KR20190009294A - 비강 울혈을 치료/예방하기 위한 카르복실산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 질환 및/또는 목의 염증을 치료 및/또는 완화 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 환자에서 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 치료 및/또는 완화 및/또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다.

Description

비강 울혈을 치료/예방하기 위한 카르복실산
본 발명은 비강 울혈(nasal congestion), 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 질환 및/또는 목의 염증을 치료 및/또는 완화 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 환자에서 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 치료 및/또는 완화 및/또는 예방하는 방법으로서, 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다.
호흡기 질환은 세계적으로 질병과 사망의 통상적이고 중대한 원인이다. 미국에서, 매년 대략 10억회의 "보통 감기"가 발생하고 있다. 조사에 따르면, 2010년에, 18세 미만의 환자에 있어서 미국에서 호흡기 장애의 응급실 방문은 대략 680만건인 것으로 밝혀졌다[참조: Wier (2010) HCUP Statistical Brief #157. Agency for Healthcare Research and Quality. Rockville, MD]. 2012년에, 호흡기 증상은 어린이 입원의 가장 빈번한 원인이었다[참조: Witt (2014) HCUP Statistical Brief #186. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality]. 일반적으로, 호흡기 질환은 포유동물에서 기체 교환을 가능하게 하는 기관 및 조직에 영향을 미치는 병리학적 상태를 포함한다. 기도는 상부 기도 및 하부 기도로 분리할 수 있다. 상부 기도는, 성문(성대) 또는 윤상 연골 상방으로 흉골 각(흉곽의 외측)에 존재하는 호흡기계의 부분을 지칭할 수 있다. 관은 비강 및 부비강, 인두(비인두, 구강인두 및 후인두)로 이루어져 있고, 종종 후두를 포함한다. 상부 기도에서 환경과의 기체 교환 때문에, 환경 중에 존재하는 잠재적으로 독성 또는 병원성 제제에 대한 노출은 신체의 다른 부분과 비교하여 증가한다. 따라서, 상기 숫자에 의해 증명되는 바와 같이, 다수의 감염증 및 질환 자체가 상부 기도에서 나타난다. 상부 기도 질환, 비강 울혈 및/또는 목의 염증을 표적화하는 다양한 의약품이 시판되고 있다. 이들 의약품의 다수는 중독 및/또는 요법을 유발한다. 요법은 코의 충혈제거와 같은 목적하는 효과의 감소를 유발할 수 있다. 이러한 이유만으로, 비강 울혈을 치료/예방 및/또는 바이러스 감염 질환 및/또는 목의 염증 등의 상부 기도 질환을 치료/예방하기 위한 대안적 또는 개선된 수단이 꾸준히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명에 기초하는 기술적 과제는, 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염증 및/또는 목의 염증을 치료/완화/예방하는 수단 및 방법을 제공하는 것이다.
기술적 과제는 청구범위에서 특성화된 실시형태의 제공으로 해결된다.
따라서, 본 발명은 특히 이를 필요로 하는 환자(특히, 상기 환자는 동물 또는 인간이다)에게 투여시, 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 또는 목의 염증을 치료하는데 사용하기 위한, 특히 액체 또는 고체 형태의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 이를 필요로 하는 환자(특히, 상기 환자는 동물 또는 인간이다)에게 투여시, 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 예방하는데 사용하기 위한, 특히 액체 또는 고체 형태의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 특히 이를 필요로 하는 환자(특히, 상기 환자는 동물 또는 인간이다)에게 투여시, 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상을 완화시키는데 사용하기 위한, 특히 액체 또는 고체 형태의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서, 즉시 및/또는 지속적인 충혈제거 효과가 달성된다.
또 다른 특정 실시형태에서, 즉시 및/또는 지속적인 목의 통증으로부터 경감이 달성된다.
본 발명의 다양한 실시형태에서, 본 발명에 따라 및 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본 발명의 다양한 추가 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 카르복실산은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 카르복실산은 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 프로피온산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 개시된 실시형태 중의 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 액체 형태이고, 비강내, 귀내로, 흡입에 의해 또는 목에 직접 투여될 수 있다.
특히, 본원에 개시된 실시형태 중의 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은
(a) 비공당 약 1000 내지 1500㎍, 특히 적용당 비공당 1400㎍의 투여량으로 비강내;
(b) 적용당 약 1000 내지 1500㎍의 투여량으로 목에 적용되고,
상기 약제학적 조성물이 적용당 1 내지 3회 투여된다.
본원에 개시된 실시형태 중의 어느 하나에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 고체 형태이고, 특히 로젠지의 형태로 설하 또는 협측에 투여될 수 있다.
다양한 실시형태에서, 본 발명은 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 본원에 개시된 실시형태 중의 어느 하나에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는 용기를 제공한다.
대안적인 실시형태에서, 본 발명은 환자에서 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 다양한 실시형태로 본원에 개시된 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
다양한 추가 실시형태에서, 본 발명은 다양한 실시형태로 본원에 개시된 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 예방하는 방법을 제공한다.
다양한 추가 실시형태에서, 본 발명은 다양한 실시형태로 본원에 개시된 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상을 완화시키는 방법을 제공한다.
카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물은 다양한 실시형태 중의 어느 하나로 본원에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
본 발명에 사용된 카르복실산은, 카르복실 그룹(C(O)OH)을 함유하고 화학식 R-C(O)OH(여기서, R은 C(O)OH 작용성 그룹에 부착된 잔기이다)를 갖는 한, 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 실시형태에서, R은 추가의 변형을 임의로 갖는 알킬 그룹이다. 보다 특정 실시형태에서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필 측쇄를 나타낸다. 본 발명의 특정 실시형태에서, R은 에틸 측쇄이고, 따라서 카르복실산은 프로피온산이다.
본 발명의 의미 내에서, 용어 "알킬"은 그 자체로 1 내지 10개, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 하이드록실, 아미노, 카르복실산, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. C1-C6 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸(아밀), 2-펜틸(2급-펜틸), 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸(= 이소-펜틸 또는 이소-아밀), 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2-디메틸프로필(= 네오펜틸), n-헥실, 이소-헥실, 2급-헥실, 3급-헥실 등이 바람직하다. C1-C3 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이 보다 바람직하다.
상기에 따라, 여전히 추가의 특정 실시형태에서, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 2-하이드록시프로이린산, 디락트산, 2-벤질옥시프로피온산, 2-(p-니트로페닐)-옥시-프로피온산, 3-하이드록시프로피온산, 2,3-디하이드록시프로피온산, 메틸 3-하이드록시프로피오네이트, 에틸 3-하이드록시프로피오네이트, 프로필 3-하이드록시프로피오네이트, 벤질 3-하이드록시프로피오네이트, 파라-니트로페닐 3-하이드록시프로피오네이트, p-니트로벤질 3-하이드록시프로피오네이트, 폴리에틸렌 글리콜 3-하이드록시프로피오네이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 프로필 프로피오네이트, 벤질 프로피오네이트, p-니트로페닐 프로피오네이트, p-니트로벤질 프로피오네이트, 2-(4-이소부틸페닐) 프로피온산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 본원에 따르고 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용된 카르복실산은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물, 단일 에난티오머, 개개 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물로서 발생한다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 결합(예: 탄소-탄소 결합)을 함유할 수 있고, 여기서 결합 회전은 해당 특정 결합, 예를 들면, 환 또는 이중 결합의 존재로부터 기인하는 제한에 대해 제한된다. 따라서, 모든 시스-트랜스 및 E/Z 이성체는 명시적으로 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다중 토우토머 형태로 나타낼 수 있고, 이러한 예에서, 단일 토우토머 형태만이 나타날 수 있지만(예: 환 시스템의 알킬화는 다중 부위에서 알킬화를 일으킬 수 있고, 본 발명은 명시적으로 이러한 모든 반응 생성물을 포함한다), 본 발명은 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 화합물의 모든 토우토머 형태를 명시적으로 포함한다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다.
본 발명에 사용된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르고 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 카르복실산을, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 특히 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물은 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증의 치료 및/또는 예방, 및/또는 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상의 완화에 사용된다.
따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명은 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증의 치료 및/또는 예방; 및/또는 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상의 완화에 사용하기 위한, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산, 특히 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르고 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 특히 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산, 특히 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르고 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 특히 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물은 또한 낭포성 섬유증의 치료에 사용하기 위해 제공된다.
본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산, 특히 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르고 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 특히 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물은 또한 낭포성 섬유증과 연관된 증상의 완화에 사용하기 위해 제공된다.
이 경우에, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산, 특히 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 본 발명에 따르고 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 특히 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물은 부비동 세척물로서 투여되고/되거나 분무 의약으로 흡입된다.
약제학적으로 허용되는 담체는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 즉, 당업자는 본 발명의 수단 및 방법과 함께 사용하기 위한 허용되는 담체를 용이하게 수득할 수 있다. 특정 실시형태에서, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 용액의 형태이다. 따라서, 액체 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 담체는 또한 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy ((Lachman et al, eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002]에 기재된 임의의 물질을 포함할 수 있다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수성 액체 약제학적 조성물을 제공한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 바람직하게는 물을 포함한다. 조성물은 바람직하게는 용액의 형태이다. 용액은 바람직하게는 수용액이다.
본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 바람직하게는 스프레이 형태, 특히 비내 스프레이, 귀 스프레이 또는 목 스프레이 형태이다. 본 발명에 따라서, 안정한 수성 약제학적 조성물을 제조하는 것이 가능하다.
본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 바람직하게는 수성이고, 이는 사용된 비히클이 물임을 의미한다.
