TW201710430A - 含畢索普洛（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）之貼附製劑 - Google Patents

含畢索普洛（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）之貼附製劑 Download PDF

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Abstract

本發明提供一種可維持良好之黏著物性，並且具有畢索普洛之較高之皮膚透過性之含畢索普洛之貼附製劑。本發明係一種含畢索普洛之貼附製劑，其係包含支持體、及形成於支持體之單面之黏著劑層者，且該黏著劑層含有下述之(A)成分~(C)成分：(A)成分：使包含含羥基之單體與(甲基)丙烯酸烷基酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物；(B)成分：使包含甲基丙烯酸甲酯單體與甲基丙烯酸丁酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物；(C)成分：畢索普洛。

Description

含畢索普洛(bisoprolol)之貼附製劑
本發明之一態樣係關於一種含畢索普洛之貼附製劑。
貼附於皮膚之貼附製劑係於支持體之單面或兩面形成黏著劑層而成者，其目的在於經由黏著劑層而將藥物自皮膚投予至體內，而於局部及全身進行疾病預防或治療。
對於此種貼附製劑，要求其於貼附於皮膚時表現出充分之黏著性，且於使用後可不污染皮膚表面(例如，產生糊劑殘留或黏膩感等)而剝離去除。又，期望貼附製劑對皮膚為低刺激性。
於專利文獻1中揭示有使用如下丙烯酸系黏著劑之貼附劑，該丙烯酸系黏著劑係使(甲基)丙烯酸烷基酯、與可與該(甲基)丙烯酸烷基酯進行共聚合且不含有羧基及磺基之任一者之單體進行聚合而獲得。進而，專利文獻1之貼附劑係其黏著劑層包含有機液狀成分，且藉由交聯而得者。關於上述貼附劑，記載有其具有如於剝離時不會產生糊劑殘留之充分之凝集力，且對皮膚之刺激較少，具有柔軟感。然而，專利文獻1中所揭示之不具有羧基及磺基之黏著劑於長時間貼附於皮膚面，或貼附於動作較大之皮膚面之情形時，有自皮膚脫落之情形，從而期望接著特性進一步改良。
於專利文獻2中揭示有於黏著劑層中包含(甲基)丙烯 酸烷基酯或該酯與(甲基)丙烯酸烷氧基烷基酯之混合物、與含有羧基及/或羥基之單體之共聚合體之交聯體的貼附劑。然而，於上述貼附劑中之黏著劑層中含有具有羧基之共聚合體，且含有作為藥物之畢索普洛之情形時，有羧基受到畢索普洛之作用，而妨礙藥物自貼附劑之釋出，從而使藥物之利用率降低之虞。
另一方面，於含有具有羥基(hydroxy基)之共聚合體之情形時，表現出對皮膚良好之貼附性，並且沒有妨礙畢索普洛自貼附製劑釋出之虞。然而，有羥基(hydroxy基)受到畢索普洛之作用，而於保管中保持力增加等黏著物性產生變動之情形。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：日本專利特開2003-313122號公報
專利文獻2：日本專利特開平4-150865號公報
本發明係鑒於上述實際情況而發現者，於本發明之一態樣中，其所欲解決之課題係提供一種可維持良好之黏著物性，並且具有畢索普洛之較高之皮膚透過性之含畢索普洛之貼附製劑。
本發明者等人為了解決上述課題而進行努力研究，結果發現：藉由於含有畢索普洛之黏著劑層中，包含使包含含羥基之單體與(甲基)丙烯酸烷基酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物、及使包含甲基丙烯酸甲酯單體與甲基丙烯酸丁酯單體之單體成 分進行共聚合而成之聚合物，可維持良好之黏著物性(尤其是即便於含有大量有機液狀成分之情形時，亦可維持良好之黏著物性)，從而完成本發明。
