MX2015005587A

MX2015005587A - Tratamiento del cancer.

Info

Publication number: MX2015005587A
Application number: MX2015005587A
Authority: MX
Inventors: Stanley T Crooke; Mason Yamashita
Original assignee: Isis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2012-10-31
Filing date: 2013-10-30
Publication date: 2015-08-14
Also published as: WO2014070868A1; HK1211982A1; JP6542669B2; HUE041632T2; PT2920308T; US20160002625A1; US20180346907A1; NZ706540A; SI2920308T1; JP2018118999A; EP3483273A1; PH12015500935A1; CY1121873T1; US9873876B2; BR112015009559A2; US20170145413A1; IL238249B; DK2920308T3; RU2689548C2; MX365158B

Abstract

En ciertas modalidades se proveen aquí métodos, compuestos y composiciones para tratar el linfoma de células B o carcinoma hepatocelular inhibiendo la expresión de ARNm o proteína de STAT3 en un animal. Estos métodos, compuestos y composiciones son útiles para tratar, prevenir o aliviar el linfoma de células B o carcinoma hepatocelular. La familia de proteínas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) son proteínas de unión de ADN que desempeñan una función doble en la transducción de señal y activación de la transcripción.

Description

TRATAMIENTO DEL CÁNCER Lista de secuencias La presente solicitud se presenta junto con una lista de secuencias en formato electrónico. La lista de secuencias se provee como un archivo titulado BIOL0216USL2SEQ.txt, creado el 12 de marzo de 2013, que tiene un tamaño de 124 kb. La información de la lista de secuencias en el formato electrónico se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Campo de ia invención En ciertas modalidades se proveen aquí métodos, compuestos y composiciones para tratar el linfoma de células B inhibiendo la expresión de ARNm o proteína de STAT3 en un animal. Estos métodos, compuestos y composiciones son útiles para tratar, prevenir o aliviar el linfoma de células B o carcinoma hepatocelular.

Antecedentes de la invención La familia de proteínas STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) son proteínas de unión de ADN que desempeñan una función doble en la transducción de señal y activación de la transcripción. Actualmente hay seis miembros distintos de la familia STAT (STAT 1 , STAT2, STAT3, STAT4, STAT5 y STAT6). Las actividades de las STAT son moduladas por varias citocinas y estímulos mitogénicos. La unión de una citocina a su receptor resulta en la activación de las tirosina-cinasas de proteína Janus (JAK) asociadas con estos receptores. Estas fosforilan STAT, dando como resultado la translocalización al núcleo y la activación transcripcional de genes respondedores a STAT. La fosforilación sobre un residuo de tirosina específico sobre las STAT resulta en su activación, dando como resultado la formación de homodímeros y/o heterodímeros de STAT que se unen a secuencias promotoras de gen específicas. Los eventos mediados por citocinas a través de la activación de STAT incluyen proliferación y diferenciación celular, y prevención de la apoptosis.

La especificidad de la activación de STAT se debe a citocinas específicas, es decir, cada STAT es respondedora a un número pequeño de citocinas específicas. También se ha encontrado que otras moléculas de señalización no citocinas, tales como factores de crecimiento, activan las STAT. La unión de estos factores a un receptor de superficie celular asociado con tirosina-cinasa de proteína también resulta en la fosforilación de STAT.

En particular, se ha encontrado que STAT3 (también factor de respuesta de fase aguda (APRF)), es respondedor a interleucina 6 (IL-6) y también al factor de crecimiento epidérmico (EGF) (Darnell, J r . , J. E., et al., Science, 1994, 264, 1415-1421 ). Además, se ha encontrado que STAT3 tiene una función importante en la transducción de señal por interferones (Yang, C.-H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 5568-572). Existe evidencia que sugiere que STAT3 puede ser regulada por la ruta MPAK. La ERK2 induce fosforilación de serina y también se asocia con STAT3 (Jain, N., et al. , Oncogene, 1998, 17, 3157-3167).

La STAT3 es expresada en la mayoría de tipos de células (Zhong, Z., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 4806-4810). Induce la expresión de genes implicados en la respuesta a la lesión e inflamación de tejido. También se ha mostrado que STAT3 previene la apoptosis por medio de la expresión de bcl-2 (Fukada, T., et al., Immunity, 1996, 5, 449-460).

Recientemente se detectó STAT3 en la mitocondria de células transformadas, y se mostró que facilita actividades glicolíticas y de fosforilación oxidativa similares a las de las células de cáncer (Gough, D.J., et al., Science, 2009, 324, 1713-1716). La inhibición de STAT3 en la mitocondria merma la transformación maligna por Ras activado. Los datos confirman una función de transformación mediada por Ras para STAT3 en la mitocondria, además de sus funciones nucleares.

La expresión aberrante o la expresión constitutiva de STAT3 está asociada con varios procesos patológicos.

Breve descripción de la invención El linfoma de células B es un cáncer de las células sanguíneas linfocitos B, que se clasifica clínicamente como linfoma de Hodgkin o linfoma no Hodgkin. Existen varios tipos de linfoma de Hodgkin, de los cuales el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es el tipo más común, representando aproximadamente 30 por ciento de todos los linfomas. En los Estados Unidos el DLBCL afecta aproximadamente a 7 de cada 100,000 personas cada año.

Varias modalidades provistas en la presente se refieren al descubrimiento de que la inhibición de la ruta de señalización JAK-STAT puede ser útil para el tratamiento del linfoma de células B. En ciertas modalidades, compuestos de antisentido que hacen blanco en STAT3 son útiles en el tratamiento del linfoma de células B, tal como DLBCL, a dosis inesperadamente bajas para un compuesto de antisentido como un agente terapéutico para el cáncer. En varias modalidades, los compuestos de antisentido que hacen blanco en STAT3 provistos en la presente se administran a un sujeto que tiene linfoma de células B a una dosis total fija semanal en la escala de 15-750 mg. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido que hacen blanco en STAT3 provistos en la presente se le administran a un sujeto que tiene linfoma de células B, a una dosis en la escala de 0.2 a 3.5 miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (0.2-3.5 mg/kg/sem). Estas escalas de dosis son inesperadamente bajas para el tratamiento del cáncer. En comparación, un estudio de fase 1 de LY2275796, un oligonucleótido de antisentido dirigido al factor 4E de iniciación eucariótico de proteína de unión a tapa (el F-4 E) , concluyó que la dosis máxima tolerable (MTD) y la dosis biológicamente eficaz (BED) de LY2275796 es de 1 ,000 mg bajo un régimen de dosis de carga y mantenimiento, pero incluso a una dosis de 1 ,000 mg no se observó respuesta del tumor (Hong D.S. et al., Clin Cáncer Res. 2011 17(20):6582-91 ).

Descripción detallada Se entiende que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas únicamente y no restrictivas de la invención reclamada. Aquí, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente de otra manera. Como se usa en la presente, el termino “o” significa “y/o”, a menos que se indique de otra manera. Además, el uso del término “que incluye”, así como también otras formas tales como “incluye” e “incluido”, no es limitativo. También, términos tales como “elemento” o “componente” abarcan elementos y componentes que comprenden una unidad, y elementos y componentes que comprenden más de una subunidad, a menos que se indique específicamente de otra manera.

Los encabezados de sección usados en la presente únicamente son para propósitos de organización y no se consideran como limitativos de la materia descrita. Todos los documentos o porciones de documentos citados en esta solicitud, que incluyen sin limitación patentes, solicitudes de patente, artículos, libros y tratados, se incorporan aquí expresamente como referencia para las porciones de documento expuestas en la presente, así como también en su totalidad.

Definiciones A menos que se provean definiciones específicas, la nomenclatura utilizada con respecto a, y los procedimientos y téenicas de, química analítica, química orgánica sintética y química medicinal y farmacéutica, descritos en la presente, son los conocidos y usados comúnmente en la técnica. Se pueden usar técnicas estándares para síntesis química y análisis químico. En donde sea admisible, todas las patentes, solicitudes, solicitudes publicadas y otras publicaciones, números de registro Genbank e información de secuencia asociada, obtenible por medio de bases de datos tales como el Centro Nacional de Información Bioteenológica (NCBI), y otros datos referidos en toda la descripción de la presente, se incorporan como referencia para las porciones del documento expuesto en la presente, así como también en su totalidad.

A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos tienen los siguientes significados: “2’-desoxinucleósido” significa un nucleósido que comprende una porción de azúcar 2’-H-furanosilo, como se encuentra naturalmente en los desoxirribonucleósidos (ADN). En algunas modalidades, un 2’-desoxinucleósido puede comprender una nucleobase modificada o puede comprender una nucleobase de ARN (p. ej . , uracilo). “2’-O-metoxietilo” (también 2’-MOE y 2’-0(CH2)2-OCH3) se refiere a una modificación O-metoxi-etilo en la posición 2’ de un anillo de furosilo. Un azúcar 2’-0-metoxietilo-modificado es un azúcar modificado.

“Nucleósido 2’-MOE” (también 2’-0-metoxietil nucleósido) significa un nucleósido que comprende una porción de azúcar 2’-MOE-modificada.

“Nucleósido 2’-sustituido” significa un nucleósido que comprende un sustituyente en la posición 2’, diferente de H u OH. A menos que se indique de otra manera, un nucleósido 2’-sustituido no es un nucleósido bicíclico. “5’-Metilcitosina” significa una citosina modificada con un grupo metilo unido a la posición 5’. Una 5-metilcitosina es una nucleobase modificada.

“Aproximadamente”, aplicado a cantidades de dosificación, significa dentro de ± 12% de un valor. Por ejemplo, si se indica “la dosis es una cantidad en la escala de aproximadamente 15-750 mg”, se implica que la dosis es una cantidad en la escala de 13-840 mg. En otro ejemplo, si se indica que la dosis es una cantidad de “aproximadamente 50 mg”, se implica que la dosis puede ser de 44 mg a 56 mg. “Aproximadamente”, aplicado a el grado de actividad, significa dentro de ± 10% de un valor. Por ejemplo, si se indica “el compuesto produce por lo menos aproximadamente 70% de inhibición de STAT3”, se implica que los niveles de STAT3 son inhibidos dentro de una escala de 63% y 77%.

“Agente farmacéutico activo” significa la sustancia o sustancias de una composición farmacéutica que proveen un beneficio terapéutico cuando se le administra a un individuo. Por ejemplo, en ciertas modalidades, un oligonucleótido de antisentido dirigido a STAT3 es un agente farmacéutico activo.

“Región objetivo activa” o “región objetivo” significa una región a la que está dirigido uno o más compuestos activos de antisentido. “Compuestos activos de antisentido” significa compuestos de antisentido que reducen los niveles del ácido nucleico objetivo o los niveles de proteína.

“Administrado concomitantemente” se refiere a la coadministración de dos agentes de cualquier manera en la que se manifiesten al mismo tiempo los efectos farmacológicos de ambos en el paciente. La administración concomitante no requiere que ambos agentes sean administrados en una sola composición farmacéutica, en la misma forma farmaceutica, o mediante la misma vía de administración. No es necesario que los efectos de ambos agentes se manifiesten por sí solos al mismo tiempo. Únicamente se requiere que los efectos se traslapen durante un periodo y no es necesario que sean coextensivos.

“Administrar” significa proveer un agente farmacéutico a un individuo, e incluye, sin limitación, administración por parte de un profesional médico y autoadministración.

“Alivio” se refiere a una disminución de por lo menos un indicador, signo o síntoma de una enfermedad, trastorno o afección asociada. La severidad de los indicadores puede ser determinada mediante mediciones subjetivas u objetivas que son conocidas para los expertos en la materia.

“Animal” se refiere a un humano o animal no humano que incluye, sin limitación, ratones, ratas, conejos, perros, gatos, cerdos y primates no humanos que incluyen, sin limitación, monos y chimpancés.

“Actividad de antisentido” significa cualquier actividad detectable o mensurable atribuible a la hibridación de un compuesto de antisentido con su ácido nucleico objetivo. En algunas modalidades, la actividad de antisentido es una disminución de la cantidad o expresión de un ácido nucleico objetivo o proteína codificada por dicho ácido nucleico objetivo.

“Compuesto de antisentido” significa un compuesto oligomérico que es capaz de experimentar hibridación con un ácido nucleico objetivo por medio de enlaces de hidrógeno. Los ejemplos de compuestos de antisentido incluyen compuestos de una sola cadena y de doble cadena, tales como oligonucleótidos de antisentido, ARNip y ARNhp.

“Inhibición de antisentido” significa reducción de los niveles del ácido nucleico objetivo o niveles de la proteína objetivo en presencia de un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico objetivo, en comparación con los niveles de ácido nucleico objetivo o niveles de proteína objetivo en ausencia del compuesto de antisentido.

“Oligonucleótido de antisentido” significa un oligonucleótido de una sola cadena que tiene una secuencia de nucleobases que permite la hibridación con una región o segmento correspondiente de un ácido nucleico objetivo.

“Azúcar bicíclico” significa un anillo de furosilo modificado por el puenteo de dos átomos. Un azúcar bicíclico es un azúcar modificado.

“Nucleósido bicíclico” (también BNA) significa un nucleósido que tiene una porción de azúcar que comprende un puente que conecta dos átomos de carbono del anillo de azúcar, formando así un sistema de anillo bicíclico. En ciertas modalidades, el puente conecta el carbono 4’ y el carbono 2’ del anillo de azúcar.

“Estructura de tapa” o “porción de tapa terminal” significa modificaciones químicas que han sido incorporadas en cualquier extremo de un compuesto de antisentido. “cEt” o “etilo restringido” significa un nucleósido bicíclico que tiene una porción de azúcar que comprende un puente que conecta el carbono 4’ y el carbono 2’, en donde el puente tiene la fórmula: 4 -CH(CH3)-O-2’.

“Nucleósido de etilo restringido” (también nucleósido cEt) significa un nucleósido que comprende una porción de azúcar bicíclica que comprende un puente 4’-CH(CH3)-O-2’.

“Región químicamente distinta” se refiere a una región de un compuesto de antisentido que es de alguna manera químicamente diferente de otra región del mismo compuesto de antisentido. Por ejemplo, una región que tiene 2’-0-metoxietil nucleótidos es químicamente distinta de una región que tiene nucleótidos sin modificaciones 2’-0-metoxietilo.

“Compuesto de antisentido quimérico” significa un compuesto de antisentido que tiene por lo menos dos regiones químicamente distintas.

“Coadministración” significa la administración de dos o más agentes farmacéuticos a un individuo. Estos dos o más agentes farmacéuticos pueden estar en una sola composición farmacéutica, o pueden estar en composiciones farmacéuticas separadas. Cada uno de los agentes farmacéuticos se puede administrar mediante vías de administración iguales o diferentes. La coadministración abarca administración paralela o secuencial.

“Complementariedad” significa la capacidad de apareamiento entre nucleobases de un primer ácido nucleico y un segundo ácido nucleico.

“Nucleobases contiguas” significa nucleobases inmediatamente adyacentes una a otra.

“Diluente” significa un ingrediente de una composición que carece de actividad farmacológica, pero es farmacéuticamente necesario o deseable. Por ejemplo, el diluente en una composición inyectable puede ser un líquido, por ejemplo, solución salina.

“Dosis” significa una cantidad especificada de un agente farmaceutico provisto en una sola administración, o en un periodo especificado. En algunas modalidades, una dosis se puede administrar en uno, dos o más bolos, tabletas o inyecciones. Por ejemplo, en algunas modalidades en donde se desea la administración subcutánea, la dosis deseada requiere un volumen no acomodado fácilmente por una sola inyección, por lo tanto se pueden usar dos o más inyecciones para obtener la dosis deseada. En ciertas modalidades el agente farmacéutico se administra por infusión durante un periodo prolongado o continuamente. Las dosis se pueden indicar como la cantidad de agente farmacéutico por hora, día, semana o mes. En ciertas modalidades, una sola dosis significa la administración de una dosis y sólo una dosis a un sujeto.

“Dosis unitaria” significa una forma en la que se provee un agente farmacéutico. En algunas modalidades, una dosis unitaria es un vial que contiene ISIS 481464 liofilizado. En algunas modalidades, una dosis unitaria es un vial que contiene ISIS 481464 reconstituido.

“Régimen de dosificación” es una combinación de dosis diseñadas para obtener uno o más efectos deseados. En algunas modalidades, un régimen de dosificación se diseña para proveer rápidamente un efecto terapéutico.

“Duración” significa el periodo durante el cual continúa una actividad o evento. Por ejemplo, la duración de una fase de carga es el periodo durante el cual se administran las dosis de carga. Por ejemplo, la duración de la fase de mantenimiento es el periodo durante el cual se administran las dosis de mantenimiento.

“Cantidad eficaz” significa la cantidad de agente farmacéutico activo suficiente para efectuar un resultado fisiológico deseado en un individuo en necesidad del agente. La cantidad eficaz puede variar entre los individuos dependiendo de la salud y condición física del individuo tratado, el grupo taxonómico del individuo tratado, la formulación de la composición, la evaluación de la afección del individuo y otros factores relevantes.

“Primera fase” significa una fase de dosificación durante la cual se inicia la administración y pueden lograrse, aunque no necesariamente, las concentraciones de estado estable de los agentes farmacéuticos en un tejido objetivo. “Segunda fase” significa una fase de dosificación después de “la primera fase”. En ciertas modalidades, la dosis o dosis total semanal de la primera fase y la segunda fase son diferentes.

“Totalmente complementario” o “100% complementario” significa que cada nucleobase de un primer ácido nucleico tiene una nucleobase complementaria en un segundo ácido nucleico. En algunas modalidades, un primer ácido nucleico es un compuesto de antisentido y un ácido nucleico objetivo es un segundo ácido nucleico.

“ Gapme significa un compuesto de antisentido quimérico en el que una región interna, que tiene una pluralidad de nucleósidos que soportan escisión por ribonucleasa H, está colocada entre regiones externas que tienen uno o más nucleósidos, en donde los nucleósidos que comprenden la región interna son químicamente distintos del nucleósido o nucleósidos que comprenden las regiones externas. La región interna puede ser referida como el “hueco” (“gap”) y las regiones externas pueden ser referidas como las "alas” (“ wings”).

“De hueco amplificado” significa un compuesto de antisentido quimérico que tiene un segmento de hueco de 12 o más 2'-desoxirribonucleósidos contiguos colocados entre, e inmediatamente adyacentes a, segmentos de ala 5’ y 3’ que tienen de 1 a 6 nucleósidos.

“HCC” significa carcinoma hepatocelular. Es la forma más común de cáncer de hígado y también se denomina hepatoma maligno.

“Hibridación” significa el apareamiento de moléculas de ácido nucleico complementarias. En ciertas modalidades, las moléculas de ácido nucleico complementarias incluyen un compuesto de antisentido y un ácido nucleico objetivo.