카르복실산 및 약제학적으로 허용되는 담체에 추가하여, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 하나 이상의 방부제를 추가로 포함할 수 있다. 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트, 부틸 p-하이드록시벤조에이트, 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 나트륨 데하이드로아세테이트 및 미리스틸-감마-피콜리늄 클로라이드, 나트륨 벤조에이트, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 방부제는 벤즈알코늄 클로라이드이다. 그러나, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물에 방부제를 사용하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 하나 이상의 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 완충제는 인산수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산이칼륨, 무수 인산이수소나트륨, 결정질 인산이수소나트륨, 붕산, 보락스, 나트륨 아세테이트, 시트르산, 시트르산 무수물, 나트륨 시트레이트, 나트륨 글루타메이트 및 크레아티닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 완충제는 시트르산 및 나트륨 시트레이트이다. 시트르산은 무수성일 수 있다. 보다 바람직하게는, 완충제는 록-링거(Locke-Ringer) 용액이다.
비내, 귀 또는 목 투여의 목적을 위해서는 온화한 산성 또는 중성 pH가 일반적으로 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 4 내지 9 범위, 보다 바람직하게는 6 내지 8 범위, 보다 더 바람직하게는 7.5 내지 8.5 범위의 pH를 갖는다. 따라서, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물의 pH는, 예를 들면, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5 또는 9, 보다 바람직하게는 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4 또는 8.5, 보다 더 바람직하게는 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4 또는 8.5일 수 있다.
본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 또한 적절한 등장성 및 점도를 갖는다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 조성물은 270 내지 550 mOsm/리터의 삼투압을 갖는다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물의 삼투압은 400 내지 550 mosmol/kg이다. 임의의 적합한 등장제 및/또는 증점제를 사용하여 적절한 등장성 및/또는 점도를 달성할 수 있다.
비내 적용의 목적을 위해, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 바람직하게는 적합한 용기에 포함된다. 용기는 바람직하게는 함유된 조성물을 비내 점막에 적용할 수 있게 하는 수단을 구비한다. 적합한 적용기는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 용액 또는 스프레이 형태로 액체 비내 조성물의 투여를 보조하는 것들을 포함한다. 예를 들면, 도 1에 도시된 용기가 사용될 수 있다. 투약은 가능한 한 정확하게 수행되어야 하기 때문에, 스프레이트 형태가 보다 적합한 매체이다. 사용하기에 적합한 스프레이형 투여기는 분무기, 펌프-분무기, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 비내 스프레이의 1회 적용은 약 140㎕를 압출한다. 따라서, 비공당 바람직한 용량은 140㎕의 약제학적 조성물이다. 활성 성분으로서 카르복실산은 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.3, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.4, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.5, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.6, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.68, 0.69, 0.7, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.8, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.89, 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99 또는 1mg/ml로 농축시킬 수 있다. 이는 또한 각각 0.01 증분으로 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50mg/ml의 특정 농도로 농축시킬 수 있다. 바람직하게는, 농도는 약 5mg/ml 내지 약 10mg/ml이다.
따라서, 본 발명은 (i) 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물 및 약제학적으로 허용되는 액체 담체를 함유하는 하우징; 및 (ii) 상기 하우징으로부터의 조성물의 비내 점막으로의 적용을 가능하게 하는 수단을 포함하는 비내 스프레이 분배기를 추가로 제공하는 것이 인식될 것이다.
목 적용의 목적을 위해, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 바람직하게는 적합한 용기에 포함된다. 용기는 바람직하게는 인후로 함유된 조성물의 적용을 가능하게 하는 수단을 구비한다. 적합한 적용기는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 용액 또는 스프레이 형태로 액체 조성물의 투여를 보조하는 것들을 포함한다. 투약은 가능한한 정확하게 수행되어야 하기 때문에, 스프레이 형태가 보다 적합한 매체이다. 사용하기에 적합한 스프레이 형태 투여기는 분무기, 펌프-분무기, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 목 스프레이의 1회 적용은 약 140㎕를 압출한다. 따라서, 바람직한 용량은 140㎕의 약제학적 조성물이다. 활성 성분으로서 카르복실산은 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.3, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.4, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.5, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.6, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.68, 0.69, 0.7, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.8, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.89, 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99 또는 1mg/ml로 농축시킬 수 있다. 이는 또한 각각 0.01 증분으로 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50mg/ml의 특정 농도로 농축시킬 수 있다. 바람직하게는, 농도는 약 5mg/ml 내지 약 10mg/ml이다.
귀내 적용의 목적을 위해, 즉 이과(otological) 적용을 위해, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 바람직하게는 적합한 용기에 포함된다. 용기는 바람직하게는 목에 대한 함유된 조성물의 적용을 가능하게 하는 수단을 구비한다. 적합한 어플리케이터는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 용액 또는 스프레이 형태의 액체 조성물의 투여를 보조하는 것들을 포함한다. 투약은 가능한 한 정확하게 수행되어야 하기 때문에, 스프레이 형태가 보다 적합한 매체이다. 사용에 적합한 스프레이 형태 투여기는 분무기, 펌프-분무기, 에어로졸 등을 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 목 스프레이의 1회 적용은 약 140㎕를 압출한다. 따라서, 바람직한 용량은 140㎕의 약제학적 조성물이다. 활성 성분으로서 카르복실산은 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.15, 0.16, 0.17, 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29, 0.3, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39, 0.4, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.5, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.6, 0.61, 0.62, 0.63, 0.64, 0.65, 0.66, 0.67, 0.68, 0.68, 0.69, 0.7, 0.71, 0.72, 0.73, 0.74, 0.75, 0.76, 0.77, 0.78, 0.79, 0.8, 0.81, 0.82, 0.83, 0.84, 0.85, 0.86, 0.87, 0.89, 0.9, 0.91, 0.92, 0.93, 0.94, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99 또는 1mg/ml로 농축시킬 수 있다. 이는 또한 각각 0.01 증분으로 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50mg/ml의 특정 농도로 농축시킬 수 있다. 바람직하게는, 농도는 약 5mg/ml 내지 약 10mg/ml이다. 따라서, 본 발명은 하나의 실시형태에서, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물, 특히 활성 성분으로서 카르복실산을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 이과, 목 및/또는 비내 적용에 적합한 용기에 관한 것이다.
본 발명의 활성 성분은 중화된 약제학적으로 허용되는 염 형태로서 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산, 시트르산 등으로 형성되는 산 부가 염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 유리 카르복실 그룹으로부터 형성된 염은 또한 무기 염기, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 제2철 수산화물, 및 유기 염기, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다.
본 발명에 사용된 약제학적으로 허용되는 담체 또는 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물의 제형과 무관하게, 카르복실산 또는 이의 허용되는 염이 상기 약제학적 조성물에 포함된 유일한 활성 성분인 것이 바람직하다. 본 발명의 의미 내의 용어 "활성 성분"은 약제학적 활성 물질, 특히 카르복실산, 즉 유기체의 신체에 의해 충분한 양으로 흡수되는 경우에 생리학적 효과를 나타내는 물질이다.
이와 관련하여, 용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 이 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용을 부분적으로 또는 완전히 치유한다는 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 대상체에서 질환의 임의의 치료를 포함하고, (a) 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 질환이 질환에 걸리기 쉬운 대상체에서 발생하는 것을 예방하거나; (b) 질환을 억제, 즉 이의 발병을 저지하거나; (c) 질환을 경감, 즉 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해 "환자" 또는 "대상체"는 호환적으로 사용되고, 인간 및 기타 동물, 특히 포유동물 및 기타 유기체를 모두 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 방법은 인간 치료 및 수의학 적용 둘 다에 적용가능하다. 바람직한 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 포유동물이고, 가장 바람직한 실시형태에서 환자 또는 대상체는 인간이다.
용어 "프로피오네이트"는 프로피온산의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 프로피온산의 나트륨 염을 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이트, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
표현 "약제학적 조성물" 및 "치료학적 조성물"은 본원에서 가장 광범위한 의미에서 호환적으로 사용된다. 이들은, 본 발명의 목적을 위해, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 치료학적 유효량의 활성 성분, 즉 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭하는 것을 의미한다.
이는, 인간 또는 비-인간 동물에서 상태의 치유적 치료, 조절, 개량, 개선 또는 질환 또는 장애의 예방에 적합한 조성물을 포함한다. 따라서, 이는 인간 또는 수의학 분야에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 "치료학적 조성물"은 이것이 카르복실산 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 임의로 담체 또는 부형제를 포함하고, 이에 의해 염 및 담체 및 부형제가 이에 의해 치료되는 표적 유기체에 의해 허용된다는 점에서 특성화된다.
다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 비내, 이과로(otologically) 또는 목에 투여될 수 있고, 따라서 상기 기재된 바와 같은 이러한 투여 경로에 적합한 형태로 제형화될 수 있다.
다양한 실시형태에서 본원에 제공된 약제학적 조성물은 또한 조절-방출 조성물, 즉 투여 후 소정 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 조성물로서 투여될 수 있다. 조절- 또는 지속-방출 조성물은 친유성 데포(예: 지방산, 왁스, 오일) 중의 제형을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 즉시-방출 조성물, 즉 모든 활성 성분이 투여 후 즉시 방출되는 조성물이다.
다양한 실시형태에서 본원에 기재된 약제학적 조성물은 유인원, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 돼지, 염소, 양, 소, 말, 마우스, 랫트 및 래빗을 포함하는 인간 및 동물을 치료하는 인간 및 수의학에서 사용될 수 있다. 인간을 치료하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 적합한 용량은 대상체의 상태, 연령 및 종에 따라 달라지고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 용량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 및 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특정 경우에서 개개 요건으로 조정된다. 그러나, 화합물은 또한 매주, 매달 또는 심지어 보다 긴 간격으로 데포 제제(임플란트, 서방출 제형 등)로서 투여될 수 있다. 적절한 용량은 통상의 모델 시험, 바람직하게는 동물 모델을 수행함으로써 결정될 수 있다. 1일 용량은 단일 투여량 또는 개개 투여량으로 투여될 수 있다. 비내 투여의 경우에 비공당 약 140㎕의 투여량이 적용되는 것이 바람직하고, 여기서 활성 성분으로서 카르복실산의 농도는 약 5mg/ml 내지 10mg/ml이다. 상기 용량은 1일당 다수회, 예를 들면, 비강 울혈 정도에 따라 1일당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 적용할 수 있다. 따라서, 비내 적용에 바람직한 용량은 비공당 약 1000 내지 1500㎍, 특히 적용당 비공당 1400㎍의 투여량이다. 목에 적용하기 위한 바람직한 용량은 적용당 약 1000 내지 1500㎍의 투여량이고, 여기서 약제학적 조성물은 적용당 1 내지 3회 투여된다.
