ES2900605T3 - Sellante seco de acción rápida y métodos de uso y fabricación - Google Patents

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Woonza M Rhee
Cary J Reich
Edward A Osawa
Felix Vega
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Baxter Healthcare SA
Baxter International Inc
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Abstract

Una composición seca para lograr la hemostasia u otra contención de fluidos en un contexto in vivo que comprende: un componente formador de hidrogel; un primer componente reticulable; y un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción; en donde el primer y segundo componentes se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y en donde el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios.

Description

DESCRIPCIÓN
Sellante seco de acción rápida y métodos de uso y fabricación
Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica los derechos de prioridad con respecto a la Solicitud Provisional de EE. UU. n.° 60/821.190 presentada el 2 de agosto de 2006. La presente solicitud también está relacionada con las patentes de EE. UU. números 5.874.500, 6.063.061, 6.066.325, 6.166.130 y 6.458.889.
Antecedentes de la invención
La patente de EE. UU. n.° 5.162.430, concedida el 10 de noviembre de 1992, a Rhee et al. analiza los conjugados de colágeno-polímero sintético preparados mediante la unión covalente de colágeno a polímeros hidrófilos sintéticos tales como diversos derivados de polietilenglicol. La patente de EE. UU. n.° 5.324.775, concedida el 28 de junio de 1994, a Rhee et al. analiza varios polímeros biocompatibles (tales como polisacáridos) insertados, de origen natural, unidos covalentemente a polímeros de polietilenglicol hidrófilos sintéticos no inmunogénicos. La patente de EE. UU. n.° 5.328.955, concedida el 12 de julio de 1994, a Rhee et al. analiza varias formas activadas de polietilenglicol y varios enlaces que pueden usarse para producir conjugados de colágeno-polímero sintético que tienen una variedad de propiedades físicas y químicas.
El documento n.° de serie 08/403.358, presentado el 14 de marzo de 1995, analiza una composición de biomaterial reticulado que se prepara usando un agente de reticulación hidrófobo o una mezcla de agentes de reticulación hidrófilos e hidrófobos. Los agentes de reticulación hidrófobos pueden incluir cualquier polímero hidrófobo que contenga, o que pueda derivatizarse químicamente para contener, dos o más grupos succinimidilo.
La patente de EE. UU. n.° 5.580.923, concedida el 3 de diciembre de 1996, a Yeung et al. analiza una composición útil en la prevención de adhesiones quirúrgicas que comprende un material de sustrato y un agente aglutinante antiadhesión, donde el material de sustrato comprende preferentemente colágeno y el agente aglutinante comprende preferentemente al menos un grupo funcional reactivo con el tejido y al menos un grupo funcional reactivo con el sustrato.
La patente de EE. UU. n.° 5.614.587, concedida el 25 de marzo de 1997, a Rhee et al. analiza las composiciones bioadhesivas que comprenden colágeno reticulado utilizando un polímero hidrófilo sintético multifuncionalmente activado, así como los métodos de uso de tales composiciones para efectuar la adhesión entre una primera superficie y una segunda superficie, en donde al menos una de las primera y segunda superficies puede ser una superficie de tejido nativo.
La publicación de patente japonesa n.° 07090241 analiza una composición utilizada para la adhesión temporal de un material de lente a un soporte, para montar el material en un dispositivo de mecanizado, que comprende una mezcla de polietilenglicol, que tiene un peso molecular promedio en el intervalo de 1000-5000, y poli-N-vinilpirrolidona, que tiene un peso molecular promedio en el intervalo de 30.000 a 200.000.
West y Hubbell, Biomaterials (1995) 16:1153-1156, analizan la prevención de adhesiones postoperatorias utilizando un hidrogel de diacrilato de polietilenglicol-co-ácido láctico fotopolimerizado y un hidrogel de polietilenglicol-copolipropilenglicol físicamente reticulado, Poloxamer 407®.
Las patentes de EE. UU. n.° 5.672.336 y 5.196.185 describen un apósito para heridas que comprende un colágeno fibrilar microparticulado que tiene un tamaño de partícula de 0,5 a 2,0 |jm. Esta composición generalmente comprende una fase acuosa y puede no formar un hidrogel como se describe en la presente invención. La patente de EE. UU. n.° 5.698.213 describe un hidrogel de poliéster alifático reticulado útil como dispositivo quirúrgico absorbible y vehículo de administración de fármacos. La patente de EE. UU. n.° 5.674.275 describe un adhesivo de hidrogel a base de acrilato o metacrilato. La patente de EE. UU. n.° 5.306.501 describe un hidrogel termorreversible a base de polioxialquileno útil como vehículo de administración de fármacos.
Las patentes de EE. UU. n.° 4.925.677 y 5.041.292 describen un hidrogel que comprende un componente proteico reticulado con un polisacárido o mucopolisacárido y útil como vehículo de administración de fármacos.
Los polímeros biodegradables de administración de fármacos inyectables se describen en la patente de EE. UU. n.° 5.384.333 y por Jeong et al. (1997) "Nature", 388:860-862. Los hidrogeles biodegradables para la administración de liberación controlada de fármacos se describen en la patente de EE. UU. n.° 4.925.677. Los sistemas de administración de fármacos a base de colágeno reabsorbible se describen en las patentes de EE. UU. n.° 4.347.234 y 4.291.013. Las películas biocompatibles a base de aminopolisacáridos para la administración de fármacos se describen en las patentes de EE. Uu .5.300.494 y 4.946.870. Los vehículos hidrosolubles para la administración de taxol se describen en la patente de EE. UU. n.° 5.648.506.
Se han utilizado polímeros como portadores de agentes terapéuticos para efectuar una liberación localizada y sostenida (Langer, etal., Rev. Macro. Chem. Phys., C23 (1), 61, 1983; Controlled Drug Delivery, Vol. I y II, Bruck, S.D., (ed.), CRC Press, Boca Raton, Fla., 1983; Leong et al., Adv. Drug Delivery Review, 1:199, 1987). Estos sistemas de administración de agentes terapéuticos simulan la infusión y ofrecen el potencial de una eficacia terapéutica mejorada y una toxicidad sistémica reducida.
Otras clases de polímeros sintéticos que se han propuesto para la administración de fármacos de liberación controlada incluyen poliésteres (Pitt, et al., en Controlled Release of Bioactive Materials, R. Baker, Ed., Academic Press, Nueva York (1980); poliamidas (Sidman, et al., Journal of Membrane Science, 7:227, 1979); poliuretanos (Maser, et al., Journal of Polymer Science, Polymer Symposium, 66:259, 1979); poliortoésteres (Heller, et al., Polymer Engineering Scient, 21:727, 1981); y polianhídridos (Leong, et al., Biomaterials, 7:364, 1986).
Las composiciones que contienen colágeno que se han roto mecánicamente para alterar sus propiedades físicas se describen en las patentes de EE. UU. n.° 5.428.024; 5.352.715; y 5.204.382. Estas patentes se refieren generalmente a colágenos fibrilares e insolubles. Una composición de colágeno inyectable se describe en la patente de EE. UU. n.° 4.803.075. Una composición inyectable de hueso/cartílago se describe en la patente de EE. UU. n.° 5.516.532. En el documento WO 96/39159 se describe una matriz de administración a base de colágeno que comprende partículas secas en el intervalo de tamaño de 5 |jm a 850 |jm que pueden suspenderse en agua y que tiene una densidad de carga superficial particular. En la patente de EE. Uu . n.° 5.196.185 se describe una preparación de colágeno que tiene un tamaño de partícula de 1 jm a 50 jm útil como aerosol para formar un apósito para heridas. Otras patentes que describen composiciones de colágeno incluyen las patentes de EE. UU. n.° 5.672.336 y 5.356.614. En el documento WO 96/06883 se describe un hidrogel polimérico, no erosionalble que puede reticularse e inyectarse mediante una jeringa.
El documento WO01/44307 A divulga una composición para formar un hidrogel biodegradable, que comprende un primer componente que comprende un prepolímero que lleva un primer grupo reticulable y un segundo componente que comprende un segundo grupo reticulable.
El documento WO01/16210 divulga composiciones sellantes médicas que comprenden polímeros sintéticos multifuncionales en forma de polvos secos activos. Divulga específicamente una composición que comprende un primer y un segundo componente reticulable y una nanofibra rígida que comprende colágeno metilado.
Las siguientes solicitudes en trámite, cedidas al cesionario de la presente solicitud, contienen materias objeto relacionadas: documento de EE. UU. n.° de serie 08/903.674, presentado el 31 de julio de 1997; documento de EE. UU. n.° de serie 60/050.437, presentado el 18 de junio de 1997; documento de EE. UU. n.° de serie 08/704.852, presentado el 27 de agosto de 1996; documento de Ee . UU. n.° de serie 08/673.710, presentado el 19 de junio de 1996; documento de EE. UU. n.° de serie 60/011.898, presentado el 20 de febrero de 1996; documento de EE. UU. n.° de serie 60/006.321, presentado el 7 de noviembre de 1996; documento de EE. UU. n.° de serie 60/006.322, presentado el 7 de noviembre de 1996; documento de EE. UU. n.° de serie 60/006.324, presentado el 7 de noviembre de 1996; y documento de EE. UU. n.° de serie 08/481.712, presentado el 7 de junio de 1995. Existe una variedad de materiales adecuados para su uso como bioadhesivos, para el aumento de tejido, para la prevención de adhesiones quirúrgicas, para recubrir superficies de implantes sintéticos, como matrices de administración de fármacos, para aplicaciones oftálmicas y similares. Sin embargo, en muchos casos, el tiempo de estabilización de estos materiales puede ser inferior al óptimo, mientras que para aplicaciones quirúrgicas y otras aplicaciones médicas, a menudo se prefiere un material de acción rápida. En otros casos, los materiales actualmente disponibles pueden presentar propiedades de hinchamiento que son indeseables para ciertas aplicaciones quirúrgicas. Por consiguiente, lo que se necesita es un material de acción rápida, para su uso como, por ejemplo, un sellante de tejidos para aplicaciones hemostáticas y/o de sellado de heridas. También sería deseable proporcionar materiales que presenten propiedades de hinchamiento mínimas.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona composiciones para lograr la hemostasia u otra contención de fluidos en un contexto in vivo. Las composiciones de la invención comprenden un primer y segundo componentes reticulables y al menos un componente formador de hidrogel, en una composición adecuada para aplicar a un vertebrado para facilitar la contención de fluidos. Las composiciones incluyen materiales de acción rápida, para su uso como, por ejemplo, un sellante de tejidos para aplicaciones hemostáticas y/o de sellado de heridas. Las composiciones presentan propiedades de hinchamiento mínimas.
En un primer aspecto, las realizaciones de la presente invención proporcionan una composición seca para lograr la hemostasia u otra contención de fluidos en un contexto in vivo que incluye un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción, y un componente formador de hidrogel. El primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios. En algunos aspectos, el pH del componente formador de hidrogel puede afectar el tiempo de reacción para formar una barrera de matriz sellante. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una composición que incluye un componente formador de hidrogel que tiene un pH de 6,75 proporciona un tiempo de reacción más lento que la composición que incluye un componente formador de hidrogel que tiene un pH de 9,5.
El primer componente reticulable puede incluir múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable puede incluir múltiples grupos electrófilos. En algunos aspectos, el primer componente reticulable incluye un óxido de polialquileno multinucleófilo que tiene m grupos nucleófilos, y el segundo componente reticulable incluye un óxido de polialquileno multielectrófilo que tiene n grupos electrófilos, donde m y n son cada uno mayor o igual a dos, y en donde m+n es mayor o igual a cinco. En algunos aspectos, n es dos y m es mayor o igual a tres. El óxido de polialquileno multinucleófilo puede activarse tetrafuncionalmente. En algunos aspectos, m es dos y n es mayor o igual a tres. El óxido de polialquileno multielectrófilo puede activarse tetrafuncionalmente. En algunos casos, tanto el óxido de polialquileno multinucleófilo como el óxido de polialquileno multielectrófilo están tetrafuncionalmente activados. El óxido de polialquileno multinucleófilo puede incluir dos o más grupos nucleófilos, por ejemplo, NH2, -SH, -H, -PH2 y/o -CO-NH-NH2. En algunos casos, el óxido de polialquileno multinucleófilo incluye dos o más grupos amino primarios. En algunos casos, el óxido de polialquileno multinucleófilo incluye dos o más grupos tiol. El óxido de polialquileno multinucleófilo puede ser polietilenglicol o un derivado del mismo. En algunos casos, el polietilenglicol incluye dos o más grupos nucleófilos, que puede incluir un grupo amino primario y/o un grupo tiol. El óxido de polialquileno multielectrófilo puede incluir dos o más grupos electrófilos tales como -CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C=O, -SO2CH=CH2, -N(COCH)2, y/o -S-S-(C5H4N). El óxido de polialquileno multielectrófilo puede incluir dos o más grupos succinimidilo. El óxido de polialquileno multielectrófilo puede incluir dos o más grupos maleimidilo. En algunos casos, el óxido de polialquileno multielectrófilo puede ser un polietilenglicol o un derivado del mismo.
En algunos aspectos, la composición incluye un polisacárido o una proteína. El polisacárido puede ser un glicosaminoglicano, tal como ácido hialurónico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, queratosulfato, heparina o un derivado de los mismos. La proteína puede ser colágeno o un derivado del mismo. El óxido de alquileno multinucleófilo o el óxido de polialquileno multielectrófilo, o tanto el óxido de polialquileno multinucleófilo como el óxido de polialquileno multielectrófilo, puede incluir un grupo de enlace. En algunos casos, el óxido de polialquileno multinucleófilo se puede dar por la fórmula: polímero-Q1-Xm. El óxido de polialquileno multielectrófilo se puede dar por la fórmula: polímero-Q2-Yn. X puede ser un grupo electrófilo e Y puede ser un grupo nucleófilo, m y n pueden ser cada uno de 2 a 4, m+n puede ser < 5, y cada uno de Q1 y Q2 pueden ser grupos de enlace como -O-(CH2)n-, -S-, -(CH2)n-, -NH-(CH2)n-, -O2C-NH-(CH2)n-, -O2C-(CH2)n-, -O2C-CR1H y/o -O2-CO-NH. En algunos casos, n' puede ser de 1 a 10, R1 puede ser -H, -CH3, o -C2H5, R2 puede ser -CH2- o -CO-NH-CH2CH2- y Q1 y Q2 pueden ser iguales o diferentes o pueden estar ausentes. En algunos aspectos, Y puede ser -CO2N(COCH2)2 o -CO2N(COCH2)2. En algunos casos, el óxido de polialquileno multinucleófilo o el óxido de polialquileno multielectrófilo, o tanto el óxido de polialquileno multinucleófilo como el óxido de polialquileno multielectrófilo, además incluyen un grupo biodegradable. El grupo biodegradable puede ser una lactida, glicólido, £-caprolactona, poli(a-hidroxiácido), poli(aminoácido) o poli(anhídrido). En algunos aspectos, el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel biocompatible fragmentado que incluye gelatina y absorbe agua cuando se administra a un sitio objetivo de tejido húmedo. El hidrogel puede incluir subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 5 mm cuando está completamente hidratado y un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 5000 %. En algunos casos, el hidrogel tiene un tiempo de degradación in vivo de menos de un año. En algunos casos, el hidrogel está al menos parcialmente hidratado con un medio acuoso e incluye un agente activo, que puede incluir un agente de coagulación, tal como trombina.
También se describe en el presente documento un método para administrar un agente activo a un paciente. El método puede incluir administrar a un sitio objetivo en el paciente una cantidad de una composición como se describe en el presente documento. En algunos aspectos, las realizaciones incluyen un método para administrar un agente sellante a un paciente. El método puede incluir administrar a un sitio objetivo de sangrado una cantidad de una composición como se describe en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir el sangrado. En algunos aspectos, las realizaciones incluyen un método para administrar trombina a un paciente. El método puede incluir administrar a un sitio objetivo de sangrado una cantidad de una composición como se describe en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir el sangrado.
En otro aspecto, las realizaciones de la presente invención abarcan una composición que incluye un óxido de polialquileno multinucleófilo, un óxido de polialquileno multielectrófilo y un componente formador de hidrogel. El óxido de polialquileno multinucleófilo puede incluir además al menos un grupo amino primario y al menos un grupo tiol. En condiciones que permiten la reacción, el óxido de polialquileno multinucleófilo y el óxido de polialquileno multielectrófilo pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata. Las realizaciones abarcan composiciones en las que el óxido de polialquileno multinucleófilo incluye dos o más grupos tiol y el óxido de polialquileno multieletrófilo incluye dos o más grupos electrófilos, tales como un grupo succinimidilo y/o un grupo maleimidilo. Las realizaciones también abarcan composiciones en las que el óxido de polialquileno multinucleófilo incluye dos o más grupos nucleófilos tales como un grupo amino primario y/o un grupo tiol. El óxido de polialquileno multielectrófilo puede incluir dos o más grupos succinimidilo. En algunos casos, las realizaciones abarcan composiciones que incluyen un primer polietilenglicol que tiene dos o más grupos tiol, un segundo polietilenglicol que tiene dos o más grupos succinimidilo o grupos maleimidilo, y un componente formador de hidrogel. La suma de los grupos tiol y los grupos succinimidilo o maleimidilo puede ser al menos cinco y, en condiciones que permitan la reacción, el primer polietilenglicol y el segundo polietilenglicol pueden ser capaces de reticularse sustancialmente de forma inmediata. En algunos casos, el primer polietilenglicol incluye cuatro grupos tiol y el segundo polietilenglicol incluye cuatro grupos succinimidilo. En algunos casos, la composición incluye una proteína o un polisacárido. El polisacárido puede ser un glicosaminoglicano, tal como ácido hialurónico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, queratosulfato, heparina o un derivado de los mismos. La proteína puede ser colágeno o un derivado del mismo.
En otro aspecto, las realizaciones de la presente invención incluyen un método para sellar un tracto tisular. El método puede incluir llenar al menos parcialmente un tracto tisular con una composición que incluye un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción, y un componente formador de hidrogel. El primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede ser capaz de hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios. En algunos casos, el hidrogel incluye subunidades que tienen tamaños que van desde aproximadamente 0,05 mm hasta aproximadamente 5 mm cuando están completamente hidratados, que tienen un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y que se degradan en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días. En algunos casos, el primer componente reticulable incluye múltiples grupos nucleófilos y el segundo polímero comprende múltiples grupos electrófilos.
En aún otro aspecto, las realizaciones de la presente invención incluyen un método para inhibir el sangrado en un sitio objetivo en el cuerpo de un paciente. El método puede incluir administrar una composición al sitio objetivo en una cantidad suficiente para inhibir el sangrado, donde la composición incluye un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción, y un componente formador de hidrogel. El primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede ser capaz de hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios. El hidrogel puede incluir subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm cuando están completamente hidratadas, que tienen un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y que se degradan en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días. El primer componente reticulable puede incluir múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable puede incluir múltiples grupos electrófilos. En otro aspecto, las realizaciones de la presente invención incluyen un método para administrar una sustancia bioactiva a un sitio objetivo en el cuerpo de un paciente. El método puede incluir administrar una composición en combinación con la sustancia bioactiva al sitio objetivo, donde la composición incluye un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción, y un componente formador de hidrogel. El primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede ser capaz de hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios. El hidrogel puede tener subunidades que tienen tamaños que oscilan entre aproximadamente 0,05 mm y aproximadamente 5 mm cuando está completamente hidratado, un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y puede degradarse en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días. En algunos casos, el primer componente reticulable incluye múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable incluye múltiples grupos electrófilos. La sustancia bioactiva puede ser un agente hemostático, tal como trombina.
En otro aspecto, las realizaciones de la presente invención incluyen un método para administrar una composición hinchable a un sitio objetivo en el tejido. El método puede incluir aplicar la composición al sitio objetivo, donde la composición incluye un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción, y un componente formador de hidrogel. El primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede ser capaz de hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios. El hidrogel puede incluir subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm cuando están completamente hidratadas, que tienen un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y que se degradan en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días. La composición puede hidratarse a menos de su hinchamiento de equilibrio tras la aplicación al sitio objetivo donde se hincha hasta un valor de hinchamiento de equilibrio. En algunos aspectos, el primer componente reticulable incluye múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable incluye múltiples grupos electrófilos. En algunos aspectos, el sitio objetivo está en el tejido puede ser músculo, piel, tejido epitelial, músculo liso, esquelético o cardíaco, tejido conectivo o de soporte, tejido nervioso, tejido oftálmico y de otros órganos de los sentidos, tejido vascular y cardíaco, órganos y tejidos gastrointestinales, pleura y otros tejidos pulmonares, riñón, glándulas endocrinas, órganos reproductores masculinos y femeninos, tejido adiposo, hígado, páncreas, linfa, cartílago, hueso, tejido oral, tejido mucoso, y bazo y otros órganos abdominales. En algunos aspectos, el sitio objetivo incluye una región vacía dentro del tejido seleccionado, como un hueco (divot) tisular, tracto tisular, espacio intravertebral o cavidad corporal. En algunos casos, el hidrogel tiene un grado de hidratación en el intervalo del 50 % al 95 % de la hidratación en equilibrio de hinchamiento. En algunos casos, el hidrogel incluye un plastificante, tal como polietilenglicol, sorbitol o glicerol. El plastificante puede estar presente desde un 0,1 % en peso hasta un 30 % en peso de la composición del componente de hidrogel. En algunos casos, el hidrogel incluye un hidrogel de proteína reticulada. La proteína puede incluir gelatina, colágeno soluble, albúmina, hemoglobina, fibrógeno, fibrina, caseína, fibronectina, elastina, queratina, laminina y derivados y combinaciones de los mismos. En algunos casos, el hidrogel incluye un polisacárido reticulado. El polisacárido puede incluir glicosaminoglicanos, derivados de almidón, derivados de celulosa, derivados de hemicelulosa, xilano, agarosa, alginato y quitosano y combinaciones de los mismos. En algunos casos, el hidrogel incluye un polímero no biológico reticulado. El polímero no biológico reticulado puede incluir poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinilo, polilactido-glucólidos, policaprolactonas, polioxietilenos y combinaciones de los mismos. En algunos casos, el hidrogel incluye al menos dos componentes seleccionados de un grupo que incluye proteínas reticuladas, polisacáridos reticulados y polímeros no biológicos reticulados. El hidrogel puede incluir un polímero de hidrogel y un agente de reticulación de hidrogel. El polímero de hidrogel y el agente de reticulación de hidrogel pueden haberse hecho reaccionar en condiciones que produzcan reticulación de moléculas de polímero de hidrogel. En algunos casos, el hidrogel incluye un polímero de hidrogel reticulado molecular que ha sido producido por irradiación del hidrogel en condiciones que producen reticulación de moléculas de polímero de hidrogel. En algunos casos, el hidrogel incluye un hidrogel reticulado molecular que se ha producido por reacción de monómeros de hidrogel monoinsaturados y poliinsaturados en condiciones que producen reticulación de moléculas de polímero de hidrogel.
