ES2834638T3 - Tratamiento de cánceres usando moduladores de isoforma de PI3 cinasa - Google Patents

Abstract

Un inhibidor de PI3K, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, para su uso en el tratamiento o el control de un cáncer o una neoplasia hemática en un sujeto que son, o se identifican como, recidivantes o refractarios a un tratamiento previo con el inhibidor de BTK ibrutinib; en donde el inhibidor de PI3K es el Compuesto 292 que tiene la siguiente estructura: **(Ver fórmula)** o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cáncer o neoplasia hemática es el linfoma o la leucemia linfocítica crónica (LLC).

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de cánceres usando moduladores de isoforma de PI3 cinasa

Antecedentes

La actividad de las células puede ser regulada por señales externas que estimulan o inhiben eventos intracelulares. El proceso por el cual las señales estimuladoras o inhibidoras se transmiten en y dentro de una célula para desencadenar una respuesta intracelular se denomina transducción de señales. En las últimas décadas, se han dilucidado cascadas de eventos de transducción de señales y se ha comprobado que desempeñan una función central en una diversidad de respuestas biológicas. Se ha descubierto que defectos en diversos componentes de las vías de transducción de señales son la causa de un gran número de enfermedades, incluyendo numerosas formas de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 2214-2234).

Las cinasas representan una clase de moléculas de señalización importantes. Las cinasas pueden clasificarse generalmente en proteína cinasas y lípido cinasas, y determinadas cinasas presentan especificidades dobles. Las proteína cinasas son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a sí mismas (es decir, autofosforilación). Las proteína cinasas pueden clasificarse en general en tres grandes grupos basándose en su utilización de sustrato: tirosina cinasas que predominantemente fosforilan sustratos en restos tirosina (por ejemplo, erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), serina/treonina cinasas que predominantemente fosforilan sustratos en restos serina y/o treonina (por ejemplo, mTorC1, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt), y cinasas de especificidad doble que fosforilan sustratos en restos tirosina, serina y/o treonina.

Las lípido cinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de lípidos. Estas enzimas, y los lípidos fosforilados y las moléculas orgánicas biológicamente activas derivadas de lípidos resultantes, desempeñan una función en muchos procesos fisiológicos diferentes, incluyendo la proliferación celular, la migración, la adhesión y la diferenciación. Determinadas lípido cinasas están asociadas a membranas y catalizan la fosforilación de lípidos contenidos en membranas celulares o asociados a las mismas. Los ejemplos de dichas enzimas incluyen las fosfoinositido o fosfoinosítidos cinasas (por ejemplo, PI3-cinasas, PI4-cinasas), diacilglicerol cinasas y esfingosina cinasas.

La vía de señalización de las fosfoinosítido 3-cinasas (PI3K) es uno de los sistemas más altamente mutados en los cánceres humanos. La señalización de PI3K es también un factor clave en muchas otras enfermedades en seres humanos. La señalización de PI3K está implicada en muchas patologías, incluyendo dermatitis alérgica de contacto, artritis reumatoide, osteoartritis, enteropatías inflamatorias, trastorno pulmonar obstructivo crónico, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, trastornos relacionados con complicaciones de la diabetes y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular tales como el síndrome coronario agudo.

Las PI3K son miembros de una familia única y conservada de lípido cinasas intracelulares que fosforilan el grupo 3'-OH en fosfatidilinositoles o fosfoinosítidos. La familia de las PI3K comprende 15 cinasas con especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación distintos. Las PI3K de clase I (p110a, p110p, p1108, y p110Y) son activadas normalmente por tirosina cinasas o receptores acoplados a proteína G para generar Plp3, que engrana con efectores corriente abajo tales como los de la vía Akt/PDK1, mTOR, las cinasas de la familia Tec y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3K de clase II y III desempeñan una función clave en el tráfico intracelular a través de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Las PI3K son proteína cinasas que controlan el crecimiento celular (mTORC1) o monitorizan la integridad genómica (ATM), ATR, ADN-PK y hSmg-1).

Existen cuatro isoformas de mamíferos de PI3K de clase I: PI3K-a, p, 8 (PI3K de clase Ia) y PI3K-Y (una PI3K de clase Ib). Estas enzimas catalizan la producción de fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PIP3), conduciendo a la activación de vías efectoras corriente abajo importantes para la supervivencia, la diferenciación y la función celulares. PI3K-a y PI3K-p se expresan ampliamente y son mediadores importantes de señalización de receptores de superficie celular. PI3K-a es la isoforma que con más frecuencia se encuentra mutada en los cánceres y desempeña una función en la señalización de la insulina y la homeostasis de la glucosa (Knight et al. Cell (2006) 125(4): 733-47; Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19). PI3K-p se activa en cánceres en los que se suprime el homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN). Ambas isoformas son dianas de productos terapéuticos de molécula pequeña en desarrollo para el cáncer.

PI3K-8 y y se expresan preferentemente en leucocitos y son importantes en la función leucocitaria. Estas isoformas también contribuyen al desarrollo y al mantenimiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, y de neoplasias hemáticas (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19; Clayton et al. J Exp Med. (2002) 196(6): 753-63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4): 603-8; Okkenhaug et al. Science (2002) 297(5583): 1031-34). PI3K-8 es activada por receptores celulares (por ejemplo, tirosina cinasas receptoras) a través de la interacción con los dominios de homología 2 de Sarc (SH2) de la subunidad reguladora de PI3K (p85), o a través de la interacción directa con RAS.

PI3K-Y se asocia a receptores acoplados a proteína G (GPCR), es responsable de la inducción muy rápida de PIP3 en respuesta a las GPCR, y también puede ser activada por RAS corriente abajo de otros receptores. El PIP3 producido por la PI3K activa las vías efectoras corriente abajo a través de la interacción con enzimas que contienen dominio de homología de pleckstrina (PH) (por ejemplo, PDK-1 y AKT [PKB]).

Ambas isoformas, PI3K-8 y y, han demostrado ser importantes en muchos aspectos de la biología de los leucocitos. Se han demostrado funciones reguladoras centrales de una o ambas enzimas en linfocitos B (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19; Clayton et al. J Exp Med. (2002) 196(6): 753-63; Fung-Leung Cell Signal. (2011) 23(4): 603-8; Al-Alwan et al. J Immunol. (2007) 178(4): 2328-35; Bilancio et al. Blood (2006) 107(2): 642-50; Dil et al. Mol Immunol. (2009) 46( 10): 1970-78; Durand et al. J Immunol. (2009) 183(9): 5673-84; Srinivasan et al. Cell (2009) 139(3): 573-86; Zhang et al. J. Allergy & Clin. Immunol. (2008) 122(4): 811-9.e2), linfocitos T (Vanhaesebroeck et al. Current Topic Microbiol. Immunol. (2010) 347: 1-19; Garcon et al. Blood (2008) 111(3): 1464­ 71; Haylock-Jacobs et al. J Autoimmun. (2011) 36(3-4): 278-87; Jarmin et al. J. Clin. Invest. (2008) 118(3): 1154-64; Ji et al. Blood (2007) 110(8): 2940-47; Liu et al. J Immunol. (2010) 184(6): 3098-105; Okkenhaug et al. J. Immunol. (2006) 177(8): 5122-28; Reif et al. J. Immunol. (2004) 173(4): 2236-40; Soond et al. Blood (2010) 115(11): 2203-13; Webb et al. J. Immunol. (2005) 175(5): 2783-87), neutrófilos (Schmid et al. Cancer Cell (2011) 19(6): 715-27), macrófagos/monocitos (Schmid et al. Cancer Cell (2011) 19(6): 715-27, Konrad et al. J. Biol. Chem. (2008) 283(48): 33296-303; Marwick et al. Am J Respir Crit Care Med. (2009) 179(7): 542-48; Randis et al. Eur J Immunol. (2008) 38(5): 1215-24), mastocitos (Ali et al. Nature (2004) 431(7011): 1007-11; Kim et al. Trends Immunol. (2008) 29(10): 493-501; Lee et al. FASEB J. (2006) 20(3): 455-65) y linfocitos NK (Guo et al. J Exp Med. (2008) 205(10): 2419-35; Kim et al. Blood (2007) 110(9): 3202-08; Saudemont et al. Proc Natl Acad Sci U S A. (2009) 106(14): 5795-800; Tassi et al. Immunity. (2007) 27(2): 214-27).

Se cree que tanto PI3K-8 como y son importantes para el desarrollo y la persistencia de enfermedades autoinmunitarias y neoplasias hemáticas.

El documento WO 2010/057048 A1 desvela métodos que se refieren a una estrategia terapéutica para el tratamiento de neoplasias hemáticas y enfermedades inflamatorias. Se desvela una clase de compuestos de quinazolinona, junto con un método para usar estos compuestos en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

Sheridan, Nature Biotech. (2012) 30: 199-200 publica el interés comercial en los inhibidores de tirosina cinasa (BTK) de Bruton para el tratamiento de los linfomas de linfocitos B, leucemia linfocítica crónica (LLC) y trastornos inflamatorios autoinmunitarios y crónicos.

Lou et al., J. Med. Chem. (2012) 55(10): 4539-4550 publican sobre enfoques en el diseño de inhibidores selectivos de BTK.

Di Paolo et al., Nat. Chem. Bio. (2010) 7(1): 41-50 describen CG11746, un quimiotipo inhibidor de BTK de molécula pequeña.

El documento WO 2013/010868 A1 desvela el uso de compuestos de anillo de piridina condensado de 6-5 miembros en el tratamiento de trastornos mediados por BTK.

Barf et al., J. Med. Chem., (2012) 55(14): 6243-6262 revisan el campo de los inhibidores de cinasa irreversibles; en particular las ventajas y desventajas de diversos inhibidores de ese tipo cuando se usan en aplicaciones terapéuticas. Woyach et al., New England J. Med. (2014) 370(24): 2286-2294 publican mecanismos de resistencia para ibrutinib, un inhibidor de BTK irreversible.

El documento US 2012/184568 A1 desvela polimorfos de compuestos del tipo de la isoquinolinona que modulan la actividad cinasa, tal como la actividad de PI3K, y compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas a la actividad cinasa, incluyendo la actividad de P13K.

El documento WO 2013/059738 A2 desvela un método para tratar una neoplasia hemática en un sujeto, que comprende administrar un tratamiento antineoplásico, en donde se identifica que el individuo tiene una movilización aumentada de una pluralidad de células desde la neoplasia después de la administración de un inhibidor de BTK irreversible al individuo.

D'Cruz et al., Oncotargets and Therapy (2013) 6: 161-176 publican sobre BTK como diana para el tratamiento de leucemias y linfomas del linaje B.

Pharmacyclics Inc., Presentación del Formulario 8-K, 16 de mayo de 2013, menciona un ensayo clínico de inyección de motexafin gadolinio, en combinación con la radioterapia de todo el cerebro y radiocirugía estereotáctica, para el tratamiento de metástasis cerebrales de tumores sólidos.

Chiron et al., Cancer Discovery 4(9): 1022-1035 publican sobre la resistencia adquirida al inhibidor de BTK ibrutinib.

En particular, los autores desvelan una mutación C481S específica de la recaída en el sitio de unión de ibrutinib de BTK en células de linfoma de células del manto.

El documento WO 2014/018567 A1 desvela mutaciones que confieren resistencia al tratamiento con un inhibidor de BTK, así como polipéptidos BTK modificados que presentan una inhibición disminuida (es decir, son resistentes) a un inhibidor de BTK covalente y/o irreversible.

El documento WO 2014/071109 A1 desvela métodos, kits y composiciones farmacéuticas que incluyen un inhibidor de PI3K para tratar cánceres o trastornos hemáticos. Se desvela un método para tratar un cáncer o una neoplasia hemática que tenga un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K en un sujeto, que comprende administrar un modulador de PI3K que reduce selectivamente la actividad de dicha una o más isoformas de PI3K sobre otras isoformas de PI3K.

Sigue existiendo una necesidad significativa de una terapia mejorada para cánceres tales como neoplasias hemáticas.

Sumario

En un primer aspecto de la presente invención, por tanto, se proporciona un inhibidor de PI3K, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, para su uso en el tratamiento o el control de un cáncer o una neoplasia hemática en un sujeto que son, o se identifican como, recidivantes o refractarios a un tratamiento previo con el inhibidor de BTK ibrutinib; en donde el inhibidor de PI3K es el Compuesto 292 que tiene la siguiente estructura:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cáncer o neoplasia hemática es el linfoma o la leucemia linfocítica crónica (LLC).

La forma farmacéuticamente aceptable del inhibidor de P13K para su uso de acuerdo con el primer aspecto de la invención puede seleccionarse entre una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable.

En el uso del inhibidor de P13K de acuerdo con el primer aspecto de la invención, pueden ser detectables una o más mutaciones en una muestra biológica obtenida del sujeto del primer aspecto, seccionándose la una o más mutaciones entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación de CXCR4 de tipo WHIM en la muestra.

El inhibidor de P13K para su uso de acuerdo con el primer aspecto de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos pueden formularse para su administración simultánea en composiciones separadas, su administración en diferentes momentos en composiciones separadas o su administración en una composición en la que el inhibidor de PI3K y uno o más de otros agentes terapéuticos están presentes.

En el uso del inhibidor de PI3K de acuerdo con el primer aspecto de la invención, el otro agente terapéutico puede ser un agente quimioterápico o un anticuerpo terapéutico. El agente quimioterápico puede seleccionarse entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidor del proteasoma, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. El anticuerpo terapéutico puede seleccionarse entre anticuerpo anti-CD37, anticuerpo anti-CD20 y anticuerpo anti-CD52, preferentemente un anticuerpo anti-CD20 elegido entre rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab u ofatumumab.

La relación molar del inhibidor de PI3K con respecto al otro agente terapéutico puede ser de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. El inhibidor de PI3K puede administrarse a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 50 mg; o a una dosis dos veces al día de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 50 mg; y el otro agente terapéutico puede administrarse a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7.500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2.500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1.000 mg, o de aproximadamente 1.000 mg. El inhibidor de PI3K puede administrarse en una cantidad para alcanzar la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmáxee) de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y el otro agente puede administrarse en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml. El inhibidor de PI3K puede administrarse en una cantidad para alcanzar un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en estado estacionario (ABCee) de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y el otro agente puede administrarse en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h. El otro agente terapéutico puede ser obinutuzumab, y la relación molar del inhibidor de PI3K con respecto al obinutuzumab puede ser de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. El otro agente terapéutico puede ser obinutuzumab, y el inhibidor de PI3K puede administrarse a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 50 mg; o a una dosis dos veces al día de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de 25 mg o de aproximadamente 50 mg; y puede administrarse obinutuzumab a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 1000 mg. El otro agente terapéutico puede ser obinutuzumab, y el inhibidor de PI3K puede administrarse en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y puede administrarse obinutuzumab en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml. El otro agente terapéutico puede ser obinutuzumab, y el inhibidor de PI3K puede administrarse en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y puede administrarse obinutuzumab en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h.

En un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un inhibidor de PI3K para su uso en la prevención de la resistencia a BTK en un sujeto que tiene una neoplasia hemática, siendo tratado dicho sujeto con un inhibidor de BTK, en donde el inhibidor de PI3K es el Compuesto 292 que tiene la siguiente estructura:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

La forma farmacéuticamente aceptable del inhibidor de P13K de acuerdo con el segundo aspecto de la invención puede seleccionarse entre una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable.

En el uso del inhibidor de P13K de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la neoplasia hemática puede ser LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de linfocitos T o linfoma folicular.

En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir cánceres o enfermedades, tales como neoplasias hemáticas, que tienen un nivel de expresión alto de una o más isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-5 y/o PI3K-y). Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento se refieren a la administración de un modulador de Pl3K selectivo de isoforma (por ejemplo, Compuesto 292, que reduce o inhibe selectivamente la actividad de una o más isoformas de PI3K, por ejemplo, PI3K-5 y/o PI3K-y), solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano, que tiene un cáncer o enfermedad, tal como una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de las una o más isoformas de PI3K.

En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico de cáncer o enfermedad, tal como, un tipo específico de neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como, un subtipo específico de neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K. El tipo específico o subtipo específico de cáncer o neoplasia hemática puede tener una expresión alta de la isoforma o isoforma de PI3K, incluyendo uno o más de entre PI3K-8 o PI3K-Y, o una combinación de las mismas. El tipo específico o subtipo específico de cáncer o neoplasia hemática puede tener una expresión alta de PI3K-5 o PI3K-Y, o ambas PI3K-5 y PI3K-Y.

Los métodos, composiciones y kits pueden comprender, o referirse a, la etapa de seleccionar un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de neoplasia hemática, para el tratamiento, usando un biomarcador que se desvela en el presente documento (por ejemplo, seleccionando un tipo específico o subtipo específico de cáncer o neoplasia hemática que tenga un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K según se determine usando un biomarcador que se desvela en el presente documento). Opcionalmente, los métodos, composiciones y kits comprenden, o se refieren a, la etapa de administrar a un sujeto que tiene un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K, un modulador de PI3K que modula selectivamente (por ejemplo, inhibe selectivamente) la isoforma o isoformas de PI3K que se expresan altamente en el tipo específico o subtipo específico de enfermedad.

En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-8. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-Y. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-8 y PI3K-Y. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-Y y PI3K-a. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-Y y PI3K-p. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-5 y PI3K-a. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-5 y PI3K-p. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-5, PI3K-Y y PI3K-a. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir un tipo específico, o un subtipo específico, de cáncer o enfermedad, por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-5, PI3K-Y y PI3K-p.

En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, tal como, una neoplasia hemática, en donde el paciente o grupo de pacientes particular tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K. La isoforma de PI3K puede incluir una o más de PI3K-5 o PI3K-Y, o una combinación de las mismas. El paciente o grupo de pacientes específico, que tiene un cáncer o una neoplasia hemática, puede tener una expresión alta de PI3K-5 o PI3K-Y, o ambas PI3K-5 y PI3K-Y.

Los métodos, composiciones y kits pueden comprender, o referirse a, la etapa de seleccionar un paciente o grupo de pacientes que tiene un cáncer o enfermedad para su tratamiento, usando un biomarcador que se desvela en el presente documento (por ejemplo, seleccionando un paciente o grupo de pacientes que tenga un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K según se determine usando un biomarcador que se desvela en el presente documento). Los métodos, composiciones y kits pueden comprender, o referirse a, la etapa de administrar al paciente o grupo de pacientes que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K, un modulador de Pl3K que modula selectivamente (por ejemplo, inhibe selectivamente) la isoforma o isoformas de PI3K que se expresan altamente en el paciente o pacientes.

En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-8. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-Y. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-5 y PI3K-Y. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-Y y PI3K-a. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-Y y PI3K-p. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-5 y PI3K-a. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-8 y PI3K-p. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-8, PI3K-Y y PI3K-a. En el presente documento se desvelan métodos, composiciones y kits para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de PI3K-8, PI3K-Y y PI3K-p.

El nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad (por ejemplo, una neoplasia hemática), o un paciente o un grupo de pacientes, puede determinarse mediante la detección del nivel de expresión de proteína de una isoforma de PI3K particular, o del ADN de una isoforma particular de PI3K, o del ARN de una isoforma particular de PI3K, por ejemplo, usando un método que se proporciona en el presente documento o un método conocido en la técnica. Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad (por ejemplo, una neoplasia hemática), o un paciente o un grupo de pacientes, puede determinarse midiendo un biomarcador que se desvela en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas, o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad (por ejemplo, una neoplasia hemática), o un paciente o un grupo de pacientes, puede determinarse basándose en información conocida en la técnica o basándose en estudios previos sobre el cáncer o enfermedad (por ejemplo, una neoplasia hemática), o en ensayos previos del paciente o grupo de pacientes.

Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse opcionalmente a la administración de un modulador de Pl3K (por ejemplo, un compuesto que reduce selectivamente la actividad de una o más isoformas de PI3K), solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano. El modulador de PI3K puede ser selectivo hacia una o más isoformas de PI3K sobre la otra isoforma o isoformas de PI3K. El modulador de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292) puede ser selectivo hacia PI3K-5; selectivo hacia PI3K-y; selectivo hacia PI3K-5 y PI3K-y; selectivo hacia PI3K-Y y Pl3K-a; selectivo hacia PI3K-Y y PI3K-p; selectivo hacia PI3K-5 y PI3K-a; selectivo hacia PI3K-5 y PI3K-p; selectivo hacia PI3K-5, PI3K-Y y PI3K-a; o selectivo hacia PI3K-5, PI3K-Y y PI3K-p; sobre otra isoforma o isoformas de PI3K. La selectividad del modulador de PI3K (por ejemplo, un compuesto que se desvela en el presente documento) para una isoforma de PI3K sobre otra isoforma de Pl3K puede ser aproximadamente el doble, aproximadamente 5 veces, aproximadamente 10 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 30 veces, aproximadamente 40 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 300 veces, aproximadamente 400 veces, aproximadamente 500 veces, aproximadamente 1000 veces, aproximadamente 2000 veces, aproximadamente 5000 veces, aproximadamente 10000 veces o superior a aproximadamente 10000 veces. La selectividad de un compuesto que se desvela en el presente documento para una isoforma de PI3K sobre otra isoforma de PI3K puede ser superior a aproximadamente el doble, superior a aproximadamente 5 veces, superior a aproximadamente 10 veces, superior a aproximadamente 20 veces, superior a aproximadamente 30 veces, superior a aproximadamente 40 veces, superior a aproximadamente 50 veces, superior a aproximadamente 100 veces, superior a aproximadamente 200 veces, superior a aproximadamente 300 veces, superior a aproximadamente 400 veces, superior a aproximadamente 500 veces, superior a aproximadamente 1000 veces, superior a aproximadamente 2000 veces, superior a aproximadamente 5000 veces o superior a aproximadamente 10000 veces.

La selectividad de un modulador de PI3K (por ejemplo, un compuesto que se desvela en el presente documento) para una o más isoformas de PI3K sobre otra isoforma o isoformas de PI3K puede determinarse opcionalmente midiendo la actividad del modulador de PI3K hacia las isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-a, PI3K-p, PI3K-5 y/o PI3K-y), por ejemplo, usando un método que se desvela en el presente documento o un método conocido en la técnica.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control del cáncer o neoplasia hemática en un sujeto que desarrolló resistencia a un tratamiento previo que comprende identificar un sujeto que recibió un tratamiento previo y administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de Pl3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes.

El tratamiento previo puede ser un tratamiento con uno o más inhibidores de BTK, anticuerpos anti-CD20, inhibidores del proteasoma o agentes alquilantes. El tratamiento previo puede ser un tratamiento con uno o más inhibidores de BTK.

El inhibidor de BTK puede ser ibrutinib (1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona) o AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida). En una realización, el inhibidor de BTK es RN-486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il) fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-tercbutilbenzamida), CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224, ONO-4059, ACP-196, CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida) o LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida).

El método que se desvela en el presente documento puede comprender además obtener una muestra biológica del sujeto y detectar la presencia de una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación CXCR4 de tipo WHIM en la muestra.

El tratamiento previo puede comprender el tratamiento con uno o más inhibidores del proteasoma. El inhibidor del proteasoma puede ser bortezomib. El tratamiento previo puede ser el tratamiento con uno o más agentes alquilantes. El agente alquilante puede ser mostaza nitrogenada. El tratamiento previo puede ser un tratamiento con uno o más anticuerpos anti-CD20. El anticuerpo anti-CD20 puede ser rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab u ofatumumab.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento de un sujeto con un cáncer o neoplasia hemática que comprende:

identificar un sujeto con una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación CXCR4 de tipo WHIM; y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto identificado con una o más de las mutaciones.

La administración puede comprender administrar adicionalmente la combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos al sujeto identificado con una o más de las mutaciones.

La etapa de identificación puede comprender obtener una muestra biológica del sujeto y detectar una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación CXCR4 de tipo WHIM en la muestra. La etapa de detección puede comprender realizar una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o hibridación para detectar una o más de las mutaciones.

En el presente documento se desvela un método de selección de un sujeto diagnosticado con un cáncer o neoplasia hemática como candidato para el tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:

(a) detectar la presencia o ausencia de una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación CXCR4 de tipo WHIM en una muestra obtenida del sujeto, en donde la presencia de una o más de las mutaciones indica que el sujeto es candidato para el tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando una o más de las mutaciones están presentes en la muestra.

La administración puede comprender administrar adicionalmente la combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos al sujeto identificado con una o más de las mutaciones.

(Borrado.)

El otro agente terapéutico puede ser un agente quimioterápico o un anticuerpo terapéutico. El agente quimioterápico puede seleccionarse entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidor del proteasoma, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos.

El anticuerpo terapéutico puede seleccionarse entre anticuerpo anti-CD37, anticuerpo anti-CD20 y anticuerpo anti-CD52. El anticuerpo terapéutico puede ser un anticuerpo anti-CD20. El anticuerpo anti-CD20 puede ser rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab u ofatumumab. El anticuerpo anti-CD20 puede ser obinutuzumab.

Opcionalmente, la relación molar del modulador de PI3K con respecto al otro agente terapéutico puede ser de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. Opcionalmente, el modulador de PI3K puede administrarse a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 50 mg; o a una dosis dos veces al día de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 50 mg; y

el otro agente terapéutico se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 1000 mg.

Opcionalmente, el modulador de PI3K puede administrarse a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg; y

el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7.500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2.500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1.000 mg o de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1.000 mg.

Opcionalmente, el modulador de PI3K puede administrarse en una cantidad para alcanzar la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmáxee) de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y el otro agente puede administrarse en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml.

Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en una cantidad para alcanzar un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en estado estacionario (ABCee) de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y

el otro agente se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h.

Opcionalmente, en un método de este tipo, el otro agente terapéutico es obinutuzumab.

Opcionalmente, la relación molar del Compuesto 292 con respecto al obinutuzumab es de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. Opcionalmente, la relación molar es de 25:1 a aproximadamente 1:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 5:1. En una realización, la relación molar es de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 10:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1 o aproximadamente 15:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 16:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 17:1.

(Borrado.)

En una realización, el Compuesto 292 puede administrarse a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 50 mg; o a una dosis dos veces al día de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de 25 mg o de aproximadamente 50 mg; y el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 1000 mg.

El Compuesto 292 puede administrarse a una dosis diaria de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra a una dosis diaria de aproximadamente 50 mg. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra dos veces al día a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra dos veces al día a una dosis de aproximadamente 25 mg. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 1000 mg.

(Borrado.)

(Borrado.)

Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y

el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml.

Opcionalmente, en un método de este tipo, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1200 ng/ml, de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1300 ng/ml, o de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1400 ng/ml. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 1487 ng/ml. La Cmáxee puede ser de al menos 700 ng/ml, al menos 1000 ng/ml, al menos 1200 ng/ml, al menos 1400 ng/ml, al menos 1450 ng/ml o al menos 1480 ng/ml. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 850 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 741 ng/ml. , La Cmáxee puede ser de al menos 200 ng/ml, al menos 500 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 700 ng/ml, al menos 720 ng/ml o al menos 740 ng/ml.

(Borrado.)

(Borrado.)

En una realización, opcionalmente en un método de este tipo, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h.

Opcionalmente, en un método de este tipo, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h o de aproximadamente 8000 ng/ml*h a aproximadamente 8500 ng/ml*h. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 8787 ng/ml*h. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 4044 ng/ml*h.

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención de un cáncer específico o una neoplasia hemática (por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de neoplasia hemática), que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K, en donde el método comprende: (1) determinar el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad; (2) seleccionar un agente de tratamiento (por ejemplo, un modulador de PI3K que tenga un perfil de selectividad particular para una o más isoformas de PI3K), basándose en los niveles de expresión de isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad que ha de tratarse; y (3) administrar el agente de tratamiento a un paciente que tenga el cáncer o enfermedad, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas. Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad puede medirse determinando el nivel de expresión de proteína, ADN y/o ARN de la isoforma de PI3K; o midiendo uno o más biomarcadores que se desvelan en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas, o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad puede determinarse basándose en la información conocida en la técnica o la información obtenida en estudios previos sobre el cáncer o enfermedad.

Determinado cáncer o trastorno, por ejemplo, una neoplasia hemática (por ejemplo, un tipo específico, o un subtipo específico, de neoplasia hemática), puede presentar heterogeneidad en la expresión de la isoforma de PI3K entre poblaciones de pacientes. En el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención de un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, tal como, una neoplasia hemática, en donde el método comprende: (1) determinar los niveles de expresión de una o más isoformas de PI3K en el paciente o grupo de pacientes que tiene el cáncer o enfermedad; (2) seleccionar un agente de tratamiento (por ejemplo, un modulador de PI3K que tenga un perfil de selectividad particular para una o más isoformas de PI3K) basándose en los niveles de expresión de las isoformas de PI3K en el paciente o pacientes que han de tratarse; y (3) administrar el agente de tratamiento al paciente o pacientes, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas. Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el paciente o grupo de pacientes puede medirse determinando el nivel de expresión de proteína, ADN y/o ARN de la isoforma de PI3K en el paciente o grupo de pacientes; o midiendo uno o más biomarcadores que se desvelan en el presente documento en el paciente o grupo de pacientes (por ejemplo, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas, o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). El nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el paciente o grupo de pacientes puede determinarse opcionalmente basándose en la información conocida en la técnica o la información obtenida en ensayos previos del paciente o grupo de pacientes.

Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia PI3K-8 sobre las otras isoformas de PI3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia PI3K-Y sobre las otras isoformas de PI3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de Pl3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia PI3K-8 y PI3K-Y sobre las otras isoformas de PI3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia PI3K-Y y Pl3K-a sobre las otras isoformas de Pl3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia PI3K-Y y PI3K-p sobre las otras isoformas de PI3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia PI3K-8 y Pl3K-a sobre las otras isoformas de PI3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el PI3K es selectivo hacia PI3K-8 y Pl3K-p sobre las otras isoformas de PI3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia PI3K-8, PI3K-Y y PI3K-a sobre otra isoforma de PI3K. Los métodos, composiciones y kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo hacia P|3k -8, PI3K-y y PI3K-p sobre otra isoforma de PI3K.

Los métodos, composiciones o kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo para una o más isoformas de PI3K sobre otras isoformas de PI3K (por ejemplo, selectivo de PI3K-8, selectivo de PI3K-Y o selectivo de PI3K-8 y PI3K-y); y el sujeto que se trata tiene un nivel alto de expresión de la isoforma o isoformas de PI3K particulares (por ejemplo, expresión alta de PI3K-8, expresión alta de PI3K-Y o expresión alta tanto de PI3K-8 como de PI3K-y). Sin limitarse a una teoría particular, los métodos, composiciones o kits que se desvelan en el presente documento pueden proporcionar efectos secundarios reducidos y/o una eficacia mejorada. Por tanto, en el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad, tal como una neoplasia hemática, o un tipo o subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como un tipo o subtipo específico de neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K, en donde los efectos adversos asociados a la administración de inhibidores de PI3K se reducen.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad, tal como una neoplasia hemática, o un tipo o subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como un tipo o subtipo específico de neoplasia hemática, con un inhibidor selectivo de PI3K-Y, en donde los efectos adversos asociados a la administración de inhibidores para otra u otras isoformas de Pl3K (por ejemplo, PI3K-a o PI3K-p) se reducen. En el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad, tal como una neoplasia hemática, o un tipo o subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como un tipo o subtipo específico de neoplasia hemática, con un inhibidor selectivo de PI3K-Y, a una dosis más baja (por ejemplo, aproximadamente un 10 %), aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 % o aproximadamente un 80 %) en comparación con el tratamiento con un inhibidor no selectivo o menos selectivo de PI3K-Y (por ejemplo, un pan inhibidor de PI3K (por ejemplo, PI3K-a, p, y, 6)).

Los métodos, composiciones o kits que se desvelan en el presente documento pueden referirse a administrar un modulador de PI3K, en combinación con uno o más segundos agentes activos, por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos contra el cáncer. Los segundos agentes activos que pueden usarse en los métodos, composiciones o kits que se desvelan en el presente documento pueden incluir, pero sin limitación, uno o más de: un inhibidor de BTK, tal como, por ejemplo, ibrutinib, RN-486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-(1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il) fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-terc-butilbenzamida), CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida), LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida) y AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), que también puede denominarse CC-292; un inhibidor de HDAC, tal como, por ejemplo, belinostat, vorinostat, panobinostat o romidepsina; un inhibidor de mTOR, tal como, por ejemplo, everolimus (RAD 001); un inhibidor del proteasoma, tal como, por ejemplo, bortezomib o carfilzomib; un inhibidor de JAK o un inhibidor de JAK/STAT, tal como, por ejemplo, Tofacitinib, |Nc B16562 o AZD1480; un inhibidor de BCL-2, tal como, por ejemplo, ABT-737, ABT-263 o Navitoclax; un inhibidor de MEK, tal como, por ejemplo, AZD8330 o ARRY-424704; un anti-folato, tal como, por ejemplo, pralatrexato; un inhibidor de la farnesil transferasa, tal como, por ejemplo, tipifarnib; un anticuerpo o un agente biológico, tal como, por ejemplo, obinutuzumab (GA101), alemtuzumab, rituximab, ofatumumab o brentuximab vedotina (SGN-035); un conjugado anticuerpo-fármaco, tal como, por ejemplo, inotuzumab ozogamicina o brentuximab vedotina; un agente citotóxico, tal como, por ejemplo, bendamustina, gemcitabina, oxaliplatino, ciclofosfamida, vincristina, vinblastina, antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina o daunomicina, doxorrubicina, o actinomicina, o dactinomicina), bleomicina, clofarabina, nelarabina, cladribina, asparaginasa, metotrexato o pralatrexato; u otros agentes antineoplásicos o quimioterápicos, tales como, por ejemplo, fludarabina, ibrutinib, fostamatinib, lenalidomida, talidomida, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona o R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina o Hidroxidaunomicina, Vincristina u Oncovina, Prednisona). En el presente documento se proporcionan agentes activos secundarios adicionales en otros lugares.

Sin quedar limitados por una teoría particular, el cáncer o enfermedad que se trata o se previene, tal como un trastorno sanguíneo o una neoplasia hemática, puede tener un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-a, PI3K-p, PI3K-6 o PI3K-Y, o una combinación de las mismas). El cáncer o enfermedad que puede tratarse o prevenirse mediante métodos, composiciones o kits que se desvelan en el presente documento puede incluir un trastorno sanguíneo o una neoplasia hemática, incluyendo, pero sin limitación, un trastorno mieloide, un trastorno linfático, leucemia, linfoma, síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), trastorno mastocítico y mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple), entre otros. El trastorno sanguíneo o la neoplasia hemática pueden incluir, pero sin limitación, leucemia linfoblástica aguda (LLA), LLA de linfocitos T (LLA-T), LLA de linfocitos B (LLA-B), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LMC en fase blástica, linfoma linfocítico microcítico (LLM), LLC/LLM, linfoma de Hodgkin (LH), linfoma no Hodgkin (LNH), LNH de linfocitos B, LNH de linfocitos T, LNH indolente (LNHi), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), LNH agresivo de linfocitos B, linfoma de linfocitos B (LLB), síndrome de Richter (SR), linfoma de linfocitos T (LLT), linfoma periférico de linfocitos T (LPLT), linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), micosis fungoide transformada, síndrome de Sézary, linfoma anaplásico de células grandes (LACG), linfoma folicular (LF), macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma linfoplasmacítico, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple (MM), amiloidosis, EMP, trombocitosis esencial (TE), mielofibrosis (MF), policitemia vera (PV), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), síndrome mielodisplásico (SMD), SMD de riesgo alto y SMD de riesgo bajo. La neoplasia hemática puede ser recidivante. La neoplasia hemática puede ser refractaria. El cáncer o enfermedad puede ser en un paciente pediátrico (incluyendo un paciente infantil). El cáncer o enfermedad puede ser en un paciente adulto. Se describen en otra parte del presente documento ilustraciones adicionales de un cáncer o enfermedad que se trata o se previene mediante los métodos, composiciones o kits que se desvelan en el presente documento.

El cáncer o enfermedad que se trata o se previene, tal como un trastorno sanguíneo o una neoplasia hemática, puede tener un nivel alto de expresión de PI3K-6 y/o PI3K-Y, lo que incluye, pero sin limitación, LLC, LLC/LLM, LLC en fase blástica, LMC, LDLBG, LCM, LLA-B, LLA-T, mieloma múltiple, linfoma de linfocitos B, LCLT (por ejemplo, micosis fungoide o síndrome de Sézary), LMA, linfoma de Burkitt, linfoma folicular (LF), linfoma de Hodgkin, LACG o SMD.

En el presente documento se desvela un modulador de PI3K, como agente único o en combinación con una o más terapias adicionales, para su uso en un método, composición o kit que se desvela en el presente documento, para mejorar un cáncer o enfermedad hemática, tal como una neoplasia hemática (por ejemplo, disminuyendo uno o más síntomas asociados al cáncer o enfermedad hemática) en un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero. Los síntomas del cáncer o enfermedad hemática que pueden mejorarse incluyen uno cualquiera o una combinación de síntomas de cáncer o enfermedad hemática, como se conoce en la técnica y/o como se desvela en el presente documento. Las condiciones experimentales para evaluar los efectos de un modulador de PI3K en la mejoría del cáncer o enfermedad hemática en modelos animales de cáncer o enfermedad hemática se proporcionan en el presente documento o se conocen en la técnica.

En el presente documento se desvela un método para reducir un síntoma asociado al cáncer o enfermedad hemática, tal como una neoplasia hemática, en una muestra biológica, que comprende poner en contacto la muestra biológica con Compuesto 292 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo), en una cantidad suficiente para reducir el síntoma asociado al cáncer o enfermedad hemática.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad hemática (por ejemplo, una neoplasia hemática) en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz del modulador de PI3K, Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

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Opcionalmente, de acuerdo con la presente divulgación, pueden administrarse dos o más moduladores de PI3K en combinación. Opcionalmente, los moduladores de PI3K se administran simultáneamente. Opcionalmente, los moduladores se administran secuencialmente. Por ejemplo, una combinación de Compuesto 292 y un segundo modulador de PI3K, pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Opcionalmente, el segundo modulador de PI3K, se administra primero, seguido, con o sin un período de solapamiento, de la administración de Compuesto 292. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra primero, seguido, con o sin un período de solapamiento, de la administración del segundo modulador de PI3K.

Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en combinación con uno o más de un agente terapéutico adicional, tal como un agente terapéutico contra el cáncer que se describe en el presente documento. Opcionalmente, el modulador de PI3K y el segundo agente se administran simultáneamente. Opcionalmente el modulador de PI3K y el segundo agente se administran secuencialmente. Por ejemplo, una combinación de Compuesto 292 y un segundo agente pueden administrarse simultánea o secuencialmente. Opcionalmente, el segundo agente se administra primero, seguido, con o sin un período de solapamiento, de la administración de Compuesto 292. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra primero, seguido, con o sin un período de solapamiento, de la administración del segundo agente. El sujeto tratado puede ser un mamífero, por ejemplo, un primate, normalmente un ser humano (por ejemplo, un paciente que tenga, o esté en riesgo de tener, cáncer o un trastorno hemático, tal como una neoplasia hemática, como se describe en el presente documento). El sujeto tratado puede necesitar la inhibición de la PI3 cinasa (por ejemplo, se ha evaluado que muestra niveles elevados de PI3K o alteraciones en otro componente de la vía de la PI3K). Es posible que el sujeto haya recibido previamente otro tratamiento (por ejemplo, un tratamiento para el cáncer o un tratamiento para un trastorno hemático).

Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra como una composición farmacéutica que comprende el modulador de PI3K, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra o está presente en la composición, por ejemplo, la composición farmacéutica.

Los moduladores de PI3K que se desvelan en el presente documento pueden administrarse al sujeto por vía sistémica (por ejemplo, por vía oral, por vía parenteral, por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía rectal, por vía intramuscular, por vía intraperitoneal, por vía intranasal, por vía transdérmica o por inhalación o instalación intracavitaria). Normalmente, los moduladores de PI3K se administran por vía oral.

El modulador de PI3K para su uso de acuerdo con la presente invención es el inhibidor de PI3K Compuesto 292, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Compuesto 292, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse por vía oral. En el presente documento también se desvelan otras vías de administración.

Los métodos y composiciones que se desvelan en el presente documento, opcionalmente, pueden usarse en combinación con otras terapias (por ejemplo, uno o más agentes, procedimientos quirúrgicos o procedimientos de radiación). Puede usarse cualquier combinación de uno o más moduladores de PI3K y uno o más agentes o terapias. El modulador o moduladores de PI3K y otras terapias pueden administrarse antes del tratamiento, simultáneamente con el tratamiento, después del tratamiento o durante la remisión de la enfermedad. Opcionalmente, un segundo agente se administra simultánea o secuencialmente con el modulador de PI3K.

En el presente documento se desvela un biomarcador (por ejemplo, un biomarcador de diagnóstico, un biomarcador predictivo o un biomarcador de pronóstico), para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer o enfermedad (por ejemplo, una neoplasia hemática) que se describe en el presente documento. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento incluye, pero sin limitación: un biomarcador diana, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas o un biomarcador para células cancerosas particulares. Opcionalmente, el biomarcador puede usarse para evaluar un tipo particular de cáncer o enfermedad, o un paciente o grupo de pacientes particular. Opcionalmente, el biomarcador implica la inmunohistoquímica (IHQ) de una diana proteínica particular. Opcionalmente, el biomarcador implica el ARN (por ejemplo, ARNm) (por ejemplo, la hibridación in situ (HIS) de ARNm) de una diana proteínica particular.

Opcionalmente, el biomarcador implica el ADN de una diana proteínica particular, incluyendo una alteración genética tal como una mutación somática, alteraciones en el número de copias tales como la amplificación o la supresión, y una translocación cromosómica, así como una alteración epigenética tal como la metilación y la modificación de histonas. Opcionalmente, el biomarcador implica micro ARN (miARN) que regula la expresión de una diana proteínica particular. Opcionalmente, el biomarcador implica la medición de una proteína/modificación de proteína. Opcionalmente, el biomarcador implica la medición de un marcador no proteínico, tal como, por ejemplo, metabolómica. Opcionalmente, el biomarcador se mide mediante ELISA, transferencia western o espectroscopia de masas. Opcionalmente, el biomarcador es un biomarcador sérico. Opcionalmente, el biomarcador es un biomarcador sanguíneo. Opcionalmente, el biomarcador es un biomarcador de médula ósea. Opcionalmente, el biomarcador es un biomarcador de esputo. Opcionalmente, el biomarcador es un biomarcador de orina. Opcionalmente, el biomarcador implica biomatrices, incluyendo, pero sin limitación, suero, sangre, médula ósea, esputo u orina.

Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador diana, tal como, por ejemplo, un biomarcador para determinar la expresión de proteínas y/o ARN de una o más isoformas de PI3K particulares; por ejemplo, un biomarcador para la expresión de PI3K-a, para la expresión de PI3K-p, para la expresión de PI3K-8, o para la expresión de PI3K-Y, o combinaciones de las mismas. Opcionalmente, el biomarcador podría ser una alteración de ADN de una o más isoformas de PI3K particulares (por ejemplo, mutación, variación del número de copias o modificación epigenética).

Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de vía de señalización, tal como, por ejemplo, un biomarcador de la vía PTEN y/o un biomarcador de activación de la vía de señalización tal como pAKT, pS6 y/o pPRAS40 (por ejemplo, un biomarcador de IHQ, un biomarcador de alteración de ADN, un biomarcador de supresión de ADN o un biomarcador de mutación de ADN). Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de mutación, tal como, un biomarcador de mutación de proteínas o un biomarcador de mutación de genes, para evaluar la mutación de una o más dianas, tales como, por ejemplo, IGH7, KRAS, NRAS, A20, CARD11, CD79B, TP53, CARD11, MYD88, GNA13, MEF2B, TNFRSF14, MLL2, BTG1, EZH2, NOTCH1, JAK1, JAK2, PTEN, FBW7, PHF6, IDH1, IDH2, TET2, FLT3, KIT, NPM1, CEBPA, DNMT3A, BAALC, RUNX1, ASXL1, IRF8, POU2F2, WIF1, ARID1A, MEF2B, TNFAIP3, PIK3R1, MTOR, PIK3CA, PI3K8 y/o PI3Ky. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de expresión, tal como, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de expresión génica, para evaluar la expresión de una o más dianas, o la regulación positiva o negativa de una vía, tal como, por ejemplo, biomarcador de IHQ pERK o biomarcador de expresión pERK, por ejemplo, para evaluar la activación de la vía de RAS o PI3K.

Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de citocinas (por ejemplo, biomarcadores de citocinas séricas u otros biomarcadores de citocinas que se desvelan en el presente documento). Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de quimiocinas (por ejemplo, biomarcadores de quimiocinas séricas u otros biomarcadores de quimiocinas que se desvelan en el presente documento).

Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador para células cancerosas (por ejemplo, una estirpe celular cancerosa particular, un tipo de célula cancerosa particular, un perfil de ciclo celular particular).

El biomarcador que se desvela en el presente documento puede referirse al perfil de expresión génica de un paciente o grupo de pacientes, por ejemplo, como biomarcador predictivo para la activación de la vía PI3K5 y/o PI3Ky, o como biomarcador predictivo para la respuesta a un tratamiento que se describe en el presente documento. El biomarcador que se desvela en el presente documento puede referirse a un clasificador de expresión génica, por ejemplo, como biomarcador predictivo para la expresión o activación de PI3K5 y/o PI3Ky (por ejemplo, la expresión o activación diferencial en los subtipos de LDLBG LBA y BCG, fosforilación oxidativa (Fos Ox), receptor de linfocitos B/proliferación (BCR) o respuesta del hospedador (RH)).

Los métodos que se desvelan en el presente documento pueden incluir además opcionalmente la etapa de evaluar un sujeto, por ejemplo, para uno o más signos o síntomas o concomitantes biológicos de cáncer o trastorno hemático, como se desvelan en el presente documento, por ejemplo, evaluar un biomarcador que se describe en el presente documento en el sujeto. Uno o más de estos concomitantes biológicos o biomarcadores pueden correlacionarse con una mayor probabilidad de respuesta de un sujeto a una terapia en particular. Uno o más de estos concomitantes biológicos o biomarcadores pueden correlacionarse con efectos secundarios reducidos de una terapia particular en un sujeto.

Los métodos que se desvelan en el presente documento pueden incluir además opcionalmente la etapa de controlar el sujeto, por ejemplo, para determinar un cambio (por ejemplo, un aumento o disminución) en los niveles de uno o más signos o síntomas o concomitantes biológicos de cáncer o trastorno hemático, como se desvelan en el presente documento, por ejemplo, un biomarcador que se describe en el presente documento. Uno o más de estos concomitantes biológicos o biomarcadores pueden correlacionarse con una disminución de uno o más síntomas clínicos asociados al cáncer o trastorno hemático. Uno o más de estos concomitantes biológicos o biomarcadores pueden correlacionarse con una mayor probabilidad de respuesta en un sujeto a una terapia en particular. Uno o más de estos concomitantes biológicos o biomarcadores pueden correlacionarse con efectos secundarios reducidos de una terapia particular en un sujeto.

La normalización o el cambio (por ejemplo, la disminución de un nivel elevado o el aumento de un nivel disminuido) de un concomitante biológico o un biomarcador pueden ser indicativos de la eficacia del tratamiento y/o predictivos de la mejoría de síntomas clínicos. El sujeto puede controlarse para determinar un cambio en un concomitante biológico o biomarcador (por ejemplo, una disminución o un aumento de un concomitante biológico o biomarcador, que puede ser indicativo de la eficacia del tratamiento).

Opcionalmente, el sujeto puede ser evaluado o controlado en uno o más de los siguientes períodos: antes del comienzo del tratamiento; durante el tratamiento; o después de que se hayan administrado uno o más elementos del tratamiento. La evaluación y el control pueden usarse para determinar la necesidad de tratamiento adicional con el mismo modulador de PI3K, solo o en combinación con, otro agente, o de tratamiento adicional con agentes adicionales, o de una pauta posológica ajustada del mismo modulador de PI3K.

Opcionalmente, los métodos que se desvelan en el presente documento pueden incluir además la etapa de analizar un ácido nucleico o una proteína del sujeto, por ejemplo, analizar el genotipo del sujeto. Opcionalmente, se analiza una proteína PI3K, o un ácido nucleico que codifica una proteína PI3K, y/o un componente o componentes corriente arriba o corriente abajo de una vía de señalización de PI3K. El ácido nucleico o la proteína pueden detectarse en cualquier muestra biológica (por ejemplo, sangre, orina, células circulantes, una biopsia de tejido o una biopsia de médula ósea) usando cualquier método que se desvela en el presente documento o conocido en la técnica. Por ejemplo, la proteína PI3K puede detectarse mediante la administración sistémica de una forma marcada de un anticuerpo contra PI3K seguida de la formación de imágenes.

El análisis puede usarse, por ejemplo, para evaluar la idoneidad de, o para elegir entre tratamientos alternativos, por ejemplo, una dosis particular, modo de entrega, momento de entrega, inclusión de terapia adjunta, por ejemplo, administración en combinación con un segundo agente, o en general para determinar el fenotipo o genotipo probable de respuesta al fármaco del sujeto. El ácido nucleico o la proteína pueden analizarse en cualquier etapa del tratamiento. Opcionalmente, el ácido nucleico o la proteína pueden analizarse al menos antes de la administración del modulador de PI3K y/o el agente, para determinar de este modo la o las dosis y la pauta o pautas posológicas de tratamiento adecuadas del modulador de PI3K (por ejemplo, la cantidad por tratamiento o la frecuencia de los tratamientos) para el tratamiento profiláctico o terapéutico del sujeto.

Opcionalmente, los métodos que se desvelan en el presente documento incluyen adicionalmente la etapa de detectar un nivel alterado de PI3K en un paciente, antes o después, de administrar un modulador de PI3K al paciente. El nivel de PI3K puede evaluarse en cualquier muestra biológica, por ejemplo, sangre, orina, células circulantes o una biopsia de tejido. El nivel de PI3K puede evaluarse mediante la administración sistémica de una forma marcada de un anticuerpo contra PI3K seguida de la formación de imágenes.

En el presente documento se desvela una composición, por ejemplo, una composición farmacéutica que incluye uno o más moduladores de PI3K, por ejemplo, un modulador de PI3K como se describe en el presente documento, y uno o más agentes (por ejemplo, un segundo agente activo como se describe en el presente documento). La composición puede incluir además un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento se desvela una composición para el uso, o el uso, de un modulador de PI3K, solo o en combinación con un segundo agente o una modalidad terapéutica que se describe en el presente documento para el tratamiento de un cáncer o trastorno, tal como una neoplasia hemática, como se describe en el presente documento.

En el presente documento se desvelan kits terapéuticos que incluyen un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más agentes adicionales, e instrucciones para su uso en el tratamiento de un cáncer o trastorno, tal como una neoplasia hemática, como se describe en el presente documento.

(Borrado.)

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 representa la relación FC/FD de la concentración plasmática media del fármaco y el porcentaje medio de reducción desde la antes de la dosis para la activación de basófilos a lo largo del tiempo, después de la administración de una única dosis de Compuesto 292 en el ser humano.

La FIG. 2 representa la relación FC/FD de la concentración plasmática media del fármaco y el porcentaje medio de reducción desde la antes de la dosis para la activación de basófilos a lo largo del tiempo, después de la administración de múltiples dosis de Compuesto 292 en el ser humano.

La FIG.3 representa la respuesta farmacodinámica frente a la concentración del Compuesto 292 en el ser humano. La FIG.4 representa las concentraciones plasmáticas en estado estacionario (C2D1) a lo largo del tiempo después de la administración de Compuesto 292 en el ser humano.

La FIG. 5 representa la fosforilación de AKT en células de LLC/LLM del Compuesto 292.

La FIG. 6 representa cambios en el tamaño tumoral después de la administración de Compuesto 292 en el ser humano.

La FIG. 7 representa el inicio rápido de la actividad clínica del Compuesto 292 en pacientes con LLC/LLM.

La FIG. 8 representa la actividad clínica del Compuesto 292 en pacientes con linfoma de linfocitos T.

La FIG. 9 representa la actividad clínica del Compuesto 292 en un paciente con linfoma de linfocitos T.

La FIG. 10 representa cambios porcentuales en la enfermedad medible en pacientes con linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) y linfoma cutáneo de linfocitos T.

La FIG. 11 representa cambios porcentuales en la enfermedad medible en pacientes con LNH agresivo (LNHa), linfoma de Hodgkin y linfoma de células del manto (LCM).

La FIG. 12 representa cambios porcentuales en la enfermedad medible en pacientes con LNH indolente (LNHi). Los pacientes con LNHi incluían pacientes con linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmacítico) y linfoma de zona marginal (LZM).

La FIG. 13 representa los meses en estudio por sujeto y diagnóstico para pacientes tratados con Compuesto 292. La FIG. 14 representa que el Compuesto 292 inhibe las producciones de TNF-a e IL-10 de sangre completa diluida estimulada con LPS.

La FIG. 15 representa los efectos del tratamiento con Compuesto 292 sobre la concentración sérica de CXCL13 en pacientes con LLC/LLM y LNHi/LCM/LF.

La FIG. 16 representa los efectos del tratamiento con Compuesto 292 sobre la concentración sérica de CCL4 en pacientes con LLC/LLM y LNHi/LCM/LF.

La FIG. 17 representa los efectos del tratamiento con Compuesto 292 sobre la concentración sérica de CCL17 en pacientes con LLC/LLM y LNHi/LCM/LF.

La FIG. 18 representa los efectos del tratamiento con Compuesto 292 sobre la concentración sérica de CCL22 en pacientes con LLC/LLM y LNHi/LCM/LF.

La FIG. 19 representa los efectos del tratamiento con Compuesto 292 sobre la concentración sérica de TNF-a en pacientes con LLC/LLM y LNHi/LCM/LF.

La FIG. 20 representa los efectos del tratamiento con Compuesto 292 sobre la concentración sérica de MMP9 en algunos pacientes no LLC/LNHi.

La FIG. 21 representa un posible mecanismo de acción para determinadas quimiocinas en pacientes con neoplasias hemáticas.

