KR102337016B1

KR102337016B1 - 조성물

Info

Publication number: KR102337016B1
Application number: KR1020167025191A
Authority: KR
Inventors: 마이클 아서 스톡햄
Original assignee: 실드 티엑스 (유케이) 리미티드
Priority date: 2014-03-12
Filing date: 2015-03-11
Publication date: 2021-12-08
Also published as: WO2015136282A1; CA2941930C; EP3116548A1; GB201404390D0; US20170165274A1; ES2870582T3; EP3116548B1; KR20160134674A; JP6514240B2; JP2017508799A; CA2941930A1; CN106102718A

Abstract

본 발명은 아이언 히드록시피론 및 맛-차폐제를 포함하고, 아이언 히드록시피론은 액체 또는 현탁액에 적어도 -5 M(㏖/L)의 몰 농도로 존재하는, 액체 또는 현탁액체 형태의 조성물을 제공한다.

Description

조성물{COMPOSITION}

본 발명은 아이언 히드록시피론을 포함하는 액체 또는 현탁액체 형태의 조성물에 관련된다.

히드록시피론 말톨 및 에틸 말톨은 식품의 맛과 향을 향상시키는 것으로 알려져 있으며 이는 US 3,376,317에 개시되어 있다.

또한, 철 복합체는 식품에 붉은색을 부여하기 위해 사용되어 왔으며 이는 US 4,018,907 및 US 4,018,934에 서술되어 있다.

US 2004/0029853 A1은 페로스 염 및 히드록시피론의 혼합물을 포함하는 고형이 환자의 혈류에 철의 수준을 증가시키는데 사용될 수 있음을 개시한다. 또한, 약제학적 조성물은 액체 형태의 현탁액일 수 있다.

US 2005/0250754 A1은 페릭 트리말톨을 생성하는 방법을 서술한다.

US 8,080,520 B2는 제2의 철 공급원과 결합하여 사용되는, 철 제품, 헴철에 적합한 부형제로서 만니톨, 말티톨, 및 자일리톨과 같은 알디톨의 용도를 개시한다. 상기 제품은 펩타이드와 반응한 철이며, 포르피린 고리 안의 헴철이 아니다. 상기 특허는 많은 철 화합물을 인용한다.

CN 1078395A는 복합체 아미노산, Fe² ⁺, Zn² ⁺, Vit B1, Vit B2, Vit C, 구기자 나무 열매, 용안, 산사 나무의 열매, 맥아, 대추, 마, 및 결정당으로 구성된 구강 액체를 서술한다.

JPH 0367571A는 철 화합물을 포함하는 철 성분이 풍부한 청량 음료에 말톨 및/또는 에틸 말톨을 통합하여 얻어진 철 성분이 풍부한 청량 음료를 개시한다.

US 2,822,317은 조혈제로서 유용한 것으로 알려진 액체 철-아스코르브산 조제물질을 서술한다.

페로스 황산염 만병통치약(USP 1995)과 같은 액체 조제물질은 수크로오스를 함유하며 페로스 글루코네이트 혼합물(Martindale 1989)은 글루코오스를 함유한다. 이들 페로스 철 제품은 "금속성의" 신/쓴 맛이 있다.

분말이 건조 형태로 첨가되는, 캡슐과 같은 약제학적 형태와 혀의 영역에서 검출되는 기능인 맛이 용인가능성에 영향을 주는 유망한 액체 형태 사이에는 명확한 차이가 있다. 캡슐 또는 정제가 꿀꺽 삼켜지는 경우나 정제가 코팅되는 경우 맛은 훨씬 덜 중요하다. 그 결과, 공지의 액체 페로스 철 제품은 감미제로서 매우 높은 함량의 글루코오스 또는 수크로오스를 포함하였다.

특정 환자들은 철 제품을 캡슐이나 정제 형태로 섭취하지 못할 수 있다. 이는 특히 어린이나 노인에게 해당된다. 예를 들어, 현존하는 페로스 술페이트 또는 페릭 암모늄 시트레이트의 액체 조제물질들은 많은 단점을 가지므로 널리 사용되지 않는다. 또한, 어린이에게 약물을 투여하는 경우 가장 맛이 좋은 제형을 필요로 한다.

안정적이며 용인가능한 아이언 히드록시피론의 액체 제형에 대한 필요가 존재한다.

본 발명은 아이언 히드록시피론, 특히 페릭 히드록시피론이 캐러멜의 금속성 맛을 가지지만 오로지 높은 몰 농도에서만 그러함을 인지한다. 이들 아이언 히드록시피론으로 수행된 하기 맛 연구에서, 페로스 염보다는 상당히 적은 것이지만, 보다 높은 농도에서 이들이 금속성 맛을 내는 것이 발견되었다. 이로부터, 예를 들어 아이언 히드록시피론을 특히 약효력이 있는 수준, 예컨대 (철로서) 투여량당 1-150㎎ 또는 30-120㎎으로 갖는 액체 제형의 경우, 맛 차폐에 대한 필요가 존재함을 인식하게 되었다.

페릭 트리(히드록시피론)의 액체 제형의 다른 이점은 효능이나 안정성을 위한 산성화 조제물질을 가질 필요가 없는 것이다. 실제로, 페릭 트리말톨이 산성 pH 값에서 불균형하기 때문에, 액체 제형이 거의 중성의 pH를 가져 안정성을 부여하는 것에 뚜렷한 이점이 있다. 이는 약물에 사용되는 페로스 염들과 용액 내 페릭 피론들 사이에 상당한 차이점이다.

제1 구현에서, 본 발명은 아이언 히드록시피론(iron hydroxypyrone) 및 맛-차폐제(taste masking agent)를 포함하고, 바람직하게는, 아이언 히드록시피론은 액체, 현탁액체 또는 반고체에 적어도 약 10^-5M(㏖/L)의 몰 농도로 존재하는, 액체, 현탁액체 또는 반고체 형태의 조성물을 제공한다.

제2 구현에서, 약물 용도로 사용하는 본 발명의 조성물이 제공된다.

제3 구현에서, 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위해, 또는 대상체의 신체, 예컨대 대상체 혈류에서 철의 수준을 증가시키기 위해 사용되는 본 발명의 조성물이 제공된다. 바람직하게, 빈혈은 철 결핍성 빈혈이다.

다른 구현에서, 본 발명의 조성물을 환자 또는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 빈혈을 치료 및/또는 예방하기 위한, 또는 대상체의 신체, 예를 들어 혈류 중 철의 수준을 증가시키기 위한 방법이 제공된다.

다른 구현에서, 고체 또는 건조 형태와 같은 아이언 히드록시피론을 액체 및 맛-차폐제와 결합시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른, 액체, 현탁액체 또는 반고체의 형성 방법이 제공된다.

또 다른 구현에서, 고형의 아이언 히드록시피론; 하나 이상의 액체; 및 하나 이상의 맛-차폐제를 포함하고, 바람직하게 아이언 히드록시피론 및 하나 이상의 액체의 함량은, 결합된 경우 아이언 히드록시피론이 적어도 약 10^-5M의 몰 농도로 존재하는 액체 또는 현탁액체가 형성되도록 하는 함량인, 부품들의 키트가 제공된다.

예를 들어, 키트 내 액체의 부피는 약 5㎖ 내지 약 1500㎖, 예컨대 약 10㎖ 내지 약 500㎖일 수 있으며, 키트 내 아이언 히드록시피론의 함량은 약 5㎎ 내지 약 100㎎, 예컨대 약 100㎎ 내지 약 10g일 수 있다.

아이언 히드록시피론, 하나 이상의 액체, 및 하나 이상의 맛-차폐제는 본 명세서의 임의의 구현 예에 정의된 바와 같을 수 있다. 아이언 히드록시피론의 몰 농도는 본 명세서의 임의의 구현 예에 정의된 바와 같을 수 있다.

부품들의 키트의 일 구현 예에서, 하나 이상의 액체가 하나 이상의 맛-차폐제를 포함할 수 있거나, 아이언 히드록시피론 성분이 하나 이상의 맛-차폐제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 부품들의 키트는 하나 이상의 액체 및 그 안의 임의의 성분들을 위한 액체 디스펜서 및 고체 성분들을 위한 컨테이너를 포함할 수 있다. 고체 성분들을 위한 적절한 컨테이너는 예를 들어 사쉐(sachet)일 수 있다. 고체 성분들은 본 명세서에 정의된 바와 같은 건조 또는 건조된 분말의 형태일 수 있다.