이과 투여 또는 목 적용의 경우, 투여량은 당해 기술분야에 익히 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
활성 성분(들)의 유효량은 치료되는 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적(저용량)으로 사용되거나 활성 상태에 대해 사용되는지의 여부, 전달 방법 및 약제학적 제형에 적어도 의존하고, 통상의 투여량 점증 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 용량은 즉시 및/또는 지속 효과, 특히 즉시 및/또는 지속 충혈제거 효과 또는 목 통증의 즉시 및/또는 지속 완화를 달성하기 위해 조정된다.
이와 관련하여, 본 발명의 의미 내에서 "즉시"는 투여 후 지연 없이 또는 매우 빨리 발생하는 효과를 지칭한다. 특히, 효과는, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 15분 후에, 바람직하게는 10분 이내, 보다 바람직하게는 5분 이내에 발생한다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "지속하는"은 연장된 기간에 걸쳐 실질적으로 변화하지 않은 상태로 잔류하는 효과, 특히 충혈제거 효과를 지칭한다. 특히, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 유발된 충혈제거 효과는 본 발명의 약제학적 조성물의 추가 투여 없이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10시간의 기간에 걸쳐 지속한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 이러한 기간 동안 본 발명의 약제학적 조성물의 추가 투여는 기간을 더 연장시킬 수 있다.
다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은, 특히 충혈이 온화한 경우, 즉시 및 지속 효과를 가질 수 있다. 건초열의 경우에, 효과는 보다 연장된 기간 후에만, 특히 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 20, 25, 30, 35 또는 40분 후에만 관찰될 수 있다.
기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증에 대한 효과는 또한 상기 기재된 바와 같이 즉시 및/또는 지속적일 수 있다. 그러나, 당업자는, 효과가 상기 효과의 생리학적 외관에 의존하여 환자에 의해 즉시 인식되지 않을 수 있다는 것을 충분히 인식하고 있다. 즉, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증에 대한 치유적 효과는 즉시적일 수 있지만, 생리학적 외관은 보다 연장된 기간 후에만 변화할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나의 특정 실시형태에서, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증에 대한 즉시 및/또는 지속적 치유 효과를 갖는 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 즉시는 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 15분 후에 발생하는 효과를 지칭하고, 지속적은 본 발명의 약제학적 조성물의 추가 투여 없이 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10시간의 기간에 걸친 효과를 지칭한다.
상기한 바와 같이, 효과는 코에 대한 충혈제거 효과일 수 있다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, 효과는 또한 건조 코, 콧물 및/또는 재채기 등의 증상의 감소일 수 있다. 따라서, 추가의 실시형태에서, 본 발명은 건조 코, 콧물 및/또는 재채기에 대한 즉시 및/또는 지속적 치유 효과를 갖는, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 건조 코에 대한 치유 효과는 건조 코의 가습화를 지칭하고, 콧물에 대한 치유 효과는 이러한 증상의 감소, 특히 콧물의 중지를 지칭하고, 재채기에 대한 치유 효과는 재채기 비율의 감소, 특히 재채기의 완전한 중지를 지칭한다.
다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 특히 협측 또는 설하 투여를 위한 고체 형태일 수 있다. 약제학적 조성물이 고체 형태로 사용되는 경우, 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알콜, 아라비아 검, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예를 들면, 락토즈, 아밀로즈 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 백색 파라핀, 글리세롤, 알기네이트, 히알루론산, 콜라겐, 향유, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 하이드록시 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 담체는 또한 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy ((Lachman et al, eds., 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]에 기재된 임의의 물질을 포함할 수 있다. 충전제는 분말화 셀룰로즈, 소르비톨, 만니톨, 다양한 형태의 락토즈, 포스페이트 등으로부터 선택될 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다.
중합체는 친수성 또는 소수성 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈의 유도체(예: 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이프로멜로즈, 에틸셀룰로즈); 폴리비닐피롤리돈(예: 포비돈, 크로스포비돈, 코포비돈); 폴리메타크릴레이트(예: 유드라지트(Eudragit) RS, RL); 친유성 성분(예: 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트); 및 다양한 기타 물질, 예를 들면, 하이드록시프로필 전분, 폴리에틸렌 옥사이드, 카라기난 등으로부터 선택될 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 가장 통상적으로, 적합한 점성의 친수성 팽윤 중합체, 예를 들면, 하이프로멜로즈가 바람직하게는 5% 초과, 보다 바람직하게는 8% 초과의 양으로 사용된다. 활주제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 팔미트산, 스테아르산, 스테아롤, 세탄올, 폴리에틸렌 글리콜 등으로부터 선택될 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 윤활제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 수소화 피마자유, 폴리에틸렌 글리콜 등으로부터 선택될 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 적합한 형태는 로젠지이다.
다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 비강 울혈, 만성 부비 부비동염, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 치료/예방하기 위해 사용된다.
이와 관련하여, 비강 울혈은 다양한 원인을 가질 수 있다. 따라서, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 이들 원인의 증상으로서 비강 울혈을 치료/예방하기 위해 사용될 수 있다. 원인은 알러지, 예를 들면, 건초열, 꽃가루 또는 풀에 대한 알러지성 반응, 감기 또는 인플루엔자, 편심된 중격, 약물치료에 대한 반응, 비염 약물, 국소 충혈제거약(예: 옥시메타졸린, 페닐에프린, 크실로메타졸린 및 나파졸린 비내 스프레이)의 장기간 사용에 의한 리바운드 비강 울혈의 상태, 부비강염 또는 부비강 감염, 특히 만성 부비 부비동염, 여성이 비강 울혈, 비내 폴립, 조갑상, 빈 코 증후군 또는 위식도 역류 질환을 앓는 원인으로서 임신을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 실시형태는 건초열, 특히 충혈, 특히 코의 막힘 증상을 치료/예방하기 위한 본 발명의 수단의 적용이다. 즉, 본 발명은 건초열에 의해 유발된 비강 울혈을 치료 및/또는 완화 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 치료/예방되는 바이러스 감염은 특히 기도 시스템에 의해 취입되고 기도에서 자체로 입증되는 것들이다. 바이러스 감염은 통상 상부 또는 하부 기도에 영향을 미친다. 이들 감염은 원인적 바이러스(예: 인플루엔자)에 의해 분류될 수 있지만, 그들은 일반적으로 증상(예: 감기, 기관기염, 크루프, 비강 울혈, 기도 막힘)에 따라 임상적으로 분류된다. 특정 병원체는 일반적으로 특징적 임상 증상을 유발하지만(예를 들면, 리노바이러스는 통상 감기를 유발하고, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 전형적으로 기관지염을 유발한다), 각각은 다수의 바이러스 호흡기 증상을 유발할 수 있다. 따라서, 약제학적 조성물은, RSV 또는 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 리노바이러스에 의해 유발된 기관지염의 증상; 리노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 엔테로바이러스, 아데노바이러스, 인간 메타뉴모바이러스에 의해 유발된 감기; 파라인플루엔자 바이러스, 인플루엔자 바이러스 또는 RSV에 의해 유발된 크루프; 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 인플루엔자-유사 질병; 또는 인플루엔자 바이러스, RSV, 아데노바이러스, 엔테로바이러스, 리노바이러스, 인간 메타뉴모바이러스 또는 코로나바이러스에 의해 유발된 폐렴의 치료/예방을 위해 사용될 수 있다.
