JP2018118999A - 癌の治療 - Google Patents
癌の治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018118999A JP2018118999A JP2018073556A JP2018073556A JP2018118999A JP 2018118999 A JP2018118999 A JP 2018118999A JP 2018073556 A JP2018073556 A JP 2018073556A JP 2018073556 A JP2018073556 A JP 2018073556A JP 2018118999 A JP2018118999 A JP 2018118999A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- certain embodiments
- week
- dose
- antisense compound
- period
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 64
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 259
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 65
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 42
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims abstract description 31
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 241
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 143
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 111
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 111
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 107
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 102
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 97
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 89
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 82
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 68
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 57
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 54
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 52
- -1 ethyl nucleoside Chemical class 0.000 claims description 51
- 101000826373 Homo sapiens Signal transducer and activator of transcription 3 Proteins 0.000 claims description 25
- 102000051841 human STAT3 Human genes 0.000 claims description 25
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 21
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 21
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 19
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 6
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036711 Primary mediastinal large B-cell lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 claims 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 abstract description 86
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 abstract description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 abstract description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 abstract description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 3
- 102000052510 DNA-Binding Proteins Human genes 0.000 abstract description 2
- 108700020911 DNA-Binding Proteins Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 abstract description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 2
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 abstract 1
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 84
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 74
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 74
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 65
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 34
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 30
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 22
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 10
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 10
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 10
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N (2r,3r,4r,5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(2-methoxyethoxy)oxolane-2,4-diol Chemical compound COCCO[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O YIMATHOGWXZHFX-WCTZXXKLSA-N 0.000 description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 6
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 6
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 6
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 5
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 5
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 4
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 4
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical group C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 101710203526 Integrase Proteins 0.000 description 3
- 230000004163 JAK-STAT signaling pathway Effects 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 2
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 2
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000005233 Eukaryotic Initiation Factor-4E Human genes 0.000 description 2
- 108060002636 Eukaryotic Initiation Factor-4E Proteins 0.000 description 2
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 2
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 2
