JP2019043860A - タイムインジケーター付外用貼付剤 - Google Patents

Abstract

【課題】外用貼付剤に規定される貼付時間を視覚的に管理することが可能なタイムインジケーター付外用貼付剤の提供。【解決手段】インジケーター層１と支持層２と薬剤及び粘着基剤を含む粘着剤層３と、離型層４と、をこの順に有し、インジケーター層１は外部因子の作用を受けた時間履歴に応じて色調が変化するタイムインジケーター付外用貼付剤１０であり、インジケーター層１が酸素インジケーター層、温度履歴インジケーター層又は湿度インジケーター層であるタイムインジケーター付外用貼布剤１０。【選択図】図２

Description

本発明は、外用貼付剤に規定される貼付時間を視覚的に管理することが可能なタイムインジケーター付外用貼付剤に関する。

薬剤投与の手段として、薬剤を含有する外用貼付剤を、皮膚に貼付する方法が一般的に知られている。外用貼付剤は、局所作用を目的とするものや、虚血性心疾患治療効果、喘息治療効果など全身作用を目的とするものなど、多種多様に汎用されている。

外用貼付剤は、例えば、フィルム状ないしシート状の支持層の片側面に、皮膚に貼付させる粘着剤層が形成された構成を有し、上記粘着剤層中に必要に応じた薬剤が含有される。外用貼付剤は、粘着剤層の種類に応じてパップ剤、プラスター剤等と呼ばれる（例えば特許文献１）。

特開２００３−９３４３４号公報

外用貼付剤は、一定時間皮膚に貼付後、剥がされるが、中でも、全身作用を目的とする場合においては、所定量の薬剤を経皮吸収するための貼付時間、新たな外用貼付剤への貼り替えのタイミングが決められている。このため、使用者は、外用貼付剤に規定される貼付時間が経過したら、外用貼付剤を皮膚から剥がして新たな外用貼付剤に貼り替える必要がある。しかし、使用者が外用貼付剤を貼付してからの経過時間を失念し、規定の貼付時間よりも早く剥がしてしまうと、必要量の薬剤が経皮吸収されず、薬効が十分に得られない場合がある。また、外用貼付剤を貼付していることや外用貼付剤を剥がすことを使用者が失念し、既に貼付している外用貼付剤を剥がさずに新たな外用貼付剤を貼付してしまうと、薬剤の過剰投与となり安全性に問題がある。

本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、外用貼付剤に規定される貼付時間を視覚的に管理することが可能なタイムインジケーター付外用貼付剤を提供することを主目的とする。

上記目的を達成するために、本発明は、インジケーター層と、支持層と、薬剤および粘着基剤を含む粘着剤層と、離型層と、をこの順に有し、上記インジケーター層が、外部因子の作用を受けた時間履歴に応じて色調が変化する、タイムインジケーター付外用貼付剤を提供する。

本発明によれば、外用貼付剤の使用者は、外部因子の作用を受けた時間履歴に応じたインジケーター層の色調変化を視覚的に検知することで、外用貼付剤を袋から取り出して皮膚に貼付してからの経過時間を確認することができ、また、規定された貼付時間を超えて皮膚に外用貼付剤が貼付されていることを認識することができる。これにより、外用貼付剤の剥がし忘れや貼り替え忘れを防止することができ、貼付時間を精度よく管理することができる。

本発明においては、上記インジケーター層が酸素インジケーター層であり、上記外部因子が酸素であってもよい。また、上記インジケーター層が温度履歴インジケーター層であり、上記外部因子が温度であってもよい。さらに、上記インジケーター層が湿度インジケーター層であり、上記外部因子が湿度であってもよい。

本発明は、外用貼付剤に規定される貼付時間を精度よく管理することが可能なインジケーターを提供することができるという効果を奏する。

本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤の一例を示す概略平面図である。 図１のＸ−Ｘ線断面図である。 本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤の他の例を示す概略平面図である。 本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤の他の例を示す概略断面図である。

以下、本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤について説明する。本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、インジケーター層と、支持層と、薬剤および粘着基剤を含む粘着剤層と、離型層と、をこの順に有し、上記インジケーター層が、外部因子の作用を受けた時間履歴に応じて色調が変化する。

