ES2642170T3 - Método para seleccionar la quimioterapia para un paciente con cáncer gástrico utilizando combinación de fármacos de tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico e inhibidor de EGFR - Google Patents
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Description
Método para seleccionar la quimioterapia para un paciente con cáncer gástrico utilizando combinación de fármacos de legafur, gimeracilo y oleTacilo potásico e inhibidor de EGFR
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para predecir un efecto terapéutico de la quimioterapia que utiliza al menos una combinación de fármacos que cootiene tegafur, gimeracilo y oleracilo potásico; un agente antitumoral para administrar a un paciente que se prevé que probablemerJte responda de forma suficiente a la quimioterapia con la combinación de fánnacos; un mélodo para el tratamiento del cáncer gástrico; y el uso de un agente antitumoral.
Técnica anterior
Los agent.es an.lilumorales,. tales co._mo 5-f1uorouracilo, cisplatin~irinotecan, docetaxel, una combinac.ión de fármacos que cootlene tegafur y uracllo (nombre del producto: UF ~J' una combinación de fármacos que contiene tegafur, glmeracllo y oteracllo potáSICO (nombre el producto: TS-1 , de aquí en adelante, una preparación que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en una relación molar de 1:0,4:1 puede denominarse TS-1), se aplican clínicamente en la quimioterapia para el cáncer gástrico avanzado
Mientras tanto, en relación con la quimioterapia posoperatoria adyuvante para el cáncer gástrico para prevenir la recidiva o metástasis después de la resección del tejido tumoral de cáncer gástrico, un estudio de fase 111 de ACTSGC con más de 1000 pacientes mostró que la administración de TS-1 prolonga significativamente el tiempo de supervivencia, tanto de la supervivencia general, como de la supervivencia sin recidiva en comparación con el grupo que solo se sometió a cirugía y no exhibió problemas de seguridad. Por lo tanto, la administración de TS-1 actualmente se reconoce como una terapia estándar en Japón (Documentación que no constituye patente 1)
Aunque la quimioterapia posoperatoria adyuvante para el cáncer gástrico se ha desarrollado intensamente, segun se describió anteriormente, su efecto terapéutico no es satisfactorio. Además, dado que la eficacia de la quimioterapia posoperatoria adyuvante depende en gran medida de factores genéticos de los pacientes, existe el problema de que no se sabe si la quimioterapia posoperatoria adyuvante será eficaz hasta que realmente se administra un agente antitumora l.
Lista de citas
Documentación que no constituye patente
DNP 1· N. Engl. J. Med. 2007; 357 (18)· 1810-20
Compendio de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar una quimioterapia que exhiba un efecto de prolongación de la vida elevado en pacientes con cáncer gástrico y que tenga menos efectos secundarios
Solución del problema
Los presentes inventores llevaron a cabo una investigación exhaustiva sobre la quimioterapia para pacientes con cáncer gástrico y hallaron que se puede determinar mediante el uso del nivel de expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (de aquí en adelante denominado EGFR) como indicador, si una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico debería utilizarse en combinación con un inhibidor de EGFR. La presente invención se ha concebido en función de este hallazgo. Aunque se ha informado que el EGFR está asociado con el efecto terapéutico de una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico (p. ej., Oncology, 2008, 74 (1-2),76-83), se desconoce que el nivel de expresión de EGFR se puede utilizar como indicador cuando se utiliza una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en combinación con un inhibidor de EGFR.
Específicamente, la presente invención se define en las reivindicaciones.
Efectos beneficiosos de la invención
El método de predicción de la presente invenciÓn permite la selección de la quimioterapia con un efecto de prolongación de la vida superior en pacientes con cáncer gástrico. Más específicamente, la presente invención posibilita proporcionar poliquimioterapia con un efecto de prolongación de la vida elevado en la que se utiliza una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico y un inhibidor de EGFR, para
pacientes que obtienen un efecto de prolongación de la vida relativamente bajo en la quimioterapia para el cáncer gástrico que utiliza solo una combinación de fármacos que contiene legafur, gimeracilo y oleracilo potásico_
Además, los pacientes con cáncer gástrico que responden a la quimioterapia con solo una combinación de fármacos que contiene legafur, gimeracilo y oteracilo potásico en mayor medida que con poliquimiolerapia con una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico y un inhibidor de EGFR, pueden omitir el inhibidor de EGFR innecesario y reducir así la carga en los pacientes. La presente invención también ofrece una ventaja en relación con los gastos de la atención sanitaria.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra la puntuación de EG FR en IHC y la cantidad de pacientes.
La figura 2 muestra la puntuación de EGFR en IHC y el nivel de expresión de ARNm de EGFR (EGFRlACTB, valor transformado por log2).
La figura 3 muestra las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en un grupo con expresión de EGFR elevada y un grupo con expresión de EGFR baja.
La figura 4 es una imagen de la variedad de cáncer gástrico SC-4 mediante el método IHC (células positivas para EGFR (flechas), x 400)
La figura 5 es una gráfica que muestra el cambio en el volumen tumoral por día obtenido utilizando la variedad de cáncer gástrico SC-4.
La figura 6 es una gráfica de VTR el día 15, el último día de determinación del efecto, con los resultados de la prueba IUT según el procedimiento IUT
La figura 7 es una imagen de la variedad de cáncer gástrico SC-2 mediante el método IHC (células positivas para EGFR (flechas), x 400)
La figura 8 es una gráfica que muestra el cambio en el volumen tumoral por día obtenido utilizando la variedad de cáncer gástrico SC-2
La figura 9 es una gráfica de VTR el dia 15, el último dia de determinación del efecto, con los resultados de la prueba IUT según el procedimiento IUT
Descripción de las realizaciones
(i) Método de predicción de la presente invención
El método de predicción de la presente invención predice si un paciente con cáncer gástrico responderá de forma suficiente a la quimioterapia con una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracil0 y oteracilo potásico, en función del nivel de expresión de EGFR del paciente
El EGFR, que se utiliza como indicador en la presente invención, es una proteína receptora de tirosina cinasa transmembranaria y se conoce por controlar la proliferación o crecimiento celu lar al transmitir señales de factor de crecimiento epidérmico. La secuencia de bases y la secuencia de aminoácidos del EGFR humano están registradas en Genbank con los números de acceso NM005228 and NP005219, respectivamente. La información de estas secuencias se puede utilizar en la presente invención. La secuencia de bases y la secuencia de aminoácidos del EGFR humano en la presente invención se representan preferiblemente con el n.o de iden!. de sec.: 1 y el n.o de ident. de sec .. 2, respectivamente y estas secuencias se pueden utilizar.
