ES2746859T3 - Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales - Google Patents

Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales Download PDF

Info

Publication number
ES2746859T3
ES2746859T3 ES18153951T ES18153951T ES2746859T3 ES 2746859 T3 ES2746859 T3 ES 2746859T3 ES 18153951 T ES18153951 T ES 18153951T ES 18153951 T ES18153951 T ES 18153951T ES 2746859 T3 ES2746859 T3 ES 2746859T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mixture
solution
temperature
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18153951T
Other languages
English (en)
Inventor
Denise Colby
Andrew Martins
Benjamin Roberts
Robert Scott
Nicole White
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2746859T3 publication Critical patent/ES2746859T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un método para preparar el compuesto 12 :**Fórmula** que comprende tratar PMPA:**Fórmula** con trifenilfosfito en presencia de una base adecuada para proporcionar el compuesto 12 .

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Descripción de técnica relacionada
Las patentes de Estados Unidos N° 7.390.791 y 7.803.788 describen ciertos profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato que son útiles en terapia. Un profármaco es 9-{(R)-2-[((S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 16):
Figure imgf000002_0001
Este compuesto es también conocido por el nombre del Chemical Abstract éster L-alanina,N-[(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoxi]metil]fenoxifosfinil],-1metiletil. Las patentes de Estados Unidos N° 7.390.791 y 7.803.788 también desvelan una forma monofumarato de este compuesto y su método de preparación (véase, por ejemplo, Ejemplo 4).
El compuesto 12, compuesto 13 (donde X es halo) y compuesto 15:
Figure imgf000002_0002
son intermediarios sintéticos que son útiles para preparar el compuesto 16. El compuesto 15 se representa como una mezcla de diastereómeros en el centro fosforoso. Los dos diastereómeros que forman la mezcla del compuesto 15 se muestran aquí como compuestos 15a y 15b. El isómero 15a es idéntico en estructura al compuesto 16.
Figure imgf000002_0003
Actualmente, existe la necesidad de métodos mejorados para preparar compuestos 12, 13, 15 y 16. En particular, existe la necesidad de métodos mejorados para preparar compuestos 13, 15 y 16 en alta pureza diastereomérica. Tales métodos mejorados pueden proporcionar mayores producciones, ser más sencillos de realizar o usar reactivos menos costosos o tóxicos que los métodos actualmente disponibles.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Se describe un método mejorado para aislar 9-{(R)-2-[((S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 16) usando resolución dinámica inducida por cristalización; métodos mejorados para preparar compuestos 13 y 15 en alta pureza diastereomérica; y un método mejorado para preparar el compuesto 12.
Por consiguiente, la invención proporciona un método para preparar el compuesto 12 :
Figure imgf000003_0001
que comprende tratar PMPA:
Figure imgf000003_0002
con trifenilfosfito en presencia de una base adecuada para proporcionar el compuesto 12.
También se divulga un método que comprende someter una solución que comprende: a) un solvente adecuado; b) una base adecuada; c) la mezcla diastereomérica 9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina; y, opcionalmente, d) uno o más cristales de semilla de 9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina, a condiciones que proporcionan la cristalización selectiva de 9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina.
También se proporciona un método para preparar el compuesto 13 que es al menos aproximadamente 90% diastereoméricamente puro al tratar una solución de tolueno del compuesto 12:
Figure imgf000003_0003
con cloruro de tionilo para proporciona el compuesto 13, donde X=Cl.
También se divulga un método para preparar 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15) que es al menos aproximadamente 90% diastereoméricamente puro compuesto 16, que comprende tratar el compuesto 13:
Figure imgf000003_0004
(donde X es halo) que es al menos aproximadamente 90% diastereoméricamente puro con amina 11:
Figure imgf000003_0005
bajo condiciones que proporcionan el compuesto 15 que es al menos aproximadamente 90% diastereoméricamente puro compuesto 16 (esto es, isómero 15a).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Los valores específicos enumerados más abajo para radicales, sustituyentes y rangos son solamente ilustrativos; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes.
Preparación de Compuesto 16 mediante resolución dinámica inducida por cristalización
En una realización, se proporciona un método para la resolución dinámica inducida por cristalización de 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15) :
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0001
(mezcla de diastereómeros)
para proporcionar 9-{(R)-2-[((S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 16). El método comprende someter una solución que comprende: a) un disolvente adecuado; b) una base adecuada; c) 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina; y, opcionalmente, d) uno más cristales semillas de 9-{(R)-2-[((S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina, a condiciones que proporcionan la epimerización del centro fosforoso, bajo condiciones que también proporcionan cristalización selectiva de 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina.
