ES2624765T3 - Sistema y método para medir un analito en una muestra - Google Patents

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Abstract

Un método de cálculo de una concentración de analito de una muestra, que comprende: introducir una muestra a una célula electroquímica que incluye un primer electrodo y un segundo electrodo; aplicar un primer voltaje de prueba V1 para un primer intervalo de tiempo T1 entre el primer electrodo y el segundo electrodo suficiente para oxidar al menos parcialmente un mediador reducido en el segundo electrodo; aplicar un segundo voltaje de prueba V2 para un segundo intervalo de tiempo T2 entre el primer electrodo y el segundo electrodo suficiente para oxidar al menos parcialmente el mediador reducido en el primer electrodo; calcular una concentración de analito inicial de la muestra basado en valores de corriente de prueba determinados durante el primer intervalo de tiempo T1 y el segundo intervalo de tiempo T2; calcular una fuente de error de la muestra; y calcular una concentración de analito corregida en base a la concentración de analito inicial y la fuente de error, donde el analito es glucosa y la fuente de error es un nivel de hematocrito H de la muestra, de tal manera que la concentración de glucosa corregida G2 se basa en la concentración de glucosa inicial G1 y el nivel de hematocrito H, y en el que un valor de corrección Corr se calcula con una función dependiente de un nivel de hematocrito H en comparación con un nivel de hematocrito predeterminado inferior o superior HL o Hu y la concentración de glucosa inicial G1 en comparación con una concentración de glucosa superior o inferior predeterminada GU o GL, y la concentración de glucosa corregida G2 se calcula basándose en la concentración de glucosa inicial G1, el nivel de hematocrito H, y el valor de corrección Corr.

Description

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Sistema y metodo para medir un analito en una muestra Descripcion
CAMPO
La presente descripcion se refiere a metodos y sistemas para la determinacion de concentracion de analito de una muestra.
FONDO
La deteccion de analitos en fluidos fisiologicos, por ejemplo sangre o productos derivados de la sangre, es de cada vez mayor importancia para la sociedad de hoy. Ensayos de deteccion de analito encuentran uso en una variedad de aplicaciones, incluyendo pruebas de laboratorio clmico, pruebas en el hogar, etc., donde los resultados de dichas pruebas desempenan un papel destacado en el diagnostico y tratamiento de una variedad de estados de enfermedad. Los analitos de interes incluyen glucosa para la gestion de la diabetes, el colesterol, y similares. En respuesta a esta creciente importancia de la deteccion de analitos, una variedad de protocolos de deteccion de analitos y dispositivos, tanto para uso clmico y para el hogar se han desarrollado.
Un tipo de metodo que se emplea para la deteccion de analito es un metodo electroqmmico. En tales metodos, una muestra ftquida acuosa se pone en un camara de recepcion de muestras en una celula electroqmmica que incluye al menos dos electrodos, por ejemplo, un contador electrodo y un electrodo de trabajo. Se permite que el analito reaccione con un reactivo redox para formar una sustancia oxidable (o reducible) en una cantidad correspondiente a la concentracion de analito. La cantidad de la sustancia oxidable (o reducible) presente es entonces estimada electroqmmicamente y relacionada con la cantidad de analito presente en la muestra inicial.
Tales sistemas son susceptibles de diversos modos de ineficiencia y/o error. Por ejemplo, donde se ensaya la muestra fisiologica es sangre entera o un derivado de la misma, el hematocrito de la muestra puede ser una fuente de error analftico en la ultima medicion de la concentracion de analito. Por lo tanto, en protocolos de medicion electroqmmica en donde la concentracion de analito se deriva de los transitorios de tiempo-corriente observados, el aumento de los niveles de hematocrito pueden aumentar la viscosidad de la muestra, que a su vez, puede retardar la difusion de enzima, analito, y mediador, atenuando de ese modo la corriente de prueba y causando error analftico. Ademas, un relleno parcial o un relleno doble de una camara de recepcion de muestras, una tira de prueba defectuosa, y/o fugas de la muestra puede resultar en una prueba incorrecta y/o ineficiente.
EP-A-1 839 571 describe metodos y aparatos para determinar la concentracion de analito de una manera rapida y precisa. Los metodos incluyen la deposicion de una muestra fisiologica en una celula electroqmmica y la busqueda de un primer y segundo transitorio de corriente. Valores de corriente pico se obtienen a partir de los valores de corriente de primer y segundo pico y se utilizan para reducir la influencia de interferentes en un valor actual. Sobre la base de este valor actual "corregido", una concentracion de analito precisa puede ser determinada.
US 2007/235346 A1 describe metodos y dispositivos para determinar la concentracion de un constituyente en una muestra fisiologica. La muestra fisiologica se introduce en una celula electroqmmica que tiene un electrodo de trabajo y contador. Al menos una senal electroqmmica se mide en base a una reaccion que tiene lugar en la celula. La concentracion preliminar del constituyente se calcula entonces a partir de la senal electroqmmica. Esta concentracion preliminar se multiplica por un factor de Correccion del hematocrito para obtener la concentracion constituyente en la muestra, donde el factor de Correccion de hematocrito es una funcion de al menos una senal electroqmmica.
WO 01/57510 A da a conocer metodos y dispositivos para determinar la concentracion de un analito en una muestra fisiologica. La muestra fisiologica es introducida en una celula electroqmmica que tiene un electrodo de trabajo y de referencia. Un primer potencial electrico se aplica a la celula y la corriente de la pila resultante durante un penodo de tiempo se mide para determinar un primer transitorio tiempo-corriente. Un segundo potencial electrico de polaridad opuesta se aplica entonces y se determina un segundo transitorio tiempo-corriente. La concentracion del analito preliminar se calcula entonces a partir del primer y/o segundo transitorio tiempo-corriente. Esta concentracion preliminar del analito menos un valor de fondo es entonces multiplicada por un factor de Correccion del hematocrito para obtener la concentracion de analito en la muestra, donde el factor de Correccion por el hematocrito es una funcion de la concentracion de analito preliminar y la gamma variable de la celula electroqmmica.
RESUMEN DE LA INVENCION
La presente invencion se define en las reivindicaciones que siguen. Se preven varios aspectos de un metodo de calculo de una concentracion de analito corregida de una muestra. Es decir, los metodos incluyen tfpicamente una determinacion inicial de analito, la determinacion de un factor de Correccion basado en diversas mediciones y/o parametros del sistema, y la modificacion de la concentracion de analito inicial basada en el factor de Correccion superando de este modo alguna fuente de error. Por ejemplo, el analito puede ser glucosa y la fuente de error puede ser un nivel de hematocrito aumentado que, si no se compensa, podna resultar en una lectura incorrecta. Otros metodos representan varios errores del sistema, tales como eventos de doble dosificacion, comprobacion de corriente maxima, comprobacion de corriente minima, via de alta resistencia, y/o fugas. Mientras que los metodos proporcionados a continuacion se centran en la deteccion de glucosa, diversos otros protocolos estan dentro del espftitu y alcance de la descripcion. Por ejemplo, el metodo puede utilizarse para la deteccion o
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medicion de lactato, colesterol, hemoglobina o antioxidantes totales.
En uso, los metodos se llevan a cabo con una celula electroqmmica que esta dimensionada y configurada para recibir una muestra (por ejemplo, sangre). La celula electroqmmica incluye tipicamente al menos dos electrodos configurados de manera que estan estrechamente espaciados y pueden mojarse por un pequeno volumen de Kquido. Los diversos metodos son capaces de determinar una concentracion de analito precisa en vista de alguna fuente de error o determinar algun error del sistema mediante la determinacion de varias lecturas de corriente durante uno o muchos voltajes aplicados, la determinacion de un factor de Correccion de las diversas lecturas, y utilizar este factor de Correccion para determinar una concentracion de analito corregido. La celula electroqmmica se utiliza en conjuncion con un medidor. Una fuente de energfa electrica, por ejemplo una batena, en el medidor se utiliza para aplicar un voltaje o una serie de tensiones a traves de los electrodos de la celula electroqmmica provocando de esta manera que fluya una corriente electrica. La corriente que fluye se mide por la circuitena electronica en el medidor como una funcion del tiempo y las mediciones de corriente se pueden utilizar para derivar una concentracion del analito de interes.
Los metodos proporcionados en este documento implican tfpicamente la aplicacion de diversos voltajes de prueba para ciertos penodos de tiempo predeterminados, midiendo corrientes de prueba presentes durante aquellos penodos de tiempo, y la utilizacion de estas mediciones para determinar una concentracion inicial de analito, un factor de Correccion, una fuente de error, y una concentracion de analito corregida. Por ejemplo, el metodo puede incluir proporcionar una muestra (por ejemplo, sangre) con una concentracion de glucosa desconocida a una celula electroqmmica y la aplicacion de un primer voltaje Vi de prueba para un primer intervalo de tiempo Ti entre un primer electrodo y un segundo electrodo suficiente para oxidar un mediador reducido en el segundo electrodo. Ademas, el metodo puede incluir la aplicacion de un segundo voltaje de prueba V2 para un segundo intervalo de tiempo T2 entre el primer electrodo y el segundo electrodo suficiente para oxidar el mediador reducido en el primer electrodo donde el primer voltaje de prueba Vi se aplica antes del segundo voltaje de prueba V2. En este ejemplo, el metodo puede incluir el calculo de una concentracion inicial Gi de glucosa basada en los valores actuales de prueba durante el primer intervalo de tiempo Ti y el segundo intervalo de tiempo T2, calculando una fuente de error, en este caso un aumento del nivel de hematocrito H, y calcular una concentracion de glucosa corregida G2 basado en la concentracion de glucosa inicial Gi y el nivel de hematocrito H.
En una realizacion, el paso de calcular la concentracion de glucosa corregida incluye calcular un valor de Correccion Corr con una primera funcion si el nivel de hematocrito H es menor de un nivel de hematocrito inferior predeterminado Hl (por ejemplo, aproximadamente 30%) y si la concentracion de glucosa inicial Gi es menos de una concentracion de glucosa predeterminada superior Gu (por ejemplo, aproximadamente 300 mg/dL). Por ejemplo, la primera funcion puede ser una ecuacion Corr = Ki (Hl - H) Gi donde Corr es el valor de Correccion, Ki es una primera constante (por ejemplo, aproximadamente -0,004), Hl es el nivel de hematocrito inferior predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 30%), H es el nivel de hematocrito, y Gi es la concentracion inicial de glucosa. Las diversas constantes en las ecuaciones tipicamente se derivan empmcamente, donde un conjunto de resultados de la prueba se obtienen con el sistema de medicion utilizando sangre entera con diferentes concentraciones de hematocrito y de glucosa que abarca el rango de interes. Tfpicamente, se utiliza el procedimiento de ajuste no lineal de menos cuadrados, donde las constantes que dan la diferencia global mas pequena entre el valor del parametro de interes derivado de los datos actuales, y el valor real del parametro se determinan. El parametro de interes depende al menos en parte, en las constantes que se determinan. Por ejemplo, si las constantes forman parte de una ecuacion que calcula el hematocrito de la muestra, a continuacion, el hematocrito de la muestra sena el parametro de interes. En el caso de las constantes en la ecuacion para Corr dadas anteriormente, el parametro de interes es la concentracion de glucosa en la sangre. Los expertos en la tecnica apreciaran que varios otros metodos de analisis estadfsticos se pueden utilizar para proporcionar valores para las constantes.
El factor de Correccion se puede determinar si el nivel de hematocrito y la concentracion de glucosa inicial caen dentro de otros intervalos. Por ejemplo, el paso de calcular la segunda concentracion de glucosa incluye calcular un valor de Correccion Corr con una segunda funcion de si el hematocrito H es menor que un nivel de hematocrito inferior predeterminado Hl (por ejemplo, aproximadamente el 30%) y si la concentracion inicial de glucosa Gi es mayor que la concentracion de glucosa predeterminada superior Gu (por ejemplo, aproximadamente 300 mg/dL). En tal realizacion, el metodo tambien puede incluir el calculo de una concentracion de glucosa corregida G2 en base a la concentracion de glucosa inicial Gi, el nivel de hematocrito H, y el valor de Correccion Corr. Ademas, la segunda funcion puede ser una ecuacion como Corr = K2 (Hl - H) (Gmax - Gi), donde Corr es el valor de Correccion, K2 es una segunda constante (por ejemplo, 0,004), Hl es el nivel de hematocrito predeterminado mas bajo (por ejemplo, aproximadamente 30%), H es el nivel de hematocrito, Gmax es una concentracion de glucosa maxima predeterminada (por ejemplo, aproximadamente 600 mg/dL), y Gi es la primera concentracion de glucosa.
En ciertas circunstancias, el metodo tambien puede asignar y utilizar un valor de Correccion Corr igual a cero. Por ejemplo, en una realizacion, la concentracion de glucosa corregida G2 puede ser sustancialmente igual a la concentracion de glucosa inicial Gi (es decir, Corr = 0) si el nivel de hematocrito H es mayor que un nivel de hematocrito predeterminado H superior (por ejemplo, aproximadamente 50%) y si la concentracion de glucosa inicial Gi es menor que una concentracion de glucosa inferior predeterminada Gl (por ejemplo, aproximadamente 100 mg/dL) o el nivel de hematocrito H es de menos de un nivel de hematocrito predeterminado superior Hu (por ejemplo, aproximadamente 50%) y mayor que un nivel menor de hematocrito predeterminado Hl (por ejemplo, aproximadamente 30%).
En una realizacion, la etapa de calculo de la segunda concentracion de glucosa G2 incluye calcular un valor de Correccion Corr con una cuarta funcion si el nivel de hematocrito H es mayor que un nivel de hematocrito predeterminado superior Hu (por ejemplo, aproximadamente 50%) y si la concentracion de glucosa inicial Gi es
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mayor que la concentracion de glucosa inferior predeterminada Gl (por ejemplo, aproximadamente 100 mg/dL). En tal realizacion, el metodo puede tambien incluir el calculo de un G2 concentracion de glucosa corregida en base a la concentracion de glucosa inicial Gi, el nivel de hematocrito H, y el valor de Correccion Corr. Ademas, la cuarta funcion puede ser una ecuacion como Corr = K4 (H - Hu) (Gi - Gl) donde Corr es igual al valor de Correccion, K4 es una cuarta constante (por ejemplo, 0,011), H es el nivel de hematocrito, H es el nivel superior de hematocrito predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 50%), Gi es la concentracion inicial de glucosa, y Gl es la concentracion de glucosa inferior predeterminada (por ejemplo, aproximadamente 100 mg/dL).
