RU2782532C2 - Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний - Google Patents
Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2782532C2 RU2782532C2 RU2020111926A RU2020111926A RU2782532C2 RU 2782532 C2 RU2782532 C2 RU 2782532C2 RU 2020111926 A RU2020111926 A RU 2020111926A RU 2020111926 A RU2020111926 A RU 2020111926A RU 2782532 C2 RU2782532 C2 RU 2782532C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- imidazol
- influenza
- prevention
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 178
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 40
- BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 2-(1H-imidazol-5-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CNC=N1 BRTQKGICBJYPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 30
- SLVWYYPOKBHHHQ-UHFFFAOYSA-N N,N'-bis[2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl]pentanediamide Chemical compound C=1N=CNC=1CCNC(=O)CCCC(=O)NCCC1=CN=CN1 SLVWYYPOKBHHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 208000006572 Human Influenza Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 206010022000 Influenza Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000001154 acute Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000000241 respiratory Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 35
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 24
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 14
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 7
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 5
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 4
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 claims description 2
- 241000351643 Metapneumovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract description 3
- 208000003561 Respiratory Tract Disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 28
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 16
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 16
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 15
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 12
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 12
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 11
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 10
- 206010038683 Respiratory disease Diseases 0.000 description 9
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000002458 infectious Effects 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 7
- 201000003176 severe acute respiratory syndrome Diseases 0.000 description 7
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 7
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N Glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N (2R,3R,4S)-4-[(diaminomethylidene)amino]-3-acetamido-2-[(1R,2R)-1,2,3-trihydroxypropyl]-3,4-dihydro-2H-pyran-6-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 5
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N Rimantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001028 Zanamivir Drugs 0.000 description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 200000000004 influenza B Diseases 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 5
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 5
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 4
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 4
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 4
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N Oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 4
- 229960003752 Oseltamivir Drugs 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 206010006451 Bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010039083 Rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 229940042406 direct acting antivirals Neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 3
- 201000007100 pharyngitis Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal Effects 0.000 description 3
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Inorganic materials [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 Bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- LRDAYTAPLXAIHJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 LRDAYTAPLXAIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 210000000981 Epithelium Anatomy 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N Gentisic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes Zoster Diseases 0.000 description 2
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 2
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 2
- 229960003971 Influenza vaccines Drugs 0.000 description 2
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 description 2
- 102000001617 Interferon Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010054267 Interferon Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 231100000601 Intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960001021 Lactose Monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 206010044008 Tonsillitis Diseases 0.000 description 2
- 206010044302 Tracheitis Diseases 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001469 poly(aryloxy)thionylphosphazene Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000891 Acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001258 Adenoviral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910002018 Aerosil® 300 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001584 Alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 206010002026 Amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229960003872 Benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M Benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020847 Body for Life Nutrition 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000007451 Chronic Bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037250 Clearance Effects 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001681 Croscarmellose Sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010014013 Ear infection Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JKMBMIMLVFMXRW-LYYFRFARSA-N Epicocconone Chemical group C1=C2C[C@@H](CO)OC=C2C(=O)[C@]2(C)C1=C(C(/O)=C/C(=O)/C=C/C=C/C=C/C)C(=O)O2 JKMBMIMLVFMXRW-LYYFRFARSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N Glyceryl behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes Simplex Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N Hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O Htris Chemical compound OCC([NH3+])(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001214603 Human rhinovirus A1 Species 0.000 description 1
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 Keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 Larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010025482 Malaise Diseases 0.000 description 1
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 1
- 206010028323 Muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 Ornithine Drugs 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 229960002194 Oseltamivir phosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010033102 Otosalpingitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 Paranasal Sinuses Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000690470 Plantago princeps Species 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940093932 Potassium Hydroxide Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M Potassium bicarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005333 Pulmonary Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 Ribavirin Drugs 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940033134 Talc Drugs 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N Tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044314 Tracheobronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 208000001319 Vasomotor Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002845 Virion Anatomy 0.000 description 1
- 210000001260 Vocal Cords Anatomy 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L Zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 201000003082 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002009 allergen Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 1
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 1
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium(0) Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- HGLDOAKPQXAFKI-OUBTZVSYSA-N californium-252 Chemical compound [252Cf] HGLDOAKPQXAFKI-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 201000006082 chickenpox Diseases 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035512 clearance Effects 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000985 convulsing Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000003883 cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000254 damaging Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical class CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009320 ethmoid sinusitis Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- CKTNHGVJKUQEBM-UHFFFAOYSA-N ethylazanide Chemical compound CC[NH-] CKTNHGVJKUQEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000006916 frontal sinusitis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000008197 laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001698 laser desorption ionisation Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M laurate Chemical class CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 201000009906 meningitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate Chemical class CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N oxane-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical class CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 102220006724 rs113994187 Human genes 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003398 sorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical class NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogens Species 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины и фармакологии, а именно к составу для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний, включающему 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их фармацевтически приемлемые соли, причем N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид содержится в количестве от 0,01 до 0,12 масс.%; а также к фармацевтической композиции, содержащей указанный состав и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель; лекарственному средству в виде таблеток, капсул или сиропа, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащему в эффективном количестве указанный состав или указанную композицию; лекарственной форме в виде таблеток, капсул или сиропа, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в эффективном количестве указанные состав, композицию или лекарственное средство; применению указанного состава для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний; применению указанных композиции, лекарственного средства или готовой лекарственной формы для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний. Группа изобретений обеспечивает расширение арсенала противовирусных средств и средств для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, а также повышение стабильности 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым составам для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, содержащим 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы, включающей 1,5-ди[2-(4-имидазолил)этиламид]пентадионовой кислоты и его оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтической композиции на основе упомянутых составов, лекарственному средству на основе упомянутых составов или упомянутой фармацевтической композиции и готовой лекарственной форме на основе упомянутых составов, упомянутой фармацевтической композиции или упомянутого лекарственного средства.
Инфекционные заболевания занимают третье место среди причин смертности людей по всему миру, среди которых большая часть приходится на вирусные заболевания. Среди вирусных инфекций одно из ведущих мест занимают герпесвирусы из-за повсеместного распространения. По данным ВОЗ около 90% населения земного шара имеют проявления герпетической инфекции, а смертность от этих инфекций находится на втором месте после вирусного гепатита, поэтому проблема герпетических заболеваний на сегодня особенно актуальна. На сегодня науке известно более 100 видов вируса герпеса, из них 8 антигенных разновидностей вызывают заболевания у человека (вирусы простого герпеса (Herpes simplex) 1-го и 2-го типа, ветряной оспы и опоясывающего герпеса (Varicella zoster), цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр, вирусы герпеса человека 6-го, 7-го и 8-го типа). Вирусы герпеса способны пожизненно находиться в организме человека и вызывать заболевания с разнообразными проявлениями от бессимптомного носительства до тяжелых форм с развитием герпетического энцефалита, менингита, заканчивающихся летальным исходом. Локализация герпетических высыпаний различна — кожа, слизистые оболочки ротовой полости и половых органов, роговица, внутренние органы. Для лечения и предотвращения рецидивов герпетической инфекции существует большой выбор препаратов с выраженным противовирусным действием, однако эти средства имеют ряд побочных эффектов, в том числе снижение устойчивости организма к вирусам [1].