即，本發明之一態樣係如下所述。
[1]一種含畢索普洛之貼附製劑，其係包含支持體、及形成於支持體之單面之黏著劑層者，且該黏著劑層含有下述之(A)成分~(C)成分：(A)成分：使包含含羥基之單體與(甲基)丙烯酸烷基酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物；(B)成分：使包含甲基丙烯酸甲酯單體與甲基丙烯酸丁酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物；及(C)成分：畢索普洛。
[2]如上述[1]所記載之含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述黏著劑層進而包含有機液狀成分。
[3]如上述[1]或[2]所記載之含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述黏著劑層所包含之(A)成分與(B)成分之含量比((A)成分：(B)成分)以重量比計為1：0.05~1：1。
根據本發明之一態樣之含畢索普洛之貼附製劑，可維持良好之黏著物性(尤其是即便於含有大量有機液狀成分之情形時，亦可維持良好之黏著物性)，並且具有畢索普洛之較高之皮膚透過性。
以下，針對本發明之一態樣，根據其較佳之實施形態而更詳細地進行說明。本發明之一態樣之含畢索普洛之貼附製劑係以經皮吸收型製劑之形式進行提供者，具體而言，以基質型貼附製劑、貯液型貼附製劑等之形式進行提供。
作為本發明之一態樣之含畢索普洛之貼附製劑(以下，亦稱為本發明之一態樣之「貼附製劑」)中之支持體，並無特別限定，只要為可將黏著劑層於單面形成並保持者即可。具體而言，可使用聚酯(例如，聚對苯二甲酸乙二酯等)、聚醯胺(例如，尼龍等)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯(商品名：紗綸等)、離子聚合物樹脂(商品名：Surlyn等)、聚四氟乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚合體、乙烯-乙烯醇共聚合體(商品名：Eval等)等各種塑膠薄膜或各種金屬箔等之單層體或該等之積層體。再者，為了提高與形成於支持體上之黏著劑層之抓固力，可對支持體表面進行下塗層之處理、電暈放電處理或電漿照射處理、底塗處理等，較佳為使用進而於支持體之黏著劑層形成面側積層有多孔片材之支持體。作為該情形時之多孔片材，就實用性而言，可列舉：紙或不織布、織布、編織布、經穿孔處理之塑膠片材等，該等中，就貼附中之使用感、貼附操作性等觀點而言，較佳為使用紙、不織布、織布。
關於上述含畢索普洛之貼附製劑中之支持體之厚度，就抓固力提高、經皮吸收製劑整體之柔軟性及貼附操作性等方面而言，較佳為10~200μm。於輕薄之貼附製劑之情形時，係採用厚度為10~100μm之範圍者。又，於使用織布或不織布作為多孔片材之情形時，該等之單位面積重量可設為5~30g/m2，較佳為可 設為6~15g/m2。作為本發明之一態樣中最佳之支持體，可列舉：1.5~6μm厚之聚酯薄膜、與單位面積重量為6~12g/m2之聚酯製不織布之積層薄膜，或者厚度10μm~80μm之乙烯-乙烯醇共聚合體薄膜。
於上述支持體表面形成下塗層之情形時，較佳為於下塗層中包含多孔質無機粒子。進而，較佳為於下塗層中進而包含用以將多孔質無機粒子附著於支持體之黏合劑樹脂。作為上述多孔質無機粒子，例如可列舉：多孔質二氧化矽粒子、多孔質氧化鋁粒子、多孔質氧化鈦粒子等。其中，就即便於製造步驟或分散液中粒子亦難以被破壞之方面而言，可較佳地使用多孔質二氧化矽粒子。再者，作為多孔質無機粒子，可僅使用1種，亦可將2種以上組合而使用。
作為上述黏合劑樹脂，只要可使多孔質無機粒子附著於支持體，則可使用任意之適當樹脂。例如可列舉：胺基甲酸酯系樹脂、伸乙亞胺系樹脂、胺基乙基系樹脂、聚酯系樹脂、聚烯烴系樹脂、乙烯-乙烯醇共聚合樹脂等。