일 구현 예에서, 선택적으로, 부품들의 키트는 본 명세서에 정의된 함량으로 구체화된 임의의 추가 성분들을 포함할 수 있다.

아이언 히드록시피론, 맛-차폐제 및 액체는 본 명세서에 개시된 임의의 구현 예에 정의된 바와 같을 수 있다. 또한, 이들 성분들의 함량은 본 명세서에 개시된 임의의 구현 예에 정의된 바와 같을 수 있다.

바람직하게, 본 명세서의 임의의 구현 예에 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물은 아미노산 복합체 및/또는 설탕, 예컨대 결정당 또는 이성질화 액상당, 예를 들어 약 75%의 고체 함량을 갖는 이성질화 액상당을 포함하지 않는다. 추가적으로, 또는 대안적으로, 바람직하게 본 명세서의 임의의 구현 예에 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물은 아스코르브산 예를 들어 유리산 형태의 아스코르브산, 또는 이의 유도체 예컨대 아스코르브산의 염 또는 에스테르를 포함하지 않는다.

전형적으로, 본 발명의 조성물은 예를 들어 비타민 C, 비타민 B1, 또는 비타민 B2 및 이의 조합으로부터 선택되는 비타민과 같은 비타민이 실질적으로 없거나 전혀 없다.

바람직하게, 본 발명의 조성물은 예를 들어 치약과 같은 구강 관리 조성물이 아니다. 예를 들어, 본 명세서의 임의의 구현 예에 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물은 바람직하게 음료 또는 식품이다. 본 발명의 조성물이 음료의 형태인 경우, 상기 음료는 비-청량 음료(non-soft drink)일 수 있다.

본 발명의 조성물은 액체 또는 현탁액체 형태이다. 따라서, 본 발명의 조성물은 분말, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태가 아니다. 상기 용어 "액체"는 물과 같은 용매 내 아이언 히드록시피론의 용액을 포함하는 것이다. 액체 형태인 경우, 아이언 히드록시피론은 일반적으로 용매에 용해되어 연속상을 형성한다. 또한, 용어 "액체"는 오일-인-워터 액체 에멀젼 또는 워터-인-오일 액체 에멀젼과 같은 에멀젼을 포함할 수 있으나, 본 발명의 일 구현 예에서, 에멀젼은 포함되지 않는다. 또한, 용어 "액체"는 반고체를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 본 명세서의 임의의 구현 예에 정의된 바와 같은 조성물은 반고체의 형태이다. 전형적으로, 반고체는 그 모양을 고체와 같이 유지하지 않으나 액체와 같이 흐르지도 않는다. 반고체의 예는 예로서 요쿠르트 또는 마요네즈와 같은 식품을 포함한다.

또한, 본 발명의 액체 또는 현탁액체는 이의 형성 다음에 완전히 또는 부분적으로 냉동될 수 있다. 일 구현 예에서, 액체 또는 현탁액체는 형성 이후 완전히 또는 부분적으로 냉동되지 않는다.

상기 용어 "현탁액체(liquid suspension)"는 액체 매체, 예를 들어 수성 또는 비-수성 액체에 아이언 히드록시피론의 현탁액(suspension)을 포함하는 조성물을 의미하기 위한 것이다. 또한, 상기 현탁액은 용해된 아이언 히드록시피론을 포함할 수 있다. 아이언 히드록시피론의 용해도를 초과한 경우, 상기 조성물은 용해 또는 비-용해 아이언 히드록시피론의 혼합물을 포함할 수 있다. 현탁액에서, 아이언 히드록시피론은 일반적으로 액체 매체에 현탁된다. 페릭 트리말톨과 같은 아이언 히드록시피론이 현탁된 입자로서 눈에 보일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 액체는 수용액을 포함한다. 상기 수용액은 물을 포함하거나 바람직하게는 물로 구성된다. 비-수성 액체는 예를 들어 오일 및/또는 알코올, 또는 다른 약제학적 용인가능한 액체를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "아이언 히드록시피론(iron hydroxypyrone)"은 히드록시피론 및 철(iron)을 포함하는 조성물을 포함하기 위한 것이다. 상기 용어는 예를 들어 페릭 트리말톨과 같은, 철과 히드록시피론의 복합체를 포함할 뿐만 아니라, 철의 염 또는 복합체 같은 철 화합물과 히드록시피론, 바람직하게는 실질적으로 비-착화된 형태(예컨대 10%, 5%, 2%, 또는 1% 미만의 히드록시피론이 착화됨)의 히드록시피론을 포함하는 혼합물, 예를 들어 페로스 글루코네이트 및 말톨 또는 페릭 말톨 글루코네이트, 바람직하게 고체 상태의 것을 포함한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 용어 "아이언 히드록시피론"은 1:3 몰의 페릭 아이언:히드록시피론의 복합체를 지칭한다. 상기 복합체는 중성이다. 용어 "아이언 히드록시피론"은 반대이온으로서 카르복실산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 또한, 상기 용어는 카르복실레이트 음이온과 같은 반대이온을 갖는, 1:1 또는 1:2 몰의 아이언:히드록시피론의 복합체와 같은, 철과 히드록시피론의 하전된 복합체를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 철:히드록시피론의 몰 비는 1:적어도 3이다.

본 발명의 일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론은 바람직하지 않은 맛을 가지며, 특히 본 명세서에 구체화된 임의의 농도에서 그러하다. 바람직하지 않은 맛은 예를 들어 신맛 및/또는 쓴맛 및/또는 금속성 맛일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 용어 "아이언 히드록시피론"은 페로스 또는 페릭 염 및 히드록시피론을 포함하거나, 이것으로 구성된 혼합물을 지칭한다. 본 발명의 일 구현 예에서, 상기 혼합물은 희석제 또는 수용성 비활성 증량제(bulking agent)를 포함하지 않는다.

본 발명의 일 구현 예에서, 철, 또는 철과 히드록시피론의 조합, 또는 페릭 아이언, 또는 페릭 아이언과 히드록시피론의 조합은 식용 비활성 희석제 또는 증량제 상에서 공-건조(co-dry)되지 않는다.

페릭 염은 임의의 약제학적으로 용인가능한 음이온을 갖는 철(Ⅲ) 염일 수 있다. 일 구현 예에서, 페릭 염은 철(Ⅲ) 무기 염, 예컨대 페릭 술페이트 또는 페릭 할라이드, 예컨대 페릭 클로라이드일 수 있다. 대안적으로, 페릭 염은 철(Ⅲ) 유기 염, 예를 들어 페릭 카르복실레이트, 예컨대 페릭 시트레이트일 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 철(Ⅲ) 염은 페릭 니트레이트를 포함하지 않는다.

페로스 염은 임의의 약제학적으로 용인가능한 음이온을 갖는 철(Ⅱ) 염일 수 있다. 바람직하게, 철(Ⅱ) 염은 철(Ⅱ) 카보네이트 또는 철(Ⅱ) 카르복실레이트이다. 적절한 철(Ⅱ) 카르복실레이트는, 예를 들어 철(Ⅱ) 글루코네이트, 철(Ⅱ) 숙시네이트, 및 철(Ⅱ) 푸마레이트를 포함한다. 이들 페로스 염은 약제학적으로 용인가능한 수준의 순도에서 쉽게 이용가능하다.

페릭 또는 페로스 염:히드록시피론의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:10, 예컨대 약 1:5, 1:4.4, 1:4 또는 1:3이다.

