CN116036049A - 含有比索洛尔的贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有比索洛尔的贴剂。本发明提供一种可以保持良好的粘合物性、并且具有高比索洛尔皮肤透过性的含有比索洛尔的贴剂。一种含有比索洛尔的贴剂，其包含支撑体以及形成于支撑体的单面上的粘合剂层，其中，该粘合剂层含有下述的(A)成分～(C)成分：(A)成分：使包含含羟基单体和(甲基)丙烯酸烷基酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物；(B)成分：使包含甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸丁酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物；(C)成分：比索洛尔。

Description

含有比索洛尔的贴剂
本申请是申请日为2016年6月17日、申请号为201680035296.8的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明的一个方式涉及含有比索洛尔的贴剂。
背景技术
粘贴于皮肤的贴剂通过在支撑体的单面或两面上形成粘合剂层而得到，其目的在于经由粘合剂层将药物自皮肤给用至体内，从而进行局部和全身的疾病预防或治疗。
对于此种贴剂，要求在粘贴于皮肤时表现出充分的粘合性，且在使用后可以剥离除去而不污染皮肤表面(例如，产生胶糊残留或发粘(ベタツキ)等)。另外，对于贴剂而言，期望对皮肤为低刺激性。
在专利文献1中公开了使用如下丙烯酸类粘合剂的贴剂，该丙烯酸类粘合剂通过使(甲基)丙烯酸烷基酯与能够与该(甲基)丙烯酸烷基酯共聚且不含羧基和磺基中的任一者的单体进行聚合而得到。此外，对于该文献的贴剂而言，其粘合剂层包含有机液态成分且可以进行交联。据称上述贴剂具有在剥离时不会产生胶糊残留的充分的凝聚力，对皮肤的刺激小，且具有柔软感。但是，专利文献1中所公开的不具有羧基和磺基的粘合剂在长时间粘贴于皮肤表面或粘贴于动作大的皮肤表面时，有时从皮肤脱落，因此期望胶粘特性的进一步改良。
在专利文献2中公开了在粘合剂层中包含(甲基)丙烯酸烷基酯或该(甲基)丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯的混合物、与含有羧基和/或羟基的单体的共聚物的交联产物的贴剂。但是，在上述贴剂中的粘合剂层中含有具有羧基的共聚物、且含有作为药物的比索洛尔时，担心羧基受到比索洛尔的作用，妨碍药物从贴剂的释放，从而使药物的利用率降低。
另一方面，在含有具有羟基(氢氧基)的共聚物时，表现出对皮肤良好的粘贴性，并且不会担心妨碍比索洛尔从贴剂的释放。但是，有时羟基(氢氧基)受到比索洛尔的作用，在保存中保持力增加等粘合物性发生变动。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2003-313122号公报
专利文献2：日本特开平4-150865号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明是鉴于上述实际情况而发现的，在本发明的一个方式中，其所要解决的课题在于提供一种可以保持良好的粘合物性、并且具有高比索洛尔皮肤透过性的含有比索洛尔的贴剂。
用于解决问题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现：通过在含有比索洛尔的粘合剂层中包含使包含含羟基单体和(甲基)丙烯酸烷基酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物、以及使包含甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸丁酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物，可以保持良好的粘合物性(尤其是即使在含有大量有机液态成分的情况下，也可以保持良好的粘合物性)，从而完成了本发明。
即，本发明的一个方式如下所述。
[1]一种含有比索洛尔的贴剂，其包含支撑体以及形成于支撑体的单面上的粘合剂层，其中，该粘合剂层含有下述的(A)成分～(C)成分：
(A)成分：使包含含羟基单体和(甲基)丙烯酸烷基酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物；