En otro aspecto más, las realizaciones de la presente invención abarcan un método para formar una matriz de polímero sintético tridimensional. El método incluye proporcionar un primer componente reticulable que contiene m grupos nucleófilos y un segundo componente reticulable que contiene n grupos electrófilos. Los grupos electrófilos reaccionan con los grupos nucleófilos para formar enlaces covalentes con ellos, m y n son cada uno mayor o igual a dos, y m+n es mayor o igual a cinco. El método también incluye combinar el primer componente reticulable y el segundo componente reticulable, añadir un componente formador de hidrogel al primer componente reticulable y al segundo componente reticulable, y permitir que el primer componente reticulable y el segundo componente reticulable se reticulen entre sí para formar una matriz tridimensional. El método también puede incluir poner en contacto una primera superficie de tejido y una segunda superficie con el primer componente reticulable, el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel. En algunos casos, la segunda superficie es una superficie de tejido nativo. En algunos casos, la segunda superficie es una superficie de tejido no nativo, como un implante sintético. El implante sintético puede ser una córnea donante, un vaso sanguíneo artificial, una válvula cardíaca, un órgano artificial, una prótesis de unión, una lentícula implantable, un injerto vascular, una endoprótesis o una combinación de endoprótesis/injerto. En algunos casos, el primer componente reticulable, el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel se aplican cada uno en forma de polvo en la primera superficie del tejido. En algunos casos, el primer componente reticulable, el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel se aplican cada uno como un polvo en una única formulación combinada de polvo mixto en la primera superficie del tejido. La formulación de polvo mixto puede incluir una proteína y/o un polisacárido. La primera superficie de tejido puede estar sobre o en un tejido duro o un tejido blando. La primera superficie de tejido puede incluir, rodear o ser adyacente a un sitio quirúrgico. El método también puede incluir cerrar el sitio quirúrgico. En algunos casos, la formulación de polvo mixto incluye colágeno. En algunos casos, la formulación de polvo mixto incluye un agente biológicamente activo. En algunos aspectos, las realizaciones de la presente invención abarcan una composición de polvo mixto que incluye un primer componente reticulable en forma de polvo que tiene múltiples grupos nucleófilos, un segundo componente reticulable en forma de polvo que tiene múltiples grupos electrófilos y un componente formador de hidrogel en forma de polvo. En condiciones que permiten la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
En un aspecto relacionado, el primer componente reticulable añadido al segundo componente reticulable proporciona una composición de componentes reticulables combinados. El primer componente reticulable puede estar presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados. En algunos casos, el segundo componente reticulable puede estar presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados. La relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable puede estar en el intervalo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 %. De forma relacionada, una relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable puede ser de aproximadamente el 50 %. En algunos casos, una relación en peso entre el primer y segundo componentes reticulables y el componente formador de hidrogel puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 28 % a aproximadamente 42 % p/p. De forma relacionada, una relación en peso entre el primer y segundo componentes reticulables y el componente formador de hidrogel puede estar dentro de un intervalo de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 % p/p. En algunos aspectos, el primer componente reticulable puede estar presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados. De forma relacionada, el segundo componente reticulable puede estar presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados. La relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable puede estar en el intervalo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 %. Asimismo, una relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable puede ser de aproximadamente el 50 %.
También se describen en el presente documento kits de composición de matriz sellante. Un kit puede incluir, por ejemplo, un recipiente y una composición de polvo mixto dispuestos dentro del recipiente. La composición puede incluir un primer componente reticulable que tiene múltiples grupos nucleófilos y un segundo componente reticulable que tiene múltiples grupos electrófilos. El primer componente reticulable, el segundo componente reticulable, o ambos, pueden estar en forma de polvo. El kit también puede incluir un componente formador de hidrogel en forma de polvo. En condiciones que permitan la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata. En algunos casos, el recipiente incluye un cilindro de jeringa y un émbolo de jeringa. Un kit también puede incluir instrucciones escritas para aplicar la composición de polvo mixto a un sitio objetivo de sangrado en un paciente. En algunos casos, el polvo mixto incluye un agente activo. El agente activo puede incluir trombina. En otro aspecto, un kit puede incluir una esponja de colágeno u otro soporte adecuado, y una composición de polvo mixto fijada con una superficie de la esponja o soporte. La composición puede incluir un primer componente reticulable que tiene múltiples grupos nucleófilos y un segundo componente reticulable que tiene múltiples grupos electrófilos. El primer componente reticulable, el segundo componente reticulable, o ambos, pueden estar en forma de polvo. El kit también puede incluir un componente formador de hidrogel en forma de polvo. En condiciones que permitan la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
Para una comprensión más completa de las características y ventajas de la presente invención, debe hacerse referencia a la descripción detallada que sigue, tomada junto con los dibujos adjuntos.
La presente invención incluye, pero no se limita a:
Una composición seca para lograr la hemostasia u otra contención de fluidos en un contexto in vivo, que comprende:
un primer componente reticulable;
un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción; y
un componente formador de hidrogel;
en donde el primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y
en donde el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios.
La composición del párrafo 31, en donde el primer componente reticulable comprende múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable comprende múltiples grupos electrófilos.
La composición del párrafo 31, en donde el primer componente reticulable comprende un óxido de polialquileno multinucleófilo que tiene m grupos nucleófilos, y el segundo componente reticulable comprende un óxido de polialquileno multielectrófilo que tiene n grupos electrófilos, en donde m y n son cada uno mayor o igual a dos, y en donde m+n es mayor o igual a cinco.
La composición del párrafo 33, en donde n es dos, y en donde m es mayor o igual a tres.
La composición del párrafo 34, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo está tetrafuncionalmente activado.
La composición del párrafo 33, en donde m es dos, y en donde n es mayor o igual a tres.
La composición del párrafo 36, en donde el óxido de polialquileno multielectrófilo está tetrafuncionalmente activado.
La composición del párrafo 33, en donde tanto el óxido de polialquileno multinucleófilo como el óxido de polialquileno multielectrófilo están tetrafuncionalmente activados.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además dos o más grupos nucleófilos seleccionados del grupo que consiste en NH2, -SH, -H, -PH2 y -CO-NH-NH2.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además dos o más grupos amino primarios.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además dos o más grupos tiol.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo es polietilenglicol o un derivado del mismo.
La composición del párrafo 42, en donde el polietilenglicol comprende además dos o más grupos nucleófilos seleccionados del grupo que consiste en un grupo amino primario y un grupo tiol.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multielectrófilo comprende además dos o más grupos electrófilos seleccionados del grupo que consiste en CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C=O, -SO2CH=CH2, N(COCH)2, y -S-S-(C5H4N).
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multielectrófilo comprende además dos o más grupos succinimidilo.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multielectrófilo comprende además dos o más grupos maleimidilo.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multielectrófilo es un polietilenglicol o un derivado del mismo.
La composición del párrafo 33 comprende además un polisacárido o una proteína.
La composición del párrafo 33 comprende además un polisacárido, en donde el polisacárido es un glicosaminoglicano. La composición del párrafo 49, en donde el glucosaminoglucano se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, queratosulfato, heparina y derivados de los mismos.
La composición del párrafo 33 comprende además una proteína, en donde la proteína es colágeno o un derivado del mismo.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo o el óxido de polialquileno multielectrófilo, o tanto el óxido de polialquileno multinucleófilo como el óxido de polialquileno multielectrófilo, comprenden además un grupo de enlace.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo viene dado por la fórmula:
polímero-Q1-Xm
y en donde el óxido de polialquileno multielectrófilo viene dado por la fórmula:
polímero-Q2-Yn
en donde X es un grupo electrófilo e Y es un grupo nucleófilo;
en donde m y n son cada uno de 2 a 4;
en donde m+n <5;
en donde cada uno de Q1 y Q2 son grupos de enlace seleccionados del grupo formado por -O-(CH2)n-, -S-, -(CH2 V -, -NH-(CH2)n'-, -O2C-NH-(CH2)n'-, -O2C-(CH2)n'-,-O2C-CR1H, y -O-R2-CO-NH;
en donde n'= 1 a 10;
en donde R1 = -H, -CH3, o -C2H5;
en donde R2 =-CH2- o -CO-NH-CH2CH2-; y
en donde Q1 y Q2 pueden ser iguales o diferentes o pueden estar ausentes.
La composición del párrafo 53, en donde Y viene dado por la fórmula:
-CO2N(COCH2)2.
La composición del párrafo 53, en donde Y viene dado por la fórmula:
-N(COCH)2.
La composición del párrafo 33, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo o el óxido de polialquileno multielectrófilo o tanto el óxido de polialquileno multinucleófilo como el óxido de polialquileno multielectrófilo comprenden además un grupo biodegradable.
La composición del párrafo 56, en donde el grupo biodegradable se selecciona del grupo que consiste en lactida, glicólido, £-caprolactona, poli(a-hidroxiácido), poli(aminoácido) y poli(anhídrido).
La composición del párrafo 31, en donde el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel biocompatible fragmentado que comprende gelatina y absorberá agua cuando se administre a un sitio objetivo de tejido húmedo, y en donde el hidrogel comprende subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 5 mm cuando está completamente hidratado y tiene un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 5000 %.
La composición del párrafo 58, en donde el hidrogel tiene un tiempo de degradación in vivo de menos de un año. La composición de cualquiera de los párrafos 58 a 59, en donde el hidrogel está al menos parcialmente hidratado con un medio acuoso que comprende un agente activo.
La composición del párrafo 60, en donde el agente activo es un agente de coagulación.
La composición del párrafo 61, en donde el agente de coagulación es trombina.
Un método para administrar un agente activo a un paciente, comprendiendo el método administrar a un sitio objetivo del paciente una cantidad de la composición del párrafo 60.
Un método para administrar un agente sellante a un paciente, comprendiendo el método administrar a un sitio objetivo de sangrado una cantidad de la composición del párrafo 31 suficiente para inhibir el sangrado.
Un método para administrar trombina a un paciente, comprendiendo el método administrar a un sitio objetivo de sangrado una cantidad de la composición del párrafo 62 suficiente para inhibir el sangrado.
Una composición que comprende un óxido de polialquileno multinucleófilo, un óxido de polialquileno multielectrófilo y un componente formador de hidrogel, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además al menos un grupo amino primario y al menos un grupo tiol, y en donde, en condiciones que permiten la reacción, el óxido de polialquileno multinucleófilo y el óxido de polialquileno multielectrófilo pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
Una composición que comprende un óxido de polialquileno multinucleófilo, un óxido de polialquileno multielectrófilo y un componente formador de hidrogel, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además dos o más grupos tiol y el óxido de polialquileno multielectrófilo comprende además dos o más grupos electrófilos seleccionados del grupo que consiste en grupos succinimidilo y grupos maleimidilo, y en donde, en condiciones que permiten la reacción, el óxido de polialquileno multinucleófilo y el óxido de polialquileno multielectrófilo pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
Una composición que comprende un óxido de polialquileno multinucleófilo, un óxido de polialquileno multielectrófilo y un componente formador de hidrogel, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además dos o más grupos nucleófilos seleccionados del grupo que consiste en grupos amino primarios y grupos tiol, y el óxido de polialquileno multielectrófilo comprende además dos o más grupos succinimidilo, y en donde, en condiciones que permiten la reacción, el óxido de polialquileno multinucleófilo y el óxido de polialquileno multielectrófilo pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
Una composición que comprende un primer polietilenglicol que comprende dos o más grupos tiol, un segundo polietilenglicol que comprende dos o más grupos succinimidilo o grupos maleimidilo, y un componente formador de hidrogel, en donde la suma de los grupos tiol y los grupos succinimidilo o maleimidilo es al menos cinco, y en donde, en condiciones que permiten la reacción, el primer polietilenglicol y el segundo polietilenglicol pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
La composición del párrafo 69, en donde el primer polietilenglicol comprende además cuatro grupos tiol y el segundo polietilenglicol comprende además cuatro grupos succinimidilo.
La composición del párrafo 69 comprende además una proteína o un polisacárido.
La composición del párrafo 69 comprende además un polisacárido, en donde el polisacárido es un glicosaminoglicano.
La composición del párrafo 72, en donde el glucosaminoglucano se selecciona del grupo que consiste en ácido hialurónico, quitina, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B, sulfato de condroitina C, sulfato de queratina, queratosulfato, heparina y derivados de los mismos.
La composición del párrafo 69 comprende además una proteína, en donde la proteína es colágeno o un derivado del mismo.
Un método para sellar un tracto tisular, comprendiendo el método llenar al menos parcialmente un tracto tisular con una composición que comprende:
un primer componente reticulable;
un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción; y
un componente formador de hidrogel;
en donde el primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios, comprendiendo el hidrogel subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm cuando está completamente hidratado, que tiene un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y se degrada en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días.
El método del párrafo 75, en donde el primer componente reticulable comprende múltiples grupos nucleófilos y el segundo polímero comprende múltiples grupos electrófilos.
Un método para inhibir el sangrado en un sitio objetivo en el cuerpo de un paciente, comprendiendo el método administrar una composición al sitio objetivo en una cantidad suficiente para inhibir el sangrado, comprendiendo la composición:
un primer componente reticulable;
un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción; y
un componente formador de hidrogel;
en donde el primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios, comprendiendo el hidrogel subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm cuando está completamente hidratado, que tiene un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y se degrada en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días.
El método del párrafo 77, en donde el primer componente reticulable comprende múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable comprende múltiples grupos electrófilos.
Un método para administrar una sustancia bioactiva a un sitio objetivo en el cuerpo de un paciente, comprendiendo el método administrar una composición en combinación con la sustancia bioactiva al sitio objetivo, comprendiendo la composición:
un primer componente reticulable;
un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción; y
un componente formador de hidrogel;
en donde el primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios, comprendiendo el hidrogel subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm cuando está completamente hidratado, que tiene un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y se degrada en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días.
El método del párrafo 79, en donde el primer componente reticulable comprende múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable comprende múltiples grupos electrófilos.
Un método como el del párrafo 79, en donde la sustancia bioactiva es un agente hemostático.
Un método como el del párrafo 79, en donde la sustancia bioactiva es trombina.
Un método para administrar una composición hinchable a un sitio objetivo en el tejido, comprendiendo dicho método aplicar la composición al sitio objetivo, comprendiendo la composición:
un primer componente reticulable;
un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción; y
un componente formador de hidrogel;
en donde el primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios, comprendiendo el hidrogel subunidades que tienen tamaños que varían de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 5 mm cuando está completamente hidratado, que tiene un hinchamiento de equilibrio que varía de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, y se degrada en el tracto tisular después de aproximadamente 1 a aproximadamente 120 días, estando hidratada la composición a menos de su hinchamiento de equilibrio tras la aplicación al sitio objetivo donde se hincha hasta un valor de hinchamiento de equilibrio.
El método del párrafo 83, en donde el primer componente reticulable comprende múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable comprende múltiples grupos electrófilos.
El método del párrafo 83, en donde el sitio objetivo está en tejido seleccionado del grupo que consiste en músculo, piel, tejido epitelial, tejido conectivo o de soporte, tejido nervioso, tejido oftálmico y de otros órganos de los sentidos, tejido vascular y cardíaco, órganos y tejidos gastrointestinales, pleura y otros tejidos pulmonares, riñón, glándulas endocrinas, órganos reproductores masculinos y femeninos, tejido adiposo, hígado, páncreas, linfa, cartílago, hueso, tejido oral, tejido mucoso, y bazo y otros órganos abdominales.
El método del párrafo 85, en donde el sitio objetivo es una región vacía dentro del tejido seleccionado.
El método del párrafo 86, en donde la región vacía se selecciona del grupo que consiste en huecos (divots) de tejido, tractos tisulares, espacios intravertebrales y cavidades corporales.
El método del párrafo 83, en donde el hidrogel tiene un grado de hidratación en el intervalo del 50 % al 95 % de hidratación en equilibrio de hinchamiento.
El método del párrafo 83, en donde el hidrogel comprende un plastificante.
El método del párrafo 89, en donde el plastificante se selecciona del grupo que consiste en propilenglicol, sorbitol y glicerol.
El método del párrafo 89, en donde el plastificante está presente desde un 0,1 % en peso hasta un 30 % en peso de la composición del componente de hidrogel.
Un método como en cualquiera de los párrafos 75-91, en donde el hidrogel comprende un hidrogel de proteína reticulada.
Un método como el del párrafo 92, en donde la proteína se selecciona entre el grupo que consiste en gelatina, colágeno soluble, albúmina, hemoglobina, fibrógeno, fibrina, caseína, fibronectina, elastina, queratina, laminina y derivados y combinaciones de los mismos.
Un método como en cualquiera de los párrafos 75-91, en donde el hidrogel comprende un polisacárido reticulado. Un método como el del párrafo 94, en donde el polisacárido se selecciona entre el grupo que consiste en glicosaminoglicanos, derivados de almidón, derivados de celulosa, derivados de hemicelulosa, xilano, agarosa, alginato y quitosano y combinaciones de los mismos.
Un método como en cualquiera de los párrafos 75-91, en donde el hidrogel comprende un polímero no biológico reticulado.
Un método como el del párrafo 96, en donde el polímero no biológico reticulado seleccionado del grupo que consiste en poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinilo, polilactido-glucólidos, policaprolactonas, polioxietilenos y combinaciones de los mismos.
Un método como en cualquiera de los párrafos 75-91, en donde el hidrogel comprende al menos dos componentes seleccionados del grupo que consiste en proteínas reticuladas, polisacáridos reticulados y polímeros no biológicos reticulados.
Un método como en cualquiera de los párrafos 75-91, en donde el hidrogel comprende un polímero de hidrogel y un agente de reticulación de hidrogel, en donde el polímero de hidrogel y el agente de reticulación de hidrogel se han hecho reaccionar en condiciones que producen la reticulación de moléculas de polímero de hidrogel.
Un método como en cualquiera de los párrafos 75-91, en donde el hidrogel comprende un polímero de hidrogel reticulado molecular que se ha producido por irradiación del hidrogel en condiciones que producen reticulación de moléculas de polímero de hidrogel.
Un método como en cualquiera de los párrafos 75-91, en donde el hidrogel comprende un hidrogel molecular reticulado que se ha producido mediante la reacción de monómeros de hidrogel monoinsaturados y poliinsaturados en condiciones que producen reticulación de moléculas de polímero de hidrogel.
Un método para formar una matriz de polímero sintético tridimensional que comprende las etapas de: proporcionar un primer componente reticulable que contiene m grupos nucleófilos y un segundo componente reticulable que contiene n grupos electrófilos, en donde los grupos electrófilos reaccionan con los grupos nucleófilos para formar enlaces covalentes con ellos, en donde m y n son cada uno mayor o igual a dos, y en donde m+n es mayor o igual a cinco;
combinar el primer componente reticulable y el segundo componente reticulable;
añadir un componente formador de hidrogel al primer componente reticulable y al segundo componente reticulable; permitir que el primer componente reticulable y el segundo componente reticulable se reticulen entre sí para formar una matriz tridimensional.
El método del párrafo 102, que comprende además poner en contacto una primera superficie de tejido y una segunda superficie con el primer componente reticulable, el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel.
El método del párrafo 103, en donde la segunda superficie es una superficie de tejido nativo.
El método del párrafo 103, en donde la segunda superficie es una superficie de tejido no nativo.
El método del párrafo 105, en donde la superficie del tejido no nativo es un implante sintético.
El método del párrafo 106, en donde el implante sintético se selecciona del grupo que consiste en una córnea donante, un vaso sanguíneo artificial, una válvula cardíaca, un órgano artificial, una prótesis de unión, una lentícula implantable, un injerto vascular, una endoprótesis y una combinación de endoprótesis/injerto.
El método del párrafo 102, en donde el primer componente reticulable, el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel se aplican cada uno en forma de polvo en la primera superficie del tejido.
El método del párrafo 102, en donde el primer componente reticulable, el segundo componente reticulable y el componente formador de hidrogel se aplican cada uno como un polvo en una única formulación combinada de polvo mixto en la primera superficie del tejido.
El método del párrafo 109, en donde la formulación de polvo mixto comprende además una proteína o un polisacárido. El método del párrafo 102, en donde la primera superficie de tejido está sobre o en un tejido duro o un tejido blando. El método del párrafo 102, en donde la primera superficie de tejido comprende, rodea o es adyacente a un sitio quirúrgico, y en donde el método comprende además la etapa de cerrar el sitio quirúrgico.
El método del párrafo 102, en donde la formulación de polvo mixto comprende además colágeno.
El método del párrafo 102, en donde la formulación de polvo mixto comprende además un agente biológicamente activo.
Una composición de polvo mixto que comprende:
un primer componente reticulable que comprende múltiples grupos nucleófilos, el primer componente reticulable en forma de polvo;
un segundo componente reticulable que comprende múltiples grupos electrófilos, el segundo componente reticulable en forma de polvo; y
un componente formador de hidrogel en forma de polvo;
en donde, en condiciones que permiten la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
La composición de polvo mixto del párrafo 115, en donde el primer componente reticulable añadido al segundo componente reticulable proporciona una composición de componentes reticulables combinados, y el primer componente reticulable está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados.
La composición de polvo mixto del párrafo 115, en donde el primer componente reticulable añadido al segundo componente reticulable proporciona una composición de componentes reticulables combinados, y el segundo componente reticulable está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados.