藉由使上述多孔質無機粒子與上述黏合劑樹脂分散或溶解於任意之適當溶劑中而製備下塗層溶液。作為該溶劑，可適當地選擇多孔質無機粒子之分散性優異，且與黏合劑樹脂之溶混性優異者。作為該溶劑之具體例，可列舉：水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、甲基乙基酮、甲苯等。溶劑可單獨使用，亦可將2種以上組合而使用。關於下塗層溶液之固形份濃度，就作業性等觀點而言，可設定為任意之適當值。可藉由將上述下塗層溶液塗佈於支持體表面，使其乾燥及/或硬化而形成下塗層。
下塗層之單位面積重量可根據支持體或黏著劑層之種類、用途、目的等而適當地設定。該單位面積重量較佳為0.1~10g/m2，更佳為0.1~8g/m2，進而較佳為0.2~5g/m2。只要為此種單位面積重量，則可獲得均勻之下塗劑層，並且賦予良好之抓固力。
關於本發明之一態樣之貼附製劑，為了直至使用時保護其黏著劑層之黏著面，較佳為於該黏著面積層剝離襯墊。作為該剝離襯墊，只要可確保充分輕之剝離性，則無特別限定。作為具體例，可列舉：藉由於與黏著劑層接觸之面塗佈聚矽氧樹脂、氟樹脂等經實施剝離處理之聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯等塑膠薄膜、道林紙、玻璃紙等紙、或者道林紙、玻璃紙等紙與聚烯烴之層壓薄膜(與黏著劑層接觸之側為紙)等。該剝離襯墊之厚度通常為10~200μm，較佳為25~100μm。
關於黏著劑層所包含之作為(A)成分之使包含含羥基之單體與(甲基)丙烯酸烷基酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物，只要為以相對於(A)成分之聚合物整體，(甲基)丙烯酸烷基酯單位為40重量%以上之比例、較佳為40~99重量%之比例、更佳為40~90重量%之比例，進而更佳為50~90重量%之比例進行共聚合，且於其分子中具有羥基者，則無特別限定。
再者，於本說明書中，「(甲基)丙烯酸」意指「丙烯酸」及「甲基丙烯酸」兩者。
(甲基)丙烯酸烷基酯單體並無特別限定，但就接著性之觀點而言，較佳為具有碳數為4以上之烷基之(甲基)丙烯酸烷基酯單體，具體而言，可列舉：烷基為正丁基、異丁基、第二丁基、 第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等碳數為4~13之直鏈烷基或支鏈烷基之(甲基)丙烯酸烷基酯單體。其中，較佳為丙烯酸2-乙基己酯。(甲基)丙烯酸烷基酯單體可使用一種或兩種以上。
作為含羥基之單體，並無特別限定，可使用於分子內具有至少一個參與共聚合反應之不飽和雙鍵之含羥基之單體。例如可列舉：N-羥基烷基(甲基)丙烯醯胺、(甲基)丙烯酸羥基乙酯、(甲基)丙烯酸羥基丙酯等，較佳為N-羥基烷基丙烯醯胺、丙烯酸羥基乙酯、丙烯酸羥基丙酯。此處，N-羥基烷基(甲基)丙烯醯胺較佳為烷基之碳數為1~4之N-羥基烷基(C1-4)(甲基)丙烯醯胺，更佳為烷基之碳數為2~4之N-羥基烷基(C2-4)丙烯醯胺。羥基烷基中之烷基可為直鏈狀，亦可為支鏈狀。作為N-羥基烷基(甲基)丙烯醯胺，可列舉：N-(2-羥基乙基)丙烯醯胺、N-(2-羥基乙基)甲基丙烯醯胺、N-(2-羥基丙基)丙烯醯胺、N-(2-羥基丙基)甲基丙烯醯胺、N-(1-羥基丙基)丙烯醯胺、N-(1-羥基丙基)甲基丙烯醯胺、N-(3-羥基丙基)丙烯醯胺、N-(3-羥基丙基)甲基丙烯醯胺、N-(2-羥基丁基)丙烯醯胺、N-(2-羥基丁基)甲基丙烯醯胺、N-(3-羥基丁基)丙烯醯胺、N-(3-羥基丁基)甲基丙烯醯胺、N-(4-羥基丁基)丙烯醯胺、N-(4-羥基丁基)甲基丙烯醯胺等。作為含羥基之單體，其中，較佳為N-(2-羥基乙基)丙烯醯胺、N-(2-羥基乙基)甲基丙烯醯胺，最佳為N-(2-羥基乙基)丙烯醯胺。含羥基之單體可使用一種或兩種以上。