Los pacientes diana de la presente invención son pacientes con cáncer gástrico. En la presente invención, «cáncer gástrico» incluye no solo cáncer gástrico primario, sino también cáncer gástrico recidivante a nivel local y cáncer gástrico metastásico que se ha extendido a otro tejido (p. ej., ganglio linfático). El cáncer gástrico es preferiblemente cáncer gástrico primario. Los pacientes con cáncer gástrico incluyen no solo pacientes que tienen tejido tumoral de cáncer gástrico, sino también pacientes que se han sometido a resección de tejido tumoral de cáncer gástrico.
En la presente invención, se entiende por ((combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico» una combinación de fármacos que cootiene tres agentes farmacéuticos, es decir, tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico. El «tegafur» (nombre genérico, nombre químico: 5-nuoro-1.(2-tetrahidrofuril)-2,4-(1H,3H)pirimidindiona) es un compuesto conocido y un fármaco que se activa in vivo para liberar 5-fluorouracilo, que es una sustancia responsable de actividad antitumoral. El tegafur se puede producir según un método conocido, tal como el método descrito en JP49-010510B
El «gimeracilo» (nombre genérico, nombre químico: 2,4-dihidroxi-5-cloropiridina) es también un compuesto conocido. Aunque el gimeracilo por sí solo no exhibe actividad antitumoral, puede inhibir la desactivación metabólica de 5fluorouracil0 in vivo y potenciar de esta forma el efecto antitumoral
El «oteracilo potásico» (nombre genérico, nombre químico: 1,2,3,4-lelrahidro-2,4-dioxo-1,3,5-lriazina-6-carboxilalo monopotásico) es también un compuesto conocido. Aunque el oleracilo potásico por si solo no exhibe actividad anlilumoral, se distribuye principalmente en ellraclo gastrointestinal, donde inhibe la activación del 5-f1uorouracilo y evita de esta forma trastornos del tracto gastrointestinal.
La proporción de cada ingrediente activo en la ((combinación de fármacos que cootiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico» en la presente invención no está particularmente limitada, siempre que se logre el objetivo de cada ingrediente activo. Por ejemplo, la proporción de cada ingrediente activo puede estar dentro del mismo intervalo que en la com binación de fármacos conocida d escrita en JP2614164B. La proporción es habitualmente tal que, por mol de tegafur, el gimeracilo se utiliza en una proporción de alrededor de 0,1 a alrededor de 5 moles, y preferiblemente alrededor de 0,2 a alrededor de 1,5 moles, y el oteracilo potásico se utiliza en una proporción de alrededor de 0,1 a alrededor de 5 moles, y preferiblemente alrededor de 0,2 a alrededor de 2 moles. Se prefiere particularmente que la relación molar entre tegafur:gimeracilo:oteracilo potásico sea 1:0,4:1 Una combinación de fármacos que cootiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en una relación molar de 1 :0,4:1 se encuentra disponible con el nombre "TS-1" (nombre del producto, Taiho Pharmaceutical Co., Ud.)
El «inhibidor de EGFR» de la presente invención no está particularmente limitado, siempre que sea un fármaco que inhibe la expresión o actividad de EGFR. El inhibidor de EGFR puede ser un compuesto de bajo peso molecular que se dirige a EGFR, tal como gefitinib y erlotinib; un anticuerpo anti-EGFR tal como cetuximab y panitumumab; un oligonucleótido no codificante para EGFR; un aptámero para EGFR; o similares. De estos, se prefieren los anticuerpos anti-EGFR y, parlicularmente, se prefiere cetuximab.
El «cetuximab» es un anticuerpo monoclonal quimérico de humano/ratón que reconoce específicamente el EGFR y se conoce por inhibir la activación y dimerización de EGFR y exhibir así un efecto inhibidor del crecimiento tumoral en el cáncer colorrectal, cáncer de vías respiratorias y digestivas altas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer gástrico, etc. El cetuximab se puede producir mediante un método conocido, tal como el método descrito en JP06-051689B.
La combinación de fármacos que cootiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico y el inhibidor de EGFR se puede proporcionar como una combinación de fármacos (preparación que contiene una pluralidad de ingredientes activos) al formular el tegafur, gimeracilo, oteracilo potásico y el inhibidor de EGFR en una forma de dosificaciÓfl unitaria (tipo de formulación unitaria); o se puede proporcionar como preparaciones de ingrediente activo simples al formular los ingredientes activos en una pluralidad de formas de dosificación (tipo de formulación múltiple). De estos, se prefiere un tipo de formulación múltiple en la que el tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se formulan como una combinación de fármacos y el inhibidor de EGFR se fórmula como una preparación de ingrediente activo simple.
