CN102985082A - 丙炔基氨基茚满透皮组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供丙炔基氨基茚满（例如，雷沙吉兰(Rasagiline)）透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包括阳离子丙烯酸系共聚物。本发明还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。

Description

丙炔基氨基茚满透皮组合物
相关申请的交叉引用
依据美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2010年4月30日提交的美国临时专利申请序列号61/330,018的提交日期的优先权；所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。
背景技术
单胺氧化酶(MAOs)是催化单胺氧化的酶，所述单胺如包含多巴胺的单胺能神经递质。因为MAO在神经递质的失活中起到的作用，MAO功能异常（例如，太多或太少MAO活性）被认为是许多神经紊乱的原因。例如，体内异常高或低的MAO水平与抑郁、精神分裂症、滥用药物、注意缺陷紊乱、偏头痛以及不规则性成熟有关。
所发现的MAO有两种主要类型：MAO类型A(MAO-A)以及MAO类型B(MAO-B)。MAO-B在大脑中更为普遍，其中所述MAO-B是多巴胺释放至突触内之后被分解的原因。帕金森氏病的特征在于使用多巴胺来传输细胞信号的细胞的死亡，这导致全部的突触信号强度的降低以及与帕金森氏病有关的症状的增加。
雷沙吉兰(即(R)-N-(丙-2-炔基)-2,3-二氢-1H-茚-1-胺或R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满（商标名为Azilect
Figure BDA00002323964400011
））是单胺氧化酶(MAO)的不可逆抑制剂并且对MAO类型B比对MAO类型A具有选择性。通过抑制突触中多巴胺的分解，雷沙吉兰允许信号神经元重吸收更多的已释放的多巴胺以便于以后的再利用，这可以补偿数量减少的所生产出的多巴胺。
需要恒定地向人体内施用如抗帕金森剂（例如，雷沙吉兰）的生理活性剂。口服施用是最常用的方法，因为口服给药做起来相对简单。然而，口服施用途径常常并发有肠胃刺激以及药物在肝脏中的代谢。穿过人的皮肤施用（透皮药物递送）是口服施用的替代途径并且能够提供一些优点，所述优点如首过代谢的避免、可控递送、更简单的给药体制以及更好的患者依从性。透皮途径的一个主要缺点是对能够运输穿过皮肤的药物的量的限制。为增加穿过皮肤的药物的量，游离碱形式的药物分子通常用于透皮途径。游离碱形式的药物常常没有盐形式的药物稳定。因此，药物的稳定性常常引起关注。另一个增加皮肤渗透的途径是在制剂中使用化学增强剂。虽然使用增强剂常常能够增加穿过皮肤的递送，但是增强剂常常诱发更多的皮肤刺激。
用透皮途径来递送雷沙吉兰具有优点。雷沙吉兰具有相对高的效能以及短的半衰期。口服施用可以导致峰谷型血浆曲线。对于帕金森患者来说，口服施用常常是困难的。透皮雷沙吉兰递送能够提供相对适中的吸收并且能够避免或减少与口服施用有关的不良反应，并且能够将给药频率从每天一次减少到每3天一次或甚至每周一次。
发明内容
本申请提供丙炔基氨基茚满（例如，雷沙吉兰）透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包含阳离子丙烯酸系共聚物。本申请还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。
本发明的实施方案提供表现出可取的活性剂递送特性的透皮雷沙吉兰贴剂。如本技术领域已知，雷沙吉兰必须以游离碱形式渗透穿过皮肤，以便在持续的时间段（如达到7天）内递送治疗有效剂量。雷沙吉兰游离碱在室温下不稳定并且能够在室温储藏期间快速降解。因此，在透皮制剂中使用雷沙吉兰游离碱是不可行的选项。为解决所述降解问题，在透皮制剂中应该使用盐形式的雷沙吉兰（如雷沙吉兰甲磺酸），因为雷沙吉兰盐通常具有较高的熔点并且更稳定。然而，盐形式的药物具有非常低的穿过皮肤的渗透率。
本发明的实施方案包括透皮制剂，所述透皮制剂包含如Eudragit或二甲基三胺的弱碱，所述弱碱促进雷沙吉兰盐到碱的转换。为进一步平衡从盐到碱的转换，例如，为避免猝发递送，本发明的实施方案采用含有羧基化官能团的压敏粘合剂。在本发明的某些实施方案中，弱碱材料、药物以及压敏粘合剂中的羧基化基团之间的相互作用提供穿过皮肤的雷沙吉兰的优化递送，例如，如下文进行的更详细的描述。
本发明的方面包括透皮组合物，所述透皮组合物包含：含有丙炔基氨基茚满以及包含羧基化聚合物的压敏粘合剂的基质；以及背衬。在一些情况下，所述丙炔基氨基茚满是以游离碱形式或以盐形式存在的N-炔丙基-1-氨基茚满。在一些情况下，所述羧基化聚合物是丙烯酸系羧基化聚合物，如具有大致上与DuroTak
Figure BDA00002323964400021
87-2852压敏粘合剂相同的组合物的压敏粘合剂或是DuroTak87-2852压敏粘合剂的压敏粘合剂。在一些情况下，所述基质进一步包含如阳离子丙烯酸系共聚物（例如，胺化的甲基丙烯酸酯共聚物）的弱碱，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物如甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一些情况下，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上与Eudragit
