ES2645859T3 - Derivados de tienopiridina como inhibidores de MEK - Google Patents

Derivados de tienopiridina como inhibidores de MEK Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Q representa el residuo de un anillo heterocíclico de tres, cuatro, cinco o seis eslabones que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, en donde el anillo heterocíclico comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados, de manera independiente, de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo; R1 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6; R2 representa halógeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo(C1-6) o formilo; R3 y R4, si están presentes, representan de manera independiente hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6-alcoxi(C1-6), alcoxi C1-6-alquilo(C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), nitroalquilo(C1-6), halógeno, ciano, trifluorometilo, arilo, aril-alquilo(C1-6), heterocicloalquil C3-7- alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), oxo, tioxo, imino, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquil(C1-6)amino, bis[hidroxialquil(C1-6)]amino, alquilamino C1-6-alquilamino(C1-6), cicloalquilamino C3-7, arilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil(C2-6)-alquilamino(C1-6), [alcoxicarbonil(C2-6)][alquil(C1-6)]amino, bis[alcoxicarbonil(C2-6)- alquil(C1-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6-alquilo(C1-6) o aminocarbonilo; o R3 y R4, cuando ambos están unidos al mismo átomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el átomo de carbono al cual están unidos ambos, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, pudiendo estar cualquiera de los dos grupos opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-6, hidroxi y amino y R5, si está presente, representa hidrógeno o alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de tienopiridina como inhibidores de MEK
La presente invencion se refiere a una clase de derivados de tienopiridina y a su uso en terapia. Mas en particular, la invencion trata de derivados de tieno[2,3-b]piridina que estan sustituidos en la posicion 2 con un resto anilino sustituido. Estos compuestos son inhibidores selectivos de enzimas MEK (MAPKK) y, en consecuencia, son beneficiosos como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento de afecciones inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, proliferativas (incluidas las oncologicas) y nociceptivas adversas.
Las enzimas MEK estan involucradas en diversas funciones fisiologicas y patologicas que se cree desempenan un papel en un abanico de enfermedades humanas. Estas funciones se resumen en los parrafos [0004] y [0005] del documento US 2005/0049276 A1.
Los compuestos de uso en la presente invencion, al ser inhibidores potentes y selectivos de MEK, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o prevencion de diversas dolencias humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis multiple, asma, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis y rechazo de trasplante; trastornos cardiovasculares, entre ellos trombosis, hipertrofia cardfaca, hipertension y contractilidad irregular del corazon (por ejemplo, durante un fallo cardfaco); trastornos proliferativos tales como reestenosis, y afecciones oncologicas que incluyen leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma y canceres humanos del hugado, oseos, de piel, cerebro, pancreas, pulmon, mama, estomago, colon, recto, prostata, ovario y cervix; y trastornos de dolor y nociceptivos, entre ellos dolor cronico y dolor neuropatico.
Ademas, los compuestos de uso en la presente invencion pueden ser beneficiosos como patrones farmacologicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biologicas y en la busqueda de nuevos agentes farmacologicos. Asf, los compuestos de uso en esta invencion pueden ser utiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de fijarse a enzimas MEK humanas.
Se conocen en la tecnica, por ejemplo a partir del documento WO 2007/088345, inhibidores de MEK basados en un sistema anular aromatico bidclico condensado unido a un resto anilino sustituido.
Sin embargo, en ningun lugar de la tecnica anterior existe la descripcion precisa de una clase de derivados de tieno[2,3-b]piridina, unidos por la posicion 2 a un resto anilino sustituido, que esten sustituidos en la posicion 3 con un grupo carbonilo unido a un anillo de pirrolidin-1-ilo que, a su vez, forme parte de un sistema anular bidclico condensado que contenga heteroatomo. Se ha hallado ahora que tales compuestos son particularmente valiosos como inhibidores selectivos de enzimas MEK.