- 229940124304 VEGF/VEGFR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 125000003843 furanosyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical class 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 208000026876 intravascular large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical group 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011242 molecular targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 206010029410 night sweats Diseases 0.000 description 2
- 230000036565 night sweats Effects 0.000 description 2
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 0 C*OC1C(COC)([C@]2P)OC(*)C1C2(C)O Chemical compound C*OC1C(COC)([C@]2P)OC(*)C1C2(C)O 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108020004394 Complementary RNA Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- 101000876610 Dictyostelium discoideum Extracellular signal-regulated kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000908713 Homo sapiens Dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101001052493 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000005736 Nervous System Malformations Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001206456 Paratrachea Species 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010081691 STAT2 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004265 STAT2 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010019992 STAT4 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000005886 STAT4 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000001712 STAT5 Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010011005 STAT6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029904 Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta Human genes 0.000 description 1
- 102100023980 Signal transducer and activator of transcription 6 Human genes 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000000887 Transcription factor STAT Human genes 0.000 description 1
- 108050007918 Transcription factor STAT Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N alpha-L-ribose Chemical compound OC[C@@H]1O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-NEEWWZBLSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N beta-D-ribose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-TXICZTDVSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 101150006308 botA gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000003166 hypermetabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 229940124276 oligodeoxyribonucleotide Drugs 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 210000000574 retroperitoneal space Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/712—Nucleic acids or oligonucleotides having modified sugars, i.e. other than ribose or 2'-deoxyribose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4718—Cytokine-induced proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/10—Type of nucleic acid
- C12N2310/11—Antisense
- C12N2310/111—Antisense spanning the whole gene, or a large part of it
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
- C12N2310/315—Phosphorothioates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3231—Chemical structure of the sugar modified ring structure having an additional ring, e.g. LNA, ENA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/32—Chemical structure of the sugar
- C12N2310/323—Chemical structure of the sugar modified ring structure
- C12N2310/3233—Morpholino-type ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/334—Modified C
- C12N2310/3341—5-Methylcytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/341—Gapmers, i.e. of the type ===---===
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/34—Spatial arrangement of the modifications
- C12N2310/346—Spatial arrangement of the modifications having a combination of backbone and sugar modifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2320/00—Applications; Uses
- C12N2320/30—Special therapeutic applications
- C12N2320/35—Special therapeutic applications based on a specific dosage / administration regimen
Abstract
Description
本出願は、電子フォーマットの配列表と共に出願されている。配列表は、2013年3月12日に作成された124kbのサイズのBIOL0216USL2SEQ.txtというタイトルのファイルとして提供される。配列表の電子フォーマット中の情報は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
所定の実施態様において、動物におけるSTAT3のmRNAまたはタンパク質の発現を阻害することによってB細胞リンパ腫を治療するための方法、化合物、および組成物をここに提供する。このような方法、化合物、および組成物は、B細胞リンパ腫または肝細胞癌を治療、予防、または改善するのに有用である。
、1713〜1716)。ミトコンドリアにおけるSTAT3の阻害は、活性化Rasによる悪性転換を低減させた。このデータから、Ras介在形質転換は、ミトコンドリアの核での役割に加えて、ミトコンドリア中のSTAT3に関しても機能を有することが確認されている。
