JP6118978B2 - ビソプロロール含有貼付製剤 - Google Patents

Description

本発明は、ビソプロロール含有貼付製剤に関する。

皮膚に貼付する貼付製剤は、支持体の片面もしくは両面に粘着剤層を形成してなるものであり、粘着剤層を介して薬物を皮膚から体内に投与し、局所および全身での疾患予防や治療を行うことを目的にするものである。
このような貼付製剤には、皮膚に貼付する際には充分な粘着性を示し、使用後には皮膚表面を汚染する（例えば、糊残りやベタツキなどを生じる）ことなく剥離除去できることが求められている。また、貼付製剤は、皮膚に対して低刺激性であることが望ましい。

特許文献１には、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、当該（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合可能であり、かつカルボキシル基およびスルホ基のいずれも含有しない単量体とを重合して得られるアクリル系粘着剤を用いた貼付剤が開示されている。さらに、同文献の貼付剤は、その粘着剤層が有機液状成分を含み、また架橋され得るものである。上記貼付剤は、剥離時に糊残りを生じないような十分な凝集力を有しつつも、皮膚への刺激が少なく、ソフト感を有すると述べられている。しかし、特許文献１に開示された、カルボキシル基およびスルホ基を有しない粘着剤は、長時間皮膚面に貼付したり、動きの大きい皮膚面に貼付した場合には、皮膚から脱落することがあり、さらなる接着特性の改良が望まれる。

特許文献２には、（メタ）アクリル酸アルキルエステルまたは該エステルと（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステルとの混合物と、カルボキシル基および／またはヒドロキシ基を含有する単量体との共重合体の架橋体を粘着剤層に含む貼付剤が開示されている。しかし、上記貼付剤における粘着剤層において、カルボキシル基を有する共重合体を含有し、且つ、薬物としてビソプロロールを含有する場合には、カルボキシル基がビソプロロールの作用を受け、貼付剤からの薬物の放出を妨げ、薬物の利用率を低下させるおそれがある。

一方、水酸基（ヒドロキシ基）を有する共重合体を含有する場合には、皮膚に対して良好な貼付性を示すとともに、貼付製剤からのビソプロロールの放出を妨げるおそれはない。しかし、水酸基（ヒドロキシ基）がビソプロロールの作用を受け、保管中に保持力が増加する等の粘着物性が変動する場合がある。

特開２００３−３１３１２２号公報 特開平４−１５０８６５号公報

本発明は上記実情に鑑みて見出されたものであり、その解決しようとする課題は、良好な粘着物性を維持することができるとともに、ビソプロロールの高い皮膚透過性を有するビソプロロール含有貼付製剤を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ビソプロロールを含有する粘着剤層中に、水酸基含有単量体と（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマーと、メチルメタクリレート単量体とブチルメタクリレート単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマーとを含むことによって、良好な粘着物性を維持することができること（特に有機液状成分を多く含有した場合でも、良好な粘着物性を維持することができること）を見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］支持体と、支持体の片面に形成された粘着剤層を含む貼付製剤であって、当該粘着剤層が下記の（Ａ）成分〜（Ｃ）成分を含有するビソプロロール含有貼付製剤。
（Ａ）成分：水酸基含有単量体と（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマー
（Ｂ）成分：メチルメタクリレート単量体とブチルメタクリレート単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマー
（Ｃ）成分：ビソプロロール
［２］前記粘着剤層が、有機液状成分をさらに含む、上記［１］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
［３］前記粘着剤層に含まれる（Ａ）成分と（Ｂ）成分との含有量比（（Ａ）成分：（Ｂ）成分）が重量比で１：０．０５〜１：１である上記［１］または［２］に記載のビソプロロール含有貼付製剤。

本発明のビソプロロール含有貼付製剤によれば、良好な粘着物性を維持することができ（特に有機液状成分を多く含有した場合でも良好な粘着物性を維持することができ）、しかも、ビソプロロールの高い皮膚透過性を有する。

以下、本発明をその好適な実施形態に則してより詳しく説明する。
本発明のビソプロロール含有貼付製剤は、経皮吸収型製剤として提供されるものであり、具体的には、マトリックス型貼付製剤、リザーバー型貼付製剤等として提供される。

