ES2718082T3 - Tratamiento contra el cáncer - Google Patents

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Mason Yamashita
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Ionis Pharmaceuticals Inc
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Description

Tratamiento contra el cáncer
Listado de secuencias
La presente solicitud se está presentando junto con un Listado de Secuencias en formato electrónico. El Listado de Secuencias se proporciona como un archivo titulado BIOL0216USL2SEQ.txt creado el 12 de marzo de 2013, que tiene un tamaño de 124 kb.
Campo
Como se describe en más detalle adelante se proporcionan en el presente documento métodos, los compuestos y composiciones para tratar el linfoma de células B mediante la inhibición de la expresión de ARNm de STAT3 o proteína en un animal. Dichos métodos, los compuestos y composiciones son útiles para tratar, prevenir o mejorar el linfoma de células B o el carcinoma hepatocelular.
Antecedentes
La familia de proteínas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) son proteínas de unión al ADN que desempeñan una doble función en la transducción de señales y la activación de transcripción. Actualmente, hay seis miembros distintos de la familia STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 y St At 6) y varias isoformas (STAT1a, STAT1p, STAT3a y STAT3p). Las actividades de las STAT se modulan por diversas citoquinas y estímulos mitogénicos. La unión de una citoquina a su receptor da como resultado la activación de tirosina quinasas de proteína de Janus (JAK) asociadas con estos receptores. Esta fosforila la STAT, lo que resulta en la translocación al núcleo y la activación transcripcional de los genes sensibles a STAT. La fosforilación en un residuo de tirosina específico en los STAT da como resultado su activación, dando como resultado la formación de homodímeros y/o heterodímeros de STAT que se unen a unas secuencias promotoras de genes específicos. Los eventos mediados por las citoquinas a través de la activación de STAT incluyen la proliferación y diferenciación celular y la prevención de la apoptosis.
La especificidad de la activación de STAT se debe a citoquinas específicas, es decir, cada STAT responde a un pequeño número de citoquinas específicas. También se ha encontrado que otras moléculas de señalización que no son citoquinas, tales como los factores de crecimiento, activan las STAT. La unión de estos factores a un receptor de superficie celular asociado con la proteína tirosina quinasa también resulta en la fosforilación de STAT.
Se ha encontrado que STAT3 (también factor de respuesta de fase aguda (APRF)) responde a la interleuquina-6 (IL-6) así como al factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Darnell, Jr., J.E., et al., Science, 1994, 264, 1415-1421). Adicionalmente, se ha encontrado que el STAT3 tiene una función importante en la transducción de señales por los interferones (Yang, C.-H., et al., Proc. Natl Acad Sci. USA, 1998, 95, 5568-5572). Existe evidencia que sugiere que la STAT3 puede estar regulada por la ruta MAPK. La ERK2 induce la fosforilación de serina y también se asocia con STAT3 (Jain, N., et al., Oncogene, 1998, 17, 3157-3167).
La STAT3 se expresa en la mayoría de los tipos de células (Zhong, Z., et al., Proc. Natl Acad Sci. USA, 1994, 91,4806­ 4810). Induce la expresión de genes implicados en respuesta a lesiones e inflamación de tejidos. También se ha mostrado que la STAT3 previene la apoptosis a través de la expresión de bcl-2 (Fukada, T., et al., Immunity, 1996, 5, 449-460).
Recientemente, se detectó STAT3 en la mitocondria de las células transformadas y se mostró que facilita las actividades de fosforilación glucolítica y oxidativa similares a aquellas de las células cancerosas (Gough, D. J., et al., Science, 2009, 324, 1713-1716). La inhibición de STAT3 en la mitocondria alteró la transformación maligna por Ras activado. Los datos confirman una función de transformación mediada por Ras para STAT3 en las mitocondrias, además de sus funciones nucleares.
La expresión aberrante o la expresión constitutiva de STAT3 se asocia con una serie de procesos de enfermedad. Resumen
El linfoma de células B es un cáncer de células sanguíneas de linfocitos B que está clasificado clínicamente como linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin. Existen diversos tipos de linfoma no Hodgkin, de los cuales el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el tipo más común y representa aproximadamente el 30 por ciento de todos los linfomas. En los Estados Unidos, el DLBCL afecta aproximadamente a 7 de cada 100,000 personas cada año.
La invención proporciona un compuesto antisentido complementario a STAT3 humano para uso en un método para tratar linfoma de célula B en un sujeto humano en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar al sujeto el compuesto antisentido en una primera fase y luego una segunda fase, en el que la primera fase implica administrar una dosis semanal total del compuesto en el rango de 100-750 mg (+/- 12%) para las primeras 1 a 10 semanas, y la segunda fase implica administrar una dosis semanal total en el rango de 100-250 mg (+/- 12%) durante por los menos 1 semana después de la primera fase; y en el que el compuesto antisentido es un oligonucleótido modificado de cadena sencilla que consiste de 16 nucleósidos unidos que tienen una secuencia de nucleobases que consiste de SEQ ID NO: 12, que comprende:
un segmento hueco que consiste de diez desoxinucleósidos unidos;
un segmento de flanco 5’ que consiste de 3 nucleósidos unidos; y
en el que el segmento hueco se posiciona entre el segmento de flanco 5’ y el segmento de flanco 3’; en el que cada nucleósido de cada segmento de flanco comprende un nucleósido de etilo restringido; en el que cada enlace de internucleósido del oligonucleótido modificado es un enlace de fosforotioato; y en el que cada citosina del oligonucleótido modificado es una 5-metilcitosina.
Descripción detallada
Diversos aspectos proporcionados en el presente documento se refieren al descubrimiento de que la inhibición de la ruta de señalización de JAK-STAT puede ser útil para tratar el linfoma de células B. Como se divulga en este documento los compuestos antisentido que objetivan STAT3, son útiles para tratar el linfoma de células B, tales como DLBCL, en dosis inesperadamente baja para compuestos antisentido como agente terapéutico contra el cáncer. En varios casos, los compuestos antisentido objetivados a STAT3 proporcionados en este documento se administran a un sujeto que tiene linfoma de células B en una dosis semanal total fija en el rango de aproximadamente 15-750 mg. Como se divulga en el presente documento, los compuestos antisentido objetivados a STAT3 proporcionados en este documento se administran a un sujeto que tiene linfoma de células B en el rango de aproximadamente 0.2 a 3.5 miligramos del compuesto antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (0.2-3.5 mg/kg/semana). Dicho rango de dosis es inesperadamente bajo para tratar el cáncer. En comparación, un estudio de Fase 1 de LY2275796, un oligonucleótido antisentido objetivado a un factor 4E de iniciación eucariótico de proteína de unión a caperuza (eIF-4E), concluyó que la dosis máxima tolerable (MTD) y la dosis biológicamente efectiva (BED) de LY2275796 es de 1.000 mg bajo un régimen de dosis de carga y mantenimiento, pero incluso a una dosis de 1.000 mg, no se observó respuesta tumoral. (Hong D.S. et al, Clin cáncer Res. 2011 17 (20): 6582-91).
Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son solo ejemplos y explicativas y no son restrictivas de la invención, como se reivindica. En este documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente lo contrario. Como se utiliza en este documento, el uso del término "o" significa "y/o", a menos que se indique lo contrario. Adicionalmente, el uso del término "que incluyen" así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido", no es limitante. También, términos tales como "elemento" o "componente" abarcan tanto elementos como componentes que comprenden una unidad y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad, a menos que se indique lo contrario.
Los encabezados de sección utilizados en este documento son solo para propósitos organizativos y no se deben interpretar como limitantes de la materia objeto descrita.
Definiciones
A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura utilizada en relación con, y los procedimientos y técnicas de química analítica, química orgánica sintética y química médica y farmacéutica descritas en este documento son aquellas bien conocidas y comúnmente utilizadas en la técnica. Se pueden utilizar técnicas estándar para la síntesis química y el análisis químico.
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
"2'-desoxinucleósido" significa un nucleósido que comprende una fracción de azúcar 2'-H furanosilo, como se encuentra de forma natural en los desoxirribonucleósidos (ADN). En ciertas realizaciones, un 2'-desoxinucleósido puede comprender una nucleobase modificada o puede comprender una nucleobase de ARN (por ejemplo, uracilo).
"2'-O-metoxietilo" (también 2'-MOE y 2'-O (CH2)2-OCH3) se refiere a una modificación O-metoxi-etilo de la posición 2' de un anillo furosilo. Un azúcar modificado con 2'-O-metoxietilo es un azúcar modificado.
“Nucleósido 2'-MOE” (también nucleósido 2'-O-metoxietilo) significa un nucleósido que comprende una fracción de azúcar modificado en 2'-MOE.
“Nucleósido sustituido en 2” significa un nucleósido que comprende un sustituyente en la posición 2' diferente de H u OH. A menos que se indique lo contrario, un nucleósido sustituido en 2' no es un nucleósido bicíclico.
"5'-metilcitosina" significa una citosina modificada con un grupo metilo unido a la posición 5'. Una 5-metilcitosina es una nucleobase modificada.
"Aproximadamente" según se aplica a las cantidades de dosificación significa dentro de ±12% de un valor. Por ejemplo, si se indica, "la dosis es una cantidad en el rango de aproximadamente 15-750 mg", se da a entender que la dosis es una cantidad en el rango de 13-840 mg. En otro ejemplo, si se afirma que la dosis es una cantidad de "aproximadamente 50 mg", se implica que la dosis puede ser de 44 mg a 56 mg. "Aproximadamente" según se aplica a los niveles de actividad significa dentro de ±10% de un valor. Por ejemplo, si se indica, "los compuestos afectaron por lo menos aproximadamente el 70% de inhibición de STAT3", se implica que los niveles de STAT3 se inhiben dentro de un rango de 63% y 77%.
"Agente farmacéutico activo" significa la sustancia o sustancias en una composición farmacéutica que proporcionan un beneficio terapéutico cuando se administran a un individuo. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un oligonucleótido antisentido objetivado a STAT3 es un agente farmacéutico activo.
activos. "Compuestos antisentido activos" significa compuestos antisentido que reducen los niveles de ácidos nucleicos o niveles de proteínas.
"Administrado concomitantemente" se refiere a la administración conjunta de dos agentes de cualquier manera en que los efectos farmacológicos de ambos se manifiestan en el paciente al mismo tiempo. La administración concomitante no requiere que ambos agentes se administren en una única composición farmacéutica, en la misma forma de dosificación o por la misma vía de administración. Los efectos de ambos agentes no necesitan manifestarse al mismo tiempo. Los efectos solo deben superponerse durante un período de tiempo y no necesitan ser coextensivos.
"Administrar" significa proporcionar un agente farmacéutico a un individuo, e incluye, pero no se limita a, la administración por parte de un profesional médico y la autoadministración.
"Mejora" se refiere a la disminución de por lo menos un indicador, signo o síntoma de una enfermedad, trastorno o afección asociada. La gravedad de los indicadores se puede determinar mediante medidas subjetivas u objetivas, que son conocidas por aquellos expertos en la técnica.
"Animal" se refiere a un animal humano o no humano, que incluyen, pero no se limitan a, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, cerdos y primates no humanos, que incluyen, pero no se limitan a, monos y chimpancés.
"Actividad antisentido" significa cualquier actividad detectable o medible atribuible a la hibridación de un compuesto antisentido a su ácido nucleico objetivo. En ciertas realizaciones, la actividad antisentido es una disminución en la cantidad o expresión de un ácido nucleico o proteína objetivo codificado por dicho ácido nucleico objetivo.
"Compuesto antisentido" significa un compuesto oligomérico que es capaz de experimentar hibridación con un ácido nucleico objetivo a través de enlaces de hidrógeno. Ejemplos de compuestos antisentido incluyen compuestos de cadena sencilla y cadena doble, tales como oligonucleótidos antisentido, ARNsi y ARNsh.
"Inhibición antisentido" significa la reducción de los niveles de ácido nucleico o los niveles de proteína objetivo en presencia de un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico objetivo en comparación con los niveles de ácido nucleico o los niveles de proteína objetivo en ausencia del compuesto antisentido.
"Oligonucleótido antisentido" significa un oligonucleótido de cadena sencilla que tiene una secuencia de nucleobases que permite la hibridación a una región o segmento correspondiente de un ácido nucleico objetivo.
"Azúcar bicíclico" significa un anillo de furosilo modificado por la unión de dos átomos. Un azúcar bicíclico es un azúcar modificado.
"Nucleósido bicíclico" (también BNA) significa un nucleósido que tiene una fracción de azúcar que comprende un puente que conecta dos átomos de carbono del anillo de azúcar, formando así un sistema de anillo bicíclico. En ciertas realizaciones, el puente conecta el carbono 4' y el carbono 2' del anillo de azúcar.
"Estructura de caperuza" o "fracción de caperuza terminal" significa modificaciones químicas, que se han incorporado en cualquiera de los extremos de un compuesto antisentido.
"cEt" o "etilo restringido" significa un nucleósido bicíclico que tiene una fracción de azúcar que comprende un puente que conecta el carbono 4' y el carbono 2', en el que el puente tiene la fórmula: 4 '-CH(CH3)-O-2 '.
"Nucleósido de etilo restringido" (también nucleósido cEt) significa un nucleósido que comprende una fracción de azúcar bicíclica que comprende un puente 4 '-CH(CH3)-O-2'.
"Región químicamente distinta" se refiere a una región de un compuesto antisentido que de alguna manera es químicamente diferente a otra región del mismo compuesto antisentido. Por ejemplo, una región que tiene nucleótidos 2'-O-metoxietilo es químicamente distinta de una región que tiene nucleótidos sin modificaciones 2'-O-metoxietilo. "Compuesto antisentido quimérico" significa un compuesto antisentido que tiene por lo menos dos regiones químicamente distintas.
"Administración conjunta" significa la administración de dos o más agentes farmacéuticos a un individuo. Los dos o más agentes farmacéuticos pueden estar en una única composición farmacéutica, o pueden estar en composiciones farmacéuticas separadas. Cada uno de los dos o más agentes farmacéuticos se pueden administrar a través de la misma o diferentes rutas de administración. La administración conjunta abarca la administración paralela o secuencial. "Complementariedad" significa la capacidad de emparejamiento entre nucleobases de un primer ácido nucleico y un segundo ácido nucleico.
"Nucleobases contiguas" significa nucleobases inmediatamente adyacentes entre sí.
"Diluyente" significa un ingrediente en una composición que carece de actividad farmacológica, pero es farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, el diluyente en una composición inyectada puede ser un líquido, por ejemplo, solución salina.
"Dosis" significa una cantidad específica de un agente farmacéutico proporcionado en una sola administración, o en un período de tiempo específico. En ciertas realizaciones, una dosis se puede administrar en uno, dos o más bolos, comprimidos o inyecciones. Por ejemplo, en ciertas realizaciones en las que se desea la administración subcutánea, la , , pueden utilizar dos o más inyecciones para lograr la dosis deseada. En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico se administra por infusión durante un período prolongado de tiempo o continuamente. Las dosis se pueden establecer como la cantidad de agente farmacéutico por hora, día, semana o mes. En ciertas realizaciones, una dosis única significa la administración de una dosis, y solo una dosis, a un sujeto.
"Unidad de dosificación" significa una forma en la que se proporciona un agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un frasco que contiene ISIS 481464 liofilizado. En ciertas realizaciones, una unidad de dosificación es un frasco que contiene ISIS 481464 reconstituido.
El "régimen de dosificación" es una combinación de dosis diseñadas para lograr uno o más efectos deseados. En ciertas realizaciones, un régimen de dosis está diseñado para proporcionar un efecto terapéutico rápidamente.
"Duración" significa el período de tiempo durante el cual una actividad o evento continúa. Por ejemplo, la duración de una fase de carga es el período de tiempo durante el cual se administran las dosis de carga. Por ejemplo, la duración de la fase de mantenimiento es el período de tiempo durante el cual se administran las dosis de mantenimiento.
"Cantidad efectiva" significa la cantidad de agente farmacéutico activo suficiente para lograr un resultado fisiológico deseado en un individuo que necesita el agente. La cantidad efectiva puede variar entre individuos dependiendo de la salud y la condición física del individuo que se va a tratar, el grupo taxonómico de los individuos que se va a tratar, la formulación de la composición, la evaluación de la condición médica del individuo y otros factores relevantes.
"Primera fase" significa una fase de dosificación durante la cual se inicia la administración y se pueden alcanzar, pero no necesariamente, concentraciones en estado estable de agentes farmacéuticos en un tejido objetivo. "Segunda fase" significa una fase de dosificación después de la "primera fase". En ciertas realizaciones, la dosis o la dosis semanal total de la primera fase y la segunda fase son diferentes.
"Completamente complementario" o "100% complementario" significa que cada nucleobase de un primer ácido nucleico tiene una nucleobase complementaria en un segundo ácido nucleico. En ciertas realizaciones, un primer ácido nucleico es un compuesto antisentido y un ácido nucleico objetivo es un segundo ácido nucleico.
"Gápmero" significa un compuesto antisentido quimérico en el que una región interna que tiene una pluralidad de nucleósidos que soportan la división de la RNasa H se coloca entre regiones externas que tienen uno o más nucleósidos, en las que los nucleósidos que comprenden la región interna son químicamente distintos de los nucleósidos o los nucleósidos que comprenden Las regiones externas. La región interna se puede denominar "brecha" y las regiones externas se pueden denominar "alas".
"Amplitud de hueco" significa un compuesto antisentido quimérico que tiene un segmento de hueco de 12 o más 2'-desoxirribonucleósidos contiguos posicionados entre e inmediatamente adyacentes a los segmentos del flanco 5' y 3' que tienen de uno a seis nucleósidos.
"CHC" significa carcinoma hepatocelular. Es la forma más común de cáncer de hígado y también se conoce como hepatoma maligno.