일 구현 예에서, 바람직하게, 아이언 히드록시피론은 액체 또는 현탁액체에 적어도 약 10^-5M(㏖/L)의 몰 농도로 존재한다. 예를 들어, 아이언 히드록시피론은 약 10^-5M 내지 약 1M, 예컨대 약 10^-4M 내지 약 10^-1M, 또는 약 10^-3M 내지 약 10^-2M, 예컨대 약 10^-2M 내지 약 10^-1M의 몰 농도로 존재할 수 있다. 전형적으로, 아이언 히드록시피론은 적어도 약 10^-4M, 또는 적어도 약 10^-3M의 몰 농도로 존재한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론은 액체 또는 현탁액체에 약 0.05-약 1M, 예컨대 약 0.1-약 0.8M 또는 약 0.2-약 0.6M, 또는 약 0.3-약 0.5M, 또는 약 0.1-약 0.5M의 농도로 존재한다. 바람직하게, 아이언 히드록시피론은 액체 또는 현탁액체에 적어도 약 0.04M, 바람직하게 적어도 약 0.05M, 예컨대 약 0.08M 이상의 농도로 존재한다. 상기 농도가 적어도 약 0.04M인 경우, 선택적으로, 상기 조성물은 비타민 C를 포함하지 않는다.

본 발명의 일 구현 예에서, 본 명세서의 임의의 구현 예에 정의된 바와 같은 본 발명의 조성물은 임의의 상기 정의된 농도로 제공되며 그 뒤 사용 전에, 물과 같은 액체로 희석된다. 예를 들어, 희석률(희석 후 몰 농도/희석 전 몰 농도)은 약 0.1, 0.2, 0.5, 또는 0.01 미만일 수 있다.

전형적으로, 아이언 히드록시피론은 조성물 내 단독의 또는 유일한 철의 공급원이나, 특정 구현 예에서 다른 철 공급원이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론은 조성물 내 단독의 철 공급원이다. 본 발명의 다른 구현 예에서, 상기 조성물은 헴철 및/또는 헴철 폴리펩타이드를 포함하지 않는다. 아이언 히드록시피론은 예를 들어 WO 03/097627 및 WO 2012/101442에 개시된 방법에 따라 생성될 수 있으며, 상기 문헌들은 본 명세서에 참조로서 병합된다.

바람직하게, 몰 농도는 용매 또는 액체 매체에 첨가된 아이언 히드록시피론의 총 성분의 몰 함량에 근거한다. 예를 들어, 아이언 히드록시피론이 1:3 몰의 철:히드록시피론의 복합체를 포함한다면, 상기 복합체가 몰 농도 계산의 기준을 형성할 수 있으며 만일 추가의 착화되지 않은 히드록시피론이 있다면 이는 선택적으로 계산에 사용될 수 있다. 반면, 아이언 히드록시피론이 페릭 또는 페로스 염과 히드록시피론의 혼합물을 포함한다면, 이들 성분의 총량이 몰 농도 계산의 기준을 형성할 수 있다.

맛-차폐제는 아이언 히드록시피론과 연관되며 달리 말해 차폐제의 부재시 존재하게 되는 임의의 바람직하지 않은 맛을 예방하거나, 개질하거나, 감소시키거나 피할 수 있는 임의의 물질(agent)일 수 있다. 예를 들어, 맛-차폐제는 아이언 히드록시피론과 연관된 임의의 바람직하지 않은 신맛 및/또는 쓴맛 및/또는 금속성 맛을 예방, 개질 및/또는 감소시킬 수 있다. 그런, 맛-차폐제는 부형제로 또는 캐리어나 증량제로 사용되지 않는다. 예를 들어, 부형제 또는 증량제로서 통상의 수준일 수 있는 것에 비해, 조성물 내에 보다 적은 함량의 맛-차폐제로 반향을 일으킬 수 있다. 따라서, 맛-차폐제의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 90%(w/v) 미만, 80%(w/v) 미만, 70%(w/v) 미만, 60%(w/v) 미만, 또는 약 50%(w/v) 미만일 수 있다.

본 발명에서, 맛-차폐제는 특정 농도에서 아이언 히드록시피론의 맛을 차폐하는데 효과적인 함량으로 첨가된다.

비고리형 폴리올, 예를 들어 당알코올 또는 비당류 감미료를 포함하는 것과 같은, 맛-차폐제는 용액 또는 현탁액에 통상적으로 적어도 약 0.01M, 예컨대 적어도 약 0.1 또는 0.5M의 몰 농도로 존재한다. 예를 들어, 맛-차폐제 예컨대 당알코올은 약 0.001M 내지 약 5M, 예컨대 약 0.01M 내지 약 3 또는 4M, 예를 들어 약 0.1M 내지 약 0.5M 또는 1M의 몰 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 맛-차폐제는 조성물에 약 0.1-약 70%(w/v), 또는 약 1-약 60%(w/v), 예컨대 약 5-약 40%(w/v)의 함량으로 존재한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론:맛-차폐제의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:20, 예컨대 약 1:2 내지 약 1:15, 약 1:3 내지 1:10, 예를 들어 약 1:5이다.

본 발명의 일 구현 예에서, 맛-차폐제는 당알코올, 스테비아, 비당류 감미료, 예컨대 아스파탐, 또는 이의 조합을 포함한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 맛-차폐제는 하나 이상의 글리코시드 예컨대 스테비오사이드(steviol glycoside)를 포함한다. 예를 들어, 맛-차폐제는 스테비아에서 분리된 스테비오사이드와 같은 스테비아 추출물을 포함할 수 있거나, 스테비아 식물의 잎 또는 추출물일 수 있다. 바람직하게, 스테비아 또는 스테비아-관련 맛-차폐제 또는 감미제는 상업적으로 이용가능하며, 통상적으로 스테비아 속(genus)의 잎에서의 추출물을 포함한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 맛-차폐제는 비고리형 폴리올, 또는 무설탕 또는 비당류 감미료를 포함한다.

예를 들어, 비당류 감미료의 적절한 예는 스테비아, 아스파탐, 수크랄로오스, 네오탐, 아세설팜칼륨, 또는 사카린, 및 이의 조합을 포함한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 맛-차폐제는 설탕을 포함하지 않는다. 용어 "설탕"은 예를 들어, 단당류, 이당류, 삼당류, 올리고당 및 다당류를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 맛-차폐제는 전형적으로 글루코오스, 락토오스, 프록토오스 또는 수크로오스 중 어느 하나 또는 그 이상도 포함하지 않는다. 바람직하게, 용어 "설탕"은 결정당 및 이성질화 액당 또한 포함한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물은 앞서 정의된 바와 같은 설탕을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 수크로오스를 더 포함할 수 있다. 설탕, 예를 들어 수크로오스의 농도는 상기 맛-차폐제에 대해 정의된 바와 같을 수 있다.

수크로오스와 같은 설탕의 함량은, 스테비아와 같은 비당류 감미제의 존재 하에 조성물의 총 부피를 기준으로 약 20%(w/v) 미만, 예를 들어 약 10%(w/v) 미만, 또는 약 5%(w/v) 미만으로 감소될 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 맛-차폐제는 당알코올을 포함한다. 특정 당알코올은 당해 기술분야에 공지된 수단을 이용하여 대응되는 설탕으로부터 획득될 수 있다. 전형적으로, 당알코올은 상업적으로 이용가능하다. 이들 유기 화합물은 다가 알코올(polyhydric alcohol)로도 불리는 폴리올, 폴리알코올, 또는 글리시톨의 일종이다. 이들은 일반적으로 하얀 수용성 고체이다.

폴리올로도 알려진 당알코올은 식품에서 자연적으로 발생하며 과일 및 베리와 같은 식물 생산물로부터 생긴다. 이들은 보통의 설탕보다 적은 칼로리(약 반 내지 1/3 적은 칼로리)를 제공한다. 이는 이들이 보다 느리게 글루코오스로 전환되며 대사작용에 인슐린을 거의 또는 전혀 필요로 하지 않으며 혈당에 갑작스런 증가를 일으키지 않기 때문이다.

통상의 당알코올은 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 아이소말트, 말티톨 및 수소화 스타치 하이드로실레이트(HSH)이다.

만니톨은 파인애플, 올리브, 아스파라거스, 고구마 및 당근에서 자연적으로 발생한다. 이는 식품제조에 사용하기 위해 해초로부터 추출된다. 만니톨은 설탕에 대해 50-70%의 상대적 감미도를 가진다.

소르비톨은 과일 및 채소에서 자연적으로 발견된다. 이는 옥수수 시럽으로부터 제조된다. 소르비톨은 설탕의 50%의 상대적 감미도만을 가진다.