La FIG. 22 representa concentraciones plasmáticas en estado estacionario de Compuesto 292 en el ciclo 2, día 1 de ciclos de 28 días, de administración BID (dos veces al día) de 25 mg y 75 mg.

La FIG. 23 representa la disminución de los niveles de biomarcadores de LLC en suero en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg de Compuesto 292.

La FIG. 24 representa la disminución de los niveles de biomarcadores de LLC en suero en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg o 75 mg de Compuesto 292.

La FIG. 25 representa la mediana del Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg en pacientes con un RAL basal superior a 10x103/pl (línea más oscura) y un RAL basal inferior a 10x103/|jl (línea más clara).

La FIG. 26 representa la mediana del RAL en diversos puntos temporales siguiendo ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg y cambios en la medición del tumor.

La FIG. 27A representa una disminución de los niveles de biomarcadores de linfoma en suero en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg de Compuesto 292.

La FIG. 27B representa una disminución de los niveles de biomarcadores de LNHi en suero en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg de Compuesto 292.

La FIG. 28 representa una disminución de los niveles de biomarcadores de linfoma de linfocitos T en suero en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg de Compuesto 292. La FIG. 29 representa una disminución de los niveles de biomarcadores de LNHi en suero en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg o 75 mg de Compuesto 292.

La FIG. 30A representa el número de células Sézary por microlitro de sangre periférica en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg de Compuesto 292.

La FIG. 30B representa la respuesta de CU en términos de Suma de Diámetros de Producto (SDP) en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg de Compuesto 292.

La FIG. 30C representa la puntuación de mSWAT en diversos puntos temporales después de ciclos de 28 días, de administración BID de 25 mg de Compuesto 292.

La FIG. 31 representa la correlación entre la inhibición del crecimiento y la respuesta farmacodinámica en estirpes celulares de LDLBG DLH-6, DLH-4, Ri-1 y U2932, como se evalúa mediante transferencia Western de diversas proteínas.

La FIG. 32 representa la sensibilidad de la estirpe celular de LLA Loucy a diferentes inhibidores de isoformas de PI3K.

La FIG.33 representa la disminución del nivel de pPRAS40 tras el tratamiento con Compuesto 292, en comparación con la administración de GS-1101, y que el nivel de pERK1/2 es mucho menor en células HH que en células MJ o HuT78.

La FIG. 34 representa el aumento de células de LLC positivas Ki-67/pAKT a los 30 minutos, 4 horas, 24 horas y 72 horas después del tratamiento con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e Il-10.

La FIG. 35 representa la reducción de células de LLC positivas Ki-67/pAKT tratadas con un cóctel de citocinas tras el tratamiento con Compuesto 292 100 nM.

La FIG. 36 representa el porcentaje de inhibición de la proliferación de células de LLC por el Compuesto 292 en comparación con CAL-101.

La FIG. 37A representa el Recuento Absoluto de Linfocitos en pacientes con LLC tratados con 25 mg de Compuesto 292 BID.

La FlG. 37B representa la reducción de células de LLC circulantes positivas para CD38 en pacientes con LLC tratados con 25 mg de Compuesto 292 BID. La FIG. 37C representa la reducción de células de LLC circulantes positivas para CD69 en pacientes con LLC tratados con 25 mg de Compuesto 292 BID.

La FIG. 37D representa la reducción de células de LLC circulantes doblemente positivas para CD38/CD69 en pacientes con LLC tratados con 25 mg de Compuesto 292 BID.

La FIG. 38 representa los efectos de la combinación de Compuesto 292/ibrutinib sobre la viabilidad de células de LDLBG en comparación con la monoterapia.

La FIG. 39 representa los efectos del Compuesto 292 sobre pATK en pacientes con LLC que previamente progresaron con el tratamiento con ibrutinib.

La FIG. 40 muestra un isobolograma que representa el efecto sinérgico de la combinación de Compuesto 292 y ibrutinib en la estirpe TMD-8.

La FIG. 41 muestra un isobolograma que representa el efecto sinérgico de la combinación de Compuesto 292 y ibrutinib en la estirpe celular WSU-NHL.

La FIG. 42 muestra un isobolograma que representa el efecto sinérgico de la combinación de Compuesto 292 y ibrutinib en la estirpe celular Farage.

Descripción detallada

(Borrado.)

A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia.

Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, el término "aproximado" o "aproximadamente" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto habitual en la materia, que depende, en parte, de cómo se mida o se determine el valor. En algunos casos, el término "aproximado" o "aproximadamente" puede significar dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones típicas. En algunos casos, el término "aproximado" o "aproximadamente" puede significar dentro del 50 %, el 20 %, el 15 %, el 10 %, el 9 %, el 8 %, el 7 %, el 6 %, el 5 %, el 4 %, el 3 %, el 2 %, el 1 %, el 0,5 % o el 0,05 % de un valor o intervalo dado.

Como se usa en el presente documento, el término "paciente" o "sujeto" se refiere a un animal, normalmente un ser humano (por ejemplo, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo, un paciente pediátrico (por ejemplo, un bebé, un niño, un adolescente) o paciente adulto (por ejemplo, un adulto joven, un adulto de mediana edad o un adulto mayor) u otro mamífero, tal como un primate (por ejemplo, macaco cangrejero, mono rhesus); otros mamíferos tales como roedores (ratones, ratas), vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos, perros; y/o aves, que serán o han sido objeto de tratamiento, observación y/o experimento. Cuando el término se usa en conjunto con la administración de un compuesto o fármaco, entonces el paciente ha sido objeto de tratamiento, observación y/o administración del compuesto o fármaco.

Un "efecto terapéutico". como se usa ese término en el presente documento, abarca un beneficio terapéutico y/o profiláctico como se describe en el presente documento. Un efecto profiláctico incluye retrasar o eliminar la aparición de una enfermedad o afección, retrasar o eliminar la aparición de síntomas de una enfermedad o afección, ralentizar, detener o revertir la progresión de una enfermedad o afección, o cualquier combinación de las mismas.

La expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto o composición farmacéutica que se describe en el presente documento que es suficiente para efectuar la aplicación prevista, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento de enfermedades, como se ilustra a continuación. Una cantidad eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o del sujeto y la enfermedad que se está tratando, por ejemplo, del peso y la edad del sujeto, de la gravedad de la patología, de la forma de administración y similares, que puede determinar fácilmente el experto en la materia. El término también se aplica a una dosis que inducirá una respuesta particular en las células diana. La dosis específica variará dependiendo de, por ejemplo, los compuestos particulares elegidos, la pauta posológica que ha de seguirse, de si se administra en combinación con otros agentes, del momento de la administración, del tejido al que se administra y del sistema físico de entrega en el que se transporta.

Como se usan en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", "paliar" y "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluyendo, pero sin limitación, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejoría del trastorno subyacente que se esté tratando. Además, se consigue un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente puede seguir sufriendo el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiera uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque pueda no haberse realizado un diagnóstico de esta enfermedad. Estos términos también pueden referirse a la inhibición o reducción parcial o total de la afección que padece el sujeto. Estos términos pueden referirse a una acción que se produce mientras un paciente padece, o se le diagnostica, la afección, que reduce la gravedad de la afección, o retarda o ralentiza la progresión de la afección. El tratamiento no tiene por qué dar como resultado la cura completa de la afección; la inhibición parcial o la reducción de la afección se incluyen en esta expresión. El tratamiento tiene por objeto abarcar la prevención o la profilaxis.

"Cantidad terapéuticamente eficaz," como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad o concentración mínima de un compuesto, tal como un modulador de aPI3K, que, cuando se administra sola o en combinación, es suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados a la afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o causas de la enfermedad, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. La cantidad terapéutica no tiene por qué dar como resultado la cura completa de la afección; la inhibición parcial o la reducción de la afección se incluyen en esta expresión. La cantidad terapéuticamente eficaz también puede abarcar una cantidad profilácticamente eficaz.

Como se usan en el presente documento, a menos que se especifique otra cosa, las expresiones "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a una acción que se produce antes de que el sujeto comience a padecer la afección, o una recaída de la afección. La prevención no tiene por qué dar como resultado la prevención completa de la afección; la prevención parcial o la reducción de la afección o un síntoma de la afección, o la reducción del riesgo de desarrollar la afección, están incluidas en estas expresiones.

Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique otra cosa, una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto, tal como un modulador de PI3K, que, cuando se administra sola o en combinación, previene o reduce el riesgo de desarrollar la afección, o uno o más síntomas asociados a la afección, o previene su reaparición. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico. La cantidad profiláctica no tiene por qué dar como resultado una prevención completa de la afección; la prevención parcial o la reducción de la afección se incluyen en esta expresión.

Como se usa en el presente documento, "disminuir", "mejorar", "reducir", "tratar" (o similar) una afección o síntomas asociados a la afección incluyen reducir la gravedad y/o la frecuencia de los síntomas de la afección, así como prevenir la afección y/o los síntomas de la afección (por ejemplo, reduciendo la gravedad y/o la frecuencia de los brotes de síntomas). El síntoma puede reducirse al menos en un 10 %, al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % o al menos un 95 % con respecto a un nivel de control. El nivel de control incluye cualquier control adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, el nivel de control puede ser el nivel de pretratamiento en la muestra o el sujeto tratado, o puede ser el nivel en una población de control (por ejemplo, el nivel en sujetos que no tienen la afección o el nivel en muestras derivadas de sujetos que no tienen la afección). La disminución puede ser estadísticamente significativa, por ejemplo, según se evalúa usando una comparación estadística paramétrica o no paramétrica adecuada.

Como se usa en el presente documento, "agente" o "agente biológicamente activo" o "segundo agente activo" se refieren a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otro resto. Los ejemplos no limitantes incluyen moléculas orgánicas o inorgánicas simples o complejas, un péptido, una proteína, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, una vitamina, un derivado de vitamina, un hidrato de carbono, una toxina o un compuesto quimioterápico, y metabolitos de los mismos. Pueden sintetizarse diversos compuestos, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (por ejemplo, oligopéptidos y oligonucleótidos), y compuestos orgánicos sintéticos basados en diversas estructuras de núcleo. Además, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para su selección, tales como extractos vegetales o animales, y similares. Un experto hábil puede reconocer fácilmente que no hay límite en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de la presente divulgación.

El término "agonista", como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto o agente que tiene la capacidad de iniciar o potenciar una función biológica de una proteína o polipéptido diana, tal como un aumento de la actividad o expresión de la proteína o polipéptido diana. En consecuencia, el término "agonista" se define en el contexto de la función biológica de la proteína o polipéptido diana. Mientras que algunos agonistas del presente documento interactúan específicamente con (por ejemplo, se unen a) la diana, también se incluyen específicamente en la presente definición compuestos y/o agentes que inician o potencian una actividad biológica de la proteína o polipéptido diana mediante la interacción con otros miembros de la vía de transducción de señales de la que es miembro el polipéptido diana.

Los términos "antagonista" e "inhibidor" se usan indistintamente y se refieren a un compuesto o agente que tiene la capacidad de inhibir una función biológica de una proteína o polipéptido diana, tal como mediante la inhibición de la actividad o expresión de la proteína o polipéptido diana. En consecuencia, los términos "antagonista" e "inhibidor" se definen en el contexto de la función biológica de la proteína o polipéptido diana. Mientras que algunos antagonistas del presente documento interactúan específicamente con (por ejemplo, se unen a) la diana, también se incluyen específicamente en la presente definición compuestos y que inhiben una actividad biológica de la proteína o polipéptido diana mediante la interacción con otros miembros de la vía de transducción de señales de la que es miembro la proteína o polipéptido diana. Los ejemplos no limitantes de actividad biológica inhibida por un antagonista incluyen los asociados al desarrollo, crecimiento o propagación de un tumor, o una respuesta inmunitaria no deseada que se manifiesta en una enfermedad autoinmunitaria.

Un "agente antineoplásico", "agente antitumoral" o "agente quimioterápico" se refieren a cualquier agente útil en el tratamiento de una afección neoplásica. Una clase de agentes antineoplásicos comprende agentes quimioterápicos. "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterápicos y/u otros agentes a un paciente con cáncer mediante diversos métodos, incluyendo la administración intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutánea, transdérmica o bucal, o la inhalación, o en forma de supositorio.

La expresión "proliferación celular" se refiere a un fenómeno por el cual el número de células ha cambiado como resultado de la división. La expresión también abarca el crecimiento celular por el cual la morfología de la célula ha cambiado (por ejemplo, ha aumentado en tamaño) en consonancia con una señal proliferativa.

La expresión "coadministración", "administrado en combinación con", y sus equivalentes gramaticales, como se usan en el presente documento, abarcan la administración de dos o más agentes al sujeto para que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el sujeto al mismo tiempo. La coadministración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, la administración en diferentes momentos en composiciones separadas o la administración en una composición en la que ambos agentes están presentes.

Como se usa en el presente documento, a menos que se especifique otra cosa, un "modulador de fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K)" o un "modulador de PI3K" se refieren a un modulador de una PI3K, incluyendo un inhibidor de PI3K. Las PI3K son miembros de una familia única y conservada de lípido cinasas intracelulares que fosforilan el grupo 3'-OH en fosfatidilinositoles o fosfoinosítidos. La familia PI3K incluye cinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación (véase, por ejemplo, Katso et al., 2001, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615-675; Foster, F. M. et al., 2003, J Cell Sci 116, 3037-3040). Las PI3K de clase I (por ejemplo, p110 a, p110 p, p110 Y y p110 8) son normalmente activadas por tirosina cinasas o receptores acoplados a proteína G para generar PlP3, que engrana con mediadores corriente abajo tales como los de la vía Akt/PDK1, mTOR, las cinasas de la familia Tec y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3K de clase II (por ejemplo, PI3K-C2a, PI3K-C2p, PI3K-C2y) y las PI3K III (por ejemplo, Vps34) desempeñan una función clave en el tráfico intracelular a través de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Se desvelan en el presente documento moduladores e inhibidores de PI3K de ejemplo específicos.

Las PI3K de clase I comprenden una subunidad catalítica p110 y una subunidad adaptadora reguladora. Véase, por ejemplo, Cantrell, D.A. (2001) Journal of Cell Science 114: 1439-1445. Se han implicado cuatro isoformas de la subunidad p110 (incluyendo las isoformas PI3K-a (alfa), PI3K-p (beta), PI3K-Y (gamma) y PI3K-8 (delta)) en diversas funciones biológicas. La PI3Ka de clase I está implicada, por ejemplo, en la señalización de la insulina, y se ha descubierto que está mutada en los tumores sólidos. La PI3K-p de clase I está implicada, por ejemplo, en la activación de las plaquetas y la señalización de la insulina. La PI3K-Y de clase I desempeña una función en la activación de mastocitos, la función inmunitaria innata y el tráfico de células inmunitarias (quimiocinas). La PI3K-8 de clase I está implicada, por ejemplo, en la activación y función de linfocitos B y linfocitos T y en la señalización de los receptores Fc en mastocitos. Un modulador de PI3K puede ser un modulador de PI3K de clase I (por ejemplo, un inhibidor). Un modulador de PI3K puede inhibir o reducir la actividad de una isoforma PI3K-a (alfa), una isoforma PI3K-p (beta), una isoforma PI3K-Y (gamma) o una isoforma PI3K-8 (delta), o una combinación de las mismas.

Los mediadores corriente abajo de la transducción de señales de PI3K incluyen Akt y diana de mamífero de rapamicina (mTOR). Akt posee un dominio de homología de pleckstrina (PH) que se une a PIp3, conduciendo a la activación de la cinasa Akt. Akt fosforila muchos sustratos y es un efector corriente abajo central de PI3K para diversas respuestas celulares. Una de las funciones de Akt es aumentar la actividad de mTOR, a través de la fosforilación de TSC2 y otros mecanismos. mTOR es una serina-treonina cinasa relacionada con las lípido cinasas de la familia de PI3K.

La "transducción de señales" es un proceso durante el cual se transmiten señales estimuladoras o inhibidoras en y dentro de una célula para desencadenar una respuesta intracelular. Un "modulador" de una vía de transducción de señales se refiere a un compuesto que modula la actividad de una o más proteínas celulares cartografiadas a la misma vía específica de transducción de señales. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula de señalización.

A menos que se especifique otra cosa, la expresión "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" o "selectivo hacia", aplicada a un agente biológicamente activo, se refiere a la capacidad del agente para reducir selectivamente la actividad de señalización diana en comparación con la actividad de señalización fuera de la diana, a través de la interacción directa o interactiva con la diana. Por ejemplo, un compuesto que inhibe selectivamente una isoforma de PI3K sobre otra isoforma de PI3K tiene una actividad al menos 2X frente a una primera isoforma con respecto a la actividad del compuesto frente a la segunda isoforma (por ejemplo, al menos aproximadamente 3X, 5X, 10X, 20X, 50X, 100X, 200X, 500X o 1000X).

La expresión "in vivo" se refiere a un evento que tiene lugar en el cuerpo de un sujeto.

La expresión "in vitro" se refiere a un evento que tiene lugar fuera del cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, un ensayo in vitro abarca cualquier ensayo realizado fuera de un sujeto. Los ensayos in vitro abarcan ensayos basados en células en los que se emplean células, vivas o muertas. Los ensayos in vitro también abarcan un ensayo sin células en el que no se emplean células intactas.

"Radioterapia" significa exponer un paciente, usando métodos y composiciones habituales conocidos por el especialista, a emisores de radiación tales como, pero sin limitación, radionúclidos emisores de partículas alfa (por ejemplo, radionúclidos de actinio y torio), emisores de radiación de transferencia de energía lineal (TEL) baja (por ejemplo, emisores beta), emisores de electrones de conversión (por ejemplo, estroncio-89 y samario-153-EDTMP) o radiación de energía alta, incluyendo sin limitación rayos X, rayos gamma y neutrones.

"Modalidad terapéutica" se refiere a cualquier agente aplicado para producir cambios terapéuticos a tejidos biológicos; que incluye, pero sin limitación, energía térmica, acústica, lumínica, mecánica o eléctrica. Por ejemplo, el agente puede ser cualquiera de los agentes que se describen en el presente documento.

"Vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluyen todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardantes de la absorción, y similares. El uso de dichos medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas que se desvelan en el presente documento. También pueden incorporarse principios activos complementarios en las composiciones farmacéuticas.

Como se usa en el presente documento, una "forma farmacéuticamente aceptable" de un compuesto desvelado incluye, pero sin limitación, sales, hidratos, solvatos isómeros y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de compuestos desvelados. Una "forma farmacéuticamente aceptable" puede incluir, pero sin limitación, sales, isómeros y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de compuestos desvelados.

La forma farmacéuticamente aceptable puede ser una sal farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los sujetos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Se conocen bien en la técnica sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, Berge et al. describe en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se proporcionan en el presente documento incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Son ejemplos de sales de adición de ácidos no tóxicas farmacéuticamente aceptables, las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante el uso de otros métodos utilizados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden derivar las sales pueden incluir, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C-m )4. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo. Las bases orgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. La sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable puede elegirse entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.

La forma farmacéuticamente aceptable puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato). Como se usa en el presente documento, el término "solvato" se refiere a compuestos que incluyen adicionalmente una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. El solvato puede ser de un compuesto desvelado o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un "hidrato". Los solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables son complejos que, por ejemplo, pueden incluir de 1 a aproximadamente 100, o de 1 a aproximadamente 10, o de uno a aproximadamente 2, aproximadamente 3 o aproximadamente 4, moléculas de disolvente o agua. Se entenderá que el término "compuesto", como se usa en el presente documento, abarca el compuesto y los solvatos del compuesto, así como mezclas de los mismos.

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A menos que se indique otra cosa, también se pretende que las estructuras que se representan en el presente documento incluyan compuestos que difieran solamente en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo o el enriquecimiento de un hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo o el enriquecimiento de un carbono por 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente divulgación.

La divulgación también abarca compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los que se citan en el presente documento, excepto por que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra por lo general en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos que se desvelan incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Determinados compuestos desvelados marcados isotópicamente (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y/o /14C) son útiles en ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) pueden permitir una fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos). Los compuestos desvelados marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente. La presente divulgación proporciona compuestos que también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos que se desvelan en el presente documento, ya sean radioactivas o no, se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación.

Cuando se usan intervalos en el presente documento para propiedades físicas, tales como peso molecular, o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende incluir todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en ellas. El uso del término "aproximadamente" cuando se refiere a un número o un intervalo numérico significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error estadístico experimental) y, por tanto, el número o intervalo numérico puede variar, por ejemplo, entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. Cuando se enumera un intervalo de valores, éste tiene por objeto a abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, se pretende que "alquilo C W abarque alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-4, C4-6 y C5-6.

Se describen definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos con más detalle a continuación. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, "Handbook of Chemistry and Physics", 75a ed., en el interior de la cubierta, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en la misma. Adicionalmente, se describen principios generales de química orgánica, así como restos funcionales específicos y reactividad, en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a ed., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3 a ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de las técnicas químicas y biológicas. Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados en todo el texto: PI3K = Fosfoinosítido 3-cinasa; PI = fosfatidilinositol; PDK = Cinasa dependiente de Fosfoinosítido; ADN-PK = Proteína cinasa dependiente de ácido nucleico de desoxirribosa; PTEN = Homólogo de fosfatasa y tensina suprimido en el cromosoma 10; PIKK = Cinasa de tipo fosfoinosítido cinasa; SIDA = Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida; VIH = Virus de Inmunodeficiencia Humana; MeI = Yoduro de metilo; POCb = Oxicloruro de Fósforo; KCNS = Isotiocianato de Potasio; CCF = Cromatografía de Capa Fina; MeOH = Metanol; y CHCb = Cloroformo.

"Alquilo" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" cuando no se designa ningún intervalo. Opcionalmente, es un grupo alquilo C1-C4. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero sin limitación de ningún tipo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo, octilo, nonilo, decilo y similares. El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (f-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquilarilo" se refiere a un radical -(alquil)arilo donde arilo y alquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el arilo y el alquilo, respectivamente.

"Alquilheteroarilo" se refiere a un radical -(alquil)heteroarilo donde heteroarilo y alquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heteroarilo y el alquilo, respectivamente.

"Alquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(alquil)heterociclilo donde alquilo y heterocicloalquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heterocicloalquilo y el alquilo, respectivamente.

Un resto "alqueno" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono, y un resto "alquino" se refiere a un grupo que consiste en al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El resto alquilo, tanto saturado como insaturado, puede ser de cadena ramificada, lineal, o cíclico.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace, y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e inclusive 10 átomos de carbono. Un alquenilo puede comprender de dos a ocho átomos de carbono. Un alquenilo puede comprender de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C2-C5). El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etileno (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquenil-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquenil)cicloalquilo donde alquenilo y cicloalquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el alquenilo y el cicloalquilo, respectivamente.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 2 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e inclusive 10 átomos de carbono. Un alquinilo puede comprender de dos a ocho átomos de carbono. Un alquinilo puede tener de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C2-C5). El alquinilo se une al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinil-cicloalquilo" se refiere a un radical -(alquinil)cicloalquilo donde alquinilo y cicloalquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el alquinilo y el cicloalquilo, respectivamente.

"Carboxaldehído" se refiere a un radical -(C=O)H.

"Carboxilo" se refiere a un radical -(C=O)OH.

"Ciano" se refiere a un radical -CN.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene solamente carbono e hidrógeno, y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo (es decir, cicloalquilo C2-C10). Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 3 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomos de carbono, etc., hasta e inclusive 10 átomos de carbono. Puede ser un radical cicloalquilo C3-C8. Puede ser un radical cicloalquilo C3-C5. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, los siguientes restos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloseptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, norbornilo y similares. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Cicloalquil-alquenilo" se refiere a un radical -(cicloalquil) alquenilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heterocicloalquilo y el cicloalquilo, respectivamente.

"Cicloalquil-heterocicloalquilo" se refiere a un radical -(cicloalquil) heterociclilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heterocicloalquilo y el cicloalquilo, respectivamente.

"Cicloalquil-heteroarilo" se refiere a un radical -(cicloalquil) heteroarilo donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heterocicloalquilo y el cicloalquilo, respectivamente.

El término "alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, incluyendo de 1 a 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de las mismas, unidos a la estructura parental a través de un oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen de uno a seis carbonos. El alquilo C1-C4 puede ser un grupo alquilo que abarca alquilos de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alcoxi sustituido" se refiere a alcoxi en donde el componente alquilo está sustituido (es decir, -O-(alquilo sustituido)). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de fórmula (alcoxi)(C=O)- unido a través del carbono de carbonilo en donde el grupo alcoxi tiene el número indicado de átomos de carbono. Por tanto, un grupo alcoxicarbonilo C1-C6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unidos a través de su oxígeno a un enlazador carbonilo. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde el grupo alcoxi es un grupo alcoxi inferior. Alcoxi C1-C4 puede ser un grupo alcoxi que abarca grupos alcoxi de cadena tanto lineal como ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.

La expresión "alcoxicarbonilo sustituido" se refiere al grupo (alquilo sustituido)-O-C(O)- en donde el grupo se une a la estructura parental a través del grupo funcional carbonilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el resto alquilo de un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Acilo" se refiere a los grupos (alquil)-C(O)-, (aril)-C(O)-, (heteroaril)-C(O)-, (heteroalquil)-C(O)- y (heterocicloalquil)-C(O)-, en donde el grupo se une a la estructura parental a través del grupo funcional carbonilo. Puede ser un radical acilo C1-C10 que se refiere al número total de átomos de cadena o de anillo de la porción alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono de carbonilo de acilo, es decir, otros tres átomos de anillo o de cadena más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos del anillo o la cadena contribuyen al número total de átomos de cadena o de anillo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, la "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Aciloxi" se refiere a un radical R(C=O)O- en donde "R" es alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo o heterocicloalquilo, que son como se describen en el presente documento. Puede ser un radical aciloxi C1-C4 que se refiere al número total de átomos de cadena o de anillo de la porción alquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono de carbonilo de acilo, es decir, otros tres átomos de anillo o de cadena más el carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos del anillo o la cadena contribuyen al número total de átomos de cadena o de anillo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, la "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2-S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Amino" o "amina" se refiere a un grupo radical -N(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, a menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva. Cuando un grupo -N(Ra)2 tiene dos Ra distintos de hidrógeno éstos pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, -N(Ra)2 tiene por objeto incluir, pero sin limitación, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo amino está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada uno de estos restos puede estar opcionalmente sustituido como se define en el presente documento.

La expresión "amino sustituido" también se refiere a N-óxidos de los grupos -NHRd y NRdRd cada uno como se ha descrito anteriormente. Los N-óxidos pueden prepararse mediante el tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperbenzoico. El experto en la materia está familiarizado con las condiciones de reacción para realizar la N-oxidación.

"Amida" o "amido" se refiere a un resto químico con fórmula -C(O)N(R)2 o -NRC(O)R, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo), cada uno de dichos restos puede estar opcionalmente sustituido. Puede ser un radical amido o amida C1-C4, que incluye el carbonilo de amida en el número total de carbonos del radical. El R2 de -N(R)2 de la amida puede tomarse opcionalmente junto con el nitrógeno al que se une para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo amido está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más de los sustituyentes que se describen en el presente documento para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Una amida puede ser un aminoácido o una molécula peptídica unida a un compuesto de Fórmula (I), formando de este modo un profármaco. Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo puede estar amidada. Los expertos en la materia conocen los procedimientos y los grupos específicos para fabricar dichas amidas y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999.

"Aromático" o "arilo" se refiere a un radical aromático con de seis a hasta catorce átomos de anillo (por ejemplo, aromático C6-C10 o arilo C6-C10) que tiene al menos un anillo que tiene un sistema pi electrónico conjugado que es carbocíclico (por ejemplo, fenilo, fluorenilo y naftilo). Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituido y que tienen las valencias libres en átomos de anillo se denominan radicales fenileno sustituido. Los radicales bivalentes derivados de radicales hidrocarbonados policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la retirada de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se denominan añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 6 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 6 a 10 átomos de anillo" significa que el grupo arilo puede consistir en 6 átomos de anillo, 7 átomos de anillo, etc., hasta e inclusive 10 átomos de anillo. El término incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de anillo). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un resto arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o pO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a un radical (aril)alquilo donde arilo y alquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el arilo y el alquilo, respectivamente.

"Éster" se refiere a un radical químico de fórmula -COOR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo). Cualquier cadena lateral de amina, hidroxi o carboxilo puede estar esterificada. Los expertos en la materia conocen los procedimientos y los grupos específicos para fabricar dichos ésteres y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, N.Y., 1999. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo éster está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(o)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se han definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.

"Halo", "haluro", o, como alternativa, "halógeno" significan "fluoro", cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras de alquilo, alquenilo, alquilo y alcoxi que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los términos "fluoroalquilo" y "fluoroalcoxi" incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en los que el halo es flúor.

"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos y tienen uno o más átomos de la cadena principal seleccionados entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Puede proporcionarse un intervalo numérico, por ejemplo, heteroalquilo C1-C4 que se refiere a la longitud de la cadena en total, que, en este ejemplo, tiene 4 átomos de longitud. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se denomina heteroalquilo "C4", que incluye el centro heteroatómico en la descripción de la longitud de la cadena de átomos. La conexión con el resto de la molécula puede ser a través de un heteroátomo o un carbono en la cadena de heteroalquilo. Un grupo heteroalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2 ) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Heteroalquilarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)arilo donde heteroalquilo y arilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heteroalquilo y el arilo, respectivamente.

"Heteroalquilheteroarilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heteroarilo donde heteroalquilo y heteroarilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heteroalquilo y el heteroarilo, respectivamente.

"Heteroalquilheterocicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)heterocicloalquilo donde heteroalquilo y heteroarilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heteroalquilo y el heterocicloalquilo, respectivamente

"Heteroalquilcicloalquilo" se refiere a un radical -(heteroalquil)cicloalquilo donde heteroalquilo y cicloalquilo son como se desvelan en el presente documento y están opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para el heteroalquilo y el cicloalquilo, respectivamente.

"Heteroarilo" o, como alternativa, "heteroaromático" se refieren a un radical aromático de 5 a 18 miembros (por ejemplo, heteroarilo C5-C13) que incluye uno o más heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 5 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 5 a 18 átomos de anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir en 5 átomos de anillo, 6 átomos de anillo, etc., hasta e inclusive 18 átomos de anillo. Los radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la retirada de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se denominan añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno. Un resto "heteroaromático" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el que al menos uno de los átomos de la cadena principal del anillo es un átomo de nitrógeno. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, en caso de estar presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero sin limitación, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinil,isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un resto heterarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

El heteroarilo sustituido también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-O-), tales como N-óxidos de piridinilo.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un resto que tiene un resto arilo, como se describe en el presente documento, conectado a un resto alquileno, como se describe en el presente documento, en donde la conexión con el resto de la molécula es a través del grupo alquileno.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico tal como "de 3 a 18" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 3 a 18 átomos de anillo" significa que el grupo heterocicloalquilo puede consistir en 3 átomos de anillo, 4 átomos de anillo, etc., hasta e inclusive 18 átomos de anillo. Puede ser un heterocicloalquilo C5-C10. Puede ser un heterocicloalquilo C4-C10. Puede ser un heterocicloalquilo C3-C10. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados o unidos. Los heteroátomos del radical heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, en caso de estar presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. El heterocicloalquilo puede unirse al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o los anillos. Los ejemplos de dichos radicales heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un resto heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que son independientemente: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (donde t es 1 o 2), -S(O)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) o PO3(Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

El "heterocicloalquilo" también incluye sistemas de anillos bicíclicos en donde un anillo no aromático, por lo general con de 3 a 7 átomos de anillo, contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, por lo general con de 3 a 7 átomos de anillo, contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y no es aromático.

"Resto" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Los restos químicos con frecuencia son entidades químicas reconocidas incluidas en, o adjuntas a, una molécula.

"Nitro" se refiere al radical -NO2.

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que, en las condiciones de reacción, saldrá del material de partida, promoviendo de este modo la reacción en un sitio específico. Son ejemplos adecuados de dichos grupos, a menos que se especifique otra cosa, átomos de halógeno, grupos mesiloxi, p-nitrobencenosulfoniloxi y tosiloxi.

"Grupo protector" tiene el significado que se le asocia convencionalmente en síntesis orgánica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de manera que se pueda realizar una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo desprotegido y de manera que el grupo pueda retirarse fácilmente después de que se complete la reacción selectiva. Se desvela una diversidad de grupos protectores, por ejemplo, en T.H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Por ejemplo, una forma protegida de hidroxi es cuando al menos uno de los grupos hidroxi presentes en un compuesto está protegido con un grupo protector de hidroxi. Análogamente, pueden protegerse de manera similar aminas y otros grupos reactivos.

El término "solvato" se refiere a un compuesto en asociación física con una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable. Se entenderá que "un compuesto" abarca el compuesto y los solvatos del compuesto, así como mezclas de los mismos.

"Sustituido" significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente entre acilo, alquilo, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, hidrato de carbono, carbonato, heteroarilo, heterocicloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, éster, tiocarbonilo, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, oxo, perhaloalquilo, perfluoroalquilo, fosfato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea y amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. Los grupos amino disustituidos abarcan aquellos que forman un anillo junto con el nitrógeno del grupo amino, tal como, por ejemplo, morfolino. Los propios sustituyentes pueden estar sustituidos, por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos de anillo, y similares. Los expertos en la materia conocen grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y Wuts, citado anteriormente.

"Sulfanilo" se refiere a los grupos: -S-(alquilo opcionalmente sustituido), -S-(arilo opcionalmente sustituido), -S-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

"Sulfinilo" se refiere a los grupos: -S(O)-H, -S(O)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(amino opcionalmente sustituido), -S(O)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O)-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S(O)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

"Sulfonilo" se refiere a los grupos: -S(O2)-H, -S(O2)-(alquilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(amino opcionalmente sustituido), -S(O2)-(arilo opcionalmente sustituido), -S(O2)-(heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S(O2)-(heterocicloalquilo opcionalmente sustituido).

"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refieren a un radical -S(=O)2-NRR, donde cada R se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo). Los grupos R en -NRR del radical -S(=O)2-NRR pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Puede ser un sulfonamido C1-C10, en donde cada R en el sulfonamido contiene 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos o 4 carbonos en total. Un grupo sulfonamido está opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente

"Sulfoxilo" se refiere a un radical -S(=O)2OH.

"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=O)2-OR, donde R se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo (unido a través de un carbono de anillo) y heteroalicíclico (unido a través de un carbono de anillo). Un grupo sulfonato está opcionalmente sustituido en R con uno o más de los sustituyentes descritos para alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, respectivamente.

Cuando los grupos sustituyentes se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, éstas abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.

Los compuestos que pueden usarse como se describe en el presente documento también incluyen formas cristalinas y amorfas de compuestos, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, "polimorfo" puede usarse en el presente documento para describir un material cristalino, por ejemplo, una forma cristalina. "Polimorfo" como se usa en el presente documento también puede incluir todas las formas cristalinas y amorfas de un compuesto o una sal del mismo, incluyendo, por ejemplo, formas cristalinas, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, cocristales, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, formas tautoméricas, formas cristalinas desordenadas y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular. Los compuestos de la presente divulgación incluyen formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, incluyendo, por ejemplo, formas cristalinas, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, cocristales, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, formas tautoméricas, formas cristalinas desordenadas y formas amorfas de los compuestos o una sal de los mismos, así como mezclas de los mismos.

Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se citan en el presente documento incluyen sales, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Los compuestos pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Por tanto, las expresiones "entidad química" y "entidades químicas" también abarcan sales, quelatos, complejos no covalentes, profármacos farmacéuticamente aceptables y mezclas.

Además, si el compuesto se obtiene en forma de una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, puede producirse disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos base. Los expertos en la materia reconocerán diversas metodologías de síntesis que pueden usarse para preparar sales de adición atóxicas y farmacéuticamente aceptables.

Compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención

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El compuesto para su uso de acuerdo con la presente invención tiene la siguiente estructura:

que también se denomina en el presente documento Compuesto 292.

Opcionalmente, se usa un polimorfo del compuesto. Se desvelan polimorfos de ejemplo en la Publicación de Patente de los EE.UU. N.° 2012-0184568 ("la Publicación '568").

En una realización, el compuesto es la Forma A del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización, el compuesto es la Forma B del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma C del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma D del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma E del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma F del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma G del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma H del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma I del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568. En otra realización más, el compuesto es la Forma J del Compuesto 292, como se describe en la Publicación '568.

En el presente documento se proporciona un monohidrato cristalino de la base libre del Compuesto 292, como se describe, por ejemplo, en la solicitud '568. En realizaciones específicas, en el presente documento se proporciona una forma farmacéuticamente aceptable del Compuesto 292, que es un monohidrato cristalino de la base libre del Compuesto 292, como se describe, por ejemplo, en la solicitud '568.

Cualquiera de los compuestos (moduladores de PI3K) que se desvelan en el presente documento puede estar en forma de sales, hidratos, solvatos, quelatos, complejos no covalentes, isómeros, profármacos, derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.

Las entidades químicas que se describen en el presente documento pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos de ejemplo desvelados en la Publicación de Patente de los EE.UU. N.° US 2009/0312319, la Publicación de Patente Internacional N.° WO 2011/008302A1 y la Publicación de Patente de los EE.UU. N.° 2012-0184568, y/o de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.

Composiciones farmacéuticas

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se desvela en el presente documento, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diastereómeros del mismo, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables), y un excipiente, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable, incluyendo diluyentes y cargas sólidos inertes, solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y coadyuvantes. Opcionalmente, una composición farmacéutica que se describe en el presente documento incluye un segundo agente activo, tal como un agente terapéutico adicional, (por ejemplo, un agente quimioterápico).

1. Formulaciones

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para su administración en forma sólida o líquida, incluyendo aquellas adaptadas para las siguientes: administración oral, por ejemplo, macerados (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos (por ejemplo, los destinados a la absorción bucal, sublingual y sistémica), cápsulas, bolos, polvos, gránulos, pastas para aplicar en la lengua, y vías intraduodenales; administración parenteral, incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular, intraperitoneal o infusión en forma de, por ejemplo, una solución o suspensión estéril o una formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, en forma de crema, pomada o un parche de liberación controlada o una pulverización aplicados a la piel; por vía intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, en forma de un pesario, crema, endoprótesis o espuma; por vía sublingual; por vía ocular; por vía pulmonar; entrega local por medio de un catéter o un estent; por vía intratecal o por vía nasal.

Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, lubricantes y/o antioxidantes. La prevención de la acción de los microorganismos sobre los compuestos puede garantizarse mediante la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

Los métodos de preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de asociar el Compuesto 292 y/o el quimioterápico con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente un compuesto como se desvela en el presente documento con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto.

Se conocen bien en la técnica preparaciones para dichas composiciones farmacéuticas. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clínica! Drug Data, Décima edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt y Taylor, eds., Principies of Drug Action, Tercera edición, Churchill Livingston, Nueva York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Duodécima edición, McGraw Hill, 2011; Goodman y Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Trigésima segunda edición (The Pharmaceutical Press, Londres, 1999). Excepto en la medida en que cualquier medio de excipiente convencional sea incompatible con los compuestos que se proporcionan en el presente documento, tal como mediante la producción de cualquier efecto biológico no deseable o la interacción de otro modo de manera perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, el uso del excipiente se contempla dentro del alcance de la presente divulgación.

Opcionalmente, la concentración de uno o más de los compuestos que se proporcionan en las composiciones farmacéuticas que se desvelan es igual o inferior a aproximadamente el 100 %, aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 19 %, aproximadamente el 18 %, aproximadamente el 17 %, aproximadamente el 16 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 14 %, aproximadamente el 13 %, aproximadamente el 12 %, aproximadamente el 11 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 6 %, aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 4 %, aproximadamente el 3 %, aproximadamente el 2 %, aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,3 %, aproximadamente el 0,2 %, aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,09 %, aproximadamente el 0,08 %, aproximadamente el 0,07 %, aproximadamente el 0,06 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,04 %, aproximadamente el 0,03 %, aproximadamente el 0,02 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,009 %, aproximadamente el 0,008 %, aproximadamente el 0,007 %, aproximadamente el 0,006 %, aproximadamente el 0,005 %, aproximadamente el 0,004 %, aproximadamente el 0,003 %, aproximadamente el 0,002 %, aproximadamente el 0,001 %, aproximadamente el 0,0009 %, aproximadamente el 0,0008 %, aproximadamente el 0,0007 %, aproximadamente el 0,0006 %, aproximadamente el 0,0005 %, aproximadamente el 0,0004 %, aproximadamente el 0,0003 %, aproximadamente el 0,0002 % o aproximadamente el 0,0001 %, p/p, p/v o v/v.

Opcionalmente, la concentración de uno o más de los compuestos que se desvelan en el presente documento es superior a aproximadamente el 90 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 19,75 %, aproximadamente el 19,50 %, aproximadamente el 19,25 %, aproximadamente el 19 %, aproximadamente el 18,75 %, aproximadamente el 18,50 %, aproximadamente el 18,25 %, aproximadamente el 18 %, aproximadamente el 17,75 %, aproximadamente el 17,50 %, aproximadamente el 17,25 %, aproximadamente el 17 %, aproximadamente el 16,75 %, aproximadamente el 16,50 %, aproximadamente el 16,25 %, aproximadamente el 16 %, aproximadamente el 15,75 %, aproximadamente el 15,50 %, aproximadamente el 15,25 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 14,75 %, aproximadamente el 14,50 %, aproximadamente el 14,25 %, aproximadamente el 14 %, aproximadamente el 13,75 %, aproximadamente el 13,50 %, aproximadamente el 13,25 %, aproximadamente el 13 %, aproximadamente el 12,75 %, aproximadamente el 12,50 %, aproximadamente el 12,25 %, aproximadamente el 12 %, aproximadamente el 11,75 %, aproximadamente el 11,50 %, aproximadamente el 11,25 %, aproximadamente el 11 %, aproximadamente el 10,75 %, aproximadamente el 10,50 %, aproximadamente el 10,25 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 9,75 %, aproximadamente el 9,50 %, aproximadamente el 9,25 %, aproximadamente el 9 %, aproximadamente el 8,75 %, aproximadamente el 8,50 %, aproximadamente el 8,25 %, aproximadamente el 8 %, aproximadamente el 7,75 %, aproximadamente el 7,50 %, aproximadamente el 7,25 %, aproximadamente el 7 %, aproximadamente el 6,75 %, aproximadamente el 6,50 %,

aproximadamente damente el 6 aproximadamente el 5,75 %, aproximadamente el 5,50 %,

aproximadamente damente el 5 aproximadamente el 4,75 %, aproximadamente el 4,50 %,

aproximadamente damente el 4 aproximadamente el 3,75 %, aproximadamente el 3,50 %,

aproximadamente damente el 3 aproximadamente el 2,75 %, aproximadamente el 2,50 %,

aproximadamente damente el 2 aproximadamente el 1,75 %, aproximadamente el 1,50 %, aproximadamente damente el 1 aproximadamente el 0,5 %, aproximadamente el 0,4 %, aproximadamente el 0,3 %, ap aproximadamente el 0,1 %, aproximadamente el 0,09 %, aproximadamente el 0,08 %, ap aproximadamente el 0,06 %, aproximadamente el 0,05 %, aproximadamente el 0,04 %, ap aproximadamente el 0,02 %, aproximadamente el 0,01 %, aproximadamente el 0,009 0,008 %, aproximadamente el 0,007 %, aproximadamente el 0,006 %, aproxi aproximadamente el 0,004 %, aproximadamente el 0,003 %, aproximadamente el 0,00 0,001 %, aproximadamente el 0,0009 %, aproximadamente el 0,0008 %, aproxim aproximadamente el 0,0006 %, aproximadamente el 0,0005 %, aproximadamente el 0,00

0,0003 %, aproximadamente el 0,0002 % o aproximadamente el 0,0001 %, p/p, p/v, o v/v.

Opcionalmente, la concentración de uno o más de los compuestos que se desvelan en el presente documento está en el intervalo de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 40 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 29 %, de aproximadamente el 0,03 % a aproximadamente el 28 %, de aproximadamente el 0,04 % a aproximadamente el 27 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 26 %, de aproximadamente el 0,06 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 0,07 % a aproximadamente el 24 %, de aproximadamente el 0,08 % a aproximadamente el 23 %, de aproximadamente el 0,09 % a aproximadamente el

22 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 21 %, de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 19 %, de aproximadamente el 0,4 % a aproximadamente el 18 %, de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 17 %, de aproximadamente el 0,6 % a aproximadamente el 16 %, de aproximadamente el 0,7 % a aproximadamente el 15 %, de aproximadamente el 0,8 % a aproximadamente el 14 %, de aproximadamente el 0,9 % a aproximadamente el 12 % o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 %, p/p, p/v o v/v.

Opcionalmente, la concentración de uno o más de los compuestos que se desvelan en el presente documento está en el intervalo de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 4,5 %, de aproximadamente el 0,03 % a aproximadamente el 4 %, de aproximadamente el 0,04 % a aproximadamente el 3,5 %, de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 0,06 % a aproximadamente el 2,5 %, de aproximadamente el 0,07 % a aproximadamente el 2 %, de aproximadamente el 0,08 % a aproximadamente el 1,5 %, de aproximadamente el 0,09 % a aproximadamente el 1 % o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,9 %, p/p, p/v o v/v.

Opcionalmente, la cantidad de uno o más de los compuestos que se desvelan en el presente documento es igual o inferior a aproximadamente 10 g, aproximadamente 9,5 g, aproximadamente 9,0 g, aproximadamente 8,5 g, aproximadamente 8,0 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 7,0 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente

6,0 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 5,0 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 4,0 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 3,0 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 2,0 g, aproximadamente

1,5 g, aproximadamente 1,0 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,0008 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0002 g o aproximadamente 0,0001 g.

Opcionalmente, la cantidad de uno o más de los compuestos que se desvelan en el presente documento es superior a aproximadamente 0,0001 g, aproximadamente 0,0002 g, aproximadamente 0,0003 g, aproximadamente 0,0004 g, aproximadamente 0,0005 g, aproximadamente 0,0006 g, aproximadamente 0,0007 g, aproximadamente 0,0008 g, aproximadamente 0,0009 g, aproximadamente 0,001 g, aproximadamente 0,0015 g, aproximadamente 0,002 g, aproximadamente 0,0025 g, aproximadamente 0,003 g, aproximadamente 0,0035 g, aproximadamente 0,004 g, aproximadamente 0,0045 g, aproximadamente 0,005 g, aproximadamente 0,0055 g, aproximadamente 0,006 g, aproximadamente 0,0065 g, aproximadamente 0,007 g, aproximadamente 0,0075 g, aproximadamente 0,008 g, aproximadamente 0,0085 g, aproximadamente 0,009 g, aproximadamente 0,0095 g, aproximadamente 0,01 g, aproximadamente 0,015 g, aproximadamente 0,02 g, aproximadamente 0,025 g, aproximadamente 0,03 g, aproximadamente 0,035 g, aproximadamente 0,04 g, aproximadamente 0,045 g, aproximadamente 0,05 g, aproximadamente 0,055 g, aproximadamente 0,06 g, aproximadamente 0,065 g, aproximadamente 0,07 g, aproximadamente 0,075 g, aproximadamente 0,08 g, aproximadamente 0,085 g, aproximadamente 0,09 g, aproximadamente 0,095 g, aproximadamente 0,1 g, aproximadamente 0,15 g, aproximadamente 0,2 g, aproximadamente 0,25 g, aproximadamente 0,3 g, aproximadamente 0,35 g, aproximadamente 0,4 g, aproximadamente 0,45 g, aproximadamente 0,5 g, aproximadamente 0,55 g, aproximadamente 0,6 g, aproximadamente 0,65 g, aproximadamente 0,7 g, aproximadamente 0,75 g, aproximadamente 0,8 g, aproximadamente 0,85 g, aproximadamente 0,9 g, aproximadamente 0,95 g, aproximadamente 1 g, aproximadamente 1.5 g, aproximadamente 2 g, aproximadamente 2,5 g, aproximadamente 3 g, aproximadamente 3,5 g, aproximadamente 4 g, aproximadamente 4,5 g, aproximadamente 5 g, aproximadamente 5,5 g, aproximadamente 6 g, aproximadamente 6,5 g, aproximadamente 7 g, aproximadamente 7,5 g, aproximadamente 8 g, aproximadamente 8.5 g, aproximadamente 9 g, aproximadamente 9,5 g o aproximadamente 10 g.

Opcionalmente, la cantidad de uno o más de los compuestos que se desvelan en el presente documento está en el intervalo de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 g, de aproximadamente 0,0005 a aproximadamente 5 g, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 g, de aproximadamente 0,002 a aproximadamente 0,5 g, de 0,005 a aproximadamente 0,5 g, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 g, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,05 g o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 0,1 g.

1A. Formulaciones para la administración oral

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración oral que contienen un compuesto que se desvela en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral. En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración oral que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más agentes secundarios; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración oral. Opcionalmente, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Opcionalmente, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica líquida adecuada para el consumo oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas farmacéuticas individuales, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, o líquidos o pulverizaciones en aerosol, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un principio activo en forma de polvo o en gránulos, una solución, o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de la farmacia, pero todos los métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la presentación deseada. Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma que fluye libremente, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como, pero sin limitación, un aglutinante, un lubricante, un diluyente inerte y/o un agente tensioactivo o dispersante. Pueden fabricarse comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

La presente divulgación abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas farmacéuticas que comprenden un principio activo, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, en las técnicas farmacéuticas puede añadirse agua (por ejemplo, aproximadamente el 5 %) como medio de simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Pueden prepararse composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras usando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humedad. Por ejemplo, las composiciones y las formas farmacéuticas que contienen lactosa pueden fabricarse anhidras si se espera un contacto sustancial con humedad durante la fabricación, el acondicionamiento y/o el almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas anhidras pueden acondicionarse usando materiales que se sabe que evitan la exposición al agua, de manera que puedan incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de acondicionamientos adecuados incluyen, pero sin limitación, láminas de metal selladas herméticamente, plástico o similar, recipientes de dosis unitarias, envases de tipo blíster y envases de tiras.

Un principio activo puede combinarse en una mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas farmacéuticas convencionales de preparación de compuestos. El vehículo puede tomar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. En la preparación de las composiciones farmacéuticas para una forma farmacéutica oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como vehículos, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales (tales como suspensiones, soluciones y elixires) o aerosoles; o pueden usarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes, en el caso de preparaciones sólidas orales, opcionalmente sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, los vehículos adecuados incluyen polvos, cápsulas y comprimidos, con las preparaciones orales sólidas. Opcionalmente, los comprimidos pueden recubrirse mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas.

Los aglutinantes adecuados para su uso en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetil celulosa, celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que se desvelan en el presente documento incluyen, pero sin limitación, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

Pueden usarse disgregantes en las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Demasiado disgregante puede producir comprimidos que pueden disgregarse en el frasco. Demasiado poco puede ser insuficiente para que se produzca la disgregación y, por tanto, puede alterar la velocidad y el grado de liberación del principio o principios activos de la forma farmacéutica. Por tanto, puede usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea demasiado pequeña ni demasiado grande para alterar perjudicialmente la liberación del principio o principios activos para formar las formas farmacéuticas de los compuestos que se desvelan en el presente documento. La cantidad de disgregante utilizada puede variar de acuerdo con el tipo de formulación y el modo de administración, y puede ser fácilmente discernible por los expertos habituales en la materia. Puede usarse de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 15 por ciento en peso de disgregante, o de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 5 por ciento en peso de disgregante en la composición farmacéutica. Los disgregantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de sodio de almidón, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.

Los lubricantes que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar o mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintética o mezclas de los mismos. Opcionalmente puede añadirse un lubricante, en una cantidad inferior a aproximadamente el 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica.

Cuando se deseen suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, el principio activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o colorantes y, por ejemplo, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden recubrirse mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período de tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para su uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Los tensioactivos que pueden usarse para formar composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, tensioactivos hidrófilos, tensioactivos lipófilos y mezclas de los mismos. Es decir, puede emplearse una mezcla de tensioactivos hidrófilos, puede emplearse una mezcla de tensioactivos lipófilos o puede emplearse una mezcla de al menos un tensioactivo hidrófilo y al menos un tensioactivo lipófilo.

Un tensioactivo hidrófilo adecuado generalmente puede tener un valor de EHL de al menos aproximadamente 10, mientras que los tensioactivos lipófilos adecuados pueden tener generalmente un valor de EHL de aproximadamente 10 o menos. Un parámetro empírico utilizado para caracterizar la hidrofilia e hidrofobia relativas de los compuestos anfífilos no iónicos es el equilibrio hidrófilo-lipófilo (valor de "EHL"). Los tensioactivos con valores de EHL más bajos son más lipófilos o hidrófobos y tienen una mayor solubilidad en aceites, mientras que los tensioactivos con valores de EHL más altos son más hidrófilos y tienen una mayor solubilidad en soluciones acuosas. Se considera generalmente que los tensioactivos hidrófilos son aquellos compuestos que tienen un valor de EHL superior a aproximadamente 10, así como compuestos aniónicos, catiónicos, o zwitteriónicos para los que la escala EHL generalmente no es aplicable. De manera similar, los tensioactivos lipófilos (es decir, hidrófobos) son compuestos que tienen un valor de EHL igual o inferior a aproximadamente 10. Sin embargo, el valor de EHL de un tensioactivo es meramente una guía aproximada utilizada generalmente para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.

Los tensioactivos hidrófilos pueden ser iónicos o no iónicos. Los tensioactivos iónicos adecuados incluyen, pero sin limitación, sales de alquilamonio; sales de ácido fusídico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; derivados de glicéridos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolípidos y derivados de los mismos; lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono y diacetilado de mono y diglicéridos; mono y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos; y mezclas de los mismos.

