ES2899250T3 - Preparación adhesiva que contiene bisoprolol - Google Patents

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Eriko Abe
Yu Tachikawa
Satoshi Ameyama
Naoko Urushihara
Jun Ishikura
Tetsuya Nakamura
Akira Yokouchi
Yoshitaka Inoue
Kazuhiro Aoyagi
Tomoya Tanaka
Naohiro Nishida
Kunihiro Minami
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Abstract

Una preparación adhesiva que contiene bisoprolol, que comprende un forro y una capa adhesiva sensible a la presión formada en un lado del forro, donde la capa adhesiva sensible a la presión contiene el siguiente componente (A) al componente (C): componente (A): un polímero preparado mediante la copolimerización de componentes monoméricos, incluido un monómero que contiene un grupo hidroxilo, un monómero de (met)acrilato de alquilo y un monómero de amida N-vinil-cíclica; componente (B): un polímero preparado mediante copolimerización de componentes monoméricos que incluyen un monómero de metacrilato de metilo y un monómero de metacrilato de butilo; y componente (C): bisoprolol.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación adhesiva que contiene bisoprolol
Campo técnico
Un aspecto de la presente invención se refiere a una preparación adhesiva que contiene bisoprolol.
Antecedentes de la técnica
Una preparación adhesiva para adherir a la piel incluye una capa adhesiva sensible a la presión formada en un lado o ambos lados de un forro de la misma y está destinada a administrar un fármaco desde la piel al cuerpo a través de la capa adhesiva sensible a la presión para prevenir o tratar una enfermedad localmente o en todo el cuerpo.
Se requiere que una preparación adhesiva de este tipo tenga suficiente adhesividad al adherirse a la piel, y debe poder ser desprendido y retirado de la piel sin causar contaminación de la superficie de la piel después de su uso (por ejemplo, aparición de depósito de adhesivo o pegajosidad). Asimismo, la preparación adhesiva es, deseablemente, de baja irritación para la piel.
PTL 1 desvela una preparación adhesiva que usa un adhesivo acrílico sensible a la presión obtenido mediante la polimerización de un (met)acrilato de alquilo y un monómero copolimerizable con el (met)acrilato de alquilo y que no contiene ni un grupo carboxilo ni un grupo sulfo. Además, en la preparación adhesiva en la literatura, la capa adhesiva sensible a la presión contiene un componente líquido orgánico y es reticulable. Se dice que la preparación adhesiva tiene un poder cohesivo suficiente como para no provocar un depósito de adhesivo a la hora de desprenderlo, tener poca irritación en la piel y tener una sensación suave. Sin embargo, el adhesivo sensible a la presión que no tiene ni un grupo carboxilo ni un grupo sulfo desvelado en PTL 1 posiblemente se desprenda de la piel cuando se adhiere a la superficie de la piel durante un largo período de tiempo o cuando se adhiere a una superficie de la piel que se mueve en gran medida, y se requiere una mejora adicional de las propiedades adhesivas. PTL 2 desvela una preparación adhesiva que contiene, en la capa adhesiva sensible a la presión de la misma, un producto reticulado de un copolímero formado por un (met)acrilato de alquilo o una mezcla del éster y un (met)acrilato de alcoxialquilo y un monómero que contiene un grupo carboxilo y/o un grupo hidroxilo. Sin embargo, cuando la capa adhesiva sensible a la presión en la preparación adhesiva contiene un copolímero que contiene un grupo carboxilo y bisoprolol como fármaco, existe la preocupación de que el grupo carboxilo se someta a la acción del bisoprolol para perturbar la liberación del fármaco de la preparación adhesiva, reduciendo así la tasa de utilización del fármaco.
Por otro lado, cuando está contenido un copolímero que contiene un grupo hidroxilo, se exhibe una buena adhesividad a la piel y no hay preocupación de que se altere la liberación del bisoprolol de la preparación adhesiva. Sin embargo, el grupo hidroxilo puede estar sujeto a la acción del bisoprolol para provocar una desviación de las propiedades adhesivas sensibles a la presión, por ejemplo, aumento del potencia de retención del mismo durante la conservación. El documento EP-A-1 847264 se refiere a un parche que comprende bisoprolol, en donde la tasa de penetración cutánea después de 24 horas es del 15 al 60 % de la tasa máxima de penetración cutánea; El documento EP-A-1 652508 describe un parche adhesivo que comprende bisoprolol, que es estable y excelente en penetración y a través de la piel; El documento US-A-2007/0158227 se refiere a una bolsa de embalaje que contiene un parche que tiene una bolsa de embalaje y un parche alojado en ella.; el documento US-A-2007/0140991 desvela el uso de polímeros adhesivos sensibles a la presión en productos cosméticos; el documento WO-A-2009/119672 desvela una composición absorbible transdérmica que puede retener un bloqueador p de forma estable durante un período prolongado; el documento JP-A-2014-105205 se refiere a un parche médico con una capa adhesiva formada sobre él, conteniendo el parche médico una gran cantidad de fármaco y un auxiliar de disolución, de modo que es flexible sin perder forma y dejar residuos de adhesivo y exhibir una excelente liberación de fármaco de la capa adhesiva; el documento JP-A-2005-519054 se refiere a un agente adhesivo y aglutinante para sistemas de tratamiento dérmico o transdérmico; el documento WO-A-2011/118683 desvela un parche para uso médico que comprende una capa adhesiva flexible sensible a la presión que contiene una gran cantidad de un fármaco o un coadyuvante de disolución, sin embargo, está libre de deformaciones y se puede quitar fácilmente con poco resto de pegamento.