La forma de dosificación de los agentes antitumorales no está limitada particularmente y puede seleccionarse de forma adecuada dependiendo del propósito del tratamiento. Los ejemplos específicos de estos incluyen preparaciones orales (tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cápsulas y fluidos), inyecciones, supositorios, parches y ungüentos. De estas, se prefiere una preparación oral como la forma de dosificación de la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico. Cada agente antitumoral se puede preparar mediante un método comúnmente conocido, utilizando UIlO o más vehículos farmacológicamente aceptables de acuerdo con cada forma de dosificación. Los ejemplos de vehículos incluyen aquellos ampliamente utilizados en fármacos comunes, tales como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, diluyentes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes de ajuste del pH, tampones, estabilizadores, colorantes, agentes edulcorante y agentes saborizantes
En la presente invención, se entiende por ((quimioterapia con una combinación de fármacos que cootiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico» una quimioterapia en la que al menos se administra la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico; e incluye no solo quimioterapia en la que se utiliza solo la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico, sino también quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con otro agente antitumoral
Se entiende por «quimioterapia en la que una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con un inhibidor de EGFR» una quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico y el inhibidor de EGFR se administran en combinación y, más preferiblemente, quimioterapia en la que se administran en combinación la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en una relación molar de 1 :0,4:1 y cetuximab. Estos fármacos se pueden administrar de forma simultánea o en diferentes fechas o momentos, siempre que se pueda obtener el efecto logrado por el uso combinado
El régimen de administración en la ({quimioterapia en la que se utiliza solo una combinación de fármacos que contiene legafur, gimeracilo y oteracilo potásico» de la presente invención se selecciona de forma adecuada según las condiciones tales como la edad, sexo, estadio de la enfermedad, presencia o ausencia de metástasis y antecedentes de tratamiento del paciente. Los ejemplos de estos incluyen los siguientes regímenes de administración. La combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oleracilo potásico (relación molar entre tegafur:gimeracilo:oleracilo potásico = 1 :0,4:1) se administra a diario durante 4 semanas en una cantidad de 80 mgfm2 (en términos de tegafur, por área superficial del cuerpo)/día y posteriOfmente no se administra durante 2 semanas. Estas 6 semanas se consideran como un ciclo y este ciclo se repite una o muchas veces.
El régimen de administración en la «quimioterapia en la que se utiliza una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en combinación con un inhibidor de EGFR» de la presente invención se selecciona de forma adecuada según las condiciones tales como la edad, sexo, estadio de la enfermedad, presencia
o ausencia de metástasis y antecedentes de tratamiento del paciente. Los ejemplos de estos incluyen los siguientes regímenes de administración. La combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico (relación molar entre tegafur:gimeracilo:oteracilo potásico =1 :0,4:1) se administra a diario durante 4 semanas en una cantidad de 80 mgfm2 (en terminos de tegafur, por área superficial del cuerpo)fdía y posteriormente no se administra durante 2 semanas; el cetuximab se administra semanalmente en una cantidad de 250 mgfm2 (por área superficial del cuerpo) (un total de 6 veces). Estas 6 semanas se consideran como un ciclo y este ciclo se repite una o muchas veces (sin embargo, la dosis de cetuximab el primer día de cada ciclo es de 400 mgfm2 (por área superficial del cuerpo))
La quimioterapia de la presente invención puede ser quimioterapia preoperatoria adyuvante en la que el tumor se extrae después de que se lleva a cabo la quimioterapia, o quimioterapia posoperatOfia adyuvante en la que la poliquimioterapia se lleva a cabo después de la extracción del tumor
En la presente invención, el «efecto terapéutico» se puede evaluar mediante un efecto de encogimiento del tumor, un efecto de prolongación del tiempo de supervivencia, etc. El tiempo de supervivencia se puede representar por la mediana de supervivencia total o la supervivencia libre de evolución; o similares. Se entiende que (<responde de forma suficiente a la quimioterapia en la que una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con un inhibidor de EGFR» indica una condición en la que el paciente responde a la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con el inhibidor de EGFR en una medida mayor que con la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza sola. Se entiende que «responde de forma suficiente a la quimioterapia en la que una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con un inhibidor de EGFR» indica una condición en la que el paciente responde en mayor medida a la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con el inhibidor de EGFR que a la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza sola
El método de predicción de la presente invención comprende las etapas (1 ) a (3) descritas a continuación
La etapa (1 ) es la etapa de medir el nivel de expresión de EGFR contenido en una muestra biológica obtenida de un paciente
La muestra biológica no está limitada particularmente, siempre que se obtenga de un paciente con cáncer y contenga células cancerosas. Los ejemplos de estas incluyen fluido corporal (tales como sangre y orina), tejido, extractos de este, y cultivos del tejido obtenido. El metodo para obtener la muestra biológica se puede seleccionar de forma adecuada de acuerdo con el tipo de muestra biológica.
El nivel de expresión de EGFR puede ser el nivel de expresión de ARNm o el nivel de expresión de proteina. Desde el punto de vista de la conveniencia para la medición, etc., se utiliza el nivel de expresión de proteína en la invención.
El metodo de medición de la presente descripción no está limitado particu larmente, siempre que se pueda cuantificar la cantidad de ARNm o proteína, y se puede utilizar un metodo de medición conocido. Los ejemplos de metodos para medir la cantidad de ARNm incluyen el método de PCR (siglas en inglés para «reacción en cadena de la polimerasa»), el método RT-PCR (siglas en inglés para «reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa»), el metodo de transferencia northern, el metodo de hibridación in situ fluorescente (metodo FISH, por sus siglas en ingles), el metodo de micromalriz y similares. Los ejemplos de metodos para medir la cantidad de proteína incluyen el metodo de transferencia western, el metodo de tinción inmunohistoquímica (metodo IHC, pOf sus siglas en inglés) y similares. Desde estos, desde el punto de vista de la conveniencia, se utiliza el método IHC en la invención. El método IHC es un método de medición utilizado comúnmente que puede evaluar la cantidad de proteína utilizando un anticuerpo anti-EGFR y proporciona una puntuación en una escala de 4 puntos, es decir, de O a 3+, en función de la intensidad de tinción de las celulas tumorales y el porcentaje de celulas positivas (Cancer, 2001 , 92 (5): 1331-46; Lung Cancer, 2010, 68 (3). 375-82)
La muestra biológica se prepara al someterla a un proceso adecuado para cada uno de los métodos de medición indicados anteriormente. Como reactivo utilizado para la medición que comprende uno o más cebadores, sondas o anticuerpos puede utilizarse el reactivo descrito más adelante de la presente invención
La etapa (2) es la etapa de comparar el nivel de expresión de EGFR obtenido en la etapa (1) con un valor de corte predeterminado correspondiente
Los valores de corte se pueden determinar a partir de niveles de expresión de EGFR medidos previamente mediante el uso de diversas técnicas de análisis estadístico. Los ejemplos de dichos valores de corte incluyen los siguientes va lores.