Многие вирусы поражают дыхательные пути, носовые ходы, горло, бронхи, легкие, в связи с чем такие вирусные инфекции собраны в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), поскольку обладают также и общностью клинических симптомов. Вирусы гриппа также относятся к группе ОРВИ, однако выделены в отдельную группу в связи с тем, что воздействуют системно на весь организм. Причиной ОРВИ могут быть более 200 различных вирусов, представителей 4 семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы и пикорнавирусы) и 2 семейств ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы и герпесвирусы) [1, 5]. По частоте инфицирования грипп составляет около 15% (тип А – 12%, В – 3%), парагрипп и риновирусы до 50%, аденовирус до 5%, респираторно-синцитиальный вирус (РС) – 4%, микоплазма – около 2%, энтеровирусы – около 1%, смешанные инфекции – около 23% случаев. К группе высокого риска относятся дети, у которых заболевания респираторного тракта составляют до 90% всей инфекционной патологии и 65% от всех регистрируемых заболеваний [1-2].
Для всех ОРВИ характерны симптомы общей интоксикации (головная боль, слабость, мышечные боли, потеря аппетита), повышенная температура, катаральные явления (заложенность носа, насморк, кашель, боль в горле). Локализация очага поражения во многом зависит от вида возбудителя. Так, риновирусные заболевания характеризуются преобладанием ринита, аденовирусные инфекции – ринофарингита, для парагриппа характерен фарингит, а для гриппа – трахеит, респираторно-синцитиальный вирус поражает бронхи. Возможны и другие симптомы, например, аденовирусы могут вызывать конъюнктивиты и кератиты. Обычно симптомы ОРВИ сохраняются в течение 3-7 дней (кашель может наблюдаться более длительное время), возможная длительность гриппа 1-2 недели. Среди осложнений выделяют ларингит, тонзиллит, фарингит и трахеит бактериальной природы, различные формы синуситов (гайморит, этмоидит, фронтит), а также отит, евстахиит, возможно развитие бронхита и пневмонии. Основные причины осложнений – нарушения иммунной защиты, приводящие к длительно протекающим иммунодефицитам, сочетающимся с резким снижением антибактериальной резистентности организма. При правильно выбранной тактике лечения ОРВИ риск развития осложнений заметно снижается [1, 3-5].
Несмотря на успехи, достигнутые в медицине за последние десятилетия, в частности в лечении инфекционных заболеваний, ОРВИ и вирусы гриппа продолжают оставаться серьезной проблемой здравоохранения для большинства стран мира из-за чрезвычайно высокого уровня заболеваемости, обычно носящего характер сезонных эпидемий. ОРВИ и грипп занимают лидирующие положения по обращаемости за врачебной помощью детского и взрослого населения, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств за период болезни. В наибольшей степени сезонной заболеваемости подвержены дети, пожилые люди, лица с сопутствующими заболеваниями (различные иммунодефицитные состояния, заболевания легких, сердечно-сосудистой системы, печени, почек, сахарный диабет и пр.). Так, в России ежегодно регистрируется 30-40 млн случаев инфекционных заболеваний, от 70% до 90% из которых приходится на грипп и острые инфекции респираторного тракта вирусной и неуточненной этиологии [2]. Причинами такой высокой заболеваемости считаются высокая плотность населения в больших городах, плохая экология, большая мобильность населения, неполный охват возбудителей посредством вакцинаций или отказ от вакцинаций, низкая гигиеническая культура людей, наличие большого количества стрессов, недостаточное количество времени, отводимого на сон и отдых, курение, злоупотребление алкоголем, а также неправильное и неполноценное питание [6].
Наибольшее эпидемическое значение имеют вирусы гриппа А и В, вызывающие ежегодные эпидемии, экономический ущерб от которых исчисляется миллиардами долларов США. В России ежегодный суммарный экономический ущерб от гриппа оценивается экспертами в сумму, достигающую 40 миллиардов рублей. В мире каждый год от гриппа погибают 250-500 тысяч человек. В многочисленных исследованиях показана последовательная связь между гриппом и острым инфарктом миокарда [7].
Смертность от некоторых форм гриппа, даже при высокотехнологичных методах лечения, составляет более 50%. При этом заболевание, впрочем, как и другие формы гриппа иной этиологии, характеризуется острым началом и тяжелым течением: высокой (40°C и более) температурой и длительной лихорадкой с симптомами интоксикации – головной болью, бессонницей, болевыми ощущениями в мышцах и суставах, менингеальными симптомами. Одно из неблагоприятных течений – это молниеносная форма, т.е. быстрое развитие геморрагического токсического отека легких и летальный исход от дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности [8].
В ряде случаев вирусная инфекция предрасполагает к развитию осложнений, наиболее частыми из которых являются отит (чаще всего у детей), синусит (у взрослых), обострение хронического бронхита/ХОБЛ или бронхиальной астмы.
ОРВИ негриппозной этиологии чаще характеризуются более легким непродолжительным течением. Это связано с тем, что риновирусы поражают преимущественно эпителий верхних дыхательных путей, в то время как вирусы гриппа обладают тропностью к эпителию нижних отделов респираторного тракта и могут вызывать развитие острого трахеобронхита, бронхиолита. Пневмония является редким осложнением риновирусной инфекции, но развивается у 5-30% пациентов с гриппом А и у 10% пациентов с гриппом В [9].
Риносинусит (PC) представляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии [10]. Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.
Самым эффективным способом контроля за сезонной заболеваемостью гриппом до настоящего времени остается вакцинация. Однако, вакцины, эффективной против риновирусной инфекции, не существует. Вакцины против гриппа в зависимости от технологии изготовления делятся на два класса: живые и инактивированные. Живые вакцины вводятся интраназально, традиционный путь введения инактивированных вакцин – подкожно или внутримышечно. Несмотря на перспективный неинвазивный путь введения и низкую стоимость живых вакцин их применение ограничено из-за высокой реактогенности (развитие симптомов инфекции – головная боль, повышение температуры тела, недомогание), аллергенности и целого ряда противопоказаний (возраст старше 50 лет, острые заболевания, заболевания внутренних органов, иммуносупрессия и другие). В этой связи для массовой профилактики гриппа рекомендованы инактивированные вакцины. Самым важным требованием к применяемым вакцинам является соответствие антигенного состава штаммам вируса гриппа, актуальным в данном эпидемиологическом сезоне [9].
Главный недостаток вакцинации и специфической противовирусной профилактики состоит в том, что их действие ограничено только вирусами гриппа, защита против других возбудителей ОРВИ отсутствует. Перспективным направлением профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма [9]. Профилактическая эффективность противовирусных средств в период вспышки заболевания является высокой и достигает 70-80%. При этом, профилактику противовирусными средствами можно проводить как для иммунизированных лиц, так и для лиц, не прошедших вакцинацию.