図１は、本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤の一例を示す概略平面図であり、図２は、図１のＸ−Ｘ線断面図である。本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤１０は、インジケーター層１と、支持層２と、薬剤および粘着基剤を含む粘着剤層３と、離型層４と、をこの順に有する。インジケーター層１は、外部因子の作用を受けた時間履歴に応じて色調が変化する。

本発明によれば、外用貼付剤の使用者は、外部因子の作用を受けた時間履歴に応じたインジケーター層の色調変化を視覚的に検知することで、外用貼付剤を袋から取り出して皮膚に貼付してからの経過時間を確認することができ、また、規定された貼付時間を超えて皮膚に外用貼付剤が貼付されていることを認識することができる。これにより、外用貼付剤の剥がし忘れや貼り替え忘れを防止することができ、貼付時間を精度よく管理することができる。

ここで、本発明において、インジケーター層の「色調が変化する」とは、外部因子の作用を受ける前の色調と、外部因子の作用を受けた後の色調とが異なることをいう。具体的には、インジケーター層の種類や組成にもよるが、無色から有色に変化すること、有色から無色に変化すること、第１の有色から第２の有色に変化すること等をいう。なお、これら色調変化の態様を、変色態様と称する場合がある。

本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、インジケーター層が外部因子の作用を受け始めてから所定の色調に変化するまでの変色時間を、外用貼付剤に規定される貼付時間に設定することができる。上記インジケーター層の変色時間は、特に限定されないが、外部因子の作用を受ける前の色調と、外部因子の作用を受けた後の色調との色差が３０以上となる時間とすることが好ましい。色調変化の視覚的検知が容易となり、外用貼付剤に規定される貼付時間が経過したことを視認しやすくなるからである。色差は、Ｌ^＊ａ^＊ｂ^＊表色系で表される色度ａ^＊及びｂ^＊の距離により表される差（ΔＥ^＊ａｂ）である。具体的には、色差（ΔＥ^＊ａｂ）は、国際証明委員会（ＣＩＥ）により勧告され、ＪＩＳ Ｚ８７２９に規定されたＬ^＊ａ^＊ｂ^＊表色系において、ΔＥ^＊ａｂ＝（（ΔＬ^＊）^２＋（Δａ^＊）^２＋（Δｂ^＊）^２）^１／２で表される値である。Ｌ^＊、ａ^＊、ｂ^＊の値は、例えば、分光測定器（グレタグマクベス社製、商品名：ｓｐｅｃｔｒｏｌｉｎｏ）を使用することにより測定することができ、ΔＬ^＊、Δａ^＊、Δｂ^＊は、それぞれ、外部因子の作用を受ける前のインジケーター層のＬ^＊、ａ^＊、ｂ^＊の各値と外部因子の作用を受けて変色時間が経過した後のインジケーター層のＬ^＊、ａ^＊、ｂ^＊の各値との差である。

また、上記変色時間は、インジケーター層の種類や、薬剤の種類、外用貼付剤に規定される貼付時間に応じて、所定の色調に達したことを視認により判断しやすい時間となるように適宜設定することができる。上記変色時間は、外用貼付剤おける一般的な貼付時間から、例えば４時間以上６０時間以下の範囲内で設定することができる。具体的には、薬剤がリドカイン等の局所麻酔剤であれば、上記変色時間は、例えば４時間〜６時間の範囲内で設定することができる。また、全身作用薬剤であれば、上記変色時間は、例えば２４時間〜４８時間の間で設定することができ、就寝時間等を考慮して、例えば１２時間〜１８時間の間で設定することも可能である。

以下、本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤について、構成ごとに説明する。

１．インジケーター層
本発明におけるインジケーター層は、上記支持層の粘着剤層とは反対側の面に配置される層であり、外部因子の作用を受けた時間履歴に応じて色調が変化する。

ここで外部因子とは、外部からインジケーター層に付与され、上記インジケーター層に含まれる材料に作用して色調変化を生じさせる因子をいう。上記外部因子は、インジケーター層の種類に応じて適宜選択することができ、具体的には、酸素、温度、湿度等が挙げられる。