바이러스 호흡기 질병의 중증도는 광범위하게 상이하고; 중증 질환은 고령자 및 영아 (infant)에서 보다 많이 일어난다. 사망률은 바이러스 감염으로부터 직접 기인할 수 있거나, 근본적인 심폐 상태의 악화 또는 폐, 부비강 또는 중이의 세균 중감염에 기인하여 간접적일 수도 있다. 따라서, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 임의의 이들 질환/질병을 예방하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 목 염증, 특히 인두염을 치료/예방하기 위해 사용될 수 있다. 대부분의 인두염의 사례는 감염된 개체와의 밀접한 접촉으로부터 획득된 감염성 유기체에 기인한다. 모든 사례의 약 40 내지 80%는 감염성 사례이고, 다수의 상이한 종류의 바이러스 감염의 특징일 수 있다. 인두염을 유발하는 바이러스는 바이러스의 원인중 가장 통상적인 아데노바이러스를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 이러한 경우에, 전형적으로, 경부 림프절 확대의 정도는 적당하고, 목은 고통스럽지만 종종 적색으로 나타나지 않는다. 오르토믹소비리대는 또한 인두염을 유발할 수 있다. 이러한 경우에, 고온, 두통 및 전신성 통증의 급속한 발증이 진단된다. 인후염이 연관될 수 있다. 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus)에 의해 유발된 감염성 단핵구증("선열")은 또한 인두염의 기초로 될 수 있다. 이는 현저한 임파선 팽창 및 목의 현저한 발적 및 팽창을 갖는 삼출성 편도선염을 유발할 수 있다. 이것이 의심되는 경우, 당업자에게 공지되어 있는 이호성 시험을 사용할 수 있다. 단순 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus)는 다발성 구강 궤양을 유발할 수 있고; 홍역 및 감기는 리노바이러스, 코로나바이러스, RSV, 파라인플루엔자 바이러스에 의해 유발될 수 있고, 이들 모두는 표준 감기 유사 증상 및 종종 통증을 유발하는 목, 귀 및 폐의 감염을 유발한다. 인두염에 대한 대안적인 또는 추가 원인은, 통상 스트렙토콕쿠스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 코리네박테리움 디프테리에(Corynebacterium diphtheriae), 네이세리아 고노르호애에(Neisseria gonorrhoeae), 클라마이도필라 뉴모니에(Chlamydophila pneumoniae) 및 마이코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumonia)에 의해 유발된 목의 세균 감염을 포함한다. 인두염은 또한 기계적, 화학적 또는 열적 자극, 예를 들면, 냉기 또는 산 역류 등의 비-감염성 수단에 의해 유발될 수 있다. 프라미펙솔 및 항정신병약 등의 일부 의약품은 인두염을 생성할 수 있다. 목 염증, 특히 인두염의 원인과 무관하게, 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약제학적 조성물은 추가의 염증 또는 이와 연관된 임의의 증상을 치료/예방하기 위해 사용될 수 있다. 목에 대한 추가의 적용은 낭포성 섬유증을 갖는 환자의 낭포성 섬유증에 기인하는 충혈의 치료 및/또는 예방이다. 추가의 실시형태에서, 목 적용은 COPD에 기인할 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 낭포성 섬유증은, 특히, 점액 증강에 기인하여 기도의 막힘, 점액 모세혈관 클리어런스의 감소 및 염증 생성을 유발한다. 초기 단계에서, 중단 없는 기침, 풍부한 객담 생성 및 운동능력의 저하가 일반적이다. 후기 단계에서, 주요 기도의 병리(기관지확장증) 등의 폐 구조의 변화는 호흡의 곤란을 추가로 악화시킨다. 다른 징후는 기침 혈액(객혈), 폐에서 높은 혈압(폐 고혈압), 심부전, 신체에 충분한 산소 공급 곤란(저산소증), 호흡 마스크의 서포트, 예를 들면, 이중 양성 기도 압력 기계 및 인공호흡기가 필요한 호흡 부전을 포함한다. 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae) 및 슈도모나스 에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)는 낭포성 섬유증에서 폐 감염을 유발하는 3개의 가장 일반적인 유기체이다. 부비강에서의 점액은 동등하게 농후하고 또한 부비강의 폐색을 유발하여 감염증을 유도할 수 있다. 이는 안면 통증, 발열, 비강 울혈 및 두통을 유발할 수 있다. 낭포성 섬유증을 갖는 개체는, 만성 부비강 감염으로부터의 염증에 기인하여 비내 조직(비내 폴립)의 과성장을 발생할 수 있다. 재발성 경비 폴립은 낭포성 섬유증 환자의 10% 내지 25%와 같이 다수 발생할 수 있다. 이들 폴립은 비강 경로를 폐색시키고, 호흡 곤란을 증대시킬 수 있다. 따라서, 낭포성 섬유증은, 특히, 본 발명의 수단 및 방법에 의해 경감될 수 있는 증상을 유발한다. 따라서, 본 발명은 또한 낭포성 섬유증의 증상을 치료/예방/완화/감소시키는데 사용하기 위한 카르복실산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유사한 증상은, 장기간 기류 악화를 특징으로 하는 폐색성 폐 질환의 일종인, 만성 폐색성 폐 질환(COPD)을 앓고 있는 환자에서 관찰될 수 있다. 주요 증상은 객담 생성에 의한 호흡 곤란 및 기침을 포함한다. 이 질환은 만성 기관지염으로서 종종 지칭되기도 한다. COPD의 대부분 사례는 위험 인자에 대한 노출을 감소시킴으로써 예방될 수 있다. 이는 흡연율의 저하, 실내외 공기 질의 개선을 포함한다. 치료는 악화되는 것을 늦출 수 있지만, 치유법은 없다. 현재의 COPD 치료는 금연, 예방 접종, 호흡기 복권 및 종종 흡입된 기관지 확장약 및 스테로이드를 포함한다. 그러나, COPD에 의해 유발된 증상의 효율적이고 편리한 치료가 부족하다. 따라서, 본 발명의 수단 및 방법은 또한 COPD 증상을 치료/예방/완화/감소시키기 위해 사용될 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가의 방법 및 재료를 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 재료를 이하에 기재한다. 모순되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 조절한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시적인 것에 불과하고, 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
본원에 기재된 일반적 방법 및 기술은, 달리 지시되지 않는 한, 당해 기술분야에 익히 공지되고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적 및 보다 특정 참고문헌에 기재된 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989) and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), and Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)].
본 발명의 양태는 도면 및 상기 설명에서 상세히 설명되고 기재되었지만, 이러한 설명 및 기재는 설명적 또는 예시적인 것이며 한정적인 것은 아닌 것으로 간주되어야 한다. 변화 및 변형은 하기 청구범위의 범위 및 취지 내에서 당업자에 의해 이루어질 수 있음이 이해된다. 특히, 본 발명은 상기 및 하기 기재된 상이한 실시형태로부터 특징의 임의의 조합을 갖는 추가의 실시형태를 포함한다. 본 발명은 또한, 이전 또는 하기 설명에 기재되어 있지 않을 수 있지만, 도면에 개별적으로 도시된 모든 추가의 특징을 포함한다. 또한, 도면 및 설명에 기재된 실시형태의 단일 대안 및 이의 특징의 단일 대안은 본 발명의 다른 양태의 주제로부터 제외될 수 있다.
추가로, 청구범위에서 어구 "포함하는"은 다른 요소 또는 단계를 배제하는 것은 아니고, 부정 관사 "하나 ("a" 또는 "an")"는 복수를 제외하지 않는다. 단일 유닛은 청구범위에 인용된 몇몇 특징의 기능을 이행할 수 있다. 속성 또는 수치와 관련하여 용어 "본질적으로", "약", "대략" 등은 특히 또한 각각 속성을 정확하게 정의하거나 수치를 정확하게 정의한다. 청구범위에서 임의의 참조 부호는 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
특허 또는 출원 화일은 칼라로 실행되는 적어도 하나의 도면을 함유한다. 칼라 도면(들)을 갖는 이 특허 또는 특허출원 공보의 카피는 요청 및 필요한 수수료의 지급시 사무국에 의해 제공된다.
본 발명은 또한 하기 도면에 의해 일부 양태에서 또한 설명된다.
도 1 - 비내 적용을 위한 전달 장치
도면은 본 발명의 약제학적 조성물을 위한 예시적 전달 장치로서 개략도로 우르사텍 베르팍쿵 게엠베하(Ursatec Verpackung GmbH)(St. Wendel, Germany)사의 3K®-시스템을 나타낸다.
본 발명의 양태는, 본 발명의 실시형태 및 이의 다수의 이점의 보다 양호한 이해를 제공하는 하기 예시적인 비제한적 실시예에 의해 추가로 기재된다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명에 사용되어 본 발명의 실시에서 충분히 기능하는 기술을 나타내고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 당업자는, 본 개시에 비추어, 다수의 변화가 개시되어 있는 특정 실시형태에서 이루어질 수 있고 본 발명의 취지 및 범위로부터 일탈하지 않고서, 동일하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 이해해야 한다. 특허 출원, 제조업자의 매뉴얼 및 과학적 간행물을 포함하는 다수의 문헌이 본원에 인용되어 있다. 이들 문헌의 개시는, 본 발명의 특허성에 관련되는 것으로 간주되는 것은 아니지만, 이의 전체가 참조로서 본원에 도입된다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문헌은, 각각의 개별 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 도입되는 것을 나타내는 바와 동일한 정도로 참조로서 도입된다.
실시예 1 - 비강당 프로피오네이트의 놀라운 충혈제거 효과
본 실시예에서, 프로피오네이트를 포함하는 비내 스프레이의 충혈제거 효과를 결정했다.
비내 스프레이 원형은 인간에서 시험되고, 개선된 점액 클리어런스 및 상부 기도의 명백한 "개방"과 관련되는 비강 호흡의 즉시 개선이 주목되었다. 본 감각은 비내 스프레이가 상피 세포 및 가능하게는 점액에 직접적 영향을 미치는 것을 즉시 나타낸다. 이 효과는 비강 충혈제거 스프레이와 유사하다. 이 영향의 지속시간은 2 내지 6시간이고, 이미 시판되고 있는 유사한 비내 스프레이 의료 장치보다 명백하게 더 강력하고 효과적이었다.
이들 결과는 4명의 상이한 지원자에서 독립적으로 수행된 7개 시험의 비공식적 연구에 따른 것이다.
즉시 유익한 효과를 감안하면, 이전에 언급된 강화된 적응 면역을 통한 항바이러스 면역의 강화와 더불어 작용 메카니즘이 구별될 가능성이 높다. 이론에 국한되는 것은 아니지만, 메카니즘은 비강 상피 세포의 특이적 활성화를 수반할 수 있다.
일반 연구 과정
비강 울혈과 관련하여 코의 비특이적 불편함을 갖는 지원자를 탐색적 연구에 포함시켰다.
각 시험을 위해 비내 스프레이의 적용은 다음과 같이 발생했다: 목의 약간의 굴곡 후, 용액을 스프레이 펌프의 단일 압력을 통해 각 비공에 투여했다. 이 실험 장치에 사용된 비내 스프레이 펌프의 각 퍼프는 약 140㎕를 방출한다. 이어서, 목을 확장시키고, 5 내지 10초 동안 이 위치에서 유지시켰다. 관찰 기간은 투여 후 최대 8시간이었다.
지원자는, 이것이 적용가능한 경우에, 스프레이의 내약성 및 코의 비특이적 불편함의 주관적 완화에 관하여 각 시험에 대해 이들의 관찰을 기록했다. 이어서, 기록된 관찰은 스폰서에게 제출했다.