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明はいずれも典型的で説明的なものにすぎず、特許請求された発明を限定しないことが理解されよう。本明細書において、単数形の使用は、特に他の規定がない限り複数形を包含する。本明細書で使用されるように、用語「または」の使用は、特に他の指定がない限り「および/または」を意味する。さらに、用語「〜を包含する(などの)」、加えて他の形態、例えば「は、〜を包含する」および「包含される」などの使用は、非限定的である。また「要素」または「構成要素」などの用語は、特に他の規定がない限り、1つの単位を含む要素および構成要素と、1つより多くのサブユニットを含む要素および構成要素との両方を包含する。
具体的な定義が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および製薬化学と共に使用される学術名、ならびにそれらの手法および技術は、当業界において周知であり一般的に使用されるものである。化学合成、および化学分析には、標準的な技術を使用してもよい。可能な限り、全ての特許、出願、公開された出願および他の出版物、国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI:National Center for Biotechnology Information)などのデータベースから入手可能なGENBANK受託番号および関連する配列情報、ならびに本明細書で説明される開示の全体で記載された他のデータは、本明細書で論じられた文書の一部、加えてそれらの全体として参照により組み入れられる。
所定の形態において、対象にJAK−STAT経路の阻害剤を投与することを含む、対象における癌の治療方法が提供される。所定の実施態様において、癌は、B細胞リンパ腫または肝細胞癌(HCC)である。
最初の1〜10週間にわたり週あたり約15〜750mgの範囲の総用量を含む負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり週あたり15〜250mgの範囲の総用量を含む維持期間を含む。
約6、7、8、9、または10週間の負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり約2mg/kg/週の用量を含む維持期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され(Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34:1066〜1069):男性の体重(kg)=50+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合);女性の体重(kg)=45.5+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合)である。
約6、7、8、9、または10週間にわたる約3〜4mg/kg/週の範囲の用量を含む負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり約2mg/kg/週の用量を含む維持期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され(Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34:1066〜1069):男性の体重(kg)=50+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合);女性の体重(kg)=45.5+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合)である。
約8週間にわたり約3mg/kg/週の用量を含む負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり約2mg/kg/週の用量を含む維持期間
を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され(Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34:1066〜1069):男性の体重(kg)=50+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合);女性の体重(kg)=45.5+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合)である。
最初の1〜10週間にわたり週あたり約15〜750mgの範囲の総用量を含む第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり週あたり15〜250mgの範囲の総用量を含む第二の期間
を含む。
約6、7、8、9、または10週間にわたる第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり約2mg/kg/週の用量を含む第二の期間を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され(Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34:1066〜1069):男性の体重(kg)=50+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合);女性の体重(kg)=45.5+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合)である。
約6、7、8、9、または10週間にわたり約3〜4mg/kg/週の範囲の用量を含む第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり約2mg/kg/週の用量を含む第二の期間を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され(Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34:1066〜1069):男性の体重(kg)=50+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合);女性の体重(kg)=45.5+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合)である。
約8週間にわたり約3mg/kg/週の用量を含む第一の期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり約2mg/kg/週の用量を含む第二の期間を含む。所定の実施態様において、体重は、Devineの式を使用して理想体重として計算され(Pai, M.P.およびPaloucek、F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34:1066〜1069):男性の体重(kg)=50+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合);女性の体重(kg)=45.5+2.3kg/インチ(5フィートを超える場合)である。
1〜5個の連結されたヌクレオシドからなる5’−ウィング;
1〜5個の連結されたヌクレオシドからなる3’−ウィング;および
8〜12個の連結された2’−デオキシヌクレオシドからなる、5’−ウィングと3’−ウィングとの間のギャップ;
を含み、ここで5’−ウィングおよび3’−ウィングのうち少なくとも1つは、少なくとも1つの二環式ヌクレオシドまたは1つの2’−置換ヌクレオシドを含む。所定の実施態様において、2’−置換ヌクレオシドは、2’−O(CH2)2−OCH3基または2’−O−CH3基を含む。所定の実施態様において、二環式ヌクレオシドは、4’−CH2−O−2’架橋または4’−CH(CH3)−O−2’架橋を含む。
所定の形態において、癌に罹った被検者の治療方法(治療方法)が提供され、本方法は、ヒトSTAT3に相補的なアンチセンス化合物を対象に投与することを含む。所定の実施態様において、ヒトSTAT3に相補的なアンチセンス化合物は、本明細書で説明した通りであるか、またはWO2012/135736で開示されている通りである。
所定の実施態様において、医薬組成物は、投与レジメンに従って投与される。所定のこのような実施態様において、投与レジメンは、負荷期間および維持期間を含む。所定のこのような実施態様において、投与レジメンは、対象において、癌を治療するのに効果的であり、許容できる忍容性がある。所定の実施態様において、医薬組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号12の核酸塩基配列を有する。所定の実施態様において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ISIS481464である。
オリゴマー化合物としては、これらに限定されないが、オリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチド、およびsiRNAが挙げられる。オリゴマー化合物は、標的核酸に対して「アンチセンス」であってもよく、これは、水素結合を介した標的核酸へのハイブリダイゼーションを受けることが可能であることを意味する。
所定の実施態様において、STAT3核酸を標的とするアンチセンス化合物は、強化された阻害活性、増大された標的核酸への結合親和性、またはインビボにおけるヌクレアーゼでの分解に対する耐性などの特性をアンチセンス化合物に付与する、パターンまたはモチーフで配置された化学的に改変されたサブユニットを有する。
k−d(10)−k
e−d(10)−k
k−d(10)−e
k−k−d(10)−k−k
k−k−d(10)−e−e
e−e−d(10)−k−k
k−k−k−d(10)−k−k−k
e−e−e−d(10)−k−k−k
k−k−k−d(10)−e−e−e
k−k−k−d(10)−k−k−k
e−k−k−d(10)−k−k−e
e−e−k−d(10)−k−k−e
e−d−k−d(10)−k−k−e
e−k−d(10)−k−e−k−e
k−d(10)−k−e−k−e−e
e−e−k−d(10)−k−e−k−e
e−d−d−k−d(9)−k−k−e
e−e−e−e−d(9)−k−k−e
のいずれかを有し、
式中kは、拘束エチルヌクレオシドであり、eは、2’−MOE置換ヌクレオシドであり、dは、2’−デオキシヌクレオシドである。
(J)m−(B)n−(J)p−(B)r−(A)t−(D)g−(A)v−(B)w−(J)x−(B)y−(J)z
で記載される糖モチーフを有し、