(B)成分：使包含甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸丁酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物；
(C)成分：比索洛尔。
[2]如上述[1]所述的含比索洛尔的贴剂，其中，所述粘合剂层还包含有机液态成分。
[3]如上述[1]或[2]所述的含比索洛尔的贴剂，其中，所述粘合剂层中包含的(A)成分与(B)成分的含量比((A)成分：(B)成分)以重量比计为1：0.05～1：1。
发明效果
根据本发明的一个方式的含有比索洛尔的贴剂，可以保持良好的粘合物性(尤其是即使在含有大量有机液态成分的情况下，也可以保持良好的粘合物性)，并且具有高比索洛尔皮肤透过性。
具体实施方式
以下，对于本发明的一个方式，根据其优选的实施方式，更详细地进行说明。
本发明的一个方式的含有比索洛尔的贴剂以经皮吸收型制剂的形式提供，具体而言，以基质型贴剂、贮库型贴剂等形式提供。
作为本发明的一个方式的含有比索洛尔的贴剂(以下，也称为本发明的一个方式的“贴剂”)中的支撑体，并没有特别限定，只要可以在单面上形成并保持粘合剂层即可。具体而言，可以使用聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯等)、聚酰胺(例如，尼龙等)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯(商品名：Saran等)、离聚物树脂(商品名：Surlyn等)、聚四氟乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物(商品名：Eval等)等各种塑料薄膜或各种金属箔等的单层体或它们的层叠体。需要说明的是，为了提高与形成于支撑体上的粘合剂层的锚固力，可以对支撑体表面进行底涂层的处理、电晕放电处理或等离子体照射处理、底漆处理等，优选使用进一步在支撑体的粘合剂层形成面侧层叠有多孔片材的支撑体。作为该情况下的多孔片材，实用上而言，可以列举：纸或无纺布、机织物、针织物、经穿孔处理的塑料片材等，在这些之中，从粘贴中的使用感、粘贴操作性等观点而言，优选使用纸、无纺布、机织物。
关于上述含有比索洛尔的贴剂中的支撑体的厚度，从提高锚固力、经皮吸收制剂整体的柔软性和粘贴操作性等方面而言，优选为10μm～200μm。在薄的贴剂的情况下，采用厚度为10μm～100μm的范围的支撑体。另外，在使用机织物或无纺布作为多孔片材时，它们的单位面积重量可以设定为5g/m2～30g/m2，优选可以设定为6g/m2～15g/m2。作为本发明的一个方式中最优选的支撑体，可以列举：厚度1.5μm～6μm的聚酯薄膜与单位面积重量为6g/m2～12g/m2的聚酯制无纺布的层叠薄膜，或者厚度10μm～80μm的乙烯-乙烯醇共聚物薄膜。
在上述支撑体表面上形成底涂层时，优选底涂层中包含多孔无机粒子。此外，优选底涂层中还包含用于使多孔无机粒子附着在支撑体上的粘结剂树脂。
作为上述多孔无机粒子，可以列举例如：多孔二氧化硅粒子、多孔氧化铝粒子、多孔氧化钛粒子等。其中，从即使在制造工序或分散液中粒子也难以被破坏的方面而言，可以优选使用多孔二氧化硅粒子。需要说明的是，作为多孔无机粒子，可以仅使用1种，也可以将2种以上组合使用。
作为上述粘结剂树脂，只要可以使多孔无机粒子附着在支撑体上，就可以使用任意的适当的树脂。可以列举例如：聚氨酯类树脂、亚乙基亚胺类树脂、氨基乙基类树脂、聚酯类树脂、聚烯烃类树脂、乙烯-乙烯醇共聚树脂等。
通过使上述多孔无机粒子和上述粘结剂树脂分散或溶解在任意的适当的溶剂中而制备底涂层溶液。作为该溶剂，可以适当地选择多孔无机粒子的分散性优良且与粘结剂树脂的混溶性优良的溶剂。作为该溶剂的具体例，可以列举：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、甲乙酮、甲苯等。溶剂可以单独使用，也可以将2种以上组合使用。关于底涂层溶液的固体成分浓度，从作业性等观点而言，可以设定为任意的适当的值。
可以通过将上述底涂层溶液涂布在支撑体表面上，并使其干燥和/或固化而形成底涂层。
底涂层的单位面积重量可以根据支撑体或粘合剂层的种类、用途、目的等而适当设定。该单位面积重量优选为0.1g/m2～10g/m2，更优选为0.1g/m2～8g/m2，进一步优选为0.2g/m2～5g/m2。如果为这样的单位面积重量，则可以得到均匀的底涂剂层，并且可以赋予良好的锚固力。