Listado de citas
Bibliografía de patentes
PTL 1: JP-A-2003-313122
PTL 2: JP-A-H04-150865
Sumario de la invención
Problema técnico
La presente invención se ha descubierto considerando la situación mencionada anteriormente, y en un aspecto de la presente invención, el problema técnico es proporcionar una preparación adhesiva que contenga bisoprolol capaz de mantener buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión y que tenga una alta permeabilidad dérmica de bisoprolol.
Solución al problema
Los presentes inventores han realizado estudios asiduos con el fin de resolver los problemas mencionados anteriormente y, como resultado, han descubierto que, cuando una capa adhesiva sensible a la presión que contiene bisoprolol contiene un polímero preparado mediante la copolimerización de componentes monoméricos que incluyen un monómero que contiene un grupo hidroxilo, un monómero de (met)acrilato de alquilo y un monómero de amida N-vinil-cíclica, y un polímero preparado mediante la copolimerización de componentes monoméricos que incluyen un monómero de metacrilato de metilo y un monómero de metacrilato de butilo, se pueden mantener las buenas propiedades del adhesivo sensible a la presión (especialmente se pueden mantener buenas propiedades del adhesivo sensible a la presión incluso cuando se contiene una gran cantidad de un componente líquido orgánico) y se ha completado la presente invención.
Es decir, un aspecto de la presente invención es del siguiente modo.
[1] Una preparación adhesiva que contiene bisoprolol, que comprende un forro y una capa adhesiva sensible a la presión formada en un lado del forro, donde la capa adhesiva sensible a la presión contiene el siguiente componente (A) al componente (C):
componente (A): un polímero preparado mediante la copolimerización de componentes monoméricos, incluido un monómero que contiene un grupo hidroxilo, un monómero de (met)acrilato de alquilo y un monómero de amida N-vinil-cíclica;
componente (B): un polímero preparado mediante copolimerización de componentes monoméricos que incluyen un monómero de metacrilato de metilo y un monómero de metacrilato de butilo; y
componente (C): bisoprolol.
[2] La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con [1], en donde el monómero que contiene un grupo hidroxilo en el componente (A) incluye N-hidroxialquil(met)acrilamidas
[3] La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con [1] o [2], en donde la capa adhesiva sensible a la presión contiene además un componente líquido orgánico.
[4] La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en donde una relación de contenido del componente (A) al componente (B) (componente (A)/componente (B)) es de 1/0,05 a 1/1 en peso.
[5] La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en donde el polímero del componente (A) tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 1.400.000 a 2.400.000, y el polímero del componente (B) tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 100.000 a 200.000.
Efectos ventajosos de la invención
La preparación adhesiva que contiene bisoprolol en un aspecto de la presente invención puede mantener buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión (especialmente puede mantener buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión incluso cuando se contiene una gran cantidad de un componente líquido orgánico) y puede tener una elevada permeabilidad dérmica del bisoprolol.
Descripción de las realizaciones
Un aspecto de la presente invención se describe con más detalle a continuación con referencia a realizaciones preferidas de la misma.
La preparación adhesiva que contiene bisoprolol en un aspecto de la presente invención se proporciona como preparación transdérmica, específicamente, como preparación adhesiva de tipo matriz, una preparación adhesiva de tipo reservorio.
Como forro en la preparación adhesiva que contiene bisoprolol en un aspecto de la presente invención (en lo sucesivo también denominada "preparación adhesiva" en un aspecto de la presente invención) se puede usar cualquier forro siempre que la capa adhesiva sensible a la presión pueda formarse y sostenerse en una superficie del mismo. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen materiales de una sola capa o materiales laminados de varias películas de plástico tales como poliésteres (por ejemplo, tereftalato de polietileno), poliamidas (por ejemplo, nailon), polietileno, polipropileno, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno (nombre comercial, SARAN), resinas ionoméricas (nombre comercial: SYRLYN), politetrafluoroetileno, copolímeros de etileno-acrilato, copolímeros de etileno-alcohol vinílico (nombre comercial: EVAL) y varias láminas metálicas. Para mejorar la fuerza de anclaje con la capa adhesiva sensible a la presión que se formará en el forro, la superficie del forro puede ser procesada para formar una capa inferior sobre la misma o para un tratamiento de descarga de corona, tratamiento de irradiación con plasma o tratamiento con imprimación, y además, se usa, preferentemente, un forro sobre el cual se lamina una hoja porosa en el lado de la superficie que forma la capa adhesiva del forro. En la práctica, los ejemplos de la hoja porosa en este caso incluyen papel, telas no tejidas, telas tejidas, telas tricotadas, láminas de plástico perforadas. Entre estas, desde el punto de vista de la sensación de uso durante la adherencia y la operatividad de la adherencia, se prefiere usar papel, telas no tejidas o telas tejidas.
