KR101743382B1 - 전기화학적 측정 중 높은 항산화제 레벨들을 검출하고 그로부터 분석물질 농도를 페일세이프하는 방법들 뿐만 아니라 상기 방법들을 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들 - Google Patents

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Abstract

유체 샘플 중 분석물질 농도를 측정하기 위한 방법들이 개시된다. 이러한 방법들은 또한 분석물질 농도를 제공하기 전 오류 코드를 제공할 수 있도록 허용하고 또는 항산화제와 같은 간섭물들을 보정 및/또는 보상할 수 있도록 허용한다. 측정 방법들은 저속 램핑된 이극성 파형과 같은 적어도 하나의 DC 블록을 가지는 테스트 시퀀스들로부터 획득된 정보를 이용하고, 폐회로 조건은 DC 블록 동안 유지된다. 방법들은, 항산화제가 분석물질 농도를 간섭한다면 항산화제 페일세이프를 제공하도록 전기화학적 분석 동안 산화환원 매개체 특성부의 상태에 관한 정보를 이용한다. 또, 다양한 측정 방법들을 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들이 개시된다.

Description

전기화학적 측정 중 높은 항산화제 레벨들을 검출하고 그로부터 분석물질 농도를 페일세이프하는 방법들 뿐만 아니라 상기 방법들을 통합한 기기들, 장치들 및 시스템들{METHODS OF DETECTING HIGH ANTIOXIDANT LEVELS DURING ELECTROCHEMICAL MEASUREMENTS AND FAILSAFING AN ANALYTE CONCENTRATION THEREFROM AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORTING THE SAME}
관련 출원들의 상호 참조
본 특허 출원은, 전부 기재된 것처럼 본원에서 참조로 원용되는 2013 년 3 월 15 일에 출원된 US 특허 가출원 제 61/800,952 호의 이익을 주장한다.
본 개시는 일반적으로 수학과 의학에 관한 것으로, 보다 특히, 그것은 유체 샘플 중 분석물질 농도를 전기화학적으로 측정하고 미리 정해진 항산화제 레벨이 검출되거나 시약 파괴 (failure) 가 검출된다면 분석물질 농도를 페일세이프하는 (failsafing) 방법들에 관한 것이다.
유체 샘플들 중 분석물질들을 전기화학적으로 측정하는 것으로부터 상당한 이점들이 실현될 수 있다 (즉, 생물학적 또는 환경적). 예를 들어, 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 기기들 및 시스템들을 이용한 당뇨병 치료는 글리세믹 (glycemic) 제어를 개선하고 당뇨병 관련 사망률을 줄이는데 기여한다. 따라서, SMBG 기기들 및 시스템들의 정확성은 최적의 글리세믹 제어에 중요하다.
하지만, 포도당과 같은 분석물질들을 전기화학적으로 측정하는 본 방법들의 정확성은 항산화제들 또는 다른 환원제들을 포함한 다수의 간섭물들 (interferents) 에 의해 부정적인 영향을 받을 수 있다. 그것의 이점 때문에, 대량 투여량의 항산화제들이 주사 또는 정맥 주사로 투여되는, 의료 용도 뿐만 아니라 오프라벨 (off-label) 치료법들 및 대체 의학 절차들의 수가 증가하고 있다. 예를 들어, 화상 환자들은 흔히 주사 용량의 아스코르브산염으로 치료되어, 40 ㎎/dL 이상의 혈장 레벨들을 유발한다. 또, 훨씬 더 많은 투여량을 처방하여, 400 ㎎/dL 만큼의 아스코르브산염 레벨들을 유발하는, 대체 암 치료법들이 있다. 불행히도, 아스코르브산염과 같은 다량의 항산화제들은 SMGB 기기들 및 시스템들의 전기화학적 응답을 간섭할 수 있고 그것들이 거짓 (falsely) 상승된 포도당 농도들을 보고하도록 할 수 있는데, 이는 항산화제 치료를 받는 당뇨병을 앓는 개인에게 상당한 단점을 제공한다. 구체적으로, 개인이 유글리세믹 (euglycemic) 상태이지만, 인슐린을 투여함으로써 거짓 상승된 포도당 농도에 응답한다면, 이것은 저혈당 및/또는 사망을 유발할 수 있다. 미 식품 의약국은 3 ㎎/dL 의 아스코르브산염에서도 일부 전기화학적 분석에 대해 아스코르브산염 간섭이 존재하는 것을 시사한다.
현재 전기화학적 SMBG 방법들, 기기들 및 시스템들은 편리성에 대해 당뇨병을 앓는 개인들에게 장점을 제공하지만; 그러나, 항산화제와 같은 간섭물들의 존재에 대한 부가적 품질 체크들과 함께 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 바이오센서 시약 시스템의 고장을 검출하기 위한 개선된 방법들의 필요성이 여전히 존재한다.
위에서 언급한 단점들을 고려하여, 개시는 간섭물을 검출하고 일부 예들에서는 바이어싱될 수도 있는 분석물질의 전기화학적 측정을 페일세이프하는 방법들을 기술한다. 방법들은 적어도 하나의 직류 (DC) 응답을 제공하는 전기 테스트 시퀀스로부터 유도된 정보를 사용하는 것을 포함하는 본 발명의 개념을 기반으로 한다. 테스트 시퀀스는 전기화학적 분석물질 측정 시스템의 산화환원 매개체에 대한 유체 샘플 중 항산화제와 같은 간섭물의 영향에 대한 특정 정보를 제공하도록 설계된다. 예를 들어, 적어도 하나의 DC 블록으로부터의 전류 응답, 형상 및/또는 크기와 같은 정보는 항산화제로 인한 거짓 상승된 분석물질 농도들에 대해 페일세이프하는데 사용될 수 있다. 특히, 방법들은, 전기화학적 시스템의 분석물질 예측 바이어스가 받아들일 수 있는 항산화제 레벨들과 분석물질 예측 바이어스가 임상적으로 받아들일 수 없는 항산화제 레벨들을 구별하도록 적어도 하나의 DC 블록으로부터 유도된 산화환원 매개체 상태에 관한 정보를 사용한다. 따라서, 방법들은 환자 안전 보장을 돕는다. 구체적으로, 항산화제들이 일부 산화환원 매개체들의 환원된 형태의 양을 증가시켜서, 전기화학적 분석 중 검출된 전류를 잘못 증가시킨 것을 발견하였다. 더욱이, 전기화학적 측정 중 산화환원 매개체 상태에 관한 정보는 시약층 파괴를 검출하는데 사용될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 개념은 유체 샘플 중 분석물질 농도 (또는 값) 를 측정하는 공지된 방법들과 비교했을 때 임의의 장점들, 효과들, 특징들 및 목적들을 제공하여서 항산화제들 및/또는 시약 파괴로 인해 거짓 상승된 분석물질 농도를 틀리게 보고하는 일을 감소시킨다.
일 양태에서, 항산화제와 같은 하나 이상의 간섭물들을 가지는 유체 샘플 중 분석물질 농도를 측정, 결정, 계산하거나 그렇지 않으면 예측하기 위한 전기화학적 분석 방법이 제공되고, 방법은 항산화제 페일세이프를 포함한다. 방법은, 적어도 하나의 DC 블록의 테스트 시퀀스를 유체 샘플에 제공하는 단계 및 그것에 대한 응답 정보를 측정하는 단계를 포함할 수 있고, 적어도 하나의 DC 블록은 산화환원 매개체 상태를 포함해 샘플 및/또는 바이오센서의 다른 양태들에 대한 특정 정보를 끌어내도록 설계된다.
일부 예들에서, 테스트 시퀀스는 또한 적어도 하나의 AC 블록을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, 테스트 시퀀스는 또한 제 2 DC 블록을 포함할 수 있다. 또다른 예들에서, 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 AC 블록, 적어도 하나의 DC 블록 및 제 2 DC 블록을 포함한다.
적어도 하나의 DC 블록은 아스코르브산염과 같은 항산화제를 검출하기 위해 최적화된 복수의 단기 지속기간 포지티브 전위 간격들과 네거티브 전위 간격들 사이에서 교번하거나 사이클링하는 저속 램핑된 이극성 전위 (SRBP) 파형이고, 최적화는 세그먼트 지속기간, 간격들 사이 램핑된 천이들, 각각의 간격 동안 측정된 전류 응답들의 수와 관련되고, 각각의 간격에서 전류 응답 측정들이 이루어진다.
일부 예들에서, SRBP 파형은 약 한 (1) 개의 간격 ~ 약 열 (10) 개의 간격들을 포함할 수 있다.
일부 예들에서, SRBP 파형은 폐회로에서 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번 또는 사이클링하는 전위로 있을 수 있다. 더욱이, SRBP 파형 간격들 각각은 약 100 msec ~ 약 5 sec 동안 적용될 수 있다. 또한, 램프 속도는 약 0.500 ㎷/msec ~ 약 45 ㎷/msec 이하일 수 있다.
일부 예들에서, SRBP 파형 간격들은 동일한 램프 속도들로 적용될 수 있다. 다른 예들에서, 상기 간격들은 다른 램프 속도들로 적용될 수 있다. 또다른 예들에서, 각각의 간격은 자체 램프 속도를 갖는다.
일부 예들에서, SRBP 파형은 삼각형 파형, 사다리꼴 파형, 정현파 파형 또는 그것의 조합들일 수 있다.
포함될 때, 제 2 DC 블록은 연속, 단극성, 펄스 여기 파형일 수 있고 (즉, 폐회로에서 DC 블록 전체에 걸쳐 전위가 적용되고 제어됨), 이는 여기 펄스들 사이에서 개회로를 이용하는 일부 펄스 전류 측정적 방법들과 대조적이다. DC 블록은 포도당과 같은 분석물질을 검출하기 위해 최적화된 복수의 단기 지속기간 여기 펄스들 및 회복 펄스들을 포함하고, 최적화는 펄스 지속기간, 여기 펄스와 회복 펄스 사이 램핑된 천이들, 각각의 펄스 동안 측정된 전류 응답들의 수와 관련되고, 각각의 펄스에서 전류 응답 측정들이 이루어진다.