1. Valor promedio o mediana de niveles de expresión de EGFR en pacientes con cáncer gástrico;
2_ Valor determinado en función del análisis de eficacia diagnóstica (ROe, pO/" sus siglas en inglés) de manera que la suma de la sensibilidad y especificidad es máxima a partir de relevancia entre los niveles de expresión de EGFR de pacientes con cáncer gástrico y el efecto terapéutico predeterminado. El análisis ROC, que se utiliza con frecuencia para el diagnóstico en laboratorio clínico, es una técnica de análisis que determina un valor umbral en el que la suma de la sensibilidad y especificidad es máxima.
Más específicamente, según se describe detalladamente en los Ejemplos descritos más adelante, cuando el nivel de expresión de la proteína EGFR se mide mediante, por ejemplo, el método IHC, como en la presente invención, el valor de corte de EGFR es 1+, en función del método de cálculo de los valores de corte descrito anteriormente
La etapa (3) es una etapa donde se predice que es probable que el paciente responda de forma suficiente a la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que cootiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con un inhibidor de EGFR, cuando la comparación en la etapa (2) revela que el nivel de expresión de EGFR es mayor que el valor de corte, o donde se predice que es probable que el paciente responda de forma suficiente a la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza sola, cuando la comparación en la etapa (2) revela que el nivel de expresión de EGFR no es mayor que el valor de corte
(ii) Reactivo de la presente descripción
El reactivo es un reactivo para uso en el método de predicción de la presente invención descrito anteriormente, y comprende uno o más cebadores o sondas que hibridan específicamente con el ARNm de EGFR, o uno o más anticuerpos que reconocen específicamente la proteína EGFR.
El cebador o sonda comprende un polinucleótido que tiene una secuencia de bases de no menos de 15 bases y que hibrida específicamente con una secuencia de bases continuas de al menos 15 bases de la secuencia de bases en el n.o de ident. de sec .. 1. Aunque la longitud de secuencia del cebador o sonda no es menor que 15 bases, el cebador o sonda no está particularmente limitado, siempre que hibride específicamente con el ARNm de EGFR
En la presente memofia, hibridación específica hace referencia a la hibridación que forma un híbrido específico y no forma un híbrido no específico en condiciones rigurosas de hibridación _Las condiciones rigurosas de hibridación se pueden determinar mediante un método habitual, por ejemplo, en función de la temperatura de fusión (Tm) del ácido nucleico en el que se forma el hibrido_Una coodición de limpieza especifica para mantener las condiciones de hibridación comúnmente es de alrededor de ((1 x de sse, DT al 0,1 %, 37 QC», más estrictamente, de alrededor de «0,5 x de SSC, DT al 0,1 %, 42 QC» y, más estrictamente aún, de alrededor de «0,1 x de SSC, DT al 0,1 %, 65 oC»
El polinucleótido preferiblemente tiene una secuencia de bases que es complementaria a una secuencia de bases continuas de al menos 15 bases de la secuencia de bases que se muestra en el n_o de ident. de sec · 1; sin embargo, no se requiere que el polinucleótido sea completamente complementario a la secuencia de bases continuas, siempre que la hibridación específica sea posible _ El polinucleótido tiene una identidad de no menos de 70 %, preferiblemente no menos de 80 %, más preferiblemente, no menos de 90 %, más preferiblemente aún, no menos de 95 %, Y lo más preferiblemente, no menos de 98 %, con respecto al polinucleótido que comprende una secuencia de bases continuas de al menos 15 bases de la secuencia de bases que se muestra en el n _ode iden!. de sec__ 1, o el polinucleótido complementario a esta _La identidad de la secuencia de bases se puede calcular por medio de una búsqueda de identidad, programa de alineación de secuencias, BLAST, FASTA, ClustalW o similares.
Dichos polinucleótidos se pueden preparar mediante un método habitual, por ejemplo, utilizando un sintetizador de nucleótidos disponible en el mercado, en función de la longitud de bases total de la secuencia de bases que se muestra en el n.o de ident. de sec.: 1. Los polinucleótidos también se pueden preparar mediante el método PCR, utilizando la longitud de bases total de la secuencia de bases que se muestra en el n.o de ident. de sec .. 1 como plantilla
El anticuerpo de la presente descripción no está particularmente limitado, siempre que reconozca un polipéplido que comprende la secuencia de aminoácidos que se muestra en el n.o de ident de sec.: 2_ El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal o un anticuerpo policlonal; o un fragmento de anticuerpo, tal como Fab, F(ab')2, Fab', scFv, diacuerpo, dsFv y un polipéplido que contiene CDR (siglas en inglés para (<región de determinación de complementariedad»). El anticuerpo se puede preparar utilizando como inmunógeno un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos que se muestra en el n.o de ident de sec.: 2 o puede ser un anticuerpo con unión a
antígeno para un polipéptido que comprende al menos 8 aminoácidos continuos, preferiblemente, al menos 15 aminoácido continuos y, más preferiblemente, al menos 20 aminoácido continuos, de una secuencia de aminoácidos que constituye un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos que se muestra en el n.o de ident. de sec.: 2. Dichos polipéptidos se pueden sintetizar comúnmente mediante un método conocido en función de la secuencia de aminoácidos que se muestra en el n.o de iden!. de sec.: 2 o una secuencia de bases que codifica para la secuencia de aminoácidos que se muestra en el n.o de ident. de sec .. 2. Los ejemplos de dichos métodos incluyen técnicas de sintesis quimica con un sintetizador de aminoácidos y técnicas de manipulación genética.