Лечение и профилактика противовирусными препаратами показана в следующих случаях [9]: 1) как дополнение к поздней вакцинации у лиц из групп риска в первые 2 недели после вакцинации (на период выработки антител); 2) для детей, которые вакцинируются впервые: прием препаратов показан в течение 6 недель после первой вакцинации (окончательная выработка антител заканчивается к 2 неделям после второй вакцинации); 3) для лиц с иммунодефицитом, которые на вакцинацию могут дать недостаточный иммунный ответ; 4) для лиц, которым вакцинация противопоказана (например, при аллергических реакциях на куриный белок); 5) у пожилых лиц, для которых эффективность вакцинации снижается и достигает 50-70%, как дополнение к вакцинации; 6) для невакцинированных лиц, находящихся в контакте с заболевшими родственниками и соседями; 7) когда имеется угроза пандемии; 8) при несоответствии антигенного состава используемой вакцины эпидемической ситуации.
Учитывая, что невозможно предсказать антигенную структуру будущего эпидемического (пандемического) вируса гриппа A, заблаговременное конструирование эффективных гриппозных вакцин затруднительно, поэтому важно иметь в арсенале лекарственные средства для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых высокопатогенными штаммами вирусов.
Среди лекарственных средств, применяемых при гриппе и ОРВИ, приоритет принадлежит этиотропным препаратам, обладающим прямым противовирусным действием, нарушающим различные фазы репликативного цикла вирусов.
Средства, обладающие прямым действием на вирус гриппа (блокаторы М2-каналов амантадин и римантадин и ингибиторы нейраминидазы осельтамивир и занамивир) применяют для экстренного лечения и профилактики гриппа. Блокаторы М2-каналов активны в отношении вируса гриппа А. В терапии гриппа широко использовались и до сих пор используются препараты амантадин и римантадин, которые являются противовирусными в отношении штаммов вируса гриппа А [11, 12]. В Российской Федерации получил распространение противовирусный препарат римантадин. Его применяют для лечения и профилактики инфекции, вызванной вирусами гриппа типа A [13]. Однако у римантадина как представителя группы адамантанов имеются ограничения в применении. При высоких дозах возникают побочные эффекты со стороны ЦНС, в частности, препарат может вызывать судорожные явления. Он также оказывает неблагоприятное влияние на печень, почки, в связи с чем его применение у людей с заболеваниями данных органов может быть нежелательным. Недостатком препаратов данной группы является быстро развивающаяся резистентность вируса к ним и ряд возможных нежелательных явлений (тошнота, снижение аппетита, головокружение, бессонница; в числе противопоказаний – острые заболевания печени, почек). В связи с этим применение римантадина не должно быть длительным (для профилактики его рекомендуют применять по 50 мг 1 раз в сутки в течение 10-15 дней). В настоящее время широко используют ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа A и B – осельтамивир фосфат (оseltamivir) и занамивир (zanamivir), которые, соединяясь с гидрофобным участком активного участка нейраминидазы вируса гриппа, блокируют способность последнего отщеплять остатки сиаловой кислоты с поверхности инфицированной клетки, тем самым подавляя выход из нее новых сформировавшихся вирионов. Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир) действуют на вирусы гриппа А и В и обладают также выраженными побочными эффектами в отношении ЦНС. Занамивир доступен только в ингаляционной форме, поэтому для профилактики не применяется. Широкое использование ингибиторов нейраминидазы ограничивает их высокая стоимость. Кроме того, в различных регионах мира сообщается о растущей резистентности вирусов гриппа к этим препаратам [9, 14-15]. Это связано с мутациями в гене нейраминидазы, которые делают вирус устойчивым к этому классу соединений [16-18]. Мутации, по некоторым данным, возникают примерно в 30% случаев. Так, в последнее время большое количество штаммов вируса гриппа A подтипа H5N1 приобрели устойчивость к осельтамивиру за счет замены одной аминокислоты в нейраминидазе (H274Y и N294S) [17-18].
Следовательно, существует потребность в разработке новых средств и доступных терапевтических форм для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ.
Известно применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, который обладает выраженной противовирусной активностью против широкого спектра вирусных возбудителей, в том числе вируса гриппа [20].
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты
Известно применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или её фармацевтически приемлемой соли для лечения и/или профилактики таких высокопатогенных инфекционных заболеваний как высокопатогенный грипп A, вызванный вирусами, имеющими индекс патогенности более чем 1,2, и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС), обусловленный коронавирусом IV типа [21].
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита C. Данное средство может также вводиться в комбинации с пэгилированным интерфероном и рибавирином. Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения вирусного гепатита C, обладающая выраженным противовирусным действием и эффективная в лечении вирусного гепатита C, позволяющая существенно снизить частоту побочных эффектов противовирусной терапии [22].
Известно также применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов, за счет восстановления или увеличения плотности интерфероновых рецепторов для преодоления резистентности к терапии интерферонами [23-25].
В связи с его выраженной противовирусной и противовоспалительной активностью 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты нашел широкое применение в медицине в качестве средства для лечения и профилактики гриппа А и В и других острых респираторных вирусных инфекций (аденовирусная инфекция, парагрипп, респираторно-синцитиальная инфекция) и был зарегистрирован в качестве лекарственного средства под торговым названием Ингавирин®. Известное лекарственное средство Ингавирин® представлено в виде капсул.
Известна также фармацевтическая композиция 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в твердой лекарственной форме в виде таблеток или капсул, обладающей вирусотропной и иммуногенной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил 300) и кальция стеарат [26-27].
Известен также структурный аналог Ингавирина®, N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, а также его применение для лечения хронических заболеваний верхних дыхательных путей, в частности, риносинусита [28], который представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции.
N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид
Одним из недостатков многих лекарственных препаратов является недостаточная стабильность действующего вещества в течение срока хранения. Однако стабильность в твердом состоянии и срок хранения активных компонентов являются очень важными факторами. Лекарственное средство и фармацевтические композиции должны обладать способностью храниться в течение значительных периодов времени, не проявляя значимого изменения физико-химических свойств активного компонента (например, его химического состава, плотности, гигроскопичности и растворимости).
2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовая-1,5 кислота в присутствии воды может подвергаться гидролизу по внутримолекулярной амидной связи с образованием гистамина и глутаровой кислоты. Кроме того, при производстве 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в состав могут попадать в следовых количествах примеси переходных металлов (например, ионы железа (II), железа (III), Ni (0), Zn (II) и др.). Из уровня техники известно, что металлы с конфигурацией d8 и d10 являются катализаторами окисления органических веществ кислородом воздуха, и даже небольшое их количество способно инициировать реакцию окисления [29], что может негативно влиять на стабильность лекарственного средства при хранении.
Таким образом, задачей настоящего изобретения являлась разработка стабильного при хранении, экономически целесообразного, промышленно реализуемого препаративного состава 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей, в частности, гриппа и ОРВИ, обеспечивающего высокую противовирусную активность, а также расширение арсенала лекарственных средств, обладающих противовирусным действием.