Varias ecuaciones de Correccion se pueden utilizar para encontrar un valor para la concentracion de glucosa corregida G2. Por ejemplo, en algunas formas de realizacion, la ecuacion de Correccion puede ser seleccionada en base a la concentracion de glucosa inicial en relacion con algun umbral de glucosa. Es decir, el metodo puede incluir la etapa de calcular la concentracion de glucosa corregida G2 usando una ecuacion de Correccion en aquellos casos en que la concentracion inicial de glucosa Gi es menor que un umbral de glucosa con la ecuacion de Correccion siendo G2 = Gi + Corr. Tambien, el metodo puede incluir la etapa de calculo de la concentracion de glucosa corregida G2 usando una ecuacion de Correccion si la concentracion inicial de glucosa Gi
G, =G,
es mayor que un umbral de glucosa en el que esta ecuacion de Correccion es
Como sera evidente para los expertos en la tecnica, cualquier numero y magnitud de los voltajes de prueba pueden ser suministrados a la muestra en cualquier numero o patron de intervalos de tiempo. Por ejemplo, en una realizacion, el segundo voltaje de prueba V2 se puede aplicar inmediatamente despues del primer voltaje de prueba Vi. Ademas, el primer voltaje de prueba Vi puede tener una primera polaridad y el segundo voltaje de prueba V2 tiene una segunda polaridad en la que la primera polaridad es opuesta en magnitud o senal para la segunda polaridad. Como se indica, el primer y segundo voltaje de prueba puede ser de practicamente cualquier cantidad capaz de proporcionar el efecto deseado. Por ejemplo, en una realizacion, el primer voltaje de prueba Vi puede variar de aproximadamente 100 mV a aproximadamente 600 mV con respecto al segundo electrodo, y el segundo voltaje de prueba V2 puede variar de aproximadamente 100 mV a aproximadamente 600 mV con respecto al segundo electrodo. Ademas, el metodo puede incluir ademas la aplicacion de un tercer voltaje de prueba V3 para un tercer intervalo de tiempo T3 entre el primer electrodo y el segundo electrodo, donde la magnitud absoluta de la prueba de corriente resultante es sustancialmente menor que la magnitud absoluta de la corriente de prueba resultante para el segundo voltaje de prueba V2. El tercer voltaje de prueba se puede aplicar antes del primer voltaje de prueba Vi o en cualquier otro intervalo de tiempo (por ejemplo, despues del segundo voltaje de prueba) segun se desee. Ademas, varias disposiciones y/o configuraciones de electrodos se incluyen en este documento. Por ejemplo, en una realizacion ejemplar, el primer electrodo y el segundo electrodo pueden tener una disposicion de cara opuesta. Ademas, una capa de reactivo puede estar dispuesta sobre el primer electrodo.
El metodo tambien preve varias maneras de medir el nivel de hematocrito de un paciente. Por ejemplo, el nivel de hematocrito H puede basarse en los valores de corriente de prueba durante el primer intervalo de tiempo Ti y el segundo intervalo de tiempo T2. En una realizacion ejemplar, el nivel de hematocrito H se puede calcular usando una ecuacion de hematocrito. Por ejemplo, la ecuacion de hematocrito puede ser H = K5 ln(li2l) + K6 ln(Gi) + K7 donde H es el nivel de hematocrito, K5 es quinta constante (por ejemplo, -76,001), i2 es al menos un valor de corriente durante el segundo intervalo de tiempo, K6 es una sexta constante (por ejemplo, 56,024), Gi es la concentracion inicial de glucosa, y K7 es una septima constante (por ejemplo, 250).
En otro aspecto, se proporciona un metodo de calculo de una concentracion de analito que incluye la aplicacion de un primer voltaje de prueba Vi para un primer intervalo de tiempo Ti entre un primer electrodo y un segundo electrodo suficiente para oxidar un mediador reducido en el segundo electrodo, y la aplicacion de un segundo voltaje de prueba V2 para un segundo intervalo de tiempo T2 entre el primer electrodo y el segundo electrodo suficiente para oxidar el mediador reducido en el primer electrodo. El metodo incluye tambien el calculo de una concentracion inicial de glucosa Gi basado en los valores actuales de prueba durante el primer intervalo de tiempo Ti y el segundo intervalo de tiempo T2. El metodo incluye ademas calcular un nivel de hematocrito H, y la aplicacion de una primera funcion para calcular la concentracion de glucosa corregida si la concentracion de glucosa inicial Gi es menos de una concentracion de glucosa predeterminada superior Gu y el nivel de hematocrito es menor que un nivel de hematocrito inferior predeterminado Hl. El metodo tambien incluye la aplicacion de una segunda funcion para calcular la concentracion de glucosa corregida si la concentracion inicial de glucosa Gi es mayor que una concentracion de glucosa predeterminada superior Gu y el nivel de hematocrito es menor que un nivel Hl de hematocrito inferior predeterminado, la aplicacion de una tercera funcion para calcular la concentracion de glucosa corregida si la concentracion inicial de glucosa Gi es menor que una concentracion de glucosa predeterminado inferior Gl y el nivel de hematocrito es mayor que un nivel de hematocrito predeterminado superior Hu, y la aplicacion de una cuarta funcion de calcular la concentracion de glucosa corregida si la concentracion inicial de glucosa Gi es mayor que una concentracion de glucosa predeterminada inferior GL y el nivel de hematocrito es mayor que un nivel predeterminado de hematocrito superior H.
Las diferentes funciones pueden incluir diversas ecuaciones. Por ejemplo, la primera funcion puede incluir una ecuacion como Corr = Ki (Hl - H) Gi donde Corr es el valor de Correccion, Ki es una primera constante (por ejemplo, -0,004), Hl es el nivel de hematocrito inferior predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 30%), H es el nivel de hematocrito, y Gi es la concentracion inicial de glucosa. La segunda funcion puede incluir una ecuacion como Corr = K2 (Hl - H) (Gmax - Gi) donde Corr es el valor de Correccion, K2 es una segunda constante (por ejemplo, -0,004), Hl es el menor nivel de hematocrito predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 30%), H es el nivel de hematocrito, Gmax es una concentracion de glucosa maxima predeterminada (por ejemplo,
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aproximadamente 600 mg/dL), y Gi es la concentracion inicial de glucosa. La tercera funcion puede incluir una ecuacion tal como Corr = 0 donde Corr es el valor de Correccion, y la cuarta funcion puede incluir una ecuacion como Corr = K4 (H - Hu) (Gi - Gl) donde Corr es el valor de Correccion, K4 es cuarta constante (por ejemplo, 0,011), H es el nivel de hematocrito, Hu es el nivel de hematocrito predeterminado superior (por ejemplo, aproximadamente 50%), Gi es la concentracion inicial de glucosa, Gl es la concentracion de glucosa inferior predeterminada (por ejemplo, aproximadamente 100 mg/dL).
Ademas, los diversos valores de Correccion se pueden utilizar con varias formas de realizaciones de una ecuacion de Correccion configurada para proporcionar un valor de analito ajustado. Por ejemplo, el metodo puede incluir la etapa de calculo de la concentracion de glucosa corregida G2 con una ecuacion de Correccion si la concentracion inicial de glucosa Gi es inferior a un umbral de glucosa en el que la ecuacion de Correccion es G2 = Gi + Corr. El metodo tambien puede incluir la etapa de calculo de la concentracion de glucosa corregida G2 con una ecuacion de Correccion si la concentracion inicial Gi de glucosa es mayor que un umbral de glucosa, siendo la
G2 =G,
ecuacion de Correccion
En una realizacion, el metodo tambien puede incluir la aplicacion de un tercer voltaje de prueba V3 para un Tercer intervalo de tiempo T3 entre el primer electrodo y el segundo electrodo en el que la magnitud absoluta de la corriente de prueba resultante es sustancialmente menor que la absoluta magnitud de la corriente de prueba resultante para el segundo voltaje de prueba V2. En tal realizacion, el tercer voltaje de prueba V3 se puede aplicar antes de que el primer voltaje de prueba Vi. En tal realizacion, el tercer voltaje de prueba V3 es de una magnitud que resulta en una corriente de prueba que es sustancialmente menor que la magnitud absoluta de la corriente de prueba resultante para el segundo voltaje de prueba V2 para minimizar la interferencia con las corrientes que se miden durante la aplicacion de Vi y V2. La corriente mas pequena que fluye durante la aplicacion de V3 significa una menor cantidad de especies redox se hace reaccionar electroqmmicamente en los electrodos por lo que se provocara menos alteracion de los perfiles de concentracion de las especies redox en la celula electroqmmica por la aplicacion de V3.
Tambien se proporcionan varios ejemplos de un metodo de identificacion de un defecto (por ejemplo, resistencia de via alta) en una tira de prueba. En uno de tales aspectos, se proporciona un metodo que incluye la aplicacion de un primer voltaje de prueba para un primer intervalo de tiempo de prueba entre un primer electrodo y un segundo electrodo suficiente para oxidar un mediador reducido en el segundo electrodo, y la aplicacion de un segundo voltaje de prueba para un segundo intervalo de tiempo de prueba entre un primer electrodo y un segundo electrodo suficiente para oxidar un mediador reducido en el primer electrodo. Alternativamente, solamente un primer voltaje de ensayo aplicado para un primer intervalo de tiempo que se requiere para practicar el metodo. El metodo tambien puede incluir la medicion de una primera corriente de prueba y una segunda corriente de prueba que se producen durante el intervalo de primero o segundo tiempo de prueba en el que la segunda corriente de prueba se produce despues de la primera corriente de prueba durante el mismo intervalo de tiempo de prueba, y determinar si la tira de prueba tiene el defecto utilizando una ecuacion basada en la primera corriente de prueba, y la segunda corriente de prueba. En un ejemplo, el segundo voltaje de prueba se puede aplicar inmediatamente despues del primer voltaje de prueba.
Varios ejemplos de tal ecuacion se proporcionan en este documento. Por ejemplo, la ecuacion puede incluir una relacion entre la primera corriente de prueba y la segunda corriente de prueba. Ademas, la ecuacion puede incluir una relacion entre la primera corriente de prueba y la diferencia entre la primera corriente de prueba y la segunda corriente de prueba. En un ejemplo, la primera corriente de prueba puede ocurrir en alrededor de un comienzo del intervalo de primer o segundo tiempo de la prueba, y la primera corriente de prueba puede ser un valor de corriente maxima que se produce durante el intervalo del primer o segundo tiempo de prueba. Ademas, la segunda corriente de prueba puede ocurrir a alrededor de un extremo del primer o segundo intervalo de tiempo o de prueba, y la segunda corriente de prueba es un valor de corriente minima que ocurren durante el intervalo del primer
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0 segundo tiempo de prueba. En un ejemplo, la ecuacion puede ser una ratio = 1[ 12, donde ii es la primera corriente de prueba y i2 es la segunda corriente de prueba. En uso, el metodo puede incluir una etapa de proporcionar un mensaje de error que indica una tira de prueba defectuosa si la relacion es mayor que un primer umbral predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 1,2).
De manera similar, diversas disposiciones y/o configuraciones de electrodos anteriores se incluyen dentro del alcance de la presente descripcion. Por ejemplo, una polaridad del primer voltaje de prueba es opuesta a una polaridad del segundo voltaje de prueba. Ademas, el primer electrodo y el segundo electrodo tienen una disposicion de cara opuesta. Ademas, el primer voltaje y/o el segundo voltaje pueden ser cualquiera de una amplia gama de voltajes. Por ejemplo, el primer voltaje de prueba puede variar de aproximadamente cero a aproximadamente 600 mV con respecto al segundo electrodo, y el segundo voltaje de prueba puede variar de aproximadamente 10 mV a aproximadamente 600 mV con respecto al segundo electrodo.
Como se ha indicado, un tal defecto a ser identificado por un ejemplo del metodo puede ser una alta resistencia de la via. Por ejemplo, la alta resistencia de la via puede ser de entre un conector de electrodo y los electrodos de la celula electroqmmica. La funcion de las vfas es proporcionar una trayectoria electricamente conductora entre los puntos de conexion en el medidor y los electrodos de la celula electroqmmica. Mientras que la corriente esta fluyendo por estas vfas, parte del voltaje aplicada por el medidor se disipa a lo largo de las vfas de acuerdo con la Ley de Ohm, y cuanto mas alta sea la resistencia electrica y flujo de corriente por la via mayor, mayor
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sera la cafda de voltaje. En este ejemplo, el metodo se basa en la corriente que fluye entre los electrodos a tiempos cortos despues de la aplicacion de un voltaje que es mayor que la corriente que fluye en penodos mas largos, debido a la concentracion inicialmente mas alta del mediador reducido cerca del electrodo a tiempos cortos. Si la resistencia de la via es demasiado alta, mientras que la corriente esta fluyendo la cafda de voltaje que se produce a lo largo de las vfas sera mayor que la deseada cuando las corrientes mas grandes iniciales pretenden fluir. Esta cafda de voltaje mayor que la deseada resultara en voltaje insuficiente que se aplica entre los electrodos en la celula electroqmmica, que a su vez causara una corriente inferior al flujo que hubiera sido el caso si hubiera habido resistencia de la via aceptable. Segun este ejemplo, la corriente menor de la esperada que fluye a tiempos cortos se detecta mediante la comparacion por los metodos descritos anteriormente para la corriente que fluye en penodos mas largos, la cual, al ser naturalmente inferior no esta tan afectada por la alta resistencia de via.
En otro aspecto, se proporciona un metodo de identificacion de un defecto (por ejemplo, fugas) en una tira de prueba. Tales metodos pueden incluir la aplicacion de un primer voltaje de prueba durante un primer intervalo de tiempo de prueba entre un primer electrodo y un segundo electrodo suficiente para oxidar un mediador reducido en el segundo electrodo, y la aplicacion de un segundo voltaje de prueba durante un segundo intervalo de tiempo de prueba entre un primer electrodo y un segundo electrodo suficiente para oxidar un mediador reducido en el primer electrodo. El metodo tambien incluye la medicion de una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba, una tercera corriente de prueba, y una cuarta corriente de prueba que se producen durante el segundo intervalo de tiempo de prueba, calculando un primer logaritmo de una primera relacion de base a la primera corriente de prueba y la segunda corriente de prueba, calculando un segundo logaritmo de una segunda proporcion basada en la tercera corriente de prueba y la cuarta corriente de prueba, y determinar si la tira de prueba tiene un defecto utilizando una ecuacion basada en el primer logaritmo y el segundo logaritmo. En un ejemplo de realizacion, el defecto es una fuga de fluido entre un espaciador y el primer electrodo. En algunos ejemplos, una capa de reactivo puede estar dispuesta en el primer electrodo de manera que una porcion de la capa de reactivo puede estar entre el espaciador y el primer electrodo.