Dentro del grupo mencionado anteriormente, los tensioactivos iónicos incluyen, por ejemplo: lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos, lisofosfolípidos y derivados de los mismos; sales de éster de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono y diacetilado de mono y diglicéridos; mono y diglicéridos succinilados; ésteres de ácido cítrico de mono y diglicéridos; y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, lactilato de estearoílo, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilados de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, sulfato de laurilo, teracecil sulfato, docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas, y sales y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos hidrófilos no iónicos pueden incluir, pero sin limitación, alquilglucósidos; alquilmaltosidos; alquiltioglucósidos; lauril macrogolglicéridos; polioxialquileno alquil éteres tales como polietilenglicol alquil éteres; polioxialquileno alquilfenoles tales como polietilenglicol alquilfenoles; ésteres de ácidos grasos de polioxialquileno alquil fenol tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilenglicol y diésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol glicerol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol; ésteres de ácidos grasos de polioxialquileno sorbitano tales como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitano; productos hidrófilos de transesterificación de un poliol con al menos un miembro de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; polioxietileno esteroles, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolímeros de bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos de sorbitano de polietilenglicol y productos hidrófilos de transesterificación de un poliol con al menos un miembro de triglicéridos, aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilenglicol, polietilenglicol, sorbitol, propilenglicol, pentaeritritol o un sacárido.

Otros tensioactivos hidrófilos no iónicos incluyen, sin limitación, laurato de PEG-10, laurato de PEG-12, laurato de PEG-20, laurato de PEG-32, dilaurato de PEG-32, oleato de PEG-12, oleato de PEG-15, oleato de PEG-20, dioleato de PEG-20, oleato de PEG-32, oleato de PEG-200, oleato de PEG-400, estearato de PEG-15, diestearato de PEG-32, estearato de PEG-40, estearato de PEG-100, dilaurato de PEG-20, trioleato de glicerilo de PEG-25, dioleato de PEG-32, laurato de glicerilo de PEG-20, laurato de glicerilo de PEG-30, estearato de glicerilo de PEG-20, oleato de glicerilo de PEG-20, oleato de glicerilo de PEG-30, laurato de glicerilo de PEG-30, laurato de glicerilo de PEG-40, aceite de almendra de palma de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-50, aceite de ricino de PEG-40, aceite de ricino de PEG-35, aceite de ricino de PEG-60, aceite de ricino hidrogenado de PEG-40, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, aceite de maíz de PEG-60, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-6, glicéridos de caprato/caprilato de PEG-8, laurato de poliglicerilo-10, colesterol de PEG-30, fitoesterol de PEG-25, esterol de soja de PEG-30, trioleato de PEG-20, oleato de sorbitano de PEG-40, laurato de sorbitano de PEG-80, polisorbato 20, polisorbato 80, POE-9 lauril éter, POE-23 lauril éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, succinato de tocoferil PEG-100, colesterol de PEG-24, oleato de poliglicerilo-10, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie de PEG 10-100 nonilfenol, serie de PEG 15-100 octilfenol y poloxámeros.

Los tensioactivos lipófilos adecuados incluyen, a modo de ejemplo solamente: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilado; ésteres de ácidos grasos de alcohol inferior; ésteres de ácidos grasos de propilenglicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitano; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol sorbitano; esteroles y derivados de esteroles; esteroles polioxietilados y derivados de esteroles; polietilenglicol alquil éteres; ésteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados del ácido láctico de mono y diglicéridos; productos hidrófobos de transesterificación de un poliol con al menos un miembro de glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteroles; vitaminas solubles en aceite/derivados de vitaminas; y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, los ejemplos no limitantes de tensioactivos lipófilos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol y mezclas de los mismos, o son productos hidrófobos de transesterificación de un poliol con al menos un miembro de aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos.

La composición farmacéutica puede incluir opcionalmente un solubilizante para garantizar una buena solubilización y/o disolución de un compuesto de acuerdo que se proporciona en el presente documento y para minimizar la precipitación del compuesto. Esto puede ser especialmente importante en el caso de composiciones farmacéuticas para su uso no oral, por ejemplo, composiciones farmacéuticas para inyección. También puede añadirse un solubilizante para aumentar la solubilidad del fármaco hidrófilo y/u otros componentes, tales como tensioactivos, o para mantener la composición farmacéutica como una solución o dispersión estable u homogénea.

Los ejemplos de solubilizantes adecuados incluyen, pero sin limitación, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilenglicol, propilenglicol, butanodioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina; éteres de polietilenglicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tales como tetrahidrofurfuril alcohol PEG éter (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tales como 2-pirrolidona, 2-piperidona, £-caprolactama, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilipiperidona, N-alquilcaprolactam, dimetilacetamida y polivinilpirrolidona; ésteres tales como propionato de etilo, citrato de tributilo, citrato de acetilo, citrato de tributilacetilo, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, butirato de etilo, triacetina, monoacetato de propilenglicol, diacetato de propilenglicol, £-caprolactona e isómeros de la misma, 8-valerolactona e isómeros de la misma, p-butirolactona e isómeros de la misma; y otros solubilizantes conocidos en la técnica, tales como dimetil acetamida, dimetil isosorbida, N-metilpirrolidonas, monooctanoína, dietilenglicol monoetil éter y agua.

También pueden usarse mezclas de solubilizantes. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, triacetina, citrato de trietilo, oleato de etilo, caprilato de etilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilciclodextrinas, etanol, polietilenglicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilenglicol y dimetilisosorbida. Los solubilizantes adecuados pueden incluir sorbitol, glicerol, triacetina, alcohol etílico, PEG-400, glicofurol y propilenglicol.

La cantidad de solubilizante que puede incluirse no está particularmente limitada. La cantidad de un solubilizante determinado puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que puede ser fácilmente determinada por un experto en la materia. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy superiores a las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración del fármaco, con el exceso de solubilizante retirado antes de proporcionar la composición farmacéutica a un sujeto usando técnicas convencionales, tales como destilación o evaporación. Por tanto, en caso de estar presente, el solubilizante puede estar en una relación en peso de aproximadamente el 10 %, el 25 %, el 50 %, el 100 %, o hasta aproximadamente el 200 % en peso, basado en el peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, también pueden usarse cantidades muy pequeñas de solubilizante, tales como de aproximadamente el 5 %, el 2 %, el 1 % o incluso menos. Normalmente, el solubilizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 100 %, más normalmente de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 25 % en peso.

La composición farmacéutica puede incluir además uno o más aditivos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos aditivos y excipientes incluyen, sin limitación, separadores, agentes antiespumantes, agentes tamponantes, polímeros, antioxidantes, conservantes, agentes quelantes, viscomoduladores, tonificadores, aromatizantes, colorantes, aceites, odorizantes, opacificantes, agentes de suspensión, aglutinantes, cargas, plastificantes, lubricantes y mezclas de los mismos.

Los conservantes de ejemplo pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes alcohólicos, conservantes ácidos y otros conservantes. Los antioxidantes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio. Los agentes quelantes de ejemplo incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), monohidrato de ácido cítrico, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico y edetato trisódico. Los conservantes antimicrobianos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal. Los conservantes antifúngicos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Los conservantes alcohólicos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico. Los conservantes ácidos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico. Otros conservantes incluyen, pero sin limitación, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLS), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metil parabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxyl. El conservante puede ser un antioxidante. Opcionalmente, el conservante es un agente quelante.

Los aceites de ejemplo incluyen, pero sin limitación, aceites de almendra, nuez de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semillas de grosella negra, borraja, enebro rojo, camomila, canola, alcaravea, carnaúba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semillas de algodón, emú, eucalipto, onagra, peces, semilla de lino, geraniol, calabacín, semilla de uva, avellanas, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semillas de mango, semillas de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, oliva, naranja, reloj anaranjado, palma, nuez de palma, nuez de melocotón, cacahuete, semillas de amapola, semillas de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, madera de sándalo, camelia sasquana, aceite especiado, espino cerval, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol del té, cardo, camelia, vetiver, avellana y germen de trigo. Los aceites de ejemplo también incluyen, pero sin limitación, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y combinaciones de los mismos.

Además, puede incorporarse un ácido o una base a la composición farmacéutica para facilitar el procesamiento, para potenciar la estabilidad, o por otras razones. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables incluyen aminoácidos, ésteres de aminoácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcita sintética, hidróxido de aluminio y magnesio, diisopropiletilamina, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina, trimetilamina, tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS) y similares. También son adecuadas bases que son sales de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico y similares. También pueden usarse sales de ácidos polipróticos, tales como fosfato de sodio, hidrogenofosfato disódico y dihidrogenofosfato de sodio. Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión conveniente y farmacéuticamente aceptable, tal como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y similares. Los ejemplos pueden incluir, pero sin limitación, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.

Los ácidos adecuados son ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcanosulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluenosulfónico, ácido úrico y similares.

1B. Formulaciones para la administración parenteral

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración parenteral que contienen un compuesto que se desvela en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración parenteral. En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración parenteral que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más agentes secundarios; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración parenteral. Opcionalmente, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Las formas en las que las composiciones farmacéuticas que se desvelan pueden incorporarse para la administración mediante inyección incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa, o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.

También se usan convencionalmente soluciones acuosas en una solución salina para inyección. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales.

También se usan convencionalmente soluciones acuosas en una solución salina para inyección. También pueden emplearse etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en el caso de una dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede conseguirse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.

Las soluciones inyectables estériles se preparan mediante la incorporación de un compuesto que se desvela en el presente documento en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con diversos ingredientes diferentes enumerados anteriormente, según sea adecuado, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan mediante la incorporación de los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes adecuados de entre los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, algunos métodos de preparación son técnicas de secado al vacío y de liofilización, que producen un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional a partir de una solución anteriormente esterilizada por filtración del mismo.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. Las composiciones inyectables pueden contener de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5 % p/p de un compuesto como se desvela en el presente documento.

1C. Formulaciones para la administración tópica

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración tópica (por ejemplo, transdérmica) que contienen un compuesto que se desvela en el presente documento, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración tópica. En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración tópica que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más agentes secundarios; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración tópica. Opcionalmente, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en el presente documento pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semisólidas o líquidas adecuadas para la administración local o tópica, tales como geles, jaleas hidrosolubles, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensión acuosa, pomadas, soluciones, aceites, pastas, supositorios, pulverizaciones, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO). En general, los vehículos con densidades más altas son capaces de proporcionar a un área con una exposición prolongada a los principios activos. Por el contrario, una formulación de solución puede proporcionar una exposición más inmediata del principio activo al área elegida.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes adecuados en fase sólida o de gel, que son compuestos que permiten una mayor penetración de, o que ayudan a la entrega de, moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Los expertos en la materia entrenados en la técnica de la formulación tópica conocen muchas de estas moléculas potenciadoras de la penetración. Los ejemplos de dichos vehículos y excipientes incluyen, pero sin limitación, humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilenglicol), alcoholes (por ejemplo, etanol), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), tensioactivos (por ejemplo, miristato de isopropilo y lauril sulfato de sodio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.

Otra formulación de ejemplo para su uso en los métodos que se desvelan emplea dispositivos de entrega transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de un compuesto que se proporciona en el presente documento en cantidades controladas, con o sin otro agente.

La construcción y el uso de parches transdérmicos para la entrega de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, las Pat. de los EE.UU. N.° 5.023.252, 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la entrega continua, pulsátil o a demanda de agentes farmacéuticos.

Los dispositivos adecuados para su uso en la entrega de composiciones farmacéuticamente aceptables intradérmicas que se describen en el presente documento incluyen dispositivos de aguja corta tales como los que se describen en las patentes de los EE.UU. 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Las composiciones intradérmicas pueden administrarse mediante dispositivos que limiten la longitud de penetración eficaz de una aguja dentro de la piel, tales como los que se describen en la publicación PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de los mismos. Son adecuados los dispositivos de inyección de chorro que entregan vacunas líquidas a la dermis a través de un inyector de chorro líquido y/o a través de una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que alcanza la dermis. Se describen dispositivos de inyección de chorro, por ejemplo, en las patentes de los EE.UU. 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y en las Publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos de entrega balística de polvo/partículas que usan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a través de las capas exteriores de la piel hasta alcanzar la dermis. Como alternativa, o adicionalmente, pueden usarse jeringas convencionales según el método clásico de Mantoux de administración intradérmica.

Las formulaciones administrables por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 % (p/p) de Compuesto 292 con respecto al peso total de la formulación, aunque la concentración del compuesto que se proporciona en el presente documento en la formulación puede ser tan alta como el límite de solubilidad del compuesto en el disolvente. Opcionalmente, las formulaciones administrables por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, comprenden de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 9 % (p/p) de Compuesto 292, tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 8 % (p/p), adicionalmente tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 7 % (p/p), adicionalmente tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 6 % (p/p), adicionalmente tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % (p/p), adicionalmente tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 4 % (p/p), adicionalmente tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 % (p/p) y adicionalmente tal como de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 2 % (p/p) de Compuesto 292. Las formulaciones para la administración tópica pueden comprender además uno o más de los excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales que se describen en el presente documento.

ID. Formulaciones para la administración por inhalación

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación que contienen un compuesto que se desvela en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración tópica. En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más agentes secundarios; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración por inhalación. Opcionalmente, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Las composiciones farmacéuticas para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones farmacéuticas líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en el presente documento. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas se administran por la vía respiratoria oral o nasal para obtener un efecto local o sistémico. Las composiciones farmacéuticas en disolventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede unirse a una máscara facial, o una máquina de respiración de presión positiva en tienda o intermitente. Las composiciones farmacéuticas en solución, suspensión o en polvo pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral o por vía nasal, desde dispositivos que entregan la formulación de una manera adecuada.

IE. Formulaciones para la administración ocular

La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos oftálmicos. La composición farmacéutica puede contener una cantidad eficaz de un compuesto que se desvela en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración ocular. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración ocular pueden presentarse como formas farmacéuticas individuales, tales como gotas o pulverizaciones, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada de un principio activo, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. Otras formas de administración incluyen la inyección intraocular, la inyección intravítrea, por vía tópica, o a través del uso de un dispositivo de elución de fármacos, microcápsula, implante o dispositivo microfluido. En algunos casos, los compuestos que se desvelan en el presente documento se administran con un vehículo o excipiente que aumenta la penetración intraocular del compuesto tal como una emulsión oleosa y acuosa con partículas coloidales que tienen un núcleo oleoso rodeado por una película interfacial. Se contempla que pueden usarse todas las vías locales en el ojo, incluyendo la administración tópica, subconjuntiva, periocular, retrobulbar, subtenoniana, intracameral, intravítrea, intraocular, subrretiniana, juxtaescleroidea y supracoroidea. La administración sistémica o parenteral puede ser factible incluyendo, pero sin limitación, la entrega intravenosa, subcutánea y oral. Un método de ejemplo de administración será la inyección intravítrea o subtenoniana de soluciones o suspensiones, o la colocación intravítrea o subtenoniana de dispositivos bioerosionables o no bioerosionables, o mediante la administración ocular tópica de soluciones o suspensiones, o la posterior administración juxtaescleroidea de una formulación en gel o crema.

Los colirios para los ojos pueden prepararse disolviendo el principio activo en una solución acuosa estéril tal como solución salina fisiológica, solución tamponante, etc., o mediante la combinación de composiciones en polvo que han de disolverse antes de su uso. Pueden elegirse otros vehículos, como se sabe en la técnica, incluyendo, pero sin limitación: solución salina equilibrada, solución salina, poliéteres hidrosolubles tales como polietilenglicol, polivinilos, tales como alcohol polivinílico y povidona, derivados de celulosa tales como metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, derivados de petróleo tales como aceite mineral y vaselina filante, grasas animales tales como lanolina, polímeros de ácido acrílico tales como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales tales como aceite de cacahuete y polisacáridos tales como dextranos, y glicosaminoglicanos tales como hialuronato de sodio. Opcionalmente, pueden añadirse aditivos utilizados habitualmente en los colirios. Dichos aditivos incluyen agentes isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio, etc.), agente tamponante (por ejemplo, ácido bórico, monohidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, etc.), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol, etc.), espesantes (por ejemplo, sacáridos tales como lactosa, manitol, maltosa, etc.; por ejemplo, ácido hialurónico o su sal tal como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, etc.; por ejemplo, mucopolisacárido tal como sulfato de condroitina, etc.; por ejemplo, poliacrilato de sodio, polímero de carboxivinilo, poliacrilato reticulado, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la materia).

En algunos casos, las partículas coloidales incluyen al menos un agente catiónico y al menos un tensioactivo no iónico tal como un poloxámero, tiloxapol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino de polioxietileno, un éster de sorbitano o un estearato de polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina, una alquil amina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lípido catiónico, un amino alcohol, una sal de biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es una sal de biguanidina tal como clorhexidina, poliaminopropil biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina o una mezcla de las mismas. En algunos casos, el compuesto de amonio cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro de lauralconio, cetrimida, haluro de hexadeciltrimetilamonio, haluro de tetradeciltrimetilamonio, haluro de dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro de behenalconio, haluro de cetalconio, haluro de cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de benzododecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro de miristilalconio, haluro de estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconio, bromuro de benzodecinio, cloruro de benceno, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, la fase oleosa es aceite mineral y aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (TCM), aceite de coco; aceites hidrogenados que comprenden aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soja hidrogenado; derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno que comprenden aceite de ricino hidrogenado de poluoxilo-40, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo-60 o aceite de ricino hidrogenado de polioxilo-100.

1F. Formulaciones para la administración por liberación controlada

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración por liberación controlada que contienen un compuesto que se desvela en el presente documento y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración por liberación controlada. En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas para la administración por liberación controlada que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto desvelado; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más agentes secundarios; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración por liberación controlada. Opcionalmente, la composición farmacéutica contiene además: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Los agentes activos tales como los compuestos que se proporcionan en el presente documento pueden controlarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de entrega que son bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, los que se describen en las Patentes de los EE.UU. N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.699.500. Dichas formas farmacéuticas pueden usarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos habituales en la materia, incluyendo las que se describen en el presente documento, pueden seleccionarse fácilmente para su uso con los agentes activos que se proporcionan en el presente documento. Por tanto, las composiciones farmacéuticas que se proporcionan abarcan formas farmacéuticas unitarias únicas aptas para la administración oral, tales como, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos encapsulados que se adaptan para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la farmacoterapia con respecto a la conseguida por sus homólogos no controlados. El uso de una preparación de liberación controlada en un tratamiento médico puede caracterizarse mediante el empleo de un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la enfermedad, trastorno o afección en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, la frecuencia reducida de las dosis y el cumplimiento aumentado por parte de los sujetos. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar al tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles sanguíneos del fármaco y, por tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

Las formulaciones de liberación controlada pueden diseñarse para liberar inicialmente una cantidad de un compuesto que se desvela en el presente documento que produzca rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libere gradualmente y de forma continua otras cantidades del compuesto para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante del compuesto en el cuerpo, el compuesto debe liberarse de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo puede estimularse mediante diversas condiciones, incluyendo, pero sin limitación, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

Las composiciones farmacéuticas que se desvelan en el presente documento pueden administrarse usando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas, u otros modos de administración. Opcionalmente, puede usarse una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Opcionalmente, pueden usarse materiales poliméricos. Opcionalmente, puede colocarse un sistema de liberación controlada en un sujeto en un sitio adecuado determinado por un especialista experto, por ejemplo, siendo necesaria, por tanto, solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 115-138 (vol. 2, 1984). Se analizan otros sistemas de liberación controlada en la revisión de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990). Los uno o más agentes activos pueden dispersarse en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo reticulado parcialmente hidrolizado, que está rodeada por una membrana polimérica externa, por ejemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de ionómero de polietileno, cauchos de epiclorohidrina de caucho de butilo, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/terpolímero de alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble en líquidos corporales. Los uno o más agentes activos difunden entonces a través de la membrana polimérica exterior en una etapa de control de la velocidad de liberación. El porcentaje de agente activo en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza específica de las mismas, así como de las necesidades del sujeto.

2. Dosis

El Compuesto 292 puede entregarse en forma de composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292 y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como un quimioterápico, formulado junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunos casos, el compuesto que se describe en el presente documento y el agente terapéutico adicional se administran en composiciones farmacéuticas separadas y pueden administrarse (por ejemplo, debido a diferentes características físicas y/o químicas) por vías diferentes (por ejemplo, un producto terapéutico se administra por vía oral, mientras que el otro se administra por vía intravenosa). En otros casos, el compuesto que se describe en el presente documento y el agente terapéutico adicional pueden administrarse por separado, pero por la misma vía (por ejemplo, ambos por vía oral o ambos por vía intravenosa). En otros casos más, el compuesto que se describe en el presente documento y el agente terapéutico adicional pueden administrarse en la misma composición farmacéutica.

El nivel de dosis seleccionado dependerá de una diversidad de factores, incluyendo, por ejemplo, la actividad del compuesto particular empleado, la vía de administración, el momento de la administración, la tasa de excreción o metabolismo del compuesto particular que se está empleando, la velocidad y el grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, el sexo, el peso, la afección, el estado de salud general y el historial médico previo del paciente que se está tratando y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

En general, una dosis diaria adecuada de Compuesto 292 y/o un quimioterápico será aquella cantidad del compuesto que pueda ser la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico. Una dosis eficaz de este tipo dependerá generalmente de los factores que se describen en el presente documento. Generalmente, las dosis de Compuesto 292 para un paciente, cuando se usan para los efectos indicados, pueden variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 200 mg por día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg por día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg por día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg por día, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg por día. Una dosis de ejemplo es de aproximadamente 0,1 a 100 mg por día. Los niveles reales de dosis de los principios activos de las composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente, una composición y un modo de administración particulares, sin que sea tóxico para el paciente. En algunos casos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, dividiendo dichas dosis mayores en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.

Opcionalmente, los compuestos pueden administrarse a diario, cada dos días, tres veces a la semana, dos veces a la semana, semanalmente o quincenalmente. El programa de dosificación puede incluir un "descanso del fármaco", por ejemplo, el fármaco puede administrarse durante dos semanas sí, una semana no, o tres semanas sí, una semana no, o cuatro semanas sí, una semana no, etc., o de forma continua, sin descanso del fármaco. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía tópica, por vía transdérmica, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intranasal, por vía sublingual o por cualquier otra vía.

Opcionalmente, un compuesto que se proporciona en el presente documento se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces por día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, aproximadamente una vez cada dos semanas, aproximadamente una vez a la semana o aproximadamente una vez cada dos días. Opcionalmente, un compuesto que se desvela en el presente documento y otro agente se administran juntos de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces por día. Opcionalmente, la administración de un compuesto que se proporciona en el presente documento y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. Opcionalmente, la administración continúa durante más de aproximadamente 6 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 14 días, aproximadamente 28 días, aproximadamente dos meses, aproximadamente seis meses o aproximadamente un año. En algunos casos, la dosificación continua se consigue y se mantiene el tiempo que sea necesario.

La administración de las composiciones farmacéuticas que se desvelan en el presente documento puede continuar tanto tiempo como sea necesario. Opcionalmente, un agente que se desvela en el presente documento se administra durante más de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21 o aproximadamente 28 días. Opcionalmente, un agente que se desvela en el presente documento se administra durante menos de aproximadamente 28, aproximadamente 21, aproximadamente 14, aproximadamente 7, aproximadamente 6, aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2 o aproximadamente 1 día. Opcionalmente, un agente que se desvela en el presente documento se administra durante aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21 o aproximadamente 28 días. Opcionalmente, un agente que se desvela en el presente documento se administra crónicamente de manera continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.

Puesto que el Compuesto 292 puede administrarse en combinación con otros tratamientos (tales como quimioterapia adicional, radiación o cirugía), las dosis de cada agente o terapia pueden ser inferiores a la dosis correspondiente a la terapia con un solo agente. La dosis para la terapia con un solo agente puede variar, por ejemplo, de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día.

Cuando el Compuesto 292, se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una semivida más corta que el compuesto que se proporciona en el presente documento, las formas farmacéuticas unitarias del agente y el compuesto que se proporciona en el presente documento puede ajustarse en consecuencia.

Una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) puede comprender Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Compuesto 292 está en la cantidad de aproximadamente 0,5 mg, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg o aproximadamente 100 mg. Una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse una vez al día. Una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse dos veces al día. Una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en un ciclo de 28 días.

Una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse para la entrega oral.

Una composición farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede proporcionarse con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable en la composición puede ser uno o más de entre celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa microcristalina silicificada), crospovidona y/o estearato de magnesio.

Métodos de tratamiento y prevención

Sin limitarse a una teoría particular, las PI3K son reguladores de la transducción de señales que median la proliferación, la diferenciación, la supervivencia y la migración celulares. PI3K-8 y PI3K-Y se expresan en células hematopoyéticas y desempeñan una función en las neoplasias hemáticas. Por ejemplo, PI3K-8 y PI3K-Y tienen funciones en el establecimiento y el mantenimiento del microambiente tumoral. PI3K-8 y PI3K-Y se expresan altamente en el compartimento hemo, y pueden ser útiles en el tratamiento de cánceres hemáticos. Las PI3K de clase I, incluyendo las isoformas de PI3K-8 y PI3K-Y, también se asocian a cánceres (revisado, por ejemplo, en Vogt, PK et al. (2010) Curr Top Microbio! Immunol. 347: 79-104; Fresno Vara, JA et al. (2004) Cáncer Treat Rev. 30(2): 193-204; Zhao, L y Vogt, PK. (2008) Oncogene 27(41): 5486-96). Se ha demostrado que los inhibidores de PI3K, por ejemplo, PI3K-8 y/o PI3K-Y, tienen actividad antineoplásica (por ejemplo, Courtney, KD et al. (2010) J Clin Oncol. 28(6): 1075­ 1083); Markman, B et al. (2010) Ann Oncol. 21(4): 683-91; Kong, D y Yamori, T (2009) Curr Med Chem. 16(22): 2839­ 54; Jimeno, A et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (supl; res. 3542); Flinn, IW et al. (2009) J Clin Oncol. 27:156s (supl; res. 3543); Shapiro, G et al. (2009) J Clin Oncol. 27:146s (supl; res. 3500); Wagner, AJ et al. (2009) J Clin Oncol.

27:146s (supl; res. 3501); Vogt, PK et al. (2006) Virology 344(1 ): 131-8; Ward, S et al. (2003) Chem Biol. 10(3): 207­ 13; el documento WO 2011/041399; el documento US 2010/0029693; el documento US 2010/0305096; el documento US 2010/0305084). PI3K-8 y PI3K-Y se expresan en algunos tumores sólidos, incluyendo tumores de próstata, mama y glioblastomas (Chen J.S. et al. (2008) Mol Cancer Ther. 7(4): 841-50; Ikeda H. et al. (2010) Blood 116(9): 1460-8). Sin limitarse a una teoría particular, la inhibición de PI3K puede tener un efecto sobre la inflamación y la progresión tumoral.

La presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir un tipo específico de cáncer o enfermedad, tal como, un tipo específico de neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K. Las isoformas de PI3K incluyen una o más de Pl3K-a, PI3K-p, PI3K-8 o PI3K-Y, o una combinación de las mismas. El tipo específico de cáncer o enfermedad, tal como, un tipo específico de neoplasia hemática, puede tener un nivel alto de expresión de PI3K-8 o PI3K-Y, o tanto PI3K-8 como PI3K-Y.

La presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir un subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como, un subtipo específico de neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K. Las isoformas de PI3K incluyen una o más de PI3K-a, PI3K-p, PI3K-8 o p I3K-y, o una combinación de las mismas. El subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como, un subtipo específico de neoplasia hemática, puede tener un nivel alto de expresión de PI3K-8 o PI3K-Y, o tanto PI3K-8 como PI3K-Y.

La presente divulgación proporciona un método para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, tal como, una neoplasia hemática, en donde el paciente o grupo de pacientes particular tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K. Las isoformas de PI3K incluyen una o más de PI3K-a, PI3K-p, PI3K-8 o PI3K-Y, o una combinación de las mismas. El paciente o grupo de pacientes específico puede tener un nivel alto de expresión de PI3K-8 o PI3K-Y, o tanto PI3K-8 como PI3K-Y.

La presente divulgación proporciona además un método de tratamiento o control del cáncer o neoplasia hemática en un sujeto que desarrolló resistencia a un tratamiento previo que comprende identificar un sujeto que recibió un tratamiento previo y administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes.

El tratamiento previo puede ser un tratamiento con uno o más inhibidores de BTK, anticuerpos anti-CD20, inhibidores del proteasoma o agentes alquilantes. En una realización, el tratamiento previo es un tratamiento con uno o más inhibidores de BTK.

El inhibidor de BTK puede ser ibrutinib (1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona) o AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida). El inhibidor de BTK puede ser RN-486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-terc-butilbenzamida), CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224, ONO-4059, ACP-196, CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida) o LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida).

Un método proporcionado por la presente divulgación opcionalmente comprende además obtener una muestra biológica del sujeto y detectar la presencia de una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación Cx Cr 4 de tipo WHIM en la muestra.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y la mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F).

Opcionalmente, la mutación es al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R). Por ejemplo, la mutación puede ser dos mutaciones en el gen de PLCgamma2 tal como M1141R y S707F.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), y al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R).

El tratamiento previo puede ser el tratamiento con uno o más inhibidores del proteasoma. El inhibidor del proteasoma puede ser bortezomib. El tratamiento previo puede ser el tratamiento con uno o más agentes alquilantes. El agente alquilante puede ser mostaza nitrogenada. El tratamiento previo puede ser un tratamiento con uno o más anticuerpos anti-CD20. El anticuerpo anti-CD20 puede ser rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab u ofatumumab.

Un método de tratamiento de un sujeto con un cáncer o una neoplasia hemática de acuerdo con la presente divulgación puede comprender:

identificar un sujeto con una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación CXCR4 de tipo WHIM; y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto identificado con una o más de las mutaciones.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y la mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F).

Opcionalmente, la mutación es al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R). Por ejemplo, la mutación puede ser dos mutaciones en el gen de PLCgamma2 tal como M1141R y S707F.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), y al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R).

Opcionalmente, la administración comprende además administrar adicionalmente la combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos al sujeto identificado con una o más de las mutaciones.

Opcionalmente, la identificación comprende obtener una muestra biológica del sujeto y detectar una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación CXCR4 de tipo WHIM en la muestra. Opcionalmente, la detección comprende realizar una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o hibridación para detectar una o más de las mutaciones.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y la mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F).

Opcionalmente, la mutación es al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R). Por ejemplo, la mutación puede ser dos mutaciones en el gen de PLCgamma2 tal como M1141R y S707F.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), y al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R).

Un método de selección de un sujeto diagnosticado con un cáncer o neoplasia hemática como candidato para el tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente divulgación puede comprender:

(a) detectar la presencia o ausencia de una o más mutaciones seleccionadas entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación CXCR4 de tipo WHIM en una muestra obtenida del sujeto, en donde la presencia de una o más de las mutaciones indica que el sujeto es candidato para el tratamiento con una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando una o más de las mutaciones están presentes en la muestra.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y la mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F).

Opcionalmente, la mutación es al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R). Por ejemplo, la mutación puede ser dos mutaciones en el gen de PLCgamma2 tal como M1141R y S707F.

Opcionalmente, la mutación es una mutación seleccionada entre el resto 481 de BTK (C481S) y una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), y al menos una mutación seleccionada entre una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y) y una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R).

Opcionalmente, la administración comprende además administrar adicionalmente la combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos al sujeto identificado con una o más de las mutaciones.

(Borrado.)

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En una realización, opcionalmente, el otro agente terapéutico es un agente quimioterápico o un anticuerpo terapéutico. Opcionalmente, el agente quimioterápico se selecciona entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidor del proteasoma, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Opcionalmente, el otro agente terapéutico es un esteroide. Opcionalmente, el esteroide es un glucocorticoide. Opcionalmente, el glucocorticoide es aldosterona, beclometasona, betametasona, cortisol (hidrocortisona), cortisona, acetato de desoxicorticosterona (DOCA), dexametasona, acetato de fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona o triamcinolona. Opcionalmente, el glucocorticoide es dexametasona.

Opcionalmente, el anticuerpo terapéutico se selecciona entre anticuerpo anti-CD37, anticuerpo anti-CD20 y anticuerpo anti-CD52. Opcionalmente, el anticuerpo terapéutico es un anticuerpo anti-CD20. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab u ofatumumab. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab.

Opcionalmente, la relación molar del modulador de PI3K con respecto al otro agente terapéutico es de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 50 mg; o a una dosis dos veces al día de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 50 mg; y

el otro agente terapéutico se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 1000 mg.

Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg; y

el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7.500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5.000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2.500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1.500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1.000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1.000 mg o de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1.000 mg.

Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en una cantidad para alcanzar la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmáxee) de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y el otro agente se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml.

Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en una cantidad para alcanzar un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en estado estacionario (ABCee) de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y

el otro agente se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h.

Opcionalmente, el otro agente terapéutico es obinutuzumab.

Opcionalmente, la relación molar del Compuesto 292 con respecto al obinutuzumab es de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1. Opcionalmente, la relación molar es de 25:1 a aproximadamente 1:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 5:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 10:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1 o aproximadamente 15:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 16:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 17:1.

Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente mente mente mente

is dos

aproximadamente 50 mg; y

el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 1000 mg.

Opcionalmente, El Compuesto 292 se administra a una dosis diaria de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra a una dosis diaria de aproximadamente 50 mg.

Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra dos veces al día a una dosis de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra dos veces al día a una dosis de aproximadamente 25 mg. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg.

Opcionalmente, el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 1000 mg.

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En una realización, opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml.

Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1200 ng/ml, de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1300 ng/ml, o de aproximadamente 1500 ng/ml a aproximadamente 1400 ng/ml. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar una Cmáxee de aproximadamente 1487 ng/ml. Opcionalmente, la Cmáxee es de al menos 700 ng/ml, al menos 1000 ng/ml, al menos 1200 ng/ml, al menos 1400 ng/ml, al menos 1450 ng/ml, al menos 1480 ng/ml o al menos 1490 ng/ml, o al menos 1500 ng/ml. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 850 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 741 ng/ml. Opcionalmente, la Cmáxee es de al menos 200 ng/ml, al menos 500 ng/ml, al menos 600 ng/ml, al menos 700 ng/ml, al menos 720 ng/ml, al menos 730 ng/ml o al menos 740 ng/ml.

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Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y

el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h.

Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h o de aproximadamente 8000 ng/ml*h a aproximadamente 8500 ng/ml*h. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h o de aproximadamente 8800 ng/ml*h. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 8787 ng/ml*h. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h. Opcionalmente, el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 4044 ng/ml*h.

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En una realización, El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma de linfocitos T. El cáncer o neoplasia hemática puede ser linfoma folicular.

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En una realización, el inhibidor de PI3K se selecciona entre RP6503, RP6530, IC87114, Palomid 529, ZSTK474, PWT33597, TG100-115, GNE-477, CUDC-907 y AEZS-136.

Sin limitarse a una teoría particular, como se usa en el presente documento, y a menos que se indique otra cosa, la expresión alta de una isoforma de PI3K particular puede ser un aumento del número de copias de ADN de la isoforma de PI3K o un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K, una expresión alta de ARN de la isoforma de PI3K o un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K, una expresión alta de la proteína de la isoforma de PI3K o un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K, la amplificación de la isoforma de PI3K o un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K, la supresión de un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K, la regulación negativa de un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K, la mutación de la isoforma de PI3K o un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K y/o la activación de la vía de la isoforma de PI3K o un receptor o una diana relacionados con la isoforma de PI3K. Sin limitarse a una teoría particular, en el presente documento se desvelan biomarcadores de activación de vías y métodos de uso de los mismos, que son predictivos de la respuesta al tratamiento que se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador relacionado con pAKT, pS6, pPRAS40, u otras proteínas o genes regulados transcripcionalmente corriente abajo de PI3K8 y/o PI3Ky).

De acuerdo con la presente divulgación, el nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad, o un paciente o un grupo de pacientes, puede determinarse opcionalmente mediante la detección del nivel de expresión de una proteína de isoforma de PI3K particular, o ARN de una isoforma de PI3K particular, o el aumento del número de copias de ADN de una isoforma de PI3K particular, por ejemplo, usando un método que se proporciona en el presente documento o un método conocido en la técnica. Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad, o un paciente o un grupo de pacientes, puede determinarse midiendo un biomarcador que se desvela en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas, un biomarcador de metaloproteinasas de matriz o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más de una isoforma de PI3K particular en un cáncer o una enfermedad, o un paciente o un grupo de pacientes, puede determinarse basándose en información conocida en la técnica o basándose en estudios previos sobre el cáncer o enfermedad, o en ensayos previos del paciente o grupo de pacientes.

Opcionalmente, la selectividad de un modulador de PI3K hacia una o más isoformas de PI3K sobre otra isoforma o isoformas de PI3K puede determinarse midiendo la actividad del modulador de PI3K hacia las isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-a, PI3K-p, PI3K-8 y/o PI3K-y), por ejemplo, usando un método que se proporciona en el presente documento o un método conocido en la técnica.

PI3K-Y es una PI3K de Clase 1B que se asocia a las proteínas adaptadoras p101 y p84 (p87PIKAP), y que señaliza canónicamente a través de GPCR. Puede producirse una activación no cónica a través de receptores de tirosina cinasa y RAS. La PI3K-Y activada conduce a la producción de PIP3, que sirve como un sitio de acoplamiento para proteínas efectoras corriente abajo, incluyendo AKT y BTK, llevando estas enzimas a la membrana celular donde pueden ser activadas. Se ha propuesto una función de armazón para PI3k-Y y puede contribuir a la activación de la vía de RAS/MEK/ERK. La interacción con la vía de RAS explica las actividades atribuidas a la cinasa muerta PI3K-Y en células o en animales. PI3K-Y es esencial para la función de una diversidad de células y vías inmunitarias. La producción de quimiocinas que atraen la migración de neutrófilos o células monocíticas está mediada por PI3K-Y tras estimulantes inflamatorios (incluyendo IL8, fMLP y C5a) (HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase y in Inflammation", Science 287: 1049-1053 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Ky in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration", Science 287: 1040-1046 (2000); LI et al., "Roles of PLC-p2 and -@3 and PI3Ky in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction", Science 287: 1046-1049 (2000)). La necesidad de migración de neutrófilos dependiente de PI3K-Y se demuestra por el fracaso del desarrollo de artritis en el modelo de artritis por transferencia sérica de K/BXN en ratones con inactivación de PI3K-Y (Randis et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5), 1215-24). De manera similar, los ratones no desarrollan inflamación celular ni hipersensibilidad de las vías respiratorias en el modelo de asma inducida por ovoalbúmina (Takeda et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2009; 123, 805-12). Los ratones con deficiencia de PI3K-Y también tienen defectos en la función de los linfocitos T auxiliares. La producción y proliferación de citocinas de linfocitos T en respuesta a la activación se reducen y el aclaramiento vírico dependiente de linfocitos T auxiliares es defectuosa (Sasaki et al., Science, 2000, 287, 1040-46). Los modelos de enfermedades inflamatorias dependientes de linfocitos T, incluyendo la EAE, tampoco se desarrollan en ratones con deficiencia de PI3K-Y, y tanto el defecto de activación de linfocitos T como los defectos de la migración celular pueden contribuir a la eficacia de este modelo (Comerfold, PLOS One, 2012, 7, e45095). El modelo de psoriasis por imiquimod también se ha utilizado para demostrar la importancia de PI3K-Y en la respuesta inflamatoria. Usando ratones con deficiencia de PI3K-Y en este modelo, la acumulación de linfocitos T y§ en la piel se bloquea, así como la maduración y migración de las células dendríticas (ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)5 or PI3Ky Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis", J. Immunol. 189: 4612-4620 (2012)). La función de PI3K-Y en el tráfico celular también puede demostrarse en modelos oncológicos en los que la inflamación tumoral es importante para el crecimiento y la metástasis de los cánceres. En el modelo de Carcinoma de Pulmón de Lewis, la activación de monocitos, la migración y la diferenciación de monocitos en los tumores son defectuosas. Este defecto da como resultado una reducción del crecimiento tumoral y una supervivencia prolongada en ratones con deficiencia de PI3K-Y (Schmid et al., Cancer Cell, 2011, 19, 715-27) o tras el tratamiento con inhibidores que dirigidos a PI3K-Y. En el cáncer de páncreas, PI3K-Y puede expresarse inadecuadamente, y en este cáncer de tumor sólido o en otros donde PI3K-Y desempeña una función funcional, la inhibición de PI3K-Y puede ser beneficiosa. La inhibición de PI3K-Y es prometedora para el tratamiento de neoplasias hemáticas. En un modelo de LLA-T que emplea una inactivación de PTEN dirigida a linfocitos T, PI3K-8 y PI3K-Y son ambos esenciales para el desarrollo adecuado de la enfermedad, como se demuestra con la supresión genética de ambos genes (Subramaniam et al. Cancer Cell 21, 459-472, 2012). Además, en este modelo de LLA-T, el tratamiento con un inhibidor de molécula pequeña de ambas cinasas conduce a una supervivencia prolongada de estos ratones. En la LLC, las redes de quimiocinas apoyan un microambiente pseudofolicular que incluye células de tipo nodriza, células del estroma y linfocitos T auxiliares. La función de PI3K-Y en la señalización de quimiocinas normal y la biología de los linfocitos T sugiere el valor de la inhibición de esta diana en la LLC (BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia", Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012)). En consecuencia, los inhibidores de PI3K-Y son terapéuticamente interesantes para enfermedades del sistema inmunitario donde el tráfico de células y la función de los linfocitos T o de las células mieloides es importante. En oncología, los tumores sólidos que dependen de la inflamación tumoral o los tumores con niveles altos de expresión de PI3K-Y, pueden ser el objetivo. En el caso de los cánceres hemáticos, una función especial para las isoformas PI3K-Y y PI3K-6 en LLA-T y potencialmente en LLC sugiere que podría ser beneficioso dirigirse a estas PI3K en estas enfermedades.

La función de la vía de PI3K-Y en la promoción del tráfico de células mieloides a los tumores y la función del bloqueo de p110y en la supresión de la inflamación tumoral y el crecimiento en el cáncer de mama, el cáncer de páncreas y el cáncer de pulmón se publican en Schmid et al. (2011) CáncerCell 19, 715-727. Un método de tratamiento o prevención del cáncer de páncreas puede comprender el tratamiento con un inhibidor de PI3K. Un método de tratamiento o prevención del cáncer de mama puede comprender el tratamiento con un inhibidor de PI3K. Un método de tratamiento o prevención del cáncer de pulmón puede comprender el tratamiento con un inhibidor de PI3K. El inhibidor de PI3K puede ser un inhibidor de p I3K-y, selectivo o no selectivo sobre una o más isoformas de PI3K. El inhibidor de PI3K puede ser un inhibidor selectivo de PI3K-Y.

Las isoformas PI3K-6 y PI3K-Y se expresan preferentemente en leucocitos, donde tienen funciones distintas y solapadas en el desarrollo y la función de las células inmunitarias. Véase, por ejemplo, PURI y GOLD, "Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies", Front. Immunol. 3: 256 (2012); BUITENHUIS et al., "The role of the PI3k-PKB signaling module in regulation of hematopoiesis", Cell Cycle 8(4): 560-566 (2009); HOELLENRIEGEL y BURGER, "Phosphoinositide 3'- kinase delta: turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia", Oncotarget 2(10): 737-738 (2011); HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase y in Inflammation", Science 287: 1049-1053 (2000); LI et al., "Roles of PLC-p2 and -@3 and PI3Ky in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction", Science 287: 1046-1049 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Ky in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration", Science 287: 1040-1046 (2000); CUSHING et al., "PI3K5 and Pi3ky as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases", J. Med. Chem. 55: 8559-8581 (2012); MAXWELL et al., "Attenuation of phosphoinositide 3-kinase 5 signaling restrains autoimmune disease", J. Autoimmun. 38: 381­ 391 (2012); HAYLOCK-JACOBS et al., "PI3K5 drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation", J. Autoimmun. 36: 278-287 (2011); SOOND et al., "PI3Kp1105 regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans", Blood 115(11): 2203-2213 (2010); ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)5 or PI3Ky Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis", J. Immunol. 189: 4612-4620 (2012); CAMPS et al., "Blockade of PI3Ky suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis", Nat. Med. 11(9): 936-943 (2005). Como enzimas clave en la señalización de leucocitos, PI3K-6 y PI3K-Y facilitan las funciones normales de los linfocitos B, los linfocitos T y las células mieloides, incluyendo la diferenciación, la activación y la migración. Véase, por ejemplo, HOELLENRIEGEL y BURGER, "Phosphoinositide 3'-kinase delta: turning off b Cr signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia", Oncotarget 2(10): 737-738 (2011); CUSHING et al., "PI3K5 and PI3Ky as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases", J. Med. Chem. 55: 8559-8581 (2012). La actividad de PI3K-6 o PI3K-Y es crítica para los modelos preclínicos de enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias. Véase, por ejemplo, HIRSCH et al., "Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinase y in Inflammation", Science 287: 1049-1053 (2000); LI et al., "Roles of PLC-p2 and -@3 and Pi3ky in Chemoattractant-Mediated Signal Transduction", Science 287: 1046-1049 (2000); SASAKI et al., "Function of PI3Ky in Thymocyte Development, T Cell Activation, and Neutrophil Migration", Science 287: 1040-1046 (2000); CUSHING et al., "PI3K5 and PI3Ky as Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases", J. Med. Chem. 55: 8559-8581 (2012); MAXWELL et al., "Attenuation of phosphoinositide 3-kinase 5 signaling restrains autoimmune disease", J. Autoimmun. 38: 381-391 (2012); HAYLOCK-JACOBS et al., "PI3K5 drives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation", J. Autoimmun. 36: 278-287 (2011); So OND et al., "PI3K p1105 regulates T-cell cytokine production during primary and secondary immune responses in mice and humans", Blood 115(11): 2203-2213 (2010); ROLLER et al., "Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K)5 or PI3Ky Reduces IL-17 and Ameliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis", J. Immunol. 189: 4612-4620 (2012); Ca MPS et al., "Blockade of PI3Ky suppresses joint inflammation and damage in mouse models of rheumatoid arthritis", Nat. Med.

11(9): 936-943 (2005). Dada la función clave de PI3K-6 y PI3K-Y en la función inmunitaria, los inhibidores de PI3K-6 y/o y tienen un potencial terapéutico en enfermedades inflamatorias o neoplásicas relacionadas con el sistema inmunitario.

PI3K-6 y PI3K-Y son fundamentales para el crecimiento y la supervivencia de neoplasias de linfocitos B y T, y la inhibición de estas isoformas puede limitar eficazmente estas enfermedades. Véase, por ejemplo, SUBRAMANIAM et al., "Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapyin T-ALL", Cancer Cell 21: 459-472 (2012); LANNUTTI et al., "CAL-101 a p1105 selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability, Blood 117(2): 591-594 (2011). PI3K-6 y PI3K-Y apoyan el crecimiento y la supervivencia de determinadas neoplasias de linfocitos B mediando la señalización de BCR intracelulares y las interacciones entre las células tumorales y su microambiente. Véase, por ejemplo, PURI y GOLD, "Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta: modulators of B-cell function with potential for treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies", Front. Immunol. 3: 256 (2012); HOELLENRIEGEL et al., "The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic leuckemia", Blood 118(13): 3603-3612 (2011); BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia", Curr.

Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012). El aumento de la señalización de BCR es un mecanismo patológico central de neoplasias de linfocitos B y la activación de PI3K es una consecuencia directa de la activación de la vía de BCR. Véase, por ejemplo, BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia", Curr.

Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012); HERISHANU et al., "Thelymph node microenvironmentpromotes B-cellreceptor signaling, NF-kB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia", Blood 117(2): 563-574 (2011); DAVIS et al., "Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma", Nature 463: 88-92 (2010); PIGHI et al., "Phospho-proteomic analysis of mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptor signaling', Cell Oncol. (Dordr) 34(2): 141-153 (2011); RiZz ATTI et al., "Gene expression profiling of mantle cell lymphoma cells reveals aberrant expression of genes from the PI3K-AKT, WNT and TGFp signaling pathways", Brit. J. Haematol. 130: 516-526 (2005); MARTINEZ et al., "The Molecular Signature of Mantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival", Cancer Res. 63: 8226-8232 (2003). Las interacciones entre los linfocitos B malignos y las células de apoyo (por ejemplo, las células del estroma, las células de tipo nodriza) en el microambiente tumoral son importantes para la supervivencia, la proliferación, la anidación y la retención de tejido de las células tumorales. Véase, por ejemplo, BURGER, "Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia", Curr. Mematol. Malig. Rep. 7: 26-33 (2012); HERISHANU et al., "The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia", Blood 117(2): 563-574 (2011); KURTOVA et al., "Diverse marrow stromal cells protect CLL cells from spontaneous and driginduced apoptosis: development of a reliable and reproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drug resistance", Blood 114(20): 4441-4450 (2009); BURGER et al., "High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia B cells in nurselike cell cocultures and after BCR stimulation", Blood 113(13) 3050-3058 (2009); QUIRo g A et al., "B-cell antigen receptor signaling enhances chronic lymphocytic leukemia cell migration and survival: specific targeting with a novel spleen tyrosine kinase inhibitor, R406", Blood 114(5): 1029-1037 (2009). La inhibición de PI3K-5,y con un inhibidor en determinados linfocitos B malignos puede bloquear las señales de supervivencia y proliferación intracelular mediadas por BCR, así como las interacciones clave con su microambiente que son críticas para su crecimiento.

PI3K-5 y PI3K-Y también desempeñan una función directa en la supervivencia y la proliferación de determinadas neoplasias de linfocitos T. Véase, por ejemplo, SUBRAMANIAM et al., "Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL", Cancer Cell 21: 459-472 (2012). La actividad anómala de PI3K-5 y PI3K-Y proporciona las señales necesarias para el desarrollo y el crecimiento de determinadas neoplasias de linfocitos T. Aunque que BTK se expresa en linfocitos B, no se expresa en linfocitos T, por lo que BTK no es una diana viable para el tratamiento de neoplasias de los linfocitos T. Véase, por ejemplo, NISITANI et al., "Posttranscriptional regulation of Bruton's tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells", PNAS 97(6): 2737-2742 (2000); DE WEe Rs et al., "The Bruton's tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation, from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin gene rearrangement up to mature B cell stages", Eur. J. Immunol. 23: 3109-3114 (1993); SMITH et al., "Expression of Bruton's Agammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene, BTK, Is Selectively Down-Regulated in T Lymphocytes and Plasma Cells", J. Immunol. 152: 557-565 (1994). Los inhibidores de PI3K-5 y/o y pueden tener un potencial terapéutico único en neoplasias de linfocitos T.

Un método de tratamiento de un cáncer o neoplasia hemática de acuerdo con la presente divulgación puede comprender administrar un inhibidor selectivo de PI3K 5/y. Sin quedar limitados por una teoría particular, la isoforma o isoformas 5/y de inhibición selectiva pueden proporcionar una pauta posológica de tratamiento en la que se minimicen o reduzcan los efectos adversos asociados a la administración de un inhibidor no selectivo de PI3K. Sin quedar limitados por una teoría particular, se cree que los efectos adversos pueden reducirse evitando la inhibición de otras isoformas (por ejemplo, a o p) de PI3K.

El efecto adverso puede ser hiperglucemia. El efecto adverso puede ser erupciones. El efecto adverso puede ser la alteración de la fertilidad masculina que puede se resultado de la inhibición de la isoforma p de PI3K (véase, por ejemplo, Ciraolo et al., Molecular Biology of the Cell, 21: 704-711 (2010)). El efecto adverso puede ser la toxicidad testicular que puede ser resultado de la inhibición de PI3K-p (véase, por ejemplo, Wisler et al., Amgen SOT, ID de resumen n.° 2334 (2012)). El efecto adverso puede ser la letalidad embrionaria (véase, por ejemplo, Bi et al., J Biol Chem, 274: 10963-10968 (1999)). El efecto adverso puede ser la agregación plaquetaria alterada (véase, por ejemplo, Kulkarni et al., Science, 287: 1049-1053 (2000)). El efecto adverso puede ser neutrófilos funcionalmente defectuosos (ídem).

De acuerdo con la presente divulgación, un método de tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad específicos, tal como, una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K, puede comprender: (1) determinar el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad; (2) seleccionar un agente de tratamiento (por ejemplo, un modulador de PI3K que tenga un perfil de selectividad particular para una o más isoformas de PI3K) basándose en los niveles de expresión de las isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad que han de tratarse; y (3) administrar el agente de tratamiento a un paciente que tenga el cáncer o enfermedad, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas. Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad puede medirse determinando el nivel de expresión de proteína y ARN de la isoforma de PI3K; y/o el número de copias de ADN, o midiendo uno o más biomarcadores que se proporcionan en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas, un biomarcador de metaloproteinasas de matriz o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el cáncer o enfermedad puede determinarse basándose en la información conocida en la técnica o la información obtenida en estudios previos sobre el cáncer o enfermedad.

Determinado cáncer o trastorno, por ejemplo, una neoplasia hemática, puede presentar heterogeneidad en la expresión de la isoforma de PI3K entre las poblaciones de pacientes. De acuerdo con la presente divulgación, un método para tratar o prevenir que un paciente o grupo de pacientes específico, tenga un cáncer o enfermedad, tal como, una neoplasia hemática, puede comprender: (1) determinar los niveles de expresión de una o más isoformas de PI3K en el paciente o grupo de pacientes que tiene el cáncer o enfermedad; (2) seleccionar un agente de tratamiento (por ejemplo, un modulador de PI3K que tenga un perfil de selectividad particular para una o más isoformas de PI3K) basándose en los niveles de expresión de las isoformas de PI3K en el paciente o pacientes que han de tratarse; y (3) administrar el agente de tratamiento al paciente o pacientes, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas. Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el paciente o grupo de pacientes puede medirse determinando el nivel de expresión de proteína, ARN y/o el número de copias de ADN de la isoforma de PI3K en el paciente o grupo de pacientes; o midiendo uno o más biomarcadores que se proporcionan en el presente documento en el paciente o grupo de pacientes (por ejemplo, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas, un biomarcador de metaloproteinasas de matriz o un biomarcador para células cancerosas particulares, entre otros). Opcionalmente, el nivel de expresión de una o más isoformas de PI3K en el paciente o grupo de pacientes puede determinarse basándose en la información conocida en la técnica o la información obtenida en ensayos previos del paciente o grupo de pacientes.