"Hibridación" significa el recocido de moléculas de ácido nucleico complementarias. En ciertas realizaciones, las moléculas de ácido nucleico complementarias incluyen un compuesto antisentido y un ácido nucleico objetivo.
"Enfermedad hiperproliferativa" significa una enfermedad caracterizada por un crecimiento y reproducción de las células rápido o excesivo. Ejemplos de enfermedades hiperproliferativas incluyen cáncer, por ejemplo, carcinomas, sarcomas, linfomas y leucemias, así como tumores malignos y metástasis asociados.
“Identificar un animal con riesgo de enfermedad hiperproliferativa” significa identificar a un animal que ha sido diagnosticado con una enfermedad hiperproliferativa o identificar un animal predispuesto a desarrollar una enfermedad hiperproliferativa. Los individuos predispuestos a desarrollar una enfermedad hiperproliferativa incluyen aquellos que tienen uno o más factores de riesgo para la enfermedad hiperproliferativa, incluida la edad avanzada; historia de otras enfermedades hiperproliferativas; historia del consumo de tabaco; historial de exposición a la luz solar y/o radiación ionizante; Contacto previo con ciertos químicos, especialmente contacto continuo; infección pasada o actual con ciertos virus y bacterias; uso previo o actual de ciertas terapias hormonales; predisposición genética; consumo de alcohol; y ciertas opciones de estilo de vida que incluyen una dieta deficiente, falta de actividad física y/o sobrepeso. Dicha identificación se puede realizar mediante cualquier método, incluida la evaluación de la historia médica de un individuo y las pruebas o evaluaciones clínicas estándar.
"Inmediatamente adyacente" significa que no hay elementos intermedios entre los elementos inmediatamente adyacentes.
"Inhibir STAT3" significa reducir la expresión de los niveles ARNm y/o de proteína de STAT3 en presencia de un compuesto antisentido de STAT3, que incluyen un oligonucleótido antisentido de STAT3, en comparación con la expresión de los niveles de proteína y ARNm de STAT3 en ausencia de un compuesto antisentido de STAT3, tal como un oligonucleótido antisentido.
"Individual" significa un animal humano o no humano seleccionado para tratamiento o terapia.
"Enlace de internucleósidos" se refiere al enlace químico entre los nucleósidos.
"CTATTTGGATGTCAGC", que se incorpora en este documento como la SEQ ID NO: 12, en la que cada enlace de internucleósido es un enlace de internucleósido fosforotioato, cada citosina es una 5-metilcitosina, y cada uno de los nucleósidos 1-3 y 14-16 comprenden una entidad cEt. ISIS 481464 es complementario a las nucleobases 3016-3031 de la secuencia del No. de Acceso de GENBANK NM-139276.2, incorporado en este documento como SEQ ID NO: 1. "Nucleósidos unidos" significa nucleósidos adyacentes que están unidos entre sí.
"Fase de carga" significa una fase de dosificación durante la cual se inicia la administración y se alcanzan concentraciones en estado estable de agentes farmacéuticos en un tejido objetivo. Por ejemplo, una fase de carga es una fase de dosificación durante la cual se alcanzan concentraciones constantes de oligonucleótido antisentido en el hígado.
"Fase de mantenimiento" significa una fase de dosificación después de que se hayan alcanzado las concentraciones en estado estable de agentes farmacéuticos en el tejido objetivo. Por ejemplo, una fase de mantenimiento es una fase de dosificación después de la cual se alcanzan concentraciones en estado estable de oligonucleótidos antisentido en el hígado.
"Emparejamiento erróneo" o "nucleobase no complementaria" se refiere al caso en el que una nucleobase de un primer ácido nucleico no es capaz de emparejarse con la nucleobase correspondiente de un segundo ácido nucleico u objetivo. "Enlace de internucleósido modificado" se refiere a una sustitución o cualquier cambio de un enlace de internucleósido natural (es decir, un enlace de internucleósido fosfodiéster).
"Nucleobase modificada" se refiere a cualquier nucleobase diferente de adenina, citosina, guanina, timidina o uracilo. Una "nucleobase no modificada" significa las bases de purina adenina (A) y guanina (G), y las bases de pirimidina timina (T), citosina (C) y uracilo (U).
"Nucleótido modificado" significa un nucleótido que tiene, independientemente, una fracción de azúcar modificado, un enlace de internucleósido modificado o una nucleobase modificada. Un "nucleósido modificado" significa un nucleósido que tiene, independientemente, una fracción de azúcar modificado o una nucleobase modificada.
"Oligonucleótido modificado" significa un oligonucleótido que comprende un enlace de internucleósido modificado, un azúcar modificado y/o una nucleobase modificada.
"Azúcar modificado" se refiere a una sustitución o cambio de un azúcar natural.
"Motivo" significa el patrón de regiones químicamente distintas en un compuesto antisentido.
"Enlace de internucleósido natural" significa un enlace fosfodiéster de 3' a 5'.
"Fracción de azúcar natural" significa un azúcar que se encuentra en el ADN (2'-H) o ARN (2'-OH).
"Ácido nucleico" se refiere a las moléculas compuestas de nucleótidos monoméricos. Un ácido nucleico incluye ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), ácidos nucleicos de cadena sencilla, ácidos nucleicos de cadena doble, pequeños ácidos ribonucleicos interferentes (ARNsi) y microARN (ARNmi).
"Nucleobase" significa una fracción heterocíclica capaz de emparejarse con una base de otro ácido nucleico.
"Secuencia de nucleobases" significa el orden de las nucleobases contiguas independientemente de cualquier modificación de azúcar, enlace o nucleobase.
"Nucleósido" significa un nucleobase unida a un azúcar.
El "mimético de nucleósidos" incluye aquellas estructuras utilizadas para reemplazar el azúcar o el azúcar y la base y no necesariamente el enlace en una o más posiciones de un compuesto oligomérico tal como, por ejemplo, miméticos de nucleósidos que tienen morfolino, ciclohexenilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, biciclo o triciclo miméticos de azúcar, por ejemplo, unidades de azúcar no furanosa. El mimético de nucleótidos incluye aquellas estructuras utilizadas para reemplazar el nucleósido y el enlace en una o más posiciones de un compuesto oligomérico como, por ejemplo, ácidos nucleicos peptídicos o morfolinos (morfolinos unidos por -N(H)-C(=O)-O- u otro enlace no fosfodiéster). El sustituto del azúcar se superpone con el término mimético de nucleósidos, un término un poco más amplio, pero está destinado a indicar solo el reemplazo de la unidad de azúcar (anillo de furanosa) solamente. Los anillos de tetrahidropiranilo proporcionados en este documento son ilustrativos de un ejemplo de un sustituto de azúcar en el que el grupo de azúcar de furanosa se ha reemplazado con un sistema de anillo de tetrahidropiranilo.
"Nucleótido" significa un nucleósido que tiene un grupo fosfato unido covalentemente a la porción de azúcar del nucleósido.
"Efecto fuera del objetivo" se refiere a un efecto biológico no deseado o perjudicial asociado con la modulación de la expresión de ARN o proteína de un gen distinto del ácido nucleico objetivo deseado.
"Compuesto oligomérico" u "oligómero" significa un polímero de subunidades monoméricas unidas que es capaz de hibridar con por lo menos una región de una molécula de ácido nucleico.
,
modif icado, independientemente uno del otro.
"Administración parenteral" significa la administración mediante inyección (por ejemplo, inyección en bolo) o infusión. La administración parenteral incluye administración subcutánea, administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraarterial, administración intraperitoneal o administración intracraneal, por ejemplo, administración intratecal o intracerebroventricular.
"Péptido" significa una molécula formada al unir por lo menos dos aminoácidos mediante enlaces amida. Péptido se refiere a polipéptidos y proteínas.
"Composición farmacéutica" significa una mezcla de sustancias adecuadas para administrar a un individuo. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender uno o más agentes farmacéuticos activos y una solución acuosa estéril. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica muestra actividad en el ensayo de absorción libre en ciertas estirpes celulares.
"Derivado farmacéuticamente aceptable" abarca sales, conjugados, profármacos o isómeros farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento.
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales fisiológicamente y farmacéuticamente aceptables de compuestos antisentido, es decir, sales que retienen la actividad biológica deseada del oligonucleótido original y no imparten efectos toxicológicos no deseados al mismo.
"Enlace de fosforotioato" significa un enlace entre nucleósidos en el que el enlace fosfodiéster se modifica reemplazando uno de los átomos de oxígeno que no forman puentes con un átomo de azufre. Un enlace fosforotioato (P=S) es un enlace internucleosídico modificado.
"Porción" significa un número definido de nucleobases contiguas (es decir, unidas) de un ácido nucleico. En ciertas realizaciones, una porción es un número definido de nucleobases contiguas de un ácido nucleico objetivo. En ciertas realizaciones, una porción es un número definido de nucleobases contiguas de un compuesto antisentido.
"Prevenir" se refiere a retrasar o prevenir la aparición o el desarrollo de una enfermedad, trastorno o afección durante un período de tiempo desde minutos hasta indefinidamente. Prevenir también significa reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o afección.
"Profármaco" significa un agente terapéutico que se prepara en una forma inactiva que se convierte en una forma activa dentro del cuerpo o las células del mismo por la acción de enzimas endógenas u otros químicos o condiciones. "Efectos secundarios" significa respuestas fisiológicas atribuibles a un tratamiento distinto de los efectos deseados. En ciertas realizaciones, los efectos secundarios incluyen reacciones en el lugar de la inyección, anomalías de la prueba de función hepática, anomalías de la función renal, toxicidad hepática, toxicidad renal, anomalías del sistema nervioso central, miopatías y malestar general. Por ejemplo, el aumento de los niveles de aminotransferasa en suero puede indicar toxicidad hepática o anomalía de la función hepática. Por ejemplo, el aumento de bilirrubina puede indicar toxicidad hepática o anomalía de la función hepática.
“Transductor de señal y activador del ácido nucleico de la transcripción 3” o “ácido nucleico de STAT3” significa cualquier ácido nucleico que codifique STAT3. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, un ácido nucleico de STAT3 incluye una secuencia de ADN que codifica STAT3, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica STAT3 (que incluye el ADN genómico que comprende intrones y exones), y una secuencia de ARNm que codifica STAT3. "ARNm de STAT3" significa un ARNm que codifica una proteína STAT3.
"Oligonucleótido de cadena sencilla" significa un oligonucleótido que no se hibrida a una cadena complementaria. "Específicamente hibridable" se refiere a un compuesto antisentido que tiene un grado suficiente de complementariedad entre un oligonucleótido antisentido y un ácido nucleico objetivo para inducir un efecto deseado, mientras que exhibe efectos mínimos o nulos en los ácidos nucleicos no objetivo bajo condiciones en las que se desea una unión específica, es decir, bajo condiciones fisiológicas en el caso de ensayos in vivo y tratamientos terapéuticos. "Sujeto" significa un humano seleccionado para tratamiento o terapia.
"Objetivo" o "objetivar" significa el proceso de diseño y selección de un compuesto antisentido que hibridará específicamente con un ácido nucleico objetivo e inducirá un efecto deseado.
"Ácido nucleico objetivo", "ARN objetivo", "ARNm objetivo" y "transcripción de ARN objetivo" se refieren a un ácido nucleico capaz de ser objetivado por compuestos antisentido.
"Segmento objetivo" significa la secuencia de nucleótidos de un ácido nucleico objetivo al que se dirige un compuesto antisentido. "Sitio objetivo 5’” se refiere al nucleótido más 5' de un segmento objetivo. "Sitio objetivo 3’” se refiere al nucleótido más 3' de un segmento objetivo.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un agente farmacéutico que proporciona un beneficio terapéutico a un individuo.
enfermedad, trastorno o afección.
"Nucleótido no modificado" significa un nucleótido compuesto de nucleobases naturales, fracciones de azúcar y enlaces de internucleósidos. En ciertas realizaciones, un nucleótido no modificado es un nucleótido de ARN (es decir, p-D-ribonucleósidos) o un nucleótido de ADN (es decir, p-D-desoxirribonucleósido).
Ciertos casos
Se divulga en el presente documento un inhibidor de la ruta JAK-STAT para uso en el tratamiento de cáncer en un sujeto que comprende administrar al sujeto un inhibidor de la ruta JAK-STAT. En ciertos casos el cáncer es linfoma de célula B.
Se divulga en el presente documento un inhibidor de la ruta JAK-STAT para uso en el tratamiento de linfoma de célula B en un sujeto que comprende administrar al sujeto un inhibidor de la ruta JAK-STAT.
Se divulga en el presente documento un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en el tratamiento de cáncer, tal como linfoma de célula B, en un sujeto que comprende administrar al sujeto una dosis semanalmente de un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano, en el que la dosis comprende aproximadamente 0.2 a 3.5 miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (0.2-3.5 mg/kg/semana). En ciertas realizaciones, la dosis es aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.7 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 0.9 mg, aproximadamente 1.0 mg, aproximadamente 1.1 mg, aproximadamente 1.2 mg, aproximadamente 1.3 mg, aproximadamente 1.4 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.6 mg, aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.1 mg, aproximadamente 2.2 mg, aproximadamente 2.3 mg, aproximadamente 2.4 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 2.6 mg, aproximadamente 2.7 mg, aproximadamente 2.8 mg, aproximadamente 2.9 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.1 mg, aproximadamente 3.2 mg, aproximadamente 3.3 mg, aproximadamente 3.4 mg, o aproximadamente 3.5 mg del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto. Como se divulga en este documento, la dosis comprende aproximadamente 1.5 a 3.5 miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto (1.5-3.5 mg/kg/semana. Como se divulga en este documento, la dosis es 2.0 miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (2.0 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, la dosis es efectiva para tratar cáncer y aceptablemente tolerable. La dosis se puede administrar durante por los menos 1-52 semanas, por los menos 1-10 semanas, por los menos 1-7 semanas, por los menos 1-5 semanas, por lo menos 5 semanas, por lo menos 6 semanas, o por lo menos 7 semanas. Como se divulga en este documento, la dosis se puede administrar al sujeto 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7 veces por semana. Como se divulga en este documento, la dosis se administra al sujeto 1-6 veces por semana. Como se divulga en este documento, la dosis se puede administrar 6 veces durante la primera semana y 1 vez cada semana posterior. Como se divulga en este documento, el peso corporal del sujeto se calcula como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en un método que comprende administrar a un sujeto que tiene linfoma de célula B, una dosis única del compuesto antisentido, en el que la dosis única comprende una cantidad del compuesto en el rango de aproximadamente 100-250 mg. En ciertos casos, la dosis única es una cantidad cualquiera de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. En ciertos casos la dosis es efectiva para tratar cáncer y aceptablemente tolerable.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en un método que comprende administrar a un sujeto que tiene linfoma de célula B, una dosis semanal total del compuesto antisentido, en la que la dosis semanal total comprende una cantidad del compuesto en el rango de aproximadamente 100-750 mg semanalmente. En ciertos casos, la dosis semanal total es una cantidad cualquiera de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. En ciertos casos, la dosis es efectiva para tratar cáncer y aceptablemente tolerable. La dosis semanal total se puede administrar en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales dentro de una semana, de tal manera que la dosis semanal total no excede aproximadamente 750 mg. En ciertos casos, la dosis semanal total se administra en 3 dosis iguales dentro de una semana. Se entenderá que los rangos de dosis semanal totales anteriormente mencionados se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la dosis semanal total por el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividir la dosis semanal total anteriormente mencionada por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, en ciertos casos la dosis semanal total se puede representar como una . . . divulga en este documento, la dosis semanal total se puede representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/semana), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/semana), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/semana), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/semana), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/semana), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/semana), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/semana), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/semana), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/semana), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/semana), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/semana), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/semana), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/semana), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/semana), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/semana), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/semana), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/semana), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/semana), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/semana), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en un método para tratar linfoma de célula B que comprende administrar el compuesto antisentido a un sujeto que tiene linfoma de célula B, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
una fase de carga que comprende una dosis semanal total en el rango de aproximadamente 100-750 mg para las primeras 1 a 10 semanas, y
una fase de mantenimiento que comprende una dosis semanal total en el rango de 100-250 mg durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga.
En ciertas realizaciones, la fase de carga es 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o 5 semanas. En ciertas realizaciones, la fase de carga comprende administrar el compuesto en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales dentro de una semana. En ciertas realizaciones, la fase de carga comprende administrar el compuesto en 3 dosis iguales dentro de una semana. En diversas realizaciones, la dosis semanal total del compuesto antisentido en la fase de carga es una cantidad cualquiera de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que los rangos de dosis semanal totales anteriormente mencionados en la fase de carga se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la dosis semanal total por el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividir la dosis semanal total anteriormente mencionada en la fase de carga por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, en ciertas realizaciones la dosis semanal total se puede representar como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana) a 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, la dosis semanal total en la fase de carga se puede representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/semana), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/semana), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/semana), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/semana), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/semana), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/semana), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/semana), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/semana), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/semana), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/semana), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/semana), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/semana), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/semana), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/semana), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/semana), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/semana), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/semana), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/semana), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/semana), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000.
34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
, , , , , , iguales dentro de una semana. En diversas realizaciones, la dosis semanal total del compuesto antisentido en la fase de mantenimiento es una cantidad cualquiera de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. En ciertas realizaciones, la dosis semanal total en la fase de mantenimiento se administra como una dosis única por semana. Se entenderá que los rangos de dosis semanal totales anteriormente mencionados en la fase de mantenimiento se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la dosis semanal total por el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividir la dosis semanal total anteriormente mencionada por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, en ciertas realizaciones la dosis semanal total en la fase de mantenimiento se puede representar como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana) a 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, la dosis semanal total se puede representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), o aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en el tratamiento de linfoma de célula B que comprende administrar a un sujeto que tiene linfoma de célula B, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
una fase de carga de aproximadamente 6, 7, 8, 9, o 10 semanas, y
una fase de mantenimiento que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/semana durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas realizaciones, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en el tratamiento de linfoma de célula B que comprende administrar a un sujeto que tiene linfoma de célula B, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
una fase de carga que comprende una dosis en el rango de aproximadamente 3 a 4 mg/kg/semana durante aproximadamente 6, 7, 8, 9, o 10 semanas, y
una fase de mantenimiento que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/semana durante por los menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertos casos, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en el tratamiento de linfoma de célula B que comprende administrar a un sujeto que tiene linfoma de célula B, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
una fase de carga que comprende una dosis de aproximadamente 3 mg/kg/semana durante aproximadamente 8 semanas, y
una fase de mantenimiento que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/semana durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertos casos, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en un método que comprende administrar el compuesto antisentido a un sujeto que tiene linfoma de célula B, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
a primera fase que comprende una dosis semanal total en el rango de aproximadamente 100-750 mg para las primeras 1 a 10 semanas, y
-después de la fase de carga.
En ciertas realizaciones, la primera fase es 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o 5 semanas. En ciertas realizaciones, la primera fase comprende administrar el compuesto en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales dentro de una semana. En ciertas realizaciones, la primera fase comprende administrar el compuesto en 3 dosis iguales dentro de una semana. En diversas realizaciones, la dosis semanal total del compuesto antisentido en la primera fase es una cantidad cualquiera de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que los rangos de dosis semanal totales anteriormente mencionados en la primera fase se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la dosis semanal total por el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividir la dosis semanal total anteriormente mencionada en la primera fase por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, como se divulga en este documento la dosis semanal total se puede representar como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana) a 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, la dosis semanal total en la primera fase se puede representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana) aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana) aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana) aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana) aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana) aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana) aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/semana) aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/semana), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/semana) aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/semana), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/semana) aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/semana), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/semana) aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/semana), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/semana) aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/semana), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/semana) aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/semana), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/semana) aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/semana), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/semana) aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/semana), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/semana) aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/semana), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/semana) o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). En ciertas realizaciones, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000.
34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
En ciertas realizaciones, la segunda fase comprende administrar el compuesto en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales dentro de una semana. En diversas realizaciones, la dosis semanal total del compuesto antisentido en la segunda fase es una cantidad cualquiera de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. En ciertas realizaciones, la dosis semanal total en la segunda fase se administra como una dosis única por semana. Se entenderá que los rangos de dosis semanal totales anteriormente mencionados en la segunda fase se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la dosis semanal total por el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividir la dosis semanal total anteriormente mencionada por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, como se divulga en este documento la dosis semanal total en la segunda fase se puede representar como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana) a 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento, la dosis semanal total se puede representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), o aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana). En ciertas realizaciones, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en el tratamiento de linfoma de célula B que comprende administrar a un sujeto que tiene linfoma de célula B, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
, , , , ,
una segunda fase que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/semana durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas realizaciones, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en el tratamiento de linfoma de célula B que comprende administrar a un sujeto que tiene s linfoma de célula B, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
una primera fase que comprende una dosis en el rango de aproximadamente 3 a 4 mg/kg/semana durante aproximadamente 6, 7, 8, 9, o 10 semanas, y
una segunda fase que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/semana durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertos casos, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Se divulga en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano para uso en el tratamiento de linfoma de célula B que comprende administrar a un sujeto que tiene linfoma de célula B, una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 humano, en el que administrar el compuesto antisentido comprende:
una primera fase que comprende una dosis de aproximadamente 3 mg/kg/semana durante aproximadamente 8 semanas, y
una segunda fase que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/semana durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertos casos, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el linfoma de célula B es un linfoma no Hodgkin de célula B. Ejemplos de linfoma no Hodgkin de célula B de ciertos aspectos incluyen, pero no se limitan a, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, linfoma de tejido linfático asociado a mucosa (MALT), linfoma linfocítico de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Burkitt, linfoma mediastínico de células B grandes, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma nodal de la zona marginal de células B (NMZL), linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, y granulomatosis linfomatoide. En ciertas realizaciones, el linfoma no Hodgkin de célula B es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
En cualquiera de las realizaciones anteriores, el linfoma de célula B es linfoma de célula B Hodgkin.
Como se divulga en este documento, administrar la dosis del compuesto antisentido reduce el tamaño de tumor o volumen de tumor en el sujeto. Como se divulga en este documento, administrar la dosis del compuesto antisentido prolonga la supervivencia del sujeto. Como se divulga en este documento, al administrar la dosis del compuesto antisentido se trata el cáncer, tal como linfoma de célula B, en el sujeto. Como se divulga en este documento, el método es efectivo para tratar cáncer y aceptablemente tolerable en un sujeto.
En algunos de los casos anteriores, el sujeto se identifica como que tienen cáncer, tal como linfoma de célula B, antes de administrar el compuesto antisentido al sujeto. En ciertos casos, el sujeto identificado como que tienen cáncer, tal como linfoma de célula B, recibe o está actualmente recibiendo tratamiento contra el cáncer, tal como un régimen de tratamiento de primera línea. Por ejemplo, en ciertos casos, el régimen de tratamiento de primera línea es una combinación de ciclofosfamida, hidroxidanuorrubicina, oncovina (vincristina), prednisona o prednisolona (CHOP). En ciertos casos, el régimen de tratamiento de primera línea es una combinación de rituximab y CHOP (R-CHOP). En ciertos casos, el sujeto es resistente a un régimen de tratamiento de primera línea tal como CHOP y/o R-CHOP.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste de 12 a 30 nucleósidos unidos que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por los menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de nucleobases 3008 a 3033 de la SEQ ID NO: 1, en la que la secuencia de nucleobases es complementaria a la SEQ ID NO: 1.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste de 12 a 30 nucleósidos unidos que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por los menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de nucleobases 3016 a 3031 de la SEQ ID NO: 1, en la que la secuencia de nucleobases es complementaria a la SEQ ID NO: 1.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste de 12 a 30 nucleósidos unidos que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por los menos NO: 2, en la que la secuencia de nucleobases es complementaria a la SEQ ID NO: 2.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste de 12 a 30 nucleósidos unidos que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por los menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de nucleobases 250-286; 250-285; 264-285; 264-282; 728-745; 729-745; 729-744; 787-803; 867-883; 955-978; 1146-1170; 1896-1920; 1899-1920; 1899-1919; 1899-1918; 1899-1916; 1901-1916; 1946-1963; 1947-1963; 2155-2205; 2155-2187; 2156-2179; 2204-2221; 2681 -2696; 2699-2716; 3001-3033; 3008-3033, 3010-3033, 3010-3032, 3015-3033, 3015-3032, 3015-3031,3016-3033, 3016-3032, 3016-3033; 3452-3499; 3460-3476; 3583-3608; 3591-3616; 3595-3615; 3595-3614; 3595-3612; 3675-3706; 3713-3790; 3715-3735; 3833-3878; 3889-3932; 3977-4012; 4067-4100; 4225-4256; 4234-4252; 4235-4252; 4235-4251; 4236-4252; 4306-4341; 4431-4456; 4439-4454; 4471-4510; 4488-4505; 4530-4558; 4539-4572; 4541-4558; 4636-4801; 4782-4796; 4800-4823; 4811-4847; 4813-4859; 4813-4815; 4813-4831; 4827-4859; 4827-4844; o 4842-4859 de la SEQ ID NO: 1, en la que la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado es complementaria a la SEQ ID NO: 1.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste de 12 a 30 nucleósidos unidos que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por los menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de nucleobases 2668-2688; 2703-2720; 5000-5021; 5001-5017; 5697-5722; 5699-5716; 6475 - 6490; 6475 - 6491; 6476 - 6491; 7682-7705; 8078-8097; 8079­ 8095; 9862-9811; 9870-9897; 9875-9893; 9875-9891; 9877-9893; 11699-11719; 12342-12366; 12345-12364;12346-12364 12347-12364; 12353-12380; 12357-12376; 12358-12376; 12358-12373; 12360-12376 14128-14148; 16863­ 16883 46091-46111; 50692-50709; 50693-50709; 50693-50708; 61325-61349; 66133-66157; 66136-66157; 66136 -66155 66136-66153; 66138-66153; 66184-66200; 67067-67083; 4171-74220; 74199-74220; 74202-74220; 74171­ 74219 74199-74219 74202-74219 74171-74218 74199-74218 74202-74218 74723-74768 74764-74803; 74782­ 74802 74782-74801 74782-74800 74782-74799 74783-74802 74783-74801 74783-74800 74783-74799; 74862­ 74893 74900-74977 74902-74922 74902-74920 75070-75119 75164-75199 75254-75287 75412-75443; 75421­ 75439 75422-75439 75422-75438 75423-75439 75423-75438 75493-75528 75616-75643 75626-75641; 75658­ 75699 75676-75692 75717-75745 75726-75759 75726-75745 75727-75745 75728-75745 75831-75988; 75852­ 75969 75969-75984 75987-76056 76000-76046 76000-76032 76000-76018 76014-76046 76014-76032; 76029-76046 o 76031-76046 de la SEQ ID NO: 2, en la que la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado es complementaria a la SEQ ID NO: 2.
Como se divulga en este documento, la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 12 o consiste de la secuencia de la SEQ ID NO: 12. En ciertos casos, el oligonucleótido modificado es 100% complementario a la SEQ ID NO: 1 o 2.
Como se divulga en este documento, la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado comprende la secuencia de cualquiera de los oligonucleótidos antisentido de STAT3 descritos en el documento WO 2012/135736.
En ciertos casos, el oligonucleótido modificado es un oligonucleótido modificado de cadena sencilla. En ciertos casos, el oligonucleótido modificado comprende por los menos un enlace de internucleósido modificado. En diversos casos, cada enlace de internucleósido es un enlace de fosforotioato de internucleósido. Como se divulga en este documento, por los menos un nucleósido comprende un azúcar modificado, tal como un azúcar bicíclico que incluye, pero no se limita a, un puente de 4’- CH2-O-2’ o un puente de 4 '-CH(CH3)-O-2'. Como se divulga en este documento, el azúcar modificado comprende un grupo 2'-O(CH2)2-OCH3. En ciertos casos, por los menos un nucleósido comprende una nucleobase modificada, tal como una 5-metilcitosina.
Como se divulga en este documento, el oligonucleótido modificado comprende:
un flanco 5’que consiste de 1 a 5 nucleósidos unidos;
un flanco 3’ que consiste de 1 a 5 nucleósidos unidos; y
un hueco entre el flanco 5’ y el flanco 3’ que consiste de 8 a 122’-desoxinucleósidos unidos;
en el que por los menos uno del flanco 5’ y el flanco 3' comprende por los menos un nucleósido bicíclico o un 2’-nucleósido sustituido. En ciertas realizaciones, el 2’-nucleósido sustituido comprende un grupo 2'-O(CH2)2-OCH3 o un grupo 2'-O-CH3. En ciertos casos, el nucleósido bicíclico comprende un puente de 4’- CH2-O-2’ o un puente 4'-CH(CH3)-O-2'.
Como se divulga en este documento, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se administran en la forma de una unidad de dosificación (por ejemplo, inyección, infusión, etc.). En ciertos casos, dichas composiciones farmacéuticas comprenden un oligonucléot antisentido en una cantidad cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadam 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadame 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadam 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadam 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadam 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadam 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadam 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que las cantidades mencionadas anteriormente de oligonucléotido antisentido se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana . , cantidades mencionadas anteriormente por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, como se divulga en este documento la unidad de dosificación se puede representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/semana), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/semana), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/semana), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/semana), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/semana), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/semana), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/semana), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/semana), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/semana), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/semana), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/semana), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/semana), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/semana), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/semana), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/semana), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/semana), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/semana), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/semana), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/semana), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). En ciertos casos, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Como se divulga en este documento, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento comprenden una dosis de oligonucléotido antisentido en una cantidad en el rango de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que las cantidades mencionadas anteriormente de oligonucléotido antisentido se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la cantidad por el peso corporal del sujeto por semana. Por ejemplo, dividir las cantidades mencionadas anteriormente por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, como se divulga en este documento la dosis de oligonucléotido antisentido se puede representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/semana), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/semana), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/semana), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/semana), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/semana), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/semana), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/semana), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/semana), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/semana), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/semana), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/semana), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/semana), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/semana), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/semana), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/semana), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/semana), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/semana), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/semana), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/semana), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). Como se divulga en este documento se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden contener adicionalmente otros componentes complementarios encontrados convencionalmente en composiciones farmacéuticas, en sus niveles de uso establecidos en la técnica. Así, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales farmacéuticamente activos adicionales, compatibles, tales como, por ejemplo, antipruríticos, astringentes, anestésicos locales o agentes antiinflamatorios. Sin embargo, dichos materiales, cuando se agregan, no deben interferir indebidamente con las actividades biológicas de los componentes de las composiciones descritas en este documento. Las formulaciones se pueden esterilizar y, si se desea, se pueden mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presión osmótica, tampones, colorantes y/o sustancias aromáticas y similares que no interactúan de forma perjudicial con los oligonucleótidos de la formulación.
Los oligonucleótidos antisentido se pueden unir covalentemente a una o más fracciones o conjugados que mejoran la actividad, la distribución celular o la absorción celular de los oligonucleótidos antisentido. Los grupos conjugados típicos incluyen fracciones de colesterol y fracciones de lípidos. Los grupos conjugados adicionales incluyen carbohidratos,
, , , , , , , , ,
colorantes.
Los oligonucleótidos antisentido también se pueden modificar para tener uno o más grupos estabilizadores que generalmente están unidos a uno o ambos extremos de compuestos antisentido para mejorar propiedades tales como, por ejemplo, la estabilidad de la nucleasa. Incluidos en los grupos estabilizadores están las estructuras de las caperuzas. Estas modificaciones terminales protegen el oligonucleótido antisentido que tiene ácido nucleico terminal de la degradación de la exonucleasa, y pueden ayudar en la administración y/o localización dentro de una célula. La tapa puede estar presente en el extremo 5' (caperuza 5'), o en el extremo 3' (cola 3'), o puede estar presente en ambos extremos. Las estructuras de las caperuzas son bien conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, caperuzas abásicas desoxi invertidas. Otros grupos estabilizadores 3’ y 5' que se pueden utilizar para cubrir uno o ambos extremos de un compuesto antisentido para impartir estabilidad de nucleasa incluyen los divulgados en el documento WO 03/004602 publicado el 16 de enero de 2003.
Ciertos tratamientos
Se divulga en el presente documento un método para tratar un sujeto que sufre de cáncer que comprende administrar al sujeto un compuesto antisentido complementario a STAT3 humano. En ciertas realizaciones el compuesto antisentido complementario a STAT3 humano es como se describe en este documento o como se divulga en el documento WO2012/135736.
En ciertos casos, el cáncer es linfoma de célula B. Se divulga en el presente documento un compuesto antisentido complementario a STAT3 humano para uso en el tratamiento de cáncer. Como se divulga en este documento el compuesto antisentido complementario a STAT3 humano es como se describe en este docimento o como se divulga en el documento WO2012/135736. En ciertos casos, el cáncer se selecciona de linfoma de célula B.
En ciertos aspectos se proporciona un compuesto antisentido complementario a STAT3 humano para uso en un método para tratar cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar al sujeto el compuesto antisentido en una fase de carga y luego una fase de mantenimiento, en el que la fase de carga implica administrar una dosis semanal total del compuesto en el rango de aproximadamente 100-750 mg para las primeras 1 a 10 semanas, y la fase de mantenimiento implica administrar una dosis semanal total en el rango de 100-250 mg durante por los menos 1 semana después de la fase de carga. Como se divulga en este documento el compuesto antisentido complementario a STAT3 humano es como se describe en este docimento o como se divulga en el documento WO2012/135736. En ciertos casos, el cáncer se selecciona de linfoma de célula B.
Ciertas divulgaciones se dirigen al uso de un compuesto antisentido complementario a STAT3 humano para la fabricación de un medicamento para tratamiento de cáncer. En ciertas divulgaciones el compuesto antisentido complementario a STAT3 humano es como se describe en este docimento o como se divulga en el documento WO2012/135736. En ciertos casos, el cáncer se selecciona de linfoma de célula B.
En casos particulares de cualquiera de estos aspectos, el linfoma de célula B es un linfoma no Hodgkin de célula B. Ejemplos de linfoma no Hodgkin de célula B de ciertos aspectos incluyen, pero no se limitan a, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, linfoma de tejido linfático asociado a mucosa (MALT), linfoma linfocítico de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Burkitt, linfoma mediastínico de células B grandes, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma nodal de la zona marginal de células B (NMZL), linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusión primaria, y granulomatosis linfomatoide. En ciertos casos, el linfoma no Hodgkin de célula B es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
Ciertos regímenes de dosificación
En ciertos casos, las composiciones farmacéuticas se administran de acuerdo con un régimen de dosificación. En ciertos dichos casos, el régimen de dosificación comprende una fase de carga y una fase de mantenimiento. En ciertos dichos casos, el régimen de dosificación es efectivo para tratar cáncer y aceptablemente tolerable en un sujeto. En ciertos casos, la composición farmacéutica comprende un oligonucléotido antisentido. En ciertos casos, el oligonucléotido antisentido tiene la secuencia de nucleobases de la SEQ ID NO: 12. En ciertos casos, el oligonucléotido antisentido es ISIS 481464.
En ciertos casos, la fase de carga incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o más de 20 dosis.
En ciertos casos, la fase de carga dura de 1 día a 6 meses. En ciertos casos, una fase de carga dura 1 día, 2 días, 3, días, 4, días, 5 días, 6 días, o 7 días medidos a partir de la administración de la primera dosis de la fase de carga para la administración de la primera dosis de la fase de mantenimiento. En ciertos casos una fase de carga dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, o 26 semanas medidas a partir de la administración de la primera dosis de la fase de carga para la administración de la primera dosis de la fase de mantenimiento. En ciertos casos, la fase de carga dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, o 6 meses medidos a partir de la administración de la primera dosis de la fase de carga para la administración de la primera dosis de la fase de mantenimiento.
,
la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la fase de carga es más baja que la dosis administrada durante la fase de mantenimiento para evitar efectos secundarios no deseados. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento de marcadores hepáticos. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del ALT. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del AST. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es trombocitopenia o neutropenia.
En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la fase de carga es mayor de la dosis administrada durante la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la fase de carga es mayor de la dosis administrada durante la fase de mantenimiento para alcanzar rápidamente la reducción del estado estable de expresión de ARNm de STAT3, expresión de proteína de STAT3, y/o actividad de STAT3. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la fase de carga es mayor de la dosis administrada durante la fase de mantenimiento para evitar efectos secundarios no deseados en la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento de marcadores hepáticos. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del ALT. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del AST. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es trombocitopenia o neutropenia.
En ciertas realizaciones en las que la fase de carga incluye más de una dosis, la dosis administrada durante la fase de carga tienen todas la misma cantidad entre sí. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la fase de carga no tienen todas la misma cantidad. En ciertas realizaciones, la dosis dada durante la fase de carga aumenta en el tiempo. En ciertas realizaciones, la dosis dada durante la fase de carga disminuye en el tiempo.
En ciertas realizaciones, una dosis de carga se administra mediante administración parenteral. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es administración subcutánea. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es infusión intravenosa.
Como se divulga en este documento, las dosis administradas durante la fase de carga son aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.7 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 0.9 mg, aproximadamente 1.0 mg, aproximadamente 1.1 mg, aproximadamente 1.2 mg, aproximadamente 1.3 mg, aproximadamente 1.4 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.6 mg, aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.1 mg, aproximadamente 2.2 mg, aproximadamente 2.3 mg, aproximadamente 2.4 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 2.6 mg, aproximadamente 2.7 mg, aproximadamente 2.8 mg, aproximadamente 2.9 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.1 mg, aproximadamente 3.2 mg, aproximadamente 3.3 mg, aproximadamente 3.4 mg, o aproximadamente 3.5 mg del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto. En ciertos casos, la dosis es 2.0 miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (2.0 mg/kg/semana). En ciertos casos, el peso corporal del sujeto se calcula como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
En ciertos casos, las dosis administradas durante la fase de carga son aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que la dosis de oligonucléotido antisentido anteriormente mencionada se puede representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la cantidad por el peso corporal del sujeto por semana. Por ejemplo, dividir las cantidades mencionadas anteriormente por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, en ciertas divulgaciones la dosis se pueden representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/semana), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/semana), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/semana), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/semana), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/semana), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/semana), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/semana), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/semana), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/semana), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/semana), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/semana), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/semana), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/semana), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/semana), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/semana), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/semana), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/semana), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/semana), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/semana), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/semana). En ciertos casos, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and , . . . . . - .
mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
En ciertas realizaciones, dosis, se puede seleccionar frecuencia de dosis, y duración de la fase de carga para alcanzar un efecto deseado. En ciertas realizaciones, aquellas variables se ajustan para resultar en una concentración deseada de agente farmacéutico en un sujeto. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la dosis y frecuencia de dosis se ajustan para proporcionar concentración en plasma de un agente farmacéutico en una cantidad suficiente para alcanzar un efecto deseado. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma se mantiene por encima de la concentración efectiva mínima (MEC). En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se administran con un régimen de dosificación diseñado para mantener una concentración por encima de la MEC durante 10-90% del tiempo, entre 30-90% del tiempo, o entre 50-90% del tiempo. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ISIS 481464.
En ciertas realizaciones, se puede seleccionar la dosis, frecuencia de dosis, y duración de la fase de carga para alcanzar una concentración en plasma deseada de una composición farmacéutica.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ISIS 481464. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 5-100 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 5-50 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 10-40 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 15-35 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 20-30 ng/mL.
En ciertas realizaciones, se puede seleccionar la dosis, frecuencia de dosis, y duración de la fase de carga para lograr un efecto deseado dentro de 1 a 26 semanas. En ciertas realizaciones, la dosis es la misma y se varía la frecuencia de dosis para lograr el efecto deseado dentro de 1 a 26 semanas. En ciertas realizaciones, la dosis aumenta en el tiempo y la frecuencia de dosis permanece constante. En ciertas realizaciones, una o más dosis de la fase de carga son mayores de una o más dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, cada una de las dosis de carga es mayor de cada una de la dosis de mantenimiento. En ciertas realizaciones, es deseable lograr un efecto deseado tan rápidamente como sea posible. En ciertas realizaciones, puede ser deseable una fase de carga con una alta dosis y/o alta frecuencia de dosis.
En ciertas realizaciones, se puede seleccionar la dosis, frecuencia de dosis, y duración de la fase de carga para lograr un perfil de seguridad aceptable. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, dichas variables se pueden seleccionar para mitigar la toxicidad de la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, dichas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, dichas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad renal. En ciertas realizaciones, dichas variables se seleccionan para mitigar trombocitopenia o neutropenia.
En ciertas realizaciones, la dosis aumenta en el tiempo. En ciertas realizaciones, una o más dosis de la fase de carga son menores de una o más dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad no es aceptable cuando ALT es 5-10 veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad no es aceptable cuando ALT es 5-10 veces el límite superior del normal, y se eleva la bilirrubina dos o more veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT que están por encima de tres veces el límite superior del normal, pero no exceden cinco veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT que están por encima de tres veces el límite superior del normal, pero no exceden cinco veces el límite superior del normal, y las elevaciones de bilirrubina que no exceden dos veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, cuando la administración de una composición farmacéutica de la invención resulta en elevaciones de ALT que están por encima de tres veces el límite superior del normal, la dosis y/o frecuencia de dosis se ajusta para mitigar la elevación de ALT.
En ciertas realizaciones, la fase de mantenimiento incluye 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más de 20 dosis.
En ciertas realizaciones, la fase de mantenimiento dura de una semana al tiempo de vida del sujeto. En ciertas realizaciones, la fase de mantenimiento dura 7 días medidos a partir de la administración de la última dosis de la fase de carga para la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, la fase de mantenimiento dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas, 49 semanas, 50 semanas, 51 semanas, o 52 semanas medidas a partir de la administración de la última dosis de la fase de carga para la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, la fase de mantenimiento dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, o 12 meses medidos a partir de la administración de la última dosis de la fase de carga para la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, la fase de mantenimiento dura 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años, 12 años, 13 años, 14 años, 15 años, 16 años, 17 años, 18 años, 19 años, 20 años, 21 años, 22 años, 23 años, 24 años, 25 años, 26 años, 27 años, 28 años, 29 años, 30 años, 31 años, 32 años, 33 años, 34 años 35 años, 36 años, 37 años, 38 años, 39 años, 40 años, 41 años, 42 años, 43 años, 44 años, 45 años, 46 años, 47 años, 48 años, 49 años, o 50 años medidos a partir de la administración de la última dosis de la fase de carga para la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas realizaciones, la fase de mantenimiento dura mientras que la dosis sigue siendo necesaria, efectiva y tolerada.
,
la fase de mantenimiento son todas iguales entre sí. En ciertas realizaciones, las dosis administradas durante la fase de mantenimiento no son todas iguales. En ciertas realizaciones, la dosis aumenta en el tiempo. En ciertas realizaciones, la dosis disminuye en el tiempo.
En ciertas realizaciones, una dosis de mantenimiento se administra mediante administración parenteral. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es administración subcutánea. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es infusión intravenosa.
Como se divulga en este documento, las dosis durante la fase de mantenimiento son aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.7 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 0.9 mg, aproximadamente 1.0 mg, aproximadamente 1.1 mg, aproximadamente 1.2 mg, aproximadamente 1.3 mg, aproximadamente 1.4 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.6 mg, aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.1 mg, aproximadamente 2.2 mg, aproximadamente 2.3 mg, aproximadamente 2.4 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 2.6 mg, aproximadamente 2.7 mg, aproximadamente 2.8 mg, aproximadamente 2.9 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.1 mg, aproximadamente 3.2 mg, aproximadamente 3.3 mg, aproximadamente 3.4 mg, o aproximadamente 3.5 mg del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto. En ciertos casos, la dosis es 2.0 miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (2.0 mg/kg/semana). En ciertos casos, el peso corporal del sujeto se calcula como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
En ciertos casos, las dosis durante la fase de mantenimiento son aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. Se entenderá que la dosis mencionada anteriormente de oligonucléotido antisentido se puede representar fácilmente como miligramos del compuesto antisentido por kilogramo del peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/semana) al simplemente dividir la cantidad por el peso corporal del sujeto por semana. Por ejemplo, dividir las cantidades mencionadas anteriormente por un peso corporal adulto promedio de 70 kg, en ciertas divulgaciones la dosis se pueden representar como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/semana), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/semana), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/semana), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/semana), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/semana), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/semana), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/semana), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/semana), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/semana), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/semana), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/semana), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/semana), o aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/semana). En ciertos casos, se calcula el peso corporal como el peso corporal ideal utilizando la fórmula Devine (Pai, M.P. and Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies.
En ciertas realizaciones, dosis, frecuencia de dosis, y duración de la fase de mantenimiento se puede seleccionar para lograr un efecto deseado. En ciertas realizaciones, aquellas variables se ajustan para resultar en una concentración deseada de agente farmacéutico en un sujeto. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la dosis y frecuencia de dosis se ajustan para proporcionar concentración en plasma de un agente farmacéutico descrito en este documento en una cantidad suficiente para alcanzar un efecto deseado. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma se mantiene por encima de la concentración efectiva mínima (MEC). En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se administran con un régimen de dosificación diseñado para mantener una concentración por encima de la MEC durante 10-90% del tiempo, entre 30-90% del tiempo, o entre 50-90% del tiempo.
En ciertas realizaciones, dosis, frecuencia de dosis, y duración de la fase de mantenimiento se puede seleccionar para lograr una concentración en plasma deseada de una composición farmacéutica.
En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 5-100 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 5-50 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 10-40 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 15-35 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 20-30 ng/mL.
En ciertas realizaciones, dosis, frecuencia de dosis, y duración de la fase de mantenimiento se puede seleccionar para lograr un perfil de seguridad deseado. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, dichas variables se pueden seleccionar para mitigar la toxicidad de la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, dichas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad hepática. En ciertas realizaciones, dichas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad renal. En ciertas realizaciones, dichas variables se seleccionan para mitigar trombocitopenia o neutropenia.
En ciertas realizaciones, se puede ajustar la dosis, frecuencia de dosis, y duración de la fase de mantenimiento de vez en cuando para lograr un efecto deseado. En ciertas realizaciones, los sujetos se monitorizan para efector (efecto terapéutico y/o tóxico) y se puede ajustar la dosis, frecuencia de dosis, y/o duración de la fase de mantenimiento con base en los resultados de dicha monitorización.
,
que c omprende una primera fase y una segunda fase, en la que la composición farmacéutica comprende ISIS 481464. En ciertas realizaciones, la primera fase incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o más de 20 dosis.
En ciertas realizaciones una primera fase dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, o 26 semanas medidas a partir de la administración de la primera dosis de la primera fase para la administración de la primera dosis de la segunda fase. En ciertas realizaciones, la primera fase dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, o 6 meses medidos a partir de la administración de la primera dosis de la primera fase para la administración de la primera dosis de la segunda fase.
En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la primera fase es más baja que la dosis administrada durante la segunda fase. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la primera fase es más baja que la dosis administrada durante la segunda fase para evitar efectos secundarios no deseados. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento de marcadores hepáticos. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del ALT. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del AST. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es trombocitopenia o neutropenia.
En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la primera fase es mayor de la dosis administrada durante la segunda fase. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la primera fase es mayor de la dosis administrada durante la segunda fase para alcanzar rápidamente reducción del estado estable de expresión de ARNm de STAT3, expresión de proteína de STAT3, y/o actividad de STAT3. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la primera fase es mayor de la dosis administrada durante la segunda fase para evitar efectos secundarios no deseados en la segunda fase. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento de marcadores hepáticos. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del ALT. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es el aumento del AST. En ciertas realizaciones, el efecto secundario no deseado es trombocitopenia o neutropenia.
En ciertas realizaciones en las que la primera fase incluye más de una dosis, las dosis administradas durante la primera fase tienen todas la misma cantidad entre sí. En ciertas realizaciones, las dosis administradas durante la primera fase no tienen todas la misma cantidad. En ciertas realizaciones, la dosis dada durante la primera fase aumenta en el tiempo. En ciertas realizaciones, la dosis dada durante la primera fase disminuye en el tiempo.
En ciertas realizaciones, se administra una primera dosis mediante administración parenteral. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es administración subcutánea. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es infusión intravenosa.
Los rangos de dosificaciones capaz de ser administrado durante la "primera fase" y/o "segunda fase" son los mismos que se pueden utilizar para la "fase de carga" y "fase de mantenimiento" mencionados anteriormente. En ciertas realizaciones, se puede seleccionar la dosis, frecuencia de dosis, y duración de la primera fase y/o segunda fase para lograr un efecto deseado. En ciertas realizaciones, aquellas variables se ajustan para resultar en una concentración deseada de agente farmacéutico en un sujeto. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la dosis y frecuencia de dosis se ajustan para proporcionar concentración en plasma de un agente farmacéutico en una cantidad suficiente para alcanzar un efecto deseado. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma se mantiene por encima de la concentración efectiva mínima (MEC). En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se administran con un régimen de dosificación diseñado para mantener una concentración por encima de la MEC durante 10-90% del tiempo, entre 30-90% del tiempo, o entre 50-90% del tiempo.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ISIS 481464. En ciertas realizaciones, dosis, frecuencia de dosis, y duración de la primera fase y/o segunda fase se puede seleccionar para lograr una concentración en plasma deseada de una composición farmacéutica.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende ISIS 481464. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 5-100 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 5-50 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 10-40 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 15-35 ng/mL. En ciertas realizaciones, la concentración en plasma deseada es desde 20-30 ng/mL.
En ciertas realizaciones, dosis, frecuencia de dosis, y duración de la primera fase y/o segunda fase se puede seleccionar para lograr un efecto deseado dentro de 1 a 26 semanas. En ciertas realizaciones, la dosis es la misma y se varía la frecuencia de dosis para lograr el efecto deseado dentro de 1 a 26 semanas. En ciertas realizaciones, la dosis aumenta en el tiempo y la frecuencia de dosis permanece constante. En ciertas realizaciones, una o más dosis de la primera fase son mayores de una o más dosis de la segunda fase. En ciertas realizaciones, cada una de la primera dosis es mayor de cada una de la segunda dosis. En ciertas realizaciones, es deseable lograr un efecto deseado tan rápidamente como sea posible. En ciertas realizaciones, puede ser deseable una primera fase con una alta dosis y/o alta frecuencia de dosis.
En ciertas realizaciones, dosis, frecuencia de dosis, y duración de la primera fase y/o segunda fase se puede seleccionar para lograr un perfil de seguridad aceptable. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, dichas variables se pueden seleccionar para mitigar la toxicidad de la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, dichas variables
. ,
la toxicidad renal. En ciertas realizaciones, dichas variables se seleccionan para mitigar trombocitopenia o neutropenia. En ciertas realizaciones, la dosis aumenta en el tiempo. En ciertas realizaciones, una o más dosis de la primera fase son menores de una o más dosis de la segunda fase. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad no es aceptable cuando ALT es 5-10 veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad no es aceptable cuando ALT es 5-10 veces el límite superior del normal, y se eleva la bilirrubina dos o más veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT que están por encima de tres veces el límite superior del normal, pero no exceden cinco veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT que están por encima de tres veces el límite superior del normal, pero no exceden cinco veces el límite superior del normal, y elevaciones de bilirrubina que no exceden dos veces el límite superior del normal. En ciertas realizaciones, cuando la administración de una composición farmacéutica de la invención resulta en elevaciones de ALT que están por encima de tres veces el límite superior del normal, la dosis y/o frecuencia de dosis se ajusta para mitigar la elevación de ALT. En ciertas realizaciones, la segunda fase incluye 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más de 20 dosis. En ciertas realizaciones, la segunda fase dura de un día al tiempo de vida del sujeto.
En ciertas realizaciones, la segunda fase dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas, 49 semanas, 50 semanas, 51 semanas, o 52 semanas medidas a partir de la administración de la última dosis de la primera fase para la administración de la última dosis de la segunda fase. En ciertas realizaciones, la segunda fase dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, o 12 meses medidos a partir de la administración de la última dosis de la primera fase para la administración de la última dosis de la segunda fase. En ciertas realizaciones, la segunda fase dura 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años, 12 años, 13 años, 14 años, 15 años, 16 años, 17 años, 18 años, 19 años, 20 años, 21 años, 22 años, 23 años, 24 años, 25 años, 26 años, 27 años, 28 años, 29 años, 30 años, 31 años, 32 años, 33 años, 34 años 35 años, 36 años, 37 años, 38 años, 39 años, 40 años, 41 años, 42 años, 43 años, 44 años, 45 años, 46 años, 47 años, 48 años, 49 años, o 50 años medidos a partir de la administración de la última dosis de la primera fase para la administración de la última dosis de la segunda fase. En ciertas realizaciones, la segunda fase dura mientras que la dosis sigue siendo necesaria, efectiva y tolerada.
En ciertas realizaciones en las que la segunda fase incluye más de una dosis, las dosis administradas durante la segunda fase son todas las mismas entre sí. En ciertas realizaciones, la dosis administrada durante la segunda fase no son todas iguales. En ciertas realizaciones, la dosis aumenta en el tiempo. En ciertas realizaciones, la dosis disminuye en el tiempo.
En ciertas realizaciones, una segunda dosis se administra mediante administración parenteral. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es administración subcutánea. En ciertas realizaciones, la administración parenteral es infusión intravenosa.
Compuestos antisentido
Los compuestos oligoméricos incluyen, pero no se limitan a, oligonucleótidos, oligonucleósidos, análogos de oligonucleótidos, miméticos de oligonucleótido, los compuestos antisentido, oligonucléotidos antisentidos, y ARNsi. Un compuesto oligomérico puede ser "antisentido" para un ácido nucleico objetivo, lo que significa que es capaz de que se somete a hibridación para un ácido nucleico objetivo a través del enlace de hidrógeno.
En ciertos casos, un compuesto antisentido tiene una secuencia de nucleobases que, cuando se escriben en la dirección 5’ a 3’, comprende el complemento inverso del segmento objetivo de un ácido nucleico objetivo al cual se objetiva. En ciertos dichos casos, un oligonucléotido antisentido tiene una secuencia de nucleobases que, cuando se escriben en la dirección 5’ a 3’, comprende el complemento inverso del segmento objetivo de un ácido nucleico objetivo al que se objetiva.
Como se divulga en este documento, un compuesto antisentido objetivado a un ácido nucleico de STAT3 es 12 a 30 subunidades en longitud. Como se divulga en este documento, un compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 es 14 a 30 subunidades en longitud. Como se divulga en este documento, un compuesto antisentido objetivado a un ácido nucleico de STAT3 es 12 a 22 subunidades en longitud. En otras palabras, dichos compuestos antisentido son desde 12 hasta 30 subunidades unidas, 14 a 30 subunidades unidas, o 12 a 22 subunidades unidas, respectivamente. Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido es 8 a 80, 12 a 50, 13 a 30, 13 a 50, 14 a 30, 14 a 50, 15 a 30, 15 a 50, 16 a 30, 16 a 50, 17 a 30, 17 a 50, 18 a 22, 18 a 24, 18 a 30, 18 a 50, 19 a 22, 19 a 30, 19 a 50, o 20 a 30 subunidades unidas. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido tienen 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31,32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, o 80 subunidades unidas en longitud, o un rango definido por cualesquiera de los dos de los valores anteriores. En algunos casos, el compuesto antisentido es un oligonucléotido antisentido, y las subunidades unidas son nucleótidos.
, . Por ejemplo, una única subunidad se puede eliminar del extremo 5’ (truncación 5’), o alternativamente desde el extremo 3’ (truncación 3’). Un compuesto antisentido acortado o truncado objetivado para un ácido nucleico de STAT3 puede tener dos subunidades eliminadas del extremo 5’, o alternativamente puede tener dos subunidades delimitadas desde el extremo 3’, del compuesto antisentido. Alternativamente, los nucleósidos eliminados se pueden dispersar se puede dispersar por todo el compuesto antisentido, por ejemplo, en un compuesto antisentido que tiene un nucleósido eliminado del extremo 5’ y un nucleósido eliminado del extremo 3’.
Cuando una única subunidad adicional está presente en un compuesto antisentido alargado, la subunidad adicional se puede ubicar en el extremo 5’ o 3’ del compuesto antisentido. Cuando dos o más subunidades adicionales están presentes, las subunidades agregadas pueden estar adyacentes entre sí, por ejemplo, en un compuesto antisentido que tiene dos subunidades agregadas al extremo 5’ (adición 5’), o alternativamente al extremo 3’ (adición 3'), del compuesto antisentido. Alternativamente, las subunidades agregadas se pueden dispersar por todo el compuesto antisentido, por ejemplo, en un compuesto antisentido que tiene una subunidad agregada al extremo 5’ y una subunidad agregada al extremo 3’.
Es posible aumentar o reducir la longitud de un compuesto antisentido, tal como un oligonucléotido antisentido, y/o introducir las bases con emparejamiento erróneo sin eliminar la actividad. Por ejemplo, en Woolf et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), una serie de oligonucléotidos antisentidos 13-25 nucleobases en longitud se probaron para su capacidad para inducir la división de un ARN objetivo en un modelo de inyección de ovocitos. Los oligonucléotidos antisentidos de 25 nucleobases en longitud con 8 o 11 bases con emparejamiento erróneo cerca de los extremos de los oligonucléotidos antisentidos son capaces de dirigir la división específica del ARNm objetivo, aunque en menor medida que los oligonucléotidos antisentidos que no contienen emparejamientos erróneos. De la misma manera, se logró división específica de objetivo utilizando oligonucléotidos antisentidos de 13 nucleobases, que incluyen aquellos con 1 o 3 emparejamientos erróneos.
Gautschi et al. (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001) demostraron la capacidad de un oligonucleótido que tiene 100% de complementariedad al ARNm de bcl-2 y que tiene 3 emparejamientos erróneos al ARNm de bcl-xL para reducir la expresión de ambos bcl-2 y bcl-xL in vitro y in vivo. Adicionalmente, este oligonucleótido demuestra actividad anti-tumor potente in vivo.
Maher and Dolnick (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988) probaron una serie de oligonucléotidos antisentidos de 14 nucleobases en tándem, y los oligonucléotidos antisentidos de 28 y 42 nucleobases compuestos de la secuencia de dos o tres de los oligonucléotidos antisentidos en tándem, respectivamente, por su capacidad para detener la traducción de DHFR humano en un ensayo de reticulocitos de conejo. Cada uno de los tres oligonucléotidos antisentidos de 14 nucleobases solo es capaz de inhibir la traducción, aunque a un nivel más modesto que los oligonucléotidos antisentidos de 28 o 42 nucleobases.
Motivos del compuesto antisentido
En ciertos casos, los compuestos antisentido objetivados a un ácido nucleico de STAT3 tienen subunidades químicamente modificadas en patrones, o motivos, para conferir a las propiedades de compuestos antisentido tal como la actividad inhibidora mejorada, aumento de la afinidad de unión para un ácido nucleico objetivo, o resistencia la degradación por las nucleasas in vivo.
Los compuestos antisentido quiméricos normalmente contienen por lo menos una región modificada con el fin de conferir mayor resistencia a la degradación de las nucleasas, mayor absorción celular, mayor afinidad de unión por el ácido nucleico objetivo y/o mayor actividad inhibidora. Una segunda región de un compuesto antisentido quimérico puede servir opcionalmente como un sustrato para la endonucleasa celular ARNasa H, que divide la cadena de ARN de un dúplex de ArN:ADN.
Los compuestos antisentido que tienen un motivo gápmero se consideran compuestos antisentido quiméricos. En un gápmero una región interna que tiene una pluralidad de nucleótidos que soporta la división de la RNasaH se coloca entre regiones externas que tienen una pluralidad de nucleótidos que son químicamente distintos de los nucleósidos de la región interna. En el caso de un oligonucleótido antisentido que tiene un motivo de gápmero, el segmento hueco generalmente sirve como el sustrato para división de la endonucleasa, mientras que los segmentos del flanco comprenden nucleósidos modificados. Como se divulga en este documento, las regiones de un gápmero se diferencian por los tipos de fracciones de azúcar que comprenden cada región distinta. Los tipos de fracciones de azúcar que se utilizan para diferenciar las regiones de un gápmero pueden en algunas realizaciones incluir p-D-ribonucleósidos, p-D-desoxirribonucleósidos, nucleósidos modificados en 2' (dichos nucleósidos modificados en 2' pueden incluir 2'-MOE) y 2'-O-CH3, entre otros), y nucleósidos modificados con azúcares bicíclicos (dichos nucleósidos modificados con azúcares bicíclicos pueden incluir aquellos que tienen un etilo restringido). Como se divulga en este documento, los flancos pueden incluir varias fracciones de azúcar modificadas, que incluyen, por ejemplo, 2'-MOE y etilo restringido. En ciertas divulgaciones, los flancos pueden incluir diversas fracciones de azúcar modificados y no modificadas. En ciertas divulgaciones, los flancos pueden incluir varias combinaciones de nucleósidos 2'-MOE, nucleósidos de etilo restringidos y 2'-desoxinucleósidos.
Cada región distinta puede comprender fracciones de azúcar uniformes, variantes, o fracciones de azúcar alternativas. El motivo flanco-espacio-flanco se describe con frecuencia como "X-Y-Z", en el que "X" representa la longitud del flanco 5’, "Y" representa la longitud del espacio, y "Z" representa la longitud del flanco 3’. "X" y "Z" pueden comprender fracciones de azúcar uniformes, variantes, o alternativas. En ciertas divulgaciones, "X" y "Y" pueden incluir uno o más 2'-desoxinucleósidos. "Y" puede comprender 2'-desoxinucleósidos. Como se utiliza en este documento, un gápmero - -cada uno del flanco 5’ y el flanco 3’. Por lo tanto, no existen nucleótidos de intervención entre el flanco 5’y el espacio, o el espacio y el flanco 3’. Cualquiera de los compuestos antisentido descritos en este documento pueden tener un gápmero motivo. En ciertas divulgaciones, "X" y "Z" son las mismas, en otras divulgaciones, son diferentes. En ciertas divulgaciones, "Y" está entre 8 y 15 nucleósidos. X, Y, o Z puede ser cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 o más nucleósidos.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 11-meros que tienen un motivo de 1 -9-1.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 12-meros que tienen un motivo de 1 -9-2, 2-9-1, o 1-10-1.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 13-meros que tienen un motivo de 1 -9-3, 2-9-2, 3-9-1, 1 -10-2, o 2-10-1.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 14-meros que tienen un motivo de 1 -9-4, 2-9-3, 3-9-2, 4-9-1, 1 -10-3, 2-10-2, o 3-10-1.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 15-meros que tienen un motivo de 1 -9-5, 2-9-4, 3-9-3, 4-9-2, 5-9-1, 1 -10-4, 2-10-3, 3-10-2, o 4-10-1.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 16-meros que tienen un motivo de 2-9-5, 3-9-4, 4-9-3, 5-9-2, 1 -10-5, 2-10-4, 3-10-3, 4-10-2, o 5-10-1.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 17-meros que tienen un motivo de 3-9-5, 4-9-4, 5-9-3, 2-10-5, 3-10-4, 4-10-3, o 5-10-2.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 18-meros que tienen un motivo de 4-9-5, 5-9-4, 3-10-5, 4-10-4, o 5-10-3.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 19-meros que tienen un motivo de 5-9-5, 4-10-5, o 5-10-4.
Como se divulga en este documento, los gápmeros proporcionados en este documento incluyen, por ejemplo, 20-meros que tienen un motivo de 5-10-5.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido tiene un motivo "wingmer", que tiene una configuración flanco-espacio o espacio-flanco, es decir una configuración X-Y o Y-Z como se describió anteriormente para la configuración gápmero. Por lo tanto, las configuraciones wingmer divulgadas en este documento incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo 5-10, 8-4, 4-12, 12-4, 3-14, 16-2, 18-1, 10-3, 2-10, 1-10, 8-2, 2-13, 5-13, 5-8, o 6-8.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de gápmero 2-10-2.
En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de gápmero 3-10-3.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de gápmero 5-10-5 gápmero motivo.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de gápmero 1 -10-5.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de gápmero 3-10-4.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de gápmero 2-10-4.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de gápmero 4-9-3.
Como se divulga en este documento, el compuesto antisentido objetivado para un ácido nucleico de STAT3 tiene un motivo de espacio-flanqueado.
Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido objetivados a un ácido nucleico de STAT3 tiene cualquiera de los siguientes motivos de azúcar:
k-d(10)-k
e-d(10)-k
k-d(10)-e
- - - -k-k-d(10)-e-e
e-e-d(10)-k-k
k-k-k-d(10)-k-k-k
e-e-e-d(10)-k-k-k
k-k-k-d(10)-e-e-e
k-k-k-d(10)-k-k-k
e-k-k-d(10)-k-k-e
e-e-k-d(10)-k-k-e
e-d-k-d(10)-k-k-e
e-k-d(10)-k-e-k-e
k-d(10)-k-e-k-e-e
e-e-k-d(10)-k-e-k-e
e-d-d-k-d(9)-k-k-e
e-e-e-e-d(9)-k-k-e
en los que, k es un nucleósido de etilo restringido, e es un nucleósido sustituido en 2'-MOE, y d es un 2'-desoxinucleósido.
Como se divulga en este documento, el oligonucléotido antisentido tiene un motivo de azúcar descrito por la Fórmula A como sigue: (J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z en la que:
cada A es independientemente un 2’-nucleósido sustituido;
cada B es independientemente un nucleósido bicíclico;
cada J es independientemente ya sea un 2’-nucleósido sustituido o un 2'-desoxinucleósido;
cada D es un 2'-desoxinucleósido;
m es 0-4; n es 0-2; p es 0-2; r es 0-2; t es 0-2; v es 0-2; w es 0-4; x es 0-2; y es 0-2; z es 0-4; g es 6-14;
dado que:
por lo menos uno de m, n, y r es diferente de 0 ;
por lo menos uno de w y y es diferente de 0 ;
la suma de m, n, p, r, y t es desde 2 a 5; y
la suma de v, w, x, y, y z es desde 2 a 5.
Ácidos nucleicos objetivos, regiones objetivo y secuencias de nucleótidos
Las secuencias de nucleótidos que codifican STAT3 incluyen, sin limitación, lo siguiente: No. de Acceso GENBANK NM-139276.2 (incorporado aquí como SEQ ID NO: 1) y el complemento del No. de Acceso GENBANK NT-010755.14 truncado desde los nucleótidos 4185000 hasta 4264000 (incorporados aquí como la SEQ ID NO: 2).
Se entiende que la secuencia establecida en cada SEQ ID NO contenida en este documento es independiente de cualquier modificación de una fracción de azúcar, un enlace de internucleósido o una nucleobase. Como tales, los compuestos antisentido definidos por una SEQ ID NO pueden comprender, independientemente, una o más modificaciones a una fracción de azúcar, un enlace de internucleósido o una nucleobase. Los compuestos antisentido descritos por el Número de Isis (Isis No) indican una combinación de secuencia de nucleobases y motivo.
En ciertos casos, una región objetivo es una región estructuralmente definida del ácido nucleico objetivo. Por ejemplo, una región objetivo puede abarcar una UTR 3’, una UTR 5', un exón, un intrón, una unión exón/intrón, una región codificante, una región de iniciación de la traducción, región de terminación de traducción u otra región de ácido nucleico definida. Las regiones definidas estructuralmente para STAT3 se pueden obtener mediante el número de acceso de las bases de datos de secuencias como NCBI y dicha información se incorpora en este documento como referencia. En ciertos casos, una región objetivo puede abarcar la secuencia desde un sitio objetivo 5' de un segmento objetivo dentro de la región objetivo hasta un sitio objetivo 3' de otro segmento objetivo dentro de la misma región objetivo.
comp uesto antisentido, de tal manera que se produce un efecto deseado. En ciertos casos, el efecto deseado es una reducción en los niveles de ácido nucleico objetivo de ARNm. En ciertos casos, el efecto deseado es la reducción de los niveles de proteína codificada por el ácido nucleico objetivo o un cambio fenotípico asociado con el ácido nucleico objetivo.
Una región objetivo puede contener uno o más segmentos objetivo. Múltiples segmentos objetivo dentro de una región de destino pueden estar superpuestos. Alternativamente, pueden ser no superpuestos. En ciertos casos, los segmentos objetivo dentro de una región objetivo están separados por no más de aproximadamente 300 nucleótidos. En ciertos casos, los segmentos objetivo dentro de una región objetivo están separados por un número de nucleótidos que es, es aproximadamente, no es mayor de, no es más que aproximadamente, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 o 10 nucleótidos sobre el ácido nucleico objetivo, o es un rango definido por cualquiera de los dos valores anteriores. En ciertos casos, los segmentos objetivo dentro de una región objetivo están separados por no más de, o no más de aproximadamente, 5 nucleótidos sobre el ácido nucleico objetivo. En ciertos casos, los segmentos objetivo son contiguos. Se contemplan las regiones objetivo definidas por un rango que tiene un ácido nucleico de partida que es cualquiera de los sitios objetivo 5' o sitios objetivo 3' enumerados en este documento.
Los segmentos objetivo adecuados se pueden encontrar dentro de una UTR 5', una región codificadora, una UTR 3', un intrón, un exón o una unión exón/intrón. Los segmentos objetivo que contienen un codón de inicio o un codón de parada también son segmentos objetivo adecuados. Un segmento objetivo adecuado puede excluir específicamente una determinada región estructuralmente definida, tal como el codón de inicio o el codón de parada.
La determinación de segmentos objetivo adecuados puede incluir una comparación de la secuencia de un ácido nucleico objetivo con otras secuencias a lo largo del genoma. Por ejemplo, el algoritmo BLAST se puede utilizar para identificar regiones de similitud entre diferentes ácidos nucleicos. Esta comparación puede evitar la selección de secuencias de compuestos antisentido que pueden hibridar de una manera no específica una secuencias distintas de un ácido nucleico objetivo seleccionado (es decir, secuencias no objetivo o fuera de objetivo).
Puede haber variación en la actividad (por ejemplo, como se define por el porcentaje de reducción de los niveles de ácido nucleico objetivo) de los compuestos antisentido dentro de una región objetivo activa. En ciertas realizaciones, las reducciones en los niveles de ARNm de STAT3 son indicativas de la inhibición de la expresión de STAT3. Las reducciones en los niveles de una proteína STAT3 también son indicativas de la inhibición de la expresión del ARNm objetivo. Adicionalmente, los cambios fenotípicos son indicativos de la inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas realizaciones, el crecimiento celular reducido, el crecimiento tumoral reducido y el volumen tumoral reducido pueden ser indicativos de inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas realizaciones, la mejora de los síntomas asociados con cáncer puede ser un indicador de inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas realizaciones, la reducción de la caquexia es indicativa de la inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas realizaciones, la reducción de marcadores de cáncer puede ser indicativa de inhibición de la expresión de STAT3.
Hibridación
En algunas realizaciones, la hibridación se produce entre un compuesto antisentido divulgado en el presente documento y un ácido nucleico STAT3. El mecanismo más común de hibridación implica enlaces de hidrógeno (por ejemplo, Watson-Crick, Hoogsteen o enlaces de hidrógeno invertidos de Hoogsteen) entre nucleobases complementarias de las moléculas de ácido nucleico.
La hibridación puede ocurrir bajo condiciones variables. Las condiciones rigurosas dependen de la secuencia y están determinadas por la naturaleza y composición de las moléculas de ácido nucleico que se hibridan.
Los métodos para determinar si una secuencia es hibridable específicamente con un ácido nucleico objetivo son bien conocidos en la técnica. En ciertos casos, los compuestos antisentido proporcionados en el presente documento son hibridables específicamente con un ácido nucleico STAT3.
Complementariedad
Un compuesto antisentido y un ácido nucleico objetivo son complementarios entre sí cuando un número suficiente de nucleobases del compuesto antisentido se pueden unir mediante enlaces de hidrógeno con las nucleobases correspondientes del ácido nucleico objetivo, de tal manera que se produzca un efecto deseado (por ejemplo, inhibición antisentido de un ácido nucleico objetivo, tal como un ácido nucleico STAT3).
Las nucleobases no complementarios entre un compuesto antisentido y un ácido nucleico de STAT3 puede ser tolerado dado que el compuesto antisentido permanece capaz de hibridarse específicamente a un ácido nucleico objetivo. Más aún, un compuesto antisentido se puede hibridar sobre uno o más segmentos de un ácido nucleico de STAT3 de tal manera que los segmentos que intervienen o adyacentes no están involucrados en el evento de hibridación (por ejemplo, una estructura de bucle, corrección correcta o estructura de horquilla).
En ciertos casos, los compuestos antisentido proporcionados en este documento, o una porción especificada del mismo, son, o son por los menos, 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, o 100% complementarios a un ácido nucleico de STAT3, una región objetivo, segmento objetivo, o porción específica de los mismos. El porcentaje de complementariedad de un compuesto antisentido con un ácido nucleico objetivo se puede determinar utilizando métodos de rutina.
,
comp lementarios a una región objetivo, y por lo tanto se hibridarían específicamente, representarían 90 por ciento de complementariedad. En este ejemplo, las nucleobases no complementarias restantes se puede agrupar o entremezclar con nucleobases complementarias y no necesitan ser contiguos entre sí o a nucleobases complementarias. Como tal, un compuesto antisentido que tiene 18 nucleobases en longitud que tiene cuatro nucleobases no complementarias que se flanquean por dos regiones de complementariedad completa con el ácido nucleico objetivo tendría 77.8% de complementariedad completa con el ácido nucleico objetivo y de esta manera caería dentro del alcance de la presente invención. Por ciento de complementariedad de un compuesto antisentido con una región de un ácido nucleico objetivo se puede determinar utilizando de forma rutinaria programas BLAST (herramientas básicas de búsqueda de alineación local) y programas PowerBLAST conocidos en la técnica (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). El porcentaje de homología, identidad de secuencia o complementariedad se puede determinar, por ejemplo, mediante el programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versión 8 para Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.), utilizando la configuración predeterminada, que utiliza el algoritmo de Smith and Waterman (Adv. Apl. Math., 1981, 2, 482489).
Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido proporcionados en este documento, o porciones específicas de los mismos, son completamente complementarias (es decir 100% complementaria) para un ácido nucleico objetivo, o porción específica de los mismos. Por ejemplo, un compuesto antisentido puede ser completamente complementario a un ácido nucleico de STAT3, o una región objetivo, o un segmento objetivo o secuencia objetivo del mismo. Como se utiliza en este documento, "completamente complementario” significa cada nucleobase de un compuesto antisentido es capaz de emparejamiento base preciso con las nucleobases correspondientes de un ácido nucleico objetivo. Por ejemplo, un compuesto antisentido de 20 nucleobases es completamente complementario a una secuencia objetivo que tiene 400 nucleobases siempre que haya una porción de 20 nucleobases correspondiente del ácido nucleico objetivo que es completamente complementario al compuesto antisentido. Completamente complementario también se puede utilizar en referencia a una porción específica del primer y/o el segundo ácido nucleico. Por ejemplo, una porción de 20 nucleobases de un compuesto antisentido de 30 nucleobases puede ser "completamente complementario" a una secuencia objetivo que tiene longitud de 400 nucleobases. La porción de 20 nucleobases del oligonucleótido de 30 nucleobases es completamente complementaria a la secuencia objetivo si la secuencia objetivo tiene una porción de 20 nucleobases correspondiente en el que cada nucleobase es complementaria a la porción de 20 nucleobases del compuesto antisentido. Al mismo tiempo, el compuesto antisentido de 30 nucleobases completo puede o no puede ser completamente complementario a la secuencia objetivo, dependiendo de si las 10 nucleobases restantes del compuesto antisentido son también complementarios a la secuencia objetivo.
La ubicación de una nucleobase no complementaria puede estar en el extremo 5' o el extremo 3' del compuesto antisentido. Alternativamente, las nucleobases o nucleobases no complementarias pueden estar en una posición interna del compuesto antisentido. Cuando están presentes dos o más nucleobases no complementarias, pueden ser contiguas (es decir, unidas) o no contiguas. En una realización, una nucleobase no complementaria se ubica en el segmento de flanco de un gápmero oligonucléotido antisentido.
Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido que tienen o tienen hasta 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 nucleobases en longitud comprenden no más de 4, no más de 3, no más de 2, o no más de 1 nucleobase no complementaria relativa a un ácido nucleico objetivo, tal como un ácido nucleico de STAT3, o porción específica de los mismos.
Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido que tienen o tienen hasta 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, o 30 nucleobases en longitud comprenden no más de 6, no más de 5, no más de 4, no más de 3, no más de 2, o no más de 1 nucleobase no complementaria relativa a un ácido nucleico objetivo, tal como un ácido nucleico de STAT3, o porción específica de los mismos.
Los compuestos antisentido proporcionados en este documento también incluye aquellos que son complementarios a una porción de un ácido nucleico objetivo. Como se utiliza en este documento, "porción" se refiere a un número definido de nucleobases contiguas (es decir unidas) dentro de una región o segmento de un ácido nucleico objetivo. Una "porción" también se puede referir a un número definido de nucleobases contiguas de un compuesto antisentido. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido, son complementarias a por los menos una porción de 8 nucleobases de un segmento objetivo. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido son complementarios a por los menos una porción de 9 nucleobases de un segmento objetivo. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido son complementarios a por los menos una porción de 10 nucleobases de un segmento objetivo. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido son complementarios a por los menos una porción de 11 nucleobases de un segmento objetivo. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido son complementarios a por los menos una porción de 12 nucleobases de un segmento objetivo. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido son complementarios a por los menos una porción de 13 nucleobases de un segmento objetivo. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido son complementarios a por los menos una porción de 14 nucleobases de un segmento objetivo. Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido son complementarios a por los menos una porción de 15 nucleobases de un segmento objetivo. También se contemplan compuestos antisentido que son complementarias a por los menos una porción de 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, o más nucleobases de un segmento objetivo, o un rango definido por cualesquier dos de estos valores.
identi dad definido con una secuencia de nucleótidos particular, SEQ ID NO, o un compuesto representado por un número de Isis específico, o una porción del mismo. Como se utiliza en el presente divulgado, un compuesto antisentido es idéntico a la secuencia descrita en el presente documento si tiene la misma capacidad de emparejamiento de nucleobases. Por ejemplo, un ARN que contiene uracilo en lugar de timidina en una secuencia de ADN divulgada se consideraría idéntico a la secuencia de ADN, ya que tanto el uracilo como la timidina se emparejan con la adenina. También se contemplan versiones cortas y alargadas de los compuestos antisentido descritos en este documento, así como compuestos que tienen bases no idénticas con relación a los compuestos antisentido proporcionados en este documento. Las bases no idénticas pueden estar adyacentes entre sí o dispersas en todo el compuesto antisentido. El porcentaje de identidad de un compuesto antisentido se calcula de acuerdo con el número de bases que tienen un par de bases idéntico en relación con la secuencia con la que se está comparando.
Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido, o porciones de los mismos, son por los menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idénticos a uno o más de los compuestos antisentido o las SEQ ID NOs, o una porción de los mismos, divulgados en este documento.
Como se divulga en este documento, una porción del compuesto antisentido se compara con una porción de igual longitud del ácido nucleico objetivo. En ciertas divulgaciones, una porción de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, o 25 nucleobases se compara a una porción de igual longitud del ácido nucleico objetivo.
Como se divulga en este documento, una porción del oligonucléotido antisentido se compara con una porción de igual longitud del ácido nucleico objetivo. En ciertas divulgaciones, una porción de 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, o 25 nucleobases se compara a una porción de igual longitud del ácido nucleico objetivo.
Modificaciones
Un nucleósido es una combinación de base-azúcar. La porción de nucleobase (también conocida como base) del nucleósido es normalmente una fracción de base heterocíclica. Los nucleótidos son nucleósidos que incluyen además un grupo fosfato unido covalentemente a la porción de azúcar del nucleósido. Para aquellos nucleósidos que incluyen un azúcar pentofuranosilo, el grupo fosfato se puede unir a la fracción hidroxilo 2', 3' o 5' del azúcar. Los oligonucleótidos se forman a través del enlace covalente de nucleósidos adyacentes entre sí, para formar un oligonucleótido polimérico lineal. Dentro de la estructura del oligonucleótido, se hace referencia comúnmente a los grupos fosfato como formadores de los enlaces internucleósidos del oligonucleótido.
Las modificaciones a los compuestos antisentido abarcan sustituciones o cambios en los enlaces de internucleósidos, las fracciones de azúcar o nucleobases. Los compuestos antisentido modificados son a menudo preferidos sobre las formas nativas debido a las propiedades deseables, tales como, por ejemplo, absorción celular mejorada, afinidad aumentada por el ácido nucleico objetivo, estabilidad aumentada en presencia de nucleasas o actividad inhibitoria incrementada.
Los nucleósidos modificados químicamente también se pueden emplear para aumentar la afinidad de unión de un oligonucleótido antisentido acortado o truncado para su ácido nucleico objetivo. En consecuencia, a menudo se pueden obtener resultados comparables con compuestos antisentido más cortos que tienen tales nucleósidos modificados químicamente.
Enlaces de internucleósido modificados
El enlace internucleosídico de origen natural del ARN y el ADN es un enlace fosfodiéster de 3' a 5'. Los compuestos antisentido que tienen uno o más enlaces de internucleósidos modificados, es decir, no naturales, se seleccionan a menudo sobre los compuestos antisentido que tienen enlaces internucleósidos naturales, debido a las propiedades deseables tales como, por ejemplo, absorción celular mejorada, afinidad mejorada por los ácidos nucleicos objetivo y el aumento de la estabilidad en la presencia de nucleasas.
Los oligonucleótidos que tienen enlaces internucleósidos modificados incluyen enlaces de internucleósidos que retienen un átomo de fósforo, así como enlaces internucleósidos que no tienen un átomo de fósforo. Los enlaces de internucleósidos que contienen fósforo representativos incluyen, pero no se limitan a, fosfodiésteres, fosfotriésteres, metilfosfonatos, fosforamidato y fosforotioatos. Los métodos de preparación de enlaces que contienen fósforo y que no contienen fósforo son bien conocidos.
En la invención, cada enlace de internucleósido de un compuesto antisentido es un enlace de internucleósido de fosforotioato.
Fracciones de azúcar modificados
Los compuestos antisentido proporcionados en el presente documento pueden contener opcionalmente uno o más nucleósidos en los que se ha modificado el grupo azúcar. Dichos nucleósidos modificados con azúcar pueden impartir una mayor estabilidad de las nucleasas, una mayor afinidad de unión o alguna otra propiedad biológica beneficiosa a los compuestos antisentido. En ciertos casos, los nucleósidos comprenden una fracción de anillo de ribofuranosa modificado químicamente. Los ejemplos de anillos de ribofuranosa modificados químicamente incluyen, sin limitación, la adición de grupos sustituyentes (que incluyen los grupos sustituyentes 5' y 2'); hacer puente de los átomos del anillo no geminal para formar ácidos nucleicos bicíclicos (BNA); reemplazo del átomo de oxígeno del anillo ribosilo con S, N(R) o C(R1)(R)2 (R=H, alquilo C1-C12 o un grupo protector); y combinaciones de los mismos. Ejemplos de azúcares modificados químicamente incluyen, nucleósido sustituido con 2'-F-5'-metilo (véase, Solicitud Internacional PCT WO , , - ,
oxíge no del anillo ribosilo con S con una sustitución adicional en la posición 2' (véase, solicitud de patente estadounidense publicada US2005/0130923, publicada el 16 de junio de 2005), o, alternativamente, sustitución 5' de un BNA ( véase la Solicitud Internacional PCT Wo 2007/134181, publicada el 22/11/2007, en la que LNA está sustituido con, por ejemplo, un grupo 5'-metilo o un grupo 5'-vinilo).
Ejemplos de nucleósidos que tienen fracciones de azúcar modificado incluyen, sin limitación, nucleósidos que comprenden grupos sustituyentes 5'-vinilo, 5'-metilo (R o S), 4'-S, 2'-F, 2'-OCH3, y 2'-O(CH2)2OCH3. El sustituyente en la posición 2’ también se puede seleccionar de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, OCF3, O(CH2)2SCH3, O(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en el que cada Rm y Rn es, independientemente, H o alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido.
Como se utiliza en este documento, "nucleósidos bicíclicos" se refieren a nucleósidos modificados que comprenden una fracción de azúcar bicíclica. Ejemplos de nucleósidos bicíclicos incluyen, sin limitación, nucleósidos que comprenden un puente entre los átomos del anillo ribosilo 4' y 2'. En ciertos casos, los compuestos antisentido proporcionados en este documento incluyen uno o más nucleósidos bicíclicos en los que el puente comprende un nucleósido bicíclico de 4' a 2'. Ejemplos de dichos nucleósidos bicíclicos 4' a 2', incluyen, pero no se limitan a, una de las fórmulas: 4'-(CH2)-O-2' (LNA); 4'-(CH2)-S-2'; 4'-(CH2)2-O-2' (ENA); 4'-CH(CH3)-O-2' y 4'-CH(CH2OCH3)-O-2', y análogos de los mismos (véase, Patente Estadounidense 7,399,845, otorgada el 15 de julio, 2008); 4'-C(CH3)(CH3)-O-2', y análogos de los mismos (véase, solicitud Internacional PCT publicada WO2009/006478, publicada del 8 de enero, 2009); 4'-CH2-N(OCH3)-2', y análogos de los mismos (véase, solicitud Internacional PCT publicada WO2008/150729, publicada el 11 de diciembre, 2008); 4'-CH2-O-N(CH3)-2' (véase, Solicitud de Patente Estadounidense publicada US2004/0171570, publicada el 2 de septiembre, 2004); 4'-CH2-N(R)-O-2', en la que R es H, alquilo C1-C12, o un grupo protector (véase, Patente Estadounidense 7,427,672, otorgada el 23 de septiembre de 2008); 4'-CH2-C(H)(CH3)-2' (véase, chattopadhyaya, et al., J. Org. Chem.,2009, 74, 118-134); y 4'-CH2-C(=CH2)-2', y análogos de los mismos (véase, solicitud Internacional PCT publicada WO 2008/154401, publicada el 8 de diciembre de 2008). También véase, por ejemplo: Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 129(26) 8362­ 8379 (Jul. 4, 2007); Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs, 2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001,3, 239-243; Patentes Estadounidenses Nos U.S. 6,670,461,7,053,207, 6,268,490, 6,770,748, 6,794,499, 7,034,133, 6,525,191, 7,399,845; solicitudes Internacionales PCT publicadas WO 2004/106356, WO 94/14226, WO 2005/021570, y WO 2007/134181; Publicación de Patente Estadounidense Nos. US2004/0171570, US2007/0287831, y US2008/0039618; y Patente Estadounidense Nos. de Serie 12/129,154, 60/989,574, 61/026,995, 61/026,998, 61/056,564, 61/086,231, 61/097,787, y 61/099,844; y Solicitud Internacional PCT Nos. PCT/US2008/064591, PCT/US2008/066154, y PCT/US2008/068922. Cada uno de los nucleósidos bicíclicos anteriores se puede preparar con una o más configuraciones de azúcares estereoquímicos que incluyen, por ejemplo, a-L-ribofuranosa y p-D-ribofuranosa (véase la solicitud internacional PCT PCT/DK98/00393, publicada el 25 de marzo de 1999 como WO 99/14226).
Como se divulga en este documento, las fracciones de azúcar bicíclico de nucleósidos BNA incluyen, pero no se limitan a, compuestos que tienen por los menos un puente entre la posición 4' y 2’ de la fracción de azúcar pentofuranosilo en la que dichos puentes independientemente comprenden 1 o desde 2 hasta 4 grupos unidos independientemente seleccionados de -[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra)=N-, -C(=NRa)-, -C(=O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=O)x-, y -N(Ra)-;
en el que:
x es 0, 1, o 2;
n es 1, 2, 3, o 4;
cada Ra y Rb es, independientemente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5-C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1), o sulfoxilo (S(=O)-J1); y
cada J1 y J2 es, independientemente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, a radical heterociclo, a radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido, o un grupo protector.
Como se divulga en este documento, el puente de una fracción de azúcar bicíclica es, -[C(Ra)(Rb)]n-, -[C(Ra)(Rb)]n-O-, -C(RaRb)-N(R)-O- o, -C(RaRb)-O-N(R)-. En ciertas realizaciones, el puente es 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'-CH2-O-N(R)-2', y 4'-CH2-N(R)-O-2'-, en el que cada R es, independientemente, H, un grupo protector, o alquilo C1-C12.
Como se divulga en este documento, los nucleósidos bicíclicos se definen adicionalmente por configuración isomérica. Por ejemplo, un nucleósido que comprende un puente 4'-2’ metileno-oxi, puede estar en la configuración a-L o en la configuración p-D. Anteriormente, los BNA de a-L-metilenoxi (4'-CH2-O-2') se habían incorporaron a oligonucleótidos antisentido que mostraron actividad antisentido (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21,6365-6372).
, , , - -(4'-CH2-O-2'), (B) BNA p-D-Metilenooxi (4'-CH2-O-2'), (C) BNA Etilenooxi (4'-(CH2)2-O-2'), (D) BNA Aminooxi (4'-CH2-O-N(R)-2'), (E) BNA Oxiamino (4'-CH2-N(R)-O-2'), (F) BNA Metil(metilenooxi) (4'-CH(CH3)-O-2'), (G) BNA metileno-tio (4'-CH2-S-2') (H) BNA metileno-amino (4'-CH2-N(R)-2'), (I) BNA metil carbocíclico (4'-CH2-CH(CH3)-2'), y (J) BNA propileno carbocíclico (4'-(CH2)3-2') como se representa adelante.
Figure imgf000028_0001
en el que Bx es la fracción base y R es, independientemente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.
Como se divulga en este documento, el nucleósido bicíclico tiene la Fórmula I:
Figure imgf000028_0002
en la que:
Bx es una fracción de base heterocílica;
-Qa-Qb-Qc- es -CH2-N(Rc)-CH2-, -C(=O)-N(Rc)-CH2-, -CH2-O-N(Rc)-, -CH2-N(Rc)-O-, o -N(Rc)-O-CH2;
Rc es alquilo C1-C12 o un grupo protector amino; y
Ta y Tb son cada uno, independientemente, H, un grupo protector hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una fracción de fósforo, o una unión covalente a un medio de soporte.
Como se divulga en este documento, el nucleósido bicíclico tiene la Fórmula II:
Figure imgf000028_0003
en la que:
Bx es una fracción de base heterocílica;
Ta y Tb son cada uno, independientemente, H, un grupo protector hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una fracción de fósforo, o una unión covalente a un medio de soporte;
Za es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido, acilo, acilo sustituido, amida sustituida, tiol, o tio sustituido.
Como se divulga en este documento, cada uno de los grupos sustituidos es, independientemente, mono o poli sustituido con grupos sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, oxo, hidroxilo, OJc, NJcJd, SJc, N3, , , , , , , , - , -sustituido y X es O o NJc.
Como se divulga en este documento, el nucleósido bicíclico tiene la Fórmula III:
Figure imgf000029_0001
en la que:
Bx es una fracción de base heterocílica;
Ta y Tb son cada uno, independientemente, H, un grupo protector hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una fracción de fósforo, o una unión covalente a un medio de soporte;
Zb es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6 sustituido, o acilo sustituido (C(=O)-).
Como se divulga en este documento, el nucleósido bicíclico tiene la Fórmula IV:
Figure imgf000029_0002
en la que:
Bx es una fracción de base heterocílica;
Ta y Tb son cada uno, independientemente H, un grupo protector hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una fracción de fósforo, o una unión covalente a un medio de soporte;
Rd es alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 sustituido;
cada qa, qb, qc y qd es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 sustituido, alcoxilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 sustituido, acilo, acilo sustituido, aminoalquilo C1-C6, o aminoalquilo C1-C6 sustituido;
Como se divulga en este documento, el nucleósido bicíclico tiene la Fórmula V:
Figure imgf000029_0003
en la que:
Bx es una fracción de base heterocílica;
Ta y Tb son cada uno, independientemente, H, un grupo protector hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una fracción de fósforo, o una unión covalente a un medio de soporte;
qa, qb, qe y qt son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alcoxi C1-C12, alcoxi C1-C12 sustituido, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, Na, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)NJjJk o N(H)C(=S)NJjJk;
o qe y qf juntos son =C(qg)(qh);
qg y qh son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, o alquilo C1-C12 sustituido.
La síntesis y la preparación de los monómeros de metilenoxi (4 '-CH2-O-2') BNA adenina, citosina, guanina, 5-metilcitosina, timina y uracilo, junto con su oligomerización y las propiedades de reconocimiento de ácido nucleico se han . , , ., , , , - .
describen en los documentos WO 98/39352 y WO 99/14226.
También se han preparado análogos de BNA de metilenoxi (4 '-CH2-O-2'), BNA de metilenoxi (4 '-CH2-O-2 ') y BNA de 2'-tio (véase, por ejemplo, Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8 , 2219-2222). La preparación de análogos de nucleósidos bloqueados que comprenden dúplex de oligodesoxirribonucleótidos como sustratos para las polimerasas de ácidos nucleicos también se ha descrito (véase, por ejemplo, Wengel et al., WO 99/14226). Adicionalmente, la síntesis de 2'-amino-BNA, un nuevo análogo de oligonucleótido de alta afinidad restringido conformacionalmente, se ha descrito en la técnica (véase, por ejemplo, Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). Adicionalmente, se han preparado 2'-amino y 2'-metilamino-BNA y la estabilidad térmica de sus dúplex con ARN complementario y hebras de ADN se ha reportado previamente.
Como se divulga en este documento, el nucleósido bicíclico tiene la Fórmula VI:
Figure imgf000030_0001
en la que:
Bx es una fracción de base heterocílica;
Ta y Tb son cada uno, independientemente, H, un grupo protector hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una fracción de fósforo, o una unión covalente a un medio de soporte;
cada qi, qj, qk y ql es, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, alcoxilo C1-C12, alcoxilo C1-C12 sustituido, OJj, SJj, SOJj, SO2Jj, NJjJk, N3, CN, C(=O)OJj, C(=O)NJjJk, C(=O)Jj, O-C(=O)NJjJk, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=O)NJjJk, o N(H)C(=S)NJjJk; y
qi y qj o ql y qk juntos son =C(qg)(qh),en el que qg y qh son cada uno, independientemente, H, halógeno, alquilo C1-C12, o alquilo C1-C12 sustituido.
Se ha descrito un nucleósido bicíclico carbocíclico que tiene un puente 4'-(CH2)3-2 ' y el análogo alquenilo, puente 4'-CH=CH-CH2-2 ' (véase, por ejemplo, Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25 (22), 4429-4443 y Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). La síntesis y preparación de nucleósidos bicíclicos carbocíclicos junto con su oligomerización y estudios bioquímicos también se han descrito (véase, por ejemplo, Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(26), 8362-8379).
Como se utiliza en este documento, "nucleósido bicíclico 4'-2' " o "nucleósido bicíclico 4' a 2' " se refiere a un nucleósido bicíclico que comprende un anillo de furanosa que comprende un puente que conecta el átomo de carbono 2' y el átomo de carbono 4'.
Como se utiliza en este documento, "nucleósidos monocíclicos" se refiere a nucleósidos que comprenden fracciones de azúcar modificados que no son fracciones de azúcar bicíclicos. En ciertos casos, la fracción de azúcar, o análogo de la fracción de azúcar, de un nucleósido se puede modificar o sustituir en cualquier posición.
Como se utiliza en el presente documento, "azúcar modificado en 2'" significa un azúcar de furanosilo modificado en la posición 2'. En ciertos casos, dichas modificaciones incluyen sustituyentes seleccionados entre: un haluro, que incluye, pero no se limita a, alcoxi sustituido y no sustituido, tioalquilo sustituido y no sustituido, aminoalquilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, alilo sustituido y no sustituido, y alquinilo sustituido y no sustituido. En ciertos casos, las modificaciones 2 ' se seleccionan de los sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a: O[(CH2)nO]mCH3, O(CH2)nNH2, O(CH2)nCH3, O(CH2)nONH2, OCH2C(=O)N(H)CH3, y O(CH2)nON[(CH2)nCH3]2, en el que n y m son de 1 a aproximadamente 10. Otros grupos sustituyentes en 2' también se pueden seleccionar de: alquilo C1-C12; alquilo sustituido; alquenilo; alquinilo; alcarilo; aralquilo; O-alcarilo u O-aralquilo; SH; SCH3; OCN; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; SOCH3; SO2CH3; ONO2; NO2; N3; NH2; heterocicloalquilo; heterocicloalcarilo; aminoalquilamino; polialquilamino; sililo sustituido; un grupo de segmentación de ARN; un grupo de reporteros; un intercalador un grupo para mejorar las propiedades farmacocinéticas; y un grupo para mejorar las propiedades farmacodinámicas de un compuesto antisentido, y otros sustituyentes que tienen propiedades similares. En ciertas realizaciones, los nucleósidos modificados comprenden una cadena lateral 2'-MOE (véase, por ejemplo, Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000). Se ha descrito que dicha sustitución 2'-MOE tiene una afinidad de unión mejorada en comparación con los nucleósidos no modificados y con otros nucleósidos modificados, tales como 2'-O-metilo, O-propilo y O-aminopropilo. Los oligonucleótidos que tienen el sustituyente 2'-MOE también han demostrado ser inhibidores antisentido de la expresión génica con características prometedoras para su uso in vivo (véase, por ejemplo, Martin, P., Helv. Chim Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; y Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).
Como se utiliza en este documento, un "nucleósido de tetrahidropirano modificado" o "nucleósido de THP modificado" significa un nucleósido que tiene un "azúcar" de tetrahidropirano de seis miembros sustituido por el residuo de pentofuranosilo en nucleósidos normales (un sustituto del azúcar). Los nucleósidos de THP modificados incluyen, pero , , , nucle ico manitol (MNA) (véase Leumann, C J. Bioorg. & Med. Chem. (2002) 10: 841-854), HNA de flúor (F-HnA), o aquellos compuestos que tienen Fórmula X:
Fórmula X:
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en el que independientemente para cada uno de dicho por los menos un análogo de nucleósido tetrahidropirano de Fórmula X:
Bx es una fracción de base heterocílica;
T3 y T4 son cada uno, independientemente, un grupo de enlace internucleósido que enlaza el análogo de nucleósido de tetrahidropirano al compuesto antisentido o uno de T3 y T4 es un grupo de enlace internucleósido que enlaza el análogo de nucleósido de tetrahidropirano al compuesto antisentido y el otro de T3 y T4 es H, un grupo protector hidroxilo, un grupo conjugado unido, o un grupo 5' o 3'-terminal;
q1, q2, q3, q4, q5, q6 y q7 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, o alquinilo C2-C6 sustituido; y
uno de R1 y R2 es hidrógeno y el otro se selecciona de halógeno, alcoxi sustituido y no sustituido, NJ1J2, SJ1, N3, OC(=X)J1, Oc (=X)NJJ2, NJ3C(=X)NJJ2, y CN, en el que X es O, S, o NJ1, y cada J1, J2, y J3 es, independientemente, H o alquilo C1-C6.
Como se divulga en este documento, se proporcionan los nucleósidos THP modificados de Fórmula X en la que qm, qn, qp, qr, qs, qt, y qu son cada uno H. En ciertos casos, por los menos uno de qm, qn, qp, qr, qs, qt, y qu es diferente de H. En ciertos casos, por los menos uno de qm, qn, qp, qr, qs, qt y qu es metilo. En ciertos casos, se proporcionan los nucleósidos de THP de Fórmula X en los que uno de R1 y R2 es F. En ciertos casos, R1 es fluoro y R2 es H, R1 metoxi y R2 es H, y R1 es metoxietoxi y R2 es H.
Como se utiliza en este documento, "modificado en 2' " o "sustituido en 2' " se refiere a un nucleósido que comprende un azúcar que comprende un sustituyente en la posición 2’ diferente de H u OH. Los nucleósidos 2' modificados, incluyen, pero no se limitan a, nucleósidos bicíclicos en los que el puente que conecta dos átomos de carbono del anillo de azúcar conecta el carbono 2' y otro carbono del anillo de azúcar y nucleósidos con sustituyentes 2' no puenteados, tales como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo C1-C10, -OCF3, O-(CH2)2-O-CH3, 2'-O(CH2)2SCH3, O-(CH)2-O-N(Rm)(Rn), o O-CH2-C(=O)-N(Rm)(Rn), en el que cada Rm y Rn es, independientemente, H o alquilo C1-C10 sustituido o no sustituido. Los nucleósidos 2' modificados pueden comprender adicionalmente otras modificaciones, por ejemplo, en otras posiciones del azúcar y/o en la nucleobase.
Como se utiliza en este documento, "2'-F" se refiere a un azúcar que comprende un grupo fluoro en la posición 2’.
Como se utiliza en este documento, "2'-OMe" o "2'-OCH3" o "2'-O-metilo" cada uno se refiere a un nucleósido que comprende un azúcar que comprende un grupo -OCH3 a la posición 2’ del anillo de azúcar.
Como se utiliza en este documento, "oligonucleótido" se refiere a un compuesto que comprende una pluralidad de nucleósidos unidos. En ciertos casos, se modifica una u más de la pluralidad de nucleósidos. En ciertos casos, un oligonucleótido comprende uno o más ribonucleósidos (ARN) y/o desoxirribonucleósidos (ADN).
Muchos otros sistemas de anillos sustitutos de azúcar biciclo y triciclo también se conocen en la técnica y se pueden utilizar para modificar nucleósidos para su incorporación en compuestos antisentido (véase, por ejemplo, artículo de revisión: Leumann, J. C, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 841-854). Dichos sistemas de anillos pueden sufrir varias sustituciones adicionales para mejorar la actividad.
Los métodos para la preparación de azúcares modificados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica.
En nucleótidos que tienen fracciones de azúcar modificados, las fracciones de nucleobase (naturales, modificadas o una combinación de los mismos) se mantienen para la hibridación con un objetivo de ácido nucleico apropiada.
Como se divulga en este documento, los compuestos antisentido comprenden uno o más nucleótidos que tienen fracciones de azúcar modificado. En ciertas divulgaciones, la fracción de azúcar modificado es 2'-MOE. En ciertas divulgaciones, los nucleótidos 2'-MOE modificados se disponen en un gápmero motivo. En ciertas divulgaciones, la fracción de azúcar modificado es un cEt. En ciertas divulgaciones, los nucleótidos modificados cEt se disponen a través de los flancos de un gápmero motivo.
Composiciones y métodos para formular composiciones farmacéuticas
para la preparación de composiciones o formulaciones farmacéuticas. Las composiciones y los métodos para la formulación de composiciones farmacéuticas dependen de varios criterios, se incluyen, pero no se limitan a, la ruta de administración, el alcance de la enfermedad o la dosis que se va a administrar.
Un compuesto antisentido objetivo a un ácido nucleico STAT3 se puede utilizar en composiciones farmacéuticas combinando el compuesto antisentido con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable adecuado. Un diluyente farmacéuticamente aceptable incluye solución salina tamponada con fosfato (PBS). El PBS es un diluyente adecuado para uso en composiciones para ser administradas por vía parenteral. De acuerdo con lo anterior, en una realización, en los métodos descritos en el presente documento se emplea una composición farmacéutica que comprende un compuesto antisentido objetivado a un ácido nucleico STAT3 y un diluyente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el diluyente farmacéuticamente aceptable es PBS. En ciertas realizaciones, el compuesto antisentido es un oligonucleótido antisentido.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos antisentido abarcan cualquier sal, ésteres o sales farmacéuticamente aceptables de dichos ésteres, o cualquier otro oligonucleótido que, tras la administración a un animal, que incluye un humano, sea capaz de proporcionar (directa o indirectamente) el metabolito o residuo biológicamente activo en esto. De acuerdo con lo anterior, por ejemplo, la divulgación también se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de compuestos antisentido, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables de dichos profármacos y otros bioequivalentes. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio y potasio.
Un profármaco puede incluir la incorporación de nucleósidos adicionales en uno o ambos extremos de un compuesto antisentido que se dividen por nucleasas endógenas dentro del cuerpo, para formar el compuesto antisentido activo. Compuestos antisentido conjugados
Los compuestos antisentido se pueden unir covalentemente a una o más fracciones o conjugados que mejoran la actividad, distribución celular o absorción celular de los oligonucleótidos antisentido resultantes. Los grupos conjugados típicos incluyen fracciones de colesterol y fracciones de lípidos. Los grupos conjugados adicionales incluyen carbohidratos, fosfolípidos, biotina, fenazina, folato, fenantridina, antraquinona, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas y colorantes.
Los compuestos antisentido también se pueden modificar para tener uno o más grupos estabilizadores que generalmente están unidos a uno o ambos extremos de compuestos antisentido para mejorar las propiedades tales como, por ejemplo, la estabilidad de la nucleasa. Incluidos en los grupos estabilizadores están las estructuras de las caperuzas. Estas modificaciones terminales protegen el compuesto antisentido que tiene ácido nucleico terminal de la degradación de exonucleasa, y pueden ayudar en el suministro y/o localización dentro de una célula. La caperuza puede estar presente en el extremo 5' (caperuza 5'), o en el extremo 3' (cola 3'), o puede estar presente en ambos extremos. Las estructuras de las caperuzas son bien conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, caperuzas abásicas desoxi invertidas. Otros grupos estabilizadores 3' y 5' que se pueden utilizar para cubrir uno o ambos extremos de un compuesto antisentido para impartir estabilidad de nucleasa incluyen aquellos descritos en el documento WO 03/004602 publicado el 16 de enero de 2003.
Ciertos compuestos antisentido
En ciertas divulgaciones, los compuestos antisentido útiles para tratar el linfoma de células B a las dosis y los regímenes de dosificación descritos anteriormente incluyen cualquiera de los oligonucleótidos antisentido descritos en el documento WO 2012/135736, Ejemplos de compuestos antisentido descritos en el documento WO 2012/135736 adecuados para tratar el linfoma de células B incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Tablas 1 y 2 a continuación:
Tabla 1
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Tabla 2
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Ciertas terapias de combinación
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas e este documento se coadministran con uno o más de otros agentes farmacéuticos. En ciertas realizaciones, dicho uno o más de otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar la misma enfermedad, trastorno, o afección como la una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento. En ciertas realizaciones, dicho uno o más de otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar una enfermedad, trastorno, o afección diferente como una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento. En ciertas realizaciones, dicho uno o más de otros agentes farmacéuticos se diseñan para tratar un efecto secundario no deseado de una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento se coadministran con otro agente farmacéutico para tratar un efecto no deseado diferente del agente farmacéutico. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento se coadministran con otro agente farmacéutico para producir un efecto combinacional. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento se coadministran con otro agente farmacéutico para producir un efecto sinérgico.
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento y uno o más de otros agentes farmacéuticos se administran al mismo tiempo. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento y uno o más de otros agentes farmacéuticos se administran en diferentes veces. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento y uno o más de otros agentes farmacéuticos se preparan juntos a una única formulación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento y uno o más de otros agentes farmacéuticos se preparan de forma separada. En ciertas realizaciones, uno o más de otros agentes farmacéuticos incluyen todo los ácidos trans retinoico, azacitidina, azatioprina, bleomicina, carboplatin, capecitabina, cisplatin, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, etoposide, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, imatinib, mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, oxaliplatin, paclitaxel, pemetrexed, teniposida, tioguanina, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, o vinorelbia. En ciertas realizaciones, uno o más de otros agentes farmacéuticos incluyen una combinación de ciclofosfamida, hidroxidanuorrubicina, oncovina (vincristina), prednisona o prednisolona (CHOP). En ciertas realizaciones, uno o más de otros agentes farmacéuticos incluyen una combinación de rituximab y CHOP (R-CHOP). En ciertas realizaciones, uno o más de otros agentes farmacéuticos incluyen otro oligonucléotido antisentido. En ciertas realizaciones, otro oligonucléotido antisentido es es un segundo oligonucléotido antisentido STAT3.
En ciertas realizaciones, uno o más agentes farmacéuticos incluyen terapias objetivadas moleculares. En ciertas realizaciones, la terapia objetivada molecular es un inhibidor de EGFR, un inhibidor de mTOR, un inhibidor de HER2, o un inhibidor de VEGF/VEGFR. En ciertas realizaciones, los inhibidores de EGFR incluyen gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, panitumumbo. En ciertas realizaciones, los inhibidores de mTOR incluyen everolimus y temsirolimus. En ciertas realizaciones, los inhibidores de HER2 incluyen trastuzumab y lapatinib. En ciertas realizaciones, los inhibidores de VEGF/VEGFR incluyen pazopanib, bevacizumab, sunitinib y sorafenib.
En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en este documento se administran con terapia de radiación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas se administran al mismo tiempo como terapia de radiación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas se administran antes de la terapia de radiación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas se administran después de la terapia de radiación. En ciertas realizaciones, una o más composiciones farmacéuticas se administran en varios puntos de tiempo a lo largo de un régimen de terapia de radiación.
En ciertas realizaciones, la terapia de radiación es útil para inhibir el crecimiento de tumores. En ciertas realizaciones, la terapia de radiación es útil para aumentar la supervivencia global. En ciertas realizaciones, la terapia de radiación utilizada junto con la administración de uno o más productos farmacéuticos proporcionados en el presente documento es ventajosa en comparación con el uso de cualquiera de los dos tratamientos solo porque la terapia de radiación y la administración con uno o más productos farmacéuticos pueden limitarse para lograr una respuesta antiproliferativa efectiva con una toxicidad limitada.
En ciertos casos, un médico diseña un régimen de terapia que incluye tanto la terapia de radiación como la administración de una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento. En ciertos casos, un médico diseña un régimen de terapia que incluye terapia de radiación, la administración de una o más composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento y la administración de uno o más agentes quimioterapéuticos.
Ejemplos
Divulgación no limitante
,
especificidad de acuerdo con ciertas realizaciones, el siguiente ejemplo 1 solo sirve para ilustrar ciertas realizaciones descritas en el presente documento y no pretenden limitar las mismas.
Ejemplo 1: Fase 1, estudio abierto, para el tratamiento de pacientes con linfoma avanzado de células B con un oligonucleótido antisentido STAT3
Se estudió el efecto de la infusión intravenosa del oligonucleótido antisentido STAT3, ISIS 481464, en pacientes con linfomas de células B avanzados. Los pacientes con linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) se reclutaron para este estudio.
Los criterios para la inclusión del paciente con respecto a su estado tumoral fueron que los tumores deberían recaer o ser refractarios a por lo menos una terapia sistémica anticancerígena previa y/o para la cual no existe una terapia estándar; que su enfermedad debe ser medible o evaluable, de acuerdo con la versión 1.1 de RECIST para tumores sólidos, o de acuerdo International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkin’s Lymphoma for NHL tumors (Cheson, B.D. et al., J. Clin. Oncol. 1999, 17: 1244; Cheson, B.D. et al., J. Clin. Oncol. 2007, 25(5):579-86), o de acuerdo con los criterios apropiados para otros cánceres avanzados. RECIST (Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos) es un conjunto de directrices aceptadas internacionalmente que se utiliza en ensayos clínicos para la enfermedad de tumores sólidos.
Un paciente que cumple los criterios anteriores es una mujer de 63 años con DLBCL designada en este documento como Paciente # 1001. Antes de comenzar la terapia, el Paciente # 1001 mostró múltiples áreas de adenopatía hipermetabólica, tanto por encima como por debajo del diafragma, incluyendo las regiones supraclavicular, paratraqueal izquierda, mamaria interna derecha, pericárdica, intramamaria izquierda, prehepática, retroperitoneal y mesentérica. Adicionalmente, el paciente sufría de fatiga, náuseas, sudores nocturnos, dificultad para respirar por el esfuerzo y neuropatía periférica. El paciente también observó 5-6 días de plenitud abdominal del lado derecho y dolor asociado. La terapia con el paciente comenzó con un período de tratamiento que comprende la administración durante una primera fase de 3 dosis de carga de ISIS 481464: una infusión intravenosa de 3 horas de 2 mg/kg de peso corporal ideal de ISIS 481464 administrada los días 1, 3 y 5 del ciclo 0. El peso corporal ideal se determinó utilizando la fórmula de Devine (Pai, M. P. y Paloucek, F. P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies; para mujeres (en kg) = 45.5 2.3 kg/pulgada sobre 5 pies. El tratamiento se continuó en una segunda fase mediante administraciones una vez a la semana (Ciclo 1 y posteriores) de 2 mg/kg de peso corporal ideal de ISIS 481464 hasta que ocurrió la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o la interrupción del paciente por cualquier otro motivo. Las evaluaciones de la enfermedad se realizaron al final de los ciclos pares.
Las lesiones tumorales se evaluaron en cada ciclo par, comenzando con el ciclo 2, día 15, mediante tomografía por emisión de positrones (PET). De acuerdo con las pautas de RECIST, se logra una respuesta completa del tumor cuando todas las lesiones objetivo han desaparecido. La respuesta parcial se logra cuando la suma de los diámetros de todas las lesiones tumorales se reduce por lo menos en un 30% en comparación con la suma de los diámetros de las lesiones tumorales en la predosis. La suma de los diámetros de la lesión, si corresponde, se calculó, según las pautas RECIST (Eisenhauer, E. A. et al., Eur. J. Cancer 45: 228-247, 2009).
Después de 28 días de tratamiento con ISIS 481464, el paciente reportó fatiga y sudores nocturnos reducidos, y estaba tolerando bien el tratamiento.
Después de 49 días de tratamiento con ISIS 481464, se realizó una exploración PET y reveló una reducción del 55% en el tamaño del tumor. Los tumores se redujeron en todos los compartimentos, pero más notablemente, en las regiones supraclavicular, paratraqueal, pericárdica y mesentérica.
Después de 91 días de tratamiento con ISIS 481464, el Paciente # 1001 tuvo una segunda exploración PET y se encontró que la respuesta parcial observada en la primera exploración se mantuvo a una reducción del 55% en el tamaño del tumor.
Después de 133 días de tratamiento con ISIS 481464, el paciente # 1001 tuvo una tercera exploración PET y se encontró que la respuesta parcial se mantenía a una reducción del 55% en el tamaño del tumor.
Después de 162 días de tratamiento con ISIS 481464, el tratamiento adicional se detuvo durante un mes durante el cual el paciente # 1001 tuvo una cuarta exploración PET y la respuesta parcial se mantuvo con una reducción del 55% en el tamaño del tumor. El paciente # 1001 está programado para exploraciones adicionales.
Ejemplo 2 (que no ilustra la invención): Estudio de fase 1, etiqueta abierta, para tratar a un paciente con carcinoma hepatocelular avanzado/metastásico con un oligonucleótido antisentido STAT3
El efecto de la infusión intravenosa del oligonucleótido antisentido STAT3, ISIS 481464, en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado/metastásico se está estudiando en un ensayo clínico en curso.
En el estudio descrito en este protocolo, se administrará AZD9150 a pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado/metastásico a una dosis inicial de 1 mg/kg por vía intravenosa 3 veces durante la semana 1 seguida de 1 vez por semana y la intensidad de la dosis aumentará o disminuirá en cohortes subsiguientes a través de la modificación de la dosis unitaria administrada y/o el intervalo de administración para determinar una dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de fase II en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado/metastásico (HCC).

Claims (9)

1. Un compuesto antisentido complementario a STAT3 humano para uso en un método para tratar linfoma de célula B en un sujeto humano en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar al sujeto el compuesto antisentido en una primera fase y luego una segunda fase, en el que la primera fase implica administrar una dosis semanal total del compuesto en el rango de 100-750 mg (±12%) para las primeras 1 a 10 semanas, y la segunda fase implica administrar una dosis semanal total en el rango de 100-250 mg (±12%) durante por los menos 1 semana después de la primera fase; y en la que el compuesto antisentido es un oligonucleótido modificado de cadena sencilla que consiste de 16 nucleósidos unidos que tienen una secuencia de nucleobases que consiste de SEQ ID NO: 12, que comprende:
un segmento de espacio que consiste de diez desoxinucleósidos unidos;
un segmento de flanco 5’ que consiste de 3 nucleósidos unidos; y
un segmento de flanco 3’ que consiste de 3 nucleósidos unidos;
en el que el segmento espacio se posiciona entre el segmento de flanco 5’ y el segmento de flanco 3’; en el que cada nucleósido de cada segmento de flanco comprende un nucleósido de etilo restringido; en el que cada enlace de internucleósido del oligonucleótido modificado es un enlace de fosforotioato; y en el que cada citosina del oligonucleótido modificado es una 5-metilcitosina.
2. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el linfoma de célula B es un linfoma no Hodgkin de célula B.
3. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el linfoma no Hodgkin de célula B es linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).
4. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la primera fase es 1 semana.
5. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la primera fase comprende administrar el compuesto en 3 dosis iguales dentro de una semana.
6. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosis semanal total del compuesto antisentido en la primera fase es una cantidad cualquiera de 100 mg (±12%), 125 mg (±12%), 150 mg (±12%), 175 mg (±12%), 200 mg (±12%), 225 mg (±12%), 250 mg (±12%), 275 mg (±12%), 300 mg (±12%), 325 mg (±12%), 350 mg (±12%), 375 mg (±12%), 400 mg (±12%), 425 mg (±12%), 450 mg (±12%), 475 mg (±12%), 500 mg (±12%), 525 mg (±12%), 550 mg (±12%), 575 mg (±12%), 600 mg (±12%), 625 mg (±12%), 650 mg (±12%), 675 mg (±12%), 700 mg (±12%), 725 mg (±12%), o 750 mg (±12%).
7. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosis semanal total del compuesto antisentido en la segunda fase es una cantidad cualquiera de 100 mg (±12%), 110 mg (±12%), 120 mg (±12%), 130 mg (±12%), 140 mg (±12%), 150 mg (±12%), 160 mg (±12%), 170 mg (±12%), 180 mg (±12%), 190 mg (±12%), 200 mg (±12%), 210 mg (±12%), 220 mg (±12%), 230 mg (±12%), 240 mg (±12%), o 250 mg (±12%).
8. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosis semanal total del compuesto antisentido en la primera fase es una cantidad de 600 mg (±12%).
9. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la dosis semanal total del compuesto antisentido en la segunda fase es una cantidad de 200 mg (±12%).
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP3483273A1 (en) 2012-10-31 2019-05-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Cancer treatment
CA3226825A1 (en) * 2014-06-19 2015-12-23 Quercis Pharma AG Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent
CA2958524A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Lifesplice Pharma Llc Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof
RS59063B1 (sr) * 2014-10-23 2019-08-30 Singh Biotechnology Llc Antitela sa jednim domenom usmerena protiv intracelularnih antigena
US20180072815A1 (en) 2014-10-23 2018-03-15 Singh Biotechnology, Llc Single Domain Antibodies Directed Against Intracellular Antigens
WO2016062722A1 (en) 2014-10-24 2016-04-28 Astrazeneca Ab Combination
EP3316894A4 (en) 2015-07-02 2019-06-19 City of Hope COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USING PHOSPHOROIDED OLIGODESOXYNUCLEOTIDE AND METHOD OF USE THEREOF
US20170049709A1 (en) 2015-08-21 2017-02-23 Pfizer Inc. Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same
US9990779B2 (en) * 2016-05-13 2018-06-05 Meta Company System and method for modifying virtual objects in a virtual environment in response to user interactions
SG10201607303YA (en) * 2016-09-01 2018-04-27 Agency Science Tech & Res Antisense oligonucleotides to induce exon skipping
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
US10366263B2 (en) * 2016-12-30 2019-07-30 Accenture Global Solutions Limited Object detection for video camera self-calibration
CA3052038C (en) * 2017-01-31 2023-08-01 Curigin Co., Ltd. Nucleic acid simultaneously inhibiting expression of mtor gene and stat3 gene
EP3407613A1 (en) * 2017-05-23 2018-11-28 Thomson Licensing Control of display device content
EP3752613A1 (en) * 2018-02-14 2020-12-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating antisense activity
CN113164440A (zh) 2018-11-30 2021-07-23 贝斯以色列女执事医疗中心有限公司 减少癌症患者的主要血栓事件的组合物和方法
US20220354880A1 (en) 2019-09-30 2022-11-10 Astrazeneca Ab Combination treatment for cancer

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2699808A (en) 1944-10-06 1955-01-18 Mark W Lowe Apparatus for peeling tomatoes
US2699508A (en) 1951-12-21 1955-01-11 Selectronics Inc Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals
US6784290B1 (en) * 1992-10-05 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of ras
JPH08504559A (ja) 1992-12-14 1996-05-14 ハネウエル・インコーポレーテッド 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム
US5656408A (en) 1996-04-29 1997-08-12 Xerox Corporation Coated carrier particles
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
CN1273476C (zh) 1997-09-12 2006-09-06 埃克西康有限公司 寡核苷酸类似物
US6159694A (en) 1999-04-08 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of stat3 expression
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
NZ514348A (en) 1999-05-04 2004-05-28 Exiqon As L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
EP1562971B1 (en) 2002-11-05 2014-02-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
AU2003290598A1 (en) 2002-11-05 2004-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified oligonucleotides for use in rna interference
MXPA05005283A (es) 2002-11-21 2005-07-25 Wyeth Corp Metodos para diagnostico de rcc y otros tumores solidos.
WO2004106356A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Syddansk Universitet Functionalized nucleotide derivatives
US20070213288A1 (en) * 2003-07-17 2007-09-13 University Of South Florida Adenoviral Vector Capable of Infecting Tumor Cells and Eliminating the Function of STAT3
DK1661905T3 (da) 2003-08-28 2012-07-23 Takeshi Imanishi Hidtil ukendte syntetiske nukleinsyrer af N-O-krydsbindingstype
JP5379347B2 (ja) 2003-09-18 2013-12-25 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物
AU2005272912A1 (en) * 2004-08-10 2006-02-23 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
PL2314594T3 (pl) 2006-01-27 2014-12-31 Isis Pharmaceuticals Inc Zmodyfikowane w pozycji 6 analogi bicykliczne kwasów nukleinowych
DK2066684T3 (da) 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
US8748405B2 (en) 2007-01-26 2014-06-10 City Of Hope Methods and compositions for the treatment of cancer or other diseases
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
WO2008109494A1 (en) 2007-03-02 2008-09-12 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting stat3 gene expression and uses thereof
ES2388590T3 (es) 2007-05-30 2012-10-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos con puente aminometileno N-sustituido.
ES2386492T3 (es) 2007-06-08 2012-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos
ES2376507T5 (es) 2007-07-05 2015-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos
EP2190994A2 (en) 2007-09-17 2010-06-02 Intradigm Corporation Compositions comprising stat3 sirna and methods of use thereof
EP2307367B1 (en) * 2008-07-08 2014-09-24 Board of Regents, The University of Texas System Novel inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (stats)
AT507215B1 (de) 2009-01-14 2010-03-15 Boehler Edelstahl Gmbh & Co Kg Verschleissbeständiger werkstoff
HUE042173T2 (hu) 2011-04-01 2019-06-28 Ionis Pharmaceuticals Inc 'Signal transducer and activator of transcription 3' (stat3) expresszió modulálása
US9984408B1 (en) 2012-05-30 2018-05-29 Amazon Technologies, Inc. Method, medium, and system for live video cooperative shopping
EP3483273A1 (en) 2012-10-31 2019-05-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Cancer treatment
US9778708B1 (en) 2016-07-18 2017-10-03 Lenovo Enterprise Solutions (Singapore) Pte. Ltd. Dual sided latching retainer for computer modules

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014070868A1 (en) 2014-05-08
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CA2889630A1 (en) 2014-05-08
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US10619157B2 (en) 2020-04-14
CA2889630C (en) 2020-09-01
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EP2920308A1 (en) 2015-09-23

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