El anticuerpo se puede producir mediante un método habitual (p. ej., Current Protocols in Molecular Biology, Edit. Ausubel et al. (1987), Publish. John Wiley & Sonso Sections 11.12-11.13). Por ejemplo, cuando el anticuerpo de la presente invención es un anticuerpo policlonal, se puede obtener al inmunizar un animal de ensayo con el polipéptido mencionado anteriormente expresado en E. col; y purificado mediante un método habitual, o un polipéptido sintetizado para que tenga una secuencia de aminoácidos parcial del polipéptido mencionado anteriormente mediante un método habitual; y obtener el anticuerpo a partir del suero del animal inmunizado mediante un método habitual. Por ejemplo, cuando el anticuerpo de la presente invención es un anticuerpo monoclonal, se puede obtener al inmunizar un animal de ensayo con el polipéptido mencionado anteriormente expresado en E. eoli, etc. y purificado mediante un método habitual, o un polipéptido sintetizado para que tenga una secuencia de aminoácidos parcial del polipéptido mencionado anteriormente mediante un método habitual; fusionar la célula de bazo obtenida del animal de ensayo y una célula de mieloma para sintetizar una célula de hibridoma; y obtener el anticuerpo a partir de la célula de hibridoma.
Ejemplos
Los ejemplos a cootinuación se proporcionan para ilustrar la presente invención más detalladamente. Huelga decir que la presente invención no se limita a estos Ejemplos.
Ejemplo 1
Niveles de expresión de EGFR en pacientes con cáncer gástrico
Los pacientes con cáncer gástrico en estadio 11 a 111 (1059 pacientes) se dividieron en un grupo que solo se sometió a cirugía y un grupo de tratamiento con TS-1 tras la resección del tejido tumoral de cáncer gástrico. El TS-1 se administró al grupo de tratamiento con TS-1 a diario durante 4 semanas en una cantidad de 80 a 120 mg/día (en términos de tegafur, área superficial del cuerpo menor que 1,25 m2. 80 mg/día; área superficial del cuerpo no menor que 1,25 m2 a menOf que 1,5 m2. 100 mgldía; área superficial del cuerpo no menor que 1,5 m2. 120 mgldía) y posteriormente no se administró durante 2 semanas. Estas 6 semanas se consideraron como un ciclo. Este ciclo se repitió durante 1 año después de la cirugía
De 753 pacientes entre todos los pacientes, se prepararon con éxito muestras patológicas embebidas en parafina y fijadas en formalina a partir del tejido tumoral de cáncer gástrico extraído quirurgicamente. A partir de las muestras patológicas embebidas en parafina, se midieron los niveles de expresión de la proteína EGFR mediante el método IHC y se midieron los niveles de expresión de ARNm de EGFR mediante el método PCR TaqMan. La figura 1 muestra la puntuación de EGFR en IHC y la cantidad de pacientes. La figura 2 muestra la puntuación de EGFR en IHC y el nivel de expresión de ARNm de EGFR (EGFRlACTB, valor transformado por log2)
A continuación, en función de las puntuaciones de EGFR en IHC (0, 1+, 2+, 3+), se definió 1+ como el valor de corte. Los pacientes con la puntuación (O, 1 +) se clasificaron como un grupo de expresión de EGFR baja (526 pacientes) y los pacientes con la puntuación (2+, 3+) se clasificaron como un grupo de expresión de EGFR elevada (227 pacientes). El análisis de supervivencia se llevó a cabo utilizando la supervivencia total en cada grupo. La figura 3 muestra las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier en el grupo con expresión de EGFR elevada y el grupo con expresión de EGFR baja
Una prueba de rango logarítmico que se llevó a cabo para la supervivencia total en el grupo con expresión de EGFR elevada y el grupo con expresión de EGFR baja relevó que el valor p fue significativo, es decir, 0,0142. En el análisis a una variable utilizando un modelo de riesgos de Cox, la relación de riesgo entre el grupo con expresión de EGFR elevada y el grupo con expresión de EGFR baja fue de 1,37, lo que indica que el grupo de expresión de EGFR elevada tuvo un pronóstico significativamente malo en comparación con el del grupo con expresión de EGFR baja. El EGFR también fue un factor de pronóstico malo independiente en el análisis a múltiples variables ajustado para el sexo, edad, estadio y clasificación TNM (siglas para «tumor, nodos, metástasis»). Independientemente del grupo de expresión de EGFR elevada o el grupo de expresión de EGFR baja, tanto la supervivencia total como la
supervivencia libre de recidiva se prolongaron significativamente en el grupo de tratamiento con TS-1 en comparación con aquellos en el grupo que solo se sometió a cirugia
Los resultados anteriores demostraron que, aunque la quimioterapia utilizando TS-1 es clínicamente útil para pacientes con cáncer gástrico independientemente de la expresión de EGFR, la quimioterapia exhibe un efecto terapéutico altamente superior, en particular, en pacientes con cáncer gástrico con niveles de expresión de EGFR bajos.
Ejemplo 2
A continuación, se llevó a cabo un ensayo de eficacia in vivo en una variedad de cáncer gástrico humano implantado subcutáneamente en ratones lampiños para verificar la utilidad de la nueva poliquimioterapia para el cáncer gástrico. Los tumores de SC-4 derivados de cáncer gástrico humano se implantaron subcutáneamente en ratones lampiños mediante un método habitual. El TS-1 se administró por via oral a diario desde el dia 1 al dia 14 en tres dosis diferentes a una relación común de 1,2 a partir de 10 mglkgfdía (10,8,3 Y 6,9). El cetuximab se administró por vía intraperitoneal a una dosis de 20 mgfkg el dia 1, dia 4, dia 8 y dia 11. Además, ambos fármacos se utilizaron en combinación a las mismas dosis, vias de administración y regimenes de administración que cuando cada fármaco se utilizó solo. Se midieron a diario el eje mayor y el eje menor de cada tumor con un compás vernier digital para calcular el volumen del tumor. Al mismo tiempo, se midió el peso corporal como indicador de efectos secundarios Se calculó la relación de reducción entre el volumen del tumor de cada grupo tratado con fármaco y el volumen del tumor del grupo testigo no tratado con fármaco (volumen de tumor relativo, VTR) y se consideró como la eficacia in vivo.