含羥基之單體係以相對於(A)成分之聚合物整體，較佳為1~20重量%、更佳為1~15重量%、進而更佳為5~10重量 %之範圍含有。於未滿足下限值之含量之情形時，有與有機液狀成分等添加劑之相溶性較差，且無法保持該等之情形，若為超過上限值之含量，則變得容易受到畢索普洛之作用，而物性之經時性變動增大。
(A)成分之聚合物亦可為(甲基)丙烯酸烷基酯單體及含羥基之單體以外之單體(以下，有時稱為「第3單體」)進而進行共聚合而成之聚合物。於含有第3單體作為構成(A)成分之聚合物之單體成分之情形時，其含量於(A)成分之聚合物中較佳為50重量%以下，更佳為1~50重量%，進而較佳為5~45重量%，尤佳為10~45重量%，最佳為20~45重量%。藉由使第3單體進行共聚合，可調整貼附製劑之黏著力及凝集力，又，可調整藥物之溶解性及釋出性。若聚合物中之第3單體之含量超過50重量%，則有所獲得之貼附製劑之黏性或黏著力降低之情形。
作為第3單體，可使用包含氮(N)作為構成原子之單體(其中，上述含羥基之單體中之包含氮(N)作為構成原子之單體除外)。作為該含氮原子之單體之例，可列舉：N-乙烯基-2-吡咯啶酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-啉酮、N-乙烯基-2-己內醯胺、N-乙烯基-1,3--2-酮、N-乙烯基-3,5-啉二酮等N-乙烯基環狀醯胺等。其中，最佳為N-乙烯基-2-吡咯啶酮。
(A)成分之聚合物較佳為重量平均分子量(Mw)處於1,400,000~2,400,000之範圍內，更佳為處於1,600,000~2,200,000之範圍內。藉由重量平均分子量(Mw)處於上述較佳之範圍內，而黏著劑層中之有機液狀成分之保持能力、黏著劑層之凝集力等變高，而可獲得良好之黏著特性。
於本發明之一態樣中，重量平均分子量(Mw)係利用多角度光散射檢測器(MALS)法而測定。關於利用MALS之重量平均分子量，具體而言，可將作為測定裝置之Wyatt TechnoIogy公司製造之DAWN DSP設為檢測器，利用注射泵連續地注入溶解於四氫呋喃及乙醇中之聚合物，並使用標準聚苯乙烯之校準曲線而算出。
黏著劑層所包含之(B)成分係使包含甲基丙烯酸甲酯單體與甲基丙烯酸丁酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物。聚合物中之甲基丙烯酸甲酯單體與甲基丙烯酸丁酯單體之含量比以重量比計較佳為1：1~1：4，更佳為1：3。該聚合物之支鏈係成為中性基。因此，與支鏈包含鹼性基或酸性基之聚合物相比，可獲得黏著劑層所包含之畢索普洛於經時下之含量穩定性。
(B)成分之聚合物較佳為重量平均分子量(Mw)處於100,000~200,000之範圍內，更佳為處於130,000~170,000之範圍內。藉由重量平均分子量(Mw)處於上述較佳之範圍內，而與(A)成分之相溶性良好，可獲得良好之黏著特性。
黏著劑層所包含之(A)成分與(B)成分之含量比((A)成分：(B)成分)以重量比計較佳為1：0.05~1：1，更佳為1：0.05~1：0.8。若(B)成分相對於(A)成分之含量比率((B)成分/(A)成分)小於0.05，則無法獲得良好之黏著物性，若該含量比率((B)成分/(A)成分)大於1，則有於製作貼附製劑時(A)成分與(B)成分之混合不均勻，或者經時進行相分離之傾向。
黏著劑層所包含之作為(C)成分之所謂「畢索普洛」，不僅為畢索普洛之游離體，亦包含其鹽酸鹽或有機酸鹽。畢索普洛 亦可視需要併用兩種以上之鹽。關於黏著劑層中之畢索普洛之含量，只要為滿足畢索普洛之藥物效果，且無損黏著劑之接著特性之範圍即可。就與包含含羥基之單體、與(甲基)丙烯酸酯之聚合物之相互作用及藥物之效果之觀點而言，畢索普洛較佳為相對於黏著劑層之總重量，含有0.1~40重量%，更佳為含有1~30重量%。