“Enfermedad hiperproliferativa” significa una enfermedad caracterizada por crecimiento y reproducción rápida o excesiva de células. Los ejemplos de enfermedades hiperproliferativas incluyen cáncer, por ejemplo, carcinomas, sarcomas, linfomas y leucemias, y también malignidades asociadas y metástasis.

“Identificar un animal en riesgo de enfermedad hiperproliferativa” significa identificar un animal al que se le ha diagnosticado una enfermedad hiperproliferativa, o identificar un animal predispuesto a desarrollar una enfermedad hiperproliferativa. Los individuos predispuestos a desarrollar una enfermedad hiperproliferativa incluyen los que tienen uno o más factores de riesgo de enfermedad hiperproliferativa, que incluyen edad avanzada; historia de otras enfermedades hiperproliferativas; historia de uso de tabaco; historia de exposición a la luz solar y/o radiación ionizante; contacto previo con algunas sustancias químicas, especialmente el contacto continuo; infección pasada o actual con ciertos virus y bacterias; uso anterior o actual de ciertas terapias de hormona; predisposición genética; uso de alcohol; y ciertas elecciones de estilo de vida que incluyen dieta pobre, falta de actividad física, y/o sobrepeso. Esta identificación se puede realizar mediante cualquier método que incluye evaluar la historia médica de un individuo, y pruebas o evaluaciones clínicas estándares.

“Inmediatamente adyacente” significa que no hay elementos intermedios entre los elementos inmediatamente adyacentes.

“Inhibición de STAT3” significa reducir la expresión de los niveles de ARNm y/o proteína de STAT3 en presencia de un compuesto de antisentido de STAT3, que incluye un oligonucleótido de antisentido de STAT3, en comparación con la expresión de los niveles de ARNm y/o proteína de STAT3 en ausencia de un compuesto de antisentido de STAT3, tal como un oligonucleótido de antisentido.

“Individuo” significa un humano o animal no humano seleccionado para tratamiento o terapia.

“Enlace internucleosídico” se refiere al enlace químico entre nucleósidos.

“ISIS 481464" significa un oligonucleótido de antisentido de STAT3 que tiene la secuencia de nucleobases “CTATTTGGATGTCAGC”, que se incorpora aquí como SEQ ID NO: 12, en donde cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico de fosforotioato, cada citosina es una 5-metilcitosina, y cada uno de los nucleósidos 1 -3 y 14-6 comprenden una porción cEt. ISIS 481464 es complementario a las nucleobases 3016-3031 de la secuencia del No. de registro GENBANK NM_139276.2, que se incorpora aquí como SEQ ID NO: 1.

“Nucleósidos enlazados” significa nucleósidos adyacentes que están unidos entre sí.

“Fase de carga” significa una fase de dosificación durante la cual se inicia la administración y se obtienen concentraciones de estado estable de los agentes farmacéuticos en un tejido objetivo. Por ejemplo, una fase de carga es una fase de dosificación durante la cual se obtienen en el hígado concentraciones de oligonucleótido de antisentido de estado estable.

“Fase de mantenimiento” significa una fase de dosificación después de haber obtenido concentraciones de estado estable de los agentes farmacéuticos en el tejido objetivo. Por ejemplo, una fase de mantenimiento es una fase de dosificación después de obtener concentraciones de estado estable del oligonucleótido de antisentido en el hígado.

“Discordancia” o “nucleobase no complementaria” se refiere al caso en el que una nucleobase de un primer ácido nucleico no es capaz de aparearse con la nucleobase correspondiente de un segundo ácido nucleico o ácido nucleico objetivo.

“Enlace internucleosídico modificado" se refiere a una sustitución o cualquier cambio de un enlace internucleosídico natural (es decir, un enlace internucleosídico de fosfodiéster).

“Nucleobase modificada” se refiere a cualquier nucleósido diferente de adenina, citosina, guanina, timidina o uracilo. Una “nucleobase no modificada” significa las bases de purina adenina (A) y guanina (G), y las bases de pirimidina timina (T), citosina (C) y uracilo (U).

“Nucleótido modificado” significa un nucleótido que tiene, independientemente, una porción de azúcar modificada, enlace internucleosídico modificado, o nucleobase modificada. Un “nucleósido modificado” significa un nucleósido que tiene, independientemente, una porción de azúcar modificada o nucleobase modificada.

“Oligonucleótido modificado” significa un oligonucleótido que comprende un enlace internucleosídico modificado, un azúcar modificada, y/o una nucleobase modificada.

“Azúcar modificada” se refiere a una sustitución o cambio de un azúcar natural.

“Motivo” significa el patrón de regiones químicamente distintas en un compuesto de antisentido.

“Enlace internucleosídico natural” significa un enlace fosfodiéster 3’ a 5’.

“Porción de azúcar natural” significa un azúcar encontrado en el ADN (2’-H) o ARN (2’-OH). “Ácido nucleico” se refiere a moléculas compuestas de nucleótidos monoméricos. Un ácido nucleico incluye ácidos ribonucleicos (ARN), ácidos desoxirribonucleicos (ADN), ácidos nucleicos de una sola cadena, ácidos nucleicos de doble cadena, ácidos nucleicos interferentes pequeños (ARNip), y microARN (miARN).

“Nucleobase” significa una porción heterocíclica capaz de aparearse con una base de otro ácido nucleico.

“Secuencia de nucleobase” significa el orden de nucleobases contiguas independientes de cualquier modificación de azúcar, enlace o nucleobase.

“Nucleósido” significa una nucleobase enlazada a un azúcar.

"Mimetico de nucleósido” incluye las estructuras usadas para reemplazar el azúcar, o el azúcar y la base, y no necesariamente el enlace en una o más posiciones de un compuesto oligomérico, tal como por ejemplo, miméticos de nucleósido que tienen morfolino, ciclohexenilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo, miméticos bicíclicos o tricíclicos de azúcar, por ejemplo, unidades de azúcar no furanosa. El mimético de nucleótido incluye las estructuras usadas para reemplazar el nucleósido y el enlace en una o más posiciones de un compuesto oligomérico, tal como por ejemplo, ácidos péptido nucleicos o morfolinos (morfolinos enlazados por -N(H)-C(=0)-O- u otro enlace no fosfodiéster). El suplente de azúcar se traslapa con el término ligeramente más amplio mimético de nucleósido, pero está destinado a indicar únicamente el reemplazo de la unidad de azúcar (anillo de furanosa). Los anillos de tetrahidropiranilo provistos en la presente son ilustrativos de un ejemplo un suplente de azúcar, en donde el grupo de azúcar furanosa ha sido reemplazado con un sistema de anillo tetrahidropiranilo.

“Nucleótido” significa un nucleósido que tiene un grupo fosfato enlazado covalentemente a la porción de azúcar del nucleósido.

“Efecto fuera de objetivo” se refiere a un efecto biológico no deseado o nocivo asociado con la modulación de la expresión del ARN o proteína de un gen diferente del ácido nucleico objetivo deseado.

“Compuesto oligomérico” u “oligómero” significa un polímero de subunidades monoméricas enlazadas que es capaz de hibridarse con al menos una región de una molécula de ácido nucleico.

“Oligonucleótido” significa un polímero de nucleósidos enlazados, cada uno de los cuales puede estar modificado o no modificado, independiente uno de otro.

“Administración parenteral” significa la administración por medio de inyección (p. ej . , inyección de bolo) o infusión. La administración parenteral incluye administración subcutánea, administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraarterial, administración intraperitoneal, o administración intracraneal, por ejemplo administración intratecal o intracerebroventricular.

“Péptido” significa una molécula formada enlazando por lo menos dos aminoácidos con enlaces de amida. El péptido se refiere a polipéptidos y proteínas.

“Composición farmacéutica” significa una mezcla de sustancias adecuadas para administración a un individuo. Por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprender uno o más agentes farmacéuticos activos y una solución acuosa estéril. En ciertas modalidades, una composición farmacéutica muestra actividad en un ensayo de captación libre en ciertas líneas celulares.

“Derivado farmacéuticamente aceptable” abarca sales farmacéuticamente aceptables, conjugados, profármacos o isómeros de los compuestos descritos en la presente.

“Sales farmacéuticamente aceptables” significa sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables de compuestos de antisentido, es decir, sales que retienen la actividad biológica deseada del oligonucleótido de origen y no imparten efectos toxicológicos indeseables al mismo.

“Enlace de fosforotioato” significa un enlace entre nucleósidos en donde el enlace fosfodiéster se modifica reemplazando uno de los átomos de oxígeno no puenteados con un átomo de azufre. Un enlace de fosforotioato (P=S) es un enlace internucleosídico modificado.

“Porción” significa un número definido de nucleobases contiguas (es decir, enlazadas) de un ácido nucleico. En ciertas modalidades, una porción es un número definido de nucleobases contiguas de un ácido nucleico objetivo. En ciertas modalidades, una porción es un número definido de nucleobases contiguas de un compuesto de antisentido.

“Prevenir” se refiere a retrasar o impedir el inicio o desarrollo de una enfermedad, trastorno o afección durante un periodo desde minutos hasta indefinidamente. Prevenir también significa reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o afección.

“Profármaco” significa un agente terapéutico que se prepara en forma inactiva, que es convertido a una forma activa en el cuerpo o células del mismo por la acción de enzimas endógenas u otras sustancias químicas o condiciones.

“Efectos secundarios” significa respuestas fisiológicas atribuibles a un tratamiento que son diferentes de los efectos deseados. En ciertas modalidades, los efectos secundarios incluyen reacciones en el sitio de inyección, anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático, anormalidades de la función renal, toxicidad hepática, toxicidad renal, anormalidades del sistema nervioso central, miopatías y malestar general. Por ejemplo, un nivel incrementado de aminotransferasa en el suero puede indicar toxicidad hepática o anormalidad del funcionamiento hepático. Por ejemplo, la bilirrubina incrementada puede indicar toxicidad hepática o anormalidad del funcionamiento hepático. “Ácido nucleico del transductor de señal y activador de transcripción 3” o “ácido nucleico de STAT3” o “ácido nucleico STAT3” significa cualquier ácido nucleico que codifica STAT3. Por ejemplo, en algunas modalidades, un ácido nucleico de STAT3 incluye una secuencia de ADN que codifica STAT3, una secuencia de ARN transcrita a partir de ADN que codifica STAT3 (que incluye ADN genómico que comprende intrones y exones), y una secuencia de ARNm que codifica STAT3. “ARNm de STAT3” significa un ARNm que codifica una proteína STAT3.

“Oligonucleótido de una sola cadena” significa un oligonucleótido que no se híbrida con una cadena complementaria.

“Hibridable específicamente” se refiere a un compuesto de antisentido que tiene un grado suficiente de complementariedad entre un oligonucleótido de antisentido y un ácido nucleico objetivo para inducir un efecto deseado, pero exhibiendo efectos mínimos o nulos sobre ácidos nucleicos no objetivo bajo las condiciones en las cuales se desea la unión específica, es decir, bajo condiciones fisiológicas en el caso de ensayos in vivo y tratamientos terapéuticos.

“Sujeto” significa un humano seleccionado para tratamiento o terapia.

“Direccionamiento” o “dirigido” significa el proceso de diseño y selección de un compuesto de antisentido que se híbrida específicamente con un ácido nucleico objetivo e induce un efecto deseado. “Ácido nucleico objetivo”, “ARN objetivo”, “ARNm objetivo” y “transcrito de ARN objetivo” se refieren a un ácido nucleico susceptible de ser el blanco de los compuestos de antisentido.

“Segmento objetivo” significa la secuencia de nucleótidos de un ácido nucleico objetivo al que está dirigido un compuesto de antisentido. “Sitio objetivo 5’” se refiere al nucleótido más 5’ de un segmento objetivo. “Sitio objetivo 3’” se refiere al nucleótido más 3’ de un segmento objetivo.

“Cantidad terapéuticamente eficaz” significa una cantidad de un agente farmacéutico que provee un beneficio terapéutico a un individuo.

“Tratar” se refiere a administrar una composición farmacéutica para efectuar una alteración o mejoramiento de una enfermedad, trastorno o afección.

“Nucleótido no modificado” significa un nucleótido compuesto de nucleobases, porciones de azúcar y enlaces internucleosídicos naturales. En algunas modalidades, un nucleótido no modificado es un nucleótido de ARN (es decir, b-D-ribonucleósido) o un nucleótido de ADN (es decir, b-D-desoxirribonucleósido).

Ciertas modalidades En ciertos aspectos, se provee un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un inhibidor de la ruta JAK-STAT. En ciertas modalidades, el cáncer es el linfoma de células B o carcinoma hepatocelular (HCC).

En ciertos aspectos, se provee un método de tratamiento de linfoma de células B en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un inhibidor de la ruta JAK-STAT.

En ciertos aspectos, se provee un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, tal como linfoma de células B o HCC, que comprende administrarle al sujeto una dosis semanal de un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la dosis comprende aproximadamente de 0.2 to 3.5 miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (0.2-3.5 mg/kg/sem). En algunas modalidades, la dosis es de aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.7 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 0.9 mg, aproximadamente 1.0 mg, aproximadamente 1.1 mg, aproximadamente 1.2 mg, aproximadamente 1.3 mg, aproximadamente 1.4 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.6 mg, aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.1 mg, aproximadamente 2.2 mg, aproximadamente 2.3 mg, aproximadamente 2.4 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 2.6 mg, aproximadamente 2.7 mg, aproximadamente 2.8 mg, aproximadamente 2.9 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.1 mg, aproximadamente 3.2 mg, aproximadamente 3.3 mg, aproximadamente 3.4 mg, o aproximadamente 3.5 mg del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto. En ciertas modalidades, la dosis comprende aproximadamente de 1.5 a 3.5 miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto (1.5-3.5 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, la dosis es de 2.0 miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (2.0 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, la dosis es eficaz para tratar el cáncer y aceptablemente tolerable. La dosis se puede administrar durante por lo menos 1 -52 semanas, por lo menos 1 -10 semanas, por lo menos 1 -7 semanas, por lo menos 1 -5 semanas, por lo menos 5 semanas, por lo menos 6 semanas, o por lo menos 7 semanas. En ciertas modalidades, la dosis se puede administrar al sujeto 1 , 2, 3, 4, 5, 6, o 7 veces por semana. En ciertas modalidades, la dosis se administra al sujeto 1 -6 veces por semana. En varias modalidades, la dosis se puede administrar 6 veces durante la primera semana y 1 vez cada semana subsecuente. En ciertas modalidades, el peso corporal del sujeto se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una dosis única de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la dosis única comprende una cantidad del compuesto en la escala de aproximadamente 15-250 g. En ciertas modalidades, la dosis única comprende una cantidad del compuesto en la escala de aproximadamente 100-250 mg. En ciertas modalidades, la dosis única es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, la dosis es eficaz para tratar el cáncer y aceptablemente tolerable.

En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una dosis semanal total de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la dosis semanal total comprende una cantidad del compuesto en la escala de aproximadamente 15-750 mg semanalmente. En ciertas modalidades, la dosis semanal total comprende una cantidad del compuesto en la escala de aproximadamente 100-750 mg semanalmente. En ciertas modalidades, la dosis semanal total es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. En ciertas modalidades, la dosis es eficaz para tratar el cáncer y aceptablemente tolerable. La dosis semanal total se puede administrar en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales en el transcurso de una semana, de tal manera que la dosis semanal total no excede aproximadamente 750 mg. En ciertas modalidades, la dosis semanal total se administra en 3 dosis iguales en el transcurso de una semana. Se entenderá que las escalas de dosis semanal total anteriormente mencionadas pueden ser representadas fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la dosis semanal total entre el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividiendo la dosis semanal total anteriormente mencionada entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades la dosis semanal total puede ser representada como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem) a 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, la dosis semanal total puede ser representada como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/sem), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/sem), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/sem), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/sem), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/sem), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/sem), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/sem), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/sem), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/sem), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/sem), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/sem), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/sem), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/sem), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/sem), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/sem), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/sem), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/sem), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/sem), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/sem), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ].

En ciertos aspectos, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una fase de carga que comprende una dosis semanal total en la escala de aproximadamente 15-750 mg durante las primeras 1 -10 semanas, y una fase de mantenimiento que comprende una dosis semanal total en la escala de 15-250 mg durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga.

En ciertas modalidades, la fase de carga es de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o 5 semanas. En ciertas modalidades, la fase de carga comprende administrar el compuesto en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales en el transcurso de una semana. En ciertas modalidades, la fase de carga comprende administrar el compuesto en 3 dosis iguales en el transcurso de una semana. En varias modalidades, la dosis semanal total del compuesto de antisentido en la fase de carga es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que las escalas de dosis semanal total anteriormente mencionadas de la fase de carga pueden ser representadas fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la dosis semanal total entre el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividiendo la dosis semanal total anteriormente mencionada de la fase de carga entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades, la dosis semanal total puede ser representada como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem) a 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, la dosis semanal total en la fase de carga puede ser representada como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/sem), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/sem), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/sem), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/sem), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/sem), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/sem), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/sem), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/sem), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/sem), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/sem), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/sem), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/sem), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/sem), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/sem), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/sem), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/sem), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/sem), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/sem), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/sem), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento comprende administrar el compuesto en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales en el transcurso de una semana. En varias modalidades, la dosis semanal total del compuesto de antisentido en la fase de mantenimiento es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, la dosis semanal total en la fase de mantenimiento se administra como una sola dosis por semana. Se entenderá que las escalas de dosis semanal total anteriormente mencionadas de la fase de mantenimiento se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la dosis semanal total entre el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividiendo la dosis semanal total anteriormente mencionada entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg, En ciertas modalidades la dosis semanal total en la fase de mantenimiento puede ser representada como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem) a 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, la dosis semanal total puede ser representada como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), o aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921] En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una fase de carga aproximadamente 6, 7, 8, 9, o 10 semanas, y una fase de mantenimiento que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/sem durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una fase de carga que comprende una dosis en la escala de aproximadamente 3 a 4 mg/kg/sem durante aproximadamente 6, 7, 8, 9, o 10 semanas, y una fase de mantenimiento que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/sem durante por lo menos 1 semana despues de la fase de carga. En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ].

En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una fase de carga que comprende una dosis de aproximadamente 3 mg/kg/sem durante aproximadamente 8 semanas, y una fase de mantenimiento que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/sem durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ].

En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una primera fase que comprende una dosis semanal total en la escala de aproximadamente 15-750 mg durante las primeras 1 -10 semanas, y una segunda fase que comprende una dosis semanal total en la escala de 15-250 mg durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga.