Los compuestos de la presente invencion son inhibidores de MEK potentes y selectivos, que tienen una afinidad de union (CI50) hacia la enzima MEK1 y/o MEK2 humana de 50 pM o menos, generalmente de 20 pM o menos, usualmente de 5 pM o menos, tfpicamente de 1 pM o menos, adecuadamente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto apreciara que una cifra de CI50 inferior indica un compuesto mas activo). Los compuestos de la invencion pueden poseer una afinidad selectiva de al menos 10 veces, tipicamente una afinidad selectiva de al menos 20 veces, adecuadamente una afinidad selectiva de al menos 50 veces e idealmente una afinidad selectiva de al menos 100 veces, hacia la enzima MEK1 y/o MEK2 humana en comparacion con otras cinasas humanas.
Los compuestos de la presente invencion tienen alta potencia e interesantes propiedades farmacocineticas debido a su solubilidad y aclaramiento mejorados.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o una sal, solvato o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde
Q representa el residuo de un anillo heterodclico de tres, cuatro, cinco o seis eslabones que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, en donde el anillo heterodclico comprende uno, dos o tres heteroatomos seleccionados, de manera independiente, de oxfgeno, azufre, nitrogeno y fosforo;
R1 representa hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6;
R2 representa halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo(C1-6) o formilo;
R3 y R4, si estan presentes, representan de manera independiente hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6-alcoxi(C1-6), alcoxi C1-6-alquilo(C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), aminoalquilo(C1-6), nitroalquilo(C1-6), halogeno, ciano, trifluorometilo, arilo, aril-alquilo(C1- 6), heterocicloalquil C3-7-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), oxo, tioxo, imino, alquilcarbonilo C2- 6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquil(C1-6)amino, bis[hidroxialquil(C1-6)]amino, alquilamino C1-6-alquilamino(C1-6), cicloalquilamino C3-7, arilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil(C2-6)-alquilamino(C1-6), [alcoxicarbonil(C2-6)][alquil(C1-6)]amino,
bis[alcoxicarbonil(C2-6)-alquil(C1-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6-alquilo(C1-6) o aminocarbonilo; o
R3 y R4, cuando ambos estan unidos al mismo atomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el atomo de carbono al cual estan unidos ambos, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, pudiendo estar cualquiera de estos grupos opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-6, hidroxi y amino y
R5, si esta presente, representa hidrogeno o alquilo C1-6.
La presente invencion proporciona tambien un compuesto de la formula (I) como se ha expuesto mas arriba o una sal, solvato o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde
Q representa el residuo de un anillo heterodclico de tres, cuatro, cinco o seis eslabones que opcionalmente contiene un enlace doble, en donde el anillo heterodclico comprende uno, dos o tres heteroatomos seleccionados, de manera independiente, de oxfgeno, azufre, nitrogeno y fosforo;
R3 y R4, si estan presentes, representan de manera independiente hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6-alcoxi(C1-6), alcoxi C1-6-alquilo(C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6),
aminoalquilo(C1-6), nitroalquilo(C1-6), halogeno, ciano, trifluorometilo, arilo, aril-alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril- alquilo(C1-6), oxo, tioxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1.6, dialquil(C1-6)amino, bis[hidroxialquil(C1-6)]amino, alquilamino C1-6-alquilamino(C1-6), cicloalquilamino C3-7, arilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil(C2-6)-alquilamino(C1-6),
[alcoxicarbonil(C2-6)][alquil(C1-6)]amino, bis[alcoxicarbonil(C2-6)-alquil(C1-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6-
alquilo(C1-6) o aminocarbonilo; o
R3 y R4, cuando ambos estan unidos al mismo atomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el atomo de carbono al cual estan unidos ambos, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, pudiendo estar cualquiera de los dos grupos opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-6, hidroxi y amino y
R1, R2 y R5 son como se han definido mas arriba.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de formula (I) seran sales farmaceuticamente aceptables. No obstante, otras sales pueden ser utiles en la preparacion de los compuestos de la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables, adecuadas, de los compuestos de esta invencion incluyen sales por adicion de acido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolucion del compuesto de la invencion con una disolucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorddrico, acido sulfurico, acido metansulfonico, acido fumarico, acido maleico, acido sucdnico, acido acetico, acido benzoico, acido dtrico, acido tartarico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de la invencion portan un resto acido, por ejemplo carboxi, las sales farmaceuticamente aceptables, adecuadas, de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o de potasio; sales de metal alcalinoterreo, por ejemplo sales de calcio o de magnesio; sales de amonio y sales formadas con ligandos organicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
La presente invencion incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de formula (I) antedichos. Tales solvatos se pueden formar con disolventes organicos comunes, por ejemplo disolventes hidrocarburos tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcoholicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etereos tales como dietileter o tetrahidrofurano; o disolventes esteres tales como acetato de etilo. Como alternativa, los solvatos de los compuestos de formula (I) pueden formarse con agua, en cuyo caso seran hidratos.