La composición de polvo mixto del párrafo 115, en donde una relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable está en el intervalo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 %.
La composición de polvo mixto del párrafo 115, en donde la relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable es de aproximadamente un 50 %.
La composición de polvo mixto del párrafo 115, en donde la relación en peso entre el primer y segundo componentes reticulables y el componente formador de hidrogel está dentro de un intervalo de aproximadamente 28 % a aproximadamente 42 % p/p.
La composición de polvo mixto del párrafo 115, en donde la relación en peso entre el primer y segundo componentes reticulables y el componente formador de hidrogel está dentro de un intervalo de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 % p/p.
La composición de polvo mixto del párrafo 121, en donde el primer componente reticulable añadido al segundo componente reticulable proporciona una composición de componentes reticulables combinados, y el primer componente reticulable está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados.
La composición de polvo mixto del párrafo 121, en donde el primer componente reticulable añadido al segundo componente reticulable proporciona una composición de componentes reticulables combinados, y el segundo componente reticulable está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables combinados.
La composición de polvo mixto del párrafo 121, en donde una relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable está en el intervalo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 %.
La composición de polvo mixto del párrafo 121, en donde la relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable es de aproximadamente un 50 %.
Se describe también en el presente documento un kit que comprende:
un recipiente; y
una composición de polvo mixto dispuesta dentro del recipiente, comprendiendo la composición:
un primer componente reticulable que comprende múltiples grupos nucleófilos, el primer componente reticulable en forma de polvo;
un segundo componente reticulable que comprende múltiples grupos electrófilos, el segundo componente reticulable en forma de polvo; y
un componente formador de hidrogel en forma de polvo;
en donde, en condiciones que permiten la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
El kit del párrafo 126, en donde el recipiente comprende un cilindro de jeringa y un émbolo de jeringa.
El kit del párrafo 126, que comprende además instrucciones escritas para aplicar la composición de polvo mixto a un sitio objetivo de sangrado en un paciente.
El kit del párrafo 126, en donde el polvo mixto comprende además un agente activo.
El kit del párrafo 129, en donde el agente activo comprende trombina.
Se describe también en el presente documento un kit que comprende:
una esponja de colágeno; y
una composición de polvo mixto fijada con una superficie de la esponja, comprendiendo la composición de polvo mixto:
un primer componente reticulable que comprende múltiples grupos nucleófilos, el primer componente reticulable en forma de polvo;
un segundo componente reticulable que comprende múltiples grupos electrófilos, el segundo componente reticulable en forma de polvo; y
un componente formador de hidrogel en forma de polvo;
en donde, en condiciones que permiten la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
Una composición para la fabricación de un medicamento que comprende:
un primer componente reticulable;
un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción; y
un componente formador de hidrogel;
en donde el primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y en donde el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios.
La composición del párrafo 132, en donde el primer componente reticulable comprende múltiples grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable comprende múltiples grupos electrófilos.
La composición del párrafo 133, en donde el primer componente reticulable comprende un óxido de polialquileno multinucleófilo que tiene m grupos nucleófilos, y el segundo componente reticulable comprende un óxido de polialquileno multielectrófilo que tiene n grupos electrófilos, en donde m y n son cada uno mayor o igual a dos, y en donde m+n es mayor o igual a cinco.
La composición del párrafo 134, en donde n es dos, y en donde m es mayor o igual a tres.
La composición del párrafo 135, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo está tetrafuncionalmente activado. La composición del párrafo 134, en donde m es dos, y en donde n es mayor o igual a tres.
La composición del párrafo 137, en donde el óxido de polialquileno multielectrófilo está tetrafuncionalmente activado. La composición del párrafo 134, en donde tanto el óxido de polialquileno multinucleófilo como el óxido de polialquileno multielectrófilo están tetrafuncionalmente activados.
La composición del párrafo 134, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además dos o más grupos nucleófilos seleccionados del grupo que consiste en NH2, -SH, -H, -PH2 y -CO-NH-NH2.
La composición del párrafo 134, en donde el óxido de polialquileno multinucleófilo comprende además dos o más grupos amino primarios.
Una composición que comprende:
una esponja de colágeno que comprende fibras de colágeno nativas; y
una composición de polvo mixto fijada con una superficie de la esponja, comprendiendo la composición de polvo mixto:
un primer componente reticulable que comprende múltiples grupos nucleófilos, el primer componente reticulable en forma de polvo y que comprende aproximadamente el 1o % del polvo mixto;
un segundo componente reticulable que comprende múltiples grupos electrófilos, el segundo componente reticulable en forma de polvo y que comprende aproximadamente el 10 % del polvo mixto; y
un componente formador de hidrogel en forma de polvo, que comprende aproximadamente el 80 % del polvo mixto;
en donde, en condiciones que permiten la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra un primer componente reticulable de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.
La figura 2 ilustra un segundo componente reticulable de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.
La figura 3 muestra la formación de una composición de matriz reticulada a partir de un polímero hidrófilo de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.
La figura 4 muestra la formación de una composición de matriz reticulada a partir de un polímero hidrófobo de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.
La figura 5 ilustra una subunidad de componente formador de hidrogel de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.
La figura 6 ilustra la correlación entre el porcentaje de hinchamiento y el porcentaje de sólidos de un gel polimérico reticulado fragmentado útil como componente formador de hidrogel en una composición sellante de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención.
Las figuras 7A-E ilustran la aplicación de una composición de matriz sellante para tratar una punción de la arteria esplénica de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
Las figuras 8A-E ilustran la aplicación de una composición de matriz sellante para tratar una resección hepática de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
La figura 9 ilustra el procesamiento y acondicionamiento de una composición de matriz sellante de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
La figura 10 ilustra el procesamiento y acondicionamiento de una composición de matriz sellante de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
La figura 11 ilustra el efecto de la concentración de PEG sobre la fuerza del gel, de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
La figura 12 ilustra el efecto de la concentración de PEG en la relación de hinchamiento, de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
La FIG. 13 ilustra el efecto de la concentración de PEG en la relación de hinchamiento, de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
La FIG. 14 ilustra el efecto de la concentración de PEG en la relación de hinchamiento, de acuerdo con realizaciones de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con algunas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones de matriz sellante seca para lograr la hemostasia u otra contención de fluidos en un contexto in vivo sellando una brecha o defecto de tejido. Las composiciones de algunas realizaciones de la invención comprenden un primer y segundo componentes reticulables y al menos un componente formador de hidrogel, en una composición seca adecuada para aplicar a un tejido de un vertebrado para facilitar la contención de fluidos. El primer y segundo componentes en las composiciones de la invención reaccionan bajo condiciones in vivo para formar una matriz reticulada, mientras que el componente formador de hidrogel absorbe rápidamente el fluido biológico que atraviesa la brecha del tejido, así como fortaleciendo la barrera de la matriz sellante física resultante formada cuando el primer y segundo componentes se reticulan. Como se describe en la presente solicitud, "composiciones de matriz sellante" puede referirse a composiciones de la invención antes de la aplicación al sitio del tejido in vivo, y "barrera de matriz sellante" puede referirse a la barrera de matriz resultante después de que las composiciones de la invención entren en contacto con fluidos biológicos y el primer y segundo componentes se reticulen para formar una matriz reticulada porosa que contiene el hidrogel. Las composiciones de matriz sellante se pueden producir en una variedad de formatos, que incluyen polvos, tortas, compresas y similares. Las realizaciones de la torta incluyen muestras de polvo de composición de matriz sellante que se han calentado u horneado para formar un cuerpo agregado. Las realizaciones de la compresa incluyen muestras de polvo de composición de matriz sellante que se han colocado sobre una esponja, como una esponja de colágeno u otro soporte, que luego se hornea para crear un polvo solidificado que se fusiona con la esponja o soporte.
Aunque la presente invención puede usarse para contener fluidos biológicos no sanguíneos (por ejemplo, líquido linfático o cefalorraquídeo), la matriz sellante formada por las composiciones de algunas realizaciones de la presente invención también puede denominarse "matriz hemostática", ya que este es un uso principal descrito en el presente documento.
Además de proporcionar una hemostasia rápida y una barrera con alta adherencia a los tejidos circundantes, la matriz sellante de algunas realizaciones de la presente invención tiene varias ventajas sobre los materiales previamente descritos utilizados para lograr la hemostasia. En primer lugar, la matriz sellante de algunas realizaciones de la presente invención se puede usar en condiciones en las que la brecha del tejido está bastante húmeda (por ejemplo, sangrados arteriales que supuran rápidamente o sangran a borbotones, como un traumatismo abrasivo o agudo en un órgano interno). En comparación, muchas composiciones comercializadas actualmente para la hemostasia requieren un sitio relativamente seco para la adherencia adecuada de la composición y el mantenimiento de la hemostasia. Por ejemplo, en algunos casos, ciertas mezclas de PEG pueden colocarse en un sitio que sangra rápidamente, sin embargo, es probable que se arrastren. Asimismo, en algunos casos, ciertas composiciones de gelatina podrían hidratarse en un sitio que sangra rápidamente, sin embargo, es probable que tengan dificultades para permanecer en el sitio. Ventajosamente, se ha descubierto que las preparaciones que incluyen un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable y un componente formador de hidrogel pueden proporcionar un material que en las condiciones que permiten la reacción permanece inmovilizado incluso con un sangrado sustancial para formar un material similar a un coágulo mecánicamente estable para detener el sangrado. En segundo lugar, la matriz sellante de algunas realizaciones de la presente invención funciona sellando físicamente la brecha del tejido, sin depender de ninguna capacidad de coagulación endógena del vertebrado. Por consiguiente, la matriz sellante se puede utilizar en vertebrados con baja concentración de fibrinógeno en la sangre, o incluso con sustitutos sanguíneos que no contienen fibrinógeno. Por ejemplo, cuando el primer y segundo componentes reticulables se combinan con un componente formador de hidrogel y se aplican a una superficie de sangrado, puede producirse una interacción sinérgica entre los componentes reticulables y el componente formador de hidrogel. De acuerdo con algunas realizaciones, el primer y segundo componentes reticulables pueden, en presencia de su componente formador de hidrogel, reaccionar y reticularse en el sitio objetivo del sangrado para formar una estructura relativamente rígida. De forma relacionada, el componente formador de hidrogel puede llenar la estructura relativamente rígida y mediar en la formación de un sello físico.
De acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención, las composiciones de matriz sellante se pueden preparar mezclando un primer componente reticulable con un segundo componente reticulable y un componente formador de hidrogel en condiciones en las que el primer y segundo componentes reticulables no se reticulan (es decir, falta de humedad, pH adecuado, temperatura, etc.). Al entrar en contacto con el fluido biológico, o en otras condiciones que permitan la reacción, el primer y segundo componentes reticulables se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y el componente formador de hidrogel se hidrata para formar un hidrogel que llena al menos algunos de los intersticios. Opcionalmente, los componentes reticulables también pueden reticularse con el componente formador de hidrogel y/o los tejidos circundantes.
I. Componentes reticulables de la matriz sellante
A menudo, el primer componente reticulable contiene dos o más grupos nucleófilos y el segundo componente reticulable contiene dos o más grupos electrófilos capaces de unirse covalentemente con los grupos nucleófilos en el primer componente reticulable. El primer y segundo componentes pueden reticularse para formar una matriz porosa. Los primeros y segundos componentes y matrices porosas ilustrativos se describen en las Patentes de EE. UU n.° 5.874.500; 6.166.130; 6.312.725; 6.328.229; y 6.458.889.
El primer y segundo componentes se seleccionan típicamente para que no sean inmunogénicos y, de este modo, puede que no requieran una "prueba cutánea" antes de comenzar el tratamiento. Asimismo, estos componentes y el componente formador de hidrogel pueden seleccionarse para resistir la escisión enzimática por metaloproteinasas de la matriz (por ejemplo, colagenasa) para proporcionar una mayor persistencia a largo plazo in vivo que las composiciones de colágeno actualmente disponibles. Alternativamente, el primer y segundo componentes y los componentes formadores de hidrogel pueden seleccionarse para ser eliminados o reabsorbidos durante la cicatrización de la herida con el fin de evitar la formación de tejido fibroso alrededor de la matriz sellante in vivo.
En una realización, el primer componente puede ser un polímero sintético que contiene múltiples grupos nucleófilos (representados a continuación como "X") que puede reaccionar con un segundo componente polímero sintético que contiene múltiples grupos electrófilos (representados a continuación como "Y"), dando como resultado una red polimérica unida covalentemente, como sigue:
polímero-Xm polímero-Yn ^ polímero-Z-polímero
en donde
m >2, n >2, y m n >5;
X = -NH2, -SH, -OH, -PH2, -CO-NH-NH2, etc., y pueden ser iguales o diferentes;
Y = -CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C=O, SO2 CH=CH2, -N(COCH)2), -S-S-(CaH4N), etc., y pueden ser iguales o diferentes; y
Z = grupo funcional resultante de la unión de un grupo nucleófilo (X) y un grupo electrófilo (Y).
Como se ha indicado anteriormente, X e Y pueden ser iguales o diferentes, es decir, el primer componente puede tener dos grupos nucleófilos diferentes y/o el segundo componente puede tener dos grupos electrófilos diferentes. Un ejemplo de primer polímero componente o primer componente reticulable se ilustra en la figura 1. Un ejemplo de segundo polímero componente o segundo componente reticulable se ilustra en la figura 2.
La cadena principal del primer y segundo polímeros componentes puede ser un óxido de alquileno, particularmente, óxido de etileno, óxido de propileno y mezclas de los mismos. Los ejemplos de óxidos de alquileno difuncionales se pueden representar por:
X-polímero-X Y-polímero-Y
en donde X e Y son como se definieron anteriormente, y el término "polímero" representa -(CH2CH2O)n - o -(CH(CH3)CH2O)n - o -(CH2CH2O)n -(CH(CH3)CH2O)n -.
El grupo funcional X o Y está comúnmente acoplado a la cadena principal del polímero mediante un grupo de enlace (representado a continuación como "Q"), muchos de los cuales son conocidos o posibles. Aunque los componentes de la invención tienen dos o más grupos funcionales, los ejemplos siguientes muestran solo un grupo funcional y la reticulación resultante en aras de la simplicidad. Hay muchas formas de preparar los diversos polímeros funcionalizados, algunos de los cuales se enumeran a continuación:
polímero-Q1-X polímero-Q2-Y ^ polímero-Q1-ZQ2-polímero
en donde Q = toda la estructura =_____________
-O-(CH2)n- polímero-O-(CH2)n-X (o Y)
-S-(CH2)n- polímero-S-(CH2)n-X (o Y)
-NH-(CH2)n- polímero-NH-(CH2)n-X (o Y)
-O2C-NH-(CH2)n- polímero-O O2C-NH-(CH2)n-X (o Y)
-O2C-(CH2)n- polímero-O2C-(CH2)n -X (o Y)
-O2C-CR1H- polímero-O2C-CRH-X (o Y)
-O2-CO-NH- polímero-OR-CO-NH-X (o Y)
en donde
n = 1-10 en cada caso;
R1 = H, CH3, C2H5,...CpH2p+1;
R2 = CH2, CO-NH-CH2CH2.
Q1 y Q2 pueden ser iguales o diferentes.
Por ejemplo, cuando Q2 = OCH2CH2 (no hay Q1 en este caso); Y = -CO2N(COCH2)2; y X = -NH2, -SH o -OH, las reacciones y los grupos Z resultantes serían los siguientes:
polímero-NH2 polímero-Y2CH2CO2-N (COCH2)2 ^ -NH-Y2CH2CO-polímero (amida)
polímero-SH polímero-Y2CH2CO2-N (COCH2)2 ^ -S-Y2CH2CO-polímero (tioéster)
polímero-OH polímero-Y2CH2CO2-N (COCH2)2 ^ -O-Y2CH2CO-polímero (éster)
Un grupo adicional, representado a continuación como "D", se puede insertar entre el polímero y el grupo de enlace para aumentar la degradación de la composición de polímero reticulado in vivo, por ejemplo, para uso en aplicaciones de administración de fármacos:
polímero-D-Q-X polímero-D-Q-Y ^ polímero-D-Q-Z-Q-D-polímero-
Algunos grupos biodegradables útiles "D" incluyen lactida, glicólido, £-caprolactona, poli(a-hidroxiácido), poli(aminoácidos), poli(anhídrido) y varios dipéptidos o tripéptidos.
A. Primer y segundo componentes con cadenas principales de polímero
Como se ha indicado anteriormente, para obtener los anticuerpos de la presente invención, es útil proporcionar un primer polímero componente que contenga dos o más grupos nucleófilos, tales como grupos amino primarios o grupos tiol, y un segundo polímero componente que contiene dos o más grupos electrófilos capaces de unirse covalentemente con los grupos nucleófilos en el primer polímero componente. Los primer y segundo polímeros componentes pueden ser sintéticos.
Como se usa con respecto a los primer y segundo polímeros componentes, el término "polímero" se refiere, entre otros, a polialquilos; di-, tri-, oligo- y poliaminoácidos; y tri-, oligo- o polisacáridos.
Como se usa con respecto a los primer y segundo polímeros componentes, la expresión "polímero sintético" abarca polímeros que no son de origen natural y que se producen mediante síntesis química. De este modo, se pueden excluir las proteínas de origen natural como el colágeno y los polisacáridos de origen natural como el ácido hialurónico. El colágeno sintético y el ácido hialurónico sintético y sus derivados, se incluyen. Los polímeros sintéticos que contienen grupos nucleófilos o electrófilos abarcan "polímeros sintéticos activados multifuncionalmente". La expresión "activado multifuncionalmente" (o, simplemente, "activado") puede referirse a polímeros sintéticos que tienen, o han sido modificados químicamente para tener, dos o más grupos nucleófilos o electrófilos que pueden reaccionar entre sí (es decir, los grupos nucleófilos reaccionan con los grupos electrófilos) para formar enlaces covalentes. Los tipos de polímeros sintéticos activados multifuncionalmente incluyen polímeros activados difuncionalmente, activados tetrafuncionalmente y ramificados en estrella.
Los polímeros sintéticos activados multifuncionalmente para su uso en la presente invención a menudo contienen al menos dos, o al menos tres, grupos funcionales para formar una red reticulada tridimensional con polímeros sintéticos que contienen múltiples grupos nucleófilos (es decir, "polímeros multinucleófilos"). En otras palabras, típicamente se activan al menos difuncionalmente, o se activan trifuncionalmente o tetrafuncionalmente. Si el primer polímero sintético es un polímero sintético activado difuncionalmente, el segundo polímero sintético contiene típicamente tres o más grupos funcionales para obtener una red reticulada tridimensional. Tanto el primer como el segundo polímero componente pueden contener al menos tres grupos funcionales.
B. Primer polímero componente
Los primeros polímeros componentes que contienen múltiples grupos nucleófilos también se denominan genéricamente en el presente documento como "polímeros multinucleófilos". Para su uso en la presente invención, los polímeros multinucleófilos a menudo contienen al menos dos, o al menos tres, grupos nucleófilos. Si se usa un polímero sintético que contiene solo dos grupos nucleófilos, a menudo se utilizará un polímero sintético que contiene tres o más grupos electrófilos para obtener una red reticulada tridimensional.
Los polímeros multinucleófilos para su uso en las composiciones y métodos de la presente invención incluyen polímeros sintéticos que contienen, o han sido modificados para contener, múltiples grupos nucleófilos tales como grupos amino primarios y grupos tiol. Dichos polímeros multinucleófilos pueden incluir: (i) polipéptidos sintéticos que se han sintetizado para contener dos o más grupos amino primarios o grupos tiol; y (ii) polietilenglicoles que se han modificado para contener dos o más grupos amino primarios o grupos tiol. En general, la reacción de un grupo tiol con un grupo electrófilo tiende a ser más lenta que la reacción de un grupo amino primario con un grupo electrófilo.
Los polipéptidos multinucleófilos pueden ser polipéptidos sintéticos que se han sintetizado para incorporar aminoácidos que contienen grupos amino primarios (como lisina) y/o aminoácidos que contienen grupos tiol (como cisteína). Por ejemplo, el primer polímero componente puede ser una dilisina, trilisina, tetralisina, pentalisina o una dicisteína, tricisteína, tetracisteína, pentacisteína u oligopéptidos o polipéptidos que comprenden dos o más lisinas o cisteínas y otros aminoácidos (por ejemplo, glicina, alanina), preferentemente aminoácidos no hidrófobos. La poli(lisina), un polímero producido sintéticamente del aminoácido lisina (145 MW), se usa a menudo. Se han preparado poli(lisina)s que tienen entre 6 y aproximadamente 4000 grupos amino primarios, correspondientes a pesos moleculares de aproximadamente 870 a aproximadamente 580.000. Las poli(lisina)s de diferentes pesos moleculares están disponibles comercialmente en Peninsula Laboratories, Inc. (Belmont, California).
El polietilenglicol se puede modificar químicamente para que contenga múltiples grupos amino primarios o tiol de acuerdo con los métodos establecidos, por ejemplo, en el Capítulo 22 de Poly(ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. Milton Harris, ed., Plenum Press, N.Y. (1992). Los polietilenglicoles que se han modificado para contener dos o más grupos amino primarios se denominan en el presente documento "multiamino PEG". Los polietilenglicoles que se han modificado para contener dos o más grupos tiol se denominan en el presente documento "multitiol PEG". Como se usa en el presente documento, el término "polietilenglicol(es)" incluye polietilenglicol(es) modificados y/o derivatizados.
Varias formas de multiamino PEG están disponibles comercialmente de Shearwater Polymers (Huntsville, Ala.) y de Texaco Chemical Company (Houston, Texas) bajo el nombre "Jeffamine". Los multiamino PEG útiles en la presente invención incluyen diaminas Jeffamine de Texaco (serie "D") y triaminas (serie "T"), que contienen dos y tres grupos amino primarios por molécula, respectivamente.
Poliaminas tales como etilendiamina (H2N-CH2CH2-NH2), tetrametilendiamina (H2N-(CH2)4-NH2), pentametilendiamina (cadaverina) (H2N-(CH2)5-NH2), hexametilendiamina (H2N-(CH2)6-NS2), bis(2-hidroxietil)amina (HN-(CH)2CH2OH)2), bis(2)aminoetil)amina (HN-(CH2CH2NH2)2) y tris(2-aminoetil)amina (N-(CH2CH2NH2)3) también se pueden usar como primer componente polímero sintético que contiene múltiples grupos nucleófilos.
