ES2642063T3

ES2642063T3 - Sistema terapéutico transdérmico que contiene cuerpos huecos alargados

Info

Publication number: ES2642063T3
Application number: ES08785584.7T
Authority: ES
Inventors: Stephan Maier
Original assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Current assignee: LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date: 2007-08-29
Filing date: 2008-08-16
Publication date: 2017-11-15
Anticipated expiration: 2028-08-16
Also published as: US20100303892A1; EP2192895B1; JP5389806B2; WO2009030351A3; EP2192895A2; DE102007041557B4; US9149442B2; JP2010536898A; DE102007041557A1; WO2009030351A2

Description

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DESCRIPCION

Sistema terapeutico transdermico que contiene cuerpos huecos alargados

La presente invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico (STT) para administrar a la piel una sustancia activa o varias sustancias activas o respectivamente una de sus sales terapeuticamente activas, estando incorporados en el STT cuerpos huecos alargados que tienen un medio de relleno o varios medios de relleno. Se refiere ademas a la preparacion y uso de tales sistemas.

Las fibras huecas rellenas se utilizan como lubricante de emergencia en herramientas de corte o de rectificado o, por la liberacion de adhesivos lfquidos, para eliminar fisuras capilares en plasticos. Ahora es tecnicamente posible ajustar las propiedades ffsicas de cuerpos huecos alargados a la finalidad de uso espedfica. El abanico abarca aqm, por ejemplo, desde fragiles como el vidrio hasta flexibles con la elasticidad del caucho, desde estancos a los gases hasta muy permeables. Asimismo, el diametro externo de cuerpos huecos alargados puede medir desde menos de 10 nm (nanotubulos) hasta varios centenares de micrometros (fibras huecas).

En el estado de la tecnica ya se utilizan fibras huecas en sistemas STT. Asf, el documento EP 0 227 836 A1 describe un preparado farmaceutico que comprende una capa adhesiva por contacto, con fibras huecas que tienen poros dispuestos radialmente. Aqrn, o bien las sustancias activas pueden estar insertadas en las propias fibras huecas, o bien las fibras huecas pueden estar vadas y la sustancia activa atraviesa por difusion una capa de fibras huecas para llegar a la superficie de la piel. En esta aplicacion se utilizan las fibras huecas con la funcion de una membrana reguladora, o bien originan un suministro lento y controlado de la sustancia activa.

El documento JP 2004-168734 describe un parche de nicotina para suministrar nicotina, donde se utilizan fibras huecas que tienen poros abiertos, llenas de una mezcla de nicotina y una sustancia de bajo peso molecular. De este modo se retarda el suministro de farmaco desde el STT.

En el documento EP 0 413 034 A1 se emplea, como capa de respaldo no oclusiva de un STT, una combinacion a modo de tejido de fibras huecas con poros abiertos, con el fin de mantener reducida la acumulacion de humedad en el STT que se origina por la perdida hfdrica transepidermica, y asf mejorar la estabilidad del sistema durante el tiempo que se lleva puesto.

El documento WO 2005/016320 A describe un sistema terapeutico dermico o transdermico que contiene una lamina cubriente con efecto de barrera frente a gases, aromas y sustancias facilmente volatiles, que se caracteriza por que la lamina cubriente se compone de al menos una capa de soporte y una capa a base de un polfmero hfbrido inorganico-organico (Ormocer).

El documento DE19958554 A1 describe el uso de disolventes fisiologicamente aceptables, adecuados, que mejoran la carga de adhesivos de silicona con sustancias activas disueltas de polaridad media y, portanto, amplfan el ambito de aplicacion de adhesivos de silicona y sistemas de microdeposito.

Era mision de la presente invencion proporcionar un sistema terapeutico transdermico (STT) que, gracias a su estructura simple, garantice que se pueda almacenar el STT de forma segura y no se produzca ya durante el almacenamiento una inactivacion o activacion del sistema. Por otra parte, la invencion debena permitir en cualquier momento (antes, despues o durante la aplicacion) activar o desactivar el sistema -dependiendo del modo de realizacion- de manera deliberada (activamente) o automatica (pasivamente).