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Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion incluyen grupos alquilo C1-6, por ejemplo grupos alquilo C1-4, de cadena lineal y ramificados. Ejemplos tipicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal y ramificados. Los grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo, ferc.-butilo y 2,2-dimetilpropilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi Ci-a", "alquiltio Ci-a", "alquilsulfonil Ci_a" y "alquilamino Ci_a" se interpretaran de manera correspondiente.
Los grupos alquinilo C2-a adecuados incluyen etinilo y prop-2-in-1-ilo.
Son grupos cicloalquilo C3.7 espedficos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Los grupos aril-alquilo(Ci-a) incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Los grupos heterocicloalquilo adecuados, que pueden comprender analogos benzocondensados de los mismos, incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo y tiomorfolinilo.
Los grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, indazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.
En la presente memoria, se pretende que el termino "halogeno" incluya atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
Si los compuestos de formula (I) tienen uno o varios centros asimetricos, pueden existir, en consecuencia, como enantiomeros. Si los compuestos de la invencion poseen dos o mas centros asimetricos, pueden existir, adicionalmente, como diastereomeros. Se entendera que la invencion se extiende a todos estos enantiomeros y diastereomeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporcion, inclusive racematos. Se pretende que la formula (I) y las formulas expuestas en lo que sigue representen todos los estereoisomeros individuales y todas sus posibles mezclas, salvo que se indique o se muestre otra cosa. Ademas, los compuestos de formula (I) pueden existir como tautomeros, por ejemplo, tautomeros ceto (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautomeros amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). Se pretende que la formula (I) y las formulas expuestas en lo que sigue representen todos los tautomeros individuales y todas sus posibles mezclas, salvo que se indique o se muestre otra cosa.
Se entendera que cada uno de los atomos individuales presentes en la formula (I), o en las formulas expuestas en lo que sigue, pueden estar de hecho presentes en forma de cualquiera de sus isotopos presentes en la naturaleza, siendo preferidos el o los isotopos mas abundantes. Asf, a modo de ejemplo, cada atomo de hidrogeno individual presente en la formula (I), o en las formulas expuestas en lo que sigue, puede estar presente como un atomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. De forma similar, a modo de ejemplo, cada atomo de carbono individual presente en la formula (I), o en las formulas expuestas en lo que sigue, puede estar presente como un atomo de 12C, 13CH o 14C, preferiblemente 12C.
Los valores adecuados de R1 incluyen hidrogeno, halogeno y alquilo C1-a. En una realizacion, R1 representa hidrogeno. En una realizacion particular, R1 representa halogeno, especialmente fluoro o cloro. En otra realizacion, R1 representa alquilo C1-a, especialmente metilo.
Adecuadamente, R1 representa halogeno. En una realizacion particular, R1 es fluoro. En otra realizacion, R1 es cloro.
Adecuadamente, R2 representa halogeno, nitro, ciano, alquinilo C2-a, hidroxialquilo(C1-a) o formilo. Tfpicamente, R2 representa halogeno, nitro, hidroxialquilo(C1-a) o formilo.
En una realizacion, R2 representa halogeno, especialmente bromo o yodo, particularmente yodo. En otra realizacion, R2 representa nitro. En otra realizacion, R2 representa ciano. En otra realizacion, R2 representa alquilo C1-a, especialmente metilo. En otra realizacion, R2 representa alquinilo C2-a, especialmente etinilo. En una realizacion mas, R2 representa hidroxialquilo(C1-a), especialmente hidroximetilo. En una realizacion adicional, R2 representa formilo.