C. Segundo polímero componente
Los segundos polímeros componentes que contienen múltiples grupos electrófilos también se denominan en el presente documento "polímeros multielectrófilos". Para su uso en la presente invención, los polímeros multielectrófilos a menudo contienen al menos dos, o al menos tres, grupos electrófilos para formar una red reticulada tridimensional con polímeros multinucleófilos.
Los polímeros multielectrófilos para usar en las composiciones de la invención pueden ser polímeros que contienen dos o más grupos succinimidilo capaces de formar enlaces covalentes con grupos nucleófilos en otras moléculas. Los grupos succinimidilo son altamente reactivos con materiales que contienen grupos amino (-NH2) primarios, tales como multi-amino PEG, poli(lisina) o colágeno. Los grupos succinimidilo son ligeramente menos reactivos con materiales que contienen grupos tiol (-SH), tales como PEG multitiol o polipéptidos sintéticos que contienen múltiples residuos de cisteína.
Como se usa en el presente documento, la expresión "que contienen dos o más grupos succinimidilo" pretende abarcar polímeros que están disponibles comercialmente y que contienen dos o más grupos succinimidilo, así como aquellos que se derivatizan químicamente para contener dos o más grupos succinimidilo. Como se usa en el presente documento, la expresión "grupo succinimidilo" pretende abarcar grupos sulfosuccinimidilo y otras variaciones de este tipo del grupo succinimidilo "genérico". La presencia del resto de sulfito de sodio en el grupo sulfosuccinimidilo sirve para aumentar la solubilidad del polímero.
D. Polímeros hidrófilos para su uso como cadenas principales de primer o segundo componentes
Polímeros hidrófilos y, en particular, varios polietilenglicoles, se pueden usar en las cadenas principales de primer y segundo polímeros componentes de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invención. Como se usa en el presente documento, la expresión "PEG" abarca polímeros que tienen la estructura repetitiva (OCH2CH2K
Una estructura para una forma activada tetrafuncionalmente de PEG se muestra en la figura 3, ya que es un producto de reacción generalizado obtenido haciendo reaccionar un PEG activado tetrafuncionalmente con un multiamino PEG. Como se representa en la figura, el grupo succinimidilo es una estructura de anillo de cinco miembros representada como -N(COCH2)2. En la Figura 3, el símbolo AAA denota una unión abierta.
Las realizaciones incluyen la reacción de succinimidil glutarato de PEG activado tetrafuncionalmente, citado en el presente documento como SG-PEG, con multiamino PEG, y el producto de reacción así obtenido. Otra forma activada de PEG se denomina succinimidilo propionato de PEG (SE-PEG). Las realizaciones incluyen SE-PEG activado tetrafuncionalmente y el producto de reacción obtenido haciéndolo reaccionar con multi-amino PEG. En algunas realizaciones hay tres grupos CH2 de repetición a ambos lados del PEG. Otras realizaciones abarcan un conjugado que incluye un enlace "éter" que está menos sometido a hidrólisis. Esto es distinto del conjugado mostrado en la figura 3, en donde se proporciona un enlace éster. El enlace éster se somete a hidrólisis en condiciones fisiológicas. Otras formas funcionalmente activadas de polietilenglicol se contemplan en las realizaciones de la presente invención, al igual que los conjugados formados por reacción de PEG activados tetrafuncionalmente con un multiamino PEG. En algunas realizaciones, un conjugado incluye un enlace éter y amida. Estos enlaces son estables en condiciones fisiológicas.
Otra forma funcionalmente activada de PEG se denomina succinimidil succinamida de PEG (SSA-PEG). Las realizaciones incluyen la forma activada tetrafuncionalmente de este compuesto y el producto de reacción obtenido haciéndolo reaccionar con multiamino PEG. Estos y compuestos relacionados también pueden usarse en composiciones de acuerdo con realizaciones de la invención. Las realizaciones también abarcan un conjugado que incluye un enlace "amida" que, como el enlace de éter descrito anteriormente, está menos sometido a hidrólisis y, por lo tanto, es más estable que un enlace éster. Se proporciona otra forma activada más de PEG en una realización compuesta denominada succinimidil carbonato de PEG (SC-PEG). Las realizaciones incluyen SC-PEG tetrafuncionalmente activado y el conjugado formado haciéndolo reaccionar con multiamino PEG.
Tal como se ha analizado anteriormente, los derivados de polietilenglicol activados para su uso en realizaciones de la invención pueden contener grupos succinimidilo como grupo reactivo. Sin embargo, se pueden unir diferentes grupos activadores en sitios a lo largo de la longitud de la molécula de PEG. Por ejemplo, el PEG puede derivatizarse para formar propionaldehído de PEG (A-PEG) activado funcionalmente. Las realizaciones abarcan la forma tetrafuncionalmente activada así como el conjugado formado por la reacción de A-PEG con multi-amino PEG. El enlace puede denominarse enlace -(CH2)m-NH-, donde m = 1-10.
Otra forma más de polietilenglicol activado es el éter glicidílico de PEG activado funcionalmente (E-PEG). Las realizaciones abarcan el compuesto tetrafuncionalmente activado, así como el conjugado formado al reaccionarlo con multiamino PEG. Otro derivado activado del polietilenglicol es PEG-isocianato (I-PEG) funcionalmente activado. Las realizaciones incluyen un conjugado formado al hacer reaccionar tal con multiamino PEG. Otro derivado activado del polietilenglicol es PEG-vinilsulfona (V-PEG) funcionalmente activada. Las realizaciones incluyen el conjugado formado haciendo reaccionar tal con multiamino PEG.
Los polietilenglicoles activados multifuncionalmente para su uso en composiciones y otras realizaciones de la presente invención pueden incluir polietilenglicoles que contienen grupos succinimidilo, como SG-PEG y SE-PEG, que puede estar en forma activada trifuncionalmente o tetrafuncionalmente. Muchas de las formas activadas de polietilenglicol descritas anteriormente están ahora disponibles comercialmente en Shearwater Polymers, Huntsville, Ala., and Union Carbide, South Charleston, W.Va.
E. Derivatización del primer y segundo polímeros componentes para contener grupos funcionales
Ciertos polímeros, tales como poliácidos, puede derivatizarse para contener dos o más grupos funcionales, tales como grupos succinimidilo. Los poliácidos para su uso en la presente invención incluyen, sin limitación, ácido tricarboxílico a base de trimetilolpropano, ácido tetracarboxílico a base de di(trimetilolpropano), ácido heptanodioico, ácido octanodioico (ácido subérico) y ácido hexadecanodioico (ácido tápsico). Muchos de estos poliácidos están disponibles comercialmente en DuPont Chemical Company.
De acuerdo con un método general, los poliácidos pueden derivatizarse químicamente para que contengan dos o más grupos succinimidilo por reacción con una cantidad molar apropiada de N-hidroxisuccinimida (NHS) en presencia de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Los polialcoholes como el trimetilolpropano y el di(trimetilolpropano) se pueden convertir en forma de ácido carboxílico utilizando varios métodos, después, derivatizarse adicionalmente por reacción con NHS en presencia de DCC para producir polímeros activados trifuncionalmente y tetrafuncionalmente, respectivamente, como se describe en la solicitud de patente de EE. UU. n.° de ser. 08/403.358. Poliácidos tales como el ácido heptanodioico (HOOC-(CH2)2-COOH), ácido octanodioico (HOOC-(CH2)2-COOH) y ácido hexadecanodioico (HOOC-(c H2))i 4-COOh ) se derivatizan mediante la adición de grupos succinimidilo para producir polímeros activados difuncionalmente.
Poliaminas tales como etilendiamina (H2N-CH2CH2-NH2), tetrametilendiamina (H2N-(CH2)4-NH2), pentametilendiamina (cadaverina) (H2N-(CH2)5-NH2), hexametilendiamina (H2N-(CH2)6-NS2), bis(2-hidroxietil)amina (HN-(CH)2CH2OH)2), bis(2)aminoetil)amina (HN-(CH2CH2NH2)2) y tris(2-aminoetil)amina (N-(CH2CH2NH2)3) pueden derivatizarse químicamente a poliácidos, que luego puede derivatizarse para contener dos o más grupos succinimidilo al reaccionar con las cantidades molares apropiadas de N-hidroxisuccinimida en presencia de DCC, como se describe en la solicitud de patente de EE. UU. n.° de ser. 08/403.358. Muchas de estas poliaminas están disponibles comercialmente en DuPont Chemical Company.
En algunas realizaciones, un primer componente reticulable (por ejemplo, multiamino PEG) está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables total, y un segundo componente reticulable está presente en una concentración en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición de componentes reticulables total. Por ejemplo, una composición de componentes reticulables final que tiene un peso total de 1 gramo (1000 miligramos) podría contener entre aproximadamente 5 y aproximadamente 200 miligramos del primer componente reticulable (por ejemplo, multiamino PEG), y entre aproximadamente 5 y aproximadamente 200 miligramos del segundo componente reticulable.
En algunas realizaciones, la relación en peso del primer componente reticulable al segundo componente reticulable está en el intervalo de aproximadamente 20 % a aproximadamente 80 %. En realizaciones relacionadas, esta relación está en el intervalo de aproximadamente 45 % a aproximadamente 55 %. En algunos casos, la relación es de aproximadamente el 50 %. La relación en peso se determina sobre la base de una prueba de resistencia del gel. El primer componente reticulable y el segundo componente reticulable pueden tener el mismo peso molecular.
II. Componentes formadores de hidrogel para su uso en la composición de matriz sellante
Los componentes formadores de hidrogel para su uso de acuerdo con la presente invención pueden incluir geles e hidrogeles reticulados moleculares biocompatibles reabsorbibles como se describe en las Patentes de EE. UU. n.° 4.640.834; 5.209.776; 5.292.362; 5.714.370; 6.063.061 y 6.066.325. Los materiales fabricados mediante las técnicas descritas en estas patentes están disponibles comercialmente bajo la marca comercial FLOSEAL de Baxter Healthcare Corporation, en un kit para mezclar con solución de trombina para su uso como agente hemostático. Alternativamente, se puede usar cualquier polímero reticulado hidratable como componentes formadores de hidrogel en la invención. Por ejemplo, se pueden usar alginatos, agarosas, gelatinas (por ejemplo, SURGIFOAM™ en polvo) u otro material sintético, polímeros reticulados hidratables basados en carbohidratos o proteínas. Las principales características de los componentes formadores de hidrogel útiles son la biocompatibilidad, la rápida absorción y la retención de fluido. Por consiguiente, aunque se puede usar poliacrilamida como componente formador de hidrogel en la invención, sería menos preferido debido a su escasa biocompatibilidad en muchas aplicaciones internas. A menudo, los polímeros reticulados hidratables para su uso como componente formador de hidrogel tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 70 a aproximadamente 300 micrómetros y un pH de aproximadamente 6,8 a aproximadamente 9,5. Los componentes formadores de hidrogel pueden proporcionar estabilidad mecánica al primer y segundo componentes reticulables, particularmente cuando una matriz sellante se somete a fuerzas, presiones o diluciones.
En algunas realizaciones, la relación en peso entre el primer y segundo componentes reticulables, y el componente formador de hidrogel, está dentro de un intervalo de aproximadamente 28 % a aproximadamente 42 % p/p. En algunos casos, una composición puede contener una concentración de primer y segundo componentes reticulables combinados que es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 75 % de la masa total de la composición, y una concentración de componente formador de hidrogel que es de aproximadamente 95 % a aproximadamente 25 % de la masa total de la composición. De forma relacionada, una composición puede contener una concentración de primer y segundo componentes reticulables combinados que es de aproximadamente 5 % a aproximadamente 40 % de la masa total de la composición, y una concentración de componente formador de hidrogel que es de aproximadamente 95 % a aproximadamente 60 % de la masa total de la composición. Asimismo, una composición puede contener una concentración de primer y segundo componentes reticulables combinados que es de aproximadamente 10 % a aproximadamente 30 % de la masa total de la composición, y una concentración de componente formador de hidrogel que es de aproximadamente 90 % a aproximadamente 70 % de la masa total de la composición. Por ejemplo, una composición puede contener aproximadamente 20 % de primer y segundo componentes reticulables combinados, y aproximadamente 80 % de componente formador de hidrogel. En algunas realizaciones, una composición de primer y segundo componentes reticulables combinados puede tener una relación en peso fija de 50:50 %, y la relación p/p de la composición del primer y segundo componentes reticulables combinados al componente formador de hidrogel puede ser de un intervalo de aproximadamente 20 % a aproximadamente 30 %. La relación p/p de la composición del primer y segundo componentes reticulables combinados al componente formador de hidrogel se puede seleccionar basándose en una prueba de resistencia/adherencia del gel. El componente formador de hidrogel puede actuar como un absorbente para proporcionar una superficie semiseca para que polimericen el primer y segundo componentes reticulables. Las realizaciones de la presente invención abarcan kits de composición de matriz sellante seca que incluyen componentes reticulables y componentes formadores de hidrogel en cantidades de acuerdo con estas relaciones.
De acuerdo con algunas realizaciones, el término "biocompatible" se refiere a materiales que cumplen con los criterios de la norma n.° ISO 10993-1 promulgada por la Organización Internacional de Normalización (NAMSA, Northwood, Ohio). De acuerdo con algunas realizaciones, el término "reabsorbible" se refiere a composiciones que se degradan o solubilizan, cuando se colocan directamente en un sitio objetivo en el cuerpo de un paciente (y no está protegido dentro de un dispositivo de implante como un implante mamario), durante un período de tiempo de menos de un año, generalmente de 1 a 120 días. Se conocen protocolos para medir la reabsorción y la degradación. De acuerdo con algunas realizaciones, la expresión "reticulado molecular" se refiere a materiales que incluyen moléculas de polímero (es decir, cadenas individuales) que están unidas por puentes compuestos por un elemento, un grupo, o un compuesto, donde los átomos de la cadena principal de las moléculas de polímero se unen mediante enlaces químicos primarios. La reticulación se puede efectuar de diversas formas, tal como se describirá con más detalle a continuación.
De acuerdo con algunas realizaciones, el término "hidrogel" abarca composiciones que incluyen un coloide acuoso de fase única en el que un polímero biológico o no biológico, como se define con mayor detalle a continuación, absorbe agua o un tampón acuoso. Un hidrogel puede comprender múltiples subredes, donde cada subred es un hidrogel reticulado molecular que tiene dimensiones que dependen del grado de hidratación y están dentro de los intervalos establecidos anteriormente. A menudo, los hidrogeles tendrán poca o ninguna agua libre, es decir, el agua no se puede eliminar del hidrogel mediante una simple filtración.
El "porcentaje de hinchamiento" se puede definir como el peso seco restado del peso húmedo, dividido por el peso seco y multiplicado por 100, donde el peso húmedo se mide después de que un agente humectante se haya eliminado lo más completamente posible del exterior del material, por ejemplo, mediante filtración, y cuando se mide el peso seco después de la exposición a una temperatura elevada durante un tiempo suficiente, evaporar el agente humectante, por ejemplo, 2 horas a 120 °C.
El "hinchamiento de equilibrio" se puede definir como el porcentaje de hinchamiento en equilibrio después de que el material polimérico reticulado hidratable se haya sumergido en un agente humectante durante un período de tiempo suficiente para que el contenido de agua se vuelva constante, típicamente de 18 a 24 horas.
El "sitio objetivo" es típicamente la ubicación a la que se va a entregar la composición de matriz sellante, generalmente una brecha o defecto del tejido. A menudo, el sitio objetivo será la ubicación del tejido de interés, pero en algunos casos la composición de matriz sellante puede administrarse o dispensarse en un lugar cercano al lugar de interés, por ejemplo, cuando el material se hincha in situ para cubrir la ubicación de interés.
Los polímeros reticulados hidratables para su uso como componentes formadores de hidrogel en al menos algunas realizaciones de la presente invención pueden formarse a partir de polímeros biológicos y no biológicos. Los polímeros biológicos adecuados incluyen proteínas, tales como gelatina, colágeno soluble, albúmina, hemoglobina, caseína, fibrinógeno, fibrina, fibronectina, elastina, queratina, laminina y derivados y combinaciones de los mismos. El colágeno soluble no fibrilar es igualmente adecuado. A continuación, se exponen ejemplos de formulaciones de gelatina. Otros polímeros biológicos adecuados incluyen polisacáridos, tales como glicosaminoglicanos (por ejemplo, ácido hialurónico y sulfato de condroitina), derivados de almidón, xilano, derivados de celulosa, derivados de hemicelulosa, agarosa, alginato, quitosano y derivados y combinaciones de los mismos. Se pueden seleccionar polímeros no biológicos adecuados para que sean degradables mediante cualquiera de dos mecanismos, es decir, (1) ruptura de la cadena principal polimérica o (2) degradación de las cadenas laterales que dan como resultado la solubilidad acuosa. Los polímeros no biológicos ilustrativos incluyen sintéticos, tales como poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinilo, polilactida-glicólidos, policaprolactonas, polioxietilenos y derivados y combinaciones de los mismos.
Las moléculas poliméricas reticuladas hidratables para su uso como componentes formadores de hidrogel pueden reticularse de cualquier manera adecuada para formar un hidrogel acuoso. Por ejemplo, estas moléculas poliméricas pueden reticularse usando agentes reticulantes bifuncionales o polifuncionales que se unen covalentemente a dos o más cadenas de moléculas poliméricas. Los agentes de reticulación bifuncionales ilustrativos incluyen aldehídos, epoxis, succinimidas, carbodiimidas, maleimidas, azidas, carbonatos, isocianatos, divinil sulfona, alcoholes, aminas, imidatos, anhídridos, haluros, silanos, diazoacetato, aziridinas y similares. Alternativamente, la reticulación se puede lograr mediante el uso de oxidantes y otros agentes, tales como peryodatos, que activan cadenas laterales o restos en el polímero para que puedan reaccionar con otras cadenas laterales o restos para formar los enlaces de reticulación. Un método adicional de reticulación comprende exponer los polímeros a radiación, tal como la radiación gamma, para activar el polímero lateral para permitir reacciones de reticulación. También son adecuados los métodos de reticulación deshidrotérmica. La reticulación deshidrotérmica de la gelatina se puede lograr manteniéndola a una temperatura elevada, normalmente a 120 °C, durante un período de al menos 8 horas. El aumento del grado de reticulación, como se manifiesta en una disminución en el porcentaje de hinchamiento en equilibrio, se puede lograr elevando la temperatura de mantenimiento, extendiendo la duración del tiempo de mantenimiento, o una combinación de ambos. El funcionamiento a presión reducida puede acelerar la reacción de reticulación. Los métodos preferidos para reticular moléculas de gelatina se describen a continuación.
Los hidrogeles pueden incluir un plastificante para aumentar la maleabilidad, la flexibilidad y la velocidad de degradación del hidrogel. El plastificante puede ser un alcohol, tal como polietilenglicol, sorbitol o glicerol. A menudo, el plastificante será polietilenglicol que tiene un peso molecular que varía de aproximadamente 200 a 1000 D, o que tiene un peso molecular de aproximadamente 400 D. Los plastificantes pueden estar presentes en el hidrogel en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, preferentemente del 1 % en peso al 5 % en peso de la composición polimérica. Los plastificantes pueden ser particularmente beneficiosos para su uso con hidrogeles que tienen un alto contenido de sólidos, típicamente por encima del 10 % en peso de la composición (sin plastificante).
Los métodos ilustrativos para producir gelatinas reticuladas moleculares son los siguientes. Se obtiene gelatina y se coloca en un tampón acuoso para formar un gel no reticulado, que tiene típicamente un contenido de sólidos de aproximadamente 1 % a aproximadamente 70 % en peso, o de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % en peso. La gelatina está reticulada, típicamente por exposición a glutaraldehído (por ejemplo, del 0,01 % al 0,05 % p/p, durante la noche a 0 °C a 15 °C en tampón acuoso), peryodato de sodio (por ejemplo, 0,05 M, mantenido a 0 °C a 8 °C durante 48 horas) o 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida ("EDC") (por ejemplo, del 0,5 % al 1,5 % p/p, durante la noche a temperatura ambiente), o por exposición a aproximadamente 0,3 a 3 megarads de radiación gamma o de haz de electrones. Alternativamente, las partículas de gelatina se pueden suspender en un alcohol, tal como alcohol metílico o alcohol etílico, con un contenido de sólidos de aproximadamente 1 % a aproximadamente 70 % en peso, o de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % en peso, y reticulado por exposición a un agente de reticulación, típicamente glutaraldehído (por ejemplo, del 0,01 % al 0,1 % p/p, durante la noche a temperatura ambiente. En el caso de los aldehídos, el pH se mantiene típicamente entre aproximadamente 6 y aproximadamente 11, o entre aproximadamente 7 y aproximadamente 10. Cuando se reticula con glutaraldehído, las reticulaciones se forman a través de bases de Schiff que pueden estabilizarse mediante reducción posterior, por ejemplo, mediante tratamiento con borohidruro de sodio. Después de la reticulación, los gránulos resultantes pueden lavarse en agua y opcionalmente enjuagarse en un alcohol, secarse y resuspenderse hasta un grado deseado de hidratación en un medio acuoso que tenga un tampón y un pH deseados. Los hidrogeles resultantes pueden luego cargarse en los aplicadores de la presente invención, como se describe con más detalle a continuación en el presente documento. Alternativamente, los hidrogeles pueden romperse mecánicamente antes o después de la reticulación, también como se describe con más detalle a continuación en el presente documento.