Figure BDA00002323964400023
E100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同或是Eudragit
Figure BDA00002323964400024
E100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物。在一些情况下，所述弱碱是三乙醇胺。在一些情况下，所述基质由R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满游离碱以及DuroTak
Figure BDA00002323964400025
87-2852压敏粘合剂组成。在一些情况下，所述基质由R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐、Eudragit
Figure BDA00002323964400026
E100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak
Figure BDA00002323964400027
87-2852压敏粘合剂组成。如果有需要，所述基质包含增强剂。在一些情况下，所述透皮组合物表现出在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满的恒定流量。在一些情况下，所述组合物进一步包含释放衬垫。
相关方面进一步包括方法，所述方法包括以足够在延长的时间段范围（如72小时或更长）内达到所述丙炔基氨基茚满的恒定流量的方式向受试者的皮肤表面涂敷透皮组合物（例如，如上所述的透皮组合物）。
本发明的方面进一步包括试剂盒，所述试剂盒包含例如，如上所述的两种或更多种透皮组合物。
附图说明
图1示出本文所描述的透皮活性剂制剂的实施方案的横截面视图。
图2至图8示出各种制剂随时间（两个取样时间点之间的中间点）变化的流量曲线图。
具体实施方式
本申请提供丙炔基氨基茚满（例如，雷沙吉兰）透皮组合物。所述透皮组合物的方面包括丙炔基氨基茚满在压敏粘合剂中形成的基质，所述压敏粘合剂包含羧基化聚合物。在一些情况下，所述基质进一步包括阳离子丙烯酸系共聚物。本申请还提供使用所述透皮组合物的方法以及含有所述透皮组合物的试剂盒。
在对本发明进行更详细的描述之前，应了解，本发明不限于所述的具体的实施方案，因为这类实施方案（当然）可以发生变化。也应了解，本文所使用的术语只是为了描述具体的实施方案的目的，并且不意图成为限制，因为本发明的范围将只受所附的权利要求书的限制。
本发明提供值的范围，应了解，本发明涵盖在那个范围的上限与下限以及所规定的范围内的任何其它所规定值或居中值之间的每一个居中值（除非上下文另外明确指示，否则直至下限单位的十分之一）。这些较小范围的上限和下限可独立地包括于所述较小范围内并且也涵盖于本发明中，在所规定的范围内可特定地排除任何极限值。当所规定的范围包括所述极限值中的一个或两个时，排除那些所包括的极限值中的一个或两个的范围也包括在本发明中。
本文提出的某些范围在数值之前有术语“大约”。本文使用术语“大约”来为其之后的精确数字以及接近或近似所述术语之后的所述数字的数字提供文字支持。在决定一个数字是否是接近或近似特别列举的数字时，所述接近或近似未列举的数字可以是在与其相关联的上下文中提供大致上与特别列举的数字等价的数字。
除非另有界定，本文使用的所有技术和科学术语所具有的含义与本发明所属的领域的普遍技术人员理解的含义相同。尽管在本发明的实践或测试中也能够使用与本文所述的那些方法和材料类似或等价的任何方法和材料，现在对典型示例性方法和材料进行描述。
本说明书所引用的所有公布和专利以引用的方式并入本文，犹如特别地并且单独地指示每一个单独的公布或专利以引用的方式并入并且以引用的方式并入本文来公开并且描述与所引用的公布有关的方法和/或材料。任何公布的引用是针对在提交日期前的所述公布的公开并且不应该解释为承认本发明无权先于之前的发明的这类公布。另外，所提供的公布日期可以与可能需要独立证实的实际公布日期不同。
应注意，如本文和所附的权利要求书所使用，单数形式“一(a/an)”以及“所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确指示。应进一步注意，可以起草权利要求书以排除任何可选元素。同样地，该陈述意图作为使用与权利要求元素的列举有关的这类排他性术语如“仅仅”、“只”等，或使用“否定”限制的先行基础。
通过阅读本公开内容，本领域技术人员显而易见，在不脱离本发明范围或精神的情况下，本文所描述以及示出的单独的实施方案中的每一个具有可以容易地与其它一些实施方案中的任何一个的特征加以分离或组合的离散成分和特征。可按列举的事件的次序或逻辑上可能的任何其它次序来执行任何列举的方法。
在本发明的各种实施方案的进一步描述中，首先对透皮组合物的方面进行更详细的评论，随后是对使用透皮递送系统的实施方案的详述以及对包括所述透皮递送系统的试剂盒的评论。
丙炔基氨基茚满透皮组合物