En ciertas modalidades, la primera fase es de 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, o 5 semanas. En ciertas modalidades, la primera fase comprende administrar el compuesto en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales en el transcurso de una semana. En ciertas modalidades, la primera fase comprende administrar el compuesto en 3 dosis iguales en el transcurso de una semana. En varias modalidades, la dosis semanal total del compuesto de antisentido en la primera fase es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que las escalas de dosis semanal total anteriormente mencionadas de la primera fase se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la dosis semanal total entre el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividiendo la dosis semanal total anteriormente mencionada de la primera fase entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades la dosis semanal total puede ser representada como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem) a 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, la dosis semanal total de la primera fase puede ser representada como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/sem), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/sem), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/sem), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/sem), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/sem), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/sem), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/sem), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/sem), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/sem), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/sem), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/sem), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/sem), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/sem), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/sem), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/sem), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/sem), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/sem), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/sem), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/sem), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, la segunda fase comprende administrar el compuesto en 2, 3, 4, 5, 6, o 7 dosis iguales en el transcurso de una semana. En varias modalidades, la dosis semanal total del compuesto de antisentido en la segunda fase es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. En ciertas modalidades, la dosis semanal total en la segunda fase se administra como una sola dosis por semana. Se entenderá que las escalas de dosis semanal total anteriormente mencionadas de la segunda fase se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la dosis semanal total entre el peso corporal del sujeto, tal como el peso corporal ideal del sujeto. Por ejemplo, dividiendo la dosis semanal total anteriormente mencionada entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades la dosis semanal total de la segunda fase puede ser representada como una cantidad de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem) a 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, la dosis semanal total puede ser representada como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), o aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una primera fase durante aproximadamente 6, 7, 8, 9, o 10 semanas, y una segunda fase que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/sem durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de celulas B o HCC, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una primera fase que comprende una dosis en la escala de aproximadamente 3 a 4 mg/kg/sem durante aproximadamente 6, 7, 8, 9, o 10 semanas, y una segunda fase que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/sem durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Anrt. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921] En ciertas modalidades, un método comprende administrar a un sujeto que tiene cáncer, tal como linfoma de células B o HCC, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una primera fase que comprende una dosis de aproximadamente 3 mg/kg/sem durante aproximadamente 8 semanas, y una segunda fase que comprende una dosis de aproximadamente 2 mg/kg/sem durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P.

Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921] En cualquiera de las modalidades anteriores, el linfoma de células B es un linfoma de células B no Hodgkin. Ejemplos de linfoma de células B no Hodgkin de ciertos aspectos incluyen, sin limitación, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (MALT), linfoma linfocítico de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes mediastinal, macroglobulinemia de Waldenstróm, linfoma de células B nodal de la zona marginal (NMZL), linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL), linfoma intravascular de células B grandes, linfoma primario de derrame, y granulomatosis linfomatoide. En ciertas modalidades, el linfoma de células B no Hodgkin es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

En cualquiera de las modalidades anteriores, el linfoma de células B es linfoma de células B de Hodgkin.

En cualquiera de las modalidades anteriores, la administración de la dosis del compuesto de antisentido reduce el tamaño del tumor o el volumen del tumor en el sujeto. En ciertas modalidades, la administración de la dosis del compuesto de antisentido prolonga la supervivencia del sujeto. En ciertas modalidades, la administración de la dosis del compuesto de antisentido trata el cáncer, tal como linfoma de células B, en el sujeto. En cualquiera de las modalidades anteriores, el método es eficaz para tratar el cáncer y aceptablemente tolerable en un sujeto.

En algunas de las modalidades anteriores, se identifica que el sujeto tiene cáncer, tal como linfoma de células B, antes de la administración del compuesto de antisentido al sujeto. En ciertas modalidades, el sujeto identificado que tiene cáncer, tal como linfoma de células B, recibió o actualmente está recibiendo un tratamiento contra el cáncer, tal como un régimen de tratamiento de primera línea. Por ejemplo, en ciertas modalidades, el régimen de tratamiento de primera línea es una combinación de ciclofosfamida, hidroxidanuorrubicina, oncovin (vincristina), prednisona o prednisolona (CHOP). En ciertas modalidades, el régimen de tratamiento de primera línea es una combinación de rituximab y CHOP (R-CHOP). En ciertas modalidades, el sujeto es refractario a un régimen de tratamiento de primera línea, tal como CHOP y/o R-CHOP.

En cualquiera de las modalidades anteriores, el compuesto de antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste en 12 a 30 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por lo menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de las nucleobases 3008 a 3033 de SEQ ID NO: 1 , en donde la secuencia de nucleobases es complementaria a SEQ ID NO: 1.

En cualquiera de las modalidades anteriores, el compuesto de antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste en 12 a 30 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por lo menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de las nucleobases 3016 a 3031 de SEQ ID NO: 1 , en donde la secuencia de nucleobases es complementaria a SEQ ID NO: 1.

En cualquiera de las modalidades anteriores, el compuesto de antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste en 12 a 30 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por lo menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de las nucleobases 6476 a 6491 de SEQ ID NO: 2, en donde la secuencia de nucleobases es complementaria a SEQ ID NO: 2.

En cualquiera de las modalidades anteriores, el compuesto de antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste en 12 a 30 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por lo menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de las nucleobases 250-286; 250-285; 264-285; 264-282; 728-745; 729-745; 729-744; 787-803; 867-883; 955-978; 1146-1170; 1896-1920; 1899-1920; 1899-1919; 1899-1918; 1899-1916; 1901 -1916; 1946-1963; 1947-1963; 2155-2205; 2155-2187; 2156-2179; 2204-2221 ; 2681-2696; 2699-2716; 3001 -3033; 3008-3033, 3010-3033, 3010-3032, 3015-3033, 3015-3032, 3015-3031 , 3016-3033, 3016-3032, 3016-3033; 3452-3499; 3460-3476; 3583-3608; 3591 -3616; 3595-3615; 3595-3614; 3595-3612; 3675-3706; 3713-3790; 3715-3735; 3833-3878; 3889-3932; 3977-4012; 4067-4100; 4225-4256; 4234-4252; 4235-4252; 4235-4251 ; 4236-4252; 4306-4341 ; 4431-4456; 4439-4454; 4471 -4510; 4488-4505; 4530-4558; 4539-4572; 4541 -4558; 4636-4801 ; 4782-4796; 4800-4823; 4811 -4847; 4813-4859; 4813-4815; 4813-4831 ; 4827-4859; 4827-4844; o 4842-4859 de SEQ ID NO: 1 , en donde la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado es complementaria a SEQ ID NO: 1.

En cualquiera de las modalidades anteriores, el compuesto de antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste en 12 a 30 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por lo menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de igual longitud de las nucleobases 2668-2688; 2703-2720; 5000-5021 ; 5001 -5017; 5697-5722; 5699-5716; 6475 - 6490; 6475-6491 ; 6476-6491 ; 7682-7705; 8078-8097; 8079-8095; 9862-981 1 ; 9870-9897; 9875-9893; 9875-9891 ; 9877-9893; 11699- 11719; 12342-12366; 12345-12364; 12346-12364; 12347-12364; 12353-12380; 12357-12376; 12358-12376; 12358-12373; 12360-12376; 14128-14148; 16863-16883; 46091 -461 1 1 ; 50692-50709; 50693-50709; 50693-50708; 61325-61349; 66133-66157; 66136-66157; 66136 - 66155; 66136-66153; 66138-66153; 66184-66200; 67067-67083; 4171 -74220; 74199-74220; 74202-74220; 74171 -74219; 74199-74219; 74202-74219; 74171 -74218; 74199-74218; 74202-74218; 74723-74768; 74764-74803; 74782-74802; 74782-74801 ; 74782-74800; 74782-74799; 74783-74802; 74783-74801 ; 74783-74800; 74783-74799; 74862-74893; 74900-74977; 74902-74922; 74902-74920; 75070-75119; 75164-75199; 75254-75287; 75412-75443; 75421 -75439; 75422-75439; 75422-75438; 75423-75439; 75423-75438; 75493-75528; 75616-75643; 75626-75641 ; 75658-75699; 75676-75692; 75717-75745; 75726-75759; 75726-75745; 75727-75745; 75728-75745; 75831 -75988; 75852-75969; 75969-75984; 75987-76056; 76000-76046; 76000-76032; 76000-76018; 76014-76046; 76014-76032; 76029-76046; o 76031 -76046 de SEQ ID NO: 2, en donde la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado es complementaria a SEQ ID NO: 2.

En ciertas modalidades, la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado comprende la secuencia de SEQ ID NO: 12 o consiste en la secuencia de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el oligonucleótido modificado es 100% complementario a SEQ ID NO: 1 o 2.

En ciertas modalidades, la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado comprende la secuencia de cualquiera de los oligonucleótidos de antisentido STAT3 descritos en WO 2012/135736, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

En ciertas modalidades, el oligonucleótido modificado es un oligonucleótido modificado de cadena sencilla. En ciertas modalidades, el oligonucleótido modificado comprende por lo menos un enlace internucleosídico modificado. En varias modalidades, cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico de fosforotioato. En ciertas modalidades, por lo menos un nucleósido comprende un azúcar modificado, tal como un azúcar bicíclico que incluye, sin limitación, un puente 4’-CH2-O-2’ o un puente 4’-CH(CH3)-0-2’. En ciertas modalidades, el azúcar modificado comprende un grupo 2’-0(CH2)2-OCH3. En ciertas modalidades, por lo menos un nucleósido comprende una nucleobase modificada, tal como una 5-metilcitosina.

En ciertas modalidades, el oligonucleótido modificado comprende: una ala 5’ que consiste en 1 a 5 nucleósidos enlazados; un ala 3’ que consiste en 1 a 5 nucleósidos enlazados; y un hueco entre el ala 5’ y el ala 3’ que consiste en 8 a 12 2’-desoxinucleósidos enlazados; en donde por lo menos una del ala 5’ y el ala 3’ comprende por lo menos un nucleósido bicíclico o un nucleósido 2’-sustituido. En ciertas modalidades, el nucleósido 2’-sustituido comprende un grupo 2’-0(CH2)2-0CH3 O un grupo 2’-O-CH3. En ciertas modalidades, el nucleósido bicíclico comprende un puente 4’-CH2-0-2’ o un puente 4’-CH(CH3)-0-2’.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en forma de dosis unitarias (p. ej . , por inyección, infusión, etc.). En ciertas modalidades, tales composiciones farmacéuticas comprenden un oligonucleótido de antisentido en una cantidad cualquiera de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que las cantidades anteriormente mencionadas de oligonucleótido de antisentido pueden ser representadas fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la cantidad entre el peso corporal del sujeto por semana. Por ejemplo, dividiendo las cantidades anteriormente mencionadas entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades la dosis unitaria puede ser representada como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/sem), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/sem), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/sem), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/sem), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/sem), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/sem), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/sem), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/sem), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/sem), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/sem), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/sem), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/sem), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/sem), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/sem), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/sem), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/sem), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/sem), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/sem), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/sem), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921] En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene la secuencia de nucleobases de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido es ISIS 481464.

En ciertas modalidades, las composiciones farmaceuticas descritas en la presente comprenden una dosis de oligonucleótido de antisentido en una cantidad en la escala de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que las cantidades anteriormente mencionadas de oligonucleótido de antisentido pueden ser representadas fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la cantidad entre el peso corporal del sujeto por semana. Por ejemplo, dividiendo las cantidades anteriormente mencionadas entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades la dosis de oligonucleótido de antisentido puede ser representada como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/sem), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/sem), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/sem), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/sem), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/sem), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/sem), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/sem), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/sem), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/sem), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/sem), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/sem), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/sem), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/sem), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/sem), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/sem), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/sem), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/sem), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/sem), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/sem), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ].

Las composiciones descritas en la presente pueden contener adicionalmente otros componentes auxiliares encontrados convencionalmente en las composiciones farmaceuticas a sus niveles de uso establecidos en la téenica. De esta manera, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales farmacéuticamente activos adicionales compatibles, tales como por ejemplo, antipruríticos, astringentes, anestésicos locales o agentes antiinflamatorios. Sin embargo, estos materiales, cuando se agregan, no deben interferir indebidamente con la actividad biológica de los componentes de las composiciones descritas en la presente. Las formulaciones se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes de mojado, emulsionantes, sales para alterar la presión osmótica, amortiguadores, colorantes, y/o sustancias aromáticas y similares, que no interaccionan nocivamente con los oligonucleótidos de la formulación.

Los oligonucleótidos de antisentido se pueden enlazar covalentemente con una o más porciones o conjugados que incrementan la actividad, distribución celular o incorporación celular de los oligonucleótidos de antisentido. Los grupos conjugados típicos incluyen porciones de colesterol y porciones de lípido. Los grupos conjugados adicionales incluyen carbohidratos, fosfolípidos, biotina, fenazina, folato, fenantridina, antraqumona, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas, y colorantes.

Los oligonucleótidos de antisentido también se pueden modificar para tener uno o más grupos estabilizadores que por lo general se unen en uno o los dos extremos de los compuestos de antisentido para mejorar las propiedades, tales como por ejemplo estabilidad a la nucleasa. En los grupos estabilizadores se incluyen las estructuras de tapa. Estas modificaciones terminales protegen al oligonucleótido de antisentido que tiene ácido nucleico terminal de la degradación por exonucleasa, y pueden ayudar al suministro y/o localización dentro de una célula. La tapa puede estar presente en el extremo 5’ (tapa 5’) o en el extremo 3’ (tapa 3’), o puede estar presente en los dos extremos. Las estructuras de tapa son muy conocidas e incluyen, por ejemplo, tapas desoxi abásicas invertidas. Además, los grupos estabilizadores 3’ y 5’ que se pueden usar para tapar uno o los dos extremos de un compuesto de antisentido para impartir estabilidad contra la nucleasa incluyen los que se describen en WO 03/004602, publicada el 16 de enero de 2003.

Ciertos tratamientos En ciertos aspectos, se provee un método de tratamiento de un sujeto que padece cáncer, que comprende administrarle al sujeto un compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano. En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano es como se describe en la presente o como se revela en WO2012/135736.

En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de linfoma de células B o carcinoma hepatocelular. En ciertos aspectos se provee un compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano para usarse en el tratamiento del cáncer. En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano es como se describe en la presente o como se revela en WO2012/135736. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de linfoma de celulas B o carcinoma hepatocelular.

En ciertos aspectos se provee un compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano para usarse en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrarle al sujeto el compuesto de antisentido en una fase de carga y después una fase de mantenimiento, en donde la fase de carga implica administrar una dosis semanal total del compuesto en la escala de aproximadamente 15-750 mg durante las primeras 1 -10 semanas, y la fase de mantenimiento implica administrar una dosis semanal total en la escala de 15-250 mg durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga. En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano es como se describe en la presente o como se revela en WO2012/135736. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de linfoma de células B o carcinoma hepatocelular.

Ciertos aspectos están dirigidos al uso de un compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano es como se describe en la presente o como se revela en WO2012/135736. En ciertas modalidades, el cáncer se selecciona de linfoma de células B o carcinoma hepatocelular.

En modalidades particulares de cualquiera de estos aspectos, el linfoma de células B es un linfoma de células B no Hodgkin. Ejemplos de linfoma de celulas B no Hodgkin de ciertos aspectos incluyen, sin limitación, linfoma difuso de células B (DLBCL), linfoma folicular, linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (MALT), linfoma linfocítico de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes mediastinal, macroglobulinemia de Waldenstróm, linfoma de células B nodal de la zona marginal (NMZL), linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL), linfoma intravascular de células B grandes, linfoma primario de derrame, y granulomatosis linfomatoide. En ciertas modalidades, el linfoma de células B no Hodgkin es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

Ciertos regímenes de dosificación En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se administran de acuerdo con un régimen de dosificación. En algunas de estas modalidades, el régimen de dosificación comprende una fase de carga y una fase de mantenimiento. En algunas de estas modalidades, el régimen de dosificación es eficaz para tratar el cáncer y aceptablemente tolerable en un sujeto. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene la secuencia de nucleobases de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido es ISIS 481464.

En ciertas modalidades, la fase de carga incluye 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 dosis o más.

En ciertas modalidades, la fase de carga dura de 1 día a 6 meses. En ciertas modalidades, una fase de carga dura 1 día, 2 días, 3, días, 4, días, 5 días, 6 días, o 7 días, medidos desde la administración de la primera dosis de la fase de carga hasta la administración de la primera dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, una fase de carga dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, o 26 semanas, medidas desde la administración de la primera dosis de la fase de carga hasta la administración de la primera dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, la fase de carga dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, o 6 meses, medidos desde la administración de la primera dosis de la fase de carga hasta la administración de la primera dosis de la fase de mantenimiento.

En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la fase de carga es menor que la dosis administrada durante la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la fase de carga es menor que la dosis administrada durante la fase de mantenimiento para evitar efectos secundarios indeseables. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es un incremento en los marcadores hepáticos. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es el aumento de ALT. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es el aumento de AST. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es trombocitopenia o neutropenia.

En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la fase de carga es mayor que la dosis administrada durante la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la fase de carga es mayor que la dosis administrada durante la fase de mantenimiento para obtener rápidamente una reducción de estado estable de la expresión de ARNm de STAT3, expresión de proteína STAT3, y/o actividad de STAT3. En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la fase de carga es mayor que la dosis administrada durante la fase de mantenimiento para evitar efectos secundarios indeseables en la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es el aumento de los marcadores hepáticos. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es el aumento de ALT. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es el aumento de AST. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es trombocitopenia o neutropenia.

En algunas modalidades en donde la fase de carga incluye más de una dosis, las dosis administradas durante la fase de carga son todas la misma cantidad. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la fase de carga no son todas la misma cantidad. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la fase de carga aumentan con el tiempo. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la fase de carga disminuyen con el tiempo.

En ciertas modalidades, una dosis de carga se administra por administración parenteral. En ciertas modalidades, la administración parenteral es administración subcutánea. En ciertas modalidades, la administración parenteral es infusión intravenosa.