Авторами настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что применение 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты в комбинации с N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамидом в значительной степени повышает стабильность 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, которая используется в фармацевтической промышленности в настоящее время, в течение всего срока хранения.
Техническими результатами заявленного изобретения являются:
- повышение стабильности 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты;
- расширение арсенала противовирусных средств и средств для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей.
Поставленная задача решается, а результат достигается созданием стабильного состава для перорального введения для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, обладающего противовирусной активностью, содержащего 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, или их фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве и, необязательно, вспомогательные вещества.
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новый состав 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в комбинации с N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамидом и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы, эликсиры или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [30]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты – лизин, орнитин и аргинин.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
Поставленная задача решается, а технический результат достигается созданием состава для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, обладающего противовирусной активностью, включающего 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли, причем упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,0001% до 10,00% масс.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, причем упомянутая композиция содержит в терапевтически эффективном количестве любой вышеупомянутый состав и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Поставленная задача также осуществляется, а технический результат достигается созданием лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, в виде таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в терапевтически эффективном количестве любой вышеупомянутый состав или вышеупомянутую фармацевтическую композицию.
Предметом настоящего изобретения является состав для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний, включающий 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их оптические изомеры и/или их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, его оптические изомеры и/или фармацевтически приемлемые соли в количестве не более 10,00% масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, его оптические изомеры и/или фармацевтически приемлемые соли в количестве от 0,0001% до 10,00% масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, его оптические изомеры и/или фармацевтически приемлемые соли в количестве от 0,0001 до 1,00% масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,05 до 1,00% масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,10 до 0,30 % масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,10 до 0,20% масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве не более 0,15 % масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в количестве более 96,00% масс.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что заболевания представляют собой заболевания верхних дыхательных путей.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ОРВИ и гриппа.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что заболевания дыхательных путей вызваны вирусной инфекцией.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что предназначен для профилактики осложнений заболеваний дыхательных путей, вызванных вирусной инфекцией.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что предназначен для профилактики сопутствующих заболеваний при поражении дыхательных путей вирусной инфекцией.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что заболевания выбраны из группы, состоящей из ринита, синусита, риносинусита, фарингита, назофарингита, тонзиллита, болезней голосовых складок и гортани, вазомоторного и аллергического ринита, бронхита, бронхиолита, пневмонии, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, муковисцидоза.
Более предпочтительным является состав, характеризующийся тем, что заболевания вызваны вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса.
Также предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, которая содержит терапевтически эффективное количество упомянутого состава, включающего 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, и по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с составом, включающим 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в частности, в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, в виде таблеток, капсул или раствора для инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащее в терапевтически эффективном количестве состав, включающий 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.
Предметом настоящего изобретения также является готовая лекарственная форма для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, в виде таблеток, капсул, раствора или суспензии, сиропа, раствора для инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в терапевтически эффективном количестве состав, включающий 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или лекарственное средство по настоящему изобретению.
Предметом настоящего изобретения также является применение состава по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей.
Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению, лекарственного средства по настоящему изобретению или готовой лекарственной формы по настоящему изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей.
Предметом настоящего изобретения также является способ лечения и/или профилактики заболеваний дыхательных путей, включающий прием пациентом, имеющим вирусное заболевание или риск заразиться вирусным заболеванием, фармацевтической композиции по настоящему изобретению, лекарственного средства по настоящему изобретению или готовой лекарственной формы по настоящему изобретению.
Представленные ниже примеры иллюстрируют, но не охватывают все возможные варианты осуществления изобретения и не ограничивают изобретение.
Пример 1. Получение 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты.
К раствору 0.366 г (3.3 ммоль) гистамина в 5 мл DMF прибавляли 0.376 г (3.3 ммоль) глутарового ангидрида. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. и оставляли на 20 ч. при 20°C. Полноту протекания реакции контролировали методом ТСХ. Белый осадок отделяли, сушили в вакууме, перекристаллизовывали.
Выход 0.510 г (70,0%). Rf 0.36, 0.34 (4). Т.пл. 187-189°C.
ВЭЖХ: индивидуальный пик, время удерживания 14.36 мин.
Спектр 1H-ЯМР (D2O), д, м. д. : (м, 2H, в- CH2), 2.18 (м, 4H, б,г- CH2), 2.85 (т, 2H, в- CH2-HA), 3.5 (т, 2H, б- CH2-HA), 7.25 (с, 1H, CH-4-Im), 8.5 (с, 1H, CH-2-Im).
Масс-спектр, m/z: [М+1H]+ 226.1.
Полученное соединение проверяли методом ТСХ на пластинках “Kieselgel 60 F254” (фирмы “Merck”, Германия) в системе растворителей: хлороформ-метанол-25% водный амииак 5:3:0,5.
Хроматограммы и электрофореграммы проявляли хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
Температуру плавления определяли на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).
Спектры 1Н-ЯМР регистрировали на приборе АМХ-400 (Германия), Bruker DPX-400 (Германия).
Масс-спектрометрию для определения 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты осуществляли на приборе МСБХ (Украина, г. Сумы) методом плазменно-десорбционной ионизации осколками ядер калифорния 252.
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ для 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты проводили в условиях: колонка МПС 300 C18T (4.0 х 250 мм), 10 мкм, элюция градиентом от 0% до 18% ацетонитрила в 0.1% TFA за 20 мин.
Чистота 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, полученной данным способом, составляет 99,3%.
Пример 2. Получение N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида.
К 5 г (0,031 моль) диметилового эфира глутаровой кислоты прибавляли 8 г (0,072 моль) гистамина и нагревали при 170єС в течение 3,5-4 ч. до прекращения выделения паров метилового спирта. Полноту протекания реакции контролировали методом ТСХ. Затем реакционную массу суспендировали в изопропиловом спирте и оставляли на 24 ч. при 4єС. Продукт отделяли, промывали изопропиловым спиртом, сушили.
Выход 6,8 г (69%). Rf 0,42. Т.пл. 166-168єС.
ВЭЖХ: индивидуальный пик, время удерживания 5,58 мин.
Спектр 1H-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-d6, д, м.д., J/Гц): 1,70 (пент., 2H, CH2CH2CH2, J=7,3 Гц), 2,03 (т, 4H, CH2CH2CH2, J=7,3 Гц), 2,61 (т, 4H, CCH2CH2N, J=7,5 Гц), 3,26 (кв., 4H, CCH2CH2N, J=7,5 Гц), 6,76 (шир.с, 2H, CCH ), 7,50 (с, 2H, NCHN ), 7,94 (шир.т, 2H, NH ).
Масс-спектр, m/z: [М+1H]+ 319.
Полученное соединение проверяли методом ТСХ на пластинках “Kieselgel 60 F254” (фирмы “Merck”, Германия) в системе растворителей: пиридин-уксусная кислота-вода (20:6:11) - система А, А:этилацетат 3:1.