对于本发明的一个方式的贴剂，为了在直到使用时之前保护其粘合剂层的粘合面，优选在该粘合面上层叠剥离衬垫。作为该剥离衬垫，只要可以确保充分轻的剥离性，就没有特别限定。作为具体例，可以列举：通过在与粘合剂层接触的面上涂布聚硅氧烷树脂、含氟树脂等而实施了剥离处理的聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的塑料薄膜、高级纸(上質紙)、玻璃纸等纸、或者高级纸、玻璃纸等纸与聚烯烃的层压薄膜(与粘合剂层接触的一侧为纸)等。该剥离衬垫的厚度通常为10μm～200μm，优选为25μm～100μm。
关于作为粘合剂层中包含的(A)成分的使包含含羟基单体和(甲基)丙烯酸烷基酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物，只要为相对于(A)成分的聚合物整体，(甲基)丙烯酸烷基酯单元以40重量％以上的比例、优选40重量％～99重量％的比例、更优选40重量％～90重量％的比例，进一步更优选50重量％～90重量％的比例进行共聚且在其分子中具有羟基的聚合物，就没有特别限定。
需要说明的是，在本说明书中，“(甲基)丙烯酸”是指“丙烯酸”和“甲基丙烯酸”两者。
(甲基)丙烯酸烷基酯单体并没有特别限定，但是从胶粘性的观点而言，优选具有碳原子数为4以上的烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体，具体而言，可以列举：烷基为正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等碳原子数为4～13的直链烷基或支链烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯单体。其中，优选丙烯酸2-乙基己酯。(甲基)丙烯酸烷基酯单体可以使用一种或两种以上。
作为含羟基单体，并没有特别限定，可以使用在分子内具有至少一个参与共聚反应的不饱和双键的含羟基单体。可以列举例如：N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯等，优选为N-羟基烷基丙烯酰胺、丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸羟基丙酯。此处，N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺优选为烷基的碳原子数为1～4的N-羟基烷基(C1-4)(甲基)丙烯酰胺，更优选为烷基的碳原子数为2～4的N-羟基烷基(C2-4)丙烯酰胺。羟基烷基中的烷基可以为直链，也可以为支链。作为N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺，可以列举：N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺、N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟基丙基)丙烯酰胺、N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(1-羟基丙基)丙烯酰胺、N-(1-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(3-羟基丙基)丙烯酰胺、N-(3-羟基丙基)甲基丙烯酰胺、N-(2-羟基丁基)丙烯酰胺、N-(2-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-(3-羟基丁基)丙烯酰胺、N-(3-羟基丁基)甲基丙烯酰胺、N-(4-羟基丁基)丙烯酰胺、N-(4-羟基丁基)甲基丙烯酰胺等。
作为含羟基单体，其中，优选N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺、N-(2-羟基乙基)甲基丙烯酰胺，最优选N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺。
含羟基单体可以使用一种或两种以上。