El espesor del forro en la preparación adhesiva que contiene bisoprolol es, preferentemente, de 10 a 200 pm desde el punto de vista de la mejora del anclaje y la flexibilidad y la capacidad de adherencia de toda la preparación transdérmica, y en el caso de una preparación adhesiva fina, se puede emplear un forro que tenga un espesor en un intervalo de 10 a 100 pm. Cuando se utiliza una tela no tejida o una tela tejida como hoja porosa, su gramaje puede ser de 5 a 30 g/m2, preferentemente de 6 a 15 g/m2. El forro más preferido en un aspecto de la presente invención es una película laminada de una película de poliéster que tiene un espesor de 1,5 a 6 pm y una tela de poliéster no tejida que tiene un gramaje de 6 a 12 g/m2, o una película de copolímero de etileno-alcohol vinílico que tiene un espesor de 10 pm a 80 pm.
Cuando se forma una capa interna en la superficie del forro, la capa interna contiene, preferentemente, partículas inorgánicas porosas. Además, la capa interna contiene, preferentemente, una resina aglutinante para adherir las partículas inorgánicas porosas al forro.
Los ejemplos de partículas inorgánicas porosas incluyen partículas de sílice porosas, partículas de alúmina porosas, partículas de titania porosas. Entre ellas, se utilizan, preferentemente, partículas de sílice porosas, ya que las partículas apenas se rompen en un proceso de producción o en un líquido de dispersión. Puede usarse un tipo solo o dos o más tipos de partículas inorgánicas porosas, ya sea individualmente o combinadas.
Se puede emplear cualquier resina adecuada como resina aglutinante en la medida en que se utilice para adherir partículas inorgánicas porosas al forro. Por ejemplo, los ejemplos de las mismas incluyen una resina de uretano, una resina de etilenimina, una resina de aminoetilo, una resina de poliéster, una resina de poliolefina, una resina de copolímero de etileno-alcohol vinílico.
Las partículas inorgánicas porosas y la resina aglutinante se dispersan o disuelven en un disolvente adecuado para preparar una solución para una capa interna. Como disolvente, los que tienen una excelente dispersabilidad de las partículas inorgánicas porosas y que tienen una excelente miscibilidad con la resina aglutinante pueden seleccionarse adecuadamente. Los ejemplos específicos del disolvente incluyen agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de etilo, metiletilcetona, tolueno. Se puede usar un tipo solo o dos o más tipos de los mismos, ya sea individualmente o combinados. La concentración de sólidos en la solución de la capa interna se puede establecer en cualquier valor adecuado teniendo en cuenta la manejabilidad.
Al aplicar la solución de imprimación sobre la superficie del forro y secarla y/o curarla sobre ella, se puede formar una capa interna.
El gramaje de la capa interna puede ajustarse adecuadamente dependiendo del tipo, uso o finalidad del soporte o de la capa adhesiva sensible a la presión. El gramaje es, preferentemente, de 0,1 a 10 g/m2, más preferentemente, de 0,1 a 8 g/m2, incluso más preferentemente de 0,2 a 5 g/m2. Teniendo tal gramaje, se puede formar una capa interna uniforme y se puede proporcionar un buen anclaje.
Para proteger la superficie adhesiva sensible a la presión de la capa adhesiva sensible a la presión en la preparación adhesiva en un aspecto de la presente invención hasta su uso, preferentemente,, se lamina un revestimiento desprendible a la superficie adhesiva sensible a la presión. El revestimiento desprendible puede garantizar una capacidad de desprendimiento suficientemente ligera. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen películas de plástico tales como poliésteres, cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno o tereftalato de polietileno, papel, tal como papel de alta calidad o papel glassine, así como películas laminadas (el lado donde la capa adhesiva sensible a la presión entra en contacto es el papel) de papel como papel de alta calidad o papel glassine con poliolefina, para el que se ha realizado un tratamiento de liberación aplicando una resina de silicona o una resina fluorada sobre la superficie de la misma. El espesor del revestimiento desprendible es, generalmente, de 10 a 200 pm, preferentemente de 25 a 100 pm.
El polímero preparado mediante la copolimerización de componentes monoméricos que incluyen un monómero que contiene un grupo hidroxilo y un monómero de (met)acrilato de alquilo, que es el componente (A) contenido en la capa adhesiva sensible a la presión, y los monómeros se copolimerizan de tal manera que la proporción de la unidad de (met)acrilato de alquilo podría ser del 40 % en peso o más, preferentemente del 40 al 99 % en peso, más preferentemente del 40 al 90 % en peso, incluso más preferentemente del 50 al 90 % en peso, por todo el polímero del componente (A), y que el polímero podría contener un grupo hidroxilo en su molécula.
En esta descripción, "(met)acnlo" significa tanto "acrilo" como "metacrilo".
El monómero de (met)acrilato de alquilo es, preferentemente, un monómero de (met)acrilato de alquilo que tiene un grupo alquilo que tiene 4 o más átomos de carbono desde el punto de vista de la adhesividad, y ejemplos específicos del mismo incluyen un monómero de (met)acrilato de alquilo en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o un grupo alquilo ramificado que tiene de 4 a 13 átomos de carbono, tal como un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo nonilo, un grupo decilo, un grupo undecilo, un grupo de dodecilo, un grupo tridecilo. Entre ellas, se prefiere el acrilato de 2-etilhexilo. Pueden usarse una clase o dos o más clases de monómeros de (met)acrilato de alquilo.