本発明のビソプロロール含有貼付製剤（以下、本発明の「貼付製剤」ともいう。）における支持体としては、特に限定されるものではなく、粘着剤層を片面に形成保持できるものであればよい。具体的にはポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート等）、ポリアミド（例えば、ナイロン等）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン（商品名：サラン等）、アイオノマー樹脂（商品名：サーリン等）、ポリテトラフルオロエチレン、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、エチレン−ビニルアルコール共重合体（商品名：エバール等）などの各種プラスチックフィルムや各種金属箔等の単層体もしくは２種以上の積層体を用いることができる。なお、支持体上に形成する粘着剤層との投錨力を向上するためには、支持体表面に下塗り層の処理、コロナ放電処理、プラズマ照射処理、プライマー処理等を行うことができ、さらに、支持体の粘着剤層形成面側に多孔シートを積層した支持体を用いることが好ましい。この場合の多孔シートとしては、実用的には、紙、不織布、織布、編布、穿孔処理されたプラスチックシート等が挙げられ、これらのうち、貼付中の使用感、貼付操作性等の観点から紙、不織布、織布を用いるのが好ましい。

上記ビソプロロール含有貼付製剤における支持体の厚さは投錨力向上、経皮吸収製剤全体の柔軟性及び貼付操作性などの点から１０〜２００μｍが好ましく、薄手の貼付製剤の場合には１０〜１００μｍの範囲のものが採用される。また、多孔シートとして織布や不織布を用いる場合、これらの目付量は５〜３０ｇ／ｍ^２、好ましくは６〜１５ｇ／ｍ^２とするのがよい。本発明において最も好適な支持体としては、１．５〜６μｍ厚のポリエステルフィルムと、目付量が６〜１２ｇ／ｍ^２のポリエステル製不織布との積層フィルム、又は厚さ１０μｍ〜８０μｍのエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムが挙げられる。

上記支持体表面に下塗り層を形成する場合、下塗り層には、多孔質無機粒子を含むことが好ましい。さらに、下塗り層には多孔質無機粒子を支持体に付着するためのバインダー樹脂をさらに含むことが好ましい。
上記多孔質無機粒子としては、例えば、多孔質シリカ粒子、多孔質アルミナ粒子、多孔質チタニア粒子などが挙げられる。なかでも、製造工程や分散液中においても粒子が壊れにくいことから多孔質シリカ粒子が好ましく用いられ得る。なお、多孔質無機粒子としては、１種のみを用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

上記バインダー樹脂としては、支持体に多孔質無機粒子を付着させ得る限りにおいて任意の適切な樹脂が用いられ得る。例えば、ウレタン系樹脂、エチレンイミン系樹脂、アミノエチル系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリオレフィン系樹脂、エチレン−ビニルアルコール共重合樹脂などが挙げられる。

上記多孔質無機粒子と上記バインダー樹脂とを任意の適切な溶媒中に分散または溶解させることによって下塗り層溶液が調製される。該溶媒としては、多孔質無機粒子の分散性に優れ、かつ、バインダー樹脂との混和性に優れたものを適切に選択することができる。該溶媒の具体例としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸エチル、メチルエチルケトン、トルエンなどが挙げられる。溶媒は単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。下塗り層溶液の固形分濃度は、作業性等の観点から、任意の適切な値に設定することができる。
上記下塗り溶液を支持体表面に塗布し、乾燥および／または硬化させることによって、下塗り層を形成することができる。

下塗り層の目付量は、支持体または粘着剤層の種類、用途、目的などに応じて適切に設定され得る。該目付量は、好ましくは０．１〜１０ｇ／ｍ^２、より好ましくは０．１〜８ｇ／ｍ^２、さらに好ましくは０．２〜５ｇ／ｍ^２である。このような目付量であれば、均一な下塗り剤層が得られるとともに、良好な投錨力を付与することができる。