Хроматограммы и электрофореграммы проявляли хлор-тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
Температуру плавления определяли на приборе ПТП (завод лаб. приборов, Россия, г. Клин).
Спектры 1Н-ЯМР регистрировали на приборе АМХ-400 (Германия), Bruker DPX-400 (Германия).
Масс-спектры высокого разрешения для определения N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида получали на времяпролетном масс-спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex (“Bruker”, Германия).
Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ для бис-1,5-(Nв-гистаминил) глутаровой кислоты проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu в условиях: колонка Luna C18 (2) 100 A, 250Ч4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0:метанол.
Чистота N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида, полученного описанным выше способом, составляет 99,5%.
Пример 3. Получение новых составов 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, содержащих N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида.
Составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты с содержанием N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида 0,0001%, 0,001%, 0,01%, 0,05%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,30%, 1,0% и 10,0% мас. согласно настоящему изобретению были получены из образца 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, приготовленного согласно примеру 1, путем добавления к нему соответствующего расчетного количества N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида, приготовленного согласно примеру 2, и тщательного перемешивания полученного состава.
Пример 4. Получение лекарственного средства в форме капсул.
Смешивали 900 г лактозы моногидрата, 900 г состава, полученного в примере 3, 356 г крахмала картофельного, 22 г магния стеарата и 22 г кремния диоксида коллоидного. Полученную смесь рассыпали по капсулам подходящего размера. Масса смеси внутри одной капсулы составляла 220 мг.
Пример 5. Исследование стабильности при хранении нового состава 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты.
Стабильность новых составов 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты оценивали по содержанию 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и сравнивали со стабильностью прототипа (2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовая-1,5 кислота без содержания N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида) методом ускоренного старения.
Все образцы хранили в стеклянных флаконах, укупоренных резиновыми пробками с алюминиевыми колпачками, в климатической камере в условиях ускоренных испытаний. Содержание действующего вещества определяли методом ВЭЖХ с использованием стандартов.
Метод «ускоренного старения» заключается в выдерживании испытуемого лекарственного средства при температурах и влажности, превышающих температуру и влажность его хранения в процессе обращения. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается в сравнении со сроком годности при температуре хранения. Это позволяет значительно сократить время, необходимое для установления срока годности.
По результатам, полученным в процессе «ускоренного старения» лекарственного средства, можно решить также обратную задачу, т.е. установить температуру хранения, обеспечивающую какой-либо заданный срок годности.
Срок годности (С) при температуре хранения (tхр) связан с экспериментальным сроком годности (СЭ) при повышенной температуре экспериментального хранения (tэ) следующей зависимостью:
Температурный коэффициент скорости химической реакции (A) принят равным 2,5. Приведенная зависимость основана на правиле Вант-Гоффа о 2-4-кратном росте скоростей химических реакций при увеличении температуры на 10°С. Значение коэффициента соответствия (K) в зависимости от выбранного температурного интервала (), равного 35°C, составляет 24,7. Срок экспериментального хранения при выбранном сроке годности 3 года составляет 45 суток.
В результате исследований было обнаружено, что составы, полученные согласно примеру 3, включающие 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовую-1,5 кислоту с содержанием 0,01 мас. %, 0,05 мас. %, 0,10 мас. %, 0,15 мас. %, 0,20 мас. %, 0,30 мас. %, 1,0 мас. % и 10,0 мас. % N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида (составы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, соответственно), обладают увеличенной стабильностью при хранении по сравнению с прототипом (2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовая-1,5 кислота, не содержащая N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид). Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1. Оценка стабильности новых составов 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, содержащих N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, методом ускоренного старения в сравнении с прототипом.
Время хранения, сутки | Обнаруженное по данным ВЭЖХ количество действующего вещества в мас. % от теоретического содержания | ||||||||
Состав 1 | Состав 2 | Состав 3 | Состав 4 | Состав 5 | Состав 6 | Состав 7 | Состав 8 | Прототип | |
0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
5 | 99,8±0,01 | 99,9 | 100,0±0,01 | 100,0±0,01 | 100,0 | 100,0 | 99,9±0,1 | 99,9±0,1 | 99,7±0,1 |
10 | 99,7±0,1 | 99,8±0,1 | 100,0±0,01 | 100,0±0,01 | 99,9±0,1 | 99,9±0,1 | 99,8±0,1 | 99,7±0,1 | 99,5±0,1 |
15 | 99,5±0,1 | 99,6±0,1 | 100,0±0,01 | 99,9±0,01 | 99,8±0,1 | 99,7±0,1 | 99,6±0,2 | 99,0±0,1 | 98,9±0,2 |
20 | 99,0± 0,1 | 99,3±0,1 | 99,9±0,1 | 99,9±0,01 | 99,6±0,1 | 99,4±0,1 | 99,3±0,2 | 98,5±0,2 | 98,1±0,2 |
25 | 98,7±0,1 | 99,0±0,1 | 99,9±0,1 | 99,8±0,1 | 99,3±0,2 | 99,0±0,2 | 98,7±0,2 | 97,9±0,2 | 97,3±0,2 |
30 | 98,2±0,2 | 98,6±0,2 | 99,8±0,1 | 99,7±0,1 | 98,9±0,3 | 98,6±0,2 | 98,1±0,3 | 97,3±0,3 | 96,4±0,3 |
35 | 97,6±0,3 | 98,0±0,2 | 99,7±0,2 | 99,6±0,2 | 98,5±0,2 | 98,3±0,3 | 97,5±0,4 | 96,8±0,4 | 95,6±0,4 |
45 | 97,2±0,4 | 97,4±0,3 | 99,5±0,3 | 99,4±0,3 | 98,3±0,3 | 98,0±0,4 | 97,0±0,5 | 96,3±0,4 | 95,1±0,4 |
Было выявлено, что после 45 суток хранения в условиях метода ускоренного старения новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты по настоящему изобретению обладали статистически достоверно увеличенной стабильностью по сравнению с прототипом (статистический уровень значимости р<0,05). Субстанция прототипа оставалась стабильной в течение 15 суток, далее содержание 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты уменьшалось более чем на 4 %.
Авторы предполагают, что повышение стабильности комбинации является результатом химических свойств N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида. Одним из таких свойств является способность к комплексообразованию или хелатированию ионов металлов. Данное соединение имеет несколько функциональных групп, способных выступать в роли доноров электронов при комплексообразовании, например, карбоксильная группа, имидо-, амидогруппы, и представляет собой лиганд, специфически взаимодействующий с ионами металлов, например, с ионами цинка, меди, железа, магния. Это подтверждается высокими значениями lgK1≥5 по отношению к ионам переходных металлов [31].
Благодаря высокой способности к комплексообразованию, N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид способен связывать примеси ионов металлов, тем самым уменьшая их способность катализировать реакции окисления 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты.
