ES2870582T3 - Composición - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de un líquido o de una suspensión líquida para administración oral, que comprende una hidroxipirona de hierro y un agente enmascarante del sabor, en la que la hidroxipirona de hierro está presente en el líquido o la suspensión líquida en una concentración de al menos aproximadamente 10-5 moles por litro, y en el que el agente enmascarador del sabor está presente en una cantidad efectiva para enmascarar el sabor metálico asociado con la hidroxipirona de hierro.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición

[0001] La invención se refiere a composiciones en forma de líquido o suspensión líquida que comprenden una hidroxipirona de hierro.

[0002] Se sabe que las hidroxipironas maltol y etilmaltol mejoran el sabor y el aroma de los alimentos y esto se describe en US 3,376,317.

[0003] Los complejos de hierro también se han utilizado para impartir un color rojo a los alimentos y esto se describe en US 4,018,907 y US 4,018,934.

[0004] US 2004/0029853 A1 describe que se pueden usar formas sólidas que comprenden una mezcla de una sal ferrosa y una hidroxipirona para aumentar el nivel de hierro en el torrente sanguíneo de un paciente. La composición farmacéutica también puede ser una suspensión en forma líquida.

[0005] US 2005/0250754 A1 describe un método que produce trimaltol férrico.

[0006] US 8,080,520 B2 describe el uso de alditoles tales como manitol, maltitol y xilitol como excipientes adecuados para el producto de hierro, hierro hemo, que se usa en combinación con una segunda fuente de hierro. El producto es hierro que reacciona con el péptido y no es hierro hemo en un anillo de porfirina. La patente cita muchos compuestos de hierro.

[0007] CN 1078395A describe un licor oral compuesto de aminoácidos compuestos, Fe2+, Zn2+, Vit B1, Vit B2, Vit C, fruto de wolfberry chino, longan, haw, malta, azufaifo, ñame chino y azúcar cristal.

[0008] El documento JPH 0367571A describe un refresco enriquecido con un componente de hierro obtenido mediante la incorporación de maltol y/o etilmaltol en un refresco enriquecido con un componente de hierro que contiene un compuesto de hierro.

[0009] US 2,822,317 describe una preparación líquida de hierro-ácido ascórbico que se dice que es útil como hematínico.

[0010] Las preparaciones líquidas como el elixir de sulfato ferroso (USP 1995) contienen sacarosa y una mezcla de gluconato ferroso (Martindale 1989) contiene glucosa. Estos productos de hierro ferroso tienen un sabor "metálico" agrio/amargo.

[0011] Existe una clara distinción entre formas farmacéuticas como cápsula, donde los polvos se agregan en forma seca, y como forma líquida prospectiva donde el sabor, que es una función detectada en áreas de la lengua, afecta la aceptabilidad. El gusto es mucho menos importante cuando una cápsula o un comprimido se traga entero o cuando un comprimido está recubierto. Como resultado, los productos líquidos de hierro ferroso conocidos han incluido cantidades muy elevadas de glucosa o sacarosa como agente edulcorante.

[0012] Algunos pacientes no puedan tomar productos con hierro en forma de cápsulas o comprimidos. Esto se aplica particularmente a niños y ancianos. Las preparaciones líquidas existentes de sulfato ferroso o citrato férrico amónico, por ejemplo, tienen muchas desventajas y, por lo tanto, no se utilizan ampliamente. Además, la administración de medicamentos a niños requiere la formulación más apetecible.

[0013] Existe la necesidad de una formulación líquida estable y aceptable de hidroxipironas de hierro.

[0014] La presente invención reconoce que las hidroxipironas de hierro, particularmente las hidroxipironas férricas, poseen un sabor metálico acaramelado, pero solo a concentraciones molares más altas. Después de los estudios de sabor llevados a cabo con estas hidroxipironas de hierro, se encontró que tienen un sabor metálico en concentraciones más altas, aunque éste es significativamente menor que las sales ferrosas. Esto condujo al reconocimiento de que en una formulación líquida con, por ejemplo, una hidroxipirona de hierro particularmente a niveles medicinales, tales como 1 a 150 mg o 30-120 mg por dosis (como hierro), existe la necesidad de enmascarar el sabor.

[0015] Existe otra ventaja de una formulación líquida de una tri (hidroxipirona) férrica en el sentido de que no hay necesidad de tener una preparación acidificada por motivos de eficacia o estabilidad. De hecho, como el trimaltol férrico se desproporciona a valores de pH ácido, existe una clara ventaja de que la formulación líquida tenga un pH casi neutro para conferir estabilidad. Ésta es una diferencia significativa entre las pironas férricas en solución y las sales ferrosas utilizadas en medicina.

[0016] En un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición en forma de líquido, suspensión líquida o semisólido, que comprende una hidroxipirona de hierro y un agente enmascarante del sabor, y en la que la hidroxipirona de hierro está preferiblemente presente en el líquido, suspensión líquida o semisólido en una concentración molar de al menos aproximadamente 10-5 M (mol/L).

[0017] En un segundo aspecto, se proporciona una composición según la invención, para uso en medicina.

[0018] En un tercer aspecto, se proporciona una composición de acuerdo con la invención, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la anemia, o para aumentar el nivel de hierro en el cuerpo de un sujeto, tal como el torrente sanguíneo de un sujeto. La anemia es preferiblemente anemia por deficiencia de hierro.

[0019] En un aspecto adicional, se proporciona un método para tratar y/o prevenir la anemia en un paciente, o para aumentar el nivel de hierro en el cuerpo de un sujeto, por ejemplo, en el torrente sanguíneo, que comprende el paso de administrar al paciente o sujeto una composición de acuerdo con a la invención.

[0020] En otro aspecto, se proporciona un método para formar una suspensión líquida, líquida o semisólida, tal como de acuerdo con la invención, que comprende combinar una hidroxipirona de hierro, tal como en forma sólida o seca, con un líquido y un agente enmascarador del sabor.

[0021] En otro aspecto más, se proporciona un kit de partes que comprende: una hidroxipirona de hierro en forma de un sólido; uno o más líquidos; y uno o más agentes enmascaradores del sabor, preferiblemente en los que la cantidad de hidroxipirona de hierro y el uno o más líquidos es tal que, cuando se combinan, se forma un líquido o una suspensión líquida en la que la hidroxipirona de hierro está presente en una concentración molar de al menos aproximadamente de 10-5 M.

[0022] Por ejemplo, el volumen del líquido en el kit puede ser de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 1500 ml, tal como de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 500 ml y la cantidad de hidroxipirona de hierro en el kit puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 g, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 g.

[0023] La hidroxipirona de hierro, uno o más líquidos y uno o más agentes enmascaradores del sabor pueden ser como se define en cualquiera de las presentes realizaciones. La concentración molar de la hidroxipirona de hierro puede ser como se define en cualquiera de las presentes realizaciones.

[0024] En una realización del kit de partes, el uno o más líquidos pueden comprender uno o más agentes enmascaradores del sabor o el componente de hidroxipirona de hierro puede comprender uno o más agentes enmascaradores del sabor. Por ejemplo, el kit de partes puede comprender un dispensador de líquido para uno o más líquidos y cualquier componente que contengan, y un recipiente para los componentes sólidos. Un recipiente adecuado para los componentes sólidos podría ser, por ejemplo, una bolsita. Los componentes sólidos pueden estar en forma de polvo seco o secados, tal como se define aquí.

[0025] En una realización, el kit de partes puede comprender opcionalmente cualquiera de los componentes adicionales especificados en el presente documento en las cantidades definidas.

[0026] La hidroxipirona de hierro, el agente enmascarador del sabor y el líquido pueden ser como se define en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento. Las cantidades de estos componentes también pueden ser las definidas en cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento.