Esta mision se logra de una manera sobresaliente mediante un STT segun la reivindicacion 1. Por aportacion de energfa de radiacion u otra energfa se provoca una alteracion de la estructura de los cuerpos huecos a causa de la cual se liberan de los cuerpos huecos el medio de relleno o los medios de relleno. La energfa puede aportarse como energfa mecanica, termica, electrica, magnetica, electromagnetica o qrnmica. Esto depende de las propiedades respectivas de los cuerpos huecos. Preferiblemente, la energfa se aporta en forma de presion, calor, radiacion, corriente o sonido.

Por ejemplo, mediante flexion, estiramiento, expansion, torsion o plegadura se exponen cuerpos huecos fragiles a una carga mecanica, a causa de la cual se deforman de manera irreversible. Al romper o hacer estallar la estructura de los cuerpos huecos del STT, se liberan de los cuerpos huecos alargados el medio de relleno o varios medios de relleno y -dependiendo del modo de realizacion previsto- pueden reaccionar de distinta manera. El grado de solicitacion mecanica y, con ello, el inicio de la rotura o estallamiento de los tubulos huecos depende de la aplicacion respectiva y del material de los tubulos huecos. Es posible asf, por ejemplo, plegar activamente un STT antes de su uso, para activarlo. En otro modo de realizacion, en caso de que se quite el STT de la piel, al menos se produce automaticamente una flexion tan intensa que los tubulos huecos utilizados en correspondencia a esta aplicacion se rompen, y el medio de relleno liberado, por ejemplo la sustancia activa no gastada, se inactiva. Conforme a la norma DIN EN 28510, las fibras huecas se rompen cuando se desprende el STT, por ejemplo de la piel o de un sustrato, con un angulo de 180°, preferiblemente >90°. Tambien durante el uso sobre la piel se puede producir una rotura (sensible a la presion) y por lo tanto la activacion, por presion sobre el STT con un dedo u otro objeto.

En el caso de tubulos huecos flexibles, el principio arriba descrito no funciona. No obstante, se pueden utilizar otras

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formas de energfa, por ejemplo sonido, calor, radiacion o similares, como agentes eficaces para romper, hacer estallar, desintegrar o perforar los cuerpos huecos. En un modo de realizacion preferido, se introduce en los cuerpos huecos un agente adicional, que se expande por la entrada de calor al STT y con ello hace estallar los cuerpos huecos. En otro modo de realizacion preferido los cuerpos huecos, debido a sus propiedades materiales, se desintegran o se perforan a temperaturas superiores a la temperatura corporal. Asimismo, se prefiere una combinacion de tubulos huecos fragiles y flexibles con distintas propiedades materiales. De esta manera, las sustancias activas contenidas en los cuerpos huecos pueden activarse, por ejemplo, en momentos definidos.

En un modo de realizacion preferido, el material de relleno comprende al menos una sustancia activa, y la liberacion de la sustancia activa o las sustancias activas tiene lugar por rotura, desintegracion o perforacion de los cuerpos huecos. De la separacion, mediante los tubulos huecos, de sustancias activas y/o sustancias auxiliares en la matriz se originan muchas ventajas que se explican con mayor detalle a continuacion por medio de ejemplos de aplicacion, sin limitar con ello la invencion. Estos ejemplos sirven solamente para explicar la invencion.

Los sistemas terapeuticos (STT) son basicamente conocidos para el tecnico. Habitualmente, un STT comprende una capa de respaldo impermeable a sustancias activas, una o varias capas que contienen sustancia activa, opcionalmente una membrana que regula la liberacion de sustancia activa, y una capa protectora desprendible. Si existe una capa de matriz como capa que contiene sustancia activa, puede estar conformada autoadhesivamente o estar dotada adicionalmente de una capa de adhesivo por contacto en el lado orientado hacia la piel. En el caso de un deposito de sustancia activa, el medio de relleno puede presentarse como disolucion, suspension, gel o dispersion en una matriz solida de polfmero. Despues se intercala entre la piel y el deposito de sustancia activa una membrana reguladora de la liberacion de sustancia activa, estando la membrana provista a su vez de una capa de adhesivo por contacto en el lado orientado hacia la piel, para fijarla a la piel. Tambien son adecuados los sistemas de microdeposito, que contienen la sustancia activa en forma microencapsulada. La capa que contiene sustancia activa en el sentido de la invencion comprende al menos una o varias sustancias activas y los cuerpos huecos alargados con medio de relleno, pudiendo encontrarse la o las sustancias activas tanto dentro como fuera de los cuerpos huecos. El medio de relleno se presenta en forma gaseosa, lfquida, semisolida o solida. El sistema puede presentarse como un sistema de multiples capas, pudiendo estar presentes en las distintas capas las mismas o distintas sustancias activas, y tambien en distintas concentraciones. Conforme a la invencion se prefieren parches de sustancia activa, siendo los STT resultantes, despues de aplicados sobre la piel, transparentes o al menos translucidos (es decir, diafanos).