К тому же, в структуре N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида присутствуют имидазольные кольца. Они включают в себя два типа атомов азота, обладающие разными свойствами. Один атом азота проявляет основные свойства, второй – кислотные, за счет наличия связи с водородом. За счет наличия водорода на этих атомах азота N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид способен образовывать ассоциаты с водой посредством водородных связей, тем самым связывая остаточную влагу, которая может оставаться при высушивании субстрата, что предотвращает реакции гидролиза 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты [32].
Пример 6. Противовирусное действие новых составов 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты согласно настоящему изобретению, дополнительно содержащих N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид.
Исследовали противовирусное действие новых составов для лечения и профилактики вирусных заболеваний, включающих 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты с содержанием 0,01%, 0,05%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,30%, 1,0% и 10,0% N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида (составы 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, соответственно). Прототип содержал 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовую-1,5 кислоту (без содержания N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида). Составы были приготовлены согласно примеру 3.
Противовирусное действие новых составов согласно настоящему изобретению в отношении адаптированного к мышам респираторно-синцитиального вируса человека.
Эксперимент проводили на белых беспородных мышах обоих полов массой 8-10 г, которых рандомизированно делили на 10 групп, в каждой группе по 10 животных: состав 1, состав 2, состав 3, состав 4, состав 5, состав 6, состав 7, состав 8, прототип и группа контроля, получавшая плацебо. Животных содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи. Для проведения исследований был использован респираторно-синцитиальный вирус человека (РС вирус), предварительно адаптированный к росту в легких мышей. Мышей, предварительно наркотизированных эфиром, инфицировали РС вирусом интраназально в дозе 5,0 logTCID50, в объеме 0,05 мл для каждой мыши. О противовирусной эффективности новых составов согласно настоящему изобретению, содержащих 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, судили посредством измерения вирусного титра в легких мышей экспериментальных групп по сравнению с группой контроля на 5-е и 7-е сутки инфицирования посредством титрования выделенной 10%-ой суспензии легочной ткани мышей в культуре клеток Heр-2 по цитопатическому эффекту или действию (ЦПД). Животные получали лечение составами перорально при помощи зонда в дозе 30 мг в пересчете на человека, один раз в сутки в течение 7 дней, аналогичным образом, животные контрольной группы получали плацебо. Лечение начинали через сутки после инфицирования [28].
Таблица 2. Противовирусное действие новых составов 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты согласно настоящему изобретению, содержащих N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, в модели экспериментальной респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у мышей.
Лекарственный препарат | Инфекционный титр вируса в легких мышей lgTCID50 | |
5-е сутки после инфицирования | 7-е сутки после инфицирования | |
Плацебо | 4,68±0,41 | 3,84±0,32 |
Состав 1 | 3,14±0,46* | 1,48±0,33* |
Состав 2 | 3,11±0,42* | 1,46±0,39* |
Состав 3 | 3,09±0,36* | 1,43±0,31* |
Состав 4 | 3,04±0,31* | 1,41±0,23* |
Состав 5 | 3,07±0,49* | 1,44±0,36* |
Состав 6 | 3,12±0,38* | 1,46±0,28* |
Состав 7 | 3,15±0,39* | 1,49±0,24* |
Состав 8 | 3,16±0,46* | 1,51±0,33* |
Прототип | 3,18±0,37* | 1,53±0,26* |
* достоверное отличие инфекционного титра вируса в легких мышей экспериментальных групп (составы 1-8 и прототип) от инфекционного титра вируса в легких мышей контрольной группы, получавшей плацебо (р<0,05).
Представленные данные свидетельствуют о том, что новые составы согласно настоящему изобретению, содержащие N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, обладают противовирусной активностью, что подтверждается снижением титров вирусов в легких мышей по сравнению с мышами контрольной группы, получавшими плацебо (статистический уровень значимости р<0,05), причем в присутствии N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида наблюдается тенденция к увеличению противовирусной активности по сравнению с прототипом.
Противовирусное действие новых составов согласно настоящему изобретению в отношении вируса гриппа.
Эксперимент проводили на белых беспородных мышах обоих полов массой 8-10 г, которых рандомизированно делили на 10 групп, в каждой группе по 10 животных: состав 1, состав 2, состав 3, состав 4, состав 5, состав 6, состав 7, состав 8, прототип и группа контроля, получавшая плацебо. Животных содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи. Для проведения исследований был использован вирус гриппа человека, тип A, штамм Aichi (аллантоисная жидкость), предварительно титрованный на мышах. Мышей, предварительно наркотизированных эфиром, инфицировали риновирусом интраназально в дозе 100 LD50, в объеме 0,05 мл для каждой мыши. О противовирусной эффективности новых составов согласно настоящему изобретению, содержащих 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, судили по изменению средней продолжительности жизни (СПЖ) мышей, выживаемости мышей и степени защиты от смертельной дозы вирусной инфекции, обеспечиваемой препаратом. Степень защиты, обеспечиваемой препаратом, вычислялась как разница между количеством выживших животных (в процентах) в экспериментальной группе, получавшей лечение препаратом, содержащим 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, и количеством выживших животных (в процентах) в контрольной группе, получавшей плацебо. Животные получали лечение составами перорально при помощи зонда в дозе 60 мг в пересчете на человека, один раз в сутки в течение 3 дней до заражения и 10 дней после заражения, аналогичным образом, животные контрольной группы получали плацебо [20, 33].
Таблица 3. Противовирусное действие новых составов 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты согласно настоящему изобретению, содержащих N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, в модели экспериментальной гриппозной инфекции у мышей.
Лекарственный препарат | СПЖ, дни | Выживаемость, % | Степень защиты, % |
Плацебо | 5,68±0,2 | 15,9±0,6 | - |
Состав 1 | 11,84±0,3* | 73,8±0,8* | 57,9 |
Состав 2 | 11,89±0,4* | 74,2±0,9* | 58,3 |
Состав 3 | 11,94±0,2* | 74,3±0,8* | 58,4 |
Состав 4 | 12,03±0,2* | 74,6±0,7* | 58,7 |
Состав 5 | 11,93±0,4* | 74,1±0,9* | 58,2 |
Состав 6 | 11,87±0,3* | 74,0±0,8* | 58,1 |
Состав 7 | 11,86±0,4* | 73,8±0,8* | 57,9 |
Состав 8 | 11,83±0,2* | 73,7±0,7* | 57,8 |
Прототип | 11,82±0,2* | 73,7±0,8* | 57,8 |
* достоверное отличие средней продолжительности жизни и выживаемости у мышей экспериментальных групп (составы 1-8 и прототип) от аналогичных показателей у мышей контрольной группы, получавшей плацебо (р<0,05).
Представленные данные свидетельствуют о том, что новые составы согласно настоящему изобретению, содержащие N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, обладают противовирусной активностью, что подтверждается увеличением СПЖ и выживаемости мышей экспериментальных групп по сравнению с мышами контрольной группы, получавшими плацебо (статистический уровень значимости р<0,05), причем в присутствии N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида наблюдается тенденция к незначительному увеличению СПЖ, выживаемости и степени защиты по сравнению с прототипом, притом наилучшие результаты показали составы с содержанием N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида в пределах 0,15 % масс.