[0027] Preferiblemente, la composición de la invención tal como se define en cualquiera de las realizaciones en este documento no comprende un complejo de aminoácidos y/o azúcar, como azúcar cristalizado o azúcar líquido isomerizado, por ejemplo, azúcar líquido isomerizado que tiene un contenido sólido de aproximadamente 75%. Adicionalmente, o alternativamente, la composición de la invención tal como se define en cualquiera de las realizaciones de este documento preferiblemente no comprende ácido ascórbico, por ejemplo, ácido ascórbico en forma de ácido libre o como un derivado de éste, como una sal o éster de ácido ascórbico.

[0028] Típicamente, la composición de la invención está sustancialmente libre o libre de vitaminas, tales como, por ejemplo, vitaminas seleccionadas de vitamina C, vitamina B1 o vitamina B2 y combinaciones de estas.

[0029] Preferiblemente, la composición de la invención no es una composición para el cuidado bucal, tal como, por ejemplo, una pasta de dientes. Por ejemplo, la composición de la invención, como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente, es preferiblemente una bebida o un producto alimenticio. Cuando la composición de la invención está en forma de bebida, esa bebida puede ser una bebida no refrescante.

[0030] La composición de la invención se presenta en forma líquida o en suspensión líquida. Por tanto, la composición de la invención no está en forma de sólido, como polvo, comprimido o cápsula. El término "líquido" pretende incluir una solución de hidroxipirona de hierro en un disolvente, tal como agua. En forma líquida, la hidroxipirona de hierro se disuelve generalmente en el disolvente para formar una fase continua. El término "líquido" también puede abarcar emulsiones tales como emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite, pero en una realización de la invención, las emulsiones no están incluidas. El término "líquido" puede abarcar o no también un semisólido. En una realización de la invención, la composición tal como se define en cualquiera de las realizaciones de este documento está en forma de un semisólido. Un semisólido normalmente no mantiene su forma como un sólido pero no fluye como un líquido. Los ejemplos de semisólidos incluyen, por ejemplo, productos alimenticios como yogur o mayonesa.

[0031] La suspensión líquida o líquida de la invención también puede congelarse total o parcialmente después de su formación. En una realización, la suspensión líquida o líquida no se congela total o parcialmente después de la formación.

[0032] El término "suspensión líquida" significa una composición que comprende una suspensión de la hidroxipirona de hierro en un medio líquido, por ejemplo, un líquido acuoso o no acuoso. La suspensión también puede comprender hidroxipirona de hierro disuelta. En el caso de que se supere la solubilidad de la hidroxipirona de hierro, la composición puede comprender una mezcla de hidroxipirona de hierro disuelta y no disuelta. En una suspensión, la hidroxipirona de hierro generalmente se suspende en el medio líquido. La hidroxipirona de hierro, como el trimaltol férrico, puede ser visible como partículas en suspensión.

[0033] En una realización de la invención, el líquido comprende una solución acuosa. La solución acuosa comprende o preferiblemente consiste en agua. Un líquido no acuoso puede incluir, por ejemplo, aceites y/o alcoholes u otros líquidos farmacéuticamente aceptables.

[0034] El término "hidroxipirona de hierro", como se usa en este documento, pretende incluir composiciones que comprenden una hidroxipirona y hierro. El término incluye, por ejemplo, complejos de hierro con una hidroxipirona, como, por ejemplo, trimaltol férrico, así como mezclas que comprenden un compuesto de hierro, como una sal o un complejo de hierro, y una hidroxipirona, preferiblemente de forma sustancialmente no complejada (tal como menos del 10%, 5%, 2% o 1% de hidroxipirona complejada), por ejemplo, gluconato ferroso y maltol o gluconato de maltol férrico, preferiblemente en estado sólido.

[0035] En una realización de la invención, el término "hidroxipirona de hierro" se refiere a un complejo molar 1: 3 de hierro férrico a hidroxipirona. Este complejo es neutral. El término "hidroxipirona de hierro" puede incluir o no ácidos carboxílicos como contraiones. Además, el término puede incluir o no complejos cargados de hierro con hidroxipirona, tales como complejos molares de hierro a hidroxipirona 1: 1 o 1: 2, con contraaniones, tales como aniones carboxilato. En una realización de la invención, la relación molar de hierro a hidroxipirona es 1: al menos 3.

[0036] En una realización de la invención, la hidroxipirona de hierro tiene un sabor indeseable, particularmente a cualquiera de las concentraciones especificadas en este documento. El sabor indeseable puede ser, por ejemplo, un sabor agrio y/o amargo y/o metálico.

[0037] En una realización de la invención, el término "hidroxipirona de hierro" se refiere a una mezcla que comprende o consiste en una sal ferrosa o férrica y una hidroxipirona. En una realización de la invención, la mezcla no comprende un diluyente o un agente de carga inerte soluble en agua.

[0038] En una realización de la invención, el hierro, o la combinación de hierro e hidroxipirona, o el hierro férrico, o la combinación de hierro férrico e hidroxipirona, no se seca conjuntamente en un diluyente o agente de carga inerte comestible.

[0039] La sal férrica puede ser una sal de hierro (III) con cualquier anión farmacéuticamente aceptable. En una realización, la sal férrica puede ser una sal inorgánica de hierro (III), tal como sulfato férrico o un haluro férrico, tal como cloruro férrico. Alternativamente, la sal férrica puede ser una sal orgánica de hierro (III), tal como, por ejemplo, un carboxilato férrico tal como citrato férrico. En una realización de la invención, la sal de hierro (III) no comprende nitrato férrico.

[0040] La sal ferrosa puede ser una sal de hierro (II) con cualquier anión farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la sal de hierro (II) es carbonato de hierro (II) o un carboxilato de hierro (II). Los carboxilatos de hierro (II) adecuados incluyen, por ejemplo, gluconato de hierro (II), succinato de hierro (II) y fumarato de hierro (II). Estas sales ferrosas están fácilmente disponibles a niveles de pureza farmacéuticamente aceptables.

[0041] La relación molar de la sal férrica o ferrosa a la hidroxipirona es preferiblemente de 1: 1 a 1:10, tal como aproximadamente 1: 5, 1: 4,4, 1: 4 o 1: 3.

[0042] En una realización, la hidroxipirona de hierro está presente preferiblemente en el líquido o en la suspensión líquida en una concentración molar de al menos aproximadamente 10-5 M (mol/L). Por ejemplo, la hidroxipirona de hierro puede estar presente en una concentración molar de aproximadamente 10-5 M hasta aproximadamente 1 M, por ejemplo, de aproximadamente 10-4 M hasta alrededor de 10-1 M, o de aproximadamente 10-3 M hasta alrededor de 10-2 M, como de aproximadamente 10-2M hasta alrededor de 10-1 M. Normalmente, la hidroxipirona de hierro está presente en una concentración molar de al menos aproximadamente 10-4 M, o al menos de aproximadamente 10-3 M.

[0043] En una realización de la invención, la hidroxipirona de hierro está presente en el líquido o en la suspensión líquida en una concentración de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 M, tal como de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,8 M o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,6 M, o de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5 M, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 M. Preferiblemente, la hidroxipirona de hierro está presente en el líquido o en la suspensión líquida en una concentración de al menos aproximadamente 0,04 M, preferiblemente al menos aproximadamente 0,05 M, tal como superior a o igual a aproximadamente 0,08 M. Cuando la concentración es de al menos aproximadamente 0,04 M, opcionalmente la composición no comprende vitamina C.

[0044] En una realización de la invención, la composición de la invención, como se define en cualquiera de las presentes realizaciones, se proporciona en cualquiera de las concentraciones definidas anterior y posteriormente se diluye antes de su uso con el líquido, tal como agua. El factor de dilución (concentración molar después de la dilución/concentración molar antes de la dilución) puede ser, por ejemplo, menor que aproximadamente 0,1, 0,2, 0,5 o 0,01.