La capa de respaldo debe ser impermeable a la sustancia activa contenida en el STT, a fin de impedir la fuga no deseada de la sustancia activa. Como capa de respaldo son particularmente adecuados poliesteres, por ejemplo preferiblemente poli(tereftalato de etileno) (PET) y poli(tereftalato de butileno), que se distinguen por una especial resistencia. Aparte de ellos, son adecuados practicamente cualesquiera otros plasticos compatibles, por ejemplo poli(cloruro de vinilo), etileno-acetato de vinilo, acetato de vinilo, polietileno, polipropileno, derivados de celulosa o combinaciones de distintas laminas. Se emplean frecuentemente estratificados compuestos de aluminio y materiales sinteticos tales como poli(tereftalato de etileno). La ventaja de estos estratificados compuestos reside en que las laminas de aluminio se pueden producir economicamente y son impermeables frente a casi todas las sustancias activas farmaceuticas. Ademas, las laminas de aluminio son opacas, lo que, especialmente en caso de sustancias activas fotosensibles, ofrece la ventaja de una proteccion fiable frente a la luz.

Como membrana reguladora se pueden utilizar laminas de polfmero microporosas, preparadas con tamano de poro definido, a base de polietileno, polipropileno, poliuretano, copolfmeros de etileno y acetato de vinilo (EVA), y siliconas. Estas laminas de polfmero son adecuadas siempre que sean resistentes frente a las sustancias contenidas en el preparado de sustancia activa.

Como adhesivo por contacto son adecuadas sustancias altamente viscosas, que se adhieren tras una breve ligera presion sobre la piel, es decir, los denominados adhesivos sensibles a la presion (ASP) de contacto. Poseen elevadas fuerzas de cohesion y de adhesion. Se utilizan adhesivos por contacto a base de poli(met)acrilatos, a base de poliisobutilenos y a base de siliconas. La capa adhesiva por contacto puede contener sustancia activa o bien estar libre de sustancia activa. En el sentido de la invencion, la capa adhesiva por contacto puede ser la capa que contiene sustancia activa, y por lo tanto comprender tambien los cuerpos huecos alargados. Por lo tanto, la sustancia activa o las sustancias activas pueden estar presentes solamente en la capa o bien solamente en los cuerpos huecos alargados. No obstante, las sustancias activas pueden estar tambien tanto en la capa como en los cuerpos huecos alargados.

La capa de adhesivo por contacto y/o la capa o capas de deposito o de matriz opcionalmente presentes, del STT segun la invencion, pueden comprender un material que se selecciona del grupo consistente en polfmeros adhesivos por contacto a base de acido acnlico y/o acido metacnlico y sus esteres, poliacrilatos, isobutileno, poli(acetato de vinilo), etileno-acetato de vinilo, cauchos naturales y/o sinteticos, por ejemplo caucho de acrilonitrilo-butadieno, caucho butflico o caucho de neopreno, copolfmeros de estireno-dieno, tales como copolfmeros de bloques de estireno-butadieno y adhesivos de fusion en caliente, o que se prepara a base de polfmeros de silicona adhesivos por contacto o polisiloxanos.

Los poliacrilatos se preparan generalmente por polimerizacion de diversos monomeros (al menos un monomero del

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grupo que comprende acido acnlico, acido metacnlico, esteres de acido acnlico y esteres de acido metacnlico), y en particular a partir de sus mezclas. Como disolventes en la polimerizacion para preparar un poliacrilato adecuado se utilizan preferiblemente disolventes organicos, y en algunos casos tambien agua. Dependiendo de la estructura de los monomeros empleados en la polimerizacion se obtienen poliacrilatos que pueden contener grupos funcionales. Estan muy extendidos los poliacrilatos con grupos OH (grupos hidroxilo) y los que tienen grupos COOH (grupos carboxilo) como grupos funcionales.