Como monómero que contiene un grupo hidroxilo, se puede usar cualquier monómero que contenga un grupo hidroxilo que tenga al menos un doble enlace insaturado que participe en la reacción de copolimerización en la molécula. Los ejemplos de los mismos incluyen N-hidroxialquil(met)acrilamidas, (met)acrilato de hidroxietilo, (met)acrilato de hidroxipropilo, y los ejemplos preferidos del mismo incluyen N-hidroxialquilacrilamidas, acrilato de hidroxietilo y acrilato de hidroxipropilo. En este caso, las N-hidroxi-alquil(met)acrilamidas son, preferentemente, N-hidroxialquil(C1-4)(met)acrilamidas en las que el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente, N-hidroxialquil(C2.4)acrilamidas en las que el grupo alquilo tiene de 2 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo del grupo hidroxialquilo puede ser lineal o ramificado. Como las N-hidroxialquil(met)acrilamidas, los ejemplos de las mismas incluyen
N-(2-hidroxietil)acrilamida, N-(2-hidroxietil)metacrilamida,
N-(2-hidroxipropil)acrilamida, N-(2-hidroxipropil)metacrilamida,
N-(1-hidroxipropil)acrilamida, N-(1-hidroxipropil)metacrilamida,
N-(3-hidroxipropil)acrilamida, N-(3-hidroxipropil)metacrilamida,
N-(2-hidroxibutil)acrilamida, N-(2-hidroxibutil)metacrilamida,
N-(3-hidroxibutil)acrilamida, N-(3-hidroxibutil)metacrilamida,
N-(4-hidroxibutil)acrilamida, N-(4-hidroxibutil)metacrilamida.
Como monómero que contiene grupo hidroxilo, los ejemplos preferibles de los mismos incluyen N-(2-hidroxietil)acrilamida y N-(2-hidroxietil)metacrilamida, y la N-(2-hidroxietilacril)amida es la más preferida.
Puede usarse una clase o dos o más clases de monómeros que contienen grupos hidroxilo.
El monómero que contiene grupos hidroxilo está contenido en un intervalo del, preferentemente, 1 al 20 % en peso, más preferentemente del 1 al 15 % en peso, incluso más preferentemente del 5 al 10 % en peso, por todo el polímero del componente (A). Cuando el contenido es inferior al límite inferior, la compatibilidad con aditivos como un componente líquido orgánico puede ser deficiente, de modo que tales aditivos posiblemente no puedan ser retenidos, y cuando el contenido sea mayor que el límite superior, el polímero se sometería fácilmente a la acción del bisoprolol para provocar una fluctuación significativa de las propiedades físicas con el tiempo.
El polímero como componente (A) se copolimeriza adicionalmente con un polímero de amida N-vinil-cíclica (en lo sucesivo, esto también puede denominarse "tercer monómero"). El contenido de los mismos es, preferentemente, del 50 % en peso o menos, más preferentemente del 1 al 50 % en peso, incluso más preferentemente del 5 al 45 % en peso, de forma especialmente preferente del 10 al 45 % en peso y, lo más preferentemente, del 20 al 45 % en peso, en el polímero como componente (A). La copolimerización con el tercer monómero permite controlar la adhesividad sensible a la presión y el poder cohesivo de la preparación adhesiva y permite controlar la solubilidad y la capacidad de liberación de un fármaco. Cuando el contenido del tercer monómero en el polímero es superior al 50 % en peso, la pegajosidad o adhesividad sensible a la presión de la preparación adhesiva obtenida puede disminuir.
Como tercer monómero, se usan amidas N-vinil-cíclicas tales como N-vinil-2-pirrolidona, N-vinil-2-piperidona, N-vinil-3-morfolinona, N-vinil-2-caprolactama, N-vinil-1,3-oxazin-2-ona, N-vinil-3,5-morfolindiona. Entre ellas, la N-vinil-2-pirrolidona es la más preferida.
Preferentemente, el polímero como componente (A) tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) que se encuentra dentro de un intervalo de 1.400.000 a 2.400.000, más preferentemente, de 1.600.000 a 2.200.000. Teniendo un peso molecular promedio en peso (Mw) que se encuentra dentro del intervalo preferido, el polímero puede tener un mayor poder para retener un componente líquido orgánico en la capa adhesiva sensible a la presión y puede asegurar un mayor poder cohesivo de la capa adhesiva sensible a la presión y, por lo tanto, se pueden exhibir buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión.
En un aspecto de la presente invención, el peso molecular promedio en peso (Mw) se mide de acuerdo con un método de dispersión de luz multiangular (MALS). Específicamente, el peso molecular promedio en peso puede ser determinarse mediante MALS, de la siguiente manera. Como dispositivo de medición, DAWN DSP fabricado por Wyatt Technology se utiliza como detector, un polímero disuelto en tetrahidrofurano y etanol se inyecta continuamente en el dispositivo con una bomba de jeringa y utilizando una curva de calibración de polietileno estándar, se calcula el peso molecular promedio en peso.