En una realizacion, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo es un anillo heterodclico de tres eslabones. En otra realizacion, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo es un anillo heterodclico de cuatro eslabones. En una realizacion mas, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo es un anillo heterodclico de cinco eslabones. En una realizacion adicional, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo es un anillo heterodclico de seis eslabones.
El anillo heterodclico del cual Q es el residuo sera tfpicamente un anillo heterodclico de cuatro, cinco o seis eslabones. El anillo heterodclico del cual Q es el residuo sera adecuadamente un anillo heterodclico de cinco o seis eslabones.
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En una realizacion, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo esta totalmente saturado, es decir, no esta contenido dentro del anillo ningun enlace doble. En otra realizacion, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo es insaturado, es decir, el anillo contiene uno o dos enlaces dobles. En un aspecto de esa realizacion, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo contiene un enlace doble dentro del anillo. En otro aspecto de esa realizacion, el anillo heterodclico del cual Q es el residuo contiene dos enlaces dobles dentro del anillo.
Idealmente, Q representa el residuo de un anillo heterodclico de tres, cuatro, cinco o seis eslabones que contiene opcionalmente un enlace doble, en donde el anillo heterodclico comprende uno, dos o tres heteroatomos
seleccionados, de manera independiente, de oxfgeno, azufre, nitrogeno y fosforo.
Tfpicamente, Q representa el residuo de un anillo heterodclico de cuatro, cinco o seis eslabones que contiene opcionalmente un enlace doble, en donde el anillo heterodclico comprende uno, dos o tres heteroatomos
seleccionados, de manera independiente, de oxfgeno, azufre, nitrogeno y fosforo.
Adecuadamente, Q representa el residuo de un anillo heterodclico de cinco o seis eslabones que contiene opcionalmente un enlace doble, en donde el anillo heterodclico comprende uno, dos o tres heteroatomos
seleccionados, de manera independiente, de oxfgeno, azufre, nitrogeno y fosforo.
Anillos heterodclicos de los cuales Q es el residuo, tfpicos, incluyen azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, imidazolidinilo, dioxafosfolanilo,
oxatiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxafosfazolidinilo, tiadiazolidinilo, fosfadiazolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, imidazolinilo, triazolinilo, piperidinilo, tetrahidrooxazinilo, tetrahidrotiazinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo y tetrahidropirimidinilo. Un anillo adicional es imidazolilo.
Anillos heterodclicos de los cuales Q es el residuo, particulares, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, dioxafosfolanilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, imidazolilo, piperidinilo y tetrahidrooxazinilo.
Anillos heterodclicos de los cuales Q es el residuo, adecuados, incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, imidazolidinilo, dioxafosfolanilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo y tetrahidrooxazinilo.
Dependiendo de la naturaleza del anillo heterodclico del cual Q es el residuo, puede que no sea posible acomodar los tres sustituyentes R3, R4 y R5 en este anillo. Asf, se observara que, para ciertos valores de Q, estara ausente el sustituyente designado como R5 y, analogamente, para otros ciertos valores de Q, se observara que los sustituyentes designados como R4 y R5 estaran ambos ausentes. Ademas, para ciertos valores particulares de Q, se observara que los sustituyentes designados como R3, R4 y R5 estaran todos ellos ausentes.
Los valores generales de R3 y/o R4 incluyen hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino Ci-6-alcoxi(Ci-6), alcoxi Ci-6-alquilo(Ci-6), alquiltio Ci-6, alquilsulfonilo Ci-6, hidroxi, hidroxialquilo(Ci-6), aminoalquilo(Ci-6), nitroalquilo(Ci-6), halogeno, ciano, trifluorometilo, arilo, aril-alquilo(Ci-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(Ci-6), oxo, tioxo, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino Ci-6, dialquil(Ci-6)amino, bis[hidroxialquil(Ci-6)]amino, alquilamino Ci-6-alquilamino(Ci-6), cicloalquilamino C3-7, arilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil(C2-6)-alquilamino(Ci-6), [alcoxicarbonil(C2-6)][alquil(Ci-6)]amino,
bis[alcoxicarbonil(C2-6)-alquil(Ci-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6-alquilo(Ci-6) y aminocarbonilo.