上記インジケーター層としては、上記外部因子の種類に応じて、酸素インジケーター層、温度履歴インジケーター層、および湿度インジケーター層からなる群から選択される少なくとも一種とすることができる。以下、各外部因子に対応するインジケーター層について説明する。

（１）第１態様
本発明におけるインジケーター層の第１態様は、インジケーター層が酸素インジケーター層であり、上記外部因子が酸素である態様である。本態様において、インジケーター層が「外部因子の作用を受け」るとは、酸素インジケーター層が「酸素の作用を受け」ることを言い、具体的には、酸素インジケーター層が酸素を吸収して、酸素インジケーター層に含まれる材料が酸化することをいう。

上記酸素インジケーター層の組成としては、所定量の酸素を検知可能であればよく、公知の酸素インジケーターの組成と同様とすることができる。例えば、還元状態と酸化状態とで異なる色調を呈する酸化還元色素、還元剤、およびバインダー樹脂を少なくとも含む組成が挙げられる。上記組成を有する酸素インジケーター層は、酸化還元色素が還元型と酸化型とで異なる色調を呈することができる。例えば、酸化還元色素がメチレンブルーであれば、脱酸素下では還元剤の働きによって還元色、すなわち無色を呈し（ロイコメチレンブルー）、酸化物質雰囲気下では酸化されて、青色を呈することができる。

上記酸化還元色素としては、公知の材料を用いることができ、例えば、メチレンブルー、ニューメチレンブルー、ニュートラルレッド、インジゴカルミン、アシッドレッド、サフランＴ、フェノサフラニン、カプリブルー、ナイルブルー、ジフェニルアミン、キシレンシアノール、ニトロジフェニルアミン、フェロイン、Ｎ−フェニルアントラル酸等が挙げられる。また、ロイコ染料等を用いることもできる。

さらに、上記酸化還元色素として酸化防止剤を用いてもよい。酸化防止剤の着色を利用して、所定量の酸素が吸収されたことを検知することができるからである。酸化防止剤として具体的には、シトロニン、ナリンジン、ルチン等のフラボノイド配糖体、フェノキシアルカン酸誘導体等が挙げられる。

上記還元剤としては、例えば、アスコルビン酸及びその塩、エリソルビン酸及びその塩、Ｄ−アラビノース、Ｄ−エリスロース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−キシロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−フラクトース、Ｄ−ラクトース等の還元糖、第一スズ塩、第一鉄塩等が挙げられる。

上記バインダー樹脂としては、例えば、ポリビニルアセタール樹脂等のアセタール樹脂；メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース樹脂；ブチラール樹脂；アクリル樹脂；ウレタン樹脂；親水基を導入したポリエステル樹脂等が挙げられる。

上記酸素インジケーター層中の各材料の配合量は、酸素インジケーターが所定の色調に変色するまでの変色時間が、外用貼付剤に規定される貼付時間と等しくなる配合量となるように適宜設定することができる。

上記酸素インジケーター層は、上述した材料の他に、例えば、アルカリ化剤、界面活性剤、充填剤、保湿剤等、公知の酸素インジケーターに用いられる任意の材料を含むことができる。

上記酸素インジケーター層は、上述した組成を含むインク等を用いてシート状に形成したものであってもよく、上述した組成を含む錠剤を、ガスバリア性を有する包装材に封入してシートとしたものであってもよい。

（２）第２態様
本発明におけるインジケーター層の第２態様は、インジケーター層が温度履歴インジケーター層であり、上記外部因子が温度である態様である。本態様において、インジケーター層が「外部因子の作用を受け」るとは、温度履歴インジケーター層が「温度の作用を受け」ることをいい、具体的には、温度履歴インジケーター層が、累積して一定時間、所定の管理温度以上に達することをいう。

ここで、上記管理温度とは、温度履歴インジケーター層が着色反応を開始する温度をいう。温度履歴インジケーター層は、上記管理温度以上に達すると変色が進行し、上記管理温度未満になると変色の進行が停止する。

上記温度履歴インジケーター層の管理温度は特に限定されず、外用貼付剤を皮膚に貼付した状態で達することが可能な温度に適宜設定することができる。上記管理温度としては、例えば２０℃以上とすることができる。