[0045] La hidroxipirona de hierro es típicamente la sola o única fuente de hierro en la composición, pero se pueden usar otras fuentes de hierro en determinadas realizaciones. En una realización de la invención, la hidroxipirona de hierro es la única fuente de hierro en la composición. En otra realización de la invención, la composición no comprende hierro hemo y/o polipéptido de hierro hemo. La hidroxipirona de hierro se puede producir de acuerdo con los métodos descritos en, por ejemplo, WO 03/097627 y WO 2012/101442, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

[0046] La concentración molar se basa preferiblemente en la cantidad molar de los componentes totales de la hidroxipirona de hierro añadidos a un disolvente o medio líquido. Por ejemplo, si la hidroxipirona de hierro comprende un complejo molar de hierro a hidroxipirona 1: 3, este complejo puede formar la base del cálculo de la concentración molar y si hay hidroxipirona adicional no complejada, esta puede, opcionalmente, usarse en el cálculo. Por otro lado, si la hidroxipirona de hierro comprende una mezcla de una sal férrica o ferrosa y una hidroxipirona, la cantidad total de estos componentes puede constituir la base para el cálculo de la concentración molar.

[0047] El agente de enmascaramiento del sabor puede ser cualquier agente que sea capaz de prevenir, modificar, reducir o evitar cualquier sabor indeseable que esté asociado con la hidroxipirona de hierro y que de otro modo existiría en ausencia del agente de enmascaramiento. Por ejemplo, el agente de enmascaramiento del sabor puede prevenir, modificar y/o reducir cualquier sabor ácido y/o amargo y/o metálico indeseable asociado con la hidroxipirona de hierro. Como tal, el agente enmascarador del sabor no se usa como excipiente o como vehículo o agente de carga. Esto puede reflejarse, por ejemplo, en cantidades más pequeñas del agente enmascarador del sabor en la composición en comparación con los niveles típicos para excipientes o agentes de carga. Por lo tanto, la cantidad del agente enmascarador del sabor puede ser menos de aproximadamente 90% (p/v), menos de 80% (p/v), menos de 70%

[0048] (p/v), menos del 60% (p/v) o menos de aproximadamente el 50% (p/v) basado en el volumen total de la composición.

[0049] En la invención, el agente enmascarador del sabor se añade en una cantidad eficaz para enmascarar el sabor de la hidroxipirona de hierro a una concentración particular.

[0050] El agente enmascarador del sabor, como por ejemplo un poliol acíclico, por ejemplo, un alcohol de azúcar o un edulcorante no sacárido, está típicamente presente en la solución o suspensión en una concentración molar de al menos aproximadamente 0,01 M, tal como al menos aproximadamente 0,1 o 0,5 M. Por ejemplo, el agente enmascarador del sabor, tal como un alcohol de azúcar, puede estar presente en una concentración molar de aproximadamente 0,001 M a aproximadamente 5 M, tal como de aproximadamente 0,01 M a aproximadamente 3 o 4 M, por ejemplo, desde aproximadamente 0,1 M hasta aproximadamente 0,5 M o 1M. En una realización de la invención, el agente enmascarador del sabor está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 70% (p/v), o de aproximadamente 1 a aproximadamente 60% (p/v), como de aproximadamente 5 a aproximadamente 40% (p/v).

[0051] La relación en peso de la hidroxipirona de hierro al agente enmascarador del sabor en una realización de la invención es de aproximadamente 1: 1 a aproximadamente 1:20, tal como de aproximadamente 1: 2 a aproximadamente 1:15, aproximadamente 1: 3 a 1: 10, por ejemplo aproximadamente 1: 5.

[0052] En una realización de la invención, el agente enmascarador del sabor comprende un alcohol de azúcar, stevia, un edulcorante no sacárido, como aspartamo, o combinaciones de los mismos.

[0053] En una realización de la invención, el agente de enmascaramiento del sabor comprende uno o más glicósidos, tales como un glicósido de esteviol. Por ejemplo, el agente de enmascaramiento del sabor puede comprender un extracto Stevia, como un glucósido de esteviol aislado de Stevia o pueden ser las hojas o el extracto de una planta Stevia. La stevia o el agente edulcorante o enmascarador del sabor relacionado con la stevia está preferiblemente disponible comercialmente y típicamente comprende un extracto de las hojas del género Stevia.

[0054] En una realización de la invención, el agente enmascarador del sabor comprende un poliol acíclico o un edulcorante sin azúcar o sin sacáridos.

[0055] Los ejemplos adecuados de edulcorantes no sacáridos incluyen, por ejemplo, stevia, aspartamo, sucralosa, neotamo, acesulfamo potásico o sacarina y combinaciones de los mismos.

[0056] En una realización de la invención, el agente de enmascaramiento del sabor no comprende un azúcar. El término "azúcar" pretende incluir, por ejemplo, monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos y polisacáridos. Por ejemplo, el agente enmascarador del sabor no comprende típicamente uno o más de glucosa, lactosa, fructosa o sacarosa. Preferiblemente, el término "azúcar" también incluye azúcar cristalino y azúcar líquido isomerizado.

[0057] En una realización de la invención, la composición puede comprender además un azúcar, tal como se define anteriormente. Por ejemplo, en una realización de la invención, la composición puede comprender además sacarosa. La concentración de azúcar, por ejemplo, sacarosa, puede ser como se definió anteriormente para el agente de enmascaramiento del sabor.

[0058] La cantidad de azúcar, como sacarosa, se puede reducir a menos de aproximadamente el 20% (p/v), por ejemplo, menos de aproximadamente el 10% (p/v), o menos de aproximadamente el 5% (p/v) basado sobre el volumen total de la composición en presencia de un agente edulcorante no sacárido, como la stevia.

[0059] En una realización de la invención, el agente enmascarador del sabor comprende un alcohol de azúcar. Puede obtenerse un alcohol de azúcar particular a partir de un azúcar correspondiente utilizando medios conocidos en la técnica. Normalmente, los alcoholes de azúcar están disponibles comercialmente. Estos compuestos orgánicos son una clase de polioles, también llamados alcohol polihídrico, polialcohol o glicitol. Generalmente son sólidos blancos solubles en agua.

[0060] Los alcoholes de azúcar, también conocidos como polioles, se encuentran naturalmente en los alimentos y provienen de productos vegetales como frutas y bayas. Proporcionan menos calorías (alrededor de la mitad a un tercio menos de calorías) que el azúcar regular. Esto se debe a que se convierten en glucosa más lentamente, requieren poca o ninguna insulina para ser metabolizadas y no causan aumentos repentinos de azúcar en sangre.

[0061] Los alcoholes de azúcar comunes son manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomalt, maltitol e hidrolizados de almidón hidrogenado (HSH).

[0062] El manitol se encuentra naturalmente en piñas, aceitunas, espárragos, batatas y zanahorias. Se extrae de las algas para su uso en la fabricación de alimentos. El manitol tiene del 50 al 70 por ciento del dulzor relativo del azúcar.

[0063] El sorbitol se encuentra naturalmente en frutas y verduras. Está fabricado a partir de jarabe de maíz. El sorbitol tiene solo el 50 por ciento del dulzor relativo del azúcar.

[0064] El xilitol también se llama "azúcar de madera" y se encuentra naturalmente en, por ejemplo, paja, mazorcas de maíz, frutas, verduras, cereales y setas. El xilitol tiene el mismo dulzor relativo que el azúcar. El lactitol tiene alrededor del 30-40 por ciento del poder edulcorante del azúcar, pero su perfil de sabor y solubilidad se asemeja al azúcar. Isomalt es de un 45 a un 65 por ciento más dulce que el azúcar. El maltitol es un 75 por ciento más dulce que el azúcar. Los hidrolizados de almidón hidrogenado (HSH) se producen por hidrólisis parcial del maíz. HSH son edulcorantes nutritivos que proporcionan del 40 al 90 por ciento de la dulzura del azúcar.