本発明の貼付製剤を、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するため、該粘着面に剥離ライナーを積層するのが好ましい。当該剥離ライナーとしては、充分に軽い剥離性を確保できれば、特に限定されない。具体例としては、粘着剤層と接触する面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のプラスチックフィルム、上質紙、グラシン紙等の紙、あるいは上質紙、グラシン紙等の紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム（粘着剤層と接触する側が紙）等が挙げられる。該剥離ライナーの厚さは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。

粘着剤層に含まれる（Ａ）成分である、水酸基含有単量体と（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマーは、（Ａ）成分のポリマー全体当たり、（メタ）アクリル酸アルキルエステル単位が４０重量％以上の割合、好ましくは４０〜９９重量％の割合、より好ましくは４０〜９０重量％の割合、さらに一層好ましくは５０〜９０重量％の割合で共重合され、かつその分子中に水酸基を有するものであれば特に限定されない。

なお、本明細書中、「（メタ）アクリル」は「アクリル」および「メタクリル」の両方を意味する。

（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体は特に限定されないが、接着性の観点から炭素数が４以上のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体が好ましく、具体的には、アルキル基が、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、へプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基等の炭素数が４〜１３の直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基である（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体が挙げられる。中でも、アクリル酸２−エチルヘキシルが好ましい。（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体は一種または二種以上を使用できる。

水酸基含有単量体としては、特に限定されず、共重合反応に関与する不飽和二重結合を分子内に少なくとも一個有する水酸基含有単量体を用いることができる。例えば、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミド、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル等が挙げられ、好ましくは、Ｎ−ヒドロキシアルキルアクリルアミド、アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、アクリル酸ヒドロキシプロピルエステルである。ここで、Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドは、アルキル基の炭素数が１〜４であるＮ−ヒドロキシアルキル（Ｃ_１−４）（メタ）アクリルアミドが好ましく、より好ましくは、アルキル基の炭素数が２〜４であるＮ−ヒドロキシアルキル（Ｃ_２−４）アクリルアミドである。ヒドロキシアルキル基におけるアルキル基は、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよい。Ｎ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドとしては、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（１−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アクリルアミド、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）メタクリルアミド等が挙げられる。
水酸基含有単量体としては、中でも、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタクリルアミドが好ましく、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミドが最も好ましい。
水酸基含有単量体は一種または二種以上を使用できる。

水酸基含有単量体は、（Ａ）成分のポリマー全体当たり、好ましくは１〜２０重量％、より好ましくは１〜１５重量％、さらに一層好ましくは５〜１０重量％の範囲で含有させる。下限値の１重量％の含有量に満たない場合には、有機液状成分等の添加剤との相溶性が悪く、かつそれらを保持できない場合があり、上限値の２０重量％を超える含有量では、ビソプロロールの作用を受けやすくなり、経時的物性の変動が大きくなる。

（Ａ）成分のポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体および水酸基含有単量体以外の単量体（以下、「第３の単量体」と称することがある）がさらに共重合したポリマーであってもよい。（Ａ）成分のポリマーを構成する単量体成分として第３の単量体を含有させる場合、その含有量は（Ａ）成分のポリマー中に、好ましくは５０重量％以下であり、より好ましくは１〜５０重量％であり、さらに好ましくは５〜４５重量％であり、特に好ましくは１０〜４５重量％であり、最も好ましくは２０〜４５重量％である。第３の単量体を共重合させることにより、貼付製剤の粘着力および凝集力を調整でき、また薬物の溶解性および放出性を調整することができる。ポリマー中の第３の単量体の含有量が５０重量％を超えると、得られる貼付製剤のタックや粘着力が低下する場合がある。

第３の単量体としては、窒素（Ｎ）を構成原子として含む単量体（ただし、前記水酸基含有単量体における窒素（Ｎ）を構成原子として含む単量体を除く）を用いることができる。かかる窒素（Ｎ）を構成原子として含む単量体の例としては、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−モルホリノン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−１，３−オキサジン−２−オン、Ｎ−ビニル−３，５−モルホリンジオン等のＮ−ビニル環状アミドなどが挙げられる。なかでも、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンが最も好ましい。