일부 예들에서, 제 2 DC 블록은 적어도 한 (1) 개의 펄스 ~ 약 열 (10) 개의 펄스들을 포함할 수 있다. 제 2 DC 블록은 폐회로에서 약 0 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는 전위로 있을 수 있다. 더욱이, DC 펄스들 각각은 약 50 msec ~ 약 500 msec 동안 적용될 수 있다. 또한, 램프 속도는 약 10 ㎷/msec ~ 약 50 ㎷/msec 일 수 있다.
일부 예들에서, 제 2 DC 블록 펄스들은 동일한 램프 속도로 적용될 수 있다. 다른 예들에서, 펄스들은 다른 램프 속도들로 적용될 수 있다.
일부 예들에서, 제 2 DC 블록은 적어도 하나의 DC 블록에 선행한다. 예를 들어, 펄스 DC 블록이 SRBP 파형에 선행할 수도 있다.
포함될 때, AC 블록은 저 진폭 AC 신호들의 블록일 수 있다. 일부 예들에서, AC 블록은 적어도 하나의 DC 블록 앞에 적용되거나, 적어도 하나의 DC 블록 뒤에 적용되거나 그 사이에 배치된다. 마찬가지로, 다른 예들에서, AC 블록은 적어도 하나의 DC 블록과 제 2 DC 블록 앞에 적용되거나, 적어도 하나의 DC 블록과 제 2 DC 블록 뒤에 적용되거나, 그 사이에 배치된다. 또다른 예들에서, 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 AC 블록, 적어도 하나의 DC 블록 및 제 2 DC 블록을 포함한다.
게다가, 방법은 삼각형, 사다리꼴, 정현파 파형, 또는 심지어 그것의 조합과 같은 SRBP 파형에 대한 응답 정보에 적어도 부분적으로 근거하여 정성적 또는 정량적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 페일세이프는 비율을 포함한 산화환원 매개체 특성의 유무를 체크하는 것만큼 간단할 수 있다. 이와 같이, 방법들은, 항산화제가 분석물질 농도를 간섭한다면 항산화제 페일세이프를 제공하도록 전기화학적 분석 동안 산화환원 매개체 특성 상태에 관한 정보를 이용한다.
일부 예들에서, 항산화제는 아스코르브산염이고, 분석물질은 포도당이고, 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체이다.
다른 양태에서, 전기화학적 분석 방법은 유체 샘플 중 분석물질 농도를 측정, 결정, 계산하거나 그렇지 않으면 예측하기 위해 제공되고, 상기 방법은 시약층 헬스 (health) 페일세이프를 포함한다. 방법은 전술한 대로 유체 샘플에 적어도 하나의 DC 블록의 테스트 시퀀스를 제공하는 단계, 및 그것에 대한 응답 정보를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 하지만, 시약층 헬스 페일세이프는, 시약층 헬스 페일세이프의 근거로서, 산화환원 매개체의 산화된 형태 (Mox) 의 특성 및/또는 산화환원 매개체의 환원된 형태 (Mred) 의 특성의 간단한 유무 체크를 포함한다.
일부 예들에서, 분석물질은 포도당이고, 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체이다.
측정치가 임상적으로 중요한 바이어스에 대한 전위를 나타내는, 상기 어느 하나의 양태에서, 분석물질 농도는 표시되지 않고 그 대신에 의심되는 간섭, 시약층 파괴 또는 심지어 일반적인 바이오센서 고장의 적절한 메시지로 페일세이프된다 (즉, 보고되지 않음).
전술한 내용을 고려하여, 본원에서 개시된 측정 방법들 중 하나 이상을 통합한 전기화학적 분석과 관련하여 사용된 기기들, 장치들 및 시스템들이 제공된다. 이 기기들, 장치들 및 시스템들은, 항산화제의 존재 하에, 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약, 지방질, 마커, 핵산, 펩티드, 단백질, 독소, 바이러스 및 다른 분석물질들 뿐만 아니라 그것의 조합물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 분석물질들의 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 일부 예들에서, 항산화제는 아스코르브산염이고, 분석물질은 포도당이다.
본 발명의 개념의 이러한 그리고 다른 장점들, 효과들, 특징들 및 목적들은 하기 설명으로부터 더 잘 이해하게 될 것이다. 설명에서, 그것의 일부를 형성하고 제한하지 않고 예로써 본 발명의 개념의 실시형태들을 도시한 첨부 도면들이 참조된다.
전술한 것 이외의 장점들, 효과들, 특징들 및 목적들은, 하기 상세한 설명을 고려할 때 더 쉽게 분명해질 것이다. 이러한 상세한 설명은 다음 도면들을 참조한다.
도 1 은 예시적 전기화학 반응 및 NA 유도 산화환원 매개체로부터 예시적 분석물질 측정 시스템의 작업 전극으로 그것의 전자 전달 경로를 도시한다.
도 2 는 측정기와 바이오센서를 포함한 예시적 분석물질 측정 시스템을 도시한다.
도 3a 및 도 3b 는 분석물질 측정 기기, 장치 또는 시스템에 의해 이용될 수도 있는 두 (2) 개의 블록들을 가지는 예시적 테스트 시퀀스들을 도시하고, 도 3b 는 보다 상세한 테스트 시퀀스이고 또한 예시적 전류 응답들을 포함한다.
도 4a 는 SRBP 삼각형 파형의 DC 블록이 뒤따르는 AC 여기 주파수를 가지는 예시적 테스트 시퀀스를 도시한다.
도 4b 는 42% Hct 에서 550 ㎎/dL 포도당을 함유한 혈액 샘플에 대한 네 (4) 가지 다른 아스코르브산염 레벨들에서 도 4a 의 테스트 시퀀스에 대한 전류 응답들을 도시한다.
도 5 의 A 및 B 는 각각 25% Hct 에서 550 ㎎/dL 포도당을 함유한 두 가지 혈액 샘플들의 비교를 도시하고; 하나는 아스코르브산염을 함유하지 않고 (상부 플롯들); 하나는 100 ㎎/dL 아스코르브산염을 함유한다 (하부 플롯들). 각각의 샘플에 대해, 주기적 볼타마그램 (voltammagram) (CV; y-축선은 전류 (단위; nA) 이고 x-축선은 적용된 전위 (단위; ㎷) 임) 은 도 5 의 A 의 좌측 플롯들에 도시되고, 측정된 전류 응답 (y-축선은 전류 (단위; nA) 이고 x-축선은 시간 (단위; msec) 임) 은 도 5 의 B 의 우측 플롯들에 도시된다.
도 6a 는 SRBP 사다리꼴 파형의 DC 블록이 뒤따르는 세 (3) 가지 주파수들에서 AC 여기를 가지는 다른 예시적 테스트 시퀀스를 도시한다.
도 6b 는 42% Hct 에서 550 ㎎/dL 포도당을 함유한 혈액 샘플에 대해 네 (4) 가지 다른 아스코르브산염 레벨들에서 도 6a 의 테스트 시퀀스에 대한 전류 응답들을 도시한다.
도 7a 는 SRBP 정현파 파형의 DC 블록이 뒤따르는 세 (3) 가지 주파수들에서 AC 여기를 가지는 다른 예시적 테스트 시퀀스를 도시한다.
도 7b 는 42% Hct 에서 550 ㎎/dL 포도당을 함유한 혈액 샘플에 대해 네 (4) 가지 다른 아스코르브산염 레벨들에서 도 7a 의 테스트 시퀀스에 대한 전류 응답들을 도시한다.
도 8a 및 도 8b 는 분석물질 측정 기기, 장치 또는 시스템에 의해 이용될 수도 있는 세 (3) 개의 블록들을 가지는 대안적인 예시적 테스트 시퀀스들을 도시하고, 도 8b 는 보다 상세한 테스트 시퀀스이고 또한 예시적 전류 응답들을 포함한다.
도 9 는 (블록 2 또는 DC 블록 1 을 통하여) 포도당을 측정하고 (블록 3 또는 DC 블록 2 를 통하여) 아스코르브산염과 같은 항산화제를 정량화하도록 설계된 예시적 DC 블록들을 도시하고 전류 응답들은 다른 양의 아스코르브산염을 함유한 네 (4) 가지 공칭 혈액 샘플들에 대응한다.
도 10a 내지 도 10f 는 전적으로 SRBP 파형 (즉, DC 블록 2) 으로부터 아스코르브산염과 같은 항산화제에 대한 정량 모델들을 생성한 복수의 예시적 테스트 시퀀스들이다. 시퀀스들 (도 10b, 도 10d, 도 10e, 도 10f) 은 각각 블록 2 부분에 최대 세 (3) 가지 다른 램프 속도들을 함유한다.
도 11a 및 도 11b 는 도 10a 의 테스트 시퀀스로 획득된 예시적 DC 블록 2 전류 응답들을 도시하고, 좌측 2 개의 플롯들은 고정된 포도당 레벨 (상단은 40 ㎎/dL 포도당으로 고정되고 바닥은 160 ㎎/dL 포도당으로 고정) 에서 아스코르브산염 레벨을 변화시킨 효과를 도시하고, 우측 2 개의 플롯들은 고정된 아스코르브산염 레벨 (상단은 4 ㎎/dL 아스코르브산염으로 고정되고 바닥은 40 ㎎/dL 아스코르브산염으로 고정) 에서 포도당 레벨을 변화시킨 효과를 도시하고 모든 샘플들은 스파이크된 (spiked) 혈액 샘플들이었고 여덟 (8) 번 측정되었다.
도 12 는 PLS 모델 1 (목표 포도당 레벨에 의해 색칠됨) 에 대한 실제 Y 값들 (즉, 어드미턴스 값들; y-축선) 대 예측된 Y 값들 (x-축선) 을 도시한다.
도 13 은 PLS 모델 2 (목표 포도당 레벨에 의해 색칠됨) 에 대한 실제 Y 값들 (즉, y-축선) 대 예측된 Y 값들 (x-축선) 을 도시한다.