如上所概述，本发明提供丙炔基氨基茚满透皮组合物。本发明的透皮组合物是制剂，所述制剂被构造成当局部地涂敷至受试者的皮肤表面时，向受试者透皮地递送活性剂，特别是丙炔基氨基茚满。本发明的所述组合物包含丙炔基氨基茚满活性剂层，其中所述丙炔基氨基茚满活性剂层被配制成在所述组合物被局部地涂敷至所述受试者时，向受试者提供治疗有效量的丙炔基氨基茚满活性剂的多天递送。多天递送是指所述层被配制成在所述组合物被涂敷至受试者的皮肤部位时在时间段范围（1天或更长，如2天或更长，例如3天或更长，如5天或更长，包括7天或更长，如10天或更长）内向受试者提供治疗有效量。治疗有效量是指所述组合物在被涂敷至受试者的皮肤部位的涂敷的预期时间内（例如在涂敷7天内）提供丙炔基氨基茚满的全身量，所述全身量提供所需的治疗活性。在一些实施方案中，所述组合物提供靶剂量的活性剂的递送，所述靶剂量为在一周的时间段范围（即7天或168小时）内为0.5毫克/天或更大，包括在一周的时间段内为1.0毫克/天或更大，如在一周内为10毫克/天或更大。
根据本发明的某些实施方案的透皮组合物表现出在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满活性剂的大致上恒定流量。大致上恒定流量是指在延长的时间段内流量的任何变化的量级是流量的100%变化或更少，如流量的80%变化或更少并且包括流量的50%变化或更少，例如流量的40%变化或更少，流量的30%变化或更少，如流量的25%变化或更少，如流量的20%变化或更少，包括流量的15%变化或更少，例如流量的10%变化或更少。观察到大致上恒定的流量的所述延长的时间段范围可以发生变化，并且在一些情况下为24小时或更长，如48小时或更长，包括72小时或更长，例如，96小时或更长。虽然实际流量可以发生变化，但是在一些情况下，所述组合物提供（例如，使用下文实验部分中所报告的皮肤渗透测定所确定）0.5μg/cm2/hr或更大的皮肤渗透率，如1μg/cm2/hr或更大，包括10μg/cm2/hr或更大。在一些情况下，例如，与制剂中的压敏粘合剂不包含羧基化官能团的对照制剂（如下文所述实验部分所采用的对照压敏粘合剂）相比，将所述制剂涂敷至皮肤之后，本发明的制剂就表现出大致上降低的药剂猝发递送。大致上降低的猝发递送是指10%或更大的降低，如20%或更大，例如，25%或更大，33%或更大，40%或更大，50%或更大，包括66%或更大，75%或更大，包括90%或更大。在一些情况下，所述制剂被构造成提供所述活性剂的大致上零级递送（或零级释放，zero-order delivery）。
所述透皮组合物的大小（即面积）可以发生变化。在某些实施方案中，依据所需的活性剂的透皮流量率以及靶剂量来选择所述组合物的大小。例如，如果所述透皮流量是3.4μg/cm2/hr并且所述靶剂量是5毫克/天，那么所选择的所述透皮组合物具有大约43cm2的面积。或例如，如果所述透皮流量是3.4μg/cm2/hr并且所述靶剂量是10毫克/天，那么所选择的所述透皮组合物具有大约87cm2的面积。在某些实施方案中，所述组合物具有经过选择的用于当被涂敷至皮肤部位时可覆盖10cm2至200cm2（如20cm2至150cm2，包括40cm2至140cm2）范围内的皮肤面积的尺寸。
所述组合物的丙炔基氨基茚满活性剂层可以在厚度上发生变化。在一些情况下，所述活性剂层（即基质）的厚度在25微米至250微米之间，如50微米至200微米，包括100微米至150微米的厚度范围内。
在一些实施方案中，本发明的所述组合物包含丙炔基氨基茚满活性剂层、背衬层以及释放衬垫。例如，图1中根据本发明的实施方案的组合物1，其中所述组合物1包含背衬层2、丙炔基氨基茚满活性剂层3（即基质），以及释放衬垫4。现在对这些层中的每一个进行更详细的描述。
基质
如上所评论，本发明的透皮组合物包含存在于背衬表面上的包含活性剂的基质。相关基质层包含存在于压敏粘合剂中的一定量的丙炔基氨基茚满活性剂。相关丙炔基氨基茚满包含公式所述的化合物：
Figure BDA00002323964400061
其中R1是H、-OR2，或
Figure BDA00002323964400062
其中R2是C1-C4烷基，并且R3是H或C1-C4烷基。在一些情况下，所述丙炔基氨基茚满是N-炔丙基-1-氨基茚满（即雷沙吉兰）。
所述丙炔基氨基茚满活性剂可以以游离碱或盐形式存在于所述基质。药学上可接受的盐包括但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐以及硫酸盐。另外，所述丙炔基氨基茚满可以以外消旋混合物形式或以纯对映异构体（如活性剂的R或L对映异构体）形式存在。
在一些情况下，所述基质中的所述丙炔基氨基茚满仅是R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满游离碱。在一些情况下，所述丙炔基氨基茚满仅是R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐。
存在于所述基质中的丙炔基氨基茚满的量可以发生变化。在一些情况下，丙炔基氨基茚满的量可以在5mg至50mg的范围内，如10mg至40mg并且包括15mg至30mg。
如上所评论，所述基质包含压敏粘合剂。术语“压敏粘合剂”、“自粘合剂”“自贴粘合剂”是指在施加压力时形成键以粘合所述粘合剂与表面的粘合剂。在一些情况下，所述粘合剂是一种不需要溶剂、水或热量来激活的粘合剂。对于压敏粘合剂来说，键强度的度数与向所述表面施加所述粘合剂的压力的量成比例。
相关压敏粘合剂包含但不限于羧基化聚合物，如羧基化丙烯酸酯共聚物。相关丙烯酸酯共聚物包含各种单体的共聚物，所述单体可以是“软”单体、“硬”单体，以及任选地“功能”单体。包含这类共聚物的掺合物也是目标共聚物。所述丙烯酸酯共聚物能够由共聚物组成，所述共聚物包含二聚物（即由两个单体制成）、三聚物（即由三个单体制成），或四聚物（即由四个单体制成），或由甚至更多数量的单体制成的共聚物。所述丙烯酸酯共聚物能够包含交联以及非交联聚合物。所述聚合物能够以已知方法进行交联以提供所需的聚合物。
