JPH11193242A - 抗インフルエンザウイルス剤 - Google Patents
抗インフルエンザウイルス剤Info
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- JPH11193242A JPH11193242A JP9360915A JP36091597A JPH11193242A JP H11193242 A JPH11193242 A JP H11193242A JP 9360915 A JP9360915 A JP 9360915A JP 36091597 A JP36091597 A JP 36091597A JP H11193242 A JPH11193242 A JP H11193242A
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Abstract
対しても幅広く感染を阻止、あるいは感染後のウイルス
の増殖を阻止する効果を示し、安価で、人体に対して安
全性の高い抗インフルエンザウイルス剤を提供するこ
と。 【解決手段】 茶サポニンを有効成分として抗インフル
エンザウイルス剤を構成する。
Description
イルス剤に関し、詳しくはインフルエンザA型およびB
型ウイルスの感染を阻止し、さらに細胞に感染したウイ
ルスの増殖を阻止する作用を有する抗インフルエンザウ
イルス剤に関する。
ンフルエンザはたびたび大流行を引き起こし、特に抵抗
力の弱い乳幼児や高齢者あるいは慢性疾患を抱える人な
どにおいて多くの死亡者を出し、大きな社会問題となっ
ている(微生物、5(5)、444〜462頁、1989)。ま
た、インフルエンザウイルスは比較的容易に変異するこ
とも知られており、今世紀中か、遅くとも21世紀はじめ
頃までには新型インフルエンザウイルスの出現が危惧さ
れている。しかし、近年我が国においては1994年に予防
接種法が改正され、インフルエンザが予防接種対照疾患
から除外されたこともあり、インフルエンザワクチンの
接種率は急激に減少しているのが現状である(蛋白質
核酸 酵素、42、145−153頁(1997年))。
れまで塩酸アマンタジン、塩酸リマンタジン、インター
フェロン、リバビリンなどが化学療法剤として臨床的に
用いられている。
作用や耐性ウイルスの出現の危険性や、効果が不十分で
あったり、血清型の違いにより効果がなくなるなどの問
題点を抱えていた(三淵一二編、微生物学、改訂第2
版、151-175頁、南江堂、東京、1993)。
宿主細胞の代謝系を利用して増殖するために、一般的に
抗ウイルス剤の多くはウイルスの感染した宿主の代謝系
に作用するものであることから、宿主細胞への副作用を
避けることが困難であった。その結果、宿主に対して無
害あるいは副作用の極めて少ない抗ウイルス作用を有す
る物質の検索は容易ではなく、これまでに開発された抗
ウイルス剤の数も極めて少ない。
関する種々の検討の中では、例えばインフルエンザウイ
ルス感染に対する予防効果を有する茶ポリフェノールを
有効成分とする感染予防剤(特開平3-101623号公報)が
知られているほか、近年インフルエンザウイルスのノイ
ラミニダーゼの活性部位に特異的に結合してその活性を
阻害するようなノイラミニダーゼ阻害剤、4−グアノ−
N−アセチルノイラミン酸−2−エンがインフルエンザ
ウイルスの予防薬候補として注目されている(Ed.Brow
n, L.E.,Hampson, A.W., Webster, R.G., Options for
the Control ofInfluenza III, Elesevier, Amsterdam
(1996))。
(特開平6-211674号公報)、血圧降下剤(特開平7-2066
92号公報)、好中球賦活剤(特開平7-242554号公報)お
よび抗満症剤(特開平8-59494号公報)としての効果が
知られているが、インフルエンザウイルスに対する作用
についてはまだ明らかにされていなかった。