（Ａ）成分のポリマーは、重量平均分子量（Ｍｗ）が１，４００，０００〜２，４００，０００の範囲内にあることが好ましく、１，６００，０００〜２，２００，０００の範囲内にあることがより好ましい。重量平均分子量（Ｍｗ）がかかる好ましい範囲内にあることで、粘着剤層中における有機液状成分の保持能力、粘着剤層の凝集力などが高くなり、良好な粘着特性が得られる。

本発明において、重量平均分子量（Ｍｗ）は、多角度光散乱検出器（ＭＡＬＳ）法で測定される。ＭＡＬＳによる重量平均分子量は、具体的には、測定装置としてＷｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製ＤＡＷＮ ＤＳＰを検出器として、テトラヒドロフラン及びエタノールに溶解させたポリマーをシリンジポンプで連続的に注入して、標準ポリスチレンの検量線を用いて算出することができる。

粘着剤層に含まれる（Ｂ）成分はメチルメタクリレート単量体とブチルメタクリレート単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマーである。ポリマー中のメチルメタクリレート単量体とブチルメタクリレート単量体との含有量比は、重量比で好ましくは１：１〜１：４、より好ましくは１：３である。かかるポリマーの側鎖は中性基となる。このため、側鎖に塩基性基や酸性基を含むポリマーと比較して、粘着剤層に含まれるビソプロロールの経時での含量安定性が得られる。

（Ｂ）成分のポリマーは、重量平均分子量（Ｍｗ）が１００，０００〜２００，０００の範囲内にあることが好ましく、１３０，０００〜１７０，０００の範囲内にあることがより好ましい。重量平均分子量（Ｍｗ）がかかる好ましい範囲にあることで、（Ａ）成分との相溶性が良く、良好な粘着特性が得られる。

粘着剤層に含まれる（Ａ）成分と（Ｂ）成分との含有量比（（Ａ）成分：（Ｂ）成分）は、重量比で、１：０．０５〜１：１が好ましく、１：０．０５〜１：０．８がより好ましい。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有量比率（（Ｂ）成分／（Ａ）成分）が０．０５よりも小さいと良好な粘着物性が得られず、当該含有量比率（（Ｂ）成分／（Ａ）成分）が１より大きいと、貼付製剤を作製する際に（Ａ）成分と（Ｂ）成分の混合が不均一、又は、経時にて相分離する傾向がある。

粘着剤層に含まれる（Ｃ）成分である、「ビソプロロール」とは、ビソプロロールのフリー体だけでなく、塩酸塩や有機酸塩を含む。ビソプロロールは必要に応じて二種以上の塩を併用することもできる。粘着剤層におけるビソプロロールの含有量は、ビソプロロールの薬物効果を満たし、粘着剤の接着特性を損なわない範囲であればよい。（Ａ）成分の水酸基含有単量体と（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマーとの相互作用及び薬物の効果の観点から、ビソプロロールは粘着剤層の総重量に基づき０．１〜４０重量％含有させることが好ましく、１〜３０重量％含有させることがより好ましい。

上記粘着剤層中には、貼付感改善効果を有する成分であれば特に限定されないが、例えば、有機液状成分を含有させることができる。有機液状成分としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類；オリーブ油、ヒマシ油、スクアラン、ラノリン等の油脂類；流動パラフィン等の炭化水素類；各種界面活性剤；エトキシ化ステアリルアルコール；オレイン酸、カプリル酸、ラウリン酸等の長鎖又は中鎖脂肪酸のグリセリンエステル（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド又はそれらの混合物）；ラウリル酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル等の一価アルコール脂肪酸エステル類（好ましくは炭素数６〜２２、より好ましくは炭素数１２〜１６の脂肪酸と炭素数１〜２０の一価アルコールからなる一価アルコール脂肪酸エステル類）；オレイン酸、カプリル酸等の高級脂肪酸類（好ましくは炭素数が８〜２２の高級脂肪酸類）；オレイルアルコール等の高級アルコール類（好ましくは炭素数が６〜２２の高級アルコール類）；プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコールモノステアレート等の多価アルコール脂肪酸エステル類；クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等のクエン酸エステル類；Ｎ−メチルピロリドン；１，３−ブタンジオール等が挙げられる。中でも、高級アルコール類、一価アルコール脂肪酸エステル類、長鎖又は中鎖脂肪酸のグリセリンエステル（好ましくはモノグリセリド）、クエン酸エステル類が好ましく、特に好ましくは、高級アルコール類、一価アルコール脂肪酸エステル類であり、最も好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコールである。