また、上記温度履歴インジケーター層は、所定の管理温度以上に達した時間を累積した累積時間を変色時間とすることができる。上記累積時間は、外用貼付剤に規定される貼付時間や、外用貼付剤を貼付してからの所定の経過時間と同等となるように設定することができる。

上記温度履歴インジケーター層およびその組成としては、所定の管理温度以上において反応が生じて所定の色調に変色が進行することが可能であれば特に限定されず、変色態様に応じて公知の温度履歴インジケーター層およびその組成と同様とすることができる。上記温度履歴インジケーター層の組成としては、例えば、染料と有機酸又はその金属塩と導電性付与物質とを含む組成（第１の組成）、管理温度に相当する融点を持つ熱溶融性物質と色材と含む組成（第２の組成）、発色剤と上記発色剤の発色を促す顕色剤と溶融材料とを含み、発色剤と顕色剤との接触により発色する組成（第３の組成）、等が挙げられる。

第１の組成として具体的には、特開２００４−２６４８３０号公報に記載の組成とすることができる。また、第２の組成として具体的には、特開２００１−３０３０３４号公報、特開２００２−２９４１２３号公報等に記載の組成とすることができる。第３の組成として具体的には、特開２０１５−７２２０８号公報に記載の組成とすることができる。

第１〜第３の各組成におけるそれぞれの材料の配合量は、温度履歴インジケーターが所定の色調に変色するまでの累積時間が、外用貼付剤を貼付してからの経過時間や、外用貼付剤に規定される貼付時間と等しくなる配合量となるように適宜設定することができる。

上記温度履歴インジケーター層は、上述した各組成のいずれかを含む単層であってもよく、上述した各組成のいずれかの組成の材料を２層に分離して含む２層構造を有していてもよい。例えば上記温度履歴インジケーター層が第３の組成である場合、上記温度履歴インジケーター層は、発色剤を含む第１層と、上記顕色剤を含む第２層とが積層され、上記第１層および第２層の少なくとも一方に上記溶融材料を含む２層構造を有することができる。上記構造を有することで、上記温度履歴インジケーター層が管理温度以上に達したときに、溶融材料が溶融して第２層中の上記顕色剤が第１層へ浸透し、発色剤と反応して変色可能となる。

本発明における温度履歴インジケーター層は、上述した第１〜第３のいずれかの組成の層に限定されるものではなく、他の公知の温度履歴インジケーター層を用いることができる。例えば、特開２０１０−１７５３５０号公報に開示される感温インジケーターのラベルコンプ、特開２０１２−２２０３０８号公報に開示される温度−時間積算インジケーター、特表平１１−５０２０２３号公報（特許第３７６３５７８号）に開示される時間温度積算インジケーター等を、本発明における温度履歴インジケーター層として用いることができる。

（３）第３態様
本発明におけるインジケーター層の第３態様は、インジケーター層が湿度インジケーター層であり、上記外部因子が湿度である態様である。本態様において、インジケーター層が「外部因子の作用を受け」るとは、湿度インジケーター層が「湿度の作用を受け」ることをいい、具体的には、湿度インジケーター層が所定量の水分を吸収することで、湿度インジケーター層に含まれる材料が潮解することをいう。

上記湿度インジケーター層の組成は、所定量の湿度を検知可能な組成であればよく、公知の湿度インジケーターの組成と同様とすることができる。例えば、ロイコ染料、酸性化合物、および潮解性化合物を少なくとも含む組成が挙げられる。上記の組成では、潮解性化合物が吸湿により潮解し、酸性化合物を溶解させながらロイコ染料と接触して反応することで色相が変化することができる。ロイコ染料、酸性化合物、および潮解性化合物の具体例については、例えば特開２００７−１９２６１４号に記載の各種材料が挙げられる。また、上記湿度インジケーター層の組成として、米国特許出願公開第２０１７／０４３２９２号公報に開示される組成とすることができる。

上記湿度インジケーター層は、上述した材料の他に、水系樹脂エマルジョンや水溶性高分子化合物等の保水性物質等、公知の湿度インジケーターに用いられる任意の材料を含むことができる。