Como polfmeros siliconicos adecuados se utilizan siliconas, polisiloxanos o siliconas que pueden ser ellos mismos adhesivos por contacto. Se entienden por adhesivos por contacto siliconicos, por ejemplo, adhesivos por contacto basados en una estructura de polidimetilsiloxano o de polidimetildifenilsiloxano. Son adecuados, en particular, adhesivos por contacto siliconicos disponibles comercialmente, por ejemplo BIO-PSA de Dow Corning Corporation.

La capa protectora sirve para proteger durante el almacenamiento la capa de adhesivo por contacto, del lado del parche orientado hacia la piel, y se quita poco antes de la aplicacion. Se trata por lo general de laminas equipadas antiadherentemente, por ejemplo laminas de poliester, a base de poli(tereftalato de etileno) (PET), siliconadas por una cara.

Entran en consideracion como sustancias activas todas las sustancias activas que son adecuadas para la administracion transdermica o topica. Se entienden con ello, en el sentido de la invencion, sustancias qmmicas, farmacos, perfumes, feromonas. La sustancia activa o las sustancias activas tambien pueden estar presentes en forma de sus sales farmacologicamente activas, o como profarmaco. Se entiende por profarmaco una sustancia que, sin metabolizacion, tiene nula o escasa actividad farmacologica, y solo se transforma en una sustancia activa cuando se metaboliza en el organismo.

En un modo de realizacion particular, las sustancias activas sensibles y/o facilmente volatiles se encuentran en los cuerpos huecos alargados. Con esto se evita, o al menos se limita considerablemente, el riesgo de perdida de sustancia activa antes de la administracion, a causa de procesos de difusion. Como se ha descrito antes, las sustancias activas pueden estar presentes en distintas capas, estando incluidos en al menos una de las capas los cuerpos huecos alargados. La sustancia activa es, preferiblemente, una sustancia activa del grupo de los analgesicos tales como, por ejemplo, narcoticos. Se mencionaran preferiblemente derivados de morfina, heroma y buprenorfina, o fentanilo, sufentanilo y alfentanilo o sus derivados. Tambien se utilizan preferiblemente sustancias activas sensibles y/o facilmente volatiles, por ejemplo nicotina, nitroglicerina, acido salidlico, escopolamina, benzatropina, bupropion, ciclopentamina, dapsaicina, fenfluramina, fentanilo, ciclopentamina, efedrina, selegilina, sufentanilo, oxibutinina, rasagilina, mecamilamina, memantina, salicilato de metilo, venlafaxina y otros.

Junto a la sustancia activa o las sustancias activas y los cuerpos huecos alargados, la capa que contiene sustancia activa puede contener adicionalmente otras sustancias auxiliares tales como plastificantes, agentes de pegajosidad, inductores de disolucion, estabilizantes, cargas, veldculos, aceleradores de la permeacion, como, por ejemplo, alcoholes grasos, esteres de acido graso de poliol, polialcoholes, azonas, alquilmetilsulfoxidos, pirrolidona, tensioactivos no ionicos, tensioactivos anionicos, tensioactivos cationicos, terpenos, que son basicamente conocidos para el tecnico. Otras sustancias auxiliares preferidas de la presente invencion son, por ejemplo, aceite de silicona, esteres de glicerol de acidos resmicos hidrogenados, esteres de resina de alcohol hidroabietico, esteres de resina de acido hidroabietico, esteres medicos hidrogenados de resinas de trementina, esteres de resinas de trementina parcialmente hidrogenadas, esteres de resinas de trementina, resina de colofonia, resina fenolica, resina alquilfenolica, resina de petroleo, resina de xileno. Como alternativa tambien se pueden emplear, ademas, antioxidantes tales como tocoferoles, butilhidroxianisol (BHA), esteres de acido galico, butilhidroxitolueno (BHT), palmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, para estabilizar o minimizar la degradacion de la sustancia activa durante el almacenamiento. El preparado de sustancia activa puede contener adicionalmente sustancias auxiliares acrecentadoras de la viscosidad que no tengan ninguna funcion reguladora de la liberacion. Preferiblemente, la sustancia auxiliar acrecentadora de la viscosidad se selecciona del grupo consistente en dioxido de silicio finamente disperso, por ejemplo Aerosil R 974®, oxidos metalicos, oxido de titanio, oxido de zinc, silicato, silicato de aluminio, silicato de magnesio, talco, estearato, estearato de zinc, polietileno, poliestireno, polivinilpirrolidona insoluble, poli(acidos acnlicos), por ejemplo Carbopol 934P®, aceites minerales, ceras de lana y polietilenglicoles de alto peso molecular. Un ejemplo de polietilenglicol preferido es Carbowax 1000®. Mediante la adicion de disolventes adecuados, y opcionalmente otros agentes auxiliares, se puede ajustar la viscosidad del preparado de sustancia activa. Son adecuados como disolvente, en principio, todos los disolventes organicos corrientes, por ejemplo etanol, alcohol isopropflico, hexano, heptano, acetato de etilo, eter de petroleo, gasolina, cetonas, acetona, glicerol, DEET (N,N-dietil-3-metilbenzamida), THF y muchos aceites tales como aceite de silicona, parafina, trigliceridos, aceite neutro o aceites vegetales. Para mejorar la disolucion de la sustancia activa en el polfmero, los sistemas terapeuticos transdermicos pueden contener uno o varios disolventes. Entran en consideracion para ello polivinilpirrolidona soluble, Kollidon-acetato de vinilo, propilenglicol, oleato de etilo, 1,2-propanodiol, 1,3-butanodiol, Transcutol, monocaprilato de propilenglicol, Solketal, acido oleico, 1 -metilpirrolidona, glicerol, lactato de laurilo, triacetina, monooleato de glicerol, monooleato de sorbitan y trioleato de sorbitan. Se prefieren particularmente propilenglicol, butanodiol y lactato de laurilo.