粘着剤層中における有機液状成分の含有量は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分との合計含有量１重量部に対して、好ましくは０．１〜２．５重量部、より好ましくは０．２〜２．０重量部、特に好ましくは０．３〜１．５重量部である。有機液状成分の含有量が上記範囲を満たすことにより、さらに良好な皮膚接着性や低皮膚刺激性を得ることができ、貼付感を改善できる。

なお、粘着剤層中には上記有機液状成分のみならず、本発明の効果を損なわない範囲で、他の任意成分を含有させても良い。任意成分としては、例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、天然ビタミンＥ、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等の酸化防止剤、２，６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール等のアミン−ケトン系老化防止剤、Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ナフチル−ｐ−フェニレンジアミン等の芳香族第２級アミン系老化防止剤、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン重合体等のモノフェノール系老化防止剤、２，２’−メチレンビス（４−エチル−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）等のビスフェノール系老化防止剤、２，５−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン等のポリフェノール系老化防止剤、カオリン、含水二酸化ケイ素、酸化亜鉛、アクリル酸デンプン１０００などの充填剤、ポリブテン、マクロゴール１５００等の軟化剤、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等の防腐剤、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄、カーボンブラック、カルミン、β−カロテン、銅クロロフィル、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、カンゾウエキス等の着色剤、ウイキョウ油、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ハッカ油、ｄ−ボルネオール、ｌ−メントール等の清涼化剤、スペアミント油、チョウジ油、バニリン、ベルガモット油、ラベンダー油等の香料などが挙げられる。

本発明における粘着剤層の厚さは特に限定されない。例えば、粘着剤層の厚さは、好ましくは５〜４００μｍ、より好ましくは７〜２００μｍ、さらに好ましくは１０〜１００μｍである。上記厚さであれば、良好な粘着物性（例えば接着強度）が実現され得る。

粘着剤層は、粘着剤層を形成するための塗工液を支持体または剥離ライナーに付与（典型的には塗布）し、これを乾燥させて溶媒を除去することにより形成され得る。なお、上記粘着剤層を形成するための塗工液は、本発明の当該粘着剤層と当該組成物を溶解し得る適切な溶媒とを含む。

以下に、実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は実施例の記載によって限定されるものではない。

［（Ａ）成分の調製］
ポリマー（Ａ１）の調製
冷却管、窒素ガス導入管、温度計、滴下漏斗および攪拌機を備えた反応容器に、アクリル酸２−エチルヘキシル（以下「２−ＥＨＡ」と表すことがある）７０重量部、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アクリルアミド（以下「ＨＥＡＡ」と表すことがある）５重量部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（以下「Ｎ−ＶＰ」と表すことがある）２５重量部、および溶媒として酢酸エチル３３３．３重量部を入れ、室温において窒素ガスバブリング（１００ｍＬ／分）を行いながら１時間攪拌した。その後、反応容器の内容物を加熱し、６０℃に達した時点で、重合開始剤として２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０．２重量部を加えた。内容物の温度を６０℃に保つよう制御し、窒素ガス流中で６時間重合を行い、次いで７６℃に１５時間保持した。上記方式の溶液重合により、アクリル系共重合体（２−ＥＨＡ／ＨＥＡＡ／Ｎ−ＶＰ＝７０／５／２５（重量比）、Ｍｗ：２，２００，０００）の溶液である粘着剤組成物（実質的には、粘着剤層を形成するための塗工液、実施例２〜３および比較例１〜３において同様）を得た。

ポリマー（Ａ２）の調製
２−ＥＨＡを５５重量部、ＨＥＡＡを５重量部、Ｎ−ＶＰを４０重量部とした以外は、ポリマー（Ａ１）と同様にして調製した。Ｍｗは２，０００，０００であった。