El nivel de expresión de EGFR en la variedad SC-4 derivada de cáncer gástrico humano se midió mediante el método PCR TaqMan. La medición confirmó que el valor fue de 1,66 (EGFRJACTB, valor transformado por log2) y que SC-4 es una variedad con expresión de EGFR muy elevada que corresponde a una puntuación de IHC no menor que 2+. Además, el nivel de expresión de la proteina EGFR en SC-4 se midió mediante el método de tinción inmunohistoquímica (método IHC). La medición utilizando el método IHC se llevó a cabo al retirar la parafina de secciones delgadas embebidas en parafina fijadas en Camoy de SC-4, bloquear la peroxidasa endógena con Dako Real Peroxidase-Blocking Solution, llevar a cabo una reacción con anticuerpo primario (anticuerpo monoclonal de ratón anti-EGFR humano (clon n.o 2-18C9; producido por Dako», llevar a cabo una reacción con un anticuerpo secundario utilizando un reactivo polimérico (polímero etiquetado con HRP; producido por Dako) y desarrollar color con un sustrato cromógeno (tetraclorhidrato de 3 3'-diaminobencidina + cromógeno; producido por Dako). La figura 4 muestra los resultados. El método IHC también confirmó que SC-4 es una variedad con expresión de EGFR muy elevada que corresponde a una puntuación de IHC no menor que 2+
El efecto inhibidor del crecimiento tumoral fue de 39 % en la administración de TS-1 solo a 10 mg/kg/día y 21 % en la administración de cetuximab solo. Por otro lado, se confirmó que el uso combinado de estos fármacos potencia el efecto inhibidor del crecimiento tumoral, es decir, 48 %. La eficacia de cada fármaco solo y la eficacia del uso combinado se evaluaron estadisticamente de acuerdo con el procedimiento de ensayo intersección-unión (IUT, por sus siglas en inglés) y se confirmó la significancia del uso combinado. De forma similar, la significancía del efecto del uso combinado de TS-1 a 6,9 mgfkg/día y cetuximab a 20 mg/kg/día también se confirmó mediante el procedimiento IUT: 28 % en la administración de TS-1 a 6,9 mgfkg/dia y 36 % en el uso combinado con cetuximab a 20 mgfkg/dia El examen de los efectos secundarios utilizando el peso corporal como indicador exhibió que la reducción del peso corporal en el grupo con la combinación de cetuximab y TS-1 estuvo por debajo del 16%, que está dentro del intervalo admisible. La figura 5 es una gráfica que muestra el cambio en el volumen tumoral por dia. La figura 6 es una gráfica de VTR el dia 15, el último dia de determinación del efecto, con los resultados de la prueba IUT según el procedimiento IUT.
Ejemplo 3
A continuación, se llevó a cabo un ensayo de eficacia in vivo en la variedad de cáncer gástrico humano SC-2 implantado subcutáneamente en ratones lampiños para verificar la reproducibilidad de los resultados obtenidos utilizando la variedad de cáncer gástrico SC-4. Los tumores de SC-2 derivados de cáncer gástrico humano se implantaron subcutáneamente en ratones lampiños mediante un método habitual. El TS-1 se administró por vía oral a diario desde el dia 1 al dia 14 en tres dosis diferentes a una relación común de 1,2 a partir de 10 mgfkg/dia (10, 8,3 Y 6,9). El cetuximab se administró por via intraperitoneal a una dosis de 20 mgfkg el dia 1, dia 4, dia 8 y dia 11 Además, ambos fármacos se utilizaron en combinación a las mismas dosis, vias de administración y regimenes de administración que cuando cada fármaco se utilizó solo. Se midieron a diario el eje mayor y el eje menor de cada tumor con un compás vernier digital para calcular el volumen del tumor. Al mismo tiempo, se midió el peso corporal como indicador de efectos secundarios. Se calculó la relación de reducción entre el volumen del tumor de cada grupo tratado con fármaco y el volumen del tumor del grupo testigo no tratado con fármaco (volumen de tumor relativo, VTR) y se consideró como la eficacia in vivo.
El nivel de expresión de EGFR en la variedad SC-2 derivada de cáncer gástrico humano se midió mediante el método PCR TaqMan. La medición confirmó que el valor fue de 0,93 (EGFRlACTB, valor transformado por log2) y que SC-2 es una variedad con expresión de EGFR muy elevada que corresponde a una puntuación de IHe no menor que 2+. Además, como en el Ejemplo 2, se midió el nivel de expresión de la proteína EGFR mediante el método IHC. La medición confirmó que SC-2 es una variedad con expresión de EGFR muy elevada que corresponde a una puntuación de IHe no menor que 2+ (Figura 7)
El efecto inhibidor del crecimiento tumoral fue de 25 % en la administración de TS-1 solo a 10 mg/kg/dia y 20 % en la administración de cetuximab solo. Por otro lado, se confirmó que el uso combinado de estos fármacos potencia el efecto inhibidor del crecimiento tumoral, es decir, 36 %_ La eficacia de cada fármaco solo y la eficacia del uso combinado se evaluaron estadisticamente de acuerdo con el procedimiento de ensayo intersección-unión (IUT, por sus siglas en inglés) y se confirmó la significancia del uso combinado. El examen de los efectos secundarios utilizando el peso corporal como indicador exhibió que la reducción del peso corporal en el grupo con la combinación de cetuximab y TS-1 estuvo por debajo del 8 %, que está dentro del intervalo admisible_La figura 8 es una gráfica que muestra el cambio en el volumen tumoral por día. La figura 9 es una gráfica de VTR el día 15, el último día de determinación del efecto, con los resultados de la prueba IUT según el procedimiento IUT.