자일리톨은 "목당(wood sugar)"으로도 불리며, 예를 들어 짚, 옥수숫대, 과일, 채소, 곡물 및 버섯에서 자연적으로 발생한다. 자일리톨은 설탕과 동일한 상대적 감미도를 가진다. 락티톨은 설탕의 약 30-40%의 감미력(sweetening power)을 가지지만, 맛과 용해도 프로필은 설탕과 유사하다. 아이소말트는 설탕의 45-65% 정도로 달다. 말티톨은 설탕의 75% 정도로 달다. 수소화 스타치 하이드로실레이트(HSH)는 옥수수의 부분적 가수분해에 의해 생성된다. HSH는 설탕의 40-90%의 단맛을 제공하는 영양 감미료이다.

본 발명의 일 구현 예에서, 당알코올은 아라비톨, 에리트리톨, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 아이소말트, 말티톨, 만니톨 및 수소화 스타치 하이드로실레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 구현 예에서, 당알코올은 말티톨 또는 자일리톨 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 임의의 당알코올의 몰 농도는 앞서 정의된 바와 같을 수 있다.

본 발명에서, 아이언 히드록시피론은 약제학적으로 용인가능하다. 이는 아이언 히드록시피론이 철 처치가 필요한 대상체 또는 환자에게 경구 투여하기 적절함을 의미한다.

일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론은 철 양이온 및 히드록시피론 음이온을 포함하며, 수산화물 또는 염화물과 같은 추가적 전하균형 음이온이 없는, 중성 복합체이다. 본 발명의 일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론은 아이언 트리(히드록시피론), 즉 Fe(히드록시피론)₃, 예컨대 페릭 트리(히드록시피론)이다.

본 발명의 일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론은 페릭 트리(히드록시피론)이며, 단 히드록시피론은 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 예컨대 페릭 트리말톨 또는 페릭 트리에틸말톨이다.

"중성 복합체"에 대해, 이는 철 양이온 상의 양전하가 복합체 내 리간드들 상의 음전하에 의해 균형이 맞춰지는 것을 의미하기 위한 것이다. 따라서, 아이언 히드록시피론 복합체의 총 전하는 0이다. 철 양이온과 히드록시피론 리간드들 사이에 전하의 내적 균형이 이루어지므로, 철 양이온 상의 임의의 잔류 전하의 균형을 맞추기 위한, 염화물과 같은, 임의의 추가적 비-공유결합된 음이온들에 대한 필요가 존재하지 않는다.

본 발명의 일 구현 예에서, 아이언 히드록시피론 화합물은 페릭(Fe³ ⁺) 산화 상태의 철을 포함한다.

철이 페릭 상태로 존재하는 경우, 중성 아이언 히드록시피론 복합체는 3:1 히드록시피론:페릭 철의 화학량적 비율(stoichiometric ratio)로 히드록시피론 및 페릭 철을 포함한다. 페릭 철 및 히드록시피론의 중성 복합체는 페릭 철에 공유결합된 세 개의 일염기, 두자리 히드록시피론 리간드들을 포함한다. 히드록시피론 리간드는 두자리 리간드이며 일염기이다. 단일 하전된 히드록시피론 리간드는 중성 히드록시피론 리간드에 존재하는 -OH기 대신 -O^-기를 함유한다.

아이언 히드록시피론 내 히드록시피론 리간드들은 동일하거나 다를 수 있다. 바람직한 구현 예에서, 모든 히드록시피론 리간드들은 같을 수 있다.

이롭게는, 아이언 히드록시피론 화합물은 공유결합된 카르복실레이트 리간드들을 포함하는 중성 혼합 리간드 페릭 복합체 및 하전된 페릭 히드록시피론 복합체가 완전히 또는 실질적으로 없을 수 있거나, 그러하지 않을 수 있다.

"하전된 페릭 히드록시피론 복합체"에 대해, 이는 히드록시피론:페릭 철의 화학량적 비율이 2:1 또는 1:1이어서 히드록시피론 리간드 상의 전하에 의해 페릭 양이온 상의 전하의 내적 균형이 이뤄지지 않는 페릭 히드록시피론 복합체를 의미하기 위한 것이다. 복합체 상의 총 전하는 +1 또는 +2일 수 있으며, 상기 전하의 균형을 맞추기 위해 예를 들어 염화물과 같은 적어도 하나의 반대이온이 필요할 것이다.

"실질적으로 없는(substantially free)"에 대해, 이는 카르복실레이트 리간드를 포함하는 중성 혼합 리간드 페릭 복합체 또는 하전된 페릭 복합체가 조성물 기준, 최종 조성물 내 10중량% 미만, 바람직하게는 5중량% 미만, 예컨대 2wt.% 또는 1wt.% 미만, 또는 약 0wt.%의 철 종의 총 중량을 포함함을 의미한다.

아이언 히드록시피론 화합물이 하나 이상의 카이랄 중심을 가지는 경우, 아이언 히드록시피론 화합물은 순수 거울상체 또는 부분입체이성질체, 라세믹 혼합물 또는 거울상체나 부분입체이성질체가 많은 혼합물로 획득될 수 있다. 거울상체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 당해 기술분야의 임의의 공지의 방법을 사용하여 분리되거나 정제될 수 있다. 그러나, 광학 이성질체의 혼합물은 통상적으로 분리되거나 정제되지 않는다.

일 구현 예에서, 본 발명에서 히드록시피론은 히드록시-4-피론이다. 예를 들어, 히드록시-4-피론은 3-히드록시-4-피론, 또는 고리 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자가 1-6의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소기로 대체된 3-히드록시-4-피론일 수 있다.

치환된 3-히드록시-4-피론은 1종보다 많은 지방족 탄화수소기를 포함할 수 있다. 그러나, 일반적으로, 두 개 또는 세 개의 지방족 탄화수소기보다 한 개에 의한 치환이 있는 경우 더 바람직하다.

일 구현 예에서, 히드록시피론 리간드는 코지산 (5-히드록시-2-(히드록시메틸)-4-피론)과 같은 5-히드록시피론일 수 있다. 다른 구현 예에서, 본 발명에 사용되는 히드록시피론은 상술한 히드록시피론 리간드들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 히드록시피론은 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시알킬 치환기(여기서 알킬은 바람직하게 C1-C10, 예컨대 C1-C6)를 포함하지 않는다. 본 발명의 일 구현 예에서, 히드록시피론은 코지산을 포함하거나 이것으로 구성되지 않는다.

본 명세서에서 용어 "지방족 탄화수소기"는 불포화 또는 포화될 수 있는 비고리형 및 고리형 작용기를 모두 포함하는데 사용되며, 상기 비고리형 작용기는 분지쇄 또는 바람직하게 직쇄를 가진다. 특히 바람직한 작용기는 1-4의 탄소원자, 보다 바람직하게 1-3의 탄소원자를 갖는 것들이다. 포화된 지방족 탄화수소 작용기들이 바람직하며, 이들은 고리형 작용기, 예컨대 시클로알킬기 시클로프로필, 및 특히 시클로헥실이거나, 보다 바람직하게 비고리형 작용기 예컨대 메틸, 에킬, n-프로필 및 이소프로필이다. 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다.

2- 또는 6- 위치의 치환은 특히 흥미로운데, 다만, 보다 큰 지방족 탄화수소기로 고리가 치환되는 경우 시스템에 알파 탄화수소의 치환을 피하는 이점이 있을 수 있다. 철을 갖는 복합체의 형성에 상기 시스템이 수반되며, 보다 큰 지방족 탄화수소 중 하나의 근접성은 복합체 형성을 저해하는 입체 효과로 이어질 수 있다.

본 발명에 따른 복합체에 존재하는 바람직한 히드록시피론 리간드들은 식(I)을 가지며, 특히 흥미로운 구체적인 히드록시피론은 식 (II) 및 (III)을 가진다:

여기서 R은 시클로알킬 또는 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 부틸이며, n은 0, 1, 2 또는 3 (n이 0인 경우 고리는 알킬기로 비치환됨)이다.