La cristalización puede realizarse en cualquier disolvente adecuado. Por ejemplo, puede realizarse en un disolvente orgánico aprótico, o en una mezcla del mismo. Por ejemplo, el disolvente orgánico puede comprender acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidfuranoro, diclorometano, acetona, metiletilcetona, metil tert-butil éter, tolueno o acetonitrilo, o una mezcla de los mismos. En una realización, el disolvente comprende acetonitrilo.
La resolución puede realizarse en presencia de cualquier base adecuada. Por ejemplo, la resolución puede realizarse en presencia de una base seleccionada de 1,5-diazobiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU), 7-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-ene (MTBD), tetrametilguanadina, una base Verkade (por ejemplo, 2,8,9-triisopropil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano, y 2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano), un carbonato de metal (por ejemplo, MxCOa), un fenóxido de metal (M+ -OPh), y PhOTMS en combinación con una fuente de ion de fluoruro (por ejemplo, R4N+ -F, TASF (tri(dimetilamonio)sulfonio difluorortirmetilsilicato), o TBAT (tetrabutilamonio trifenildifluorosilicato), y mezclas de los mismos, donde cada M es un metal adecuado como metal alcalino o metal alcalinotérreo, y cada R es, por ejemplo, un alquilo (C1-C6). En una realización específica, la base es DBU.
La resolución puede también realizarse a cualquier temperatura adecuada, por ejemplo, una temperatura en el rango de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En una realización específica, la resolución puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20 °C.
En una realización específica, la resolución se realizar en presencia de fenol.
El porcentaje de compuesto 16 en la mezcla diastereomérica inicial puede ser cualquiera en el rango de desde aproximadamente 0% a aproximadamente 99%. En una realización de la invención, el porcentaje del compuesto 16 en la mezcla diastereomérica inicial está en el rango de desde aproximadamente 0% a aproximadamente 20%. En una realización, el porcentaje del compuesto 16 en la mezcla diastereomérica inicial está en el rango de desde aproximadamente 20% a aproximadamente 99%. En una realización, el porcentaje del compuesto 16 en la mezcla diastereomérica inicial está en el rango de desde aproximadamente 50% a aproximadamente 99%. En una realización, el compuesto final 16 es al menos aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 97% o aproximadamente 99% diastereoméricamente puro. En una realización, el compuesto final 16 contiene menos del 1% de cualquier impureza diastereomérica. En una realización, el compuesto final 16 está libre de cualquier impureza diastereomérica detectable.
Preparación de compuesto 13 que tiene alta pureza diastereomérica
Figure imgf000005_0001
El compuesto 13 (donde X es halo), que es al menos aproximadamente 90% diastereoméricamente puro, puede prepararse tratando el compuesto 12 con un agente halogenante. Por ejemplo, el compuesto 13 puede prepararse tratando el compuesto 12 con un agente halogenante como, por ejemplo, cloruro de tionilo (SOCh), cloruro de oxalilo (C2O2Cfe), tricloruro de fósforo (PCU), una sal clorotrifenilfosforano, bromuro de tionilo (SOBr2), bromuro de oxalilo (C2O2Br2), tribromuro de fósforo (PBr3) o una sal bromotrifenilfosforano. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico adecuado a una temperatura adecuada (por ejemplo, una temperatura en el rango de desde aproximadamente -20 °1C a aproximadamente 100 °C). Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, tolueno, clorobenceno, 1,2-dicloroetano, 1,4-dioxano, sulfolano, tricloroetileno y mezclas de los mismos.
En una realización, el compuesto 12 se trata con cloruro de tionilo en tolueno a una temperatura de desde aproximadamente 22 °C a aproximadamente 110 °C para proporcionar el compuesto 13a:
Figure imgf000005_0002
que es al menos 90% diastereoméricamente puro. En una realización, el compuesto final 13a es al menos aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 97% o aproximadamente 99% diastereoméricamente puro. En una realización, el compuesto 13a contiene menos del 1% de cualquier impureza diastereomérica. En una realización, el compuesto final 13a está libre de cualquier impureza diastereomérica detectable.