Valores tfpicos de R3 y/o R4 incluyen hidrogeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6-alquilo(Ci-6), hidroxi, hidroxialquilo(Ci-6), aminoalquilo(Ci-6), arilo, aril-alquilo(Ci-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(Ci-6), oxo, tioxo, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino Ci-6, dialquil(Ci-6)amino, cicloalquilamino C3-7, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, alcoxicarbonil(C2-6)-alquilamino(Ci-6), bis[alcoxicarbonil(C2-6)-alquil(Ci-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6-alquilo(Ci-6) y aminocarbonilo.
Valores apreciados de R3 y/o R4 incluyen hidrogeno, alquilo Ci-6, hidroxi, arilo, heterocicloalquil C3-7-alquilo(Ci-6), oxo, tioxo, imino, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino Ci-6 y cicloalquilamino C3-7.
Valores adecuados de R3 y/o R4 incluyen hidrogeno, alquilo Ci-6, hidroxi, arilo, oxo, tioxo, amino y cicloalquilamino
C3-7.
Valores particulares de R3 y/o R4 incluyen hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, metilaminoetoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, nitrometilo, fluoro, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, fenilo, bencilo, imidazolilo, imidazolilmetilo, oxo, tioxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ferc.-butoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, bis[hidroxietil]-amino,
etilaminoetilamino, ciclopropilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc.-butoxicarbonilamino,
metoxicarboniletilamino, (ferc.-butoxicarbonil)(metil)amino, bis(etoxicarbonilmetil)amino,
terc.-butoxicarbonilaminometilo y aminocarbonilo. Valores adicionales incluyen ferc.-butilo, imino y morfolinilmetilo.
Favorablemente, R3 representa hidrogeno, metilo, isopropilo, ferc.-butilo, hidroxi, fenilo, morfolinilmetilo, oxo, tioxo, imino, acetilo, ferc.-butoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino o ciclopropilamino.
Adecuadamente, R3 representa hidrogeno, metilo, hidroxi, fenilo, oxo, tioxo, amino o ciclopropilamino. Favorablemente, R4 representa hidrogeno, metilo, hidroxi u oxo.
Adecuadamente, R4 representa hidrogeno, metilo o hidroxi.
Como alternativa, R3 y R4 pueden formar juntos una union espiro opcionalmente sustituida. As^ R3 y R4, cuando se 5 toman junto con el atomo de carbono al cual estan unidos ambos, pueden representar cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, pudiendo estar cualquiera de estos grupos sin sustituir o sustituido con uno o varios, tipicamente uno o dos, sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-6, hidroxi y amino. En este contexto, R3 y R4, cuando se toman junto con el atomo de carbono al cual estan unidos ambos, pueden representar adecuadamente un anillo de ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidina o piperidina opcionalmente sustituido. En 10 particular, R3 y R4, cuando se toman junto con el atomo de carbono al cual estan unidos ambos, pueden representar adecuadamente un anillo de piperidina opcionalmente sustituido.
En una realizacion particular, R5 representa hidrogeno. En otra realizacion, R5 representa alquilo C1-6, especialmente metilo.