이들 화합물 중에서, 3-히드록시-2-메틸-4-피론(말톨; II, R=Me)이 가장 흥미로운 한편, 3-히드록시-4-피론(피로메콘산; I, n=0), 3-히드록시-6-메틸-4-피론(아이소말톨, III, R=Me) 및 특히 2-에틸-3-히드록시-4-피론(에틸말톨; II, R=Et) 또한 특히 흥미롭다. 편의를 위해, 본 명세서에서 화합물 3-히드록시-2-메틸-4-피론을 "말톨"로 지칭한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 히드록시-4-피론은 말톨, 에틸 말톨 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 말톨이 가장 바람직하며, 상기 조성물에서 사용된 아이언 히드록시피론 화합물은 바람직하게 페릭 트리말톨이다.

말톨과 같은 특정 히드록시피론은 상업적으로 이용가능하다. 많은 예에서 간편한 출발물질은, 다른 것들과 함께, 3-히드록시-4-피론으로 구성되며, 이는 2,6-디카르복시-3-히드록시-4-피론(메콘산)의 탈카르복실화에 의해 쉽게 얻을 수 있는 것이다. 예를 들어, 3-히드록시-4-피론은 알데하이드와 반응하여 2-위치에 1-히드록시알킬 작용기를 삽입할 수 있으며, 이후 상기 작용기가 환원되어 2-알릴-3-히드록시-4-피론을 생성할 수 있다. Spielman, Freifelder, J. Am. Chem. Soc. Vol. 69, 2908페이지(1947)에 다른 제조 방법이 서술된다.

통상의 기술자는 이것이 이들 히드록시피론 화합물에 대한 유일한 경로가 아니며, 당해 기술분야에 알려진 다양한 변형이 동일하게 사용될 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 일 구현 예에서, 히드록시피론은 히드록시-4-피론이며, 바람직하게: 3-히드록시-4-피론 및 고리 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자가 1-6의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소기로 대체된 3-히드록시-4-피론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 일 구현 예에서, 히드록시피론은 말톨, 에틸 말톨, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 아이언 히드록시피론에 더하여 히드록시피론을 더 포함한다. 상기 히드록시피론은 상술한 임의의 구현 예들에 정의된 바와 같을 수 있으나, 바람직하게 말톨, 에틸 말톨 또는 이의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물의 pH는 예를 들어 아이언 히드록시피론을 안정화하기 위해 조절된다. 예를 들어, 상기 조성물은 버퍼와 같은 산성 조절제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 페릭 트리말톨에 대해, 조성물의 pH는 이롭게는 약 6 내지 약 8, 예를 들어 약 6.4 내지 약 7.4일 수 있다. 페로스 글루코네이트 또는 페로스 푸마레이트 및 말톨에 대해, 조성물의 pH는 약 6.5 미만 내지 약 4 또는 5, 예를 들어 약 5.8 내지 약 6.2일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 사과 또는 블랙커런트와 같은 산성 풍미제를 포함하며, 상기 조성물은 본 명세서에 정의된 버퍼와 같은 산성 조절제를 더 포함한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물의 pH는 4, 5 또는 6 초과이다. 본 발명의 일 구현 예에서, 조성물의 pH는 약 5 내지 약 8, 예컨대 약 6 내지 약 7이다. 특정 구현 예에서, 조성물의 pH는 대략 중성인 약 6, 또는 약 5.5 내지 약 7.5이다. 조성물의 pH는 강 산성이 아닌 것이 바람직하다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물은 추가의 히드록시피론을 포함한다. 상기 추가의 히드록시피론은 본 명세서에 정의된 바와 같을 수 있으며, 바람직하게 말톨 또는 에틸말톨이다. 상기 추가의 히드록시피론은 아이언 히드록시피론에 존재하는 히드록시피론에 더하여, 전형적으로 비착화된 형태로, 조성물에 첨가된다. 상기 추가의 히드록시피론은 아이언 히드록시피론 내 히드록시피론와 동일하거나 상이할 수 있다. 전형적으로, 이들은 동일하다. 추가의 히드록시피론:아이언 히드록시피론의 몰비는 약 10:1 내지 1:10, 예컨대 약 5:1 내지 1:5, 3:1 내지 1:3, 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 본 발명의 조성물의 pH가 약 7 미만인 경우, 예컨대 시트르산/Na 시트레이트로 버퍼링된 경우, 말톨과 같은 추가의 히드록시피론의 첨가는 불균화 반응을 감소시킬 것이며 조성물 내 아이언 히드록시피론이 주로 1:3 킬레이트가 되게 할 것이다.

예를 들어, 상기 범위로 조성물의 pH를 조절하기 위해, 상기 조성물은 버퍼 또는 pH-조절제를 포함할 수 있다. 일 구현 예에서, 버퍼제는 비카르보네이트, 초산나트륨, 아미노산, 예컨대 라이신, 및 비-킬레이팅 약한 유기산으로부터 선택된다. 전형적으로, 상기 버퍼는 유기산 또는 염기로부터 제조된 염이다. 예를 들어, 버퍼의 적절한 예는 유기산 염, 예컨대 시트르산, 아스코르브산, 글루콘산, 탄산, 타르타르산, 숙신산, 아세트산, 프탈산의 염; PIPES; 또는 포스페이트 버퍼를 포함한다. 본 발명의 일 구현 예에서, 예를 들어 약 6의 pH를 제공하기 위해 사용되는 버퍼 시스템은 시트르산/구연산 나트륨 버퍼이다. 또한, 약 6.4 내지 약 7.4 범위의 pH를 제공하는데 시트르산/인산 나트륨 버퍼가 사용될 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물에서 시트르산과 같은 유기산:시트레이트 또는 포스페이트와 같은 염의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:15, 예컨대 1:2 내지 약 1:12의 범위일 수 있다. 이와 같은 성분들의 중량비로 버퍼 용액이 제조되고 조성물에 첨가될 수 있다. 조성물에 첨가된 버퍼 용액의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로, 약 0.1 내지 약 15%(v/v), 또는 약 0.2 내지 약 10%(v/v) 또는 약 1 내지 약 5%(v/v)일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물은 아이언 히드록시피론, 맛-차폐제 및 물을 포함하는 액체 또는 현탁액체 형태이고, 아이언 히드록시피론은 액체 또는 현탁액체에 약 0.05 내지 약 0.6M, 또는 약 0.1 내지 약 0.5M, 또는 약 0.12 내지 약 0.45M의 몰 농도로 존재하며, 아이언 히드록시피론은 페릭 트리히드록시피론, 예컨대 페릭 트리말톨, 또는 페로스 카르복실레이트 염과 말톨 같은 히드록시피론의 혼합물을 포함하거나 이것으로 구성되며, 맛-차폐제는 당알코올, 또는 비당류 감미료 예컨대 스테비아 또는 아스파탐을 포함하며, 여기서 아이언 히드록시피론:당알코올 또는 비당류 감미료의, 건조 중량 같은, 중량비는 바람직하게 약 1 내지 약 20이며, 조성물의 pH는 바람직하게 약 5 내지 약 7이다.

본 발명의 조성물은 전형적으로 약제학적 조성물이다. 용어 "약제학적 조성물"은, 철 처치가 필요한 경우 같은, 대상체 또는 환자에 투여하기 적합한 조성물을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "대상체(subject)" 또는 "환자"는 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 인간을 포함한다. 포유도물의 다른 예는 고양이, 개, 양, 소, 말 및 원숭이를 포함한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 동일 동물을 지칭할 수 있다.