[0065] En una realización de la invención, el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en arabitol, eritritol, glicerol, manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomalt, maltitol, manitol e hidrolizados de almidón hidrogenado y mezclas de los mismos.

[0066] En una realización de la invención, el alcohol de azúcar se selecciona entre maltitol o xilitol o mezclas de los mismos. La concentración molar de cualquiera de los alcoholes de azúcar puede ser como se definió anteriormente.

[0067] En la invención, la hidroxipirona de hierro es farmacéuticamente aceptable. Esto significa que la hidroxipirona de hierro es adecuada para la administración oral a un sujeto o paciente que necesite tratamiento con hierro.

[0068] En una realización, la hidroxipirona de hierro es un complejo neutro que comprende cationes de hierro y aniones de hidroxipirona y sin aniones de equilibrio de carga adicionales, tales como hidróxido o cloruro. En una realización de la invención, la hidroxipirona de hierro es una tri (hidroxipirona) de hierro, es decir, Fe (hidroxipirona)³, como tri (hidroxipirona) férrica.

[0069] En una realización de la invención, la hidroxipirona de hierro es una tri (hidroxipirona) férrica, en la que la hidroxipirona es como se define aquí, tal como trimaltol férrico o trietilmaltol férrico.

[0070] Por "complejo neutro" se entiende que la carga positiva del catión de hierro está equilibrada por la carga negativa de los ligandos del complejo. Por lo tanto, la carga total del complejo de hidroxipirona de hierro es cero. Debido a que existe un equilibrio interno de cargas entre el catión de hierro y los ligandos de hidroxipirona, no hay necesidad de ningún anión adicional unido no covalentemente, como el cloruro, para equilibrar cualquier carga restante en el catión de hierro.

[0071] En una realización de la invención, el compuesto de hidroxipirona de hierro comprende hierro en el estado de oxidación férrico (Fe3+).

[0072] Cuando el hierro está presente en estado férrico, el complejo de hidroxipirona de hierro neutro comprende hidroxipirona y hierro férrico en la relación estequiométrica de 3: 1 de hidroxipirona: hierro férrico. El complejo neutro de hierro férrico e hidroxipirona comprende tres ligandos de hidroxipirona bidentados monobásicos unidos covalentemente a un ión férrico. El ligando de hidroxipirona es un ligando bidentado y es monobásico. El ligando de hidroxipirona con carga simple contiene un grupo -O- en lugar del grupo -OH presente en el ligando de hidroxipirona neutro.

[0073] Los ligandos de hidroxipirona en la hidroxipirona de hierro pueden ser iguales o diferentes. En una realización preferida, todos los ligandos de hidroxipirona son iguales.

[0074] Ventajosamente, el compuesto de hidroxipirona de hierro puede estar o no total o sustancialmente libre de complejos de hidroxipirona férrica cargados y complejos férricos de ligando mixto neutro que comprenden ligandos carboxilato unidos covalentemente.

[0075] Por "complejos de hidroxipirona férrica cargados", se entiende los complejos de hidroxipirona férrica en los que la relación estequiométrica de hidroxipirona a hierro férrico es 2: 1 o 1: 1 de modo que la carga en el catión férrico no está equilibrada internamente por la carga en el ligando de hidroxipirona. La carga total en el complejo puede ser 1 o 2 y se requerirá al menos un contraión, como, por ejemplo, cloruro para equilibrar la carga.

[0076] Por "sustancialmente libre", se entiende que los complejos férricos cargados o los complejos férricos de ligando mixto neutro que comprenden ligandos carboxilato comprenden menos del 10% en peso del peso total de las especies de hierro en la composición final, basado en la composición, y preferiblemente menos del 5%, tal como menos del 2% en peso o 1% en peso o aproximadamente 0% en peso.

[0077] Cuando el compuesto de hidroxipirona de hierro tiene uno o más centros quirales, el compuesto de hidroxipirona de hierro puede obtenerse como enantiómero puro o diastereoisómero, una mezcla racémica o una mezcla enriquecida en enantiómero o diastereoisómero. La mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros puede separarse y purificarse usando cualquiera de los métodos conocidos en la técnica. Sin embargo, la mezcla de isómeros ópticos normalmente no se separa ni se purifica.

[0078] En una realización, la hidroxipirona de la presente invención es una hidroxi-4-pirona. Por ejemplo, la hidroxi-4-pirona puede ser una 3-hidroxi-4-pirona o una 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono del anillo se reemplazan por un grupo hidrocarburo alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

[0079] Las 3-hidroxi-4-pironas sustituidas pueden comprender más de un tipo de grupo hidrocarburo alifático. Sin embargo, generalmente se prefiere que haya sustitución por uno en lugar de dos o tres grupos hidrocarbonados alifáticos.

[0080] En una realización, el ligando de hidroxipirona puede ser una 5-hidroxipirona, tal como ácido kójico (5-hidroxi-2-(hidroximetil)-4-pirona). En una realización adicional, la hidroxipirona usada en la presente invención puede comprender mezclas de los ligandos de hidroxipirona mencionados anteriormente.

[0081] En una realización de la invención, la hidroxipirona no comprende un sustituyente hidroximetilo, hidroxietilo o hidroxialquilo, donde el alquilo es preferiblemente C1 a C10, tal como C1 a C6. En una realización de la invención, la hidroxipirona no comprende ni consiste en ácido kójico.

[0082] El término "grupo hidrocarbonado alifático" se usa en este documento para incluir grupos tanto acíclicos como cíclicos que pueden estar insaturados o saturados, teniendo los grupos acíclicos una cadena ramificada o preferiblemente una cadena lineal. Los grupos particularmente preferidos son los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente los que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Se prefieren los grupos hidrocarbonados alifáticos saturados, que pueden ser grupos cíclicos tales como los grupos cicloalquilo ciclopropilo, y particularmente ciclohexilo, o más preferiblemente grupos acíclicos tales como metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Se prefieren particularmente metilo y etilo.

[0083] La sustitución en la posición 2 o 6 es de particular interés, aunque, cuando el anillo está sustituido por los grupos hidrocarbonados alifáticos más grandes, puede haber una ventaja al evitar la sustitución en un átomo de carbono alfa del sistema. Este sistema está involucrado en la formación de un complejo con hierro y la proximidad de uno de los hidrocarburos alifáticos más grandes puede conducir a efectos estéricos que inhiben la formación del complejo.

[0084] Los ligandos de hidroxipirona preferidos presentes en complejos según la presente invención tienen la fórmula (I), las hidroxipironas específicas de interés particular tienen las fórmulas (II) y (III):

en el que R es un grupo cicloalquilo o alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo o butilo y n es 0, 1,2 o 3 (el anillo no está sustituido por un grupo alquilo cuando n es 0).

[0085] Entre estos compuestos, el de mayor interés es 3-hidroxi-2-metil-4-pirona (maltol; II, R = Me), mientras que 3-hidroxi-4-pirona (ácido piromecónico; I, n = 0), También son de especial interés 3-hidroxi-6-metil-4-pirona (isomaltol, III, R = Me) y particularmente 2-etil-3-hidroxi-4-pirona (etilmaltol; II, R = Et). Por conveniencia, el compuesto 3-hidroxi-2-metil-4-pirona se denomina en el presente documento "maltol".

[0086] En una realización de la invención, la hidroxi-4-pirona se selecciona de maltol, etil maltol o mezclas de los mismos. El maltol es el más preferido y el compuesto de hidroxipirona de hierro usado en la composición es preferiblemente trimaltol férrico.