Los métodos ilustrativos para producir composiciones de gelatina reticulada molecular que tienen un porcentaje de hinchamiento en equilibrio en el intervalo de aproximadamente 400 % a aproximadamente 1300 %, o de aproximadamente 600 % a aproximadamente 950 %, son los siguientes. La gelatina se obtiene y se coloca en un tampón acuoso (típicamente a un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 17, o a un pH entre aproximadamente 7 y aproximadamente 10) que contiene un agente de reticulación en solución (a menudo glutaraldehído, típicamente a una concentración del 0,01 % al 0,1 % p/p) para formar un gel, típicamente con un contenido de sólidos del 1 % al 70 % en peso, normalmente del 3 % al 10 % en peso. El gel se mezcla bien y se mantiene durante la noche a 0° a 15 °C mientras tiene lugar la reticulación. Luego se enjuaga tres veces con agua desionizada, dos veces con un alcohol (preferentemente alcohol metílico, alcohol etílico o alcohol isopropílico) y se deja secar a temperatura ambiente. Opcionalmente, el gel puede tratarse con borohidruro de sodio para estabilizar aún más la reticulación. En algunos casos, el componente formador de hidrogel puede incluir una gelatina que tenga, por ejemplo, una gran cantidad de residuos de glicina (por ejemplo, 1 de cada 3 dispuestos cada tercer residuo), residuos de prolina y residuos de 4-hidroxiprolina. Una subunidad de gelatina ilustrativa se muestra en la figura 5. Las realizaciones de gelatina incluyen moléculas que tienen una composición de aminoácidos de: glicina 21 %, prolina 12 %, hidroxiprolina 12 %, ácido glutámico 10 %, alanina 9 %, arginina 8 %, ácido aspártico 6 %, lisina 4 %, serina 4 %, leucina 3 %, valina 2 %, fenilalanina 2 %, treonina 2 %, isoleucina 1 %, hidroxilisina 1 %, metionina e histidina <1 % y tirosina <0,5 %. La figura 6 ilustra la correlación entre el porcentaje de hinchamiento y el porcentaje de sólidos de una realización de gel polimérico reticulado fragmentado útil como componente formador de hidrogel en una composición sellante.
Los hidrogeles reticulados moleculares se rompen preferentemente mecánicamente en un proceso discontinuo antes de su uso como componente formador de hidrogel. El propósito principal de esta etapa de ruptura mecánica es crear múltiples subunidades de hidrogel que tengan un tamaño que mejore la capacidad de llenar y acondicionar el espacio al que se está suministrando. Sin ruptura mecánica, los hidrogeles reticulados moleculares tendrán dificultades para conformarse con y llenar los espacios objetivo de forma irregular que se están tratando. Al descomponer el hidrogel en subunidades de menor tamaño, dichos espacios pueden llenarse de manera mucho más eficiente mientras se conserva la integridad mecánica y la persistencia del hidrogel reticulado.
La reticulación molecular de las cadenas poliméricas del hidrogel se puede realizar antes o después de su ruptura mecánica. Los hidrogeles pueden romperse mecánicamente en operaciones discontinuas, tal como mezclando, siempre que la composición de hidrogel se descomponga en subunidades que tengan un tamaño en el intervalo de 0,01 mm a 5,0 mm establecido anteriormente. Otros procesos de ruptura mecánica por lotes incluyen el bombeo a través de un homogeneizador o mezclador o mediante una bomba que comprime, estira o cizalla el hidrogel a un nivel que excede el límite elástico por fractura del hidrogel. En algunos casos, la extrusión de la composición polimérica hace que el hidrogel se convierta a partir de una red sustancialmente continua, es decir, una red que abarca las dimensiones de la masa de hidrogel original, a una colección de subredes o subunidades que tienen dimensiones en los intervalos establecidos anteriormente.
En una realización preferente actual, el polímero reticulado hidratable puede prepararse inicialmente (por ejemplo, mediante secado por pulverización) y/o romperse mecánicamente antes de reticularse, a menudo generalmente antes de la hidratación para formar un hidrogel. El polímero reticulado hidratable se puede proporcionar como un sólido seco finamente dividido o en polvo que se puede romper mediante una trituración adicional para proporcionar partículas que tengan el tamaño deseado, por lo general, está estrechamente confinado dentro de un intervalo pequeño. Más etapas de selección y modificación del tamaño, tal como el tamizado, la clasificación de ciclones, etc., también se pueden realizar. Para los materiales de gelatina ilustrativos descritos a continuación en el presente documento, el tamaño de partícula seca está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 1,5 mm, más preferentemente de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 1,0 mm. Una distribución de tamaño de partícula ilustrativa será tal que más de aproximadamente el 95 % en peso de las partículas estén en el intervalo de aproximadamente 0,05 mm a aproximadamente 0,7 mm. Los métodos para triturar el material de partida polimérico incluyen homogeneización, molienda, coacervación, molienda, molienda por chorro y similares. Los materiales de partida poliméricos en polvo también se pueden formar mediante secado por pulverización. La distribución del tamaño de partícula puede controlarse y refinarse aún más mediante técnicas convencionales tal como el tamizado, agregación, molienda adicional y similares.
El sólido en polvo seco puede suspenderse luego en un tampón acuoso, como se describe en otra parte del presente documento, y reticularse. En otros casos, el polímero reticulado hidratable se puede suspender en un tampón acuoso, reticularse y luego secarse. El polímero seco reticulado se puede romper entonces y el material roto se puede volver a suspender posteriormente en un tampón acuoso. En todos los casos, el material resultante comprende un hidrogel reticulado que tiene subredes discretas que tienen las dimensiones indicadas anteriormente.
Los polímeros reticulados hidratables útiles como componentes formadores de hidrogel, después de una ruptura mecánica, normalmente serán reabsorbibles, es decir, se biodegradarán en el cuerpo del paciente, en un período inferior a un año, generalmente de 1 a 120 días, preferentemente de 1 a 90 días, y más preferentemente de 2 a 30 días después de su aplicación inicial. Se conocen técnicas para medir el tiempo necesario para la reabsorción.
III. Preparación y uso de un grupo de realizaciones de las composiciones de matriz sellante: Combinación de matriz porosa y polímero reticulado hidratable
Las composiciones de acuerdo con la presente invención comprenden un primer componente reticulable combinado con un segundo componente reticulable que pueden reticularse para formar una matriz porosa que tiene intersticios, que se combina con un polímero reticulado hidratable que puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios. Se apreciará que las composiciones de la presente invención se pueden usar para una variedad de aplicaciones biomédicas, incluyendo cada una de las aplicaciones discutidas anteriormente con referencia a alterar (1) el primer y segundo componentes (es decir, matriz porosa); y, (2) el polímero reticulado hidratable. Por ejemplo, tales composiciones pueden actuar como un sellante mecánico para detener o inhibir un sangrado formando una barrera física rápida a la sangre. En consecuencia, algunas realizaciones de la presente invención pueden proporcionar resultados sin un efecto "hemostático" directo (por ejemplo, efecto bioquímico sobre la cascada de coagulación; que involucran iniciadores de la coagulación).
El componente formador de hidrogel puede servir como absorbente (por ejemplo, para sangre y otros fluidos y tejidos). Al absorber sangre, el componente formador de hidrogel puede asegurar que se mantenga una mayor concentración del primer y segundo componentes reticulables en el sitio de tratamiento, y puede asegurar que se proporcione una superficie semiseca para que el primer y segundo componentes reticulables se reticulen entre sí y a los tejidos circundantes. En algunas realizaciones, el primer y segundo componentes pueden reticularse al mismo tiempo que el componente formador de hidrogel absorbe sangre. Esta absorción y reticulación pueden ocurrir en cuestión de segundos, y la barrera de la matriz sellante resultante puede alcanzar su fuerza completa en 30 minutos a una hora.
De manera general, las composiciones de matriz sellante están "secas", aunque puede haber un contenido mínimo de humedad, por ejemplo, en el componente formador de hidrogel. En algunos casos, es posible prehidratar parcialmente el polímero reticulado hidratable antes de la aplicación, aunque puede ser necesario hacerlo a un pH más alto que el pH fisiológico, o bajo otras condiciones que evitarán que el primer y segundo componentes se reticulen antes de la aplicación en el sitio objetivo. A menudo, las composiciones de matriz sellante estarán en forma de polvo o de torta fundida.
Las concentraciones del primer componente y del segundo componente usados para preparar las composiciones de matriz sellante pueden variar dependiendo de varios factores, incluyendo los tipos y pesos moleculares de los componentes reticulables particulares usados y la aplicación de uso final deseada. En algunas realizaciones, la relación en peso del primer y segundo componentes al componente formador de hidrogel varía del 10 al 50 % p/p, 15­ 45 % p/p, 20-42 % p/p, 30 - 40 % p/p y 28 a aproximadamente 42 % p/p. En algunas realizaciones, los tamaños de partícula para el primer y segundo polímeros pueden oscilar entre aproximadamente 50 y aproximadamente 90 micrómetros. En algunas realizaciones, los tamaños de partícula para el polímero reticulado hidratable pueden oscilar entre aproximadamente 250 y aproximadamente 400 micrómetros.
En algunas realizaciones, el primer y segundo componentes pueden proporcionarse en forma de partículas secas o de polvo. De esta forma, el primer y segundo componentes se pueden mezclar juntos, y además se pueden mezclar con el componente formador de hidrogel, también en forma de partículas secas o en polvo. La mezcla de los componentes se puede lograr mediante cualquier medio de mezcla mecánico, como la mezcla de cuchillas de fresado. La composición de matriz de polvo sellante seco resultante se puede acondicionar luego en varios recipientes, por ejemplo, cartones, sobres, frascos y similares. La mezcla y el llenado se pueden realizar en condiciones asépticas, o la composición de matriz sellante se puede esterilizar después del acondicionamiento, por ejemplo, por radiación gamma. Las realizaciones de polvo seco de la invención están entonces listas para su uso. El primer y segundo polímeros reticulables reaccionarán para reticularse en condiciones fisiológicas (por ejemplo, pH de la sangre), y así la composición de matriz sellante de tres componentes de la composición se puede aplicar directamente en el sitio deseado en forma seca para sellar un defecto de tejido, siempre que haya suficiente fluido corporal hidratante. Por consiguiente, la composición de matriz de polvo sellante puede simplemente verterse sobre y dentro del sitio objetivo del defecto tisular y mantenerse en su lugar (por ejemplo, con una gasa o guante quirúrgico) hasta que se forme la barrera de matriz sellante. Esto es particularmente útil y conveniente en situaciones de traumatismo (por ejemplo, en una sala de emergencias o en un campo de batalla) donde son deseables productos listos para usar que se pueden usar con varios tamaños de defectos de tejido.
En otras realizaciones, el primer y segundo componentes y el componente formador de hidrogel pueden inmovilizarse sobre un soporte, o refuerzo, formando una "compresa de matriz sellante". En estas realizaciones, un soporte, tal como una esponja de colágeno, se proporciona, y después, la composición de matriz sellante se fija sobre el soporte para su uso. Debido a que las composiciones de matriz sellante se adhieren fácilmente a los tejidos, a los materiales orgánicos y a los materiales sintéticos, estas realizaciones pueden ser ventajosas porque se puede usar un soporte de manejo más fácil para aplicar la composición de matriz sellante. Debido al hecho de que se requiere una cantidad relativamente pequeña de composición de matriz sellante para crear una barrera de matriz sellante eficaz, se puede fijar al soporte una capa relativamente fina de composición de matriz sellante. Por ejemplo, en los ejemplos expuestos a continuación, solo alrededor de 0,5 - 1,0 g de composición de matriz sellante fijada en la superficie creó una compresa de 3 cm x 3 cm con muy buenas propiedades hemostáticas. Como apreciarán los expertos en la técnica quirúrgica, estas realizaciones son deseables en situaciones en las que se anticipa el tamaño del defecto tisular y cuando se desean características de manipulación mejoradas en comparación con un polvo. Al igual que las realizaciones de polvo seco, las realizaciones de compresa de matriz sellante de las composiciones de matriz sellante se pueden aplicar directamente al defecto de tejido sin preparación adicional presionando el lado de la composición de matriz sellante de la compresa contra el defecto de tejido hasta que los componentes reticulables se hayan reticulado.
El soporte para las realizaciones de la compresa de matriz sellante de la invención puede ser cualquier material biocompatible. Aunque los soportes de colágeno se describen en detalle en este documento, se pueden utilizar otros materiales para los soportes. Por ejemplo, se puede usar otro material de soporte de proteína o polisacárido que sea biocompatible. Estos materiales de soporte pueden degradarse aproximadamente a la misma velocidad in vivo como barrera de matriz sellante, o puede degradarse a diferentes velocidades de la barrera de matriz sellante. Las esponjas de colágeno y su preparación son bien conocidas en la técnica quirúrgica, y la preparación y manipulación del colágeno se describen detalladamente a continuación. De forma análoga, se pueden utilizar esponjas preparadas a partir de fibrina. También se pueden usar materiales basados en carbohidratos como la celulosa (para aplicaciones externas) o el quitosano. Asimismo, pueden usarse polímeros sintéticos biocompatibles y biodegradables. Los expertos en la técnica quirúrgica reconocerán que se pueden utilizar formas distintas de las esponjas para soportes en las realizaciones de la compresa de matriz sellante de la invención. Por ejemplo, se puede utilizar una hoja o película de colágeno u otros materiales. Asimismo, el soporte puede tomar cualquier forma útil, tal como conos, hemisferios, varillas, cuñas y similares, para proporcionar una compresa que se acerque más a la forma del defecto tisular. Por ejemplo, una compresa de matriz sellante que utiliza una esponja de colágeno en forma de cono como soporte puede ser útil para tratar una herida de bala.
Normalmente, dichos soportes actuarán como un componente estructural o mecánico. Los soportes pueden tener cierto grado de porosidad, para permitir que la sangre u otros líquidos se filtren en el soporte y tengan un mayor contacto con las composiciones. Tales construcciones pueden tener un factor de hinchamiento de aproximadamente 1,3X a aproximadamente 1,5X y, por lo tanto, pueden ser ideales para aplicaciones quirúrgicas. Por ejemplo, las composiciones de esponja se pueden utilizar en neurocirugía para sellar la duramadre, donde el hinchamiento excesivo puede ejercer una presión no deseada sobre el cerebro. En general, los soportes deben ser lo suficientemente flexibles para adaptarse a un defecto tisular típico y deben tener buenas propiedades de manipulación en el contexto quirúrgico.
Las composiciones de matriz sellante se pueden inmovilizar sobre el soporte mediante una variedad de medios. En algunas realizaciones que se describen a continuación, un calor suave es suficiente para inmovilizar las composiciones de matriz de polvo sellante que contienen el primer y segundo componentes de PEG de 4 brazos y un componente formador de hidrogel de gelatina reticulado. En estas realizaciones, la composición de matriz de polvo sellante se colocó sobre una esponja de colágeno y se calentó a 60-70 °C durante aproximadamente 1-2 minutos. La matriz de polvo seco se derritió ligeramente con este calor, fijándolo a la superficie de la esponja de colágeno. Alternativamente, la composición de matriz sellante puede fijarse al soporte usando agentes aglutinantes u otros excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. En general, la técnica utilizada para fijar la composición de matriz sellante al soporte dependerá del primer y segundo componentes y del componente formador de hidrogel de la composición de matriz sellante. El método utilizado para fijar la composición de matriz sellante sobre el soporte no debería disminuir apreciablemente la capacidad del primer y segundo componentes para reticularse cuando se exponen a condiciones fisiológicas, o la capacidad del componente formador de hidrogel para absorber fluidos biológicos.
En otras realizaciones, la composición de matriz sellante puede formarse en una lámina o película sin un soporte. Tal formación de la composición de matriz sellante se puede lograr usando los métodos descritos anteriormente para fijar una composición de matriz sellante a un soporte para las realizaciones de la compresa de matriz sellante.
IV. Adición de componentes adicionales en la composición de matriz sellante
En realizaciones adicionales de la presente invención, componentes distintos del primer y segundo componentes reticulables y el componente formador de hidrogel pueden añadirse a las composiciones de matriz sellante de la invención. En general, estos componentes adicionales pueden mezclarse con el primer y segundo componentes formadores de hidrogel en forma seca. Los componentes adicionales pueden añadir resistencia mecánica adicional o mejorar de otro modo el rendimiento de las composiciones de matriz sellante de la invención para aplicaciones particulares. Por ejemplo, dado que es opaco y menos pegajoso que el colágeno no flexible, el colágeno fibrilar a veces puede ser menos preferido para su uso en composiciones bioadhesivas. Sin embargo, como se divulga en la patente de EE. UU. n.° 5.614.587, colágeno fibrilar, o mezclas de colágeno fibrilar y no fibrilar, pueden ser preferidos para su uso en composiciones adhesivas destinadas a la persistencia a largo plazo in vivo. Se pueden incorporar a la composición diversos derivados de glicosaminoglicano desacetilados y/o desulfatados de una manera similar a la descrita anteriormente para el colágeno.
Las proteínas de origen natural, tales como colágeno y derivados de varios polisacáridos naturales, tales como los glicosaminoglicanos, pueden incorporarse en la barrera de matriz sellante cuando el primer y segundo componentes de la invención reaccionan en condiciones fisiológicas para reticularse. Cuando estos otros componentes también contienen grupos funcionales que reaccionarán con los grupos funcionales en los polímeros sintéticos, su presencia durante la reticulación del primer y segundo componentes en el sitio objetivo dará como resultado la formación de una matriz de polímero sintético reticulado-polímero de origen natural. En particular, cuando el polímero de origen natural (proteína o polisacárido) también contiene grupos nucleófilos tales como grupos amino primarios, los grupos electrófilos del segundo componente reticulable reaccionarán con los grupos amino primarios de estos componentes, así como los grupos nucleófilos en el primer componente reticulable, para hacer que estos otros componentes se conviertan en parte de la barrera de matriz sellante.
En general, los glicosaminoglicanos se derivatizan típica y químicamente por desacetilación, desulfatación, o ambos con el fin de contener grupos amino primarios disponibles para la reacción con grupos electrófilos en el segundo componente reticulable. Los glicosaminoglicanos que pueden derivatizarse de acuerdo con uno o ambos de los métodos antes mencionados incluyen los siguientes: ácido hialurónico, sulfato de condroitina A, sulfato de condroitina B (dermatán sulfato), sulfato de condroitina C, quitina (se puede derivar a quitosano), queratán sulfato, queratosulfato y heparina. La derivatización de glicosaminoglicanos por desacetilación y/o desulfatación y la unión covalente de los derivados de glicosaminoglicanos resultantes con polímeros hidrófilos sintéticos se describe con más detalle en la patente de EE. UU. de cesión común, admitida, n.° 5.510.418.
Asimismo, los grupos electrófilos en el segundo componente reticulable pueden reaccionar con grupos amino primarios en residuos de lisina o grupos tiol en residuos de cisteína de ciertas proteínas de origen natural. Las proteínas ricas en lisina, como el colágeno y sus derivados, son especialmente reactivas con grupos electrófilos en polímeros sintéticos. Como se usa en el presente documento, el término "colágeno" pretende abarcar colágeno de cualquier tipo, de cualquier fuente, incluyendo, pero sin limitación, colágeno extraído de tejido o producido de forma recombinante, análogos de colágeno, derivados de colágeno, colágenos modificados y colágenos desnaturalizados como la gelatina. La unión covalente de colágeno a polímeros hidrófilos sintéticos se describe en detalle en la patente de EE. UU. n.° 5.162.430, concedida el 10 de noviembre de 1992, a Rhee et al.
En general, se puede usar colágeno de cualquier fuente en las composiciones de la invención; por ejemplo, el colágeno puede extraerse y purificarse de fuentes humanas o de otros mamíferos, tales como el corium bovino o porcino y placenta humana, o pueden producirse de forma recombinante o de otro modo. La preparación de colágeno sustancialmente no antigénico purificado en solución de piel de bovino es bien conocida en la técnica. La patente de EE. UU. n.° 5.428.022, concedida el 27 de junio de 1995, a Palefsky et al., divulga métodos para extraer y purificar colágeno de la placenta humana. La patente de EE. UU n.° 5.667.839 divulga métodos para producir colágeno humano recombinante en la leche de animales transgénicos, incluidas las vacas transgénicas. Los términos "colágeno" o "material de colágeno" como se utilizan en el presente documento se refiere a todas las formas de colágeno, incluidos los que han sido procesados o modificados de otro modo.
Colágeno de cualquier tipo, incluyendo, pero sin limitación, los tipos I, II, III, IV, o cualquier combinación de los mismos, también se puede utilizar en las composiciones de la invención, aunque a menudo se prefiere el tipo I. Se puede utilizar colágeno que contenga atelopéptido o telopéptido; sin embargo, cuando se utiliza el colágeno de una fuente xenogénica, como el colágeno bovino, a menudo se prefiere el colágeno atelopéptido, debido a su inmunogenicidad reducida en comparación con el colágeno que contiene telopéptidos.
El colágeno que no ha sido reticulado previamente por métodos como el calor, irradiación o agentes de reticulación química se pueden utilizar en las composiciones de la invención, y también se puede utilizar colágeno previamente reticulado. El colágeno fibrilar atelopéptido no reticulado está disponible comercialmente de Collagen Corporation (Palo Alto, CA) en concentraciones de colágeno de 35 mg/ml y 65 mg/ml bajo las marcas comerciales Zyderm® I Collagen y Zyderm II Collagen, respectivamente. El colágeno fibrilar de atelopéptido reticulado con glutaraldehído está disponible comercialmente de Collagen Corporation a una concentración de colágeno de 35 mg/ml bajo la marca comercial Zyplast® Collagen. Los colágenos para su uso en la presente invención están generalmente en forma de polvo liofilizado seco.
Debido a su consistencia pegajosa, el colágeno no fibrilar se usa típicamente en composiciones de la invención que están destinadas a usarse como bioadhesivos. El término "colágeno no fibrilar" abarca cualquier material de colágeno modificado o no modificado que esté sustancialmente en forma no fibrilar a pH 7, como lo indica la claridad óptica de una suspensión acuosa del colágeno.
En las composiciones de la invención se puede usar colágeno que ya está en forma no fibrilar. Como se usa en el presente documento, la expresión "colágeno no fibrilar" pretende abarcar tipos de colágeno que no son fibrilares en forma nativa, así como colágenos que han sido modificados químicamente de manera que estén en forma no fibrilar en o alrededor de pH neutro. Los tipos de colágeno que no son fibrilares (o microfibrilares) en forma nativa incluyen los tipos IV, VI, y VII.