Preparación del compuesto 15 en alta pureza diastereomérica
Figure imgf000005_0003
El compuesto 15 puede prepararse tratando el compuesto 13 (donde X es halo) que es al menos aproximadamente 90% diastereoméricamente puro con amina 11 baja condiciones que proporcionan el compuesto 15 que es al menos aproximadamente 90% diastereoméricamente puro en el isómero específico 15a, también representado aquí como compuesto 16. Por ejemplo, el compuesto 15 puede prepararse tratando el compuesto 13 con amina 11 en un disolvente orgánico adecuado a una temperatura adecuada (por ejemplo, temperatura en el rango de desde aproximadamente -78 °C a aproximadamente 25 °C). Los disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos como tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno, 1,4-dioxano, acetonitrilo, tolueno, clorobenceno, sulfolano y acetato de isopropilo, y mezclas de los mismos. La reacción se realiza de manera conveniente en presencia de una base adecuada, como, por ejemplo, trietilamina ((C2H5)3N), N,N-diisopropiletilamina ([(CH3)2CH]2NC2H5) o 1,8-bis(dimetilamino)-naftaleno (esponja de protón, C14H18N2). Después de la reacción, el material puede lavarse con un material acuoso que contiene un reactivo de lavado adecuado como, por ejemplo, fosfato sódico monobásico (NaH2PO4), bicarbonato potásico (KHCO3), ácido cítrico (C6H8O7) o bicarbonato sódico (NaHCO3). La solución orgánica resultante puede secarse sobre un agente de secado adecuado, por ejemplo, sulfato sódico, sulfato de magnesio o cloruro de calcio para proporcionar el compuesto 15 que es al menos 90% diastereoméricamente puro compuesto 16.
En una realización, el compuesto 13 que es al menos 90% diastereoméricamente puro (donde X es cloro) se trata con amina 11 en diclorometano a una temperatura de -25 °C a 25 °C en presencia de trietilamina. La mezcla de reacción resultante se lava después con una solución acuosa que contiene fosfato sódico monobásico (NaH2PO4) y bicarbonato potásico (KHCO3) y se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar el compuesto 15 que es al menos 90% diastereoméricamente puro compuesto 16. En una realización, el compuesto inicial 13 y el compuesto resultante 15 son al menos 95% o 97% diastereoméricamente puros. En una realización, el compuesto final 15 contiene al menos aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 97% o aproximadamente 99% diastereoméricamente puro compuesto 16. En una realización, el compuesto final 15 contiene menos del 1% de cualquier impureza diastereomérica.
Preparación de Compuesto 12
El Compuesto 12 puede prepararse como se ha descrito, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos N° 7.391.791, o puede prepararse como se describe en la presente. En una realización de la invención, se proporciona un método para preparar compuesto 12 que comprende tratar PMPA con trifenilfosfito en presencia de cualquier base para proporcionar el compuesto 12. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente adecuado, como, por ejemplo, acetonitrilo, N-metilpirrolidina (NMP), dicloroetano, piridina, un acetato de alquilo (por ejemplo, acetato de etilo), o un éter dialquilo (por ejemplo, éter dietilo) o una mezcla de los mismos. La reacción se realiza convenientemente en presencia de una base adecuada, como, por ejemplo, un trialquilamina (por ejemplo, trietilamina9, 2-metilimidazol, dimetilaminopiridina (DMAP), 1,5-diazobiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) o piridina, o una mezcla de los mismos. La reacción también puede realizarse convenientemente a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, desde aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C (por ejemplo, desde aproximadamente 20 °C a aproximadamente 82 °C). En una realización específica, PMPA se trata con trifenilfosfito en presencia de trietilamina y dimetilaminopiridina en acetonitrilo a aproximadamente 80 °C para proporcionar el compuesto 12.
Los siguientes ejemplos 1-4 no forman parte de la invención.
Ejemplo 1: Preparación de mezcla diastereomérica 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15)
1. KHCO3
2. Filtración 3. tamices moleculares ►
Figure imgf000006_0002
DCM, ta a -20°C
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
a. Preparación de Compuesto 11. Isopropil L-alanina éter hidrocloruro (compuesto 10) (1 kg, 5,97 mol, 1,0 equiv) y bicarbonato de potasio (1,45 kg, 14,5 mol, 2,43 equiv) se agitaron en DCM (4 kg) durante 10 a 14 horas con agitación máxima, manteniendo la temperatura del recipiente entre 19 °C y 25 °C. La mezcla después se filtró y se enjuagó con DCM (2 kg). El filtrado se secó sobre una cama de tamices moleculares 4 A hasta que el contenido de agua de la solución fue < 0,05%. La solución común resultante que contenía el compuesto 11 después se enfrió a la temperatura del recipiente de -20 °C y se guardó para uso posterior.