上記湿度インジケーター層中の各材料の配合量は、例えば湿度インジケーター層が吸湿により所定の色調に変色するまでの時間が、外用貼付剤に規定される貼付時間と等しくなる配合量となるように適宜設定することができる。

上記湿度インジケーター層は、上述した組成を含むインク等を用いてシート状に形成したものであってもよく、上述した組成を含む粉末をフィルムに担持させる、不織布と複合化する、上述した組成を含む粉末や上記粉末から成形した錠剤を包装材に封入する等により、シート化したものであってもよい。

（４）その他
上記インジケーター層は、色調の変化を視覚的に検知できる厚みとすることができ、インジケーター層の態様やその組成に応じて適宜設定することができる。上記厚みとしては、例えば２．０μｍ以上３０．０μｍ以下とすることができる。

上記インジケーター層は、色調の変化が不可逆である。外用貼付剤を皮膚に貼付してからの経過時間を精度よく計測することができ、貼付時間をより正確に管理することができるからである。

上記インジケーター層は、上記支持層の一方の面の全面に配置されていてもよく、一部に配置されていてもよい。また、上記インジケーター層は、平面視において文字や絵柄等を示すパターン形状を有していてもよい。

上記インジケーター層は、上記支持層の一方の面に少なくとも１つ配置されていればよく、例えば、図３で例示するように、変色時間の異なる２つ以上のインジケーター層（第１〜第３の各インジケーター層１Ａ〜１Ｃ）が並列して配置されてもよい。インジケーター層を１つ有する場合、例えば所定の色調に変化するまでの変色時間を、外用貼付剤に規定される貼付時間に設定することで、インジケーター層の色調の変化から、外用貼付剤に規定される貼付時間を経過したことを視覚的に検知することが可能となる。また、複数のインジケーター層を有する場合、各インジケーター層のそれぞれの変色時間を、外用貼付剤を貼付してからの所定の経過時間に設定することで、複数のインジケーター層のうち、どのインジケーター層が変色したかに応じて、外用貼付剤を貼付してからの経過時間の検知や、外用貼付剤に規定される貼付時間を経過したことの検知を視覚的に行うことが可能となる。

上記インジケーター層の変色態様（色調が変化する態様）としては、例えば、無色から有色に変化する変色態様、第１の有色が第２の有色に変化する変色態様等が挙げられるが、これに限定されない。

上記インジケーター層は、組成に含まれる材料の含有量等を調整し、これらのパラメータと、所定の色調に変化するまでの変色時間との相関を取ることで、インジケーター層の色調の変化の度合いから、外用貼付剤を皮膚に貼付してからの経過時間を計測することができる。

２．支持層
本発明における支持層は、インジケーター層と粘着剤層との間に配置される。

上記支持層は、粘着剤層およびインジケーター層を支持することが可能であれば特に限定されないが、外用貼付剤の皮膚に対する粘着性を高める観点から、適度な柔軟性を有していることが好ましい。また、粘着剤層中の薬剤に対し非透過性を有することが好ましい。このような支持層としては、例えば、プラスチックフィルム、織布、不織布、紙を挙げることができる。上記プラスチックフィルム、織布及び不織布の材料としては、公知の外用貼付剤における支持層の材料と同様とすることができ、例えば、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、酢酸ビニル、塩化ビニル等のポリマー、及びこれらを構成する単量体が共重合してなるポリマー（エチレン−酢酸ビニル共重合体等）からなる樹脂が挙げられる。

上記支持層の厚みは特に制限されないが、貼付剤の取り扱い性から、通常２μｍ以上２０００μｍ以下程度とすることができる。

上記支持層は、プラズマ処理、コロナ処理等の表面処理がされていてもよい。また、上記支持層は、コート層を有していてもよい。上記コート層の材料としては、例えば、アクリル樹脂、ブチラール樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体等が挙げられる。

３．粘着剤層
本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤における粘着剤層は、離型層と支持層との間に配置され、薬剤および粘着基剤を含む層である。上記粘着剤層は、上記離型層側の面が使用者の皮膚に貼付される。