El componente (B) contenido en la capa adhesiva sensible a la presión es un polímero preparado mediante copolimerización de componentes monoméricos que incluyen un monómero de metacrilato de metilo y un monómero de metacrilato de butilo. La relación de contenido del monómero de metacrilato de metilo al monómero de metacrilato de butilo en el polímero es preferentemente de 1/1 a 1/4 en peso, más preferentemente 1/3 en peso. La cadena lateral del polímero es un grupo neutro. En consecuencia, en comparación con un polímero que contiene un grupo básico o un grupo ácido en la cadena lateral, puede obtenerse una buena estabilidad de contener bisoprolol en la capa adhesiva sensible a la presión con el tiempo.
El peso molecular promedio en peso (Mw) del polímero del componente (B) está, preferentemente, dentro de un intervalo de 100.000 a 200.000, más preferentemente, de 130.000 a 170.000. Teniendo un peso molecular promedio en peso (Mw) que se encuentra dentro del intervalo preferido, la compatibilidad con el componente (A) es buena y se pueden obtener buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión.
La relación de contenido del componente (A) al componente (B) contenido en la capa adhesiva sensible a la presión (componente (A)/componente (B)) es, preferentemente, de 1/0,05 a 1/1 en peso, más preferentemente de 1/0,05 a 1/0,8 en peso. Cuando la relación de contenido del componente (B) al componente (A) (componente (B)/componente (A)) es inferior a 0,05, no se pudieron obtener buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión, y cuando la relación de contenido (componente (B)/componente (A)) es superior a 1, el componente (A) y el componente (B) se mezclarían de manera no uniforme al producir la preparación adhesiva, o la separación de fases tiende a ocurrir con el tiempo.
"Bisoprolol" como componente (C) contenido en la capa adhesiva sensible a la presión incluye no solo la forma libre de bisoprolol sino también un clorhidrato o una sal de ácido orgánico del mismo. Si se desea, se pueden usar dos o más clases de sales de bisoprolol combinadas. El contenido de bisoprolol en la capa adhesiva sensible a la presión puede caer dentro de un rango capaz de satisfacer el efecto farmacológico del bisoprolol y no restar valor a la adhesividad de los adhesivos sensibles a la presión. Desde el punto de vista de la interacción con el polímero que contiene un monómero que contiene un grupo hidroxilo y un (met)acrilato y del efecto del fármaco, el bisoprolol está contenido, preferentemente, en una cantidad de 0,1 a 40 % en peso, más preferentemente del 1 al 30 % en peso, según el peso total de la capa adhesiva sensible a la presión.
La capa adhesiva sensible a la presión puede contener cualquier componente que tenga el efecto de mejorar la sensación adhesiva y, por ejemplo, puede contener un componente líquido orgánico. Los ejemplos del componente líquido orgánico incluyen glicoles, tales como etilenglicol, dietilenglicol, propilenglicol, trietilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol; aceites y grasas, tales como aceite de oliva, aceite de ricino, escualano, lanolina; hidrocarburos, tales como parafina líquida; diversos tensioactivos; alcohol estearílico etoxilado; ésteres de glicerina (monoglicéridos, diglicéridos, triglicéridos o mezclas de los mismos) de ácidos grasos de cadena larga o de cadena media, tales como ácido oleico, ácido caprílico, ácido láurico; ésteres de ácidos grasos monoalcohólicos (preferentemente ésteres de ácidos grasos monoalcohólicos de ácido graso que tienen de 6 a 22 átomos de carbono, más preferentemente de 12 a 16 átomos de carbono y alcoholes que tienen de 1 a 20 átomos de carbono) tales como laurato de etilo, miristato de isopropilo, miristato de isotridecilo, palmitato de octilo, palmitato de isopropilo, oleato de etilo, adipato de diisopropilo; ácidos grasos superiores (preferentemente ácidos grasos superiores que tienen de 8 a 22 átomos de carbono) tales como ácido oleico, ácido caprílico; alcoholes superiores (preferentemente, alcoholes superiores que tienen de 6 a 22 átomos de carbono) tales como alcohol oleílico; ésteres de ácidos grasos de polialcohol tales como monolaurato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol; citratos, tales como citrato de trietilo, acetilcitrato de trietilo, citrato de tributilo, acetilcitrato de tributilo; N-metilpirrolidona; 1,3-butanodiol. Entre ellos, se prefieren alcoholes superiores, ésteres de ácidos grasos monoalcohólicos, ésteres de glicerina (preferentemente monoglicéridos) de ácidos grasos de cadena larga o de cadena media y citratos; y son más preferidos alcoholes superiores, ácidos grasos monoalcohólicos; y son los más preferidos miristato de isopropilo, adipato de diisopropilo y alcohol oleílico.
El contenido del componente líquido orgánico en la capa adhesiva sensible a la presión es, preferentemente, de 0,1 a 2,5 partes en peso, más preferentemente, de 0,2 a 2,0 partes en peso, incluso más preferentemente de 0,3 a 1,5 partes en peso, por 1 parte en peso del contenido total del componente (A) y el componente (B). Cuando el contenido de los componentes líquidos orgánicos satisface el intervalo mencionado anteriormente, además, se puede obtener una mejor adhesividad a la piel y propiedades poco irritantes de la piel, y se puede mejorar la sensación adhesiva.