결과 (기술적)
비강 울혈
5mg/ml 용액을 시험하는 지원자
비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)에 의해 2개의 독립적 시험을 수행했다. 두 독립적 시험을 위해, 프로피오네이트의 5mg/ml 용액의 1회 투여를 수행했다(140㎕의 5mg/ml 용액). 두 시험에 대해, 5mg/ml 용액의 투여 후, 호흡의 즉시 개선이 장기간 지속 효과(제1 시험에서 >2시간, 제2 시험에서 최대 6시간)와 함께 관찰될 수 있다.
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자
비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 2명의 지원자(둘 다 여성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 10mg/ml 용액을 시험했다. 프로피오네이트 용액(140㎕의 10mg/ml 용액)의 투여 후, 두 지원자는 즉시 강력하고 지속하는 충혈제거 효과(>2시간)를 독립적으로 관찰했다.
심한 비강 울혈
모두 3개 용액(LR, 5mg/ml 및 10mg/ml)을 순차 시험하는 지원자
심한 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 모두 3개 용액(LR, 5mg/ml 및 10mg/ml)을 시험했다. 지원자는 먼저 LR 용액, 이어서 5mg/ml 용액, 마지막으로 10mg/ml 용액(각각 140㎕)을 투여했다. 각 투여 사이에는 2시간의 휴약 기간이 있었다.
LS 용액의 투여 후, 비공의 일부 보습감 이후에는 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 5mg/ml 용액의 투여 후, 즉시 약간의 충혈제거 효과가 관찰되었다. 마지막으로, 10mg/ml 용액의 투여 후, 약 2시간 동안 지속되는, 즉시 강력한 충혈제거 효과가 관찰되었다.
5mg/ml 및 10mg/ml 용액을 순차 시험하는 지원자
심한 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)는 각 시험 사이에서 4시간의 휴약 기간으로, 증상의 주관적 완화와 관련하여 5mg/ml 및 10mg/ml 용액을 순차 시험했다.
두 용액(5mg/ml 및 10mg/ml)의 투여 후, 즉시 충혈제거 효과가 관찰되었고, 이는 5mg/ml 용액에서 약 2.5시간 및 10mg/ml에서 >2.5시간 지속되었다.
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자
심한 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 10mg/ml 용액을 순차로 시험했다. 최초 10분 동안 투여 후, 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 그러나, 이러한 최초 10분 후, 명확하고 강력한 충혈제거 효과가 관찰되었고, 이는 2 내지 3시간 동안 지속했다.
결과(표 형식 결과, 미가공 데이터)
시험 인간 1. 여성. 연령: 18-60세
시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액
 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
5 160219 비강 울혈 호흡 불편 10mg/ml n/a + 즉시 강하고 지속적인 충혈제거 효과 (> 2시간).
시험 인간 2. 남성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액
 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
9 151223 심한
비강 울혈		 호흡 불편 10mg/ml n/a + 즉시는 아니지만 투여 10분 후 2 내지 3시간 지속되는 명확하고 강력한　충혈제거 효과.
시험 인간 3. 여성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액
 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
10 151121 　심한
비강 울혈
 호흡 불편 LR n/a + 비공의 일부 보습감 이후 효과 없음.
5mg/ml LR 후 2시간 + 즉시 경미한 충혈제거 효과
10mg/ml 5mg/ml 후 2시간 + 약 2시간 동안 지속되는 즉시 강력한 충혈제거 효과.
11 151217 비강 울혈 호흡 불편 10mg/ml n/a + 약 2시간 동안 지속되는 즉시 충혈제거 효과.
시험 인간 4. 남성. 연령: <18세
시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액
 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
15 151121 심한 비강 울혈 호흡 불편 5mg/ml n/a + 2.5시간 지속되는 즉시 호흡 개선 효과.
10mg/ml
　		 5mg/ml 후 4시간 + 오래 지속되는(> 2.5시간) 즉시 호흡 개선 효과
16 151122 비강 울혈 호흡 불편 5mg/ml n/a + 오래 지속되는(> 2시간) 즉시 호흡 개선 효과
17 160306 비강 울혈 호흡 불편 5mg/ml n/a + 오래 지속되는(최대 6시간) 즉시 호흡 개선 효과
제안자 비내 스프레이에 의한 탐색적 유효성 시험
실시예 2 - 임상 연구 전용 제품의 최종 혼합물의 내성 및 유효성의 시험
마우스에서 사용될 수 없는 의도된 전달 장치의 사용. 제품은 위험이 없다 - 안전상의 이유로 발단자의 작은 코호트만 있다.
실시예 1과 동일한 농도, 즉 록-링거(Locke-Ringer)/5mg/mL Na-P를 갖는 LR 및 10mg/mL Na-P를 갖는 LR을 사용한다.
시험 샘플
용액의 제조
분석 저울(Mettler Toledo GmbH, 8606 Greifensee, Switzerland)을 사용하여 각 화학 물질의 적절한 양을 칭량한 후, 화학 물질을 유리 비이커에 첨가했다. 이어서, H2O를 요구된 최종 용적으로 첨가하고, 용액은 자기 교반기를 사용하여 혼합했다. 용액의 혼합 직후, 0.22㎛ 필터(Stericup-GP, 0.22μm, 폴리에테르설폰, 150ml, 감마-멸균됨, 카탈로그 번호 SCGPU01RE, Merck Millipore Corporation, Merck KGaA, Darmstadt, Germany)를 사용하여 멸균 여과를 수행했다.
록-링거 용액은 하기 조성을 가졌다:
성분 ㎎/㎖ 회사 카탈로그 번호 로트 번호
NaCl 9mg 시그마-알드리치 S5886-500G SZBE3170
KCl 0.42mg 시그마-알드리치 P5405-500G SLBH5524V
CaCl2 　2H20 0.32mg 시그마-알드리치 C8106-100G SLBH5904V
덱스트로스 2mg 시그마-알드리치 D9434-250G SLBH3471V
NaHCO3 0.2mg 시그마-알드리치 S5761-500G SLBM8267V
멸균 H20 1ml까지 　 　 　
록-링거 용액 중의 5mg/ml 나트륨 프로피오네이트는 하기 조성을 가졌다:
성분 ㎎/㎖ 회사 카탈로그 번호 로트 번호
NaCl 9mg 시그마-알드리치 S5886-500G SZBE3170
KCl 0.42mg 시그마-알드리치 P5405-500G SLBH5524V
CaCl2　 2H20 0.32mg 시그마-알드리치 C8106-100G SLBH5904V
덱스트로스 2mg 시그마-알드리치 D9434-250G SLBH3471V
NaHCO3 0.2mg 시그마-알드리치 S5761-500G SLBM8267V
나트륨 프로피오네이트 5mg 시그마-알드리치 P5436-100G SLBN3602V
멸균 H20 1ml까지 　 　 　
록-링거 용액 중의 10mg/ml 나트륨 프로피오네이트는 하기 조성을 가졌다:
성분 ㎎/㎖ 회사 카탈로그 번호 로트 번호
NaCl 9mg 시그마-알드리치 S5886-500G SZBE3170
KCl 0.42mg 시그마-알드리치 P5405-500G SLBH5524V
CaCl2 　2H20 0.32mg 시그마-알드리치 C8106-100G SLBH5904V
덱스트로스 2mg 시그마-알드리치 D9434-250G SLBH3471V
NaHCO3 0.2mg 시그마-알드리치 S5761-500G SLBM8267V
나트륨 프로피오네이트 10mg 시그마-알드리치 P5436-100G SLBN3602V
멸균 H20 1ml까지 　 　 　
시험 항목은 나트륨 프로피오네이트였다.
동정: 나트륨 프로피오네이트
(　시그마-알드리치, Cat. P5436-100G)
보고서의 시험 항목 명칭: 나트륨 프로피오네이트
기술: 흡습성 백색 분말
배치 번호: Lot.　SLBN3602V
순도 (과염소산 적정): 100%
용액 중의 시험 항목의 안정성: 록-링거 용액에서 6개월　이상
유효 기간 (재시험 날짜): 2018년 5월
저장 조건: 실온
안전 예방 조치: 일상적인　위생 절차 (장갑, 고글, 안면 마스크).
시험 항목 제형:
동정: 록-링거 용액 중의 나트륨 프로피오네이트
보고서의 시험 항목 명칭: 제안자 비내 스프레이
기술: 투명한 수성 무색의 액체
배치 번호: 해당 사항 없음 - 연구용으로 새로 제조됨
순도 (HPLC): 100%
용액 중의 시험 항목의 안정성: ≥　24 개월 - 연구용으로 새로 제조됨
유효 기간 (재시험 날짜): 연구용으로 새로 제조됨 - 재사용하지 않음
저장 조건: 냉장고 + 4℃에서
안전 예방 조치: 일상적인 위생 절차 (장갑, 고글, 안면 마스크).
사용된 전달 장치:
전달 장치로서, 우르사텍 베르팩쿵(Ursatec Verpackung GmbH)(St. Wendel, Germany)의 3K®-시스템을 사용한다.
전달 장치의 충전:
20ml의 신선한 멸균 여과된 록-링거 용액(LR 용액, 짧은 "LR"), 록-링거 용액 중의 5mg/ml 나트륨 프로피오네이트(5mg/ml 용액, 짧은 "5mg/ml"), 및 록-링거 용액 중의 10mg/ml 나트륨 프로피오네이트(5mg/ml 용액, 짧은 "10mg/ml")를 무균 조건하에 병에 첨가하고, 누출 방지 조립했다.