De modo similar a lo anterior, se proporcionan diversas ecuaciones. En un ejemplo de realizacion, la
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ecuacion es una tercera relacion representada por K'4donde ii es la primera corriente de prueba, \2 es la segunda corriente de prueba, i3 es la tercera corriente de prueba, y i4 es la cuarta corriente de prueba. En el uso, el metodo puede incluir ademas una etapa de proporcionar un mensaje de error que indica una tira de prueba defectuosa si la tercero relacion es menor que un umbral predeterminado (por ejemplo, aproximadamente 1, aproximadamente 0,95, etc.).
En un ejemplo, la primera corriente de prueba y la segunda corriente de prueba pueden ser los dos valores de corriente mas grandes durante el segundo intervalo de tiempo. En un ejemplo, la cuarta corriente de prueba puede ser un valor de corriente mas pequena que se produce durante el segundo intervalo de tiempo. Tambien, en un ejemplo, una diferencia entre un cuarto tiempo de corriente de prueba y tercer tiempo de prueba de corriente es mayor que una diferencia entre un segundo tiempo de corriente de prueba y un primer tiempo de prueba de corriente. En este ejemplo, el metodo incluye la comparacion de la forma del perfil de corriente contra tiempo, tal como se realiza por las corrientes medidas ii, i2, i3, y i4, a una forma esperada, como se realiza por el umbral predeterminado, con el fin de hacer un juicio o determinacion de si la forma de la corriente transitoria es aceptable. Adicionalmente, se proporcionan en el presente documento diversos aspectos de un metodo de identificacion de un error en la realizacion de una prueba con una tira de prueba. En uno de tales aspectos, el metodo incluye la aplicacion de un voltaje de prueba para un intervalo de tiempo de prueba entre un primer electrodo y un segundo electrodo, midiendo de forma consecutiva una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba, y una tercera corriente de prueba, y determinar si un error era realizado mediante el uso de una ecuacion basada en la segunda corriente de prueba y una suma del valor absoluto de la primera corriente de prueba y el valor absoluto de la tercera corriente de prueba. Varias diferencias de tiempo entre las mediciones pueden utilizarse. Por ejemplo, una diferencia de tiempo entre las mediciones de la primera corriente de prueba y la segunda corriente de prueba pueden variar de aproximadamente un nanosegundo a unos 100 milisegundos. Tambien, una diferencia de tiempo entre las mediciones de la primera corriente de prueba y la tercera corriente de prueba puede variar de aproximadamente un nanosegundo a unos 100 milisegundos.
Similarmente a lo anterior, diversos ejemplos anteriores de la ecuacion estan dentro de la presente memoria. Por ejemplo, en un ejemplo de realizacion la ecuacion es Y = 2*abs(/(t)) - abs(/(tx)) - abs(/(t+x)), donde i(t) es la segunda corriente de prueba, i(t-x) es la primera corriente de prueba, i(t+x) es la tercera corriente de prueba, t es un tiempo, y x es un incremento de tiempo, y abs representa una funcion absoluta. En un ejemplo, la ecuacion es Z = abs(/(t+x)) - abs(/(t)), donde /(t) es la segunda corriente de prueba, i(t+x) es la tercera corriente de prueba, t es un tiempo, y x es un incremento de tiempo, y abs representa una funcion absoluta. Estas ecuaciones pueden ser utiles para detectar aumentos rapidos inesperados o disminuciones en la corriente que podna indicar que se ha producido un error con el examen.
Tambien se proporcionan en el presente documento varios aspectos de un sistema para determinar una concentracion de analito o para determinar un error de procesamiento o sistema. Por ejemplo, en una realizacion, el sistema incluye una celula electroqmmica que tiene al menos dos electrodos habiendose formado y configurado el tamano de la celula para recibir una muestra (por ejemplo, sangre). La celula electroqmmica puede estar configurada ademas para determinar una concentracion inicial de analito (por ejemplo, glucosa) y tambien
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configurada para generar un voltaje predeterminado entre el primer y el segundo electrodo para una cantidad de tiempo predeterminada, y configurada, ademas, para medir al menos una corriente resultante de la muestra durante el tiempo predeterminado. El sistema tambien puede incluir un procesador para recibir un conjunto de datos de la celula electroqmmica en la que los datos pueden incluir la concentracion inicial de analito, una magnitud de al menos uno (o muchos) voltajes aplicados, y al menos una corriente resultante. El procesador puede ademas estar configurado para utilizar estos datos para determinar una concentracion de analito corregida o para la determinacion de un sistema de error (por ejemplo, resistencia de alta via, fugas, etc.). En una realizacion, el procesador puede ser utilizado para proporcionar una concentracion de glucosa corregida en vista de un nivel de hematocrito extremo. En la realizacion de esta funcion, el procesador utiliza un conjunto de ecuaciones para determinar un termino de Correccion en funcion del nivel de hematocrito y la concentracion inicial de glucosa. El procesador puede configurarse de varias maneras para utilizar otras ecuaciones o parametros en funcion del calculo deseado y/o los datos obtenidos de la celula electroqmmica.
Varios aspectos de un dispositivo para su uso en la determinacion de una concentracion de analito corregida tambien se proporcionan en este documento. En uno de tales aspectos, el dispositivo incluye una tira de prueba que tiene una camara de reaccion de muestra configurada para recibir una muestra de tal manera que la muestra esta en comunicacion con al menos el primer y el segundo electrodo. El dispositivo tambien incluye una capa de reactivo dispuesta sobre al menos un electrodo en el que la capa de reactivo se forma de al menos un componente (por ejemplo, un mediador, enzima, etc.) configurado para reaccionar con la muestra de tal manera que al menos dos voltajes aplicados a la muestra en al menos dos intervalos de tiempo resulta en las corrientes correspondientes dentro de la muestra que son indicativas de una concentracion de analito inicial y una concentracion de analito corregida.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
La presente descripcion se entendera mas completamente a partir de la siguiente descripcion detallada tomada en conjuncion con los dibujos adjuntos, en los que:
FIG. 1A es una vista en perspectiva de una tira de prueba;
FIG. 1B es una vista en perspectiva en despiece ordenado de la tira de prueba de la FIG. 1A;
FIG. 1C es una vista en perspectiva de una parte distal de la tira de prueba de la FIG. 1A;
FIG. 2 es una vista en planta inferior de la tira de prueba de la FIG. 1A;
FIG. 3 es una vista en planta lateral de la tira de prueba de la FIG. 1A;
FIG. 4A es una vista en planta superior de la tira de prueba de la FIG. 1A;
FIG. 4B es una vista lateral parcial de la porcion distal de la tira reactiva compatible con flechas 4B-4B de la FIG. 4A;
FIG. 5 es un esquema simplificado que muestra un medidor de prueba de interfaz electrica con las almohadillas de contacto de la tira reactiva;
FIG. 6 muestra una forma de onda de voltaje de prueba en la que el medidor de prueba aplica una pluralidad de voltajes de prueba para los intervalos de tiempo prescritos;
FIG. 7 muestra un transitorio de corriente de prueba generada con la forma de onda de voltaje de prueba de la FIG. 6;
FIG. 8 es un diagrama de flujo que representa un ejemplo de realizacion de un metodo de calcular una concentracion de analito para muestras que tienen un nivel de hematocrito extremo;
FIG. 9 es un diagrama que muestra una correlacion entre los niveles de hematocrito medido usando un metodo de referencia y niveles de hematocrito medidos utilizando la tira de prueba de la FIG. 1;
FIG. 10 es un grafico de sesgo que muestra una pluralidad de tiras de prueba que se ensayaron con muestras de sangre que tienen una amplia gama de niveles de hematocrito;
FIG. 11 es un diagrama de flujo que representa un ejemplo de un metodo de sistema de identificacion de errores;
FIG. 12 muestra un transitorio de corriente de prueba del segundo intervalo de tiempo de prueba cuando un usuario realiza una dosis doble (lmea continua) y no realiza una dosis doble (lmea de puntos);
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FIG. 13 muestra un transitorio de corriente de prueba del segundo intervalo de tiempo de la prueba cuando se produce un error de inicio tardfo (lmea continua) y no se produce (lmea de puntos) con el medidor de ensayo;
FIG. 14 muestra un transitorio de corriente de prueba del tercer intervalo de tiempo de prueba para una tira de prueba que tiene una via de alta resistencia (cuadrados) y una via de baja resistencia (triangulos);
FIG. 15 es un diagrama que muestra una pluralidad de valores de la relacion que indica que tira de prueba de alta resistencia se puede distinguir de un lote de tiras de prueba de baja resistencia;
FIG. 16 muestra una pluralidad de transitorios de corriente de prueba para un lote de tiras de prueba que tiene fugas entre un espaciador y el primer electrodo (cuadrados) y para lotes de tiras de prueba que tienen una cantidad de fugas suficientemente baja (drculos y triangulos); y
FIG. 17 es un diagrama que muestra una pluralidad de valores de relacion para la identificacion de fugas de lfquido para lotes de tiras de prueba preparadas con diferentes condiciones de fabricacion.
DESCRIPCION DETALLADA
Ciertas realizaciones de ejemplo se describiran ahora para proporcionar una comprension global de los principios de la estructura, la funcion, la fabricacion, y el uso de los dispositivos, sistemas y metodos descritos en este documento. Uno o mas ejemplos de estas formas de realizacion se ilustran en los dibujos adjuntos. Los expertos en la materia entienden que los dispositivos y metodos espedficamente descritos en este documento y se ilustran en los dibujos que se acompanan son formas de realizacion ejemplares no limitativas y que el alcance de la presente descripcion se define unicamente por las reivindicaciones. Las caractensticas ilustradas o descritas en relacion con un ejemplo de realizacion se puede combinar con las caractensticas de otras formas de realizacion. Se pretende que tales modificaciones y variaciones esten incluidas dentro del alcance de la presente descripcion.
Los sistemas y metodos revelados en la actualidad son adecuados para uso en la determinacion de una amplia variedad de analitos en una amplia variedad de muestras, y son particularmente adecuados para uso en la determinacion de analitos en sangre entera, plasma, suero, fluido intersticial, o derivados de los mismos. En un ejemplo de realizacion, se proporciona un sistema de prueba de glucosa que se basa en un diseno de la celula de capa fina con electrodos opuestos y deteccion electroqmmica de triple impulso que proporciona un tiempo de analisis rapido (por ejemplo, aproximadamente 5 segundos), requiere una pequena muestra (por ejemplo, aproximadamente 0,4 jL), y proporciona una mayor fiabilidad y precision de las mediciones de glucosa en sangre. En la celula de reaccion, la glucosa en la muestra puede ser oxidada en gluconolactona utilizando deshidrogenasa de glucosa y un mediador electroqmmicamente activo se puede utilizar para los electrones de conexion desde la enzima a un electrodo de trabajo de paladio. Un potenciostato se puede utilizar para aplicar una forma de onda de potencial de triple impulso a los electrodos de trabajo y el contraelectrodo, resultando en tres transitorios de corriente utilizados para calcular la concentracion de glucosa. Ademas, la informacion adicional obtenida de los tres transitorios de corriente puede utilizarse para discriminar entre matrices de muestra y corregir para la variabilidad en las muestras de sangre debido a hematocrito, variacion de temperatura, o componentes electroqmmicamente activos.
Los metodos aqm descritos se pueden utilizar, en principio, con cualquier tipo de celula electroqmmica que tiene electrodos primeros y segundos separados y una capa de reactivo. Por ejemplo, una celula electroqmmica puede estar en la forma de una tira de prueba. En un aspecto, la tira de prueba puede incluir dos electrodos opuestos separados por un espaciador delgado, para definir una camara de recepcion de muestras o zona en la que se coloca una capa de reactivo. Un experto en la tecnica apreciara que otros tipos de tiras de prueba, incluyendo, por ejemplo, tiras de prueba con electrodos coplanares, asf como configuraciones con mas de dos electrodos tambien se pueden usar con los metodos descritos en el presente documento.
Las FIGS. 1A a 4B muestran diversas vistas de una tira de prueba ejemplar 62 adecuada para su uso con los metodos y sistemas descritos en el presente documento. En una realizacion ejemplar, se proporciona una tira de prueba 62 que incluye un cuerpo alargado que se extiende desde un extremo distal 80 a un extremo proximal 82, y que tiene bordes laterales 56, 58, como se ilustra en la FIG. 1A. Como se muestra en la FIG. 1B, la tira de prueba 62 tambien incluye una primera capa de electrodo 66, una segunda capa de electrodo 64, y un espaciador 60 intercalado entre las dos capas de electrodos 64, 66. La primera capa de electrodo 66 puede incluir un primer electrodo 66, una primera via de conexion 76, y una primera almohadilla de contacto 67, donde la primera via de conexion 76 se conecta electricamente al primer electrodo 66 a la primera almohadilla de contacto 67, como se muestra en las Figs. 1B y 4B. Observese que el primer electrodo 66 es una porcion de la primera capa de electrodo 66 que se encuentra inmediatamente debajo de la capa de reactivo 72, como se indica por las FIGS. 1B y 4B. Del mismo modo, la segunda capa de electrodo 64 puede incluir un segundo electrodo 64, una segunda via de conexion 78, y una segunda almohadilla de contacto 63, donde la segunda via de conexion 78 conecta electricamente el segundo electrodo 64 con la segunda almohadilla de contacto 63, como se muestra en las FIGS. 1B, 2, y 4B. Observese que el segundo electrodo 64 es una porcion de la segunda capa de electrodo 64 que esta por encima de la capa de reactivo 72, como se indica por la FIG. 4B.
Como se muestra, una camara de recepcion de muestras 61 se define por el primer electrodo 66, el segundo electrodo 64, y el espaciador 60 cerca del extremo distal 80 de la tira de prueba 62, como se muestra en la
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FIG. 1B y la FIG. 4B. El primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64 pueden definir la parte inferior y la parte superior de la camara de recepcion de muestras 61, respectivamente, como se ilustra en la FIG. 4B. Un area de corte 68 del espaciador 60 puede definir las paredes laterales de la camara de recepcion de muestras 61, como se ilustra en la FIG. 4B. En un aspecto, la camara de recepcion de muestras 61 puede incluir puertos 70 que proporcionan una entrada de muestra y/o un orificio de ventilacion, como se muestra en las FIGs. 1A-1C. Por ejemplo, uno de los puertos puede permitir que una muestra de fluido ingrese y el otro puerto puede actuar como un respiradero.