式中:
各Aは、独立して、2’−置換ヌクレオシドであり;
各Bは、独立して、二環式ヌクレオシドであり;
各Jは、独立して、2’−置換ヌクレオシドまたは2’−デオキシヌクレオシドのいずれかであり;
各Dは、2’−デオキシヌクレオシドであり;
mは、0〜4であり;nは、0〜2であり;pは、0〜2であり;rは、0〜2であり;tは、0〜2であり;vは、0〜2であり;wは、0〜4であり;xは、0〜2であり;yは、0〜2であり;zは、0〜4であり;gは、6〜14であり;
ただし:
m、n、およびrのうち少なくとも1つは、0以外であり;
wおよびyのうち少なくとも1つは、0以外であり;
m、n、p、r、およびtの合計は、2から5であり;および
v、w、x、y、およびzの合計は、2から5である。
STAT3をコードするヌクレオチド配列としては、これらに限定されないが、以下:GENBANK登録番号NM_139276.2(配列番号1として本明細書に取り入れられる)、およびヌクレオチド4185000〜4264000からトランケートされたGENBANK登録番号NT_010755.14の相補物(配列番号2として本明細書に取り入れられる)が挙げられる。
いくつかの実施態様において、ハイブリダイゼーションは、本明細書で開示されたアンチセンス化合物とSTAT3核酸との間で起こる。ハイブリダイゼーションの最も一般的なメカニズムは、核酸分子の相補的核酸塩間で水素結合すること(例えば、ワトソン−クリック、フーグスティーンまたは逆フーグスティーン水素結合)を含む。
望ましい作用(例えば、STAT3核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害)が起こるように、アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基がそれに対応する標的核酸の核酸塩基と水素結合できる場合、これらのアンチセンス化合物および標的核酸は、互いに相補的である。
。
また本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、具体的なアイシス番号もしくはそれらの部分で表される特定のヌクレオチド配列、配列番号、または化合物に対して規定されたパーセント同一性を有していてもよい。本明細書で使用される場合、アンチセンス化合物が本明細書で開示された配列と同じ核酸塩基対形成能力を有する場合、それらは同一である。例えば、ウラシルおよびチミジンは両方ともアデニンと対を形成することから、開示されたDNA配列中にチミジンの代わりにウラシルを含有するRNAは、DNA配列と同一とみなされるものとする。また本明細書で説明されるアンチセンス化合物の短縮化および延長したバージョン、加えて本明細書で提供されるアンチセンス化合物と比べて同一ではない塩基を有する化合物も考慮される。同一ではない塩基は、互いに隣接していてもよいし、またはアンチセンス化合物全体に分散されていてもよい。アンチセンス化合物のパーセント同一性は、比較対象の配列に対する同一な塩基対形成を示す塩基の数に従って計算される。
ヌクレオシドは、塩基−糖の組み合わせである。ヌクレオシドの核酸塩基(また塩基としても知られている)部分は通常、複素環式の塩基部分である。ヌクレオチドとは、さらにヌクレオシドの糖部分に共有結合で連結したリン酸基を包含するヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を包含するヌクレオシドの場合、リン酸基は、糖の2’、3’または5’ヒドロキシル部分に連結できる。オリゴヌクレオチドは、隣接するヌクレオシドが互いに共有結合して、直鎖状高分子オリゴヌクレオチドを形成することにより形成される。一般的にリン酸基は、オリゴヌクレオチド構造内で、オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成していると述べられる。
RNAおよびDNAの天然に存在するヌクレオシド間結合は、3’と5’のホスホジエステル結合である。例えば、強化された細胞内への取り込み、強化された標的核酸への親和性、および増大されたヌクレアーゼの存在下での安定性などの望ましい特性のために、天然に存在するヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物ではなく、1つまたはそれより多くの改変された、すなわち天然に存在しないヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が選択されることが多い。
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、場合により、1つまたはそれより多くの糖基が改変されたヌクレオシドを含有していてもよい。このような糖が改変されたヌクレオシドは、強化されたヌクレアーゼ安定性、増大された結合親和性、またはその他の何らかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与する可能性がある。所定の実施態様において、ヌクレオシドは、化学的に改変されたリボフラノース環部分を含む。リボフラノース環の化学的改変の例としては、これらに限定されないが、置換基の付加(例えば5’および2’置換基など);二環式核酸(BNA)を形成するためのジェミナルではない環原子の架橋形成;リボシル環の酸素原子のS、N(R)、またはC(R1)(R)2での置き換え(R=H、C1〜sC12アルキルまたは保護基);およびそれらの組み合わせが挙げられる。糖の化学的改変の例としては、2’−F−5’−メチル置換ヌクレオシド(他の開示された5’、2’−ビス置換ヌクレオシドについては、8/21/08に公開されたPCT国際出願WO2008/101157を参照)、リボシル環の酸素原子のSでの置き換え、加えて2’位におけるさらなる置換(2005年6月16日に公開された米国特許出願公開US2005/0130923を参照)、またはその代わりにBNAの5’−置換(11/22/07に公開されたPCT国際出願WO2007/134181を参照、ここでLNAは、例えば5’−メチルまたは5’−ビニル基で置換される)が挙げられる。
式中:
xは、0、1、または2であり;
nは、1、2、3、または4であり;
各RaおよびRbは、独立して、H、保護基、ヒドロキシル、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C5〜C7脂環式ラジカル、置換C5〜C7脂環式ラジカル、ハロゲン、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、COOJ1、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、CN、スルホニル(S(=O)2−J1)、またはスルホキシル(S(=O)−J1)であり;ならびに
各J1およびJ2は、独立して、H、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C5〜C20アリール、置換C5〜C20アリール、アシル(C(=O)−H)、置換アシル、複素環ラジカル、置換複素環ラジカル、C1〜C12アミノアルキル、置換C1〜C12アミノアルキル、または保護基である。
式中:
Bxは、複素環式の塩基部分であり;
−Qa−Qb−Qc−は、−CH2−N(Rc)−CH2−、−C(=O)−N(Rc)−CH2−、−CH2−O−N(Rc)−、−CH2−N(Rc)−O−、または−N(Rc)−O−CH2であり;
Rcは、C1〜C12アルキルまたはアミノ保護基であり;および
TaおよびTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合である。
式中:
Bxは、複素環式の塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
Zaは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、アシル、置換アシル、置換アミド、チオール、または置換チオである。
式中:
Bxは、複素環式の塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
Zbは、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、置換C1〜C6アルキル、置換C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルキニル、または置換アシル(C(=O)−)である。
式中:
Bxは、複素環式の塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
Rdは、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり;
各qa、qb、qc、およびqdは、独立して、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニル、C1〜C6アルコキシル、置換C1〜C6アルコキシル、アシル、置換アシル、C1〜C6アミノアルキル、または置換C1〜C6アミノアルキルである。
式中:
Bxは、複素環式の塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
qa、qb、qe、およびqfは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシ、置換C1〜C12アルコキシ、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJkまたはN(H)C(=S)NJjJkであり;
またはqeおよびqfは、一緒になって、=C(qg)(qh)であり;qgおよびqhは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルである。
式中:
Bxは、複素環式の塩基部分であり;
TaおよびTbは、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル保護基、コンジュゲート基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり;
各qi、qj、qk、およびqlは、独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、置換C2〜C12アルケニル、C2〜C12アルキニル、置換C2〜C12アルキニル、C1〜C12アルコキシル、置換C1〜C12アルコキシル、OJj、SJj、SOJj、SO2Jj、NJjJk、N3、CN、C(=O)OJj、C(=O)NJjJk、C(=O)Jj、O−C(=O)NJjJk、N(H)C(=NH)NJjJk、N(H)C(=O)NJjJk、またはN(H)C(=S)NJjJkであり;ならびに