도 14a 및 도 14b 는 세 (3) 가지 포도당 농도들 (55, 135 및 350 ㎎/dL) 및 네 (4) 가지 글루타티온 농도들 (0, 6, 12 및 24 ㎎/dL) 에서 전적으로 DC 블록 2 데이터로부터 포도당뿐만 아니라 다른 항산화제 -글루타티온- 에 대한 정량 모델들을 도시한다. 도 14a 는 PLS 모델 1 에 대한 글루타티온 예측을 도시하고; 도 14b 는 PLS 모델 2 에 대한 포도당 예측을 도시한다. 도 14c 는 PLS 모델 1 에 대한 AC 여기들을 추가로 통합한 대안적인 글루타티온 예측을 도시한다. 위의 도 12 및 도 13 에서처럼, 플롯들은 실제 Y 값들 (y-축선) 대 예측된 Y 값들 (x-축선) 을 도시한다.
도 15 의 A 및 B 는 포도당 (도 15 의 A) 또는 글루타티온 레벨 (도 15 의 B) 에 의해 색칠된 모든 관찰들에 대한 DC 블록 2 DC 데이터를 도시한다 (x-축선은 DC1157 에서 시작한 연속 DC 값들의 차수이다).
도 16 은 목표 포도당 농도 = 55 ㎎/dL 인 모든 관찰들에 대한 DC 블록 2 데이터를 도시한다. 퀴논디이민 (QDI) 피크들은 화살표들로 나타내고; 페닐렌디아민 (PDA) 피크들은 별들로 나타낸다.
본 발명의 개념은 다양하게 변경되고 대안적인 형태로 될 수 있지만, 그것의 예시적 실시형태들이 도면들에서 예로서 도시되고 본원에서 상세히 설명된다. 하지만, 하기 예시적 실시형태들에 대한 설명은 본 발명의 개념을 개시된 특정한 형태들에 제한하도록 의도되지 않고, 그 반대로, 상기 실시형태들과 하기 청구항들에 의해 규정된 대로 본 발명의 사상 및 범위 내에 있는 모든 장점들, 효과들, 특징들과 목적들을 포함하도록 의도되는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 개념의 범위를 이해하기 위해 상기 실시형태들과 하기 청구항들이 참조되어야 한다. 이처럼, 본원에서 설명된 실시형태들은 다른 문제점들을 해결하는데 유용한 장점들, 효과들, 특징들과 목적들을 가질 수도 있음에 주목해야 한다.
이제, 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들은, 본 발명의 개념의 모든 실시형태들이 아니라 일부를 도시한 첨부 도면들을 참조하여 보다 충분히 아래에서 설명될 것이다. 실제로, 본 발명의 개념은 많은 다른 형태들로 실시될 수도 있고 본원에서 설명한 실시형태들에 제한되는 것으로 이해되어서는 안 되고; 오히려, 본 개시가 해당되는 법적 요건들을 충족시키도록 이 실시형태들이 제공된다.
마찬가지로, 본원에서 설명한 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들의 많은 변형예들과 다른 실시형태들은 개시가 관련된 기술 분야의 당업자가 생각할 수 있고, 전술한 설명 및 연관된 도면들에서 제시된 가르침의 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 개념은 개시된 특정 실시형태들에 제한되지 않고 변형예들과 다른 실시형태들은 첨부된 청구 범위 내에 포함되도록 되어 있음을 이해해야 한다. 본원에서 특정 용어들이 사용되지만, 그것은 제한하기 위한 것이 아니라 일반적이고 기술적인 의미로 사용된다.
달리 규정되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적, 과학적 용어들은, 개시가 관련된 본 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 설명한 것과 유사하거나 등가의 임의의 방법들 및 재료들이 본 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들의 실시 또는 테스팅에 사용될 수 있지만, 본원에서는 바람직한 방법들과 재료들이 설명된다.
더욱이, 단수 표기로 요소를 언급하는 것은, 문맥에서 하나이고 단 하나의 요소가 존재하는 것으로 명확히 요구하지 않는 한, 하나보다 많은 요소가 존재하는 가능성을 배제하지 않는다. 단수 표기는 따라서 보통 "적어도 하나" 를 의미한다.
개요
신뢰성있게 분석물질 농도를 제공하도록 AC 및/또는 DC 전류 응답들로부터 유도된 정보를 사용하는 분석물질 측정 방법들이 본원에서 개시된다. 특히, 방법들은, 전기화학적 시스템의 분석물질 예측 바이어스가 받아들일 수 있는 항산화제 레벨들과 분석물질 예측 바이어스가 임상적으로 받아들일 수 없는 항산화제 레벨들을 구별하도록 적어도 하나의 DC 블록으로부터 획득된 NA 유도 산화환원 매개체와 같은 산화환원 매개체의 상태에 관한 정보를 이용하고 환자 안전을 보장하는데 필수적이다. 따라서, 측정 방법들은 분석물질 농도 측정에 대한 항산화제와 같은 간섭물들의 영향을 감소시키는데 사용될 수 있어서, 더욱 "진 (true)" 인 분석물질 농도를 제공하고 또는 심지어 거짓 상승된 분석물질 농도의 보고를 방지한다.
하기 실시예들에서, NA 유도 산화환원 매개체가 사용되었다. 하지만, 본원의 일반적인 가르침에 근거하여, 본 기술분야의 당업자는, 확산 제한 전류의 여기 영역들 및 선택된 산화환원 매개체를 기반으로 확산 제한되지 않은 회복 또는 전류 영역들에 대해 적용된 전위들에 대한 적절한 전위차를 선택하는 방법을 이해할 것이다. 여기에서, 약 +450 ㎷ 및 약 0 ㎷ 의 선택은 NA 유도 산화환원 매개체들과 여기 및 회복 펄스들에 적절하다. 이러한 NA 유도 산화환원 매개체들에 대해서도, 확산 제한 전류 등을 위한 보다 큰 적용된 전위의 받아들일 수 있는 범위들이 있고 적용된 회복 전위를 위한 받아들일 수 있는 범위들이 있음을 이해한다. 따라서, 각각의 산화환원 매개체는 특정한 산화환원 전위 및 본 기술분야의 당업자가 여기 또는 회복을 위한 적절한 전위차들을 선택할 수 있는 특징적 전자 전달 역학을 가질 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "니트로소아닐린 유도 산화환원 매개체" 또는 "NA 유도 산화환원 매개체" 는, 예를 들어, 미국 특허 제 5,122,244 호에 기재한 바와 같은 치환 니트로소아닐린 화합물을 의미한다. NA 유도 산화환원 매개체의 예로는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염이 있다. NA 유도 산화환원 매개체들의 다른 예들은, 4,6-디니트로-2-니트로소아닐린, N'-비스-(2-하이드록시에틸)-p-니트로소아닐린, N,N'-디메틸-p-니트로소아닐린, N,N'-디에틸-p-니트로소아닐린, N-메틸-N'-(4-니트로소페닐)-피페라진, N-(2-하이드록시에틸)-5-니트로소인돌린, 2,4-디메톡시-니트로소벤젠, N,N'-비스-(2-메톡시에틸)-4-니트로소아닐린, N-(4-니트로소페닐)-모르폴린, N-(2,2-디에톡시-에틸)N'-(4-니트로소페닐)-피페라진, p-니트로소페놀, 3-메톡시-4-니트로소페놀, N-(2-하이드록시에틸)-N'-p-니트로소페닐-피페라진, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-p-니트로소아닐린, o-메톡시-N,N-비스-(2-하이드록시에틸)]-p-니트로소아닐린, p-하이드록시니트로소벤젠, N-메틸-N'-(4-니트로소페닐)-피페라진, p-퀴논 디옥심, N,N-디메틸-p-니트로소아닐린, N,N-디에틸-p-니트로소아닐린, N-(4-니트로소페닐)-모르폴린, N-벤질-N-(5'-카르복시펜틸)-p-니트로소아닐린, N,N-디메틸-4-니트로소-l-나프틸아민, N,N,3-트리메틸-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-5-니트로소인돌린, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-3-클로로-4-니트로소아닐린, 2,4-디메톡시-니트로소벤젠, N,N-비스-(2-메톡시에틸)-4-니트로소아닐린, 3-메톡시-4-니트로소페놀, N-(2-하이드록시에틸)-6-니트로소-1,2,3 테트라하이드로퀴놀린, N,N-디메틸-3-클로로-4-니트로소아닐린, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-3-플루오로-4-니트로소아닐린, N,N-비스-(2-하이드록시에틸)-3-메틸티오-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(2-(2-메톡시에톡시)-에틸)-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(3-메톡시-2-하이드록시-l-프로필)-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(3-(2-하이드록시에톡시)-2-하이드록시-l-프로필)-4-니트로소아닐린, N-(2-하이드록시에틸)-N-(2-(2-하이드록시에톡시)-에틸)-4-니트로소아닐린, 3-(4'-클로로-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-디에틸아미노-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'에틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-트리플루오로메틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-메톡시카르보닐-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-니트로-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-메톡시-페닐이미노)-3H-페노티아진, 7-아세틸-3-(4'-메톡시카르보닐페닐이미노)-3H-페노티아진, 7-트리플루오로메틸-3-(4'-메톡시카르보닐페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-오메가-카르복시-n-부틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-아미노메틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-(2"-(5"-(p-아미노페닐)-l,3,4-옥사디아조일)페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-β-아미노에틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 6-(4'-에틸페닐)아미노-3-(4'-에틸-페닐이미노)-3H-페노티아진, 6-(4'-[2-(2-에탄올옥시)에톡시]에톡시페닐)아미노-3-(4'-[2-(2-에탄올옥시)에톡시]에톡시-페닐이미노-3H-페노티아진, 3-(4'-[2-(2-에탄올옥시)에톡시]에톡시-페닐이미노-3H-페노티아진, 3-(4'-페닐이미노)-3H-페노티아진붕산, (3-(3',5'-디카르복시-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(4'-카르복시-페닐이미노)-3H-페노티아진, 3-(3',5'-디카르복시-페닐이미노)-3H-페녹사진, 3-(3',5'-페닐이미노)-3H-페노티아진디술폰산, 3-(3-페닐이미노)-3H-페노티아진술폰산, 및 그것의 조합물들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또한, 미국 특허 제 5,122,244 호 및 제 5,286,362 호가 참조된다.