En una realizacion ejemplar, la camara de recepcion de muestras 61 puede tener un pequeno volumen. Por ejemplo, la camara 61 puede tener un volumen en el intervalo de aproximadamente 0,1 microlitros a aproximadamente 5 microlitros, aproximadamente 0,2 microlitros a aproximadamente 3 microlitros, o, preferiblemente, alrededor de 0,3 microlitros a aproximadamente 1 microlitro. Para proporcionar el pequeno volumen de muestra, el recorte 68 puede tener un area que vana de aproximadamente 0,01 cm2 a aproximadamente 0,2 cm2, aproximadamente 0,02 cm2 a aproximadamente 0,15 cm2, o, preferiblemente, de aproximadamente 0,03 cm2 a aproximadamente 0,08 cm2. Ademas, el primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64 pueden estar separados en el intervalo de aproximadamente 1 micrometro a aproximadamente 500 micrometros, preferiblemente entre aproximadamente 10 micras y aproximadamente 400 micras, y mas preferiblemente entre aproximadamente 40 micras y aproximadamente 200 micras. La separacion relativamente estrecha de los electrodos tambien puede permitir que se produzca el ciclo redox, en donde mediador oxidado generado en el primer electrodo 66, puede difundirse al segundo electrodo 64 para reducirse, y posteriormente difundirse al primer electrodo 66 para oxidarse de nuevo. Los expertos en la tecnica apreciaran que diversos volumenes, areas, y/o el espaciamiento de los electrodos estan dentro del espmtu y alcance de la presente descripcion.
En una realizacion, la primera capa de electrodo 66 y la segunda capa de electrodo 64 pueden ser materiales conductores formados a partir de materiales tales como oro, paladio, carbono, plata, platino, oxido de estano, iridio, indio, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, estano oxido dopado por indio). Ademas, los electrodos se pueden formar mediante la disposicion de un material conductor sobre una lamina aislante (no mostrada) por una placa de pulverizacion catodica no electrolftica, o un proceso de serigraffa. En una realizacion ejemplar, la primera capa de electrodo 66 y la segunda capa de electrodo 64 se puede hacer de paladio obtenido por pulverizacion catodica y oro obtenido por pulverizacion catodica, respectivamente. Los materiales adecuados que se pueden emplear como un espaciador 60 incluyen una variedad de materiales aislantes, tales como, por ejemplo, plasticos (por ejemplo, PET, PETG, poliimida, policarbonato, poliestireno), de silicio, ceramica, vidrio, adhesivos, y combinaciones de los mismos. En una forma de realizacion, el espaciador 60 puede estar en la forma de un adhesivo de doble cara revestida sobre lados opuestos de una lamina de poliester en la que el adhesivo puede ser sensible a la presion o activado por calor. Los expertos en la materia apreciaran que los diversos otros materiales para la primera capa de electrodo 66, la segunda capa de electrodo 64, y/o el espaciador 60 estan dentro del espmtu y alcance de la presente descripcion.
Diversos mecanismos y/o procesos pueden utilizarse para disponer una capa de reactivo 72 dentro de la camara de recepcion de muestras 61. Por ejemplo, la capa de reactivo 72 puede estar dispuesta dentro de la camara de recepcion de muestras 61 usando procesos tales como recubrimiento por ranura, la dispensacion desde el extremo de un tubo, chorro de tinta, y la impresion de pantalla. En una realizacion, la capa de reactivo 72 puede incluir al menos un mediador y una enzima y se deposita sobre el primer electrodo 66. Ejemplos de mediadores adecuados incluyen derivados de ferricianuro, ferroceno, ferroceno, complejos de bipiridilo de osmio, y derivados de quinona. Ejemplos de enzimas adecuadas incluyen oxidasa de glucosa, deshidrogenasa de glucosa (GDH) usando un cofactor de quinona de pirroloquinolina (PQQ), y GDH utilizando un cofactor de dinucleotido de adenina de nicotinamida (NAD), y GDH utilizando un cofactor de dinucleotido adenina de flavina (FAD) [E.C.1.1.99.10]. La capa de reactivo 72 se puede preparar a partir de una formulacion que contiene citraconato de potasio 33 mM, pH 6,8, 0,033% de Pluronico P103, 0,017% Pluronico F87, 0,85 mM CaCl2, 30 mM sacarosa, 286 pM PQQ, 15 mg/mL de GDH, y 0,6 M de ferricianuro. Pluronicos son copolfmeros de bloque basados en oxido de etileno y oxido de propileno, que pueden funcionar como agentes antiespumantes y/o agentes humectantes.
La formulacion se puede aplicar a una tasa deseada (por ejemplo, aproximadamente 570 pL/min) utilizando una aguja de calibre 13 situada sobre 150 pm por encima de un web de paladio en movimiento a aproximadamente 10 m/mm. Antes de recubrir la web de paladio con la formulacion de la enzima, la banda puede recubrirse con acido sulfonico 2-mercaptoetano (MESA). Un espaciador que tiene un espesor deseado (por ejemplo, aproximadamente 95 pm) con un canal cortado en el mismo que tiene cierta anchura deseada (por ejemplo, una anchura de aproximadamente 1,2 mm) puede ser laminada a la capa de reactivo y la banda de paladio en cierta temperatura deseada (por ejemplo, aproximadamente 70°C). Una red de oro recubierta de MESA se puede laminar al otro lado del espaciador. El espaciador puede estar hecho de un sustrato de polfmero tal como poliester recubierto por ambas caras con un adhesivo termoplastico, tal como Vitel, que es una resina de copoliester lineal saturado que tiene un peso molecular relativamente alto. Forros de liberacion opcionalmente se pueden laminar en la parte superior de la capa de adhesivo en cada lado del espaciador para proteger el adhesivo hasta la laminacion. El laminado resultante puede ser cortado de tal manera que la via de llenado de la camara de recepcion de muestras es de aproximadamente 3,5 mm de largo, dando asf un volumen total de alrededor de 0,4 pL.
En una realizacion, la capa de reactivo 72 puede tener un area mayor que el area del primer electrodo 66. Una porcion del espaciador 60 se puede solapar y tocar la capa de reactivo 72. El espaciador 60 puede estar configurado para formar un sello impermeable a los lfquidos al primer electrodo 66 a pesar de que una porcion de la capa de reactivo 72 este entre el separador 60 y el primer electrodo 66. El espaciador 60 puede entremezclarse o parcialmente disolver una porcion de la capa de reactivo 72 para formar una union impermeable a los lfquidos al
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primer electrodo 66 suficiente para definir el area del electrodo durante al menos el tiempo total de prueba. Bajo ciertas circunstancias en las que la capa de reactivo 72 no esta suficientemente seca o hay contaminacion, tales como partfculas de polvo presentes, el separador 60 puede no ser capaz de formar un sello impermeable a los lfquidos y, como resultado, el lfquido puede filtrarse entre el espaciador 60 y el primer electrodo 66. Un tal evento de fuga puede causar que se produzca una medicion de glucosa inexacta.
O bien el primer electrodo 66 o el segundo electrodo 64 pueden realizar la funcion de un electrodo de trabajo en funcion de la magnitud y/o polaridad del voltaje de ensayo aplicado. El electrodo de trabajo puede medir una corriente de prueba limitante que es proporcional a la disminucion de la concentracion de mediador. Por ejemplo, si la especie de limitacion de corriente es un mediador reducido (por ejemplo, ferrocianuro), entonces puede ser oxidado en el primer electrodo 66, siempre que el voltaje de prueba es suficientemente mas positivo que el potencial mediador redox con respecto al segundo electrodo 64. En tal situacion, el primer electrodo 66 realiza la funcion del electrodo de trabajo y el segundo electrodo 64 realiza la funcion de un contador/electrodo de referencia. Un experto en la tecnica puede referirse a un electrodo de contador/referencia simplemente como un electrodo de referencia o un contraelectrodo. Una oxidacion limitante se produce cuando todo el mediador reducido se ha agotado en la superficie del electrodo de trabajo de tal manera que la corriente de oxidacion medida es proporcional al flujo de mediador reducido de difusion a la superficie del electrodo de trabajo. Cabe senalar que a menos que se indique lo contrario para la tira de prueba 62, todos los potenciales aplicados por el medidor de prueba 100 seran de aqu en adelante indicados con respecto al segundo electrodo 64.
Del mismo modo, si el voltaje de prueba es suficientemente mas negativo que el potencial mediador redox, entonces el mediador reducido se puede oxidar en el segundo electrodo 64 como una limitacion de corriente. En tal situacion, el segundo electrodo 64 realiza la funcion del electrodo de trabajo y el primer electrodo 66 realiza la funcion de electrodo de contador/de referencia.
Inicialmente, realizar un analisis puede incluir la introduccion de una cantidad de una muestra de fluido en una camara de recepcion de muestras 61 a traves de un puerto 70. En un aspecto, el puerto 70 y/o la camara de recepcion de muestras 61 se puede configurar de tal manera que la accion capilar hace que la muestra de fluido llene la camara recepcion de muestras 61. El primer electrodo 66 y/o el segundo electrodo 64 puede estar recubierto con un reactivo hidrofilo para promover la capilaridad de la camara de recepcion de muestras 61. Por ejemplo, reactivos derivatizados por tiol tienen un resto hidrofilo tal como acido sulfonico 2-mercaptoetano se puede revestir sobre el primer electrodo y/o el segundo electrodo.
FIG. 5 proporciona un esquema simplificado que muestra un medidor de prueba 100 de interfaz con una primera almohadilla de contacto 67a, 67b y una segunda almohadilla de contacto 63. La segunda placa de contacto 63 se puede utilizar para establecer una conexion electrica con el medidor de prueba a traves de una muesca en forma de U 65, como se ilustra en la FIG. 2. En una realizacion, el medidor de prueba 100 puede incluir un conector de segundo electrodo 101, y los conectores de primer electrodo 102a, 102b, una unidad de voltaje de prueba 106, una unidad de medicion de corriente 107, un procesador 212, una unidad de memoria 210, y una pantalla visual 202, tal como se muestra en la FIG. 5. La primera almohadilla de contacto 67 puede incluir dos puntas 67a, 67b. En una realizacion, los primeros conectores de electrodos 102a, 102b se conectan por separado a puas 67a, 67b, respectivamente. El segundo conector del electrodo 101 puede conectarse a la segunda almohadilla de contacto 63. El medidor de prueba 100 puede medir la resistencia o la continuidad electrica entre las puas 67a, 67b para determinar si la tira de prueba 62 esta conectada electricamente al medidor de prueba 100. Un experto en la tecnica apreciara que el medidor de prueba 100 puede utilizar una variedad de sensores y circuitos para determinar cuando la tira reactiva 62 se coloca correctamente con respecto al medidor de prueba 100.
En una realizacion, el medidor de prueba 100 puede aplicar una voltaje de prueba y/o una corriente entre la primera placa de contacto 67 y la segunda placa de contacto 63. Una vez que el medidor de prueba 100 reconoce que la tira 62 ha sido insertada, el medidor de prueba 100 se enciende e inicia un modo de deteccion de fluido. En una realizacion, el modo de deteccion de fluido hace que el medidor de prueba 100 intente aplicar un voltaje tal que una corriente constante de alrededor de 0,5 microamperios fluina entre el primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64. Debido a que la tira de prueba 62 esta inicialmente seca, el medidor de prueba 100 mide un voltaje relativamente grande, que puede ser limitado por el voltaje maximo que el medidor de prueba es capaz de suministrar. Cuando la muestra de fluido llena el vacfo entre el primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64 durante el proceso de dosificacion, el medidor de prueba 100 medira una disminucion del voltaje aplicado y cuando esta por debajo de un umbral predeterminado hara que el medidor de prueba 100 inicie automaticamente la prueba de la glucosa.
En una realizacion, el medidor de prueba 100 puede realizar una prueba de glucosa mediante la aplicacion de una pluralidad de voltajes de prueba para los intervalos prescritos, como se muestra en la FIG. 6. La pluralidad de tensiones de prueba puede incluir un primer voltaje de prueba Vi para un primer intervalo de tiempo Ti, un segundo voltaje de prueba V2 para un segundo intervalo de tiempo T2, y un tercer voltaje de prueba V3 durante un tercer intervalo de tiempo T3. Un intervalo de tiempo de prueba de glucosa Tg representa una cantidad de tiempo para realizar la prueba de glucosa (pero no necesariamente todos los calculos asociados con la prueba de glucosa). El intervalo de tiempo de prueba de glucosa Tg puede variar de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 15 segundos o mas y mas preferiblemente de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 5 segundos. La pluralidad de valores de corriente de prueba medidos durante los primeros, segundos, y terceros intervalos de tiempo pueden llevar a cabo a una frecuencia que vana de aproximadamente 1 medicion por nanosegundo a alrededor de una medicion por 100 milisegundos. Aunque se describe una realizacion que usa tres voltajes de prueba de una manera en serie, un experto en la tecnica apreciara que la prueba de glucosa puede incluir diferentes numeros de circuito abierto y de voltajes de prueba. Por ejemplo, como una realizacion alternativa, la prueba de glucosa podna incluir un circuito abierto para un primer intervalo de tiempo, un segundo voltaje de prueba para un
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segundo intervalo de tiempo, y un tercer voltaje de prueba durante un tercer intervalo de tiempo. Un experto en la tecnica apreciara que los nombres de "primero", "segundo", y "tercera" se eligen por conveniencia y no reflejan necesariamente el orden en que se aplican los voltajes de ensayo. Por ejemplo, una realizacion puede tener una forma de onda potencial donde el tercer voltaje de prueba se puede aplicar antes de la aplicacion del primer y segundo voltaje de prueba.
Una vez que se ha iniciado el ensayo de glucosa, el medidor de prueba 100 puede aplicar un primer voltaje de prueba Vi (por ejemplo, aproximadamente -20 mV, como se muestra en la FIG. 6) para un primer intervalo de tiempo Ti (por ejemplo, aproximadamente 1 segundo, como se muestra en la FIG. 6). El primer intervalo de tiempo Ti puede variar de aproximadamente 0,1 segundos a aproximadamente 3 segundos y preferiblemente un intervalo de aproximadamente 0,2 segundos a aproximadamente 2 segundos, y la mayona vanan preferiblemente de aproximadamente 0,3 segundos a aproximadamente 1 segundo.