Se confirmó un efecto significativo del uso combinado en SC-2 y SC-4 con expresión de EGFR muy elevada. Esto indica que la quimioterapia utilizando TS-1 en combinación con cetuximab es útil para pacientes con cáncer gástrico con niveles de expresión de EGFR elevados
Los resultados anteriores hallaron que EGFR es un factor de pronóstico malo en la quimioterapia con una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico para pacientes con cáncer gástrico Además, se confirmó un efecto significativo del uso combinado de cetuximab y TS-1 en las variedades de cáncer gástrico con expresión de EGFR muy elevado, lo que indica que es posible ofrecer terapia individualizada para el cáncer gástrico que utiliza EGFR como biomarcador y que comprenden una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico
LISTADO DE SECUENCIAS
<120> Método para seleccionar un abordaje de tratamiento contra un tipo de cáncer gástrico con expresión elevada de EGFR utilizando un fármaco que comprende tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico
<140> EP 12 785 253.1
< 141> 2012-05-15
< 151> 2011-05-16
<160> 2
- <
- 212> AON
- <
- 213> Horno sapiens
<220>
< 221> CDS
< 222> (247) __(3879)
<400> 1 ccccggcqca qcqcqqccqc agcaqcctcc gccccccgca cgqtgtqaqc gcccgacqcg 60 qccqaqqcqq cC9qagtccc ga9cta9ccc cqqcgqccgc cqcc9cccaq accqqacqac 120 aqqccacctc qtcqgcgtcc qcccqagtcc ccqcctcqcc qccaacqcca caaccaccqc 180 qcacqqcccc ct9actccqt ccaqtattqa tcqgqllqagc cggllgcgagc tcttcgggga 240
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qtt cee aaa agg ccc gct gge tct gtg cag aat cet qte tat cac 3519 Val Pro Lys Arg Pro Ala Gly Ser Val Gl n Asn Pro Val Tyr Bis U OO 1105 1110
aat caq cct ctq aae cee qcq ecc aqc aqa 'lae cea cae tac eaq 3624 A!IIn GI n Peo 1.f'I" Asn Pro Ala Pro Sf'le Arg Asp Pro Hia Tye Gln 1115 1120 1125
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<210> 2
< 211> 1210
< 212> PRT 5 < 213> Horno sapiens
<400> 2
Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Le~ Le~ Ala Leu Le~ Ala 1 5 10 15
Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arq Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln
20 25 30
Gly Thr Ser Aso Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp Hia Phe
35 40 45
Leu Ser Leu Glo Arq Het Phe Aso Aso Cys Gl u Val Val Leu Gly Asn 50 55 60
Leu Glu Ile Thr Tyr val Glo Arg Aso Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys U 7' 75 8'
Thr 11e Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Aso Thr Val 85 90 95
Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arq Gly Asn Met Tyr 100 105 110
Tyr Glu Aso Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Aso 115 120 125
Lys Thr Gly LAu Lys Glu L8u Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu 118 Leu 130 135 140
Bis Gly Ala Val Arg Phe Ser Aso Aso Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu 145 150 155 160
Ser l1e Gln Trp Arg Aep l1e val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met 165 110 115
Ser Met Aep Phe Glo Aan His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro 180 185 190
Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cya Trp GLy Ala Gly Glu Glu Asn Cya Gln 195 200 205
Lys Leu Thr Lys I1e Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly ArQ Cys Arg 210 215 220
Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cy8 ais ASO Gln Cys Ala Ala Gly Cy8 225 230 235 240
Thr Gly Pro A~ Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Acq Asp 245 250 255
GLu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys PrQ Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro 260 265 270
Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Aso Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly 275 280 285
Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arq Asn Tyr Val Val Thr Asp His 290 295 300
Gly Ser Cys Val Arq ~a Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu 305 310 315 320
Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys GLu Gly Pro Cys Arg Lys Val 325 330 335
Cys Asn Gly Zle Gly Zle Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 340 345 350
Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 355 360 365
Leu Mis Ile Leu Pro Val Ala Phe Arq Gly Asp Ser Phe Thr Bis Thr 370 315 380
Pro Pro LRu Asp Pro Gtn Glu L@u Asp rle Leu Lys Thr Val Lys Glu 385 390 395 400
Ila Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp pro Glu Asn Arq Thr Asp 405 410 415
Leu His Ala ph8 Glu Aso Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arq Thr Lys Glo 420 425 430
His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Len 435 440 445
GLy Leu Arq Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 450 455 460
Gly Asn Lys Aso Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Ly s Lys Leu 465 ~70 475 480
Phe Gly Thr Ser Gly Gto Lys Thr Ly. Ila Ila Ser Aso Arq Gly Glu 485 490 495
Aso Ser Cys Lys Ala Tnr Gly Gto Val Cys Mis Ala Leu Cys Ser Pro 500 505 510
GLu Gly Cys Trp Gly Pro alu Pro Arq Asp Cys Val Ser Cys Arq As n 515 520 525
Val Ser Arq Gly Arq Glu Cys Val Asp Lys Cys Aso Leu Leu Glu Gly 530 535 540
Glu Pro Arq Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 545 550 555 560
GLu Cys Léu Pro Gln Ala Mat Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arq Gly Pro 565 570 575
Asp Asn Cys Ile Gln Cys ~a His Tyr Ile Asp Gly Pro Bis Cys Val 580 585 590
Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Het Gly Glu As n ~n Thr Leu Val Trp 595 600 605
Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His VaL Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 610 615 620
Thr Tye Gly Cya Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Aso Gly 625 630 635 640
Pro Lys rle Pro Ser rle Ala Thr Gly Het Val Gly Ala Leu !.eu Leu
645 650 655
Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arq Arq Arq His 660 665 670
Ile Val Arq Lys Arq 'Ihr Leu Arq Arg Leu Leu Gln Giu Arq Giu !.eu 615 680 685
Val Giu Pro Leu Thr Pro Ser Gly GIu Ala Pro Aso Glo Ala !.eu Leu 690 695 700
Arq Ile !.eu Lys Glu 'Ihr Giu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser 705 710 715 120
Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro GIu Gly Giu 125 730 135
Lys val Lys Ile Pro val Ala Ile Lys Glu !.eu Arq Glu Ala Thr Ser
740 745 750
Pro Lys Ala Asn Lys Glu ¡le Leu Asp Glu Ala Tyr Val Het Ala Ser
755 76Q 765
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Thr Val Gln Leu Ile 'Ihr Gln Leu Met pro Phe Gly Cys !.eu Leu Asp 785 790 795 800
Tyr val Arq Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn 805 810 815
Trp Cys Val Gln Ile Ala ~ys Gly Net Asn Tyr Leu Glu Asp Arq Arg 820 825 830
Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arq Asn Val Leu Val Lys Thr Pro 835 8<10 8<15
Gln His Val Lys Ila ~hr Asp Pha Gly Leu ~a Lys Leu Leu Gly Ala 850 855 860
Glu Glu Lys Glu Tyr Bis Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp
••5 870 875 880
Met Al a Leu Glu Se~ l1a Leu Bis ArQ 1 le Tyr Thr 81.8 Gln Ser Asp 885 890 895
Val Trp Ser Tye Gly Val Thr VAL Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 900 905 9tO
Lys Pro Tye Asp Gly I1e Pro Ala Ser Glu I1e Ser Ser I1e Leu Glu 915 920 925
Lys Gly Glu Acq Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys The I1e Asp Val Tyr
930 935 940
Met Ile Met Val Lys Cy$ Trp Met Ile ASP ~a Asp Ser ArQ Pro Lys 945 950 955 960
Phe Arq Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arq Asp Pro Gln
965 970 975
Arg Tye Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arq Met His Leu Pro Ser Pro 980 985 990
Thr Asp Ser Asn Phe Tye Arq Ala Leu Met ASp Glu Glu Asp Met Asp 995 1000 1005
ASp Val Val Asp Ala. Asp Glu Tye 1.Gu tta Pro Gln Gln Gly Phe 1010 1015 1020
Phe Ser Ser Pro Ser The Ser Arq The Pro Leu Leu Ser Ser Leu 1025 1030 1035
Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser The Val Ala Cys He Asp Arq Asn
1040 1045 1050
Gly Leu G1n Ser Cys Pro He Lys G1u Asp Ser Phe Leu G1n Are¡ 1055 1060 1065
Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr G1u Aop Ser I1e Asp 1010 1075 1080
A.p Thr Phe Lo;¡u Pro Vil1 Pro G1u Tyr Ile Asn Gln Ser Vill Pro 1085 1090 1095
Ly. Ar. PrQ Ala G1y Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln 1100 1105 1110
Pro Leu ~sn Pro Ala Pro Ser Arq Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro 1115 1120 1125
His Ser Thr Ala Val Gly Aon Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln 1130 1135 1140
Pro Thr Cys val Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro A1& His Trp Ala 1145 1150 1155
Gln Lys Gly Ser His Gln ne Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln 1160 1165 1170
Gln "P Phe Phe Pro Lys Glu Ala Ly~ Pro Asn Gly Ile Phe Lys 1175 1180 1185
Gly Ser Thr Ala Glu Asn Al. Glu Tyr Leu Arq V.l Ala Pro Gln 1190 1195 1200
Ser Ser Glu Phe Ile Gly Al. 1205 1210
Claims (5)
- REIVINDICACIONES
- 1. Un método para predecir un efecto terapéutico de la quimioterapia con una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico en un paciente con cáncer gástrico, el método comprende las etapas de"
- S
- (1) medir un nivel de expresión de EGFR contenido en una muestra biológica obtenida del paciente;
- (2) comparar el nivel de expresión de EGFR obtenido correspondiente; y
- en la etapa (1) con un valor de corte predeterminado
- 10
- (3) predecir que es probable que el paciente responda de forma suficiente a la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con un inhibidor de EGFR, cuando la comparación en la etapa (2) revela que el nivel de expresión de EGFR es mayor que el valor de corte y predecir que es probable que el paciente responda de forma suficiente a la quimioterapia en la que la combinación de fánnacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza sola, cuando la comparación en la etapa (2) revela que el nivel de expresión de EGFR no es mayor que el valor de corte,
- 15
- en donde el nivel de expresión de la proteína EGFR se mide mediante el método IHe y el valor de corte del nivel de expresión de la proteína EGFR es 1 +.
-
- 2. El método de la reivindicación 1, en el que la relac ión molar entre los ingredientes activos respectivos en la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico es tegafur:gimeracilo:oteracilo potásico ::: 1 :0,4:1
-
- 3. El método de la reivindicación 1 o 2, en el que el inhibidor de EGFR es cetuximab
- 20
- 4. El método de una cualquiera de posoperatoria adyuvante. las reivindicaciones 1 a 3, en el que la quimioterapia es quimioterapia
- 25
- 5. Un agente antitumoral que comprende una combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico y un inhibidor de EGFR para uso en el tratamiento de un paciente con cáncer gástrico que se predijo, según el método de una cualquiera de las reivind icaciones 1 a 4, que es probable que responda de forma suficiente a la quimioterapia en la que la combinación de fánnacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza en combinación con el inhibidOf de EGFR
-
- 6. El agente antitumoral de la reivindicación 5 para el uso de la reivindicación 5, en el que la relación molar entre los ingredientes activos respectivos en la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico es tegafur:gimeracilo:oteracilo potásico = 1:0,4:1.
- 30
- 7. El agente antitumoral de la reivindicación 5 o 6 para el uso de la reivindicación 5 o 6, en el que el inhibidor de EGFR es cetuximab
- 35
- 8. Un agente antitumoral que comprende una combinación de farmacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico para uso en el tratamiento de un paciente con cáncer gástrico que se predijo, según el método de una cualquiera de las reivind icaciones 1 a 4, que es probable que responda de fonna suficiente a la quimioterapia en la que la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico se utiliza sola.
-
- 9. El agente antitumoral de la reivindicación 8 para el uso de la reivind icación 8, en el que la relación molar entre los ingredientes activos respectivos en la combinación de fármacos que contiene tegafur, gimeracilo y oteracilo potásico es tegafur:gimeracilo:oteracilo potasico = 1 :0,4:1
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