於上述黏著劑層中，只要為具有貼附感改善效果之成分，則可無特別限定地含有，例如可含有有機液狀成分。作為有機液狀成分，可列舉：乙二醇、二乙二醇、丙二醇、三乙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇等醇類；橄欖油、蓖麻油、角鯊烷、羊毛脂等油脂類；液態石蠟等烴類；各種界面活性劑；乙氧化硬脂醇；油酸、辛酸、月桂酸等長鏈或中長鏈脂肪酸之甘油酯(單甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯或該等之混合物)；月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、棕櫚酸辛酯、棕櫚酸異丙酯、油酸乙酯、己二酸二異丙酯等一元醇脂肪酸酯類(包含較佳為碳數6~22、更佳為碳數12~16之脂肪酸與碳數1~20之醇之一元醇脂肪酸酯類)；油酸、辛酸等高級脂肪酸類(較佳為碳數為8~22之高級脂肪酸類)；油醇等高級醇類(較佳為碳數為6~22之高級醇類)；丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單油酸酯、丙二醇單硬脂酸酯等多元醇脂肪酸酯類；檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三丁酯等檸檬酸酯類；N-甲基吡咯啶酮；1,3-丁二醇等。其中，較佳為高級醇類、一元醇脂肪酸酯類、長鏈或中長鏈脂肪酸之甘油酯(較佳為單甘油酯)、檸檬酸酯類，尤佳為高級醇類、一元醇脂肪酸酯類，最佳為肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯、油醇。
關於黏著劑層中之有機液狀成分之含量，相對於(A) 成分與(B)成分之合計含量1重量份，較佳為0.1~2.5重量份，更佳為0.2~2.0重量份，尤佳為0.3~1.5重量份。藉由有機液狀成分之含量滿足上述範圍，可獲得進一步良好之皮膚接著性或低皮膚刺激性，而可改善貼附感。
再者，於黏著劑層中不僅含有上述有機液狀成分，亦可於無損本發明之效果之範圍內含有其他之任意成分。作為任意成分，例如可列舉：抗壞血酸、維生素E醋酸酯、天然維生素E、二丁基羥基甲苯、丁基羥基大茴香醚等抗氧化劑；2,6-第三丁基-4-甲基苯酚等胺-酮系抗老化劑；N,N'-二-2-萘基-對苯二胺等芳香族二級胺系抗老化劑；2,2,4-三甲基-1,2-二氫化喹啉聚合體等單酚系抗老化劑；2,2'-亞甲基雙(4-乙基-6-第三丁基苯酚)等雙酚系抗老化劑；2,5-第三丁基對苯二酚等多酚系抗老化劑；高嶺土、含水二氧化矽、氧化鋅、澱粉丙烯酸1000等填充劑；聚丁烯、聚乙二醇1500等軟化劑；苯甲酸、苯甲酸鈉、鹽酸雙氯苯雙胍己啶、己二烯酸、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丁酯等防腐劑；氧化鐵黃、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黑、碳黑、洋紅、β-胡蘿蔔素、葉綠素銅、食用藍色1號、食用黃色4號、食用紅色2號、甘草萃取物等著色劑；茴香油、d-樟腦、dl-樟腦、薄荷油、d-龍腦、l-薄荷腦等清涼劑；綠薄荷油、丁香油、香蘭素、香柑油、薰衣草油等香料等。
本發明之一態樣中之黏著劑層之厚度並無特別限定。例如，黏著劑層之厚度較佳為5~400μm，更佳為7~200μm，進而較佳為10~100μm。只要為上述厚度，則可實現良好之黏著物性(例如接著強度)。
黏著劑層可藉由將用以形成黏著劑層之塗敷液賦予 至支持體或剝離襯墊(典型而言為塗佈)，使其乾燥，將溶劑去除而形成。再者，上述用以形成黏著劑層之塗敷液包含本發明之一態樣之該黏著劑層組成物與可使該組成物溶解之適當之溶劑。
[實施例]
以下，表示實施例，對本發明之一態樣進一步具體地進行說明。再者，本發明並不受實施例之記載限定。
[(A)成分之製備] 聚合物(A1)之製備