相对于(A)成分的聚合物整体，以优选1重量％～20重量％、更优选1重量％～15重量％、进一步更优选5重量％～10重量％的范围含有含羟基单体。在不满足下限值的含量时，有时与有机液态成分等添加剂的相容性差，且无法保持这些添加剂，在超过上限值的含量时，容易受到比索洛尔的作用，经时物性变动增大。
(A)成分的聚合物可以为进一步使除了(甲基)丙烯酸烷基酯单体和含羟基单体以外的单体(以下，有时称为“第3单体”)共聚而得到的聚合物。在含有第3单体作为构成(A)成分的聚合物的单体成分时，其含量在(A)成分的聚合物中优选为50重量％以下，更优选为1重量％～50重量％，进一步优选为5重量％～45重量％，特别优选为10重量％～45重量％，最优选为20重量％～45重量％。通过使第3单体进行共聚，可以调节贴剂的粘合力和凝聚力，另外，可以调节药物的溶解性和释放性。如果聚合物中的第3单体的含量大于50重量％，则有时所得到的贴剂的粘性或粘合力降低。
作为第3单体，可以使用含有氮(N)作为构成原子的单体(但是，不包括上述含羟基单体中的含有氮(N)作为构成原子的单体)。作为该含氮原子单体的例子，可以列举：N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-吗啉酮、N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基-1,3-
Figure BDA0003969544570000081
嗪-2-酮、N-乙烯基-3,5-吗啉二酮等N-乙烯基环状酰胺等。其中，最优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
(A)成分的聚合物的重均分子量(Mw)优选在1,400,000～2,400,000的范围内，更优选在1,600,000～2,200,000的范围内。通过重量平均分子量(Mw)在上述优选的范围内，粘合剂层中的有机液态成分的保持能力、粘合剂层的凝聚力等提高，可以得到良好的粘合特性。
在本发明的一个方式中，重均分子量(Mw)利用多角度光散射检测器(MALS)法进行测定。关于利用MALS测定的重均分子量，具体而言，可以如下得到：作为测定装置，将WyattTechnology公司制造的DAWN DSP作为检测器，利用注射泵连续地注入溶解在四氢呋喃和乙醇中的聚合物，并使用标准聚苯乙烯的校准曲线计算重均分子量。
粘合剂层中包含的(B)成分为使包含甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸丁酯单体的单体成分共聚而得到的聚合物。聚合物中的甲基丙烯酸甲酯单体与甲基丙烯酸丁酯单体的含量比以重量比计优选为1：1～1：4，更优选为1：3。该聚合物的侧链为中性基团。因此，与侧链中包含碱性基团或酸性基团的聚合物相比，可以得到粘合剂层中包含的比索洛尔的经时含量稳定性。
(B)成分的聚合物的重均分子量(Mw)优选在100,000～200,000的范围内，更优选在130,000～170,000的范围内。通过重均分子量(Mw)在上述优选的范围内，与(A)成分的相容性良好，可以得到良好的粘合特性。
粘合剂层中包含的(A)成分与(B)成分的含量比((A)成分：(B)成分)以重量比计优选为1：0.05～1：1，更优选为1：0.05～1：0.8。如果(B)成分相对于(A)成分的含量比率((B)成分/(A)成分)小于0.05，则得不到良好的粘合物性，如果该含量比率((B)成分/(A)成分)大于1，则具有在制作贴剂时(A)成分与(B)成分的混合不均匀或者经时发生相分离的倾向。
作为粘合剂层中包含的(C)成分的“比索洛尔”不仅包含比索洛尔的游离形式，而且包含其盐酸盐或有机酸盐。对于比索洛尔而言，可以根据需要并用两种以上的盐。关于粘合剂层中的比索洛尔的含量，只要为满足比索洛尔的药物效果且不损害粘合剂的胶粘特性的范围即可。从与包含含羟基单体和(甲基)丙烯酸酯的聚合物的相互作用以及药物的效果的观点而言，基于粘合剂层的总重量，优选含有0.1重量％～40重量％的比索洛尔，更优选含有1重量％～30重量％的比索洛尔。