본원에 사용된 바와 같이, "항산화제" 또는 "항산화제들" 은 유리 라디칼들 및 활성 산소 종들과 같은 불안정한 분자들에 의해 초래되는 손상을 방지 (즉, 일중항 산소, 과산화수소, 하이드록실 라디칼 등으로부터 산화에 의해 초래되는 손상을 방지) 할 수 있는 화합물 또는 물질을 의미한다. 환원제들로서, 항산화제들은 두 가지 방식: (1) 유리 라디칼들과 같은 산화제들을 비활성화시키는 직접 작용 항산화제들로서, 그리고 (2) 다른 항산화제들 또는 항산화제 메커니즘들의 기능, 활성도 또는 레벨을 조절할 수 있는 간접제들로서 그것의 효과들을 발휘할 수 있다. 본원에서는 전기화학적 효소 분석물질 측정 시스템에서 산화환원 매개체를 환원하는 항산화제들에 관심을 갖는다. 임상적 세팅에 전형적으로 사용되는 항산화제들의 예들은 아스코르브산염 (비타민 C 또는 아스코르브산으로도 알려짐), 시트르산, 데페록사민 (DFO), 글루타티온, N-아세틸시스테인 (NAC), 피롤리딘 디티오카르바메이트 (PDTC), 트리리자드-메실레이트 (TLM) 및 요산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
도 1 은 예시적 전기화학 반응 및 NA 유도 산화환원 매개체로부터 예시적 분석물질 측정 시스템의 작업 전극으로 전자 전달 경로를 도시한다. 도 1 의 전기화학 반응은 포도당과 같은 분석물질에 응답하여 전기화학적 바이오센서 (20) 에서 일어날 수도 있고, 여기에서 NA 는 QDI 로 빠르게 변환한 후 PDA 로 환원되는 중간물질을 형성한다. PDA 의 각 분자는 작업 전극에 의해 검출되는 2 개의 전자들을 유리시키도록 작업 전극에서 산화될 수 있어서, 또한 QDI 의 주기적 재형성을 유발한다. 효과적인 환원제인 아스코르브산염은 QDI 와 신속하게 반응하여서, PDA 의 양을 증가시키고, 그 결과 보다 높은 전류가 작업 전극에서 검출되도록 한다. 후에 거짓 상승된 혈당 (bG) 농도로 바뀌는 것은 이러한 인지된 더 높은 전류이다. 본 기술분야의 당업자는 이런 식으로 과도한 PDA 를 생성하도록 QDI 와 신속하게 반응하는 효과적인 환원제인 임의의 전위 간섭물에 의해 유사한 효과가 초래될 수도 있음을 이해할 것이다. 일반적으로 말하면, 거짓 상승된 bG 농도는 인위적으로 다량의 대응하는 Mred 를 생성하도록 Mox 를 신속하게 변환하는데 효과적인 임의의 간섭물로부터 초래될 수도 있다.
보다 구체적으로, 도 1 에 도시된 대로, NA 유도 산화환원 매개체는, QDI 를 형성하도록 빠르게 가수 분해되는 환원된 NA 유도 산화환원 매개체를 생성하기 위해서 전자 수용체의 존재 하에 포도당의 산화에 촉매 작용을 하는 효소 (예컨대, 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 의존성 포도당 탈수소효소 (FAD-GDH) 또는 피롤로퀴놀린 퀴논 포도당 탈수소효소 (PQQ-GDH)) 의 환원된 형태와 반응한다. QDI 는 그 후 PDA 를 형성하도록 제 2 효소 환원을 통하여 반응한다. 위와 같이, PDA 의 각 분자는 작업 전극에 의해 검출되는 2 개의 전자들을 유리시키도록 산화될 수 있어서, 또한 QDI 의 주기적 재형성을 유발한다. 하지만, 아스코르브산염은 PDA 의 양을 증가시킴으로써 인지된 보다 높은 전류를 초래하는데, 이것은 후에 거짓 상승된 bG 농도로 바뀐다.
하지만, 임의의 예시적 실시형태들은 산화환원 매개체로서 NA 를 사용하는 바이오센서들을 다루지만, 다른 시약층 케미스트리들 및 산화환원 매개체들이 본원에 설명한 것과 같은 동일한 본 발명의 개념을 이용할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 도 1 의 전기화학 반응과 NA 유도 산화환원 매개체의 사용은 비제한적인 예들이고 본원에 개시된 방법들, 기기들, 장치들 및 시스템들은 복수의 효소들 및 다른 산화환원 매개체들과 관련하여 사용될 수도 있음을 또한 이해할 것이다.
유리하게도, 측정 방법들은, 전기화학적 시스템의 분석물질 예측 바이어스가 받아들일 수 있는 항산화제 레벨들과 환자 안전을 보장하기 위해서 항산화제 예측 바이어스가 임상적으로 받아들일 수 없는 항산화제 레벨들을 구별할 수 있는 능력을 제공한다. 이러한 방법들은 분석물질 예측 (예컨대, 포도당 예측) 에 사용된 것과 다른 정보를 필요로 하지 않으면서 이 기능을 제공할 수도 있다. 일부 예들에서, 임상적 관점에서 받아들일 수 있거나 받아들일 수 없는 바이어스된 분석물질 추정치를 유발하는 항산화제 레벨들을 구별하기 위한 접근법이 사용된다. 다른 예들은 SMBG 측정기 내에서 항산화제 페일세이프의 형태로 이 능력을 구현한다. 페일세이프가 트리거되면, 측정기는 부정확한 분석물질 농도 대신에 오류 코드 또는 특정 항산화제 간섭 오류 메시지를 전달하도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 페일세이프는, "항산화제 레벨은 이 혈당 분석을 위한 받아들일 수 있는 범위보다 크게 검출되어서 포도당 값이 보고될 수 없음" 과 같은 직접 메시징을 포함할 수 있다. 이것은 원인을 결정하고 이 항산화제로 인한 바이어스를 가지지 않을 수 있는 적합한 임상 분석기를 찾기 위해서 의료 전문가의 추적 조사 (follow up) 를 유발할 수 있다.
다른 예들은, 바이오센서의 시약층 및 산화환원 매개체가 제대로 작동하는지 아닌지, 또는 시약층이 임의의 개수의 다른 간섭물들에 의해 손상되는지 아닌지 결정하기 위한 "시약층 헬스" 또는 "케미스트리 헬스" 페일세이프를 포함한다. 이와 같이, 페일세이프는, "시약층 헬스 오류가 바이오센서에서 검출되어서 포도당 값이 보고될 수 없음" 또는 "케미스트리 헬스 오류가 바이오센서에서 검출되어서 포도당 값이 보고될 수 없음" 과 같은 직접 메시징을 포함할 수 있다. 이것은 전기화학적 측정을 반복하기 위해서 사용자가 새로운 바이오센서를 선택하도록 할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "시약층 헬스" 또는 "케미스트리 헬스" 는, 알려져 있거나 알려지지 않은 복수의 간섭물들 중 임의의 간섭물들에 의해 받아들일 수 없을 정도로 영향을 받거나 손상되지 않은, 적용된 테스트 신호에 대한 원하는 전기화학적 응답을 제공하기 위해서 테스트 샘플과 접촉하는 테스트 시스템 시약, 매개체 및/또는 매개체 전구체의 능력을 의미한다.
본원에 개시된 측정 방법들은 대개 전류 측정법을 이용하지만; 그러나, 이 방법들은 다른 전기화학적 측정 방법들 (예컨대, 전기량 분석법, 전위차 분석법 또는 전압 분석법) 과 함께 사용될 수 있음이 고려된다. 예시적 전기화학적 측정 방법들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 4,008,448; 4,225,410; 4,233,029; 4,323,536; 4,891,319; 4,919,770; 4,963,814; 4,999,582; 4,999,632; 5,053,199; 5,108,564; 5,120,420, 5,122,244; 5,128,015; 5,243,516; 5,288,636; 5,352,351; 5,366,609; 5,385,846, 5,405,511; 5,413,690; 5,437,999; 5,438,271; 5,508,171; 5,526,111; 5,627,075; 5,628,890; 5,682,884; 5,727,548; 5,762,770; 5,858,691; 5,997,817; 6,004,441; 6,054,039; 6254736; 6,270,637; 6,645,368; 6,662,439; 7,073,246; 7,018,843; 7,018,848; 7,045,054; 7,115,362; 7,276,146; 7,276,147; 7,335,286; 7,338,639; 7,386,937; 7,390,667; 7,407,811; 7,429,865; 7,452,457; 7,488,601; 7,494,816; 7,545,148; 7,556,723; 7,569,126; 7,597,793; 7,638,033; 7,731,835; 7,751,864; 7,977,112; 7,981,363; 8,148,164; 8,298,828; 8,329,026; 8,377,707; 및 8,420,404, 뿐만 아니라 RE36268, RE42560, RE42924 및 RE42953 에 개시된다.
유리하게도, 본원에 기술된 방법들은, 포도당 농도, 특히 혈당 농도와 같은 분석물질 농도를 보다 정확하고 빠르게 보고하도록 SMBG 기기들, 장치들 및 시스템들로 통합될 수 있다.
더욱이, 측정 방법들은, 극적으로 개선된 시스템 성능을 유발하는 고급 마이크로프로세서 기반 알고리즘들 및 프로세스들을 사용해 구현될 수 있다. 이 측정 방법들은 또한 10/10 성능과 같은 개선된 성능을 달성할 수 있는 알고리즘들을 형성하는 다양한 방식들과 유연성을 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "10/10 성능" 은, 측정된 bG 값이 100 ㎎/dL 초과의 bG 농도에 대해 실제 bG 값의 약 ±10% 내에 있고, 100 ㎎/dL 미만의 bG 농도에 대해 실제 bG 값의 ±10% 내에 있음을 의미한다.