Los compuestos de formula (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG), (IH), (IJ), (IK), (IL), (IM), (IN) y (IP) representan 15 subclases particulares de compuestos segun la presente invencion:
imagen2

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I), o una sal, solvato o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en donde
    Q representa el residuo de un anillo heterodclico de tres, cuatro, cinco o seis eslabones que contiene opcionalmente uno o dos enlaces dobles, en donde el anillo heterodclico comprende uno, dos o tres heteroatomos seleccionados, de manera independiente, de ox^geno, azufre, nitrogeno y fosforo;
    R1 representa hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, trifluorometoxi, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6 o alquilsulfonilo C1-6;
    R2 representa halogeno, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, hidroxi-alquilo(C1-6) o formilo;
    R3 y R4, si estan presentes, representan de manera independiente hidrogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilamino C1-6-alcoxi(C1-6), alcoxi C1-6-alquilo(C1-6), alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6),
    aminoalquilo(C1-6), nitroalquilo(C1-6), halogeno, ciano, trifluorometilo, arilo, aril-alquilo(C1-6), heterocicloalquil C3-7- alquilo(C1-6), heteroarilo, heteroaril-alquilo(C1-6), oxo, tioxo, imino, alquilcarbonilo C2-6, carboxi, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6, dialquil(C1-6)amino, bis[hidroxialquil(C1-6)]amino, alquilamino C1-6-alquilamino(C1-6), cicloalquilamino C3-7, arilamino, heteroarilamino, alquilcarbonilamino C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6,
    alcoxicarbonil(C2-6)-alquilamino(C1-6), [alcoxicarbonil(C2-6)][alquil(C1-6)]amino, bis[alcoxicarbonil(C2-6)-
    alquil(C1-6)]amino, alcoxicarbonilamino C2-6-alquilo(C1-6) o aminocarbonilo; o
    R3 y R4, cuando ambos estan unidos al mismo atomo de carbono, representan, cuando se toman junto con el atomo de carbono al cual estan unidos ambos, cicloalquilo C3-7 o heterocicloalquilo C3-7, pudiendo estar cualquiera de los dos grupos opcionalmente sustituido con uno o varios sustituyentes seleccionados, de manera independiente, de alquilo C1-6, hidroxi y amino y
    R5, si esta presente, representa hidrogeno o alquilo C1-6.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1 representado por la formula (IIA), y sales, solvatos y N-oxidos farmaceuticamente aceptables del mismo:
    imagen2
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    en donde
    Q, R3, R4 y R5 son como se han definido en la reivindicacion 1;
    R11 representa halogeno y
    R12 representa halogeno, nitro, ciano, alquinilo C2-6, hidroxialquilo(C1-6) o formilo.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 2 en donde R11 representa fluoro o cloro.
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3 en donde R12 representa yodo.
  5. 5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el anillo heterodclico del cual Q es el residuo es un anillo heterodclico de cuatro, cinco o seis eslabones.
  6. 6. Un compuesto segun la reivindicacion 5 en donde el anillo heterodclico del cual Q es el residuo se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, dioxafosfolanilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, imidazolilo, piperidinilo y tetrahidrooxazinilo.
  7. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde R3 y R4, si estan presentes, representan de manera independiente hidrogeno, alquilo C1-6, hidroxi, arilo, heterocicloalquil C3-7-alquilo(C1-6), oxo, tioxo, imino, alquilcarbonilo C2-6, alcoxicarbonilo C2-6, amino, alquilamino C1-6 y cicloalquilamino C3-7.
  8. 8. Un compuesto segun la reivindicacion 7 en donde R3 representa hidrogeno, metilo, isopropilo, ferc.-butilo, hidroxi, fenilo, morfolinilmetilo, oxo, tioxo, imino, acetilo, terc.-butoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino o ciclopropilamino.
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 7 o la reivindicacion 8 en donde R4 representa hidrogeno, metilo, hidroxi u oxo.
  10. 10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 representa hidrogeno.