La capa adhesiva sensible a la presión puede contener además no solo el componente líquido mencionado anteriormente, sino también cualquier otro componente dentro de un intervalo que no desvirtúe los efectos ventajosos de la presente invención. Los ejemplos del componente opcional incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, acetato de tocoferol, vitamina E natural, dibutilhidroxitolueno, butilhidroxianisol; agentes antienvejecimiento de amina-cetona tales como 2,6-terc-butil-4-metilfenol; agentes antienvejecimiento de amina secundaria aromática tales como N,N'-di-2-naftil-p-fenilendiamina; agentes antienvejecimiento monofenólicos tales como polímero de 2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolina; agentes antienvejecimiento bisfenólicos tales como 2,2'-metilenbis(4-etil-6-terc-butilfenol); agentes antienvejecimiento polifenólicos tales como 2,5-terc-butilhidroquinona; cargas, tal como caolín, dióxido de silicio anhidro, óxido de cinc, acrilato de almidón 1000; suavizantes, tales como polibuteno, macrogol 1500; conservantes, tales como ácido benzoico, benzoato de sodio, clorhidrato de clorohexidina, ácido sórbico, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de butilo; colorantes, tales como óxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro, óxido de hierro negro, negro de humo, carmín, p-caroteno, clorofila de cobre, azul alimentario n.° 1, amarillo alimentario n.° 4, rojo alimentario n.° 2, extracto de regaliz; agentes refrescantes, tales como aceite de hinojo, D-alcanfor, dl-alcanfor, aceite de menta, d-borneol, L-mentol; fragancias, tales como aceite de menta verde, aceite de clavo, vanilina, aceite de bergamota, aceite de lavanda
El espesor de la capa adhesiva sensible a la presión es, preferentemente, de 5 a 400 pm, más preferentemente, de 7 a 200 |jm, incluso más preferentemente de 10 a 100 pm. Teniendo el espesor mencionado anteriormente, se pueden conseguir buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión (por ejemplo, fuerza de adhesión).
La capa adhesiva sensible a la presión se puede formar aplicando un líquido de recubrimiento para formar la capa adhesiva sensible a la presión sobre un forro o un revestimiento desprendible (típicamente revistiéndolo con el líquido) y secándolo para eliminar el disolvente. El líquido de revestimiento para formar la capa adhesiva sensible a la presión contiene la capa adhesiva sensible a la presión en un aspecto de la presente invención y un disolvente adecuado capaz de disolver la composición.
Ejemplos
A continuación, un aspecto de la presente invención se describe más específicamente mostrando ejemplos de la misma. La presente invención no debería estar restringida por la descripción de ejemplos.
[Preparación del componente (A)]
Preparación de polímero (A1)
En un reactor equipado con un tubo de enfriamiento, un tubo de introducción de gas nitrógeno, un termómetro, un embudo de goteo y un agitador, 70 partes en peso de acrilato de 2-etilhexilo (en adelante se puede expresar como "2-EHA"), 5 partes en peso de N-(2-hidroxietil)acrilamida (en adelante, se puede expresar como "HEAA"), se pusieron 25 partes en peso de N-vinil-2-pirrolidona (en adelante se puede expresar como "N-VP"), y 333,3 partes en peso de acetato de etilo como disolvente y se agitaron durante 1 hora mientras se burbujeaba gas nitrógeno (100 ml/min) a temperatura ambiente. Posteriormente, el contenido del reactor se calentó y cuando alcanzó los 60 °C, se le añadieron 0,2 partes de 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) como iniciador de polimerización. Bajo control de la temperatura del contenido a 60 °C, la polimerización se realizó durante 6 horas en una atmósfera de corriente de gas nitrógeno, seguido de mantenimiento a 76 °C durante 15 horas. Mediante la polimerización en solución de la manera descrita anteriormente, se obtiene una composición adhesiva sensible a la presión que era una solución de un copolímero acrílico (2-EHA/HEAA/N-VP = 70/5/25 (en peso), Mw: 2.200.000) (sustancialmente, un líquido de recubrimiento para formar una capa adhesiva sensible a la presión, lo mismo se aplicará a los ejemplos 2 a 3 y a los ejemplos comparativos 1 a 3).
Preparación de polímero (A2)
Este se preparó de la misma manera que para el polímero (A1) excepto que 2-EHA era 55 partes en peso, HEAA fue de 5 partes en peso y N-VP fue de 40 partes en peso. El Mw fue 2.000.000.
El polímero (A1) o el polímero (A2) se utilizó como componente (A).
Como componente (B), un copolímero de un monómero de metacrilato de metilo y un monómero de metacrilato de butilo en una proporción de contenido de 1:3 en peso (Plastoid B (nombre comercial) fabricado por Rohm Pharma, peso molecular promedio en peso 150.000) (Polímero (B1)).
Como componente líquido orgánico, se usó miristato de isopropilo (IPM), adipato de diisopropilo (DIPA) o alcohol oleílico (OA).
Como componente (C), se utilizó bisoprolol en forma libre.