产生所述丙烯酸酯共聚物的单体包含至少两个或更多个示例性成分，所述成分选自包括以下的组：丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或具有官能团的单体。目标单体（“软”单体和“硬”单体）包括但不限于丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁基酯、甲基丙烯酸2-乙基丁基酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯，丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯、甲基丙烯酸十三烷酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。由Satas编写，纽约Van Nostrand Reinhold于1989年出版的第二版Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology中第396-456页的″Acrylic Adhesives″对丙烯酸系粘合剂单体的额外实例进行描述。
目标（of interest，感兴趣的）丙烯酸酯共聚物包含极性官能单体残基。特别的目标单体残基提供-COOH官能团。提供-COOH官能团的有用羧酸单体可以含有约3个至约6个碳原子并且尤其包含丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸等。某些实施方案的酸采用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物。所述官能单体以2wt%或更多（如在3wt%至10wt%之间）的量存在于所述共聚物的某些实施方案中。
在一些实施方案中，所述粘合剂可以具有DuroTak
Figure BDA00002323964400071
87-2852(Henkel,Bridgewater,NJ)的组合物或大致上与它相同的组合物。如本文使用的术语“大致上相同”是指呈有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物形式并且提供本文所述的官能团的组合物。在一些实施方案中，丙烯酸系压敏粘合剂是DuroTak
Figure BDA00002323964400081
87-2852。
在一些情况下，所述压敏粘合剂可以占基质的50重量%至95重量%（如60重量%至90重量%并且包括65重量%至85重量%）。
当丙炔基氨基茚满以游离碱形式存在时，所述基质可以由活性剂以及如DuroTak
Figure BDA00002323964400082
87-2852压敏粘合剂的压敏粘合剂组成。
在一些情况下，例如，当所述丙炔基氨基茚满以盐形式存在时，所述基质可以进一步包含如阳离子丙烯酸系共聚物的弱碱。目标阳离子丙烯酸系共聚物是两个或更多个不同的单体残基的聚合物，其中所述残基中的至少一个是丙烯酸系残基，例如，丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，并且残基中的至少一个包含阳离子侧基，例如，氨基侧基，其中这些特征可以包含于构成共聚物的相同或不同单体残基中。如果有需要，所述阳离子丙烯酸系共聚物可以是胺化的甲基丙烯酸酯共聚物。所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物可以是甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。目标的胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上与Eudragit
Figure BDA00002323964400083
E100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同。如本文所使用的，术语大致上相同是指所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物对于组合物具有与Eudragit
Figure BDA00002323964400084
E100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同的官能效果。在一些情况下，所述胺化的甲基丙烯酸酯共聚物是EudragitE100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物。如果存在，阳离子丙烯酸共聚物的量可以占基质的1重量%至15重量%（如2重量%至10重量%并且包括4重量%至8重量%）范围内的量存在。如三乙醇胺的试剂也是作为目标弱碱。如果存在，三乙醇胺的量可以占基质的1重量%至15重量%（如2重量%至10重量%并且包括4重量%至8重量%）范围内的量存在。
本文所述的基质可以含有透皮吸收增强剂。所述透皮吸收增强剂可以促进受试者的皮肤对活性剂的吸收。所述透皮吸收增强剂也可以称为透皮渗透增强剂，因为所述透皮吸收增强剂不仅可以促进活性剂的透皮吸收，而且可以促进活性剂穿过受试者的皮肤的透皮渗透。