본 발명의 구현 예에서, 본 명세서에 개시된 임의의 구현 예들에 서술된 바와 같은 본 발명의 조성물은 감미성 강화제를 포함한다. 적합한 감미성 강화제의 일 예는 본 명세서에 서술된 바와 같은 히드록시피론이다. 이는 아이언 히드록시피론과 별개로 첨가될 수 있다. 바람직하게, 감미성 강화제는 말톨 또는 에틸 말톨 또는 이의 조합을 포함한다. 본 발명의 일 구현 예에서, 감미성 강화제는 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.1 내지 약 15%(w/v), 또는 약 0.2 내지 약 10%(w/v) 또는 약 1 내지 약 5%(w/v)의 함량으로 조성물에 존재한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물이 현탁액체이거나 이를 포함하는 경우, 조성물은 서스펜화제(suspending agent)를 더 포함한다. 서스펜화제는 현탁액 내 입자의 침강 속도를 감소시키는데 도움을 준다. 이들은 액체 매체에 분산되는 불용성 입자이다. 서스펜화제의 적합한 예는 메틸셀룰로오스, 카복시 메틸 셀룰로오스, 알긴산 나트륨 또는 포비돈 및 이의 조합을 포함한다. 서스펜화제의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.01 내지 약 15%(w/v), 또는 약 0.02 내지 약 10%(w/v) 또는 약 0.1 내지 약 5%(w/v)일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물은 풍미제를 더 포함한다. 풍미는 임의의 적절한 풍미일 수 있다. 풍미제의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.01 내지 약 15%(w/v), 또는 약 0.02 내지 약 10%(w/v) 또는 약 0.1 내지 약 5%(w/v)일 수 있다. 예를 들어, 풍미는 사과, 블랙커런트, 오렌지, 레몬, 포도, 메이플, 라즈베리, 체리, 멘톨, 페퍼민트, 스피어민트, 바닐라, 초콜릿 및 딸기 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 풍미제는 임의의 상업적으로 이용가능한 풍미제일 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 맛-차폐제 및 풍미제는 과실 농축물로부터 온 것과 같이, 사과 및 블랙커런트 혼합물, 및 선택적으로 스테비아 같은 비당류 감미료를 포함한다. 이는 본 명세서에 정의된 바와 같은, 페로스 염 및 히드록시피론을 포함하는 아이언 히드록시피론, 또는 철과 히드록시피론의 복합체를 포함하는 아이언 히드록시피론과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 일반적으로 색을 띤다. 조성물의 전형적인 색은 붉은색이지만 갈색을 띠거나, 보라색 또는 버건디색일 수 있다.

또한, 상기 조성물은 색-차폐제를 포함할 수 있다. 색-차폐제는 이러한 물질(agent)이 없는 조성물의 색을 숨길 수 있다. 이러한 물질의 적절한 예는 예를 들어, 아마란트, 블랙커런트, 딸기 또는 라즈베리 색소이다. 이들 색소는 조성물의 붉은색 또는 보라색을 숨길 수 있다. 착색제의 함량은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 0.01 내지 약 15%(w/v), 또는 약 0.02 내지 약 10%(w/v) 또는 약 0.1 내지 약 5%(w/v)일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 물 또는 오일, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 액체 또는 액체 매체를 포함한다. 물은 수돗물 같이, 공공 또는 민간 공급에 의한 물일 수 있고, 약제학적 정제 대상이 된 물일 수 있다. 일반적으로, 물 또는 식용유 같은 액체가 경구 투여에 적합하다. 오일은 임의의 식용 기름일 수 있다. 바람직하게, 액체는 멸균되고 발열원이 없을 수 있다: 예는 염분 및 물이다. 본 발명의 조성물은 경구 및 비경구 투여에 특히 적합할 수 있다. 전형적으로, 상기 조성물은 조성물의 액체 성분으로서 물을 포함한다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 경구 투여를 위한 것이며, 주사 또는 주입제 같은 비경구 투여를 위한 것이 아니다. 본 발명의 일 구현 예에서, 본 발명에 따른 액체 조성물은 비인강 또는 위 공급관을 통한 운반에 적합하다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 포유동물, 예컨대 인간 같은 동물에 경구 투여하기 위한 것이다. 본 발명의 일 구현 예에서, 포유동물 같은 동물은 신장병을 가지거나 당뇨병이 있다. 상기 조성물은 (예를 들어, 12세 이하, 예컨대 5-11세) 어린이에게 투여하기 위한 것일 수 있으며, 바람직하게 어린이용으로 포장되고 표지된다. 또한, 상기 조성물은 정제를 삼킬 수 없거나 삼킴에 어려움을 겪는 어른에게 투여하기 적합할 수 있다. 상기 삼킴의 어려움은 예를 들어 스트로크, 다발성 경화증(MS) 같은 신경학적 이유 때문이거나; 식도나 목구멍의 수술 또는 방사선 치료를 받은 적이 있는 대상체, 또는 점막염 같이 점막에 염증을 일으킨 적이 있는 대상체에 해당되는 것이다.

또한, 본 발명의 조성물은 감미제를 포함할 수 있다. 이는 맛-차폐제와 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 감미제는 당류 또는 비당류 감미제일 수 있다. 예를 들어, 적합한 감미료는 하나 이상의 아스파탐, 스테비아류 감미료 추출물, 사카린, 정제 설탕, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘 및 헤스페리딘 디하이드로칼콘 4'-β-D 글루코시드, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 감미제의 함량은 앞서 맛-차폐제에 대해 정의된 바와 같을 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 감미제 및 블랙커런트 및/또는 라즈베리 색소 같은 색-차폐제를 더 포함한다.

본 발명의 조성물은 만성 간질환(CKD)을 갖는 대상체, 타입 I 또는 타입 II 당뇨와 같은 당뇨병이 있는 대상체, 또는 (예를 들어, 12세 이하, 예컨대 5-11세) 어린이인 대상체에게 투여하기 위한 것일 수 있다. 상기 대상체는 본 명세서에 정의된 바와 같은 동물일 수 있으며, 바람직하게 인간과 같은 포유동물일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 대상체는 철 결핍성 빈혈증 또는 비타민 B12 빈혈 같은 빈혈증의 진전이 있거나 그럴 위험이 있다. 상기 빈혈증은 수술 이후 혈액 소실 또는 위장관의 염증성 질환에 연관되거나, 임신 또는 빈약식에 연관된 빈혈증일 수 있다.

본 발명의 조성물은 고체 형태를 삼키는데 어려움을 겪는 환자에게 경구 투여하는데 특히 유용하다. 이러한 어려움은 어린이 및 노인 같은 환자군에게는 일반적이다.

일 구현 예에서, 본 발명의 액체 또는 현탁액체의 형성 방법은 바람직하게 고체 또는 건조 형태, 예컨대 분말의 아이언 히드록시피론을 액체 및 맛-차폐제와 결합시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 예를 들어 아이언 히드록시피론을 맛-차폐제와 결합시켜 건조 혼합물을 형성하는 단계, 그리고 건조 혼합물을 물이나 오일 같은 액체와 결합시키는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 방법은 어떠한 건조 단계도 포함하지 않는다. 용어 "건조" 또는 "건조된"은 조성물의 총 중량에 대해 약 15wt.% 미만, 또는 약 10wt.% 미만, 또는 약 5wt.% 미만, 또는 약 1wt.% 미만의 물과 같은 액체, 예컨대 약 0.5wt.% 또는 약 0wt.%의 액체를 포함하는 조성물을 지칭할 수 있다.

제형의 건조, 건조된 또는 분말 성분들은 약국과 같은 분배 시점, 운반 시점 또는 소비 시점에 제형의 액체 성분들과 결합될 수 있다. 예를 들어, 액체는 건조, 건조된 또는 분말 성분들과 분리된, 부품들의 키트(a kit of parts)의 일부일 수 있거나, 약사와 같은 분배자 또는 소비자에 의해 건조, 건조된 또는 분말 성분들과 별도로 제공될 수 있다. 예를 들어, 소비자나 환자는 건조, 건조된 또는 분말 성분들에 물을 첨가하여 본 발명에 따른 액체 또는 현탁액체 제형을 만들 수 있다. 액체 성분들은 건조 성분들과 별도로 또는 함께 판매될 수 있다.

제형의 건조, 건조된 또는 분말 성분들은 아이언 히드록시피론만 단독으로 포함하거나, 하나 이상의 맛-차폐제, 풍미제, 착색제, 서스펜화제, 또는 이의 조합과 함께 아이언 히드록시피론을 포함할 수 있다.

제형의 액체 성분들은 액체 및 하나 이상의 맛-차폐제, 풍미제, 착색제, 서스펜화제, 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 액체 및 맛-차폐제는 농축물과 같은 동일 용액에 포함될 수 있다. 예를 들어, 아이언 히드록시피론은 과일 또는 야채 농축물 같은 농축물과 결합되어 액체 또는 현탁액체를 형성할 수 있다. 이후 액체 또는 현탁액체는 상기 농축물과 동일하거나 상이한 액체로 희석되어 성분들의 적절한 농도를 제공할 수 있다. 전형적으로, 아이언 히드록시피론 및 농축물의 조합은 물로 희석될 것이다. 농축물의 적합한 예는 예를 들어 사과, 오렌지, 파인애플, 또는 블랙커런트 농축물 같은 과일 농축물을 포함한다.