に対して安全で、安価で大量に製造可能であり、新型ウ
イルスにも対応でき、しかも抗原性の異なるインフルエ
ンザウイルスにも幅広く効果を有する抗インフルエンザ
ウイルス剤の開発が期待されている。
に鑑みてなされたものであり、その目的は、血清学的に
異なるインフルエンザウイルスに対しても幅広く感染を
阻止、あるいは感染後のウイルスの増殖を阻止する効果
を示し、安価で、人体に対して安全性の高い抗インフル
エンザウイルス剤を提供することにある。
から得られるサポニンにインフルエンザウイルスに対し
て高い抗ウイルス活性を見いだし、本発明を完成した。
本発明の抗インフルエンザウイルス剤は、茶サポニンを
有効成分とすることを特徴とする。
剤は、有効成分としての茶サポニンに薬学的に許容され
る担体または希釈剤を配合して所定の剤形として提供す
ることができる。
イルス科に属し、ウイルス粒子内部に存在する核タンパ
ク質およびマトリックスタンパク質の抗原性の違いから
A型、B型およびC型に分類される。更に、インフルエ
ンザウイルスは宿主由来の脂質2重層のエンベロープを
持ち、その表面には赤血球凝集素(HA)とノイミニダー
ゼ(NA)がスパイク状の糖蛋白質として突き出してお
り、それら2種類のスパイク糖タンパク質の抗原性の違
いにより多くの亜型に分類される(化学と生物、35
(5)、pp.275-280(1997))。ウイルス膜表面上のHAは
細胞融合に関与し、宿主細胞のシアル酸レセプターに結
合する部位を持つ。宿主細胞に吸着したウイルスは細胞
のエンドサイトーシスによりエンドゾームやリソゾーム
に運ばれ細胞質に入り込み感染が成立する。したがって
HAと細胞上のシアル酸レセプターとの結合を阻害できれ
ば、インフルエンザウイルスの感染を阻止できる。
は、これまでにもサイコサポニンやその他の生薬由来の
トリテルペノイド系サポニンにヘルペス、ポリオおよび
水泡性口内炎ウイルスなどのウイルスに対して抗ウイル
ス作用を持つことが報告されており、このサポニンにお
ける抗ウイルス作用は、ウイルスエンベロープ上に存在
する糖タンパク質のシアル酸残基とサポニンが相互作用
(interaction)を示し、ウイルスのエンベ
ロープを破壊することによるものだと推測されている
(Planta. Med., 58, pp.171-173(1992))。
茶サポニンをインフルエンザウイルスに直接作用させる
ことにより、その感染性を低下させ得ること、更には、
細胞に感染したインフルエンザウイルスの増殖を阻止し
得ることを新たに見い出した。本発明の茶サポニンを有
効成分とする抗インフルエンザウイルス剤を用いてウイ
ルスを処理、あるいは感染後の細胞を処理することによ
り、茶サポニンによる抗ウイルス作用を利用してインフ
ルエンザの予防または治療が可能となる。更に、茶サポ
ニンはウイルスの抗原性に左右されず効果を発揮するの
で、本発明によってインフルエンザウイルスの種々の型
により広範に対応可能な抗インフルエンザウイルス剤を
提供することができる。
ス剤の有効成分である茶サポニンとしては、抗インフル
エンザウイルス作用のある茶サポニンで、所望とする安
全性等を有するものが用いられる。その抽出法の1例を
以下に示す。脱脂した茶種子をメタノール等のアルコー
ルで抽出し、抽出液にエチルエーテルなどのエーテルを
加えて粗サポニンを沈澱させる。この沈澱は粗サポニン
として本発明に使用することができる。更に、この粗サ
ポニンを再結晶等の手法により精製して用いることもで
きる。このように茶サポニンは、茶種子からの抽出、精
製により得ることができるが、化学合成品も利用でき
る。例えば、下記式(I):
はアセチル基を表す)で示される化合物、すなわち、R
1がアセチル基でR2が水素原子であるテアサポニン(t
heasaponin)E1(95)及びは、R1が水素
原子でR2がアセチル基であるテアサポニン(thea
saponin)E2(96)を挙げることができ、こ
れらの少なくとも1種を有効成分として用いることがで