b. Preparación de Compuesto 13a. A una solución de cloruro de tionilo (0,72 kg, 6,02 mol, 2,19 equivl) en acetonitrilo (5,5 kg) a 60 °C se añadió el compuesto 12 (1 kg, 2,75 mol, 1,00 equiv) en 10 partes iguales durante 2 horas. La temperatura del recipiente se ajustó después a 70 °C y se enjuagó durante 1 a 3 horas hasta que se consideró que la reacción estaba completa. La temperatura del recipiente se ajustó después a 40 °C y se aplicó vacío. La mezcla se destiló hasta secarse, manteniendo una temperatura de cubierta máxima de 40 °C. El residuo seco después se absorbió en diclorometano (30 kg) y la temperatura del recipiente se ajustó a 19 °C - 25 °C. El lodo resultante que contenía el compuesto 13a se guardó para uso posterior.
c. Preparación de Compuesto 15. A la solución común de isorpropilo L-alanina éster 11 (4,82 equiv) a -25 °C se añadió el lodo que contenía el compuesto 13a (1,0 equiv) durante un máximo de 2 horas, manteniendo la temperatura del recipiente a < -10 °C. La mezcla después se mantuvo a una temperatura de < -10 °C durante al menos 30 minutos, después se comprobó el pH usando papel pH humedecido en agua. Si el pH era < 4, se realizó ajuste con trietilamina a pH 4-7. La temperatura del recipiente se ajustó después a temperatura ambiente (de 19 °C a 25 °C). En un recipiente separado, se preparó una solución de fosfato sódico monobásico (2,2 kg, 18 mol, 6,90 equiv) en agua (16 kg). La mitad de la solución de fosfato sódico monobásico se cargó en el reactor de fosfonamidato, y se agitó vigorosamente. Las capas se asentaron y dividieron. La capa orgánica se volvió a lavar con la otra mitad de solución de fosfato sódico monobásico. En un recipiente separado, se preparó una solución de bicarbonato sódico (1,1 kg, 11 mol, 4,22 equiv) en agua (5,5 kg). La mitad de la solución de bicarbonato sódico se cargó en la fas orgánica y se agitó vigorosamente. Las capas se asentaron y dividieron. La capa orgánica se volvió a lavar con la otra mitad de solución de bicarbonato sódico, seguido por un lavado final con agua (3,3 kg). La fase orgánica después se retuvo y destiló a un volumen de aproximadamente 6 L. La solución resultante se analizó para contenido de agua. Si el contenido de agua era > 1,0%, podía cargarse DCM y la destilación hasta aproximadamente 6 L se repitió. Cuando el contenido de agua en la solución era inferior a o aproximadamente 1,0%, la temperatura del recipiente se ajustó a 19 °C-25 °C antes de descargar la solución común en DCM para proporcionar la mezcla diastereomérica 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15). 1H NMR (400 MHz, CDCh): 8 1,20-1,33 (m, 12H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,86-4,22 (m, 5H), 4,30-4,44 (m, 1H), 4,83-5,10 (m, 1H), 6,02 (br s, 3H), 7,18­ 7,34 (m, 5H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,32-8,36 (m, 1H); 31P NMR (162 MHz, CDCla): 821,5, 22,9.
Ejemplo 2: Resolución dinámica inducida por cristalización de mezcla diastereomérica 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15) para proporcionar 9-{(R)-2-[((S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 16).
Figure imgf000007_0002
(mezla de diastereómeros)
Un 22% de peso de solución de 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15) en acetonitrilo (2,3 kg solución, 0,51 kg compuesto 15, 1,1 mol, 1 equiv) se cargó en un recipiente equipado con un agitador superior, aparato de destilación y entrada de nitrógeno. La mezcla se concentró mediante destilación a 100-300 mbar en un rango de temperatura de 45 °C a 55 °C hasta una concentración final de 30 a 35% de peso. El aparato de destilación después se retiró y la solución se enfrió a 20 °C. La solución se sembró con 2,0% de compuesto 16 y se agitó durante una hora a 20 °C. Se añadieron fenol (9,9 g, 0,11 mol, 1,1 equiv) y DBU (16 g, 0,11 mol, 0,1 equiv) y la mezcla se agitó durante 24 horas más, o hasta que el porcentaje de peso del compuesto 16 que quedaba en la solución fue inferior al 12%. El lodo después se enfrió a 0 °C y se agitó durante 18 horas más a 0 °C. El lodo se filtró y lavó con una solución 1:1 de acetato de isopropilo:acetonitrilo (1,5 L) a 0 °C. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 50 °C para da 40 kg de compuesto 16 (80% de producción) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh): 81,21 (m, 9H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,65 (dd, J = 13,1, 10,7, 1H), 4,00 (m, 4H), 4,33 (dd, J = 14,4, 3,1 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,00 (bs, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, CDCh): 8 20,8.