[0087] Ciertas hidroxipironas, como maltol, están disponibles comercialmente. Con otros, un material de partida conveniente en muchos casos consiste en 3-hidroxi-4-pirona, que se puede obtener fácilmente mediante la descarboxilación de 2,6-dicarboxi-3-hidroxi-4-pirona (ácido mecónico). Por ejemplo, se puede hacer reaccionar 3-hidroxi-4-pirona con un aldehído para insertar un grupo 1-hidroxialquilo en la posición 2, grupo que luego se puede reducir para producir una 2-alil-3-hidroxi-4-pirona. Otros métodos preparativos son descritos porSpielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol. 69, página 2908 (1947).

[0088] El experto en la materia apreciará que estas no son las únicas rutas para estos compuestos de hidroxipirona y que se pueden usar igualmente diversas alternativas conocidas en la técnica.

[0089] En una realización de la invención, la hidroxipirona es una hidroxi-4-pirona preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en: una 3-hidroxi-4-pirona y una 3-hidroxi-4-pirona en la que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono del anillo se reemplazan por un grupo hidrocarburo alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

[0090] En una realización de la invención, la hidroxipirona se selecciona de maltol, etilmaltol o mezclas de los mismos.

[0091] En una realización de la invención, la composición comprende además una hidroxipirona además de la hidroxipirona de hierro. La hidroxipirona puede ser como se define en cualquiera de las realizaciones anteriores, pero preferiblemente se selecciona de maltol, etilmaltol o mezclas de los mismos.

[0092] En una realización de la invención, el pH de la composición se controla para, por ejemplo, estabilizar la hidroxipirona de hierro. Por ejemplo, la composición puede incluir un regulador de acidez, como un tampón. Por ejemplo, para el trimaltol férrico, el pH de la composición puede ser ventajosamente de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, por ejemplo de aproximadamente 6,4 a aproximadamente 7,4. Para gluconato ferroso o fumarato ferroso y maltol, el pH de la composición puede ser menor de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 4 o 5, por ejemplo de aproximadamente 5,8 a aproximadamente 6,2.

[0093] En una realización de la invención, donde la composición comprende un agente aromatizante ácido, como por ejemplo manzana o grosella negra, la composición incluye además un regulador de acidez, como un tampón como se define en el presente documento.

[0094] En una realización de la invención, el pH de la composición es superior a 4, 5 o 6. En una realización de la invención, el pH de la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, tal como de aproximadamente 6 a aproximadamente 7. En una realización particular, el pH de la composición es aproximadamente 6, que es aproximadamente neutro, o de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5. Se prefiere que el pH de la composición no sea fuertemente ácido.

[0095] En una realización de la invención, la composición comprende más hidroxipirona. La hidroxipirona adicional puede ser como se define aquí y es preferiblemente maltol o etilmaltol. La hidroxipirona adicional se añade, típicamente en una forma no compleja, a la composición además de la hidroxipirona presente en la hidroxipirona de hierro. La hidroxipirona adicional puede ser igual o diferente de la hidroxipirona en la hidroxipirona de hierro. Normalmente, son iguales. La relación molar de la hidroxipirona adicional a la hidroxipirona de hierro puede ser de aproximadamente 10: 1 a 1:10, tal como aproximadamente 5: 1 a 1: 5, 3: 1 a 1: 3 o 2: 1 a 1: 2.

[0096] En una realización de la invención, cuando el pH de la composición de la invención es menor de aproximadamente 7, como cuando se tampona con ácido cítrico/citrato de sodio, la adición de más hidroxipirona, como maltol, reducirá la desproporción y asegurará que la hidroxipirona de hierro en la composición es principalmente un quelato 1: 3.

[0097] Para controlar el pH de la composición, por ejemplo en los intervalos anteriores, la composición puede comprender un tampón o un agente de ajuste del pH. En una realización, el agente tamponador se selecciona de bicarbonatos, acetato de sodio, aminoácidos, tales como lisina, y ácidos orgánicos débiles no quelantes. Normalmente, el tampón es una sal preparada a partir de un ácido o una base orgánicos. Los ejemplos adecuados de tampones incluyen, por ejemplo, sales de ácidos orgánicos, tales como sales de ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucónico, ácido carbónico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido acético, de ácido ftálico; PIPES; o tampones de fosfato. En una realización de la invención, el sistema tampón usado es un tampón de ácido cítrico/citrato de sodio con el fin de proporcionar un pH de, por ejemplo, aproximadamente 6. También se puede usar un tampón de ácido cítrico/fosfato de sodio para proporcionar un pH en el intervalo de aproximadamente 6,4 a aproximadamente 7,4.

[0098] En una realización de la invención, la relación en peso del ácido orgánico, como el ácido cítrico, a la sal, como el citrato o el fosfato en la composición, puede estar en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15, tal como desde 1:2 hasta aproximadamente 1:12. Puede prepararse previamente una solución tampón y añadirse a la composición con tal relación en peso de componentes. La cantidad de una solución tampón añadida a la composición puede ser de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% (v/v), o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10% (v/v) o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% (v/v) basado en el volumen total de la composición.

[0099] En una realización de la invención, la composición está en forma de líquido o una suspensión líquida, que comprende una hidroxipirona de hierro, un agente enmascarante del sabor y agua, en la que la hidroxipirona de hierro está presente en el líquido o la suspensión líquida en una concentración molar de desde de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,6 M, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 M, o de aproximadamente 0,12 a aproximadamente 0,45 M, en donde la hidroxipirona de hierro comprende o consiste en una trihidroxipirona férrica, tal como trimaltol férrico, o una mezcla de una sal de carboxilato ferroso y una hidroxipirona, como maltol, y el agente de enmascaramiento del sabor comprende un alcohol de azúcar o un edulcorante no sacárido como la stevia o el aspartamo, en el que la relación en peso, como el peso seco, de la hidroxipirona de hierro al alcohol de azúcar o edulcorante no sacárido es preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, y en el que el pH de la composición es preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 7.

[0100] La composición de la invención es típicamente una composición farmacéutica. Por el término "composición farmacéutica", se entiende una composición que es adecuada para la administración a un sujeto o paciente, por ejemplo, que necesita un tratamiento con hierro. Por el término "sujeto" o "paciente" incluimos un animal, tal como un mamífero, por ejemplo un ser humano. Otros ejemplos de mamíferos incluyen gatos, perros, ovejas, vacas, caballos y monos. Los términos "sujeto" y "paciente" pueden referirse al mismo animal.

[0101] En una realización de la invención, la composición de la invención, como se describe en cualquiera de las realizaciones descritas en este documento, comprende un potenciador del dulzor. Un ejemplo de un potenciador del dulzor adecuado es una hidroxipirona como se describe en el presente documento. Esto se puede agregar por separado de la hidroxipirona de hierro. El potenciador del dulzor comprende preferiblemente maltol o etilmaltol, o combinaciones de los mismos. En una realización de la invención, el potenciador del dulzor está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% (p/v), o de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 10% (p/v) o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% (p/v) basado en el volumen total de la composición.

[0102] En una realización de la invención, cuando la composición es o comprende una suspensión líquida, la composición comprende además un agente de suspensión. Un agente de suspensión ayuda a reducir la velocidad de sedimentación de las partículas en suspensión. Se trata de partículas insolubles que se encuentran dispersas en un medio líquido. Ejemplos adecuados de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa, alginato de sodio o povidona y combinaciones de los mismos. La cantidad de agente de suspensión puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15% (p/v), o de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 10% (p/v) o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% (p/v) en base al volumen total de la composición.