在上述粘合剂层中，只要为具有改善粘贴感效果的成分，就没有特别限定，例如可以含有有机液态成分。作为有机液态成分，可以列举：乙二醇、二乙二醇、丙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等二醇类；橄榄油、蓖麻油、角鲨烷、羊毛脂等油脂类；液体石蜡等烃类；各种表面活性剂；乙氧基化硬脂醇；油酸、辛酸、月桂酸等长链或中链脂肪酸的甘油酯(甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或它们的混合物)；月桂酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸异十三烷基酯、棕榈酸辛酯、棕榈酸异丙酯、油酸乙酯、己二酸二异丙酯等一元醇脂肪酸酯类(包含优选碳原子数6～22、更优选碳原子数12～16的脂肪酸与碳原子数1～20的醇的一元醇脂肪酸酯类)；油酸、辛酸等高级脂肪酸类(优选碳原子数为8～22的高级脂肪酸类)；油醇等高级醇类(优选碳原子数为6～22的高级醇类)；丙二醇单月桂酸酯、丙二醇单油酸酯、丙二醇单硬脂酸酯等多元醇脂肪酸酯类；柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯等柠檬酸酯类；N-甲基吡咯烷酮；1,3-丁二醇等。其中，优选高级醇类、一元醇脂肪酸酯类、长链或中链脂肪酸的甘油酯(优选甘油单酯)、柠檬酸酯类，特别优选为高级醇类、一元醇脂肪酸酯类，最优选为肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、油醇。
相对于(A)成分与(B)成分的合计含量1重量份，粘合剂层中的有机液态成分的含量优选为0.1重量份～2.5重量份，更优选为0.2重量份～2.0重量份，特别优选为0.3重量份～1.5重量份。通过有机液态成分的含量满足上述范围，可以得到更良好的皮肤胶粘性、低皮肤刺激性，并且可以改善粘贴感。
需要说明的是，在粘合剂层中不仅可以含有上述有机液态成分，而且在不损害本发明的效果的范围内可以含有其它任选成分。作为任选成分，可以列举例如：抗坏血酸、生育酚乙酸酯、天然维生素E、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚等抗氧化剂；2,6-叔丁基-4-甲基苯酚等胺-酮类抗老化剂；N,N’-二-2-萘基-对苯二胺等芳香族仲胺类抗老化剂；2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉聚合物等单酚类抗老化剂；2,2’-亚甲基双(4-乙基-6-叔丁基苯酚)等双酚类抗老化剂；2,5-叔丁基对苯二酚等多酚类抗老化剂；高岭土、含水二氧化硅、氧化锌、丙烯酸淀粉1000(アクリル酸デンプン1000)等填充剂；聚丁烯、聚乙二醇1500等软化剂；苯甲酸、苯甲酸钠、盐酸氯己定、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯等防腐剂；氧化铁黄、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、氧化铁黑、炭黑、洋红、β-胡萝卜素、叶绿素铜、食用蓝色1号、食用黄色4号、食用红色2号、甘草萃取物等着色剂；茴香油、d-樟脑、dl-樟脑、薄荷油、d-冰片、l-薄荷醇等清凉剂；留兰香油、丁香油、香兰素、香柠檬油、熏衣草油等香料等。
本发明的一个方式中的粘合剂层的厚度并没有特别限定。例如，粘合剂层的厚度优选为5μm～400μm，更优选为7μm～200μm，进一步优选为10μm～100μm。如果为上述厚度，则可以实现良好的粘合物性(例如胶粘强度)。
粘合剂层可以通过将用于形成粘合剂层的涂布液赋予(典型地为涂布)至支撑体或剥离衬垫，并使其干燥而将溶剂除去而形成。需要说明的是，上述用于形成粘合剂层的涂布液包含本发明的一个方式的该粘合剂层组合物和能够将该组合物溶解的适当的溶剂。
实施例
以下，示出实施例，对本发明的一个方式更具体地进行说明。需要说明的是，本发明并不受实施例的记载限定。
[(A)成分的制备]
聚合物(A1)的制备
向具备冷凝管、氮气引入管、温度计、滴液漏斗和搅拌器的反应容器中加入丙烯酸2-乙基己酯(以下，有时表示为“2-EHA”)70重量份、N-(2-羟基乙基)丙烯酰胺(以下，有时表示为“HEAA”)5重量份、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(以下，有时表示为“N-VP”)25重量份、以及作为溶剂的乙酸乙酯333.3重量份，在室温下一边进行氮气鼓泡(100mL/分钟)一边搅拌1小时。之后，加热反应容器的内容物，在到达60℃的时刻添加作为聚合引发剂的2,2’-偶氮二异丁腈(AIBN)0.2份。控制使得将内容物的温度保持在60℃，在氮气流中进行聚合6小时，接着在76℃下保持15小时。通过上述方式的溶液聚合，得到作为丙烯酸类共聚物(2-EHA/HEAA/N-VP＝70/5/25(重量比)，Mw：2,200,000)的溶液的粘合剂组合物(实质上，用于形成粘合剂层的涂布液在实施例2～3以及比较例1～3中相同)。