上記粘着剤層は、粘着基剤に薬剤を混合して、薬剤を分散、可溶化又は乳化させたものであり、上記粘着基剤の種類に応じて、本発明の外用貼付剤をプラスター剤（テープ剤）またはハップ剤とすることができる。

（１）薬剤
上記粘着剤層に含まれる薬剤は、経皮吸収性を示すものであれば特に制限はなく、従来公知の外用貼付剤に用いられる各種薬剤を用いることができる。上記薬剤としては、例えば以下のものが挙げられる。
・催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）
・解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）
・ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）
・興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）
・精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム、リスペリドン、ミルタザピン等）
・ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）
・局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）
・泌尿器官用剤（塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン、酒石酸トルテロジン、フェソテロジン、イミダフェナシン、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジン等）
・骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム等）
・生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン等）
・抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）
・自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）
・抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）
・利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）
・呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）
・抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）
・抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）
・気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）
・強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）
・冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）
・末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）
・禁煙補助薬（ニコチン等）
・循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、ピンドロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、マレイン酸チモロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸アモスラロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン、塩酸グアンファシン、酢酸グアナベンズ等）
・不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）
・抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）
・抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、
・血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン等）
・消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム等）
・利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）
・消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）
・肝臓疾患用剤（チオプロニン等）
・抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）
・抗ウイルス剤（アシクロビル等）
・鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）
・抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール等）
・習慣性中毒用剤（シアナミド等）
・食欲抑制剤（マジンドール等）
・化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）
・血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム等）
・抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン、リバスチグミン、ガランタミン、等）
・セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン、パロノセトロン等）
・痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）
・麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）
・抗パーキンソン剤（ベンズトロピン、レボドパ等）
・鎮痙剤（臭化メチルアトロピン、スコポラミン等）

上記薬剤は、局所作用薬剤であってもよく、全身作用薬剤であってもよい。中でも上記薬剤は全身作用薬剤であることが好ましい。インジケーター層の色調の変化により中〜長時間の経過時間の管理を精度よく行うことができるからである。また、上記薬剤は、一種または二種以上を適宜配合することができる。

上記粘着剤層中の薬剤の含有量は、特に限定されず、薬剤の経皮吸収速度や外用貼付剤に規定される貼付時間等に応じて適宜設定することができる。

（２）粘着基剤
上記粘着剤層に含まれる粘着基剤は、薬剤との相溶性に優れ、かつ外用貼付剤を皮膚表面に長時間固定しうる粘着力を有するものが好ましい。上記粘着基剤は、親水性であってもよく疎水性であってもよい。疎水性の粘着基剤は、プラスター剤（テープ剤）に使用される。また、親水性の粘着基剤は、パップ剤に使用される。

疎水性の粘着基剤としては、プラスター剤（テープ剤）に使用される公知の粘着基剤を用いることができ、特に限定されるものではないが、例えば、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ビニルエーテル系粘着剤、ウレタン系粘着剤、酢酸ビニル系粘着剤等が挙げられ、これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。また、これらはエマルジョン化されていてもよい。なかでも、薬剤の放出性に優れているという観点から、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤を好適に用いることができる。

親水性の粘着基剤としては、パップ剤に使用される公知の粘着基剤を用いることができ、特に限定されるものではないが、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物、Ｎ−ビニルアセトアミド・アクリル酸ナトリウム共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、アラビアゴム等に加えて、これらをアルミニウム、亜鉛、マグネシウム、カルシウム等の金属塩で架橋したものが挙げられる。これらは１種のみを用いてもよく、２種以上用いてもよい。

（３）添加剤
上記粘着剤層は、必要に応じ、様々な添加剤を添加することができる。上記添加剤の例としては、例えば、放出促進剤、精油、経皮吸収促進剤、可塑剤、粘着付与剤、安定化剤、軟化剤、充填剤、抗酸化剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤、溶性・水膨潤性高分子、高級アルコール等が挙げられる。これらは、公知の外用貼付剤において用いられる添加剤と同様とすることができる。

（４）その他
上記粘着剤層の厚みは、特に限定されないが、所望の量の薬剤を含むことができ、所望の粘着力を発揮可能な厚みであることが好ましい。上記厚みとしては、例えば１０μｍ以上３００μｍ以下とすることができる。