상기 방법은 성분들을 결합시킴으로써 형성된 조성물을 희석하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 희석률(희석 후 몰 농도/희석 전 몰 농도)은 약 0.1, 0.2, 0.5, 또는 0.01 미만일 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 조성물을 희석시키지 않을 수 있다. 바람직하게, 상기 희석은 물 또는 물을 포함하는 액체를 사용하여 수행된다.

바람직하다면, 상기 희석은 물과 같은 액체 내 아이언 히드록시피론의 가용성을 증가시킬 수 있으며 맑은 용액을 제공할 수 있다. 또한, 이는 조성물의 pH를 예컨대 약 7 미만, 또는 약 6 미만으로 감소시킴으로써 달성될 수 있다.

대안적으로, 아이언 히드록시피론 및 맛-차폐제는 물이나 오일 같은 액체와 별도로 결합될 수 있다. 상기 아이언 히드록시피론은 맛-차폐제 전 또는 후에 액체와 결합될 수 있다. 조성물의 나머지 성분들은 아이언 히드록시피론 및 맛-차폐제의 전 또는 후에 첨가될 수 있다. 조성물이 현탁액체인 경우, 상술된 바와 같은 서스펜화제는 바람직하게 아이언 히드록시피론 전에 첨가될 수 있다.

아이언 히드록시피론의 농도가 대략 상온, 예컨대 5-40℃에서, 물 같은 특정 액체에 대한 용해도에 근접하거나 이를 초과하는 경우, 상기 액체의 pH는 약 7, 6 또는 5 미만으로 저하될 수 있으며, 히드록시피론이 첨가될 수 있다. 히드록시피론은 아이언 히드록시피론의 히드록시피론과 동일하거나 상이할 수 있으나, 전형적으로 동일하다. 히드록시피론의 함량은 아이언 히드록시피론의 함량을 기준으로 등몰 함량 또는 그 이상일 수 있다.

약제학적 조성물과 같은 조성물에 하나 이상의 아이언 히드록시피론 화합물이 함유될 수 있으며, 다른 활성 성분들 또한 포함될 수 있다. 통상의 첨가제는 엽산과 같이, 빈혈증의 처치를 용이하게 할 수 있는 화합물들을 포함한다. 또한 아연 공급원이 포함될 수 있다. 아이언 히드록시피론은 조성물에 존재하는 유일한 약제학적 활성 성분일 수 있다. 예를 들어, 아이언 히드록시피론은 조성물에 존재하는 유일한 철의 공급원일 수 있다.

바람직하게, 상기 임의의 구현 예들에 정의된 상기 조성물은 약물 용도로 사용하기 적합하다.

본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은 액체 또는 현탁액체 또는 반고체 식료품의 형태일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 음료, 또는 요쿠르트 같은 식품의 형태일 수 있다.

각각의 특수한 경우에 주어지는 조성물의 복용량은 조성물의 특정 성분들을 포함해 여러 요인에 따라 달라질 수 있을 것이지만, 가이드로서, 인간(또는 동물) 신체에 존재하는 철 함량의 만족스러운 수준의 유지는, (바람직하게는 철로서) 약 1-150㎎, 예컨대 10-120㎎ 범위에 놓이는 화합물의 철 함량의 면에서, 1일 복용량을 사용하여 종종 달성될 것이라고 말할 수 있다. 그러나, 어떤 경우, 이들 수준 미만 또는 초과의 1일 복용량을 주는 것이 적절할 수 있다. (빈혈의 강도에 따라) 매일 한번씩, 매일 두번씩 또는 매일 세번씩 섭취될, 15-50㎎ 철을 함유하는 조성물은 예를 들어 빈혈증의 처치에 적합하다. 단위 투여량(unit dose)을 나타내는 본 발명의 조성물의 함량은 예를 들어 약 5㎖ 내지 약 10㎖, 예컨대 약 5㎖ 또는 약 10㎖일 수 있다. 각각의 단위 투여량은 예를 들어 약 10 내지 약 120㎎의 철, 예를 들어 약 20㎎ 내지 약 80㎎의 철을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 90-120㎎의 철일 수 있다.

본 발명의 일 구현 예에서, 조성물은 조성물의 약 5㎖ 내지 약 10㎖에서, 약 10㎎ 내지 약 120㎎, 예컨대 60-90㎎의 철 투여량을 제공할 수 있다.

본 발명의 조성물은 포장되고 및/또는 표지될 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 상기 조성물은: 예를 들어 유리 또는 플라스틱일 수 있는 병; 사쉐; 또는 플라스틱이나 플라스틱으로 코팅된 종이로 만든 것과 같은 카톤; 또는 카드보드의 형태로 포장될 수 있다.

선택적으로, 상기 포장은 투여 전 환자가 조성물을 희석시키는 지시사항을 포함할 수 있으며, 이는 투여 조성물 또는 방법의 사용의 일부를 형성할 수 있다. 예를 들어, 희석률(희석 후 몰 농도/희석 전 몰 농도)은 약 0.1, 0.2, 0.5, 또는 0.01 미만일 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 조성물의 희석이 없을 수 있다. 바람직하게, 상기 희석은 물 또는 물을 포함하는 액체를 사용하여 수행된다.

적합하게, 본 발명의 조성물은 0.1중량% 내지 20중량%, 예컨대 0.1중량% 내지 10중량%, 예를 들어, 바람직하게 2중량% 내지 10중량%의 철을 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 가벼운 또는 심각한 빈혈증에 특히 유용하다. 이러한 장애를 갖는 많은 환자들은 일반적인 페로스 항빈혈증 화합물들에 과민증이 있다. 페로스 조제물질은 이러한 조건에서 사용이 금해지거나 경고의 대상이 된다. 나아가, 혈액 투입 또는 정맥 주사와 입원 치료가 필요할 수 있는 환자들은 외래 환자 기준으로 처치될 수 있어, 처치의 실질적 비용을 절약할 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 예를 들어, 스티븐스-존슨 증후군의 어린이들의 빈혈증의 처치를 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 혈류와 같은 대상체의 신체 내 철의 수준을 증가시키는 대상체의 처치 방법, 및/또는 상술된 유효량의 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 철분-결핍성 빈혈증과 같은 빈혈증의 예방 및/또는 처치 방법에 사용될 수 있다.

일 구현 예에서, 본 발명의 조성물은 4 초과의 위의(gastric) pH로 대상체나 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 환자들은 그 교시가 본 명세서에 참고로서 편입되는 WO 2009/138761에 개시된다.

본 발명의 상세한 설명에서 명백히 종래-공개된 문헌의 나열 또는 논의는 상기 문헌이 종래기술 상태의 일부이거나 통상의 지식이라는 인정으로 당연하게 여겨져서는 안된다.

하기 비제한적 예들은 본 발명을 설명하며 어떠한 방식으로든 그 범위를 한정하려는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 및 상세한 설명을 통하여, 모든 비율, 부(parts) 및 비율은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다. 평균 분자량은 달리 구체화하지 않는 한 중량을 기준으로 한다. 임의의 선택적 성분들을 포함하여, 본 발명의 제품들에 존재하는 서로 다른 성분들의 다양한 비율의 함량은 총합이 100%가 되는 것으로 여겨질 것이다.

실시예 :

실시예 1

용인가능성 연구: 페릭 트리말톨 용액

도입

맛과 향은 대개 "화학적 감각"으로 함께 분류된다. 또한, 후각과 미각 사이의 빈번한 주관적 혼란에 의해 입증되듯이, 두 감각의 가까운 심리학적 관계 때문에 맛은 냄새와 연결되어 있다. 또한, 많은 화학적 자극은 이들 기관 내 촉각, 압력, 온도 및 통증 수용체의 단부 기관에 영향을 미친다. 많은 산으로부터 유래된 수렴성 감각은 일반적으로 순수 촉각 감각이라고 한다.