El primer intervalo de tiempo Ti puede ser suficientemente largo para que la camara de recepcion de muestras 61 puede llenarse completamente con la muestra y tambien para que la capa de reactivo 72 puede por lo menos disolverse parcialmente. En un aspecto, el primer voltaje de prueba Vi puede ser un valor relativamente bajo de forma que se mida una cantidad relativamente pequena de una corriente de reduccion u oxidacion. La FIG. 7 muestra que se observa una cantidad relativamente pequena de corriente durante el primer intervalo Ti en comparacion con el segundo y tercer intervalo T2 y T3. Por ejemplo, cuando se usa ferricianuro y/o ferrocianuro como el mediador, el primer voltaje de prueba Vi puede variar de aproximadamente 100 mV y aproximadamente 1 mV, cubre preferiblemente de aproximadamente -50 mV a aproximadamente -5 mV, y lo mas preferiblemente el intervalo de aproximadamente 30 mV a aproximadamente 10 mV.
Despues de aplicar el primer voltaje de prueba Vi, el medidor de prueba 100 aplica un segundo voltaje de prueba V2 entre el primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64 (por ejemplo, aproximadamente -0,3 voltios, como se muestra en la FIG. 6), para un segundo intervalo de tiempo T2 (por ejemplo, aproximadamente 3 segundos, como se muestra en la FIG. 6). El segundo voltaje de prueba V2 puede ser un valor suficientemente negativo del potencial mediador redox de manera que una corriente de oxidacion limitante se mide en el segundo electrodo 64. Por ejemplo, al usar ferricianuro y/o ferrocianuro como el mediador, el segundo voltaje de prueba V2 puede variar de aproximadamente -600 mV a aproximadamente cero mV, variando preferiblemente de aproximadamente -600 mV a aproximadamente -100 mV, y mas preferiblemente de aproximadamente -300 mV.
El segundo intervalo de tiempo T2 debe ser lo suficientemente largo para que la velocidad de generacion de mediador reducido (por ejemplo, ferrocianuro) se puede controlar en base a la magnitud de una corriente de oxidacion limitante. El mediador reducido es generado por reacciones enzimaticas con la capa de reactivo 72. Durante el segundo intervalo de tiempo T2, una cantidad limitante de mediador reducido se oxida en el segundo electrodo 64 y una cantidad no limitante de mediador oxidado se reduce en el primer electrodo 66 para formar un gradiente de concentracion entre el primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64.
En una realizacion ejemplar, el segundo intervalo de tiempo T2 tambien debe ser lo suficientemente largo de manera que una cantidad suficiente de ferricianuro puede ser generada en el segundo electrodo 64. Se requiere una cantidad suficiente de ferricianuro en el segundo electrodo 64 de manera que una corriente limitante puede medirse para la oxidacion de ferrocianuro en el primer electrodo 66 durante el tercer voltaje de prueba V3. El segundo intervalo de tiempo T2 puede ser menor que aproximadamente 60 segundos, variando preferiblemente de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 10 segundos, y el intervalo mas preferiblemente de aproximadamente 2 segundos a aproximadamente 5 segundos.
FIG. 7 muestra un pico relativamente pequeno ipb al comienzo del segundo intervalo de tiempo T2 seguido de un aumento gradual de un valor absoluto de una corriente de oxidacion durante el segundo intervalo de tiempo T2. El pequeno pico ipb se produce debido a un agotamiento inicial de la reduccion de mediador en aproximadamente 1 segundo. El aumento gradual de la corriente de oxidacion despues del pequena pico ipb es causado por la generacion de ferrocianuro por capa de reactivo 72, que luego se difunde a segundo electrodo 64.
Despues de aplicar el segundo voltaje de prueba V2, el medidor de prueba 100 aplica un tercer voltaje de prueba V3 entre el primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64 (por ejemplo, aproximadamente +0,3 voltios en la FIG. 6) para un tercer intervalo de tiempo T3 (por ejemplo, 1 segundo en la FIG. 6). El tercer voltaje de prueba V3 puede ser un valor suficientemente positivo del potencial mediador redox de manera que una corriente de oxidacion limitante se mide en el primer electrodo 66. Por ejemplo, cuando se usa ferricianuro y/o ferrocianuro como el mediador, el tercer voltaje de prueba V3 puede variar de aproximadamente 0 mV a aproximadamente 600 mV, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 100 mV a aproximadamente 600 mV, y mas preferiblemente de aproximadamente 300 mV.
El tercer intervalo de tiempo T3 puede ser suficientemente largo para controlar la difusion de mediador reducido (por ejemplo, ferrocianuro) cerca del primer electrodo 66 sobre la base de la magnitud de la corriente de oxidacion. Durante el tercer intervalo de tiempo T3, una cantidad limitante de mediador reducido se oxida en primer electrodo 66 y una cantidad no limitante de mediador oxidado se reduce en el segundo electrodo 64. El tercer intervalo de tiempo T3 puede variar de aproximadamente 0,1 segundos a aproximadamente 5 segundos y preferiblemente intervalo de aproximadamente 0,3 segundos a aproximadamente 3 segundos, y mas preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 segundos a aproximadamente 2 segundos.
FIG. 7 muestra una pico relativamente grande ipc al comienzo del tercer intervalo de tiempo T3 seguido por una disminucion a un valor de corriente de estado estacionario iss. En una realizacion, el segundo voltaje de prueba V2 puede tener una primera polaridad y el tercer voltaje de prueba V3 puede tener una segunda polaridad que es opuesta a la primera polaridad. En otra realizacion, el segundo voltaje de prueba V2 puede ser suficientemente negativo del potencial mediador redox y el tercer voltaje de prueba V3 puede ser suficientemente positivo del
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potencial mediador redox. El tercer voltaje de prueba V3 puede aplicarse inmediatamente despues del segundo voltaje de prueba V2. Sin embargo, un experto en la materia apreciara que la magnitud y la polaridad del segundo y tercer voltaje de prueba pueden elegirse dependiendo de la manera en que se determine la concentracion de analito.
Suponiendo que una tira de prueba tiene una cara opuesta o disposicion de frente como se muestra en las FIGS. 1A-4B, y que una forma de onda potencial se aplica a la tira de prueba como se muestra en la FIG. 6, una concentracion de glucosa inicial Gi se puede calcular utilizando un algoritmo de glucosa como se muestra en la Ecuacion 1.
Ec. 1
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En la Ecuacion 1, ii es un primer valor de corriente de prueba, i2 es un segundo valor de corriente de prueba, y i3 es un tercer valor de corriente de prueba, y los terminos p, z, y a son constantes de calibracion empmcamente derivadas. Todos los valores de la corriente de prueba (es dedr, ii, i2, y i3) en la ecuacion 1 utilizan el valor absoluto de la corriente. El primer valor de corriente de prueba ii y el segundo valor de la corriente de prueba i2 pueden cada uno definirse por un promedio o suma de uno o mas de los valores de corriente de prueba predeterminados que ocurren durante el tercer intervalo de tiempo T3. El tercer valor de corriente de prueba i3 puede ser definido por un promedio o suma de uno o mas valores de corriente de prueba predeterminados que ocurren durante el segundo intervalo de tiempo T2. Un experto en la tecnica apreciara que los nombres "primero", "segundo", y "tercero" se eligen por conveniencia y no reflejan necesariamente el orden en el que se calculan los valores actuales.
La Ecuacion 1 puede ser modificada para proporcionar una concentracion de glucosa aun mas precisa. En lugar de utilizar un promedio simple o suma de los valores de corriente de prueba, el termino i3 puede definirse para incluir valores de pico actuales ipb y ipc y la corriente en estado estacionario iss, como se muestra en la Ecuacion 2.
Ec. 2
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Un calculo de la corriente de estado estacionario iss puede estar basado en un modelo matematico, una extrapolacion, un promedio en un intervalo de tiempo predeterminado, o una combinacion de los mismos. Un ejemplo de un metodo para calcular iss se puede encontrar en la Patente de Estados Unidos N° 6.413.410 y Patente de Estados Unidos N° 5.942.102.
La Ecuacion 2 se puede combinar con la Ecuacion 1 para dar la Ecuacion 3 para determinar una concentracion de glucosa mas precisa que puede compensar la presencia de interferentes endogenos y/o exogenos en una muestra de sangre.
Ec. 3
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Ademas de los interferentes endogenos, niveles de hematocrito extremos bajo ciertas circunstancias pueden afectar a la exactitud de una medicion de glucosa. Por lo tanto, la ecuacion 3 se puede modificar adicionalmente para proporcionar un concentracion de glucosa corregida G2 que es precisa incluso si la muestra tiene un nivel extremo de hematocrito (por ejemplo, aproximadamente 10% o aproximadamente 70%).
Ademas, varios ejemplos de un metodo y un sistema configurado para tener en cuenta y/o identificar las distintas ineficiencias del sistema, del usuario, y/o del dispositivo y/o errores se proporcionan en este documento. Por ejemplo, en un ejemplo, el sistema puede determinar con precision una concentracion de glucosa de una muestra que tiene un nivel de hematocrito extremo. Ademas, el sistema puede ser configurado para identificar una prueba que utiliza un relleno parcial o relleno doble de una camara de muestra. Ademas, el sistema puede ser configurado para identificar las situaciones en que la muestra puede ser una fuga de la camara de muestra comprometiendo asf la integridad de la prueba y/o las situaciones en que una parte de sistema (por ejemplo, la tira de prueba) esta danada. Estos diversos ejemplos se describen a continuacion.
Deteccion del analito en niveles de hematocrito extremos
Metodos y sistemas de medicion con precision de las concentraciones de glucosa en muestras de hematocrito extremas se proporcionan en este documento. Por ejemplo, la FIG. 8 es un diagrama de flujo que representa un metodo 2000 para el calculo de una concentracion de glucosa precisa que explica las muestras de sangre que tienen un nivel de hematocrito extremo. Un usuario puede iniciar una prueba mediante la aplicacion de
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una muestra a la tira de prueba, como se muestra en el paso 2001. Un primer voltaje de prueba Vi se puede aplicar para un primer intervalo de tiempo Ti, como se muestra en el paso 2002. La corriente de prueba resultante se mide a continuacion para el primer intervalo de tiempo Ti, como se muestra en el paso 2004. Despues del primer intervalo de tiempo Ti, se aplica el segundo voltaje de prueba V2 para un segundo intervalo de tiempo T2, como se muestra en el paso 2006. La corriente de prueba resultante se mide entonces para el segundo intervalo de tiempo T2, como se muestra en el paso 2008. Despues de que el segundo intervalo de tiempo T2, se aplica el tercer voltaje de prueba V3 durante un tercer intervalo de tiempo T3, como se muestra en el paso 2010. La corriente de prueba resultante se mide a continuacion por el tercer intervalo de tiempo T3, como se muestra en el paso 2012.
Ahora que los valores de corriente de prueba se han recogido por un medidor de prueba, una concentracion inicial de glucosa Gi se puede calcular, como se muestra en el paso 2014. La concentracion inicial de glucosa Gi se puede calcular utilizando la Ecuacion 1 o la Ecuacion 3. a continuacion, un nivel hematocrito H puede calcularse, como se muestra en el paso 2016.
El nivel de hematocrito puede estimarse utilizando los valores actuales de las pruebas adquiridas durante el intervalo de tiempo de prueba de glucosa Tg. Alternativamente, el nivel de hematocrito H puede ser estimado utilizando los valores actuales de prueba adquiridos durante el segundo intervalo de tiempo T2 y el tercer intervalo de tiempo T3 en una realizacion, el nivel de hematocrito H puede estimarse utilizando una ecuacion de hematocrito basada en la concentracion de glucosa inicial Gi y el segundo valor de corriente de prueba i2. Una ecuacion de hematocrito ejemplar se muestra en la Ecuacion 4.
Ec. 4 H = K5 ln(Ii2l) + Keln(Gi) + K7
El termino H es el nivel de hematocrito, i2 es al menos un valor de la corriente durante el segundo intervalo de tiempo, K5 es quinta constante, K6 es sexta constante, y K7 es septima constante. En una realizacion, K5, K6, K7 y puede ser -76, 56, y, 250, respectivamente. FIG. 9 muestra que los niveles de hematocrito estimados utilizando la Ecuacion 4 tiene una correlacion aproximadamente lineal con los niveles de hematocrito reales medidos con un metodo de referencia.
Una vez que el nivel de hematocrito H se ha calculado en el paso 2016, se compara con un nivel de hematocrito Hl predeterminado inferior, como se muestra en el paso 2018. El nivel de hematocrito Hl predeterminado inferior puede ser de aproximadamente 30%. Si el nivel de hematocrito H es menor que el nivel de hematocrito Hl predeterminado inferior, entonces la concentracion inicial de glucosa Gi se compara con una concentracion de glucosa predeterminada superior Gu, como se muestra en el paso 2020. La concentracion de glucosa predeterminada superior Gu puede ser de aproximadamente 300 mg/dL. Si el nivel de hematocrito H no es menor que el nivel de hematocrito Hl inferior predeterminado, entonces el nivel de hematocrito H se compara con un nivel de hematocrito Hu predeterminado superior, como se muestra en el paso 2022. El nivel de hematocrito Hu predeterminado superior puede ser de aproximadamente 50%. Si el nivel de hematocrito H es mayor que Hu, entonces la concentracion inicial de glucosa Gi se compara con una concentracion de glucosa predeterminada inferior Gl, como se muestra en el paso 2028. La concentracion de glucosa Gl predeterminada inferior puede ser de aproximadamente 100 mg/dL. Los pasos 2018 y 2022 indican que el metodo 2000 producira la concentracion de glucosa Gi inicial, como se muestra en el paso 2034, si el nivel de hematocrito H no es menor que Hl y no es mayor que HU.
Una primera funcion se puede utilizar para calcular un valor de Correccion Corr, como se muestra en el paso 2024, si H es de menos de Hl y si la concentracion inicial de glucosa Gi es inferior a la superior
concentracion de glucosa predeterminada superior Gu. La primera funcion puede estar en la forma de la Ecuacion 5.
Ec.5 Corr = Ki(Hl-H) Gi
El termino Ki es una primera constante y Hl es el nivel de hematocrito inferior predeterminado. En una realizacion, Ki y HL puede ser -0,004 y aproximadamente 30%, respectivamente.-
Sin embargo, si H es inferior a Hl y si la concentracion inicial de glucosa Gi no es menos que la concentracion de glucosa predeterminada superior Gu, a continuacion, la segunda funcion puede ser utilizada para calcular el valor de Correccion de Corr, como se muestra en el paso 2026. La segunda funcion puede estar en la forma de la ecuacion 6.