４．離型層
本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤における離型層は、粘着剤層の支持層とは反対側の面に配置される層であり、タイムインジケーター付外用貼付剤の使用時に、剥離除去される層である。

上記離型層は、粘着剤層から剥離可能なフィルム等が用いられる。上記離型層としては、例えば、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム等の剥離フィルム、薬添規ポリエチレンテレフタレートセパレータ、剥離紙（離型紙）等が挙げられる。上記離型層は、粘着剤層と接する面に対し、シリコーン表面処理等の表面処理がされていてもよい。

５．色見本層
本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、上記支持層の上記インジケーター層を有する面に、上記インジケーター層の色から経過時間を判別するための色見本層をさらに有することができる。外用貼付剤を貼付してからの経過時間とインジケーター層の色調との相関を示す色見本層を、支持層の上記インジケーター層が配置された面に配置することで、インジケーター層の色調と色見本層の色との比較から経過時間を容易に特定することが可能となる。

図１〜図２に例示した本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、インジケーター層１と色見本層５とが、支持層２の同一面上に配置されているおり、色見本層５が、０時間から２４時間までの６時間ごとのインジケーター層１の色調と同じ色調を有する５つの領域を有する。

上記色見本層は、インジケーター層の変色時間経過後の所定の色調と同等の色調の領域を少なくとも有する。これによりインジケーター層が、所定の色調に変化した後の状態か否かを、色見本層の色との比較から確認することができる。また、上記色見本層は、インジケーター層が所定の色調に変色するまでの変色時間を所望の間隔に区切り、区切られた各時間におけるインジケーター層の色調と同等の色調を有する１つ以上の領域をさらに有することができる。これにより、インジケーター層の貼付してからの経過時間を、色見本層の色から判断することができる。

上記色見本層は、外部因子の作用によりインジケーター層における色調変化と同様の変化を生じない層であり、例えば、水性インク、油性インク、無溶剤型インク等のインクに含まれるインク組成物を含むことができる。色見本層に含まれるインク組成物は、例えば、色材、樹脂バインダー等、公知のインクに配合されている成分を含むことができる。

本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤における上記色見本層の位置は、特に限定されないが、上記支持層の上記インジケーター層を有する面において、インジケーター層の色調と比較可能な位置であることが好ましい。上記色見本層は、インジケーター層と並列して配置されていてもよく、インジケーター層の外周を囲むように配置されていてもよい。

また、上記色見本層は、上記支持層の上記インジケーター層を有する面において、上記インジケーター層の配置領域以外の領域の全面に形成されていてもよく、一部に形成されていてもよい。また、上記インジケーター層は、平面視において文字や絵柄等を示すパターン形状を有していてもよい。

上記色見本層は、例えば、上述したインク組成物を溶剤に分散または溶解したインクを用い、シルクスクリーン印刷、グラビア印刷、オフセット印刷、凸版印刷、フレキソ印刷等の公知の印刷方法に従って行うことができる。

６．透明保護層
本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、インジケーター層を覆う透明保護層をさらに有することができる。インジケーター層を覆う透明保護層を有することで、使用者の皮膚上において曝される環境からインジケーター層を保護することができ、インジケーター層の劣化や剥がれを防止することができる。

図４に例示した本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、支持層２のインジケーター層１を有する面に色見本層５を有し、インジケーター層１および色見本層５を覆うように透明保護層６が配置されている。

上記透明保護層は、インジケーター層の色調変化を視覚的に検知可能となるように、透明性を有する材料で形成される。上記透明保護層の材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ブチラール樹脂、ポリスチレン樹脂等の透明樹脂が挙げられる。

上記透明保護層の厚みは、特に限定されず、適宜設定することができる。上記透明保護層は、少なくともインジケーター層を覆うことができ、所望の透明性を具備することが可能な厚みを有することが好ましい。

上記透明保護層は、少なくとも透明性を有するが、インジケーター層の種類や皮膚上に貼付された状態でインジケーター層が曝される環境に応じて、防水性、耐磨耗性、製造時の試薬汚染防止等を有することが好ましい。