(Ejemplo 1)
Se mezclaron 55 partes en peso (como contenido sólido) del polímero (A1) como componente (A), 10 partes en peso del polímero (B1) como componente (B), 5 partes en peso de bisoprolol en forma libre como componente (C) y 30 partes en peso de miristato de isopropilo como componente líquido orgánico y se agitaron junto con una cantidad adecuada de acetato de etilo añadida para el control de la concentración, preparando así una solución adhesiva sensible a la presión uniforme. La solución de adhesivo sensible a la presión resultante se aplicó sobre la superficie tratada con desprendimiento de una hoja desprendible de poliéster que tenía un espesor de 75 |jm, de tal manera que su espesor en seco sea de 45 jm, seguido de secado a 80 °C durante 5 minutos para formar una capa adhesiva sensible a la presión. Seguidamente, un laminado de una película de poliéster con un espesor de 4 jm y una tela no tejida de poliéster con un gramaje de 12 g/m2 se utilizó como forro y la superficie de la tela no tejida del laminado se limitó a la capa adhesiva sensible a la presión debajo presión, produciendo así una preparación adhesiva que contiene bisoprolol en un aspecto de la presente invención.
(Ejemplos 2 y 3, y Ejemplo Comparativo 1)
Las preparaciones adhesivas que contienen bisoprolol de los Ejemplos 2 y 3 y el Ejemplo Comparativo 1 que tienen cada uno la composición que se muestra en la Tabla 1 se produjeron en el mismo proceso que en el Ejemplo 1. (Ejemplo 4)
Se mezclaron 52 partes en peso (como contenido sólido) del polímero (A2) como componente (A), 5 partes en peso del polímero (B1) como componente (B), 13 partes en peso de bisoprolol como componente (C) y 30 partes en peso de miristato de isopropilo como componente líquido orgánico y se agitaron junto con una cantidad adecuada de acetato de etilo añadida para el control de la concentración, preparando así una solución adhesiva sensible a la presión uniforme. La solución de adhesivo sensible a la presión resultante se aplicó sobre la superficie tratada con desprendimiento de una hoja desprendible de poliéster que tenía un espesor de 75 jm, de tal manera que su espesor en seco sea de 17 jm, seguido de secado a 80 °C durante 5 minutos para formar una capa adhesiva sensible a la presión.
Por otro lado, una resina de copolímero de etileno-alcohol vinílico y partículas porosas de sílice (Sylysia 350 fabricadas por Fuji Silysia Chemical) se disolvieron y dispersaron en una proporción de mezcla (en peso) de 1:1, en un disolvente mixto de n-propanol y agua (n-propanol/agua = 7/3, en volumen) para preparar un agente de capa base. El agente de revestimiento resultante se aplicó sobre un lado de una película de copolímero de etileno-alcohol vinílico que tenía un espesor de 15 jm, como forro, de tal manera que el gramaje de la película de revestimiento (capa de capa inferior) después de secarse pueda ser de 0,7 g/m2, seguido de secado para formar una capa interna, preparando así un forro.
La capa de adhesivo sensible a la presión se laminó bajo presión a la superficie con capa interna del forro para producir una preparación de adhesivo que contiene bisoprolol en un aspecto de la presente invención.
(Ejemplos 5 a 13 y Ejemplos comparativos 2 a 5)
Las preparaciones adhesivas que contienen bisoprolol de los Ejemplos 5 a 13 y los Ejemplos Comparativos 2 a 5 que tienen cada uno la composición mostrada en la Tabla 1 se produjeron en el mismo proceso que en el Ejemplo 4.
Tabla 1
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continuación
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1. <Propiedad cohesiva> (Evaluación organoléptica)
El revestimiento desprendible se despegó de la preparación adhesiva y la superficie expuesta de la capa adhesiva sensible a la presión se tocó con los dedos para evaluar visualmente la propiedad cohesiva de la capa adhesiva sensible a la presión de acuerdo con los siguientes índices.
A: Sin fibrosidad y sin depósitos de adhesivo en los dedos.
B: Mucha fibrosidad y depósito de adhesivo en los dedos.
2. <Fuerza adhesiva>
Cada preparación de adhesivo se cortó en un tamaño de 12 mm o más de ancho x 40 mm o más de largo para usar como pieza de prueba. El revestimiento desprendible se retiró de la pieza de prueba y de acuerdo con JIS Z0237: 2009, la pieza de prueba se adhirió a una placa de prueba (placa de baquelita) a presión mediante un rodillo de goma de 2 kg para que corriera sobre ella durante una vuelta, y luego se dejó en una atmósfera de 23 °C durante 30 minutos. Posteriormente, este se fijó a un probador de tracción, y el cable de la pieza de prueba se dobló 180 grados y se pegó tirando a una velocidad de 300 mm/min. Se leyó la carga en tres puntos a casi los mismos intervalos, y el valor medio de los datos se denominó fuerza adhesiva (N/12 mm de ancho). Después de la prueba, se verificó visualmente la placa de baquelita para detectar la presencia o ausencia de depósito de adhesivo en la misma, a partir del cual se evaluó la propiedad de cohesión de la pieza de prueba.
3. <Poder de sujeción>
Cada preparación de adhesivo se cortó en un tamaño de 10 mm de ancho x 50 mm de largo para usar como pieza de prueba. El revestimiento desprendible se retiró de la pieza de prueba y de acuerdo con JIS Z0237: 2009, la pieza de prueba se adhirió a un extremo (10 mm de ancho y 20 mm de largo) de una placa de prueba (placa de baquelita) bajo presión mediante un rodillo de goma de 2 kg para correr sobre el mismo durante una solapa, y el otro extremo se reforzó con papel de refuerzo. Este se fijó a un gancho en un aparato estabilizado a una temperatura de 40 ± 5 °C y se dejó como tal durante 30 minutos. Posteriormente, se le aplicó una carga de 100 g y el tiempo necesario antes de caer se denominó potencia de retención (minutos). El número de pruebas fue n = 3 y se promediaron los datos de las tres pruebas.