En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la fase de carga son aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.7 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 0.9 mg, aproximadamente 1.0 mg, aproximadamente 1.1 mg, aproximadamente 1.2 mg, aproximadamente 1.3 mg, aproximadamente 1.4 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.6 mg, aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.1 mg, aproximadamente 2.2 mg, aproximadamente 2.3 mg, aproximadamente 2.4 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 2.6 mg, aproximadamente 2.7 mg, aproximadamente 2.8 mg, aproximadamente 2.9 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.1 mg, aproximadamente 3.2 mg, aproximadamente 3.3 mg, aproximadamente 3.4 mg, o aproximadamente 3.5 mg del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto. En ciertas modalidades, la dosis es de 2.0 miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (2.0 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal del sujeto se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la fase de carga son aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, o aproximadamente 750 mg. Se entenderá que las dosis anteriormente mencionadas de oligonucleótido de antisentido pueden ser representadas fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la cantidad entre el peso corporal del sujeto por semana. Por ejemplo, dividiendo las cantidades anteriormente mencionadas entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades las dosis pueden ser representadas como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem), aproximadamente 275 mg/70 kg (3.9 mg/kg/sem), aproximadamente 300 mg/70 kg (4.3 mg/kg/sem), aproximadamente 325 mg/70 kg (4.6 mg/kg/sem), aproximadamente 350 mg/70 kg (5.0 mg/kg/sem), aproximadamente 375 mg/70 kg (5.4 mg/kg/sem), aproximadamente 400 mg/70 kg (5.7 mg/kg/sem), aproximadamente 425 mg/70 kg (6.1 mg/kg/sem), aproximadamente 450 mg/70 kg (6.4 mg/kg/sem), aproximadamente 475 mg/70 kg (6.8 mg/kg/sem), aproximadamente 500 mg/70 kg (7.1 mg/kg/sem), aproximadamente 525 mg/70 kg (7.5 mg/kg/sem), aproximadamente 550 mg/70 kg (7.9 mg/kg/sem), aproximadamente 575 mg/70 kg (8.2 mg/kg/sem), aproximadamente 600 mg/70 kg (8.6 mg/kg/sem), aproximadamente 625 mg/70 kg (8.9 mg/kg/sem), aproximadamente 650 mg/70 kg (9.3 mg/kg/sem), aproximadamente 675 mg/70 kg (9.6 mg/kg/sem), aproximadamente 700 mg/70 kg (10.0 mg/kg/sem), aproximadamente 725 mg/70 kg (10.4 mg/kg/sem), o aproximadamente 750 mg/70 kg (10.7 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, la dosis, frecuencia de la dosis y duración de la fase de carga se pueden seleccionar para obtener un efecto deseado. En ciertas modalidades, estas variables se ajustan para obtener una concentración deseada del agente farmaceutico en el sujeto. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis y la frecuencia de las dosis se ajustan para proveer una concentración plasmática del agente farmacéutico en una cantidad suficiente para lograr el efecto deseado. En ciertas modalidades, la concentración plasmática se mantiene arriba de la concentración efectiva mínima (MEC). En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en un régimen de dosificación diseñado para mantener una concentración por arriba de la MEC durante 10-90 % del tiempo, entre 30-90 % del tiempo, o entre 50-90 % del tiempo. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene la secuencia de nucleobases de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido es ISIS 481464.

En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de dosis y duración de la fase de carga se pueden seleccionar para lograr una concentración plasmática valle deseada de una composición farmacéutica. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene la secuencia de nucleobases de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el ollgonucleótido de antisentido es ISIS 481464. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 5-100 ng/ml_. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 5-50 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 10-40 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 15-35 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 20-30 ng/mL.

En ciertas modalidades, la dosis, frecuencia de dosis y duración de la fase de carga se pueden seleccionar para lograr un efecto deseado en el transcurso de 1 a 26 semanas. En ciertas modalidades, la dosis es la misma y la frecuencia de dosis se varía para lograr el efecto deseado en el transcurso de 1 a 26 semanas. En ciertas modalidades, la dosis aumenta y la frecuencia de dosis permanece constante. En ciertas modalidades, una o más dosis de la fase de carga son mayores que una o más dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, cada dosis de carga es mayor que cada dosis de mantenimiento. En ciertas modalidades, es deseable lograr el efecto deseado tan rápidamente como sea posible. En ciertas modalidades, puede ser deseable una fase de carga con una dosis alta y/o frecuencia de dosis alta.

En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de dosis y duración de la fase de carga se pueden seleccionar para lograr un perfil de seguridad aceptable. Por ejemplo, en ciertas modalidades, estas variables se pueden seleccionar para mitigar la toxicidad de la composición farmaceutica. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad hepática. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad renal. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la trombocitopenia o neutropenia.

En ciertas modalidades, las dosis aumentan con el tiempo. En ciertas modalidades, una o más dosis de la fase de carga son menores que una o más dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, el perfil de seguridad no es aceptable cuando la ALT es 5-10 veces el límite superior normal. En ciertas modalidades, el perfil de seguridad no es aceptable cuando la ALT es 5-10 veces el límite superior normal, y la bilirrubina está elevada dos o más veces del límite superior normal. En ciertas modalidades, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT que están por arriba de tres veces del límite superior normal, pero no rebasa cinco veces el límite superior normal. En ciertas modalidades, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT por arriba de tres veces el límite superior normal, pero no rebasa cinco veces el límite superior normal, y la elevación de bilirrubina no rebasa dos veces el límite superior normal. En ciertas modalidades, cuando la administración de una composición farmacéutica de la invención resulta en elevación de ALT por arriba de tres veces el límite superior normal, la dosis y/o frecuencia de dosis se ajustan para mitigar la elevación de ALT.

En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento incluye 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 dosis, o más de 20 dosis.

En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento dura desde un día hasta toda la vida del sujeto. En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento dura 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, o 7 días, medidos desde la administración de la última dosis de la fase de carga hasta la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas, 49 semanas, 50 semanas, 51 semanas, o 52 semanas, medidas desde la administración de la última dosis de la fase de carga hasta la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 1 1 meses, o 12 meses, medidos desde la administración de la última dosis de la fase de carga hasta la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento dura 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 11 años 12 años, 13 años, 14 años, 15 años, 16 años, 17 años, 18 años, 19 años, 20 años, 21 años, 22 años, 23 años, 24 años, 25 años, 26 años, 27 años, 28 años, 29 años, 30 años, 31 años, 32 años, 33 años, 34 años 35 años, 36 años, 37 años, 38 años, 39 años, 40 años, 41 años, 42 años, 43 años, 44 años, 45 años, 46 años, 47 años, 48 años, 49 años, o 50 años, medidos desde la administración de la última dosis de la fase de carga hasta la administración de la última dosis de la fase de mantenimiento. En ciertas modalidades, la fase de mantenimiento dura siempre que la dosis se siga requiriendo, sea eficaz, y sea tolerada.

En algunas modalidades en donde la fase de mantenimiento incluye más de una dosis, las dosis administradas durante la fase de mantenimiento son todas iguales. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la fase de mantenimiento no son todas iguales. En ciertas modalidades, las dosis aumentan con el tiempo. En ciertas modalidades, las dosis disminuyen con el tiempo.

En ciertas modalidades, una dosis de mantenimiento se administra por administración parenteral. En ciertas modalidades, la administración parenteral es la administración subcutánea. En ciertas modalidades, la administración parenteral es la infusión intravenosa.

En ciertas modalidades, las dosis durante la fase de mantenimiento son de aproximadamente 0.2 mg, aproximadamente 0.3 mg, aproximadamente 0.4 mg, aproximadamente 0.5 mg, aproximadamente 0.6 mg, aproximadamente 0.7 mg, aproximadamente 0.8 mg, aproximadamente 0.9 mg, aproximadamente 1.0 mg, aproximadamente 1.1 mg, aproximadamente 1.2 mg, aproximadamente 1.3 mg, aproximadamente 1.4 mg, aproximadamente 1.5 mg, aproximadamente 1.6 mg, aproximadamente 1.7 mg, aproximadamente 1.8 mg, aproximadamente 1.9 mg, aproximadamente 2.0 mg, aproximadamente 2.1 mg, aproximadamente 2.2 mg, aproximadamente 2.3 mg, aproximadamente 2.4 mg, aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 2.6 mg, aproximadamente 2.7 mg, aproximadamente 2.8 mg, aproximadamente 2.9 mg, aproximadamente 3.0 mg, aproximadamente 3.1 mg, aproximadamente 3.2 mg, aproximadamente 3.3 mg, aproximadamente 3.4 mg, o aproximadamente 3.5 mg del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto. En ciertas modalidades, la dosis es de 2.0 miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (2.0 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal del sujeto se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, las dosis durante la fase de mantenimiento son de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, o aproximadamente 250 mg. Se entenderá que las dosis anteriormente mencionadas del oligonucleótido de antisentido se pueden representar fácilmente como miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (mg/kg/sem), simplemente dividiendo la cantidad entre el peso corporal del sujeto por semana. Por ejemplo, dividiendo las cantidades anteriormente mencionadas entre el peso corporal de adulto promedio de 70 kg; en ciertas modalidades, las dosis pueden ser representadas como cualquiera de aproximadamente 15 mg/70 kg (0.2 mg/kg/sem), aproximadamente 20 mg/70 kg (0.3 mg/kg/sem), aproximadamente 30 mg/70 kg (0.4 mg/kg/sem), aproximadamente 40 mg/70 kg (0.6 mg/kg/sem), aproximadamente 50 mg/70 kg (0.7 mg/kg/sem), aproximadamente 75 mg/70 kg (1.1 mg/kg/sem), aproximadamente 100 mg/70 kg (1.4 mg/kg/sem), aproximadamente 125 mg/70 kg (1.8 mg/kg/sem), aproximadamente 150 mg/70 kg (2.1 mg/kg/sem), aproximadamente 175 mg/70 kg (2.5 mg/kg/sem), aproximadamente 200 mg/70 kg (2.9 mg/kg/sem), aproximadamente 225 mg/70 kg (3.2 mg/kg/sem), o aproximadamente 250 mg/70 kg (3.6 mg/kg/sem). En ciertas modalidades, el peso corporal se calcula como el peso corporal ideal usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ] En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de la dosis y duración de la fase de mantenimiento se pueden seleccionar para obtener un efecto deseado. En ciertas modalidades, estas variables se ajustan para obtener una concentración deseada del agente farmacéutico en el sujeto. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis y la frecuencia de las dosis se ajustan para proveer una concentración plasmática del agente farmacéutico descrito en la presente en una cantidad suficiente para lograr el efecto deseado. En ciertas modalidades, la concentración plasmática se mantiene arriba de la concentración efectiva mínima (MEC). En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en un régimen de dosificación diseñado para mantener una concentración por arriba de la MEC durante 10-90 % del tiempo, entre 30-90 % del tiempo, o entre 50-90 % del tiempo.

En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de dosis y duración de la fase de mantenimiento se pueden seleccionar para lograr una concentración plasmática valle deseada de una composición farmacéutica. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica es un oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 5-100 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 5-50 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 10-40 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 15-35 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 20-30 ng/mL.

En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de dosis y duración de la fase de mantenimiento se pueden seleccionar para lograr un perfil de seguridad deseado. Por ejemplo, en ciertas modalidades, estas variables se pueden seleccionar para mitigar la toxicidad de la composición farmacéutica. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad hepática. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad renal. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la trombocitopenia o neutropenia.

En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de dosis y duración de la fase de mantenimiento se pueden ajustar de vez en cuando para lograr un efecto deseado. En ciertas modalidades, los sujetos se monitorean para evaluar los efectos (terapéuticos y/o tóxicos), y las dosis, frecuencia de dosis, y/o duración de la fase de mantenimiento se pueden ajustar basándose en los resultados de dicho monitoreo.

En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas se administran de acuerdo con un régimen de dosificación que comprende una primera fase y una segunda fase. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene la secuencia de nucleobases de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido es ISIS 481464.

En ciertas modalidades, la primera fase incluye 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 dosis, o más de 20 dosis.

En ciertas modalidades, la primera fase dura de 1 día a 6 meses.

En ciertas modalidades la primera fase dura 1 día, 2 días, 3, días, 4, días, 5 días, 6 días, o 7 días, medidos desde la administración de la primera dosis de la primera fase hasta la administración de la primera dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, la primera fase dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, o 26 semanas, medidas desde la administración de la primera dosis de la primera fase hasta la administración de la primera dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, la primera fase dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, o 6 meses, medidos desde la administración de la primera dosis de la primera fase hasta la administración de la primera dosis de la segunda fase.

En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la primera fase es menor que la dosis administrada durante la segunda fase. En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la primera fase es menor que la dosis administrada durante la segunda fase para evitar efectos secundarios indeseables. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es un aumento de los marcadores hepáticos. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es un aumento de ALT. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es un aumento de AST. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es trombocitopenia o neutropenia.

En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la primera fase es mayor que la dosis administrada durante la segunda fase. En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la primera fase es mayor que la dosis administrada durante la segunda fase para obtener rápidamente una reducción de estado estable de la expresión de ARNm de STAT3, expresión de proteína STAT3, y/o actividad de STAT3. En ciertas modalidades, la dosis administrada durante la primera fase es mayor que la dosis administrada durante la segunda fase para evitar efectos secundarios indeseables en la segunda fase. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es un aumento de los marcadores hepáticos. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es un aumento de ALT. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es un aumento de AST. En ciertas modalidades, el efecto secundario indeseable es trombocitopenia o neutropenia.

En algunas modalidades en donde la primera fase incluye más de una dosis, las dosis administradas durante la primera fase son todas la misma cantidad. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la primera fase no son todas la misma cantidad. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la primera fase aumentan con el tiempo. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la primera fase disminuyen con el tiempo.

En ciertas modalidades, la primera dosis se administra por administración parenteral. En ciertas modalidades, la administración parenteral es la administración subcutánea. En ciertas modalidades, la administración parenteral es la infusión intravenosa.

Las escalas de dosis susceptibles de ser administradas durante la “primera fase” y/o la “segunda fase” son las mismas que se puede usar para la “fase de carga” y “fase de mantenimiento” anteriormente mencionadas. En ciertas modalidades, la dosis, frecuencia de dosis, y duración de la primera fase y/o segunda fase se pueden seleccionar para lograr el efecto deseado. En ciertas modalidades, esas variables se ajustan para obtener la concentración deseada del agente farmacéutico en el sujeto. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis y frecuencia de dosis se ajustan para proveer una concentración plasmática del agente farmacéutico en una cantidad suficiente para lograr el efecto deseado. En ciertas modalidades, la concentración plasmática se mantiene por arriba de la concentración efectiva mínima (MEC). En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se administran en un régimen de dosificación diseñado para mantener una concentración arriba de la MEC durante 10-90 % del tiempo, entre 30-90 % del tiempo, o entre 50-90 % del tiempo. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene la secuencia de nucleobases de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido es ISIS 481464. En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de dosis y duración de la primera fase y/o segunda fase se pueden seleccionar para lograr una concentración plasmática valle deseada de la composición farmacéutica. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene la secuencia de nucleobases de SEQ ID NO: 12. En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido es ISIS 481464. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 5-100 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 5-50 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 10-40 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 15-35 ng/mL. En ciertas modalidades, la concentración plasmática valle deseada es de 20-30 ng/mL.

En ciertas modalidades, la dosis, frecuencia de dosis y duración de la primera fase y/o segunda fase se pueden seleccionar para lograr un efecto deseado en el transcurso de 1 a 26 semanas. En ciertas modalidades, la dosis es la misma y la frecuencia de dosis se varía para lograr el efecto deseado en el transcurso de 1 a 26 semanas. En ciertas modalidades, la dosis aumenta con el tiempo y la frecuencia de dosis permanece constante. En ciertas modalidades, una o más dosis de la primera fase son mayores que una o más dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, cada una de las primeras dosis es mayor que cada una de las segundas dosis. En ciertas modalidades es deseable lograr el efecto deseado tan rápidamente como sea posible. En ciertas modalidades, puede ser deseable una primera fase con una dosis alta y/o frecuencia de dosis alta.

En ciertas modalidades, las dosis, frecuencia de dosis y duración de la primera fase y/o segunda fase se pueden seleccionar para lograr un perfil de seguridad aceptable. Por ejemplo, en ciertas modalidades, estas variables se pueden seleccionar para mitigar la toxicidad de la composición farmaceutica. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad hepática. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la toxicidad renal. En ciertas modalidades, estas variables se seleccionan para mitigar la trombocitopenia o neutropenia.

En ciertas modalidades, las dosis aumentan con el tiempo. En ciertas modalidades, una o más dosis de la primera fase son menores que una o más dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, el perfil de seguridad no es aceptable cuando la ALT es 5-10 veces el limite superior normal. En ciertas modalidades, el perfil de seguridad no es aceptable cuando la ALT es 5-10 veces el límite superior normal, y la bilirrubina está elevada dos o más veces del límite superior normal. En ciertas modalidades, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT arriba de tres veces el límite superior normal, pero sin rebasar cinco veces el límite superior normal. En ciertas modalidades, un perfil de seguridad aceptable comprende elevaciones de ALT arriba de tres veces el límite superior normal, pero sin rebasar cinco veces el límite superior normal, y elevaciones de bilirrubina que no rebasan dos veces el límite superior normal. En ciertas modalidades, cuando la administración de una composición farmacéutica de la invención resulta en una elevación de ALT arriba de tres veces el límite superior normal, la dosis y/o frecuencia de dosis se ajustan para mitigar la elevación de ALT. En ciertas modalidades, la segunda fase incluye 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 dosis, O más de 20 dosis. En ciertas modalidades, la segunda fase dura desde un día hasta toda la vida del sujeto. En ciertas modalidades, la segunda fase dura 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, o 7 días, medidos desde la administración de la última dosis de la primera fase hasta la administración de la última dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, la segunda fase dura 1 semana, 2 semanas, 3, semanas, 4, semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 13 semanas, 14 semanas, 15 semanas, 16 semanas, 17 semanas, 18 semanas, 19 semanas, 20 semanas, 21 semanas, 22 semanas, 23 semanas, 24 semanas, 25 semanas, 26 semanas, 27 semanas, 28 semanas, 29 semanas, 30 semanas, 31 semanas, 32 semanas, 33 semanas, 34 semanas, 35 semanas, 36 semanas, 37 semanas, 38 semanas, 39 semanas, 40 semanas, 41 semanas, 42 semanas, 43 semanas, 44 semanas, 45 semanas, 46 semanas, 47 semanas, 48 semanas, 49 semanas, 50 semanas, 51 semanas, o 52 semanas, medidas desde la administración de la última dosis de la primera fase hasta la administración de la última dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, la segunda fase dura 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 1 1 meses, o 12 meses, medidos desde la administración de la última dosis de la primera fase hasta la administración de la última dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, la segunda fase dura 1 año, 2 años, 3 años, 4 años, 5 años, 6 años, 7 años, 8 años, 9 años, 10 años, 1 1 años, 12 años, 13 años, 14 años, 15 años, 16 años, 17 años, 18 años, 19 años, 20 años, 21 años, 22 años, 23 años, 24 años, 25 años, 26 años, 27 años, 28 años, 29 años, 30 años, 31 años, 32 años, 33 años, 34 años 35 años, 36 años, 37 años, 38 años, 39 años, 40 años, 41 años, 42 años, 43 años, 44 años, 45 años, 46 años, 47 años, 48 años, 49 años, o 50 años, medidos desde la administración de la última dosis de la primera fase hasta la administración de la última dosis de la segunda fase. En ciertas modalidades, la segunda fase dura siempre que la dosis se siga requiriendo, sea eficaz, y sea tolerada.

En ciertas modalidades en donde la segunda fase incluye más de una dosis, las dosis administradas durante la segunda fase son todas iguales. En ciertas modalidades, las dosis administradas durante la segunda fase no son todas iguales. En ciertas modalidades, las dosis aumentan con el tiempo. En ciertas modalidades, las dosis disminuyen con el tiempo.