Los colágenos químicamente modificados que están en forma no fibrilar a pH neutro incluyen colágeno succinilado y colágeno metilado, ambos pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la patente de EE. UU. n.° 4.164.559, concedida el 14 de agosto de 1979, a Miyata et al. Debido a su pegajosidad inherente, el colágeno metilado se usa típicamente en composiciones bioadhesivas, como se divulga en la patente de EE. UU. n.° 5.614.587.
Los colágenos para su uso en las composiciones de matriz sellante de la presente invención pueden comenzar en forma fibrilar, luego se harán no fibrilares mediante la adición de uno o más agentes de desensamblaje de fibras. El agente de desensamblaje de fibras está típicamente presente en una cantidad suficiente para hacer que el colágeno sea sustancialmente no fibrilar a pH 7, tal como se describió anteriormente. Los agentes de desensamblaje de fibras para su uso en la presente invención incluyen, sin limitación, varios alcoholes biocompatibles, aminoácidos, sales inorgánicas y carbohidratos, siendo particularmente preferidos los alcoholes biocompatibles. Los alcoholes biocompatibles preferidos incluyen glicerol y propilenglicol. En algunos casos, alcoholes no biocompatibles, tal como etanol, metanol e isopropanol, pueden no ser deseables para su uso en el primer y segundo polímeros de la presente invención, debido a sus efectos potencialmente nocivos sobre el cuerpo del paciente que los recibe. Los ejemplos de aminoácidos incluyen arginina. Los ejemplos de sales inorgánicas incluyen cloruro de sodio y cloruro de potasio. Aunque los carbohidratos, tales como varios azúcares, incluida la sacarosa, pueden usarse en la práctica de la presente invención, no son tan preferidos como otros tipos de agentes de desensamblaje de fibras porque pueden tener efectos citotóxicos in vivo.
Para su uso en la adhesión de tejidos, además del sellado, también puede ser deseable incorporar proteínas como la albúmina, la fibrina o el fibrinógeno en la composición de matriz sellante para promover la adhesión celular. Asimismo, la introducción de hidrocoloides tal como carboximetilcelulosa puede promover la adhesión y/o la hinchabilidad del tejido.
Las composiciones de matriz sellante de la presente invención también pueden comprender uno o más agentes o compuestos biológicamente activos adicionales. En una realización, pueden añadirse agentes biológicamente activos tales como derivados de taxol a la composición de matriz sellante para evitar la adhesión en el sitio del defecto del tejido. En otras realizaciones, se pueden añadir agentes biológicamente activos tales como agentes antibióticos o antimicrobianos a la matriz sellante para su uso, por ejemplo, en situaciones de heridas inducidas por traumatismos (por ejemplo, heridas de arma blanca o de bala) donde los organismos patógenos pueden haber entrado en el sitio del defecto tisular o en la herida. En otras realizaciones, se pueden administrar agentes biológicamente activos tales como factores de crecimiento desde la composición a un sitio de tejido local para facilitar la cicatrización y regeneración del tejido. En realizaciones adicionales, agentes de coagulación de la sangre, tal como trombina, se pueden agregar para mejorar aún más el sellado y la regeneración de tejidos activando la cascada de coagulación. Los componentes bioactivos ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, proteínas, carbohidratos, ácidos nucleicos y moléculas biológicamente activas inorgánicas y orgánicas como enzimas, antibióticos, agentes antineoplásicos, agentes bacteriostáticos, agentes de formación anti-adhesión (como derivados de taxol) agentes bactericidas, agentes antivíricos, agentes hemostáticos, anestésicos locales, agentes antiinflamatorios, hormonas, agentes antiangiogénicos, anticuerpos, neurotransmisores, drogas psicoactivas, medicamentos que afectan a los órganos reproductivos y oligonucleótidos, tales como oligonucleótidos antisentido. La expresión "agente biológicamente activo" o "agente activo" como se usa en este documento abarca moléculas orgánicas o inorgánicas que ejercen efectos biológicos in vivo. Los ejemplos de agentes activos incluyen, sin limitación, enzimas, antagonistas o agonistas de los receptores, hormonas, factores de crecimiento, médula ósea autógena, antibióticos, agentes de formación anti­ adhesión, agentes antimicrobianos, otros agentes farmacéuticos y anticuerpos. La expresión "agente activo" también pretende abarcar combinaciones o mezclas de dos o más agentes activos, como se ha definido anteriormente.
Dichos componentes bioactivos estarán presentes típicamente en concentraciones relativamente bajas, típicamente por debajo del 10 % en peso de las composiciones, normalmente por debajo del 5 % en peso y, a menudo, por debajo del 1 % en peso. Se pueden combinar dos o más de tales agentes activos en una única composición y/o se pueden usar dos o más composiciones para administrar diferentes componentes activos donde dichos componentes pueden interactuar en el sitio de administración. Los agentes hemostáticos ilustrativos incluyen trombina, fibrinógeno y factores de coagulación. Se pueden añadir agentes hemostáticos como la trombina en concentraciones que varían, por ejemplo, de aproximadamente 50 a aproximadamente 10.000 unidades de trombina por ml de hidrogel, o de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 unidades de trombina por ml de hidrogel.
Las primeras y segundas composiciones poliméricas reticuladas también se pueden preparar para contener varios agentes de formación de imágenes tales como yodo o sulfato de bario, o flúor, para ayudar a la visualización de las composiciones después de la administración mediante rayos X, o 19F-MRI, respectivamente.
Los agentes activos preferidos para usar en las composiciones de la presente invención incluyen factores de crecimiento, tales como los factores de crecimiento transformadores (TGF), factores de crecimiento de fibroblastos (FGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento epidérmico (EGF), péptidos activados por tejido conectivo (CTAP), factores osteogénicos y análogos biológicamente activos, fragmentos y derivados de dichos factores de crecimiento. Miembros de la familia de supergenes del factor de crecimiento transformante (TGF), que son proteínas reguladoras multifuncionales, son particularmente preferidos. Los miembros de la familia de supergenes TGF incluyen los factores de crecimiento transformantes beta (por ejemplo, TGF-81, TGF-^2, TGF-83); proteínas morfogenéticas óseas (por ejemplo, BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); factores de crecimiento que se unen a heparina (por ejemplo, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF)); Inhibinas (por ejemplo, Inhibina A, Inhibina B); factores diferenciadores del crecimiento (por ejemplo, GDF-1); y Activinas (por ejemplo, Activina A, Activina B, Activina AB).
Los factores de crecimiento se pueden aislar de fuentes nativas o naturales, como a partir de células de mamífero, o se pueden preparar sintéticamente, como por técnicas de ADN recombinante o por varios procesos químicos. Asimismo, se pueden utilizar análogos, fragmentos o derivados de estos factores, siempre que presenten al menos parte de la actividad biológica de la molécula nativa. Por ejemplo, los análogos se pueden preparar mediante la expresión de genes alterados por mutagénesis específica de sitio u otras técnicas de ingeniería genética.
Los agentes biológicamente activos se pueden incorporar a la composición de matriz sellante mediante mezcla. En una realización, los agentes activos se pueden mezclar en composiciones de matriz de polvo sellante en forma seca o liofilizada. En otra realización, esta mezcla puede fijarse sobre un soporte sólido, tal como colágeno, como se describe anteriormente para las composiciones de matriz sellante. En otras realizaciones, los agentes pueden incorporarse en las composiciones de matriz sellante, tal como se ha descrito anteriormente, uniendo estos agentes con los grupos funcionales del primer o segundo polímeros sintéticos componentes. Procesos para agentes biológicamente activos que se unen covalentemente tales como factores de crecimiento que usan polialquilenglicoles activados funcionalmente se describen en la patente de EE. UU. de cesión común n.° 5.162.430, concedida el 10 de noviembre de 1992, a Rhee et al. Preferentemente, tales composiciones incluyen enlaces que se pueden biodegradar fácilmente, por ejemplo, como resultado de la degradación enzimática, dando como resultado la liberación del agente activo en el tejido objetivo, donde ejercerá su efecto terapéutico deseado.
Un método simple para incorporar agentes biológicamente activos que contienen grupos nucleófilos en la composición de polímero reticulado implica mezclar el agente activo con el primer componente, segundo componente y componente formador de hidrogel antes de la administración en estado seco. Tras la aplicación de la composición de matriz sellante al defecto del tejido y el contacto con el fluido biológico, el agente biológicamente activo reaccionará con el segundo componente y se reticulará en la matriz porosa reticulada del primer y segundo componentes, ya que el componente formador de hidrogel absorbe el fluido biológico. Este procedimiento dará como resultado la unión covalente del agente activo a la parte de la matriz de polímero componente reticulado de la barrera de matriz sellante que se forma, produciendo una composición de liberación prolongada altamente eficaz.
El tipo y la cantidad de agente activo utilizado dependerán, entre otros factores, del sitio y de la condición particular a tratar y la actividad biológica y farmacocinética del agente activo seleccionado.
V. Uso de composiciones de matriz sellante como bioadhesivos
Las composiciones de matriz sellante de la presente invención son generalmente adhesivas y se adhieren fuertemente a los tejidos, ya que los grupos electrófilos del segundo componente reticulable reaccionan con grupos nucleófilos de colágeno en el tejido del sitio objetivo. Algunas composiciones de matriz porosa de la invención pueden tener una pegajosidad inusualmente alta. Por consiguiente, además de utilizarse como matriz de barrera para la hemostasia, las composiciones de matriz sellante de la presente invención son útiles como bioadhesivos para unir tejidos mojados o húmedos en condiciones fisiológicas. Como se usa en el presente documento, las expresiones "bioadhesivo", "adhesivo biológico" y "adhesivo quirúrgico" pueden usarse indistintamente para abarcar composiciones biocompatibles capaces de efectuar una unión temporal o permanente entre las superficies de dos tejidos nativos, o entre una superficie de tejido nativo y una superficie de tejido no nativo o una superficie de un implante sintético.
En un método general para efectuar la unión de una primera superficie a una segunda superficie, la composición de matriz sellante (por ejemplo, en polvo seco o en forma de lámina) se aplica a una primera superficie. Después, la primera superficie se pone en contacto con la segunda superficie, preferentemente de inmediato, para efectuar la adhesión entre las dos superficies. Al menos una de las primera y segunda superficies es preferentemente una superficie de tejido nativo. Cuando se usa un componente formador de hidrogel mecánicamente estable en la composición, como la gelatina reticulada utilizada en los ejemplos, la matriz porosa resultante presenta una mayor resistencia mecánica en comparación con una composición que contiene el primer y segundo componentes reticulables solos: Por consiguiente, también aumenta la fuerza de la adhesión entre las dos superficies de tejido, ya que será menos probable que la capa de matriz porosa entre los tejidos se separe internamente bajo tensiones mecánicas fisiológicas.
Las dos superficies pueden mantenerse juntas manualmente o utilizando otros medios apropiados, mientras se completa la reacción de reticulación. La reticulación se completa típicamente entre 5 y 60 minutos después de aplicar la composición de matriz sellante. Sin embargo, el tiempo necesario para que se produzca la reticulación completa depende de varios factores, incluyendo los tipos y pesos moleculares del primer y segundo componentes reticulables y, muy en particular, las concentraciones eficaces de los dos componentes en el sitio objetivo (es decir, concentraciones más altas dan como resultado tiempos de reticulación más rápidos).
Al menos una de las primera y segunda superficies es preferentemente una superficie de tejido nativo. Como se usa en el presente documento, la expresión "tejido nativo" abarca tejidos biológicos que son nativos del cuerpo del paciente específico que se está tratando. Como se usa en el presente documento, la expresión "tejido nativo" abarca tejidos biológicos que se han elevado o eliminado de una parte del cuerpo de un paciente para su implantación en otra parte del cuerpo del mismo paciente (como autoinjertos de hueso, autoinjertos de colgajo de piel, etc.). Por ejemplo, las composiciones de algunas realizaciones de la invención pueden usarse para adherir un trozo de piel de una parte del cuerpo de un paciente a otra parte del cuerpo, como en el caso de una víctima de quemaduras.
La otra superficie puede ser una superficie de tejido nativo, una superficie de tejido no nativo o una superficie de un implante sintético. Como se usa en el presente documento, la expresión "tejido no nativo" abarca tejidos biológicos que se han extraído del cuerpo de un paciente donante (que puede ser de la misma especie o de una especie diferente a la del paciente receptor) para su implantación en el cuerpo de un paciente receptor (por ejemplo, trasplantes de tejidos y órganos). Por ejemplo, las composiciones de polímero reticulado de la presente invención se pueden usar para fijar una válvula cardíaca de xenoinjerto en el corazón de un paciente y sellar alrededor de la válvula cardíaca para evitar filtración.
Como se usa en el presente documento, la expresión "implante sintético" abarca cualquier material biocompatible destinado a ser implantado en el cuerpo de un paciente que no esté incluido en las definiciones anteriores para tejido nativo y tejido no nativo. Los implantes sintéticos incluyen, por ejemplo, vasos sanguíneos artificiales, válvulas cardíacas, órganos artificiales, prótesis óseas, lentículas implantables, injertos vasculares, endoprótesis y combinaciones de endoprótesis/injerto, etc.
VI. Uso de las composiciones de matriz sellante para prevenir adhesiones
Otro uso de las composiciones sellantes de la invención es revestir tejidos con el fin de prevenir la formación de adhesiones después de una cirugía o una lesión en los tejidos u órganos internos. En un método general para recubrir tejidos para prevenir la formación de adhesiones después de la cirugía, el primer y segundo polímeros sintéticos se mezclan con el polímero reticulado hidratable o se premezclan, después se aplica una capa delgada de la mezcla de reacción a los tejidos que comprenden, rodean y/o están adyacentes al sitio quirúrgico antes de que se produzca una reticulación sustancial entre los grupos nucleófilos del primer polímero sintético y los grupos electrófilos del segundo polímero sintético. La aplicación de la mezcla de reacción al sitio del tejido puede ser por extrusión, aspersión, cepillado, pulverización (como se describe anteriormente) para composiciones en polvo, mediante la colocación de una película o lámina delgada de la composición de matriz sellante sobre el tejido, o por cualquier otro medio conveniente.
Después de la aplicación de la mezcla de reacción en el sitio quirúrgico, se permite que continúe la reticulación in situ antes del cierre de la incisión quirúrgica. Una vez que la reticulación ha alcanzado el equilibrio, los tejidos que se ponen en contacto con los tejidos recubiertos no se adherirán a los tejidos recubiertos. En ese momento, el sitio quirúrgico se puede cerrar usando medios convencionales (suturas, etc.).
En general, las composiciones que logran una reticulación completa en un período de tiempo relativamente corto (es decir, 5-15 minutos después de la mezcla del primer polímero sintético y el segundo polímero sintético) pueden ser preferidas para su uso en la prevención de adhesiones quirúrgicas, de modo que el sitio quirúrgico pueda cerrarse relativamente pronto después de la finalización del procedimiento quirúrgico. Por otra parte, se prefiere que se utilice en las composiciones un polímero reticulado hidratable con una resistencia mecánica relativamente alta, como la gelatina reticulada utilizada en los ejemplos, para aumentar la estabilidad mecánica del revestimiento.
Los siguientes ejemplos describen la producción y caracterización de un primer componente reticulable con un segundo componente reticulable y un componente formador de hidrogel para formar composiciones de matriz sellante, y se presentan para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo realizar las realizaciones preferidas de los conjugados, composiciones y dispositivos y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado esfuerzos para garantizar la exactitud con respecto a los números utilizados (por ejemplo, cantidades, temperatura, peso molecular, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. Salvo que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio en peso, la temperatura es en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
VII. Ejemplos
Ejemplo 1: Composiciones de primer y segundo componentes para su uso en la matriz sellante: Preparación de composiciones de multiamino PEG reticulado
Se prepararon las siguientes soluciones madre de varios di-amino PEG: Diez (10) gramos de Jeffamine ED-2001 (obtenido de Texaco Chemical Company, Houston, Tex.) se disolvieron en 9 ml de agua. Se disolvieron diez (10) gramos de Jeffamine ED-4000 (también obtenido de Texaco Chemical Company) en 9 ml de agua. 0,1 gramos de diamino PEG (3400 MW, obtenido de Shearwater Polymers, Huntsville, Ala.) se disolvieron en 300 |jl de agua. Cada una de las tres soluciones de diamino PEG preparadas anteriormente se mezclaron con soluciones acuosas de SC-PEG activado trifuncionalmente (TSC-PEG, 5000 MW, también obtenido de Shearwater Polymers) como se establece en la Tabla 1, a continuación.
TABLA 1
Preparación de composiciones poliméricas reticuladas
Di-amino PEG TSC-PEG Disolvente acuoso
50 j l 0 mg 50 j l de agua
50 j l 10 mg 50 j l de PBS
50 j l 10 mg 100 j l de PBS
250 j l 50 mg 500 j l de PBS
Las soluciones de di-amino PEG y TSC-PEG se mezclaron usando una mezcla de jeringa a jeringa. Cada uno de los materiales se extruyó de la jeringa y se dejó reposar durante 1 hora a 37 °C. Cada uno de los materiales formó un gel. En general, los geles se volvieron más blandos al aumentar el contenido de agua; los geles que contenían la menor cantidad de disolvente acuoso (agua o PBS) fueron los más firmes.
Ejemplo 2: Composiciones de primer y segundo componentes para su uso en la matriz sellante: Preparación de composiciones de poli(lisina) reticulada
Diez (10) miligramos de bromhidrato de poli-L-lisina (8.000 MW, obtenido de Peninsula Laboratories, Belmont, Calif.) en 0,1 ml de tampón fosfato (0,2 M, pH = 6,6) se mezclaron con 10 mg de SE-PEG tetrafuncionalmente activado (10.000 MW, obtenido de Shearwater Polymers, Huntsville, Ala.) en 0,1 ml de PBS. La composición formó un gel blando casi de inmediato.
Ejemplo 3: Composiciones de primer y segundo componentes para su uso en la matriz sellante: Efecto del pH sobre la formación de gel de las formulaciones de tetra-amino PEG/tetra SE-PEG
En placas de Petri se prepararon geles que comprendían diversas concentraciones de tetra-amino PEG y tetra SE-PEG a pH 6, 7 y 8. Después de mezclar el tetra-amino PEG y el tetra SE-PEG, las placas se inclinaron repetidamente; se consideró que el tiempo de gelación era el punto en el que la formulación dejaba de fluir. El efecto del pH sobre el tiempo de gelación de las diversas formulaciones de tetra-amino PEG/tetra SE-PEG a temperatura ambiente se muestra en la Tabla 2, a continuación.
TABLA 2
Efecto del pH sobre la formación de gel de las formulaciones de tetra-amino PEG/tetra SE-PEG
Conc. de tetra-amino PEG (mg/ ml) Conc. de tetra SE-PEG (mg/ ml) pH Tiempo de gelación
20 20 6 >90,0 min
20 20 7 20,0 min
20 20 8 1,4 min
50 50 6 24,0 min
50 50 7 3,5 min
50 50 8 10,0 s
100 100 6 9,0 min
100 100 7 47,0 s
100 100 8 10,0 s
200 200 6 2,0 min
200 200 7 9,0 s
200 200_________________________ 8__________5,0 s
El tiempo requerido para la formación del gel disminuyó con el aumento del pH y el aumento de las concentraciones de tetra-amino PEG y tetra SE-PEG.
Ejemplo 4: Evaluación de materiales de componentes formadores de hidrogel y métodos de reticulación y medición del porcentaje de hinchamiento
Se permitió que las partículas de gelatina se hincharan en un tampón acuoso (por ejemplo, fosfato de sodio 0,2 M, pH 9,2) que contiene un agente de reticulación (por ejemplo, del 0,005 al 0,5 % en peso de glutaraldehído). La mezcla de reacción se mantuvo refrigerada durante la noche y luego se enjuagó tres veces con agua desionizada, dos veces con alcohol etílico y se dejó secar a temperatura ambiente. La gelatina reticulada seca se resuspendió en un tampón acuoso a una concentración baja de sólidos (2-3 %) a temperatura ambiente durante un período de tiempo fijo. El tampón estaba en un exceso sustancial de la concentración necesaria para el hinchamiento en equilibrio, y estaban presentes dos fases (una fase de hidrogel y un tampón). La suspensión que contenía hidrogel húmedo se filtró después aplicando vacío en una membrana de filtro de corte nominal de 0,8 |jm (Millipore, Bedford, Mass.). Después de eliminar el tampón extraño, se registró el peso combinado del hidrogel húmedo retenido y la membrana de filtro húmeda. A continuación, el hidrogel y la membrana se secaron a aproximadamente 120 °C durante al menos dos horas y se registró el peso combinado del residuo de hidrogel seco y la membrana de filtro seca. También se realizaron varias mediciones de muestras de membrana de filtro húmeda sin residuo de hidrogel y membrana de filtro seca sin hidrogel y se usaron para deducir el peso neto de hidrogel húmedo e hidrogel seco. El "porcentaje de hinchamiento" se calculó de la siguiente manera:
porcentaje de hinchamiento = 100 X [(peso húmedo de hidrogel - peso seco de hidrogel)/peso seco de hidrogel]
Las mediciones de hinchamiento se realizaron al menos por triplicado y se promediaron para una muestra dada de gelatina. El valor del porcentaje de hinchamiento para las muestras resuspendidas en tampón durante 18 a 24 horas antes de medir el peso húmedo se definió como "hinchamiento de equilibrio".
Los materiales de gelatina reticulada resultantes mostraron valores de hinchamiento de equilibrio en el intervalo del 400 % al 1300 %. El grado de hinchamiento de equilibrio dependía del método y el grado de reticulación.