Se entiende por un cuerpo hueco alargado, en el sentido de esta solicitud, un objeto cuya dimension longitudinal supera a su diametro. Tfpicamente tienen una longitud de algunos micrometres. No obstante, ya se encuentran

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disponibles cuerpos huecos de hasta 20 centimetros. Si se utilizan cuerpos huecos en forma de tampones de fieltro, almohadillas o compresas, los productos pueden tener tambien longitudes de hasta varios metros. El diametro externo de los cuerpos huecos mide de 1 nm a 1.000 pm, preferiblemente de 10 nm a 500 pm, de manera particularmente preferida de 10 nm a 100 pm, de manera lo mas particularmente preferida de 10 nm a 50 pm. Se pueden utilizar, por ejemplo, fibras huecas, nanofibras, nanotubulos, "buckytubos", nanotubos, tubos de carbono de escala nanometrica, nanotubos de carbono (NTC).

Los cuerpos huecos pueden tener una o varias paredes, formando la pared un anillo cerrado o una estructura en espiral, permaneciendo la seccion transversal sustancialmente igual en toda la longitud del cuerpo hueco, y siendo preferiblemente circular. El grosor de pared depende del modo de produccion, y se situa preferiblemente en el intervalo de 5 a 10% del diametro externo. Preferiblemente, no estan dotados de poros y, por lo tanto, deben ser considerados impermeables al medio de relleno. En los cuerpos huecos esta previsto un medio de relleno o varios medios de relleno, por ejemplo un gas o una mezcla de distintos gases, un lfquido o varios lfquidos (disoluciones, suspensiones, emulsiones), un solido o varios solidos o preparados semisolidos (pastas, geles, pomadas, cremas, etc.). Dado que, en la realizacion preferida, el diametro es extremadamente pequeno en comparacion con la dimension longitudinal, resulta irrelevante en cuanto a estanqueidad el que esten abiertos los extremos de los cuerpos huecos.

Dependiendo del modo de realizacion, los cuerpos huecos preferidos son plasticamente deformables solo en un grado predeterminado, hasta que aparecen grietas y finalmente los cuerpos huecos se rompen. Por tanto, presentan fragilidad. Se rompen al llegar a un radio o angulo de flexion predeterminado, que se puede ajustar mediante la composicion del material de pared de los cuerpos huecos, cuando se desprende el STT de la piel o por la presion del dedo u otro objeto sobre el STT que se halla sobre la piel. Con ello se consigue una rotura (sensible a la presion) y se inicia la activacion o desactivacion del sistema. Sin embargo, tambien se pueden utilizar otras opciones, por ejemplo sonido, calor, radiacion o similares, como medios eficaces para destruir los cuerpos huecos. En un modo de realizacion de este tipo, las propiedades mecanicas de las fibras huecas son concebibles en toda la gama desde fragiles como el vidrio hasta elasticas como el caucho.