본원에 개시된 방법들을 수행하는데 유용할 수 있는 부가적 전기화학적 측정 방법들에 대한 세부사항들은 다음과 같은 명칭을 갖는 공동 출원된 동시 계속 특허 출원들에서 찾아볼 수 있다: "METHODS OF SCALING DATA USED TO CONSTRUCT BIOSENSOR ALGORITHMS AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME" 출원인 문서 제 31518 호; "METHODS OF ELECTROCHEMICALLY MEASURING AN ANALYTE WITH A TEST SEQUENCE HAVING A PULSED DC BLOCK AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME" 문서 제 31519 호 및 제 31521 호; "METHODS OF FAILSAFING ELECTROCHEMICAL MEASUREMENTS OF AN ANALYTE AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME" 문서 제 31520 호; "METHODS OF USING INFORMATION FROM RECOVERY PULSES IN ELECTROCHEMICAL ANALYTE MEASUREMENTS AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCORPORATING THE SAME" 문서 제 31522 호; 및 "DESCRIPTOR-BASED METHODS OF ELECTROCHEMICALLY MEASURING AN ANALYTE AS WELL AS DEVICES, APPARATUSES AND SYSTEMS INCOPORATING THE SAME" 문서 제 31523 호.
분석물질 측정 기기들, 장치들 및 시스템들
본 발명의 측정 방법들을 설명하기에 앞서, 이와 관련하여, 도 2 는 전기화학적 바이오센서 (20; 테스트 요소로도 공지됨) 와 작동적으로 결합된 테스트 측정기 (11) 와 같은 기기를 포함하는 예시적 분석물질 측정 시스템을 도시한다. 측정기 (11) 와 바이오센서 (20) 는 바이오센서 (20) 에 제공된 유체 샘플 중 하나 이상의 분석물질들의 농도를 결정하기 위해서 작동가능하다. 일부 예들에서, 샘플은 예를 들어, 전혈, 혈장, 혈청, 소변 또는 타액과 같은 체액 샘플일 수도 있다. 다른 예들에서, 유체 샘플은 수성 환경 샘플과 같은 하나 이상의 전기화학적 반응성 분석물질(들)의 존재 또는 농도에 대해 테스트되는 다른 유형의 샘플일 수도 있다.
도 2 에서, 바이오센서 (20) 는 측정기 (11) 의 접속 단자 (14) 로 착탈가능하게 삽입된 일회용 테스트 스트립이다. 일부 예들에서, 바이오센서 (20) 는 혈당 테스트 요소로서 구성되고 포도당을 전기화학적으로 측정하기 위한 특성들 및 기능들을 포함한다. 다른 예들에서, 바이오센서 (20) 는, 예를 들어, 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약, 지방질, 마커, 핵산, 펩티드, 단백질, 독소, 바이러스, 및 다른 분석물질들과 같은 하나 이상의 다른 분석물질들을 전기화학적으로 측정하도록 구성된다.
측정기 (11) 는 분석물질 농도(들) 또는 다른 테스트 결과들을 포함하는 다양한 유형들의 정보를 사용자에게 보여주는데 사용되는 전자 디스플레이 (16), 및 사용자 입력을 받아들이기 위한 사용자 인터페이스 (50) 를 포함한다. 측정기 (11) 는 마이크로컨트롤러 및 연관된 테스트 신호 발생 및 측정 회로 (미도시) 를 추가로 포함하고 이들은 테스트 신호를 발생시키고, 이 신호를 바이오센서 (20) 에 적용하고, 테스트 신호에 대한 바이오센서 (20) 의 하나 이상의 응답들을 측정하도록 작동가능하다. 일부 예들에서, 측정기 (11) 는 혈당 측정계로서 구성될 수 있고, 미국 특허 제 6,645,368 호에서 일부 개시되는, 소책자 "Accu-Chek® Aviva Blood Glucose Meter Owner's Booklet" (2007) 에서 설명한 바와 같은 ACCU-CHEK® AVIVA® 측정기의 특성들 및 기능들을 포함한다. 다른 예들에서, 측정기 (11) 는, 예를 들어, 아미노산, 항체, 박테리아, 탄수화물, 약, 지방질, 마커, 핵산, 단백질, 펩티드, 독소, 바이러스, 및 다른 분석물질들과 같은 하나 이상의 다른 분석물질들을 전기화학적으로 측정하도록 구성될 수 있다. 전기화학적 측정 방법들과 사용하기 위해 구성된 예시적 측정기들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 4,720,372; 4,963,814; 4,999,582; 4,999,632; 5,243,516; 5,282,950; 5,366,609; 5,371,687; 5,379,214; 5,405,511; 5,438,271; 5,594,906; 6,134,504; 6,144,922; 6,413,213; 6,425,863; 6,635,167; 6,645,368; 6,787,109; 6,927,749; 6,945,955; 7,208,119; 7,291,107; 7,347,973; 7,569,126; 7,601,299; 7,638,095 및 8,431,408 에 개시된다.
본 기술분야의 당업자는, 본원에서 설명한 측정 방법들이, 예를 들어, 병원용 테스트 시스템들, 실험용 테스트 시스템들 등과 같은 다른 측정 기기들, 장치들, 시스템들 및 환경들에서 사용될 수 있음을 이해한다.
바이오센서 및 측정기는 도 2 에 도시된 것에 부가적으로 또는 대신하여 부가적 및/또는 대안적인 속성들 및 특성들을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 바이오센서는 실질적으로 직사각형 형상을 가지는 일회용, 디스포저블 (disposable) 전기화학적 테스트 스트립의 형태일 수 있다. 바이오센서들은, 예를 들어, 다른 구성들, 치수들 또는 형상들의 테스트 스트립들, 비스트립 테스트 요소들, 디스포저블 테스트 요소들, 재사용가능한 테스트 요소들, 마이크로어레이들, 랩-온-칩 기기들, 바이오 칩들, 바이오 디스크들, 바이오 cd 들 또는 다른 테스트 요소들과 같은 다른 형태들을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 일부 예들에서, 바이오센서는, 예를 들어, 포도당 및 케톤을 검출하기 위한 이중 분석 바이오센서와 같은 부가적 전극들 및 시약들을 포함할 수 있다. 예컨대, 미국 특허 출원 제 13/667,057 호, 및 제 13/667,154 호를 참조한다. 전기화학적 측정 방법들과 사용하기 위해 구성된 예시적 바이오센서들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 제 5,694,932; 5,762,770; 5,948,695; 5,975,153; 5,997,817; 6,001,239; 6,025,203; 6,162,639; 6,245,215; 6,271,045; 6,319,719; 6,406,672; 6,413,395; 6,428,664; 6,447,657; 6,451,264; 6,455,324; 6,488,828; 6,506,575; 6,540,890; 6,562,210; 6,582,573; 6,592,815; 6,627,057; 6,638,772; 6,755,949; 6,767,440; 6,780,296; 6,780,651; 6,814,843; 6,814,844; 6,858,433; 6,866,758; 7,008,799; 7,063,774; 7,238,534; 7,473,398; 7,476,827; 7,479,211; 7,510,643; 7,727,467; 7,780,827; 7,820,451; 7,867,369; 7,892,849; 8,180,423; 8,298,401; 8,329,026, 뿐만 아니라 RE42560, RE42924 및 RE42953 에 개시된다.
측정 방법들
항산화제 페일세이프를 가지는 측정 방법들: 위에서 언급한 대로, 본원에서 설명한 측정 방법들은, 적어도 하나의 DC 블록을 가지는 테스트 시퀀스로부터 유도된 정보를 사용하는 것을 포함하는 본 발명의 개념을 기반으로 하고, 여기에서 블록은 전기화학적 분석 중 산화환원 매개체의 상태에 관한 특정 정보를 제공하도록 설계된다. 특히, 정보는 전기화학적 분석 중 Mox 및 Mred 의 양들 (또는 그것의 비율들) 뿐만 아니라, Mox 및 Mred 특성들의 상태에 관련된다.
방법들은 일반적으로 체액과 같은 유체 샘플에 적어도 하나의 DC 블록을 가지는 테스트 시퀀스를 적용하는 단계, 및 DC 전류 응답들을 측정하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 방법들은 적어도 하나의 DC 블록과 관련하여 저 진폭 AC 세그먼트들의 블록을 또한 가지는 테스트 시퀀스를 적용하는 단계와 AC 및 DC 전류 응답들을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 도 3a 및 도 3b 는 SMBG 들 및 다른 테스트 시스템들과 관련하여 사용될 수도 있는 예시적 테스트 시퀀스들을 도시한다. 테스트 시퀀스는 2 개의 블록들을 포함할 수 있고, 예를 들어, 1 개의 블록은 제어된 DC 블록이 뒤따르는 AC 블록을 포함한다.
테스트 시퀀스의 부분을 생각하면, AC 블록은 약 2 개의 세그먼트들 ~ 약 10 개의 세그먼트들, 약 3 개의 세그먼트들 ~ 약 9 개의 세그먼트들, 약 4 개의 세그먼트들 ~ 약 8 개의 세그먼트들, 약 5 개의 세그먼트들 ~ 약 7 개의 세그먼트들, 또는 약 6 세그먼트들과 같은 복수의 AC 세그먼트들을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록은 약 2 개의 세그먼트들, 약 3 개의 세그먼트들, 약 4 개의 세그먼트들, 약 5 개의 세그먼트들, 약 6 개의 세그먼트들, 약 7 개의 세그먼트들, 약 8 개의 세그먼트들, 약 9 개의 세그먼트들, 또는 약 10 개의 세그먼트들을 포함할 수 있다. 또다른 예들에서, AC 블록은 10 개 초과의 세그먼트들, 즉, 약 15 개의 세그먼트들, 약 20 개의 세그먼트들, 또는 약 25 개의 세그먼트들을 가질 수 있다. 또다른 예들에서, AC 블록은 1 개의 세그먼트를 포함할 수 있고, 세그먼트는 동시에 적용되는 다수의 저주파 AC 신호들을 갖는다.