Ec. 6 Corr = K2(Hl - H) (G max GI)
El termino K2 es una segunda constante y Gmax es una concentracion de glucosa maxima predeterminada. En una realizacion, K2 y Gmax pueden ser -0,004 y aproximadamente 600 mg/dL, respectivamente. El valor de correccion Corr para las ecuaciones 5 y 6 puede restringirse a una gama de aproximadamente 5 a aproximadamente cero. Por lo tanto, si Corr es inferior a -5, entonces Corr se establece en -5 y si Corr es mayor que cero entonces Corr se establece en cero.
Una tercera funcion se puede utilizar para calcular un valor de correccion Corr, como se muestra en el paso 2030, si H es mayor que Hu y si la concentracion inicial de glucosa Gi es inferior a una concentracion de glucosa predeterminada inferior Gl. La tercera funcion puede estar en la forma de la ecuacion 7.
Ec. 7 Corr = 0
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Sin embargo, si H es mayor que Hu y si la concentracion inicial de glucosa Gi no es menos de la concentracion de glucosa Gl inferior predeterminada, entonces la cuarta funcion puede utilizarse para calcular el valor de correccion Corr, como se muestra en un paso 2032. La cuarta funcion puede estar en la forma de la ecuacion 8.
Ec. 8 Corr = K^H - Hu) (Gi - Gl)
El termino K4 es una cuarta constante, que puede ser aproximadamente 0,011. El valor de correccion Corr para la ecuacion 8 puede estar restringido a un intervalo de aproximadamente cero a aproximadamente seis. Por lo tanto, si Corr es menor que cero, entonces Corr se pone a cero y si Corr es mayor que seis entonces Corr se establece en seis.
Despues de calcular Corr con la primera funcion en el paso 2024, la primera concentracion de glucosa se compara con 100 mg/dL en el paso 2036. Si la primera concentracion de glucosa es menor que 100 mg/dl, entonces la segunda concentracion de glucosa G2 se calcula utilizando una primera ecuacion de correccion, como se muestra en la etapa 2038. Observese que 100 mg/dL representa un umbral de glucosa y no debe interpretarse como un numero limitante. En una realizacion, el umbral de glucosa puede variar de aproximadamente 70 mg/dL a aproximadamente 100 mg/dL. La primera ecuacion de correccion puede estar en la forma de la Ecuacion 9.
Ec.9 G2 = G1 + Corr.
Si la concentracion inicial de glucosa Gi no es inferior a 100 mg/dL basado en el paso 2036, entonces la concentracion de glucosa corregida G2 se calcula utilizando una segunda ecuacion de correccion, como se muestra en el paso 2040. La segunda ecuacion de correccion puede estar en la forma de Ecuacion 10.
Ec.10
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Corr' 100 ,
Despues de la concentracion de glucosa corregida G2 se calcula ya sea en la etapa 2038 o la etapa 2040, que se emite como una lectura de glucosa en el paso 2042. Despues de calcular Corr en el paso 2026, el paso 2030, o el paso 2032, la concentracion de glucosa corregida G2 puede calcularse utilizando la Ecuacion 10, como se muestra en el paso 2040. Cuando Corr es igual a cero (en cuanto a la tercera funcion), la concentracion de glucosa corregida G2 es igual a la concentracion de glucosa inicial Gi, que luego puede ser emitida como una lectura de glucosa en el paso 2042.
El metodo 2000 para el calculo de las concentraciones exactas de glucosa en muestras de sangre que tienen niveles de hematocrito extremos se verifico usando sangre de varios donantes. La FIG. 10 muestra un grafico de polarizacion para una pluralidad de tiras de prueba que se ensayaron con muestras de sangre que tienen una amplia gama de niveles de hematocrito y la concentracion de glucosa. Mas espedficamente, la FIG. 10 muestra el efecto de muestras de sangre entera que tienen una amplia gama de hematocrito en la exactitud y precision del nuevo sistema de prueba. Como se muestra, el sesgo de la respuesta del sensor con respecto al instrumento YSI 2700 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, Ohio) se representa frente a la concentracion de glucosa en plasma. Los datos se obtuvieron con 3 lotes de sensores y 4 donantes de sangre. El hematocrito se ajusto a 20% (cuadrados), 37-45% (drculos) o 60% (triangulos) antes de anadir glucosa a las muestras. Estos datos sugieren que la celula de capa fina y el enfoque de triple pulso para la medicion electroqrnmica ofrece la oportunidad para mejorar el rendimiento analttico con sistemas de prueba de glucosa en sangre. Asi, el uso del valor de correccion Corr, el cual depende del nivel de hematocrito H y la concentracion de glucosa inicial Gi, permite la determinacion de una concentracion de glucosa corregida G2 mas precisa incluso si la muestra de sangre tiene un nivel de hematocrito extremo.
Identificacion de errores de sistema:
Varios ejemplos de un metodo para la identificacion de errores de sistema, que pueden incluir los errores de usuario cuando se realiza una prueba, los errores del medidor de prueba, y las tiras reactivas defectuosas, tambien se proporcionan. Por ejemplo, la FIG. 11 es un diagrama de flujo que representa un ejemplo de un metodo 1000 de la identificacion de errores del sistema en la realizacion de una medicion de analito. Como se muestra, un usuario puede iniciar una prueba mediante la aplicacion de una muestra a una tira de prueba, como se muestra en el paso 1002. Despues de que la muestra se ha dosificado, el medidor de prueba aplica un primer voltaje de prueba Vi para un primer intervalo de tiempo Ti, como se muestra en el paso 1004a. Una corriente de prueba resultante se mide entonces, para el primer intervalo de tiempo Ti, como se muestra en el paso 1005a. Durante el primer intervalo de tiempo Ti, el medidor de prueba realiza una comprobacion de dosis doble 1006a, y una comprobacion de corriente maxima 1012a. Si cualquiera de la comprobacion de doble dosis 1006a o la comprobacion de corriente maxima 1012a falla, entonces el medidor de prueba mostrara un mensaje de error, como se muestra en el paso 1028. Si tanto la comprobacion de dosis doble 1006a como la comprobacion de corriente maxima 1012a pasan, el medidor
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de prueba puede aplicar un segundo voltaje de prueba V2 durante un segundo intervalo de tiempo T2, como se muestra en el paso 1004b.
Una corriente de prueba resultante se mide para el segundo intervalo de tiempo T2, como se muestra en el paso 1005b. Durante la aplicacion del segundo voltaje de prueba V2, el medidor de prueba realiza una comprobacion de dosis doble 1006b, una comprobacion de corriente maxima 1012b, y una comprobacion de corriente minima 1014b. Si una de las comprobaciones 1006b, 1012b, o 1014b fallan, entonces el medidor de prueba mostrara un mensaje de error, como se muestra en el paso 1028. Si todas las comprobaciones, 1006b, 1012b y 1014b pasan, entonces el medidor de prueba se aplicara un tercer voltaje de prueba V3, como se muestra en el paso 1004c.
Una corriente de prueba resultante se mide por el tercer intervalo de tiempo T3, como se muestra en el paso 1005c. Durante la aplicacion del tercer voltaje de prueba V3. El medidor de prueba realiza una comprobacion de dosis doble 1006c, una comprobacion de corriente maxima 1012c, una comprobacion de corriente minima 1014c, una comprobacion de alta resistencia 1022c, y una comprobacion de fugas de muestra 1024c. Si todas las comprobaciones 1006c, 1012c, 1014c, 1022c, y 1024c pasan, entonces el medidor de prueba mostrara una concentracion de glucosa, como se muestra en el paso 1026. Si uno de los controles 1006c, 1012c, 1014c, 1022c, y 1024c falla, a continuacion, el medidor de prueba mostrara un mensaje de error, como se muestra en el paso 1028.
Eventos de doble dosificacion
Una dosis doble se produce cuando un usuario aplica un volumen insuficiente de sangre a una camara de recepcion de muestras y luego aplica un bolo posterior de sangre para llenar aun mas la camara de recepcion de muestras. Un volumen insuficiente de sangre expresado en el yema del dedo de un usuario o un dedo inestable puede causar la aparicion de un evento de doble dosificacion. El sistema actualmente descrito y el metodo pueden configurarse para identificar tales eventos de doble llenado. Por ejemplo, la FIG. 12 muestra un transitorio de corriente de prueba, donde se produce un evento de doble dosificacion durante el segundo tiempo de la prueba de intervalo T2 provocando que se observe un pico (vease la lmea solida). Cuando no hay ningun evento de doble dosificacion, el transitorio de corriente de prueba no tiene un pico (vease la lmea de puntos de la FIG. 12).
Un evento de doble dosificacion puede causar una prueba de glucosa para tener una lectura inexacta. Asf, por lo general es deseable identificar un evento de doble dosificacion y que el medidor genere un mensaje de error en lugar de generar una lectura potencialmente inexacta. Un evento de doble dosificacion inicialmente provoca que la corriente de prueba medida sea de baja magnitud debido a que el area del electrodo se reduzca eficazmente cuando solo una parte se humedezca con la muestra. Una vez que el usuario aplica la segunda dosis, un pico de corriente se producira debido a un aumento repentino del area efectiva de los electrodos y tambien debido a que la turbulencia da lugar a que se transporte mediador mas reducido cerca del electrodo de trabajo. Ademas, se generara menos ferrocianuro porque una porcion de la capa de reactiva no es humedecida por la muestra durante todo el tiempo de prueba. Por lo tanto, una lectura de glucosa inexacta puede resultar si un valor de corriente de prueba utilizado en el algoritmo de la glucosa esta deprimido o elevado como resultado de la de doble dosificacion.
Un metodo de identificacion de un evento de doble dosificacion (1006a, 1006b, o 1006c) puede incluir la medicion de una segunda corriente de prueba y una tercera corriente de prueba, donde la segunda corriente de prueba se produce antes de la tercera corriente de prueba. Una ecuacion se puede usar para identificar eventos de doble dosificacion en base a una diferencia entre el valor absoluto de la tercera corriente de prueba y el valor absoluto de la segunda corriente de prueba. Si la diferencia es mayor que un umbral predeterminado, el medidor de prueba puede producir un mensaje de error indicativo de un evento de doble dosificacion. El metodo de identificacion del evento de doble dosificacion se puede realizar varias veces en forma de serie como los valores de corriente de prueba se recogen por el medidor de prueba. La ecuacion puede ser en la forma de la ecuacion 11 para calcular un valor de diferencia Z para determinar si un evento de doble dosificacion se ha ocurrido.
Ec. 11 Z = abs(i(t+x)) - abs(i(t))
Los terminos i(t) es una segunda corriente de prueba, i(t+x) es una tercera corriente de prueba, t es un tiempo para la segunda corriente de prueba, y x es un incremento de tiempo entre mediciones de corriente. Si el valor de Z es mayor que un umbral predeterminado de alrededor de 3 microamperios, a continuacion, el medidor de prueba puede emitir un mensaje de error debido a un evento de doble dosificacion. Los umbrales predeterminados descritos en este documento son ilustrativos para su uso con la tira de prueba 100 y con la forma de onda de voltaje de prueba de la FIG. 6 teniendo tanto el electrodo de trabajo como el electrodo de referencia un area de aproximadamente 0,042 cm2 y una distancia entre los dos electrodos que van desde aproximadamente 90 micrometros a aproximadamente 100 micrometros. Debena ser obvio para un experto en la tecnica que tales umbrales predeterminados pueden cambiar en base al diseno de tira de prueba, la forma de onda de voltaje de prueba y otros factores.
En otro ejemplo para la identificacion de un evento de doble dosificacion (por ejemplo, 1006a, 1006b, o 1006c), se proporciona un metodo que incluye la medicion de una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba, y una tercera corriente de prueba, donde la primera corriente de prueba se produce antes de la segunda corriente de prueba y la tercera corriente de prueba se produce despues de la segunda corriente de prueba. Se proporciona una ecuacion para identificar eventos de doble dosificacion en base a dos veces el valor absoluto de la segunda corriente de prueba menos el valor absoluto de la primera corriente de prueba y menos el valor absoluto de la tercera corriente de prueba. La ecuacion puede ser en la forma de la Ecuacion 12 para calcular
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un valor de suma Y para determinar si un evento de doble dosificacion habfa ocurrido.
Ec. 12 Y = 2*abs(/(t)) - abs(/(tx)) - abs(/(t+x))
Los terminos i(t) es una segunda corriente de prueba, i(t-x) es una primera corriente de prueba, i(t+x) es una tercera corriente de prueba, t es un tiempo para la segunda corriente de prueba, y x es un incremento de tiempo entre mediciones, y abs representa una funcion absoluta. Si el valor de suma Y es mayor que un umbral predeterminado, entonces el medidor de prueba puede emitir un mensaje de error debido a un evento de doble dosificacion. El umbral predeterminado puede ser ajustado a un valor diferente para el primer intervalo de tiempo Ti, el segundo intervalo de tiempo T2, y el tercer intervalo de tiempo T3.
En un ejemplo, el umbral predeterminado puede ser de aproximadamente 2 microamperios para el primer intervalo de tiempo Ti, alrededor de 2 microamperios para el segundo intervalo de tiempo T2, y alrededor de 3 microamperios por el tercer intervalo de tiempo T3. Los umbrales predeterminados pueden ser ajustados como resultado de los diversos factores tales como, por ejemplo, el ruido en el medidor de prueba, la frecuencia de las mediciones de prueba actuales, el area de los electrodos, la distancia entre los electrodos, la probabilidad de una identificacion de falso positivo de un evento de doble dosificacion, y la probabilidad de una identificacion negativa falsa de un evento de doble dosificacion. El metodo de identificacion del evento de doble dosificacion utilizando la Ecuacion 12 se puede realizar para multiples porciones de la corriente transitoria de prueba. Cabe senalar que la Ecuacion 12 puede ser mas precisa que la Ecuacion 11 para identificar los eventos de doble dosificacion porque la primera corriente de prueba y tercera prueba de corriente proporcionan una correccion de lmea de base. Cuando se utiliza la forma de onda de voltaje de prueba de la FIG. 7, la comprobacion de doble dosificacion se puede realizar en un penodo de tiempo justo despues del comienzo del primer, segundo, y tercer intervalo de tiempo debido a que un pico tipicamente se produce al comienzo de los intervalos de tiempo. Por ejemplo, las corrientes de prueba medidas a cero segundos a aproximadamente 0,3 segundos, aproximadamente 1,05 segundos, y aproximadamente 4,05 segundos deben excluirse de la comprobacion de doble dosificacion.