[0103] En una realización de la invención, la composición comprende además un agente aromatizante. El sabor puede ser cualquier sabor adecuado. La cantidad del agente aromatizante puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15% (p/v), o de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 10% (p/v) o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% (p/v) en base al volumen total de la composición. El sabor puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en manzana, grosella negra, naranja, limón, uva, arce, frambuesa, cereza, mentol, menta, hierbabuena, vainilla, chocolate y fresa y combinaciones de los mismos. El agente aromatizante puede ser cualquier agente aromatizante disponible comercialmente. En una realización de la invención, el agente aromatizante y enmascarador del sabor comprende una mezcla de manzana y grosella negra, tal como de un concentrado de frutas, opcionalmente con un edulcorante no sacárido tal como stevia. Este se puede usar en combinación con una hidroxipirona de hierro que comprende una sal ferrosa y una hidroxipirona o una hidroxipirona de hierro que comprende un complejo de hierro y una hidroxipirona, como se define aquí.

[0104] La composición de la invención es generalmente coloreada. El color típico de la composición es el rojo aunque también puede ser pardusco, morado o burdeos.

[0105] La composición también puede incluir un agente de enmascaramiento del color. Los agentes enmascaradores del color pueden ocultar el color de la composición sin dicho agente. Los ejemplos adecuados de tales agentes incluyen, por ejemplo, colorantes de amaranto, grosella negra, fresa o frambuesa. Estos colorantes pueden ocultar el color rojo o morado de la composición. La cantidad de agente colorante puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 15% (p/v), o de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 10% (p/v) o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% (p/v) en base al volumen total de la composición.

[0106] En una realización de la invención, la composición comprende un líquido o medio líquido que se selecciona entre agua o un aceite, o mezclas de los mismos. El agua puede ser agua de un suministro público o privado, como un grifo, y puede ser agua que ha sido sometida a purificación farmacéutica. En general, el líquido, como el agua o un aceite comestible, es adecuado para la administración oral. El aceite puede ser cualquier aceite comestible. El líquido es preferiblemente estéril y libre de pirógenos: ejemplos son solución salina y agua. La composición de la invención puede ser particularmente adecuada para administración oral y parenteral. Normalmente, la composición comprende agua como componente líquido de la composición.

[0107] En una realización de la invención, la composición es para administración oral y no para administración parenteral, tal como inyección o infusión. En una realización de la invención, la composición líquida de acuerdo con la invención es adecuada para su administración a través de una sonda de alimentación nasofaríngea o gástrica.

[0108] En una realización de la invención, la composición es para administración oral a un animal como un mamífero, por ejemplo, un ser humano. En una realización de la invención, el animal, como un mamífero, tiene un trastorno renal o es diabético. La composición puede ser para la administración a niños (por ejemplo, menores de 12 años, tal como de 5 a 11 años) y preferiblemente está empaquetada y etiquetada para niños. La composición también puede ser adecuada para la administración a adultos que no pueden tragar comprimidos o que tienen dificultades para tragar. Esta dificultad para tragar puede deberse a razones neurológicas como, por ejemplo, un accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple (EM); o para sujetos que han tenido radiación o cirugía de esófago o garganta o que tienen mucosas inflamadas como mucositis.

[0109] La composición de la invención también puede comprender un agente edulcorante. Este puede ser igual o diferente al agente enmascarador del sabor. El agente edulcorante puede ser un agente edulcorante sacárido o no sacárido. Los edulcorantes adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de aspartamo, extracto edulcorante a base de stevia, sacarina, azúcar refinado, neohesperidina dihidrocalcona y hesperidina dihidrocalcona 4'-p-D glucósido, o mezclas de los mismos. La cantidad de agente edulcorante puede ser la definida anteriormente para el agente enmascarador del sabor.

[0110] En una realización de la invención, la composición comprende además un agente edulcorante y un agente de enmascaramiento del color, tal como un colorante de grosella negra y/o frambuesa.

[0111] La composición de la invención puede ser para la administración a sujetos con enfermedad renal crónica (ERC), sujetos con diabetes, como diabetes de tipo I o tipo II o sujetos que son niños (por ejemplo, menores de 12 años, como a partir de 5 años a 11 años). El sujeto puede ser un animal como se define en el presente documento y preferiblemente es un mamífero, como un ser humano.

[0112] En una realización de la invención, el sujeto tiene o está en riesgo de desarrollar anemia, tal como anemia por deficiencia de hierro o anemia por vitamina B12. La anemia puede estar asociada con pérdida de sangre, como después de una cirugía, o una enfermedad inflamatoria del tracto gastrointestinal, o anemia asociada con el embarazo o una mala alimentación.

[0113] La composición de la invención es especialmente útil para la administración oral a pacientes que tienen dificultad para tragar formas sólidas. Tales dificultades son comunes en grupos de pacientes como niños y geriatría.

[0114] En una realización, el método para formar una suspensión líquida o líquida, tal como de acuerdo con la invención, comprende combinar una hidroxipirona de hierro, preferiblemente en forma sólida o seca, tal como un polvo, con un líquido y un agente enmascarador del sabor. El método puede comprender, por ejemplo, combinar la hidroxipirona de hierro con un agente de enmascaramiento del sabor para formar una mezcla seca y luego combinar la mezcla seca con un líquido como agua o aceite. El método de la invención preferiblemente no comprende ninguna etapa de secado. Los términos "seco" o "secado" pueden referirse a composiciones que comprenden menos de aproximadamente 15% en peso de líquido, como agua, o menos de aproximadamente 10% en peso, o menos de 5% en peso, o menos de aproximadamente 1 % en peso, tal como aproximadamente 0,5% en peso o aproximadamente 0% en peso de líquido, basado en el peso total de la composición.

[0115] Los componentes secos, secados o en polvo de la formulación se pueden combinar con los componentes líquidos de la formulación en el punto de dispensación, como en una farmacia, entrega o consumo. Por ejemplo, el líquido puede ser parte de un kit de partes, separado de los componentes secos, secados o en polvo o podría ser proporcionado, separado de los componentes secos, secos o en polvo, por un dispensador, tal como un farmacéutico o consumidor. Por ejemplo, un consumidor o paciente puede añadir agua a los componentes secos, secados o en polvo y preparar las formulaciones líquidas o en suspensión líquida según la invención. Los componentes líquidos se pueden vender por separado o junto con los componentes secos.

[0116] Los componentes secos, secados o en polvo de la formulación pueden comprender la hidroxipirona de hierro sola o en combinación con uno o más de los agentes enmascaradores del sabor, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de suspensión o combinaciones de los mismos.

[0117] Los componentes líquidos de la formulación pueden comprender el líquido y uno o más del agente enmascarador del sabor, agente aromatizante, agente colorante, agente de suspensión o combinaciones de los mismos.

[0118] En una realización de la invención, el líquido y el agente de enmascaramiento del sabor pueden estar comprendidos en la misma solución, como por ejemplo un concentrado. Por ejemplo, la hidroxipirona de hierro se puede combinar con un concentrado, como un concentrado de frutas o verduras, para formar un líquido o una suspensión líquida. El líquido o la suspensión líquida se puede diluir luego con el mismo líquido o con un líquido diferente del concentrado para proporcionar una concentración adecuada de los componentes. Normalmente, la combinación de una hidroxipirona de hierro y un concentrado se diluirá con agua. Los ejemplos adecuados de concentrado incluyen, por ejemplo, concentrado de frutas, tal como concentrado de manzana, naranja, piña o grosella negra.

[0119] El método puede comprender adicionalmente la etapa de diluir la composición formada combinando los componentes. El factor de dilución (concentración molar después de la dilución/concentración molar antes de la dilución) puede ser, por ejemplo, menor de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,5 o 0,01. En una realización de la invención, puede que no haya dilución de la composición. La dilución se lleva a cabo preferiblemente con agua o un líquido que contenga agua.