본 기술분야의 당업자는, AC 세그먼트들의 수가 응답의 복잡성, 연관된 주파수 범위, 및 측정을 수행하는데 이용가능한 시간에 의해 제한될 것이라는 점을 알고 있다. 보다 높은 주파수들은 일반적으로 높은 대역폭 전자 장치와 더 빠른 샘플링을 요구하고, 반면에 보다 낮은 주파수들은 더 오래 걸리고 전형적으로 소음이 더 많다. 따라서, 세그먼트들의 최대 수는, 관심 샘플, 환경 및/또는 간섭물들을 구별하는데 필요한 최소 카운트 및 주파수 스팬을 선택하는, 상기 파라미터들의 절충안이 될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약" 은 명시된 농도, 길이, 분자량, pH, 전위, 시간 프레임, 온도, 전압 또는 체적과 같은 통계적으로 의미있는 범위 내의 값(들)을 의미한다. 이러한 값 또는 범위는 주어진 값 또는 범위의 자릿수 내에 있고, 전형적으로 20% 내에 있고, 보다 전형적으로 10% 내에 있고, 한층 더 전형적으로 5% 내에 있을 수 있다. "약" 으로 포함되는 허용가능한 변화는 연구 중인 특정 시스템에 의존할 것이고, 본 기술분야의 당업자에 의해 쉽게 이해될 수 있다.
AC 블록의 각각의 세그먼트에서 각각의 신호의 주파수는 약 1 ㎑ ~ 약 20 ㎑, 약 2 ㎑ ~ 약 19 ㎑, 약 3 ㎑ ~ 약 18 ㎑, 약 4 ㎑ ~ 약 17 ㎑, 약 5 ㎑ ~ 약 16 ㎑, 약 6 ㎑ ~ 약 15 ㎑, 약 7 ㎑ ~ 약 14 ㎑, 약 8 ㎑ ~ 약 13 ㎑, 약 9 ㎑ ~ 약 12 ㎑ 또는 약 10 ㎑ ~ 약 11 ㎑ 일 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록에서 각각의 세그먼트의 주파수는 약 1 ㎑, 약 2 ㎑, 약 3 ㎑, 약 4 ㎑, 약 5 ㎑, 약 6 ㎑, 약 7 ㎑, 약 8 ㎑, 약 9 ㎑, 약 10 ㎑, 약 11 ㎑, 약 12 ㎑, 약 13 ㎑, 약 14 ㎑, 약 15 ㎑, 약 16 ㎑, 약 17 ㎑, 약 18 ㎑, 약 19 ㎑, 또는 약 20 ㎑ 일 수 있다. 또다른 예들에서, AC 블록의 각각의 세그먼트에서 각각의 신호의 주파수는 20 ㎑ 초과, 즉, 약 30 ㎑, 약 40 ㎑, 또는 약 50 ㎑ 일 수 있다. 일부 예들에서, 세그먼트들 중 하나 이상은 동일한 주파수를 가질 수 있고, 반면에 다른 예들에서 각각의 세그먼트는 다른 세그먼트들과 별개의 주파수를 갖는다. 하지만, 4 개의 주파수들이 일반적으로 적절하다. 이용된 정확한 주파수들은 측정 시스템 클록의 최대 주파수의 간단한 정수 나눗셈에 의해 쉽게 생성될 수 있다.
하지만, AC 블록의 세그먼트에서 신호에 대한 최대 주파수 한계는 저렴한, 배터리 구동 소형 기구에 대해 최대 약 100 ㎑ 일 수 있다. 그 외에도, 아날로그 대역폭, 샘플링 속도, 저장 및 프로세싱 속도에 대한 증가하는 요구는 신속하게 합산되고, 전형적인 바이오센서 응답의 허수 부분은 주파수에 따라 점점 더 작아지게 된다. 보다 낮은 주파수들은 더 긴 기간을 가지고 비교적 정확하게 샘플링하는데 더 오랜 시간이 걸린다.
AC 블록은 전형적으로 적어도 2 가지 다른 저 진폭 신호들을 포함한다. 예를 들어, AC 블록은, 예를 들어, 약 1 ㎑ 또는 약 2 ㎑ 가 뒤따르는 약 10 ㎑ 또는 약 20 ㎑ 와 같은 두 (2) 가지 주파수들에서 두 (2) 개의 세그먼트들을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, AC 블록은 복수의 저 진폭 신호들을 포함한다. 예를 들어, AC 블록은, 예를 들어, 약 10 ㎑, 약 20 ㎑, 약 10 ㎑, 약 2 ㎑ 및 약 1 ㎑ 와 같은 네 (4) 가지 주파수들에서 다섯 (5) 개의 세그먼트들을 가질 수 있다. 대안적으로, AC 블록은, 예를 들어, 약 20 ㎑, 약 10 ㎑, 약 2 ㎑ 및 약 1 ㎑ 와 같은 네 (4) 가지 주파수들에서 네 (4) 개의 세그먼트들을 가질 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 약 10 ㎑, 약 20 ㎑, 약 10 ㎑, 약 2 ㎑ 및 약 1 ㎑ 에서 동시에 적용되는 네 (4) 가지 주파수들을 가질 수 있다. 여전히 대안적으로, AC 블록은 원하는 저 진폭 AC 신호들을 동시에 적용하는 다주파수 여기 파형을 가질 수 있다. AC 주파수들은 순차적으로 적용될 수도 있고, 또는 조합되어 동시에 적용되고 푸리에 변환 (Fourier Transform) 을 통하여 분석될 수도 있다.
AC 블록은 약 500 msec ~ 약 1.5 sec, 약 600 msec ~ 약 1.25 sec, 약 700 msec ~ 약 1 sec, 또는 약 800 msec ~ 약 900 msec 동안 적용될 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 약 500 msec, 약 600 msec, 약 700 msec, 약 800 msec, 약 900 msec, 약 1 sec, 약 1.25 sec 또는 약 1.5 sec 동안 적용될 수 있다. 특히, AC 블록은 약 100 msec ~ 약 300 msec 동안 적용된다.
하지만, 본 기술분야의 당업자는, AC 세그먼트들의 수, 주파수, 지속기간 및 순서가 달라질 수 있음을 이해한다.
AC 전류 응답 정보는 테스트 시퀀스 동안 언제든지 획득될 수 있다. 보다 낮은 주파수들에서 임피던스 결과들은, 전기화학 전지가 DC 극성화된 후 획득된다면, 분석물질 농도에 의해 영향을 받을 수도 있다. 일부 예들에서, 일련의 AC 전류 응답 측정치들은 테스트 시퀀스에서 초기에 획득될 수 있다. 유체 샘플이 바이오센서에 적용된 직후 수행된 측정들은 확산, 온도 및 시약 용해성에 의해 영향을 받을 것이다. 다른 예들에서, 응답을 안정화시키고 제 1 초 (first second) 에 과도 응답을 회피하도록 적절한 샘플을 적용한 후 충분한 시간에 AC 응답 전류 측정치들이 획득될 수 있다. 마찬가지로, 응답 전류 측정은 하나 이상의 주파수들에서 수행될 수 있다. 그것의 전기 용량성 때문에, 주파수 옥타브 또는 디케이드에 의해 분리된 다수의 AC 측정치들은 다른 감도 또는 보다 용이한 조작을 제공할 수도 있다.
전기화학적 측정 방법들에서 예시적 AC 블록들에 대한 부가적 세부사항들은, 예를 들어, 미국 특허 7,338,639; 7,390,667; 7,407,811; 7,417,811; 7,452,457; 7,488,601; 7,494,816; 7,597,793; 7,638,033; 7,751,864; 7,977,112; 7,981,363; 8,148,164; 8,298,828; 8,377,707 및 8,420,404 에 개시된다.
본 발명의 개념은 DC 전위 프로파일이 적용되는 DC 블록을 기반으로 하고 아스코르브산염과 같은 항산화제를 검출하고 샘플을 포함한 전기화학적 시스템의 일반적인 케미스트리 헬스를 나타내는데 사용된다.
DC 블록 (예컨대, 도 8a 내지 도 10f 와 관련하여 하기에서 더 상세히 설명) 은 SRBP 파형 적용에 기인한 독특한 응답 정보를 발생시킨다. 이론상, 전극들에서 산화환원 매개체의 전기화학 반응을 일으키기에 충분한 전위를 갖는 임의의 DC 여기는 포도당과 같은 분석물질을 정량적으로 측정하는데 사용될 수 있는 전류 응답을 생성할 것이다. 이 전류 응답은 또한 Hct 및 온도 레벨들을 변화시킴으로써 영향을 받을 것이다. 이 연구는, 여기 펄스 정보와 조합하여 회복 펄스 정보의 사용이 성능을 개선하는데 이용될 수 있는 것과 거의 같은 방식으로, 분석물질 측정 시스템 성능 및/또는 능력들을 개선하는데 부가적, 독특한 정보가 획득되어 사용될 수 있는지 아닌지 결정하기 위해서 SRBP 파형들의 값을 평가하였다.
SRBP 파형은, 예를 들어, 약 2 개의 간격들 ~ 약 10 개의 간격들, 약 3 개의 간격들 ~ 약 9 개의 간격들, 약 4 개의 간격들 ~ 약 8 개의 간격들, 약 5 개의 간격들 ~ 약 7 개의 간격들, 또는 약 6 개의 간격들과 같은 복수의 간격들을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, SRBP 파형은 약 1 개의 간격, 약 2 개의 간격들, 약 3 개의 간격들, 약 4 개의 간격들, 약 5 개의 간격들, 약 6 개의 간격들, 약 7 개의 간격들, 약 8 개의 간격들, 약 9 개의 간격들, 또는 약 10 개의 간격들을 포함할 수 있다. 또다른 예들에서, SRBP 파형은 10 개보다 많은 간격들, 즉, 약 15 개의 간격들, 약 20 개의 간격들, 또는 약 25 개의 간격들을 가질 수 있다. 하지만, SRBP 파형 간격들의 수는, 전형적으로, 테스트 시퀀스를 위해 이용가능한 시간에 의해 제한된다.