En ciertas modalidades, la segunda dosis se administra por administración parenteral. En ciertas modalidades, la administración parenteral es la administración subcutánea. En ciertas modalidades, la administración parenteral es la infusión intravenosa.

Compuestos de antisentido Los compuestos oligoméricos incluyen, sin limitación, oligonucleótidos, oligonucleósidos, análogos de oligonucleótido, miméticos de oligonucleótido, compuestos de antisentido, oligonucleótidos de antisentido y ARNip. Un compuesto oligomérico puede ser de “antisentido” con respecto a un ácido nucleico objetivo, lo que significa que es capaz de experimentar hibridación con el ácido nucleico objetivo por medio de enlaces de hidrógeno.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido tiene una secuencia de nucleobases que, cuando se escribe en la dirección 5’ a 3’, comprende el complemento inverso del segmento objetivo del ácido nucleico objetivo al que está dirigido. En algunas de estas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene una secuencia de nucleobases que, cuando se escribe en dirección 5’ a 3’, comprende el complemento inverso del segmento objetivo del ácido nucleico objetivo al que está dirigido.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 es de 12 a 30 subunidades de longitud. En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 es de 14 a 30 subunidades de longitud. En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 es de 12 a 22 subunidades de longitud. En otras palabras, estos compuestos de antisentido son de 12 a 30 subunidades enlazadas, 14 a 30 subunidades enlazadas, o 12 a 22 subunidades enlazadas, respectivamente. En otras modalidades, el compuesto de antisentido son 8 a 80, 12 a 50, 13 a 30, 13 a 50, 14 a 30, 14 a 50, 15 a 30, 15 a 50, 16 a 30, 16 a 50, 17 a 30, 17 a 50, 18 a 22, 18 a 24, 18 a 30, 18 a 50, 19 a 22, 19 a 30, 19 a 50, o 20 a 30 subunidades enlazadas. En algunas de estas modalidades, los compuestos de antisentido son 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, o 80 subunidades enlazadas de longitud, o una escala definida por dos cualquiera de los valores anteriores. En algunas modalidades, el compuesto de antisentido es un oligonucleótido de antisentido, y las subunidades enlazadas son nucleótidos.

En ciertas modalidades, los oligonucleótidos de antisentido dirigidos a un ácido nucleico STAT3 pueden ser acortados o truncados. Por ejemplo, puede ser suprimida una sola subunidad del extremo 5’ (truncamiento 5’) o alternativamente del extremo 3’ (truncamiento 3’). Un compuesto de antisentido acortado o truncado dirigido a un ácido nucleico STAT3 puede tener dos subunidades suprimidas del extremo 5’, o alternativamente puede tener dos subunidades suprimidas del extremo 3’ del compuesto de antisentido. Alternativamente, los nucleósidos suprimidos pueden estar dispersos por todo el compuesto de antisentido, por ejemplo, en un compuesto de antisentido que tiene un nucleósido suprimido del extremo 5’ y un nucleósido suprimido del extremo 3’.

Cuando está presente una sola subunidad adicional en un compuesto de antisentido alargado, la subunidad adicional puede estar localizada en el extremo 5’ o 3’ del compuesto de antisentido. Cuando están presentes dos o más subunidades adicionales, las subunidades añadidas pueden ser adyacentes entre sí, por ejemplo, en un compuesto de antisentido que tiene dos subunidades añadidas en el extremo 5’ (adición 5’) o alternativamente en el extremo 3’ (adición 3’) del compuesto de antisentido. Alternativamente, las subunidades añadidas pueden estar dispersas por todo el compuesto de antisentido, por ejemplo, en un compuesto de antisentido que tiene una subunidad añadida en el extremo 5’ y una subunidad añadida en el extremo 3’.

Es posible aumentar o disminuir la longitud de un compuesto de antisentido, tal como un oligonucleótido de antisentido, y/o introducir bases discordantes sin eliminar la actividad. Por ejemplo, en Woolf et al. ( Proc . Nati. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992), se midió la capacidad de una serie de oligonucleótidos de antisentido de 13-25 nucleobases de longitud para inducir la escisión de un ARN objetivo en un modelo de inyección de oocito. Los oligonucleótidos de antisentido de 25 nucleobases de longitud con 8 u 11 bases discordantes cerca de los extremos de los oligonucleótidos de antisentido, fueron capaces de dirigir la escisión específica del ARNm objetivo, si bien con magnitud menor que los oligonucleótidos de antisentido que no contenían las discordancias. Similarmente, se logró la escisión específica objetivo usando oligonucleótidos de antisentido de 13 nucleobases que incluyeron con 1 o 3 discordancias.

Gautschi et al. ( J . Nati. Cáncer Inst. 93:463-471 , marzo de 2001 ) mostraron la capacidad de un oligonucleótido que tiene 100% de complementariedad con el ARNm de bcl-2, y que tiene 3 discordancias con el ARNm de bcl-xL, para reducir la expresión tanto de bcl-2 como de bcl-xL in vitro e in vivo. Además, este oligonucleótido mostró potente actividad antitumoral in vivo.

Maher y Dolnick ( Nuc . Acid. Res. 16:3341 -3358, 1988) probaron una serie de oligonucleótidos de antisentido de 14 nucleobases en tándem, y oligonucleótidos de antisentido de 28 y 42 nucleobases comprendidos de la secuencia de dos o tres de los oligonucleótidos de antisentido en tándem, respectivamente, para determinar su capacidad de detener la traducción de DHFR humano en un ensayo de reticulocitos de ratón. Cada uno de los tres oligonucleótidos de antisentido de 14 nucleobases, solo, fue capaz de inhibir la traducción, si bien en un grado más modesto que los oligonucleótidos de antisentido de 28 o 42 nucleobases.

Motivos del compuesto de antisentido En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido dirigidos a un ácido nucleico de STAT3 tienen subunidades químicamente modificadas dispuestas en patrones o motivos para conferir a los compuestos de antisentido propiedades tales como mayor actividad inhibitoria, mayor afinidad de unión por un ácido nucleico objetivo, o resistencia a la degradación por nucleasas in vivo.

Típicamente los compuestos de antisentido quiméricos contienen por lo menos una región modificada a fin de conferir mayor resistencia a la degradación de nucleasa, mayor captación celular, mayor afinidad de unión por el ácido nucleico objetivo, y/o mayor actividad inhibitoria. Opcionalmente, una segunda región de un compuesto de antisentido quimérico puede servir como substrato para la endonucleasa celular ribonucleasa H, que escinde la cadena de ARN de un dúplex ARN:ADN.

Los compuestos de antisentido que tienen un motivo de gapmer se consideran compuestos de antisentido quiméricos. En un gapmer, está colocada una región interna que tiene una pluralidad de nucleótidos que soporta la escisión por ribonucleasa H, entre regiones externas que tienen una pluralidad de nucleótidos que son químicamente distintos de los nucleósidos de la región interna. En el caso de un oligonucleótido de antisentido que tiene un motivo de gapmer, el segmento de hueco genéticamente modificado sirve como el substrato para la escisión de la endonucleasa, mientras que los segmentos de ala comprenden nucleósidos modificados. En ciertas modalidades, las regiones de un gapmer son diferenciadas por los tipos de porciones de azúcar que comprenden cada región distinta. Los tipos de porciones de azúcar que son usados para diferenciar las regiones de un gapmer, en algunas modalidades, pueden incluir b-D-ribonucleósidos, b-D-desoxirribonucleósidos, nucleósidos 2’-modificados (tales nucleósidos 2’-modificados pueden incluir 2’-MOE y 2’-O-CH3, entre otros), y nucleósidos modificados con azúcar bicíclica (tales nucleósidos modificados con azúcar bicíclica pueden incluir los que tienen un etilo restringido). En ciertas modalidades, las alas pueden incluir varias porciones de azúcar modificadas que incluyen, por ejemplo, 2’-MOE y etilo restringido. En ciertas modalidades, las alas pueden incluir varias porciones de azúcar modificadas y no modificadas. En ciertas modalidades, las alas pueden incluir varias combinaciones de nucleósidos 2’-MOE, nucleósidos de etilo restringido y 2’-desoxinucleósidos.

Cada región distinta puede comprender porciones de azúcar uniformes, variantes, o porciones de azúcar alternas. El motivo ala- hueco-ala frecuentemente es descrito como “X-Y-Z”, en donde “X” representa la longitud del ala 5’, “Y” representa la longitud del hueco, y “Z” representa la longitud del ala 3’. “X” y “Z” pueden comprender porciones de azúcar uniformes, variantes o alternas. En ciertas modalidades, “X” y “Y” pueden incluir uno o más 2’-desoxinucleósidos. “Y” puede comprender 2’-desoxinucleósidos. Como se usa en la presente, un gapmer descrito como “X-Y-Z” tiene una configuración tal que el hueco está colocado inmediatamente adyacente a cada una del ala 5’ y el ala 3’. De esta manera, no existen nucleótidos intermedios entre el ala 5’ y el hueco, o el hueco y el ala 3’. Cualquiera de los compuestos de antisentido descritos en la presente puede tener un motivo de gapmer. En ciertas modalidades, “X” y “Z” son iguales, en otras modalidades son diferentes. En ciertas modalidades, “Y” es de entre 8 y 15 nucleósidos. X, Y, o Z pueden ser cualquiera de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30 o más nucleósidos.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, undecámeros que tienen un motivo de 1-9-1.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, dodecámeros que tienen un motivo de 1 -9-2, 2-9- 1 , o 1 -10-1.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, tridecámeros que tienen un motivo de 1 -9-3, 2-9- 2, 3-9-1 , 1 -10-2, o 2-10-1.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, tetradecámeros que tienen un motivo de 1-9-4, 2-9-3, 3-9-2, 4-9-1 , 1-10-3, 2-10-2, o 3-10-1.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, pentadecámeros que tienen un motivo de 1 -9-5, 2-9-4, 3-9-3, 4-9-2, 5-9-1 , 1 -10-4, 2-10-3, 3-10-2, o 4-10-1.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, hexadecámeros que tienen un motivo de 2-9-5, 3-9-4, 4-9-3, 5-9-2, 1-10-5, 2-10-4, 3-10-3, 4-10-2, o 5-10-1.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, heptadecámeros que tienen un motivo de 3-9-5, 4-9-4, 5-9-3, 2-10-5, 3-10-4, 4-10-3, o 5-10-2.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, octadecámeros que tienen un motivo de 4-9-5, 5- 9-4, 3-10-5, 4-10-4, o 5-10-3.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, nonadecámeros que tienen un motivo de 5-9-5, 4- 10-5, o 5-10-4.

En ciertas modalidades, los gapmer provistos en la presente incluyen, por ejemplo, icosámeros que tienen un motivo de 5-10-5.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido tiene un motivo de “wingmer" , que tiene una configuración ala-hueco o hueco-ala, es decir, una configuración X-Y o Y-Z como se describe arriba para la configuración de gapmer. De esta manera, las configuraciones wingmer provistas en la presente incluyen, sin limitación, por ejemplo 5-10, 8-4, 4-12, 12-4, 3-14, 16-2, 18-1 , 10-3, 2-10, 1-10, 8-2, 2-13, 5-13, 5-8, o 6- 8.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de gapmer 2-10-2.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de gapmer 3-10-3.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de gapmer 5-10-5.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de gapmer 1 -10-5.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de gapmer 3-10-4.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de gapmer 2-10-4.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de gapmer 4-9-3.

En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 tiene un motivo de hueco ensanchado.

En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido dirigidos a un ácido nucleico STAT3 tienen cualquiera de los siguientes motivos de azúcar: k-d(10)-k e-d(10)-k k-d(10)-e k-k-d(10)-k-k k-k-d(10)-e-e e-e-d(10)-k-k k-k-k-d(10)-k-k-k e-e-e-d(10)-k-k-k k-k-k-d(10)-e-e-e k-k-k-d(10)-k-k-k e-k-k-d(10)-k-k-e e-e-k-d(10)-k-k-e e-d-k-d(10)-k-k-e e-k-d(10)-k-e-k-e k-d(10)-k-e-k-e-e e-e-k-d(10)-k-e-k-e e-d-d-k-d(9)-k-k-e e-e-e-e-d(9)-k-k-e en donde k es un nucleósido de etilo restringido, e es un nucleósido 2’-MOE-sustituido, y d es un 2’-desoxinucleósido.

En ciertas modalidades, el oligonucleótido de antisentido tiene un motivo de azúcar descrito por la fórmula A como sigue: (J)m-(B)n-(J)p-(B)r-(A)t-(D)g-(A)v-(B)w-(J)x-(B)y-(J)z en donde: cada A es independientemente un nucleósido 2’-sustitu ido ; cada B es independientemente un nucleósido bicíclico; cada J es independientemente un nucleósido 2’-sustituido o un 2’-desoxinucleósido; cada D es un 2’-desoxinucleósido; m es 0-4; n es 0-2; p es 0-2; r es 0-2; t es 0-2; v es 0-2; w es 0-4; x es 0-2; y es 0-2; z es 0-4; g es 6-14; con la condición de que: por lo menos uno de m, n, y r es diferente de 0; por lo menos uno de w e y es diferente de 0; la suma de m, n, p, r, t es de 2 a 5; y la suma de v, w, x, y, z es de 2 a 5. Ácidos nucleicos objetivo, regiones objetivo y secuencias de nucleótidos Las secuencias de nucleótidos que codifican STAT3 incluyen, sin limitación, las siguientes: No. Registro GENBANK NM_139296.2 (que se incorpora aquí como SEQ ID NO: 1) y el complemento del No. de registro GENBANK NT_010755.14 truncado de los nucleótidos 4185000 a 4264000 (incorporado aquí como SEQ ID NO: 2).

Se entiende que la secuencia indicada en cada SEQ ID NO: contenido en la presente es independiente de cualquier modificación de una porción de azúcar, un enlace internucleosídico, o una nucleobase. Por lo tanto, los compuestos de antisentido definidos por un SEQ ID NO: pueden comprender, independientemente, una o más modificaciones de una porción de azúcar, un enlace internucleosídico, o una nucleobase. Los compuestos de antisentido descritos por el número Isis (Isis No.) indican una combinación de una secuencia de nucleobases y motivo.

En ciertas modalidades, una región objetivo es una región estructuralmente definida del ácido nucleico objetivo. Por ejemplo, una región objetivo puede abarcar una 3' UTR, una 5’ UTR, un exón, un intrón, un empalme exón/intrón, una región codificante, una región de iniciación de traducción, una región de terminación de traducción, u otra región de ácido nucleico definida. Las regiones estructuralmente definidas para STAT3 se pueden obtener por el No. de registro de las bases de datos de secuencias, tales como NCBI, y esta información se incorpora en la presente como referencia. En ciertas modalidades, una región objetivo puede abarcar la secuencia desde un sitio 5’ objetivo de un segmento objetivo dentro de la región objetivo hasta un sitio 3’ objetivo de otro segmento objetivo dentro de la misma región objetivo.

El direccionamiento incluye la determinación de por lo menos un segmento objetivo con el que se híbrida un compuesto de antisentido, de tal manera que ocurre un efecto deseado. En ciertas modalidades, el efecto deseado es una reducción de los niveles de ácido nucleico objetivo de ARNm. En ciertas modalidades, el efecto deseado es la reducción de los niveles de proteína codificada por el ácido nucleico objetivo o un cambio fenotípico asociado con el ácido nucleico objetivo.

Una región objetivo puede contener uno o más segmentos objetivo. Múltiples segmentos objetivo dentro de una región objetivo pueden estar traslapados. Alternativamente, pueden no estar traslapados. En ciertas modalidades, los segmentos objetivo dentro de una región objetivo están separados por no más de aproximadamente 300 nucleótidos. En ciertas modalidades, los segmentos objetivo dentro de una región objetivo están separados por un número de nucleótidos que es, es aproximadamente, no es mayor de, o no es mayor de aproximadamente, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20 o 10 nucleótidos en el ácido nucleico objetivo, o es una escala definida por cualesquiera dos de los valores precedentes. En ciertas modalidades, los segmentos objetivo dentro de una región objetivo están separados por no más de, o no más de aproximadamente, 5 nucleótidos en el ácido nucleico objetivo. En ciertas modalidades, los segmentos objetivo son contiguos. Se contemplan regiones objetivo definidas por una escala que tiene un ácido nucleico inicial que es cualquiera de los sitios objetivo 5’ o sitios objetivo 3’ indicados en la presente.

Los segmentos objetivo adecuados se pueden encontrar dentro de una 5’ UTR, una región codificante, una 3’ UTR, un intrón, un exón, o un empalme exón/intrón. Los segmentos objetivo que contienen un codón de iniciación o un codón de terminación también son segmentos objetivo adecuados. Un segmento objetivo adecuado puede excluir específicamente una cierta región estructuralmente definida, tal como el codón de iniciación o codón de terminación.

La determinación de segmentos objetivo adecuados puede incluir una comparación de la secuencia de un ácido nucleico objetivo con otras secuencias por todo el genoma. Por ejemplo, el algoritmo BLAST se puede usar para identificar regiones de similitud entre diferentes ácidos nucleicos. Esta comparación puede prevenir la selección de secuencias de compuesto de antisentido que se pueden hibridar de manera no específica con secuencias diferentes del ácido nucleico objetivo seleccionado (es decir, secuencias no objetivo o fuera de objetivo).

Puede haber una variación de actividad (por ejemplo, definida por porcentaje de reducción del nivel de ácido nucleico objetivo) de los compuestos de antisentido dentro de una región objetivo activa. En ciertas modalidades, las reducciones de los niveles de ARNm de STAT3 son indicativas de la inhibición de la expresión de STAT3. La reducción de los niveles de una proteína STAT3 tambien es indicativa de inhibición de la expresión del ARNm objetivo. Además, los cambios fenotípicos son indicativos de inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas modalidades, la reducción del crecimiento celular, reducción del crecimiento del tumor y reducción del volumen de tumor pueden ser indicativas de la inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas modalidades, el alivio de síntomas asociados con el cáncer puede ser indicativo de la inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas modalidades, la reducción de caquexia es indicativa de la inhibición de la expresión de STAT3. En ciertas modalidades, la reducción de los marcadores de cáncer puede ser indicativa de la inhibición de la expresión de STAT3.

Hibridación En algunas modalidades ocurre hibridación entre un compuesto de antisentido descrito en la presente y un ácido nucleico de STAT3. El mecanismo de hibridación más común implica enlaces de hidrógeno (por ejemplo, enlaces de hidrógeno de Watson-Crick, Hoogsteen, o Hoogsteen inversos) entre nucleobases complementarias de las moléculas de ácido nucleico.

La hibridación puede ocurrir bajo condiciones variables. Las condiciones severas son dependientes de la secuencia y son determinadas por la naturaleza y composición de las moléculas de ácido nucleico por hibridar.

Los métodos para determinar si una secuencia es específicamente hibridable con un ácido nucleico objetivo son muy conocidos. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido provistos en la presente son específicamente hibridables con un ácido nucleico de STAT3.