所述透皮吸收增强剂可以包括但不限于以下物质：脂肪醇，如但不限于具有12个至22个碳原子，如油醇以及月桂醇的饱和高级醇或不饱和高级醇；脂肪酸，如但不限于亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸以及棕榈酸；脂肪酸酯，如但不限于肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯以及棕榈酸异丙酯；醇胺，如但不限于三乙醇胺、三乙醇胺盐酸盐以及二异丙醇胺；多元醇烷基醚，如但不限于多元醇的烷基醚，所述多元醇如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脱水山梨醇，山梨糖醇、异山梨醇、甲基葡萄糖苷、低聚糖以及还原低聚糖，其中所述多元醇烷基醚的烷基部分的碳原子的数目优选为6个至20个；聚氧乙烯烷基醚，如但不限于聚氧乙烯烷基醚（其中烷基部分的碳原子的数目是6个至20个，并且聚氧乙烯链的重复单元（例如，-O-CH2CH2-）的数目为1个至9个），如但不限于聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯硬脂醚和聚氧乙烯油烯基醚;甘油酯（即甘油脂肪酸酯），如但不限于脂肪酸的具有6个至18个碳原子的甘油酯，其中所述甘油酯可以是甘油单酯（即通过酯键共价键合至一条脂肪酸链的甘油分子）、甘油二酯（即通过酯键共价键合至两条脂肪酸链的甘油分子）、甘油三酯（即通过酯键共价键合至三条脂肪酸链的甘油分子），或其组合，其中形成甘油酯的脂肪酸成分包括但不限于辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸，十六烷酸、十八烷酸（即硬脂酸）以及油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物；及其组合。
额外类型的透皮吸收增强剂包括但不限于乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)，以及三羟甲基氨基甲烷。
透皮吸收增强剂的具体实例包括但不限于单油酸甘油酯(GMO)、脱水山梨醇单月桂酸酯(SML)、脱水山梨醇单油酸酯(SMO)、月桂醇聚醚-4(LTH)，及其组合。
在一些情况下，所述基质含有一定量的所述透皮吸收增强剂，所述量在2%至25%(w/w)范围内，如5%至20%(w/w)，并且包括5%至15%(w/w)。在一些情况下，所述基质含有的所述透皮吸收增强剂的量为大约5%(w/w)、大约10%(w/w)、大约15%(w/w)，或大约20%(w/w)。
在一些实施方案中，所述基质层不溶于水。不溶于水是指所述基质层可以浸入到水中1天或更长的时间段，如1周或更长，包括1个月或更长，并且表现出少量的溶解（如果有的话），例如，观察不到溶解。
背衬
如上所概述，目标透皮组合物可以包括背衬（即支持层）。所述背衬可在一定程度上是柔韧的，以便所述背衬能够与所需的受试者的局部位置进行紧密接触。所述背衬可以由不吸收活性剂，并且不允许活性剂从支持物侧面释放出来的材料制成。所述背衬可以包括但不限于非机织物、机织物、薄膜（包括片材）、多孔体、泡沫体、纸、通过在非机织物或织物上层压薄膜获得的复合材料，及其组合。
非机织物可以包括但不限于以下物质：如聚乙烯以及聚丙烯的聚烯烃树脂；如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯以及聚萘二甲酸乙二醇酯的聚酯树脂；人造丝、聚酰胺、聚（醚酯）、聚氨酯、聚丙烯酸系树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物，以及苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。织物可以包括但不限于：棉花、人造丝、聚丙烯酸系树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇，及其组合。薄膜可以包括但不限于以下物质：如聚乙烯以及聚丙烯的聚烯烃树脂；如聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸乙酯的聚丙烯酸系树脂；如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯以及聚萘二甲酸乙二醇酯的聚酯树脂；此外，还有玻璃纸、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、丁苯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺，以及聚砜；及其组合。纸可以包括但不限于浸渍纸、涂料纸、无木纸、牛皮纸、日本纸、薄玻璃纸、合成纸，及其组合。复合材料可以包括但不限于由在上述非机织物或织物上层压上述薄膜获得的复合材料。
所述背衬的大小可以发生变化，并且在一些情况下，所述背衬按尺寸制作以覆盖所需的局部目标部位。在一些实施方案中，所述背衬具有的长度在2cm至100cm范围内（如4cm至60cm），并且具有的宽度在2cm至100cm范围内（如4cm至60cm）。
在一些实施方案中，所述背衬层不溶于水。不溶于水是指所述背衬层可以浸入到水中1天或更长的时间段，如1周或更长，包括1个月或更长，并且表现出少量的溶解（如果有的话），例如，观察不到溶解。
释放衬垫
在一些实施方案中，释放衬垫提供在所述活性剂层（即基质）上，并且特别是在所述活性剂层的远离所述背衬层（如果存在的话）的表面上。所述释放衬垫促进对所述活性剂层的保护。所述释放衬垫可以通过用硅酮处理来处理经过聚乙烯涂布的无木纸、经过聚烯烃涂布的薄玻璃纸、聚对苯二甲酸乙二醇酯（聚酯）薄膜、聚丙烯薄膜等的一侧来制备。