SRBP 파형 간격들은 포지티브 전위와 네거티브 전위 (또는 그 반대) 사이에서 교번 또는 사이클링하는 전위로 있을 수 있다. 예를 들어, 전위는 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷, 약 -425 ㎷ ~ 약 +425 ㎷, 약 -400 ㎷ ~ 약 +400 ㎷, 약 -375 ㎷ ~ 약 +375 ㎷, 약 -350 ㎷ ~ 약 +350 ㎷, 약 -325 ㎷ ~ 약 +325 ㎷, 약 -300 ㎷ ~ 약 +300 ㎷, 약 -275 ㎷ ~ 약 +275 ㎷, 약 -250 ㎷ ~ 약 +250 ㎷, 약 -225 ㎷ ~ 약 +225 ㎷, 약 -200 ㎷ ~ 약 +200 ㎷, 약 -175 ㎷ ~ 약 +175 ㎷, 약 -150 ㎷ ~ 약 +150 ㎷, 약 -125 ㎷ ~ 약 +125 ㎷, 약 -100 ㎷ ~ 약 +100 ㎷, 약 -75 ㎷ ~ 약 +75 ㎷, 또는 약 -50 ㎷ ~ 약 +50 ㎷ 에서 교번할 수 있다. 일부 예들에서, 연속 사이클들 중 하나 이상은 동일한 전위를 가질 수 있고, 반면에 다른 예들에서 연속 사이클들은 다른 세그먼트들과 별개의 전위를 갖는다.
수에 관계없이, 각각의 SRBP 파형 간격은 약 100 msec ~ 약 5 sec, 약 200 msec ~ 약 4 sec, 약 300 msec ~ 약 3 sec, 약 400 msec ~ 약 2 sec, 약 500 msec ~ 약 1 sec, 약 600 msec ~ 약 900 msec, 또는 약 700 msec ~ 약 800 msec 동안 적용될 수 있다. 대안적으로, 각각의 SRBP 파형 간격은 약 100 msec, 약 150 msec, 약 200 msec, 약 250 msec, 약 300 msec, 약 350 msec, 약 400 msec, 약 450 msec, 약 500 msec, 약 550 msec, 약 600 msec, 약 650 msec, 약 700 msec, 약 750 msec, 약 800 msec, 약 850 msec, 약 900 msec, 약 950 msec, 약 1 sec, 약 1.5 sec, 약 2 sec, 약 2.5 sec, 약 3 sec, 약 3.5 sec, 약 4 sec, 약 4.5 sec, 또는 약 5 sec 동안 적용될 수 있다. 특히, 약 -450 ㎷ 에서 각각의 SRBP 파형 간격은 약 100 msec ~ 약 200 msec 동안 적용될 수 있고, 약 +450 ㎷ 에서 각각의 SRBP 파형 간격은 약 100 msec ~ 약 200 msec 동안 적용될 수 있다. 여전히 대안적으로, 각각의 SRBP 파형 간격은 약 100 msec 미만 또는 약 5 sec 초과 기간 동안 적용될 수 있다.
일부 예들에서, SRBP 파형 간격들은 동일한 램프 속도들을 가질 수 있다. 다른 예들에서, 일부 SRBP 파형 간격들은 동일한 램프 속도를 가질 수 있고 다른 SRBP 파형 간격들은 다른 램프 속도를 가질 수 있다. 또다른 예들에서, 각각의 SRBP 파형 간격은 그 자체의 램프 속도를 갖는다. 예를 들어, 램프 속도는 약 0.5 ㎷/msec ~ 45 ㎷/msec 이하일 수 있다. 대안적으로, 각각의 간격의 램프 속도는 약 1 ㎷/msec ~ 약 40 ㎷/msec, 약 2 ㎷/msec ~ 약 30 ㎷/msec, 약 3 ㎷/msec ~ 약 20 ㎷/msec, 약 4 ㎷/msec ~ 약 19 ㎷/msec, 약 5 ㎷/msec ~ 약 18 ㎷/msec, 약 6 ㎷/msec ~ 약 17 ㎷/msec, 약 7 ㎷/msec ~ 약 16 ㎷/msec, 약 8 ㎷/msec ~ 약 15 ㎷/msec, 약 9 ㎷/msec ~ 약 14 ㎷/msec, 또는 약 10 ㎷/msec ~ 약 13 ㎷/msec, 또는 약 11 ㎷/msec ~ 약 12 ㎷/msec 일 수 있다. 대안적으로, 각 간격들의 램프 속도는 약 0.5 ㎷/msec, 1 ㎷/msec, 약 2 ㎷/msec, 약 3 ㎷/msec, 약 4 ㎷/msec, 약 5 ㎷/msec, 약 6 ㎷/msec, 약 7 ㎷/msec, 약 8 ㎷/msec, 약 9 ㎷/msec, 약 10 ㎷/msec, 약 11 ㎷/msec, 약 12 ㎷/msec, 약 13 ㎷/msec, 약 14 ㎷/msec, 약 15 ㎷/msec, 약 16 ㎷/msec, 약 17 ㎷/msec, 약 18 ㎷/msec, 약 19 ㎷/msec, 약 20 ㎷/msec, 약 25 ㎷/msec, 약 30 ㎷/msec, 약 35 ㎷/msec, 약 40 ㎷/msec, 또는 약 45 ㎷/msec 일 수 있다. 특히, 램프 속도는 약 3 ㎷/msec ~ 약 9 ㎷/msec, 예로 약 5.1 ㎷/msec 또는 약 7.15 ㎷/msec 이다.
일부 예들에서, SRBP 파형은 삼각형 파형, 사다리꼴 파형, 정현파 파형 또는 그것의 조합들일 수 있다.
테스트 시퀀스에 포함될 수 있는 제 2 또는 대안적인 DC 블록에 대해, 한 가지 실시예는 약 0 ㎷ 내지 미리 정해진 포지티브 전위차 사이에서 교번하는 일정하게 적용된 전위차, 또는 전통적인 DC 전기화학적 방법들에 의해 분석될 수 있는 다른 느린 시변 전위차를 포함한다. 하지만, 본 기술분야의 당업자는 적용된 전위차에 대한 범위가 분석물질 및 사용된 시약 케미스트리에 따라 달라질 수 있음을 이해한다.
이 DC 블록은, 예를 들어, 약 2 개의 펄스들 ~ 약 10 개의 펄스들, 약 3 개의 펄스들 ~ 약 9 개의 펄스들, 약 4 개의 펄스들 ~ 약 8 개의 펄스들, 약 5 개의 펄스들 ~ 약 7 개의 펄스들, 또는 약 6 개의 펄스들과 같은 복수의 펄스들을 포함할 수 있다. 다른 예들에서, DC 블록은 약 1 개의 펄스, 약 2 개의 펄스들, 약 3 개의 펄스들, 약 4 개의 펄스들, 약 5 개의 펄스들, 약 6 개의 펄스들, 약 7 개의 펄스들, 약 8 개의 펄스들, 약 9 개의 펄스들, 또는 약 10 개의 펄스들을 포함할 수 있다. 또다른 예들에서, DC 블록은 10 개 초과의 펄스들, 즉, 약 15 개의 펄스들, 약 20 개의 펄스들, 또는 약 25 개의 펄스들을 가질 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "펄스" 는 적어도 하나의 여기 및/또는 하나의 회복 전위 기간을 의미한다. 하지만, 펄스들의 수는 전형적으로 테스트 시퀀스를 위해 이용가능한 시간에 의해 제한된다. 보다 짧은 지속기간들은 전극 표면으로부터 더 탐색하고, 시약 두께 및 확산 변경자들에 대한 감도를 증가시킨다.
DC 블록에서 각 펄스의 전위는 약 0 ㎷ ~ 약 450 ㎷, 약 10 ㎷ ~ 약 425 ㎷, 약 15 ㎷ ~ 약 400 ㎷, 약 20 ㎷ ~ 약 375 ㎷, 약 25 ㎷ ~ 약 350 ㎷, 약 30 ㎷ ~ 약 325 ㎷, 약 35 ㎷ ~ 약 300 ㎷, 약 40 ㎷ ~ 약 275 ㎷, 약 45 ㎷ ~ 약 250 ㎷, 약 50 ㎷ ~ 약 225 ㎷, 약 75 ㎷ ~ 약 200 ㎷, 약 100 ㎷ ~ 약 175 ㎷, 또는 약 125 ㎷ ~ 약 150 ㎷ 일 수 있다. 다른 예들에서, DC 블록에서 각 펄스의 전위는 약 1 ㎷, 약 10 ㎷, 약 15 ㎷, 약 20 ㎷, 약 25 ㎷, 약 30 ㎷, 약 35 ㎷, 약 40 ㎷, 약 45 ㎷, 약 50 ㎷, 약 60 ㎷, 약 70 ㎷, 약 80 ㎷, 약 90 ㎷, 약 100 ㎷, 약 110 ㎷, 약 120 ㎷, 약 130 ㎷, 약 140 ㎷, 약 150 ㎷, 약 160 ㎷, 약 170 ㎷, 약 180 ㎷, 약 190 ㎷, 약 200 ㎷, 약 210 ㎷, 약 220 ㎷, 약 230 ㎷, 약 240 ㎷, 약 250 ㎷, 약 260 ㎷, 약 270 ㎷, 약 280 ㎷, 약 290 ㎷, 약 300 ㎷, 약 310 ㎷, 약 320 ㎷, 약 330 ㎷, 약 340 ㎷, 약 350 ㎷, 약 360 ㎷, 약 370 ㎷, 약 380 ㎷, 약 390 ㎷, 약 400 ㎷, 약 410 ㎷, 약 420 ㎷, 약 430 ㎷, 약 440 ㎷, 또는 약 450 ㎷ 일 수 있다. 또다른 예들에서, DC 블록의 각 펄스의 전위는 450 ㎷ 초과, 즉, 약 475 ㎷, 약 500 ㎷, 약 525 ㎷, 약 550 ㎷, 약 575 ㎷, 약 600 ㎷, 약 625 ㎷, 약 650 ㎷, 약 675 ㎷, 약 700 ㎷, 약 725 ㎷, 또는 약 750 ㎷ 일 수 있다. 또다른 예들에서, 여기 펄스 전위는 약 +450 ㎷ 초과, 미만 또는 동일할 수 있다. 일부 예들에서, 하나 이상의 펄스들이 동일한 전위를 가질 수 있고, 반면에 다른 예들에서 각각의 펄스는 다른 펄스들과 별개의 전위를 갖는다.