（Ａ）成分として、ポリマー（Ａ１）、ポリマー（Ａ２）を使用した。
（Ｂ）成分として、メチルメタクリレート単量体とブチルメタクリレート単量体との含有量比が重量比で１：３であるコポリマー（ローム・ファルマ社製Ｐｌａｓｔｏｉｄ Ｂ（商品名）、重量平均分子量１５０，０００）（ポリマー（Ｂ１））を用いた。
有機液状成分として、ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、アジピン酸ジイソプロピル（ＤＩＰＡ）、オレイルアルコール（ＯＡ）を用いた。
（Ｃ）成分として、ビソプロロールのフリー体を用いた。

（実施例１）
（Ａ）成分としてポリマー（Ａ１）５５重量部（固形分の量として）、（Ｂ）成分としてポリマー（Ｂ１）１０重量部、（Ｃ）成分としてビソプロロールのフリー体５重量部、有機液状成分としてミリスチン酸イソプロピル３０重量部を混合し、濃度調整用の酢酸エチルを適量加えて撹拌し、均一な粘着剤溶液を得た。得られた粘着剤溶液を厚み７５μｍのポリエステル製剥離シートの剥離処理面上に、乾燥後の厚みが４５μｍとなるよう塗布、８０℃、５分で乾燥して粘着剤層を形成した。次いで、上記粘着剤層に、支持体として厚さ４μｍのポリエステルフィルムと目付量１２ｇ／ｍ^２のポリエステル製不織布との積層体を用い、その不織布面を圧着して貼り合わせ、本発明のビソプロロール含有貼付製剤を得た。

（実施例２、３、比較例１）
表１に示す組成で、実施例１と同様の手順で、実施例２、３、比較例１に係るビソプロロール含有貼付製剤を調製した。

（実施例４）
（Ａ）成分としてポリマー（Ａ２）５２重量部（固形分の量として）、（Ｂ）成分としてポリマー（Ｂ１）５重量部、（Ｃ）成分としてビソプロロール１３重量部、有機液状成分としてミリスチン酸イソプロピル３０重量部を混合し、濃度調整用の酢酸エチルを適量加えて撹拌し、均一な粘着剤溶液を得た。得られた粘着剤溶液を厚み７５μｍのポリエステル製剥離シートの剥離処理面上に、乾燥後の厚みが１７μｍとなるよう塗布、８０℃、５分乾燥して粘着剤層を形成した。
一方、エチレン−ビニルアルコール共重合樹脂および多孔質シリカ粒子（富士シリシア製 サイリシア３５０）を１：１の配合比（重量基準）でｎ−プロパノールと水との混合溶媒（ｎ−プロパノール／水＝７／３（体積基準））中にそれぞれ、溶解および分散して、下塗り剤を得た。得られた下塗り剤を支持体として厚さ１５μｍのエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルムの片面に乾燥後の塗膜（下塗り層）の目付量が０．７ｇ／ｍ^２となるように塗布および乾燥して下塗り層を形成し、これにより、支持体を得た。
上記粘着剤層に、上記支持体の下塗り層表面を圧着して貼り合わせ、本発明のビソプロロール含有貼付製剤を得た。

（実施例５〜１３、比較例２〜５）
表１に示す組成で、実施例４と同様の手順で、実施例５〜１３、比較例２〜５に係るビソプロロール含有貼付製剤を調製した。

１．＜凝集性＞（官能評価）
貼付製剤の剥離ライナーを剥離後、粘着剤層の露出面を指で触った際の粘着剤層の凝集性を次の指標で目視評価した。
○：糸曳きはなく、指に糊残りしなかった。
×：糸曳きがひどく、指に糊残りした。