[0120] La dilución puede aumentar la solubilidad de la hidroxipirona de hierro en el líquido, como el agua, si se desea y proporcionar una solución transparente. Esto también podría lograrse disminuyendo el pH de la composición, por ejemplo, a menos de aproximadamente 7 o menos de aproximadamente 6.

[0121] Alternativamente, la hidroxipirona de hierro y el agente de enmascaramiento del sabor se pueden combinar por separado con el líquido, tal como agua o un aceite. La hidroxipirona de hierro se puede combinar con el líquido antes o después del agente de enmascaramiento del sabor. Los componentes restantes de la composición se pueden añadir antes o después de la hidroxipirona de hierro y el agente enmascarador del sabor. Si la composición es una suspensión líquida, entonces se puede añadir preferiblemente un agente de suspensión, tal como se define anteriormente, antes de la hidroxipirona de hierro.

[0122] Cuando la concentración de hidroxipirona de hierro se acerca o supera la solubilidad en un líquido en particular, como el agua, aproximadamente a temperatura ambiente, por ejemplo de 5 a 40 ° C, el pH del líquido puede reducirse a menos de aproximadamente 7, 6 o 5 y se puede añadir una hidroxipirona. La hidroxipirona puede ser igual o diferente a la hidroxipirona de la hidroxipirona de hierro, pero típicamente es la misma. La cantidad de hidroxipirona puede ser una cantidad equimolar o mayor en base a la cantidad de hidroxipirona de hierro.

[0123] La composición puede contener más de un compuesto de hidroxipirona de hierro, tal como una composición farmacéutica, y también pueden incluirse otros compuestos activos. Los aditivos típicos incluyen compuestos que tienen la capacidad de facilitar el tratamiento de la anemia, como el ácido fólico. También se puede incluir una fuente de zinc. La hidroxipirona de hierro puede ser el único componente farmacéuticamente activo presente en la composición. Por ejemplo, la hidroxipirona de hierro puede ser la única fuente de hierro presente en la composición.

[0124] Preferiblemente, las composiciones anteriores, según se definen en cualquiera de las realizaciones anteriores, son adecuadas para su uso en medicina.

[0125] En una realización de la invención, la composición está en forma de un líquido o suspensión líquida o producto alimenticio semisólido. Por ejemplo, la composición de la invención puede estar en forma de bebida o de un producto alimenticio, como un yogur.

[0126] Si bien la dosis de la composición dada en cada caso particular dependerá de varios factores, incluidos los componentes particulares de la composición, se puede indicar a modo de orientación que el mantenimiento a un nivel satisfactorio de la cantidad de hierro presente en el ser humano (o animal) a menudo se logrará usando una dosis diaria, en términos del contenido de hierro del compuesto, que se encuentra en un rango de aproximadamente 1 a 150 mg, tal como de 10 a 120 mg (preferiblemente como hierro). Sin embargo, en ciertos casos puede ser apropiado administrar dosis diarias por debajo o por encima de estos niveles. Las composiciones que contienen de 15 a 50 mg de hierro, para tomar una vez al día, dos veces al día o tres veces al día (dependiendo de la gravedad de la anemia) son, por ejemplo, adecuadas para el tratamiento de la anemia. La cantidad de la composición de la invención que representa una dosis unitaria puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 5 ml a aproximadamente 10 ml, tal como aproximadamente 5 ml o aproximadamente 10 ml. Cada dosis unitaria puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente 10 a aproximadamente 120 mg de hierro, tal como, por ejemplo, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg de hierro. La dosis unitaria puede ser, por ejemplo, de 90 a 120 mg de hierro.

[0127] En una realización de la invención, la composición proporciona una dosis de hierro de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 120 mg, tal como de 60 a 90 mg, en aproximadamente 5 ml a aproximadamente 10 ml de la composición.

[0128] La composición de la invención se puede envasar y/o etiquetar. En una realización de la invención, la composición puede envasarse en forma de: una botella, que podría ser, por ejemplo, de vidrio o plástico; una bolsita o una caja de cartón, tal como hecha de plástico o papel recubierto de plástico; o cartón.

[0129] El envase puede comprender opcionalmente instrucciones para que un paciente diluya la composición antes de la administración o esto puede formar parte del uso de la composición o método de administración. El factor de dilución (concentración molar después de la dilución/concentración molar antes de la dilución) puede ser, por ejemplo, menor de aproximadamente 0,1, 0,2, 0,5 o 0,01. En una realización de la invención, puede que no haya dilución de la composición. La dilución se lleva a cabo preferiblemente con agua o un líquido que contenga agua.

[0130] Las composiciones de la invención contienen adecuadamente de 0,1% a 20% en peso de hierro, tal como 0,1% a 10% en peso, por ejemplo, preferiblemente de 2 a 10% en peso.

[0131] Las composiciones de la presente invención son particularmente útiles para anemias leves y graves. Muchos de los pacientes con tales trastornos son intolerantes a los compuestos anti-anemia ferrosos estándar. Los preparados ferrosos están contraindicados o son objeto de advertencias en tales condiciones. Además, los pacientes que pueden necesitar transfusiones de sangre o tratamiento hospitalario con inyecciones intravenosas pueden ser tratados de forma ambulatoria, lo que ahorra costes sustanciales de tratamiento.

[0132] Además, las composiciones de la invención pueden ser para el tratamiento de la anemia en niños con, por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson.

[0133] Las composiciones de la invención pueden usarse en un método para el tratamiento de un sujeto para lograr un aumento en los niveles de hierro en el cuerpo del sujeto, como el torrente sanguíneo, y/o la prevención y/o el tratamiento de la anemia, como anemia por deficiencia de hierro, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de la composición como se definió previamente.

[0134] En una realización, las composiciones de la invención se pueden administrar a sujetos o pacientes con un pH gástrico superior a 4. Dichos pacientes se describen en WO 2009/138761,

[0135] Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención y no limitan su alcance de ninguna manera. En los ejemplos y a lo largo de este folleto de patente, todos los porcentajes, partes y relaciones son en peso a menos que se indique lo contrario. Los pesos moleculares medios se basan en el peso a menos que se especifique lo contrario. Se apreciará que las diversas cantidades porcentuales de los diferentes componentes que están presentes en los productos de la invención, incluido cualquier componente opcional, sumarán hasta el 100%.

EJEMPLOS:

Ejemplo 1

ESTUDIO DE ACEPTABILIDAD: Solución de trimaltol férrico

INTRODUCCION

[0136] El gusto y el olfato generalmente se clasifican juntos como los "sentidos químicos". El gusto también está vinculado con el olfato debido a la estrecha relación psicológica de los dos sentidos, como lo demuestra la frecuente confusión subjetiva entre las sensaciones olfativas y gustativas. Muchos estímulos químicos también afectan los órganos terminales del tacto, la presión, la temperatura y los receptores del dolor en esos órganos. Se suele decir que la sensación astringente derivada de muchos ácidos es una sensación puramente táctil.

[0137] Los productos farmacéuticos a menudo se formulan para superar las desventajas del sabor una vez que se ha reconocido. Los sabores amargos, ácidos, metálicos y mohosos son particularmente problemáticos y, en algunos casos, es necesario enmascarar directamente la irritación. Algunos productos de hierro comunes son conocidos por su sabor ácido/amargo "metálico". Por tanto, la mayoría de las preparaciones de dosis sólidas ferrosas tienen un recubrimiento entérico o una película o se comercializan como cápsulas debido al problema. Las preparaciones líquidas como el elixir de sulfato ferroso (USP 1995) contienen sacarosa y una mezcla de gluconato ferroso (Martindale 1989) que contiene glucosa. Las mezclas también deben ser ácidas para mantener la estabilidad del compuesto de hierro. Se sabe que la mala aceptabilidad afecta el cumplimiento del paciente y las preparaciones líquidas a menudo se administran a niños y personas con mala salud. Por tanto, el estudio investigó el problema mediante la aplicación de soluciones a la lengua en regiones donde existen receptores selectivos de características gustativas.