Ejemplo 3: Preparación de compuesto 13a en alta pureza diastereomérica
A un lodo del compuesto 12 (10, 0 g, 27,5 mmol, 1,00 equiv) en tolueno (60 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de tionilo (3,0 mL, 41 mmol, 1,5 equiv). El lodo se calentó a 70 °C y se agitó de 48 a 96 horas hasta que se consideró que la reacción y el enriquecimiento diastereomérico se había completado mediante HPLC (Objetivo: > 97,0% conversión del compuesto 12 a compuesto 13a y >90:10 proporción diastereomérica de compuesto 13a). La mezcla se concentró para secarse mediante destilación con vacío, y el residuo seco se absorbió en tolueno (50 mL). El lodo resultante que contenía el compuesto 13a se guardó a temperatura ambiente para uso posterior.
Ejemplo 4: Preparación de 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15) en alta pureza diastereomérica
A una solución de isopropilo L-alanina éster 11 (4,50 equiv) en DCM (80 mL) a -25 °C se añadió un lodo que contenía 13a (1,00 equiv) que es al menos 90% diastereoméricamente puro en tolueno (50 mL) durante un mínimo de 45 minutos, manteniendo la temperatura interna a < -20 °C. La mezcla después se mantuvo a una temperatura de < -20 °C durante al menos 30 minutos, y el pH se comprobó usando papel pH humedecido en agua. Si el pH era < 4, se ajustó con trietilamina a pH 4 a 7. La temperatura del recipiente se ajustó a temperatura ambiente (de 19 °C a 25 °C). La mezcla se transfirió a un embudo y se lavó secuencialmente con 10% p/v solución acuosa de fosfato sódico monobásico (2, 50 mL), 15% p/v solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 20 mL), y agua (50 mL). La capa orgánica final se secó sobre sulfato sódico anhidro, filtró y concentró in vacuo hasta un aceite ámbar viscoso. El aceite se disolvió en tolueno/acetonitrilo (4:1) (50 mL), y la solución se sembró con 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (aproximadamente 1 mg, 99:1 proporción diastereomérica) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El lodo resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con tolueno/acetonitrilo (4:1) (15 mL) y secó en un horno de vacío a 40 °C durante 16 horas para dar el producto 9-{(R)-2-[((R,S)-{[S)-1(isopropoxicarbonil)etil]amino}fenoxifosfinil)metoxi]propil}adenina (compuesto 15), como un sólido blanco (10,0 g, 76,4%, 97,5:2,5 proporción diastereomérica en favor del compuesto 16). 1H NMR (400 MHz, CDCla): 81,20 - 1,33 (m, 12H), 3,62-3,74 (m, 1H), 3,86 - 4,22 (m, 5H), 4,30 - 4,44 (m, 1H), 4,83 - 5,10 (m, 1H), 6,02 (br s, 3H), 7,18 -7 ,34 (m, 5H), 7,98 -8 ,02 (m, 1H), 8,32 -8 ,36 (m, 1H); 31P NMR (162 MHz, CDCh): 8 21,5, 22,9.
Ejemplo 5: Preparación de Compuesto 12
Se cargó PMPA (100,0 g, 0,35 mol, 1 equiv) en un recipiente equipado con un agitador superior, condensador de reflujo y entrada de nitrógeno, seguido de acetonitrilo (800 mL). Al recipiente se añadió trietilamina (71,0 g, 0,70 mol, 2 equiv) seguido de DMAP (42, 6 g, 0,35 mol, 1 equiv) y trifenilfosfito (162,1 g, 0,52 mol, 1,5 equiv). La mezcla se calentó a 80 °C y se agitó durante > 48 horas a 80 °C o hasta que la reacción se completó por 31P NMR. (Se toma una muestra directamente de la reacción y se añade una inserción que contenía 10% ^PO2 en D2O. El intermediario formado es el PMPA anhidro y está a 7-8 ppm; el producto está en 12,3 - 12,6 ppm. Se considera la reacción completa cuando menos del 5% de anhidro está presente). La mezcla de la reacción se destiló a aproximadamente 1,5 volúmenes de acetonitrilo y se diluyó en acetato de etilo (200 mL) y agua (300 mL). La capa acuosa se separó y lavó con acetato de etilo (200 mL) dos veces. La capa acuosa se volvió a cargar en el recipiente y el pH se ajustó a pH 3 usando 12,1 M HCl (21,0 mL). La reacción después se sembró con 0,05% de compuesto 12 y se agitó a 25 °C. Se añadió 12,1 M HCl adicional durante 20 minutos (7,0 mL) hasta que se consiguió pH 2. La cristalización se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se enfrió a 10 °C durante 2 horas. Una vez a 10 °C, la cristalización se agitó durante 2,5 horas a 10 °C. El lodo se filtró y lavó con pH 1,5 agua (200 mg). Después del secado en un horno de vacío, se obtuvieron 102,2 g de compuesto 12 (81% de producción) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, D2O): 81,31 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 3,59 (dd, J = 14,0, 9,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 14,0, 9,0 Hz, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,3 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 4,5 (dd, J = 15,0, 2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,15 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). 31P NMR (162 MHz, D2O): 814,8.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar el compuesto 12 :
Figure imgf000009_0001
que comprende tratar PMPA:
Figure imgf000009_0002
con trifenilfosfito en presencia de una base adecuada para proporcionar el compuesto 12.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el PMPA se trata con trifenilfosfito en presencia de trietilamina y dimetilaminopiridina en un solvente adecuado para proporcionar el compuesto 12.