qiおよびqjまたはqlおよびqkは、一緒になって=C(qg)(qh)であり、ここでqgおよびqhは、それぞれ独立して、H、ハロゲン、C1〜C12アルキル、または置換C1〜C12アルキルである。
式X:
式中、前記式Xの少なくとも1つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれに関して、独立して、
Bxは、複素環式の塩基部分であり;
T3およびT4が、それぞれ独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間の結合基であるか、またはT3およびT4のうち一方が、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に連結するヌクレオシド間の結合基であり、T3およびT4の他方が、H、ヒドロキシル保護基、連結されたコンジュゲート基、または5’または3’−末端基であり;
q1、q2、q3、q4、q5、q6、およびq7は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、置換C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、または置換C2〜C6アルキニルであり;ならびに
R1およびR2の一方は水素であり、他方は、ハロゲン、置換または非置換アルコキシ、NJ1J2、SJ1、N3、OC(=X)J1、OC(=X)NJ1J2、NJ3C(=X)NJ1J2、およびCNから選択され、ここでXはO、S、またはNJ1であり、各J1、J2、およびJ3は、独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、医薬組成物または調合物調製のための薬学的に許容される活性または不活性物質と混合されてもよい。医薬組成物調整のための組成および方法は、これらに限定されないが、投与経路、疾患の程度、または投与しようとする用量などの多数の基準によって決まる。
結果得られたアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞分布または細胞内への取り込みを強化する1つまたはそれより多くの部分またはコンジュゲートに、アンチセンス化合物が共有結合で連結されていてもよい。典型的なコンジュゲート基としては、コレステロール部分および脂質部分が挙げられる。追加のコンジュゲート基としては、炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸塩、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が挙げられる。
所定の実施態様において、上記で説明した用量および投与レジメンでB細胞リンパ腫を治療するのに有用なアンチセンス化合物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられるWO2012/135736に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチドのいずれかを包含する。B細胞リンパ腫を治療するのに好適なWO2012/135736で説明されているアンチセンス化合物の例としては、これらに限定されないが、以下の表1および2に記載のものが挙げられる。
所定の実施態様において、本明細書で提供される1種またはそれより多くの医薬組成物は、1種またはそれより多くの他の薬剤と共投与される。所定の実施態様において、このような1種またはそれより多くの他の薬剤は、本明細書で提供される1種またはそれより多くの医薬組成物と同じ疾患、障害、または状態を治療するように設計される。所定の実施態様において、このような1種またはそれより多くの他の薬剤は、本明細書で提供される1種またはそれより多くの医薬組成物とは異なる疾患、障害、または状態を治療するように設計される。所定の実施態様において、このような1種またはそれより多くの他の薬剤は、本明細書で提供される1種またはそれより多くの医薬組成物の望ましくない副作用を治療するように設計される。所定の実施態様において、上記の他の薬剤の望ましくない作用を治療するために、本明細書で提供される1種またはそれより多くの医薬組成物は別の薬剤と共投与される。所定の実施態様において、本明細書で提供される1種またはそれより多くの医薬組成物は、組み合わせの作用がもたらされるように別の薬剤と共投与される。所定の実施態様において、本明細書で提供される1種またはそれより多くの医薬組成物は、相乗効果がもたらされるように別の薬剤と共投与される。
本明細書に記載の所定の化合物、組成物、および方法を所定の実施態様に従って具体的に説明したが、以下の実施例は、単に本明細書で説明された所定の実施態様を例示しただけであり、それらに限定する意図はない。本出願で列挙された参考文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
進行中のB細胞リンパ腫を有する患者におけるSTAT3アンチセンスオリゴヌクレオチド、ISIS481464の静脈内注入の作用を試験した。この試験に、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する患者を採用した。
進行中/転移性の肝細胞癌を有する患者におけるSTAT3アンチセンスオリゴヌクレオチド、ISIS481464の静脈内注入の作用は、現在進行中の臨床試験で試験中である。
Claims (31)
- 週あたりの用量のヒトSTAT3をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法であって、ここで該用量は、対象の体重1キログラムあたり、週あたり約1.5〜3.5ミリグラムのアンチセンス化合物(1.5〜3.5mg/kg/週)を含む、上記治療方法。
- 週あたりの用量のヒトSTAT3をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法であって、ここで該用量は、週あたり約15ミリグラム〜250ミリグラムのアンチセンス化合物を含む、上記治療方法。
- 癌を有する対象に、ヒトSTAT3をコードする核酸に相補的なアンチセンス化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法であって、ここでアンチセンス化合物を投与することは、
最初の1〜10週間にわたり週あたり約100〜750mgの範囲の総用量を含む負荷期間、および
負荷期間後に少なくとも1週間にわたり週あたり100〜250mgの範囲の総用量を含む維持期間
を含む、上記方法。 - 前記用量が、対象の体重1キログラムあたり、週あたり3.0ミリグラムのアンチセンス化合物(3.0mg/kg/週)である、請求項1に記載の方法。
- 前記用量が、少なくとも1〜52週間投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が、週あたり1〜6回対象に投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記用量が、第一週中に1〜6回、それに続いて各週1回投与される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記負荷期間は、1週間である、請求項3に記載の方法。
- 前記負荷期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量が、約100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、または750mgのいずれかの量である、請求項3に記載の方法。
- 前記維持期間中の週あたりのアンチセンス化合物の総用量が、約100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、または250mgのいずれかの量である、請求項3または17に記載の方法。
- 前記癌が、B細胞リンパ腫または肝細胞癌(HCC)である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記B細胞リンパ腫が、非ホジキンB細胞リンパ腫である、請求項11に記載の方法。
- 前記非ホジキンB細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫(MALT)、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫(MCL)、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯B細胞リンパ腫(NMZL)、脾性辺縁帯リンパ腫(SMZL)、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、およびリンパ腫様肉芽腫症からなる群より選択される、請求項12に記載の方法。
- 前記非ホジキンB細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項12に記載の方法。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号1の核酸塩基3016〜3031の等しい長さの部分に相補的な少なくとも12個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、ここで核酸塩基配列は、配列番号1に相補的である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号12の配列を含む、請求項15に記載の方法。
- 前記改変されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖の改変されたオリゴヌクレオチドである、請求項15または16に記載の方法。
- 前記改変されたオリゴヌクレオチドが、少なくとも1つの改変されたヌクレオシド間結合を含む、請求項15〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 各ヌクレオシド間結合が、ヌクレオシド間ホスホロチオエート結合である、請求項18に記載の方法。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが、改変された糖を含む、請求項15〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1つの改変された糖が、二環式糖である、請求項20に記載の方法。