Ejemplo 5: Componentes formadores de hidrogel para su uso en la matriz sellante: Producto polimérico reticulado hidratable fragmentado compuesto de gelatina reticulada usando EDC
Gelatina (Atlantic Gelatin, General Foods Corp., Woburn, Mass.) se dejó disolver en agua destilada al 1 al 10 % de sólidos (p/p) (más preferentemente al 8 %) a 70 °C. 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (Sigma, St. Louis, Mo.) al 0,2 % al 3,5 % (o 0,2 % al 0,3 %) se añadieron después. El hidrogel resultante formado al agitar se dejó a temperatura ambiente durante una hora. El hidrogel se secó usando un sistema liofilizado Freezone 12, (Labconco, Mo.) y se trituró finamente usando una licuadora Waring modelo n.° 31BC91 (VWR, Willard, Ohio). La composición polimérica seca se cargó luego en jeringas y se equilibró con tampón. Se determinó que el hinchamiento de equilibrio era al menos del 1000 %. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
TABLA 3
Gelatina (mg) EDC Hinchamiento (%)
500 (8 %) 13,5 mg (0,25 %) 1080
500 (8 %) 13,5 mg (0,25 %) 1126
(continuación)
Gelatina (mg) EDC Hinchamiento (%)
100 (7,4 %) 0,945 mg (0,35 %) 1620
100 (7,4 %) 9,45 mg (3,5 %) 1777
Ejemplo 6: Componentes formadores de hidrogel para su uso en la matriz sellante: Producto polimérico reticulado hidratable fragmentado compuesto de gelatina y ácido poli(L)glutámico, Reticulado usando EDC
Gelatina (Atlantic Gelatin, General Foods Corp., Woburn, Mass.) se dejó disolver en agua destilada al 1 al 10 % de sólidos (p/p) (más preferentemente al 6 al 8 %) a 70 °C. 0 al 10 % (p/p) (más preferentemente 2-5 %) de ácido poli(L)glutámico (PLGA) (Sigma, St. Louis, Mo.) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (Sigma) al 0,2 al 3,5 % (o 0,2 al 0,4 %) se añadieron después. El hidrogel resultante formado al agitar se dejó a temperatura ambiente durante una hora. Se dejó que el hidrogel se hinchara en exceso de solución salina durante un período de tiempo fijo (por ejemplo, 20 horas). Después, el hidrogel se filtró aplicando vacío en una membrana de filtro (Millipore, Bedford, Mass.). Se determinó que el hinchamiento de equilibrio era al menos del 1500 %. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4
Gelatina (mg) PLGA (mg) EDC Hinchamiento
(%)
375 (6 %) 125 (2 %) 13,5 mg (0,25 %) 1510
375 (6 %) 125 (2 %) 13,5 mg (0,25 %) 1596
250 (4 %) 250 (4 %) 13,5 mg (0,25 %) 2535
250 (4 %) 250 (4 %) 13,5 mg (0,25 %) 2591
250 (4 %) 250 (4 %) 13,5 mg (0,25 %) 2548
250 (4 %) 250 (4 %) 13,5 mg (0,25 %) 2526
200 (3,2 %) 300 (4,8 %) 13,5 mg (0,25 %) 2747
200 (3,2 %) 300 (4,8 %) 13,5 mg (0,25 %) 2677
200 (3,2 %) 300 (4,8 %) 13,5 mg (0,25 %) 2669
150 (2,4 %) 350 (5,6 %) 13,5 mg (0,25 %) 3258
150 (2,4 %) 350 (5,6 %) 13,5 mg (0,25 %) 3434
150 (2,4 %) 350 (5,6 %) 13,5 mg (0,25 %) 3275
75 (5,5 %) 25 (1,9 %) 0,945 mg (0,35 %) 2437
50 (3,7 %) 50 (3,7 %) 0,945 mg (0,35 %) 2616
25 (1,9 %) 75 (5,5 %) 0,945 mg (0,35 %) 5383
75 (5,5 %) 25 (1,9 %) 9,45 mg (3,5 %) 1976
50 (3,7 %) 50 (3,7 %) 9,45 mg (3,5 %) 2925
25 (1,9 %) 75 (5,5 %) 9,45 mg (3,5 %) 4798
Ejemplo 7: Componentes formadores de hidrogel para su uso en la matriz sellante: Producción de un hidrogel polimérico reticulado hidratable fragmentado
Se agitó corium bovino (Spears Co. PA) en una solución acuosa de hidróxido de sodio (Spectrum Chemical Co., CA) (0,1 M a 1,5 M, o 0,4 a 1,2 M) durante un período de una a 18 horas (o de una a cuatro horas) a una temperatura de 2 °C a 30 °C (preferentemente 22 °C a 30 °C). A continuación, la suspensión de corium se neutralizó utilizando un ácido inorgánico como el ácido clorhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico (Spectrum Chemical Co., CA.) y la fase líquida neutralizada se separó a continuación del corium insoluble mediante filtración a través de un tamiz. A continuación, el corium se lavó con agua no pirógena y un alcohol como alcohol isopropílico (Spectrum Chemical Co., CA.). Después de tres a doce lavados, el corium se suspendió en agua no pirógena y, a continuación, la suspensión acuosa de corium se puede calentar de 50 °C a 90 °C, preferentemente de 60 °C a 80 °C para gelatinizar térmicamente el corium. Durante el ciclo de gelatinización, el pH de la suspensión acuosa de corium se ajustó y controló de pH 3 a pH 11, o de pH 7 a pH 9. Asimismo, el corium insoluble en la suspensión puede romperse mediante agitación y/u homogeneización. La ruptura puede ocurrir antes o después del ciclo de gelatinización térmica. La gelatinización térmica se llevó a cabo durante una a seis horas. Después de la gelatinización, la suspensión se aclaró mediante filtración. La suspensión de gelatina se deshidrató secándola al aire entre 15 °C y 40 °C, preferentemente de 20 °C a 35 °C. La gelatina seca, donde seco implica un contenido de humedad inferior al 20 % en peso, se rompió después por molienda.
Se añadió gelatina seca a una solución acuosa fría (5 °C a 15 °C) que contenía glutaraldehído (Amresco Inc., OH) al 0,0025 % al 0,075 % en peso y a un pH entre 7 y 10. La concentración de gelatina en esta solución estaba entre el 1 % y el 10 % en peso. El glutaraldehído reticula los gránulos de gelatina durante un período de una a 18 horas, después de lo cual la gelatina se separó de la fase acuosa mediante filtración o sedimentación. A continuación, las partículas de gelatina se añadieron a una solución acuosa que contenía del 0,00833 % al 0,0667 % en peso de borohidruro de sodio (Spectrum Chemical Co., CA.) con la concentración de gelatina de nuevo entre el 1 % y el 10 % en peso y el pH comprendido entre 7 y 12, o entre 7 y 9. Después de una a seis horas, la gelatina reticulada se separó de la fase acuosa mediante filtración o sedimentación. A continuación, la gelatina se puede resuspender en agua no pirógena con una concentración de gelatina entre el 1 % y el 10 % en peso para eliminar los agentes reticulantes y reductores residuales, seguido de la separación de la fase acuosa por filtración o sedimentación. La recogida final de la gelatina reticulada se realizó en una malla o tamiz de filtro y se dio un aclarado final a la gelatina con agua no pirógena. A continuación, se colocó gelatina reticulada mojada en una cámara de secado entre 15 °C y 40 °C. La gelatina reticulada seca (es decir, la gelatina reticulada con un contenido de humedad por debajo del 20 % en peso) se retiró de la cámara de secado y luego se trituró usando un molino triturador mecánico para producir un polvo con una distribución de tamaño de partícula típica de 0,020 mm a 2,000 mm.
Ejemplo 8: Polvo sellante hemostático seco de acción rápida
Se preparó un polvo sellante hemostático seco de acción rápida combinando un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable y un componente formador de hidrogel. El primer polímero reticulable (PEG-A) fue un polvo de PEG-succinimidilo, el segundo polímero reticulable (PEG-B) era un polvo de PEG-tiol y el componente formador de hidrogel era un polvo de gelatina reticulada.
Ejemplo 9: Compresa sellante seca de acción rápida
Se preparó una compresa sellante seca de acción rápida combinando un primer componente reticulable, un segundo componente reticulable y un componente formador de hidrogel. La composición resultante, una composición de matriz sellante en polvo, se colocó sobre una esponja de colágeno liofilizado y se calentó a 60-70 °C durante aproximadamente 1-2 minutos. La matriz de polvo seco se derritió ligeramente con este calor, fijándolo a la superficie de la esponja de colágeno, formando así una compresa de matriz sellante. Alternativamente, la composición de matriz sellante puede fijarse al soporte usando agentes aglutinantes u otros excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. En general, la técnica utilizada para fijar la composición de matriz sellante al soporte puede depender del primer y segundo componentes y del componente formador de hidrogel de la composición de matriz sellante. Las realizaciones de compresa de matriz sellante de la presente invención proporcionan un formato conveniente mediante el cual las composiciones de matriz sellante pueden manipularse y administrarse a un sitio quirúrgico mediante una esponja u otros medios de soporte adecuados.
Ejemplo 10: Polvo sellante para tratar la punción de la arteria esplénica
Las figuras 7A-E ilustran la aplicación de una composición de matriz sellante para tratar una punción de la arteria esplénica de acuerdo con realizaciones de la presente invención. El cerdo se heparinizó hasta aproximadamente 3 veces el valor inicial. Como se muestra en figura 7A, se indujo quirúrgicamente una punción de la arteria esplénica en un cerdo con una aguja 700 de 18 g. Después de la punción, se observó un sangrado excesivo 705 de la arteria 710. Como se muestra en las figuras 7B y 7C, se aplicaron aproximadamente 700 mg de una composición de matriz de polvo sellante 720 al sitio de punción mediante una jeringa 730, y se comprimieron suavemente o se colocaron contra el sitio durante dos minutos usando un dedo enguantado 740. El polvo sellante formó un coágulo 750 que se observó para detener adecuadamente el sangrado. El sitio se regó 5 minutos después de la aplicación con un dispositivo de riego 760, como se ilustra en la figura 7D, y se eliminó el exceso de composición de polvo. Cuando se agarró el coágulo con fórceps, parecía adherirse bastante bien al tejido y tenía buena integridad. Como se muestra en la Figura 7E, el coágulo 750 se eliminó a los 44 minutos después de la aplicación, despegando con fórceps 770, y se observó un sangrado 715 continuado.
Ejemplo 11: Polvo sellante para tratar la resección hepática
Las figuras 8A-E ilustran la aplicación de una composición de matriz sellante para tratar una resección hepática de acuerdo con realizaciones de la presente invención. Un cerdo se heparinizó hasta aproximadamente 3 veces el valor inicial. Como se muestra en la figura 8A, la punta 800, o borde, del lóbulo hepático medio 805 se resecó en el cerdo utilizando las tijeras 810. Después de la resección, se observó un sangrado excesivo 815 en el sitio. Como se muestra en la figura 8B, se aplicaron aproximadamente 6 ml (2 g) de una composición de matriz sellante 820 al sitio, y se mantuvo en su lugar con la punta de una jeringa 825 durante 2 minutos. Como se muestra en la figura 8C, se puede usar un dedo enguantado para comprimir o sostener el polvo contra la lesión. El polvo sellante formó un coágulo 835 que se observó para detener adecuadamente el sangrado. El sitio se regó 8 minutos después de la aplicación con un dispositivo de riego 840, como se ilustra en la figura 8D. Cuando se agarró el coágulo con fórceps, parecía adherirse bastante bien al tejido y tenía buena integridad. El coágulo 835 se eliminó a los 28 minutos después de la aplicación, despegando con fórceps 845, y se observó un sangrado 850 continuado.
Ejemplo 12: Polvo sellante para tratar la lesión esplénica
Se indujo quirúrgicamente una lesión esplénica en un cerdo con un punzón de tejido de biopsia de 6 mm y se extrajo el núcleo del tejido con unas tijeras. El cerdo se heparinizó hasta aproximadamente 2,5 veces el valor inicial. Después del golpe de tejido, se observó un sangrado excesivo del bazo. Se aplicaron aproximadamente 700 mg (2 ml) de polvo de composición de matriz sellante a la perforación utilizando el borde de una jeringa de 12 ml. No se utilizó compresión para mantener el material en su lugar. El polvo sellante formó un coágulo que se observó para detener adecuadamente el sangrado. El sitio se regó 4 minutos después de la aplicación. Cuando se agarró el coágulo con fórceps, parecía adherirse bastante bien al tejido y tenía buena integridad. El coágulo se eliminó a los 25 minutos después de la aplicación, despegándose, y se observó reanudación del sangrado.
Ejemplo 13: Prueba de esfuerzo mecánico
La barrera de matriz sellante se preparó haciendo reaccionar de 0,60 a 0,65 g de un polvo de composición de matriz sellante con 1 ml de plasma porcino en un molde de plástico. La mezcla se dejó curar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Ambos extremos de un bloque de gel de 3 x 1 x 0,3 cm se pegaron con pegamento de cianoacrilato para crear espacios de agarre para separarlos (1 x 1 cm). Los extremos de la cinta se sujetaron con las asas premontadas. Se utilizó un probador Chatillon TCD2000 para aplicar una prueba de esfuerzo normal a la forma de gel rectangular hasta la fractura, para determinar la resistencia a la tracción. Se midieron la fuerza máxima (N) y la deflexión a la carga máxima (mm) para extender el gel hasta la rotura. La superficie efectiva del gel fue de 1 x 0,3 cm y la longitud efectiva original del gel fue de 1 cm. La resistencia a la tracción del gel sellante fue de aproximadamente 15,3 N/cm2. Se realizó una prueba similar en una composición de gel que incluía un primer componente reticulable y un segundo componente reticulable, en ausencia de un componente formador de hidrogel, y la resistencia a la tracción observada fue de aproximadamente 5,1 N/cm2.
Ejemplo 14: Prueba de resistencia al pelado
En algunas realizaciones, un polvo mixto incluye un primer y segundo componentes reticulables y un componente formador de hidrogel, y se autopolimeriza cuando se disuelve en un líquido fisiológico tal como sangre u otro fluido corporal. El material puede adherirse firmemente a un tejido u otro sitio de aplicación mediante unión covalente. La resistencia mecánica de la adherencia del tejido se puede examinar utilizando una plantilla mecánica para extraer una matriz sellante de un tejido como la piel. En este ejemplo, se realizaron múltiples pruebas de tracción después de la formación de barreras de matriz sellante como sigue. Una serie de polvos de tres componentes que contienen un primer componente reticulable (pentaeritritol poli(etilenglicol)éter tetra-succinimidil glutarato) y un segundo componente reticulable (pentaeritritol poli(etilenglicol)éter tetra-tiol), y un reticulado se prepararon gelatina ligada (FloSeal™), mezclando los componentes reticulables y la gelatina reticulada en tres concentraciones diferentes (10 %, 20 % y 30 % del componente reticulable). Se agregaron aproximadamente 0,40 g a aproximadamente 0,45 g del polvo de tres componentes a aproximadamente 0,6 ml de plasma porcino en un molde de plástico de 3 x 1 x 0,3 cm dispuesto sobre una muestra de piel de pollo y se dejó curar a temperatura ambiente durante aproximadamente 60 minutos. Se formó una barrera de matriz sellante y se adhirió firmemente a la piel. La barrera de matriz sellante formada se pegó a una placa que se sujetó a un probador Chatillon TCD200. La fuerza pico máxima (N) se midió cuando la piel se separó de la barrera de la matriz sellante. Se observó que un aumento en la fuerza de adherencia se correlaciona casi linealmente con un aumento en la concentración de la mezcla de PEG (primer y segundo componentes reticulables). Los resultados se muestran en la Tabla 4A.
Figure imgf000034_0001
continuación
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Ejemplo 15: Preparación de colágeno fib rila r para el refuerzo de esponja de la compresa fundida
Se preparó una primera muestra de colágeno fibrilar como sigue. Se disolvieron 40 g de NaOH en 450 cm3 de H2O a una temperatura de 25 °C. Se añadieron aproximadamente 50 g de corium bovino cortado en rodajas a la solución de NaOH. El corium se agitó durante 80 minutos. La solución de NAOH se decantó y el corium se lavó con H2O. El corium se disolvió con HCl 2 M para llevar el pH en el intervalo de 2,3 a 2,4. La agitación se continuó durante 18 horas. Se valoraron 1250 ml de colágeno espeso en solución (CIS) a pH 7,25 con NaOH 1 M a 18 °C. Se formó fibra de colágeno durante un período de 10 horas y se filtró. Se precipitaron 240 ml a pH 7,4 y se reticularon con 33 |jl de solución de glutaraldehído (GA) al 25 % a 8 °C durante 23 horas. El colágeno fibrilar se liofilizó usando un liofilizador Virtis mediante un ciclo de receta.
Se preparó una segunda muestra de colágeno fibrilar como sigue. El colágeno fibrilar se reticuló usando 240 g de solución viscosa (por ejemplo, CIS). La solución se diluyó agregando 60 cm3 de H2O. El pH se elevó a 9,2 añadiendo aproximadamente 1,8 cm3 de NaOH 2M. La temperatura de la solución se ajustó a 8 °C y se añadieron 33 j l de GA al 25 %. La solución se agitó durante 23 horas y se obtuvieron aproximadamente 54 g de fibras precipitadas. El colágeno fibrilar se liofilizó usando un liofilizador Virtis mediante un ciclo de receta.
Ejemplo 16: Eliminación de tampón del componente formador de hidrogel
En algunas realizaciones, puede ser deseable eliminar la sal de fosfato de un componente formador de hidrogel tal como FloSeal™ de modo que el pH del componente formador de hidrogel pueda ser influenciado fácilmente por el líquido circundante. La reticulación in situ de componentes formadores de hidrogel puede ayudar a que un compuesto de matriz sellante se adhiera al tejido después de la aplicación. En algunos casos, la adhesión puede ser más eficaz a determinados valores de pH. Por ejemplo, algunos materiales a base de gelatina pueden adherirse más fácilmente a valores de pH inferiores a 6 o 7. FloSeal™ se lavó con H2O en una relación de 1:50, y se ajustó el pH de la suspensión o se acidificó con HCl 0,01 M o NaOH 0,01 M a un pH entre 2 y 7. La torta de gelatina húmeda se filtró y se secó en un horno de aire forzado a 32 °C durante 12 a 20 horas y se molió ligeramente con mortero y mano. Se añadió polvo de gelatina seca a una solución de PEG mezclado para la reticulación in situ. Se mezcló una suspensión espesa durante 30 segundos y se aplicó inmediatamente a la superficie del papel de pesar completamente saturado con tampón fosfato 25 mM a pH 7,4. Se registraron los tiempos de polimerización y los resultados se muestran en la Tabla 5.
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Ejemplo 17: Preparación de la torta de PEG
En una realización, se mezclaron completamente mediante agitación 0,8 g de polvo de PEG-succinimida y 0,8 g de PEG-tiol en polvo, y se colocaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml que estaba completamente cargado con N2. El polvo mixto se fundió en un baño de aceite a 40 °C-50 °C con agitación manual suave durante 30 minutos y se dejó enfriar. Se retiró una película sólida del matraz usando una espátula. En otra realización, se disolvió un polvo mixto de PEG-succinimida y PEG-tiol en una solución ácida de colágeno (por ejemplo, 0,3 %) o gelatina (por ejemplo, 2 %) y se liofilizó. Se cree que el colágeno fibrilar o la gelatina pueden ayudar a aflojar la matriz y mejorar el manejo de la torta de PEG.
En una composición comparativa, se disolvieron 1,2 g de fibra de colágeno en 100 cm3 de HCl pH 2, se calentó en un baño de agua a 35 °C durante 1 a 2 horas y se diluyó con HCl pH 2 para lograr un producto CIS al 0,3 %. Se disolvieron 0,2 g de PEG-succinimida y 0,2 g de PEG-tiol en 2 cm3 de ClS al 0,3 %. La mezcla resultante se vertió en una bandeja y se liofilizó durante un ciclo de 22 horas para producir una torta de PEG. En otra realización más, se disolvieron 2 g de gelatina en 100 cm3 de HCl pH 2, en un baño de agua a 35 °C. Se disolvieron 4 g de una mezcla de polvo de PEG de dos componentes en 2 cm3 de la solución de gelatina y se liofilizaron para proporcionar una torta de PEG.
En una realización relacionada, las tortas de PEG se prepararon liofilizando soluciones mixtas de PEG-SG, PEG-SH y colágeno a pH 2,0. Se realizaron estudios en animales en cápsulas hepáticas desgastadas en un modelo porcino heparinizado. Se añadieron dos gotas de tampón fosfato 0,2 M (pH 9,0) a la superficie hepática, que sangraba lentamente. Se colocó un trozo de torta en el sitio sin ninguna compresión. A los 5 y 10 minutos, se sometió a prueba la adhesión de cada una de las tortas de PEG al sitio. Se observó que la actividad de PEG-SG no se redujo durante el proceso de preparación y que las tortas de PEG se adhirieron al tejido hepático desgastado por unión covalente. La composición y el rendimiento in vivo de las muestras analizadas se resume en la Tabla 6.
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Ejemplo 18: Material de torta de PEG pulverizado
400 mg de CoSeal™ premezclado, 1 g de FloSeal™ (por ejemplo, pH de 7,1 a 9,5; diámetro de partícula de 70 a 400 |jm), y de 2 a 3 cm3 de H2O se combinaron en una pasta mixta y se liofilizaron en un ciclo de 22 horas para formar una torta. Como se representa en la figura 9, la torta 900 luego se partió 910, trituró y partió en forma de polvo 920 y se colocó en una jeringa 930 (por ejemplo, jeringa de 5 cm3 o 10 cm3). La punta 940 del cilindro de la jeringa se retiró con una cuchilla, la mezcla en polvo 920 se aplicó a un sitio de lesión 950, y se observó actividad sellante in situ. Los resultados ilustrativos se discuten en los Ejemplos 10-12. En otra realización, la torta se preparó a partir de una suspensión de tres componentes como se describe en la Tabla 7.
Figure imgf000036_0004
Los resultados de las pruebas en formulaciones ilustrativas de acuerdo con algunas realizaciones revelaron las siguientes características que se muestran en la Tabla 8.