No existen lfmites a la eleccion de los materiales. Habitualmente, consisten en carbono, metales, oxidos metalicos o compuestos polimericos, o combinaciones de los mismos. De manera particularmente preferida se utiliza un nuevo grupo de materiales, los ORMOCER (ceramicas organicamente modificadas), en donde estan combinados componentes vftreos y polimericos. El material compuesto consiste en una red inorganica de silicio-oxfgeno en la que estan incorporados grupos moleculares organicamente reticulables, especiales. Las estructuras inorganicas vttreas permiten el hilado del material. Los segmentos organicos procuran que las fibras puedan ser facilmente modificadas en sus propiedades. Asf, la gama de propiedades de las fibras huecas ORMOCER abarca desde fragiles como el vidrio hasta flexibles con elasticidad similar a la del caucho, desde estancas a los gases hasta muy permeables. En un modo de realizacion particular, la capa que contiene sustancia activa comprende adicionalmente, junto a los cuerpos huecos fragiles, tambien cuerpos huecos flexibles. Estos se pueden activar, como principio desencadenante, por aplicacion de sonido, calor o radiacion, y liberar su contenido.

La preparacion de fibras huecas se realiza mediante tecnicas conocidas para el tecnico, por ejemplo mediante procedimientos de hilatura, donde se impulsa con aire comprimido una resina a traves de una boquilla de hilado hueco. A continuacion se endurece la fibra mediante radiacion UV. Otros metodos son, por ejemplo, el electrohilado, en el que se aplica un voltaje elevado a una boquilla a traves de la cual se bombea una disolucion o masa fundida de material sintetico, el proceso TUFT (del ingles "Tubes by Fiber Templates" (tubos mediante plantillas de fibra)) que se basa en revestir fibras plantilla y eliminar selectivamente la plantilla despues de haber formado el cuerpo hueco, o el metodo WASTE (del ingles "Wetting Assisted Templating" (confeccion de plantilla asistida por mojadura)) en el que se mojan con una disolucion o masa fundida de polfmero las paredes de los poros de una plantilla porosa. Posteriormente, el cuerpo hueco asf obtenido se puede funcionalizar adicionalmente por introduccion selectiva de grupos funcionales en la pared interna o la pared externa de los cuerpos huecos.

• Los cuerpos huecos alargados asf preparados, o bien se pueden incorporar en el STT como material suelto tal cual, o bien se pueden elaborar, como haces enteros, para dar hilos o esteras, y utilizarlos como capas planas, como pelfculas, como estratificados o tejidos, almohadillas de forma plana tejidas, por ejemplo como material plano, por ejemplo tejido, a base de cuerpos huecos alargados rellenos, en forma de cinta o rollo, del que se obtiene el perfil a utilizar mediante un proceso combinado de sellado y/o estampado, sin que el medio de relleno salga de los cuerpos huecos alargados.

• como material en forma de lamina, en el cual los cuerpos huecos alargados rellenos estan insertados en un medio portador, por ejemplo de material sintetico tal como poliuretano.

• como capas planas a base de cuerpos huecos alargados (almohadillas) rellenos, con dimensiones definidas entre 0,1 y 200 cm2.

Para elaborar los cuerpos huecos en forma de las mencionadas capas planas, estan disponibles las numerosas tecnicas, suficientemente conocidas para el tecnico, de la preparacion de los STT. Los cuerpos huecos alargados rellenos se insertan en el STT en forma de un material suelto, mediante

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• introduccion directa en la masa para revestimiento antes del proceso de revestimiento

• introduccion directa en el deposito de sustancia activa antes del proceso de revestimiento

• aplicacion del material suelto sobre la matriz adhesiva sin secar

• aplicacion del material suelto sobre la matriz adhesiva seca

Antes de cubrir el estratificado con la capa de respaldo, se puede realizar un cubrimiento de la capa de cuerpos huecos mediante una o varias capas adicionales.

En el caso mas simple, el medio de relleno es una sustancia activa que esta alojada en los cuerpos huecos alargados. Por plegadura o torsion del STT, los cuerpos huecos se rompen y se libera la sustancia activa de los cuerpos huecos. Esta construccion garantiza un almacenamiento seguro. No obstante, la liberacion tambien se puede realizar por desintegracion o perforacion de los cuerpos huecos, pero depende de las propiedades de los cuerpos huecos. Mediante la construccion del STT que se ha puesto a disposicion, el sistema se activa deliberadamente, de hecho, solo antes de su uso. Este modo de realizacion resulta particularmente ventajoso cuando se trata de sustancias activas sensibles o facilmente volatiles, en particular nicotina, o existe una incompatibilidad con respecto a otro ingrediente del sistema. Son ejemplos de tales sustancias activas, en particular, nicotina, nitroglicerina, acido salidlico, escopolamina, benzatropina, fenfluramina, ciclopentamina, efedrina, selegilina, rasagilina, mecamilamina, memantina y otros.