Complementa riedad Un compuesto de antisentido y un ácido nucleico objetivo son complementarios uno a otro cuando un número suficiente de nucleobases del compuesto de antisentido se pueden enlazar por medio de hidrógeno con las nucleobases correspondientes del ácido nucleico objetivo, de tal manera que ocurre un efecto deseado (por ejemplo, inhibición de antisentido de un ácido nucleico objetivo, tal como un ácido nucleico de STAT3).

Pueden ser toleradas nucleobases no complementarias entre un compuesto de antisentido y un ácido nucleico de STAT3 siempre que el compuesto de antisentido permanezca capaz de hibridarse específicamente con un ácido nucleico objetivo. Además, un compuesto de antisentido se puede hibridar con uno o más segmentos de un ácido nucleico STAT3, de tal manera que segmentos intermedios o adyacentes no están implicados en el evento de hibridación (por ejemplo, una estructura de lazo, discordancia o estructura de horquilla).

En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido provistos en la presente, o una porción de los mismos, son por lo menos 70%, 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% complementarios a un ácido nucleico STAT3, o una región objetivo, un segmento objetivo, o una región especificada del mismo. El porcentaje de complementariedad de un compuesto de antisentido con un ácido nucleico objetivo puede ser determinado usando los métodos rutinarios.

Por ejemplo, un compuesto de antisentido en el que 18 de 20 nucleobases del compuesto de antisentido son complementarias a una región objetivo, y por lo tanto se hibridaría específicamente, representa 90% de complementariedad. En este ejemplo, las nucleobases no complementarias restantes se pueden agrupar o intercalar con nucleobases complementarias, y no es necesario que sean contiguas una a otra o a nucleobases complementarias. Por lo tanto, un compuesto de antisentido de 18 nucleobases de longitud que tiene cuatro nucleobases no complementarias que están flanqueadas por dos regiones de complementariedad completa con el ácido nucleico objetivo, tendría 77.8% de complementariedad general con el ácido nucleico objetivo, y de esta manera estaría dentro del alcance de la presente invención. El porcentaje de complementariedad de un compuesto de antisentido con una región de un ácido nucleico objetivo puede ser determinado rutinariamente usando los programas BLAST (herramientas de búsqueda de alineación local básica) y los programas PowerBLAST conocidos (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990; 215, 403 410; Zhang y Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656). El porcentaje de homología, identidad de secuencia o complementariedad pueden ser determinadas, por ejemplo, por medio del programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, versión 8, de Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wisconsin), usando los parámetros por omisión, que utilizan el algoritmo de Smith y Waterman (Adv. Appl. Math., 1981 , 2, 482 489).

En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido provistos en la presente, o porciones especificadas de los mismos, son totalmente complementarios (es decir, 100% complementarios) a un ácido nucleico objetivo, o una porción especificada del mismo. Por ejemplo, un compuesto de antisentido puede ser totalmente complementario a un ácido nucleico STAT3, o una región objetivo, o un segmento objetivo o una secuencia objetivo del mismo. Como se usa en la presente, “totalmente complementario” significa que cada nucleobase de un compuesto de antisentido es susceptible de apareamiento de bases preciso con las nucleobases correspondientes de un ácido nucleico objetivo. Por ejemplo, un compuesto de antisentido de 20 nucleobases es totalmente complementario a una secuencia objetivo de 400 nucleobases de longitud, siempre que exista una porción de 20 nucleobases correspondiente del ácido nucleico objetivo que sea totalmente complementaria al compuesto de antisentido. Totalmente complementaria también se puede usar para hacer referencia a una porción especificada del primero o segundo ácido nucleico. Por ejemplo, una porción de 20 nucleobases de un compuesto de antisentido de 30 nucleobases puede ser “totalmente complementaria” a una secuencia objetivo de 400 nucleobases de longitud. La porción de 20 nucleobases del oligonucleótido de 30 nucleobases es totalmente complementaria a la secuencia objetivo si la secuencia objetivo tiene una porción correspondiente de 20 nucleobases en donde cada nucleobase es complementaria a la porción de 20 nucleobases del compuesto de antisentido. Al mismo tiempo, el compuesto entero de antisentido de 30 nucleobases puede o no ser totalmente complementario a la secuencia objetivo, dependiendo de si las 10 nucleobases restantes del compuesto de antisentido también son complementarias a la secuencia objetivo.

La localización de una nucleobase no complementaria puede ser en el extremo 5’ o el extremo 3’ del compuesto de antisentido. Alternativamente, la nucleobase o nucleobases no complementarias pueden estar en una posición interna del compuesto de antisentido. Cuando están presentes dos o más nucleobases no complementarias, estas pueden ser contiguas (es decir, enlazadas) o no contiguas. En una modalidad, una nucleobase no complementaria está localizada en el segmento de ala de un oligonucleótido de antisentido gapmer.

En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido que son, o son hasta de, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 nucleobases de longitud, comprenden no más de 4, no más de 3, no más de 2, o no más de 1 nucleobase no complementaria con respecto a un ácido nucleico objetivo, tal como un ácido nucleico STAT3, o porción especificada del mismo En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido que son, o son de hasta, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 o 30 nucleobases de longitud comprenden no más de 6, no más de 5, no más 4, no más de 3, no más de 2, o no más de 1 nucleobase no complementaria con respecto a un ácido nucleico objetivo, tal como un ácido nucleico STAT3, o porción especificada del mismo.

Los compuestos de antisentido provistos en la presente también incluyen aquellos que son complementarios a una porción de un ácido nucleico objetivo. Como se usa en la presente, “porción” se refiere a un número definido de nucleobases contiguas (es decir, enlazadas) dentro de una región o segmento de un ácido nucleico objetivo. Una “porción” también se puede referir a un número definido de nucleobases contiguas de un compuesto de antisentido. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido son complementarios a una porción de por lo menos 8 nucleobases de un segmento objetivo. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido son complementarios a una porción de por lo menos 9 nucleobases de un segmento objetivo. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido son complementarios a una porción de por lo menos 10 nucleobases de un segmento objetivo. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido son complementarios a una porción de por lo menos 11 nucleobases de un segmento objetivo. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido son complementarios a una porción de por lo menos 12 nucleobases de un segmento objetivo. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido son complementarios a una porción de por lo menos 13 nucleobases de un segmento objetivo. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido son complementarios a una porción de por lo menos 14 nucleobases de un segmento objetivo. En ciertas modalidades, los compuestos de antísentido son complementarios a una porción de por lo menos 15 nucleobases de un segmento objetivo. También se contemplan compuestos de antisentido que son complementarios a una porción de por lo menos 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 nucleobases, o más, de un segmento objetivo, o una escala definida por cualesquiera dos estos valores.

Identidad Los compuestos de antisentido provistos en la presente también pueden tener un porcentaje de identidad definido para una secuencia de nucleótidos particular, SEQ ID NO:, o compuesto representado por un número Isis específico, o porción del mismo. Como se usa en la presente, un compuesto de antisentido es idéntico a la secuencia descrita en la presente si tiene la misma capacidad de apareamiento de nucleobases. Por ejemplo, un ARN que contiene uracilo en lugar de timidina en una secuencia de ADN descrita sería considerado idéntico a la secuencia de ADN, puesto que tanto el uracilo como timidina se aparean con adenina. También se contemplan versiones acortadas y alargadas de los compuestos de antisentido descritos en la presente, y también compuestos que tienen bases no idénticas con respecto a los compuestos de antisentido provistos en la presente. Las bases no idénticas pueden ser adyacentes entre sí o pueden estar dispersas por todo el compuesto de antisentido. El porcentaje de identidad de un compuesto de antisentido se calcula de acuerdo con el número de bases que tienen un apareamiento de bases idéntico con respecto a la secuencia con la cual se comparan.

En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido, o porciones de los mismos, son por lo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% idénticos a uno o más de los compuestos de antisentido o SEQ ID NOs:, o una porción de los mismos, descritos en la presente.

En ciertas modalidades, una porción del compuesto de antisentido se compara con una porción de la misma longitud del ácido nucleico objetivo. En ciertas modalidades, una porción de 8, 9, 10, 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24 o 25 nucleobases se compara con una porción de la misma longitud del ácido nucleico objetivo.

En ciertas modalidades, una porción del oligonucleótido de antisentido se compara con una porción de la misma longitud del ácido nucleico objetivo. En ciertas modalidades, una porción de 8, 9, 10, 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24 o 25 nucleobases se compara con una porción de la misma longitud del ácido nucleico objetivo.

Modificaciones Un nucleósido es una combinación base-azúcar. La porción de nucleobase (conocida también como base) del nucleósido normalmente es una porción de base heterocíclica. Los nucleótidos son nucleósidos que incluyen además un grupo fosfato enlazado covalentemente a la porción de azúcar del nucleósido. Para los nucleósidos que incluyen un azúcar de pentofuranosilo, el grupo fosfato puede estar enlazado a la porción 2’, 3’ o 5’-hidroxilo del azúcar. Los oligonucleótidos se forman por medio del enlace covalente de nucleósidos adyacentes entre sí, para formar un oligonucleótido polimerico lineal. Dentro de la estructura del oligonucleótido, los grupos fosfato son referidos comúnmente como formadores de los enlaces internucleosídicos del oligonucleótido.

Las modificaciones de los compuestos de antisentido abarcan sustituciones o cambios de los enlaces internucleosídicos, porciones de azúcar o nucleobases. Frecuentemente se prefieren los compuestos de antisentido modificados sobre las formas nativas debido a las propiedades deseables, tales como por ejemplo, incremento de la captación celular, incremento de la afinidad por el ácido nucleico objetivo, incremento de la estabilidad en presencia de nucleobases, o incremento de la actividad inhibitoria.

También se pueden usar nucleósidos químicamente modificados para aumentar la afinidad de unión de un oligonucleótido de antisentido acortado o truncado por su ácido nucleico objetivo. Consecuentemente, a menudo se pueden obtener resultados comparables con compuestos de antisentido más cortos que tienen tales nucleósidos químicamente modificados.

Enlaces internucleosídicos modificados El enlace internucleosídico natural de ARN y ADN es un enlace fosfodiéster 3’ a 5’. Los compuestos de antisentido que tienen uno o más enlaces internucleosídicos modificados, es decir, no naturales, a menudo son seleccionados sobre los compuestos de antisentido que tienen enlaces internucleosídicos naturales, debido a las propiedades deseables tales como por ejemplo incremento de la captación celular, incremento de la afinidad por ácidos nucleicos objetivo, y mayor estabilidad en presencia de nucleasas.

Los oligonucleótidos que tienen enlaces internucleosídicos modificados incluyen enlaces internucleosídicos que retienen un átomo de fósforo y también enlaces internucleosídicos que no tienen un átomo de fósforo. Enlaces internucleosídicos representativos que contienen fósforo incluyen, sin limitación, fosfodiésteres, fosfotriésteres, metilfosfonatos, fosforamidato y fosforotioatos. Los métodos de preparación de enlaces que contienen fósforo y que no contienen fósforo son muy conocidos.

En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido dirigidos a un ácido nucleico STAT3 comprenden uno o más enlaces internucleosídicos modificados. En ciertas modalidades, los enlaces internucleosídicos modificados son enlaces de fosforotioato. En ciertas modalidades, cada enlace internucleosídico de un compuesto de antisentido es un enlace internucleosídico de fosforotioato.

Porciones de azúcar modificadas Los compuestos de antisentido provistos en la presente opcionalmente pueden contener uno o más nucleósidos en donde el grupo de azúcar ha sido modificado. Estos nucleósidos de azúcar modificados pueden impartir mayor estabilidad frente a la nucleasa, incremento de la afinidad de unión, o alguna otra propiedad biológica beneficiosa para los compuestos de antisentido. En ciertas modalidades, los nucleósidos comprenden una porción de anillo de ribofuranosa químicamente modificada. Los ejemplos de anillos de ribofuranosa químicamente modificada incluyen, sin limitación, la adición de grupos sustituyentes (que incluyen grupos sustituyentes 5' y 2’); puenteo de átomos de anillo no gemínales para formar ácidos nucleicos bicíclicos (BNA); reemplazo del átomo de oxígeno del anillo ribosilo con S, N(R), o C(R1 )(R)2 (R = H, alquilo de o un grupo protector); y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de azúcares químicamente modificados incluyen nucleósido 2'-F-5’-metilo sustituido (véase la solicitud internacional de PCT WO 2008/101157, publicada el 21/08/08 para otros nucleósidos 5’, 2’-bis-sustituidos descritos), reemplazo del átomo de oxígeno del anillo de ribosilo con S, con sustitución adicional en la posición 2’ (véase la solicitud publicada de patente de EE. UU. US005/0130923, publicada el 16 de junio de 2005), o alternativamente, 5’-sustitución de un BNA (véase la solicitud internacional de PCT WO 2007/134181 , publicada el 22/11/07, en donde el LNA es sustituido, por ejemplo, con un grupo 5’-metilo o 5’-vinilo).

Ejemplos de nucleósidos que tienen porciones de azúcar modificadas incluyen, sin limitación, nucleósidos que comprenden grupos sustituyentes 5’-vinilo, 5’-metilo (R o S), 4’-S, 2’-F , 2’-OCH3, y 2’-0(CH2)20CH3. El sustituyente en la posición 2’ también se puede seleccionar de alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo de C^Cio, OCF3, 0(CH2)2SCH3, 0(CH2)2-O-N(Rm)(Rn), y 0-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn), en donde cada Rm y Rn es, independientemente, H o alquilo de Ci-C^ sustituido o no sustituido.

Como se usa en la presente “nucleósidos bicíclicos” se refiere a nucleósidos modificados que comprenden una porción de azúcar bicíclica. Ejemplos de nucleósidos bicíclicos incluyen, sin limitación, nucleósidos que comprenden un puente entre los átomos 4’ y 2’ del anillo de ribosilo. En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido provistos en la presente incluyen uno o más nucleósidos bicíclicos en donde el puente comprende un nucleósido bicíclico 4’ a 2’. Ejemplos de estos nucleósidos bicíclicos 4’ a 2’ incluyen, sin limitación, uno de las fórmulas: 4'-(CH2)-O-2’ (LNA); 4’-(CH2)-S-2’; 4’-(CH2)2-0-2’ (ENA); 4’-CH(CH3)-0-2’ y 4’-CH(CH2OCH3)-0-2’, y análogos de los mismos (véase la patente de EE. UU. 7,399,845, expedida el 15 de julio de 2008); 4’-C(CH3)(CH3)-0-2’ y análogos del mismo (véase la solicitud internacional PCT W02009/006478, publicada el 8 de enero de 2009); 4’-CH2-N(OCH3)-2’ y análogos del mismo (véase la solicitud internacional PCT W02008/150729, publicada el 11 de diciembre de 2008); 4’-CH2-0-N(CH3)-2’ (véase la solicitud de patente publicada de EE. UU. US2004/0171570, publicada el 2 de septiembre de 2004); 4’-CH2-N(R)-0-2’, en donde R es H, alquilo de Ci-Ci2, o un grupo protector (véase la patente de EE. UU. 7,427,672, expedida el 23 de septiembre de 2008); 4’-CH2-C(H)(CH3)-2’ (véase Chattopadhyaya, et al., J. Org. Chem. ,2009, 74, 118-134); y 4’-CH2-C(=CH2)-2’ y análogos del mismo (véase la solicitud internacional PCT WO 2008/154401 , publicada el 8 de diciembre de 2008). También véase, por ejemplo: Singh et al., Chem.

Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al. , Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. , 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. , 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 129(26) 8362-8379 (4 de julio de 2007); Elayadi et al., Curr. Opinión Invens. Drugs, 2001 , 2, 558-561 ; Braasch et al., Chem. Biol., 2001 , 8, 1 -7; Orum et al., Curr. Opinión Mol. Ther., 2001 , 3, 239-243; patentes de EE. UU. Nos. U.S. 6,670,461 , 7,053,207, 6,268,490, 6,770,748, 6,794,499, 7,034, 133, 6,525, 191 , 7,399,845; solicitudes internacionales PCT publicadas WO 2004/106356, WO 94/14226, WO 2005/021570, y WO 2007/134181 ; publicaciones de patente de EE. UU. Nos. US2004/0171570, US2007/0287831 y US2008/0039618; y patentes de EE. UU. Nos. de serie 12/129, 154, 60/989,574, 61/026,995, 61/026,998, 61/056,564, 61/086,231 , 61/097,787 y 61 /099,844; y solicitudes internacionales PCT Nos. PCT/US2008/064591 , PCT/US2008/066154 y PCT/US2008/068922. Cada uno de los nucleósidos bicíclicos anteriores se puede preparar con una o más configuraciones estereoquímicas de azúcar que incluyen, por ejemplo, a-L-ribofuranosa y b-D-ribofuranosa (vease la solicitud internacional de PCT PCT/DK98/00393, publicada el 25 de marzo de 1999 como WO 99/14226).

En ciertas modalidades, las porciones de azúcar bicíclicas de los nucleósidos BNA incluyen, sin limitación, compuestos que tienen por lo menos un puente entre la posición 4’ y 2’ de la porción del azúcar pentafuranosilo, en donde tales puentes comprenden independientemente 1 , o de 2 a 4, grupos enlazados seleccionados independientemente de -[C(Ra)(Rb)]n-, -C(Ra)=C(Rb)-, -C(Ra) = N- , -C(=NRa)-, -C(=0)-, -C(=S)-, -O-, -Si(Ra)2-, -S(=0)x-, y -N(Ra)-; en donde: x es 0, 1 , o 2; n es 1 , 2, 3, o 4; cada Ra y Rb es, independientemente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo de Ci-C12, alquilo de Ci-C12 sustituido, alquenilo de C2-C12, alquenilo de C2-C12 sustituido, alqumilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12 sustituido, arilo de C5-C20, arilo de C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico de C5-C7, radical alicíclico de C5-C7, halógeno, OJi , NJiJ2, SJi, N3, COOJi , acilo (C(=0)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=0)2-Ji), o sulfoxilo (S(=0)-Ji); y cada Ji y J2 es, independientemente, H, alquilo de ( C^, alquilo de sustituido, alquenilo de C2-C12, alquenilo de C2-C12 sustituido, alquinilo de C2-Ci2, alquinilo de C2-Ci2 sustituido, arilo de C5-C20, arilo de C5-C20 sustituido, acilo (C(=0)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo de C1-C12, aminoalquilo de Ci-C12 sustituido, o un grupo protector.