粘合剂覆盖物
任选地，一种或多种粘合剂覆盖物能够用于在将组合物涂敷至皮肤时增加所述组合物的粘附。粘合剂覆盖物可包括存在于背衬材料上的粘合剂层，所述背衬材料如多孔、无孔、闭合或透气背衬材料。选择所述粘合剂覆盖物的尺寸以提供所需的官能团，其中在一些情况下选择所述尺寸以便所述粘合剂覆盖物在被涂敷覆盖所述活性剂制剂时，延伸超出所述活性剂制剂的一个或多个侧面一些距离。在一些情况下，所述粘合剂覆盖物的面积以5%或更大（如10%或更大，包括20%或更大）超过所述活性剂制剂。在使用中，所述粘合剂覆盖物能够被患者、照料者涂敷，或能够整合到试剂盒内。
使用方法
使用产品透皮组合物的方法包括对受试者施用有效量的所述丙炔基氨基茚满组合物，以便治疗受试者的有关目标病状，例如，如下文的效用部分所述。“治疗(treating/treatment)”是指至少遏制或改善与使受试者痛苦的病状有关的症状，其中使用广义的遏制以及改善来指代至少降低与所治疗的病状有关的参数(例如，症状)的大小。同样地，治疗也包括完全抑制所述病状的情况，例如，预防发生，或完全停止(例如，终止)所述病状的情况，以便使得受试者不再经历所述病状。同样地，治疗包括预防病状以及控制病状。
在实践所述方法时，本文公开的所述透皮组合物能够被局部地施用到受试者，即所述透皮组合物能够被施用到任何方便的局部部位（例如，皮肤部位）。目标局部部位包括粘膜部位以及角质化皮肤部位两者，并且因此包括但不限于：口、鼻、眼、直肠、阴道、臂、腿、上身及头部等等。涂敷之后被所述局部组合物覆盖的表面面积足够提供所需的药剂施用量，并且在一些实施方案中，所述表面面积在1cm2至200cm2范围内，如10cm2至180cm2，并且包括100cm2至150cm2，例如，140cm2。
所述透皮组合物可以维持在它被涂敷的局部部位历时所需的时间，例如，来递送所需量的活性剂递送。在一些情况下，所述组合物维持在涂敷部位的所述时间段是24小时或更长，如48小时或更长，例如，72小时或更长，如96小时或更长。
在实践本方法时，可以在给定时间周期内(例如，在治疗疾病病状的过程中)单次或多次涂敷给定剂量的所述透皮组合物，其中给药方案（即在给定的时间周期内，何时施用多种组合物）可以是每天一次、每周一次、两周一次、一月一次等等。
涂敷时所述局部组合物所覆盖的皮肤面积可以发生变化。在一些情况下，涂敷后所述局部组合物所覆盖的所述皮肤面积在1cm2至200cm2范围内，如10cm2至180cm2并且包括100cm2至150cm2。
在所述透皮活性剂组合物被涂敷至所述皮肤部位所需的时间（即在一段时间内足够将靶剂量的所述活性剂递送至受试者的时间的量）后，所述组合物可以从所述皮肤部位去除。可以在相同或在不同的皮肤部位涂敷新的透皮组合物。可以在不同的皮肤部位涂敷新的透皮组合物以降低在先前涂敷部位处出现的皮肤刺激和/或皮肤敏化的可能性。
在某些实施方案中，本方法包括诊断步骤。可以使用任何方便的方案来诊断出个人需要本方法。另外，可以已知个人需要本方法，例如，他们患有帕金森氏病。目标病状的诊断或评估可以使用任何方便的诊断方案来执行。
本发明的方法可进一步包括评估治疗方案的功效，所述治疗方案包括施用局部麻醉乳液组合物。可以使用任何方便的方案来执行治疗功效的评估。
在一些情况下，透皮组合物可以与一种或多种另外的对于目标病状具有特效的治疗方法一起被施用。同样地，可以单独使用所述透皮组合物来治疗目标紊乱，或者，如在帕金森氏病的情况下，例如，可以使用所述透皮组合物作为常规左旋多巴(L-DOPA)治疗的助剂。
本发明的透皮组合物可以被施用至各种不同类型的受试者。相关受试者包括但不限于：哺乳动物类，即人和非人哺乳动物两者，包括食肉类（例如，狗和猫）、啮齿类（例如，小鼠、豚鼠以及大鼠）、兔类（例如，兔子），以及灵长类（例如，人、黑猩猩以及猴子）。在某些实施方案中，所述受试者例如患者是人。
效用
本发明的所述透皮组合物适用于受试者将从透皮施用如雷沙吉兰的丙炔基氨基茚满中受益的任何应用。雷沙吉兰和/或其盐适用于治疗各种不同的疾病病状，如但不限于：帕金森氏病、阿尔兹海默氏病、记忆紊乱、中风以及其它紊乱，例如，如在美国专利号：5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,668,181、5,576,353、5,532,415、5,599,991、5,786,390、5,519,061、5,891,923、5,744,500以及6,316,504中所述，其内容以引用的方式并入本文。治疗是指至少达到改善与使受试者痛苦的病状有关的症状，其中使用广义的改善来指代至少降低与所治疗的病状有关的参数(例如，症状)的大小。同样地，治疗也包括完全抑制病理病状或至少与其有关的症状的情况，例如，预防发生，或完全停止(例如，终止)所述病状的情况，以便使得受试者不再患有所述病状或以至少作为病状的特征的症状。
试剂盒
本发明也提供用于实践本文所述的某些方法的试剂盒。在某些实施方案中，所述试剂盒包括如上所述的一种或多种透皮组合物。在某些实施方案中，所述试剂盒包括如上所述的粘合剂覆盖物。在一些实施方案中，所述试剂盒包括如含有药物的层以及可能含有或可能不含有任何药物以及其它赋形剂的层的多层。在包括两种或多种组合物的给定的试剂盒中，所述组合物可以被单独包装或存在于共同的容器内。
在某些实施方案中，所述试剂盒将进一步包括用于实践本方法的说明书或用于获得本方法的手段（例如，指导使用者至提供所述说明书的网页的网站URL），其中这些说明书可以被打印到基材上，其中所述基材可以是以下中的一个或多个：包装说明书、包装材料、试剂容器等。在本试剂盒中，在可能方便或需要的情况下，所述一种或多种成分存在于相同或不同容器中。