Es comun que se intente, de manera ilfcita, acceder a la sustancia activa analgesica por extraccion desde STT usados. En un modo de realizacion particular, el potencial de abuso de parches analgesicos, con contenido de opiaceos, se reduce significativamente mediante el objeto de la presente invencion. En este modo de realizacion, en la matriz se encuentra la sustancia activa, y en los cuerpos huecos, como medio de relleno, una sustancia que destruye o inactiva por contacto la sustancia activa. Si ahora se retira de la piel el STT, a causa de la despegadura y la fuerte solicitacion mecanica (por flexion) del STT asociada a la misma, se produce la rotura de los cuerpos huecos. La sustancia se libera y entra en contacto con la sustancia activa. Esta se destruye irreversiblemente, por ejemplo a traves de procesos de oxidacion, o se inactiva por liberacion de un antagonista. Son adecuados como agentes oxidantes, en particular, reactivos inorganicos tales como permanganatos, por ejemplo permanganato de potasio, dioxido de manganeso, dioxido de plomo, tetraacetato de plomo, sales de cerio(IV), cromatos, acido cromico, tetroxido de osmio, acido mtrico, nitritos tales como nitrito de potasio, dioxido de selenio, peroxido de hidrogeno y otros peroxocompuestos, bromo, cloro, hipohaluros o azufre; preferiblemente permanganato de potasio, peroxido de hidrogeno y nitrito de potasio; oxidantes organicos tales como dimetilsulfoxido, N-bromosuccinimida, quinonas, compuestos de yodo hipervalente, peracidos y peresteres, y tambien enzimas. Para una sustancia activa dada, el agente oxidante se selecciona preferiblemente sobre la base de su reactividad qmmica con la sustancia activa. De este modo se evita eficazmente un aislamiento ilfcito de la sustancia activa. La sustancia activa es, preferiblemente, una sustancia activa del grupo de los analgesicos, tales como, por ejemplo, narcoticos. Se mencionaran preferiblemente derivados de morfina, heroma y buprenorfina, o fentanilo y sus derivados sufentanilo y alfentanilo. En principio, se pueden utilizar tambien combinaciones de sustancias activas, para las que la aplicacion mediante un STT sea la forma de administracion adecuada.

En otro modo de realizacion preferido, en la capa de matriz que contiene sustancia activa estan presentes al menos dos sustancias activas, hallandose al menos una de las sustancias activas en los cuerpos huecos alargados. Esta division resulta ventajosa cuando hay al menos dos sustancias activas no compatibles entre sf, y deben reunirse solo con breve antelacion a su aplicacion. Una ventaja particular que resulta de esta construccion consiste en que la rotura, desintegracion o perforacion de los cuerpos huecos tenga lugar preferiblemente solo despues de un intervalo de tiempo predeterminado, por ejemplo despues de 6 a 36 o hasta 168 horas, y despues se libere la sustancia activa con retraso respecto a la primera. Se trata asf de un STT bifasico para una aplicacion doble, con utilizacion simultanea del mismo STT para una aplicacion repetida. Despues de llevarlo puesto durante el primer penodo, se da inicio a la segunda fase del STT por rotura del cuerpo hueco (efectuada por el usuario) sobre la piel o bien despues de desprender el STT y volver a pegar el STT.

En otro modo de realizacion preferido, en la capa que contiene sustancia activa esta presente al menos una sustancia activa en forma de una de sus sales farmacologicamente activas. En los cuerpos huecos alargados se encuentra como medio de relleno una sustancia auxiliar basica que libera la sustancia activa a partir de la forma salina y por lo tanto la convierte en la forma farmacologicamente activa o farmacologicamente mas activa. Este modo de realizacion preferido de la invencion consiste, pues, en la produccion in situ de una base de sustancia activa mediante la liberacion, causada por la sustancia auxiliar basica, antes de la aplicacion del STT. Tambien la disposicion inversa (sustancia activa en forma salina como medio de relleno en los cuerpos huecos alargados y sustancia auxiliar basica en la capa) es un modo de realizacion preferido de esta invencion.