Comprobacion de corr/ente maxima
Tal como se menciona en los pasos 1012a, 1012b, y 1012c de la FIG. 11, una comprobacion de corriente maxima se puede utilizar para identificar un error medidor de prueba o un defecto de tira de prueba. Un ejemplo de un error de medidor de prueba se produce cuando se detecta la sangre despues de dosificarse. Un ejemplo de una tira de prueba defectuosa se produce cuando el primer y segundo electrodo estan en cortocircuito. La FIG. 13 muestra un transitorio de corriente de prueba, donde el medidor de prueba no detecto inmediatamente la dosificacion de sangre en la tira de prueba (vease la lmea solida). En tal escenario, un inicio tardm va a generar una cantidad significativa de ferrocianuro antes de que el segundo voltaje V2 de ensayo se aplica dando lugar a que se observara un valor relativamente grande de corriente de prueba. Por el contrario, cuando el medidor de prueba inicia adecuadamente la forma de onda de voltaje de prueba una vez que se aplica la sangre, los valores actuales de las pruebas para el segundo intervalo de tiempo son mucho mas pequenos, como se ilustra por la lmea de puntos en la FIG. 13.
Un evento de inicio tardm puede causar una lectura incorrecta de la glucosa. Por lo tanto, sena deseable identificar un evento de inicio tardm y luego tener la salida del medidor un mensaje de error en lugar de dar salida a una lectura inexacta. Un evento de comienzo tardm da lugar a que la corriente de prueba de medicion sea de una magnitud mayor, porque hay mas tiempo para que la capa de reactivo genere ferrocianuro. Por lo tanto, los valores de corriente de prueba incrementados probablemente distorsionaran la exactitud de la concentracion de glucosa.
Ademas de un error de medidor de prueba, un cortocircuito entre el primer y el segundo electrodo puede dar lugar al incremento de la corriente de prueba. La magnitud de este aumento depende de la magnitud de la resistencia de derivacion entre el primer y segundo electrodo. Si la resistencia de derivacion es relativamente baja, un sesgo positivo relativamente grande sera anadido a la corriente de prueba que causa una respuesta de la glucosa potencialmente incorrecta.
La comprobacion de la corriente maxima (1012a, 1012b, y 1012c) puede llevarse a cabo mediante la comparacion del valor absoluto de todos los valores de corriente de ensayo medidos con un umbral predeterminado y producir un mensaje de error si el valor absoluto de uno de los valores de corriente de prueba medidos es mayor que el umbral predeterminado. El umbral predeterminado se puede ajustar a un valor diferente para el primer, el segundo y el tercer intervalo de tiempo de prueba (Ti, T2, y T3). En una forma de realizacion, el umbral predeterminado puede ser de aproximadamente 50 microamperios para el primer intervalo de tiempo Ti, aproximadamente 300 microamperios para el segundo intervalo de tiempo T2, y aproximadamente 3.000 microamperios para el tercer intervalo de tiempo T3.
Comprobac/on de corriente mrn/ma:
Como se menciona en los pasos 1014b y 1014c de la FIG. 11, una comprobacion de corriente minima puede utilizarse para identificar varios problemas potenciales, tales como, por ejemplo, una salida falsa de una prueba de glucosa, un cambio de hora inadecuado por un medidor de prueba, y una eliminacion prematura de tiras reactivas. Una salida falsa puede ocurrir cuando el medidor de prueba inicie una prueba de glucosa a pesar de que ninguna muestra se ha aplicado a la tira de prueba. Ejemplos de situaciones que pueden dar lugar a que un medidor de prueba inicie inadvertidamente una prueba son un evento de descarga electrostatica (ESD) o un corto temporal
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entre el primer y el segundo electrodo. Tales eventos pueden dar lugar a que se observe una corriente relativamente grande durante al menos un penodo corto de tiempo que inicia una prueba a pesar de que no se ha introducido ninguna muestra Uquida en la tira de prueba.
Una iniciacion inadvertida de una prueba de glucosa puede dar lugar a que un medidor de prueba produzca una baja concentracion de glucosa a pesar de que todavfa no se ha aplicado ninguna muestra a la tira de prueba. Por lo tanto, sena deseable identificar una iniciacion involuntaria de una prueba de glucosa de manera que el medidor de prueba no da salida a una lectura de glucosa falsamente baja. En su lugar, el medidor de prueba debe proporcionar un mensaje de error que indica al usuario que vuelva a introducir la misma tira de prueba o insertar una nueva tira de prueba para la realizacion de la prueba de nuevo.
Un error de cambio de tiempo por el medidor de prueba puede ocurrir cuando el tercer voltaje de prueba V3 se aplica de modo temprano o tardfo. Una aplicacion inicial del tercer voltaje de prueba V3 debe dar lugar a que el valor de corriente de prueba al final del segundo intervalo de tiempo T2 sea un valor relativamente grande de corriente con una polaridad positiva en lugar de un valor relativamente pequeno de corriente con una polaridad negativa. Una aplicacion tardfa del tercer voltaje de prueba V3 debe hacer que el valor corriente de prueba en el comienzo del tercer intervalo de tiempo sea un valor relativamente pequeno de corriente con una polaridad negativa en lugar de un valor relativamente grande de corriente con una polaridad positiva. Tanto para la aplicacion temprana como la tardfa del tercer voltaje de prueba V3, existe la posibilidad de causar un resultado de glucosa inexacto. Por lo tanto, sena deseable identificar un error de cambio de tiempo por el medidor de prueba utilizando la comprobacion de corriente minima de manera que no se produzca una lectura inexacta de la glucosa.
Una eliminacion prematura de una tira de prueba del medidor de prueba antes del final de una prueba de glucosa tambien puede dar lugar a que se produzca una lectura inexacta de glucosa. Una eliminacion de la tira de prueba hana que la corriente de prueba cambiara a un valor proximo a cero que puede causar una produccion incorrecta de glucosa. De acuerdo con ello, tambien sena deseable identificar una eliminacion de tira prematura utilizando una comprobacion de corriente minima para que un mensaje de error se pueda proporcionar en lugar de mostrar una lectura inexacta de la glucosa.
La comprobacion de corriente minima se puede realizar comparando el valor absoluto de todos los valores de corriente de prueba medidos durante el segundo y tercer intervalo de tiempo (T2 y T3) con un umbral predeterminado y emitir un mensaje de error si el valor absoluto de uno de los valores de corriente de prueba medidos es menor que un umbral predeterminado. El umbral predeterminado puede ajustarse a un valor diferente para el segundo y el tercer intervalo de tiempo de prueba. Sin embargo, en un ejemplo, el umbral predeterminado puede ser de aproximadamente 1 microamperio para el primer intervalo de tiempo Ti y el segundo intervalo de tiempo T2. Observase que la comprobacion de corriente minima no se realizo para el primer intervalo de tiempo debido a que los valores de corriente de prueba son relativamente pequenos debido a que el primer voltaje de prueba esta cerca en magnitud al potencial redox del mediador.
Via de alta resistencia:
Tal como se contempla en el paso 1022c de la FIG. 11, una via de alta resistencia puede ser detectada en una tira de prueba que puede resultar en una lectura de glucosa inexacta. Una via de alta resistencia se puede producir en una tira reactiva que tiene un rasguno aislante o una superficie de electrodo ensuciada. Para la situacion en la que las capas de electrodo estan hechas de una pelfcula de oro obtenida por pulverizacion catodica o pelfcula de paladio obtenida por pulverizacion catodica, rasguno puede ocurrir facilmente durante la manipulacion y la fabricacion de la tira de prueba. Por ejemplo, un rasguno que se extiende desde un borde lateral 56 al otro borde lateral 58 en la primera capa de electrodo 66 puede causar un aumento de la resistencia entre los primeros adaptadores de contacto 67 y 30 del primer electrodo 66. Pelfculas de metal por pulverizacion catodica tienden a ser muy delgadas (por ejemplo, aproximadamente 10 nm a aproximadamente 50 nm) haciendolas propensas a los rasgunos durante el manejo y la fabricacion de la tira de prueba. Ademas, las pelfculas de metal pulverizadas pueden ser ensuciadas por la exposicion a compuestos volatiles tales como, por ejemplo, hidrocarburos. Esta exposicion hace que una pelfcula aislante se forme en la superficie del electrodo, lo que aumenta la resistencia. Otro escenario que puede causar una via de alta resistencia es cuando la pelfcula de metal pulverizada es demasiado delgada (por ejemplo, menos de aproximadamente 10 nm). Sin embargo, otro escenario que puede causar una via de alta resistencia es cuando los conectores de medidor de prueba no forman un contacto suficientemente conductor para las almohadillas de contacto de la tira de prueba. Por ejemplo, la presencia de sangre seca en los conectores de medidor de prueba puede evitar el contacto suficientemente conductor para las almohadillas de contacto de la tira de prueba.
La FIG. 14 muestra dos transitorios de corriente de prueba durante un tercer intervalo de tiempo T3 para una tira de prueba que tiene una via de alta resistencia (cuadrados) y una via de baja resistencia (triangulos). Una resistencia suficientemente alta R que se encuentra entre el electrodo y la almohadilla de contacto del electrodo puede atenuar sustancialmente la magnitud del voltaje de prueba aplicado eficazmente Veff, que a su vez puede atenuar la magnitud de la corriente de prueba resultante. El voltaje de prueba eficaz Veff puede describirse por la Ecuacion 13.
Ec. 13 Veff = V - i(t)R
Veff sera la mas atenuada en el inicio del tercer intervalo de tiempo T3, donde la corriente de prueba en general, tendra la mas alta magnitud. La combinacion de una resistencia de via relativamente grande R y una corriente de prueba relativamente grande al comienzo del tercer intervalo de tiempo T3 puede causar una atenuacion
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significativa en el voltaje de prueba aplicado. A su vez, esto podna causar una atenuacion de la corriente de prueba que resulta en el comienzo del tercer intervalo de tiempo T3, como se ilustra en la FIG. 14 en t = 4,05 segundos. Dicha atenuacion en la corriente de pico inmediatamente en aproximadamente 4,05 segundos puede dar lugar a que la concentracion de glucosa calculada sea inexacta. Para evitar una atenuacion significativa del voltaje de prueba aplicado, la resistencia de via R debe ser un valor relativamente pequeno (es dedr, baja resistencia de via). En una realizacion, una via de baja resistencia puede ser representada por una capa de electrodo que tiene una resistividad de menos de aproximadamente 12 ohmios por cuadrado y una alta resistencia de via puede ser representada por una capa de electrodo que tiene una resistividad de mas de aproximadamente 40 ohmios por cuadrado.
Una determinacion de si una tira de prueba tiene una alta resistencia de via puede utilizar una ecuacion basada en una primera corriente de prueba ii y una segunda corriente de prueba i2 que se producen durante el tercer intervalo de tiempo T3. La primera corriente de prueba ii se puede medir en aproximadmente un comienzo del tercer intervalo de tiempo T3 (por ejemplo, aproximadamente 4,05 segundos) donde la magnitud esta en un maximo o cerca del maximo. La segunda prueba de corriente i2 se puede medir en alrededor de un extremo del tercer intervalo de tiempo T3 (por ejemplo, aproximadamente 5 segundos) donde la magnitud esta en el mmimo o cerca del mmimo.
La ecuacion para la identificacion de una alta resistencia de via puede estar en la forma de la Ecuacion 14.
Ec. 14
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Si la primera relacion Ri es mayor que un umbral predeterminado, entonces el medidor de prueba puede producir un mensaje de error debido a la tira de prueba que tiene una via de alta resistencia. El umbral predeterminado puede ser de aproximadamente 1,2. Es significativo que la primera corriente de prueba ii es cerca de un valor de corriente maxima, ya que es la mas sensible a las variaciones de resistencia de acuerdo con la Ec. 13. Si una primera corriente de prueba ii se mide en un tiempo que estaba mas cerca del valor de corriente minima, entonces la ecuacion 14 sena menos sensible para determinar si una via de alta resistencia estaba presente. Es ventajoso tener relativamente baja variacion en la primera relacion Ri al examinar las tiras de prueba de baja resistencia. La variacion relativamente baja disminuye la probabilidad de identificar erroneamente una tira de prueba de via de alta resistencia. Como se determina y se describe en el presente documento, la variacion de los valores Ri de primera relacion para las tiras de prueba que tienen una via de baja resistencia es aproximadamente cuatro veces menor cuando un primer valor de corriente de prueba ii se definio como un valor de corriente inmediatamente despues de la aplicacion del tercer voltaje de prueba V3, en lugar de ser una suma de los valores actuales durante el tercer intervalo de tiempo T3. Cuando hay una alta variacion en los valores Ri de primera relacion para tiras de prueba de baja resistencia, la probabilidad de identificar erroneamente una via de alta resistencia se aumenta.
FIG. 15 es un diagrama que muestra una pluralidad de valores Ri calculada con la Ecuacion 14 para dos lotes de tiras de prueba donde un lote cuenta con una via de alta resistencia y el otro lote tiene una baja via de resistencia. Un lote de la tira de prueba se fabrico a proposito con una via de alta resistencia mediante el uso de electrodos de paladio que se expusieron a una atmosfera que contiene hidrocarburos durante varias semanas. El segundo lote de tiras de prueba se fabrica sin ensuciar a proposito la superficie del electrodo. Para evitar el ensuciamiento, un rollo de paladio recubierto pulverizado se revistio con MESA antes del revestimiento con la capa de reactivo. Todas las tiras de prueba de baja resistencia, que no se ensuciaban, teman valores Ri de menos de aproximadamente 1,1 lo que indica que la Ecuacion 14 podna identificar las tiras de prueba de baja resistencia de via. Del mismo modo, esencialmente todas las tiras de prueba de alta resistencia, que se ensuciaban a proposito, tema valores Ri mayores que aproximadamente 1,1 lo que indica que la Ecuacion 14 podna identificar las tiras de prueba de alta resistencia de via.