Los métodos de la presente divulgación pueden comprender administrar un modulador de PI3K, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto mamífero, por ejemplo, un ser humano; en donde el modulador de PI3K es selectivo para una o más isoformas de PI3K sobre otras isoformas de PI3K (por ejemplo, selectivo para PI3K-5, selectivo para PI3K-Y o selectivo tanto para PI3K-5 como para PI3K-y); y el sujeto que se trata tiene un nivel alto de expresión de la isoforma o isoformas de PI3K particulares (por ejemplo, expresión alta de PI3K-5, expresión alta de PI3K-Y o expresión alta tanto de PI3K-5 como de PI3K-y).

Método para determinar si un sujeto que tiene un cáncer o neoplasia hemática tiene más o menos probabilidades de responder a un tratamiento con un modulador de PI3K que reduce selectivamente la actividad de una o más isoformas de PI3K sobre otras isoformas de PI3K, puede comprender (1) administrar el modulador de PI3K al sujeto; y (2) determinar la respuesta del sujeto al tratamiento después de aproximadamente 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, o 70 días, o aproximadamente 1, 2, 3, 4, o 5 meses después del primer tratamiento con el modulador de PI3K.

Sin quedar limitados por una teoría particular, como se proporciona en el presente documento, tratar un cáncer o neoplasia hemática específicos, o un subtipo específico de cáncer o neoplasia hemática, o un paciente específico que tenga un cáncer o neoplasia hemática, que tiene una expresión alta de una isoforma de PI3K particular, con un inhibidor de PI3K que inhibe selectivamente esa isoforma de PI3K particular, permite el uso de una dosis inferior del agente terapéutico y/o un efecto reducido fuera de la diana (por ejemplo, los efectos sobre otras isoformas de PI3K), minimizando de este modo la probabilidad de efectos adversos. Sin quedar limitados por una teoría particular, los métodos que se proporcionan en el presente documento pueden proporcionar efectos secundarios reducidos y/o una mayor eficacia. Un método se desvela en el presente documento de tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad, tal como una neoplasia hemática, que tiene un nivel alto de expresión de una o más isoformas de PI3K, en donde se reducen los efectos adversos asociados a la administración de un inhibidor de PI3K. Se desvela en el presente documento un método de tratamiento o prevención de un cáncer o enfermedad, tal como una neoplasia hemática, o un tipo o subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como un tipo o subtipo específico de neoplasia hemática, con un inhibidor selectivo de PI3K-Y, en donde los efectos adversos asociados a la administración de inhibidores para otra u otras isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-a o PI3K-p) se reducen. También se desvela un método para tratar o prevenir un cáncer o enfermedad, tal como una neoplasia hemática, o un tipo o subtipo específico de cáncer o enfermedad, tal como un tipo o subtipo específico de neoplasia hemática, con un inhibidor selectivo de PI3K-Y, a una dosis más baja (por ejemplo, aproximadamente un 10 %), aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 % o aproximadamente un 80 %) en comparación con el tratamiento con un inhibidor no selectivo o menos selectivo de PI3K-Y (por ejemplo, un pan inhibidor de PI3K (por ejemplo, PI3K-a, p, y, 5)). Dichos efectos adversos pueden incluir, pero sin limitación, náuseas, diarrea, estreñimiento, fatiga, pirexia, escalofríos, vómitos, disminución del apetito, erupciones, ASL elevada, ALT elevada, aumento de la urea en sangre, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, neutropenia, trombocitopenia, anemia, hiperglucemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperfosfatemia, hipomagnesemia, dolor, dolor de espalda, mialgia, tos y disnea. El término "reducción" de uno o más efectos adversos significa una disminución de la aparición y/o la gravedad de uno o más de los efectos adversos que se proporcionan en el presente documento o conocidos en la técnica que se asocian normalmente a la administración de un inhibidor de PI3K, por ejemplo, aproximadamente un 10 %, aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 30 %, aproximadamente un 40 %, aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 %, aproximadamente un 95 %, aproximadamente un 100 % en comparación con el tratamiento con otro inhibidor de PI3K (por ejemplo, un inhibidor no selectivo o menos selectivo).

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención del cáncer, o un tipo específico o un subtipo específico de cáncer que se proporciona en el presente documento. Los ejemplos del cáncer que puede tratarse o prevenirse con un modulador de PI3K (por ejemplo, PI3K-8 y/o PI3K-y), por ejemplo, Compuesto 292, incluyen, por ejemplo, leucemia, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica (por ejemplo, Salmena, L et al. (2008) Cell 133: 403-414; Chapuis, N et al. (2010) Clin Cáncer Res. 16(22): 5424-35; Khwaja, A (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 169-88); linfoma, por ejemplo, linfoma no Hodgkin (por ejemplo, Salmena, L et al. (2008) Cell 133: 403-414); cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico (por ejemplo, Herrera, VA et al. (2011) Anticancer Res. 31(3): 849-54); melanoma (por ejemplo, Haluska, F et al. (2007) Semin Oncol. 34(6): 546-54); cáncer de próstata (por ejemplo, Sarker, D et al. (2009) Clin Cancer Res. 15(15): 4799-805); glioblastoma (por ejemplo, Chen, j S et al. (2008) Mol Cancer Ther. 7: 841-850); cáncer de endometrio (por ejemplo, Bansal, N et al. (2009) Cancer Control. 16(1): 8-13); cáncer de páncreas (por ejemplo, Furukawa, T (2008) J Gastroenterol. 43(12): 905-11); carcinoma de células renales (por ejemplo, Porta, C y Figlin, RA (2009) J Urol. 182(6): 2569-77); cáncer colorrectal (por ejemplo, Saif, MW y Chu, E (2010) Cancer J. 16(3): 196-201); cáncer de mama (por ejemplo, Torbett, NE et al. (2008) Biochem J. 415: 97-100); cáncer de tiroides (por ejemplo, Brzezianska, E y Pastuszak-Lewandoska, D (2011) Front Biosci. 16: 422-39); y cáncer de ovario (por ejemplo, Mazzoletti, M y Broggini, M (2010) Curr Med Chem. 17(36): 4433-47). Dicho método puede referirse opcionalmente al tratamiento de cánceres tales como la leucemia mieloide aguda, cáncer de timo, cerebro, pulmón, célula escamosa, piel, ojo, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaríngea, vejiga, gástrico, estómago, páncreas, vejiga, mama, cuello del útero, cabeza, cuello, renal, riñón, hígado, ovario, próstata, colorrectal, esófago, testículo, ginecológico, tiroides, SNC, SNP, relacionados con el SIDA (por ejemplo, el linfoma y el sarcoma de Kaposi) u otros cánceres inducidos por virus. Dicho método puede referirse opcionalmente al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como la hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, la psoriasis), reestenosis o próstata (por ejemplo, hipertrofia prostática benigna (HPB)).

Los pacientes que pueden ser tratados con un compuesto que se desvela en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, de acuerdo con los métodos como se desvelan en el presente documento incluyen, por ejemplo, pero sin limitación, pacientes a los que se les ha diagnosticado un cáncer de mama tal como un carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares y cáncer de mama inflamatorio; cáncer de ovario, incluyendo tumores ováricos epiteliales tales como el adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que ha migrado del ovario a la cavidad abdominal; cáncer de útero; cáncer de cuello uterino tal como el adenocarcinoma en el epitelio del cuello uterino, incluyendo el carcinoma de células escamosas; cáncer de próstata, tal como un cáncer de próstata seleccionado entre los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que ha migrado al hueso; cáncer de páncreas tal como el carcinoma epitelioide en el tejido de conducto pancreático y un adenocarcinoma en un conducto pancreático; cáncer de vejiga tal como un carcinoma de células de transición en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de células de transición), tumores en las células uroteliales que revisten la vejiga, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y cánceres de células pequeñas; leucemia tal como la leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, tricoleucemia, , trastornos mieloproliferativos, leucemia de linfocitos NK (por ejemplo, neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas), leucemia mielógena aguda (LMA), leucemia mielógena crónica (LMC), mastocitosis, leucemia linfocítica crónica (LLC), mieloma múltiple (MM) y el síndrome mielodisplásico (SMD); cáncer de hueso; cáncer de pulmón tal como el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), que se divide en carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y carcinomas indiferenciados de células grandes, y cáncer de pulmón microcítico; cáncer de piel tal como el carcinoma de células basales, melanoma, carcinoma de células escamosas y queratosis actínica, que es una afección cutánea que a veces se convierte en carcinoma de células escamosas; retinoblastoma ocular; melanoma cutáneo o intraocular (ojo); cáncer de hígado primario; cáncer de riñón; cáncer de tiroides tal como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma tal como el linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma inmunoblástico de linfocitos B, linfoma de linfocitos NK (por ejemplo, neoplasia de células dendríticas plasmacitoides blásticas) y linfoma de Burkitt; sarcoma de Kaposi; cánceres inducidos por virus, incluyendo el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el carcinoma hepatocelular; el virus linfotrópico humano de tipo 1 (VLTH-1) y la leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos; y el virus del papiloma humano (VPH) y el cáncer de cuello de útero; cánceres del sistema nervioso central (SNC) tales como el tumor cerebral primario, que incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme), oligodendroglioma, ependimoma, meningioma, linfoma, schwannoma y meduloblastoma; cánceres del sistema nervioso periférico (SNP) tales como los neuromas acústicos y el tumor maligno de la vaina del nervio periférico (TMVNP), incluyendo neurofibromas y schwannomas, fibrocitoma maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno y tumor maligno mixto Mulleriano; cavidad oral y cánceres orofaríngeos tales como, cáncer de hipofaringe, cáncer de laringe, cáncer de nasofaringe y cáncer de orofaringe; cáncer de estómago tal como linfomas, tumores del estroma gástrico y tumores carcinoides; cánceres testiculares tales como tumores de células germinales (TCG), que incluyen seminomas y no seminomas, y tumores del estroma gonadal, que incluyen tumores de células de Leydig y de Sertoli; cáncer de timo tales como timomas, carcinomas tímicos, linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, carcinoides o tumores carcinoides; cáncer rectal; y cáncer de colon.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o prevención de una neoplasia hemática (o un tipo específico o un subtipo específico de la neoplasia hemática que se proporciona en el presente documento), incluyendo, pero sin limitación, un trastorno mieloide, un trastorno linfático, leucemia, linfoma, síndrome mielodisplásico (SMD), enfermedad mieloproliferativa (EMP), trastorno mastocítico y mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple), entre otros. En una realización, la neoplasia hemática incluye, pero sin limitación, leucemia linfoblástica aguda (LLA), LLA de linfocitos T (LLA-T), LLA de linfocitos B (LLA-B), leucemia aguda de linfocitos T, leucemia aguda de linfocitos B, leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), LMC en fase blástica, linfoma linfocítico microcítico (LLM), LLC/LLM, LLC en fase blástica, linfoma de Hodgkin (LH), linfoma no Hodgkin (LNH), LNH de linfocitos B, LNH de linfocitos T, LNH indolente (LNHi), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), linfoma de células del manto (LCM), LNH agresivo de linfocitos B, linfoma de linfocitos B (LLB), síndrome de Richter (SR), linfoma de linfocitos T (LLT), linfoma periférico de linfocitos T (LPLT), linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), micosis fungoide transformada, síndrome de Sézary, linfoma anaplásico de células grandes (LACG), linfoma folicular, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), linfoma linfoplasmacítico, linfoma de Burkitt, mieloma múltiple (MM), amiloidosis, EMP, trombocitosis esencial (TE), mielofibrosis (MF), policitemia vera (PV), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), SMD, SMD de alto riesgo y SMD de bajo riesgo.

El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC/LLM. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC en fase bástica. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLM.

El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC, y un compuesto que se desvela en el presente documento promueve la apoptosis de las células de LLC. Sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que el tratamiento con Compuesto 292 sensibiliza las células de LLC. En algunos casos, sin quedar limitados por una teoría particular, los efectos protectores inducidos por el entrecruzamiento del anticuerpo anti-IgM o las células del estroma pueden mitigarse mediante el Compuesto 292. En consecuencia, en el presente documento se desvela un método para promover la apoptosis de células de LLC que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En el presente documento también se desvela un método para mitigar los efectos protectores sobre las células de LLC inducidos por el entrecruzamiento del anticuerpo anti-IgM que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En el presente documento se desvela un método para mitigar los efectos protectores sobre LLC inducidos por las células del estroma que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo.

En el presente documento se desvela un método de inhibición de la proliferación de células de LLC en los ganglios linfáticos que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En el presente documento se desvela un método para producir un inicio rápido de respuesta en pacientes con LLC administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo.

Sin quedar limitados por una teoría particular, como se desvelan en el presente documento, un compuesto que se desvela en el presente documento inhibe la quimiotaxis de leucocitos en respuesta a la estimulación de una quimiocina/citocina (por ejemplo, CXCL12, también conocida como SDF-1). Por tanto, sin quedar limitados por una teoría particular, los métodos que se desvelan en el presente documento pueden interferir con las capacidades de anidación y migración de las células inmunitarias que apoyan el crecimiento de las células cancerosas al microambiente tumoral. Los métodos que se desvelan en el presente documento inhiben directamente la migración de una célula cancerosa al microambiente protector. En el presente documento se desvela un método de prevención o control de la metástasis o la diseminación de un cáncer o una neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se desvela en el presente documento, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC.

Sin quedar limitados por una teoría particular, como se desvelan en el presente documento, un compuesto que se desvela en el presente documento no presenta una citotoxicidad significativa en las células inmunitarias normales. Por tanto, sin quedar limitados por una teoría particular, los métodos que se desvelan en el presente documento pueden minimizar la probabilidad de efectos adversos asociados a la citotoxicidad en las células inmunitarias normales. La célula inmunitaria normal puede ser un linfocito T (por ejemplo, un linfocito T CD3+), un linfocito B (por ejemplo, un linfocito B CD19+) o un linfocito NK (por ejemplo, un linfocito NK CD56+).

El cáncer o neoplasia hemática puede ser LNHi. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LDLBG. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LNH de linfocitos B (por ejemplo, LNH agresivo de linfocitos B). El cáncer o neoplasia hemática puede ser LCM. El cáncer o neoplasia hemática puede ser SR. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LMA. El cáncer o neoplasia hemática puede ser MM. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLA. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLA-T. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLA-B. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLT. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LACG. El cáncer o neoplasia hemática puede ser leucemia. El cáncer o neoplasia hemática puede ser linfoma. El cáncer o neoplasia hemática puede ser linfoma de linfocitos T. El cáncer o neoplasia hemática puede ser SMD (por ejemplo, SMD de grado bajo). El cáncer o neoplasia hemática puede ser EMP. El cáncer o neoplasia hemática puede ser un trastorno de los mastocitos. El cáncer o neoplasia hemática puede ser linfoma de Hodgkin (LH). El cáncer o neoplasia hemática puede ser linfoma no Hodgkin. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LPLT. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LCLT (por ejemplo, micosis fungoide o síndrome de Sézary). El cáncer o neoplasia hemática puede ser MW. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LMC. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LF. El cáncer o neoplasia hemática puede ser una micosis fungoide transformada. El cáncer o neoplasia hemática puede ser el síndrome de Sézary. El cáncer o neoplasia hemática puede ser una leucemia aguda de linfocitos T. El cáncer o neoplasia hemática puede ser una leucemia aguda de linfocitos B. El cáncer o neoplasia hemática puede ser el linfoma de Burkitt. El cáncer o neoplasia hemática puede ser neoplasias mieloproliferativas. El cáncer o neoplasia hemática puede ser en la zona marginal del bazo. El cáncer o neoplasia hemática puede ser en la zona marginal ganglionar. El cáncer o neoplasia hemática puede ser en la zona marginal extraganglionar.

El cáncer o neoplasia hemática puede ser un linfoma de linfocitos B. En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de linfocitos B que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En el presente documento también se desvela un método de tratamiento o disminución de uno o más de los síntomas asociados a un linfoma de linfocitos B que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. El linfoma de linfocitos B puede ser LNHi. El linfoma de linfocitos B puede ser un linfoma folicular. El linfoma de linfocitos B puede ser la macroglobulinemia de Waldenstrom (linfoma linfoplasmacítico). El linfoma de linfocitos B puede ser un linfoma de zona marginal (LZM). El linfoma de linfocitos B puede ser LCM. El linfoma de linfocitos B puede ser LH. El linfoma de linfocitos B puede ser LNHa. El linfoma de linfocitos B puede ser LDLBG. El linfoma de linfocitos B puede ser el linfoma de Richter.

El cáncer o neoplasia hemática puede ser un linfoma de linfocitos T. En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de linfocitos T que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En el presente documento también se desvela un método de tratamiento o disminución de uno o más de los síntomas asociados a un linfoma de linfocitos T que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. El linfoma de linfocitos T puede ser un linfoma periférico de linfocitos T (LPLT). El linfoma de linfocitos T puede ser un linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT).

El cáncer o neoplasia hemática puede ser el síndrome de Sézary. En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control del síndrome de Sézary que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En el presente documento también se desvela un método de tratamiento o disminución de uno o más de los síntomas asociados a un síndrome de Sézary que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que se desvela en el presente documento, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Los síntomas asociados al síndrome de Sézary incluyen, pero sin limitación, epidermotropismo por linfocitos CD4+ neoplásicos, microabscesos de Pautrier, eritroderma, linfadenopatía, linfocitos T atípicos en sangre periférica y hepatoesplenomegalia. En una realización, el compuesto es el Compuesto 292. La cantidad terapéuticamente eficaz para tratar o controlar el síndrome de Sézary puede ser de aproximadamente 25 mg a 75 mg, administrada dos veces al día. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 65 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 55 mg a aproximadamente 65 mg, cada una de las cuales se administra dos veces al día. La cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 25 mg, administrados dos veces al día. La cantidad eficaz puede ser de aproximadamente 50 mg, administrados dos veces al día.

El cáncer o neoplasia hemática puede ser recidivante. El cáncer o neoplasia hemática puede ser refractario. El cáncer que se trata o se previene puede ser un subtipo específico de cáncer que se describe en el presente documento. La neoplasia hemática que se trata o se previene puede ser un subtipo específico de neoplasia hemática que se describe en el presente documento. Se conocen en la técnica determinadas clasificaciones de tipo o subtipo de un cáncer o neoplasia hemática que se desvela en el presente documento. Sin quedar limitados por una teoría particular, se cree que muchos de los cánceres que se vuelven recidivantes o refractarios desarrollan resistencia a la terapia previa particular administrada para tratar los cánceres. Por tanto, sin quedar limitados por una teoría particular, un compuesto que se desvela en el presente documento puede proporcionar una terapia de segunda línea proporcionando un mecanismo alternativo para tratar los cánceres diferente de los mecanismos utilizados por determinadas terapias previas. En consecuencia, en el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en donde el cáncer o neoplasia hemática recae después de, o es refractario a, una terapia previa.

El cáncer o neoplasia hemática puede ser LNHi refractario. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC refractaria. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLM refractario. El cáncer o neoplasia hemática puede ser refractario a la terapia con rituximab. El cáncer o neoplasia hemática puede ser refractario a la quimioterapia. El cáncer o neoplasia hemática puede ser refractario a la radioinmunoterapia (RIT). El cáncer o neoplasia hemática puede ser LNHi, LF, zona marginal esplénica, zona marginal ganglionar, zona marginal extraganglionar o LLM, el cáncer o neoplasia hemática puede ser refractario a la terapia con rituximab, la quimioterapia y/o la RIT.

Pueden usarse inhibidores de BTK, tales como ibrutinib, para tratar a algunos pacientes con LLC recidivante (J. A. Woyach, et al., N Engl J Med, "Resistance Mechanisms for the Bruton's Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib'', publicado en línea el 28 de mayo de 2014). Sin embargo, se ha demostrado que algunos pacientes pueden desarrollar resistencia al tratamiento con ibrutinib. Por tanto, es importante desarrollar terapias que puedan tratar pacientes que desarrollaron dicha resistencia. El ibrutinib es un inhibidor irreversible de BTK a través su capacidad de unirse al sitio C481, distinguiéndolo de otros inhibidores de cinasa reversibles. El desarrollo de mutaciones en los genes que reactivan la señalización de receptores de linfocitos B corriente abajo o de otras vías puede ser responsable del desarrollo de resistencia, porque la evolución clonal es común en la LLC tratada previamente (D.A. Landau, Cell, 2013; 152: 714­ 26). Existe la necesidad de tratar sujetos que han desarrollado resistencia a los tratamientos previos, por ejemplo, el tratamiento previo con un inhibidor de bTk tal como ibrutinib. Los métodos que se proporcionan en el presente documento responden a esta necesidad.

El cáncer o neoplasia hemática puede ser un linfoma, y el cáncer puede reaparecer después de, o ser refractario a, el tratamiento mediante un inhibidor de BTK tal como, pero sin limitación, ibrutinib, RN-486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il) fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-terc-butilbenzamida), CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida), LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida) y AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), que también puede denominarse CC-292. ONO-4059 es un inhibidor de Btk oral que se usa para tratar a pacientes con una neoplasia hemática. Se describe ONO-4059, por ejemplo, en Blood, 15 de noviembre de 2013 vol. 122 n.° 21, p. 4397. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC y el cáncer puede reaparecer después de, o ser refractario a, el tratamiento mediante un inhibidor de BTK tal como, pero sin limitación, ibrutinib y AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es la macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma de linfocitos T y el cáncer reaparece después de, o es refractario a, el tratamiento mediante un inhibidor de BTK tal como, pero sin limitación, ibrutinib y AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento. La presente divulgación proporciona un método para tratar o controlar el cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un sujeto que desarrolla resistencia a un tratamiento con inhibidores de BTK una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas. Opcionalmente en ese método, el Compuesto 292 es el único agente terapéutico que se administra. Opcionalmente, el otro agente es un agente quimioterápico o un anticuerpo terapéutico. Opcionalmente, el agente quimioterápico se selecciona entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Opcionalmente, el otro agente terapéutico es un esteroide. Opcionalmente, el esteroide es un glucocorticoide. Opcionalmente, el glucocorticoide es aldosterona, beclometasona, betametasona, cortisol (hidrocortisona), cortisona, acetato de desoxicorticosterona (DOCA), dexametasona, acetato de fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona o triamcinolona. Opcionalmente, el esteroide es dexametasona. Opcionalmente, el anticuerpo terapéutico se selecciona entre anticuerpo anti-CD37, anticuerpo anti-CD20 y anticuerpo anti-CD52. Opcionalmente, el anticuerpo terapéutico es un anticuerpo anti-CD20. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab u ofatumumab. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292). Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con ibrutinib. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, rituximab u obinutuzumab). Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con obinutuzumab. Opcionalmente, el sujeto tiene una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481 S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F) o una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W). Opcionalmente, el sujeto tiene una mutación de histidina a leucina en el resto 257, una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845, una mutación de serina a tirosina en el resto 707, una mutación de histidina a arginina en el resto 244, una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 o una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2. En el presente documento se desvela un método de prevención de la resistencia a BTK en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, la combinación incluye un anticuerpo anti-CD20. Los ejemplos de un anticuerpo de este tipo incluyen, pero sin limitación, GA101.

Sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que los pacientes que desarrollan resistencia a un tratamiento con inhibidores de BTK con frecuencia tienen una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S) o una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F). La mutación también podría ser C481A. En consecuencia, en el presente documento también se proporciona un método para tratar o controlar el cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente que tiene una mutación de cisteína a serina, de cisteína a alanina o de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK de BTK, una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, en donde el cáncer o neoplasia hemática recae después de, o es refractario a, una terapia previa. En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control del cáncer o neoplasia hemática que comprende: (1) identificar a un paciente que tiene una mutación en BTK, tal como, pero sin limitación, una mutación de cisteína a serina, de cisteína a alanina o de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK; y (2) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas. Opcionalmente, el paciente es un paciente con LLC resistente a ibrutinib. Opcionalmente, el Compuesto 292 es el único agente terapéutico que se administra. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib, RN-486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il) fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-ferc-butilbenzamida), CGI-1746 (4-(ferc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), o No -4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida), LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida) o AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), que también puede denominarse CC-292). Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con ibrutinib. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, rituximab u obinutuzumab (GA101)). Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con obinutuzumab. Opcionalmente, al paciente refractario se le administra la combinación de uno o más inhibidores de BTK con un anticuerpo anti-CD20 y Compuesto 292. Opcionalmente, al paciente refractario no se le administra un inhibidor de BTK.

El cáncer o neoplasia hemática puede reaparecer después de, o ser refractario a, el tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, rituximab u obinutuzumab). Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra a un sujeto con un cáncer que ha reaparecido después de, o es refractario a, el tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, rituximab u obinutuzumab). Opcionalmente, el compuesto se administra en combinación con el anticuerpo anti-CD20. El sujeto con un cáncer o neoplasia hemática que puede reaparecer después de, o ser refractario a, el tratamiento con un anticuerpo anti-CD20, tiene una mutación CXCR4 de tipo WHIM. (Proc ASH 2013; Resumen 251). El Compuesto 292 puede administrarse en combinación con obinutuzumab. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma de linfocitos T.

El cáncer o neoplasia hemática puede reaparecer después de, o ser refractario a, el tratamiento con un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib). El Compuesto 292 puede administrarse a un sujeto con un cáncer que ha reaparecido después de, o es refractario a, el tratamiento con un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib). El compuesto puede administrarse en combinación con el inhibidor del proteasoma. El sujeto con un cáncer o neoplasia hemática que puede reaparecer después de, o ser refractario a, el tratamiento mediante inhibidor del proteasoma, tiene una mutación identificada en el gen de o la proteína BTK, el gen de o la proteína CXCR4 o el gen de PLCgamma2. El Compuesto 292 puede administrarse en combinación con bortezomib. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma de linfocitos T.

El Compuesto 292 puede administrarse a un sujeto en combinación con un agente alquilante. El agente alquilante puede ser una mostaza nitrogenada. El sujeto puede tener un cáncer o neoplasia hemática que reaparezca después de, o sea refractario a, el tratamiento mediante un agente alquilante (por ejemplo, mostaza nitrogenada). El Compuesto 292 puede administrarse a un sujeto con un cáncer que ha reaparecido después de, o es refractario a, el tratamiento mediante un agente alquilante (por ejemplo, mostaza nitrogenada). El compuesto puede administrarse en combinación con el agente alquilante. El sujeto con un cáncer o una neoplasia hemática que reaparece después de, o es refractario a, el tratamiento mediante un agente alquilante (mostaza nitrogenada) puede tener una mutación identificada en el gen de o la proteína BTK, el gen de o la proteína CXCR4 o el gen de PLCgamma2. El Compuesto 292 puede administrarse en combinación con mostaza nitrogenada. El cáncer o neoplasia hemática puede ser LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma de linfocitos T.

Sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que los pacientes que desarrollan resistencia a un tratamiento con inhibidor de BTK también pueden tener una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W). También se han descubierto otras mutaciones en el gen de PLCgamma2 en pacientes que desarrollan resistencia al tratamiento con inhibidor de BTK. Los ejemplos de mutaciones incluyen, pero sin limitación, H257L, M1141R y S707F. Los pacientes que desarrollan resistencia o que son resistentes al tratamiento con inhibidor de BTK también pueden tener mutaciones en la proteína BTK. Los ejemplos de mutaciones incluyen, pero sin limitación, C481S, C481A y C481F. Los pacientes con mutaciones en otros genes o proteínas también se han identificado como que desarrollarán resistencia o no responderán tan bien a un tratamiento particular. Los ejemplos de otras mutaciones incluyen, pero sin limitación, mutaciones CXCR4 similares a WHIM (Proc ASH 2013; Resumen 251).

En consecuencia, en el presente documento también se desvela un método para tratar o controlar un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente que tiene una mutación en el gen de PLCgamma2, incluyendo las descritas anteriormente, tal como, pero sin limitación, una mutación de arginina a triptófano en el resto 665, una mutación de histidina a leucina en el resto 257, una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845, una mutación de serina a tirosina en el resto 707, una mutación de histidina a arginina en el resto 244, una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 o una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 o una mutación CXCR4 de tipo WHIM, una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas, en donde el cáncer o neoplasia hemática recae después de, o es refractario a, una terapia previa. Puede ser que el paciente tenga una mutación en la proteína bTk , tal como las descritas anteriormente y en el presente documento. La terapia de combinación puede ser cualquier combinación que se describe en el presente documento. En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control del cáncer o neoplasia hemática que comprende: (1) identificar a un paciente que tenga una mutación en PLCgamma2 que dé como resultado una mutación en el producto del gen de PLCgamma2, incluyendo, pero sin limitación, una mutación de arginina a triptófano en el resto 665, una mutación de histidina a leucina en el resto 257, , una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845, una mutación de serina a tirosina en el resto 707, una mutación de histidina a arginina en el resto 244, una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 o una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 o una mutación en la proteína Btk o una mutación CXCR4 de tipo WHIM; y (2) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas.

El paciente puede ser un paciente con LLC. El paciente puede ser un paciente con LLC resistente a ibrutinib. Opcionalmente, el Compuesto 292 es el único agente terapéutico que se administra. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib, RN-486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il) fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-ferc-butilbenzamida), CGI-1746 (4-(ferc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida), LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida) o AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), que también puede denominarse CC-292). Opcionalmente en el método de la presente divulgación, el Compuesto 292 se administra en combinación con ibrutinib. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, rituximab u obinutuzumab). Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra en combinación con obinutuzumab. Opcionalmente, al paciente identificado se le administra la combinación de uno o más inhibidores de Btk con un anticuerpo anti-CD20.

En el presente documento se desvelan métodos de tratamiento de un sujeto con un cáncer o neoplasia hemática, en donde el método comprende la identificación de un sujeto con una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) o una mutación CXCR4 de tipo WHIM; y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un modulador de PI3K, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con uno o más de otros agentes o modalidades terapéuticas al sujeto al que se le identificó la mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), la mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), la mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), la mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), la mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), la mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), la mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), la mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), la mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) o la mutación CXCR4 de tipo WHIM. Opcionalmente, el otro agente es un agente quimioterápico o un anticuerpo terapéutico. Opcionalmente, el agente quimioterápico se selecciona entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidor del proteasoma, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Opcionalmente, el otro agente terapéutico es un esteroide. Opcionalmente, el esteroide es un glucocorticoide. Opcionalmente, el glucocorticoide es aldosterona, beclometasona, betametasona, cortisol (hidrocortisona), cortisona, acetato de desoxicorticosterona (DOCA), dexametasona, acetato de fludrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona o triamcinolona. Opcionalmente, el esteroide es dexametasona. Opcionalmente, el anticuerpo terapéutico se selecciona entre anticuerpo anti-CD37, anticuerpo anti-CD20 y anticuerpo anti-CD52. Opcionalmente, el anticuerpo terapéutico es un anticuerpo anti-CD20. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab u ofatumumab. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab. Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en combinación con un anticuerpo anti-CD20. Opcionalmente, el método comprende además administrar un inhibidor de BTK. El inhibidor BTK puede ser cualquier inhibidor que se describe en el presente documento. Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en combinación con un inhibidor de BTK. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es AVL-292. Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en combinación con un inhibidor del proteasoma (por ejemplo, bortezomib). Opcionalmente, la combinación del modulador de PI3K y el inhibidor del proteasoma también se administra con un anticuerpo anti-CD20 y/o un inhibidor de BTK. Opcionalmente, el modulador de PI3K se administra en combinación con un agente alquilante. Opcionalmente, el agente alquilante es mostaza nitrogenada. Opcionalmente, la combinación del modulador de PI3K y el agente alquilante se administra con un anticuerpo anti-CD20 y/o un inhibidor de BTK. Como se analiza en el presente documento, el cáncer o neoplasia hemática es LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma folicular, linfoma difuso de linfocitos B grandes o linfoma de linfocitos T.

La mutación puede identificarse o detectarse mediante cualquier método y la detección o identificación de una mutación en una muestra de un sujeto es una tarea habitual para un experto en la materia. Opcionalmente, la identificación comprender detectar la mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), la mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), la mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), la mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), la mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), la mutación de serina a fenilalanina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707F), la mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), la mutación de serina a tirosina en el resto 707 del gen de PLCgamma2 (S707Y), la mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) o la mutación CXCR4 de tipo WHIM en una muestra obtenida del sujeto. La muestra puede ser una muestra como se describe en el presente documento, incluyendo, pero sin limitación, una biopsia, sangre, orina y similares. Opcionalmente, la mutación se detecta mediante PCR, que incluye RT-PCR, o hibridación (por ejemplo, el uso de chips génicos y similares).

La presente divulgación proporciona un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) y se desvela una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de BTK. Los ejemplos de inhibidores de BTK incluyen, pero sin limitación, ibrutinib (1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-fenoxifenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidin-1-il]prop-2-en-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (4-(terc-butil)-N-(3-(8-(fenilamino)imidazoÍ1,2-a]pirazin-6-il)fenil)benzamida), CGI-1746 (4-terc-butil-N-[2-metil-3-[4-metil-6-[4-(morfolino-4-carbonil)anilino]-5-oxopirazin-2-il]fenil]benzamida), h M-71224, AVL-292 (CC-292) (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), ONO-4059, CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida) y LFM-A13 (2-Ciano-W-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida), y los inhibidores de BTK desvelados en Akinleye et al., Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6 : 59. El cáncer puede ser un linfoma o leucemia. El linfoma puede ser un linfoma no Hodgkin. La leucemia puede ser una leucemia linfocítica crónica de linfocitos B.

Sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que determinados subtipos de un determinado cáncer son más susceptibles de tratamiento mediante un compuesto que se desvela en el presente documento que los otros. Por ejemplo, aunque se descubrió que la sensibilidad existe tanto en los subtipos LBA y BCG de LDLBg , se descubrió que las células con señalización dependiente de BCR tienen una mayor sensibilidad al Compuesto 292 que las que no lo tienen. Sin quedar limitados por una teoría particular, factores adicionales, tales como la dependencia de otras vías de señalización, las características antiapoptóticas (por ejemplo, Bcl-2, HRK) y/o el estado de mutaciones (por ejemplo, IgH-BCL2, CD79b, MYD-88 ), pueden contribuir a las sensibilidades diferenciales que presentan diversos subtipos. En consecuencia, en el presente documento se desvela un método de tratamiento de un subtipo particular de cáncer mediante un compuesto que se desvela en el presente documento, en donde el subtipo comprende células que tienen una señalización dependiente de BCR. Opcionalmente, el subtipo es Ri-1, WSU-DLCL2, Toledo, OCI-LY8 , SU-DLH-4 o SU-DLH-6. Opcionalmente, el subtipo es Ri-1, SU-DLH-4 o SU-DLH-6.

En el presente documento se desvelan métodos de modulación de la actividad cinasa de PI3K (por ejemplo, modulación selectiva) poniendo en contacto la cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto como se proporciona en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento. La modulación puede ser la inhibición (por ejemplo, la reducción) o la activación (por ejemplo, el aumento) de la actividad cinasa.

En el presente documento se desvelan métodos de inhibición de la actividad cinasa poniendo en contacto la cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto como se proporciona en el presente documento en solución. En el presente documento se proporcionan métodos de inhibición de la actividad cinasa poniendo en contacto una célula, tejido, órgano que expresa la cinasa de interés, con Compuesto 292. En el presente documento se desvelan además métodos de inhibición de la actividad cinasa en un sujeto mediante la administración en el sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto como se proporciona en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. La actividad cinasa puede inhibirse (por ejemplo, reducirse) en más de aproximadamente el 25 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 % o el 90 %, cuando se pone en contacto con Compuesto 292 en comparación con la actividad cinasa sin dicho contacto. En el presente documento se desvelan adicionalmente métodos de inhibición de la actividad de la PI3 cinasa en un sujeto (incluyendo mamíferos tales como seres humanos) poniendo en contacto dicho sujeto con una cantidad de un compuesto como se proporciona en el presente documento suficiente para inhibir o reducir la actividad de la PI3 cinasa en dicho sujeto. Opcionalmente, la cinasa es una lípido cinasa o una proteína cinasa. Opcionalmente, la cinasa se selecciona entre una PI3 cinasa que incluye diferentes isoformas, tales como PI3 cinasa a, PI3 cinasa p, PI3 cinasa y, PI3 cinasa 8; ADN-PK; mTOR; Abl, v Eg FR, receptor de Efrina B4 (EphB4); tirosina cinasa receptora TEK (TIE2); tirosina cinasa 3 relacionada con FMS (FLT-3); receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); KIT; receptor de Inulsina (IR); e IGFR.

En el presente documento se desvela además un método de reducción de un síntoma asociado al cáncer o trastorno tal como una neoplasia hemática, en una muestra biológica, que comprende poner en contacto la muestra biológica con Compuesto 292 o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo), en una cantidad suficiente para reducir el síntoma. El método puede realizarse in vivo, por ejemplo, en un sujeto mamífero, por ejemplo, un modelo animal o como parte de un protocolo terapéutico. Opcionalmente, el compuesto se usa como agente único o en combinación con otro agente o modalidad terapéutica.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, el "contacto" puede ser directo (por ejemplo, mediante la aplicación directa del compuesto que se proporciona en el presente documento a una muestra biológica, por ejemplo, in vitro) o indirecto (por ejemplo, administrando el compuesto que se proporciona en el presente documento a un sujeto (por ejemplo, por cualquier vía de administración conocida, por ejemplo, por vía oral), de manera que el compuesto que se proporciona en el presente documento alcance una muestra biológica afectada dentro del cuerpo.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, una "muestra biológica" incluye, por ejemplo, una célula o grupo de células (por ejemplo, CMSP o una o más células dendríticas plasmocitoideas, un tejido o un líquido (por ejemplo, sangre completa o suero) que entra en contacto con el Compuesto 292, por ejemplo, un modulador de PI3K, dando como resultado, de este modo, una disminución o inhibición del cáncer o neoplasia hemática, o los síntomas asociados. La muestra biológica puede estar presente dentro o derivar de un sujeto que tiene cáncer o neoplasia hemática, o de un sujeto en riesgo de desarrollar un cáncer o neoplasia hemática. Opcionalmente, la muestra biológica puede ponerse en contacto con el compuesto que se proporciona en el presente documento fuera del cuerpo y después introducirse en el cuerpo de un sujeto (por ejemplo, en el cuerpo del sujeto del que se obtuvo la muestra biológica o en el cuerpo de un sujeto diferente). Opcionalmente, la muestra biológica incluye células que expresan una o más isoformas de PI3K.

El método, o ensayo, puede incluir además la etapa de obtención de la muestra, por ejemplo, una muestra biológica, del sujeto. Opcionalmente, el método, o ensayo, incluye la etapa de obtener una fracción predominantemente no celular del sujeto. La fracción no celular puede ser plasma, suero u otro líquido corporal no celular. Opcionalmente, la muestra es una muestra de suero o plasma. Opcionalmente, el líquido corporal del que se obtiene la muestra de un individuo comprende sangre (por ejemplo, sangre completa). Opcionalmente, la sangre puede procesarse adicionalmente para obtener plasma o suero. Opcionalmente, la muestra contiene un tejido o células (por ejemplo, células tumorales). Por ejemplo, la muestra puede ser una muestra de biopsia con aguja fina; una muestra de archivo (por ejemplo, una muestra archivada con un diagnóstico y/o historial de tratamiento conocido); una sección histológica (por ejemplo, una sección congelada o fijada con formol, por ejemplo, después de un largo período de almacenamiento), entre otros. Una muestra puede incluir cualquier material obtenido y/o derivado de una muestra biológica, incluyendo un polipéptido, y ácido nucleico (por ejemplo, ADN genómico, ADNc, ARN) purificado o procesado a partir de la muestra. La purificación y/o el procesamiento de la muestra pueden incluir una o más de entre extracción, concentración, aislamiento de anticuerpos, clasificación, concentración, fijación, adición de reactivos y similares. Opcionalmente, la muestra biológica incluye una muestra que contiene tejido, sangre completa, suero, plasma, raspado bucal, saliva, líquido cefalorraquídeo, orina, heces y médula ósea.

Opcionalmente, los métodos de detección que se proporcionan en el presente documento incluyen, pero sin limitación, técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o de detección basada en anticuerpos, tales como el ensayo inmunoabsorbente basado en enzimas (por ejemplo, ELISA), la clasificación de células por inmunofluorescencia (FACS), inmunohistoquímica, inmunofluorescencia (IF), transferencia Western, purificación por afinidad, formación de imágenes por transferencia de energía de resonancia fluorescente (FRET), recuperación de antígenos y/o métodos de detección de micromatrices. Opcionalmente, el método de detección incluye la espectrometría de masas.

Opcionalmente, el método de detección incluye marcar la muestra con un marcador detectable (por ejemplo, un marcador fluorescente o radioactivo), detección de biotina-avidina). La actividad o el nivel de una proteína marcadora también puede detectarse y/o cuantificarse mediante la detección o cuantificación del polipéptido expresado. El polipéptido puede detectarse y cuantificarse mediante cualquiera de una serie de medios bien conocidos por los expertos en la materia. Estos pueden incluir métodos bioquímicos analíticos tales como electroforesis, electroforesis capilar, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de hiperdifusión y similares, o diversos métodos inmunológicos tales como las reacciones de precipitación de líquido o gel, inmunodifusión (simple o doble), inmunoelectroforesis, radioinmunoensayo (RIA), ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzima (ELISA), ensayos inmunofluorescentes, transferencia Western, inmunohistoquímica y similares. Un experto puede adaptar fácilmente los métodos de detección de proteínas/anticuerpos conocidos para su uso en la determinación de si las células expresan un marcador de la presente divulgación.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento, prevención y/o control de un cáncer o neoplasia hemática en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de Compuesto 292, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesite. Opcionalmente, el compuesto se administra como un agente único.

Opcionalmente, el compuesto se administra en combinación con otro agente o modalidad terapéutica.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, la neoplasia hemática o un síntoma asociado a la neoplasia hemática abarca todos los tipos de manifestación de neoplasia hemática como se desvela en el presente documento o como se sabe en la técnica. Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, el cáncer o un síntoma asociado al cáncer abarca todos los tipos de manifestación del cáncer como se desvela en el presente documento o como se sabe en la técnica. Los síntomas pueden evaluarse usando ensayos y escalas que se desvelan y/o ejemplifican en el presente documento y/o que se conocen en la técnica.

Opcionalmente, el síntoma se reduce al menos aproximadamente el 2 %, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 % o al menos aproximadamente el 95 % con respecto a un nivel de control. El nivel de control incluye cualquier control adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, el nivel de control puede ser el nivel de pretratamiento en la muestra o el sujeto tratado, o puede ser el nivel en una población de control (por ejemplo, el nivel en sujetos que no tienen cáncer o neoplasia hemática o el nivel en muestras derivadas de sujetos que no tienen cáncer o neoplasia hemática). La disminución puede ser estadísticamente significativa, por ejemplo, según se evalúa usando una comparación estadística paramétrica o no paramétrica adecuada.

El sujeto puede ser un mamífero. El sujeto puede ser un ser humano.

El sujeto puede ser un modelo animal de cáncer o de neoplasia hemática, un ser humano con cáncer o neoplasia hemática, o un sujeto (por ejemplo, un ser humano) en riesgo de desarrollar cáncer o neoplasia hemática. El sujeto puede ser un ser humano que tenga antecedentes familiares de cáncer o neoplasia hemática, que sea portador de un gen asociado a cáncer o neoplasia hemática, que dé positivo para un biomarcador asociado a un cáncer o a una neoplasia hemática (por ejemplo, un biomarcador que se desvela en el presente documento), o una combinación de los mismos. El sujeto puede haber sido diagnosticado con cáncer o neoplasia hemática. El sujeto puede tener uno o más signos o síntomas asociados al cáncer o neoplasia hemática. El sujeto puede estar en riesgo de desarrollar cáncer o neoplasia hemática (por ejemplo, el sujeto es portador de un gen que, individualmente, o en combinación con otros genes o factores ambientales, se asocia al desarrollo de cáncer o neoplasia hemática).

El sujeto puede presentar un nivel elevado de una o más isoformas de PI3K (por ejemplo, PI3K-8 y/o PI3K-Y, lo que puede ser indicativo de una mayor probabilidad de responder a, u obtener una mejor eficacia de, un tratamiento o agente terapéutico particular, en comparación con otro sujeto con menor nivel de la isoforma o isoformas de PI3K. Los niveles de las isoformas de PI3K pueden evaluarse usando métodos conocidos en la técnica.

El sujeto puede presentar uno o más biomarcadores que se proporcionan en el presente documento, lo que puede ser indicativo de una mayor probabilidad de responder a, u obtener una mejor eficacia de, un tratamiento o agente terapéutico particular.

El sujeto puede tener una mutación (por ejemplo, un PNU) en un gen asociado al cáncer o neoplasia hemática. El gen puede seleccionarse entre CXCR4, IGH7, KRAS, NRAS, A20, CARD11, CD79B, TP53, CARD11, MYD88 , GNA13, MEF2B, TNFRSF14, MLL2, BTG1, EZH2, NOTCH1, JAK1, JAK2, PTEN, FBW7, PHF6 , IDH1, IDH2, TET2, FLT3, KIT, NPM1, CEBPA, DNMT3A, BAALC, RUNX1, ASXL1, IRF8 , POU2F2, WIF1, ARID1A, MEF2B, TNFAIP3, PIK3R1, MTOR, PIK3CA, PI3K5 y/o PI3Ky, o una combinación de los mismos. El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser MW y el sujeto tiene una deficiencia de PTEN.

El sujeto puede presentar una actividad de PI3K excesiva o una actividad anormal (por ejemplo, actividad excesiva o reducida) de uno o más componentes de la vía de señalización de PI3K (por ejemplo, Akt (PKB), mTOR, un Tec cinasa (por ejemplo, Btk, Itk, Tec), fosfolipasa C, PDK1, PKCs, NFkB, Rac Ge F (por ejemplo, Vav-1), o Rac).

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de una neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente que tiene una o más mutaciones seleccionadas entre mutaciones MYD88 (L265P), CXCR4, ARID1A, MUC16 , TRAF2, TRRAP y MYBBP1A, una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. El paciente puede tener MYD88 (L265P) y/o el dominio N-terminal de la mutación CXCR4. La neoplasia hemática puede ser macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). La neoplasia hemática puede ser LDLBG. La neoplasia hemática puede ser LLC. Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la MW que comprende administrar a un paciente que tiene una mutación CXCR4 una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En una realización, la mutación CXCR4 se produce en el dominio N-terminal de CXCR4. En otras realizaciones, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LDLBG que comprende administrar a un paciente que tiene una mutación CXCR4 una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. En una realización, la mutación CXCR4 puede producirse en el dominio N-terminal de CXCR4. En otras realizaciones, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la LLC que comprende administrar a un paciente que tiene una mutación CXCR4 una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente, la mutación CXCR4 se produce en el dominio N-terminal de CXCR4. Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la LLC que comprende administrar a un paciente que tiene una célula cancerosa positiva para CD38 una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente en ese método, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la LLC que comprende administrar a un paciente que tiene una célula cancerosa positiva para CD69 una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la LLC que comprende administrar a un paciente que tiene una célula cancerosa doblemente positiva para CD38/CD69 una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente, en un método de la presente divulgación, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la LLC que comprende administrar a un paciente que tiene una célula cancerosa positiva para Ki67 una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente en un método de la presente divulgación, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la LLC que comprende administrar a un paciente que tiene una célula cancerosa positiva para pAKT una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente en un método de la presente divulgación, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de la LLC que comprende administrar a un paciente que tiene una célula cancerosa doblemente positiva para Ki67/pAKT una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente en un método de la presente divulgación, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos que se describen a continuación en el presente documento.

Opcionalmente en un método de la presente divulgación, el sujeto ha sido tratado previamente para el cáncer o neoplasia hemática. Opcionalmente, el sujeto ha sido tratado previamente para el cáncer o neoplasia hemática pero no responde a las terapias convencionales. Por tanto, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o control de un cáncer o neoplasia hemática en un sujeto, que comprende administrar una cantidad eficaz de Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, a un sujeto que lo necesite, en donde al sujeto se le ha administrado previamente una terapia para el cáncer o neoplasia hemática.

Opcionalmente, al sujeto se le ha administrado previamente una terapia para el cáncer o neoplasia hemática al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes de que se le administrase el Compuesto 292. Opcionalmente, al sujeto se le ha administrado previamente una terapia para el cáncer o neoplasia hemática al menos 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses o 4 meses antes de que se le administrase Compuesto 292 o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Opcionalmente, al sujeto se le ha administrado una dosis estable de una terapia para el cáncer o neoplasia hemática antes de que se le administrase Compuesto 292 o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. Opcionalmente, al sujeto se le ha administrado una dosis estable de una terapia para el cáncer o neoplasia hemática durante al menos 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes de que se le administrase Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. Opcionalmente, al sujeto se le ha administrado una dosis estable de una terapia para el cáncer o neoplasia hemática durante al menos 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes de que se le administrase Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Opcionalmente, al sujeto se le ha administrado previamente una terapia para el cáncer o neoplasia hemática al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes, y al sujeto se le ha administrado una dosis estable de la misma terapia para el cáncer o neoplasia hemática durante al menos 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes de que se le administrase Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Opcionalmente, la dosis estable de la terapia administrada previamente es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1.000 mg por semana, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por semana, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg por semana, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por semana, de aproximadamente 2 a aproximadamente 75 mg por semana, de aproximadamente 3 a aproximadamente 50 mg por semana, de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg por semana, de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 25 mg por semana, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg por semana, de aproximadamente 12,5 a aproximadamente 25 mg por semana, de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 mg por semana o de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg por semana. La dosis total por semana puede administrarse una vez o puede administrarse entre dosis divididas.

Opcionalmente, el sujeto no ha sido tratado previamente para el cáncer o neoplasia hemática.

Una cantidad eficaz terapéutica o profiláctica de Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, puede ser de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1.000 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg por día o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por día.

La cantidad eficaz terapéutica o profiláctica puede ser de aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100 o aproximadamente 150 mg por día.

El intervalo de dosis diaria recomendada de Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, para las condiciones que se describen en el presente documento pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg por día, o de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg por día, preferentemente se proporciona como una única dosis una vez al día o en dosis divididas a lo largo del día. La dosis puede variar de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por día. La dosis puede variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg por día. Las dosis específicas por día incluyen 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 o 100 mg por día.

La dosis inicial recomendada puede ser de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50 o 100 mg por día. Opcionalmente, la dosis inicial recomendada puede ser de 0,5, 1,2, 3, 4 o 5 mg por día. La dosis puede aumentarse a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75 o 100 mg/día.

La cantidad eficaz terapéutica o profiláctica puede ser de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 9 mg/kg/día, de 0,01 a aproximadamente 8 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0 ,01 a aproximadamente 2 mg/kg/día o de aproximadamente 0 ,01 a aproximadamente 1 mg/kg/día.

La dosis administrada también puede expresarse en unidades distintas de mg/kg/día. Por ejemplo, las dosis para la administración parenteral pueden expresarse en mg/m2/día. Un experto habitual en la materia sabría fácilmente cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día según se proporcione la altura o el peso de un sujeto o ambos (véase www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm). Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg es aproximadamente igual a 38 mg/m2/día.

Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estacionario, que varía de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 pM o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración de plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración de plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración de plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración de plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración de plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración de plasma en estado estacionario, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 pM. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estacionario, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 pM.

Como se explica con más detalle a continuación en el presente documento, después de la administración de 25 mg o 75 mg BID de Compuesto 292, se descubrió que el compuesto se absorbe rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas que se observan normalmente aproximadamente 1 hora después de la dosificación. También se descubrió que el ABC aumenta proporcionalmente con las dosis hasta 75 mg BID, pero la semivida de eliminación (aproximadamente 4-5 horas tanto para 25 mg como para 75 mg BID) es independiente de la dosis. La concentración plasmática en estado estacionario antes de la dosis media después de 25 mg BlD fue de aproximadamente 390 ng/ml, lo que indica la supresión completa de PI3K-5 (CI90 = 361 ng/ml) con la inhibición de PI3K-Y (CI50 = 429 ng/ml) en todo el intervalo de dosificación.

Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estacionario a un nivel superior a la CI50 para una isoterma particular de PI3K. Opcionalmente, la cantidad del compuesto administrado es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estacionario a un nivel superior a la CI90 para una isoterma particular de PI3K. Opcionalmente, la isoterma de PI3K es PI3K-8 para la que la CI90 es de aproximadamente 361 mg/ml. Opcionalmente, la isoforma de PI3K es PI3K-Y para la que la CI50 es de aproximadamente 429 ng/ml.

, La isoforma de PI3K puede ser PI3K-8. , La isoforma de PI3K puede ser PI3K-Y. Opcionalmente, la cantidad de Compuesto 292 administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 300 ng/ml a aproximadamente 500 ng/ml, de aproximadamente 350 ng/ml a aproximadamente 450 ng/ml o de aproximadamente 380 ng/ml a aproximadamente 420 ng/ml. Opcionalmente, la cantidad de Compuesto 292 administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática del compuesto en estado estacionario de aproximadamente 390 ng/ml. Como se usa en el presente documento, la expresión "concentración plasmática en estado estacionario" es la concentración alcanzada después de un período de administración de un compuesto. Una vez que se alcanza el estado estacionario, hay pequeños picos y valles en la curva dependiente del tiempo de la concentración de plasma del compuesto.

Opcionalmente, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima (concentración del pico) del compuesto, que varía de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 pM o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática máxima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 pM.

Opcionalmente, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima (concentración de valle) del compuesto, que varía de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 pM, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 pM, de aproximadamente de 0,005 a aproximadamente 0,5 pM, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 pM o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 pM, cuando se administra más de una dosis. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 10 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0 ,01 a aproximadamente 10 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 1 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,5 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0 ,01 a aproximadamente 0,2 pM. Opcionalmente, la cantidad de compuesto administrada es suficiente para proporcionar una concentración plasmática mínima del compuesto de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 pM.

Opcionalmente, la cantidad administrada es suficiente para proporcionar un área bajo la curva (ABC) del compuesto, que varía de aproximadamente 50 a aproximadamente 10.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 a aproximadamente 50.000 ng*h/ml, de aproximadamente 100 a 25.000 ng*h/ml o de aproximadamente 10.000 a 25.000 ng*h/ml.

Sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que la administración de Compuesto 292 a un paciente con cáncer o neoplasia hemática da como resultado un rápido inicio de la respuesta en los pacientes. En consecuencia, El presente documento es un método para conseguir un inicio rápido de la respuesta en pacientes con cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar al paciente Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo. Opcionalmente, el inicio de la respuesta se consigue en aproximadamente 4 meses, 3 meses, 2 meses o 1 mes desde la fecha de la primera administración de Compuesto 292. El cáncer o neoplasia hemática puede ser un linfoma de linfocitos T y el inicio de la respuesta puede conseguirse en aproximadamente 2 meses desde la primera administración del compuesto. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es un linfoma de linfocitos T y el inicio de la respuesta se consigue en aproximadamente 1,9 meses desde la primera administración del compuesto. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es un linfoma de linfocitos B y el inicio de la respuesta se consigue en aproximadamente 2 meses desde la primera administración del compuesto. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es un linfoma de linfocitos B y el inicio de la respuesta se consigue en aproximadamente 1,8 meses desde la primera administración del compuesto.

El Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, puede administrarse por la vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, IVC, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), inhalación, nasal, vaginales, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). Opcionalmente, el compuesto se administra por vía oral. Opcionalmente, el compuesto se administra por vía parenteral. Opcionalmente, el compuesto se administra por vía intravenosa.

El Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, puede administrarse una vez al día (QD), o dividirse en múltiples dosis diarias como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID) y cuatro veces al día (QID). Además, la administración puede ser continua (es decir, a diario durante días consecutivos o todos los días), intermitente, por ejemplo, en ciclos (es decir, incluyendo días, semanas o meses de descanso sin fármaco). Como se usa en el presente documento, la expresión "a diario" se refiere a que un compuesto terapéutico se administra una vez o más de una vez al día, por ejemplo, durante un período de tiempo. El término "continuo" se refiere a que un compuesto terapéutico se administra a diario durante un período ininterrumpido de al menos 10 días a 52 semanas. El término "intermitente" o "intermitentemente", como se usa en el presente documento, significa detenerse y comenzar a intervalos regulares o irregulares. Por ejemplo, la administración intermitente de Compuesto 292 es la administración durante uno a seis días por semana, la administración en ciclos (por ejemplo, la administración a diario durante dos a ocho semanas consecutivas, después un período de descanso sin administración durante hasta una semana) o la administración en días alternos. El término "ciclación", como se usa en el presente documento, significa que un compuesto terapéutico se administra a diario o de forma continua pero con un período de descanso (por ejemplo, después de una dosificación durante 7, 14, 21 o 28 días).

Opcionalmente, la frecuencia de la administración está en el intervalo de aproximadamente una dosis diaria a aproximadamente una dosis mensual. Opcionalmente, la administración es una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día, una vez cada dos días, dos veces a la semana, una vez cada semana, una vez cada dos semanas, una vez cada tres semanas o una vez cada cuatro semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra una vez al día. Opcionalmente, el compuesto se administra dos veces al día. Opcionalmente, el compuesto se administra tres veces al día. Opcionalmente, el compuesto se administra cuatro veces al día.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 2,5, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 mg o 75 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 0,5 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 1 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o un enantiómero o una mezcla de enantiómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 5 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 8 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 15 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 25 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 35 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 50 mg BID. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra aproximadamente 75 mg BID.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra una vez al día de un día a seis meses, de una semana a tres meses, de una semana a cuatro semanas, de una semana a tres semanas o de una semana a dos semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra una vez al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra una vez al día durante una semana. Opcionalmente, el compuesto se administra una vez al día durante dos semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra una vez al día durante tres semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra una vez al día durante cuatro semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra una vez al día durante más de cuatro semanas.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, se administra dos veces al día de un día a seis meses, de una semana a tres meses, de una semana a cuatro semanas, de una semana a tres semanas o de una semana a dos semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra dos veces al día durante una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra dos veces al día durante una semana. Opcionalmente, el compuesto se administra dos veces al día durante dos semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra dos veces al día durante tres semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra dos veces al día durante cuatro semanas. Opcionalmente, el compuesto se administra dos veces al día durante más de cuatro semanas.

el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, puede entregarse en forma de una única dosis tal como, por ejemplo, una única inyección en bolo o comprimidos o píldoras orales; o a lo largo del tiempo, tal como, por ejemplo, por infusión continua a lo largo del tiempo o dosis en bolo divididas a lo largo del tiempo. El compuesto puede administrarse repetidamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el paciente experimente una enfermedad estable o regresión, o hasta que el paciente experimente progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Terapia de combinación

Un compuesto que se desvela en el presente documento puede administrarse en combinación con una o más de otras terapias. En el presente documento se desvelan métodos para terapias de combinación en los que un agente que se sabe que modula otras vías, u otros componentes de la misma vía, o incluso conjuntos superpuestos de enzimas diana se usan en combinación con el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo. Opcionalmente, dicha terapia incluye, pero sin limitación, la combinación del compuesto objeto con agentes quimioterápicos, anticuerpos terapéuticos y/o tratamiento de radiación, para proporcionar un efecto terapéutico sinérgico o aditivo.

Por "en combinación con" no se pretende implicar que la otra terapia y el modulador de PI3K deban administrarse al mismo tiempo y/o formularse para su entrega conjunta, aunque estos métodos de entrega están dentro del alcance de la presente divulgación. El compuesto que se proporciona en el presente documento puede administrarse simultáneamente con, antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes), o después de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas después), una o más de otras terapias (por ejemplo, uno o más de otros agentes adicionales). En general, cada agente terapéutico se administrará a una dosis y/o según un programa determinado para ese agente particular. El otro agente terapéutico puede administrarse con el compuesto que se proporciona en el presente documento en una composición única o por separado en una composición diferente. La triple terapia también se contempla en el presente documento.

En general, se espera que los agentes terapéuticos adicionales empleados en combinación se utilicen a niveles que no excedan los niveles en los que se utilizan individualmente. Los niveles utilizados en combinación pueden ser inferiores a los utilizados individualmente.

El compuesto puede ser un tratamiento de primera línea para el cáncer o neoplasia hemática, es decir, puede usarse en un sujeto al que no se le haya administrado previamente otro fármaco o terapia destinados a tratar el cáncer o neoplasia hemática o uno o más síntomas de los mismos.

El compuesto puede ser un tratamiento de segunda línea para el cáncer o neoplasia hemática, es decir, puede usarse en un sujeto al que se le haya administrado previamente otro fármaco o terapia destinados a tratar el cáncer o neoplasia hemática o uno o más síntomas de los mismos.

El compuesto puede ser un tratamiento de tercera o cuarta línea para el cáncer o neoplasia hemática, es decir, puede usarse en un sujeto al que se le hayan administrado previamente otros dos o tres fármacos o terapias destinados a tratar el cáncer o neoplasia hemática o uno o más síntomas de los mismos.

Opcionalmente, cuando se administran dos agentes, los agentes pueden administrarse en cualquier orden. Por ejemplo, los dos agentes pueden administrarse simultáneamente (es decir, esencialmente al mismo tiempo o dentro del mismo tratamiento) o secuencialmente (es decir, uno inmediatamente después del otro o, como alternativa, con una separación entre la administración de los dos). Opcionalmente, el compuesto que se proporciona en el presente documento se administra secuencialmente (es decir, después del primer producto terapéutico).

En el presente documento se desvela una terapia de combinación para inhibir el crecimiento celular anormal en un sujeto que comprende administrar un compuesto que se desvela en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables), en combinación con una cantidad de un agente antineoplásico (por ejemplo, un agente quimioterápico). Actualmente se conocen en la técnica muchos quimioterápicos que pueden usarse en combinación con el Compuesto 292.

La quimioterapia puede seleccionarse entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos. Son ejemplos no limitantes los agentes quimioterápicos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no péptidas tales como Gleevec® (mesilato de imatinib), Velcade® (bortezomib), Casodex™ (bicalutamida), Iressa® (gefitinib), Tarceva® (erlotinib) y Adriamycin® (doxorrubicina), así como una serie de agentes quimioterápicos. Los ejemplos no limitantes de agentes quimioterápicos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida (CYTOXAN™); sulfonatos de alquilo tales como busulfán, improsulfano y piposulfán; aziridinas, tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas, incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; inhibidores de BTK tales como ibrutinib (PCI-32765), AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), que también puede denominarse CC-292, Dasatinib, LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)3-hidroxi-2-butenamida), On O-WG-307, GDC-0834, RN-486 (6-ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il)fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-terc-butilbenzamida), CGI-1746 (4-(terc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), ONO-4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD) y CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)fenoxi)-N-metilpicolinamida); inhibidores de HDAC tales como vorinostat, romidepsina, panobinostat, ácido valproico, belinostat, mocetinostat, abrexinostat, entinostat, SB939, resminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACY-1215 y kevetrina; inhibidores de EZH2 tales como, pero sin limitación, EPZ-6438 (N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-il)metil)-5-(etil(tetrahidro-2H-pirano-4-il)amino)-4-metil-4'-(morfolinometil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida), GSK-126 ((S)-1-(secbutil)-N-((4,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-3-metil-6-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indol-4-carboxamida), GSK-343 (1-isopropil-N-((6-metil-2-oxo-4-propil-1,2-dihidropiridin-3-il)metil)-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1 H-indazol-4-carboxamida), El1, 3-deazanoplanocina A (DNNep, 5R-(4-amino-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-1-il)-3-(hidroximetil)-3-ciclopenteno-1S,2R-diol), dúplex de ARN de interferencia pequeño (ARNip) dirigidos contra EZH2 (S. M. Elbashir et al., Nature 411: 494-498 (2001)), isoliquiritigenina y los que se proporcionan en, por ejemplo, las Publicaciones de los EE.UU. N.° 2009/0012031, 2009/0203010, 2010/0222420, 2011/0251216, 2011/0286990, 2012/0014962, 2012/0071418, 2013/0040906 y 2013/0195843; inhibidores de JAK/STAT tales como lestaurtinib, tofacitinib, ruxolitinib, pacritinib, CYT387, baricitinib, GLPG0636, TG101348, INCB16562, CP-690550 y AZD1480; inhibidores de PKC-p tales como Enzastaurina; inhibidores de SYK tales como, pero sin limitación, GS-9973, R788 (fostamatinib), PRT 062607, R406, (S)-2-(2-((3,5-dimetilfenil)amino)pirimidin-4-il)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-4-metiltiazol-5-carboxamida, R112, GSK143, bAy 61-3606, PP2, PRT 060318, R348 y los que se proporcionan en, por ejemplo, las Publicaciones de los EE.UU. N.° 2003/0113828, 2003/0158195, 2003/0229090, 2005/0075306, 2005/0232969, 2005/0267059, 2006/0205731, 2006/0247262, 2007/0219152, 2007/0219195, 2008/0114024, 2009/0171089, 2009/0306214, 2010/0048567, 2010/0152159, 2010/0152182, 2010/0316649, 2011/0053897, 2011/0112098, 2011/0245205, 2011/0275655, 2012/0027834, 2012/0093913, 2012/0101275, 2012/0130073, 2012/0142671, 2012/0184526, 2012/0220582, 2012/0277192, 2012/0309735, 2013/0040984, 2013/0090309, 2013/0116260 y 2013/0165431; un inhibidor dual SYK/JAK tal como PRT2070; mostazas nitrogenadas tales como bendamustina, clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tales como aclacinomicinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos de ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pralatrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina, 6 -azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antisuprarrenales, tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor del ácido fólico, tal como ácido folínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatrexato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.R™; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2 ,2 ',2 "-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por ejemplo, paclitaxel (por ejemplo, TAXOL™) y docetaxel (por ejemplo, TAXOTERE™) y ABRAXAn E® (partículas de paclitaxel unidas a proteína ); ácido retinoico; esperamicinas; capecitabina; y formas farmacéuticas aceptables (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterápicos adecuados agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción hormonal sobre los tumores, tales como los antiestrógenos, incluyendo, por ejemplo, el tamoxifeno (Nolvadex™), raloxifeno, 4(5)-imidazoles inhibidores de aromatasa, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos, tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6 -tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO). Cuando se desee, los compuestos o la composición farmacéutica que se proporcionan en el presente documento pueden usarse en combinación con fármacos antineoplásicos habitualmente prescritos, tales como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, abagovomab, acridina carboxamida, adecatumumab, 17-N-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina, alfaradina, alvocidib, 3-aminopiridina-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, amonafida, antracenodiona, inmunotoxinas anti-CD22, antineoplásica, hierbas antitumorigénicas, apazicuona, atiprimod, azatioprina, belotecán, bendamustina, BIBW 2992, biricodar, brostalicina, briostatina, butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia), caliculina, crizotinib, agentes antineoplásicos inespecíficos del ciclo celular, ácido dicloroacético, discodermolida, elsamitrucina, enocitabina, epotilona, eribulina, everolimus, exatecán, exisulind, ferruginol, forodesina, fosfestrol, pauta de quimioterapia ICE, IT-10 1 , imexón, imiquimod, indolocarbazol, irofulveno, laniquidar, larotaxel, lenalidomida, lucantona, lurtotecán, mafosfamida, mitozolomida, nafoxidina, nedaplatino, olaparib, ortataxel, PAC-1, papaya, pixantrona, inhibidor del proteasoma, rebecamicina, resiquimod, rubitecán, SN-38, salinosporamida A, sapacitabina, Stanford V, swainsonina, talaporfina, tariquidar, tegafur-uracilo, temodar, tesetaxel, tetranitrato de triplatino, tris(2 -cloroetil)amina, troxacitabina, uramustina, vadimezán, vinflunina, ZD6126 y zosuquidar.

El quimioterápico puede seleccionarse entre los inhibidores de hedgehog, incluyendo, pero sin limitación, I PI-926 (Véase la Patente de los EE.UU. 7.812.164). Otros inhibidores de hedgehog adecuados incluyen, por ejemplo, los descritos y desvelados en la Patente de los EE.UU. 7.230.004, la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2008/0293754, la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2008/0287420 y la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2008/0293755. Los ejemplos de otros inhibidores de hedgehog adecuados incluyen los descritos en las Publicaciones de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° US 2002/0006931, US 2007/0021493 y US 2007/0060546 y las Publicaciones de Solicitud Internacional N.° WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344, WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, WO 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, WO 2007/120827, WO 2007/131201, WO 2008/070357, WO 2008/110611, WO 2008/112913 y WO 2008/131354. Ejemplos adicionales de inhibidores de hedgehog incluyen, pero sin limitación, GDC-0449 (también conocido como RG3616 o vismodegib) descrito en, por ejemplo, Von Hoff D. et al., N. Engl. J. Med.

2009; 361(12): 1164-72; Robarge K.D. et al., Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(19): 5576-81; Yauch, R. L. et al. (2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress: 1-3 (10.1126/science.1179386); Rudin, C. et al. (2009) New England J of Medicine 361-366 (10.1056/nejma0902903); BMS-833923 (también conocido como XL139) descrito en, por ejemplo, in Siu L. et al., J. Clin. Oncol. 2010; 28:15s (supl; res. 2501); y el Identificador de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional de Salud N.° NCT006701891; LDE-225 descrito, por ejemplo, en Pan S. et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010; 1(3): 130­ 134; LEQ-506 descrito, por ejemplo, en el Identificador de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional de Salud N.° NCT01106508; PF-04449913 descrito, por ejemplo, en el Identificador de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional de Salud N.° NCT00953758; antagonistas de la vía de hedgehog desvelados en la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2010/0286114; SMOi2-17 descrito, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2010/0093625; SANT-1 y SANT-2 descritos, por ejemplo, en Rominger C.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329(3): 995-1005; 1 -piperazinil-4-arilftalazinas o análogos de las mismas, descritas en Lucas B.S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20(12): 3618-22.

Otras terapias hormonales y agentes quimioterápicos incluyen, pero sin limitación, antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno y acetato de megestrol), agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina y leuprolida), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida y bicalutamida), terapias fotodinámicas (por ejemplo, vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizante Pc4 y desmetoxi-hipocelina A (2BA-2-DMHA)), mostazas nitrogenadas (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina y melfalán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por ejemplo, busulfán y treosulfán), triazenos (por ejemplo, dacarbazina, temozolomida), compuestos que contienen platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina), taxoides o taxanos (por ejemplo, paclitaxel o un equivalente de paclitaxel tal como paclitaxel unido a albúmina en nanopartículas (Abraxane), paclitaxel unido a ácido docosahexaenoico (DHA-paclitaxel, Taxoprexin), paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), profármaco activado por tumor (TAP) ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido al péptido EC-1 que reconoce erbB2) y paclitaxel conjugado con glucosa, por ejemplo, succinato de 2 '-paclitaxel metil 2 -glucopiranosilo; docetaxel, taxol), epipodofilinas (por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminocamptotequina, camptoirinotecán, irinotecán, crisnatol, mitomicina C), antimetabolitos, inhibidores de DHFR (por ejemplo, metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inhibidores de IMP deshidrogenasa (por ejemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina y EICAR), inhibidores de ribonucleótida reductasa (por ejemplo, hidroxiurea y deferoxamina), análogos de uracilo (por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, doxifluridina, raltitrexed, tegafur-uracilo, capecitabina), análogos de citosina (por ejemplo, citarabina (ara C, arabinósido de citosina) y fludarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina y tioguanina), análogos de la vitamina D3 (por ejemplo, EB 1089, CB 1093 y KH 1060), inhibidores de la isoprenilación (por ejemplo, lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo, ión de 1-metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, estaurosporina), actinomicina (por ejemplo, actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por ejemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposómica pegilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona), inhibidores de MDR (por ejemplo, verapamilo), inhibidores de Ca2+ ATPasa (por ejemplo, tapsigargina), talidomida, lenalidomida (REVLiM iD®), inhibidores de tirosina cinasa (por ejemplo, axitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTINTM, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TARCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PLLAADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), sorafenib (NEXa Va R®), everolimus (AFINITOR®), alemtuzumab (CAM PATH®), gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR-258), BIBW2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647 y/o XL228), inhibidores del proteasoma (por ejemplo, bortezomib (Velcade)), inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersén, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbazina, prednisolona, dexametasona, camptotecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalán, leurosidina, leurosina, clorambucilo, trabectedina, procarbazina, discodermolida, carminomicina, aminopterina y hexametil melamina.

Los agentes bioterápicos de ejemplo incluyen, pero sin limitación, interferones, citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interferón a, interferón y), vacunas, factores de crecimiento hematopoyéticos, seroterapia monoclonal, agentes inmunoestimulantes y/o inmunomoduladores (por ejemplo, IL-1, 2, 4, 6 , o 12), factores de crecimiento de células inmunitarias (por ejemplo, GM-CSF) y anticuerpos (por ejemplo, Herceptin (trastuzumab), T-DM1, AVASTIN (bevacizumab), ERBITUX (cetuximab), Vectibix (panitumumab), Rituxan (rituximab), Bexxar (tositumomab) o Perjeta (pertuzumab)).

Opcionalmente, el agente bioterápico es un anticuerpo anti-CD37 tal como, pero sin limitación, IMGN529, K7153A y t RU-016. Opcionalmente, el agente bioterápico es un anticuerpo anti-CD20 tal como, pero sin limitación, 1311 tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab, obinutuzumab y ofatumumab. Opcionalmente, el agente bioterápico es un anticuerpo anti-CD52 tal como, pero sin limitación, alemtuzumab.

Opcionalmente, el quimioterápico se selecciona entre inhibidores de HSP90. El inhibidor de HSP90 puede ser un derivado de geldanamicina, por ejemplo, un inhibidor de HSP90 de benzoquinona o higroquinona ansamicina (por ejemplo, I PI-493 y/o I PI-504). Los ejemplos no limitantes de inhibidores de HSP90 incluyen I PI-493, I PI-504, 17-AAg (también conocido como tanespimicina o CNF-1010 ), BIIB-021 (CNF-2024), BIiB-028, AUY-922 (también conocido como VER-49009), SNX-5422, STA-9090, AT-13387, XL-888 , MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, Macbecina (por ejemplo, Macbecina I, Macbecina II), CCT-018159, CCT-129397, PU-H71 o PF-04928473 (SNX-2112 ).

Opcionalmente, el quimioterápico se selecciona entre inhibidores de PI3K (por ejemplo, incluyendo aquellos inhibidores de PI3K que se proporcionan en el presente documento y aquellos inhibidores de PI3K que no se proporcionan en el presente documento). Opcionalmente, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de las isoformas delta y gamma de PI3K. Opcionalmente, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de la isoforma delta de PI3K. Opcionalmente, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de la isoforma gamma de PI3K. Opcionalmente, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de la isoforma alfa de PI3K. Opcionalmente, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de una o más isoformas alfa, beta, delta y gamma de PI3K. Se describen inhibidores de PI3K de ejemplo que pueden usarse en combinación en, por ejemplo, los documentos WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556; US 2009/0312310 y US 2011/0046165. Los inhibidores de PI3K adicionales que pueden usarse en combinación con las composiciones farmacéuticas, incluyen, pero sin limitación, AMG-319, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL499, XL756, XL147, PF-4691502, BKM 120, GA-101 (obinutuzumab), CAL-101 (GS-1101), CAL 263, SF1126, PX-886 , y un inhibidor dual de PI3K (por ejemplo, Novartis BEZ235). Opcionalmente, el inhibidor de PI3K es una isoquinolinona.

Opcionalmente, el quimioterápico se selecciona entre inhibidores de la cinasa 1 similar a polo (PLK1) tales como, pero sin limitación, volasertib (BI6727; W-((1S,4S)-4-(4-(ciclopropilmetil)piperazina-1-il)ciclohexil)-4-(((R)-7-etil-8-isopropil-5-metil-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropteridin-2-il)amino)-3-metoxibenzamida), BI2536 ((R)-4-[(8-Ciclopentil-7-etil-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-6-oxo-2-pteridinil)amino]-3-metoxi-N-(1-metil-4-piperidinil)benzamida), ZK-Tiazolidona ((ácido 2-imidazol-1-il-1-oxidanil-1-fosfonoetil)fosfónico), TAK-960 (4-((9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-il)amino)-2-fluoro-5-metoxi-N-(1-metilpiperidin-4-il)benzamida), MLN0905 (2-((5-(3-(dimetilamino)propil)-2-metilpiridina-3-il)amino)-9-(trifluorometil)-5H-benzo[b]pirimido[4,5-d]azepina-6(7H)tiona), GSK461364 ((R)-5-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-3-(1-(2-(trifluorometil)fenil)etoxi)tiofeno-2-carboxamida), rigosertib (ON-0l910; (E)-2-((2-metoxi-5-(((2,4,6-trimetoxistrofenil)sulfonil)metil)fenil)amino)acetato de sodio y HMN-214 (1-óxido de (E)-4-(2-(N-((4-metoxifenil)sulfonil)acetamido)estiril)piridina).

Opcionalmente, el quimioterápico se selecciona entre inhibidores de IRAK. Los inhibidores de la familia de las proteína cinasas IRAK se refieren a compuestos que inhiben la función de las proteína cinasas IRAK y, más preferentemente, a compuestos que inhiben la función de IRAK-4 y/o IRAK-1. Los ejemplos de inhibidores de IRAK incluyen, pero sin limitación, inhibidores de IRAK4 tales como ND-2110 y ND-2158; los inhibidores de IRAK desvelados en los documentos WO2003/030902, WO2004/041285, WO2008/030579 y Buckley et al. (IRAK-4 inhibitors. Part 1: a series of amides. En Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11): 3211-3214; Ir Ak -4 inhibitors. Part II: a structurebased assessment of imidazo[1,2-a]pyridine binding. En Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11): 3291­ 3295; IRAK-4 inhibitors. Part III: a series of imidazo[1,2-a]pyridines. En Bioorganic & medicinal chemistry letters 2008, 18(11): 3656-3660); RO6245, RO0884, N-acetil 2-aminobenzimidazoles 1-(2-(4-Morfolinil)-etil)-2-(3-nitrobenzoilamino)-benzimidazol y/o N-(2-Morfoliniletil)-2-(3-nitrobenzoilamido)-benzimidazol.

En el presente documento se desvela un método para usar el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, en combinación con radioterapia para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el sujeto. Se conocen técnicas para la administración de radioterapia en la técnica y estas técnicas pueden usarse en la terapia de combinación que se describe en el presente documento. La administración de Compuesto 292 en esta terapia de combinación puede determinarse como se describe en el presente documento.

Puede administrarse radioterapia a través de uno de varios métodos, o una combinación de métodos, incluyendo, pero sin limitación, terapia de haz externo, radioterapia interna, radiación de implantes, radiocirugía estereotáxica, radioterapia sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", como se usa en el presente documento, se refiere a la radioterapia entregada mediante un material radiactivo confinado espacialmente e insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de enfermedad proliferativa tisular. Se pretende que el término incluya, sin limitación, la exposición a isótopos radiactivos (por ejemplo, At-211, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioactivos de Lu). Las fuentes de radiación adecuadas para su uso como acondicionador celular, como se proporcionan en el presente documento, incluyen tanto sólidos como líquidos. A modo de ejemplo no limitante, la fuente de radiación puede ser un radionúclido, tal como I-125, 1-131, Yb-169 , Ir-192 como fuente sólida, I-125 como fuente sólida u otros radionúclidos que emitan fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radiactivo también puede ser un líquido hecho de cualquier solución de radionúclido o radionúclidos, por ejemplo, una solución de I-125 o I-131, o puede producirse un líquido radiactivo usando una suspensión de un líquido adecuado que contenga partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, talse como Au-198, Y-90. Por otra parte, el radionúclido o radionúclidos pueden incorporarse en un gel o microesferas radioactivas.

Sin quedar limitados por ninguna teoría, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, pueden hacer que las células anormales sean más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de destruir y/o inhibir el crecimiento de dichas células. En consecuencia, en el presente documento se proporciona un método para sensibilizar las células anormales en un sujeto al tratamiento con radiación que comprende administrar al sujeto de una cantidad de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, cuya cantidad es eficaz en la sensibilización de las células anormales al tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto utilizado en este método puede determinarse de acuerdo con los medios para determinar las cantidades eficaces de dichos compuestos.

En el presente documento se desvela un método para usar el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, en combinación con terapia hormonal para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el sujeto.

En el presente documento se desvela un método para usar el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, en combinación con la cirugía para inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el sujeto.

Opcionalmente, un compuesto como se desvela en el presente documento, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se desvela en el presente documento, pueden usarse en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, inhibidores de la glicólisis o inhibidores de la autofagia.

Otros agentes terapéuticos, tales como inhibidores de MMP-2 (metalproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), puede usarse junto con el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que se describe en el presente documento. Dichos agentes terapéuticos incluyen, por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz útiles en el documento Wo 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), el documento WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), la Solicitud de Patente europea N.° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la Solicitud de Patente europea N.° 99308617.2 (presentada el viernes, 29 de octubre de 1999), el documento Wo 98/07697 (publicado el jueves, 26 de febrero de 1998), el documento WO 98/03516 (publicado el jueves, 29 de enero de 1998), el documento WO 98/34918 (publicado el jueves, 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/34915 (publicado el jueves, 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/33768 (publicado el jueves, 6 de agosto de 1998), el documento WO 98/30566 (publicado el jueves, 16 de julio de 1998), la Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), la Publicación de Patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), el documento WO 90/05719 (publicado el jueves, 31 de mayo de 1990), el documento WO 99/52910 (publicado el jueves, 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/52889 (publicado el jueves, 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/29667 (publicado el jueves, 17 de junio de 1999), la Solicitud internacional PCT N.° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la Solicitud de Patente europea N.° 99302232.1 (presentada el jueves, 25 de marzo de 1999), la Solicitud de Patente de Gran Bretaña N.° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la Solicitud Provisional de los EE.UU. N.° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la Patente de los EE.UU. 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), la Patente de los EE.UU. 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y la Publicación de la Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997). Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 pueden ser aquellos que tengan poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Otros ejemplos son aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (por ejemplo, Ma P-1), MMP-3, MMP-4, MMP-5, Mm P-6 , MMP-7, MMP-8 , MMP-10, MMP-11, Mm P-12 y MMP-13). Algunos ejemplos no limitantes de inhibidores de MMP son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.

Los inhibidores de la autofagia incluyen, pero sin limitación, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, ribósido de 5-amino-4-imidazol carboxamida (AICAR), ácido okadaico, toxinas de algas supresoras de la autofagia que inhiben proteína fosfatasas de tipo 2A o tipo 1, análogos de AMPc y fármacos que elevan los niveles de AMPc, tales como adenosina, LY204002, ribósido de N6 -mercaptopurina y vinblastina. Además, también pueden usarse ARNip o antisentido que inhiban la expresión de proteínas, incluyendo, pero sin limitación, ATG5 (que están implicadas en la autofagia).

Otros agentes terapéuticos de ejemplo útiles para una terapia de combinación incluyen, pero sin limitación, agentes como se han descrito anteriormente, radioterapia, antagonistas hormonales, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y antitiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotropa; esteroides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y las acciones de las hormonas de la corteza suprarrenal, insulina, agentes hipoglucemiantes orales y la farmacología del páncreas endocrino, agentes que afectan a la calcificación y el recambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas tales como vitaminas hidrosolubles, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas liposolubles, vitaminas A, K y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos; agentes anticolinesterásicos; agentes que actúan en la unión neuromuscular y/o en los ganglios autonómicos; catecolaminas, fármacos simpaticomiméticos y agonistas o antagonistas de receptores adrenérgicos; y agonistas y antagonistas de los receptores de la 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).

Los agentes terapéuticos también pueden incluir agentes para el dolor y la inflamación tales como histamina y antagonistas de histamina, bradicinina y antagonistas de bradicinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipídicas que se generan por biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolípidos de membrana, eicosanoides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes analgésicos-antipiréticos, agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa- 2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina, gastrina, citocinas que median las interacciones implicadas en las respuestas inmunitarias humorales y celulares, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, agonistas p-adrenérgicos, ipratropio, glucocorticoides, metilxantinas, bloqueantes del canal de sodio, agonistas de los receptores de opioides, bloqueantes de los canales de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno.

Los ejemplos de anticuerpos terapéuticos que pueden combinarse con el Compuesto 292 incluyen, pero sin limitación, anticuerpos anti-tirosina cinasas receptoras (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) y otros anticuerpos tales como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.

Por otra parte, los métodos del presente documento también contemplan agentes terapéuticos utilizados para la inmunomodulación, tales como inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes. Además, los métodos del presente documento también contemplan agentes terapéuticos que actúan sobre la sangre y los órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos, factores de crecimiento, minerales y vitaminas, fármacos anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios.

En el tratamiento del carcinoma renal, puede combinarse Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables) del mismo, o una composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento, con sorafenib y/o avastin. Para el tratamiento de un trastorno del endometrio, puede combinarse Compuesto 292 con doxorrubicina, taxotere (taxol) y/o cisplatino (carboplatino). Para el tratamiento del cáncer de ovario, puede combinarse Compuesto 292 con cisplatino, carboplatino, docetaxel, doxorrubicina, topotecán y/o tamoxifeno. Para el tratamiento del cáncer de mama, puede combinarse Compuesto 292 con paclitaxel o docetaxel, gemcitabina, capecitabina, tamoxifeno, letrozol, erlotinib, lapatinib, PD0325901, bevacizumab, trastuzumab, OSI-906 y/o OSI-930. Para el tratamiento del cáncer de pulmón, puede combinarse un compuesto como se proporciona en el presente documento con paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, cisplatino, pemetrexed, erlotinib, PD0325901 y/o bevacizumab.

El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser un cáncer hemático, por ejemplo, linfoma (por ejemplo, linfoma de linfocitos T; LNH), mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple) y leucemia (por ejemplo, LLC), y el Compuesto 292 puede usarse en combinación con: inhibidores de HDAC tales como vorinostat, romidepsina y a CY-1215; inhibidores de mTOR tales como everolimus; anti-folatos tales como pralatrexato; mostaza nitrogenada tal como bendamustina; gemcitabina, opcionalmente en combinación con oxaliplatino; combinación de rituximab-ciclofosfamida; inhibidores de PI3K tales como GS-1101, XL 499, GDC-0941 y Am G-319; inhibidores de la angiogénesis tales como pomalidomida o inhibidores de BTK tales como ibrutinib, AVL-292, Dasatinib, LFM-AI3, ONO-WG-307 y GDC-0834.

El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser LDLBG, y el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con inhibidores de HDAC que se proporcionan en el presente documento. En una realización particular, el inhibidor de HDAC es ACY-1215.

El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser LDLBG, y el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con inhibidores de BTK que se proporcionan en el presente documento. El inhibidor de BTK puede ser ibrutinib. El inhibidor de BTK puede ser AVL-292.

El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser LDLBG, y el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con inhibidores de IRAK que se proporcionan en el presente documento. El inhibidor de IRAK puede ser ND-2110 o ND-2158.

El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser MW, y el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con inhibidores de BTK que se proporcionan en el presente documento. El inhibidor de BTK puede ser ibrutinib. El inhibidor de BTK puede ser AVL-292.

El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser MW, y el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con inhibidores de IRAK4 que se proporcionan en el presente documento. El inhibidor de IRAK4 puede ser ND-2110 o ND-2158.

El trastorno que ha de tratarse, prevenirse y/o controlarse puede ser LLA-T, el sujeto/paciente puede tener una deficiencia de PTEN, y el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, puede usarse en combinación con doxorrubicina y/o vincristina.

Pueden encontrarse agentes terapéuticos adicionales que pueden combinarse con un compuesto que se desvela en el presente documento en la décima edición de "The Pharmacological Basis of Therapeutics" de Goodman y Gilman, editada por Hardman, Limbird and Gilman, o el Physician's Desk Reference.

El Compuesto 292 puede usarse en combinación con otros agentes adecuados, dependiendo de la afección que se esté tratando. Por tanto, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se coadministrará opcionalmente con otros agentes. Cuando se usa en terapia de combinación, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse con un segundo agente simultáneamente o por separado. Esta administración en combinación puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, la administración simultánea en formas farmacéuticas separadas y la administración por separado. Es decir, el Compuesto 292 y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden formularse juntos en la misma forma farmacéutica y administrarse simultáneamente. Como alternativa, el Compuesto 292 y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse simultáneamente, en donde ambos agentes están presentes en formulaciones separadas. En otra alternativa, el Compuesto 292 puede administrarse solamente seguido de cualquiera de los agentes descritos anteriormente, o viceversa. En el protocolo de administración por separado, el Compuesto 292 y cualquiera de los agentes descritos anteriormente pueden administrarse con unos pocos minutos de diferencia, o con unas pocas horas de diferencia, o con unos pocos días de diferencia.

La administración de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede efectuarse mediante cualquier método que permita entregar el compuesto al sitio de acción. Una cantidad eficaz de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, mediante inyección intraarterial, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía parenteral, por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía oral, por vía tópica, en forma de un inhalador, o a través de un dispositivo impregnado o recubierto tal como una endoprótesis, por ejemplo, o un polímero cilíndrico inserto en una arteria.

Cuando el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una semivida más corta que el compuesto que se proporciona en el presente documento, las formas de dosis unitarias del agente y del compuesto que se proporciona en el presente documento, pueden ajustarse en consecuencia.

Opcionalmente, el compuesto y el segundo agente se administran en forma de composiciones separadas, por ejemplo, composiciones farmacéuticas. Opcionalmente, el modulador de PI3K y el agente se administran por separado, pero por la misma vía (por ejemplo, ambos por vía oral o ambos por vía intravenosa). Opcionalmente, el modulador de PI3K y el agente se administran en la misma composición, por ejemplo, composición farmacéutica.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un inhibidor de HDAC, tal como, por ejemplo, belinostat, vorinostat, panobinostat, ACY-1215 o romidepsina.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un inhibidor de mTOR, tal como, por ejemplo, everolimus (rA d 001).

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un inhibidor del proteasoma, tal como, por ejemplo, bortezomib o carfilzomib.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un inhibidor de PKC-p, tal como, por ejemplo, Enzastaurina (LY317615).

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un inhibidor de JAK/STAT, tal como, por ejemplo, INCB16562 o AZD1480.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un anti-folato, tal como, por ejemplo, pralatrexato.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un inhibidor de la farnesil transferasa, tal como, por ejemplo, tipifarnib.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con bendamustina y un agente activo adicional. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LNHi.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con rituximab y un agente activo adicional. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LNHi.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con bendamustina y rituximab. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LNHi.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LLC.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un anticuerpo o un agente biológico, tal como, por ejemplo, alemtuzumab, rituximab, ofatumumab o brentuximab vedotina (SGN-035). Opcionalmente, el segundo agente es rituximab. Opcionalmente, el segundo agente es rituximab y la terapia de combinación es para tratar, prevenir y/o controlar LNHi, LF, zona marginal esplénica, zona marginal ganglionar, zona marginal extraganglionar y/o LLM.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un conjugado anticuerpo-fármaco, tal como, por ejemplo, inotuzumab ozogamicina o brentuximab vedotina.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un agente citotóxico, tal como, por ejemplo, bendamustina, gemcitabina, oxaliplatino, ciclofosfamida, vincristina, vinblastina, antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina o daunomicina, doxorrubicina), actinomicina, dactinomicina, bleomicina, clofarabina, nelarabina, cladribina, asparaginasa, metotrexato o pralatrexato.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con uno o más agentes antineoplásicos o quimioterápicos, tal como, por ejemplo, fludarabina, ibrutinib, fostamatinib, lenalidomida, talidomida, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona o R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina o Hidroxidaunomicina, Vincristina u Oncovina, Prednisona).

Opcionalmente, el Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, se usa en combinación con un anticuerpo para una citocina (por ejemplo, un anticuerpo contra IL-15, un anticuerpo contra IL-21, un anticuerpo contra IL-4, un anticuerpo contra IL-7, un anticuerpo contra IL-2, un anticuerpo contra IL-9). Opcionalmente, el segundo agente es un inhibidor de JAK1, un inhibidor de JAK3, un inhibidor de pan-JAK, un inhibidor de BTK, un inhibidor de SYK o un inhibidor de PI3K delta. Opcionalmente, el segundo agente es un anticuerpo para una quimiocina.

Sin limitarse a una teoría particular, una terapia de combinación dirigida que se describe en el presente documento tiene un efecto secundario reducido y/o una eficacia potenciada. Por ejemplo, en el presente documento se proporciona una terapia de combinación para tratar la l Lc con Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, y un segundo agente activo (por ejemplo, anticuerpos contra IL-15, anticuerpos contra IL-21, anticuerpos contra IL-4, anticuerpos contra IL-7, anticuerpos contra IL-2, anticuerpos contra IL-9, inhibidores de JAK1, inhibidores de JAK3, inhibidores de pan-JAK, inhibidores de BTK, inhibidores de SYK y/o inhibidores de PI3K delta).

Además, sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que el Compuesto 292 no afecta a la vía de BTK o MEK. En consecuencia, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con un inhibidor de BTK. Opcionalmente, el inhibidor de bTk es ibrutinib. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es AVL-292. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LDLBG. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LNHi. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LLC.

Además, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con un inhibidor de MEK. Opcionalmente, el inhibidor de Me K es tametinib/GSK1120212 (W-(3-{3-Ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida), selumetinob (6-(4-bromo-2-cloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-3-metilbenzimidazol-5-carboxamida), pimasertib/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)isonicotinamida), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]fenil}carbonil)-3-[(2S)-piperidin-2-il]azetidin-3-ol), refametinib/BAY869766/RDEA119 (N-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-6-metoxifenil)-1-(2,3-dihidroxipropil)ciclopropano-1-sulfonamida), PD-0325901 (W-[(2^)-2,3-Dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-iodofenil)amino]-benzamida), TAK733 ((R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidin-4,7(3H,8H)-diona), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-Bromo-2-fluorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-6-carboxamida), RO5126766 (3-[[3-Fluoro-2-(metilsulfamoilamino)-4-piridil]metil]-4-metil-7-pirimidin-2-iloxicromen-2-ona), WX-554, RO4987655/CH4987655 (3,4-difluoro-2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-5-((3-oxo-1,2-oxazinan-2-il)metil)benzamida) o AZD8330 (2-((2-fluoro-4-yodofenil)amino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxamida). Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LDLBG. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LLA. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LCLT.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con un inhibidor de EZH2. Opcionalmente, el inhibidor de EZH2 es EPZ-6438, Gs K-126, GSK-343, El1 o 3-deazanoplanocina A (DNNep). Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LDLBG. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LNHi. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LLA. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LCLT.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con un inhibidor de bcl-2. Opcionalmente, el inhibidor de BCL2 es ABT-199 (4-[4-[[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil]piperazin-1il]-N-[[3-nitro-4-[[(tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino]fenil]sulfonil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)oxi]benzamida), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-clorofenil)fenil]metil]piperazina-1-il]-N-[4-[[(2R)-4-(dimetilamino)-1-fenilsulfanilbutan-2-il]amino]-3-nitrofenil]sulfonilbenzamida), ABT-263 ((R)-4-(4-((4-cloro-4,4-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1-bifenil]-2-il)metil)piperazina-1-il)-N-((4-((4-morfolino-1-(feniltio)butan-2-il)amino)-3((trifluorometil)sulfonil)fenil)sulfonil)benzamida), GX15-070 (mesilato de obatoclax, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metileno]-4-metoxipirrol-2-ilideno]indol; ácido metanosulfónico))) o G3139 (Oblimersen). Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LDLBG. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LNHi. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LLC. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LLA. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LCLT.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LNHi que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab. Opcionalmente, el paciente es un paciente anciano. Opcionalmente, el LNHi es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LNHi que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con bendamustina. Opcionalmente, el LNHi es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LNHi que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. Opcionalmente, el LNHi es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LNHi que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con lenalidomida. Opcionalmente, el LNHi es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LLC que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab. Opcionalmente, el paciente es un paciente anciano. Opcionalmente, la LLC es recidivante o refractaria.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LLC que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con bendamustina. Opcionalmente, la LLC es recidivante o refractaria.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LLC que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. Opcionalmente, la LLC es recidivante o refractaria.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LLC que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con lenalidomida. Opcionalmente, la LLC es recidivante o refractaria.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LDLBG que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab. Opcionalmente, el paciente es un paciente anciano. Opcionalmente, el LDLBG es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LDLBG que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con bendamustina. Opcionalmente, el LDLBG es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LDLBG que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. Opcionalmente, el LDLBG es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LDLBG que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con R-GDP (rituximab, ciclofosfamida, vincristina y prednisona). Opcionalmente, el LDLBG es recidivante o refractario. Opcionalmente, el tratamiento se realiza después del tratamiento por R-CHOP.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de LDLBG que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con ibrutinib. Opcionalmente, el LDLBG es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de linfocitos T (LPLT o LCLT) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab. Opcionalmente, el linfoma de linfocitos T es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de linfocitos T (LPLT o LCLT) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con bendamustina. Opcionalmente, el linfoma de linfocitos T es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de linfocitos T (LPLT o LCLT) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab y en combinación adicional con bendamustina. Opcionalmente, el linfoma de linfocitos T es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de linfocitos T (LPLT o LCLT) que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con romidepsina. Opcionalmente, el linfoma de linfocitos T es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de células del manto que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab. Opcionalmente, el linfoma de células del manto es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de células del manto que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con bendamustina. Opcionalmente, el linfoma de células del manto es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de células del manto que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con rituximab, y en combinación adicional con bendamustina. Opcionalmente, el linfoma de células del manto es recidivante o refractario.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un linfoma de células del manto que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con ibrutinib. Opcionalmente, el linfoma de células del manto es recidivante o refractario.

Además, sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que las células cancerosas presentaban perfiles de sensibilidad diferenciales para la doxorrubicina y para los compuestos que se proporcionan en el presente documento. Por tanto, en el presente documento se proporciona un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con una doxorrubicina. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LLA.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento o control de un cáncer o neoplasia hemática que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o un derivado farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, sal o solvato) del mismo, en combinación con un AraC. Opcionalmente, el cáncer o neoplasia hemática es LMA.

Opcionalmente, en un método de este tipo, el Compuesto 292 o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con uno o más de entre el segundo agente o la segunda terapia que se proporcionan en el presente documento.

Combinaciones de inhibidores de PI3K e inhibidores de BTK

En el presente documento se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento también que se desvelan métodos de tratamiento, control o prevención de un cáncer o neoplasia hemática en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los inhibidores de BTK que pueden usarse en las composiciones y métodos que se proporcionan en el presente documento se proporcionan en el presente documento y en otros lugares. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es ibrutinib. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es AVL-292. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es RN-486 (6 -ciclopropil-8-fluoro-2-(2-hidroximetil-3-{1-metil-5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-2-ilamino]-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il}-fenil)-2H-isoquinolin-1-ona), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-dimetil-3-oxopiperazin-2-il) fenilamino)-4-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazin-2-il)-2-metilfenil)-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida]), CGI-560 (N-[3-(8-anilinoimidazo[1,2-a]pirazin-6-il)fenil]-4-ferc-butilbenzamida), CGI-1746 (4-(ferc-butil)-N-(2-metil-3-(4-metil-6-((4-(morfolina-4-carbonil)fenil)amino)-5-oxo-4,5-dihidropirazina-2-il)fenil)benzamida), HM-71224 (Hammi Pharmaceticals), o No -4059 (Ono Pharmaceuticals Co., LTD), CNX-774 (4-(4-((4-((3-acrilamidofenil)amino)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)-fenoxi)-N-metilpicolinamida), LFM-A13 (2Z-ciano-N-(2,5-dibromofenil)-3-hidroxi-2-butenamida) o AVL-292 (N-(3-((5-fluoro-2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)fenil)acrilamida), que también puede denominarse CC-292.

En el presente documento se desvela una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

(Borrado.)

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En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es ibrutinib, GDC-0834, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, Av L-292, ONO-4059, CNX-774 o LFM-A13, o una mezcla de los mismos. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es ibrutinib. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es AVL-292.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento, control o prevención de un cáncer o neoplasia hemática en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es ibrutinib, GDC-0834, CGI-560, CGI-1746, HM-71224, AVL-292, ONO-4059, CnX-774 o LFM-A13, o una mezcla de los mismos. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es ibrutinib. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es AVL-292. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es un inhibidor de BTK que se describe en el presente documento.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa en combinación con un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en determinadas relaciones molares. En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la relación molar de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto al inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, está en el intervalo de aproximadamente 1000 :1 a aproximadamente 1 :1000.

En las composiciones y los métodos que se describen en el presente documento, la relación molar del Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto al inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, de aproximadamente 400:1 a aproximadamente 1:400, de aproximadamente 300:1 a aproximadamente 1:300, de aproximadamente 200 :1 a aproximadamente 1 :200 , de aproximadamente 100 :1 a aproximadamente 1 :100 , de aproximadamente 75:1 a aproximadamente 1:75, de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:50, de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1:40, de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 1:30, de aproximadamente 20 :1 a aproximadamente 1 :20 , de aproximadamente 10 :1 a aproximadamente 1 : 10 o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. Opcionalmente, la relación molar del Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto al inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2 o 1:1. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 1:7 o 1:6.

Opcionalmente, la relación molar de Compuesto 292/el inhibidor de BTK es de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2. Opcionalmente, la relación molar es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,5

En las composiciones y los métodos que se describen en el presente documento, la relación en peso de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto a ibrutinib, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 7,5-37,5 de Compuesto 292 a 42-210 de ibrutinib. Opcionalmente, la relación en peso está en el intervalo de aproximadamente 1:1,1 a aproximadamente 1:28. Opcionalmente, la relación en peso está en el intervalo de aproximadamente 1:2,2 a aproximadamente 1:14. Opcionalmente, la relación en peso está en el intervalo de aproximadamente 1:3,3 a aproximadamente 1:9,3.

En las composiciones y los métodos que se describen en el presente documento, la relación en peso de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto a AVL-292 (u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 7,5-37,5 de Compuesto 292 a 20-100 de AVL-292. Opcionalmente, la relación en peso está en el intervalo de aproximadamente 1,9:1 a aproximadamente 1:13,3. Opcionalmente, la relación en peso está en el intervalo de aproximadamente 1:1,1 a aproximadamente 1:6,7. Opcionalmente, la relación en peso está en el intervalo de aproximadamente 1:1,6 a aproximadamente 1:4,4.

En el presente documento se proporciona una composición que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en determinadas cantidades. En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de BTK, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 ,01 mg a aproximadamente 1100 mg.

En el presente documento se proporciona una composición que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg. Opcionalmente, la composición comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad inferior a aproximadamente 25 mg, inferior a

aproximadamente 20 mg, inferior a aproximadamente 19 mg, inferior a aproximadamente 18 mg, inferior a

aproximadamente 17 mg, inferior a aproximadamente 16 mg, inferior a aproximadamente 16 mg, inferior a

aproximadamente 15 mg, inferior a aproximadamente 14 mg, inferior a aproximadamente 13 mg, inferior a

aproximadamente 12 mg, inferior a aproximadamente 11 mg o inferior a aproximadamente 10 mg. Opcionalmente, la

composición comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de

aproximadamente 50 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg,

aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 1 mg.

Opcionalmente, la composición comprende el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de

BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una

cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 0 ,1 mg a

aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 1 mg a

aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 10 m aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg. Opcionalmente, la composición

comprende el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292), o una forma farmacéuticamente aceptable del

mismo, en una cantidad inferior a aproximadamente 1000 mg, inferior a aproximadamente 800 mg, inferior a

aproximadamente 750 mg, inferior a aproximadamente 500 mg, inferior a aproximadamente 400 mg, inferior a

aproximadamente 350 mg, inferior a aproximadamente 300 mg, inferior a aproximadamente 250 mg, inferior a

aproximadamente 200 mg, inferior a aproximadamente 150 mg, inferior a aproximadamente 100 mg, inferior a

aproximadamente 75 mg, inferior a aproximadamente 50 mg o inferior a aproximadamente 25 mg.

Opcionalmente, la composición comprende ibrutinib, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una

cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 210 mg, de aproximadamente 1 mg a

aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 m aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg o de aproximadamente 30 m aproximadamente 50 mg. Opcionalmente, la composición comprende ibrutinib, o una forma farmacéuticamente

aceptable del mismo, en una cantidad inferior a aproximadamente 210 mg, inferior a aproximadamente 150 mg, inferior

a aproximadamente 100 mg, inferior a aproximadamente 80 mg, inferior a aproximadamente 60 mg, inferior a

aproximadamente 50 mg, inferior a aproximadamente 30 mg, inferior a aproximadamente 20 mg o inferior a

aproximadamente 10 mg. Opcionalmente, la composición comprende ibrutinib, o una forma farmacéuticamente

aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 210 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente

100 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 mg,

aproximadamente 20 mg o aproximadamente 10 mg.

Opcionalmente, la composición comprende AVL-292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una

cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,5 mg a

aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a

aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 20 mg a

aproximadamente 30 mg. Opcionalmente, la composición comprende AVL-292, o una forma farmacéuticamente

aceptable del mismo, en una cantidad inferior a aproximadamente 100 mg, inferior a aproximadamente 80 mg, inferior

a aproximadamente 60 mg, inferior a aproximadamente 50 mg, inferior a aproximadamente 40 mg, inferior a

aproximadamente 30 mg, inferior a aproximadamente 20 mg, inferior a aproximadamente 10 mg o inferior a

aproximadamente 5 mg. Opcionalmente, la composición comprende AVL-292, o una forma farmacéuticamente

aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente

60 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 20 mg,

aproximadamente 10 mg o aproximadamente 5 mg.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento, control o prevención de un cáncer o neoplasia

hemática en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292,

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de BTK, o una forma

farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el cáncer es linfoma difuso de linfocitos B grandes (de tipo linfocitos

B activados), linfoma difuso de linfocitos B grandes (de tipo linfocitos B de centro germinal), linfoma folicular, linfoma

de linfocitos T, linfoma de células del manto o mieloma múltiple. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es ibrutinib.

Opcionalmente, el inhibidor de BTK es AVL-292.

En algunos métodos de la presente divulgación, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del

mismo, y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente

documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran a determinadas dosis. En el

presente documento se desvela un método de tratamiento, control o prevención de un cáncer en un sujeto que

comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de BTK, o una forma

farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del

mismo, se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg a diario y

el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se

administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0 ,01 mg a aproximadamente 1100 mg a diario.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis

en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a

aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg,

aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg a diario. Opcionalmente, el

Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis inferior a

aproximadamente 25 mg, inferior a aproximadamente 20 mg, inferior a aproximadamente 19 mg, inferior a

aproximadamente 18 mg, inferior a aproximadamente 17 mg, inferior a aproximadamente 16 mg, inferior a

aproximadamente 16 mg, inferior a aproximadamente 15 mg, inferior a aproximadamente 14 mg, inferior a

aproximadamente 13 mg, inferior a aproximadamente 12 mg, inferior a aproximadamente 11 mg o inferior a

aproximadamente 10 mg a diario. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del

mismo, se administra a una dosis de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 25 mg,

aproximadamente 20 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 5 mg o

aproximadamente 1 mg a diario.

Opcionalmente, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el

presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis en el intervalo

de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 750 mg,

de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de

aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg o de

aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg a diario. Opcionalmente, el inhibidor de BTK (por ejemplo,

ibrutinib o AVL-292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis inferior a

aproximadamente 1000 mg, inferior a aproximadamente 800 mg, inferior a aproximadamente 750 mg, inferior a

aproximadamente 500 mg, inferior a aproximadamente 400 mg, inferior a aproximadamente 350 mg, inferior a

aproximadamente 300 mg, inferior a aproximadamente 250 mg, inferior a aproximadamente 200 mg, inferior a

aproximadamente 150 mg, inferior a aproximadamente 100 mg, inferior a aproximadamente 75 mg, inferior a

aproximadamente 50 mg o inferior a aproximadamente 25 mg a diario.

Opcionalmente, el ibrutinib, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis en el

intervalo de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 210 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente

150 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente

80 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg o de aproximadamente 30 mg a aproximadamente

50 mg a diario. Opcionalmente, el ibrutinib, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una

dosis inferior a aproximadamente 210 mg, inferior a aproximadamente 150 mg, inferior a aproximadamente 100 mg,

inferior a aproximadamente 80 mg, inferior a aproximadamente 60 mg, inferior a aproximadamente 50 mg, inferior a

aproximadamente 30 mg, inferior a aproximadamente 20 mg o inferior a aproximadamente 10 mg a diario.

Opcionalmente, el ibrutinib, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de

aproximadamente 210 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 80 mg,

aproximadamente 60 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 20 mg o

aproximadamente 10 mg a diario.

Opcionalmente, el AVL-292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis en el

intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente

80 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg,

de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg a

diario. Opcionalmente, el AVL-292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis

inferior a aproximadamente 100 mg, inferior a aproximadamente 80 mg, inferior a aproximadamente 60 mg, inferior a aproximadamente 50 mg, inferior a aproximadamente 40 mg, inferior a aproximadamente 30 mg, inferior a aproximadamente 20 mg, inferior a aproximadamente 10 mg o inferior a aproximadamente 5 mg a diario. Opcionalmente, el AVL-292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 10 mg o aproximadamente 5 mg a diario.

Opcionalmente, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes de que se administre el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente con el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una única forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas. Opcionalmente, el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas después de que se administre el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es ibrutinib. Opcionalmente, el inhibidor de BTK es AVL-292.

Opcionalmente, el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, están en una única forma farmacéutica. Opcionalmente, el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, están en formas farmacéuticas separadas.

Opcionalmente, el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), se administran a través de la misma vía, por ejemplo, ambos se administran por vía oral. Opcionalmente, el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), se administran a través de diferentes vías, por ejemplo, uno se administra por vía oral y el otro por vía intravenosa. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra por vía oral una vez al día y el ibrutinib se administra por vía oral una vez al día. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra por vía oral una vez al día y el AVL-292 se administra por vía oral una vez al día.

Opcionalmente, el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor de BTK que se describe en el presente documento), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, son los únicos ingredientes terapéuticamente activos de las composiciones y métodos que se proporcionan en el presente documento. Opcionalmente, las composiciones que se proporcionan en el presente documento comprenden y los métodos que se proporcionan en el presente documento usan al menos un ingrediente terapéuticamente activo más. Opcionalmente, las composiciones que se proporcionan en el presente documento comprenden y los métodos que se proporcionan en el presente documento usan un inhibidor selectivo de PI3K delta (por ejemplo, GS1101), un inhibidor dual de PI3K delta/gama y un inhibidor de BTK (por ejemplo, ibrutinib o AVL-292 u otro inhibidor BTK que se describe en el presente documento).

Combinaciones de inhibidores de PI3K y anticuerpos anti-CD20

En el presente documento se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el presente documento también se proporcionan métodos de tratamiento, control o prevención de un cáncer o neoplasia hemática en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los anticuerpos anti-CD20 que pueden usarse en las composiciones y métodos que se proporcionan en el presente documento se proporcionan en el presente documento y en otros lugares. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab (GA101). Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.

En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de PI3K delta, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

(Borrado.)

Una composición farmacéutica puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

Compuesto 292

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab, u ofatumumab, o una mezcla de los mismos. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.

Un método de tratamiento, control o prevención de un cáncer o neoplasia hemática en un sujeto puede comprender administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab, u ofatumumab, o una mezcla de los mismos. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.

En las composiciones y los métodos que se desvelan en el presente documento, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en determinadas relaciones molares. En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la relación molar de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto al anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, está en el intervalo de aproximadamente 1000 :1 a aproximadamente 1 :1000.

En las composiciones y los métodos que se describen en el presente documento, la relación molar del Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, con respecto al anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en el intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, de aproximadamente 400:1 a aproximadamente 1:400, de aproximadamente 300:1 a aproximadamente 1:300, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200, de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100, de aproximadamente 75:1 a aproximadamente 1:75, de aproximadamente 50:1 a aproximadamente 1:50, de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 1:40, de aproximadamente 30:1 a aproximadamente 1:30, de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 1:20, de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1:10 o de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5.

En el presente documento se proporciona una composición que comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en determinadas cantidades. En el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

0 una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la composición comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 ,01 mg a aproximadamente 1100 mg.

Opcionalmente, la composición comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg. Opcionalmente, la composición comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad inferior a aproximadamente 25 mg, inferior a aproximadamente 20 mg, inferior a aproximadamente 19 mg, inferior a aproximadamente 18 mg, inferior a aproximadamente 17 mg, inferior a aproximadamente 16 mg, inferior a aproximadamente 16 mg, inferior a aproximadamente 15 mg, inferior a aproximadamente 14 mg, inferior a aproximadamente 13 mg, inferior a aproximadamente 12 mg, inferior a aproximadamente 11 mg o inferior a aproximadamente 10 mg. Opcionalmente, la composición comprende Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 1 mg.

Opcionalmente, la composición comprende el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg. Opcionalmente, la composición comprende el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad inferior a aproximadamente 1000 mg, inferior a aproximadamente 800 mg, inferior a aproximadamente 750 mg, inferior a aproximadamente 500 mg, inferior a aproximadamente 400 mg, inferior a aproximadamente 350 mg, inferior a aproximadamente 300 mg, inferior a aproximadamente 250 mg, inferior a aproximadamente 200 mg, inferior a aproximadamente 150 mg, inferior a aproximadamente 100 mg, inferior a aproximadamente 75 mg, inferior a aproximadamente 50 mg o inferior a aproximadamente 25 mg.

Opcionalmente, la composición comprende el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente

0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente

1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente

500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg.

En el presente documento se desvela un método de tratamiento, control o prevención de un cáncer o neoplasia hemática en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el cáncer es linfoma difuso de linfocitos B grandes (de tipo linfocitos

B activados), linfoma difuso de linfocitos B grandes (de tipo linfocitos B de centro germinal), linfoma folicular, linfoma de linfocitos T, linfoma de células del manto o mieloma múltiple. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.

En algunos de los métodos que se describen en el presente documento, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administran a determinadas dosis. En el presente documento se desvela un método de tratamiento, control o prevención de un cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un anticuerpo anti-CD20, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 75 mg a diario y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0 ,01 mg a aproximadamente 1100 mg a diario.

Opcionalmente, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg a diario. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis inferior a aproximadamente 25 mg, inferior a aproximadamente 20 mg, inferior a aproximadamente 19 mg, inferior a aproximadamente 18 mg, inferior a aproximadamente 17 mg, inferior a aproximadamente 16 mg, inferior a aproximadamente 16 mg, inferior a aproximadamente 15 mg, inferior a aproximadamente 14 mg, inferior a aproximadamente 13 mg, inferior a aproximadamente 12 mg, inferior a aproximadamente 11 mg o inferior a aproximadamente 10 mg a diario. Opcionalmente, el Compuesto 292, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis de aproximadamente 50 mg, aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 5 mg o aproximadamente 1 mg a diario.

Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis en el intervalo de aproximadamente 0 ,1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 750 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg a diario. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a una dosis inferior a aproximadamente 1500 mg, inferior a aproximadamente 1000 mg, inferior a aproximadamente 800 mg, inferior a aproximadamente 750 mg, inferior a aproximadamente 500 mg, inferior a aproximadamente 400 mg, inferior a aproximadamente 350 mg, inferior a aproximadamente 300 mg, inferior a aproximadamente 250 mg, inferior a aproximadamente 200 mg, inferior a aproximadamente 150 mg, inferior a aproximadamente 100 mg, inferior a aproximadamente 75 mg, inferior a aproximadamente 50 mg o inferior a aproximadamente 25 mg a diario.

Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas antes de que se administre el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente con el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, en una única forma farmacéutica o en formas farmacéuticas separadas. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra al sujeto al menos 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 12 semanas o 16 semanas después de que se administre el inhibidor de PI3K (por ejemplo, el Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es obinutuzumab.

Opcionalmente, el anticuerpo anti-CD20 es rituximab.

El inhibidor de PI3K (por ejemplo, Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden estar en una única forma farmacéutica. Opcionalmente, un inhibidor de PI3K (por ejemplo, Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, están en formas farmacéuticas separadas.

Opcionalmente, un inhibidor de PI3K (por ejemplo, Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), se administran a través de una misma vía. Opcionalmente, un inhibidor de PI3K (por ejemplo, Compuesto 292), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), se administran a través de diferentes vías, por ejemplo, uno se administra por vía oral y el otro por vía intravenosa. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra por vía oral una vez al día y el obinutuzumab se administra por vía intravenosa. Opcionalmente, el Compuesto 292 se administra por vía oral una vez al día y el rituximab se administra por vía intravenosa.

Opcionalmente, el inhibidor de PI3K, o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, y el anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab), o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo, son los únicos ingredientes terapéuticamente activos de las composiciones y métodos que se proporcionan en el presente documento. Opcionalmente, las composiciones que se proporcionan en el presente documento comprenden y los métodos que se proporcionan en el presente documento usan al menos un ingrediente terapéuticamente activo más. Se apreciará que algunas de las composiciones que se proporcionan en el presente documento comprenden y los métodos que se proporcionan en el presente documento usan un inhibidor selectivo de PI3K delta (por ejemplo, GS1101), un inhibidor dual de PI3K delta/gama y un anticuerpo anti-CD20 (por ejemplo, obinutuzumab o rituximab).

Biomarcadores y métodos de detección

En el presente documento se desvela un biomarcador (por ejemplo, un biomarcador de diagnóstico, un biomarcador predictivo o un biomarcador de pronóstico), para su uso en un método que se desvela en el presente documento, o para su uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer o enfermedad que se desvela en el presente documento (por ejemplo, una neoplasia hemática). Los biomarcadores que se desvelan en el presente documento incluyen, pero sin limitación: un biomarcador diana, un biomarcador de vía de señalización, un biomarcador de mutación de proteínas, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de mutación génica, un biomarcador del número de copias de ADN, un biomarcador de expresión génica, un biomarcador de citocinas, un biomarcador de quimiocinas, un biomarcador de metaloproteinasas de matriz, o un biomarcador para células cancerosas particulares. Opcionalmente, el biomarcador puede usarse para evaluar el pronóstico y/o la sensibilidad a un agente de tratamiento, de un tipo particular de cáncer o enfermedad, o de un paciente o grupo de pacientes particular.

Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador diana, tal como, por ejemplo, un biomarcador para determinar la expresión de proteínas y/o ARN de una o más isoformas de PI3K particulares; por ejemplo, un biomarcador para la expresión de PI3K-a, para la expresión de PI3K-p, para la expresión de PI3K-8, o para la expresión de PI3K-Y, o combinaciones de las mismas. Opcionalmente, el biomarcador diana es la alteración del ADN de una o más isoformas de PI3K particulares (por ejemplo, mutación, variación del número de copias o modificación epigenética). Opcionalmente, el biomarcador implica IHQ de una diana proteínica particular. Opcionalmente, el biomarcador implica el ARN (por ejemplo, ARNm) (por ejemplo, la HIS de ARNm) de una diana proteínica particular. Opcionalmente, el biomarcador implica el ADN de una diana proteínica particular que incluye alteraciones genéticas tales como una mutación somática, alteraciones en el número de copias tales como la amplificación o la supresión, y una translocación cromosómica, así como una alteración epigenética tal como la metilación y la modificación de histonas. Opcionalmente, el biomarcador implica ARNip que regula la expresión de una diana proteínica particular.

Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de vía de señalización, tal como, por ejemplo, un biomarcador de la vía PTEN y/o un biomarcador de activación de la vía de señalización tal como pAKT, pS6 y/o pPRAS40 (por ejemplo, un biomarcador de IHQ, un biomarcador de alteración de ADN, un biomarcador de supresión de ADN, un biomarcador del número de copias de ADN, o un biomarcador de mutación de ADN). Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de mutación, tal como, un biomarcador de mutación de proteínas o un biomarcador de mutación de genes, para evaluar la mutación de una o más dianas, tal como, por ejemplo, CXCR4, IGH7, KRAS, NRAS, A20, CARD11, CD79B, TP53, CARD11, MYD88 , GNA13, MEF2B, TNFRSF14, MLL2, BTG1, EZH2, NOTCH1, JAK1, JAK2, PTEN, FBW7, PHF6 , IDH1, IDH2, TET2, FLT3, KIT, NPM1, CEBPA, DNMT3A, BAALC, RUNX1, ASXL1, IRF8 , POU2F2, WIF1, ARID1A, MEF2B, TNFAIP3, PIK3R1, MTOR, PIK3CA, PI3K8 y/o PI3Ky. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de expresión, tal como, un biomarcador de expresión de proteínas, un biomarcador de expresión génica, para evaluar la expresión de una o más dianas, o la regulación positiva o negativa de una vía, tal como, por ejemplo, biomarcador de IHQ pERK o biomarcador de expresión pERK, por ejemplo, para evaluar la activación de la vía de RAS o PI3K.

Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de citocinas, incluyendo, pero sin limitación, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-15, IL-16, IL-21, TNFa y TGFa. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de quimiocinas, incluyendo, pero sin limitación, CCL1, CXCL10, CXCL12, CXCL13, CCL2 y CCL3. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de citocinas séricas. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es un biomarcador de quimiocinas séricas. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento se refiere a patrones de expresión génica de una o más citocinas, receptores de citocinas, quimiocinas y/o receptores de quimiocinas. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es al menos uno, al menos dos o al menos tres de entre CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, IL-2, IFN-y, GM-CSF o TNF-a, o una combinación de los mismos. Opcionalmente, el biomarcador que se desvela en el presente documento es una metaloproteinasa de matriz. Opcionalmente, la metaloproteinasa de matriz es MMP-9. Opcionalmente, la metaloproteinasa de matriz es MMP-12. Opcionalmente, el biomarcador es CCL3 y/o CCL4.

Opcionalmente, los biomarcadores que se desvelan en el presente documento pueden usarse para identificar, diagnosticar, predecir la eficacia, predecir el resultado clínico a largo plazo, predecir el pronóstico y/o seleccionar pacientes para un tratamiento que se describe en el presente documento. Opcionalmente, los biomarcadores que se desvelan en el presente documento pueden usarse para subconjuntos de pacientes con diferentes factores de pronóstico, tales como, por ejemplo, etapas de Rai, p2-microglobulina, diversas citogenéticas incluyendo la trisomía 12, mutaciones o supresiones de dell3q, 17p, PTEN y 11q, estado de ZAP-70, estado de CD38, estado de CD49d y/o mutaciones del gen de IgHV. Opcionalmente, el biomarcador es la supresión de 11q. Opcionalmente, el biomarcador es la supresión de PTEN y/o la disminución de la expresión de PTEN. Opcionalmente, el biomarcador es la supresión de 17p. Se desvela un método para determinar la susceptibilidad de un sujeto al tratamiento que comprende detectar la presencia de un biomarcador en una muestra del sujeto. La presencia de uno o más de entre etapas de Rai, p2-microglobulina, diversas citogenéticas incluyendo la trisomía 12, del13q, 17p, PTEN, y mutaciones o supresiones de 11q, estado de ZAP-70, estado de CD38, estado de CD49d y/o mutaciones del gen de IgHV pueden indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de la supresión de 11q puede indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de la supresión de 17p puede indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de supresión de PENT y/o disminución de la expresión de PENT puede indicar que el sujeto tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. La presencia de pS6 puede indicar que el sujeto tiene una menor susceptibilidad al tratamiento con un inhibidor de PI3K. Opcionalmente, el método comprende además administrar un inhibidor de PI3K a un sujeto identificado como que tiene una mayor susceptibilidad al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además usar la información para estratificar los sujetos que tienen mayores probabilidades de responder a un tratamiento con respecto a aquellos que tienen menores probabilidades de responder a un tratamiento.

Se desvela un método de la presente divulgación para predecir la probabilidad de que un sujeto responda terapéuticamente a un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar compuesto 292, dicho método comprende: (a) medir el nivel de expresión de un biomarcador en una muestra biológica de cáncer de dicho sujeto; (b) determinar la presencia o el nivel de dicho biomarcador en dicha muestra de cáncer con respecto a un nivel predeterminado de dicho biomarcador, (c) clasificar dicho sujeto como que tiene una mayor o menor probabilidad de responder terapéuticamente a dicho método de tratamiento del cáncer si dicho paciente tiene un biomarcador, y (d) administrar un inhibidor de PI3K a dicho paciente clasificado como que tiene una mayor probabilidad de respuesta. Por ejemplo, la detección de uno o más de entre etapas de Rai, p2-microglobulina, diversas citogenéticas incluyendo la trisomía 12, mutaciones o supresiones de del13q, 17p, PTEN y 11q, estado de ZAP-70, estado de CD38, estado de CD49d y/o mutaciones del gen de IgHV puede clasificarse como que tiene una mayor probabilidad de respuesta. Por ejemplo, la detección de uno o más de pS6 puede clasificarse como que tiene menor probabilidad de respuesta. La detección de la supresión de 11q puede clasificarse como que tiene mayor probabilidad de respuesta. La detección de la supresión de 17p puede clasificarse como que tiene mayor probabilidad de respuesta. La detección de la supresión de PTEN y/o la disminución de la expresión de PTEN puede clasificarse como que tiene mayor probabilidad de respuesta. El inhibidor de PI3K puede administrarse a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

Opcionalmente, una vez que el tratamiento comienza con pacientes con una mayor probabilidad de respuesta (por ejemplo, pacientes identificados basándose en la detección de), la eficacia real del tratamiento también puede controlarse evaluando la modulación de un segundo conjunto de biomarcadores tales como pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12 y combinaciones de los mismos.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia del Compuesto 292 en un paciente con cáncer que tiene supresión de 11 q que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es al menos uno, al menos dos o al menos tres de entre pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al paciente; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el paciente responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente. El cáncer puede ser un cáncer hemático. El cáncer puede ser un linfoma o una leucemia. El cáncer puede ser linfoma de linfocitos T. El cáncer puede ser LNH. El cáncer puede ser LNHi. El cáncer puede ser LCLT. El cáncer puede ser LLC. El cáncer puede ser LLM. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. El método puede comprender además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente sensible a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia del Compuesto 292 en un paciente con cáncer que tiene supresión de 17p que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es al menos uno, al menos dos o al menos tres de entre pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXcLlO, MMP-12, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al paciente; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el paciente responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente. El cáncer puede ser un cáncer hemático. El cáncer puede ser un linfoma o una leucemia. El cáncer puede ser linfoma de linfocitos T. El cáncer puede ser LNH. El cáncer puede ser LNHi. El cáncer puede ser LCLT. El cáncer puede ser LLC. El cáncer puede ser LLM. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente sensible a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia de Compuesto 292 en un paciente con cáncer que tiene supresión de PTEN y/o disminución de la expresión de PTEN que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es al menos uno, al menos dos o al menos tres de entre pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al paciente; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el paciente responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente. El cáncer puede ser un cáncer hemático. El cáncer puede ser un linfoma o una leucemia. El cáncer puede ser linfoma de linfocitos T. El cáncer puede ser LNH. El cáncer puede ser LNHi. El cáncer puede ser LCLT. El cáncer puede ser LLC. El cáncer puede ser LLM. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente sensible a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia del Compuesto 292 en un paciente con cáncer que tiene supresión de 13q que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es al menos uno, al menos dos o al menos tres de entre pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al paciente; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el paciente responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente. El cáncer puede ser un cáncer hemático. El cáncer puede ser un linfoma o una leucemia. El cáncer puede ser linfoma de linfocitos T. El cáncer puede ser LNH. El cáncer puede ser LNHi. El cáncer puede ser LCLT. El cáncer puede ser LLC. El cáncer puede ser LLM. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente sensible a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia del Compuesto 292 en un paciente con cáncer que tiene trisomía 12 que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es al menos uno, al menos dos o al menos tres de entre pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCL10, MMP-12, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al paciente; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el paciente responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente. El cáncer puede ser un cáncer hemático. El cáncer puede ser un linfoma o una leucemia. El cáncer puede ser linfoma de linfocitos T. El cáncer puede ser LNH. El cáncer puede ser LNHi. El cáncer puede ser LCLT. El cáncer puede ser LLC. El cáncer puede ser LLM. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente sensible a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de vigilancia de la eficacia del Compuesto 292 en un paciente con cáncer que tiene una mutación del gen IgHV que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del paciente; (b) determinar el nivel de un biomarcador en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es al menos uno, al menos dos o al menos tres de entre pAKT, c-MYC, NOTCH1, CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, IL-16, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1, CXCLlo, MMP-12, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al paciente; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del paciente; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el paciente responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del paciente se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del paciente. El cáncer puede ser un cáncer hemático. El cáncer puede ser un linfoma o una leucemia. El cáncer puede ser linfoma de linfocitos T. El cáncer puede ser LNH. El cáncer puede ser LNHi. El cáncer puede ser LCLT. El cáncer puede ser LLC. El cáncer puede ser LLM. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente sensible a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

Opcionalmente, el biomarcador es un biomarcador para células cancerosas (por ejemplo, una estirpe celular cancerosa particular, un tipo de célula cancerosa particular, un perfil de ciclo celular particular).

El biomarcador se refiere opcionalmente al perfil de expresión génica de un paciente o grupo de pacientes, por ejemplo, como biomarcador predictivo para la activación de la vía PI3K6 y/o PI3Ky, o como biomarcador predictivo para la respuesta a un tratamiento que se describe en el presente documento. El biomarcador se refiere opcionalmente a un clasificador de expresión génica, por ejemplo, como biomarcador predictivo para la expresión o activación de PI3K6 y/o PI3Ky (por ejemplo, la expresión o activación diferencial en los subtipos de LDLBG LBA y BCG, fosforilación oxidativa (Fos Ox), receptor de linfocitos B/proliferación (BCR) o respuesta del hospedador (RH)).

En el presente documento se desvelan métodos relativos al uso de ARNm o proteínas como biomarcadores para determinar la eficacia de una terapia proporcionada en el presente documento. Opcionalmente, pueden usarse niveles de ARNm o de proteínas para determinar si un agente particular tiene probabilidades de tener éxito en el tratamiento de un determinado cáncer o neoplasia hemática.

Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique otra cosa, un marcador biológico o biomarcador es una sustancia cuya detección indica un estado biológico particular, tal como, por ejemplo, la presencia de cáncer o neoplasia hemática. Los biomarcadores pueden determinarse individualmente o pueden medirse varios biomarcadores simultáneamente.

Opcionalmente, un biomarcador indica un cambio en el nivel de expresión de ARNm que puede correlacionarse con el riesgo o la progresión de una enfermedad, o con la susceptibilidad de la enfermedad a un tratamiento dado. Opcionalmente, el biomarcador es un ácido nucleico, tal como ARNm, ARNip o ADNc.

Opcionalmente, un biomarcador indica un cambio en el nivel de expresión de polipéptidos o proteínas que puede correlacionarse con el riesgo, la susceptibilidad al tratamiento o la progresión de una enfermedad. Opcionalmente, el biomarcador puede ser un polipéptido o proteína, o un fragmento de los mismos. El nivel relativo de proteínas específicas puede determinarse mediante métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse métodos basados en anticuerpos, tales como inmunotransferencia, ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA) u otros métodos.

Se apreciará que los métodos que se desvelan en el presente documento pueden abarcar métodos para detectar o identificar pacientes que tienen un cáncer o neoplasia hemática, para el tratamiento con Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. Opcionalmente, el método comprende obtener una muestra biológica de un sujeto y medir el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, cuando un nivel basal anormal (por ejemplo, superior o inferior al nivel en un grupo de control) del biomarcador indica una mayor probabilidad de que el sujeto tenga un cáncer o neoplasia hemática que pueda tratarse con el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. El método comprende opcionalmente aislar o purificar ARNm de la muestra biológica, amplificar los transcritos de ARNm (por ejemplo, mediante RT-PCR). Opcionalmente, el nivel de un biomarcador es el nivel de un ARNm o una proteína. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvelan métodos de predicción de la sensibilidad al tratamiento con Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, en un paciente que tiene un cáncer o neoplasia flemática. El método comprende obtener una muestra biológica del paciente y medir el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, cuando un nivel basal anormal (por ejemplo, superior o inferior al nivel en un grupo de control) del biomarcador indica una mayor probabilidad de que el paciente sea sensible al tratamiento con Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. El método comprende opcionalmente aislar o purificar ARNm de la muestra biológica, amplificar los transcritos de ARNm (por ejemplo, mediante RT-PCR). Opcionalmente, el nivel de un biomarcador es el nivel de un ARNm o una proteína. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método para tratar o controlar el cáncer o neoplasia hemática en un paciente, que comprende: (i) obtener una muestra biológica del paciente y medir el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica; y (ii) administrar al paciente con un nivel basal anormal de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores (por ejemplo, superior o inferior al nivel en un grupo de control) una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo. Opcionalmente, la etapa (i) comprende opcionalmente aislar o purificar ARNm de la muestra biológica, amplificar los transcritos de ARNm (por ejemplo, mediante RT-PCR). Opcionalmente, el nivel de un biomarcador es el nivel de un ARNm o una proteína. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la respuesta al tratamiento con Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, en un paciente que tiene un cáncer o neoplasia hemática. Opcionalmente, el método consiste en obtener una muestra biológica del paciente, midiendo el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, administrar Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, al paciente, posteriormente obtener una segunda muestra biológica del paciente, medir el nivel del biomarcador o biomarcadores en la segunda muestra biológica y comparar los dos niveles del biomarcador o biomarcadores, cuando un nivel alterado (por ejemplo, aumentado o disminuido) del biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta tumoral eficaz. Opcionalmente, un nivel disminuido de biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta tumoral eficaz. Opcionalmente, un nivel aumentado de biomarcador después del tratamiento indica la probabilidad de una respuesta tumoral eficaz. El nivel de biomarcador puede ser, por ejemplo, el nivel de un ARNm o una proteína. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1,5X, 2,0X, 3X, 5X o más. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene la probabilidad de respuesta tumoral eficaz a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método para controlar el cumplimiento por parte del paciente con un protocolo de tratamiento farmacológico. Opcionalmente, el método consiste en obtener una muestra biológica del paciente, midiendo el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra, y determinar si el nivel aumenta o disminuye en la muestra del paciente en comparación con el nivel en una muestra de control no tratada, en donde un nivel aumentado o disminuido indica el cumplimiento por parte del paciente del protocolo de tratamiento farmacológico. Opcionalmente, el nivel de al menos un biomarcador aumenta. El nivel del biomarcador controlado puede ser, por ejemplo, el nivel de ARNm o el nivel de proteína. La expresión en la muestra tratada puede aumentar, por ejemplo, en aproximadamente 1,5X, 2,0X, 3X, 5X o más. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado basándose en el cumplimiento por parte del paciente.

También puede evaluarse un distintivo de expresión génico característico de un tipo particular de cáncer o neoplasia hemática. El distintivo de expresión génica puede incluir el análisis del nivel (por ejemplo, expresión) de uno o más genes implicados en el cáncer o neoplasia hemática.

También puede evaluarse un distintivo de metilación génica característico de un tipo particular de cáncer o neoplasia hemática. El distintivo de metilación génica puede incluir el análisis del nivel (por ejemplo, expresión) de uno o más genes implicados en el cáncer o neoplasia hemática.

Puede usarse cualquier combinación de los biomarcadores que se desvelan en el presente documento para evaluar un sujeto.

Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de PI3K-5. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de PI3K-Y. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de PI3K-p. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de PI3K-a.

Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-8. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-Y. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-p. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de ARNm de PI3K-a. Opcionalmente, el nivel de expresión de ARNm para una isoforma de PI3K se determina a partir de una muestra de sangre completa del sujeto. Opcionalmente, el nivel de expresión de ARNm para una isoforma de PI3K se determina mediante técnicas conocidas en la técnica (por ejemplo, expresión de ARN).

Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de proteína PI3K-8. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de proteína PI3K-Y. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de proteína PI3K-p. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel de expresión de proteína PI3K-a.

Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel alto de expresión, la amplificación de ADN aumentada y/o la detección de la mutación génica de PI3K-8. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel alto de expresión, la amplificación de ADN aumentada y/o la detección de la mutación génica de PI3K-Y. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel alto de expresión, la amplificación de ADN aumentada y/o la detección de la mutación génica de PI3K-p. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es el nivel alto de expresión, la amplificación de ADN aumentada y/o la detección de la mutación génica de PI3K-a.

Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es la detección del nivel normal de expresión de una isoforma de PI3K en determinados tipos celulares. Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es la detección del nivel normal de expresión de PI3K-Y y/o PI3K-8 en células inmunitarias normales.

Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es un PNU de estirpe germinal que se ha vinculado previamente a la susceptibilidad al cáncer o neoplasia hemática.

Opcionalmente, el biomarcador utilizado en los métodos que se desvelan en el presente documento es un PNU de estirpe germinal que se ha vinculado previamente a vías de metabolismo o transporte de fármacos (por ejemplo, familia CYP3A y/u otras enzimas metabolizadoras de fármacos que se han asociado al metabolismo de Compuesto 292).

En el presente documento se desvela un método para identificar un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) en comparación con el nivel de referencia del biomarcador. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método para predecir la probabilidad de que un sujeto responda terapéuticamente a un método de tratamiento del cáncer que comprende administrar un inhibidor de PI3K (por ejemplo, compuesto 292), dicho método comprende: (a) administrar el inhibidor de PI3K, (b) medir el nivel de expresión de un biomarcador en una muestra biológica de cáncer de dicho sujeto 8 días después de la administración de dicho inhibidor de PI3K; (c) determinar el nivel de dicho biomarcador en dicha muestra de cáncer con respecto a un nivel predeterminado de dicho biomarcador, (d) clasificar dicho sujeto como que tiene una mayor probabilidad de responder terapéuticamente a dicho método de tratamiento del cáncer si dicho paciente tiene un nivel disminuido de dicho biomarcador después de la administración de dicho inhibidor de PI3K y (e) administrar un inhibidor de PI3K a dicho paciente clasificado como que tiene una mayor probabilidad de respuesta. Por ejemplo, la detección de la disminución en uno de más de entre CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, MMP-9, CCL17, CCL22 y CCL1 después del tratamiento puede clasificarse como que tiene mayor probabilidad de respuesta al tratamiento en un sujeto con LLC. Por ejemplo, la detección de la disminución en uno de más de entre CXcLl3, MMP-9, TNF^, CCL22, c Cl 1, CCL17 y MMP-12 después del tratamiento puede clasificarse como que tiene mayor probabilidad de respuesta al tratamiento en un sujeto con LNHi. Opcionalmente, el inhibidor de PI3K se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método para identificar un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); (e) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control; y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método para identificar un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) en comparación con el nivel de referencia del biomarcador. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método para identificar un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); (c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control; y (d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, alto o bajo) en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia del biomarcador (por ejemplo, superior o inferior) se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); (e) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control; y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel del biomarcador en la muestra de control (por ejemplo, superior o inferior) se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); y (c) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia del biomarcador (por ejemplo, superior o inferior) se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); (c) determinar el nivel del biomarcador en una muestra de control; y (d) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto con el nivel del biomarcador en la muestra de control; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel del biomarcador en la muestra de control (por ejemplo, superior o inferior) se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia de un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador o biomarcadores en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador o biomarcadores en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el sujeto responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se altera (por ejemplo, superior o inferior) en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control del cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-5, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)); y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en donde el cambio en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control (por ejemplo, superior o inferior) indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado basándose en el cumplimiento por parte del paciente.

Para los métodos que se proporcionan en el presente documento, un cambio en el nivel de un biomarcador que se desvela en el presente documento a lo largo de un período de tiempo puede ser indicativo de un efecto dirigido, tal como, pero sin limitación, la probabilidad de que un sujeto responda a un tratamiento, la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento, la eficacia de un tratamiento y el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento, de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática. Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en el nivel del biomarcador. Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en la concentración sérica del biomarcador. Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en la concentración sérica de un biomarcador de citocinas/quimiocinas. Opcionalmente, el biomarcador de citocinas/quimiocinas es CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22 o TNF-a, o una combinación de los mismos. Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador es una disminución en la concentración sérica de una metaloproteinasa de matriz. Opcionalmente, la metaloproteinasa de matriz es MMP-9.

Opcionalmente, el período de tiempo es de 180 días, 90 días, 50 días, 40 días, 35 días, 30 días, 28 días, 24 días, 20 días, 16 días, 14 días, 12 días, 8 días, 4 días, 3 días, 2 días, 1 día, 18 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas o 1 hora, después de un punto temporal inicial (por ejemplo, administración de Compuesto 292 a un sujeto). Opcionalmente, el período de tiempo es de 28 días después de la administración de Compuesto 292 a un sujeto. Opcionalmente, el período de tiempo es de 14 días después de la administración de Compuesto 292 a un sujeto. Opcionalmente, el período de tiempo es de 8 días después de la administración de Compuesto 292 a un sujeto.

Para los métodos que se proporcionan en el presente documento, una disminución en la concentración sérica de CXCL13, CCL4, CCL17, CCl22, TNF-a o MMp-9, o una combinación de los mismos, durante 28 días después de la administración de Compuesto 292 a un sujeto puede ser indicativa de un efecto dirigido, tal como, pero sin limitación, la probabilidad de que un sujeto responda a un tratamiento, la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento, la eficacia de un tratamiento y el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento, de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática. Opcionalmente, para los métodos que se proporcionan en el presente documento, una disminución en la concentración sérica de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a o MMP-9, o una combinación de los mismos, durante 8 días después de la administración de Compuesto 292 a un sujeto es indicativa de un efecto dirigido, tal como, pero sin limitación, la probabilidad de que un sujeto responda a un tratamiento, la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento, la eficacia de un tratamiento y el cumplimiento de un sujeto con un tratamiento, de un cáncer o enfermedad, por ejemplo, una neoplasia hemática.

Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es una leucemia o un linfoma. Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es un linfoma de linfocitos B o un linfoma de linfocitos T. Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es una neoplasia de linfocitos B, incluyendo, pero sin limitación, neoplasia de linfocitos B precursores (por ejemplo, leucemia/linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores y leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B precursores) y neoplasias de linfocitos B maduros (periféricos) (por ejemplo, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B/linfoma linfocítico microcítico (LLM/LLC), leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoplasmacítico (LPL), linfoma de linfocitos B de la zona marginal esplénica (con/sin linfocitos vellosos), tricoleucemia, mieloma de células plasmáticas/plasmocitoma, linfoma de linfocitos B de la zona marginal extraganglionar de tipo MALT, linfoma de linfocitos B de la zona marginal ganglionar (con/sin linfocitos B monocitoides) (LZM), linfoma folicular (LF), linfoma de células del manto (LCM), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) o linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt (LB)). Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es una neoplasia de linfocitos T/linfocitos NK, incluyendo, pero sin limitación, neoplasia de linfocitos T precursores (por ejemplo, linfoma/leucemia linfoblástica de linfocitos T precursores y leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T precursores) y neoplasias de linfocitos T maduros (periféricos) (por ejemplo, leucemia prolinfocítica de linfocitos T), leucemia linfocítica granular grande de linfocitos T, linfoma/leucemia de linfocitos NK (LNK), linfoma/leucemia de linfocitos T adultos (HTLV-1 positivo), tipo nasal de linfoma extraganglionar de linfocitos NK/T, linfoma de linfocitos T de tipo enteropatía, linfoma hepatoesplénico de linfocitos T gamma-delta, linfoma de linfocitos T de tipo paniculitis subcutánea, micosis fungoide/síndrome de Sézary, linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario de linfocitos T/nulos, linfoma periférico de linfocitos T no caracterizado de otro modo (LPT), linfoma angioinmunoblástico de linfocitos T, o linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémico primario de linfocitos T/nulos)). Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es un linfoma no Hodgkin (LNH), incluyendo, pero sin limitación, LNH de linfocitos B (por ejemplo, linfoma de Burkitt, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico microcítico (LLC/LLM), linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma folicular, linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de linfocitos B precursores, o linfoma de células del manto) y LNH de linfocitos T (por ejemplo, micosis fungoide, linfoma anaplásico de células grandes, o linfoma linfoblástico de linfocitos T precursores). Un LNH también puede dividirse en los tipos agresivo (de crecimiento rápido) e indolente (de crecimiento lento) (LNHi).

Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es LNHi, LCM o LF. Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es un linfoma de linfocitos T. Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es LLC o LLM.

Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es LLC o LLM y el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una combinación de los mismos. Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es LLC o LLM y el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una combinación de los mismos, además en combinación con otros biomarcadores conocidos para LLC tales como pAKT y Ki-67.

En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de LLC o LLM, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de LLC o LLM con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, Mm P-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia de un tratamiento de LLC o LLM en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el sujeto responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control del cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de LLC o LLM con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL1, IL-10, CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa, IL-12 (p40), CXCL10, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en donde la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado basándose en el cumplimiento por parte del paciente.

Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es un linfoma y el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una combinación de los mismos.

En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de linfoma, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de linfoma con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia de un tratamiento de linfoma en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el sujeto responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control del cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de linfoma con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador es CXCL13, CCL17, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en donde la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado basándose en el cumplimiento por parte del paciente.

Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es LNHi y el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una combinación de los mismos.

En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de iNHL, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de LNHi con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia de un tratamiento de LNHi en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, m MP-9, TNFa, IL-16, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el sujeto responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control del cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de LNHi con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL1, CCL17, CCL22, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9, TNFa, IL-16, o una combinación de los mismos; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en donde la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado basándose en el cumplimiento por parte del paciente.

Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es LCM y el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos.

En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de LCM, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento de LCM con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia de un tratamiento de LCM en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador o biomarcadores en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador o biomarcadores en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el sujeto responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de vigilancia del cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de LCM con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, el Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, o una combinación de los mismos; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en donde la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado basándose en el cumplimiento por parte del paciente.

Opcionalmente, el cáncer o enfermedad es el linfoma de linfocitos T (por ejemplo, LCLT), y el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK (cinasa regulada por señales extracelulares), PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos.

En el presente documento se desvela un método para identificar a un sujeto que probablemente responda a un tratamiento de linfoma de linfocitos T, con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde es probable que el sujeto responda al tratamiento si el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel de referencia o control del biomarcador. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento linfoma de linfocitos T con un compuesto de tratamiento que comprende: (a) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en una muestra biológica del sujeto, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos; y (b) comparar el nivel del biomarcador en la muestra biológica con un nivel de referencia o control del biomarcador; en donde la diferencia entre el nivel del biomarcador en la muestra biológica del sujeto y el nivel de referencia o control del biomarcador se correlaciona con la sensibilidad del sujeto al tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control de la eficacia de un tratamiento de linfoma de linfocitos T en un sujeto tratado con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una primera muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la primera muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p4o), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos; (c) administrar el compuesto de tratamiento al sujeto; (d) posteriormente obtener una segunda muestra biológica del sujeto; (e) determinar el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica; y (f) comparar los niveles del biomarcador en las muestras biológicas primera y segunda; en donde el sujeto responde al tratamiento si el nivel del biomarcador en la segunda muestra biológica del sujeto se reduce en comparación con el nivel del biomarcador en la primera muestra biológica del sujeto. Opcionalmente, el compuesto de tratamiento se administra a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente que tiene una mayor probabilidad de respuesta a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado.

En el presente documento se desvela un método de control del cumplimiento de un sujeto con un tratamiento de linterna de linfocitos T con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292), que comprende: (a) obtener una muestra biológica del sujeto; (b) determinar el nivel de al menos uno, al menos dos o al menos tres biomarcadores en la muestra biológica, en donde el biomarcador es CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, GM-CSF, IL-12 (p40), TNFa, TGFa, una ERK, PRAS40, pS6, o una combinación de los mismos; y (c) comparar el nivel del biomarcador con el nivel del biomarcador en una muestra de control del sujeto; en donde la disminución en el nivel del biomarcador en la muestra biológica en comparación con el nivel del biomarcador en la muestra de control indica el cumplimiento del sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, el método comprende además una etapa de administrar el compuesto de tratamiento al paciente a una dosis predeterminada durante un período de tiempo predeterminado basándose en el cumplimiento por parte del paciente.

La dosis predeterminada y el período de tiempo predeterminado que se usan en los métodos que se proporcionan en el presente documento pueden ser cada uno, independientemente, cualquier dosis de tratamiento y período de tratamiento que se proporcionen en el presente documento o en otro lugar. Opcionalmente, cada dosis predeterminada es, independientemente, de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 50o mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg por día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por día, de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg por día o de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por día. Opcionalmente, cada dosis predeterminada es, independientemente, aproximadamente 0,1, aproximadamente 0,2, aproximadamente 0,5, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 30, aproximadamente 35, aproximadamente 40, aproximadamente 45, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100 o aproximadamente 150 mg por día. Opcionalmente, cada dosis predeterminada es, independientemente, dentro del intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 100 mg al día, o de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 50 mg al día, preferentemente se proporciona como una única dosis una vez al día o en dosis divididas a lo largo del día. Opcionalmente, la dosis varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por día. Opcionalmente, cada dosis predeterminada es, independientemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 mg por día. Las dosis específicas por día incluyen 0,1, 0,2, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 75, 100 o 150 mg por día. Opcionalmente, cada dosis predeterminada es, independientemente, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50 o 100 mg por día. Opcionalmente, cada dosis predeterminada es, independientemente, 0,5, 1,2, 3, 4 o 5 mg por día. La dosis puede aumentarse a 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75 o 100 mg/día. Opcionalmente, cada dosis predeterminada es, independientemente, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 25 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 9 mg/kg/día, de 0,01 a aproximadamente 8 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 7 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 6 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 4 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3 mg/kg/día, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 mg/kg/día o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 mg/kg/día.

Opcionalmente, cada período de tiempo predeterminado es, independientemente, superior a aproximadamente 6 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 14 días, aproximadamente 28 días, aproximadamente dos meses, aproximadamente seis meses o aproximadamente un año. En algunos casos, el período de tiempo predeterminado es tan largo como sea necesario. Opcionalmente, cada período de tiempo predeterminado es, independientemente, superior a aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21 o aproximadamente 28 días. Opcionalmente, cada período de tiempo predeterminado es, independientemente, inferior a aproximadamente 28, aproximadamente 21, aproximadamente 14, aproximadamente 7, aproximadamente 6, aproximadamente 5, aproximadamente 4, aproximadamente 3, aproximadamente 2 o aproximadamente 1 día. Opcionalmente, cada período de tiempo predeterminado es, independientemente, aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 3, aproximadamente 4, aproximadamente 5, aproximadamente 6, aproximadamente 7, aproximadamente 14, aproximadamente 21 o aproximadamente 28 días.

Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador a lo largo de un período de tiempo se determina comparando los niveles del biomarcador al principio del período de tiempo y al final del período de tiempo. Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo se determina comparando los niveles del biomarcador en múltiples puntos temporales dentro del período de tiempo (inclusive). Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo incluye uno o más cambios de nivel del biomarcador dentro del período de tiempo. Opcionalmente, el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo se determina comparando el nivel del biomarcador con el nivel o niveles convencionales de referencia.

Opcionalmente, los métodos que se proporcionan en el presente documento comprenden adicionalmente una etapa de ajuste de la dosis del tratamiento (por ejemplo, tratamiento con Compuesto 292) basado en el cambio en el nivel de un biomarcador durante un período de tiempo.

En el presente documento se desvela una sonda para determinar el nivel de un biomarcador en una muestra mediante la hibridación con un polinucleótido del biomarcador, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)). El nivel del biomarcador puede usarse para seleccionar un sujeto para un tratamiento con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292); para predecir o controlar la sensibilidad de un sujeto al tratamiento; o controlar el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, la sonda es una que se hibrida con una unión de corte y empalme de un polinucleótido del biomarcador. Opcionalmente, la sonda es específica para detectar o cuantificar una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, Pl3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas).

En el presente documento se desvela una sonda para determinar el nivel de un biomarcador en una muestra mediante la hibridación con un ARNm del biomarcador, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)). Opcionalmente, el nivel del biomarcador se usa para seleccionar un sujeto para un tratamiento con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292); para predecir o controlar la sensibilidad de un sujeto al tratamiento; o controlar el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, la sonda es una que se hibrida con una unión de corte y empalme de un ARNm del biomarcador. Opcionalmente, la sonda es específica para detectar o cuantificar una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas).

En el presente documento se desvela un anticuerpo para determinar el nivel de un biomarcador en una muestra, en donde el biomarcador se describe en el presente documento (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)). Opcionalmente, el nivel del biomarcador se usa para seleccionar un sujeto para un tratamiento con un compuesto de tratamiento (por ejemplo, Compuesto 292); para predecir o controlar la sensibilidad de un sujeto al tratamiento; o controlar el cumplimiento de un sujeto con el tratamiento. Opcionalmente, el anticuerpo es uno que se une a una unión de corte y empalme del biomarcador (por ejemplo, un biomarcador para una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas)). Opcionalmente, el anticuerpo es específico para detectar o cuantificar una isoforma de PI3K (por ejemplo, PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-a o PI3K-p, o una combinación de las mismas).

Opcionalmente, los niveles de ARNm de los biomarcadores pueden detectarse o cuantificarse mediante un método conocido en la técnica. Los métodos de ejemplo de detección o cuantificación incluyen, pero sin limitación, transferencias Northern, ensayos de protección de ribonucleasa y métodos basados en PCR. Cuando el biomarcador es una molécula de ARNm, la secuencia de ARNm o un fragmento de la misma puede usarse para preparar una sonda que sea al menos parcialmente complementaria. La sonda puede usarse para detectar la secuencia de ARNm en una muestra, usando un método conocido en la técnica, incluyendo, pero sin limitación, métodos basados en PCR, transferencia Norther o un ensayo con tira reactiva.

El método de detección o cuantificación puede ser una transferencia Northern, ensayo de protección de ribonucleasa o un método basado en PCR. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es una transferencia Northern. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es un ensayo de protección de ribonucleasa. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es un método basado en PCR. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es qRT-PCR.

Opcionalmente, Puede usarse cualquier plataforma de ensayo adecuada para determinar la presencia del ARNm en una muestra. Por ejemplo, un ensayo puede tener la forma de una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de ensayo, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de múltiples pocillos o una fibra óptica. Un sistema de ensayo puede tener un soporte sólido sobre el que se fija un ácido nucleico correspondiente al ARNm. El soporte sólido puede comprender, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una chapa, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa o un portaobjetos. Los componentes de ensayo pueden prepararse y envasarse juntos como un kit para detectar un ARNm.

Los ARNm pueden marcarse, si se desea, para preparar una población de ARNm marcados. En general, una muestra puede marcadorse usando métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, usando una ARN ligasa o una transferasa terminal o marcando la cadena principal del ARN). Véase, por ejemplo, Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology, 3a ed., Wiley & Sons 1995 y Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Tercera edición, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y. Opcionalmente, la muestra se marca con un marcador fluorescente. Los colorantes fluorescentes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, colorantes de xanteno, colorantes de fluoresceína, colorantes de rodamina, isotiocianato de fluoresceína (FITC), 6-carboxifluoresceína (FAM), 6-carboxi-2',4',7',4,7-hexaclorofluoresceína (HEX), 6-carboxi-4',5'-dicloro-2',7'-dimetoxifluoresceína (JOE o J), N,N,N',N-tetrametil-6-carboxirrodamina (TAMRA o T), 6-carboxi-X-rodamina (ROX o R), 5-carboxirrodamina 6G (R6G5 o G5), 6-carboxirrodamina 6G (R6G6 o G6), rodamina 110, colorantes de cianina (por ejemplo, colorantes Cy3, Cy5 y Cy7), colorantes Alexa (por ejemplo, Alexa-fluor-555), cumarina, dietilaminocumarina, umbeliferona; colorantes de bencimida (por ejemplo, Hoechst 33258), colorantes de fenantridina (por ejemplo, rojo Texas), colorantes de etidio, colorantes de acridina, colorantes de carbazol, colorantes de fenoxazina, colorantes de porfirina, colorantes de polimetina, colorantes BODIPY, colorantes de quinolina, pireno, fluoresceína clorotriazinilo, R110, Eosina, JOE, R6G, tetrametilrrodamina, lisamina, ROX y naftofluoresceína.

Opcionalmente, las sondas de ácido nucleico pueden estar presentes en ubicaciones direccionables específicas sobre un soporte sólido; cada una de ellas corresponde al menos a una porción de secuencias de ARNm de un biomarcador.

Opcionalmente, un ensayo de ARNm comprende las etapas de 1) obtener sondas de superficie para uno o más biomarcadores; 2) hibridar una población de ARNm con las sondas unidas a la superficie en condiciones suficientes para proporcionar una unión específica; 3) retirar los ácidos nucleicos no unidos en la etapa de hibridación; y 4) detectar los ARNm hibridados.

La hibridación puede realizarse en condiciones de hibridación adecuadas, que pueden variar en rigor según se desee. Las condiciones normales son suficientes para producir complejos sonda/diana sobre una superficie sólida entre miembros de unión complementarios, es decir, entre sondas unidas a la superficie y ARNm complementarios en una muestra.

Opcionalmente, se usan condiciones rigurosas de hibridación. Se describen técnicas de hibridación convencionales (por ejemplo, en condiciones suficientes para permitir la unión específica de ARNm diana de la muestra a las sondas) en Kallioniemi et al., Science 258: 818-821 (1992) y el documento WO 93/18186. Hay disponibles varias guías de técnicas generales, por ejemplo, Tijssen, Hybridization with Nucleic Acid Probes, Partes I y II (Elsevier, Amsterdam 1993). Para descripciones de técnicas adecuadas para hibridaciones in situ, véase Gall et al. Meth. Enzymol., 21: 470­ 480 (1981); y Angerer et al. en Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow y Hollaender, Eds.) Vol. 7, páginas 43-65 (Plenum Press, Nueva York 1985). La selección de las condiciones adecuadas, incluyendo la temperatura, concentración de sal, concentración de polinucleótidos, tiempo de hibridación y rigurosidad de las condiciones de lavado, depende del diseño experimental, incluyendo la fuente de una muestra, la identidad de los agentes de captura, el grado de complementariedad esperado, etc.

Después del procedimiento de hibridación con ARNm, los polinucleótidos unidos a la superficie se lavan para retirar los ácidos nucleicos no unidos. El lavado puede realizarse usando cualquier protocolo de lavado conveniente. Opcionalmente, las condiciones de lavado son rigurosas. La hibridación de los ARNm diana con las sondas se detecta después mediante técnicas convencionales.

Opcionalmente, el nivel de ARNm de un biomarcador se determina usando un método basado en PCR. Pueden encontrarse ejemplos de ensayos de PCR en la Pat. de los EE.UU. N.° 6.927.024. Pueden encontrarse ejemplos de métodos de RT-PCR en la Pat. de los EE.UU. N.° 7.122.799. Pueden encontrarse ejemplos de métodos de PCR in situ fluorescente en la Pat. de los EE.UU. N.° 7.186.507.

Opcionalmente, la PCR con transcripción inversa en tiempo real (qRT-PCR) se usa tanto para la detección como para la cuantificación de ARNm (Bustin et al., Clin. Sci., 2005, 109, 365-379). Los resultados cuantitativos obtenidos mediante qRT-PCR generalmente son más informativos que los datos cualitativos. Pueden encontrarse ejemplos de métodos basados en RT-PCR en la Pat. de los EE.UU. N.° 7.101.663.

A diferencia de la PCR con transcripción inversa normal y el análisis mediante geles de agarosa, la PCR en tiempo real proporciona resultados cuantitativos. Una ventaja adicional de la PCR en tiempo real es la relativa facilidad y comodidad de uso. Hay disponibles en el mercado instrumentos para PCR en tiempo real, tales como Applied Biosystems 7500. Los reactivos para la PCR en tiempo real, tales como la química de detección de secuencias TaqMan, también están disponibles en el mercado.

Para determinar el número de ciclo en el que la señal de fluorescencia asociada a una acumulación particular de amplicones cruza el umbral (denominado CU), pueden analizarse los datos, por ejemplo, usando un software de detección de secuencias 7500 Real-Time PCR System Sequence Detection software v1.3, usando el método de cálculo de cuantificación relativa de TC comparativa. Usando este método, el resultado se expresa como un múltiplo de cambio en los niveles de expresión. Opcionalmente, el nivel umbral puede seleccionarse para que sea determinado automáticamente por el software. Puede ser que el nivel umbral se establezca por encima del valor basal, pero lo suficientemente bajo para estar dentro de la región de crecimiento exponencial de una curva de amplificación.

Los niveles de los biomarcadores de proteína que se proporcionan en el presente documento pueden detectarse o cuantificarse mediante cualquier método conocido en la técnica. Opcionalmente, se usan métodos basados en anticuerpos. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es inmunotransferencia (transferencia Western), un ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA), inmunohistoquímica, citometría de flujo, una matriz de perlas citométricas o espectroscopia de masas.

Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es inmunotransferencia (transferencia Western).

Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es un ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA). Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es un ELISA directo. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es un ELISA indirecto. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es un ELISA sándwich. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es la inmunohistoquímica. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es la citometría de flujo. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es una matriz de perlas citométricas. Opcionalmente, el método de detección o cuantificación es la espectroscopia de masas.

Sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que los pacientes que tenían un Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) basal superior a aproximadamente 10x103/pl mostraron una tendencia en el RAL posterior-basal a lo largo del tiempo que los pacientes que tenían un RAL inferior a 10x103/jl. Por ejemplo, la tendencia demostró que los pacientes con un RAL basal mostraron un inicio rápido de la actividad clínica en la LLC después de la administración de Compuesto 29225 mg BID y, por tanto, es más probable que respondan al tratamiento.

En consecuencia, en el presente documento se desvela un método de predicción de la sensibilidad de un sujeto a un tratamiento del cáncer con un compuesto de tratamiento que comprende: (1) obtener una muestra de sangre del paciente; y (2) determinar el Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) en la muestra antes de la administración del compuesto de tratamiento, en donde es probable que el paciente responda si el RAL es superior a aproximadamente 10x103/|jl. Opcionalmente, el cáncer es LLC o LLM. En el presente documento también se desvela un método de tratamiento de cáncer que comprende administrar Compuesto 292 a un paciente que se ha identificado como respondedor probable, determinado basándose en el método descrito anteriormente.

Sin quedar limitados por una teoría particular, se descubrió que un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10 puede imitar las señales proliferativas microambientales e inducir la señalización y proliferación de PI3K en células de LLC. En consecuencia, un cóctel de este tipo puede proporcionar una valiosa herramienta in vitro en el estudio del comportamiento y la detección del cáncer para compuestos antineoplásicos.

En el presente documento se desvela un método de inducción de la señalización de PI3K en una célula cancerosa in vitro que comprende poner en contacto la célula cancerosa con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10. En el presente documento se proporciona un método de inducción de la proliferación en una célula cancerosa in vitro que comprende poner en contacto la célula cancerosa con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10.