向具備冷卻管、氮氣導入管、溫度計、滴液漏斗及攪拌機之反應容器中添加丙烯酸2-乙基己酯(以下，有時表示為「2-EHA」)70重量份、N-(2-羥基乙基)丙烯醯胺(以下，有時表示為「HEAA」)5重量份、N-乙烯基-2-吡咯啶酮(以下，有時表示為「N-VP」)25重量份、及作為溶劑之乙酸乙酯333.3重量份，一面於室溫下通入氮氣(100mL/min)一面攪拌1小時。其後，加熱反應容器之內容物，於達到60℃之時點添加作為聚合起始劑之2,2'-偶氮二異丁腈(AIBN)0.2份。以將內容物之溫度保持為60℃之方式進行控制，並於氮氣流中進行6小時聚合，繼而於76℃下保持15小時。藉由上述方式之溶液聚合，而獲得作為丙烯酸系共聚合體(2-EHA/HEAA/N-VP=70/5/25(重量比)，Mw：2,200,000)之溶液之黏著劑組成物(實質上，用以形成黏著劑層之塗敷液於實施例2~3及比較例1~3中係相同)。
聚合物(A2)之製備
將2-EHA設為55重量份，將HEAA設為5重量份，將N-VP設為40重量份，除此以外，以與聚合物(A1)相同之方式進行製備。Mw為2,000,000。
使用聚合物(A1)、聚合物(A2)作為(A)成分。使用甲基丙烯酸甲酯單體與甲基丙烯酸丁酯單體之含量比以重量比計為1：3之共聚物(Rohm Pharma公司製造之Plastoid B(商品名)，重量平均分子量150,000)(聚合物(B1))作為(B)成分。使用肉豆蔻酸異丙酯(IPM)、己二酸二異丙酯(DIPA)、油醇(OA)作為有機液狀成分。使用畢索普洛之游離體作為(C)成分。
(實施例1)
將作為(A)成分之聚合物(A1)55重量份(以固形份之量計)、作為(B)成分之聚合物(B1)10重量份、作為(C)成分之畢索普洛之游離體5重量份、作為有機液狀成分之肉豆蔻酸異丙酯30重量份進行混合，添加適量之濃度調整用之乙酸乙酯並進行攪拌，而獲得均勻之黏著劑溶液。將所獲得之黏著劑溶液以乾燥後之厚度成為45μm之方式塗佈於厚度75μm之聚酯製剝離片材之剝離處理面上，以80℃乾燥5分鐘而形成黏著劑層。繼而，使用厚度4μm之聚酯薄膜與單位面積重量12g/m2之聚酯製不織布之積層體作為支持體，將其不織布面壓接於上述黏著劑層而進行貼合，而獲得本發明之一態樣之含畢索普洛之貼附製劑。
(實施例2、3、比較例1)
以表1所示之組成，並以與實施例1相同之程序製備實施例2、 3、比較例1之含畢索普洛之貼附製劑。
(實施例4)
將作為(A)成分之聚合物(A2)52重量份(以固形份之量計)、作為(B)成分之聚合物(B1)5重量份、作為(C)成分之畢索普洛13重量份、作為有機液狀成分之肉豆蔻酸異丙酯30重量份進行混合，添加適量之濃度調整用之乙酸乙酯並進行攪拌，而獲得均勻之黏著劑溶液。將所獲得之黏著劑溶液以乾燥後之厚度成為17μm之方式塗佈於厚度75μm之聚酯製剝離片材之剝離處理面上，以80℃乾燥5分鐘而形成黏著劑層。另一方面，使乙烯-乙烯醇共聚合樹脂及多孔質二氧化矽粒子(Fuji Silysia製造之Sylysia350)以1：1之調配比(重量基準)分別溶解及分散於正丙醇與水之混合溶劑(正丙醇/水=7/3(體積基準))中，而獲得下塗劑。將所獲得之下塗劑以乾燥後之塗膜(下塗層)之單位面積重量成為0.7g/m2之方式塗佈於作為支持體的厚度15μm之乙烯-乙烯醇共聚合體薄膜之單面上，進行乾燥而形成下塗層，藉此，獲得支持體。將上述支持體之下塗層表面壓接於上述黏著劑層而進行貼合，從而獲得本發明之一態樣之含畢索普洛之貼附製劑。
(實施例5~13、比較例2~5)
以表1所示之組成，並以與實施例4相同之程序製備實施例5~13、比較例2~5之含畢索普洛之貼附製劑。
1.<凝集性>(官能評價)
將貼附製劑之剝離襯墊剝離後，根據以下之指標目視評價用手指接觸黏著劑層之露出面時之黏著劑層之凝集性。
○：沒有拉絲，手指上未殘留糊劑。
×：拉絲嚴重，手指上殘留有糊劑。
2.<黏著力>