Fuga
Como se menciono anteriormente en el paso 1024c en la FIG. 11, una fuga puede ser detectada en una tira de prueba cuando el espaciador 60 no forma un sello impermeable a los lfquidos suficientemente fuertes con la primera capa de electrodo 66. Una fuga se produce cuando el lfquido se filtra entre el separador 60 y el primer electrodo 66 y/o el segundo electrodo 64. FIG. 4B muestra una capa de reactivo 72 que es inmediatamente adyacente a las paredes del espaciador 60. Sin embargo, en otra realizacion (no mostrada), donde es mas probable que se produzca la fuga, la capa de reactivo 72 puede tener un area mayor que el area de corte 68 que hace que una porcion de la capa de reactivo 72 este entre el separador 60 y la primera capa de electrodo 66. Bajo ciertas circunstancias, la interposicion de una porcion de la capa de reactivo 72 entre el separador 60 y la primera capa de electrodo 66 puede evitar la formacion de un sello impermeable a los lfquidos. Como resultado, una fuga puede ocurrir que crea una zona efectivamente mayor en el primer electrodo 66, el cual a su vez puede causar una lectura incorrecta de la glucosa. Una asimetna en la zona entre el primer electrodo 66 y el segundo electrodo 64 puede distorsionar el transitorio de corriente de prueba donde aparece un bulto adicional durante el tercer intervalo de tiempo T3, como se ilustra en la FIG. 16.
FIG. 16 muestra transitorios de corriente de prueba durante un tercer intervalo de tiempo T3 para tres tipos diferentes de lotes de tiras de prueba, donde el lote de tiras de prueba 1 (cuadrados) tiene una fuga de lfquido entre el espaciador y el primer electrodo. El lote de tira de prueba 1 fue construido usando un ajuste de secador que no
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seco suficientemente la capa de reactivo y tambien se estratifico con una configuracion de presion que no era suficiente para formar un sello impermeable a los lfquidos a los electrodos. Normalmente, la capa de reactivo esta suficientemente seca de modo que una porcion adhesiva del espaciador 60 puede mezclarse con la capa de reactivo y todavfa forma un sello impermeable a los lfquidos a la primera capa de electrodo 66. Ademas, la presion suficiente se debe aplicar de manera que el la porcion adhesiva del espaciador 60 puede formar el sello impermeable a los lfquidos a la primera capa de electrodo 66. El lote de tiras de prueba 2 se preparo de manera similar al lote de tiras de prueba 1 excepto que se almacenaron a aproximadamente 37°Celsius durante aproximadamente dos semanas. El almacenamiento del lote de tira de prueba 2 causo la union adhesiva para recocer, creando un sello impermeable a los lfquidos a los electrodos. El lote de tiras de prueba 3 se construyo usando un ajuste de secadora que era suficiente para secar la capa de reactivo y tambien se estratifico con una configuracion suficiente para formar un sello impermeable a los lfquidos de presion. Ambos lotes de tiras de prueba 2 y 3 (triangulos y drculos, respectivamente) muestran una desintegracion mas rapida en la magnitud de corriente de prueba con el tiempo en comparacion con la tira de prueba 1 (cuadrados), como se ilustra en la FIG. 16.
Una determinacion de si fugas de tira de prueba se pueden realizar utilizando una ecuacion basada en una primera corriente de prueba, una segunda corriente de prueba, una tercera corriente de prueba, y una cuarta corriente de prueba que se producen durante el tercer intervalo de tiempo de la prueba. Un primer logaritmo de una segunda relacion se puede calcular sobre la base de una primera corriente de prueba ii y una segunda corriente de prueba i2. Un segundo logaritmo de una tercera relacion se puede calcular en base a una tercera corriente de prueba i3 y cuarta corriente de prueba i4. Una ecuacion se puede utilizar para calcular una cuarta relacion R4 basada en el primer logaritmo y el segundo logaritmo. Si la cuarta relacion de R4 es inferior a una relacion predeterminada, entonces el medidor de prueba producira un mensaje de error debido a la fuga. El umbral predeterminado puede variar de aproximadamente 0,95 a aproximadamente 1. La ecuacion para la identificacion de fuga puede estar en la forma de la ecuacion 15.
Ec. 15
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En un ejemplo, la primera corriente de prueba ii y la segunda corriente de prueba i2 puede ser de aproximadamente los dos valores de corriente mas grandes que se producen durante el tercer intervalo de tiempo T3. La cuarta corriente de prueba i4 puede ser un valor de corriente mas pequeno que se produce durante el tercer intervalo de tiempo T3. La tercera corriente de prueba i3 se puede seleccionar en un tercer tiempo de prueba de modo que una diferencia entre el cuarto tiempo de prueba y un tercer tiempo de prueba es mayor que una diferencia entre un segundo tiempo de prueba y un primer tiempo de prueba. En un ejemplo ilustrativo, la primera corriente de prueba, la segunda corriente de prueba, la tercera corriente de prueba, y la cuarta corriente de prueba se pueden medir en aproximadamente 4,1 segundos, aproximadamente 4,2 segundos, aproximadamente 4,5 segundos, y aproximadamente 5 segundos, respectivamente.
FIG. 17 es un diagrama que muestra una pluralidad de valores de R4 calculados con la Ecuacion 15 para los tres lotes de tiras de prueba descritos para la FIG. 16. Por consiguiente, el lote de tira de prueba 1 tiene valores de cuarta relacion de menos de uno y los dos lotes de tiras de prueba 2 y 3 tienen valores de cuarta relacion Ri mayores de uno que indica que la Ecuacion 15 puede identificar con exito las fugas de la tira.
En un ejemplo alternativo, una determinacion de si una tira de prueba tiene una fuga se puede realizar utilizando una ecuacion basada en los tres valores de corriente de prueba en lugar de utilizar cuatro valores de corriente de prueba como se muestra en la Ecuacion 15. Los tres valores de corriente de prueba pueden incluir una primera corriente de prueba ii, una tercera corriente de prueba i3, y una cuarta corriente de prueba i4 que ocurren durante el tercer intervalo de tiempo de prueba T3. Un tercer logaritmo de una quinta relacion puede calcularse en base a la primera corriente de prueba ii y la tercera corriente de prueba i3. Un segundo logaritmo de tercera relacion se puede calcular sobre la base de la tercera corriente de prueba i3 y la cuarta corriente de prueba i4. Una ecuacion puede utilizarse para calcular una sexta relacion R6 basada en el tercer logaritmo y el segundo logaritmo. Si R6 es inferior a una relacion predeterminada, luego el medidor de prueba emitira un mensaje de error debido a las fugas. La ecuacion para la fuga de identificacion puede estar en la forma de la Ecuacion 16.
Ec. 16
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Un experto en la tecnica apreciara otras caractensticas y ventajas de la presente descripcion en base a las
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formas de realizacion descritas anteriormente. De acuerdo con ello, la presente descripcion no se ha de limitar por lo que se ha mostrado y descrito particularmente, excepto como se ha indicado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (17)

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    Reivindicaciones
    1. Un metodo de calculo de una concentracion de analito de una muestra, que comprende: introducir una muestra a una celula electroqmmica que incluye un primer electrodo y un segundo electrodo;
    aplicar un primer voltaje de prueba Vi para un primer intervalo de tiempo Ti entre el primer electrodo y el segundo electrodo suficiente para oxidar al menos parcialmente un mediador reducido en el segundo electrodo;
    aplicar un segundo voltaje de prueba V2 para un segundo intervalo de tiempo T2 entre el primer electrodo y el segundo electrodo suficiente para oxidar al menos parcialmente el mediador reducido en el primer electrodo;
    calcular una concentracion de analito inicial de la muestra basado en valores de corriente de prueba determinados durante el primer intervalo de tiempo Ti y el segundo intervalo de tiempo T2; calcular una fuente de error de la muestra; y
    calcular una concentracion de analito corregida en base a la concentracion de analito inicial y la fuente de error,
    donde el analito es glucosa y la fuente de error es un nivel de hematocrito H de la muestra, de tal manera que la concentracion de glucosa corregida G2 se basa en la concentracion de glucosa inicial Gi y el nivel de hematocrito H, y en el que un valor de correccion Corr se calcula con una funcion dependiente de un nivel de hematocrito H en comparacion con un nivel de hematocrito predeterminado inferior o superior Hl o Hu y la concentracion de glucosa inicial Gi en comparacion con una concentracion de glucosa superior o inferior predeterminada Gu o Gl, y la concentracion de glucosa corregida G2 se calcula basandose en la concentracion de glucosa inicial Gi, el nivel de hematocrito H, y el valor de correccion Corr.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la etapa de calculo de la concentracion de glucosa corregida comprende:
    calcular un valor de correccion Corr con una funcion, la funcion utilizada si el nivel de hematocrito H es menor que un nivel de hematocrito inferior predeterminado Hl y si la concentracion inicial de glucosa Gi es menor que una concentracion de glucosa predeterminada superior Gu; y
    calcular la concentracion de glucosa corregida G2 basada en la concentracion de glucosa inicial Gi, el nivel de hematocrito H, y el valor de correccion Corr, donde la funcion es una ecuacion, siendo la ecuacion
    Corr = Ki (Hl - H) Gi
    donde Corr es el valor de correccion, Ki es una primera constante, Hl es el nivel de hematocrito predeterminado mas bajo, H es el nivel de hematocrito, y Gi es la concentracion de glucosa inicial.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que la concentracion de glucosa corregida G2 se determina por la ecuacion G2 = Gi + Corr si la concentracion inicial de glucosa Gi es menor que un umbral de glucosa.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 2, en el que la concentracion de glucosa corregida G2 se determina por la ecuacion
    Corr"'
    si la concentracion inicial de glucosa Gi es mayor que un umbral de glucosa.
    imagen1
  5. 5. El metodo de la reivindicacion 1, en el que la etapa de calculo de la concentracion de glucosa corregida comprende:
    calcular un valor de correccion Corr con una funcion, la funcion utilizada si el nivel de hematocrito H es menor que un nivel de hematocrito inferior Hi predeterminado y si la concentracion inicial de glucosa Gi es mayor que la concentracion de glucosa predeterminada superior Gu; y
    calcular la concentracion de glucosa corregida G2 en base a la concentracion de glucosa inicial Gi, el nivel
    de hematocrito H, y el valor de correccion Corr,
    donde la segunda funcion es una ecuacion, siendo la ecuacion
    Corr = K2 (Hl-H) (G max Gi)
    donde Corr es el valor de correccion, K2 es una segunda constante, Hl es el nivel de hematocrito mas bajo predeterminado, H es el nivel de hematocrito, Gmax es una concentracion de glucosa maxima predeterminada, y Gi es la concentracion inicial de glucosa.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el concentracion de glucosa corregida G2 se determina para ser sustancialmente igual a la concentracion inicial de glucosa Gi si el nivel de hematocrito H es mayor que un nivel de
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    hematocrito Hu predeterminado superior y si la primera concentracion de glucosa Gi es inferior a una concentracion de glucosa inferior predeterminada Gl.
  7. 7. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el calculo de la concentracion de glucosa corregida comprende:
    calcular un valor de correccion Corr con una funcion adicional, utilizandose esta funcion adicional si el nivel
    de hematocrito H es mayor que un nivel de hematocrito predeterminado superior Hu y si la concentracion
    inicial de glucosa Gi es mayor que la concentracion de glucosa inferior predeterminada Gl; y
    calcular la concentracion de glucosa corregida G2 en base a la concentracion de glucosa inicial Gi, el nivel
    de hematocrito H, y el valor de correccion Corr,
    donde la funcion adicional es una ecuacion, siendo la ecuacion
    Corr = K4(H - Hu) (Gi Gl)
    donde Corr es el valor de correccion, K4 es una cuarta constante, H es el nivel de hematocrito, Hu es el nivel de hematocrito predeterminado superior, Gi es la concentracion de glucosa inicial, Gl es la concentracion de glucosa predeterminada inferior.
  8. 8. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el nivel de hematocrito H se basa en valores de corriente de prueba determinados durante el primer intervalo de tiempo Ti y el segundo intervalo de tiempo T2.
  9. 9. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el nivel de hematocrito H se calcula utilizando una ecuacion de hematocrito, siendo la ecuacion de hematocrito
    H = K5 ln(|i2|) + K6 ln(|Gi|) + K7
    donde H es el nivel de hematocrito, K5 es una quinta constante, i2 es al menos un valor de corriente durante el segundo intervalo de tiempo, K6 es una sexta constante, Gi es la concentracion de glucosa inicial y K7 es la septima constante.
  10. 10. El metodo de la reivindicacion 1, en el que se aplica el segundo voltaje de prueba V2 inmediatamente despues del primer voltaje de prueba Vi.
  11. 11. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el primer voltaje de prueba Vi tiene una primera polaridad y el segundo voltaje de prueba V2 tiene una segunda polaridad, siendo la primera polaridad opuesta en signo opuesto a la segunda polaridad.
  12. 12. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el primer voltaje de prueba Vi vana de aproximadamente -100 mV a aproximadamente -600 mV con respecto al segundo electrodo.
  13. 13. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el segundo voltaje de prueba V2 vana de aproximadamente +100 mV a aproximadamente +600 mV con respecto al segundo electrodo.
  14. 14. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el primer electrodo y el segundo electrodo tienen una disposicion de cara opuesta.
  15. 15. El metodo de la reivindicacion 1, en el que una capa de reactivo se dispone sobre el primer electrodo.
  16. 16. El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas:
    aplicar un tercer voltaje de prueba V3 para un tercer intervalo de tiempo T3 entre el primer electrodo y el segundo electrodo, donde la magnitud absoluta de la corriente de prueba resultante es sustancialmente menor que la magnitud absoluta de la corriente de prueba resultante para el segundo voltaje de prueba V2, el tercer voltaje de prueba V3 que se aplica antes del primer voltaje de prueba Vi.
  17. 17. Un sistema para determinar una concentracion de analito, que comprende:
    una celula electroqmmica que tiene al menos dos electrodos, estando dimensionados y configurados para recibir una muestra;
    un medidor de prueba (100) configurado para generar un voltaje predeterminado entre el primer electrodo (66) y el segundo electrodo (64) para una cantidad predeterminada de tiempo, y configurada adicionalmente para medir valores actuales resultantes de la muestra durante el tiempo predeterminado, y configurada para determinar una concentracion inicial de analito; y
    un procesador (212), incluido en el medidor de prueba, para recibir un conjunto de datos del medidor, incluyendo los datos la concentracion inicial de analito, al menos un voltaje aplicado, y al menos una corriente resultante, el procesador (212) configurado adicionalmente para utilizar estos datos para
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    determinar una concentracion de analito corregida,
    donde el analito es glucosa y el medidor de prueba (100) esta configurado adicionalmente para calcular un nivel de hematocrito, y el procesador (212) utiliza un conjunto de ecuaciones para determinar un termino de correccion en funcion del nivel de hematocrito calculado y la concentracion de glucosa inicial en la determinacion de la concentracion de analito corregida, de acuerdo con el procedimiento definido en la reivindicacion 1.
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