- 前記二環式糖が、4’−CH2−O−2’架橋、4’−CH(CH3)−O−2’架橋または2’−O(CH2)2−OCH3基を含む、請求項21に記載の方法。
- 少なくとも1つのヌクレオシドが、改変された核酸塩基を含む、請求項15〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記改変された核酸塩基が、5’−メチルシトシンである、請求項23に記載の方法。
- 前記改変されたオリゴヌクレオチドが、
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;および
3個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント;
を含む、配列番号12からなる核酸塩基配列を有する16個の連結されたヌクレオシドからなる一本鎖であり、
ここでギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの
間に配置され;各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドを含み;前記改変されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり;前記改変されたオリゴヌクレオチドの各シトシンは、5’−メチルシトシンである、請求項15〜24のいずれか一項に記載の方法。 - ヒトSTAT3に相補的なアンチセンス化合物を対象に投与することによって、対象におけるB細胞リンパ腫を治療することを含む、対象におけるB細胞リンパ腫の治療方法。
- ヒトSTAT3に相補的なアンチセンス化合物を対象に投与することによって、対象における肝細胞癌を治療することを含む、対象における肝細胞癌の治療方法。
- 必要とする対象における癌の治療方法に使用するための、ヒトSTAT3に相補的なアンチセンス化合物であって、該方法は、第一の期間、次いで第二の期間に、対象にアンチセンス化合物を投与することを含み、ここで第一の期間は、最初の1〜10週間にわたり約15〜750mgの範囲の該化合物の週あたりの総用量を投与することを含み、第二の期間は、負荷期間後に少なくとも1週間にわたり15〜250mgの範囲の週あたりの総用量を投与することを含む、上記アンチセンス化合物。
- 前記アンチセンス化合物が、配列番号1の核酸塩基3016〜3031の等しい長さの部分に相補的な少なくとも12個の連続した核酸塩基の部分を含む核酸塩基配列を有する12〜30個の連結されたヌクレオシドからなる改変されたオリゴヌクレオチドを含み、ここで核酸塩基配列は、配列番号1に相補的である、請求項28に記載のアンチセンス化合物。
- 前記改変されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、配列番号12の配列を含む、請求項29に記載のアンチセンス化合物。
- 前記アンチセンス化合物が、
10個の連結されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント;
3個の連結されたヌクレオシドからなる5’ウィングセグメント;および
3個の連結されたヌクレオシドからなる3’ウィングセグメント;
を含む、配列番号12からなる核酸塩基配列を有する16個の連結されたヌクレオシドからなる一本鎖の改変されたオリゴヌクレオチドであり、
ここでギャップセグメントは、5’ウィングセグメントと3’ウィングセグメントとの間に配置され;各ウィングセグメントの各ヌクレオシドは、拘束エチルヌクレオシドを含み;前記改変されたオリゴヌクレオチドの各ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合であり;前記改変されたオリゴヌクレオチドの各シトシンは、5’−メチルシトシンである、請求項29に記載のアンチセンス化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261720939P | 2012-10-31 | 2012-10-31 | |
US61/720,939 | 2012-10-31 | ||
US201361777875P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
US61/777,875 | 2013-03-12 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015540744A Division JP6542669B2 (ja) | 2012-10-31 | 2013-10-30 | 癌の治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018118999A true JP2018118999A (ja) | 2018-08-02 |
Family
ID=50628028
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015540744A Active JP6542669B2 (ja) | 2012-10-31 | 2013-10-30 | 癌の治療 |
JP2018073556A Pending JP2018118999A (ja) | 2012-10-31 | 2018-04-06 | 癌の治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015540744A Active JP6542669B2 (ja) | 2012-10-31 | 2013-10-30 | 癌の治療 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9540641B2 (ja) |
EP (2) | EP3483273A1 (ja) |
JP (2) | JP6542669B2 (ja) |
CN (1) | CN104755621A (ja) |
BR (1) | BR112015009559A2 (ja) |
CA (1) | CA2889630C (ja) |
CY (1) | CY1121873T1 (ja) |
DK (1) | DK2920308T3 (ja) |
ES (1) | ES2718082T3 (ja) |
HK (1) | HK1211982A1 (ja) |
HR (1) | HRP20190303T1 (ja) |
HU (1) | HUE041632T2 (ja) |
IL (2) | IL238249B (ja) |
LT (1) | LT2920308T (ja) |
ME (1) | ME03363B (ja) |
MX (1) | MX365158B (ja) |
NZ (1) | NZ706540A (ja) |
PH (2) | PH12015500935B1 (ja) |
PL (1) | PL2920308T3 (ja) |
PT (1) | PT2920308T (ja) |
RS (1) | RS58576B1 (ja) |
RU (1) | RU2689548C2 (ja) |
SI (1) | SI2920308T1 (ja) |
WO (1) | WO2014070868A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE042173T2 (hu) | 2011-04-01 | 2019-06-28 | Ionis Pharmaceuticals Inc | 'Signal transducer and activator of transcription 3' (stat3) expresszió modulálása |
EP3483273A1 (en) | 2012-10-31 | 2019-05-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Cancer treatment |
CA3226825A1 (en) * | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancer with a combination of quercetin and a chemotherapy agent |
CA2958524A1 (en) * | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Lifesplice Pharma Llc | Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof |
RS59063B1 (sr) * | 2014-10-23 | 2019-08-30 | Singh Biotechnology Llc | Antitela sa jednim domenom usmerena protiv intracelularnih antigena |
US20180072815A1 (en) | 2014-10-23 | 2018-03-15 | Singh Biotechnology, Llc | Single Domain Antibodies Directed Against Intracellular Antigens |
WO2016062722A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination |
EP3316894A4 (en) | 2015-07-02 | 2019-06-19 | City of Hope | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USING PHOSPHOROIDED OLIGODESOXYNUCLEOTIDE AND METHOD OF USE THEREOF |
US20170049709A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-02-23 | Pfizer Inc. | Therapeutic nanoparticles comprising a therapeutic agent and methods of making and using same |