上記透明保護層は、支持層のインジケーター層を有する面において、少なくともインジケーター層を覆うように配置することができる。インジケーター層が支持層の一方の面の一部に設けられている場合は、透明保護層は、少なくともインジケーター層を覆うように配置されていればよく、インジケーター層および支持層のインジケーター層が配置されている面の全域を覆うように配置されていてもよい。また、支持層のインジケーター層が配置されている面に色見本層を有する場合は、上記透明保護層は、インジケーター層および色見本層を覆うように配置されていてもよい。

上記透明保護層は、例えば上述した透明樹脂のフィルムを熱ラミネートしたものであってもよく、上記透明樹脂を塗布形成したものであってもよい。

７．その他
本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、タイムインジケーター付外用貼付剤を封入する包装袋を有することができる。本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤は、通常、皮膚に貼付して使用するまで包装袋に封入されて保管される。

上記包装袋は、タイムインジケーター付外用貼付剤を外気と隔離するガスバリア性、および封止するためのシール性を有するものが好適に用いられる。このような包装袋としては、例えば、外層にガスバリア層を有し、内層にヒートシール層を有する包装袋が挙げられる。上記ガスバリア層としては、例えば、アルミニウム等の金属箔、樹脂フィルムと上記樹脂フィルムの一方の面に配置され、金属または無機化合物で形成された薄膜とを有するガスバリアフィルム等が挙げられる。また、ヒートシール層としては、ポリエチレン、ポリオレフィン等の熱溶着可能な樹脂フィルムが挙げられる。

８．製造方法
本発明のタイムインジケーター付外用貼付剤の製造方法としては、特に限定されないが、例えば、粘着基剤および薬剤を含む粘着剤組成物を溶剤とを混合した粘着剤層形成用塗工液を調製する調製工程、支持層上にインジケーター層形成用組成物を塗布し乾燥してインジケーター層を形成するタイムインジケーター形成工程、上記タイムインジケーターの支持層の、インジケーター層とは反対側の面に上記粘着剤層形成用塗工液を塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程、上記粘着剤層の上記支持層とは反対側の面に離型層を配置する離型層配置工程を経て形成することができる。

また、上記製造方法として、上述した調製工程およびタイムインジケーター形成工程と、離型層の一方の面に上記粘着剤層形成用塗工液を塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程と、上記粘着剤層の上記離型層とは反対側の面に、タイムインジケーターを配置するタイムインジケーター配置工程とを経て形成することができる。

なお、上記製造方法は、タイムインジケーター形成工程を行わずに、例えば、上述した調製工程と、離型層の一方の面に上記粘着剤層形成用塗工液を塗布し、乾燥して粘着剤層を形成する粘着剤層形成工程と、上記粘着剤層の上記離型層とは反対側の面に、支持層を配置する支持層配置工程と、上記支持層の上記粘着剤層とは反対側の面に、インジケーター層形成用組成物を塗布し乾燥してインジケーター層を形成するインジケーター層形成工程と、を有していてもよい。

なお、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。上記実施形態は、例示であり、本発明の特許請求の範囲に記載された技術的思想と実質的に同一な構成を有し、同様な作用効果を奏するものは、いかなるものであっても本発明の技術的範囲に包含される。

１ … インジケーター層
２ … 支持層
３ … 粘着剤層
４ … 離型層
１０ … タイムインジケーター付外用貼付剤

Claims (4)

1. インジケーター層と、支持層と、薬剤および粘着基剤を含む粘着剤層と、離型層と、をこの順に有し、
   前記インジケーター層は、外部因子の作用を受けた時間履歴に応じて色調が変化する、タイムインジケーター付外用貼付剤。
2. 前記インジケーター層が酸素インジケーター層であり、前記外部因子が酸素である、請求項１に記載のタイムインジケーター付外用貼付剤。
3. 前記インジケーター層が温度履歴インジケーター層であり、前記外部因子が温度である、請求項１に記載のタイムインジケーター付外用貼付剤。
4. 前記インジケーター層が湿度インジケーター層であり、前記外部因子が湿度である、請求項１に記載のタイムインジケーター付外用貼付剤。