聚合物(A2)的制备
将2-EHA设定为55重量份，将HEAA设定为5重量份，将N-VP设定为40重量份，除此以外，以与聚合物(A1)相同的方式进行制备。Mw为2,000,000。
使用聚合物(A1)、聚合物(A2)作为(A)成分。
使用甲基丙烯酸甲酯单体与甲基丙烯酸丁酯单体的含量比以重量比计为1：3的共聚物(Rohm Pharma公司制造的Plastoid B(商品名)，重均分子量150,000)(聚合物(B1))作为(B)成分。
使用肉豆蔻酸异丙酯(IPM)、己二酸二异丙酯(DIPA)、油醇(OA)作为有机液态成分。
使用比索洛尔的游离形式作为(C)成分。
(实施例1)
将作为(A)成分的聚合物(A1)55重量份(以固体成分的量计)、作为(B)成分的聚合物(B1)10重量份、作为(C)成分的比索洛尔的游离形式5重量份、作为有机液态成分的肉豆蔻酸异丙酯30重量份混合，添加适量的浓度调节用的乙酸乙酯并进行搅拌，从而得到均匀的粘合剂溶液。将所得到的粘合剂溶液涂布在厚度75μm的聚酯制剥离片材的剥离处理面上使得干燥后的厚度为45μm，并在80℃干燥5分钟，从而形成粘合剂层。接着，使用厚度4μm的聚酯薄膜与单位面积重量12g/m2的聚酯制无纺布的层叠体作为支撑体，将其无纺布面压接于上述粘合剂层而进行贴合，从而得到本发明的一个方式的含有比索洛尔的贴剂。
(实施例2、3、比较例1)
以表1所示的组成，通过与实施例1相同的步骤制备实施例2、3、比较例1的含有比索洛尔的贴剂。
(实施例4)
将作为(A)成分的聚合物(A2)52重量份(以固体成分的量计)、作为(B)成分的聚合物(B1)5重量份、作为(C)成分的比索洛尔13重量份、作为有机液态成分的肉豆蔻酸异丙酯30重量份混合，添加适量的浓度调节用的乙酸乙酯并进行搅拌，从而得到均匀的粘合剂溶液。将所得到的粘合剂溶液涂布在厚度75μm的聚酯制剥离片材的剥离处理面上使得干燥后的厚度为17μm，并在80℃干燥5分钟，从而形成粘合剂层。
另一方面，使乙烯-乙烯醇共聚树脂和多孔二氧化硅粒子(Fuji Silysia制造的Sylysia 350)以1：1的配合比(重量基准)分别溶解和分散在正丙醇与水的混合溶剂(正丙醇/水＝7/3(体积基准))中，从而得到底涂剂。将所得到的底涂剂涂布在作为支撑体的厚度15μm的乙烯-乙烯醇共聚物薄膜的单面上使得干燥后的涂膜(底涂层)的单位面积重量为0.7g/m2，进行干燥而形成底涂层，由此得到支撑体。
将上述支撑体的底涂层表面压接于上述粘合剂层而进行贴合，从而得到本发明的一个方式的含有比索洛尔的贴剂。
(实施例5～13、比较例2～5)
以表1所示的组成，通过与实施例4相同的步骤制备实施例5～13、比较例2～5的含有比索洛尔的贴剂。
表1[重量份]
Figure BDA0003969544570000141
1.<凝聚性>(功能评价)
将贴剂的剥离衬垫剥离后，根据以下的指标目视评价用手指接触粘合剂层的露出面时的粘合剂层的凝聚性。
○：没有拉丝，手指上未残留胶糊。
×：拉丝严重，手指上残留有胶糊。
2.<粘合力>
使用将各贴剂裁切为宽度12mm×长度40mm以上而得到的物品作为试验片。将试验片的剥离衬垫除去，根据JISZ0237：2009，通过使2kg的橡胶辊往返一次而压接到试验板(电木板)上，并在23℃环境下放置30分钟。之后，安装于拉伸试验机，将试验片的引导部折回180度，以每分钟300mm的速度进行剥离。以大致等间隔读取3点的载荷，将平均值设为粘合力(N/12mm宽度)。另外，目视评价在试验后在电木板上有无胶糊残留，从而判断凝聚性的好坏。
3.<保持力>
使用将各贴剂裁切为宽度10mm×长度50mm而得到的物品作为试验片。将试验片的剥离衬垫除去，根据JISZ0237：2009，通过使重量2kg的橡胶辊往返一次而压接到试验板(电木板)的一端(宽度10mm、长度20mm)，并利用辅助纸增强相反的一端。将其在40±5℃的温度下安装在稳定的装置内的挂钩上并放置30分钟。之后，施加100g的载荷，将直至掉落为止的时间设为保持力(分钟)。关于试验次数，以n＝3进行，将合计3次的测定值进行平均。
4.<皮肤透过试验>
将实施例5、9以及比较例3、5中所得到的贴剂切割为直径8mm的近似圆形，将剥离衬垫剥离，然后粘贴至冲裁为直径20mm的近似圆形的无毛小鼠离体皮肤的角质面上。