Otro modo de realizacion especialmente preferido prove que las paredes de los cuerpos huecos alargados esten conformadas de manera semipermeable. De este modo, durante el tiempo en que se lleva puesto el STT se puede absorber agua, en forma de humedad cutanea, en los cuerpos huecos. A consecuencia de la entrada de agua en los cuerpos huecos por difusion del disolvente a traves de la membrana semipermeable, se expanden estos en tal grado

que los cuerpos huecos estallan y liberan el medio de relleno. Tambien pueden estar presentes en el STT, de manera adicional, cuerpos huecos semipermeables no rellenos, mediante los cuales ventajosamente se evita, o al menos se reduce, la disminucion de la fuerza adhesiva del STT o una degradacion de la sustancia activa, durante el tiempo en que se lleva puesto, a causa de la perdida transepidermica de agua cutanea.

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REIVINDICACIONES

1. Sistema terapeutico transdermico que comprende una capa de respaldo impermeable a sustancias activas, una capa que contiene sustancia activa o varias capas que contienen sustancia activa, opcionalmente una capa protectora separable, conteniendo al menos una de las capas que contienen sustancia activa cuerpos huecos alargados, dotados de un medio de relleno o varios medios de relleno, caracterizado por que, por alteracion de la estructura de los cuerpos huecos, se puede liberar el medio de relleno, o se pueden liberar los medios de relleno, desde estos.
2. Sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 1, caracterizado por que la alteracion de la estructura de los cuerpos huecos se produce por aportacion de energfa mecanica, termica, electrica, magnetica, electromagnetica o qmmica.
3. Sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que la alteracion de la estructura de los cuerpos huecos se produce por presion, calor, radiacion, corriente o sonido, preferiblemente por presion o calor.
4. Sistema transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el medio de relleno comprende al menos una sustancia activa y la liberacion de la sustancia activa o las sustancias activas tiene lugar por rotura, desintegracion o perforacion de los cuerpos huecos.
5. Sistema transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la capa que contiene sustancia activa contiene al menos dos sustancias activas, hallandose al menos una de las sustancias activas en los cuerpos huecos alargados y liberandose por rotura, desintegracion o perforacion de los cuerpos huecos, preferiblemente despues de un intervalo de tiempo predeterminado.
6. Sistema terapeutico transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el medio de relleno que se halla en el cuerpo hueco tiene la propiedad de inactivar la sustancia activa o las sustancias activas, y preferiblemente es un antagonista.
7. Sistema terapeutico transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el medio de relleno que se halla en el cuerpo hueco tiene la propiedad de destruir la sustancia activa o las sustancias activas, y preferiblemente es un agente oxidante.
8. Sistema terapeutico transdermico segun las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado por que el medio de relleno se libera de los cuerpos huecos solo por la solicitacion mecanica del STT cuando se le retira de la piel, preferiblemente por rotura de los cuerpos huecos.
9. Sistema transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la capa que contiene sustancia activa contiene al menos una sustancia activa en forma de una de sus sales terapeuticamente activas, hallandose en los cuerpos huecos la sustancia auxiliar basica que libera la sustancia activa a partir de la forma salina.
10. Sistema transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la capa que contiene sustancia activa contiene una sustancia auxiliar basica que libera la sustancia activa a partir de la forma salina, hallandose en los cuerpos huecos al menos una sustancia activa en forma de una de sus sales terapeuticamente activas.
11. Sistema transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la pared de los cuerpos huecos esta conformada de manera semipermeable y, por una rotura de los cuerpos huecos, preferiblemente provocada por la entrada de agua en estos, libera el medio de relleno.
12. Sistema terapeutico transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que el diametro externo de los cuerpos huecos mide de 1 nm a 1.000 pm, preferiblemente de 10 nm a 500 pm, de manera particularmente preferida de 10 nm a 100 pm, de manera lo mas particularmente preferida de 10 nm a 50 pm.
13. Sistema terapeutico transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que los cuerpos huecos estan conformados de manera fragil y/o flexible.
14. Sistema terapeutico transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que los cuerpos huecos se preparan a partir de fibras huecas ORMOCER.
15. Sistema transdermico segun una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que la capa que contiene sustancia activa tiene adicionalmente una capa de adhesivo por contacto en el lado orientado hacia la piel.