经由示例而不是经由限制来提供以下实施例。具体地说，以下实施例是用于实行本发明的具体实施方案。所述实施例只是用于示例目的，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。
实施例
I.材料及方法
A.活性剂储层的制备
通过将混合成分中的每一个成分的储备溶液在有机溶剂中混合（通常乙酸乙酯、甲醇和/或乙醇中的30-60wt%固体含量），然后进行混合过程，从而制备出制剂。均匀混合物一经形成，所述溶液被浇注在释放衬垫（2-3密耳的硅化聚酯片材）上并且在65℃至80℃下干燥10至90分钟。粘合剂膜被层压至聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)背衬。
B.透皮流量测试
使用人尸体皮肤并且将表皮层（角质层和表皮）从如皮肤膜的全厚皮肤上分离。样本用拱形打洞器冲切至大约2.0cm2的最终直径。移除所述释放衬垫并且将所述系统放置在所述表皮/角质层的顶部，所述药物粘合剂层面向所述角质层。施加轻微压力以便在所述粘合剂层与角质层之间产生良好接触。弗朗茨(Franz)细胞的供体侧和受体侧被夹紧在一起并且将含有pH 6.5的磷酸盐缓冲液的所述受体溶液添加至弗朗茨细胞。在实验期间，所述细胞保持在33℃。以有规律的间隔获得所述受体溶液的样本并且用HPLC测量所述活性剂浓度。用新鲜的溶液代替去除的受体溶液以维持漏槽状态。通过接收室中药物的累积量的斜率相对时间曲线图计算出所述流量。
C.具体实施例
C.1丙烯酸酯粘合剂中的雷沙吉兰碱的流量：负载效果
使用以前所述的一般的方法，制备含有Duro-tak
Figure BDA00002323964400131
87-4287中的不同雷沙吉兰碱负载的一系列的透皮系统，细节在下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量并且结果以图形展示在图2中。观察到明显的雷沙吉兰碱负载效应。在开始时也存在猝发流量，随后是流量的明显减小。因为雷沙吉兰是每天1mg剂量的强效药物，具有高流量率的猝发流量是不可取的。
表1
Figure BDA00002323964400141
C.2PIB粘合剂中的雷沙吉兰碱的流量：负载效果
使用以前所述的一般的方法，制备含有PIB粘合剂中的不同雷沙吉兰碱负载的一系列的透皮系统，细节在下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量并且结果以图形展示在图3中。用PIB Oppanol B10、Oppanol B30以及聚丁烯H1900按6:6:1的比例来配制所述PIB粘合剂。
表2
Figure BDA00002323964400142
C.3硅酮中的雷沙吉兰碱的流量
使用以前所述的一般的方法，制备含有硅酮粘合剂(Bio-PSA7-4101)中的雷沙吉兰碱的透皮系统，细节在下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量。发现稳态流量为大约0.1μg/hr.cm2。Dow Corning供应Bio-PSA7-4101。Bio-PSA7-4101是树脂和聚合物比例为65/35的胺相容压敏粘合剂。Bio-PSA7-4101以60%固体含量的庚烷溶液形式来供应。
表3
Figure BDA00002323964400143
C.4丙烯酸酯粘合剂中的雷沙吉兰甲磺酸的流量：EUDRAGIT E100的负载效果
使用以前所述的一般的方法，制备含有丙烯酸酯粘合剂中的不同Eudragit E100负载的一系列的透皮系统，细节在下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量并且结果以图形展示在图4中。数据在此示出雷沙吉兰甲磺酸与弱碱Eudragit之间的相互作用。当在贴剂系统中使用雷沙吉兰甲磺酸时，Eudragit E100的使用在增加穿过皮肤流量中起显著作用。
表4
Figure BDA00002323964400151
C.5丙烯酸酯粘合剂中的雷沙吉兰甲磺酸的流量：粘合效果
使用以前所述的一般的方法，制备含有不同的丙烯酸酯粘合剂的一系列的透皮系统，细节在下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量并且结果以图形展示在图5中。这3种丙烯酸酯粘合剂之间的主要不同点是COOH官能团的含量。Duro-tak
Figure BDA00002323964400152
87-4287不含有COOH基团而Duro-tak
Figure BDA00002323964400153
87-2100以及Duro-tak
Figure BDA00002323964400154
87-2852含有不同量的COOH基团。数据在此示出粘合剂中雷沙吉兰甲磺酸、Eudragit E100以及COOH基团之间的相互作用。对于具有无COOH基团的粘合剂的系统来说，在开始时也存在猝发递送，尽管所述猝发递送没有含有雷沙吉兰碱的系统的猝发递送明显。使用含有COOH基团的粘合剂能够显著降低这种猝发递送。样本#3具有最高COOH浓度并且表现出最平坦的递送。接近零级的递送曲线通常在受控递送中是可取的。
表5(#12)
Figure BDA00002323964400155
C.6丙烯酸酯粘合剂中的流量：粘合效果