약물 제품들은 대개 한번 인지된 맛의 단점을 극복하도록 배합된다. 쓴맛, 신맛, 금속성 및 메케한 맛은 특히 문제가 되고 경우에 따라 명백한 자극은 차폐되어야 한다. 일부 통상의 철 제품은 "금속성" 신/쓴맛 때문에 악명이 높다. 따라서, 대부분의 페로스 고체 투여 조제물질은 장용 코팅되거나 필름 코팅되거나 또는 이런 문제때문에 캡슐로 판매된다. 페로스 황산염 만병통치약(1995 USP)과 같은 액체 조제물질은 수크로오스를 함유하며, 페로스 글루코네이트 혼합물(Martindale 1989)은 글루코오스를 함유한다. 또한, 혼합물은 철 화합물의 안정성을 유지하기 위해 산성이어야 한다. 낮은 수용성은 환자 순응도에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 액체 조제물질은 종종 건강이 좋지 않은 어린이 또는 개인에게 투여된다. 따라서, 본 연구는 선택적 수용체 미각 특성이 있는 혀의 영역에 용액을 적용하여 문제점을 조사하였다.

미각

시험되는 혀의 영역에서 임계값이 다르기 때문에 감도의 대상 분포는 다양한 양상에 대한 임계값을 복잡하게 한다. 제품 형태의 철을 경구 투여한 후 발생할 것으로 예상되는 농도이므로, 시험될 철 조제물질의 농도가 10^-3M 및 10^- ⁴M이도록 제안해 계산이 이루어졌다.

수돗물로 만든 하기 용액을 사용하였다.

적신 탈지면 봉으로 용액을 혀에 적용하고, 입을 열어 혀를 뻗은 (눈을 가린) 대상체에게 감지한 특성에 따라 하기 단어를 가리키도록 했다:

(a)-단맛, (b)-짠맛, (c)-신맛/금속성, (d)-쓴맛 및 금속성, (e)-무맛

각 세트에서 수돗물로 입을 헹군 뒤, 혀의 각각의 영역을 각각의 농도로 여러 번 시험하였다.

결론

네 명의 대상체는 모두 단맛의 용액을 분명히 구별했으며, 철 술페이트의 신(금속성) 맛을 감지하였다. 열다섯번의 시험에서 철 트리-말톨은 수돗물과 구별되지 않았으며, 아홉번의 시험에서 약간 금속성으로 인지되었다.

상기 시험의 결과로서, 두 명의 지원자가 철로서 30㎎를 함유하는 페릭 트리말톨의 액체 용액을 10㎖ 투여량 섭취하였다. 상기 투여량에서 용액은 약간 금속성/캐러멜 맛을 지녔다.

두 명의 지원자의 피부 상처에 10^-4M의 농도로 철 술페이트 또는 철 트리-말톨을 짧은 시간(5분) 노출시킨 것은 염증을 일으키지 않았다. 마찬가지로, 술페이트의 금속성 느낌은 감지되었으나, 철 트리-말톨 또는 철 술페이트를 10분 동안 코 점막과 접촉시킨 결과 자극이 나타나지 않았다. 철 트리-말톨의 고형 제제를 사용한 별개의 맛 연구에서, 희미하지만 남아있는 캐러멜/단맛이 관찰되었다.

실시예 2:

스티븐스 존슨 증후군을 가진 아이들에게 투여하기 위해 액체 제형을 개발하였다. 이는 페로스 푸마레이트/말톨 조성물이었다. 또한, 철 물질 그 자체가 빨간색이어서 임의의 불균화 반응이 차폐되기 때문에 상기 제형은 블랙커런트 주스를 포함하였다. 상기 결과는 이러한 어린이가 고체 투여 형태를 취할 수 없기 때문에 가장 고무적이었다. 이들은 제형을 수용하였으며 치료에 긍정적인 반응을 보였다.

실시예 3:

본 발명에 따른 적합한 조성물의 예는 다음과 같다:

실시예 4:

아이언 히드록시피론의 합성방법이 US 6 635,631 B2 및 US 7,135,196B2에 서술된다.

약학 개체로서 투여하기 위한 액체 철 제품은 광범위한 환자 집단에 투여될 수 있는 안정하고 용인가능하며 맛이 좋은 제형을 필요로한다. 페로스 술페이트(pH 1.8-5.3) 및 액체 형태의 페로스 글루코네이트(pH 3.4-3.8)의 현재의 철 제품들은 철 화합물의 안정성을 위해 매우 낮은 pH(USP 1995)를 가지며, 쓴 금속성 맛을 차폐하기 위해 매우 높은 농도의 수크로오스를 필요로 한다. 이들 제형은 우수한 용인성을 가지지 않으며, 임상 시험은 제품 형태의 과민증으로 인해 25%의 중퇴율을 보고하였다.

페로스 제품과 달리, 말톨을 함유하는 페로스 제품 및 액체 페릭 피론의 최대 안정성은 pH 5.5-8 범위에서 달성된다. 이러한 지식으로, 개발된 제형은 이런 통제에 적합한 성분들, 및 환자 용인가능성을 위한 색상 및 맛의 표준화 또한 필요로한다. 보다 높은 활성 농도에서, 현탁액 제형이 제조될 수 있다. 나아가, 부형제는 아이언 피론 제형으로부터 철의 우수한 생물학적 이용가능성을 감소시켜서는 안된다.

하기의 예들은 위에서 설명된 바와 같은 기준에 맞는 제형의 예들을 나타낸다:

Claims

아이언 히드록시피론(iron hydroxypyrone) 화합물 및 맛-차폐제(taste masking agent)를 포함하고, 아이언 히드록시피론 화합물은 액체 또는 현탁액에 적어도 10^-5M의 몰 농도로 존재하며, 맛-차폐제는 설탕을 포함하지 않고, 맛-차폐제는 당알코올, 스테비아, 비당류 감미료 또는 이의 조합을 포함하며, 조성물의 pH는 5 내지 8인, 액체 또는 현탁액체 형태의 조성물.
제1항에 있어서,
아이언 히드록시피론 화합물은 액체 또는 현탁액에 적어도 10^-2M 내지 10^-1M의 몰 농도로 존재하는, 조성물.
제1항에 있어서,
당알코올은 아라비톨, 에리트리톨, 글리세롤, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 아이소말트, 말티톨, 만니톨, 및 수소화 스타치 하이드로실레이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
제3항에 있어서,
당알코올은 말티톨 또는 자일리톨 또는 이의 혼합물인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
히드록시피론은 히드록시-4-피론인, 조성물.
제5항에 있어서,
히드록시-4-피론은 3-히드록시-4-피론 및 고리 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자가 1-6의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄화수소기로 대체된 3-히드록시-4-피론으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
히드록시피론은 말톨, 에틸 말톨, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
아이언 히드록시피론 화합물은 아이언 트리(히드록시피론), 페릭 트리(히드록시피론), 또는 페릭 트리말톨이거나, 아이언 히드록시피론 화합물은 페릭 또는 페로스 염 및 히드록시피론 중 적어도 하나인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
맛-차폐제는 적어도 0.1M, 또는 0.5M의 몰 농도로 존재하는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 서스펜화제(suspending agent)를 더 포함하거나, 조성물은 히드록시피론을 더 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 풍미제를 더 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 물, 오일, 또는 이의 혼합물로부터 선택되는 액체를 포함하는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
조성물은 포유동물, 또는 인간에게 경구 투여용이거나, 조성물은 아스코르브산 또는 이의 유도체를 포함하지 않는, 조성물.
제13항에 있어서,
포유동물은 인간인, 조성물.
제14항에 있어서,
조성물은 아스코르브산 또는 이의 유도체를 포함하지 않는, 조성물.
빈혈을 치료 또는 예방하기 위해, 또는 대상체의 신체에서 철의 수준을 증가시키기 위해 사용되는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는, 약학 조성물.
제16항에 있어서,
빈혈은 철 결핍성 빈혈인, 약학 조성물.
고형의 아이언 히드록시피론 화합물; 하나 이상의 액체; 및 하나 이상의 맛-차폐제를 포함하고, 아이언 히드록시피론 화합물 및 하나 이상의 액체의 함량은, 결합되는 경우 아이언 히드록시피론 화합물이 적어도 10^-5M의 몰 농도로 존재하는 액체 또는 현탁액체가 형성되도록 하는 함량이며, 맛-차폐제는 설탕을 포함하지 않고, 맛-차폐제는 당알코올, 스테비아, 비당류 감미료 또는 이의 조합을 포함하며, 조성물의 pH는 5 내지 8인, 부품들의 키트.
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