US9990779B2 (en) * | 2016-05-13 | 2018-06-05 | Meta Company | System and method for modifying virtual objects in a virtual environment in response to user interactions |
SG10201607303YA (en) * | 2016-09-01 | 2018-04-27 | Agency Science Tech & Res | Antisense oligonucleotides to induce exon skipping |
AU2017368050A1 (en) | 2016-11-29 | 2019-06-20 | Puretech Lyt, Inc. | Exosomes for delivery of therapeutic agents |
US10366263B2 (en) * | 2016-12-30 | 2019-07-30 | Accenture Global Solutions Limited | Object detection for video camera self-calibration |
CA3052038C (en) * | 2017-01-31 | 2023-08-01 | Curigin Co., Ltd. | Nucleic acid simultaneously inhibiting expression of mtor gene and stat3 gene |
EP3407613A1 (en) * | 2017-05-23 | 2018-11-28 | Thomson Licensing | Control of display device content |
EP3752613A1 (en) * | 2018-02-14 | 2020-12-23 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modulating antisense activity |
CN113164440A (zh) | 2018-11-30 | 2021-07-23 | 贝斯以色列女执事医疗中心有限公司 | 减少癌症患者的主要血栓事件的组合物和方法 |
US20220354880A1 (en) | 2019-09-30 | 2022-11-10 | Astrazeneca Ab | Combination treatment for cancer |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012135736A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of signal transducer and activator of transcription 3 (stat3) expression |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2699808A (en) | 1944-10-06 | 1955-01-18 | Mark W Lowe | Apparatus for peeling tomatoes |
US2699508A (en) | 1951-12-21 | 1955-01-11 | Selectronics Inc | Method of mounting and construction of mounting for low frequency piezoelectric crystals |
US6784290B1 (en) * | 1992-10-05 | 2004-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide inhibition of ras |
JPH08504559A (ja) | 1992-12-14 | 1996-05-14 | ハネウエル・インコーポレーテッド | 個別に制御される冗長巻線を有するモータシステム |
US5656408A (en) | 1996-04-29 | 1997-08-12 | Xerox Corporation | Coated carrier particles |
US6770748B2 (en) | 1997-03-07 | 2004-08-03 | Takeshi Imanishi | Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue |
JP3756313B2 (ja) | 1997-03-07 | 2006-03-15 | 武 今西 | 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体 |
US6794499B2 (en) | 1997-09-12 | 2004-09-21 | Exiqon A/S | Oligonucleotide analogues |
CN1273476C (zh) | 1997-09-12 | 2006-09-06 | 埃克西康有限公司 | 寡核苷酸类似物 |
US6159694A (en) | 1999-04-08 | 2000-12-12 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of stat3 expression |
US7098192B2 (en) | 1999-04-08 | 2006-08-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression |
NZ514348A (en) | 1999-05-04 | 2004-05-28 | Exiqon As | L-ribo-LNA analogues |
US6525191B1 (en) | 1999-05-11 | 2003-02-25 | Kanda S. Ramasamy | Conformationally constrained L-nucleosides |
CA2452458A1 (en) | 2001-07-03 | 2003-01-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nuclease resistant chimeric oligonucleotides |
EP1562971B1 (en) | 2002-11-05 | 2014-02-12 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation |
AU2003290598A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-03 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modified oligonucleotides for use in rna interference |
MXPA05005283A (es) | 2002-11-21 | 2005-07-25 | Wyeth Corp | Metodos para diagnostico de rcc y otros tumores solidos. |
WO2004106356A1 (en) | 2003-05-27 | 2004-12-09 | Syddansk Universitet | Functionalized nucleotide derivatives |
US20070213288A1 (en) * | 2003-07-17 | 2007-09-13 | University Of South Florida | Adenoviral Vector Capable of Infecting Tumor Cells and Eliminating the Function of STAT3 |
DK1661905T3 (da) | 2003-08-28 | 2012-07-23 | Takeshi Imanishi | Hidtil ukendte syntetiske nukleinsyrer af N-O-krydsbindingstype |
JP5379347B2 (ja) | 2003-09-18 | 2013-12-25 | アイシス ファーマシューティカルズ, インコーポレーテッド | 4’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物 |
AU2005272912A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
PL2314594T3 (pl) | 2006-01-27 | 2014-12-31 | Isis Pharmaceuticals Inc | Zmodyfikowane w pozycji 6 analogi bicykliczne kwasów nukleinowych |
DK2066684T3 (da) | 2006-05-11 | 2012-10-22 | Isis Pharmaceuticals Inc | 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge |
US8748405B2 (en) | 2007-01-26 | 2014-06-10 | City Of Hope | Methods and compositions for the treatment of cancer or other diseases |
US20100190837A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-07-29 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom |
WO2008109494A1 (en) | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Mdrna, Inc. | Nucleic acid compounds for inhibiting stat3 gene expression and uses thereof |
ES2388590T3 (es) | 2007-05-30 | 2012-10-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos con puente aminometileno N-sustituido. |