使用以前所述的一般的方法，制备含有不同的丙烯酸酯粘合剂的一系列的透皮系统，细节下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量并且结果以图形展示在图6中。数据在此示出粘合剂中雷沙吉兰甲磺酸、Eudragit E100以及COOH基团之间的相互作用。
表6
Figure BDA00002323964400156
Figure BDA00002323964400161
C.7丙烯酸酯粘合剂中的流量：多层设计
使用以前所述的一般的方法，制备含有不同丙烯酸酯粘合剂以及不同设计的一系列的透皮系统，细节在下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量并且结果以图形展示在图7中。在药物层中负载雷沙吉兰甲磺酸和E100两者。粘合剂层的使用有助于控制皮肤粘附。
表7
Figure BDA00002323964400162
C.8丙烯酸酯粘合剂中的流量：粘合剂及赋形剂效果
使用以前所述的一般的方法，制备含有不同丙烯酸酯粘合剂以及不同基本赋形剂的一系列的透皮系统，细节在下表示出。测量穿过人尸体皮肤的流量并且结果以图形展示在图8中。数据在此显示能够用具有相似性质的其它弱碱来代替Eudragit E100。
表8
Figure BDA00002323964400163
尽管前述发明为了清晰理解的目的已经由附图和实施例进行了一些细节描述，本领域技术人员显而易见，在不脱离所附的权利要求书的精神或范围的情况下，可以根据本发明的教义对本发明做出某些改变及修改。
因此，前述仅仅示出本发明的原则。应了解，本领域技术人员将能够设计各种安排，尽管本文没有对所述安排进行明确地描述或显示，但是所述安排使本发明的原则具体化并且包括在本发明的精神和范围内。另外，本文所列举的所有实施例和条件语言主要意图帮助读者理解本发明的原则以及发明人所赋予的促进本领域的概念，并且本文所列举的所有实施例和条件语言被解释为不限制这类具体列举出来的实施例和状况。另外，列举本发明的原则、方面以及实施方案和本发明的具体实施例的本文的所有陈述意图涵盖与本发明的结构和功能两者等价的结构和功能。另外，本发明意图这类等价物包括现在已知的等价物和将来研发出来的等价物，即执行相同功能的任何研发出来的元素（不管其结构）。因此，本发明的范围不意图限制于本文所示和所述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神由所附的权利要求书来具体化。

Claims (13)

1.一种透皮组合物，所述组合物包含：
基质，其包含：
丙炔基氨基茚满；以及
压敏粘合剂，其包含羧基化聚合物；以及
背衬。
2.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中所述丙炔基氨基茚满是N-炔丙基-1-氨基茚满。
3.根据权利要求5所述的透皮组合物，其中所述压敏粘合剂具有大致上与DuroTak
Figure FDA00002323964300011
87-2852压敏粘合剂相同的组合物。
4.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中所述基质进一步包含弱碱。
5.根据权利要求4所述的透皮组合物，其中所述弱碱是阳离子丙烯酸系共聚物。
6.根据权利要求5所述的透皮组合物，其中胺化的甲基丙烯酸酯共聚物是甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯以及甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
7.根据权利要求6所述的透皮组合物，其中胺化的甲基丙烯酸酯共聚物大致上与EudragitE100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物相同。
8.根据权利要求1所述的透皮组合物，其中所述基质由以下组成：
(a)R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满游离碱以及DuroTak
Figure FDA00002323964300013
87-2852压敏粘合剂；或
(b)R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐、EudragitE100胺化的甲基丙烯酸酯共聚物以及DuroTak
Figure FDA00002323964300015
87-2852压敏粘合剂。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的透皮组合物，其中所述基质包含增强剂。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的透皮组合物，其中所述透皮组合物表现出在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满的恒定流量。
11.一种方法，其包括：
以足够达到在延长的时间段范围内所述丙炔基氨基茚满的恒定流量的方式向受试者的皮肤表面涂敷根据权利要求1至10中任一项所述的透皮组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述延长的时间段是72小时或更长。
13.一种试剂盒，其包含：
两种或更多种根据权利要求1至10中任一项所述的透皮组合物。
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