将无毛小鼠离体皮肤以角质层侧为供体相、真皮侧为受体相的方式安装于皮肤透过实验用单元(应用面积：6mmφ)，向受体相中添加生理盐水，在32℃下进行12小时皮肤透过实验。取24小时后的受体液，利用高效液相色谱法(HPLC)对其中的药物浓度进行测定。关于试验次数，以n＝3进行，将合计3次的测定值进行平均。
<HPLC测定条件>
柱：YMC-Pack C8(粒径5μm，内径4.6mm×长度150mm)YMC公司制造的流动相：pH值为2.5的磷酸缓冲液/乙腈＝7/3
检测波长：225nm
流速：0.75mL/分钟
柱温：40℃
如表2所示，本发明的一个方式的实施例1～3的含有比索洛尔的贴剂的凝聚性为○。与此相对，在比较例1中，凝聚性为×，评价为与实施例1～3相比容易在手指上残留胶糊。
如表2所示，本发明的一个方式的实施例4～13的含有比索洛尔的贴剂的凝聚性为○，表明显示出粘合力、保持力均良好的粘合特性。另外，在实施例5、9的皮肤透过试验中也得到了良好的结果。
与此相对，在比较例2～5中，凝聚性为×，表明发生凝聚破坏，评价为与实施例相比容易在手指上残留胶糊。关于比较例3、5，虽然在皮肤透过试验中得到了良好的结果，但是在粘合特性方面发生凝聚破坏，因而不适合用作贴剂。
表2
Figure BDA0003969544570000161
*发生凝聚破坏
表中的“-”表示未测定
详细且参照特定的实施方式对本申请进行了说明，但是在不脱离本发明的精神与范围的情况下可以进行各种变更或修正，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。
本申请基于2015年6月17日提出申请的日本专利申请(日本特愿2015-122405)，其内容作为参照并入本申请中。
产业实用性
根据本发明的一个方式的含有比索洛尔的贴剂，可以保持良好的粘合物性(尤其是即使在含有大量有机液态成分的情况下，也可以保持良好的粘合物性)，并且具有高比索洛尔皮肤透过性。

Claims (9)

1.一种含有比索洛尔的贴剂，其包含支撑体以及形成于支撑体的单面上的粘合剂层，其中，该粘合剂层含有下述的(A)成分～(C)成分：
(A)成分：使包含含羟基单体、(甲基)丙烯酸烷基酯单体和N-乙烯基环状酰胺单体的单体成分共聚而得到的聚合物；
(B)成分：使包含甲基丙烯酸甲酯单体和甲基丙烯酸丁酯单体的单体成分共聚而得到的侧链为中性基团的聚合物；
(C)成分：比索洛尔。
2.如权利要求1所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，(A)成分中的含羟基单体包含N-羟基烷基(甲基)丙烯酰胺。
3.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述粘合剂层还包含有机液态成分。
4.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，所述粘合剂层中包含的(A)成分与(B)成分的含量比((A)成分：(B)成分)以重量比计为1：0.05～1：1。
5.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，(A)成分的聚合物的重均分子量(Mw)在1400000～2400000的范围内，(B)成分的聚合物的重均分子量(Mw)在100000～200000的范围内。
6.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，相对于(A)成分的聚合物整体，以1重量％～20重量％的范围含有所述含羟基单体。
7.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，(B)成分的聚合物中的甲基丙烯酸甲酯单体与甲基丙烯酸丁酯单体的含量比以重量比计为1：1～1：4。
8.如权利要求1或2所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，基于粘合剂层的总重量，所述粘合剂层含有0.1重量％～40重量％的比索洛尔。
9.如权利要求3所述的含有比索洛尔的贴剂，其中，相对于(A)成分与(B)成分的合计含量1重量份，所述有机液态成分为0.1重量份～2.5重量份。
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