きる。
茶サポニンを有効成分として用い、必要に応じて薬学的
に許容される担体や希釈剤を用いて常法により製剤化し
て得ることができる。例えば、錠剤、粉末剤、カプセル
剤、シロップ剤、舌下錠、のど等に適用し得る噴霧剤、
外用剤等として利用することができる。
剤は、うがい薬やのど飴などの形態にしてインフルエン
ザの予防に用いることができる他、加湿器の水に添加し
たり、マスクや不織布等を含むフィルター素材あるいは
壁紙等に含浸あるいは練り込んで使用することも可能で
ある。また本発明の抗インフルエンザウイルス剤は、公
知の抗ウイルス剤と組み合わせて使用することもでき
る。
サポニンの含有量は、例えば5〜100重量%の範囲か
ら選択することができる。
ンフルエンザウイルス感染の予防及び感染後の治療に有
効であり、その投与量は投与目的、患者の年齢や症状等
に応じて選択されるが、例えば成人1日あたり茶サポニ
ンとして5〜200mg/kgとし、これを1〜5回に
分けて投与することができる。また、鼻及び喉に直接噴
霧する場合は、0.01〜1mg/mlの溶液を数回噴
霧することができる。
ノールで抽出し、エーテルを加えて生じる沈殿を乾燥粉
砕した粗サポニン、居初油化工業(株)より購入)25
0gに水1.5リットル、塩酸150ml、エーテル2
50mlを加えて1晩放置した。生じた沈殿を遠心分離
により回収し、エーテル飽和水で十分に洗浄してから8
0重量%メタノールに加温下で溶解し、4℃で1晩放置
して生じた沈殿を濾取乾燥して、茶サポニン4.1gを
得た(特開平7−242554号公報)。
インフルエンザウイルスとしてはA型2種(A/PR/8/3
4、A/Memphis/1/71)、およびB型(B/Lee/41)の3種
を用いた(東京大学医科学研究所より入手)。
水)に懸濁[懸濁濃度:TCID50(50% tiss
ue culture infective dos
e)の30倍]し、この懸濁液と所定濃度の茶サポニン
のPBS溶液とを滅菌ガラス小試験管中に1:1で混合
し、37℃で60分間反応させた。このようにして茶サ
ポニンで処理したウイルス懸濁液を、0.2重量%牛血
清アルブミン(BSA)を含むEMEM培地(日水製薬
(株))で10倍希釈し、これにイヌ腎臓継代細胞(MD
CK細胞:国立遺伝学研究所より入手)を加えて34.5
℃、3時間の感染処理を行った。細胞を洗浄し、これに
0.2重量%BSAを含むEMEM培地を加え、34.
5℃で20時間培養した。培養終了後、培養上清中の乳
酸脱水素酵素(LDH)活性を常法により測定した。
と同様の操作を行い、得られ培養上清中のLDH活性を
求め、下記の計算式によりウイルス感染阻害作用の指標
として感染阻止率(%)を求めた。
A型インフルエンザウイルス A/PR/8/34、 A/Memphis/1
/71およびB型インフルエンザウイルス B/Lee/41のすべ
てのウイルスに対し、茶サポニン濃度約10〜100μ
g/mの間においてほぼ同様に容量依存的にインフルエ
ンザウイルスの感染を阻害することが明らかになった。
以上の結果より、茶サポニンはヒトに感染する可能性の
あるA型(ソ連かぜ(H1N1)タイプおよびホンコンかぜタ
イプ(H3N2))およびB型のいずれのタイプのウイルスに
対してもほぼ同様の効果を示すことが明らかになった。
また、その効果が数十μg/mlのオーダーで十分に発
揮されることから、茶サポニンの抗インフルエンザ剤と
しての有用性が確認された。
用)インフルエンザウイルスとしてはA型(A/PR/8/3
4)を用いた。MDCK細胞に、0.2重量%BSAを含む
EMEM培地でのインフルエンザウイルス懸濁液(A/PR
/8/34:濃度:3 TCID50量)を加えて、34.5℃
で、CO2と空気の混合気体(CO2濃度:5容量%)の
雰囲気下で15分静置してウイルスを細胞に感染させ
た。感染処理後の細胞をEMEM培地で洗浄した後、所
定濃度の茶サポニンを加えたEMEM培地を加え34.