Sabor

[0138] La distribución zonal de la sensibilidad complica los umbrales para varias modalidades porque el umbral varía con la región de la lengua que se examina. Se hicieron cálculos que sugirieron que la concentración de las preparaciones de hierro a ensayar debería ser 10-3 M y 10-4 M ya que estas eran las concentraciones probables que surgirían después de la dosificación oral como hierro en la formulación del producto.

[0139] Se utilizaron las siguientes soluciones, preparadas en agua de grifo.

Número de solución y concentración

Azúcar [1] 10-2 M [2] 10-3 M

FeS04 [3] 10-3 M [4] 10-4 M

Fe [Maltol]3 [5] 10-3 M [6] 10-4 M

Agua del grifo [7] [8]

[0140] La solución se aplicó en la lengua con un bastoncillo de algodón empapado y se pidió al sujeto (con los ojos vendados) con la boca abierta y la lengua extendida que indicara las letras:

(a) - dulce (b) - salado (c) - ácido/metálico (d) - amargo y metálico (e) - sin sabor

dependiendo de la cualidad que se haya percibido. Cada área de la lengua se probó varias veces con cada concentración, después de cada serie se enjuagó la boca con agua de grifo.

Resultados

[0141]

Conclusión

[0142] Los cuatro sujetos distinguieron claramente las soluciones dulces y reconocieron el sabor amargo (metálico) del sulfato de hierro. El hierro trimaltol fue indistinguible del agua de grifo en 15 pruebas y se reconoció como ligeramente metálico en 9 pruebas.

[0143] Como resultado de esta prueba, dos voluntarios tomaron una dosis de 10 ml de una solución líquida de trimaltol férrico que contenía 30 mg como hierro. A esta dosis, la solución tenía un sabor ligeramente metálico/acaramelado.

[0144] Exposición a corto plazo (5 minutos) de sulfato de hierro o trimaltol de hierro en piel raspada en dos voluntarios a concentraciones de 10-4 M no provocó irritación. De manera similar, ni el trimaltol de hierro ni el sulfato de hierro en contacto con la mucosa nasal durante períodos de 10 minutos demostraron ser irritantes, aunque se percibió la sensación metálica del sulfato. En un estudio de sabor separado que utilizó preparaciones sólidas de hierro trimaltol se observó un sabor dulce/acaramelado tenue pero persistente.

Ejemplo 2:

[0145] Se desarrolló una formulación líquida para la administración a niños con síndrome de Stevens Johnson. Se trataba de una composición de fumarato ferroso/maltol. Esta formulación también incluía jugo de grosella negra, ya que la preparación de hierro en sí es roja y, por lo tanto, se enmascara cualquier desproporción. Los resultados fueron muy alentadores ya que estos niños no pueden tomar ninguna forma de dosificación sólida. Aceptaron la formulación y mostraron una respuesta positiva al tratamiento.

Ejemplo 3:

[0146] Un ejemplo de una composición adecuada según la invención es el siguiente:

Ejemplo 4:

[0147] El método de síntesis de hidroxipironas de hierro se describe en US 6635,631 B2 y US 7, 135,196 B2.

[0148] Un producto de hierro líquido para su administración como entidad farmacéutica requiere una formulación estable, aceptable y apetitosa que pueda administrarse a una amplia población de pacientes. Los productos actuales de hierro de sulfato ferroso (pH 1.8-5.3) y gluconato ferroso en forma líquida (pH 3.4-3.8) tienen un pH muy bajo (USP 1995) para la estabilidad del compuesto de hierro y se requiere una concentración muy alta de sacarosa para enmascarar el amargo sabor metálico. Estas formulaciones no tienen una buena aceptabilidad y los ensayos clínicos informan una tasa de abandono del 25% debido a la intolerancia de la forma del producto.

[0149] A diferencia de los productos ferrosos, se logra una estabilidad máxima de las pironas férricas líquidas y los productos ferrosos que contienen maltol en el rango de pH 5.5 - 8. Con este conocimiento, las formulaciones desarrolladas requieren ingredientes adecuados para esta restricción y también estandarización de color y sabor para la aceptación del paciente. A concentraciones más altas de activo, se puede preferir una formulación en suspensión. Además, los excipientes no deben reducir la excelente biodisponibilidad del hierro de las formulaciones de hierro pirona.

[0150] Los siguientes ejemplos representan ejemplos de formulaciones que cumplen los criterios establecidos anteriormente:

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica en forma de un líquido o de una suspensión líquida para administración oral, que comprende una hidroxipirona de hierro y un agente enmascarante del sabor, en la que la hidroxipirona de hierro está presente en el líquido o la suspensión líquida en una concentración de al menos aproximadamente 10-5 moles por litro, y en el que el agente enmascarador del sabor está presente en una cantidad efectiva para enmascarar el sabor metálico asociado con la hidroxipirona de hierro.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que el agente enmascarador del sabor no comprende un azúcar y/o en la que la hidroxipirona de hierro está presente en el líquido o suspensión en una concentración molar de al menos aproximadamente 10-2 M hasta aproximadamente 10-1 M.

3. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el agente enmascarador del sabor comprende un alcohol de azúcar, stevia, un edulcorante no sacárido, tal como aspartamo, o combinaciones de los mismos.

4. La composición según la reivindicación 3, en la que el alcohol de azúcar se selecciona del grupo que consiste en arabitol, eritritol, glicerol, manitol, sorbitol, xilitol, lactitol, isomalt, maltitol, manitol e hidrolizados de almidón hidrogenado y mezclas de los mismos, preferiblemente en los que el azúcar el alcohol es maltitol o xilitol o mezclas de los mismos.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la hidroxipirona es una hidroxi-4-pirona, preferiblemente en la que la hidroxi-4-pirona se selecciona del grupo que consiste en: una 3-hidroxi-4-pirona y una 3- hidroxi-4-pirona en la que uno o más de los átomos de hidrógeno unidos a los átomos de carbono del anillo están reemplazados por un grupo hidrocarburo alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

6. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la hidroxipirona se selecciona entre maltol, etilmaltol o mezclas de los mismos, y/o en la que el compuesto de hidroxipirona de hierro comprende una tri (hidroxipirona) de hierro, tal como tri (hidroxipirona) férrica, por ejemplo trimaltol férrico, o la hidroxipirona de hierro comprende una sal férrica o ferrosa y una hidroxipirona.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el pH de la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 8.

8. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente enmascarador del sabor está presente en una concentración molar de al menos aproximadamente 0,1 M, tal como aproximadamente 0,5 M.

9. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición comprende además un agente de suspensión o en la que la composición comprende más hidroxipirona, y/o en la que la composición comprende además un agente aromatizante.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la composición comprende un líquido seleccionado entre agua, un aceite o mezclas de los mismos.

11. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición es para administración oral a un mamífero, tal como un ser humano y/o en la que la composición no comprende ácido ascórbico o derivados del mismo.

12. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en medicina.

13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento y/o prevención de la anemia, o para aumentar el nivel de hierro en el cuerpo de un sujeto.

14. Composición para uso según la reivindicación 13, en la que la anemia es anemia por deficiencia de hierro.

15. Un kit de partes que comprende: una hidroxipirona de hierro en forma de sólido; uno o más líquidos; y uno o más agentes enmascaradores del sabor, en el que la cantidad de hierro hidroxipirona y el uno o más líquidos es tal que, cuando se combinan, se forma un líquido o una suspensión líquida en la que el hierro hidroxipirona está presente en una concentración de al menos aproximadamente 10-5 moles por litro, y en el que el agente enmascarador del sabor está presente en una cantidad efectiva para enmascarar el sabor metálico asociado con la hidroxipirona de hierro.