3. El método de la reivindicación 1 o 2, en el que el PMPA se trata con trifenilfosfito en acetonitrilo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20° C a aproximadamente 82° C.
ES18153951T 2011-10-07 2012-10-03 Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales Active ES2746859T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161544950P 2011-10-07 2011-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2746859T3 true ES2746859T3 (es) 2020-03-09

Family

ID=47297386

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18153951T Active ES2746859T3 (es) 2011-10-07 2012-10-03 Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales
ES12798029.0T Active ES2661705T3 (es) 2011-10-07 2012-10-03 Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12798029.0T Active ES2661705T3 (es) 2011-10-07 2012-10-03 Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales

Country Status (25)

Country Link
US (4) US8664386B2 (es)
EP (2) EP2764002B1 (es)
JP (2) JP6190372B2 (es)
KR (3) KR102033802B1 (es)
CN (4) CN103842366B (es)
AR (1) AR088109A1 (es)
AU (1) AU2012319172B2 (es)
BR (1) BR112014011340A2 (es)
CA (2) CA3042169C (es)
CL (1) CL2014000827A1 (es)
CO (1) CO6940431A2 (es)
CR (1) CR20140204A (es)
EA (1) EA027086B1 (es)
EC (1) ECSP14000074A (es)
ES (2) ES2746859T3 (es)
HK (3) HK1200834A1 (es)
IL (1) IL231879B (es)
MX (1) MX353064B (es)
PE (1) PE20141160A1 (es)
PL (1) PL3333173T3 (es)
PT (2) PT2764002T (es)
SI (1) SI3333173T1 (es)
TW (4) TWI557133B (es)
UY (1) UY34361A (es)
WO (1) WO2013052094A2 (es)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3070088A1 (en) 2011-08-16 2016-09-21 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
KR102033802B1 (ko) * 2011-10-07 2019-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항-바이러스 뉴클레오티드 유사체의 제조 방법
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
WO2014195724A1 (en) * 2013-06-07 2014-12-11 Cipla Limited An efficient process for separation of diastereomers of 9-[(r)-2-[[(r,s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]-phenoxyphosphinyl] methoxy]propyl]adenine
CN104628773B (zh) * 2013-11-06 2018-10-23 杭州和泽医药科技有限公司 (r)-9-[2-(磷酰苯酚基甲氧基)丙基]腺嘌呤的制备方法
WO2015079455A2 (en) * 2013-11-27 2015-06-04 Laurus Labs Private Limited A recycling process for preparing tenofovir alafenamide diastereomers
WO2015107451A2 (en) * 2014-01-14 2015-07-23 Mylan Laboratories Ltd. Purification of tenofovir alafenamide and its intermediates
TWI660965B (zh) 2014-01-15 2019-06-01 美商基利科學股份有限公司 泰諾福韋之固體形式
WO2015161781A1 (zh) * 2014-04-21 2015-10-29 四川海思科制药有限公司 一种核苷类似物及其中间体的制备方法
WO2015197006A1 (zh) * 2014-06-25 2015-12-30 四川海思科制药有限公司 一种取代的氨基酸硫酯类化合物、其组合物及应用
CN105399771B (zh) * 2014-07-21 2020-11-24 江苏豪森药业集团有限公司 替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途
CN108191913A (zh) * 2014-11-12 2018-06-22 四川海思科制药有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺晶型a及其制备方法
CN104817593B (zh) * 2015-04-27 2016-11-16 广州同隽医药科技有限公司 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺
LT3331891T (lt) 2015-08-05 2022-02-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Iš esmės diastereomeriškai gryno fosforodiamidato oligomero gamybos būdas, tokiu būdu pagamintas fosforodiamidato oligomeras, ir farmacinė kompozicija, apimanti tokį fosforodiamidato oligomerą
TWI616452B (zh) * 2015-08-26 2018-03-01 Preparation method of nucleoside analog and intermediate thereof
CN105330700A (zh) * 2015-12-17 2016-02-17 中国药科大学 富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法
WO2017118928A1 (en) 2016-01-06 2017-07-13 Lupin Limited Process for the separation of diastereomers of tenofovir alafenamide