참가자의 특성화
연구에 관여한 지원자:
시험
인간		 성별 나이
(연령)		 시험 번호
　		 연구 포함 이유
(지원자의 코의 안전성 시험 또는 비특이적 불편함　)		 시험 용액
1 여성 18 ~ 60 1 안전성 시험 LR, 5mg/ml, 10mg/ml
2 재채기 5mg/ml
3 콧물 10mg/ml
4 콧물 10mg/ml
5 건조 코 LR, 5mg/ml, 10mg/ml
6 건조 코 10mg/ml
7 비강 울혈 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
2 남성 18 ~ 60 8 안전성 시험 LR, 5mg/ml, 10mg/ml
9 심한 비강 울혈 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
3 여성 18 ~ 60 10 심한 비강 울혈 LR, 5mg/ml, 10mg/ml
11 비강 울혈 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
4 남성 > 60 12 안전성 시험 LR, 5mg/ml, 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
5 남성 18 ~ 60 13 안전성 시험 5mg/ml, 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
6 여성 18 ~ 60 14 안전성 시험 5mg/ml, 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
7 남성 <18 15명 심한 비강 울혈 5mg/ml, 10mg/ml
16 비강 울혈 5mg/ml
17 비강 울혈 5mg/ml
수행된 전체 연구:
수행된 연구 시험 용액 연구 반복 　관여한 지원자의 수　
안전성 시험 LR, 5mg/ml, 10mg/ml 3 여성 1명, 남성 2명
5mg/ml, 10mg/ml 2 여성 1명, 남성 1명
　 　 　 　
비강 울혈 5mg/ml 2 남성 1명
10mg/ml 2 여성 2명
　 　 　 　
심한 비강 울혈 LR, 5mg/ml, 10mg/ml 1 여성 1명
5mg/ml, 10mg/ml 1 남성 1명
10mg/ml 1 남성 1명
　 　 　 　
재채기 5mg/ml 1 여성 1명
　 　 　 　
콧물 10mg/ml 2 여성 1명
　 　 　 　
건조 코 LR, 5mg/ml, 10mg/ml 1 여성 1명
10mg/ml 1 여성 1명
사례 보고 형식
증강된 비강 방출/분비(콧물), 비강 울혈, 재채기, 가려운 코 또는 건조 코의 느낌 등의 코에 비특이적 불편함을 갖는 지원자를 탐색적 연구에 포함시켰다. 또한, 코에 임의의 비특이적 불편함을 갖지 않는 지원자는 비내 스프레이의 내약성 시험을 위해 포함시켰다.
각 시험을 위한 비내 스프레이의 적용은 다음과 같이 수행했다: 목의 약간 굴곡 후, 용액을 스프레이 펌프 상의 단일 압력을 통해 각 비공에 투여했다. 이어서, 목을 확장시키고, 5 내지 10초 동안 이 위치에서 유지시켰다. 관찰 기간은 투여 후 최대 8시간이었다.
지원자는, 이것이 적용되는 경우에, 스프레이의 내약성 및 코의 비특이적 불편함의 주관적 완화와 관련하여 각 시험에 대해 이들의 관찰을 기록했다. 이어서, 기록된 관찰은 스폰서에게 제출했다.
결과(기술적)
약물 안전성
모두 3개 용액(LR, 5mg/ml 및 10mg/ml)을 순차 시험하는 지원자
코에 임의의 비특이적 불편함을 갖지 않는 3명의 상이한 지원자(2명 남성 및 1명 여성)는 내약성과 관련하여 비내 스프레이를 시험했다. 모두 3개 용액(LR, 5mg/ml 및 10mg/ml)을 시험했다. 지원자는 먼저 LR 용액, 이어서 5mg/ml 용액, 마지막으로 10mg/ml 용액을 투여했다. 각 투여 사이에는 2시간의 휴약 기간이 있었다.
LR 용액의 투여 후, 3명 지원자는 모두 화학적 냄새 또는 임의의 짠맛의 증거가 없었다고 진술했다. 또한, 모든 지원자는 비공에 대한 보습 효과(임의의 다른 식염수 유사 용액과 유사함)가 있었음을 진술했다.
5mg/ml 용액의 투여 후, 모든 지원자는 용액이 임의의 불쾌감, 냄새 또는 짠맛 없이 충분히 내성이었다고 진술했다. 또한, 모든 지원자는 즉시 (약간) 충혈제거 효과를 관찰했고, 이는 1 내지 2시간 동안 지속했다.
10mg/ml 용액의 투여 후, 모든 지원자는 용액이 임의의 불쾌감, 냄새 또는 짠맛 없이 충분히 내성이었다고 진술했다. 또한, 모든 지원자는 즉시 강력하고 지속하는 충혈제거 효과를 관찰했다(>2시간).
5mg/ml 및 10mg/ml 용액을 순차 시험하는 지원자
코에 임의의 비특이적 불편함을 갖지 않는 2명의 상이한 지원자(1명 남성 및 1명 여성)는 각 시험 사이에 4시간의 휴약 기간과 함께 내약성과 관련하여 5mg/ml 및 10mg/ml 용액을 순차로 시험했다.
두 지원자는 두 용액(5mg/ml 및 10mg/ml)에 대해서, (a) 관찰 기간 내내(12시간) 비강 내에서 쑤시거나 타는 감각이 관찰되지 않았고, (b) 후각 상실증을 경험하지 않았으며, (c) 두통을 경험하지 않았고, (d) 투여 후 최대 3시간 동안 비공에 잔류된 화합물의 매우 작은 특징적 냄새를 경험했고, (e) 비강 통로를 통해 개선된 호흡기 기류의 현저한 감각과 함께 약간의 냉각 효과가 관찰되었음을 진술했다. 단일 비강내 투여 후, 개선된 호흡기 기류의 이러한 관찰된 현저한 감각은 5mg/ml 용액에서 최대 2시간 및 10mg/ml 용액에서 최대 8시간 지속되었다.
재채기
5mg/ml 용액을 시험하는 지원자
재채기와 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)는 5mg/ml 용액의 1회 투여를 시험했다. 투여 후, 재채기의 즉시 중단이 지속 효과(>2시간)와 함께 관찰되었다.
콧물
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자
2회의 독립적 시험은 콧물과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)에 의해 수행했다. 두 시험을 위해, 10mg/ml 용액의 1회 투여를 수행했다. 두 연구에서, 10mg/ml 용액의 투여 후, 콧물의 즉시 중단이 관찰되었고, 이는 약 1시간 동안 지속했다.
건조 코
모두 3개 용액(LS, 5mg/ml 및 10mg/ml 용액)을 순차 시험하는 지원자
건조 코와 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명 지원자(여성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 모두 3개 용액(LR, 5mg/ml 및 10mg/ml)을 시험했다. 지원자는 먼저 LR 용액, 이어서 5mg/ml 용액, 마지막으로 10mg/ml 용액을 투여했다. 각 투여 사이에는 2시간의 휴약 기간이 있었다.
LS 용액의 투여 후, 비공의 단기간 보습 효과(임의의 다른 식염수 유사 용액과 유사함)을 관찰했다. 5mg/ml 용액의 투여 후, 매우 작은 쑤시는 감각이 관찰되었고, 이는 약 2분 동안 지속되었고, 약 1시간 동안 지속되는 증강된 보습 감각을 수반했다.
10mg/ml 용액의 투여 후, 매우 작은 쑤시는 감각이 관찰되었고, 이는 약 3분 동안 지속되었고, 장기간 지속되는 증강된 보습 감각을 수반했고, 이는 약 2시간 동안 지속되었다.
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자
건조 코와 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 상기와 동일한 지원자(여성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 제2 시험에서 10mg/ml 용액을 검사했다.
10mg/ml 용액의 투여 후, 먼저 쑤시는 감각이 관찰되었고, 이는 장기간 지속하는 유쾌한 보습 감각을 수반했다. 장기간 지속 효과(>2시간).
비강 울혈
5mg/ml 용액을 시험하는 지원자
2개의 독립적 시험은 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)에 의해 수행했다. 두 독립적 시험을 위해, 5mg/ml 용액의 1회 투여를 수행했다. 두 시험을 위해, 5mg/ml 용액의 투여 후, 장기간 지속 효과(제1 시험에서 >2시간, 제2 시험에서 최대 6시간)와 함께, 호흡의 즉시 개선을 관찰할 수 있었다.
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자
비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 2명의 지원자(둘 다 여성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 10mg/ml 용액을 시험했다. 용액의 투여 후, 두 지원자는 즉시 강력하고 지속하는 충혈제거 효과(>2시간)를 독립적으로 관찰했다.
심한 비강 울혈
모두 3개 용액(LR, 5mg/ml 및 10mg/ml)을 순차 시험하는 지원자
심한 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 모두 3개 용액(LR, 5mg/ml 및 10mg/ml)을 시험했다. 지원자는 먼저 LR 용액, 이어서 5mg/ml 용액, 마지막으로 10mg/ml 용액을 투여했다. 각 투여 사이에는 2시간의 휴약 기간이 있었다.
LS 용액의 투여 후, 비공의 약간의 보습 효과 이후에 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 5mg/ml 용액의 투여 후, 즉시 작은 충혈제거 효과가 관찰되었다. 마지막으로, 10mg/ml 용액의 투여 후, 즉시 강력한 충혈제거 효과가 관찰되었고, 이는 약 2시간 동안 지속했다.
5mg/ml 및 10mg/ml 용액을 순차 시험하는 지원자
심한 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)는 각 시험 사이에 4시간의 휴약 기간과 함께 증상의 주관적 완화와 관련하여 5mg/ml 및 10mg/ml를 순차 시험했다.
두 용액(5mg/ml 및 10mg/ml)의 투여 후, 즉시 충혈제거 효과가 관찰되었고, 이는 5mg/ml 용액에서 약 2.5시간 및 10mg/ml에서 >2.5시간 지속했다.
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자
심한 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)는 증상의 주관적 완화와 관련하여 10mg/ml 용액을 순차로 시험했다. 최초 10분 동안의 투여 후, 어떠한 효과도 관찰되지 않았다. 그러나, 최초 10분 이후, 명백하고 강력한 충혈제거 효과가 관찰되었고, 이는 2 내지 3시간 동안 지속했다.
결과(표 형식 결과, 미가공 데이터)
시험 인간 1. 여성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액
 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
1 151119 안전성 시험
증상 없음
　		 내약성 시험 LR n/a + 화학적 냄새 또는 임의의 짠맛의 증거 없슴.