4. <Prueba de permeación cutánea>
Las preparaciones adhesivas obtenidas en los Ejemplos 5 y 9 y los Ejemplos Comparativos 3 y 5 se cortaron individualmente en una forma casi circular con un diámetro de 8 mm. El revestimiento desprendible se retiró y la pieza de prueba se fijó a la cara de cutícula de la piel escindida de un ratón desnudo como cubierto de forma casi circular con un diámetro de 20 mm.
La piel expuesta del ratón desnudo se colocó en una celda de prueba de permeación de la piel (área de aplicación: 6 mmf) de tal manera que el lado de la capa de la cutícula podría ser una fase donante y el lado de la dermis podría ser una fase receptora, y en la fase receptora, se introdujo suero fisiológico. En la condición, la prueba de permeación cutánea se llevó a cabo a 32 °C durante 12 horas. Se recogió el líquido receptor después de 24 horas y se midió la concentración de fármaco en el mismo mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). El número de pruebas fue n = 3 y se promediaron los datos de las tres pruebas.
< Condiciones de HPLC>
Columna: YMC-Pack C8 (diámetro de partícula 5 pm, diámetro interior 4,6 mm x longitud 150 mm) fabricado por YMC,
fase móvil: tampón de ácido fosfórico pH 2,5/acetonitrilo = 7/3
Longitud de onda de detección: 225 nm
Caudal: 0,75 ml/min
Temperatura de la columna: 40 °C
Como se muestra en la Tabla 2, a las preparaciones adhesivas que contienen bisoprolol de los Ejemplos 1 a 3 en un aspecto de la presente invención se les dio un rango A por la propiedad cohesiva. A diferencia de estos, la propiedad de cohesión en el ejemplo comparativo 1 recibió un rango B, es decir, se evaluó para dar más depósito adhesivo a los dedos, en comparación con los casos de los ejemplos 1 a 3.
Como se muestra en la Tabla 2, las preparaciones adhesivas que contienen bisoprolol de los Ejemplos 4 a 13 en un aspecto de la presente invención recibieron un rango A por la propiedad cohesiva, a partir de lo cual se encontró que estas muestras tenían buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión en el punto tanto de la fuerza adhesiva como del poder de sujeción. Asimismo, los casos de los Ejemplos 5 y 9 también proporcionaron buenos resultados en la prueba de permeación cutánea.
A diferencia de estos, la propiedad de cohesión en los ejemplos comparativos 2 a 5 recibió un rango B, es decir, se encontró que la falla de cohesión ocurrió en las muestras comparativas y las muestras comparativas fueron evaluadas para dar más depósito de adhesivo a los dedos, en comparación con los casos de Ejemplos. Los casos de los ejemplos comparativos 3 y 5 proporcionaron buenos resultados en la prueba de permeación cutánea, pero con respecto a las propiedades adhesivas sensibles a la presión, el fallo de cohesión se produjo en estas muestras comparativas y las muestras comparativas no son adecuadas para uso práctico como preparaciones adhesivas.
Tabla 2
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Aunque la presente invención se ha descrito con detalle y con referencia a realizaciones específicas de la misma, resultará evidente para un experto en la materia que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones en la misma sin alejarse del espíritu y alcance de la misma.
Aplicabilidad industrial
En la preparación adhesiva que contiene bisoprolol en un aspecto de la presente invención, se pueden mantener buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión (especialmente buenas propiedades adhesivas sensibles a la presión se pueden mantener incluso cuando está contenida una gran cantidad de un componente líquido orgánico), y la preparación adhesiva puede tener una alta permeabilidad dérmica de bisoprolol.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una preparación adhesiva que contiene bisoprolol, que comprende un forro y una capa adhesiva sensible a la presión formada en un lado del forro, donde la capa adhesiva sensible a la presión contiene el siguiente componente (A) al componente (C):
componente (A): un polímero preparado mediante la copolimerización de componentes monoméricos, incluido un monómero que contiene un grupo hidroxilo, un monómero de (met)acrilato de alquilo y un monómero de amida N-vinil-cíclica;
componente (B): un polímero preparado mediante copolimerización de componentes monoméricos que incluyen un monómero de metacrilato de metilo y un monómero de metacrilato de butilo; y
componente (C): bisoprolol.
2. La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el monómero que contiene un grupo hidroxilo en el componente (A) incluye N-hidroxialquil (met)acrilamidas.
3. La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la capa adhesiva sensible a la presión contiene además un componente líquido orgánico.
4. La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde una relación de contenido del componente (A) al componente (B) (componente (A)/componente (B)) es de 1/0,05 a 1/1 en peso.
5. La preparación adhesiva que contiene bisoprolol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el polímero del componente (A) tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 1.400.000 a 2.400.000, y el polímero del componente (B) tiene un peso molecular promedio en peso (Mw) de 100.000 a 200.000.
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