CZ2016156A3 (cs) * 2016-03-17 2017-09-27 Zentiva, K.S. Způsob přípravy diastereomerně čistého Tenofoviru Alafenamidu nebo jeho solí
CN107286190A (zh) * 2016-04-13 2017-10-24 刘沛 核苷之烃氧基苄基氨基磷酸/膦酸酯衍生物的制备及其医药用途
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN106565785B (zh) * 2016-11-09 2019-11-12 周雨恬 一种具有抗hbv/hiv活性的核苷氨基磷酸酯类化合物及其盐和用途
CN106946935B (zh) * 2017-04-28 2020-01-07 福建广生堂药业股份有限公司 一种非对映异构体核苷衍生物的制备方法
EP3692041A1 (en) * 2017-10-04 2020-08-12 Celgene Corporation Processes for the preparation of cis-4 [2-{(3s.4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino)-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9h-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide
CN109942633B (zh) * 2017-12-20 2021-08-31 上海新礼泰药业有限公司 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
CN109942632B (zh) * 2017-12-20 2021-08-31 上海博志研新药物研究有限公司 替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
CN110092803A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 北京睿创康泰医药研究院有限公司 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐工艺杂质的制备及其应用
CN108409788B (zh) * 2018-03-12 2020-05-08 科兴生物制药股份有限公司 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法
CN110305163A (zh) * 2018-03-27 2019-10-08 北京济美堂医药研究有限公司 替诺福韦艾拉酚胺半富马酸盐的制备方法
CN108467410B (zh) * 2018-04-09 2021-04-09 重庆三圣实业股份有限公司 一种taf中间体的制备方法及产品和应用
CN108484672A (zh) * 2018-05-23 2018-09-04 中国药科大学制药有限公司 磷丙替诺福韦的手性拆分方法
CN108822149B (zh) * 2018-06-01 2020-08-11 成都苑东生物制药股份有限公司 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的制备方法
CN110283208B (zh) * 2018-06-22 2022-07-08 南京济群医药科技股份有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺的手性拆分方法
CN109081853A (zh) * 2018-09-03 2018-12-25 南京正大天晴制药有限公司 一种磷丙替诺福韦有关物质的制备方法
CN111484527A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 上海清松制药有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
CN111943981A (zh) * 2019-05-14 2020-11-17 博瑞生物医药泰兴市有限公司 一种磷丙替诺福韦的制备方法
CN112175003B (zh) * 2019-07-01 2022-02-15 上海医药工业研究院 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法
US20220257619A1 (en) 2019-07-18 2022-08-18 Gilead Sciences, Inc. Long-acting formulations of tenofovir alafenamide
CN112390824B (zh) * 2019-08-19 2022-07-05 鲁南制药集团股份有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法
CN110981911A (zh) * 2019-10-08 2020-04-10 浙江车头制药股份有限公司 一种替诺福韦艾拉酚胺的制备方法
CN111171076A (zh) * 2019-12-26 2020-05-19 合肥启旸生物科技有限公司 一种替诺福韦二聚体的制备方法
WO2021188959A1 (en) 2020-03-20 2021-09-23 Gilead Sciences, Inc. Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same
KR20210125298A (ko) 2020-04-08 2021-10-18 주식회사 파마코스텍 테노포비어 알라펜아미드 헤미타르트레이트의 신규한 제조방법
US20220144923A1 (en) 2020-11-11 2022-05-12 Gilead Sciences, Inc. METHODS OF IDENTIFYING HIV PATIENTS SENSITIVE TO THERAPY WITH gp120 CD4 BINDING SITE-DIRECTED ANTIBODIES
KR20220141457A (ko) 2021-04-13 2022-10-20 경동제약 주식회사 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途
TW202402280A (zh) 2022-07-01 2024-01-16 美商基利科學股份有限公司 可用於ｈｉｖ病毒感染之疾病預防性或治療性治療的治療性化合物
US20240083984A1 (en) 2022-08-26 2024-03-14 Gilead Sciences, Inc. Dosing and scheduling regimen for broadly neutralizing antibodies
US20240226130A1 (en) 2022-10-04 2024-07-11 Gilead Sciences, Inc. 4'-thionucleoside analogues and their pharmaceutical use

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2627903T3 (es) * 2000-07-21 2017-08-01 Gilead Sciences, Inc. Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos
US20050239054A1 (en) 2002-04-26 2005-10-27 Arimilli Murty N Method and compositions for identifying anti-HIV therapeutic compounds
ES2363160T3 (es) 2004-07-27 2011-07-22 Gilead Sciences, Inc. Conjugados de fosfonato nucelosidico como agentes anti-vih.