비공의 보습 (임의의 다른 식염수 유사 용액과 유사함).
5mg/ml LR 후 2시간 + 화학적 냄새 또는 임의의 짠맛의 증거 없슴.
약 1시간 동안 지속되는　 즉시 뚜렷한 약간의 충혈제거 효과.
10mg/ml 5mg/ml 후 2시간 + 화학적 냄새 또는 임의의 짠맛의 증거 없슴.
즉시 강하고 지속적인 충혈제거 효과 (> 2시간).
2 151120 재채기 재채기로 인한 불편함 5mg/ml n/a + 재채기　즉시　중지.　오래 지속되는 효과(> 2시간).
3 151121 콧물 콧물로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 콧물　즉시　중지, 약 1시간 동안 지속됨.
4 160218 건조 코 건조 코로 인한 불편함 LR n/a + 비공의 단기간 보습 (임의의 다른 식염수 유사 용액과 유사함).
5mg/ml LR 후 2시간 + 매우 약한 쑤시는 감각이 약 2분 동안 지속되고 약 1시간 동안 지속되는　강화된　보습의 양호한 감각이 이어짐.
10mg/ml 5mg/ml 후 2시간 + 처음에는 쑤시는 감각이 약 3분 동안 지속되고, 유익한 보습감이 장기간 지속된다.　오래 지속되는 효과(> 2시간).
5 160219 비강 울혈 호흡 불편 10mg/ml n/a + 즉시 강하고 지속적인 충혈제거 효과 (> 2시간).
6 160220 콧물 콧물로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 약 30분 동안 지속되는 콧물의　즉시　중단.
7 160308 건조 코 건조 코로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 처음에는　쑤시는 감각에 이어, 오래 지속되는 보습감이 이어짐.　오래 지속되는 효과 (> 2시간).
시험 인간 2. 남성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
8 151120 안전성 시험
증상 없음		 내약성 시험 LR n/a + 화학적 냄새 또는 임의의 짠맛의 증거 없슴.
비공의 보습 (임의의 다른 식염수 유사 용액과 유사함).
5mg/ml LR 후 2시간 + 화학적 냄새 또는 임의의 짠맛의 증거 없슴.
약 1시간 동안 지속되는　즉시 뚜렷한 약간의 충혈제거 효과
10mg/ml 5mg/ml 후 2시간 + 화학적 냄새 또는 임의의 짠맛의 증거 없슴.
즉시 강하고 지속적인 충혈제거 효과 (> 2시간).
9 151223 심한
비강 울혈		 호흡 불편 10mg/ml n/a + 즉시는 아니지만 투여 후 10분에 명확하고 강력한　충혈제거 효과가　2 내지 3시간 동안 지속됨.
시험 인간 3. 여성. 연령: 18-60세
시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액
 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
10 151121 　심한
비강 울혈		 호흡 불편 LR n/a + 비공의 일부 보습감에 이어 효과 없슴.
5mg/ml LR 후 2시간 + 즉시 경미한 충혈제거 효과
10mg/ml 5mg/ml 후 2시간 + 약 2시간 동안 지속되는 강력한 충혈제거 효과.
11 151217 비강 울혈 호흡 불편 10mg/ml n/a + 약 2시간 동안 지속되는 즉시 충혈제거 효과.
시험 인간 4. 남성. 연령: > 60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
12 151124 안전성 시험 내약성 시험 LR n/a + 냄새 또는 짠맛의 증거 없슴. 습윤 효과.
5mg/ml LR 후
2시간		 + 충분히 내성인 투여, 불쾌감, 냄새, 짠맛 없음.
1-2시간 동안 지속되는 즉시 충혈제거 효과.
10mg/ml 5mg/ml 후 4시간 + 코의 클리어런스는 빠르고 강하고 효과는 적어도 2시간 지속됨. 투여 개시시, 약간의 짠맛이 있지만 일시적이며 불쾌하거나 불편하지 않다.　냄새 없슴.　
시험 인간 5. 남성. 연령: 18-60
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
13 151216 안전성 시험 내약성 시험 5mg/ml n/a + (a) 관찰 기간 내내 비강내에서 쑤시거나 타는 감각이 없다.
(b) 후각 상실증을 경험하지 않음.
(c) 두통을 경험하지 않음.
(d) 투여 후 최대 3시간 동안 비공에 잔류된 화합물의 매우 작은 특징적인 냄새.
(e) 비강 통로를 통해 개선된 호흡기 기류의 현저한 감각과 함께 약간의 냉각 효과가 관찰되었다.　이들은 5mg/ml 투여량 후 최대 2시간 동안 지속되었다.
10mg/ml
　		 5mg/ml 후 4시간 + (a) 관찰 기간 내내 비강내에서 쑤시거나 타는 감각이 없다.
(b) 후각 상실증을 경험하지 않음.
(c) 두통을 경험하지 않음.
(d) 투여 후 최대 3시간 동안 비공에 잔류된 화합물의 매우 작은 특징적인 냄새.
(e) 비강 통로를 통해 개선된 호흡기 기류의 현저한 감각과 함께 약간의 냉각 효과가 관찰되었다.　이들은 10mg/ml 투여량의 단일 비내 투여 후 최대 8시간 동안 지속되었다.
시험 인간 6. 여성. 연령: 18-60세
　시험
번호　		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
13 151216 안전성 시험 내약성 시험 5mg/ml n/a + (a) 관찰 기간 내내 비강내에서 쑤시거나 타는 감각이 없다.
(b) 후각 상실증을 경험하지 않음.
(c) 두통을 경험하지 않음.
(d) 투여 후 최대 3시간 동안 비공에 잔류된 화합물의 매우 작은 특징적인 냄새.
(e) 비강 통로를 통해 개선된 호흡기 기류의 현저한 감각과 함께 약간의 냉각 효과가 관찰되었다.　이들은 5mg/ml 투여량 후 최대 2시간 동안 지속되었다.
10mg/ml
　		 5mg/ml 후 4시간 + (a) 관찰 기간 내내 비강내에서 쑤시거나 타는 감각이 없다.
(b) 후각 상실증을 경험하지 않음.
(c) 두통을 경험하지 않음.
(d) 투여 후 최대 3시간 동안 비공에 잔류된 화합물의 매우 작은 특징적인 냄새.
(e) 비강 통로를 통해 개선된 호흡기 기류의 현저한 감각과 함께 약간의 냉각 효과가 관찰되었다.　이들은 10mg/ml 투여량의 단일 비내 투여 후 최대 8시간 동안 지속되었다.
시험 인간 7. 남성. 연령: <18세
시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
15 151121 심한 비강 울혈 호흡 불편 5mg/ml n/a + 즉시 호흡 개선 효과가 2.5시간 지속됨.
10mg/ml
　		 5mg/ml 후 4시간 + 오래 지속되는(> 2.5시간) 즉시 호흡 개선 효과
16 151122 비강 울혈 호흡 불편 5mg/ml n/a + 오래 지속되는(> 2시간) 즉시 호흡 개선 효과
17 160306 비강 울혈 호흡 불편 5mg/ml n/a + 오래 지속되는(최대 6시간) 즉시 호흡 개선 효과
결론
10mg/ml를 갖는 제품을 사용하여, 이러한 클리어런스 효과는 보다 효과적이고 보다 장기간 지속하는 것으로 인식된다. 불쾌하지 않은 약간은 짠맛은 생성물의 이러한 표현이 보다 "강력"하지만 유리한 의미에서 사용자에게 인상 및 주관적 느낌을 생성할 수 있다.
방향화는 필요하지 않은 것 같다. 따라서, 생성물은 방부제 및/또는 향미제의 임의의 첨가 없이 순수한 천연 생성물이다.
실시예 3 - 목 스프레이에 의해 적용된 카르복실산
지원자는 목에 직접 적용되는 스프레이로서 상기 제조된 용액을 적용했다. 10mg/ml Na-P 용액을 인후염과 같은 비특이적 불편함을 갖는 지원자에게 적용했다.
연구에 관여한 지원자
시험
인간		 성별 나이
(연령)		 시험 번호
　		 연구 포함 이유
(　지원자의 코의 안전성 시험 또는 비특이적 불편함　)		 시험 용액
1 여성 18 ~ 60 1 인후염 10mg/ml
2 인후염 10mg/ml
3 인후염 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
2 남성 18 ~ 60 4 인후염 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
3 여성 18 ~ 60 5 인후염 10mg/ml
6 인후염 10mg/ml
수행된 전체 연구:
수행된 연구 시험 용액 연구 반복 　관여한 지원자의 수
인후염 10mg/ml 3 여성 1명
10mg/ml 1 남성 1명
10mg/ml 2 여성 1명
일반 연구 과정 :
인후염과 같은 목의 비특이적 불편함을 갖는 환자는 탐색적 연구에 포함시켰다.
각 시험을 위해 목 스프레이의 적용은 다음과 같이 수행했다: 목의 약간의 굴곡 후, 용액은 스프레이 펌프의 단일 압력을 통해 목에 투여했다. 이어서, 목을 확장시키고, 5 내지 10초 동안 이 위치에 유지시켰다. 관찰 기간은 투여 후 최대 8시간이었다.
지원자는, 이것이 적용가능한 경우에, 스프레이의 내약성 및 귀의 비특이적 불편함의 주관적 완화와 관련하여 각 시험에 대해 이들의 관찰을 기록했다. 이어서, 기록된 관찰은 스폰서에게 제출했다.
결과
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자 번호 1
3개의 독립적 시험은 인후염과 같은 목의 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)에 의해 수행했다. 모두 3개 독립적 시험을 위해, 10mg/ml 용액의 3회 투여를 수행했다. 모두 3개 시험을 위해, 10mg/ml 용액의 투여 후, 통증의 즉시 완화를 관찰할 수 있었고, 이는 15 내지 60분 동안 지속했다.