En el presente documento se desvela un método para determinar la actividad antineoplásica de un compuesto de ensayo que comprende: (a) poner en contacto una célula cancerosa con un cóctel de citocinas que consiste en CD40L, IL-2 e IL-10; (b) determinar el grado de la señalización de PI3K y/o la proliferación celular; (c) poner en contacto la célula cancerosa tratada con cóctel de citocinas con el compuesto de ensayo; y (d) determinar la señalización de PI3K y/o la proliferación celular, en donde la reducción de la señalización de PI3K y/o la proliferación celular determinada en la etapa (d) en comparación con la misma determinada en la etapa (b) es indicativa de la actividad antineoplásica del compuesto de ensayo.

Kits

En el presente documento también se desvelan kits útiles para predecir la probabilidad de un tratamiento eficaz contra el cáncer o neoplasia hemática o para controlar la eficacia de un tratamiento con Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.

Opcionalmente, el equipo comprende un soporte sólido y un medio para detectar la expresión de proteínas de al menos un biomarcador en una muestra biológica. Un kit de este tipo puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de ensayo, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de múltiples pocillos o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una chapa, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una estirpe celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina o una muestra de piel. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, una biopsia de ganglios linfáticos, una biopsia de médula ósea o una muestra de células tumorales de sangre periférica.

Opcionalmente, el kit comprende un soporte sólido, al menos un ácido nucleico en contacto con el soporte, donde los ácidos nucleicos son complementarios con al menos 20, 50, 100, 200, 350 o más bases de ARNm del biomarcador, y un medio para detectar la expresión del ARNm en una muestra biológica.

Opcionalmente, los kits que se desvelan en el presente documento emplean medios para detectar la expresión de un biomarcador mediante PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR), micromatriz, citometría de flujo o inmunofluorescencia. Opcionalmente, la expresión del biomarcador se mide mediante metodologías basadas en ELISA u otros métodos similares conocidos en la técnica.

En el presente documento se desvela un kit para detectar los niveles de ARNm de uno o más biomarcadores.

Opcionalmente, el kit comprende una o más sondas que se unen específicamente a los ARNm de uno o más biomarcadores. Opcionalmente, el kit comprende además una solución de lavado. Opcionalmente, el kit comprende además reactivos para realizar un ensayo de hibridación, medios de aislamiento o purificación de ARNm, medios de detección, así como controles positivos y negativos. Opcionalmente, el kit comprende además instrucciones para usar el kit. El kit puede adaptarse para su uso doméstico, uso clínico o uso de investigación.

En el presente documento se desvela un kit para detectar el nivel de proteína de uno o más biomarcadores. Opcionalmente, el kit comprende una tira reactiva recubierta con un anticuerpo que reconoce el biomarcador de proteína, soluciones de lavado, reactivos para realizar el ensayo, medios de aislamiento o purificación de proteína, medios de detección, así como controles positivos y negativos. Opcionalmente, el kit comprende además instrucciones para usar el kit. El kit puede adaptarse para su uso doméstico, uso clínico o uso de investigación.

Un kit de este tipo puede emplear, por ejemplo, una tira reactiva, una membrana, un chip, un disco, una tira de ensayo, un filtro, una microesfera, un portaobjetos, una placa de múltiples pocillos o una fibra óptica. El soporte sólido del kit puede ser, por ejemplo, un plástico, silicio, un metal, una resina, vidrio, una membrana, una partícula, un precipitado, un gel, un polímero, una chapa, una esfera, un polisacárido, un capilar, una película, una placa o un portaobjetos. La muestra biológica puede ser, por ejemplo, un cultivo celular, una estirpe celular, un tejido, un tejido oral, tejido gastrointestinal, un órgano, un orgánulo, un fluido biológico, una muestra de sangre, una muestra de orina o una muestra de piel.

En el presente documento también se desvelan kits de dosificación. Los kits incluyen Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo, o una composición del mismo, en un envase adecuado, y material escrito. El material escrito puede incluir cualquiera de las siguientes informaciones: instrucciones de uso, análisis de los estudios clínicos, lista de efectos secundarios, referencias de la bibliografía científica, materiales de prospecto, resultados de ensayos clínicos y/o resúmenes de éstos y similares. El material escrito puede indicar o establecer las actividades y/o ventajas de la composición, y/o describir la dosis, administración, efectos secundarios, interacciones de fármacos u otra información útil para el proveedor de atención médica. Dicha información puede basarse en los resultados de diversos estudios, por ejemplo, estudios usando animales de experimentación que implican modelos in vivo y/o estudios basados en ensayos clínicos en seres humanos. El equipo puede contener además otra terapia (por ejemplo, otro agente) y/o material escrito tal como se ha descrito anteriormente que sirva para proporcionar información con respecto a la otra terapia (por ejemplo, el otro agente). Opcionalmente el Compuesto 292, o una sal, solvato, hidrato, cocristal, clatrato o polimorfo farmacéuticamente aceptables, y el agente se proporcionan como composiciones separadas en recipientes separados dentro del kit. Opcionalmente, el Compuesto 292 y el agente se proporcionan como una sola composición dentro de un contenedor en el kit. Se conocen en la técnica envases adecuados y artículos adicionales para su uso (por ejemplo, una taza medidora para preparaciones líquidas, envoltura de papel de aluminio para minimizar la exposición al aire y similares) y pueden incluirse en el kit. Pueden proporcionarse, comercializarse y/o promocionarse kits que se describen en el presente documento a los proveedores de salud, incluyendo médicos, enfermeras, farmacéuticos, funcionarios del formulario y similares. Los kits también pueden comercializarse opcionalmente directamente al consumidor.

Ejemplos

Ejemplo 1: Valores de CI50 para el Compuesto 292

Los valores de CI50 para el Compuesto 292 se determinaron y se proporcionan en la Tabla 3. Estos datos demuestran que el Compuesto 292 puede servir como inhibidor de PI3K-8 y/o PI3K-Y.

T l . D I in vir r l m 2 2.

Ejemplo 2: Ensayos de expresión e inhibición de p110a/p85a , p110p/p85a , p1108/p85a y p110Y

Las IPI3K de clase I pueden adquirirse (p110a/p85a, p110p/p85a, p1108/p85a en Upstate y p110Y en Sigma) o pueden expresarse como se ha descrito anteriormente (Knight et al., 2004). Los valores de CI50 se miden usando un ensayo convencional de CCF para la actividad de la lípido cinasa (que se describe a continuación) o un ensayo de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de cinasa se realizan preparando una mezcla de reacción que contiene cinasa, un compuesto que se proporciona en el presente documento (concentración final de DMSO al 2 %), tampón (HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCb l0 mM) y fosfatidilinositol recién sometido a ultrasonidos (100 pg/ml). Las reacciones se inician mediante la adición de ATP que contiene 10 pCi de Y-32P-ATP a una concentración final de 10 o 100 pM y se deja transcurrir durante 5 minutos a temperatura ambiente. Para el análisis por CCF, las reacciones después se terminan mediante la adición de 105 pl de HCl IN seguido de 160 pl de CHCb:MeOH (1:1). La mezcla bifásica se agita com formación de vórtice, se centrifuga brevemente y la fase orgánica se transfiere a un tubo nuevo usando una punta de pipeta de carga de gel prerrecubierta con CHCb. Este extracto se aplica puntualmente sobre placas de CCF y se revela durante 3 - 4 horas en una solución 65:35 de n-propanol:ácido acético 1 M. Las placas de TLC después se secan, se exponen a una pantalla phosphorimager (Storm, Amersham) y se cuantifican. Para cada compuesto, la actividad cinasa se mide a concentraciones de 10 - 12 compuestos que representan diluciones dobles de la concentración más alta sometida a ensayo (normalmente, 200 pM). Para los compuestos que muestran una actividad significativa, las determinaciones de CI50 se repiten de dos a cuatro veces y el valor publicado es el promedio de estas mediciones independientes.

Hay disponibles otros equipos o sistemas comerciales para someter a ensayo las actividades de PI3K. Los kits o sistemas disponibles en el mercado pueden usarse para detectar moduladores, por ejemplo, inhibidores y/o agonistas, de PI3Ks incluyendo, pero sin limitación, PI 3-Cinasa a, p, 8 e y. Un sistema de ejemplo es PI 3-Kinase (human) HTRF™ Assay de Upstate. El ensayo puede realizarse de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. Brevemente, el ensayo es un ensayo de FRET resuelto en el tiempo que mide indirectamente el producto de PIP3 formado por la actividad de una PI3K. La reacción de cinasa se realiza en una placa de microtitulación (por ejemplo, una placa de microtitulación de 384 pocillos). El volumen total de la reacción es de aproximadamente 20 ul por pocillo. En la primera etapa, cada pocillo recibe 2 ul de compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido al 20 % dando como resultado una concentración final de DMSO al 2 %. A continuación, se añaden aproximadamente 14,5 ul de una mezcla cinasa/PIP2 (diluida en tampón de reacción 1X) por pocillo para obtener una concentración final de cinasa 0,25­ 0,3 ug/ml y PIP2 10 uM. La placa se sella y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para iniciar la reacción, se añaden 3,5 ul de ATP (diluido en tampón de reacción 1X) por pocillo para obtener una concentración final de ATP 10 uM. La placa se sella y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se detiene añadiendo 5 ul de Solución de Parada por pocillo y después se añaden 5 ul de Mezcla de Detección por pocillo. La placa se sella, se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente y después se lee en un lector de placas adecuado. Los datos se analizan y se generan las CI50 usando GraphPad Prism® 5.

Ejemplo 3: El Compuesto 292 inhibe PI3K-8, PI3K-Y, PI3K-P y PI3K-a

La actividad inhibidora de PI3K del Compuesto 292 se sometió a ensayo en varios ensayos que se describen en el presente documento. Los resultados se muestran en la Tabla 5 a continuación, lo que indica que el Compuesto 292 es un potente inhibidor de PI3K-8 y PI3K-Y. En estos ensayos, el Compuesto 292 inhibe la actividad de PI3K-8 a dosis inferiores en comparación con otras PI3K (por ejemplo, una dosis al menos 10 veces inferior en comparación con PI3K-Y, PI3K-P o PI3K-a).

T l : D ivi i ím i l l r r l m 2 2

Ejemplo 4: Actividad celular funcional del Compuesto 292

Se evaluaron las actividades celulares funcionales del Compuesto 292. Los resultados se muestran en la Tabla 6 a continuación. El Compuesto 292 suprimió la proliferación de linfocitos B murinos y la proliferación de linfocitos B humanos a concentraciones subnanomolares, con una CE50 de 0,5 nM. El Compuesto 292 suprimió la proliferación de linfocitos T humanos a concentraciones nanomolares, con una CE50 de 9,5 nM.

Para determinar la actividad de la isoforma PI3K-8,y in vitro, el Compuesto 292 se evaluó en ensayos selectivos de PI3K-8 y PI3K-Y basados en células. Para evaluar la capacidad de inhibir la isoforma PI3K-8, La fosforilación de AKT (T308) se midió mediante un ensayo inmunosorbente ligado a enzima (ELISA) en células RAJI estimuladas por anticuerpos anti-IgM, una estirpe celular de linfoma de Burkitt humano, en presencia o ausencia de Compuesto 292. El Compuesto 292 inhibió potentemente la fosforilación de AKT con un valor de CI50 de 2,0 nM. Para evaluar la capacidad de inhibir la isoforma PI3K-Y, la estirpe celular murina similar a macrófago, RAW 264.7, se estimuló con C5a, y el nivel de fosforilación de AKT (T308) se midió mediante ELISA. El Compuesto 292 inhibió PI3K-Y en células RAW 264.7 activadas por C5a con un valor de CI50 de 44,0 nM. El Compuesto 292 es un potente inhibidor tanto de PI3K-8 como de PI3K-Y en ensayos selectivos basadas en células de isoformas.

T l : A iv i l l r F n i n l m 2 2

En un ensayo de ejemplo sometido a ensayo, el Compuesto 292 inhibió potentemente la activación de basófilos específicos de PI3K-8 en sangre completa humana con una CI50 de 78 nM.

Ejemplo 5: Estudios de farmacología de seguridad de Compuesto 292

Ensayo de hERG in vitro

Los efectos in vitro del Compuesto 292 sobre la corriente del canal hERG se examinaron como un sustituto de kr, la corriente de potasio cardíaca rectificadora retardada que se activa rápidamente. El Compuesto 292 inhibió la corriente de hERG en un 11,9 % a 10 j M, un 33,2 % a 30 j M, un 71,1 % a 100 j M y un 92,8 % a 300 j M en comparación con el 0,9 % en el control de vehículo. El valor de CI50 para el efecto inhibidor de Compuesto 292 sobre la corriente de potasio de hERG fue de 49,8 j M (coeficiente de Hill = 1,3).

El Compuesto 292 estaba altamente unido in vitro a componentes de plasma de todas las especies sometidas a ensayo, incluyendo la rata, el mono y el ser humano. En plasma de rata, de mono y humano, el Compuesto 292 estaba unido a proteína al 85,8, 76,8 y 85,9 %, respectivamente, a 100 j M (41700 ng/ml). El ensayo de hERG se realizó en una solución sin proteínas. Por tanto, basándose en las fracciones libres, el valor de CI50 de 49,8 j M (20800 ng/ml) para el Compuesto 292 no unido equivaldría a concentraciones plasmáticas totales de 351 j M (146200 ng/ml), 215 j M (89500 ng/ml) y 353 j M (147200 ng/ml) en rata, mono y ser humano, respectivamente. Estas concentraciones altas sugieren un potencial muy bajo de prolongación de QT en seres humanos.

Estudio neurofuncional en rata Sprague-Dawley

Este estudio se realizó para evaluar los posibles efectos del Compuesto 292 sobre el sistema nervioso central tras una única administración oral en ratas macho. Durante este estudio, se realizó un ensayo de Batería de Observación Funcional (BOF) y una evaluación de la actividad motora antes de la dosis y 2, 6 y 24 h después de la administración del Compuesto 292.

El Compuesto 292, administrado a ratas macho en una única dosis oral de hasta 350 mg/kg, no provocó cambios en los parámetros de BOF cualitativos o cuantitativos hasta 24 h después de la dosis. Se observaron disminuciones significativas de la actividad locomotora en animales sometidos a ensayo 2 h después de una dosis de 350 mg/kg. Sin embargo, dado que no se observaron efectos simultáneos sobre la actividad locomotora o la excitación en el escenario de BOF en el mismo período de tiempo, no pudo confirmarse un efecto definitivo del Compuesto 292 en estos intervalos de evaluación. No se observaron efectos sobre el sistema nervioso central a los niveles de dosis <50 mg/kg.

Estudio respiratorio en rata Sprague-Dawley

Este estudio se realizó para evaluar los posibles efectos del Compuesto 292 sobre el sistema respiratorio tras una única administración oral en la rata macho. Durante este estudio, los animales se colocaron en pletismógrafos "de cabeza fuera" y se midieron los parámetros respiratorios (volumen corriente, frecuencia respiratoria y volumen minuto derivado) durante un período de aproximadamente 30 minutos antes de la dosis, de forma continua de 1 a 3 h después de la dosis, y durante intervalos de 30 minutos a 6 y 24 h después de la dosis.

Una única administración oral de Compuesto 292 a niveles de dosis de hasta 350 mg/kg no produjo efectos relacionados con el Compuesto 292 sobre los parámetros respiratorios, incluyendo la frecuencia respiratoria, el volumen corriente y el volumen minuto.

Estudio Cardiovascular en Mono Cangrejero Instrumentado

Este estudio se realizó para evaluar los posibles efectos del Compuesto 292 sobre los parámetros hemodinámicos y electrocardiográficos tras una única administración oral a monos cangrejeros a través de telemetría. Durante la realización de este estudio se utilizaron cuatro monos machos no tratados anteriormente implantados con transmisores de radiotelemetría.

No se observaron efectos relacionados con el Compuesto 292 sobre los parámetros hemodinámicos o electrocardiográficos (presiones arteriales (presión sistólica, diastólica, media y de pulso), frecuencia cardíaca e intervalos electrocardiográficos cuantitativos (PR, QRS, QT y QTc)) después de una única dosis oral de 5, 30 y 150 mg/kg en monos cangrejeros machos. Además, no se observaron anormalidades de la forma de onda ni arritmias relacionadas con la administración del Compuesto 292 hasta 150 mg/kg.

Ejemplo 6: Farmacocinética del Compuesto 292 en animales

La absorción y la farmacocinética del Compuesto 292 se investigaron en estudios de biodisponibilidad absoluta en ratones, ratas, perros y monos. Los resultados de estos estudios de biodisponibilidad se resumen en la Tabla 7. Los datos demuestran que el Compuesto 292 se absorbió fácilmente en la mayoría de las especies de ensayo no clínicas cuando se administró en forma de una formulación en suspensión con valores de biodisponibilidad oral del 57 %, el 40 %, el 40 % y el 7 % en ratas, monos, perros y ratones, respectivamente. La semivida del Compuesto 292 fue de 5 horas en monos, 2 horas en el perro y menos de 2 horas en la rata y el ratón. El Compuesto 292 alcanzó un volumen de distribución alto y mostró un aclaramiento de bajo a moderado en el mono y la rata. La unión del Compuesto 292 a proteínas plasmáticas era dependiente de la concentración y de la especie. El porcentaje de Compuesto 292 libre en plasma de rata y mono fue uniformemente más alto que en el plasma humano en todas las concentraciones sometidas a ensayo. La distribución del Compuesto 292 en tejidos de rata fue rápida y amplia, basándose en que la relación sangre/tejido era superior a 1 para la mayoría de los tejidos. La eliminación del Compuesto 292 de los tejidos también fue rápida, ya que la mayoría de los tejidos no presentaron niveles cuantificables de radiactividad a las 24 horas.

La permeabilidad de la membrana y la interacción del Compuesto 292 con la glicoproteína P humana se evaluaron in vitro usando monocapas de células Caco-2. Se determinó que el Compuesto 292 tiene una permeabilidad de la membrana celular moderada, es un sustrato de P-gp y tiene el potencial de inhibir el transporte activo de otros sustratos de P-gp.

Ejemplo 7: Toxicología del Compuesto 292 en animales

Se realizó un estudio de toxicidad de una única dosis para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) después de una única dosis oral y la toxicidad potencial después de 7 días de dosis orales repetidas de Compuesto 292 en monos. Se determinó que la DMT tras una única administración oral de Compuesto 292 en monos fue de 500 mg/kg.

Se realizaron estudios no clínicos de seguridad de dosis repetidas de 4 y 13 semanas de duración en los que ratas y monos cangrejeros recibieron dosis diarias de Compuesto 292 por sonda oral. El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL, por sus siglas en inglés) en el estudio de 13 semanas en ratas fue de 25 mg/kg/día (150 mg/m2/día) y el NOAEL en el estudio de 13 semanas en monos fue de 5 mg/kg/día (60 mg/m2/día). El día 91, los valores medios de ABC0-24h para sexos combinados en los NOAEL fueron de 14150 ng*h/ml en la rata y de 4015 ng*h/ml en el mono. Basándose en datos FC del estudio clínico en sujetos sanos, la exposición en seres humanos después de dosis orales repetidas de 5 mg de Compuesto 292 BID (ABC0-24h media = 2582 ng*h/ml después de 14 días de dosis oral) es inferior a la exposición en el NOAEL de rata o mono.

No hubo toxicidad genética asociada al Compuesto 292 en los estudios de toxicidad genética in vitro y el Compuesto 292 no tuvo ningún efecto adverso directo en el ensayo in vivo de micronúcleos en rata. La toxicidad reproductiva del Compuesto 292 se evaluó en estudios de toxicidad del desarrollo embrionario/fetal en ratas y conejos. Los NOAEL materno y fetal de Compuesto 292 en la rata y el conejo fueron de 35 mg/kg/día (210 mg/m2/día) y 75 mg/kg/día (900 mg/m2/día), respectivamente. El último día de la dosis, los valores de ABC0-24h media en los NOAEL fueron de 62200 ng*h/ml y 66200 ng*h/ml para ratas y conejos gestantes, respectivamente.

Ejemplo 8: Estudios clínicos en ser humano

Se realizó un estudio clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, en sujetos adultos sanos con Compuesto 292. En total se inscribieron ciento seis (106) sujetos, que incluían 36 sujetos en la porción de dosis única ascendente (DUA) (24 tratamiento activo; 12 placebo), 48 sujetos en la porción de dosis múltiple ascendente (DMA) (36 tratamiento activo; 12 placebo), 6 sujetos en la porción de efecto de alimentos (EA) (que consiste en la dosificación de Compuesto 292 con porciones secuenciales con alimento y en ayunas) y 16 sujetos en la porción IFF (que consiste en la dosificación de Compuesto 292 con y sin ketoconazol). La exposición total del sujeto al Compuesto 292 se resume en la Tabla 8.

Tabla 8: Exposición del sujeto al Compuesto 292 en estudios clínicos de seguridad Duración del Exposición total Número total de sujetos PART Exposición al tratamiento tratamiento por sujeto (mg) expuestos

DUA Placebo DU 1 día 0 12

1 mg de Compuesto 292 DU 1 día 1 4

2 mg de Compuesto 292 DU 1 día 2 4

5 mg de Compuesto 292 DU 1 día 5 4

10 mg de Compuesto 292 DU 1 día 10 4

20 mg de Compuesto 292 DU 1 día 20 4

30 mg de Compuesto 292 DU 1 día 30 4

DMA Placebo Q12h o Q24h 14 días 0 12

1 mg de Compuesto 292 Q12h* 14 días 26 9

2 mg de Compuesto 292 Q12h* 14 días 52 9

5 mg de Compuesto 292 Q12h* 14 días 130 9

10 mg de Compuesto 292 Q24h 14 días 140 9

EA 25 mg de Compuesto 292 En 2 días 50 3

ayunas-Alimentado

25 mg de Compuesto 292 En 2 días 50 3

ayunas-Alimentado

IFF 10 mg de Compuesto 292 DU 2 días 20 16

DU = dosis única; Q12h = una vez cada 12 horas; Q24h = una vez cada 24 horas>; DUA = dosis única ascendente; DMA = dosis múltiple ascendente; EA = efecto de los alimentos; IFF = interacción fármaco-fármaco. *incluye la dosificación QD en los días 1 y 14.

El Compuesto 292 se toleró bien a las dosis evaluadas. No hubo muertes ni eventos adversos graves (EAG). No parecía haber un aumento relacionado con la dosis de los EA en el intervalo de dosis única de 1 a 30 mg o en el intervalo de dosis múltiples de 2 a 10 mg de Compuesto 292 a diario. No se observaron anomalías clínicamente significativas en el laboratorio de seguridad o en el electrocardiograma (ECG) durante ninguna parte del estudio.

Las evaluaciones farmacocinéticas demostraron que el Compuesto 292 se absorbía rápidamente tras la administración oral de una única dosis y de múltiples dosis, observándose la concentración plasmática máxima normalmente 1 h después de la dosificación. En los intervalos de dosis evaluados, la exposición al Compuesto 292 aumentó proporcionalmente a la dosis. La semivida de eliminación varió de 6,5 a 11,7 horas después de repetir la dosis y no dependió del nivel de dosis administrada. La acumulación de Compuesto 292 fue inferior al doble después de 14 días de administración oral Q12 h. En la Tabla 9 a continuación se proporciona un resumen de los parámetros FC del Compuesto 292 a partir de la porción de dosis única. En la Tabla 10 a continuación se proporciona un resumen de los parámetros FC del Compuesto 292 a partir de la porción de dosis múltiples.

Tabla 9: Resumen de los parámetros FC del Compuesto 292 después de la adm inistración de una única _________________________________________dosis (media, %CV)_________________________________________ Dosis de C^{m á x} T ^{m á x} (h)* ABC ^{(o - t )} ABC ^{( 0 - 24 )} ABC ^{(O - in f )} CL/F Vz/F T ^{1 / 2} Compuesto (ng/ml) (ng*h/ml) (ng*h/ml) (ng*h/ml) (L/h) (L) (hr)

292

1 mg 43,4 1,00 148 (68) 149 (67) 151 (68) 8,39 38,8 3,52

(31) (1,00-1,00) (42) (28) (29) 2 mg 78,8 1,00 291 (45) 289 (43) 296 (44) 7,69 57,9 5,43

(16) (0,50-2,00) (37) (38) (25) 5 mg 246 (16) 1,00 735 (5) 733(5) 743 (5) 6,74 53,0 5,43

(0,50-1,50) (5) (15) (10) 10 mg 454 (40) 0,50 905 (15) 891 (14) 914 (14) 11,1 147 9,47

(0,50-1,50) (15) (29) (38) 20 mg 997 (32) 1,00 2243 (16) 2193 (16) 2250 (16) 9,09 99,1 7,79

(1,00-1,00) (18) (46) (51) 30 mg 1140 1,00 3384 (38) 3263 (38) 3395 (38) 9,73 113 8,12

(38) (0,50-100) (33) (31) (18) mediana (intervalo); h= horas

Tabla 10: Resumen de los parámetros FC del Compuesto 292 después de la adm inistración de dosis ___________________________________m últiples (media, %CV)___________________________________ Pauta posológica del Día C^{m á x} (ng/ml) T^{m á x} (h)* ABC ^{( 0 - t a u )} T ^{1 / 2} (h) Raza Compuesto 292 (ng*h/ml)

1 mg Q12h 1 49,1 (26) 0,52 124 (40) 3,46 — (0,50-1,00) (39)

14 66,8 (36) 1,00 199 (39) 6,46 1,65 (19)

(0,50-1,50) (20)

2 mg Q12h 1 101 (31) 1,00 290 (49) 6,34 --(0,50-2,00) (35)

14 140 (36) 1,00 524 (47) 9,75 1,83 (22)

(0,50-2,00) (37)

5 g Q12h 1 257 (38) 1,00 774 (41) 5,76 --(0,50-1,50) (11)

14 355 (37) 1,00 1291 (38) 8,32 1,71 (15)

(0,50-2,02) (35)

10 mg Q24h 1 553 (27) 0,52 1527 (37) 6,00 --(0,50-1,52) (13)

14 605 (16) 1,00 2232 (25) 1,7 (82) 1,54 (18)

(0,50-1,55)

h= horas, CV = coeficiente de variación, Racu = relación de acumulación, * Mediana (intervalo)

Los datos de la porción del efecto de los alimentos indican que los alimentos no alteran significativamente la exposición sistémica al Compuesto 292. Cuando se administró en presencia de una comida con contenido alto de grasa, la concentración de Compuesto 292 disminuyó aproximadamente un 10 % y la mediana de Tmáx se retrasó de 1 h (en ayunas) a 3 h (alimentado). La exposición general, como se evaluó mediante ABC(o-úitimo) y ABC(o-inf), aumentó aproximadamente un 9 % en presencia de una comida con contenido alto de grasa.

Los datos de la porción de IFF indicaron que la administración simultánea de 200 mg de ketoconazol q12 h aumentó la exposición al Compuesto 292. En promedio, Cmáx, ABC0-último y ABC0-inf aumentaron aproximadamente un 66 %, 285 % y 295 %, respectivamente, en presencia de ketoconazol en comparación con el Compuesto 292 administrado solo.

Después de una dosis única y de múltiples dosis de Compuesto 292, se observó una reducción dependiente de la dosis de la activación de basófilos en todos los niveles de dosis, con una reducción máxima 1 hora después de la dosis; no se observó ningún cambio notable después del tratamiento con placebo. El resumen FC/FD de después de la administración de una única dosis se muestra en la FIG. 1-3, lo que demuestra que la respuesta FD fue rápida y que la respuesta máxima se consiguió con una dosis de 5 mg. Fue evidente una relación entre la reducción de la activación de basófilos y las concentraciones plasmáticas de Compuesto 292, saturándose el efecto a concentraciones plasmáticas mayores de Compuesto 292.

Se realizaron ECG en serie en múltiples puntos temporales después de la dosificación en todos los grupos de estudio. Ningún sujeto tuvo un QTcF superior a 500 ms en ninguna evaluación, y el mayor cambio con respecto a el valor basal en el QTcF fue de 37 ms.

En general, el Compuesto 292 fue bien tolerado en sujetos sanos a dosis únicas de hasta 30 mg (la dosis más alta sometida a ensayo) y hasta 10 mg de dosis total diaria (la dosis más alta sometida a ensayo; 5 mg BID o 10 mg QD) durante 14 días. En sujetos sanos, el perfil FC del Compuesto 292 se caracteriza por una absorción rápida (las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron en un plazo de 0,5-1 hora), una eliminación moderadamente rápida (semivida de 3,5 a 9,5 horas después de una dosis única y de 6,5 a 11,7 horas después de una dosis repetida) y aumentos proporcionales a la dosis de exposición sistémica (Cmáx y ABC). Se observó una acumulación mínima después de la administración de dosis múltiples (relación de acumulación 1,65-1,83 para la dosis BID y 1,54 para la dosis QD). Después de la administración de una única dosis oral, el aclaramiento varió de 6,7 l/h a 11,1 l/h y el volumen de distribución varió de 38,8 l a 147 l. La excreción de Compuesto 292 sin cambios en la orina fue un <2 % de la dosis administrada, lo que indica una mínima eliminación renal de fármaco parental. La expresión de CD63 sobre la superficie de los basófilos CCR3+ activados se redujo de manera dependiente de la dosis en todos los niveles de dosis única y múltiple, con una reducción máxima a una hora después de la dosis, correspondiente al tiempo de las concentraciones plasmáticas máximas de Compuesto 292. La inhibición de la activación de los basófilos reflejaba el perfil de concentración-tiempo del Compuesto 292, regresando la expresión de CD63 a niveles basales a medida que las concentraciones plasmáticas disminuían. La administración de 5 mg BID mantuvo la inhibición de PI3K-8 (CE50 = 48 ng/ml) durante todo el intervalo de dosificación de 12 horas. La administración simultánea de una comida de alto contenido de grasa y muy calórica disminuyó la Cmáx aproximadamente un 10 %, desplazó la mediana del Tmáx de 1 a 3 horas y aumentó la exposición global (ABC) aproximadamente un 8-9 %. Estos datos sugieren que el Compuesto 292 puede administrarse sin tener en cuenta las comidas.

Por tanto, El Compuesto 292 se absorbió rápidamente después de una única dosis y de múltiples dosis. La exposición sistémica media (Cmáx y ABC) aumentó con la dosis proporcionalmente, lo que indica una FC lineal. La semivida aparente de eliminación terminal (t1/2) después de 14 días de dosificación de Compuesto 292 varió de 6,5 a 11,7 horas. La relación de acumulación (relación media del ABC de Día 14/Día 1) fue de 1,54 para la dosificación QD, de 1,65 a 1,83 durante el intervalo de dosis BID. Después de la administración con una comida de contenido alto de grasa y muy calórica, ABC0-M aumentó un 9 %, Cmáx disminuyó un 10 % y la mediana de Tmáx se desplazó de 1 a 3 horas. Basándose en la magnitud de estos cambios, el Compuesto 292 puede administrarse sin tener en cuenta las comidas. Además, se observó una respuesta rápida, evaluada como la reducción de la expresión de CD63+ en basófilos CCR3+ en un ensayo de activación de anticuerpo anti-FcsR1 ex vivo (FIG. 1-3). Se observó una respuesta máxima en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas, una hora después de la administración de una única dosis y de múltiples dosis. La expresión de CD63+ regresó al valor basal a medida que disminuían las concentraciones plasmáticas de fármaco. Por otra parte, el Compuesto 292 se toleró bien en todas las dosis estudiadas: dosis únicas de hasta 30 mg y dosis múltiples de hasta 10 mg a diario durante 14 días. En sujetos que recibieron múltiples dosis de Compuesto 292 (n = 36) (PLB n = 12) durante 2 semanas, los eventos adversos (EA) más comunes estaban relacionados con las extracciones de sangre y los procedimientos asociados al protocolo. Los EA no procedimentales más comunes que se produjeron en > 2 sujetos fueron dolor de cabeza (8 % frente a 25 % de PLB), mialgia (6 % frente a 8 % de PLB) y nasofaringitis (6 % frente a 0 % de PLB). No se observaron tendencias relacionadas con la dosis en los EA. No se observaron hallazgos clínicos significativos en los estudios de laboratorio de seguridad de los ECG. No se observaron aumentos de IgE relacionados con el Compuesto 292.

Ejemplo 9: Estudios clínicos en neoplasias malignas hemáticas avanzadas

Se diseñó un estudio de fase 1 de aumento progresiva de la dosis para evaluar la seguridad, la farmacocinética (FC) y la actividad del Compuesto 292 administrado por vía oral en pacientes con neoplasias malignas hemáticas avanzadas, incluyendo linfomas/leucemias de linfocitos T. Se admitieron cohortes secuenciales de pacientes a niveles de dosis progresivamente más altas con cohortes de expansión de pacientes con neoplasias hemáticas seleccionadas.

El Compuesto 292 se administró por vía oral 2 veces al día (BID) de forma continua en ciclos de 28 días. La respuesta tumoral se evaluó basándose en criterios convencionales específicos de la enfermedad.

El estudio había admitido a 20 (o más) pacientes; 5 pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico microcítico (LLM), 4 con linfoma no Hodgkin indolente (LNHi), 3 con LNH agresivo de linfocitos B [incluyendo el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) n = 2; y la enfermedad de Richter n = 1], 3 con mieloma múltiple (MM), 2 con linfoma de Hodgkin (LH), 2 con linfoma de linfocitos T [linfoma anaplásico de células grandes (LACG) n = 2] y 1 con linfoma de células del manto (LCM). De estos pacientes, 11 eran hombres y 9 mujeres, con una mediana [intervalo] de edad de 63 años [30-81], con un 36 % <6 meses desde la terapia sistémica previa más reciente. La mediana del número [intervalo] de terapias previas fue de 3 [1-8].

Las dosis administradas de Compuesto 292 incluyen 8 mg BID (n = 1), 15 mg BID (n = 6), 25 mg BID (n = 7), 35 mg BID (n = 3) y 50 mg BID (n = 3). La mediana [intervalo] del número de ciclos de tratamiento fue de 2 [1-8], con 12 (60 %) pacientes que continuaban con el tratamiento. Ocurrieron eventos adversos (EA) en 13 (65 %) pacientes, incluyendo 7 (35 %) pacientes con EA de grado >3. Se produjeron EA relacionados con el tratamiento en 11 pacientes (55 %) produciéndose los de Grado >3 en 5 pacientes (25 %). La neutropenia de grado 4 fue la única toxicidad limitante de la dosis observada hasta la fecha (cohorte de dosis de 15 mg). Las nuevas anomalías de laboratorio hemático de grado >3 incluyeron neutropenia [n = 6 (30 %)] y trombocitopenia [n = 1 (5 %)]. Se produjeron elevaciones de ALT/AST de grado 3 en 1 (5 %) paciente con MM con inicio 6 semanas después del inicio de la dosificación de Compuesto 292.

La FC indicó aumentos proporcionales a la dosis en el ABC y la Cmáx a lo largo del intervalo de dosis estudiado. Además, los datos FC y farmacodinámicos (FD) iniciales de las tres primeras cohortes (825 mg BID) predijeron una supresión continua de la vía de PI3K-8 con una inhibición creciente de la vía de PI3K-Y con una dosis de 25 mg BID o mayor.

En los pacientes evaluables (n = 11), se observaron respuestas a los niveles de dosis de 8, 15 y 25 mg BID, incluyendo 2/3 en LLC/LLM (0 RC/2 RP/1 EE), 1/2 en LNHi (1 RC/0 RP/1 EE) y 1/1 en LCM (1 RP). Todos los pacientes con al menos EE después de 2 ciclos (n = 6) permanecieron en tratamiento incluyendo el primer paciente que recibió dosis.

Se evaluaron marcadores FC y FD después de la primera dosis (por ejemplo, 8 mg BID) y en estado estacionario. Se evaluó la actividad FD (inhibición de PI3K) en sangre completa usando un ensayo de activación de basófilos que midió la reducción de la expresión de CD63 sobre la superficie de basófilos después de la estimulación ex vivo.

Los datos demostraron una absorción rápida de fármaco y una FC proporcional a la dosis. Como en los sujetos sanos, se observó una inhibición máxima de la activación de basófilos 1 hora después de la dosis. Antes de la administración de la dosis al principio del Ciclo 2 (es decir, después de 28 días de la dosis BID), la expresión de CD63 se redujo un 45 % o más con respecto al inicio del tratamiento. Las concentraciones en estado estacionario medias se mantuvieron por encima de niveles suficientes para la inhibición de PI3K-8 después de las dosis >15 mg BID. Se observaron respuestas clínicas.

Por tanto, en ambos estudios (en sujetos sanos y en neoplasias hemáticas avanzadas), la absorción de fármaco del Compuesto 292 fue rápida y la exposición fue proporcional a la dosis. La expresión de CD63 sobre la superficie de basófilos activados se redujo en presencia de Compuesto 292 tanto en sujetos sanos como en sujetos oncológicos, una observación coherente con la inhibición de PI3K-8. Fue evidente una relación entre exposición y respuesta, lo que sugiere una respuesta farmacológica dependiente de la concentración al Compuesto 292. Los datos FC/Fd del estudio oncológico demostraron la inhibición de la actividad de PI3K-8 y sugirieron que dosis más altas suprimen crecientemente la actividad de PI3K-Y.

Basándose en FC/FD y la actividad observada en pacientes con LLC (por ejemplo, LLC/LLM), LNHi y LCM, una cohorte de expansión para evaluar adicionalmente la seguridad y la actividad preliminares de Compuesto 292 estaba inscribiendo pacientes en estas enfermedades hemáticas seleccionadas dosificadas a 25 mg BID. El aumento progresivo de la dosis continuó centrándose en pacientes con neoplasias de linfocitos T y LDLBG, donde la supresión creciente de la isoforma PI3K-Y puede mejorar el perfil de eficacia.

Pueden abrirse cohortes de expansión adicionales en el linfoma de linfocitos T, LDLBG, neoplasias mieloproliferativas, leucemias agudas, LNH de linfocitos T/agresivo y LLC/LNHi/LCM para definir adicionalmente la actividad específica de la enfermedad.

Por tanto, el Compuesto 292, un potente inhibidor o modulador oral de PI3K-8, y, es bien tolerado en dosis que varían de 8 mg BID a 50 mg BID, y ha demostrado actividad clínica en pacientes con LNHi, LCM y LLC. Una dosis de 25 mg BID inhibe eficazmente PI3K-5, proporcionando un fundamento para la expansión en LLC/LNHi/LCM.

Ejemplo 10: Estudios clínicos en neoplasias hemáticas: Datos adicionales

PI3K-5 y PI3K-Y están implicadas en la señalización de leucocitos y en la función de linfocitos B, linfocitos T y células mieloides, incluyendo la diferenciación, la activación, la proliferación y la migración. PI3K-5 y PI3K-Y apoyan el crecimiento y la supervivencia de determinadas neoplasias de linfocitos B y T. Como se ejemplifica en el presente documento, el Compuesto 292 es un inhibidor oral potente de las isoformas PI3K-8 y PI3K-Y (por ejemplo, Tabla 11).

T l 11: R m n ivi in vi r m 2 2

En un estudio de Fase I en sujetos sanos, las dosis únicas y múltiples de Compuesto 292 se toleraron bien con la farmacocinética proporcional a la dosis a través de 5 mg BID y un ti/2 de 6,5 a 11,7 h y la respuesta farmacodinámica (anti-FcsR1) reflejó las concentraciones plasmáticas, observándose los efectos máximos en el momento de las concentraciones plasmáticas máximas (por ejemplo, FIG. 1-3).

Diseño del estudio: Un estudio clínico de Compuesto 292 es un estudio de fase I, abierto, que reclutó 1-6 pacientes adultos por nivel de dosis con neoplasias hemáticas a niveles de dosis progresivamente más altos. La dosificación fue por vía oral, dos veces al día (BID) en un ciclo de 28 días. Los objetivos primarios fueron determinar la seguridad y la DMT para el Compuesto 292. Los criterios de valoración incluían la seguridad, la eficacia, la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD). Las cohortes de expansión de neoplasias hemáticas seleccionadas se permiten en < DMT basándose en la actividad FC/FD/clínica para la inhibición de PI3K-8 y PI3K-Y. Los criterios de inclusión clave incluían: (1) progresó durante, fue refractario a, intolerante o inelegible para una terapia establecida, o tiene una enfermedad sin una terapia establecida; (2) función hepática y renal adecuada (< Grado 1); (3) función hematopoyética adecuada (solamente en la fase de aumento progresivo de la dosis) con RAN basal > 750 células/pl, plaquetas > 75K/|jl y hemoglobina > 8,0 g/dl; (4) ningún tratamiento previo con un inhibidor de PI3K (fase de aumento progresivo de la dosis) o en las 4 semanas de la primera dosis de Compuesto 292 (fase de expansión). El estudio de aumento progresivo de la dosis incluyó las siguientes dosis: 8 mg BID, 15 mg BID, 25 mg BID, 35 mg BID, 50 mg BID, 60 mg BID, 75 mg BID y 100 mg BID (inscripción). Se realizaron expansiones de cohortes a < DMT en neoplasias hemáticas tales como linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfomas de linfocitos T, leucemia linfocítica aguda, neoplasias mieloproliferativas, LLC/LLM, LNHi y LCM (por ejemplo, la expansión de 25 mg BID se realizó en LLC/LLM, LNHi y LCM). Las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) durante el Ciclo 1, utilizadas para determinar la DMT, incluyen (1) muerte; (2) toxicidad hemática de Grado > 4 que dura > 7 días o neutropenia febril de Grado 3, trombocitopenia de Grado 3 con hemorragia de Grado > 2 o trombocitopenia de Grado 4 de cualquier duración que requiera transfusión; (3) diarrea o náuseas de Grado 3 que duran > 24 horas, a pesar del tratamiento médico, o cualquier otra toxicidad no hemática de Grado 3 de cualquier duración.

Los datos demográficos y la disposición de los pacientes se resumen en las Tablas 12 y 13. Después del aumento progresivo de la dosis a 75 mg BID, aún no se alcanzó la DMT y se continuó con el aumento progresivo de la dosis. Hubo tres suspensiones de tratamiento debido a EA relacionados con el tratamiento: (1) neumonitis de Grado 3 (15 mg BID); (2) elevación de ALT de Grado 4 (25 mg BID); (3) el grado de AE y la etiología no se notificaron en el momento del corte de datos (25 mg BID).

(continuación)

T l 1 : D i i i n l i n

Los datos de farmacocinética y farmacodinámica se resumen en las FIG. 4 y 5. El Compuesto 292 se absorbió rápidamente con un perfil FC lineal a través de 50 mg BID (la t1/2 de eliminación fue de 6 a 10 horas). Los datos mostraron que la inhibición completa de PI3K-8 puede conseguirse a dosis de 15 mg BID o más; y dosis de 25 mg BID o más suprimen progresivamente PI3K-Y (FIG. 4). Además, la inhibición rápida y sostenida de la fosforilación de AKT por el Compuesto 292 en las células de LLC/LLM se observó mediante citometría de flujo después de una sola dosis (25 mg) (FIG. 5). Estos resultados de FC/FD respaldaron una cohorte de expansión a 25 mg BID para evaluar la tolerabilidad y actividad del Compuesto 292 en neoplasias hemáticas seleccionadas.

Los datos de eficacia clínica para el Compuesto 292 en neoplasias de linfocitos B y linfocitos T se resumen en las Tablas 14 y el cambio máximo en el tamaño tumoral en el tratamiento con Compuesto 292 se muestra en la FIG. 6. Se observó una reducción de la masa tumoral en todas las indicaciones y en todos los niveles de dosis evaluados. Los pacientes con enfermedades medibles mediante exploración por TC y con > 1 evaluación de TC en tratamiento se muestran en la FIG. 6, incluyendo pacientes (n = 2) que no han tenido una evaluación de respuesta. Los pacientes fuera del estudio con EP antes de la primera evaluación por TC (n = 2) o la enfermedad no evaluada por TC (n = 4) no se muestran en la figura.

(continuación)

Se observó un rápido inicio de la actividad clínica del Compuesto 292 en LLC/LLM (FIG. 7). Se observó la actividad clínica del Compuesto 292 en el linfoma de linfocitos T (FIG. 8), con una primera evaluación de la respuesta después de 2 ciclos de terapia con Compuesto 292: 1 respuesta completa (RC), 1 respuesta parcial (RP), 1 enfermedad estable (EE), 3 enfermedades progresivas (EP) (y 1 estado desconocido). Cuatro pacientes permanecieron en el estudio. Además, un paciente de 72 años con linfoma de linfocitos T asociado a enteropatía demostró una resolución completa de las metástasis pulmonares (flechas de color blanco), como se muestra mediante TEP/TC, después de 2 ciclos de Compuesto 292 (60 mg BID) (F iG. 9).

Además, entre los sujetos que tienen linfoma de linfocitos T, se descubrió que el Compuesto 292 es eficaz para tratar tanto el linfoma periférico de linfocitos T (LPLT) como el linfoma cutáneo de linfocitos T (LCLT), como se muestra en la Tabla 15 a continuación:

T l 1 : R líni n LLT

Los cambios porcentuales en la enfermedad medible evaluados mediante exploraciones por TC después de la administración de Compuesto 292 a las dosis especificadas (todas BID) se ilustran en la FIG. 10. Como se muestra en la figura, el 33 % de los pacientes (2 LPLT y 1 LCLT) mostraron al menos un 50 % de respuesta tumoral.

Las respuestas clínicas observadas en diversos pacientes con linfoma de linfocitos B se resumen en la Tabla 16 a continuación:

T l 1 : R líni n LLB

(continuación)

Como puede observarse anteriormente, se observaron respuestas (incluyendo RC) en linfomas indolentes, del manto y linfomas de Hodgkin. Las respuestas se produjeron precozmente en 16 de los 18 pacientes que respondieron al tratamiento (89 %) en la primera evaluación, en aproximadamente 2 meses. Se proporcionan cambios porcentuales en la enfermedad medible evaluados mediante t C para pacientes con LCM, LH y un LNH, en la FIG. 11, y aquellos para LNHi (incluyendo linfoma folicular, enfermedad de Waldenstrom y LZM) en la FIG. 12.

Los datos de seguridad clínica para el Compuesto 292 se resumen en las Tablas 17 y 18. No se observaron tendencias relacionadas con la dosis en los EA de Grados 3 o de Grado 4. Las TLD incluyeron neutropenia de Grado 4 (15 mg BID) y celulitis de Grado 3 (infección de la herida, 75 mg BID).

T l 17: ri l m 2 2.

T l 1 : ri l m 2 2.

(continuación)

La FIG. 13 muestra los meses de estudio por sujeto y diagnóstico. Un análisis precoz del tiempo de estudio (mediana de 2,2 meses) mostró que el 67 % de todos los pacientes permanecía en el estudio. El 90 % (n = 26) de los pacientes sin EP (enfermedad progresiva) después de 2 ciclos de tratamiento con Compuesto 292 permaneció en estudio.

En resumen, el Compuesto 292 es un potente inhibidor oral de PI3K-8 y PI3K-Y y es bien tolerado y clínicamente activo en pacientes con neoplasias hemáticas avanzadas. Se examinaron dosis de hasta 75 mg BID; se investigó el aumento progresivo de la dosis de Compuesto 292 como único agente. El perfil FC indicó que la inhibición completa de PI3K-8 puede conseguirse a > 15 mg BID para el Compuesto 292 y las dosis > 25 mg BID suprimen progresivamente PI3K-Y. Las cohortes de expansión en neoplasias seleccionadas se realizan en o por debajo de la DMT. Los EAG fueron coherentes con las comorbilidades observadas en pacientes de oncología hemática avanzada. Los EA relacionados más comunes de Grado 3 o de Grado 4 fueron citopenias y elevaciones de ALT/AST. En general, estos EA no estaban relacionados con la dosis y se controlaron mediante la interrupción de la dosis y la reducción de dosis. Los resultados indicaron que se observó actividad clínica a todas las dosis. Se observaron respuestas en LNHi, LLC/LLM y LCM a < 50 mg BID. Se observaron respuestas en el linfoma de linfocitos T y el linfoma de Hodgkin a > 50 mg BID, que ilustra que las neoplasias de linfocitos B y linfocitos T son sensibles a la inhibición de PI3K-8 y PI3K-Y.

Ejemplo 11: Estudios clínicos en neoplasias hemáticas: Producción de citocinas/quimiocinas séricas

Se había observado que el pretratamiento de sangre completa diluida (1:1) con Compuesto 292 durante 24 horas conducía a la inhibición de la producción de citocinas (por ejemplo, TNF-a e IL-10) estimulada con 100 pg/ml de LPS (FIG. 14). Para investigar adicionalmente el efecto del Compuesto 292 sobre la producción de citocinas/quimiocinas, se recogieron muestras de suero de sujetos humanos que participaron en los estudios clínicos de Compuesto 292 para neoplasias hemáticas. Se determinaron las concentraciones séricas de un panel de citocinas/quimiocinas humanas mediante inmunoensayo Milliplex de 96 pocillos, como se describe a continuación.

Recogida y almacenamiento de muestras: la sangre se dejó coagular durante al menos 30 minutos antes de la centrifugación durante 10 minutos a 1000xg. El suero se retiró y se sometió a ensayo inmediatamente o se dividió en alícuotas y se almacenaron a < -20 °C. Cuando se usan muestras congeladas, se recomienda descongelar las muestras totalmente, mezclar bien mediante agitación con formación de vórtice y centrifugar antes de usar en el ensayo para retirar las partículas.

Preparación de la matriz de suero: Se añadió 1,0 ml de agua desionizada al frasco que contenía Matriz de Suero liofilizada (número de catálogo MX HSM de MILLIPLEX® Map), y se permitió que se mezclasen durante al menos 10 minutos para su reconstitución completa.

Procedimiento de ensayo: Se añadieron 200 pl de tampón de lavado en cada pocillo de la placa. La placa se selló y se mezcló en un agitador de placas durante 10 minutos a temperatura ambiente (20-25 °C). El tampón de lavado se decantó y la cantidad residual se retiró de todos los pocillos invirtiendo la placa y golpeándola con fuerza sobre toallas absorbentes varias veces. Se añadieron 25 pl de cada patrón o control en los pocillos adecuados. Se usó un tampón de ensayo para el patrón 0 pg/ml (Fondo). Se añadieron 25 pl de tampón de ensayo a los pocillos de muestra. Se añadieron 25 pl de solución de matriz adecuada al fondo, los patrones y los pocillos de control. Se añadieron 25 pl de muestra de suero en los pocillos adecuados. Se añadieron 25 pl de perlas mezcladas o premezcladas para las citocinas/quimiocinas sometidas a ensayo a cada pocilio. Después, la placa se selló con un sellador de placas, se envolvió con papel de aluminio y se incubó con agitación en un agitador de placas durante la noche a 4 °C o 2 horas a temperatura ambiente (20-25 °C). Una incubación nocturna (16-18 horas) puede mejorar la sensibilidad del ensayo para algunos analitos. El contenido del pocillo se retiró suavemente y la placa se lavó dos veces. Se añadieron 25 pl de anticuerpos de detección en cada pocillo. La placa se selló, se cubrió con papel de aluminio y se incubó con agitación en un agitador de placas durante 1 hora a temperatura ambiente (20-25 °C). Se añadieron 25 pl de Estreptavidina-Ficoeritrina a cada pocillo que contenía los 25 pl de anticuerpos de detección. La placa se selló, se cubrió con papel de aluminio y se incubó con agitación en un agitador de placas durante 30 minutos a temperatura ambiente (20-25 °C). El contenido del pocillo se retiró suavemente y la placa se lavó dos veces. Se añadieron 150 pl de Líquido de Cizalla (o Líquido de Impulsión si se usa MAGPIX®) a todos los pocillos. Las perlas se resuspendieron en un agitador de placas durante 5 minutos.

Análisis de datos: La placa se ejecutó en Luminex 200™, HTS, FLEXMAP 3D™ o MAGPIX® con el software xPONENT. Los datos de la Mediana de Intensidad Fluorescente (MIF) se guardaron y se analizaron usando un método logístico de 5 parámetros o un método de ajuste de curva para calcular las concentraciones de citocinas/quimiocinas en las muestras.

Resultados: Los analitos séricos examinados incluían: (1) citocinas/quimiocinas humanas (EGF, CCL11, FGF-2, ligando de Flt-3, CX3CL1, G-CSF, GM-CSF, CXCL1, CXCL10, IFNa2, IPNy, IL-a, IL-p, IL-1ra, IL-2, sIL-2Ra, IE-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12 (p40), IL-12 (p70), IL-13, IL-15, IL-17, IL-1ra, IL-1a, IL-1p, IL-2, IL-3, CCL2, CCL7, CCL22, CCL3, CCL4, PDGF-AA, PDGF-AB/BB, CCL5, sCD40L, sIL-2Ra, TGFa, TNFa, TNFp, VEGF, CCL21, CXCL13, CCL27, CXCL5, CCL24, CCL26, CCL1, IL-16, IL-20, IL-21, IL-23, IL-28, IL-33, LIF, CCL8, CCL13, CCL15, SCF, CXCL12, CCL17, TPO, TRAIL y TSLP); y (2) metaloproteinasas de matriz (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-10, MMP-12, MMP-13, TIMP-1 y TIMP-2). El cambio en la concentración sérica de un analito se determinó comparando las muestras de suero antes y después del tratamiento.

En un estudio de ejemplo, se recogieron muestras de suero de pacientes con neoplasias hemáticas el Ciclo 1 Día 1 (C1D1), Ciclo 1 Día 8 (C1D8 o Día 8), Ciclo 2 Día 1 (C2D1 o Día 28) y Ciclo 3 Día 1 (C3D1). CXCL13 (FIG. 15), CCL4 (FIG. 16), CCL17 (FIG. 17), CCL22 (F iG. 18) y TNF-a (FIG. 19) todos presentaron concentraciones séricas disminuidas con el tratamiento con Compuesto 292 en pacientes con LLC/LLM y LNHi/LCM/LF. Se observó una tendencia a la disminución de la concentración sérica de MMP9 con el tratamiento con Compuesto 292 en algunas indicaciones no-LLC/LNHi (FIG. 20). Estos datos demuestran que la concentración sérica reducida de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a y/o MMP9 el Día 28 en comparación con el valor basal en los pacientes indica la eficacia del tratamiento con Compuesto 292 de linfomas de linfocitos B, linfomas de linfocitos T y leucemias. Un aumento de la concentración sérica de CXCL13, CCL4, CCL17, CCL22, TNF-a y/o MMP9 se observó en C3D1 para determinados pacientes que se retiraron del tratamiento con Compuesto 292 durante el Ciclo 2, lo que demostró además que la concentración sérica de CXCL13, CCL4, CCL17, c Cl22, TNF-a y/o MMP9 es de hecho indicativa del efecto farmacodinámico del Compuesto 292. Sin quedar limitados por ninguna teoría particular, un posible mecanismo de acción para estas quimiocinas en pacientes con neoplasias hemáticas se representa en la FIG. 21.