ES2386492T3 (es) | 2007-06-08 | 2012-08-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos carbocíclicos |
ES2376507T5 (es) | 2007-07-05 | 2015-08-31 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos |
EP2190994A2 (en) | 2007-09-17 | 2010-06-02 | Intradigm Corporation | Compositions comprising stat3 sirna and methods of use thereof |
EP2307367B1 (en) * | 2008-07-08 | 2014-09-24 | Board of Regents, The University of Texas System | Novel inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (stats) |
AT507215B1 (de) | 2009-01-14 | 2010-03-15 | Boehler Edelstahl Gmbh & Co Kg | Verschleissbeständiger werkstoff |
US9984408B1 (en) | 2012-05-30 | 2018-05-29 | Amazon Technologies, Inc. | Method, medium, and system for live video cooperative shopping |
EP3483273A1 (en) | 2012-10-31 | 2019-05-15 | Ionis Pharmaceuticals, Inc. | Cancer treatment |
US9778708B1 (en) | 2016-07-18 | 2017-10-03 | Lenovo Enterprise Solutions (Singapore) Pte. Ltd. | Dual sided latching retainer for computer modules |
-
2013
- 2013-10-30 EP EP18206571.4A patent/EP3483273A1/en not_active Withdrawn
- 2013-10-30 PL PL13850047T patent/PL2920308T3/pl unknown
- 2013-10-30 SI SI201331353T patent/SI2920308T1/sl unknown
- 2013-10-30 LT LTEP13850047.5T patent/LT2920308T/lt unknown
- 2013-10-30 DK DK13850047.5T patent/DK2920308T3/en active
- 2013-10-30 EP EP13850047.5A patent/EP2920308B1/en active Active
- 2013-10-30 ME MEP-2019-68A patent/ME03363B/me unknown
- 2013-10-30 CA CA2889630A patent/CA2889630C/en active Active
- 2013-10-30 WO PCT/US2013/067469 patent/WO2014070868A1/en active Application Filing
- 2013-10-30 MX MX2015005587A patent/MX365158B/es active IP Right Grant
- 2013-10-30 PT PT13850047T patent/PT2920308T/pt unknown
- 2013-10-30 US US14/439,363 patent/US9540641B2/en active Active
- 2013-10-30 CN CN201380056691.0A patent/CN104755621A/zh active Pending
- 2013-10-30 HU HUE13850047A patent/HUE041632T2/hu unknown
- 2013-10-30 RU RU2015113231A patent/RU2689548C2/ru active
- 2013-10-30 ES ES13850047T patent/ES2718082T3/es active Active
- 2013-10-30 JP JP2015540744A patent/JP6542669B2/ja active Active
- 2013-10-30 BR BR112015009559A patent/BR112015009559A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-30 NZ NZ706540A patent/NZ706540A/en unknown
- 2013-10-30 RS RS20190296A patent/RS58576B1/sr unknown
-
2015
- 2015-04-12 IL IL238249A patent/IL238249B/en active IP Right Grant
- 2015-04-27 PH PH12015500935A patent/PH12015500935B1/en unknown
-
2016
- 2016-01-05 HK HK16100033.1A patent/HK1211982A1/xx unknown
- 2016-11-21 US US15/356,947 patent/US9873876B2/en active Active
-
2017
- 2017-11-27 US US15/822,692 patent/US10619157B2/en active Active
-
2018
- 2018-04-06 JP JP2018073556A patent/JP2018118999A/ja active Pending
- 2018-08-28 PH PH12018501827A patent/PH12018501827A1/en unknown
-
2019
- 2019-02-14 HR HRP20190303TT patent/HRP20190303T1/hr unknown
- 2019-03-12 CY CY20191100301T patent/CY1121873T1/el unknown
- 2019-06-11 IL IL267242A patent/IL267242B/en not_active IP Right Cessation
-
2020
- 2020-02-28 US US16/804,215 patent/US20200318112A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012135736A2 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of signal transducer and activator of transcription 3 (stat3) expression |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SCUTO,A. ET AL.: "STAT3 inhibition is a therapeutic strategy for ABC-like diffuse large B-cell lymphoma.", CANCER RES., vol. 71, no. 9, JPN6017028255, 1 May 2011 (2011-05-01), pages 3182 - 8, ISSN: 0004397637 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10619157B2 (en) | Cancer treatment | |
JP6924242B2 (ja) | C9orf72発現を調節するための組成物 | |
US10479993B2 (en) | Modulation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) expression | |
JP6679476B2 (ja) | C9orf72発現を調節するための組成物 | |
JP6570447B2 (ja) | C9orf72発現を調節するための組成物 | |
AU2014306284B2 (en) | Compounds and methods for modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK) expression | |
JP2017510271A (ja) | アタキシン2の発現を調節するための組成物 | |
US20150297629A1 (en) | Modulation of renin-angiotensin system (ras) related diseases by angiotensinogen | |
US11365416B2 (en) | Modulators of EZH2 expression | |
US11981897B2 (en) | Compounds and methods for modulation of dystrophia myotonica-protein kinase (DMPK) expression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190527 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190729 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20191016 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191127 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200408 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200615 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201130 |