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자 번호 2
1회 시험은 인후염과 같은 목의 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)에 의해 수행했다. 지원자는 10mg/ml 용액의 1회 펌프를 투여했다. 10mg/ml 용액의 투여 후, 통증의 즉시 완화를 관찰할 수 있었고, 이는 15 내지 60분 동안 지속했다.
10mg/ml 용액을 시험하는 지원자 번호 2
2회 독립적 시험은 인후염과 같은 목의 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)에 의해 수행했다. 두 독립적 시험을 위해, 지원자는 10mg/ml 용액의 1회 펌프를 투여했다. 두 시험을 위해, 10mg/ml 용액의 투여 후, 통증의 즉시 완화를 관찰할 수 있었고, 이는 15 내지 60분 동안 지속했다.
시험 인간 1. 여성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
1 151121 인후염 인후염으로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 15분 내지 60분 동안 지속되는 통증의 즉시 완화.
2 160219 인후염 인후염으로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 15분 내지 60분 동안 지속되는 통증의 즉시 완화.
3 160220 인후염 인후염으로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 15분 내지 60분 동안 지속되는 통증의 즉시 완화.
시험 인간 2. 남성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
4 151223 인후염 인후염으로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 15분 내지 60분 동안 지속되는 통증의 즉시 완화.
시험 인간 3. 여성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
5 151121 　인후염 인후염으로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 15분 내지 60분 동안 지속되는 통증의 즉시 완화.
6 151217 인후염 인후염으로 인한 불편함 10mg/ml n/a + 15분 내지 60분 동안 지속되는 통증의 즉시 완화.
실시예 4 - 건초열에 의해 유발된 귀 막힘의 치료에 적용된 카르복실산
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘(귀 차단) 등의 비특이적 불편함을 갖는 지원자에 의한 10mg/ml Na-P 용액의 사용. 시험 샘플은 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
연구에 관여한 지원자
시험
인간		 성별 나이
(연령)		 시험 번호
　		 연구 포함 이유
(지원자의 코의 안전성 시험 또는 비특이적 불편함　)		 시험 용액
1 여성 18 ~ 60 1 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘 10mg/ml
2 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘 10mg/ml
수행된 총 연구:
수행된 연구 시험 용액 연구 반복 관여한 지원자의 수
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘 10mg/ml 2 여성 1명
일반 연구 과정 :
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘 또는 귀 차단 등의 귀에 비특이적 불편함을 갖는 지원자는 탐색적 연구에 포함시켰다.
각 시험을 위해 이과 스프레이의 적용은 다음과 같이 수행했다: 두부를 직립으로 똑바로 세우고, 목을 똑바로 위치시킨 후, 용액은 스프레이 펌프의 단일 압력을 통해 각 귀강에 투여했다. 이어서, 직립 위치를 5 내지 10초 동안 유지했다. 관찰 기간은 투여 후 최대 8시간이었다.
지원자는, 이것이 적용가능한 경우에, 스프레이의 내약성 및 귀의 비특이적 불편함의 주관적 완화와 관련하여 각 시험에 대해 이들의 관찰을 기록했다. 이어서, 기록된 관찰은 스폰서에게 제출했다.
결과
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘
10mg/ml 용액을 시험한 지원자(1명 여성, 2회의 독립적 시험)
2회의 독립적 시험은 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘과 관련하여 귀에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)에 의해 수행했다. 두 시험을 위해, 10mg/ml의 1회 투여를 각 귀강에서 수행했다. 두 시험을 위해, 10mg/ml 용액의 투여 후, 지속 효과(>2시간)와 함께, 귀의 즉시 충혈제거 효과를 관찰할 수 있었다.
시험 인간 1. 여성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액
 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
1 160325 귀 막힘 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘 10mg/ml n/a + 충분히 내성인 투여, 불쾌감 없음.
> 2시간 지속되는 즉시 충혈제거 효과.
2 160326 귀 막힘 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 귀 막힘 10mg/ml n/a + 충분히 내성인 투여, 불쾌감 없음.
> 2시간 지속되는 즉시 충혈제거 효과.
실시예 5 - 비내 스프레이를 사용하는 건초열 의해 유발된 비강 울혈의 치료
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 등의 비특이적 불편함을 갖는 지원자에 의한 10mg/ml Na-P 용액의 사용. 시험 샘플은 상기 기재된 바와 같이 제조했다.
연구에 관여한 지원자:
시험
인간		 성별 나이
(연령)		 시험 번호
　		 연구 포함 이유
(　지원자의 코의 안전성 시험 또는 비특이적 불편함　)		 시험 용액
1 여성 18 ~ 60 1 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 10mg/ml
2 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 10mg/ml
　 　 　 　 　 　
2 남성 18 ~ 60 3 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 10mg/ml
수행된 전체 연구:
수행된 연구 시험 용액 연구 반복 　
관여한 지원자의 수
　
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 10mg/ml 2 여성 1명
10mg/ml 1 남성 1명
일반 연구 과정 :
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 또는 답답한 코 등의 코에 비특이적 불편함을 갖는 지원자를 탐색 연구에 포함시켰다.
각 시험을 위해 비내 스프레이의 적용은 다음과 같이 수행했다: 목의 약간 굴곡 후, 용액은 스프레이 펌프의 단일 압력을 통해 각 비공에 투여했다. 이어서, 목을 확장시키고, 5 내지 10초 동안 이 위치에 유지시켰다. 관찰 기간은 투여 후 최대 8시간이었다.
지원자는, 이것이 적용가능한 경우에, 스프레이의 내약성 및 코의 비특이적 불편함의 주관적 완화와 관련하여 각 시험에 대해 이들의 관찰을 기록했다. 이어서, 기록된 관찰을 스폰서에게 제출했다.
결과
알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈
10mg/ml 용액을 시험한 지원자(여성 1명, 2회 독립적 시험)
2회 독립적 시험은 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈과 관련하여 코에 비특이적 불편함을 갖는 1명의 지원자(여성)에 의해 수행했다. 두 시험을 위해, 10mg/ml 용액의 1회 투여를 수행했다. 두 연구에서, 10mg/ml 용액의 투여 후, 코의 충혈제거 효과가 관찰되었고, 이는 10mg/ml 용액의 투여 후 대략 30분에서 개시되었고 장기간 지속 효과(6 내지 8시간)를 가졌다.
10mg/ml 용액을 시험한 지원자(남성 1명, 1회 독립적 시험)
1회 시험은 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈과 관련하여 코에 불편함을 갖는 1명의 지원자(남성)에 의해 수행했다. 10mg/ml 용액의 1회 투여를 수행했다. 다른 지원자에 의해 기재된 관찰과 유사하게, 10mg/ml 용액의 투여 후, 코의 충혈제거 효과가 관찰되었고, 이는 10mg/ml 용액의 투여후 대략 30분에서 개시되었고 장기간 지속 효과(6 내지 8시간)를 가졌다.
시험 인간 1. 여성. 연령: 18-60세
시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
1 160325 비강 울혈 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 10mg/ml n/a + 즉시는 아니지만 투여 후 30분에 오래 지속되는 효과(6 내지 8시간)로, 명확하고 강력한　충혈제거 효과.
2 160326 비강 울혈 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 10mg/ml n/a + 즉시는 아니지만 투여 후 30분에 오래 지속되는 효과(6 내지 8시간)로, 명확하고 강력한　충혈제거 효과.
시험 인간 2. 남성. 연령: 18-60세
　시험
번호		 시험
날짜		 증상 연구 포함 이유 시험 용액 휴약 기간 내약성
+/-		 주관적인 불편함 완화에 대한 설명
3 360410 비강 울혈 알러지성 비염(건초열)에 의해 유발된 비강 울혈 10mg/ml n/a + 즉시는 아니지만 투여 후 30 분에 오래 지속되는 효과(6 내지 8시간)로, 명확하고 강력한　충혈제거 효과.
실시예 6 - 만성 부비 부비동염의 증상 완화
만성 부비 부비동염 및 이에 의해 유발된 강력한 비특이적 비강 불편함을 앓고 있는 지원자에 의해 10mg/ml Na-P 용액의 사용.
지원자는, 양 비공에서 140㎕의 10mg/ml 용액을 1회 투여했다. 지원자는 적용 후 5 내지 30분 이내에 강력한 충혈제거 효과를 경험했다. 충혈제거 효과는 60분 이상 동안 지속되었다.

Claims (18)

  1. 비강 울혈(nasal congestion), 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 치료하기 위한, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 예방하기 위한, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상을 완화시키기 위한, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복실산이 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 카르복실산이, 프로피온산, 아세트산 또는 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 프로피온산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 액체 또는 고체 형태인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 액체 형태이고 비강내, 이과로(otologically), 흡입에 의해 또는 목에 직접 투여되는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이
    (a) 비공당 약 1000 내지 1500㎍, 특히 적용당 비공당 1400㎍의 투여량으로 비강내;
    (b) 적용당 약 1000 내지 1500㎍의 투여량으로 목에 적용되고,
    상기 약제학적 조성물이 적용당 1 내지 3회 투여되는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 고체 형태이고, 설하 또는 협측에 투여되는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 로젠지(lozenge)의 형태인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 이를 필요로 하는 환자에게 투여시, 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상이 완화되는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    i) 즉시 및/또는 지속적인 충혈제거 효과가 달성되고/되거나;
    ii) 즉시 및/또는 지속적인 통증의 완화가 달성되는, 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물을 포함하는 용기.
  15. 환자에서 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  16. 환자에서 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증을 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 비강 울혈, 기도의 바이러스 감염 및/또는 목의 염증과 연관된 증상을 완화시키는 방법.
  18. 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서,
    i) 상기 카르복실산이 제5항 또는 제6항에 정의된 카르복실산이고;
    ii) 상기 약제학적 조성물이 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 정의된 조성물이고;
    ii) 상기 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 약제학적 조성물이 제8항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 정의된 바와 같이 투여되는, 방법.
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