Ejemplo 12: Expresión de ARNm de isoforma de PI3K en trastornos hemáticos

Se analizó la expresión de ARNm de isoformas de PI3K (PI3K-a, p, 8 y/o y) en neoplasias hemáticas (por ejemplo, estirpes celulares, tipos celulares o muestras de tejido de neoplasias hemáticas).

Aislamiento de ARN y PCR cuantitativa en tiempo real: El ARN se aisló de microgránulos de células usando el kit RNAqueous®- 4PCR (Ambion) o el material FFPE usando el kit FFPE de Rneasy (Qiagen). Se añadieron 50 ng de ARN a cada 25 pl de reacción en una mezcla maestra de una sola etapa (Life technologies n.° 4392938) y la mezcla se ejecutó en el ciclador 7300RT (Applied Biosystems) durante 40 ciclos. Todos los conjuntos de cebador y sonda para evaluar la expresión de las isoformas se adquirieron en Applied Biosystems: PIK3CA humano (Hs00907957_m1), PIK3CB humano (Hs00927728_m1), PIK3CD humano (Hs00192399_m1), PIK3CG humano (Hs00277090_m1) y GAPDH humano (4310884E). Todos los genes sometidos a ensayo se analizaron en cuanto a GAPDH. La fórmula, 2-ññCU, donde CU se refiere a ciclo umbral, se aplicó para calcular el múltiplo de cambio de la expresión génica.

Detección de ARN in situ de PIK3CG y PIK3CD en tejidos incluidos en parafina y fijados con formol: Se desarrollaron kits de ensayo de FFPE RNAscope™ para PIK3CG y PIK3CD y se adquirieron en Advanced Cell Diagnostics, Inc (ACD). Cada kit se dirige a una región de ~ 1Kb, y la molécula de ARN se dirige por 20 pares de sondas, cada una de ~50 nucleótidos (nt) de longitud. La cobertura de la sonda de PIK3CG y PIK3CD de transcritos y regiones se enumeran en la Tabla 19. Todos los tejidos sometidos a ensayo se fijaron durante 24 horas en formol tamponado neutro (NBF) al 10 %, se procesaron, se incluyeron en parafina y se cortaron como secciones de 5 uM en portaobjetos cargados. Antes de la tinción, todos los portaobjetos se colocaron en un horno a 60 °C y se hornearon durante 1 hora. Las secciones se desparafinaron en xileno (2x5 min) y se rehidrataron a través de una serie graduada de etanoles (100 %), 95 %,) durante 3 minutos cada uno. Se dejaron secar los portaobjetos al aire libre durante 5 minutos. Se siguió el protocolo de kit convencional recomendado por ACD para las etapas de Pretratamiento 1-2 y Amplificación 1-6 como se ha descrito previamente (Fay Wang, et al., "RNAscope: A Novel in Situ RNA Analysis Platform for Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded Tissues". The Journal of Molecular Diagnositcs, 2012, 14(1): 22-29). Basándose en el tipo de muestra analizada, se determinaron las siguientes diluciones óptimas para el Pretratamiento n.° 3: Tejido linfoide 1:5, Tejido de linfoma 1:10 y microgránulos de células 1:15. Para visualizar la tinción, se desarrollaron portaobjetos con sustrato DAB-cromágeno y se contratiñeron con hematoxilina I. En paralelo, se tiñeron portaobjetos con el gen constitutivo endógeno, PPIB, para garantizar la buena calidad del tejido.

T l 1 : r r l n PIK PIK D r n ri r i n

Expresión de ARNm de ¡soforma de PI3K en trastornos hemáticos

En un estudio, se analizó la expresión de ARNm en estirpes celulares de LLA-B, LCM, LLC, linfoma de linfocitos B, LCLT, LMA, LDLBG, linfoma de Burkitt, LLA-T, LMC (fase blástica), linfoma de Hodgkin, LMC, mieloma (por ejemplo, mieloma múltiple) y LACG. Se determinó que la LLC tenía una expresión delta relativamente alta y una expresión gamma relativamente baja. LDLBG y LLA-B tenían una expresión gamma alta. El mieloma tenía una expresión delta baja y un amplio intervalo de expresión gamma. LMA y LMC tenían una expresión beta relativamente alta.

En otro estudio, se analizó la expresión de ARNm en la leucemia humana en LLA-B pediátrica, LLA-B de adulto, LMC, linfoma de Burkitt, LLA-B infantil, LLC, SMD, LMA y LLA-T y médula ósea no leucémica/sana. Se determinó que no había mucha variabilidad en la expresión delta entre los tipos de leucemia (a diferencia de las estirpes celulares). LLC y LLA-T tenían una expresión gamma relativamente baja. LLA-B tenía una expresión gamma relativamente alta. LMA y LMC tenían una expresión beta relativamente alta. s Md tenía una expresión beta relativamente alta.

En otro estudio más, se analizó la expresión de ARNm en LDLBG, LF y LCLT, que incluyó el análisis de la expresión de ARNm en linfocitos B de memoria, linfocitos B vírgenes, centrocitos GC, centroblastos GC, estirpes celulares linfoblastoides, linfoma folicular (LF) y LDLBG. Se determinó que LDLBG y FL tenían una amplia expresión gamma que se extendía hasta el extremo superior del espectro. LCLT tenía una expresión gamma relativamente baja, potencialmente debido a factores tales como el contenido tumoral.

Ejemplo 13: Concentraciones plasmáticas en estado estacionario de Compuesto 292

Después de un ciclo de 28 días, de la administración de 25 mg o 75 mg BID de Compuesto 292, se determinaron las concentraciones en estado estacionario de Compuesto 292 en el Ciclo 2, Día 1 (C2D1) usando procedimientos sustancialmente similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 8. Como se muestra en la FIG. 22, se descubrió que el Compuesto 292 se absorbe rápidamente, con una concentración plasmática máxima que se observa normalmente aproximadamente una hora después de la dosis, en pautas tanto de 25 mg como de 75 mg. También se descubrió que el ABC aumenta proporcionalmente con las dosis hasta 75 mg BID, pero la semivida de eliminación es independiente de la dosis. Se determinó que la concentración plasmática media en estado estacionario antes de la dosis después de 25 mg BID era de 390 ng/ml, lo que indica la supresión completa de PI3K-6 (CI90 = 361 ng/ml) con la inhibición de PI3K-Y (CI50 = 429 ng/ml) en todo el intervalo de dosificación.

Ejemplo 14: Disminución de los niveles de biomarcadores séricos en pacientes con LLC

Después de un ciclo de 28 días, de administración de 25 mg BID de Compuesto 292 a pacientes con LLC, los niveles de diversas citocinas/quimiocinas en suero se determinaron usando la plataforma Milliplex basándose en procedimientos sustancialmente similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 11. Como se muestra en la FIG.

23, tanto en el ciclo 1, día 8 (C1D8) como en el ciclo 2, día 1 (C2D1), los niveles de CXCL13, CCL3, CCL4, CCL17, CCL22, TNFa y el IL-12 (p40) se redujeron sustancialmente en comparación con los niveles antes de la dosis del ciclo 1, día 1 (C1D1) antes de la dosis. Se sabe que estas citocinas/quimiocinas son críticas para el tráfico y la función de los linfocitos presentadas. Además, también se descubrió que CCL1 y IL-10 presentaron una reducción similar después de un ciclo de 28 días, de administración BID de 25 mg o 75 mg de Compuesto 292.

Cuando se reunieron analitos de diversas dosis de Compuesto 292 de pacientes con LLC (n = de 1 a 8 mg BID, de 2 a 15 mg BID, de 15 a 25 mg BID y de 13 a 75 mg BID) y se evaluaron para determinar un cambio uniforme (reducción o aumento) en los niveles séricos de C1D8 y/o C2D1 en comparación con el valor basal (nivel antes de la dosis), 10 de 72 analitos disminuyeron después del tratamiento con compuesto 292 en comparación con el valor basal, mientras que ninguno aumentó significativamente. Los analitos que disminuyeron después del tratamiento con Compuesto 292 incluyen CXCL13, CCL3, CCL4, IL-10, TNFa, IL-12p40, MMP-9, CCL17, CCL22, CCL1 y CXCL10 (FIG. 24). La mediana de los niveles séricos de estos analitos disminuyó en C1D8, variando del 16 % al 59 % del valor basal. Curiosamente, muchos de los analitos que disminuyen con el tratamiento con Compuesto 292 están implicados en la comunicación entre los linfocitos B malignos y el microambiente. CCL3, CCL4, CCL17 y CCL22 son expresados por los linfocitos B malignos y pueden desempeñar una función en el reclutamiento de linfocitos T para interactuar con los linfocitos B malignos. CXCL13 es secretado por células del estroma y recluta linfocitos B malignos a los ganglios linfáticos. Además, IL-10 es producida por muchos tipos de células inmunitarias normales, así como por linfocitos B neoplásicos. Se sabe que la IL-10 es un factor de crecimiento autocrino para las estirpes celulares de linfoma de linfocitos B.

Los resultados demuestran que la administración de Compuesto 292 provoca una reducción de los niveles de estas citocinas/quimiocinas y apoyan el uso de estas citocinas/quimiocinas como biomarcadores para compuestos que se proporcionan en el presente documento en pacientes con LlC.

Ejemplo 15: Respuesta de linfocitosis como función del Recuento Absoluto de Linfocitos basal

Se determinó el Recuento Absoluto de Linfocitos (RAL) basal antes de la dosis en una agrupación de pacientes con LLC. Dependiendo del valor de RAL basal inicial, los pacientes se agruparon en dos categorías: (1) aquellos con RAL basal igual o superior a, 10x103/pl; y (2) aquellos con RAL basal inferior a 10x103/|jl. T ras el inicio de la administración de Compuesto 292 (ciclo de 28 días, 25 mg BID), se extrajeron muestras de sangre de los pacientes en los ciclos indicados en la FIG. 25, y la mediana del RAL de cada uno de los dos grupos se determinó por separado del otro grupo. Como se muestra en la FIG. 25, Los pacientes con mayor RAL basal demostraron una tendencia diferente en la RAL basal posterior a la dosis a lo largo del tiempo con respecto a aquellos con menor RAL basal. Los datos sugieren que los pacientes con mayor RAL basal probablemente tengan un inicio mucho más rápido después de la administración de Compuesto 292, seguido de una disminución estable de la mediana de RAL, lo que indica que los pacientes con mayor rAl basal probablemente respondan mejor al tratamiento con un compuesto que se proporciona en el presente documento que aquellos con menor RAL basal. Como se muestra en la FIG. 26, una linfocitosis rápida (es decir, de inicio rápido), similar al perfil que presentan los pacientes con una mayor RAL basal, corresponde bien a una reducción rápida en la medición tumoral.

Ejemplo 16: Disminución de los niveles de biomarcadores séricos en pacientes con linfoma

Después de un ciclo de 28 días, de la administración de 25 mg BID de Compuesto 292 a pacientes con linfoma, se determinaron los niveles de CXCL13, CCL17 y MMP-9 en suero usando la plataforma Milliplex basándose en procedimientos sustancialmente similares a los descritos anteriormente en el Ejemplo 11. Como se muestra en la FIG.

27A, tanto en el ciclo 1, día 8 (C1D8) como en el ciclo 2, día 1 (C2D1), los niveles de CXCL13, CCL17 y MMP-9 se redujeron sustancialmente en comparación con los niveles del ciclo 1, día 1 (C1D1) antes de la dosis.

Además, como se muestra en la FIG. 27B, CXCX13, CCL17, CCL22 y TNFa mostraron una reducción significativa de los niveles después del ciclo de 28 días, de administración de 25 mg BID de Compuesto 292 en pacientes con LNHi. También se descubrió que CCL1, CCL17, CXCL13, IL-12 (p40), MMP-12, MMP-9 y TNFa presentaron una reducción similar después de un ciclo de 28 días, de administración de 25 mg o 75 mg BID de Compuesto 292 en pacientes con LNHi. Además, CCL17, CCL22, CXCL10, CXCL13 y MMP-9 presentaron una reducción similar después de un ciclo de 28 días, de administración de 25 mg o 75 mg BID de Compuesto 292 en pacientes con LMC, y LCC17, CCL22, CXCL10, CXCL13, MMP-9, CM-CSF e IL-12 (p40) presentaron una reducción similar después de un ciclo de 28 días, de administración de 25 mg o 75 mg BID de Compuesto 292 en pacientes con linfoma de linfocitos T. Por otra parte, también en pacientes con linfoma de linfocitos T, se demostró que CXCL13, IL-12 (p40), MMP-9, CCL17, c Cl22, TNFa y TGFa presentan una tendencia similar tras un ciclo de 28 días. (FIG. 28).

Cuando se reunieron analitos de diversas dosis de Compuesto 292 de pacientes con iNHL (n = de 1 a 15 mg BID, de 12 a 25 mg BID, de 1 a 50 mg BID y de 5 a 75 mg BID) y se evaluaron para determinar un cambio uniforme (reducción o aumento) en los niveles séricos de C1D8 y/o C2D1 en comparación con el valor basal (nivel antes de la dosis), la mediana de los niveles séricos de 7 analitos disminuyó en C1D8 (variando del 32 % al 70 % del valor basal), mientras que ninguno aumentó significativamente. Los 7 analitos que disminuyeron en los sujetos con LNHi fueron CXCL13, MMP-9, TNFa, CCL22, CCL1, CCL17 y MMP-12 (FIG. 29).

Los resultados demuestran que la administración de Compuesto 292 provoca una reducción de los niveles de las citocinas/quimiocinas mencionadas anteriormente y apoyan el uso de estas moléculas como biomarcadores para compuestos que se proporcionan en el presente documento en pacientes con linfoma.

Ejemplo 17: Actividad clínica del Compuesto 292 en el síndrome de Sézary

Después de un ciclo de 28 días, de la administración de 60 mg BID de Compuesto 292 a pacientes con síndrome de Sézary, se investigaron los siguientes criterios para evaluar la eficacia clínica del Compuesto 292 en el tratamiento del síndrome de Sézary: (1) número de células de Sézary en sangre periférica; (2) respuesta de CU; y puntuaciones mSWAT. El número de células de Sézary se determinó siguiendo procedimientos convencionales usando citometría de flujo. Como se muestra en la FIG. 30A, Se observó una reducción sustancial del número de células de Sézary a lo largo del progreso de los ciclos de administración. La respuesta de CU se evaluó en términos de la Suma de Diámetros de Producto (SDP). Como se muestra en la FIG. 30B, también se observó una reducción de la SDP a lo largo del progreso de los ciclos de administración. Por último, las puntuaciones mSWAT se determinaron usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Olsen et al., Journal of Clinical Oncology, disponible en http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200.JCO.2010.32.0630 (2011)). Como se muestra en la FIG. 30C, se observó una reducción espontánea de las puntuaciones mSWAT a lo largo del progreso de los ciclos de administración. Estos resultados sugieren claramente que los compuestos que se proporcionan en el presente documento pueden ser eficaces para tratar el síndrome de Sézary.

Ejemplo 18: Estudios de biomarcadores para el tratamiento de LLC con compuesto selectivo para isoformas de PI3K

PI3K8 se sobreexpresa en varias neoplasias de linfocitos B, incluyendo la leucemia linfocítica crónica (LLC), mientras que PI3Ky se expresa altamente en tumores sólidos y desempeña una función importante en el tráfico de células inmunitarias. Las células de LLC-B se regulan por las vías de PI3K y en interacción con otras células inmunitarias, un compuesto tal como el Compuesto 292 puede tener un impacto en la regulación de la supervivencia de las células de LLC-B. La manipulación de posibles dianas asociadas a la vía de PI3K más la secreción de quimiocinas usando un compuesto tal como el Compuesto 292 puede potenciar la apoptosis en las células de LLC-B.

Respuesta terapéutica (dosis y tiempo de respuesta) del Compuesto 292 en LLC con lesiones genéticas recurrentes y pronóstico adverso: Se tratan células de leucemia LLC recién obtenidas de pacientes con LLC, con una amplia gama de concentraciones de Compuesto 292 y la sensibilización de las células de LLC al Compuesto 292 se mide mediante el ensayo de anexina/PI y el ensayo de MTS. De la incubación de las células de leucemia en diversos períodos de tiempo puede derivar la dosis óptima y el momento óptimo en los que el Compuesto 292 induce la citotoxicidad en células primarias de LLC. La apoptosis, la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, el ensayo MTS y la escisión de la proteína PARP se analizan y cuantifican usando métodos establecidos, por ejemplo, Balakrishnan et al., 2010, "Influence of bone marrow stromal microenvironment on forodesine-induced responses in CLL primary cells", Blood 116, 1083-91; Balakrishnan et al., 2009, "AT-101 induces apoptosis in CLL B cells and overcomes stromal cellmediated Mcl-1 induction and drug resistance", Blood 113, 149-53. Con el fin de derivar la relación funcional entre la respuesta terapéutica al Compuesto 292 y las características clínicas de los pacientes con LLC, se incluyen en el estudio subconjuntos de pacientes con diferentes factores de pronóstico tales como las etapas de Rai, p2-microglobulina así como diversas citogenéticas incluyendo la trisomía 12, mutaciones o supresiones de del13q, 17p y 11q, estado de ZAP-70, estado de CD38, estado de CD49d y mutaciones del gen de IgHV. Las mismas cohortes de muestras se tratan en paralelo con otros inhibidores de PI3K para comparar la selectividad y la sensibilidad de cada uno de los inhibidores de cinasa.

Supervivencia de células de LLC mediada por el estromal: PI3K y dianas corriente abajo se activan en respuesta al microambiente tumoral. Un compuesto tal como el Compuesto 292 puede interrumpir las interacciones leucemiaestromales en la LLC. Se cocultivan células primarias de LLC con o sin células del estroma (células del estroma de médula ósea; células NKTert y microambiente de los ganglios linfáticos; células de tipo nodriza) [Balakrishnan et al., 2010, "Influence of bone marrow stromal microenvironment on forodesine-induced responses in CLL primary cells", Blood 116, 1083-91; Burger et al., 2000, "Blood-derived nurse-like cells protect chronic lymphocytic leukemia B cells from spontaneous apoptosis through stromal cell-derived factor-1", Blood 96, 2655-63.] en presencia o ausencia de inhibidor de PI3K, y se miden la apoptosis, la permeabilización de la membrana externa mitocondrial, el ensayo de MTS y la escisión de la proteína PARP [Balakrishnan et al., 2010, citado anteriormente; Balakrishnan et al., 2009, citado anteriormente]. Para evaluar la función del microambiente, se usa el sistema de modelo de cocultivo de LLC-estroma [Balakrishnan et al., 2010, citado anteriormente], que se han establecido y sometido a ensayo con LLC [Balakrishnan et al., 2009, citado anteriormente]. Estos resultados se usan para estudiar la base de la ventaja de supervivencia de las células de LLC mediante un microambiente diverso y la abrogación de la presente protección por el inhibidor de PI3K.

Mecanismo molecular implicado en la actividad del Compuesto 292 en células primarias de LLC: PI3K es una señal de BCR corriente abajo que es una diana terapéutica importante en la LLC. La activación de PI3K puede tener un impacto en dianas corriente abajo tales como las cinasas Akt o Erk y los sustratos de la diana. Para evaluar los eventos moleculares regulados durante el tratamiento con inhibidores de PI3K, las modificaciones postraduccionales de las proteínas diana tales como Akt y Erk se evalúan mediante el ensayo con anticuerpos que pueden detectar la fosforilación de Akt en Ser473 y Erk en Thr202/Tyr204 junto con mediadores corriente abajo tales como fosfo-PRAS y S6. Además, se perfilan los niveles de expresión de isoformas de PI3K (por ejemplo, gamma y delta) de cada muestra sometida a ensayo, y los niveles relativos se correlacionan con la respuesta celular al inhibidor. El Compuesto 292 puede manipular las células en asociación con el sistema inmunitario y, por tanto, la producción de quimiocinas. Se miden los niveles de quimiocinas C-X y C-C tales como la CXCL12, CXCL13, CCL2 y CCL3 que han demostrado desempeñar una función en la patogenia de la LLC (Sivina et al., 2011, "CCL3 (MIP-1alpha) plasma levels and the risk for disease progression in chronic lymphocytic leukemia", Blood 117, 1662-69). Tanto el lisado como el medio condicionado de estos estudios también se analizan en cuanto a otros factores potenciales.

Ejemplo 19: Correlación entre la inhibición del crecimiento y las respuestas de EP en estirpes celulares de LDLBG

Se sometieron a ensayo diversas estirpes celulares de LDLBG para determinar la sensibilidad al tratamiento con Compuesto 292 usando un ensayo de CTG de 72 horas. Se descubrió que las células Ri-1 (subtipo LBA) y DLH-4 y DLH-6 (ambos del subtipo BCG) eran más sensibles que otras estirpes celulares de LDLBG (no se muestran los datos). Estas tres estirpes celulares sensibles y la estirpe celular U2932 (no sensible al Compuesto 292), se trataron con DMSO (control) y Compuesto 292 a concentraciones de 0,001, 0,01, 0,1 y 1 pM. Una hora después del tratamiento, se evaluaron los niveles de diversas proteínas mediante transferencia Western, cuyos resultados se muestran en la FIG. 31. Como se muestra en la FIG. 31, en todas las estirpes celulares sensibles (SU-DLH-6, SU-DLH-4 y Ri-1), se demostró que los niveles de pAKT, pPRAS40 y pS6 disminuyen tras el tratamiento con Compuesto 292 en una forma dependiente de la dosis, aunque las respuestas para pPRAS40 y pS6 no fueron tan robustas. Es importante destacar que, aunque las células DHA 4 tenían buenos niveles basales de pBTK, se demostró que el nivel de pBTK no se moduló mediante la administración de Compuesto 292. Además, se demostró que pERK estaba algo modulado en las estirpes celulares sensibles, pero se demostró que el grado de modulación era algo menos significativo que el de otras proteínas bien moduladas. Estos resultados sugieren que el Compuesto 292 puede no funcionar a través de la vía de BTK o MEK y, por tanto, proporciona una justificación para las terapias que usan inhibidores de BTK o MEK en combinación con un compuesto que se proporciona en el presente documento.

Ejemplo 20: Efecto sinérgico de la combinación de Compuesto 292 y un inhibidor de BTK

La activación de la vía de PI3K es un componente importante de la señalización de receptores de linfocitos B normales (BCR) y se ha implicado en la patogenia de LDLBG. Para explorar adicionalmente la función de la señalización de PI3K en las estirpes celulares de LDLBG de perfiles moleculares variables, se trató un panel de más de 10 estirpes celulares de LDLBG con Compuesto 292. Se descubrió que PI3K-8 y PI3K-Y se expresaban a diferentes niveles en el panel de estirpes celulares de LDLBG, sin evidencia de una correlación con el subtipo molecular. En un ensayo de inhibición del crecimiento celular, 3 estirpes celulares incluyendo 2 del subtipo BCG (SU-DLH-4, SU-DLH-6) y 1 del subtipo LBA (Ri-1) fueron sensibles al tratamiento con Compuesto 292 en el intervalo nanomolar (nM), y otras 2 estirpes celulares de BCG (OCI-LY-8 y WSU-DLCL-2) fueron moderadamente sensibles con CI50 en el intervalo micromolar bajo (pM). Diversas estirpes celulares (OCI-LY3, Pfeiffer, Toledo y U2932) fueron insensibles al Compuesto 292 (CI50 >50 pM). No hubo pruebas de una correlación entre la sensibilidad del Compuesto 292 y el perfil molecular CDO (célula de origen) o AC (agrupación de concenso) en este panel. La sensibilidad del Compuesto 292 se correlacionó con pruebas de la inhibición de la vía de PI3K, medida mediante la reducción de fosfo-AKT. Para caracterizar mejor la cinética de la modulación de la vía, la fosforilación de AKT, PRAS40 y S6 se examinó después de un tratamiento de curso temporal de Compuesto 292 en estirpes celulares seleccionadas. Hubo una rápida modulación de fosfo-AKT y fosfo-pRAS40 en 30 minutos, mientras que la modulación de fosfo-S6 no se detectó hasta después de 8 horas. T ras la estimulación por BCR a través de la reticulación inducida por anticuerpos, algunas estirpes celulares presentaron una fosforilación de AKT potenciada, que podría inhibirse con Compuesto 292. La estirpe celular BCG OCI-LY-8 fue moderadamente sensible al Compuesto 292 sin reticulación de BCR (intervalo pM bajo) y mostró una mayor sensibilidad al Compuesto 292 con reticulación de BCR (intervalo nM). Estos resultados sugieren que la señalización de la vía de BCR intacta contribuye a la sensibilidad del compuesto 292 en las estirpes celulares de LDLBG, sin importar el subtipo CDO o AC.

La actividad del Compuesto 292 también se exploró en combinación con ibrutinib, un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de la agammaglobulinemia de Bruton (BTK). Curiosamente, en el entorno de la reticulación de BCR, las células OCI-LY-8 presentaron un aumento robusto en fosfo-AKT que fue inhibido totalmente por el compuesto 292 pero solo parcialmente inhibido por ibrutinib. En otras estirpes celulares, tales como SU-DLH-4, se observó una inhibición robusta de fosfo-BTK con el tratamiento con ibrutinib pero no con el compuesto 292. Estos hallazgos bioquímicos indican un fundamento mecánico para la combinación de PI3K-8,y y la inhibición de BTK. Además, se observó un efecto de combinación significativo en un ensayo de inhibición del crecimiento celular con Compuesto 292 más ibrutinib en la estirpe celular SU-DLH-4 y en la estirpe celular OCI-LY-8 con reticulación de BCR.

En otro estudio de ejemplo, se cultivaron en placa diversas estirpes celulares de LDLBG en placas de 96 pocillos por triplicado, y se añadieron compuestos de ensayo (combinación de Compuesto 292 e ibrutinib) 4-6 horas después del cultivo en placa. Después de 72 horas de tratamiento farmacológico, las células se incubaron con el reactivo Cell Titer Glo (Promega). Para determinar el Índice de Combinación (IC), se usó una relación fija de fármacos y los valores de IC se calcularon usando CalcuSyn. Los resultados se enumeran en la Tabla 20 a continuación.

T l 2 : Ef in r i l m in i n m 2 2 I r ini

Ejemplo 21: Sensibilidad de estirpes celulares con supresión de PTEN al Compuesto 292

Se trataron ciento cuarenta y cinco (145) subconjuntos de estirpes celulares con supresión de PTEN con Compuesto 292, y se determinó la sensibilidad al Compuesto 292 para estos subconjuntos. Se descubrió que las estirpes celulares sometidas a ensayo son diferentemente susceptibles al tratamiento con Compuesto 292. Es importante destacar que, se descubrió que las células de tipo silvestre PTEN no son sensibles al Compuesto 292, lo que implica que la mutación de PTEN puede desempeñar una función en hacer que las células sean susceptibles al tratamiento con Compuesto 292.

Ejemplo 22: Sensibilidad de células de LLA-T a diferentes inhibidores de PI3K y doxorrubicina

Se trataron diversas estirpes celulares de LLA humanas y murinas incluyendo estirpes celulares con deficiencia de PTEN (Loucy, Molt-4 luc, CCRF-CEM, p12 Ichikawa, Karpas-45 y CEM/C2) y estirpes celulares de tipo silvestre de PTEN (Molt-13 y Molt-16), con el Compuesto 292, y se evaluó la inhibición del crecimiento. El tratamiento dio como resultado grados variables de inhibición del crecimiento, demostrando la estirpe celular Loucy con deficiencia de PTEN la mayor sensibilidad con una CI50 de 245 nM. En las estirpes celulares sometidas a ensayo, la inhibición del crecimiento por el Compuesto 292 solamente se observó en estirpes celulares con deficiencia de PTEN, mientras que todas las estirpes celulares de tipo silvestre de PTEN eran resistentes al Compuesto 292 (no se muestran los datos). Adicionalmente, se descubrió que las estirpes celulares murinas derivadas de un modelo transgénico con deficiencia de PTEN de LLA-T (es decir, LPN049 y LPN236) son las dos sensibles al tratamiento con Compuesto 292 como se mide mediante el ensayo de MTT.

Para explorar adicionalmente las contribuciones individuales de las isoformas variables de PI3K al crecimiento de células de LLA-T, se trataron células Loucy de LLA con doxorrubicina y diversos inhibidores de PI3K como se muestra en la FIG. 32 a diversas concentraciones como se indica en la figura. Como se muestra en la FIG. 32, los inhibidores de la isoforma 8 o y de PI3K mostraron un aumento gradual en el porcentaje de inhibición de las células Loucy a medida que las dosis aumentaban. Sin embargo, se demostró que el inhibidor de PI3K p es menos eficaz en la inhibición de las células Loucy que los inhibidores de otras isoformas. Los resultados sugieren que la sensibilidad al Compuesto 292 (y a otros inhibidores de PI3K 8 y/o y) se debe probablemente a la inhibición de las isoformas 8 y/o y de PI3K, pero no es probable que esté relacionada con la isoforma p.

Además, la FIG. 32 también muestra que la sensibilidad de las células Loucy a la doxorrubicina muestra un patrón diferente con respecto al de los inhibidores de PI3K. Dichos perfiles de sensibilidad diferencial pueden respaldar la justificación para combinar doxorrubicina con un compuesto que se proporciona en el presente documento.

Ejemplo 23: Sensibilidad de células de LCLT al Compuesto 292

La sensibilidad de las estirpes celulares de LCLT al tratamiento con Compuesto 292 se evaluó usando las siguientes estirpes celulares: células derivadas del Síndrome de Sézary HH; células derivadas del Síndrome de Sézary HuT78; y células derivadas de micosis fungoide MJ. Se cultivaron células MJ y HuT78 en IMDM FBS al 20 %, y se cultivaron células HH en RPMI FBS al 10 %. Para determinar la citotoxicidad, las células se incubaron con Compuesto 292 durante 72 horas. Después de la incubación con o sin Compuesto 292 durante 1 o 2 horas, las células se sometieron a un análisis de proteínas por medio de transferencia western basada en el siguiente procedimiento general.

Las células se lavaron con medios recién preparados y se lisaron añadiendo 1x tampón de muestra SDS, seguido de tratamiento con ultrasonidos. Después de calentar la muestra a 95-100 °C durante 5 minutos y enfriarla en hielo, la muestra se microcentrifugó y ejecutó en SDS-PAGE. Las muestras resultantes se electrotransfirieron a una membrana de nitrocelulosa o PVDF. Después del lavado, la membrana se incubó en tampón de bloqueo durante 1 hora a temperatura ambiente, seguido de lavado con TBS/T. La membrana y los anticuerpos primarios se incubaron durante la noche a 4 °C. La membrana se lavó de nuevo con TBS/T y se incubó con anticuerpos secundarios adecuados conjugados con HRP. Para los anticuerpos primarios biotinilados, la membrana se incubó con HRP-Streptavidina en leche. Tras completarse la incubación, la membrana se lavó con TBS/T y se sometió a detección usando LumiGLO®.

Como se muestra en la FIG. 33, se observó que el nivel de pPRAS40 se reduce de forma dependiente de la dosis por el Compuesto 292 en las células sometidas a ensayo. Además, el estudio de citotoxicidad reveló que las células HH son más sensibles al tratamiento con Compuesto 292 que las células MJ o HuT78. De hecho, las células MJ eran resistentes al tratamiento con Compuesto 292 o GS-1101, y las células HuT78 mostraron una sensibilidad media. Se observó que se demostró que el nivel de pERK1/2 era el más bajo en las células HH en comparación con las células MJ o HuT78, lo que sugiere que un nivel alto de ERK puede ser un marcador de insensibilidad al tratamiento con Compuesto 292. Además, se descubrió que pS6 no se modula en las células MJ resistentes, lo que indica que la modulación del pS6 por el compuesto que se proporciona en el presente documento puede ser importante en la eficacia para destruir células cancerosas. Estos resultados también sugieren que la modulación de pS6 también puede ser un biomarcador para predecir la eficacia del tratamiento con el compuesto que se proporciona en el presente documento.

Ejemplo 24: El Compuesto 292 inhibe la proliferación de células de LLC en los ganglios linfáticos

Para imitar el efecto proliferativo del pseudofóliculo de los ganglios linfáticos, se estimularon células de LLC para que proliferasen con CD40L/IL-2/IL-10 y se midió el efecto del Compuesto 292. Generalmente, Las células de LLC se cultivaron e incubaron con un cóctel de proliferación (que contenía sCD40L, rH-IL 10 y rH-IL 2) en un medio. Después, se realizó un análisis de FACS de cuatro colores usando anticuerpos contra pAKT, Ki-67, CD19 y CD5.

Como se muestra en la FIG. 34, se descubrió que el cóctel de citocinas de CD40L/IL-2/IL-10 aumenta significativamente el número en porcentaje de población de células positivas para pAKT/Ki 67. Esto indica que el cóctel de citocinas puede imitar las señales proliferativas microambientales e inducir la señalización y proliferación de PI3K en células de LLC.

Tanto la expresión de pAKT como de Ki-67 se inhibieron notablemente en las células de LLC primarias a concentraciones de Compuesto 292 en el intervalo nanomolar bajo (CE50 < 10 nM; n = 2), lo que indica un potente efecto antiproliferativo del compuesto 292 sobre células de LLC en el ambiente ganglionar. (FIG. 35 y 36). Por consiguiente, los resultados indican que el Compuesto 292 puede inhibir la proliferación de células de LLC en los ganglios linfáticos. Además, este efecto inhibidor directo sobre las células de LLC en los ganglios linfáticos podría conducir a respuestas rápidas y prolongadas en pacientes con cáncer. Por tanto, los resultados también indican que el Compuesto 292 es capaz de producir un rápido inicio de respuesta en pacientes con LLC. Dado el papel significativo del quimioatrayente, SDF-1 (CXCL13) en la migración dirigida de linfocitos B, un ensayo de quimiotaxis demostró la reducción de la migración de células de LLC con compuesto 292 (% de reducción de control - mediana 23 %; intervalo 2-42 %; n = 8). Además, el tratamiento con Compuesto 292 potenció la producción de especies reactivas de oxígeno (n = 6).

Ejemplo 25: Reducción selectiva de células positivas para CD38/CD69 mediante el Compuesto 292 en pacientes con LLC

Los efectos del Compuesto 292 en el número de células de LLC asociadas a enfermedades de alto riesgo (células de LLC positivas para CD38/CD69) se evaluaron usando citometría de flujo fosfoespecífica. Brevemente, se trataron ocho (8) pacientes con LLC con Compuesto 292 25 mg BID, y se recogieron muestras 1, 2, 4 y 24 horas después del tratamiento el Día 1 del Ciclo 1, y el Día 1 del Ciclo 2 (28 días después del Ciclo 1), el Día 1 del Ciclo 3 (56 días después del Ciclo 1) y el Día 1 del Ciclo 4 (84 días después del Ciclo 1). Para caracterizar el fenotipo de superficie de las células presentes en los pacientes con LLC, Se incluyeron en el papel anticuerpos contra, entre otros, CD38 y CD69, y las muestras se sometieron a citometría de flujo específica de fósforo.

Los resultados de la citometría de flujo específica de fósforo se representaron y se muestran en la FIG. 37. Como se muestra en la FIG. 37, se descubrió que había reducciones significativas en las células de LLC circulantes positivas para CD38, las células de LLC circulantes positivas para CD69, las células de LLC circulantes doblemente positivas para CD38/CD69 tras el tratamiento con Compuesto 292. El resultado indica que el Compuesto 292 puede disminuir selectivamente las células de LLC asociadas a enfermedades de alto riesgo.

Ejemplo 26: Efectos del Compuesto 292 en combinación con Ibrutinib sobre células de LDLBG

Se trató la estirpe celular de LDLBG BCG SU-DLH-4 con una cantidad variable de Compuesto 292 o ibrutinib solos, o con Compuesto 292 (cantidad variable) en combinación con ibrutinib 11 nM o 33 nM. Después de 72 horas, la viabilidad de las células se midió usando CellTiter Glo®, y los resultados se muestran en la FIG. 38. Como se muestra en la figura, la dosis tanto de la monoterapia como de la terapia de combinación inhibió la viabilidad de las células de LDLBG. Además, la combinación, en particular con ibrutinib 33 nM, mostró una mayor eficacia en comparación con las monoterapias.

Ejemplo 27: Efectos del Compuesto 292 en pacientes con LLC que progresaron previamente con Ibrutinib

Siete pacientes que progresaron previamente con el tratamiento con ibrutinib se trataron con Compuesto 292 a 25 mg BID o 75 mg BID. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis, 1, 2, 4 y 24 horas después de la primera dosis del ciclo 1, día 1 (C1D1). El nivel de fosforilación de AKT en Ser473 se determinó mediante citometría de flujo, y los resultados se representan en la FIG. 39, que muestran que el Compuesto 292 inhibe pAKT en pacientes con LLC que progresaron previamente con ibrutinib. El paciente 1 tiene la mutación de BTK C481F y es PLCgamma2 de tipo silvestre. El paciente 3 tiene la mutación de BTK C481S y es PLCgamma2 de tipo silvestre. El paciente 4 tiene la mutación de BTK C481S y es PLCgamma2 de tipo silvestre. El paciente 5 es BTK de tipo silvestre y tiene la mutación de PLCgamma2 H244R. El paciente 6 es BTK de tipo silvestre y PLCgamma2 de tipo silvestre. El paciente 7 tiene mutaciones de PLCgamma2 M1141R y S707F.

Ejemplo 28: Estudios de combinación de Compuesto 292 e inhibidores de BTK

Se realizaron los efectos sinérgicos de los compuestos que se proporcionan en el presente documento y de otro agente terapéutico. El método se desvela como se indica a continuación. Las células se descongelan de un estado conservado de nitrógeno líquido. Una vez que las células se han expandido y dividido en sus tiempos de duplicación esperados, comienza la selección. Las células se cultivan en medios de crecimiento en placas de color negro tratadas con cultivo tisular de 1536 pocillos o 384 pocillos. Después, las células se equilibran en placas de ensayo a través de centrifugación y se colocan en incubadoras unidas a los módulos de dosificación a 37 °C durante 24 horas antes del tratamiento. En el momento del tratamiento, se recoge un conjunto de placas de ensayo (que no reciben tratamiento) y se miden los niveles de ATP añadiendo ATPLite (Perkin Elmer). Estas placas Tcero (T0) se leen usando luminiscencia ultra-sensible en lectores de placas Envision (Perkin Elmer). Las placas de ensayo tratadas se incuban con compuesto durante 72 horas. Después de 72 horas, las placas se revelan para el análisis de los criterios de valoración usando ATPLite. Todos los puntos de datos se recogen a través de procesos automatizados, controlando y analizando su calidad usando el software Zalicus. Las placas de ensayo se aceptan si pasan los siguientes criterios de control de calidad: los valores relativos de luciferasa son uniformes a lo largo de todo el experimento, las puntuaciones del factor Z son superiores a 0,6, los controles sin tratar/de vehículo se comportan uniformemente sobre la placa.

La inhibición (I) se define como

I = (1-T/V) * 100 %

donde T es el recuento de células tratadas y V es el recuento de células no tratadas (vehículo) (a las 72 horas). I varía del 0 % (cuando T = V) al 100 % (cuando T = 0). El valor de CI50 se define como la concentración de fármaco necesaria para inhibir el 50 % del crecimiento celular en comparación con el crecimiento de las células tratadas con vehículo (la concentración de fármaco que proporciona I = 50 %). La medida del efecto en el experimento puede ser la inhibición de la respuesta celular con respecto al nivel no tratado (vehículo solo). Para el vehículo no tratado y los niveles tratados V y T, se calcula una inhibición fraccional I = 1-T/V. La inhibición varía del 0 % en el nivel no tratado al 100 % cuando T = 0. Los niveles de inhibición son negativos para los agentes que realmente aumentan los niveles. Otras medidas de efecto, tales como un índice de actividad r = T/V puede ser más adecuado para algunos ensayos. Cuando se usan coeficientes de actividad (por ejemplo, el múltiplo de aumento sobre el control estimulado), el efecto puede medirse usando una inducción I = ln(T/V). Con esta definición, todas las expresiones de efecto son las mismas que para la inhibición.

La inhibición del crecimiento (IC) se usa como medida de la viabilidad celular. La viabilidad celular del vehículo se mide en el momento de la dosificación (T0) y después de 72 horas (T72). Una lectura de IC del 0 % representa que no hay inhibición del crecimiento - las señales T72 tratado con compuesto y T72 vehículo se corresponden. Una lectura de IC del 100 % representa una inhibición completa del crecimiento - las señales T72 tratado con compuesto y T0 vehículo se corresponden. El número de células no ha aumentado durante el período de tratamiento en los pocillos con IC del 100 % y puede sugerir un efecto citostático para los compuestos que alcanzan una meseta a este nivel de efecto. Una lectura de IC del 200 % representa la muerte total de todas las células del pocillo de cultivo. Los compuestos que alcanzan una meseta de actividad de IC del 200 % se consideran citotóxicos. La IC se calcula aplicando el siguiente ensayo y ecuación:

Si T < Vo : 100*(1-^-^)_Vo

Sí T > Vo : 100 ' * (1 V - - V^ 0 )'

donde T es la medida de la señal para un artículo de ensayo, V es la medida de control tratado con vehículo y V0 es la medición de control de vehículo a tiempo cero. Esta fórmula deriva del cálculo de la inhibición del crecimiento utilizado en el ensayo de alto rendimiento NCI-60 del Instituto Nacional del Cáncer.

Los datos del análisis de combinación se recogieron en una matriz de dosis de 6x6. La sinergia se calcula comparando la respuesta de una combinación con la de su compuesto solo, contra el modelo de referencia de dosis aditiva del fármaco consigo mismo. Las desviaciones de la aditividad de la dosis pueden evaluarse visualmente en un isobolograma o numéricamente con un Índice de Combinación (IC). Véase la Tabla 3 a continuación para el IC al 50 % de inhibición y el IC al 50 % de inhibición del crecimiento. El efecto aditivo es IC = 1,0. El efecto sinérgico es IC < 1. El efecto antagónico es IC > 1,0.

El desplazamiento de potencia se evaluó mediante un isobolograma, que demuestra cuánto menos fármaco se requiere en combinación para conseguir un nivel de efecto deseado, en comparación con las dosis de un solo agente necesarias para alcanzar ese efecto. El isobolograma se dibujó identificando el lugar de las concentraciones que corresponden al cruce del nivel de inhibición indicado. Esto se realiza encontrando el punto de cruce para cada concentración de agente individual en una matriz de dosis a través de las concentraciones del otro agente individual. En la práctica, cada concentración vertical Cy se mantiene fija mientras que se usa un algoritmo de bisección para identificar la concentración horizontal Cx en combinación con esa dosis vertical que proporciona el nivel de efecto elegido en la superficie de respuesta Z(Cx,Cy). Estas concentraciones se conectan después mediante interpolación lineal para generar la visualización del isobolograma. Para interacciones sinérgicas, el contorno del isobolograma cae por debajo del umbral de aditividad y se aproxima al origen, y una interacción antagónica se situaría por encima del umbral de aditividad. Las barras de error representan la incertidumbre que surge de los puntos de datos individuales utilizados para generar el isobolograma. La incertidumbre para cada punto de cruce se estima a partir de los errores de respuesta usando la bisección para encontrar las concentraciones en las que Z- ^o z(Cx,Cy) y Z- ^o z(Cx,Cy) cruzan /corte, donde oz es la desviación típica del error residual en la escala de efectos.

Para medir los efectos de la combinación en exceso de la aditividad de Loewe, se diseña una medida escalar para caracterizar la fuerza de la interacción sinérgica denominada Puntuación de Sinergia. La Puntuación de Sinergia se calcula como:

Puntuación de Sinergia = log / ^x log / ^Y I máx(0,I^{d a t o s} )(I^{d a t o s} -l^{L o e w e} )

La inhibición fraccional para cada agente componente y punto de combinación en la matriz se calcula con respecto a la mediana de todos los pocillos de control tratados con vehículos. La ecuación de Puntuación de Sinergia integra el volumen de actividad observado experimentalmente en cada punto de la matriz que excede la superficie de un modelo derivado numéricamente de la actividad de los agentes componentes usando el modelo de Loewe para la aditividad. Los términos adicionales de la ecuación de Puntuación de Sinergia (anteriormente) se usan para normalizar los diversos factores de dilución utilizados para los agentes individuales y para permitir la comparación de puntuaciones de sinergia en un experimento entero. La inclusión de una activación de inhibición positiva o un multiplicador Idatos retira el ruido cerca del nivel de efecto cero, y sesga los resultados de las interacciones sinérgicas que se producen en los niveles de actividad alta.

La medida de la Puntuación de Sinergia se usó para el análisis de autocruzamiento. Se espera que las Puntuaciones de Sinergia de los autocruzamientos sean aditivas por definición y, por tanto, mantengan una puntuación de sinergia de cero. Sin embargo, mientras que algunas puntuaciones de sinergia de auto-cruzamiento son cercanas a cero, muchas son mayores, lo que sugiere que el ruido experimental o el ajuste de curva no óptimo de las respuestas a la dosis del agente único contribuyen a las ligeras perturbaciones en la puntuación. Esta estrategia fue estirpe celularcéntrica, centrándose en el comportamiento de autocruzamiento en cada estirpe celular frente a una revisión global de la actividad del panel de estirpes celulares. Las combinaciones en las que la puntuación de sinergia es superior al autocruzamiento medio más dos desviaciones típicas o tres desviaciones típicas pueden considerarse sinergias candidatas con niveles de confianza del 95 % y el 99 %, respectivamente. La aditividad debe mantener una puntuación de sinergia de cero, y una puntuación de sinergia de dos o tres desviaciones típicas indica que la combinación es sinérgica a niveles estadísticamente significativos del 95 % y el 99 %.

El volumen de Loewe (Vol de Loewe) se usa para evaluar la magnitud global de la interacción de combinación que excede el modelo de aditividad de Loewe. El volumen de Loewe es particularmente útil para distinguir los aumentos sinérgicos de una actividad fenotípica (volumen de Loewe positivo) frente a los antagonismos sinérgicos (volumen de Loewe negativo). Cuando se observan antagonismos, como en presente conjunto de datos, debe evaluarse el Volumen de Loewe para examinar si existe alguna correlación entre el antagonismo y una actividad diana del fármaco o genotipo celular particular. Este modelo define la aditividad como una interacción de combinación no sinérgica en la que la superficie de la matriz de dosis de combinación debe ser indistinguible de cualquier fármaco cruzado consigo misma. El cálculo de la aditividad de Loewe es:

/Loewe que satisface (X/X/) + (Y/Yi) = 1

donde XI y YI son las concentraciones eficaces de un solo agente para el efecto de combinación observado / Por ejemplo, si se consigue una inhibición del 50 % por separado mediante 1 pM de fármaco A o 1 pM de fármaco B, una combinación de 0,5 pM de A y 0,5 pM de B también debería inhibir al 50 %.

Resultados

Los valores de CI50 para la inhibición del crecimiento y la inhibición de la Tabla 21 se clasifican de la siguiente manera: S = 0,01 a <0,5, T = 0,5 a <0,7, U = 0,7 a <1 y W = >1. Los valores de CI50 se calculan basándose en una disminución de 5 veces en la cantidad de Compuesto 292 en las combinaciones en comparación con la cantidad de Compuesto 292 solo.

Los valores de la puntuación de sinergia para la inhibición del crecimiento y la inhibición se clasifican de la siguiente manera: A1 = 0,0001 a <1, A2 = 1 a <3 y A3 = >3.

Tabla 21

continuación

continuación

Los tipos de estirpes celulares sometidos a ensayo son el linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG) de tipo linfocitos B activados (LBA), LDLBG de tipo linfocitos B de centro germinal (BCG), linfoma folicular, linfoma de células del manto, mieloma múltiple y linfoma de linfocitos T. Estas estirpes celulares pueden tener diferentes perfiles genómicos y, por tanto, una combinación de Compuesto 292 y un agente terapéutico puede tener diferentes efectos sinérgicos sobre estas estirpes celulares. Los datos muestran que una combinación de Compuesto 292 y un agente terapéutico proporciona un efecto sinérgico en diversos tipos de estirpes celulares.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un inhibidor de PI3K, solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, para su uso en el tratamiento o el control de un cáncer o una neoplasia hemática en un sujeto que son, o se identifican como, recidivantes o refractarios a un tratamiento previo con el inhibidor de BTK ibrutinib; en donde el inhibidor de PI3K es el Compuesto 292 que tiene la siguiente estructura:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo; y el cáncer o neoplasia hemática es el linfoma o la leucemia linfocítica crónica (LLC).

2. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma farmacéuticamente aceptable se selecciona entre una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato.

3. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde una o más mutaciones son detectables en una muestra biológica obtenida del sujeto, seccionándose la una o más mutaciones entre una mutación de cisteína a serina en el resto 481 de BTK (C481S), una mutación de cisteína a fenilalanina en el resto 481 de BTK (C481F), una mutación de arginina a triptófano en el resto 665 del gen de PLCgamma2 (R665W), una mutación de histidina a leucina en el resto 257 del gen de PLCgamma2 (H257L), una mutación de metionina a arginina en el resto 1141 del gen de PLCgamma2 (M1141R), una mutación de leucina a fenilalanina en el resto 845 del gen de PLCgamma2 (L845F), una mutación de histidina a arginina en el resto 244 del gen de PLCgamma2 (H244R) y una mutación de CXCR4 de tipo WHIM en la muestra.

4. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor de PI3K y uno o más agentes terapéuticos se formulan para su administración simultánea en composiciones separadas, su administración en diferentes momentos en composiciones separadas o su administración en una composición en la que el inhibidor de PI3K y uno o más de otros agentes terapéuticos están presentes.

5. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el otro agente terapéutico es un agente quimioterápico o un anticuerpo terapéutico.

6. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el agente quimioterápico se selecciona entre inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidor del proteasoma, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, inhibidores de la angiogénesis y antiandrógenos.

7. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el anticuerpo terapéutico se selecciona entre anticuerpo anti-CD37, anticuerpo anti-CD20 y anticuerpo anti-CD52, preferentemente un anticuerpo anti-CD20 elegido entre rituximab, obinutuzumab, tositumomab, 131I tositumomab, 90Y ibritumomab, 111I ibritumomab y ofatumumab.

8. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación molar del inhibidor de PI3K con respecto al otro agente terapéutico es de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1.

9. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el inhibidor de PI3K se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 50 mg.

10. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el inhibidor de PI3K se administra a una dosis dos veces al día de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 50 mg; y el otro agente terapéutico se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 1000 mg.

11. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el inhibidor de PI3K se administra en una cantidad para alcanzar la concentración plasmática máxima en estado estacionario (Cmáxee) de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y el otro agente se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml.

12. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el inhibidor de PI3K se administra en una cantidad para alcanzar un área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo en estado estacionario (ABCee) de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y el otro agente se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h.

13. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7, en donde el otro agente terapéutico es obinutuzumab, y la relación molar del inhibidor de PI3K con respecto al obinutuzumab es de aproximadamente 500:1, aproximadamente 250:1, aproximadamente 100:1, aproximadamente 50:1, aproximadamente 25:1, aproximadamente 20:1, aproximadamente 19:1, aproximadamente 18:1, aproximadamente 17:1, aproximadamente 16:1, aproximadamente 15:1, aproximadamente 14:1, aproximadamente 13:1, aproximadamente 12:1, aproximadamente 11:1, aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4:1, aproximadamente 3:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 1:1.

14. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7, en donde el otro agente terapéutico es obinutuzumab, y el inhibidor de PI3K se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg, de aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg o de aproximadamente 50 mg; o a una dosis dos veces al día de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 20 mg, de 25 mg o de aproximadamente 50 mg; y el obinutuzumab se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10.000 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 7500 mg, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2500 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 900 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 1000 mg.

15. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7, en donde el otro agente terapéutico es obinutuzumab, y el inhibidor de PI3K se administra en una cantidad para alcanzar una Cmáxee de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 5000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 4000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 3000 ng/ml, de aproximadamente 1000 ng/ml a aproximadamente 2500 ng/ml, o de aproximadamente 1400 ng/ml a aproximadamente 2200 ng/ml; y el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar la Cmáxee de aproximadamente 100 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 250 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 500 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 600 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 700 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 740 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 1000 ng/ml, de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 900 ng/ml, o de aproximadamente 750 ng/ml a aproximadamente 800 ng/ml.

16. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 7, en donde el otro agente terapéutico es obinutuzumab, y el inhibidor de PI3K se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 10000 ng/ml*h, de aproximadamente 5000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 6000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h a aproximadamente 9000 ng/ml*h, de aproximadamente 7000 ng/ml*h, de aproximadamente 7500 ng/ml*h, de aproximadamente 8000 ng/ml*h, de aproximadamente 8500 ng/ml*h, de aproximadamente 8600 ng/ml*h, de aproximadamente 8700 ng/ml*h, o de aproximadamente 8800 ng/ml*h; y el obinutuzumab se administra en una cantidad para alcanzar un ABCee de aproximadamente 1000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 2000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 3000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 5000 ng/ml*h, o de aproximadamente 4000 ng/ml*h a aproximadamente 4500 ng/ml*h.

17. Un inhibidor de PI3K para su uso en la prevención de la resistencia a BTK en un sujeto que tiene una neoplasia hemática, siendo tratado dicho sujeto con un inhibidor de BTK; en donde el inhibidor de PI3K es el Compuesto 292 que tiene la siguiente estructura:

o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde la forma farmacéuticamente aceptable se selecciona entre una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato.

19. El inhibidor de PI3K para su uso de acuerdo con la reivindicación 17 o la reivindicación 18, en donde la neoplasia hemática es LLC, macroglobulinemia de Waldenstrom (MW), célula del manto, LNH, LNHi, linfoma difuso de linfocitos B grandes, linfoma de linfocitos T o linfoma folicular.