２．＜粘着力＞
各貼付製剤を幅１２ｍｍ×長さ４０ｍｍ以上に裁断したものを試験片に用いた。試験片の剥離ライナーを除去し、ＪＩＳＺ０２３７：２００９に準拠して、試験板（ベークライト板）に２ｋｇのゴムローラーを一往復して圧着し、２３℃雰囲気下で３０分間放置した。その後、引張試験機に取り付け、試験片の導きを１８０度に折り返して、毎分３００ｍｍの速度で引き剥がした。ほぼ等間隔に３点の荷重を読み取り、平均値を粘着力（Ｎ／１２ｍｍ幅）とした。また、試験後のベークライト板への糊残りの有無について目視評価し、凝集性の良し悪しを判断した。

３．＜保持力＞
各貼付製剤を幅１０ｍｍ×長さ５０ｍｍに裁断したものを試験片に用いた。試験片の剥離ライナーを除去し、ＪＩＳＺ０２３７：２００９に準じて、試験板（ベークライト板）の一端（幅１０ｍｍ、長さ２０ｍｍ）に重さ２ｋｇのゴムローラーを一往復させて圧着し、逆の一端を補助紙で補強した。これを４０±５℃の温度で安定した装置内のフックに取り付け３０分間放置した。その後、１００ｇの荷重をかけ、落下するまでの時間を保持力（分）とした。試験数はｎ＝３で行い、計３回の測定値を平均した。

４．＜皮膚透過性試験＞
実施例５、９および比較例３、５にて得られた貼付製剤について、直径８ｍｍの略円形に切断し、剥離ライナーを剥がした後、直径２０ｍｍの略円形に打ち抜いたヘアレスマウス摘出皮膚の角質面に貼り付けた。
ヘアレスマウス摘出皮膚を皮膚透過実験用セル（適用面積：６ｍｍφ）に角質層側がドナー相、真皮側がレセプター相になるように装着し、レセプター相には、生理食塩水を入れ、３２℃下で１２時間皮膚透過実験を行った。２４時間後におけるレセプター液を採取し、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定した。試験数はｎ＝３で行い、計３回の測定値を平均した。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｃ８（粒子径５μｍ、内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ）ワイエムシィ社製
移動相：ｐＨ２．５リン酸緩衝液／アセトニトリル＝７／３
検出波長：２２５ｎｍ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃

表２に示されるように、本発明の実施例１〜３のビソプロロール含有貼付製剤では、凝集性は○となった。これに対し、比較例１では凝集性が×となり、実施例１〜３よりも指に糊残りがしやすいと評価された。

表２に示されるように、本発明の実施例４〜１３のビソプロロール含有貼付製剤では、凝集性は○となり、粘着力、保持力ともに良好な粘着特性を示すことが判明した。また、実施例５、９の放出試験においても良好な結果が得られた。
これに対し、比較例２〜５では凝集性が×となり、凝集破壊が生じることが判明し、実施例よりも指に糊残りがしやすいと評価された。比較例３、５では放出試験において良好な結果が得られたが、粘着特性において凝集破壊が生じ、貼付製剤としては使用に適さないものであった。

Claims (5)

1. 支持体と、支持体の片面に形成された粘着剤層を含む貼付製剤であって、当該粘着剤層が下記の（Ａ）成分〜（Ｃ）成分を含有する、ビソプロロール含有貼付製剤。
   （Ａ）成分：水酸基含有単量体と（メタ）アクリル酸アルキルエステル単量体とＮ−ビニル環状アミド単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマー
   （Ｂ）成分：メチルメタクリレート単量体とブチルメタクリレート単量体とを含む単量体成分を共重合してなるポリマー
   （Ｃ）成分：ビソプロロール
2. （Ａ）成分における水酸基含有単量体がＮ−ヒドロキシアルキル（メタ）アクリルアミドを含む、請求項１に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
3. 前記粘着剤層が、有機液状成分をさらに含む、請求項１または２に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
4. 前記粘着剤層に含まれる（Ａ）成分と（Ｂ）成分との含有量比（（Ａ）成分：（Ｂ）成分）が重量比で１：０．０５〜１：１である請求項１〜３のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。
5. （Ａ）成分のポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）が１，４００，０００〜２，４００，０００の範囲内にあり、（Ｂ）成分のポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）が１００，０００〜２００，０００の範囲内にある、請求項１〜４のいずれか１項に記載のビソプロロール含有貼付製剤。