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 19: Preparación de compresas fundidas de composición de matriz sellante
Se prepararon compresas de PEG con premezclas de CoSeal™ fundidas. Se prepararon polvos de tres componentes mezclando polvo FloSeal™ de diferentes valores de pH y CoSeal™ premezclado (por ejemplo, ambos componentes de PEG en forma de polvo) de acuerdo con diversas relaciones de peso. Se utilizaron esponjas de colágeno liofilizado como compresa de soporte de refuerzo para montar la mezcla de tres componentes fundida. En una realización, como se muestra en la figura 10, de 0,5 a 1 g de la composición de matriz sellante 1000 se colocó encima de una sección de esponja 1010 de 3 x 3 cm2. La esponja y la matriz sellante se hornearon en un horno a 60 a 70 °C durante 1 a 2 minutos y se dejó enfriar en un desecador para minimizar o evitar el contacto con el aire. Se observó que el polvo de matriz sellante formaba una película gruesa y se unía a la esponja para formar una compresa fundida 1020. En realizaciones relacionadas, se prepararon varias esponjas, cada una con dimensiones de 3 x 3 x 0,3 cm3. Algunas esponjas se revistieron con una mezcla de tres componentes del primer y segundo componentes reticulables y un componente formador de hidrogel. Algunas esponjas se recubrieron solo con una mezcla de dos componentes del primer y segundo componentes reticulables. Se probaron todas las compresas fundidas in situ en un sitio de lesión hepática. Los resultados se muestran en la tabla 9.
Figure imgf000036_0003
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En realizaciones relacionadas, se prepararon varias composiciones en polvo. Algunas composiciones incluían una mezcla de tres componentes del primer y segundo componentes reticulables y un componente formador de hidrogel. Algunas composiciones incluían solo una mezcla de dos componentes del primer y segundo componentes reticulables. Todas las composiciones fueron probadas in situ en un sitio de lesión hepática. Los resultados se muestran en la tabla 10.
Figure imgf000037_0002
Ejemplo 20: Efecto de la radiación y en el rendimiento in vivo
Se prepararon composiciones de matriz de polvo sellante y composiciones de matriz sellante montadas en esponja y algunas se irradiaron y para determinar los efectos de los rayos y en el rendimiento in vivo. No se observaron efectos, como se muestra en la Tabla 11.
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Ejemplo 21: Efecto del pH sobre el rendim iento in vivo
Se realizaron estudios in vivo para evaluar el efecto de los valores de pH de un componente formador de hidrogel y el efecto de los métodos de aplicación manual, sobre la reticulación in situ. Se compararon un Floseal™ de pH 6,75 en una primera composición sellante y un FloSeal™ de pH 9,5 en una segunda composición sellante. En algunos casos, la composición de matriz sellante se mantuvo manualmente contra la lesión y, en otros casos, la composición de matriz sellante se aplicó o colocó sobre la lesión sin mantenimiento. La composición que tiene Floseal™ de pH 6,75 pareció proporcionar un tiempo de reacción de aproximadamente 10 a 30 segundos más lento que la composición que tenía Floseal™ de pH 9,5. Los resultados de estudios ilustrativos se muestran en la tabla 12. Se cree que el pH de un componente formador de hidrogel puede desempeñar un papel en las primeras etapas de una reacción de reticulación. El pH de un componente formador de hidrogel puede afectar a la velocidad de formación del gel en un ambiente húmedo (por ejemplo, donde ya se está produciendo sangrado). En algunos casos, si la reticulación no ocurre lo suficientemente rápido, la composición sellante puede alejarse del sitio de la lesión.
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 22: Uso de SURGIFOAM™ como componente formador de hidrogel
Mezclas de COH102 en polvo (pentaeritritol tetraquis-[1-(1'-oxo-5'succinilpentato)-2-poli(oxietilen)glicol]éter), COH206 en polvo (pentaeritritol tetraquis-[mercaptoetil-poli(oxietilen)glicol]éter) y polvo de gelatina absorbible SURGIFOAM™ (Ethicon, Somerville, NJ) se mezclaron en proporciones de 1:1:2, 1:1:4 y 1:1:8 en peso y se introdujeron en jeringas de 5 ml modificadas. Las mezclas resultantes eran sustancialmente polvos de flujo libre secos. Para cada composición, se aplicaron dos gramos con compresión suave a una lesión creada quirúrgicamente (aproximadamente 1 cm x 1 cm x 0,3 cm de profundidad) en el hígado de un cerdo. Para cada una de las composiciones, la compresión se eliminó después de un minuto. El COH102 y COH206 en cada composición reaccionaron entre sí en el ambiente húmedo de la lesión, creando un hidrogel reticulado que incorporó el polvo SURGIFOAM™ y selló físicamente el sitio de la lesión. No se observó sangrado en ninguno de los sitios tratados con las composiciones. Después de irrigar las lesiones tratadas con solución salina 5 minutos después de la aplicación, no se observó resangrado. El examen de los sitios tratados dos horas después tampoco mostró sangrado.
Ejemplo 23: Rendimiento in vivo de la composición de matriz sellante con agente de coagulación
Se preparó un polvo de composición de matriz sellante, que contiene FloSeal™ y CoSeal™ (premezclado) en una relación en peso de 4:1. En algunas realizaciones, esta relación proporciona un grado de reticulación eficaz para lograr los niveles deseados de polimerización química y adherencia de la composición al tejido. Se añadió polvo de trombina al polvo de la composición de matriz sellante en diversas concentraciones. La mezcla resultante se probó en un estudio con animales que implicó medir las puntuaciones de sangrado en cuadrados hepáticos y comparar la eficacia hemostática de la mezcla resultante con composiciones de matriz sellante que no contenían trombina.
Los materiales de prueba incluyeron 0,1 g de pentaeritritol tetraquis[merkaptoetilpoli(oxietileno)]éter, 0,1 g de pentaeritritol tetraquis[1-1-oxo-5-succinimidilpentanoato)-2-poli(oxoetilen)glicol]éter, 0,8 g de partícula de gelatina reticulada (FloSeal™) y varias concentraciones (5 k, 2,5 k, 1,25 k y 0,625 k u/g) de trombina. En un experimento de mezcla, los cuatro componentes de la mezcla resultante se mezclaron con una batidora de tambor. En un experimento de reconstitución, se mezclaron cuatro ml de solución de trombina (1250 u/ml) con 0,8 g de FloSeal y luego se congelaron durante 22 horas. A continuación, la mezcla seca se mezcló con CoSeal™ en polvo usando un mezclador de tambor. Sin quedar ligados a teoría particular alguna, se cree que la formulación de trombina reconstituida contiene moléculas de trombina que han penetrado en la matriz de FloSeal™ de modo que la trombina puede permanecer en la barrera de la matriz sellante para mejorar la eficacia hemostática. En un experimento de compresa, se preparó una compresa montando la mezcla de cuatro componentes resultantes (composición de matriz sellante más trombina) sobre una esponja Gelfoam, fundiendo la mezcla y dejándola enfriar y solidificar. La temperatura del horno se fijó entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 65 °C durante aproximadamente un minuto.
En una prueba in vivo, un animal fue heparinizado para activar el tiempo de coagulación para alcanzar 3-5 veces más alto que la línea base. Las formulaciones se examinaron en el espacio de sangrado del cuadrado hepático (1 cm x 1 cm x 0,2 cm) que se produjo quirúrgicamente en un hígado porcino. La lesión se irrigó inmediatamente después de la lectura de 5 minutos para eliminar el exceso de polvo. Las áreas de las lesiones tratadas se puntuaron a los 1, 5, 10 y 30 minutos. Los materiales se polimerizaron al entrar en contacto con la sangre y luego se adhirieron firmemente a la lesión. La barrera de la matriz sellante selló mecánicamente las áreas sangrantes para actuar como un sellante mecánico al adherirse a los tejidos. En una prueba in vitro, la trombina se calentó a aproximadamente 60 °C durante 5 minutos y se encontró que estaba completamente activa. En una compresa de Gelfoam preparada, se encontró que se perdió la actividad de la trombina.
Se proporcionan los resultados de una evaluación in vivo profunda en la Tabla 13. El sangrado de las lesiones se puntuó desde "0" como sin sangrado hasta "4" como sangrado severo. En función de las puntuaciones de sangrado observadas en este caso, todas las muestras analizadas no mostraron sangrado. No se observó ninguna ventaja significativa de la adición de trombina a la composición de matriz sellante. El uso de trombina no mostró ningún beneficio en la hemostasia primaria, aunque puede aumentar la hemostasia secundaria/formación de coágulos y la cicatrización de heridas.
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continuación
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Ejemplo 24: Efecto de la concentración de PEG sobre la fuerza del gel
El efecto de la concentración de PEG sobre la fuerza del gel se muestra en la Tabla 14 y en la figura 11, de acuerdo con una realización de la presente invención. Se realizaron pruebas de tracción después de la formación del gel. Los geles se prepararon permitiendo la reacción de tres componentes en polvo (por ejemplo, composición de matriz sellante que incluye un primer y segundo componentes reticulables y un componente formador de hidrogel) en moldes de plástico (3 x 1 x 0,3 cm). Se añadió plasma porcino (1 ml, animal Baxter número S-264) a un polvo de composición de matriz sellante (0,60-0,65 g) para iniciar la formación de gel y luego se dejó curar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Ambos extremos del gel se pegaron con cinta adhesiva usando pegamento de cianoacrilato para crear los espacios de agarre para separarlos (1 x 1 cm). De la prueba de tracción, se midieron la fuerza pico (N) y la deflexión a la carga máxima (cm) para extender el gel hasta la rotura. 1 x 0,3 cm es el área de superficie eficaz. La longitud eficaz original del gel es de 1,0 cm. La aplicación de una tensión normal a la forma rectangular del gel hasta romperse mediante el probador Chatillon TCD200 fue el factor de determinación de la resistencia a la tracción. Los resultados de la prueba mostraron que una mayor concentración de polímero puede aumentar la resistencia del gel de composición de matriz sellante.
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Ejemplo 25: Efecto de la concentración de PEG en la relación de hinchamiento
El efecto de la concentración de PEG sobre el índice de hinchamiento se muestra en las figuras 12, 13, y 14, de acuerdo con una realización de la presente invención. Se llevaron a cabo estudios de hinchamiento para la caracterización de geles de composición de matriz sellante. Cuando entra en contacto con un ambiente acuoso, el polímero hidrófilo se hincha para formar un hidrogel. Una vez que se forma un gel, las moléculas de agua se difunden libremente a través de una red bastante suelta formada por partículas FloSeal™ hinchadas. Al añadir más agua, los contactos COH102-COH206 se rompen y las moléculas de polímero individuales se disuelven en agua. Los geles de composición de matriz sellante se prepararon mezclando CoSeal™ y FloSeal™ en cuatro concentraciones diferentes (5 %, 10 %, 20 % y 30 % p/p) de polímero y mediante reacciones con la misma cantidad de plasma porcino (1,7 ml/g de polvos). El gel se curó durante 30 minutos y luego se dejó hinchar en solución salina a temperatura ambiente. Periódicamente, se drenó el tampón y se determinó el peso del gel restante. Se controló el cambio en el peso del gel. La relación de hinchamiento, Q, se calculó a partir de la siguiente ecuación:
Q= W*/W
donde W* es el peso húmedo y W es el peso original. La relación de hinchamiento aumentó con el aumento de la concentración de polímero. Sin limitarse a ninguna teoría concreta, la aparente disminución de la relación de hinchamiento puede interpretarse como una pérdida de material de gel, a medida que el gel se erosionaba lentamente. El final del experimento se puntúa como el momento en que el gel se desintegra en varios trozos pequeños o se vuelve tan viscoso y débil que es imposible decantar el tampón libre del gel. El agua continúa penetrando hacia el núcleo y finalmente el gel se convierte en una solución viscosa de PEG y partículas de gelatina. Se necesitaron entre 2 y 3 semanas para que todos los materiales se quebraran (figura 14). Parece que el porcentaje de CoSeal™ en un polvo de composición de matriz sellante puede tener un impacto profundo en la estabilidad de un gel de composición de matriz sellante. La velocidad de disolución del gel de composición de matriz sellante varía dependiendo del grado de reticulación de los polímeros. Los resultados mostraron que la concentración más alta de CoSeal™ puede causar una estabilidad del gel más fuerte y también puede causar más hinchamiento. La relativa persistencia de tal gel in vitro se puede esperar que sea similar a la del in vivo.
Los ejemplos anteriores proporcionan una amplia ilustración de que las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden ser sellantes eficaces. Las composiciones pueden polimerizar in situ con líquido fisiológico o sangre, y puede sellar o adherirse al tejido con mucha fuerza.
Aunque la invención anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo, con fines de claridad de comprensión, será obvio que pueden practicarse ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 26: Evaluación de las propiedades hemostáticas en modelos animales de determinadas formulaciones
Formulación n.° 334-77
Un gramo de PEG-A en polvo (pentaeritritol tetraquis[mercaptoetilpolioxietileno]éter, MW 10000), 1 g de PEG-B en polvo (pentaeritritol tetraquis[1-1'-oxo-5'-succinimidilpentanoato-2-poli-oxoetilenglicol]éter, MW 10.000), y se colocaron 8 g de FloSeal™ en una botella mezcladora (tamaño de 50 ml) y se cargaron en el mezclador de tambor Inversina para mezclar. Se combinó una mezcla de tres componentes durante 10 minutos hasta que se mezcló por completo. Se llenaron seis jeringas (tamaño de 5 ml) con aproximadamente 1,5 g de la mezcla.
Formulación n.° 334-77-1
Se montó una muestra de 1,5 g de Formulación n.° 334-77 sobre una pieza de Gelfoam (3 x 4 cm2, Gelfoam comprimido, Upjohn fabricado, NDC 0009-0353-01). Gelfoam cubierto con la muestra se horneó en un horno de vacío a 60-65 °C durante 1 min hasta que la muestra comenzó a fundirse. A continuación, se dejó enfriar y solidificar el material. Se colocaron dos piezas de la torta resultante sobre Gelfoam en una bolsa insertada con desecante y se selló.
Formulación n.° 334-77-4
Se colocó una muestra de la Formulación n.° 334-77 sobre un trozo de esponja de colágeno y se horneó. Las esponjas se prepararon reticulando ligeramente las fibras de colágeno mediante una solución de glutaraldehído (5 k ppm) y mediante una solución de colágeno liofilizada (1,0 %) utilizando liofilizadores VirTis Genesis. Una compresa de colágeno (3 x 4 cm2) se colocó cuidadosamente en capas con una muestra de 1,5 g de Formulación n.° 334-77, después se calentó en un horno de vacío a 60-65 °C durante 1 min hasta que la muestra comenzó a derretirse. A continuación, se dejó enfriar y solidificar el material. Cada compresa de colágeno resultante se colocó en una bolsa insertada con desecante y se selló.
Métodos:
Procedimientos quirúrgicos:
Se anestesiaron animales (conejos NZW, hembra, peso aproximadamente 3 kg) y recibieron heparinización intravenosa a una dosis de 4.000 UI/kg 30 minutos antes de la resección hepática parcial.
Modelo de resección hepática:
Se realizó una laparotomía mediana y se expuso y pinzó el lóbulo hepático izquierdo. Se resecó parte del lóbulo hepático lateral izquierdo. La exudación se controló mediante la aplicación del elemento de prueba. El tiempo de aplicación y estabilización se estandarizó para no exceder los 300 segundos. La pinza hemostática se retiró cinco minutos después, cuando se esperaba lograr la hemostasia primaria.
Modelo de abrasión hepática:
Se realizó una laparotomía mediana y se expuso el lóbulo del hígado izquierdo. Se raspó una lesión circular superficial con un diámetro de 2 cm y una profundidad de 2 mm en la superficie del lóbulo hepático. Esto se logró utilizando una máquina perforadora con un accesorio de disco abrasivo (amoladora de orificios PROXXON FBS 230/E; tamaño de grano P40, velocidad de rotación 5.000/min). El sangrado o supuración de vasos pequeños o capilares resultantes así generados se trató con una de las formulaciones.
Después de permitir un período de observación de 15 minutos, el lóbulo hepático izquierdo volvió a su posición original en la cavidad abdominal. Si se logra la hemostasia, se cerrará el abdomen y se resecará el epiplón (Synthofil® 2/0). La incisión de músculo y la piel se suturará por separado usando Synthofil® 2/0 como suturas interrumpidas en dos niveles.
Después de 24 horas, los animales se sacrificaron con anestesia mediante una sobredosis de Pentobarbital Natrium (aproximadamente 320 mg iv/animal). Después de la eutanasia se realizó una autopsia. Se inspeccionó visualmente el abdomen para detectar la presencia de sangre y/o coágulos sanguíneos resultantes de un nuevo sangrado. Si había presencia, se tomaron muestras de sangre y/o coágulos sanguíneos usando hisopos quirúrgicos previamente pesados y se determinó el peso. Si no se logró la hemostasia, los animales se sacrificaron mediante una sobredosis de pentobarbital sódico (aproximadamente 320 mg iv/animal) y solo se evaluarán los criterios de valoración principales.
Resultados:
El presente estudio tuvo como objetivo evaluar las propiedades hemostáticas de las formulaciones n.° 334-77, n.° 334­ 77-1 y n.° 334-77-4). Se utilizaron dos modelos de hemostasia muy fuertes: (1) la resección hepática y (2) el modelo de la superficie hepática en conejos muy heparinizados.
Después de aplicar la formulación n.° 334 - 77 en polvo sobre la herida sangrante, resultó útil presionar la formulación sobre la superficie de la herida para obtener la hemostasia. Era difícil lograr esta presión con un guante de látex quirúrgico seco, ya que el polvo tenía más adherencia al guante que a la herida. Sin embargo, la aplicación de presión con un guante húmedo fue más fácil. La formulación formó una membrana estanca después de que entró en contacto con la humedad de la sangre. Después de la aplicación, condujo a la hemostasia en muchos casos, incluso en los modelos duros utilizados en este ejemplo. Si la hemostasia no se logró por completo después de la primera aplicación y hubo un sangrado supurante debajo de la capa formada, fue difícil detener adecuadamente el sangrado simplemente con la aplicación de más formulación n.° 334-77. Puede ser difícil restringir la aplicación de la formulación solo al lugar donde se necesita detener el sangrado, ya que la formulación en polvo puede caer en la cavidad abdominal y adherirse a la cavidad abdominal si no se tiene suficiente cuidado. Por lo tanto, la aplicación adecuada de la fórmula n.° 334-77 es útil.
En cambio, la formulación n.° 344-77-4 podría aplicarse fácilmente en una capa de espesor constante sobre una gran área de tejido y con suficiente presión para obtener la hemostasia. La formulación n.° 344-77-4, con el refuerzo de la compresa de colágeno nativo, permaneció adherente al lóbulo hepático después de la aplicación y actuó como hemostato y pegamento, pegando la compresa sobre la herida y la cápsula hepática. Un soporte biodegradable de este tipo puede añadir más eficacia al componente en polvo para lograr la hemostasia. El refuerzo biodegradable también puede conferir flexibilidad a la formulación, permitiendo que la formulación se doble sobre los bordes de una resección durante la aplicación. Se trataron dos animales con esta formulación, uno en el modelo de superficie y uno en el modelo de resección. Se obtuvo hemostasia aguda en ambos modelos. Solo el animal tratado en el modelo de superficie sobrevivió sin sangrados postquirúrgicos durante 24 h. El vellón de colágeno todavía estaba en el sitio de aplicación después de 24 h. El animal tratado en el modelo de resección se desangró durante la noche hasta morir y se desprendió el vellón. Una diferencia entre los dos experimentos fue que en el primero se presionó el vellón en estado seco sobre la herida y en el segundo se usó presión con un hisopo de gasa húmedo. Los hallazgos se muestran en la tabla 15.
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composición seca para lograr la hemostasia u otra contención de fluidos en un contexto in vivo que comprende:
un componente formador de hidrogel;
un primer componente reticulable; y
un segundo componente reticulable que se reticula con el primer componente reticulable en condiciones que permiten la reacción;
en donde el primer y segundo componentes se reticulan para formar una matriz porosa que tiene intersticios, y en donde el componente formador de hidrogel puede hidratarse para formar un hidrogel que llene al menos algunos de los intersticios.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el componente formador de hidrogel, el primer componente y el segundo componente están fijados sobre un soporte, opcionalmente en donde el soporte es poroso.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el soporte comprende un elemento seleccionado del grupo que consiste en una compresa, una lámina, una película y una esponja.
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el soporte comprende un elemento seleccionado del grupo que consiste en una proteína, un carbohidrato y un polímero sintético biocompatible y biodegradable.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el soporte comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en colágeno, fibrina, celulosa y quitosano.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente formador de hidrogel comprende un polímero biológico seleccionado del grupo que consiste en gelatina, colágeno soluble, albúmina, hemoglobina, fibrinógeno, fibrina, caseína, fibronectina, elastina, queratina, laminina y derivados y combinaciones de los mismos.
7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el primer componente comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en una dilisina, una trilisina, una tetralisina, una pentalisina, una polilisina, una dicisteína, una tricisteína, una tetracisteína, una pentacisteína y un oligopéptido o polipéptido que comprende dos o más lisinas o cisteínas y otros aminoácidos.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el segundo componente comprende dos o más grupos succinimidilo, o un polietilenglicol que contiene un grupo succinimidilo.
9. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde, en condiciones que permiten la reacción, el primer componente se reticula con el segundo componente, preferentemente en donde el primer y segundo componentes reaccionan bajo condiciones in vivo para formar una matriz reticulada y el componente formador de hidrogel absorbe rápidamente el fluido biológico.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el componente formador de hidrogel que actúa como absorbente proporciona una superficie semiseca para que polimericen primer y segundo componentes.
11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde bajo condiciones in vivo el componente formador de hidrogel que actúa como absorbente proporciona una superficie semiseca para que el primer y segundo componentes se reticulen entre sí y con el tejido circundante.
12. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición proporciona un sellante de tejidos para la hemostasia y/o el sellado de heridas, o la hemostasia rápida en una brecha de tejido húmeda, o la hemostasia rápida en un sangrado arterial que supura o sangra a borbotones rápidamente.
13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente activo.
14. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente hemostático seleccionado del grupo que consiste en trombina, fibrinógeno y un agente de coagulación.
15. Una esponja de colágeno; y
una composición de polvo mixto fijada con una superficie de la esponja, comprendiendo la composición de polvo mixto: un primer componente reticulable que comprende múltiples grupos nucleófilos;
un segundo componente reticulable que comprende múltiples grupos electrófilos; y
un componente formador de hidrogel en forma de polvo;
en donde, en condiciones que permiten la reacción, el primer y segundo componentes reticulables pueden reticularse sustancialmente de forma inmediata.
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