Противовирусное действие новых составов согласно настоящему изобретению в отношении риновируса.
Эксперимент проводили на белых беспородных мышах обоих полов массой 8-10 г, которых рандомизированно делили на 10 групп, в каждой группе по 10 животных: состав 1, состав 2, состав 3, состав 4, состав 5, состав 6, состав 7, состав 8, прототип и группа контроля, получавшая плацебо. Животных содержали по пять особей в терморегулируемых боксах (с температурой в среднем 21°С) при 12-часовом цикле дня и ночи и с достаточным количеством воды и пищи. Для проведения исследований был использован риновирус человека, штамм HRV-1 (депонированный в ГКВ2730), предварительно титрованный на мышах. Мышей, предварительно наркотизированных эфиром, инфицировали риновирусом интраназально в дозе 5,0 lgTCID50, в объеме 0,05 мл для каждой мыши. Для оценки противовирусной эффективности новых составов согласно настоящему изобретению, содержащих 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, проводили измерения вирусного титра в легких мышей экспериментальных групп по сравнению с группой контроля на 2-е и 3-е сутки после инфицирования посредством титрования выделенной легочной суспензии мышей в культуре клеток HeLa по цитопатическому эффекту или действию (ЦПД). Животные получали лечение составами перорально при помощи зонда в дозе 30 мг в пересчете на человека один раз в сутки в течение 5 дней, аналогичным образом, животные контрольной группы получали плацебо. Лечение начинали через сутки после инфицирования [28].
Таблица 4. Противовирусное действие новых составов 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты согласно настоящему изобретению, содержащих N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, по сравнению с прототипом в модели экспериментальной риновирусной инфекции у мышей.
Лекарственный препарат | Инфекционный титр вируса в легких мышей lgTCID50 | |
2 сутки после инфицирования | 3 сутки после инфицирования | |
Плацебо | 4,12±0,44 | 2,59±0,36 |
Состав 1 | 2,24±0,46* | 0,82±0,42* |
Состав 2 | 2,21±0,37* | 0,79±0,37* |
Состав 3 | 2,20±0,41* | 0,77±0,33* |
Состав 4 | 2,19±0,43* | 0,74±0,28* |
Состав 5 | 2,22±0,49* | 0,80±0,36* |
Состав 6 | 2,24±0,45* | 0,81±0,32* |
Состав 7 | 2,25±0,38* | 0,84±0,29* |
Состав 8 | 2,28±0,51* | 0,87±0,41* |
Прототип | 2,29±0,43* | 0,88±0,26* |
* достоверное отличие инфекционного титра вируса в легких мышей экспериментальных групп (составы 1-8 и прототип) от инфекционного титра вируса в легких мышей контрольной группы, получавшей плацебо (р<0,05).
Представленные данные свидетельствуют о том, что новые составы согласно настоящему изобретению, содержащие N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид, обладают противовирусной активностью, что подтверждается снижением титров вирусов в легких мышей по сравнению с мышами контрольной группы, получавшими плацебо (статистический уровень значимости р<0,05), причем в присутствии N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамида наблюдается тенденция к незначительному увеличению противовирусной активности по сравнению с прототипом.
Изобретение может быть использовано в медицине, химии, фармацевтической промышленности.
Список литературы
1. Рублева О.В.: «К вопросу о терапии и профилактике вирусных инфекций» // Русский медицинский журнал, Т. 20, № 11, 2012, С. 571-574;
2. Селькова Е.П.: «Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций. Применение амиксина» // Пособие для врачей, М., 2004;
3. Беляков К.В.: «Профилактика и лечение ОРВИ в современных городских условиях» // Consilium Provisorum, Т.04, № 5, 2006;
4. Гендон Ю.З.: «Этиология острых респираторных заболеваний» // Вакцинация, № 5(17), 2001, С. 4-5;
5. Ершов Ф.И., Гаращенко Т.И.: «Возможен ли контроль острых респираторных заболеваний у детей? (Новый взгляд на старую проблему)» // Актуальные вопросы оториноларингологии детского возраста и фармакотерапия болезней ЛОР-органов. Юбилейный сборник научных трудов, Москва, 2001;
6. Жаркова Н.Е.: «Симптоматическое лечение ОРВИ: будущее за комбинированными препаратами» // Русский Медицинский Журнал, 2007, № 22, 2007, С. 1636-1638;
7. Кузнецова О.Ю., Плешанова Ж.В.» «Место современных комбинированных препаратов в лечении острых респираторновирусных инфекций в амбулаторной практике» // Consilium medicum, Т. 12, № 3, 2012, С. 74-83;
8. Ho P.L., Becker M., Chan-Yeung M.M.: «Emerging occupational lung infections» // The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, V. 11, № 7, 2007, Р. 710-721;
9. Зайцев А.А.: «Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций» // Русский Медицинский Журнал, Т. 17, № 23, 2009, С. 1525;
10. Fokkens W., Lund V., Mullol J.: «European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps group» // Rhinology, V. 45, Suppl. 20, 2007, Р. 1-139;
11. Hayden F.G.: «Prevention and treatment of influenza in immunocompromised patients» // The American Journal of Medicine, V. 102(ЗA), № 17, 1997, P. 55-60;
12. Watts J.: «Asian nations step up action to curb spread of avian influenza» // The Lancet, V. 363, № 9406, 2004, P. 373;
13. Jefferson T., Demicheli V., Rivetti D., Jones M., Di Pietrantonj C., Rivetti A.: «Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review» // The Lancet, V. 367, № 9507, 2006, Р. 303-313;
14. de Jong M.D., Tran T.T., Truong H.K., Vo M.H., Smith G.J., Nguyen V.C., Bach V.C., Phan T.Q., Do Q.H., Guan Y., Peiris J.S., Tran T.H., Farrar J.: «Oseltamivir Resistance during Treatment of Influenza A (H5N1) Infection» // The New England Journal of Medicine, V. 353, № 25, 2005, P. 2667-2572;
15. Smee D.F., Wong M.H., Bailey K.W., Sidwell R.W.: « Activities of oseltamivir and ribavirin used alone and in combination against infections in mice with recent isolates of influenza A (H1N1) and B viruses» // Antiviral Chemistry and Chemotherapy, V. 17, № 4, 2006, P. 185-192;
16. Li K.S., Guan Y., Wang J., Smith G.J., Xu K.M., Duan L., Rahardjo A.P., Puthavathana P., Buranathai C., Nguyen T.D., Estoepangestie A.T., Chaisingh A., Auewarakul P., Long H.T., Hanh N.T., Webby R.J., Poon L.L., Chen H., Shortridge K.F., Yuen K.Y., Webster R.G., Peiris J.S.: «Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia» // Nature, V.430, № 6996, 2004, P. 209-213;
17. Yen H.L., Ilyushina N.A., Salomon R., Hoffmann E., Webster R.G., Govorkova E.A.: «Neuraminidase inhibitor-resistant recombinant A/Vietnam/1203/04 (H5N1) influenza viruses retain their replication efficiency and pathogenicity in vitro and in vivo» // Journal of Virology, Vol. 81, № 22, 2007, P.12418-12426;
18. Le Q.M., Kiso M., Someya K., Sakai Y.T., Nguyen T.H., Nguyen K.H., Pham N.D., Ngyen H.H., Yamada S., Muramoto Y., Horimoto T., Takada A., Goto H., Suzuki T., Suzuki Y., Kawaoka Y.: «Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus» // Nature, V. 437, № 7062, 2005, P. 1108;
19. Ершов Ф.И., Киселев О.И.: «Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств)» // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005;
20. Патент РФ № 2141483, 20.11.1999;
21. Патент EA № 020283, 30.10.2014;
22. Патент РФ № 2496512, 27.10.2013;
23. Патент РФ № 2595862, 27.08.2016;
24. Заявка WO 2014035297, 06.03.2014;
25. Заявка WO 2013055258, 18.04.2013;
26. Патент РФ № 2546002, 20.01.2014,
27. Заявка WO № 2015108440, 23.07.2015;
28. Патент РФ № 2562773, 10.09.2015;
29. Бочнев П.Р.: «Комплексообразование и каталитическая активность» // Издательство «Мир», М., С.151-153;
30. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: «Pharmaceutical Salts» // Journal of Pharmaceutical Sciences, V. 66, № 1, 1977, P. 1-19;
31. Патент РФ № 2665688, 12.04.2013;
32. Антонова М.И., Берлянд А.С.: «Биоорганическая химия, ч. VI, Гетероциклические соединения» // М., МГМСУ, 2010, 63 С.;
33. Гублер Е.В.: «Вычислительные методы анализа и распознавание патологических процессов» // М., Наука, 1978, 365 С.