WO2007126812A2 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Gilead Sciences, Inc. Process for preparation of hiv protease inhibitors
PT2038290E (pt) * 2006-07-07 2013-12-10 Gilead Sciences Inc Moduladores de receptor do tipo toll 7
EP2049547A2 (en) * 2006-07-21 2009-04-22 Gilead Sciences, Inc. Aza-peptide protease inhibitors
CA2658479A1 (en) * 2006-07-24 2008-02-07 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2009005693A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
EP3070088A1 (en) 2011-08-16 2016-09-21 Gilead Sciences, Inc. Tenofovir alafenamide hemifumarate
KR102033802B1 (ko) 2011-10-07 2019-10-17 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항-바이러스 뉴클레오티드 유사체의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP14000074A (es) 2016-01-29
JP6190372B2 (ja) 2017-08-30
KR102139440B1 (ko) 2020-07-29
KR102033802B1 (ko) 2019-10-17
BR112014011340A2 (pt) 2017-06-13
US9346841B2 (en) 2016-05-24
CN103842366A (zh) 2014-06-04
TW201716418A (zh) 2017-05-16
NZ624513A (en) 2016-06-24
EP2764002A2 (en) 2014-08-13
EP3333173A1 (en) 2018-06-13
KR20140090170A (ko) 2014-07-16
CN103842366B (zh) 2017-06-16
US20140128602A1 (en) 2014-05-08
JP2017160228A (ja) 2017-09-14
TW202003531A (zh) 2020-01-16
WO2013052094A2 (en) 2013-04-11
EA201490753A1 (ru) 2014-09-30
SI3333173T1 (sl) 2019-08-30
US20150291638A1 (en) 2015-10-15
KR20190086576A (ko) 2019-07-22
CA2850466A1 (en) 2013-04-11
TW201331218A (zh) 2013-08-01
MX2014003952A (es) 2014-08-01
TWI613211B (zh) 2018-02-01
WO2013052094A3 (en) 2013-06-20
CN107266498B (zh) 2023-10-03
CO6940431A2 (es) 2014-05-09
US9676804B2 (en) 2017-06-13
US20130090473A1 (en) 2013-04-11
CA2850466C (en) 2020-07-28
KR20200090975A (ko) 2020-07-29
US20160311840A1 (en) 2016-10-27
PT3333173T (pt) 2019-09-10
AU2012319172B2 (en) 2014-06-12
TW201811808A (zh) 2018-04-01
CN107266498A (zh) 2017-10-20
AR088109A1 (es) 2014-05-07
IL231879B (en) 2019-11-28
PL3333173T3 (pl) 2019-12-31
CA3042169C (en) 2021-09-07
PT2764002T (pt) 2018-05-16
EP2764002B1 (en) 2018-02-28
UY34361A (es) 2013-05-31
EA027086B1 (ru) 2017-06-30
ES2661705T3 (es) 2018-04-03
JP2014530809A (ja) 2014-11-20
CL2014000827A1 (es) 2014-09-05
CR20140204A (es) 2014-06-03
AU2012319172A1 (en) 2013-05-16
PE20141160A1 (es) 2014-09-22
US8664386B2 (en) 2014-03-04
CN117343101A (zh) 2024-01-05
HK1200834A1 (en) 2015-08-14
CA3042169A1 (en) 2013-04-11
TWI557133B (zh) 2016-11-11
US9029534B2 (en) 2015-05-12
HK1255222B (zh) 2020-07-17
HK1245798A1 (zh) 2018-08-31
CN113264959A (zh) 2021-08-17
TWI689513B (zh) 2020-04-01
MX353064B (es) 2017-12-19
TWI709567B (zh) 2020-11-11
EP3333173B1 (en) 2019-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2746859T3 (es) Métodos para la preparación de análogos de nucleótidos antivirales
UA124270C2 (uk) 7-заміщені сульфонімідоїлпуринони для лікування і профілактики вірусної інфекції
AU2016228317B2 (en) Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs
AU2014215976B2 (en) Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs
BR102014008928A2 (pt) métodos para a preparação de análogos de nucleotídeos antivirais
NZ624513B2 (en) Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs