JP6542669B2 - 癌の治療 - Google Patents

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Description

配列表
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、２０１３年３月１２日に作成された１２４ｋｂのサイズのBIOL0216USL2SEQ.txtというタイトルのファイルとして提供される。配列表の電子フォーマット中の情報は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
分野
所定の実施態様において、動物におけるＳＴＡＴ３のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を阻害することによってＢ細胞リンパ腫を治療するための方法、化合物、および組成物をここに提供する。このような方法、化合物、および組成物は、Ｂ細胞リンパ腫または肝細胞癌を治療、予防、または改善するのに有用である。
ＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子：signal transducers and activators of transcription）ファミリータンパク質は、シグナル伝達と転写活性化において二重の役割を果たすＤＮＡ結合タンパク質である。現在、６種の別個のＳＴＡＴファミリーメンバー（ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ４、ＳＴＡＴ５、およびＳＴＡＴ６）と、数種のアイソフォーム（ＳＴＡＴ１α、ＳＴＡＴ１β、ＳＴＡＴ３α、およびＳＴＡＴ３β）がある。ＳＴＡＴの活性は、様々なサイトカインと分裂促進性の刺激によって調節される。サイトカインがその受容体に結合すると、これらの受容体に関連するヤーヌスタンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）の活性化が起こる。それによりＳＴＡＴがリン酸化され、結果として細胞核への転座とＳＴＡＴ応答遺伝子の転写活性化が起こる。ＳＴＡＴの特異的なチロシン残基でのリン酸化によりそれらの活性化が起こり、結果として特異的な遺伝子プロモーター配列に結合するＳＴＡＴのホモ二量体および／またはヘテロ二量体の形成が起こる。ＳＴＡＴの活性化を介するサイトカイン介在事象としては、細胞の増殖および分化、ならびにアポトーシスの予防が挙げられる。
ＳＴＡＴ活性化の特異性は特定のサイトカインに起因しており、すなわち各ＳＴＡＴは、少数の特異的なサイトカインに応答する。また他のサイトカイン以外のシグナル伝達分子、例えば増殖因子も、ＳＴＡＴを活性化することが見出されている。またタンパク質チロシンキナーゼに関連する細胞表面受容体にこれらの因子が結合することによってもＳＴＡＴのリン酸化が起こる。
特に、ＳＴＡＴ３（また急性期応答因子（ＡＰＲＦ））は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、加えて上皮増殖因子（ＥＧＦ）に応答することが見出されている（Darnell, Jr.、J.E.ら、Science、1994、264、1415〜1421）。加えて、ＳＴＡＴ３は、インターフェロンによるシグナル伝達において重要な役割を有することが見出されている（Yang, C.-H.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1998、95、5568〜5572）。ＳＴＡＴ３はＭＡＰＫ経路によって調節される可能性があることを示唆する証拠がある。ＥＲＫ２はセリンのリン酸化を誘導し、さらにＳＴＡＴ３と会合する（Jain, N.ら、Oncogene、1998、17、3157〜3167）。
ＳＴＡＴ３は、ほとんどの細胞型で発現される（Zhong, Z.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1994、91、4806〜4810）。ＳＴＡＴ３は、組織の傷害および炎症に対する応答に関与する遺伝子の発現を誘導する。またＳＴＡＴ３は、ｂｃｌ−２の発現によりアポトーシスを予防することも示されている（Fukada, T.ら、Immunity、1996、5、449〜460）。
近年、形質転換細胞のミトコンドリアでＳＴＡＴ３が検出され、癌細胞と同様に解糖と酸化的リン酸化の活性を助長することが示された（Gough, D.J.ら、Science、2009、324、1713〜1716）。ミトコンドリアにおけるＳＴＡＴ３の阻害は、活性化Ｒａｓによる悪性転換を低減させた。このデータから、Ｒａｓ介在形質転換は、ミトコンドリアの核での役割に加えて、ミトコンドリア中のＳＴＡＴ３に関しても機能を有することが確認されている。
ＳＴＡＴ３の異常発現または構成的発現は、多数の疾患の経過と関連する。
Darnell, Jr.、J.E.ら、Science、1994、264、1415〜1421 Yang, C.-H.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1998、95、5568〜5572 Jain, N.ら、Oncogene、1998、17、3157〜3167 Zhong, Z.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、1994、91、4806〜4810 Fukada, T.ら、Immunity、1996、5、449〜460 Gough, D.J.ら、Science、2009、324、1713〜1716
Ｂ細胞リンパ腫は、臨床的にホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のいずれかに分類されるＢリンパ球の血液細胞癌である。数種のタイプの非ホジキンリンパ腫があるが、そのうち最も一般的なタイプはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）であり、全てのリンパ腫のおよそ３０パーセントを占める。米国では、毎年１００，０００人のうち約７人がＤＬＢＣＬに罹る。
本明細書で示されるいくつかの実施態様は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害は、Ｂ細胞リンパ腫の治療に有用な可能性があるという発見に関する。所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、癌治療剤としてのアンチセンス化合物にしては予想外に低い用量でＤＬＢＣＬなどのＢ細胞リンパ腫を治療するのに有用である。いくつかの実施態様において、本明細書で提供されるＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、Ｂ細胞リンパ腫を有する対象に、週あたり約１５〜７５０ｍｇの範囲の固定した総用量で投与される。所定の実施態様において、本明細書で提供されるＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンス化合物は、Ｂ細胞リンパ腫を有する対象に、対象の体重１キログラムあたり、週あたり約０．２〜３．５ミリグラムのアンチセンス化合物（０．２〜３．５ｍｇ／ｋｇ／週）の範囲で投与される。このような用量範囲は、癌治療としては予想外に低い。比較すると、キャップ結合タンパク質の真核開始因子４Ｅ（ｅＩＦ−４Ｅ）を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであるＬＹ２２７５７９６の第１相試験から、ＬＹ２２７５７９６の最大許容量（ＭＴＤ）および生物学的有効量（ＢＥＤ）は、負荷用量および維持用量レジメン下で１，０００ｍｇであると結論付けられたが、１，０００ｍｇの用量でさえも腫瘍の応答は観察されなかった。（Hong D.S.ら、Clin Cancer Res. 2011 17（20）:6582〜91）。
詳細な説明
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明はいずれも典型的で説明的なものにすぎず、特許請求された発明を限定しないことが理解されよう。本明細書において、単数形の使用は、特に他の規定がない限り複数形を包含する。本明細書で使用されるように、用語「または」の使用は、特に他の指定がない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「〜を包含する（などの）」、加えて他の形態、例えば「は、〜を包含する」および「包含される」などの使用は、非限定的である。また「要素」または「構成要素」などの用語は、特に他の規定がない限り、１つの単位を含む要素および構成要素と、１つより多くのサブユニットを含む要素および構成要素との両方を包含する。
本明細書で使用される章の見出しは単に構成上の目的であり、説明されている主題を限定すると解釈されないものとする。本出願で引用された全ての文書、または文書の一部、例えばこれらに限定されないが、特許、特許出願、物品、書籍、および専門書などは、本明細書で論じられた文書の一部、加えてそれらの全体がこれにより明示的に参照により組み入れられる。
定義
具体的な定義が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および製薬化学と共に使用される学術名、ならびにそれらの手法および技術は、当業界において周知であり一般的に使用されるものである。化学合成、および化学分析には、標準的な技術を使用してもよい。可能な限り、全ての特許、出願、公開された出願および他の出版物、国立バイオテクノロジー情報センター（ＮＣＢＩ：National Center for Biotechnology Information）などのデータベースから入手可能なＧＥＮＢＡＮＫ受託番号および関連する配列情報、ならびに本明細書で説明される開示の全体で記載された他のデータは、本明細書で論じられた文書の一部、加えてそれらの全体として参照により組み入れられる。
特に他の指定がない限り、以下の用語は以下の意味を有する。
「２’−デオキシヌクレオシド」は、２’−Ｈフラノシル糖部分を含むヌクレオシドを意味し、例えばデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）で天然に存在することが見出されている。所定の実施態様において、２’−デオキシヌクレオシドは、改変された核酸塩基を含んでいてもよいし、またはＲＮＡ核酸塩基（例えばウラシル）を含んでいてもよい。
「２’−Ｏ−メトキシエチル」（また２’−ＭＯＥおよび２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）は、フロシル環の２’位におけるＯ−メトキシ−エチルの改変を指す。２’−Ｏ−メトキシエチルで改変された糖は、改変された糖である。
「２’−ＭＯＥヌクレオシド」（また２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシド）は、２’−ＭＯＥで改変された糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「２’−置換ヌクレオシド」は、２’位にＨまたはＯＨ以外の置換基を含むヌクレオシドを意味する。特に他の指定がない限り、２’−置換ヌクレオシドは、二環式ヌクレオシドではない。
「５’−メチルシトシン」は、５’位に結合したメチル基で改変されたシトシンを意味する。５−メチルシトシンは、改変された核酸塩基である。
「約」は、投与量に適用される場合、値の±１２％以内であることを意味する。例えば、「用量が、約１５〜７５０ｍｇの範囲の量である」と述べられる場合、これは、その用量が１３〜８４０ｍｇの範囲の量であることを意味する。他の例において、用量が「約５０ｍｇ」の量であると述べられる場合、これは、その用量は４４ｍｇから５６ｍｇであってもよいことを意味する。「約」は、活性レベルに適用される場合、値の±１０％以内であることを意味する。例えば、「化合物、がＳＴＡＴ３の少なくとも約７０％の阻害をもたらした」と述べられる場合、これは、ＳＴＡＴ３レベルが６３％〜７７％の範囲で阻害されることを意味する。
「活性薬剤」は、個体に投与されると治療的有用性をもたらす医薬組成物の形態の物質または複数の物質を意味する。例えば、所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性薬剤である。
「活性標的領域」または「標的領域」は、１種またはそれより多くの活性アンチセンス化合物が標的化する領域を意味する。「活性アンチセンス化合物」は、標的の核酸レベルまたはタンパク質レベルを低減させるアンチセンス化合物を意味する。
「付随して投与される（administered concomitantly）」は、患者において２種の物質の薬理効果を同時に出現させるあらゆる形式の２種の物質の共投与(co-administration)を指す。付随投与では、必ずしも両方の物質が単一の医薬組成物で、同じ剤形で、または同じ投与経路によって投与されなくてもよい。両方の物質の作用そのものが必ずしも同時に出現しなくてもよい。これらの作用は単に所定期間重複していればよく、必ずしも同一の期間存在していなくてもよい。
「投与」は、個体に薬剤を提供することを意味し、例えば、これらに限定されないが、医療専門家による投与、および自己投与が挙げられる。
「改善」は、関連する疾患、障害、または状態のインジケーター、徴候、または症状のうち少なくとも１つを低減することを指す。インジケーターの重症度は、当業者公知の主観的または客観的な測定によって決定されてもよい。
「動物」は、ヒトまたはヒト以外の動物を指し、例えば、これらに限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ならびにヒト以外の霊長類、これらに限定されないが、サルおよびチンパンジーなどを包含する。
「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに起因する、あらゆる検出可能または測定可能な活性を意味する。所定の実施態様において、アンチセンス活性とは、標的核酸またはこのような標的核酸によってコードされたタンパク質の量または発現を減少させることである。
「アンチセンス化合物」は、水素結合を介した標的核酸へのハイブリダイゼーションを受けることが可能なオリゴマー化合物を意味する。アンチセンス化合物の例としては、一本鎖および二本鎖化合物、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、およびｓｈＲＮＡが挙げられる。
「アンチセンス阻害」は、アンチセンス化合物非存在下における標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した場合、標的核酸に相補的なアンチセンス化合物の存在下で標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルが低減していることを意味する。
「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域またはセグメントへのハイブリダイゼーションを許容する核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。
「二環式糖（bicyclic sugar）」は、２つの原子の架橋形成によって改変されたフロシル環を意味する。二環式糖は、改変された糖である。
「二環式ヌクレオシド（bicyclic nucleoside）」（またＢＮＡ）は、糖の環の２つの炭素原子を連結して二環式環系を形成する架橋を含む糖部分を有するヌクレオシドを意味する。所定の実施態様において、架橋は、４’−炭素と糖の環の２’−炭素とを連結する。
「キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のどちらかの末端に取り入れられた化学修飾を意味する。
「ｃＥｔ」または「拘束エチル（constrained ethyl）」は、４’−炭素と２’−炭素とを連結する架橋を含む糖部分を有する二環式ヌクレオシドを意味し、ここで架橋は、式：４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’を有する。
「拘束エチルヌクレオシド」（またｃＥｔヌクレオシド）は、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。
「化学的に別種の領域」は、同じアンチセンス化合物の別の領域とは何らかの方法で化学的に異なっているアンチセンス化合物の領域を指す。例えば、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は、２’−Ｏ−メトキシエチル改変を含まないヌクレオチドを有する領域とは化学的に別種である。
「キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも２つの化学的に別種の領域を有するアンチセンス化合物を意味する。
「共投与」は、個体に２種またはそれより多くの薬剤を投与することを意味する。２種またはそれより多くの薬剤は、単一の医薬組成物の形態であってもよいし、または別個の医薬組成物の形態であってもよい。２種またはそれより多くの薬剤のそれぞれは、同一または異なる投与経路を介して投与されてもよい。共投与は、並行投与または連続投与を包含する。
「相補性」は、第一の核酸の核酸塩基と第二の核酸の核酸塩基とが対を形成する能力を意味する。
「連続した核酸塩基」は、互いに直接隣接した核酸塩基を意味する。
「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要かまたは望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注射用組成物中の希釈剤は、液体、例えば食塩水であってもよい。
「用量」は、単回用量で、または特定の期間にわたり提供される薬剤の特定の量を意味する。所定の実施態様において、用量は、１回、２回、またはそれより多くのボーラス、錠剤、または注射で投与されてもよい。例えば、皮下投与が望ましい所定の実施態様において、望ましい用量が１回の注射では容易に供給できない体積を要するので、望ましい用量を達成するために２回またはそれより多くの注射を使用してもよい。所定の実施態様において、薬剤は、長期間にわたり、または連続的に点滴で投与される。用量は、時間、日、週、または月あたりの薬剤の量として述べられる場合がある。所定の実施態様において、単回用量とは、対象にへの１回の用量の投与、および１回のみの用量の投与を意味する。
「投薬量単位」は、薬剤が提供される形態を意味する。所定の実施態様において、投薬量単位は、凍結乾燥したＩＳＩＳ４８１４６４を含有するバイアルである。所定の実施態様において、投薬量単位は、再溶解したＩＳＩＳ４８１４６４を含有するバイアルである。
「投与レジメン」は、１種またはそれより多くの望ましい作用が達成されるように設計された用量の組み合わせである。所定の実施態様において、投与レジメンは、迅速に治療効果がもたらされるように設計される。
「継続時間」は、活性または事象が継続する期間を意味する。例えば、負荷期間の継続時間とは、負荷用量が投与される期間である。例えば、維持期間の継続時間とは、維持用量が投与される期間である。
「有効量」は、そのような物質が必要な個体において望ましい生理学的結果を引き起こすのに十分な活性薬剤の量を意味する。有効量は、治療しようとする個体の健康状態および身体的な状態、治療しようとする個体の分類学上の群、組成物の配合、個体の病状の評価、および他の関連要因に応じて個体ごとに異なっていてもよい。
「第一の期間」は、投与が開始されて、標的組織で薬剤の定常状態の濃度が必ずではないが達成可能な投与期間を意味する。「第二の期間」は、「第一の期間」後の投与期間を意味する。所定の実施態様において、第一の期間および第二の期間の用量または週あたりの総用量は異なる。
「完全に相補的な」または「１００％相補的な」は、第一の核酸の各核酸塩基が、第二の核酸において相補的な核酸塩基を有することを意味する。所定の実施態様において、第一の核酸は、アンチセンス化合物であり、標的核酸は、第二の核酸である。
「ギャップマー」は、ＲＮアーゼＨ切断の土台となる複数のヌクレオシドを有する内部領域が、１つまたはそれより多くのヌクレオシドを有する外部領域間に配置されているキメラアンチセンス化合物を意味し、ここで内部領域を構成するヌクレオシドは、外部領域を構成するヌクレオシドまたは複数のヌクレオシドとは化学的に別種である。内部領域は、「ギャップ」と称することもあり、外部領域は、「ウィング」と称することもある。
「ギャップ拡張」は、１から６個のヌクレオシドを有する５’および３’ウィングセグメント間に直接隣接して配置された１２個またはそれより多くの連続した２’−デオキシリボヌクレオシドのギャップセグメントを有するキメラアンチセンス化合物を意味する。
「ＨＣＣ」は、肝細胞癌を意味する。これは肝癌の最も一般的な形態であり、悪性肝癌とも称される。
「ハイブリダイゼーション」は、相補的核酸分子のアニーリングを意味する。所定の実施態様において、相補的核酸分子は、アンチセンス化合物および標的核酸を包含する。
「過剰増殖性の疾患」は、迅速または過剰な細胞の増殖および複製を特徴とする疾患を意味する。過剰増殖性の疾患の例としては、癌、例えば癌腫、肉腫、リンパ腫、および白血病、加えて付随する悪性疾患および転移が挙げられる。
「過剰増殖性の疾患の危険性がある動物を同定すること」は、過剰増殖性の疾患を有すると診断された動物を同定すること、または過剰増殖性の疾患を発症しやすい動物を同定することを意味する。過剰増殖性の疾患を発症しやすい個体は、過剰増殖性の疾患に関する１つまたはそれより多くの危険因子を有する個体を包含し、このような危険因子としては、高齢；他の過剰増殖性の疾患の病歴；喫煙歴；日光および／または電離放射線への曝露歴；以前に所定の化学物質と接触していること、特に連続的な接触；過去または現在の所定ウイルスおよび細菌の感染；以前または現在の所定のホルモン療法の使用；遺伝学的素因；アルコール摂取；および所定の生活様式の選択、例えば粗食、身体運動の不足、および／または過体重などが挙げられる。このような同定は、個体の病歴の評価、および標準的な臨床テストまたは評価などのあらゆる方法で達成できる。
「直接隣接した」は、直接隣接した要素間に介在する要素がないことを意味する。
「ＳＴＡＴ３を阻害すること」は、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのＳＴＡＴ３アンチセンス化合物の非存在下におけるＳＴＡＴ３のｍＲＮＡの発現および／またはタンパク質のレベルと比較して、ＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのＳＴＡＴ３アンチセンス化合物の存在下でＳＴＡＴ３のｍＲＮＡの発現および／またはタンパク質のレベルを低減させることを意味する。
「個体」は、治療（治療）または療法に関して選択されたヒトまたはヒト以外の動物を意味する。
「ヌクレオシド間結合」は、ヌクレオシド間の化学結合を指す。
「ＩＳＩＳ４８１４６４」は、配列番号１２として本明細書に取り入れられる核酸塩基配列「ＣＴＡＴＴＴＧＧＡＴＧＴＣＡＧＣ」を有するＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチドを意味し、ここで各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンは５−メチルシトシンであり、ヌクレオシド１〜３および１４〜１６のそれぞれはｃＥｔ部分を含む。ＩＳＩＳ４８１４６４は、配列番号１として本明細書に取り入れられるＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿１３９２７６．２の配列の核酸塩基３０１６〜３０３１に相補的である。
「連結されたヌクレオシド」は、一緒に結合した隣接するヌクレオシドを意味する。
「負荷期間」は、投与が開始されて、標的組織で薬剤の定常状態の濃度が達成される投与期間を意味する。例えば、負荷期間は、肝臓中でアンチセンスオリゴヌクレオチドの定常状態の濃度が達成される投与期間である。
「維持期間」は、標的組織における薬剤の定常状態の濃度が達成された後の投与期間を意味する。例えば、維持期間は、肝臓中でアンチセンスオリゴヌクレオチドの定常状態の濃度が達成された後の投与期間である。
「ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」は、第一の核酸の核酸塩基が、第二の核酸または標的核酸の対応する核酸塩基と対形成できない場合を指す。
「改変されたヌクレオシド間結合」は、天然に存在するヌクレオシド間の結合（すなわちヌクレオシド間のホスホジエステル結合）において置換またはそれからの何らかの変化を有することを指す。
「改変された核酸塩基」は、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、またはウラシル以外のあらゆる核酸塩基を指す。「未改変核酸塩基」は、プリン塩基のアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、およびピリミジン塩基のチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、およびウラシル（Ｕ）を意味する。
「改変されたヌクレオチド」は、独立して、改変された糖部分、改変されたヌクレオシド間結合、または改変された核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。「改変されたヌクレオシド」は、独立して、改変された糖部分または改変された核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。
「改変されたオリゴヌクレオチド」は、改変されたヌクレオシド間結合、改変された糖、および／または改変された核酸塩基を含むオリゴヌクレオチドを意味する。
「改変された糖」は、天然の糖における置換またはそれからの変化を有することを指す。
「モチーフ」は、アンチセンス化合物における化学的に別種の領域のパターンを意味する。
「天然に存在するヌクレオシド間結合」は、３’と５’のホスホジエステル結合を意味する。
「天然の糖部分」は、ＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）中に見出される糖を意味する。
「核酸」は、モノマーヌクレオチドで構成される分子を指す。核酸は、リボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、二本鎖核酸、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、およびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を包含する。
「核酸塩基」は、別の核酸の塩基と対形成可能な複素環式部分を意味する。
「核酸塩基配列」は、全ての糖、結合、または核酸塩基の改変を考慮に入れない連続した核酸塩基の配列を意味する。
「ヌクレオシド」は、糖に連結した核酸塩基を意味する。
「ヌクレオシド模倣物」は、例えばモルホリノ、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、ビシクロまたはトリシクロ糖模倣物、例えば非フラノース糖単位を有するヌクレオシド模倣物などの、オリゴマー化合物の１つまたはそれより多くの位置で、糖または糖および塩基を置き換えるのに使用される構造を包含し、必ずしも結合ではなくてもよい。ヌクレオチド模倣物は、例えばペプチド核酸またはモルホリノ（−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または他の非ホスホジエステル結合で連結されたモルホリノ）などの、オリゴマー化合物の１つまたはそれより多くの位置でヌクレオシドおよび結合を置き換えるのに使用される構造を包含する。糖の代替物は、それより多少広義の用語であるヌクレオシド模倣物と重複するが、糖単位（フラノース環）の置き換えのみを示すことが意図される。本明細書で提供されるテトラヒドロピラニル環は、フラノース糖基がテトラヒドロピラニル環系で置き換えられている糖の代替物の説明的な例である。
「ヌクレオチド」は、リン酸基がヌクレオシドの糖部分に共有結合で連結されたヌクレオシドを意味する。
「オフターゲット作用（off-target effect）」は、意図した標的核酸以外の遺伝子のＲＮＡまたはタンパク質発現の調節に関連する不要なまたは有害な生物学的作用を指す。
「オリゴマー化合物」または「オリゴマー」は、核酸分子の少なくとも１つの領域にハイブリダイズできる連結されたモノマーサブユニットのポリマーを意味する。
「オリゴヌクレオチド」は、連結されたヌクレオシドのポリマーを意味し、ここで連結されたヌクレオシドのそれぞれは、互いに独立して改変されていてもよいし、または改変されていななくてもよい。
「非経口投与」は、注射（例えば、ボーラス注射）または点滴を介した投与を意味する。非経口投与は、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹膜内投与、または頭蓋内投与、例えば髄腔内もしくは脳室内投与を包含する。
「ペプチド」は、少なくとも２つのアミノ酸をアミド結合で連結することにより形成された分子を意味する。ペプチドは、ポリペプチドおよびタンパク質を指す。
「医薬組成物」は、個体への投与に好適な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は、１種またはそれより多くの活性薬剤および滅菌水溶液を含んでいてもよい。所定の実施態様において、医薬組成物は、所定の細胞株での自由取り込みアッセイ（free uptake assay）において活性を示す。
「薬学的に許容される誘導体」は、本明細書で説明される化合物の医薬的に許容される塩、コンジュゲート、プロドラッグまたは異性体を包含する。
「医薬的に許容される塩」は、アンチセンス化合物の生理学的および医薬的に許容される塩を意味し、すなわち親のオリゴヌクレオチドの望ましい生物活性を保持し、そこに望ましくない毒物学的作用を付与しない塩を意味する。
「ホスホロチオエート結合」は、架橋していない酸素原子のうち１つを硫黄原子と置き換えることによってホスホジエステル結合を改変してなるヌクレオシド間結合を意味する。ホスホロチオエート結合（Ｐ＝Ｓ）は、改変されたヌクレオシド間結合である。
「部分」は、核酸の規定数の連続した（すなわち連結された）核酸塩基を意味する。所定の実施態様において、部分は、標的核酸の規定数の連続した核酸塩基である。所定の実施態様において、部分は、アンチセンス化合物の規定数の連続した核酸塩基である。
「予防する」は、分レベルの期間から無期限にわたり疾患、障害、または状態の発病または発症を遅らせたりまたは未然に防いだりすることを指す。また予防は、疾患、障害、または状態を発症する危険を低減させることも意味する。
「プロドラッグ」は、内因性酵素または他の化学物質もしくは状態の作用によってそれらの体内または細胞内で活性型に変換される不活性型で調製される治療剤を意味する。
「副作用」は、望ましい作用以外の、治療に起因する生理学的応答を意味する。所定の実施態様において、副作用としては、注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝臓毒性、腎臓毒性、中枢神経系異常、筋障害、および倦怠感が挙げられる。例えば、アミノトランスフェラーゼの血清レベルの増加は、肝臓毒性または肝機能異常の指標である可能性がある。例えば、ビリルビンの増加は、肝臓毒性または肝機能異常の指標である可能性がある。
「シグナル伝達兼転写活性化因子３（Signal Transducer and Activator of Transcription 3）核酸」または「ＳＴＡＴ３核酸」は、ＳＴＡＴ３をコードするあらゆる核酸を意味する。例えば、所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸は、ＳＴＡＴ３をコードするＤＮＡ配列、ＳＴＡＴ３をコードするＤＮＡ（イントロンおよびエキソンを含むゲノムＤＮＡを包含する）から転写されたＲＮＡ配列、およびＳＴＡＴ３をコードするｍＲＮＡ配列を包含する。「ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡ」は、ＳＴＡＴ３タンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。
「一本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖にハイブリダイズしていないオリゴヌクレオチドを意味する。
「特異的にハイブリダイゼーション可能な」は、特異的結合が望ましい条件下で、すなわちインビボのアッセイおよび治療的治療の場合では生理学的条件下で、アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸との間に望ましい作用を誘導するのに十分な程度の相補性を有し、同時に非標的核酸には最小の作用しか示さないかまたは作用を示さないアンチセンス化合物を指す。
「対象」は、治療（治療）または療法に関して選択されたヒトを意味する。
「〜を標的とすること」または「標的化」は、標的核酸に特異的にハイブリダイズして望ましい作用を誘導すると予想されるアンチセンス化合物を設計および選択するプロセスを意味する。
「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」、「標的ｍＲＮＡ」、および「標的ＲＮＡ転写」は全て、アンチセンス化合物による標的化が可能な核酸を指す。
「標的セグメント」は、アンチセンス化合物によって標的化された標的核酸のヌクレオチド配列を意味する。「５’標的部位」は、標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は、標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。
「治療的有効量」は、個体に治療的有用性をもたらす薬剤の量を意味する。
「治療（治療）する」は、医薬組成物を投与して、疾患、障害、または状態の変化または向上を達成することを指す。
「未改変ヌクレオチド」は、天然に存在する核酸塩基、糖部分、およびヌクレオシド間結合で構成されたヌクレオチドを意味する。所定の実施態様において、未改変ヌクレオチドは、ＲＮＡヌクレオチド（すなわちβ−Ｄ−リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（すなわちβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド）である。
所定の実施態様
所定の形態において、対象にＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤を投与することを含む、対象における癌の治療方法が提供される。所定の実施態様において、癌は、Ｂ細胞リンパ腫または肝細胞癌（ＨＣＣ）である。
所定の形態において、対象にＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤を投与することを含む、対象におけるＢ細胞リンパ腫の治療方法が提供される。
所定の形態において、週あたりの用量のヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を対象に投与することを含む、対象におけるＢ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌の治療方法が提供され、ここで用量は、対象の体重１キログラムあたり、週あたり約０．２〜３．５ミリグラムのアンチセンス化合物（０．２〜３．５ｍｇ／ｋｇ／週）を含む。所定の実施態様において、上記用量は、対象の体重１キログラムあたり、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、または約３．５ｍｇのアンチセンス化合物である。所定の実施態様において、上記用量は、対象の体重１キログラムあたり約１．５〜３．５ミリグラムのアンチセンス化合物（１．５〜３．５ｍｇ／ｋｇ／週）を含む。所定の実施態様において、上記用量は、対象の体重１キログラムあたり、週あたり２．０ミリグラム（２．０ｍｇ／ｋｇ／週）のアンチセンス化合物である。所定の実施態様において、上記用量は、癌を治療するのに効果的であり、許容できる忍容性がある。上記用量は、少なくとも１〜５２週間、少なくとも１〜１０週間、少なくとも１〜７週間、少なくとも１〜５週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、または 少なくとも７週間にわたり投与できる。所定の実施態様において、上記用量は、週あたり１、２、３、４、５、６、または７回対象に投与できる。所定の実施態様において、上記用量は、週あたり１〜６回対象に投与される。いくつかの実施態様において、上記用量は、第一週中に６回、それに続いて各週１回投与できる。所定の実施態様において、対象の体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物の単回用量を投与することを含み、ここで単回用量は、約１５〜２５０ｍｇの範囲の量の化合物を含む。所定の実施態様において、単回用量は、約１００〜２５０ｍｇの範囲の量の化合物を含む。所定の実施態様において、単回用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇのいずれかの量である。所定の実施態様において、上記用量は、癌を治療するのに効果的であり、許容できる忍容性がある。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、週あたりの総用量のヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで週あたりの総用量は、週あたり約１５〜７５０ｍｇの範囲の化合物の量を含む。所定の実施態様において、週あたりの総用量は、週あたり約１００〜７５０ｍｇの範囲の化合物の量を含む。所定の実施態様において、週あたりの総用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇのいずれかの量である。所定の実施態様において、上記用量は、癌を治療するのに効果的であり、許容できる忍容性がある。週あたりの総用量は、週あたりの総用量が約７５０ｍｇを超えないように、１週間以内に２、３、４、５、６、または７回の等しい用量で投与されてもよい。所定の実施態様において、週あたりの総用量は、１週間以内に３回の等しい用量で投与される。上述の週あたりの総用量範囲は、単に対象の体重、例えば対象の理想体重で週あたりの総用量を割ることによって対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述の週あたりの総用量を割る場合、所定の実施態様において、週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）〜７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）の量として表すことができる。所定の実施態様において、週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約２７５ｍｇ／７０ｋｇ（３．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約３００ｍｇ／７０ｋｇ（４．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３２５ｍｇ／７０ｋｇ（４．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約３５０ｍｇ／７０ｋｇ（５．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約３７５ｍｇ／７０ｋｇ（５．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４００ｍｇ／７０ｋｇ（５．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約４２５ｍｇ／７０ｋｇ（６．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約４５０ｍｇ／７０ｋｇ（６．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４７５ｍｇ／７０ｋｇ（６．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約５００ｍｇ／７０ｋｇ（７．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約５２５ｍｇ／７０ｋｇ（７．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約５５０ｍｇ／７０ｋｇ（７．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約５７５ｍｇ／７０ｋｇ（８．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約６００ｍｇ／７０ｋｇ（８．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約６２５ｍｇ／７０ｋｇ（８．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約６５０ｍｇ／７０ｋｇ（９．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約６７５ｍｇ／７０ｋｇ（９．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約７００ｍｇ／７０ｋｇ（１０．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約７２５ｍｇ／７０ｋｇ（１０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、または約７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の形態において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
最初の１〜１０週間にわたり週あたり約１５〜７５０ｍｇの範囲の総用量を含む負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり週あたり１５〜２５０ｍｇの範囲の総用量を含む維持期間
を含む。
所定の実施態様において、負荷期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間である。所定の実施態様において、負荷期間は、１週間以内に２、３、４、５、６、または７回の等しい用量で化合物を投与することを含む。所定の実施態様において、負荷期間は、１週間以内に３回の等しい用量で化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、負荷期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇのいずれかの量である。上述した負荷期間中の週あたりの総用量範囲は、単に対象の体重、例えば対象の理想体重で週あたりの総用量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述した負荷期間中の週あたりの総用量を割る場合、所定の実施態様において、週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）〜７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）の量として表すことができる。所定の実施態様において、負荷期間中の週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約２７５ｍｇ／７０ｋｇ（３．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約３００ｍｇ／７０ｋｇ（４．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３２５ｍｇ／７０ｋｇ（４．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約３５０ｍｇ／７０ｋｇ（５．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約３７５ｍｇ／７０ｋｇ（５．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４００ｍｇ／７０ｋｇ（５．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約４２５ｍｇ／７０ｋｇ（６．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約４５０ｍｇ／７０ｋｇ（６．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４７５ｍｇ／７０ｋｇ（６．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約５００ｍｇ／７０ｋｇ（７．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約５２５ｍｇ／７０ｋｇ（７．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約５５０ｍｇ／７０ｋｇ（７．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約５７５ｍｇ／７０ｋｇ（８．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約６００ｍｇ／７０ｋｇ（８．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約６２５ｍｇ／７０ｋｇ（８．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約６５０ｍｇ／７０ｋｇ（９．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約６７５ｍｇ／７０ｋｇ（９．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約７００ｍｇ／７０ｋｇ（１０．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約７２５ｍｇ／７０ｋｇ（１０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、または約７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、維持期間は、１週間以内に２、３、４、５、６、または７回の等しい用量で化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、維持期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇのいずれかの量である。所定の実施態様において、維持期間中の週あたりの総用量は、週あたりの単回用量として投与される。上述した維持期間中の週あたりの総用量範囲は、単に対象の体重、例えば対象の理想体重で週あたりの総用量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述した週あたりの総用量を割る場合、所定の実施態様において、維持期間中の週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）〜２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）の量として表すことができる。所定の実施態様において、週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、または約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
約６、７、８、９、または１０週間の負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり約２ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む維持期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫などの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
約６、７、８、９、または１０週間にわたる約３〜４ｍｇ／ｋｇ／週の範囲の用量を含む負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり約２ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む維持期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
約８週間にわたり約３ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり約２ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む維持期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
最初の１〜１０週間にわたり週あたり約１５〜７５０ｍｇの範囲の総用量を含む第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり週あたり１５〜２５０ｍｇの範囲の総用量を含む第二の期間
を含む。
所定の実施態様において、第一の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、または５週間である。所定の実施態様において、第一の期間は、１週間以内に２、３、４、５、６、または７回の等しい用量で化合物を投与することを含む。所定の実施態様において、第一の期間は、１週間以内に３回の等しい用量で化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、第一の期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇのいずれかの量である。上述した第一の期間中の週あたりの総用量範囲は、単に対象の体重、例えば対象の理想体重で週あたりの総用量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで第一の期間における上述した週あたりの総用量を割る場合、所定の実施態様において、週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）〜７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）の量として表すことができる。所定の実施態様において、第一の期間中の週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約２７５ｍｇ／７０ｋｇ（３．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約３００ｍｇ／７０ｋｇ（４．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３２５ｍｇ／７０ｋｇ（４．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約３５０ｍｇ／７０ｋｇ（５．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約３７５ｍｇ／７０ｋｇ（５．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４００ｍｇ／７０ｋｇ（５．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約４２５ｍｇ／７０ｋｇ（６．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約４５０ｍｇ／７０ｋｇ（６．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４７５ｍｇ／７０ｋｇ（６．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約５００ｍｇ／７０ｋｇ（７．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約５２５ｍｇ／７０ｋｇ（７．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約５５０ｍｇ／７０ｋｇ（７．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約５７５ｍｇ／７０ｋｇ（８．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約６００ｍｇ／７０ｋｇ（８．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約６２５ｍｇ／７０ｋｇ（８．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約６５０ｍｇ／７０ｋｇ（９．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約６７５ｍｇ／７０ｋｇ（９．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約７００ｍｇ／７０ｋｇ（１０．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約７２５ｍｇ／７０ｋｇ（１０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、または約７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、第二の期間は、１週間以内に２、３、４、５、６、または７回の等しい用量で化合物を投与することを含む。いくつかの実施態様において、第二の期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇのいずれかの量である。所定の実施態様において、第二の期間中の週あたりの総用量は、週あたりの単回用量として投与される。上述した第二の期間中の週あたりの総用量範囲は、単に対象の体重、例えば対象の理想体重で週あたりの総用量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述した週あたりの総用量を割る場合、所定の実施態様において、第二の期間中の週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）〜２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）の量として表すことができる。所定の実施態様において、週あたりの総用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、または約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
約６、７、８、９、または１０週間にわたる第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり約２ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む第二の期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
約６、７、８、９、または１０週間にわたり約３〜４ｍｇ／ｋｇ／週の範囲の用量を含む第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり約２ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む第二の期間を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、本方法は、Ｂ細胞リンパ腫またはＨＣＣなどの癌を有する対象に、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含み、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
約８週間にわたり約３ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも１週間にわたり約２ｍｇ／ｋｇ／週の用量を含む第二の期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
上記実施態様のいずれかにおいて、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。所定の形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、およびリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。所定の実施態様において、非ホジキンＢ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
上記実施態様のいずれかにおいて、Ｂ細胞リンパ腫は、ホジキンＢ細胞リンパ腫である。
前述の実施態様のいずれかにおいて、アンチセンス化合物の上記用量を投与することは、対象における腫瘍のサイズまたは腫瘍の体積を低減させる。所定の実施態様において、アンチセンス化合物の上記用量を投与することは、対象の生存を延長させる。所定の実施態様において、アンチセンス化合物の上記用量を投与することは、対象におけるＢ細胞リンパ腫などの癌を治療する。上記実施態様のいずれかにおいて、本方法は、対象において、癌を治療するのに効果的であり、許容できる忍容性がある。
所定の前述の実施態様において、対象にアンチセンス化合物を投与する前に、対象は、Ｂ細胞リンパ腫などの癌を有すると同定されている。所定の実施態様において、Ｂ細胞リンパ腫などの癌を有すると同定された対象は、第一選択の治療レジメンなどの抗癌の治療を受けたか、または現在受けている。例えば、所定の実施態様において、第一選択の治療レジメンは、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン（hydroxydanuorubicin）、オンコビン（ビンクリスチン）、プレドニゾンまたはブレドニゾロン（ＣＨＯＰ）の組み合わせである。所定の実施態様において、第一選択の治療レジメンは、リツキシマブとＣＨＯＰとの組み合わせ（Ｒ−ＣＨＯＰ）である。所定の実施態様において、対象は、ＣＨＯＰおよび／またはＲ−ＣＨＯＰなどの第一選択の治療レジメンに治療抵抗性を有する。
前述の実施態様のいずれかにおいて、アンチセンス化合物は、配列番号１の核酸塩基３００８〜３０３３の等しい長さの部分に相補的な少なくとも１２個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、ここで核酸塩基配列は、配列番号１に相補的である。
前述の実施態様のいずれかにおいて、アンチセンス化合物は、配列番号１の核酸塩基３０１６〜３０３１の等しい長さの部分に相補的な少なくとも１２個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、ここで核酸塩基配列は、配列番号１に相補的である。
前述の実施態様のいずれかにおいて、アンチセンス化合物は、配列番号２の核酸塩基６４７６〜６４９１の等しい長さの部分に相補的な少なくとも１２個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、ここで核酸塩基配列は、配列番号２に相補的である。
前述の実施態様のいずれかにおいて、アンチセンス化合物は、配列番号１の核酸塩基２５０〜２８６；２５０〜２８５；２６４〜２８５；２６４〜２８２；７２８〜７４５；７２９〜７４５；７２９〜７４４；７８７〜８０３；８６７〜８８３；９５５〜９７８；１１４６〜１１７０；１８９６〜１９２０；１８９９〜１９２０；１８９９〜１９１９；１８９９〜１９１８；１８９９〜１９１６；１９０１〜１９１６；１９４６〜１９６３；１９４７〜１９６３；２１５５〜２２０５；２１５５〜２１８７；２１５６〜２１７９；２２０４〜２２２１；２６８１〜２６９６；２６９９〜２７１６；３００１〜３０３３；３００８〜３０３３、３０１０〜３０３３、３０１０〜３０３２、３０１５〜３０３３、３０１５〜３０３２、３０１５〜３０３１、３０１６〜３０３３、３０１６〜３０３２、３０１６〜３０３３；３４５２〜３４９９；３４６０〜３４７６；３５８３〜３６０８；３５９１〜３６１６；３５９５〜３６１５；３５９５〜３６１４；３５９５〜３６１２；３６７５〜３７０６；３７１３〜３７９０；３７１５〜３７３５；３８３３〜３８７８；３８８９〜３９３２；３９７７〜４０１２；４０６７〜４１００；４２２５〜４２５６；４２３４〜４２５２；４２３５〜４２５２；４２３５〜４２５１；４２３６〜４２５２；４３０６〜４３４１；４４３１〜４４５６；４４３９〜４４５４；４４７１〜４５１０；４４８８〜４５０５；４５３０〜４５５８；４５３９〜４５７２；４５４１〜４５５８；４６３６〜４８０１；４７８２〜４７９６；４８００〜４８２３；４８１１〜４８４７；４８１３〜４８５９；４８１３〜４８１５；４８１３〜４８３１；４８２７〜４８５９；４８２７〜４８４４；または４８４２〜４８５９の等しい長さの部分に相補的な少なくとも１２個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、ここで改変されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１に相補的である。
前述の実施態様のいずれかにおいて、アンチセンス化合物は、配列番号２の核酸塩基２６６８〜２６８８；２７０３〜２７２０；５０００〜５０２１；５００１〜５０１７；５６９７〜５７２２；５６９９〜５７１６；６４７５〜６４９０；６４７５〜６４９１；６４７６〜６４９１；７６８２〜７７０５；８０７８〜８０９７；８０７９〜８０９５；９８６２〜９８１１；９８７０〜９８９７；９８７５〜９８９３；９８７５〜９８９１；９８７７〜９８９３；１１６９９〜１１７１９；１２３４２〜１２３６６；１２３４５〜１２３６４；１２３４６〜１２３６４；１２３４７〜１２３６４；１２３５３〜１２３８０；１２３５７〜１２３７６；１２３５８〜１２３７６；１２３５８〜１２３７３；１２３６０〜１２３７６；１４１２８〜１４１４８；１６８６３〜１６８８３；４６０９１〜４６１１１；５０６９２〜５０７０９；５０６９３〜５０７０９；５０６９３〜５０７０８；６１３２５〜６１３４９；６６１３３〜６６１５７；６６１３６〜６６１５７；６６１３６〜６６１５５；６６１３６〜６６１５３；６６１３８〜６６１５３；６６１８４〜６６２００；６７０６７〜６７０８３；４１７１〜７４２２０；７４１９９〜７４２２０；７４２０２〜７４２２０；７４１７１〜７４２１９；７４１９９〜７４２１９；７４２０２〜７４２１９；７４１７１〜７４２１８；７４１９９〜７４２１８；７４２０２〜７４２１８；７４７２３〜７４７６８；７４７６４〜７４８０３；７４７８２〜７４８０２；７４７８２〜７４８０１；７４７８２〜７４８００；７４７８２〜７４７９９；７４７８３〜７４８０２；７４７８３〜７４８０１；７４７８３〜７４８００；７４７８３〜７４７９９；７４８６２〜７４８９３；７４９００〜７４９７７；７４９０２〜７４９２２；７４９０２〜７４９２０；７５０７０〜７５１１９；７５１６４〜７５１９９；７５２５４〜７５２８７；７５４１２〜７５４４３；７５４２１〜７５４３９；７５４２２〜７５４３９；７５４２２〜７５４３８；７５４２３〜７５４３９；７５４２３〜７５４３８；７５４９３〜７５５２８；７５６１６〜７５６４３；７５６２６〜７５６４１；７５６５８〜７５６９９；７５６７６〜７５６９２；７５７１７〜７５７４５；７５７２６〜７５７５９；７５７２６〜７５７４５；７５７２７〜７５７４５；７５７２８〜７５７４５；７５８３１〜７５９８８；７５８５２〜７５９６９；７５９６９〜７５９８４；７５９８７〜７６０５６；７６０００〜７６０４６；７６０００〜７６０３２；７６０００〜７６０１８；７６０１４〜７６０４６；７６０１４〜７６０３２；７６０２９〜７６０４６；または７６０３１〜７６０４６の等しい長さの部分に相補的な少なくとも１２個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する１２〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、ここで改変されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号２に相補的である。
所定の実施態様において、改変されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、配列番号１２の配列を含むか、または配列番号１２の配列からなる。所定の実施態様において、改変されたオリゴヌクレオチドは、配列番号１または２に１００％相補的である。
所定の実施態様において、改変されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１２／１３５７３６で説明されたＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかの配列を含む。
所定の実施態様において、改変されたオリゴヌクレオチドは、一本鎖の改変されたオリゴヌクレオチドである。所定の実施態様において、改変されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの改変されたヌクレオシド間結合を含む。いくつかの実施態様において、各ヌクレオシド間結合は、ヌクレオシド間ホスホロチオエート結合である。所定の実施態様において、少なくとも１つのヌクレオシドは、これらに限定されないが４’−ＣＨ２−Ｏ−２’架橋または４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を包含する二環式糖などの改変された糖を含む。所定の実施態様において、改変された糖は、２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基を含む。所定の実施態様において、少なくとも１つのヌクレオシドは、５−メチルシトシンなどの改変された核酸塩基を含む。
所定の実施態様において、改変されたオリゴヌクレオチドは、
１〜５個の連結されたヌクレオシドからなる５’−ウィング；
１〜５個の連結されたヌクレオシドからなる３’−ウィング；および
８〜１２個の連結された２’−デオキシヌクレオシドからなる、５’−ウィングと３’−ウィングとの間のギャップ；
を含み、ここで５’−ウィングおよび３’−ウィングのうち少なくとも１つは、少なくとも１つの二環式ヌクレオシドまたは１つの２’−置換ヌクレオシドを含む。所定の実施態様において、２’−置換ヌクレオシドは、２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基または２’−Ｏ−ＣＨ３基を含む。所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’架橋または４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋を含む。
所定の実施態様において、本明細書で説明される医薬組成物は、投薬量単位の形態（例えば注射、点滴など）で投与される。所定の実施態様において、このような医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇのいずれかの量で含む。上述の量のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、単に対象の体重で週あたりの量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述の量を割る場合、所定の実施態様において、投薬量単位は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約２７５ｍｇ／７０ｋｇ（３．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約３００ｍｇ／７０ｋｇ（４．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３２５ｍｇ／７０ｋｇ（４．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約３５０ｍｇ／７０ｋｇ（５．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約３７５ｍｇ／７０ｋｇ（５．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４００ｍｇ／７０ｋｇ（５．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約４２５ｍｇ／７０ｋｇ（６．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約４５０ｍｇ／７０ｋｇ（６．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４７５ｍｇ／７０ｋｇ（６．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約５００ｍｇ／７０ｋｇ（７．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約５２５ｍｇ／７０ｋｇ（７．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約５５０ｍｇ／７０ｋｇ（７．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約５７５ｍｇ／７０ｋｇ（８．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約６００ｍｇ／７０ｋｇ（８．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約６２５ｍｇ／７０ｋｇ（８．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約６５０ｍｇ／７０ｋｇ（９．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約６７５ｍｇ／７０ｋｇ（９．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約７００ｍｇ／７０ｋｇ（１０．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約７２５ｍｇ／７０ｋｇ（１０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、または約７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１２の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ４８１４６４である。
所定の実施態様において、本明細書で説明される医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量を、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇの範囲の量で含む。上述の量のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、単に対象の体重で週あたりの量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述の量を割る場合、所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約２７５ｍｇ／７０ｋｇ（３．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約３００ｍｇ／７０ｋｇ（４．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３２５ｍｇ／７０ｋｇ（４．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約３５０ｍｇ／７０ｋｇ（５．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約３７５ｍｇ／７０ｋｇ（５．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４００ｍｇ／７０ｋｇ（５．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約４２５ｍｇ／７０ｋｇ（６．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約４５０ｍｇ／７０ｋｇ（６．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４７５ｍｇ／７０ｋｇ（６．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約５００ｍｇ／７０ｋｇ（７．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約５２５ｍｇ／７０ｋｇ（７．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約５５０ｍｇ／７０ｋｇ（７．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約５７５ｍｇ／７０ｋｇ（８．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約６００ｍｇ／７０ｋｇ（８．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約６２５ｍｇ／７０ｋｇ（８．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約６５０ｍｇ／７０ｋｇ（９．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約６７５ｍｇ／７０ｋｇ（９．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約７００ｍｇ／７０ｋｇ（１０．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約７２５ｍｇ／７０ｋｇ（１０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、または約７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
本明細書で説明される組成物はさらに、慣習的に医薬組成物で見出される他の補助剤構成要素を、それらの分野で確立された使用レベルで追加で含有していてもよい。したがって、例えば、本組成物は、例えば止痒剤、収斂薬、局所麻酔剤または抗炎症薬などの、追加の適合性のある薬学的に活性な材料を含有していてもよい。しかしながら、このような材料が添加される場合、このような材料は、本明細書で説明される組成物の構成要素の生物活性に過度に干渉しないものにすべきである。調合物を滅菌して、必要に応じて、調合物のオリゴヌクレオチド（複数可）と有害な相互作用をしない補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に作用させるための塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香剤などと混合してもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞内への取り込みを強化する１つまたはそれより多くの部分またはコンジュゲートに共有結合で連結されていてもよい。典型的なコンジュゲート基としては、コレステロール部分および脂質部分が挙げられる。追加のコンジュゲート基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が挙げられる。
またアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えばヌクレアーゼ安定性などの特性を強化するために、一般的にアンチセンス化合物の一方または両方の末端に結合する１つまたはそれより多くの安定化基を有するように改変されてもよい。安定化基にはキャップ構造が包含される。これらの末端改変は、末端の核酸を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドをエキソヌクレアーゼによる分解から保護し、細胞内への送達および／または細胞内の局在化を促進できる。キャップは、５’−末端（５’−キャップ）に、もしくは３’−末端（３’−キャップ）に存在していてもよいし、または両方の末端に存在していてもよい。キャップ構造は当業界周知であり、このようなものとしては、例えば逆位デオキシ脱塩基キャップが挙げられる。ヌクレアーゼ安定性を付与するためにアンチセンス化合物の一方または両方の末端をキャップするのに使用できるさらなる３’および５’−安定化基としては、２００３年１月１６日に公開されたＷＯ０３／００４６０２で開示されたものが挙げられる。
所定の治療
所定の形態において、癌に罹った被検者の治療方法（治療方法）が提供され、本方法は、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物を対象に投与することを含む。所定の実施態様において、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物は、本明細書で説明した通りであるか、またはＷＯ２０１２／１３５７３６で開示されている通りである。
所定の実施態様において、癌は、Ｂ細胞リンパ腫または肝細胞癌から選択される。所定の形態において、癌の治療に使用するための、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物が提供される。所定の実施態様において、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物は、本明細書で説明した通りであるか、またはＷＯ２０１２／１３５７３６で開示されている通りである。所定の実施態様において、癌は、Ｂ細胞リンパ腫または肝細胞癌から選択される。
所定の形態において、必要とする対象における癌の治療方法に使用するための、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物が提供され、本方法は、負荷期間、次いで維持期間に、対象にアンチセンス化合物を投与することを含み、ここで負荷期間は、最初の１〜１０週間にわたり約１５〜７５０ｍｇの範囲の該化合物の週あたりの総用量を投与することを含み、維持期間は、負荷期間後に少なくとも１週間にわたり１５〜２５０ｍｇの範囲の週あたりの総用量を投与することを含む。所定の実施態様において、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物は、本明細書で説明した通りであるか、またはＷＯ２０１２／１３５７３６で開示されている通りである。所定の実施態様において、癌は、Ｂ細胞リンパ腫または肝細胞癌から選択される。
所定の形態の目的は、癌治療用医薬品を製造するために、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物を使用することである。所定の実施態様において、ヒトＳＴＡＴ３に相補的なアンチセンス化合物は、本明細書で説明した通りであるか、またはＷＯ２０１２／１３５７３６で開示されている通りである。所定の実施態様において、癌は、Ｂ細胞リンパ腫または肝細胞癌から選択される。
これらの形態のいずれかの特定の実施態様において、Ｂ細胞リンパ腫は、非ホジキンＢ細胞リンパ腫である。所定の形態の非ホジキンＢ細胞リンパ腫の例としては、これらに限定されないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾性辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、およびリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。所定の実施態様において、非ホジキンＢ細胞リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
所定の投与レジメン
所定の実施態様において、医薬組成物は、投与レジメンに従って投与される。所定のこのような実施態様において、投与レジメンは、負荷期間および維持期間を含む。所定のこのような実施態様において、投与レジメンは、対象において、癌を治療するのに効果的であり、許容できる忍容性がある。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１２の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ４８１４６４である。
所定の実施態様において、負荷期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０回以上の用量を包含する。
所定の実施態様において、負荷期間は１日から６ヶ月継続する。所定の実施態様において、負荷期間は、負荷期間の第一の用量の投与から維持期間の第一の用量の投与までを測定した場合、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日継続する。所定の実施態様において、負荷期間は、負荷期間の第一の用量の投与から維持期間の第一の用量の投与までを測定した場合、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、または２６週間継続する。所定の実施態様において、負荷期間は、負荷期間の第一の用量の投与から維持期間の第一の用量の投与までを測定した場合、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月継続する。
所定の実施態様において、負荷期間中に投与される用量は、維持期間中に投与される用量よりも低い。所定の実施態様において、負荷期間中に投与される用量は、望ましくない副作用が回避されるように、維持期間中に投与される用量よりも低い。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、肝臓マーカーの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＬＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＳＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、血小板減少症または好中球減少症である。
所定の実施態様において、負荷期間中に投与される用量は、維持期間中に投与される用量よりも高い。所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡ発現、ＳＴＡＴ３タンパク質発現、および／またはＳＴＡＴ３活性の定常状態の低減が迅速に達成されるように、負荷期間中に投与される用量は、維持期間中に投与される用量よりも高い。所定の実施態様において、負荷期間中に投与される用量は、維持期間中の望ましくない副作用が回避されるように、維持期間中に投与される用量よりも高い。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、肝臓マーカーの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＬＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＳＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、血小板減少症または好中球減少症である。
所定の実施態様において、負荷期間が１回より多くの用量を包含する場合、負荷期間中に投与される用量は、それぞれ全てが同じ量である。所定の実施態様において、負荷期間中に投与される用量は、全てが同じ量ではない。所定の実施態様において、負荷期間中に与えられる用量を経時的に増加させる。所定の実施態様において、負荷期間中に与えられる用量を経時的に減少させる。
所定の実施態様において、負荷用量は、非経口投与で投与される。所定の実施態様において、非経口投与は、皮下投与である。所定の実施態様において、非経口投与は、静脈内注入である。
所定の実施態様において、負荷期間中に投与される用量は、対象の体重１キログラムあたり約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、または約３．５ｍｇのアンチセンス化合物である。所定の実施態様において、上記用量は、対象の体重１キログラムあたり、週あたり２．０ミリグラムのアンチセンス化合物（２．０ｍｇ／ｋｇ／週）である。所定の実施態様において、対象の体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、負荷期間中に投与される用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、または約７５０ｍｇである。上述の用量のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、単に対象の体重で週あたりの量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述の量を割る場合、所定の実施態様において、用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約２７５ｍｇ／７０ｋｇ（３．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約３００ｍｇ／７０ｋｇ（４．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３２５ｍｇ／７０ｋｇ（４．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約３５０ｍｇ／７０ｋｇ（５．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約３７５ｍｇ／７０ｋｇ（５．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４００ｍｇ／７０ｋｇ（５．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約４２５ｍｇ／７０ｋｇ（６．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約４５０ｍｇ／７０ｋｇ（６．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４７５ｍｇ／７０ｋｇ（６．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約５００ｍｇ／７０ｋｇ（７．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約５２５ｍｇ／７０ｋｇ（７．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約５５０ｍｇ／７０ｋｇ（７．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約５７５ｍｇ／７０ｋｇ（８．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約６００ｍｇ／７０ｋｇ（８．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約６２５ｍｇ／７０ｋｇ（８．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約６５０ｍｇ／７０ｋｇ（９．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約６７５ｍｇ／７０ｋｇ（９．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約７００ｍｇ／７０ｋｇ（１０．０ｍｇ／ｋｇ／週）、約７２５ｍｇ／７０ｋｇ（１０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、または約７５０ｍｇ／７０ｋｇ（１０．７ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、負荷期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、望ましい作用が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、これらの変数は、対象において望ましい薬剤濃度が生じるように調節される。例えば、所定の実施態様において、用量および用量の頻度は、望ましい作用を達成するのに十分な量で薬剤の血漿濃度が提供されるように調節される。所定の実施態様において、血漿濃度は、最小有効濃度（ＭＥＣ）より高く維持される。所定の実施態様において、本明細書で説明される医薬組成物は、上記時間の１０〜９０％、上記時間の３０〜９０％、または上記時間の５０〜９０％にわたりＭＥＣより高い濃度を維持するように設計された投薬レジメンで投与される。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１２の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ４８１４６４である。
所定の実施態様において、負荷期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、医薬組成物の望ましい血漿トラフ濃度が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１２の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ４８１４６４である。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、５〜１００ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、５〜５０ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、１０〜４０ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、１５〜３５ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。
所定の実施態様において、負荷期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、１〜２６週間内に望ましい作用が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、上記用量を同じにして、上記用量の頻度を１〜２６週間内に望ましい作用が達成されるように変更する。所定の実施態様において、上記用量を経時的に増加させて、上記用量の頻度を一定のままにする。所定の実施態様において、負荷期間の１回またはそれより多くの用量は、維持期間の１回またはそれより多くの用量より多い。所定の実施態様において、負荷用量のそれぞれは、維持用量のそれぞれより多い。所定の実施態様において、できる限り迅速に望ましい作用が達成されるようにすることが望ましい。所定の実施態様において、高い用量および／または高い用量の頻度での負荷期間が望ましい場合がある。
所定の実施態様において、負荷期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、許容できる安全性プロファイルが達成されるように選択してもよい。例えば、所定の実施態様において、このような変数を、医薬組成物の毒性が軽減されるように選択してもよい。所定の実施態様において、このような変数は、肝臓毒性が軽減されるように選択される。所定の実施態様において、このような変数は、腎臓毒性が軽減されるように選択される。所定の実施態様において、このような変数は、血小板減少症または好中球減少症が軽減されるように選択される。
所定の実施態様において、用量を経時的に増加させる。所定の実施態様において、負荷期間の１回またはそれより多くの用量は、維持期間の１回またはそれより多くの用量より少ない。所定の実施態様において、ＡＬＴが正常値上限の５〜１０倍である場合、安全性プロファイルは許容できない。所定の実施態様において、ＡＬＴが正常値上限の５〜１０倍であり、ビリルビンが正常値上限の２倍またはそれより高い倍率で高い場合、安全性プロファイルは許容できない。所定の実施態様において、許容できる安全性プロファイルは、正常値上限の３倍を超えるが正常値上限の５倍は超えないＡＬＴの上昇を含む。所定の実施態様において、許容できる安全性プロファイルは、正常値上限の３倍を超えるが正常値上限の５倍は超えないＡＬＴの上昇、および正常値上限の２倍は超えないビリルビンの上昇を含む。所定の実施態様において、本発明の医薬組成物の投与により正常値上限の３倍を超えるＡＬＴの上昇が起こる場合、用量および／または用量の頻度は、ＡＬＴの上昇が軽減されるように調節される。
所定の実施態様において、維持期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０回より多くの用量を包含する。
所定の実施態様において、維持期間は、１日から対象の寿命まで継続する。所定の実施態様において、維持期間は、負荷期間の最後の用量の投与から維持期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１日、２日、３日間、４日、５日、６日、または７日継続する。所定の実施態様において、維持期間は、負荷期間の最後の用量の投与から維持期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、または５２週間継続する。所定の実施態様において、維持期間は、負荷期間の最後の用量の投与から維持期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月継続する。所定の実施態様において、維持期間は、負荷期間の最後の用量の投与から維持期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、または５０年継続する。所定の実施態様において、維持期間は、用量が必要とされ続ける限り、有効であり続ける限り、および許容され続ける限り継続する。
所定の実施態様において、維持期間が１回より多くの用量を包含する場合、維持期間中に投与される用量は、それぞれ全てが同じである。所定の実施態様において、維持期間中に投与される用量は、全てが同じはない。所定の実施態様において、上記用量を経時的に増加させる。所定の実施態様において、上記用量を経時的に減少させる。
所定の実施態様において、維持用量は、非経口投与で投与される。所定の実施態様において、非経口投与は、皮下投与である。所定の実施態様において、非経口投与は、静脈内注入である。
所定の実施態様において、維持期間中の用量は、対象の体重１キログラムあたり約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．６ｍｇ、約２．７ｍｇ、約２．８ｍｇ、約２．９ｍｇ、約３．０ｍｇ、約３．１ｍｇ、約３．２ｍｇ、約３．３ｍｇ、約３．４ｍｇ、または約３．５ｍｇのアンチセンス化合物である。所定の実施態様において、上記用量は、対象の体重１キログラムあたり、週あたり２．０ミリグラムのアンチセンス化合物（２．０ｍｇ／ｋｇ／週）である。所定の実施態様において、対象の体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、維持期間中の用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、または約２５０ｍｇである。上述の用量のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、単に対象の体重で週あたりの量を割ることによって、対象の体重１キログラムあたり、アンチセンス化合物の週あたりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／週）として容易に表すことができることが理解されよう。例えば、成人の平均体重７０ｋｇで上述の量を割る場合、所定の実施態様において、上記用量は、約１５ｍｇ／７０ｋｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ／週）、約２０ｍｇ／７０ｋｇ（０．３ｍｇ／ｋｇ／週）、約３０ｍｇ／７０ｋｇ（０．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約４０ｍｇ／７０ｋｇ（０．６ｍｇ／ｋｇ／週）、約５０ｍｇ／７０ｋｇ（０．７ｍｇ／ｋｇ／週）、約７５ｍｇ／７０ｋｇ（１．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１００ｍｇ／７０ｋｇ（１．４ｍｇ／ｋｇ／週）、約１２５ｍｇ／７０ｋｇ（１．８ｍｇ／ｋｇ／週）、約１５０ｍｇ／７０ｋｇ（２．１ｍｇ／ｋｇ／週）、約１７５ｍｇ／７０ｋｇ（２．５ｍｇ／ｋｇ／週）、約２００ｍｇ／７０ｋｇ（２．９ｍｇ／ｋｇ／週）、約２２５ｍｇ／７０ｋｇ（３．２ｍｇ／ｋｇ／週）、または約２５０ｍｇ／７０ｋｇ（３．６ｍｇ／ｋｇ／週）のいずれかとして表すことができる。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）である。
所定の実施態様において、維持期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、望ましい作用が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、これらの変数は、対象において望ましい薬剤濃度が生じるように調節される。例えば、所定の実施態様において、用量および用量の頻度は、望ましい作用を達成するのに十分な量で本明細書で説明される薬剤の血漿濃度が提供されるように調節される。所定の実施態様において、血漿濃度は、最小有効濃度（ＭＥＣ）より高く維持される。所定の実施態様において、本明細書で説明される医薬組成物は、上記時間の１０〜９０％、上記時間の３０〜９０％、または上記時間の５０〜９０％にわたりＭＥＣより高い濃度を維持するように設計された投薬レジメンで投与される。
所定の実施態様において、維持期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、医薬組成物の望ましい血漿トラフ濃度が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、５〜１００ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、５〜５０ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、１０〜４０ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、１５〜３５ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。
所定の実施態様において、維持期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、望ましい安全性プロファイルが達成されるように選択してもよい。例えば、所定の実施態様において、このような変数を、医薬組成物の毒性が軽減されるように選択してもよい。所定の実施態様において、このような変数は、肝臓毒性が軽減されるように選択される。所定の実施態様において、このような変数は、腎臓毒性が軽減されるように選択される。所定の実施態様において、このような変数は、血小板減少症または好中球減少症が軽減されるように選択される。
所定の実施態様において、維持期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、望ましい作用が達成されるような期間にわたり調節してもよい。所定の実施態様において、作用（治療作用および／または毒作用）に関して対象をモニターして、このようなモニター結果に基づき維持期間の用量、用量の頻度、および／または継続時間を調節してもよい。
所定の実施態様において、医薬組成物は、第一の期間と第二の期間とを含む投与レジメンに従って投与される。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１２の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ４８１４６４である。
所定の実施態様において、第一の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０回以上の用量を包含する。
所定の実施態様において、第一の期間は１日から６ヶ月継続する。所定の実施態様において、第一の期間は、第一の期間の第一の用量の投与から第二の期間の第一の用量の投与までを測定した場合、１日、２日、３日、４日、５日、６日、または７日継続する。所定の実施態様において、第一の期間は、第一の期間の第一の用量の投与から第二の期間の第一の用量の投与までを測定した場合、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、または２６週間継続する。所定の実施態様において、第一の期間は、第一の期間の第一の用量の投与から第二の期間の第一の用量の投与までを測定した場合、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月継続する。
所定の実施態様において、第一の期間中に投与される用量は、第二の期間中に投与される用量より少ない。所定の実施態様において、第一の期間中に投与される用量は、望ましくない副作用が回避されるように、第二の期間中に投与される用量より少ない。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、肝臓マーカーの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＬＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＳＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、血小板減少症または好中球減少症である。
所定の実施態様において、第一の期間中に投与される用量は、第二の期間中に投与される用量よりも高い。所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡ発現、ＳＴＡＴ３タンパク質発現、および／またはＳＴＡＴ３活性の定常状態の低減が迅速に達成されるように、第一の期間中に投与される用量は、第二の期間中に投与される用量よりも高い。所定の実施態様において、第一の期間中に投与される用量は、第二の期間において望ましくない副作用が回避されるように、第二の期間中に投与される用量よりも高い。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、肝臓マーカーの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＬＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、ＡＳＴの増加である。所定の実施態様において、望ましくない副作用は、血小板減少症または好中球減少症である。
所定の実施態様において、第一の期間が１回より多くの用量を包含する場合、第一の期間中に投与される用量は、それぞれ全てが同じ量である。所定の実施態様において、第一の期間中に投与される用量は、全てが同じ量ではない。所定の実施態様において、第一の期間中に与えられる用量を経時的に増加させる。所定の実施態様において、第一の期間中に与えられる用量を経時的に減少させる。
所定の実施態様において、第一の用量は、非経口投与で投与される。所定の実施態様において、非経口投与は、皮下投与である。所定の実施態様において、非経口投与は、静脈内注入である。
「第一の期間」および／または「第二の期間」中に投与することが可能な投薬の範囲は、上述した「負荷期間」および「維持期間」で使用できる範囲と同じである。所定の実施態様において、第一の期間および／または第二の期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、望ましい作用が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、これらの変数は、対象において望ましい薬剤濃度が生じるように調節される。例えば、所定の実施態様において、用量および用量の頻度は、望ましい作用を達成するのに十分な量で薬剤の血漿濃度が提供されるように調節される。所定の実施態様において、血漿濃度は、最小有効濃度（ＭＥＣ）より高く維持される。所定の実施態様において、本明細書で説明される医薬組成物は、上記時間の１０〜９０％、上記時間の３０〜９０％、または上記時間の５０〜９０％にわたりＭＥＣより高い濃度を維持するように設計された投薬レジメンで投与される。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１２の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ４８１４６４である。所定の実施態様において、第一の期間および／または第二の期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、医薬組成物の望ましい血漿トラフ濃度が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号１２の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ４８１４６４である。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、５〜１００ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、５〜５０ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、１０〜４０ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、１５〜３５ｎｇ／ｍＬである。所定の実施態様において、望ましい血漿トラフ濃度は、２０〜３０ｎｇ／ｍＬである。
所定の実施態様において、第一の期間および／または第二の期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、１〜２６週間内に望ましい作用が達成されるように選択してもよい。所定の実施態様において、上記用量を同じにして、上記用量の頻度を１〜２６週間内に望ましい作用が達成されるように変更する。所定の実施態様において、上記用量を経時的に増加させて、上記用量の頻度を一定のままにする。所定の実施態様において、第一の期間の１回またはそれより多くの用量は、第二の期間の１回またはそれより多くの用量より多い。所定の実施態様において、第一の用量のそれぞれは、第二の用量のそれぞれより多い。所定の実施態様において、できる限り迅速に望ましい作用が達成されるようにすることが望ましい。所定の実施態様において、高い用量および／または高い用量の頻度での第一の期間が望ましい場合がある。
所定の実施態様において、第一の期間および／または第二の期間の用量、用量の頻度、および継続時間を、許容できる安全性プロファイルが達成されるように選択してもよい。例えば、所定の実施態様において、このような変数を、医薬組成物の毒性が軽減されるように選択してもよい。所定の実施態様において、このような変数は、肝臓毒性が軽減されるように選択される。所定の実施態様において、このような変数は、腎臓毒性が軽減されるように選択される。所定の実施態様において、このような変数は、血小板減少症または好中球減少症が軽減されるように選択される。
所定の実施態様において、用量を経時的に増加させる。所定の実施態様において、第一の期間の１回またはそれより多くの用量は、第二の期間の１回またはそれより多くの用量より少ない。所定の実施態様において、ＡＬＴが正常値上限の５〜１０倍である場合、安全性プロファイルは許容できない。所定の実施態様において、ＡＬＴが正常値上限の５〜１０倍であり、ビリルビンが正常値上限の２倍またはそれより高い倍率で高い場合、安全性プロファイルは許容できない。所定の実施態様において、許容できる安全性プロファイルは、正常値上限の３倍を超えるが正常値上限の５倍は超えないＡＬＴの上昇を含む。所定の実施態様において、許容できる安全性プロファイルは、正常値上限の３倍を超えるが正常値上限の５倍は超えないＡＬＴの上昇、および正常値上限の２倍は超えないビリルビンの上昇を含む。所定の実施態様において、本発明の医薬組成物の投与により正常値上限の３倍を超えるＡＬＴの上昇が起こる場合、用量および／または用量の頻度は、ＡＬＴの上昇が軽減されるように調節される。所定の実施態様において、第二の期間は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２０回より多くの用量を包含する。所定の実施態様において、第二の期間は、１日から対象の寿命まで継続する。所定の実施態様において、第二の期間は、第一の期間の最後の用量の投与から第二の期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１日、２日、３日間、４日、５日、６日、または７日継続する。所定の実施態様において、第二の期間は、第一の期間の最後の用量の投与から第二の期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、５０週間、５１週間、または５２週間継続する。所定の実施態様において、第二の期間は、第一の期間の最後の用量の投与から第二の期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、または１２ヶ月継続する。所定の実施態様において、第二の期間は、第一の期間の最後の用量の投与から第二の期間の最後の用量の投与までを測定した場合、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、９年、１０年、１１年、１２年、１３年、１４年、１５年、１６年、１７年、１８年、１９年、２０年、２１年、２２年、２３年、２４年、２５年、２６年、２７年、２８年、２９年、３０年、３１年、３２年、３３年、３４年、３５年、３６年、３７年、３８年、３９年、４０年、４１年、４２年、４３年、４４年、４５年、４６年、４７年、４８年、４９年、または５０年継続する。所定の実施態様において、第二の期間は、用量が必要とされ続ける、有効であり続ける、および許容され続ける限り継続する。
所定の実施態様において、第二の期間が１回より多くの用量を包含する場合、第二の期間中に投与される用量は、それぞれ全てが同じである。所定の実施態様において、第二の期間中に投与される用量は、全てが同じではない。所定の実施態様において、上記用量を経時的に増加させる。所定の実施態様において、上記用量を経時的に減少させる。
所定の実施態様において、第二の用量は、非経口投与で投与される。所定の実施態様において、非経口投与は、皮下投与である。所定の実施態様において、非経口投与は、静脈内注入である。
アンチセンス化合物
オリゴマー化合物としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびｓｉＲＮＡが挙げられる。オリゴマー化合物は、標的核酸に対して「アンチセンス」であってもよく、これは、水素結合を介した標的核酸へのハイブリダイゼーションを受けることが可能であることを意味する。
所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、５’から３’の方向で記載される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆の相補物を含む核酸塩基配列を有する。所定のこのような実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５’から３’の方向で記載される場合、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆の相補物を含む核酸塩基配列を有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１２〜３０個のサブユニットの長さを有する。所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１４〜３０個のサブユニットの長さを有する。所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１２〜２２個のサブユニットの長さを有する。言い換えれば、このようなアンチセンス化合物は、それぞれ１２〜３０個の連結されたサブユニット、１４〜３０個の連結されたサブユニット、または１２〜２２個の連結されたサブユニットである。他の実施態様において、アンチセンス化合物は、８〜８０、１２〜５０、１３〜３０、１３〜５０、１４〜３０、１４〜５０、１５〜３０、１５〜５０、１６〜３０、１６〜５０、１７〜３０、１７〜５０、１８〜２２、１８〜２４、１８〜３０、１８〜５０、１９〜２２、１９〜３０、１９〜５０、または２０〜３０個の連結されたサブユニットである。所定のこのような実施態様において、アンチセンス化合物は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、または８０個の連結されたサブユニットの長さを有するか、または上記の値のうちいずれか２つによって規定される範囲の長さを有する。いくつかの実施態様において、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドであり、連結されたサブユニットは、ヌクレオチドである。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、短縮化されていてもよいし、またはトランケートされていてもよい。例えば、５’末端から単一のサブユニットが欠失していてもよいし（５’トランケーション）、またはその代わりに３’末端から欠失していてもよい（３’トランケーション）。ＳＴＡＴ３核酸を標的とする短縮化またはトランケートされたアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物の５’末端から２つのサブユニットが欠失したものでもよいし、またはその代わりにアンチセンス化合物の３’末端から２つのサブユニットが欠失したものでもよい。あるいはヌクレオシドの欠失は、アンチセンス化合物中に分散していてもよく、例えばアンチセンス化合物中で、５’末端から１つのヌクレオシドが欠失し、３’末端から１つのヌクレオシドが欠失している。
延長したアンチセンス化合物中に単一の追加のサブユニットが存在する場合、追加のサブユニットは、アンチセンス化合物の５’末端に配置されていてもよいし、または３’末端に配置されていてもよい。２つまたはそれより多くの追加のサブユニットが存在する場合、追加したサブユニットは互いに隣接していてもよく、例えばアンチセンス化合物中で、２つのサブユニットがアンチセンス化合物の５’末端に付加されているか（５’付加）、またはその代わりに３’末端に付加されていてる（３’付加）。あるいは、追加したサブユニットは、アンチセンス化合物中に分散されていてもよく、例えばアンチセンス化合物中で、５’末端に１つのサブユニットが付加され、３’末端に１つのサブユニットが付加されている。
活性をなくさずに、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス化合物の長さを増加または減少させたり、および／またはミスマッチ塩基を導入したりすることが可能である。例えば、Woolfら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89：7305〜7309、1992）では、卵母細胞注入モデルにおいて、長さが１３〜２５核酸塩基の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、標的ＲＮＡの切断を誘導するそれらの能力に関してテストした。長さが２５核酸塩基であり、アンチセンスオリゴヌクレオチド末端近傍に８または１１個のミスマッチ塩基を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ミスマッチを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドほどではないにせよ、標的ｍＲＮＡの特異的な切断を指示することができた。同様に、１３核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば１または３個のミスマッチを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドなどを使用しても標的特異的な切断が達成された。
Gautschiら（J. Natl. Cancer Inst. 93：463〜471、2001年3月）は、ｂｃｌ−２のｍＲＮＡに１００％の相補性を有し、ｂｃｌ−ｘＬのｍＲＮＡに対して３個のミスマッチを有するオリゴヌクレオチドの、インビトロおよびインビボでｂｃｌ−２とｂｃｌ−ｘＬの両方の発現を低減させる能力を実証した。さらにこのオリゴヌクレオチドは、インビボで有力な抗腫瘍活性を実証した。
MaherおよびDolnick（Nuc. Acid. Res. 16：3341〜3358,1988）は、一連のタンデム型の１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびにそれぞれ２または３つのタンデム型アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列で構成される２８および４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを、ウサギ網状赤血球アッセイで、ヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させるそれらの能力に関してテストした。３種の１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドがいずれも単独で翻訳を阻害することができたが、２８または４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドよりもやや低いレベルであった。
アンチセンス化合物のモチーフ
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、強化された阻害活性、増大された標的核酸への結合親和性、またはインビボにおけるヌクレアーゼでの分解に対する耐性などの特性をアンチセンス化合物に付与する、パターンまたはモチーフで配置された化学的に改変されたサブユニットを有する。
キメラアンチセンス化合物は、典型的には、増大されたヌクレアーゼによる分解に対する耐性、増大された細胞内への取り込み、増大された標的核酸への結合親和性、および／または増大された阻害活性が付与されるように改変された少なくとも１つの領域を含有する。キメラアンチセンス化合物の第二の領域は、場合により、細胞内エンドヌクレアーゼである、ＲＮＡ：ＤＮＡ二重鎖のＲＮＡ鎖を切断するＲＮアーゼＨの基質として役立つ可能性がある。
ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物は、キメラアンチセンス化合物とみなされる。ギャップマーにおいて、ＲＮアーゼＨ切断の土台となる複数のヌクレオチドを有する内部領域は、内部領域のヌクレオシドとは化学的に別種の複数のヌクレオチドを有する外部領域間に配置される。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドのケースにおいて、ギャップセグメントは、一般的にエンドヌクレアーゼ切断の基質として役立ち、一方でウィングセグメントは、改変されたヌクレオシドを含む。所定の実施態様において、ギャップマーの領域は、別種の領域のそれぞれを含む糖部分のタイプとは区別される。ギャップマーの領域を区別するのに使用される糖部分のタイプは、いくつかの実施態様において、β−Ｄ−リボヌクレオシド、β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−改変ヌクレオシド（このような２’−改変ヌクレオシドとしては、なかでも２’−ＭＯＥおよび２’−Ｏ−ＣＨ３が挙げられる）、および二環式糖で改変されたヌクレオシド（このような二環式糖で改変されたヌクレオシドとしては、拘束エチルを有するものが挙げられる）を包含していてもよい。所定の実施態様において、ウィングは、数種の改変された糖部分、例えば２’−ＭＯＥおよび拘束エチルなどを包含していてもよい。所定の実施態様において、ウィングは、数種の改変された糖部分、および未改変の糖部分を包含していてもよい。所定の実施態様において、ウィングは、２’−ＭＯＥヌクレオシド、拘束エチルヌクレオシド、および２’−デオキシヌクレオシドの様々な組み合わせを包含していてもよい。
別種の領域のそれぞれは、同一の糖部分を含んでいてもよいし、異なる、または交互の糖部分を含んでいてもよい。ウィング−ギャップ−ウィングモチーフはしばしば「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記載され、ここで「Ｘ」は５’−ウィングの長さを示し、「Ｙ」はギャップの長さを示し、「Ｚ」は３’−ウィングの長さを示す。「Ｘ」および「Ｚ」は、同一の、異なる、または交互の糖部分を含んでいてもよい。所定の実施態様において、「Ｘ」および「Ｙ」は、１つまたはそれより多くの２’−デオキシヌクレオシドを包含していてもよい。「Ｙ」は、２’−デオキシヌクレオシドを含んでいてもよい。「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記載されるギャップマーは、本明細書で使用される場合、５’−ウィングおよび３’ウィングのそれぞれに直接隣接してギャップが配置されるような構造を有する。したがって、５’−ウィングとギャップとの間、またはギャップと３’−ウィングとの間に介在するヌクレオチドは存在しない。本明細書で説明されるアンチセンス化合物のいずれかは、ギャップマーモチーフを有していてもよい。所定の実施態様において、「Ｘ」および「Ｚ」は同じであり、他の実施態様において、これらは異なっている。所定の実施態様において、「Ｙ」は、８〜１５ヌクレオシドである。Ｘ、Ｙ、またはＺは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０個またはそれより多いヌクレオシドのいずれかであってもよい。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、１−９−１のモチーフを有する１１−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、１−９−２、２−９−１、または１−１０−１のモチーフを有する１２−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、１−９−３、２−９−２、３−９−１、１−１０−２、または２−１０−１のモチーフを有する１３−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、１−９−４、２−９−３、３−９−２、４−９−１、１−１０−３、２−１０−２、または３−１０−１のモチーフを有する１４−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、１−９−５、２−９−４、３−９−３、４−９−２、５−９−１、１−１０−４、２−１０−３、３−１０−２、または４−１０−１のモチーフを有する１５−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、２−９−５、３−９−４、４−９−３、５−９−２、１−１０−５、２−１０−４、３−１０−３、４−１０−２、または５−１０−１のモチーフを有する１６−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、３−９−５、４−９−４、５−９−３、２−１０−５、３−１０−４、４−１０−３、または５−１０−２のモチーフを有する１７−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、４−９−５、５−９−４、３−１０−５、４−１０−４、または５−１０−３のモチーフを有する１８−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、５−９−５、４−１０−５、または５−１０−４のモチーフを有する１９−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるギャップマーとしては、例えば、５−１０−５のモチーフを有する２０−ｍｅｒが挙げられる。
所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、ウィング−ギャップまたはギャップ−ウィング配置、すなわち上記でギャップマーの配置に関して説明したようなＸ−ＹまたはＹ−Ｚ配置を有する「ウィングマー（wingmer）」モチーフを有する。したがって、本明細書で提供されるウィングマー配置としては、これらに限定されないが、例えば５−１０、８−４、４−１２、１２−４、３−１４、１６−２、１８−１、１０−３、２−１０、１−１０、８−２、２−１３、５−１３、５−８、または６−８が挙げられる。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２−１０−２ギャップマーモチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、３−１０−３ギャップマーモチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、５−１０−５ギャップマーモチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１−１０−５ギャップマーモチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、３−１０−４ギャップマーモチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、２−１０−４ギャップマーモチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、４−９−３ギャップマーモチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、ギャップ拡張モチーフを有する。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、以下の糖モチーフ：
ｋ−ｄ（１０）−ｋ
ｅ−ｄ（１０）−ｋ
ｋ−ｄ（１０）−ｅ
ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ
ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ
ｋ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｋ
ｅ−ｅ−ｅ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｋ
ｋ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｅ−ｅ−ｅ
ｋ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｋ
ｅ−ｋ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｅ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｄ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｅ−ｋ−ｅ
ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｅ−ｋ−ｅ−ｅ
ｅ−ｅ−ｋ−ｄ（１０）−ｋ−ｅ−ｋ−ｅ
ｅ−ｄ−ｄ−ｋ−ｄ（９）−ｋ−ｋ−ｅ
ｅ−ｅ−ｅ−ｅ−ｄ（９）−ｋ−ｋ−ｅ
のいずれかを有し、
式中ｋは、拘束エチルヌクレオシドであり、ｅは、２’−ＭＯＥ置換ヌクレオシドであり、ｄは、２’−デオキシヌクレオシドである。
所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下のような式Ａ：
（Ｊ）ｍ−（Ｂ）ｎ−（Ｊ）ｐ−（Ｂ）ｒ−（Ａ）ｔ−（Ｄ）ｇ−（Ａ）ｖ−（Ｂ）ｗ−（Ｊ）ｘ−（Ｂ）ｙ−（Ｊ）ｚ
で記載される糖モチーフを有し、
式中：
各Ａは、独立して、２’−置換ヌクレオシドであり；
各Ｂは、独立して、二環式ヌクレオシドであり；
各Ｊは、独立して、２’−置換ヌクレオシドまたは２’−デオキシヌクレオシドのいずれかであり；
各Ｄは、２’−デオキシヌクレオシドであり；
ｍは、０〜４であり；ｎは、０〜２であり；ｐは、０〜２であり；ｒは、０〜２であり；ｔは、０〜２であり；ｖは、０〜２であり；ｗは、０〜４であり；ｘは、０〜２であり；ｙは、０〜２であり；ｚは、０〜４であり；ｇは、６〜１４であり；
ただし：
ｍ、ｎ、およびｒのうち少なくとも１つは、０以外であり；
ｗおよびｙのうち少なくとも１つは、０以外であり；
ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、およびｔの合計は、２から５であり；および
ｖ、ｗ、ｘ、ｙ、およびｚの合計は、２から５である。
標的核酸、標的領域、およびヌクレオチド配列
ＳＴＡＴ３をコードするヌクレオチド配列としては、これらに限定されないが、以下：ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＭ＿１３９２７６．２（配列番号１として本明細書に取り入れられる）、およびヌクレオチド４１８５０００〜４２６４０００からトランケートされたＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ＮＴ＿０１０７５５．１４の相補物（配列番号２として本明細書に取り入れられる）が挙げられる。
本明細書に包含される各配列番号に記載された配列は、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基へのいずれの改変とは無関係であると理解される。したがって、配列番号で規定されたアンチセンス化合物は、独立して、糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に１つまたはそれより多くの改変を含んでいてもよい。アイシス番号（Isis No）で記載されるアンチセンス化合物は、核酸塩基配列とモチーフとの組み合わせを示す。
所定の実施態様において、標的領域は、標的核酸の構造的に規定された領域である。例えば、標的領域は、３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エキソン、イントロン、エキソン／イントロンジャンクション、コード領域、翻訳開始領域、翻訳停止領域、または他の規定された核酸領域を包含していてもよい。ＳＴＡＴ３の構造的に規定された領域は、ＮＣＢＩなどの配列データベースからの受託番号により得ることができ、このような情報は、参照により本明細書に組み入れられる。所定の実施態様において、標的領域は、標的領域内の１つの標的セグメントの５’標的部位から同じ標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位への配列を包含していてもよい。
標的化は、望ましい作用が起こるように、アンチセンス化合物がハイブリダイズする少なくとも１つの標的セグメントを決定することを包含する。所定の実施態様において、望ましい作用とは、ｍＲＮＡの標的核酸レベルの低減である。所定の実施態様において、望ましい作用は、標的核酸によってコードされたタンパク質レベルの低減、または標的核酸に関連する表現型の変化である。
標的領域は、１つまたはそれより多くの標的セグメントを含有していてもよい。標的領域内の複数の標的セグメントは、重複していてもよい。あるいはこれらの標的セグメントは、重複していなくてもよい。所定の実施態様において、標的領域内の標的セグメントは、約３００以下のヌクレオチドで隔てられていてもよい。所定の実施態様において、標的領域内の標的セグメントは、多数のヌクレオチドで隔てられており、ここでこの多数のヌクレオチドとは、標的核酸上で、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０個のヌクレオチドであるか、約２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０個のヌクレオチドであるか、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０個以下のヌクレオチドであるか、約２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０個以下のヌクレオチドであるか、またはこれらの値のうちいずれか２つで規定された範囲のヌクレオチドである。所定の実施態様において、標的領域内の標的セグメントは、標的核酸上で、５個以下のヌクレオチドで、または約５個以下のヌクレオチドで隔てられている。所定の実施態様において、標的セグメントは、連続している。始点の核酸が本明細書で列挙された５’標的部位または３’標的部位のいずれかである範囲で規定された標的領域が考慮される。
好適な標的セグメントが、５’ＵＴＲ、コード領域、３’ＵＴＲ、イントロン、エキソン、またはエキソン／イントロンジャンクション内に見出されることもある。また開始コドンまたは停止コドンを含有する標的セグメントも好適な標的セグメントである。好適な標的セグメントは特に、開始コドンまたは停止コドンなどの所定の構造的に規定された領域が排除されていてもよい。
好適な標的セグメントの決定は、標的核酸の配列と他の配列とをゲノム全体で比較することを包含していてもよい。例えば、ＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して、異なる核酸間の類似性を有する領域を同定してもよい。この比較は、選択された標的核酸以外の配列（すなわち非標的またはオフターゲット配列）に非特異的な方式でハイブリダイズする可能性があるアンチセンス化合物配列の選択を防ぐことができる。
活性標的領域内のアンチセンス化合物の活性（例えば、標的核酸レベルの低減パーセントで定義されるような活性）は変動し得る。所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３のｍＲＮＡレベルの低減が、ＳＴＡＴ３発現阻害の指標である。またＳＴＡＴ３タンパク質のレベルの低減が、標的ｍＲＮＡ発現阻害の指標でもある。さらに表現型の変化も、ＳＴＡＴ３発現阻害の指標である。所定の実施態様において、低減した細胞成長、低減した腫瘍増殖、および低減した腫瘍の体積が、ＳＴＡＴ３発現阻害の指標であり得る。所定の実施態様において、癌に関連する症状の改善が、ＳＴＡＴ３発現阻害の指標であり得る。所定の実施態様において、悪液質の低減が、ＳＴＡＴ３発現阻害の指標である。所定の実施態様において、癌マーカーの低減が、ＳＴＡＴ３発現阻害の指標であり得る。
ハイブリダイゼーション
いくつかの実施態様において、ハイブリダイゼーションは、本明細書で開示されたアンチセンス化合物とＳＴＡＴ３核酸との間で起こる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩間で水素結合すること（例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合）を含む。
ハイブリダイゼーションは、様々な条件下で起こる可能性がある。ストリンジェントな条件は配列依存性であり、ハイブリダイズしようとする核酸分子の性質および組成によって決定される。
配列が標的核酸に特異的にハイブリダイゼーション可能かどうかを決定する方法は当業界周知である。所定の実施態様において、本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ３核酸と特異的にハイブリダイゼーション可能である。
相補性
望ましい作用（例えば、ＳＴＡＴ３核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害）が起こるように、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基がそれに対応する標的核酸の核酸塩基と水素結合できる場合、これらのアンチセンス化合物および標的核酸は、互いに相補的である。
アンチセンス化合物とＳＴＡＴ３核酸との間の非相補的核酸塩基は、アンチセンス化合物が標的核酸に特異的にハイブリダイズできるという条件下で許容される場合もある。さらに、介在するまたは隣接するセグメントがハイブリダイゼーション事象に関与しないように（例えば、ループ構造、ミスマッチまたはヘアピン構造）、アンチセンス化合物はＳＴＡＴ３核酸の１つまたはそれより多くのセグメントにわたりハイブリダイズしてもよい。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるアンチセンス化合物、またはそれらの特定の部分は、ＳＴＡＴ３核酸、標的領域、標的セグメント、またはそれらの特定の部分に７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的であるか、または少なくとも７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的である。アンチセンス化合物と標的核酸とのパーセント相補性は、慣例的な方法を使用して決定できる。
例えば、アンチセンス化合物の２０核酸塩基のうち１８核酸塩基が標的領域に相補的であるため特異的にハイブリダイズすると予想されるアンチセンス化合物は、９０パーセント相補性を示すと予想される。この実施例において、残りの非相補的な核酸塩基は、クラスター化しているかまたは相補的核酸塩基と混在した状態であってもよく、必ずしも互いにまたは相補的核酸塩基に隣接していなくてもよい。そのような場合、長さが１８核酸塩基であり、４つの非相補的な核酸塩基を有し、その両端に標的核酸と完全な相補性を示す２つの領域を有するアンチセンス化合物は、標的核酸と全体的に７７．８％の相補性を有すると予想され、したがって本発明の範囲内に含まれると予想される。アンチセンス化合物と標的核酸の領域とのパーセント相補性は、当業界公知のＢＬＡＳＴプログラム（ベーシック・ローカル・アライメント・サーチ・ツール：basic local alignment search tools）およびＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラム（Altschulら、J. Mol. Biol.、1990、215、403 410；ZhangおよびMadden、Genome Res.、1997、7、649 656）を使用して通常通りに決定できる。パーセント相同性、配列同一性または相補性は、例えば、SmithおよびWaterman（Adv. Appl. Math.、1981、2、482 489）のアルゴリズムを使用するギャッププログラム（ウィスコンシン・シークエンス・アナリシス・パッケージ（Wisconsin Sequence Analysis Package）、Unix用バージョン８、ジェネティックス・コンピューター・グループ（Genetics Computer Group）、ユニーバーシティ・リサーチ・パーク（University Research Park）、ウィスコンシン州マディソン）によって初期設定を使用して決定できる。
所定の実施態様において、本明細書で提供されるアンチセンス化合物、またはそれらの特定の部分は、標的核酸、またはそれらの特定の部分に完全に相補的（すなわち１００％相補的）である。例えば、アンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ３核酸、またはそれらの標的領域または標的セグメントまたは標的配列に完全に相補的であってもよい。「完全に相補的な」は、本明細書で使用される場合、アンチセンス化合物の各核酸塩基が、それに対応する標的核酸の核酸塩基と正確に塩基対を形成できることを意味する。例えば、２０核酸塩基のアンチセンス化合物は、そのアンチセンス化合物に完全に相補的な対応する標的核酸の２０核酸塩基部分が存在する限りは、長さが４００核酸塩基の標的配列に完全に相補的である。完全な相補性は、第一の核酸および／または第二の核酸の特定の部分を比較する場合でも使用できる。例えば、３０核酸塩基のアンチセンス化合物の２０核酸塩基部分は、長さが４００核酸塩基の標的配列に「完全に相補的」であってもよい。３０核酸塩基のオリゴヌクレオチドの２０核酸塩基部分は、それに対応する２０核酸塩基部分を標的配列が有していれば、その標的配列に完全に相補的であり、ここで各核酸塩基は、アンチセンス化合物の２０核酸塩基部分に相補的である。それに加えて、アンチセンス化合物の全３０核酸塩基は、残りのアンチセンス化合物の１０核酸塩基も標的配列に相補的であるかかどうかに応じて、標的配列に完全に相補的である場合もあるし、またはそうでない場合もある。
非相補的核酸塩基の位置は、アンチセンス化合物の５’末端または３’末端にあってもよい。あるいは、非相補的核酸塩基または核酸塩基は、アンチセンス化合物の内部の位置にあってもよい。２つまたはそれより多くの非相補的核酸塩基が存在する場合、これらは、連続（すなわち連結）していてもよいし、または連続していなくてもよい。一実施態様において、非相補的核酸塩基は、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウィングセグメント中に位置する。
所定の実施態様において、長さが１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基であるか、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基であるであるアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ３核酸またはそれらの特定の部分などの標的核酸と比べて、４つ以下、３つ以下、２つ以下、または１つ以下の非相補的核酸塩基（複数可）を含む。
所定の実施態様において、長さが１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基であるか、または最大１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基であるアンチセンス化合物は、ＳＴＡＴ３核酸またはそれらの特定の部分などの標的核酸と比べて、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下、または１つ以下の非相補的核酸塩基（複数可）を含む。
また本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、標的核酸の部分に相補的なものも包含する。「部分」は、本明細書で使用される場合、標的核酸の領域またはセグメント内の規定数の連続した（すなわち連結された）核酸塩基を指す。「部分」はまた、アンチセンス化合物の規定数の連続した核酸塩基を指す場合もある。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの８核酸塩基部分に相補的である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの９核酸塩基部分に相補的である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの１０核酸塩基部分に相補的である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの１１核酸塩基部分に相補的である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの１２核酸塩基部分に相補的である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの１３核酸塩基部分に相補的である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの１４核酸塩基部分に相補的である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、少なくとも標的セグメントの１５核酸塩基部分に相補的である。また、標的セグメントの少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれより多くの核酸塩基部分、またはこれらの値のうちいずれか２つで規定された範囲の核酸塩基部分に相補的なアンチセンス化合物も考慮される。
同一性
また本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、具体的なアイシス番号もしくはそれらの部分で表される特定のヌクレオチド配列、配列番号、または化合物に対して規定されたパーセント同一性を有していてもよい。本明細書で使用される場合、アンチセンス化合物が本明細書で開示された配列と同じ核酸塩基対形成能力を有する場合、それらは同一である。例えば、ウラシルおよびチミジンは両方ともアデニンと対を形成することから、開示されたＤＮＡ配列中にチミジンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ＤＮＡ配列と同一とみなされるものとする。また本明細書で説明されるアンチセンス化合物の短縮化および延長したバージョン、加えて本明細書で提供されるアンチセンス化合物と比べて同一ではない塩基を有する化合物も考慮される。同一ではない塩基は、互いに隣接していてもよいし、またはアンチセンス化合物全体に分散されていてもよい。アンチセンス化合物のパーセント同一性は、比較対象の配列に対する同一な塩基対形成を示す塩基の数に従って計算される。
所定の実施態様において、アンチセンス化合物、またはそれらの部分は、１つまたはそれより多くの本明細書で開示されたアンチセンス化合物もしくは配列番号、またはそれらの部分に、少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である。
所定の実施態様において、アンチセンス化合物の部分は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。所定の実施態様において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。
所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドの部分は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。所定の実施態様において、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５核酸塩基部分は、標的核酸の等しい長さの部分と比較される。
改変
ヌクレオシドは、塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基（また塩基としても知られている）部分は通常、複素環式の塩基部分である。ヌクレオチドとは、さらにヌクレオシドの糖部分に共有結合で連結したリン酸基を包含するヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を包含するヌクレオシドの場合、リン酸基は、糖の２’、３’または５’ヒドロキシル部分に連結できる。オリゴヌクレオチドは、隣接するヌクレオシドが互いに共有結合して、直鎖状高分子オリゴヌクレオチドを形成することにより形成される。一般的にリン酸基は、オリゴヌクレオチド構造内で、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成していると述べられる。
アンチセンス化合物への改変は、ヌクレオシド間結合、糖部分、または核酸塩基に対する置換または変化を包含する。改変されたアンチセンス化合物は、例えば、強化された細胞内への取り込み、強化された核酸標的への親和性、増大されたヌクレアーゼの存在下における安定性、または増大された阻害活性などの望ましい特性のために、野生型よりも好ましいことが多い。
また化学的に改変されたヌクレオシドを採用して、短縮化またはトランケートされたアンチセンスオリゴヌクレオチドのその標的核酸に対する結合親和性を増大させることも可能である。結果として、このような化学的に改変されたヌクレオシドを有するより短いアンチセンス化合物でもしばしば同等の結果が得られる可能性がある。
改変されたヌクレオシド間結合
ＲＮＡおよびＤＮＡの天然に存在するヌクレオシド間結合は、３’と５’のホスホジエステル結合である。例えば、強化された細胞内への取り込み、強化された標的核酸への親和性、および増大されたヌクレアーゼの存在下での安定性などの望ましい特性のために、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物ではなく、１つまたはそれより多くの改変された、すなわち天然に存在しないヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が選択されることが多い。
改変されたヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子に加えてリン原子非含有のヌクレオシド間結合も保持するヌクレオシド間結合を包含する。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合としては、これらに限定されないが、リン酸ジエステル、リン酸トリエステル、ホスホン酸メチル、ホスホルアミデート、およびホスホロチオエートが挙げられる。リン含有およびリン非含有結合の調製方法は周知である。
所定の実施態様において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、１つまたはそれより多くの改変されたヌクレオシド間結合を含む。所定の実施態様において、改変されたヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。所定の実施態様において、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合は、ヌクレオシド間ホスホロチオエート結合である。
改変された糖部分
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、場合により、１つまたはそれより多くの糖基が改変されたヌクレオシドを含有していてもよい。このような糖が改変されたヌクレオシドは、強化されたヌクレアーゼ安定性、増大された結合親和性、またはその他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与する可能性がある。所定の実施態様において、ヌクレオシドは、化学的に改変されたリボフラノース環部分を含む。リボフラノース環の化学的改変の例としては、これらに限定されないが、置換基の付加（例えば５’および２’置換基など）；二環式核酸（ＢＮＡ）を形成するためのジェミナルではない環原子の架橋形成；リボシル環の酸素原子のＳ、Ｎ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ）２での置き換え（Ｒ＝Ｈ、Ｃ１〜ｓＣ１２アルキルまたは保護基）；およびそれらの組み合わせが挙げられる。糖の化学的改変の例としては、２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’、２’−ビス置換ヌクレオシドについては、８／２１／０８に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ２００８／１０１１５７を参照）、リボシル環の酸素原子のＳでの置き換え、加えて２’位におけるさらなる置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１３０９２３を参照）、またはその代わりにＢＮＡの５’−置換（１１／２２／０７に公開されたＰＣＴ国際出願ＷＯ２００７／１３４１８１を参照、ここでＬＮＡは、例えば５’−メチルまたは５’−ビニル基で置換される）が挙げられる。
改変された糖部分を有するヌクレオシドの例としては、これらに限定されないが、５’−ビニル、５’−メチル（ＲまたはＳ）、４’−Ｓ、２’−Ｆ、２’−ＯＣＨ３、および２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３置換基を含むヌクレオシドが挙げられる。また２’位における置換基は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、およびＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）からも選択でき、ここで各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
「二環式ヌクレオシド」は、本明細書で使用される場合、二環式糖部分を含む改変されたヌクレオシドを指す。二環式ヌクレオシドの例としては、これらに限定されないが、４’リボシル環原子と２’リボシル環原子との間に架橋を含むヌクレオシドが挙げられる。所定の実施態様において、本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、１つまたはそれより多くの二環式ヌクレオシドを包含し、ここで架橋は、４’と２’の二環式ヌクレオシドの架橋を含む。このような４’と２’の二環式ヌクレオシドの例としては、これらに限定されないが、式：４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’、および４’−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−Ｏ−２’、ならびにそれらの類似体（２００８年７月１５日に発行された米国特許第７，３９９，８４５号を参照）；４’−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）−Ｏ−２’、およびそれらの類似体（２００９年１月８日に公開されたＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００９／００６４７８を参照）；４’−ＣＨ２−Ｎ（ＯＣＨ３）−２’、およびそれらの類似体（２００８年１２月１１日に公開されたＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００８／１５０７２９を参照）；４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ３）−２’（２００４年９月２日に公開された米国特許出願公開ＵＳ２００４／０１７１５７０を参照）；４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（式中Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または保護基である）（２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２号を参照）；４’−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）−２’（Chattopadhyayaら、J. Org. Chem.、2009、74、118〜134を参照）；ならびに４’−ＣＨ２−Ｃ（＝ＣＨ２）−２’、およびそれらの類似体（２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００８／１５４４０１を参照）のうちの１つが挙げられる。また、例えば、Singhら、Chem. Commun.、1998、4、455〜456；Koshkinら、Tetrahedron、1998、54、3607〜3630；Wahlestedtら、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.、2000、97、5633〜5638；Kumarら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1998、8、2219〜2222；Singhら、J. Org. Chem.、1998、63、10035〜10039；Srivastavaら、J. Am. Chem. Soc.、129（26）8362〜8379（2007年7月4日）；Elayadiら、Curr. Opinion Invens. Drugs、2001、2、558〜561；Braaschら、Chem. Biol.、2001、8、1〜7；Orumら、Curr. Opinion Mol. Ther.、2001、3、239〜243；米国特許第６，６７０，４６１号、７，０５３，２０７号、６，２６８，４９０号、６，７７０，７４８号、６，７９４，４９９号、７，０３４，１３３号、６，５２５，１９１号、７，３９９，８４５号；ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００４／１０６３５６、ＷＯ９４／１４２２６、ＷＯ２００５／０２１５７０、およびＷＯ２００７／１３４１８１；米国特許公報第ＵＳ２００４／０１７１５７０号、ＵＳ２００７／０２８７８３１号、およびＵＳ２００８／００３９６１８号；ならびに米国特許出願第１２／１２９，１５４号、６０／９８９，５７４号、６１／０２６，９９５号、６１／０２６，９９８号、６１／０５６，５６４号、６１／０８６，２３１号、６１／０９７，７８７号、および６１／０９９，８４４号；ならびにＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、およびＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号も参照されたい。前述の二環式ヌクレオシドのそれぞれは、例えばα−Ｌ−リボフラノースおよびβ−Ｄ−リボフラノースなどの１つまたはそれより多くの立体化学的な糖配置を有するように調製してもよい（１９９９年３月２５日にＷＯ９９／１４２２６として公開されたＰＣＴ国際出願ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３を参照）。
所定の実施態様において、ＢＮＡヌクレオシドの二環式糖部分としては、これらに限定されないが、ペントフラノシル糖部分の４’位と２’位との間に少なくとも１つの架橋を有する化合物が挙げられ、ここでこのような架橋は、独立して、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒａ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｘ−、および−Ｎ（Ｒａ）−から独立して選択される１個または２から４個の連結された基を含み；
式中：
ｘは、０、１、または２であり；
ｎは、１、２、３、または４であり；
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、置換Ｃ５〜Ｃ７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ１、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＣＯＯＪ１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）２−Ｊ１）、またはスルホキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ１）であり；ならびに
各Ｊ１およびＪ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリール、置換Ｃ５〜Ｃ２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アミノアルキル、または保護基である。
所定の実施態様において、二環式糖部分の架橋は、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−、−［Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）］ｎ−Ｏ−、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−または、−Ｃ（ＲａＲｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−である。所定の実施態様において、架橋は、４’−ＣＨ２−２’、４’−（ＣＨ２）２−２’、４’−（ＣＨ２）３−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’、および４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−であり、式中各Ｒは、独立して、Ｈ、保護基、またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドはさらに、異性体配置でも定義される。例えば、４’−２’メチレン−オキシ架橋を含むヌクレオシドは、α−Ｌ配置またはβ−Ｄ配置の形態であってもよい。これまでに、アンチセンス活性を示したアンチセンスオリゴヌクレオチドに、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡが取り入れられている（Friedenら、Nucleic Acids Research、2003、21、6365〜6372）。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、以下に表されるような、（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｇ）メチレン−チオ（４’−ＣＨ２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン−アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環（４’−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環（４’−（ＣＨ２）３−２’）ＢＮＡが挙げられる。
Figure 0006542669
式中Ｂｘは、塩基部分であり、Ｒは、独立して、Ｈ、保護基またはＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、式Ｉ：
Figure 0006542669
を有し、
式中：
Ｂｘは、複素環式の塩基部分であり；
−Ｑａ−Ｑｂ−Ｑｃ−は、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−Ｎ（Ｒｃ）−、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒｃ）−Ｏ−ＣＨ２であり；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはアミノ保護基であり；および
ＴａおよびＴｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合である。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、式ＩＩ：
Figure 0006542669
を有し、
式中：
Ｂｘは、複素環式の塩基部分であり；
ＴａおよびＴｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
Ｚａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである。
一実施態様において、置換された基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＪｃ、ＮＪｃＪｄ、ＳＪｃ、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊｃ、およびＮＪｅＣ（＝Ｘ）ＮＪｃＪｄから独立して選択される置換基で一置換または多置換されており、ここで各Ｊｃ、Ｊｄ、およびＪｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、ＯまたはＮＪｃである。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、式ＩＩＩ：
Figure 0006542669
を有し、
式中：
Ｂｘは、複素環式の塩基部分であり；
ＴａおよびＴｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
Ｚｂは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換アシル（Ｃ（＝Ｏ）−）である。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、式ＩＶ：
Figure 0006542669
を有し、
式中：
Ｂｘは、複素環式の塩基部分であり；
ＴａおよびＴｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；
各ｑａ、ｑｂ、ｑｃ、およびｑｄは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アシル、置換アシル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキルである。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、式Ｖ：
Figure 0006542669
を有し、
式中：
Ｂｘは、複素環式の塩基部分であり；
ＴａおよびＴｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
ｑａ、ｑｂ、ｑｅ、およびｑｆは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋまたはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり；
またはｑｅおよびｑｆは、一緒になって、＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり；ｑｇおよびｑｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ単量体のアデニン、シトシン、グアニン、５−メチル−シトシン、チミン、およびウラシルの合成および調製は、それらのオリゴマー化および核酸認識特性と共にすでに説明されている（例えば、Koshkinら、Tetrahedron、1998、54、3607〜3630を参照）。ＢＮＡおよびそれらの調製は、ＷＯ９８／３９３５２およびＷＯ９９／１４２２６でも説明されている。
メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡの類似体、メチレンオキシ（４’−ＣＨ２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、および２’−チオ−ＢＮＡも調製されている（例えば、Kumarら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、1998、8、2219〜2222を参照）。核酸ポリメラーゼの基質としてのオリゴデオキシリボヌクレオチド二重鎖を含むロックトヌクレオシド類似体の調製も説明されている（例えば、Wengelら、ＷＯ９９/１４２２６を参照）。さらに、新規の配座制限型の高親和性オリゴヌクレオチド類似体である２’−アミノ−ＢＮＡの合成も当業界において説明されている（例えば、Singhら、J. Org. Chem.、1998、63、10035〜10039を参照）。加えて、２’−アミノ−および２’−メチルアミノ−ＢＮＡが調製されており、これまでにそれらの相補的ＲＮＡとＤＮＡ鎖との二重鎖の熱安定性が報告されている。
所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、式ＶＩ：
Figure 0006542669
を有し、
式中：
Ｂｘは、複素環式の塩基部分であり；
ＴａおよびＴｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
各ｑｉ、ｑｊ、ｑｋ、およびｑｌは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル、置換Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシル、ＯＪｊ、ＳＪｊ、ＳＯＪｊ、ＳＯ２Ｊｊ、ＮＪｊＪｋ、Ｎ３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪｊＪｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＪｊＪｋ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪｊＪｋであり；ならびに
ｑｉおよびｑｊまたはｑｌおよびｑｋは、一緒になって＝Ｃ（ｑｇ）（ｑｈ）であり、ここでｑｇおよびｑｈは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、または置換Ｃ１〜Ｃ１２アルキルである。
４’−（ＣＨ２）３−２’架橋およびアルケニル類似体、架橋４’−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−２’を有する炭素環の二環式ヌクレオシドの一つが説明されている（例えば、Freierら、Nucleic Acids Research、1997、25（22）、4429〜4443およびAlbaekら、J. Org. Chem.、2006、71、7731〜7740を参照）。また炭素環の二環式ヌクレオシドの合成および調製は、それらのオリゴマー化および生化学的研究と共にすでに説明されている（例えば、Srivastavaら、J. Am. Chem. Soc. 2007、129（26）、8362〜8379を参照）。
「４’−２’二環式ヌクレオシド」または「４’と２’の二環式ヌクレオシド」は、本明細書で使用される場合、２’炭素原子と４’炭素原子とを連結する架橋を含むフラノース環を含む二環式ヌクレオシドを指す。
「単環ヌクレオシド」は、本明細書で使用される場合、二環式糖部分ではない改変された糖部分を含むヌクレオシドを指す。所定の実施態様において、ヌクレオシドの糖部分、または糖部分の類似体は、あらゆる位置で改変または置換されていてもよい。
「２’−改変糖」は、本明細書で使用される場合、２’位で改変されたフラノシル糖を意味する。所定の実施態様において、このような改変は、ハロゲン化物、これらに限定されないが、置換および非置換のアルコキシ、置換および非置換のチオアルキル、置換および非置換のアミノアルキル、置換および非置換のアルキル、置換および非置換のアリル、および置換および非置換のアルキニルから選択される置換基を包含する。所定の実施態様において、２’改変は、これらに限定されないが、Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２、ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、およびＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３］２などの置換基から選択され、ここで式中ｎおよびｍは１から約１０である。他の２’−置換基はまた、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル；置換アルキル；アルケニル；アルキニル；アルカリル；アラルキル；Ｏ−アルカリルまたはＯ−アラルキル；ＳＨ；ＳＣＨ３；ＯＣＮ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＳＯＣＨ３；ＳＯ２ＣＨ３；ＯＮＯ２；ＮＯ２；Ｎ３；ＮＨ２；ヘテロシクロアルキル；ヘテロシクロアルカリル；アミノアルキルアミノ；ポリアルキルアミノ；置換シリル；ＲＮＡによって切断される基；レポーター基；インターカレーター；薬物動態学的特性を改善する基；およびアンチセンス化合物の薬力学的特性を向上させる基、ならびに類似の特性を有する他の置換基から選択されてもよい。所定の実施態様において、改変されたヌクレオシドは、２’−ＭＯＥ側鎖を含む（例えば、Bakerら、J. Biol. Chem.、1997、272、11944〜12000を参照）。このような２’−ＭＯＥ置換は、未改変のヌクレオシドや他の改変されたヌクレオシド、例えば２’−Ｏ−メチル、Ｏ−プロピル、およびＯ−アミノプロピルと比較して向上した結合親和性を有すると説明されている。また２’−ＭＯＥ置換基を有するオリゴヌクレオチドは、インビボでの使用に関して有望な特徴を有する遺伝子発現のアンチセンス阻害剤であることも示されている（例えば、Martin、P.、Helv. Chim. Acta、1995、78、486〜504；Altmannら、Chimia、1996、50、168〜176；Altmannら、Biochem. Soc. Trans.、1996、24、630〜637；およびAltmannら、Nucleosides Nucleotides、1997、16、917〜926を参照）。
「改変テトラヒドロピランヌクレオシド」または「改変ＴＨＰヌクレオシド」は、本明細書で使用される場合、通常のヌクレオシド中のペントフラノシル残基で（糖の代わりに）置換された６員環テトラヒドロピラン「糖」を有するヌクレオシドを意味する。改変ＴＨＰヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、当業界ではヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール（anitol）核酸（ＡＮＡ）、マニトール（manitol）核酸（ＭＮＡ）と称されるもの（Leumann、CJ. Bioorg. & Med. Chem.（2002）10：841〜854を参照）、フルオロＨＮＡ（Ｆ−ＨＮＡ）、または以下の式Ｘを有する化合物が挙げられ、ここで：
式Ｘ：
Figure 0006542669
であり、
式中、前記式Ｘの少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれに関して、独立して、
Ｂｘは、複素環式の塩基部分であり；
Ｔ３およびＴ４が、それぞれ独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間の結合基であるか、またはＴ３およびＴ４のうち一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間の結合基であり、Ｔ３およびＴ４の他方が、Ｈ、ヒドロキシル保護基、連結されたコンジュゲート基、または５’または３’−末端基であり；
ｑ１、ｑ２、ｑ３、ｑ４、ｑ５、ｑ６、およびｑ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり；ならびに
Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方は、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、ＮＪ１Ｊ２、ＳＪ１、Ｎ３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、ＮＪ３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ１Ｊ２、およびＣＮから選択され、ここでＸはＯ、Ｓ、またはＮＪ１であり、各Ｊ１、Ｊ２、およびＪ３は、独立してＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
所定の実施態様において、式Ｘの改変ＴＨＰヌクレオシドが提供され、ここでｑｍ、ｑｎ、ｑｐ、ｑｒ、ｑｓ、ｑｔ、およびｑｕはそれぞれＨである。所定の実施態様において、ｑｍ、ｑｎ、ｑｐ、ｑｒ、ｑｓ、ｑｔ、およびｑｕのうち少なくとも１つは、Ｈ以外である。所定の実施態様において、ｑｍ、ｑｎ、ｑｐ、ｑｒ、ｑｓ、ｑｔ、およびｑｕのうち少なくとも１つは、メチルである。所定の実施態様において、式ＸのＴＨＰヌクレオシドが提供され、ここでＲ１およびＲ２のうち一方は、Ｆである。所定の実施態様において、Ｒ１はフルオロであり且つＲ２はＨであり、Ｒ１はメトキシであり且つＲ２はＨであり、Ｒ１はメトキシエトキシであり且つＲ２はＨである。
「２’−改変」または「２’−置換」は、本明細書で使用される場合、２’位にＨまたはＯＨ以外の置換基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。２’−改変ヌクレオシドとしては、これらに限定されないが、糖の環の２つの炭素原子を連結する架橋が糖の環の２’炭素と別の炭素とを連結する二環式ヌクレオシド、および架橋していない２’置換基、例えばアリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、−ＯＣＦ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、２’−Ｏ（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、またはＯ−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）を有するヌクレオシド（ここで各ＲｍおよびＲｎは、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキルである）が挙げられる。２’−改変ヌクレオシドはさらに、例えば糖の他の位置および／または核酸塩基における他の改変を含んでいてもよい。
「２’−Ｆ」は、本明細書で使用される場合、２’位にフルオロ基を含む糖を指す。
本明細書で使用される場合、「２’−ＯＭｅ」または「２’−ＯＣＨ３」または「２’−Ｏ−メチル」はそれぞれ、糖の環の２’位に−ＯＣＨ３基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。
「オリゴヌクレオチド」は、本明細書で使用される場合、複数の連結されたヌクレオシドを含む化合物を指す。所定の実施態様において、複数のヌクレオシドのうち１つまたはそれより多くが改変されている。所定の実施態様において、オリゴヌクレオチドは、１つまたはそれより多くのリボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／またはデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）を含む。
またアンチセンス化合物に取り入れるためにヌクレオシドを改変するのに使用できる他の多くのビシクロおよびトリシクロ糖の代替の環系も当業界公知である（例えば、総論：Leumann、J. C、Bioorganic & Medicinal Chemistry、2002、10、841〜854を参照）。
このような環系は、活性を強化するために様々な追加の置換がなされていてもよい。
改変された糖の調製方法は当業者周知である。
改変された糖部分を有するヌクレオチドにおいて、核酸塩基部分（天然、改変、またはそれらの組み合わせ）は、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションのために維持される。
所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、改変された糖部分を有する１つまたはそれより多くのヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、改変された糖部分は、２’−ＭＯＥである。所定の実施態様において、２’−ＭＯＥ改変ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフ中に配置されている。所定の実施態様において、改変された糖部分は、ｃＥｔである。所定の実施態様において、ｃＥｔ改変ヌクレオチドは、ギャップマーモチーフのウィング全体にわたり配置されている。
医薬組成物を製剤化するための組成および方法
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または調合物調製のための薬学的に許容される活性または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物調整のための組成および方法は、これらに限定されないが、投与経路、疾患の程度、または投与しようとする用量などの多数の基準によって決まる。
ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物は、アンチセンス化合物を好適な薬学的に許容される希釈剤またはキャリアーと組み合わせることによって医薬組成物に利用できる。薬学的に許容される希釈剤としては、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。ＰＢＳは、非経口的に送達しようとする組成物に使用するのに好適な希釈剤である。したがって、一実施態様において、本明細書で説明される方法において、ＳＴＡＴ３核酸を標的とするアンチセンス化合物と薬学的に許容される希釈剤とを含む医薬組成物が採用される。所定の実施態様において、薬学的に許容される希釈剤は、ＰＢＳである。所定の実施態様において、アンチセンス化合物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
アンチセンス化合物を含む医薬組成物は、ヒトなどの動物に投与されると、生物学的に活性な代謝産物またはそれらの残留物を（直接的または間接的に）提供できるあらゆる医薬的に許容される塩、エステル、もしくはこのようなエステルの塩、または他のあらゆるオリゴヌクレオチドを包含する。したがって、例えば本開示はまた、アンチセンス化合物の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、このようなプロドラッグの医薬的に許容される塩、および他の生物学的に同等なものにも向けられる。好適な医薬的に許容される塩としては、これらに限定されないが、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。
プロドラッグは、アンチセンス化合物の一方または両方の末端に追加のヌクレオシドを取り入れたものを包含していてもよく、この場合、この追加のヌクレオシドが体内の内因性ヌクレアーゼによって切断されると、活性アンチセンス化合物が形成される。
コンジュゲートしたアンチセンス化合物
結果得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞内への取り込みを強化する１つまたはそれより多くの部分またはコンジュゲートに、アンチセンス化合物が共有結合で連結されていてもよい。典型的なコンジュゲート基としては、コレステロール部分および脂質部分が挙げられる。追加のコンジュゲート基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が挙げられる。
アンチセンス化合物はまた、例えばヌクレアーゼ安定性などの特性を強化するために、一般的にアンチセンス化合物の一方または両方の末端に結合する１つまたはそれより多くの安定化基を有するように改変されてもよい。安定化基にはキャップ構造が包含される。これらの末端改変は、末端の核酸を有するアンチセンス化合物をエキソヌクレアーゼによる分解から保護し、細胞内への送達および／または細胞内の局在化を促進できる。キャップは、５’−末端（５’−キャップ）に、もしくは３’−末端（３’−キャップ）に存在していてもよいし、または両方の末端に存在していてもよい。キャップ構造は当業界周知であり、このようなものとしては、例えば逆位デオキシ脱塩基キャップが挙げられる。ヌクレアーゼ安定性を付与するためにアンチセンス化合物の一方または両方の末端をキャップするのに使用できるさらなる３’および５’−安定化基としては、２００３年１月１６日に公開されたＷＯ０３／００４６０２で開示されたものが挙げられる。
所定のアンチセンス化合物
所定の実施態様において、上記で説明した用量および投与レジメンでＢ細胞リンパ腫を治療するのに有用なアンチセンス化合物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるＷＯ２０１２／１３５７３６に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかを包含する。Ｂ細胞リンパ腫を治療するのに好適なＷＯ２０１２／１３５７３６で説明されているアンチセンス化合物の例としては、これらに限定されないが、以下の表１および２に記載のものが挙げられる。
Figure 0006542669
Figure 0006542669
Figure 0006542669
Figure 0006542669
Figure 0006542669
所定の併用療法
所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物は、１種またはそれより多くの他の薬剤と共投与される。所定の実施態様において、このような１種またはそれより多くの他の薬剤は、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物と同じ疾患、障害、または状態を治療するように設計される。所定の実施態様において、このような１種またはそれより多くの他の薬剤は、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物とは異なる疾患、障害、または状態を治療するように設計される。所定の実施態様において、このような１種またはそれより多くの他の薬剤は、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物の望ましくない副作用を治療するように設計される。所定の実施態様において、上記の他の薬剤の望ましくない作用を治療するために、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物は別の薬剤と共投与される。所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物は、組み合わせの作用がもたらされるように別の薬剤と共投与される。所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物は、相乗効果がもたらされるように別の薬剤と共投与される。
所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物と１種またはそれより多くの他の薬剤とは、同時に投与される。所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物と１種またはそれより多くの他の薬剤とは、異なる時間に投与される。所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物と１種またはそれより多くの他の薬剤とは、単一の調合物の形態で一緒に調製される。所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物と１種またはそれより多くの他の薬剤とは、別々に調製される。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの他の薬剤としては、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンが挙げられる。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの他の薬剤は、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン（ビンクリスチン）、プレドニゾンまたはブレドニゾロン（ＣＨＯＰ）の組み合わせを包含する。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの他の薬剤は、リツキシマブとＣＨＯＰとの組み合わせ（Ｒ−ＣＨＯＰ）を包含する。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの他の薬剤は、別のアンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。所定の実施態様において、別のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、第二のＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
所定の実施態様において、１種またはそれより多くの他の薬剤は、分子標的療法を包含する。所定の実施態様において、分子標的療法は、ＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤である。所定の実施態様において、ＥＧＦＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ（panitumumbo）が挙げられる。所定の実施態様において、ｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムスおよびテムシロリムスが挙げられる。所定の実施態様において、ＨＥＲ２阻害剤としては、トラスツズマブおよびラパチニブが挙げられる。所定の実施態様において、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、パゾパニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、およびソラフェニブが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物は、放射線療法と共に投与される。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの医薬組成物は、放射線療法と同時に投与される。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの医薬組成物は、放射線療法の前に投与される。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの医薬組成物は、放射線療法の後に投与される。所定の実施態様において、１種またはそれより多くの医薬組成物は、放射線療法レジメン中の様々なタイムポイントで投与される。
所定の実施態様において、放射線療法は、腫瘍増殖を阻害するのに有用である。所定の実施態様において、放射線療法は、全生存を延長するのに有用である。所定の実施態様において、本明細書で提供される１種またはそれより多くの製薬の投与と併用される放射線療法は、どちらかの療法を単独で使用するよりも有利であり、これはなぜなら放射線療法と１種またはそれより多くの製薬を用いた投与の両方を、毒性を制限した有効な抗増殖反応が達成されるように制限できるためである。
所定の実施態様において、放射線療法、および本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物の投与の両方を包含する治療レジメンは、医師によって設計される。所定の実施態様において、放射線療法、本明細書で提供される１種またはそれより多くの医薬組成物の投与、および１種またはそれより多くの他の化学療法剤の投与を包含する治療レジメンは、医師によって設計される。
非限定的な開示および参考文献の組み込み
本明細書に記載の所定の化合物、組成物、および方法を所定の実施態様に従って具体的に説明したが、以下の実施例は、単に本明細書で説明された所定の実施態様を例示しただけであり、それらに限定する意図はない。本出願で列挙された参考文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
実施例１：ＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチドで進行中のＢ細胞リンパ腫を有する患者を治療するための第１相非盲検試験
進行中のＢ細胞リンパ腫を有する患者におけるＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ４８１４６４の静脈内注入の作用を試験した。この試験に、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する患者を採用した。
腫瘍状態に関する患者の組み入れ基準は、腫瘍が、再発するか、または以前受けた全身性抗癌療法の少なくとも１つに治療抵抗性を有すると予想される、および／またはその腫瘍の標準的な療法がないこと；患者の疾患が、固形腫瘍用のＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って、またはＮＨＬ腫瘍に関する非ホジキンリンパ腫国際ワークショップ応答基準（International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkin’s Lymphoma）に従って（Cheson、B.D.ら、J. Clin. Oncol. 1999、17：1244；Cheson、B.D.ら、J. Clin. Oncol. 2007、25（5）：579〜86）、または他の進行中の癌に関する適切な基準に従って測定可能または評価可能であると予想されることとした。ＲＥＣＩＳＴ（固形癌治療効果判定基準：Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）は、固形腫瘍疾患の臨床試験で使用される国際的に容認されたガイドライン集である。
上記の基準に適合した１人の患者は、ＤＬＢＣＬを有する６３歳の女性であり、本明細書において患者番号１００１と名付けられた。療法を開始する前に、患者番号１００１は、鎖骨上、左傍気管、右内胸、心膜、左乳房内、前肝臓、後腹膜、および腸間膜領域を含む横隔膜の上と下の両方に複数の代謝亢進性の腺症の領域を示した。加えて患者は、疲労、吐き気、寝汗、労作時の息切れ、および末梢神経疾患に苦しんでいた。また患者において、５〜６日にわたる右側腹部の膨張感とそれに付随する痛みが認められた。患者の療法は、第一の期間中のＩＳＩＳ４８１４６４の３回の負荷用量の投与を含む治療期間で、すなわち、サイクル０の１、３、および５日目に２ｍｇ／ｋｇ（理想体重）のＩＳＩＳ４８１４６４を３時間で静脈内注入することによる投与で開始された。Devineの式を使用して理想体重を決定した（Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34：1066〜1069）：男性の体重（ｋｇ）＝５０＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）；女性の体重（ｋｇ）＝４５．５＋２．３ｋｇ／インチ（５フィートを超える場合）。次いで、疾患の進行、許容できない毒性、または他の何らかの理由の発生による患者からの中止があるまで、第二の期間にわたり２ｍｇ／ｋｇ（理想体重）のＩＳＩＳ４８１４６４を週１回投与することにより（サイクル１およびそれ以上）治療を続けた。偶数サイクルの終了時に疾患の判定を行った。
２サイクル、１５日目から始めて偶数番の各サイクルで腫瘍病変をポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）スキャンにより評価した。ＲＥＣＩＳＴガイドラインによれば、全ての標的病変がなくなった場合、完全な腫瘍応答が達成される。投与前の腫瘍病変の直径の合計と比較して、全ての腫瘍病変の直径の合計が少なくとも３０％低減した場合、部分寛解が達成される。病変がある場合、病変の直径の合計はＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って計算した（Eisenhauer、E.A.ら、Eur. J. Cancer 45：228〜247、2009）。
ＩＳＩＳ４８１４６４での治療から２８日後、患者は疲労および寝汗の低減を報告し、治療に対して十分な忍容性を示した。
ＩＳＩＳ４８１４６４での治療から４９日後、ＰＥＴスキャンを行ったところ、腫瘍のサイズが５５％小さくなったことが明らかになった。全ての区画で腫瘍が小さくなったが、鎖骨上、傍気管、心膜、および腸間膜の領域で最も顕著であった。
ＩＳＩＳ４８１４６４での治療から９１日後、患者番号１００１に２回目のＰＥＴスキャンを行ったところ、第一のスキャンで観察された部分寛解が、腫瘍サイズの５５％低減で維持されていたことが見出された。
ＩＳＩＳ４８１４６４での治療から１３３日後、患者番号１００１に３回目のＰＥＴスキャンを行ったところ、部分寛解が、腫瘍サイズの５５％低減で維持されていたことが見出された。
ＩＳＩＳ４８１４６４での治療から１６２日後、１ヶ月間さらなる治療を中止し、その際に患者番号１００１に４回目のＰＥＴスキャンを行ったところ、部分寛解が腫瘍サイズの５５％低減で維持されていた。患者番号１００１にはさらなるスキャンが予定されていた。
実施例２：ＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチドで進行中／転移性の肝細胞癌を有する患者を治療するための第１相非盲検試験
進行中／転移性の肝細胞癌を有する患者におけるＳＴＡＴ３アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＳＩＳ４８１４６４の静脈内注入の作用は、現在進行中の臨床試験で試験中である。
このプロトコールで説明される試験では、進行中／転移性の肝細胞癌を有する患者に、第１週中に静脈内に１ｍｇ／ｋｇで３回の開始用量のＡＺＤ９１５０が投与され、その後は週１回で投与され、それに続くコホートにおいて、投与される単位用量および／または投与インターバルを変えることにより用量の強度を徐々に増加または減少させて、進行中／転移性の肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者における最大許容用量および推奨される第ＩＩ相用量が決定されると予想される。
上記試験の用量漸増期間後、追加の患者を用量拡張期間に登録して、選択された用量（複数可）／スケジュールでの安全性、忍容性、薬物動態学、および生物活性がさらに調査されると予想される。この試験に組み入れられた患者は、再発した、難治性の、第一選択の全身性療法（ソラフェニブ）に耐性のない、またはそれによって利益を得る可能性が低い患者である。
これまで、１ｍｇ／ｋｇおよび１．５ｍｇ／ｋｇのコホートが完了している。１ｍｇ／ｋｇのコホートから、４人の患者が、３ヶ月を超えて病勢安定に関して試験を継続している。病勢安定は１．５ｍｇ／ｋｇのコホートでも観察されている。これらの患者および将来の患者は、試験が進行するにつれて臨床的な活性に関してさらにモニターされると予想される。

Claims (18)

  1. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）の治療に使用するための、ヒトＳＴＡＴ３をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物であって、アンチセンス化合物は配列番号１２の配列を含む核酸塩基配列を有する１６〜３０個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、
    治療は、負荷期間、次いで維持期間に、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を有する対象にアンチセンス化合物を投与することを含み；
    負荷期間は、最初の１〜１０週間にわたり週あたり１００〜７５０ｍｇの範囲のアンチセンス化合物の総用量を投与することを含み、維持期間は、負荷期間後に少なくとも１週間にわたり週あたり１００〜２５０ｍｇの範囲のアンチセンス化合物の総用量を投与することを含む、上記医薬組成物。
  2. 前記用量が、少なくとも１〜５２週間投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記用量が、週あたり１〜６回対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記用量が、第一週中に１〜６回、それに続いて各週１回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記負荷期間は、１週間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記負荷期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量が、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、または７５０ｍｇのいずれかの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記維持期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量が、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、または２５０ｍｇのいずれかの量である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記改変されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖の改変されたオリゴヌクレオチドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記改変されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの改変されたヌクレオシド間結合を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 各ヌクレオシド間結合が、ヌクレオシド間ホスホロチオエート結合である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 少なくとも１つのヌクレオシドが、改変された糖を含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 少なくとも１つの改変された糖が、二環式糖である、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記二環式糖が、４’−ＣＨ２−Ｏ−２’架橋、４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’架橋または２’−Ｏ（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３基を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 少なくとも１つのヌクレオシドが、改変された核酸塩基を含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 前記改変された核酸塩基が、５’−メチルシトシンである、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記改変されたオリゴヌクレオチドが、
    １０個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる５’ウィングセグメント；および
    ３個の連結されたヌクレオシドからなる３’ウィングセグメント；
    を含む、配列番号１２からなる核酸塩基配列を有する１６個の連結されたヌクレオシドからなる一本鎖であり、
    ここでギャップセグメントは、５’ウィングセグメントと３’ウィングセグメントとの間に配置され；各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドを含み；前記改変されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり；前記改変されたオリゴヌクレオチドの各シトシンは、５−メチルシトシンである、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  17. 前記負荷期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量が６００ｍｇである、請求項６に記載の医薬組成物。
  18. 前記維持期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量が２００ｍｇである、請求項７に記載の医薬組成物。
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