  11. 11. Un compuesto segun la reivindicacion 1, seleccionado de lo siguiente:
    5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-3-metil-hexahidropirrolo[3,4-d]oxazol-2-ona;
    (3aS,6aR)-5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-hexahidropirrolo[3,4-d]oxazol-2-ona;
    (3aR,6aS)-5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-tetrahidro[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-2-ona;
    (3aR,6aS)-5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-hexahidropirrolo[3,4-d]oxazol-2-ona;
    [2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-il]-[(3aS,6aR)-2-fenil-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]oxazol-5-il]-
    metanona;
    c/s-(4,7)-6-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-d]piridin-3-il}carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]oxazin-2(1H)-
    ona;
    3-[c/s-(1,5)-3,6-diazabiciclo[3.2.0]hept-3-ilcarbonil]-W-(2-fluoro-4-yodofenil)-tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    frans-(4,7)-6-{2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-d]piridin-3-il}(carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]oxazin-2(1H)-
    ona;
    W-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-[c/'s-(3,6)-hexahidropirrolo[3,4-d]pirrol-5(1H)-il-carbonil]tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    meso-N-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-[(3aR*,6aS*)-tetrahidro-5H-espiro[1,3-dioxolo[4,5-c]-pirrol-2,4'-piperidin]-5-
    ilcarbonil]tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    meso-(3aR*,6aS*)-5-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-d]piridin-3-il}-carbonil)tetrahidro-3aH- [1,3,2]dioxafosfolo[4,5-c]pirrol-2-ol 2-oxido;
    W-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-{[cis-(3,6)-2-metil-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]-imidazol-5(1H)-
    il]carbonil}tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    c/s-(3,6)-5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-hexahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-ona;
    [(3aS,6aR)-2-amino-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]tiazol-5-il]-[2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-il]-
    metanona;
    [(3aS,6aR)-2-(ciclopropilamino)-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]tiazol-5-il]-[2-(2-fluoro-4-
    yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-il]-metanona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    [(3aS,6aR)-2-amino-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]oxazol-5-ilH2-(2-fluoro-4-yodo-fenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-
    il]-metanona;
    [2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-ilH(3aS,6aR)-2-tioxo-hexahidropirrolo[3,4-d]oxazol-5-il]-metanona;
    W-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-[c/s-(4,7)-octahidro-6H-pirrolo[3,4-d]piridin-6-il-carbonil]tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    c/s-(3,6)-5-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-d]piridin-3-il}carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-d]pirrol-2(1H)-ona;
    c/s-(4,7)-6-({2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]tieno[2,3-d]piridin-3-il}carbonil)-hexahidropirrolo[3,4-d][1,3]oxazin-2(1H)-
    tiona;
    W-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-[(2-metil-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)carbonil]tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    W-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-{[c/s-(3,6)-2-fenil-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]-imidazol-5(1H)-
    il]carbonil}tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    W-(2-fluoro-4-yodofenil)-3-{[c/s-(3,6)-2-isopropil-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]-imidazol-5(1H)-
    il]carbonil}tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    3-{[c/s-(3,6)-2-(terc.-butil)-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il]-carbonil}-W-(2-fluoro-4-
    yodofenil)tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    (4aS,7aR)-6-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-hexahidropirrolo[3,4-d][1,4]oxazin-3-ona;
    [2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-ilH(4aS,7aR)-hexahidro-pirrolo[3,4-d][1,4]oxazin-6-il]-metanona;
    ester terc.-butilico de acido 5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-
    2- carbox^lico;
    [2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-il]-(hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-metanona;
    3- [(2,2-dimetiltetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)carbonil]-W-(2-fluoro-4-yodofenil)tieno[2,3-d]piridin-2-amina;
    1-{(3aS,6aR)-5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-2,2-(dimetil)tetrahidropirrolo[3,4-d]oxazol-
    3-il}etanona;
    5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]tetrahidropirrolo-[3,4-c]pirrol-1,3-diona;
    [(3aS,6aR)-2-(etilamino)-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]oxazol-5-ilH2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-
    3-il]-metanona;
    [2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-ilH(3aS,6aR)-2-(metilamino)-3a,4,6,6a-
    tetrahidropirrolo[3,4-d]tiazol-5-il]-metanona;
    [2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-ilH(3aS,6aR)-1-metil-2-(tioxo)hexahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-il]-
    metanona;
    [2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-ilH(3aS,6aR)-2-imino-3-(metil)hexahidropirrolo[3,4-d]tiazol-5-il]-
    metanona;
    (3aS,6aR)-5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-3-(morfolin-4- ilmetil)hexahidropirrolo[3,4-d]oxazol-2-ona y
    (3aS,6aR)-5-[2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)tieno[2,3-d]piridin-3-carbonil]-3-(metil)hexahidropirrolo[3,4-d]oxazol-2-ona.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con un portador farmaceuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
  14. 14. Un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos para los cuales esta indicada la administracion de un inhibidor selectivo de MEK.
  15. 15. El uso de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de trastornos para los cuales esta indicada la administracion de un inhibidor selectivo de MEK.
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