5℃で、CO2と空気の混合気体(CO2濃度:5容量
%)の雰囲気下で15分間静置して感染細胞に茶サポニ
ンを作用させた。この茶サポニンで処理した細胞を洗浄
し、これに0.2重量%BSAを含むEMEM培地を加
え、再び、34.5℃で、CO2と空気の混合気体(C
O2濃度:5容量%)の雰囲気下で20時間静置した。
静置後、培養上清中のLDH活性を常法に従い測定した。
地のみを用いた以外は上記と同様の操作を行い、得られ
た培養上清中のLDH活性を求め、上記の結果と合わせ
て下記の計算式によりウイルス増殖阻害作用の指標とし
てのウイルス増殖阻止率(%)を求めた。
を感染させた後の細胞に茶サポニンを作用させることに
より、茶サポニン濃度10〜30μm/mlにおいてウ
イルス感染後の細胞壊死を濃度依存的に阻止することが
明らかになった。
S(商品名)、ポリフェノール含量90%以上、(株)
伊藤園)で行った同様の試験ではこの作用はほとんどみ
られなかった。また、 WST−1アッセイ法[Che
m.Pharm.Biol.,41(6),pp111
8〜1122(1993)]により試験がMDCK細胞の生
存率に及ぼす影響を調べた。その際、生存率はウイルス
および検体を加えなかった細胞による吸光度を100%
として計算した。その結果は図5に示す通りであり、ウ
イルスを加えた場合と加えなかった場合のいずれの場合
も茶サポニンおよび茶ポリフェノール濃度0〜30μg
/mlにおいて生存率の低下は見られなかった。
ルエンザウイルスに対する感染阻止剤、あるいはウイル
ス不活性化剤として利用することが可能である。茶サポ
ニンはヒトに感染する可能性のあるA型(ソ連かぜタイフ゜
(H1N1)およびホンコンかぜタイフ゜(H3N2))、またB型の異なる
タイフ゜のインフルエンザウイルスに対してほぼ同様に効果
を示し、また茶サポニンは茶種子あるいは茶葉の抽出物
で天然物であるため、人体に対する副作用の心配も少な
いことから非常に有用な抗ウイルス剤といえる。また他
方では、茶サポニンは細胞に感染した後のウイルスも、
感染後の細胞にサポニンを作用させることでウイルスの
増殖を阻止できる。このウイルス不活性化のメカニス゛ムは、
茶サポニンがインフルエンザウイルスのエンベロープを
破壊することによる可能性が強い。したがってウイルス
表面のヘマグルチニン(HA)に直接結合し感染性を低下さ
せる茶ポリフェノールとは明らかに異なる抗ウイルス機
構を有すると思われる。したがって茶サポニン単独ある
いは茶ポリフェノールと同時に使用することにより効果
の高い抗ウイルス剤として利用することが可能になると
思われる。
サポニンの細胞感染阻止率を示す図である。
る茶サポニンの細胞感染阻止率を示す図である。
ポニンの細胞感染阻止率を示す図である。
止率を比較した図である。
胞生存率を比較した図である。
Claims (3)
- 【請求項1】 茶サポニンを有効成分とすることを特徴
とする抗インフルエンザウイルス剤。 - 【請求項2】 前記茶サポニンとして、下記式(I): 【化1】 (上記式中、R1及びR2の一方は水素原子であり、他方
はアセチル基を表す)で示される化合物から選ばれた少
なくとも1種を含む請求項1に記載の抗インフルエンザ
ウイルス剤。 - 【請求項3】 薬学的に許容される担体または希釈剤を
含む請求項1または2に記載の抗インフルエンザウイル
ス剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9360915A JPH11193242A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 抗インフルエンザウイルス剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9360915A JPH11193242A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 抗インフルエンザウイルス剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11193242A true JPH11193242A (ja) | 1999-07-21 |
Family
ID=18471443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9360915A Pending JPH11193242A (ja) | 1997-12-26 | 1997-12-26 | 抗インフルエンザウイルス剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH11193242A (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003079795A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Council Of Scientific And Industrial Research | A new antiviral agent from indian horse chestnut aesculus indica |
JP2015535222A (ja) * | 2012-10-22 | 2015-12-10 | 北京大学 | トリテルペン誘導体とその抗インフルエンザへの使用 |
JP2019077617A (ja) * | 2017-10-20 | 2019-05-23 | 株式会社龍角散 | 抗ウイルス剤、並びにそれを用いたのど飴、うがい薬及び洗口液 |
-
1997
- 1997-12-26 JP JP9360915A patent/JPH11193242A/ja active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003079795A1 (en) * | 2002-03-25 | 2003-10-02 | Council Of Scientific And Industrial Research | A new antiviral agent from indian horse chestnut aesculus indica |
JP2015535222A (ja) * | 2012-10-22 | 2015-12-10 | 北京大学 | トリテルペン誘導体とその抗インフルエンザへの使用 |
JP2019077617A (ja) * | 2017-10-20 | 2019-05-23 | 株式会社龍角散 | 抗ウイルス剤、並びにそれを用いたのど飴、うがい薬及び洗口液 |
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