將各貼附製劑剪裁為寬度12mm×長度40mm以上者，將該等用於試片。將試片之剝離襯墊去除，依據JIS Z0237：2009，使2kg之橡膠輥於試板(電木板)上往返一次而進行壓接，並於23℃環境下 放置30分鐘。其後，安裝於拉伸試驗機，將試片之引導部折回180度，以每分鐘300mm之速度進行剝離。以幾乎等間隔讀取3點負重，將平均值設為黏著力(N/12mm範圍)。又，利用目視評價於試驗後於電木板上有無糊劑殘留，而判斷凝集性之好壞。
3.<保持力>
將各貼附製劑剪裁為寬度10mm×長度50mm者，將該等用於試片。將試片之剝離襯墊去除，依據JIS Z0237：2009，使重量2kg之橡膠輥於試板(電木板)之一端(寬度10mm，長度20mm)往返一次而進行壓接，並利用輔助紙將另一端進行補強。將其於40±5℃之溫度下安裝在穩定之裝置內之掛鉤上並放置30分鐘。其後，施加100g之負重，將直至掉落為止之時間設為保持力(分鐘)。關於試驗次數，係以n=3進行，將計3次之測定值進行平均。
4.<皮膚透過性試驗>
將實施例5、9及比較例3、5中所獲得之貼附製劑剪切為直徑8mm之大致圓形，將剝離襯墊剝離後，貼附至沖裁為直徑20mm之大致圓形之無毛小鼠切除皮膚之角質面上。將無毛小鼠切除皮膚以角質層側成為供體相，真皮側成為受體相之方式貼合於皮膚透過實驗用單元(應用面積：6mmΦ)，向受體相添加生理鹽水，於32℃下進行12小時皮膚透過實驗。採取24小時後之受體液，利用高效液相層析法(HPLC)對其中之藥物濃度進行測定。關於試驗次數，係以n=3進行，將計3次之測定值進行平均。
<HPLC測定條件>
管柱：YMC-Pack C8(粒徑5μm，內徑4.6mm×長度150mm)YMC公司製造之流動相：pH值2.5磷酸緩衝液/乙腈=7/3
檢測波長：225nm
流速：0.75mL/min
管柱溫度：40℃
如表2所示般，本發明之一態樣之實施例1~3之含畢索普洛之貼附製劑之凝集性成為○。相對於此，於比較例1中，凝集性成為×，從而評價為較實施例1~3容易於手指上殘留糊劑。
如表2所示般，本發明之一態樣之實施例4~13之含畢索普洛之貼附製劑之凝集性成為○，而判明表現出黏著力、保持力均良好之黏著特性。又，於實施例5、9之釋出試驗中亦獲得了良好之結果。相對於此，於比較例2~5中，凝集性成為×，而判明產生凝集破壞，從而評價為較實施例容易於手指上殘留糊劑。關於比較例3、5，雖於釋出試驗中獲得了良好之結果，但關於黏著特性，產生凝集破壞，而並不適合用作貼附製劑。
雖然已詳細且參照特定之實施態樣對本申請案進行了說明，但業者明確可不脫離本發明之精神與範圍而施加各種變更或修正。本申請案係基於2015年6月17日提出申請之日本專利申請(日本專利特願2015-122405)者，且其內容係作為參照被引用至本文中。
(產業上之可利用性)
根據本發明之一態樣之含畢索普洛之貼附製劑，可維持良好之黏著物性(尤其是即便於含有大量有機液狀成分之情形時，亦可維持良好之黏著物性)，並且具有畢索普洛之較高之皮膚透過性。

Claims (3)

  1. 一種含畢索普洛之貼附製劑，其係包含支持體、及形成於支持體之單面之黏著劑層者，且該黏著劑層含有下述之(A)成分~(C)成分：(A)成分：使包含含羥基之單體與(甲基)丙烯酸烷基酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物(B)成分：使包含甲基丙烯酸甲酯單體與甲基丙烯酸丁酯單體之單體成分進行共聚合而成之聚合物(C)成分：畢索普洛。
  2. 如請求項1之含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述黏著劑層進而包含有機液狀成分。
  3. 如請求項1或2之含畢索普洛之貼附製劑，其中，上述黏著劑層所包含之(A)成分與(B)成分之含量比((A)成分：(B)成分)以重量比計為1：0.05~1：1。
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