En ciertas modalidades, el puente de una porción de azúcar bicíclica es -[C(Ra)(Rb)]„-, -[C(Ra)(Rb)]„-O-, -C(RaRb)-N(R)-0- o - C(RaRb)-0-N(R)-. En ciertas modalidades, el puente es 4'-CH2-2’, 4’-(CH2)2-2', 4'-(CH2)3-2', 4'-CH2-0-2', 4,-(CH2)2-0-2' 4'-CH2-0-N(R)-2' y 4'-CH2-N(R)-0-2'-, en donde cada R es, independientemente, H, un grupo protector, o alquilo de Ci-C12- En ciertas modalidades, los nucleósidos bicíclicos son definidos adicionalmente por la configuración isomérica. Por ejemplo, un nucleósido que comprende un puente 4’-2’-metilen-oxi puede estar en la configuración a-L o en la configuración b-D. Anteriormente, a-L-metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNAs se han incorporado en oligonucleótidos de antisentido que mostraron actividad de antisentido (Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21 , 6365-6372).

En ciertas modalidades, los nucleósidos bicíclicos incluyen, sin limitación, (A) a-L-Metilenoxi (4’-CH2-0-2’) BNA, (B) b-D-Metilenoxi (4’-CH2-0-2’) BNA, (C) Etilenoxi (4’-(CH2)2-0-2') BNA, (D) Aminooxi (4'-CH2-0-N(R)-2’) BNA, (E) Oxiamino (4'-CH2-N(R)-0-2’) BNA, (F) Metil(metilenoxi) (4’-CH(CH3)-0-2’) BNA, (G) metilen-tio (4’-CH2-S-2’) BNA, (H) metilen-amino (4’-CH2-N(R)-2’) BNA, (I) BNA- metilo carbocíclico (4’-CH2-CH(CH3)-2’), y (J) BNA- propileno carbocíclico (4’-(CH2)3-2’), como se representa abajo. en donde Bx es la porción de base y R es, independientemente, H un grupo protector o alquilo de C -C 2· En ciertas modalidades, el nucleósido bicíclico que tiene la fórmula I: - en donde: Bx es una porción de base heterocíclica; -Qa-Qb-Qc- es -CH2-N(RC)-CH2-, -C(=0)-N(RC)-CH2-, -CH2-O-N(RC)-, -CH2-N(RC)-0-, O -N(RC)-0-CH2; Rc es alquilo de C1-C12 o un grupo protector de amino; y Ta y Tb son, cada uno independientemente, H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una porción de fósforo, o una unión covalente con un medio de soporte.

En ciertas modalidades, el nucleósido bicíclico que tiene la fórmula II: - en donde: Bx es una porción de base heterocíclica; Ta y Tb son, cada uno independientemente, H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una porción de fósforo, o una unión covalente con un medio de soporte; Za es alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alqumilo de C2-C6, alquilo de Ci-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido, acilo, acilo sustituido, amida sustituida, tiol, o tio sustituido.

En una modalidad, cada uno de los grupos sustituidos, independientemente, está mono- o poli-sustituido con grupos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, oxo, hidroxilo, OJc, NJcJd, SJC, N3, OC(=X)Jc y NJeC(=X)NJcJd, en donde cada Jc, Jd, y Je es, independientemente, H, alquilo de Ci-C6 o alquilo de Ci-C6 sustituido, y X es O, o NJC.

En ciertas modalidades, el nucleósido bicíclico que tiene la fórmula III: en donde: Bc es una porción de base heterocíclica; Ta y Tb son, cada uno independientemente, H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una porción de fósforo, o una unión covalente con un medio de soporte; Zb es alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6, alqumilo de C2-C6, alquilo de Ci-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C2-C6 sustituido, o acilo (C(=0-) sustituido.

En ciertas modalidades, el nucleósido bicíclico que tiene la fórmula IV: - en donde: Bx es una porción de base heterocíclica; Ta y Tb son, cada uno independientemente, H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una porción de fósforo, o una unión covalente con un medio de soporte; Rb es alquilo de C^-Ce, alquilo de Ci-Ce sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alqumilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 sustituido; cada qa, qb. Qc y Qd es, independientemente, H, halógeno, alquilo de Ci-C6, alquilo de Ci-C6 sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alquinilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 sustituido, alcoxilo de C^Ce, alcoxilo de C^-Ce sustituido, acilo, acilo sustituido, aminoalquilo de Ci-C6, o aminoalquilo de Ci-C6 sustituido.

En ciertas modalidades, el nucleósido bicíclico que tiene la fórmula V: en donde: Bx es una porción de base heterocíclica; Ta y Tb son, cada uno independientemente, H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una porción de fósforo, o una unión covalente con un medio de soporte; qa, q , qe y qf son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci-C12, alquilo de C C^ sustituido, alquenilo de C2-C12, alquenilo de C2-C12 sustituido, alqumilo de C2-Ci2, alquinilo de C2-C12 sustituido, alcoxi de Ci-C^, alcoxi de Ci-C^ sustituido, OJ , SJ,, SOJj, S02Jj, NJjJk, N3, CN, C(=0)0Jj, C(=0)NJjJk, C( = 0)Jj, 0-C( = 0)-NJjJk, N(H)C(=NH)N JjJk, N(H)C(=0)N JjJk o N(H)C(=S)N JjJk; o qe y qf juntos son =C(qg)(qb); qg y qh son, cada uno independientemente, H, halógeno, alquilo de sustituido.

Se ha descrito la síntesis y preparación de los monómeros metilenoxi (4’-CH2-O-2’) BNA de adenina, citosina, guanina, 5-metil-citosina, timina y uracilo, junto con su oligomerización y propiedades de reconocimiento de ácido nucleico (véase, por ejemplo, Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630). BNAs y su preparación también se describen en WO 98/39352 y WO 99/14226.

También se han preparado análogos de metilenoxi (4’-CH2-0-2’) BNA, metilenoxi (4’-CH2-0-2’) BNA, y 2'-tio-BNAs (véase, por ejemplo, Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222). También se ha descrito la preparación de análogos de nucleósido cerrados que comprenden dúplex de oligodesoxirribonucleótido como substratos para ácido nucleico polimerasas (véase, por ejemplo, Wengel et al., WO 99/14226). Además, se ha descrito la síntesis de 2'-amino-BNA, un análogo de oligonucleótido novedoso conformacionalmente restringido de alta afinidad (véase, por ejemplo, Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039). Además, se ha preparado 2'-amino- y 2'-metilamino-BNAs, y la estabilidad térmica de sus dúplex con cadenas complementarias de ARN y ADN se ha reportado anteriormente.

En ciertas modalidades, el nucleósido bicíclico que tiene la fórmula VI: - en donde: Bx es una porción de base heterocíclica; Ta y Tb son, cada uno independientemente, H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado, un grupo de fósforo reactivo, una porción de fósforo, o una unión covalente con un medio de soporte; cada q¡, qj, qk y qi es, independientemente, H, halógeno, alquilo de C1-C12, alquilo de C1-C12 sustituido, alquenilo de C2-C12, alquenilo de C2-C12 sustituido, alqumilo de C2-C12, alquinilo de C2-C12 sustituido, alcoxilo de C -C 2, alcoxilo de Ci-C12 sustituido, O Jj, SJj, SOJj, S02Jj, N Jj Jk, N3, CN, C(=0)0Jj, C(=0)NJ¡Jk, C(=0)Jj, 0-C(=0)NJjJK, N(H)C(=NH)NJjJk, N(H)C(=0)N JjJk, o N(H)C( = S)NJjJk; y q¡ y qj, o qi y qk juntos son =C(qg)(qh), en donde qg y qh son, cada uno independientemente, H, halógeno, alquilo de C-i-C,2, o alquilo de C,-C12 sustituido.

Se ha descrito un nucleósido carbocíclico bicíclico que tiene un puente 4'-(CH2)3-2' y el análogo de alquenilo, puente 4'-CH=CH-CH2-2' (véase, por ejemplo, Freier et al., Nucleic Acids Research , 1997, 25(22), 4429-4443, y Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740). También se ha descrito la síntesis y preparación de nucleósidos carbocíclicos bicíclicos junto con su oligomerización y estudios bioquímicos (véase, por ejemplo, Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(26), 8362-8379).

Como se usa en la presente, “nucleósido bicíclico 4’-2”’ o “nucleósido bicíclico 4’ a 2’” se refiere a un nucleósido bicíclico que comprende un anillo de furanosa que comprende un puente que conecta el átomo de carbono 2’ y el átomo de carbono 4’.

Como se usa en la presente, “nucleósidos monocíclicos” se refiere a nucleósidos que comprenden porciones de azúcar modificadas que no son porciones de azúcar bicíclicas. En ciertas modalidades, la porción de azúcar, o análogo de porción de azúcar, de un nucleósido puede estar modificada o sustituida en cualquier posición.

Como se usa en la presente, “azúcar 2’-modificado” significa un azúcar furanosilo modificado en la posición 2’. En ciertas modalidades, tales modificaciones incluyen sustituyentes seleccionados de: un halogenuro, que incluye sin limitación alcoxi sustituido y no sustituido, tioalqui lo sustituido y no sustituido, aminoalquilo sustituido y no sustituido, alquilo sustituido y no sustituido, alilo sustituido y no sustituido, y alqumilo sustituido y no sustituido. En ciertas modalidades, las modificaciones 2’ se seleccionan de sustituyentes que incluyen, sin limitación: 0[(CH2)n0]mCH3, 0(CH2)nNH2, 0(CH2)nCH3, 0(CH2)n0NH2, 0CH2C(=0)N(H)CH3, y 0(CH2)n0N[(CH2)nCH3]2, en donde n y m son de 1 a aproximadamente 10. Otros grupos 2’-sustituyentes también se pueden seleccionar de: alquilo de C^C^; alquilo sustituido; alquenilo; alquinilo; alcarilo; aralquilo; O-alcarilo u O-aralquilo; SH; SCH3; OCN; Cl; Br; CN; CF3; OCF3; SOCH3; S02CH3; 0NO2; N02; N3; NH2; heterocicloalquilo; heterocicloalcarilo; aminoalquilamino; polialquilamino; sililo sustituido; un grupo de escisión de ARN; un grupo reportero; un intercalador; un grupo para mejorar las propiedades farmacocinéticas; y un grupo para mejorar las propiedades farmacodinámicas de un compuesto de antisentido, y otros sustituyentes que tienen propiedades similares. En ciertas modalidades, los nucleósidos modificados comprenden una cadena lateral 2’-MOE (véase, por ejemplo, Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000). Tal sustitución 2’-MOE se ha descrito que tiene afinidad de unión mejorada en comparación con los nucleósidos no modificados y otros nucleósidos modificados, tales como O-metilo, O-propilo, y O-aminopropilo. También se ha mostrado que los oligonucleótidos que tienen el sustituyente 2'-MOE son inhibidores de antisentido de la expresión génica con características promisorias para su uso in vivo (véase, por ejemplo, Martin, P., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; y Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926).

Como se usa en la presente, un “nucleósido de tetrahidropirano modificado” o “nucleósido THP modificado” significa un nucleósido que tiene un “azúcar” de tetrahidropirano de seis miembros que sustituye al residuo pentofuranosilo de los nucleósidos normales (un suplente de azúcar). Los nucleósidos THP modificados incluyen, sin limitación, los que se conocen en la teenica como ácido nucleico de hexitol (HNA), ácido nucleico de anitol (ANA), ácido nucleico de manitol (MNA) (véase Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. (2002) 10:841-854), fluoro HNA (F-HNA), o los compuestos que tienen la fórmula X: Fórmula X: X en donde, independientemente para cada uno de dichos análogos de nucleósido de tetrahidropirano de fórmula X: Bx es una porción de base heterocíclica; T3 y T4 son, cada uno independientemente, un grupo de enlace internucleosídico que une el análogo de nucleósido de tetrahidropirano al compuesto de antisentido, o uno de T3 y T4 es un grupo de enlace internucleosídico que une el análogo de nucleósido de tetrahidropirano al compuesto de antisentido y el otro de T3 y T4 es H, un grupo protector de hidroxilo, un grupo conjugado enlazado, o un grupo 5’ o 3’-terminal. q i , q2, q3, q4, q5, qe y q7 son, cada uno independientemente, H, alquilo de Ci-Ce, alquilo de Ci-Ce sustituido, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 sustituido, alqumilo de C2-C6, o alquinilo de C2-C6 sustituido; y uno de y R2 es hidrógeno y el otro se selecciona de halógeno, alcoxi sustituido o no sustituido, N Ü! J2, S J 1 , N3, OC(=X)J1, OC(=X)NJ1J2, NJ3C(=X)NJ1J2 y CN, en donde X es O, S, o NJi, y cada uno J3 es, independientemente, H o alquilo de Ci-C6.

En ciertas modalidades, se proveen nucleósidos THP modificados de fórmula X en donde cada uno de qm, qn, qp, qr, qs, qt y qu es H. En ciertas modalidades, por lo menos uno de qm, qn, qp, qr, qs, qt y qu es diferente de H. En ciertas modalidades, por lo menos uno de qm, qn, qp, qr, qs, qt y qu es metilo. En ciertas modalidades, se proveen nucleósidos THP de fórmula X en donde uno de R-, y R2 es F. En ciertas modalidades, Ri es flúor y R2 es H, Ri es metoxi y R2 es H, y Ri es metoxietoxi y R2 es H.

Como se usa en la presente, “2’-modificado” o “2’-sustituido” se refiere a un nucleósido que comprende un azúcar que comprende un sustituyente en la posición 2’ diferente de H u OH. Los nucleósidos 2’-modificados incluyen, sin limitación, nucleósidos bicíclicos en donde el puente que conecta dos átomos de carbono del anillo de azúcar, conecta el carbono 2’ y otro átomo de carbono del anillo de azúcar y nucleósidos con sustituyentes 2’ no puenteados, tales como alilo, amino, azido, tio, O-alilo, O-alquilo de C^C^, -OCF3, 0-(CH2)2-O-CH3, 2'-0(CH2)2SCH3, O-(CH2)2-0-N(Rm)(Rn), o 0-CH2-C(=0)-N(Rm)(Rn), en donde cada Rm y Rn es, independientemente, H o alquilo de Ci-C10 sustituido o no sustituido.

Además, los nucleósidos 2’-modificados comprenden otras modificaciones, por ejemplo, en otras posiciones del azúcar y/o en la nucleobase.

Como se usa en la presente, “2’-F” se refiere a un azúcar que comprende un grupo flúor en la posición 2’.

Como se usa en la presente, “2’-OMe” o “2’-OCH3” o “2’-O-metilo” se refiere, cada uno, a un nucleósido que comprende un azúcar que comprende un grupo -OCH3 en la posición 2’ del anillo de azúcar.

Como se usa en la presente, “oligonucleótido” se refiere a un compuesto que comprende una pluralidad de nucleósidos enlazados. En ciertas modalidades, uno o más de la pluralidad de nucleósidos están modificados. En ciertas modalidades, un oligonucleótido comprende uno o más ribonucleósidos (RNA) y/o desoxirribonucleósidos (ADN).

También se conocen muchos otros sistemas de anillo bicíclicos y tricíclicos de azúcar suplente que se pueden usar para modificar los nucleósidos para su incorporación en compuestos de antisentido (véase, por ejemplo, el artículo de revisión: Leumann, J. C., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 841 -854).

Estos sistemas de anillo pueden experimentar varias sustituciones adicionales para incrementar la actividad.

Los métodos para la preparación de azúcares modificados son muy conocidos para los expertos en la materia.

En nucleótidos que tienen porciones de azúcar modificados, las porciones de nucleobase (naturales, modificadas, o una combinación de las mismas) son mantenidas para hibridación con un ácido nucleico objetivo apropiado.

En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido comprenden uno o más nucleótidos que tienen porciones de azúcar modificadas. En ciertas modalidades, la porción de azúcar modificada es 2’-MOE. En ciertas modalidades, los nucleótidos 2’-MOE modificados están dispuestos en un motivo de gapmer. En ciertas modalidades, la porción de azúcar modificada es un cEt. En ciertas modalidades, los nucleótidos modificados de cEt están dispuestos por todas las alas de un motivo gapmer.

Composiciones v metodos para formular composiciones farmacéuticas Los oligonucleótidos de antisentido se pueden mezclar con sustancias activas o inertes farmacéuticamente aceptables para la preparación de composiciones o formulaciones farmacéuticas. Las composiciones y métodos para la formulación de composiciones farmacéuticas dependen de varios criterios que incluyen, sin limitación, la vía de administración, la extensión de la enfermedad, o la dosis por administrar.

Un compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 puede utilizarse en composiciones farmacéuticas combinando el compuesto de antisentido con un diluente o vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado. Un diluente farmacéuticamente aceptable incluye solución salina amortiguadora de fosfato (PBS). La PBS es un diluente adecuado para usarse en composiciones suministradas parenteralmente.

Por consiguiente, en una modalidad, en los métodos descritos en la presente es utilizada una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido dirigido a un ácido nucleico STAT3 y un diluente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el diluente farmacéuticamente aceptable es PBS. En ciertas modalidades, el compuesto de antisentido es un oligonucleótido de antisentido.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de antisentido abarcan cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster, o sal de tal éster, o cualquier otro oligonucleótido que, tras su administración a un animal que incluye un humano, es capaz de proveer (directa o indirectamente) el metabolito o residuo biológicamente activo del mismo. Por consiguiente, por ejemplo, la descripción también está dirigida a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de antisentido, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables de tales profármacos, y otros bioequivalentes. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen, sin limitación, sales de sodio y potasio.

Un profármaco puede incluir la incorporación de nucleósidos adicionales en uno o los dos extremos de un compuesto de antisentido, que son escindidos por nucleasas endógenas dentro del cuerpo para formar el compuesto de antisentido activo.

Compuestos de antisentido conjugados Los compuestos de antisentido se pueden enlazar covalentemente con una o más porciones o conjugados que incrementan la actividad, distribución celular o captación celular de los oligonucleótidos de antisentido resultantes. Los grupos conjugados típicos incluyen porciones de colesterol y porciones de lípido. Los grupos conjugados adicionales incluyen carbohidratos, fosfolípidos, biotina, fenazina, folato, fenantridina, antraqumona, acridina, fluoresceínas, rodaminas, cumarinas y colorantes.

Los compuestos de antisentido también se pueden modificar para tener uno o más grupos de estabilización que generalmente se unen a uno o los dos extremos de los compuestos de antisentido para mejorar las propiedades, tales como por ejemplo la estabilidad a la nucleasa. Las estructuras de tapa están incluidas en los grupos de estabilización. Estas modificaciones terminales protegen al compuesto de antisentido que tiene ácido nucleico terminal de la degradación por exonucleasa, y pueden ayudar al suministro y/o localización dentro de una célula. La tapa puede estar presente en el extremo 5' (tapa 5’) o en el extremo 3’ (tapa 3’), o puede estar presente en ambos extremos. Las estructuras de tapa son muy conocidas e incluyen, por ejemplo, tapas desoxi abásicas invertidas. Grupos de estabilización 3’ y 5’ adicionales que se pueden usar para tapar uno o los dos extremos de un compuesto de antisentido para impartir estabilidad a la nucleasa, incluyen los descritos en WO 03/004602, publicada el 16 de enero de 2003.