Claims (15)
1. Состав для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний, включающий 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты и N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или их фармацевтически приемлемые соли,
причем N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид содержится в количестве от 0,01 до 0,12 масс.%.
2. Состав по п. 1, характеризующийся тем, что содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид и/или его фармацевтически приемлемые соли в количестве от 0,01 до 0,11% масс.
3. Состав по п. 2, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,01 до 0,10% масс.
4. Состав по п. 3, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,01 до 0,09 % масс.
5. Состав по п. 4, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,01 до 0,08% масс.
6. Состав по п. 5, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,01 до 0,07% масс.
7. Состав по п. 6, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит N,N'-бис-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]пентандиамид в количестве от 0,01 до 0,06% масс.
8. Состав по п. 1, характеризующийся тем, что упомянутый состав содержит 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в количестве более 96,00% масс.
9. Состав по любому из пп. 1-8, характеризующийся тем, что заболевания вызваны вирусом, выбранным из группы, состоящей из риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, вируса гриппа, аденовируса, метапневмовируса, коронавируса, вируса Коксаки, энтеровируса, ротавируса, вируса герпеса.
10. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний, причем упомянутая композиция содержит в эффективном количестве состав по любому из пп. 1-9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
11. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний в виде таблеток, капсул или сиропа, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве состав по любому из пп. 1-9 или фармацевтическую композицию по п. 10.
12. Лекарственная форма для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний в виде таблеток, капсул или сиропа, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве состав по любому из пп. 1-9, фармацевтическую композицию по п. 10 или лекарственное средство по п. 11.
13. Применение состава по п. 1 для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний.
14. Применение фармацевтической композиции по п. 10, лекарственного средства по п. 11 или готовой лекарственной формы по п. 12 для лечения и/или профилактики гриппа и острых респираторных вирусных заболеваний.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020111926A RU2782532C2 (ru) | 2020-03-24 | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020111926A RU2782532C2 (ru) | 2020-03-24 | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019128667A Division RU2745265C2 (ru) | 2019-09-12 | 2019-09-12 | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020111926A RU2020111926A (ru) | 2021-09-24 |
RU2020111926A3 RU2020111926A3 (ru) | 2021-09-24 |
RU2782532C2 true RU2782532C2 (ru) | 2022-10-28 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2141483C1 (ru) * | 1997-07-04 | 1999-11-20 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция |
RU2338552C2 (ru) * | 2006-09-19 | 2008-11-20 | Владимир Евгеньевич Небольсин | Фармацевтическая композиция для ингаляции |
WO2014168523A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
RU2546002C1 (ru) * | 2014-01-20 | 2015-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2141483C1 (ru) * | 1997-07-04 | 1999-11-20 | Небольсин Владимир Евгеньевич | Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция |
RU2338552C2 (ru) * | 2006-09-19 | 2008-11-20 | Владимир Евгеньевич Небольсин | Фармацевтическая композиция для ингаляции |
WO2014168523A1 (ru) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" | Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
RU2546002C1 (ru) * | 2014-01-20 | 2015-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" | Фармацевтическая композиция в форме таблетки и способ ее получения |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ЖУРАВЛЕВА М.В. Сравнительная характеристика ряда препаратов для лечения острой респираторной вирусной инфекции и гриппа // Педиатрия. - 2015. - Т. 114, No. 13. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020128441A (ja) | インフルエンザウイルスの複製の阻害剤 | |
JP6675407B2 (ja) | 新規5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b]チエノ−[2,3−d]アゼピン誘導体 | |
JP5286251B2 (ja) | インフルエンザ治療剤 | |
CN111548384A (zh) | 用于抗新型冠状病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药 | |
ES2684755T3 (es) | Métodos para preparar inhibidores de la replicación de virus de la gripe | |
WO2008116385A1 (en) | Caffeoyl quinic acid derivatives containing nitrogen, and preparation method, pharmaceutically composition and usage thereof | |
KR102254315B1 (ko) | 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법 | |
WO2020241759A1 (ja) | インフルエンザウイルス感染症またはコロナウイルス感染症の予防および/または治療剤 | |
JP2020097581A (ja) | Rnaおよび/またはdna含有ウイルスにより引き起こされる疾患と合併症の治療および予防のための薬剤としてのアミド化合物、およびその使用 | |
CN111491943A (zh) | 优化的化合物 | |
EP2606898B1 (en) | Composition comprising ligustroflavone, rhoifolin and hyperin, and use thereof in the preparation of a medicament | |
WO2021049980A1 (ru) | Новые составы для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
RU2782532C2 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
RU2791902C2 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
RU2745265C2 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
RU2746692C1 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
WO2023185282A1 (zh) | 类核苷广谱抗病毒药物的脂肪酸前药及其制备方法和用途 | |
RU2737086C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
EA044475B1 (ru) | Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний | |
RU2770518C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
RU2776839C2 (ru) | Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе | |
RU2770521C2 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
RU2726119C1 (ru) | Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе | |
RU2744854C1 (ru) | Жидкая лекарственная форма для лечения и профилактики гриппа и орви | |
JP2019520373A (ja) | ウイルス感染症の治療における活性剤としてキシボルノールの使用 |