Ciertos compuestos de antisentido En ciertas modalidades, los compuestos de antisentido útiles para tratar el linfoma de células B a las dosis y regímenes de dosificación anteriormente descritos incluyen cualquiera de los oligonucleótidos de antisentido descritos en WO 2012/135736, que se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Ejemplos de compuestos de antisentido descritos en WO 2012/135736 adecuados para el tratamiento de linfoma de células B incluyen, sin limitación, los que se describen en las tablas 1 y 2 siguientes: Tabla 1 Oligonucleótidos de antisentido quiméricos cEt y MOE dirigidos a STAT3 (SEQ ID NO: 1 ) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 1 (Continuación) Tabla 2 Oligonucleótidos de antisentido quiméricos dirigidos a STAT3 (SEQ ID NO: 2) Ciertas terapias de combinación En ciertas modalidades, una o más composiciones farmacéuticas provistas en la presente se cQadministran con uno o más de otros agentes farmacéuticos. En ciertas modalidades, estos otros agentes farmacéuticos están diseñados para tratar la misma enfermedad, trastorno o afección que las composiciones farmacéuticas provistas en la presente. En ciertas modalidades, estos otros agentes farmacéuticos están diseñados para tratar una enfermedad, trastorno o afección diferente de las composiciones farmacéuticas provistas en la presente.

En ciertas modalidades, estos otros agentes farmacéuticos están diseñados para tratar un efecto secundario indeseable de una o más composiciones farmacéuticas provistas en la presente. En ciertas modalidades, una o más composiciones farmacéuticas provistas en la presente se coadministran con otro agente farmacéutico para tratar un efecto indeseable de ese otro agente farmacéutico. En ciertas modalidades, una o más composiciones farmacéuticas provistas en la presente son coadministradas con otro agente farmacéutico para producir un efecto combinatorio. En ciertas modalidades, una o más composiciones farmacéuticas provistas en la presente son coadministradas con otro agente farmacéutico para producir un efecto sinérgico.

En ciertas modalidades, una o más composiciones farmacéuticas provistas en la presente y uno o más de otros agentes farmacéuticos se administran al mismo tiempo. En ciertas modalidades, una más o composiciones farmacéuticas provistas en la presente y uno o más de otros agentes farmacéuticos se administran en tiempos diferentes. En ciertas modalidades, una más o composiciones farmacéuticas provistas en la presente y uno o más de otros agentes farmacéuticos se preparan juntos en una sola formulación. En ciertas modalidades, una más composiciones farmacéuticas provistas en la presente y uno o más de otros agentes farmacéuticos se preparan por separado. En ciertas modalidades, uno o más de otros agentes farmacéuticos incluyen ácido retinoico todo-trans, azacitidina, azatioprina, bleomicina, carboplatino, capecitabina, cisplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, imatinib, mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, tenipósido, tioguanina, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, o vinorelbina. En ciertas modalidades, uno o más de otros agentes farmaceuticos incluyen una combinación de ciclofosfamida, hidroxidanuorrubicina, oncovin (vincristina), prednisona o prednisolona (CHOP). En ciertas modalidades, uno o más de otros agentes farmacéuticos incluyen una combinación de rituximab y CHOP (R-CHOP). En ciertas modalidades, uno o más de otros agentes farmacéuticos incluyen otro oligonucleótido de antisentido. En ciertas modalidades, el otro oligonucleótido de antisentido es un segundo oligonucleótido antisentido de STAT3.

En ciertas modalidades, uno o más de los otros agentes farmacéuticos incluyen terapias moleculares dirigidas. En ciertas modalidades, la terapia molecular dirigida es un inhibidor de EGFR, un inhibidor de TOR, un inhibidor de HER2, o un inhibidor de VEGF/VEGFR. En ciertas modalidades, los inhibidores de EGFR incluyen gefitinib, erlotinib, lapatinib, cetuximab, panitumumbo. En ciertas modalidades, los inhibidores de mTOR incluyen everolimo y temsirolimo. En ciertas modalidades, los inhibidores de HER2 incluyen trastuzumab y lapatinib. En ciertas modalidades, los inhibidores de VEGF/VEGFR incluyen pazopanib, bevacizumab, sunitinib y sorafenib.

En ciertas modalidades, una más composiciones farmacéuticas provistas en la presente se administran con terapia de radiación. En ciertas modalidades, una o más composiciones farmacéuticas se administran al mismo tiempo que la terapia de radiación. En ciertas modalidades, una más o composiciones farmacéuticas se administran antes de la terapia de radiación. En ciertas modalidades, una más o composiciones farmacéuticas se administran después de la terapia de radiación. En ciertas modalidades, una o más composiciones farmacéuticas se administran en diversos puntos de tiempo a lo largo de un régimen de terapia de radiación.

En ciertas modalidades, la terapia de radiación es útil para inhibir el crecimiento del tumor. En ciertas modalidades, la terapia de radiación es útil para aumentar la supervivencia general. En ciertas modalidades, la terapia de radiación utilizada en conjunto con la administración de uno o más agentes farmacéuticos provistos en la presente es ventajosa sobre el uso de cualquier terapia sola, porque tanto la terapia de radiación como la administración de uno o más agentes farmacéuticos se pueden limitar para obtener una respuesta antiproliferativa eficaz con toxicidad limitada.

En ciertas modalidades, un médico diseña un régimen de terapia que incluye tanto la terapia de radiación como la administración de una más composiciones farmacéuticas provistas en la presente. En ciertas modalidades, un médico diseña un régimen de terapia que incluye terapia de radiación, la administración de una o más composiciones farmacéuticas provistas de la presente, y la administración de uno o más de otros agentes quimioterapéuticos.

EJEMPLOS Descripción no limitativa e incorporación como referencia Aunque ciertos compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente se han descrito con especificidad de acuerdo con ciertas modalidades, los siguientes ejemplos sirven solamente para ilustrar ciertas modalidades descritas en la presente y se considera que no limitan la misma. Cada una de las referencias citadas en las presente solicitud se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

Ejemplo 1 Estudio abierto para el tratamiento de un paciente que tiene linfoma de células B avanzado con un oligonucleótido de antisentido de STAT3 Se estudió el efecto de la infusión intravenosa del oligonucleótido de antisentido de STAT3, ISIS 481464, en pacientes con linfoma de células B avanzado. Para este estudio se reclutaron pacientes con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

Los criterios de inclusión de los pacientes con respecto a su estado de tumor fueron que el tumor fuera reincidente o refractario a por lo menos una terapia sistémica anticancerosa previa, y/o para quienes no existiera terapia estándar; que su enfermedad debe ser mensurable o evaluable de acuerdo con RECIST versión 1.1 para tumores sólidos, o de acuerdo con los Criterios de Respuesta del Grupo de Trabajo Internacional para el Linfoma no Hodgkin para tumores NHL (Cheson, B.D. et al., J. Clin. Oncol. 1999, 17: 1244; Cheson, B.D. et al., J. Clin. Oncol. 2007, 25(5):579-86), o de acuerdo con los criterios apropiados para otros cánceres avanzados. RECIST (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) es una serie de guías aceptadas internacionalmente, usadas en las pruebas clínicas para enfermedad de tumor sólido.

Un paciente que cumple con los criterios anteriores es una mujer de 63 años de edad con DLBCL, designada aquí como el paciente #1001. Antes de comenzar la terapia, el paciente #1001 mostró múltiples áreas de adenopatía hipermetabólica, tanto arriba como abajo del diafragma, incluso las regiones supraclavicular, paratraqueal izquierda, mamaria interna derecha, pericárdica, intramamaria izquierda, prehepática, retroperitoneal y mesentérica. Además, el paciente padece fatiga, náusea, sudoración nocturna, dificultad respiratoria al esfuerzo y neuropatía periférica. El paciente también notó 5-6 días de plenitud abdominal del lado derecho y dolor asociado. La terapia del paciente comenzó con un periodo de tratamiento que comprende la administración durante una primera fase de 3 dosis de carga de ISIS 481464: una infusión intravenosa de 3h de 2 mg/kg de peso corporal ideal de ISIS 481464 administrada los días 1 , 3 y 5 del ciclo 0. El peso corporal ideal se determinó usando la fórmula de Devine (Pai, M.P. y Paloucek, F.P. Ann. Pharmacol. 2000. 34: 1066-1069): para hombres (en kg) = 50 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921 ]; para mujeres (en kg) = 45.5 kg + [(altura en cm - 150) x 0.921]. Después, el tratamiento se continuó en una segunda fase por administraciones una vez a la semana (ciclo 1 y más allá) de 2 mg/kg de peso corporal ideal de ISIS 481464, hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o descontinuación del paciente por cualquier otra razón que ocurriera. Se hicieron evaluaciones de la enfermedad al final de ciclos pares.

Las lesiones de tumor se evaluaron en cada ciclo de número par, empezando con el ciclo 2, el día 15, por escaneo de tomografía de emisión de positrones (PET). De acuerdo con las guías RECIST, una respuesta completa del tumor se logra cuando todas las lesiones objetivo desaparecen. Una respuesta parcial se logra cuando la suma de los diámetros de todas las lesiones de tumor se reduce por lo menos 30% en comparación con la suma de los diámetros de la lesión de tumor antes de la dosificación. La suma de los diámetros de la lesión, si la hubiera, se calculó según las guías RECIST (Eisenhauer, E.A. et al., Eur. J. Cáncer 45. 228-247, 2009).

Después de 28 días de tratamiento con ISIS 481464, el paciente reportó una reducción en la fatiga y la sudoración nocturna y estaba tolerando bien el tratamiento.

Después de 49 días de tratamiento con ISIS 481464, se hizo un escaneo PET y éste reveló una reducción de 55% del tamaño del tumor. Los tumores se redujeron en todos los compartimientos, pero muy notablemente en las regiones supraclavicular, paratraqueal, pericárdica y mesentérica.

Después de 91 días de tratamiento con ISIS 481464, se hizo un segundo escaneo PET al paciente #1001 y se encontró que la respuesta parcial observada en el primer escaneo se mantuvo en 55% de reducción del tamaño de tumor.

Después de 133 días de tratamiento con ISIS 481464, se hizo un tercer escaneo PET al paciente #1001 y se encontró que la respuesta parcial se mantuvo en 55% de reducción del tamaño de tumor.

Después de 162 días de tratamiento con ISIS 481464 se hizo una pausa en el tratamiento durante un mes, durante el cual se hizo un cuarto escaneo PET al paciente #1001 y la respuesta parcial se mantuvo en 55% de reducción del tamaño de tumor. El paciente #1001 está programado para más escaneos.

Ejemplo 2 Estudio abierto de fase 1 para el tratamiento de un paciente que tiene carcinoma hepatocelular avanzado/metastásico con un oligonucleótido de antisentido de STAT3 El efecto de la infusión intravenosa del oligonucleótido de antisentido de STAT3, ISIS 481464, en pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado/metastásico se está estudiando en una prueba clínica en curso.

En el estudio descrito en este protocolo, se administrará AZD9150 a pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado/metastásico a una dosis inicial de 1 mg/kg por vía intravenosa 3x durante la semana 1 , seguido por 1 x a la semana, y la intensidad de la dosis se escalará ascendente o descendentemente en cohortes subsecuentes por modificación de la dosis unitaria administrada y/o intervalo de administración, para determinar la dosis máxima tolerada y la dosis de fase II recomendada en pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC) avanzado/metastásico.

Después de la fase de escalación de dosis del estudio se reclutarán más pacientes para una fase de expansión de dosis para explorar más la seguridad, tolerancia, farmacocinética y actividad biológica en los programas de dosis seleccionados. Los pacientes incluidos en el estudio están en recaída, son refractarios, intolerantes, o es improbable que se beneficien de la terapia sistémica de primera línea (sorafenib).

A la fecha, se han completado cohortes de 1 mg/kg y 1.5 mg/kg. De la cohorte de 1 mg/kg, 4 pacientes permanecen en el estudio con enfermedad estable por más de 3 meses. También se ha observado enfermedad estable en la cohorte de 1.5 mg/kg. Estos pacientes y futuros pacientes serán monitoreados adicionalmente para determinar la actividad clínica conforme avance la prueba.

Claims

REIVINDICACIONES

1.- Un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una dosis semanal de un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la dosis comprende aproximadamente de 1.5 a 3.5 mg del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (1.5-3.5 mg/kg/sem).

2.- Un método de tratamiento del cáncer en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto una dosis semanal de un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la dosis comprende aproximadamente de 15 miligramos a 250 miligramos del compuesto de antisentido por semana.

3.- Un método que comprende administrarle a un sujeto que tiene cáncer una composición farmacéutica que comprende un compuesto de antisentido complementario a un ácido nucleico que codifica STAT3 de humano, en donde la administración del compuesto de antisentido comprende: una fase de carga que comprende una dosis semanal total en la escala de aproximadamente 100-750 mg durante las primeras 1 -10 semanas; y una fase de mantenimiento que comprende una dosis semanal total en la escala de 100-250 mg durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga.

4.- El método de la reivindicación 1 , en donde la dosis es de 3.0 miligramos del compuesto de antisentido por kilogramo de peso corporal del sujeto por semana (3.0 mg/kg/sem).

5.- El método de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis se administra durante por lo menos 1 -52 semanas.

6.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis se le administra al sujeto 1 -6 veces por semana.

7.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la dosis se administra 1-6 veces durante la primera semana y 1 vez cada semana subsiguiente.

8.- El método de la reivindicación 3, en donde la fase de carga es de 1 semana.

9.- El método de la reivindicación 3, en donde la dosis semanal total del compuesto de antisentido en la fase de carga es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, o 750 mg.

10.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 o 17, en donde la dosis semanal total del compuesto de antisentido en la fase de mantenimiento es una cantidad de cualquiera de aproximadamente 100 mg, 1 10 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, o 250 mg.

11.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el cáncer es el linfoma de células B o carcinoma hepatocelular (HCC).

12.- El metodo de la reivindicación 1 1 , en donde el linfoma de células B es un linfoma de células B no Hodgkin.

13.- El método de la reivindicación 12, en donde el linfoma de células B no Hodgkin se selecciona del grupo que consiste en: linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular, linfoma de tejido linfático asociado con la mucosa (MALT), linfoma linfocítico de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células del manto (MCL), linfoma de Burkitt, linfoma de células B grandes mediastinal, macroglobulinemia de Waldenstrom, linfoma de células B nodal de la zona marginal (NMZL), linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL), linfoma intravascular de células B grandes, linfoma primario de derrame, y granulomatosis linfomatoide.

14.- El método de la reivindicación 12, en donde el linfoma de células B no Hodgkin es el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL).

15.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el compuesto de antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste en 12 a 30 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por lo menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de la misma longitud de las nucleobases 3016 a 3031 de SEQ ID NO: 1 , en donde la secuencia de nucleobases es complementaria a SEQ ID NO: 1.

16.- El método de la reivindicación 15, en donde la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado comprende la secuencia de SEQ ID NO: 12.

17.- El método de las reivindicaciones 15 o 16, en donde el oligonucleótido modificado es un oligonucleótido modificado de una sola cadena.

18.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en donde el oligonucleótido modificado comprende por lo menos un enlace internucleosídico modificado.

19.- El método de la reivindicación 18, en donde cada enlace internucleosídico es un enlace internucleosídico de fosforotioato.

20.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 19, en donde por lo menos un nucleósido comprende un azúcar modificado.

21.- El método de la reivindicación 20, en donde por lo menos un azúcar modificado es un azúcar bicíclico.

22.- El método de la reivindicación 21 , en donde el azúcar bicíclico comprende un puente 4’-CH2-O-2’, un puente 4’-CH(CH3)-0-2’ o un grupo 2’-0(CH2)2-OCH3.

23.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 22, en donde por lo menos un nucleósido comprende una nucleobase modificada.

24.- El método de la reivindicación 23, en donde la nucleobase modificada es una 5’-metilcitosina.

25.- El método de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 24, en donde el oligonucleótido modificado es una sola cadena que consiste en 16 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que consiste en SEQ ID NO: 12, que comprende: un segmento de hueco que consiste en diez desoxinucleósidos enlazados; un segmento de ala 5’ que consiste en 3 nucleósidos enlazados; y un segmento de ala 3’ que consiste en 3 nucleósidos enlazados; en donde el segmento de hueco está colocado entre el segmento de ala 5’ y el segmento de ala 3’; en donde cada nucleósido de cada segmento de ala comprende un nucleósido de etilo restringido; en donde cada enlace internucleosídico del oligonucleótido modificado es un enlace de fosforotioato; y en donde cada citosina del oligonucleótido modificado es una 5’-metilcitosina.

26.- Un método de tratamiento del linfoma de células B en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano, tratando así el linfoma de células B en el sujeto.

27.- Un método de tratamiento del carcinoma hepatocelular en un sujeto, que comprende administrarle al sujeto un compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano, tratando así el carcinoma hepatocelular en el sujeto.

28.- Un compuesto de antisentido complementario a STAT3 de humano para usarse en un método de tratamiento del cáncer en un sujeto en necesidad del mismo, en donde el método comprende administrarle al sujeto el compuesto de antisentido en una primera fase y después en una segunda fase, en donde la primera fase implica administrar una dosis semanal total del compuesto en la escala de aproximadamente 15-750 mg durante las primeras 1 -10 semanas, y la segunda fase implica administrar una dosis semanal total en la escala de 15-250 mg durante por lo menos 1 semana después de la fase de carga.

29.- El compuesto de antisentido de la reivindicación 28, en donde el compuesto de antisentido comprende un oligonucleótido modificado que consiste en 12 a 30 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que comprende una porción de por lo menos 12 nucleobases contiguas complementarias a una porción de la misma longitud de las nucleobases 3016 a 3031 de SEQ ID NO: 1 , en donde la secuencia de nucleobases es complementaria a SEQ ID NO: 1.

30.- El compuesto de antisentido de la reivindicación 29, en donde la secuencia de nucleobases del oligonucleótido modificado comprende la secuencia de SEQ ID NO: 12.

31.- El compuesto de antisentido de la reivindicación 29, en donde el compuesto de antisentido es un oligonucleótido modificado de una sola cadena que consiste en 16 nucleósidos enlazados que tienen una secuencia de nucleobases que consiste en SEQ ID NO: 12, que comprende: un segmento de hueco que consiste en diez desoxinucleósidos enlazados; un segmento de ala 5’ que consiste en 3 nucleósidos enlazados; y un segmento de ala 3’ que consiste en 3 nucleósidos enlazados; en donde el segmento de hueco está colocado entre el segmento de ala 5’ y el segmento de ala 3’; en donde cada nucleósido de cada segmento de ala comprende un nucleósido de etilo restringido; en donde cada enlace internucleosídico del oligonucleótido modificado es un enlace de fosforotioato; y en donde cada citosina del oligonucleótido modificado es una 5’-metilcitosina.