위에서 언급한 대로, 적용된 DC 전위는 회복 펄스를 제공하여서 그것을 일반적으로 연속, 단극성 여기 파형으로 만들도록 여기 펄스들 사이에서 약 0 ㎷ 로 고정될 수 있다. 이것은 포지티브 DC 펄스들 사이에서 개회로의 사용을 규정하여서, 포지티브 펄스들 사이에서 전류를 수집하여 분석하는 가능성을 배제하는 공지된 방법들의 테스트 신호 시퀀스와 대조적이다.
수에 관계없이, 각각의 DC 펄스는 약 50 msec ~ 약 500 msec, 약 60 msec ~ 약 450 msec, 약 70 msec ~ 약 400 msec, 약 80 msec ~ 약 350 msec, 약 90 msec ~ 약 300 msec, 약 100 msec ~ 약 250 msec, 약 150 msec ~ 약 200 msec, 또는 약 175 msec 동안 적용될 수 있다. 대안적으로, 각각의 펄스는 약 50 msec, 약 60 msec, 약 70 msec, 약 80 msec, 약 90 msec, 약 100 msec, 약 125 msec, 약 150 msec, 약 175 msec, 약 200 msec, 약 225 msec, 약 250 msec, 약 275 msec, 약 300 msec, 약 325 msec, 약 350 msec, 약 375 msec, 약 400 msec, 약 425 msec, 약 450 msec, 약 475 msec 또는 약 500 msec 동안 적용될 수 있다. 특히, 약 +450 ㎷ 에서 각각의 DC 펄스는 약 250 msec 동안 적용될 수 있고, 약 0 ㎷ 에서 각각의 DC 펄스는 약 500 msec 동안 적용될 수 있다. 여전히 대안적으로, 각각의 펄스는 약 50 msec 미만 또는 약 500 msec 초과 기간 동안 적용될 수 있다. 지속기간은 전류 충전을 회피하기에 충분히 길어야 하고 또는 시작은 충분히 소프트해야 한다. 상관 없이, 펄스 지속기간은 합리적인 50/60 ㎐ 노이즈 제거를 하기에 충분히 길게 적용되어야 한다. 더욱이, 펄스들 사이 시간은 전기화학 전지를 방전시켜 그것의 프리-펄스 상태에 가깝게 복귀시키기에 충분히 이상적으로 길다. 또한, 동작 전위는 매개체 및 측정 시스템에 의존할 것이다. 본원의 예들은 NA-유도 산화 환원 매개체로 증명 실험 (proof-of-principal) 을 보여준다.
일반적으로, 각각의 펄스의 램프 속도는 거의 이상적인 전위 천이에 의해 제공된 피크 전류에 비해 피크 전류가 약 50% 이상 감소하도록 선택된다. 일부 예들에서, 각각의 펄스는 동일한 램프 속도를 가질 수 있다. 다른 예들에서, 일부 펄스들은 동일한 램프 속도를 가질 수 있고 다른 펄스들은 상이한 램프 속도를 가질 수 있다. 또다른 예들에서, 각각의 펄스는 그 자체의 램프 속도를 갖는다. 예를 들어, 효과적인 램프 속도들은 약 5 ㎷/msec ~ 약 75 ㎷/msec 또는 약 10 ㎷/msec ~ 약 50 ㎷/msec, 15 ㎷/msec ~ 약 25 ㎷/msec, 또는 약 20 ㎷/msec 일 수 있다. 대안적으로, 램프 속도는 약 5 ㎷/msec, 약 10 ㎷/msec, 약 15 ㎷/msec, 약 20 ㎷/msec, 약 25 ㎷/msec, 약 30 ㎷/msec, 약 35 ㎷/msec, 약 40 ㎷/msec, 약 45 ㎷/msec, 약 50 ㎷/msec, 약 55 ㎷/msec, 약 60 ㎷/msec, 약 65 ㎷/msec, 약 70 ㎷/msec, 또는 약 75 ㎷/msec 일 수 있다. 특히, 램프 속도는 약 40 ㎷/msec ~ 약 50 ㎷/msec 일 수 있다.
이 DC 블록에 대해, 폐회로, 0 ㎷ DC 전위가 적용되어 회복 펄스를 제공하여서, 그것을 연속 여기 전위 프로파일로 만든다. 이것은 비제로 DC 펄스들 사이에서 개회로의 사용과 대조적이다. 회복 펄스의 사용은 비제로 DC 펄스들 중 전류 응답 정보 이외에 회복 펄스들의 지속 기간 중 응답 전류들의 수집 및 분석을 허용한다. 회복 펄스는, 포도당과 같은 분석물질과 전기화학 반응의 적어도 일부가 오프 (off) 로 되어서, 시스템이 다른 비제로 펄스로 후속 인터로게이션 (interrogation) 전 공통 개시점으로 복귀할 수 있도록 하는 충분히 긴 회복 기간으로 볼 수 있다.
AC 블록과 마찬가지로, 본 기술분야의 당업자는, 이 DC 블록에서 펄스들의 수, 전위, 지속기간, 및 순서가 달라질 수 있음을 이해한다.
일부 예들에서, AC 블록은 적어도 하나의 DC 블록 앞에 적용되거나, 적어도 하나의 DC 블록 뒤에 적용되거나, 그 사이에 배치될 수 있다. 대안적으로, AC 블록은 적어도 하나의 DC 블록 앞에 적용된다. 일부 예들에서, 테스트 시퀀스는 단일 DC 블록을 포함하고, 반면에 다른 예들에서 테스트 시퀀스는 2 개 이상의 DC 블록들을 포함한다.
방법들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는, 약 2,000/sec ~ 약 200,000/sec, 약 3,000/sec ~ 약 190,000/sec, 약 4,000/sec ~ 약 180,000/sec, 약 5,000/sec ~ 약 170,000, 약 6,000/sec ~ 약 160,000/sec, 약 7,000/sec ~ 약 150,000/sec, 약 8,000/sec ~ 약 140,000/sec, 약 9,000/sec ~ 약 130,000/sec, 약 10,000/sec ~ 약 120,000/sec, 약 15,000/sec ~ 약 110,000/sec, 약 20,000/sec ~ 약 100,000/sec, 약 30,000/sec ~ 약 90,000/sec, 약 40,000/sec ~ 약 80,000/sec, 약 50,000/sec ~ 약 70,000/sec, 또는 약 60,000/sec 로 획득 (즉, 측정 또는 기록) 될 수 있다. 일부 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 약 100/sec ~ 약 200/sec, 약 200/sec ~ 약 300/sec, 약 300/sec ~ 약 400/sec, 약 400/sec ~ 약 500/sec, 약 500/sec ~ 약 600/sec, 약 600/sec ~ 약 700/sec, 약 700/sec ~ 약 800/sec, 약 800/sec ~ 약 900/sec, 약 1,000/sec ~ 약 1,500/sec, 약 1,500/sec ~ 약 2,000/sec, 약 2,000/sec ~ 약 2,500/sec, 약 2,500/sec ~ 약 3,000/sec, 약 3,000/sec ~ 약 3,500/sec, 약 3,500/sec ~ 약 4,000/sec, 약 4,000/sec ~ 약 4,500/sec, 약 4,500/sec ~ 약 5,000/sec, 약 5,000/sec ~ 약 5,500/sec, 약 5,500/sec ~ 약 6,000/sec, 약 6,000/sec ~ 약 6,500/sec, 약 6,500 ~ 약 7,000/sec, 약 7,000/sec ~ 약 7,500/sec, 약 7,500/sec ~ 약 8,000/sec, 약 8,000/sec ~ 약 8,500/sec, 약 8,500 ~ 약 9,000/sec, 약 9,000/sec ~ 약 9,500/sec, 약 9,500/sec ~ 약 10,000/sec, 약 10,000/sec ~ 약 20,000/sec, 약 20,000/sec ~ 약 30,000/sec, 약 30,000/sec ~ 약 40,000/sec, 약 40,000/sec ~ 약 50,000/sec, 약 50,000/sec ~ 약 60,000/sec, 약 60,000/sec ~ 약 70,000/sec, 약 70,000/sec ~ 약 80,000/sec, 약 80,000/sec ~ 약 90,000/sec, 약 90,000/sec ~ 약 100,000/sec, 약 100,000/sec ~ 약 110,000/sec, 약 110,000/sec ~ 약 120,000/sec, 약 120,000/sec ~ 약 130,000/sec, 약 130,000/sec ~ 약 140,000/sec, 약 140,000/sec ~ 약 150,000/sec, 약 150,000/sec ~ 약 160,000/sec, 약 160,000/sec ~ 약 170,000/sec, 약 170,000/sec ~ 약 180,000/sec, 약 180,000/sec ~ 약 190,000/sec, 또는 약 200,000/sec 로 획득될 수 있다. 다른 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 약 100/sec, 약 200/sec, 약 300/sec, 약 400/sec, 약 500/sec, 600/sec, 약 700/sec, 약 800/sec, 약 900/sec, 약 1,000/sec, 약 1,250/sec, 약 1,500/sec, 약 1,750/sec, 약 2,000/sec, 약 2,225/sec, 약 2,500/sec, 약 2,750/sec, 약 3,000/sec, 약 3,250/sec, 약 3,500/sec, 약 3,750/sec, 약 4,000/sec, 약 4,250/sec, 약 4,500/sec, 약 4,750/sec, 약 5,000/sec, 약 5,250/sec, 약 5,500/sec, 약 5,750/sec, 약 6,000/sec, 약 6,250/sec, 약 6,500, 약 7,000/sec, 약 7,250/sec, 약 7,500/sec, 약 7,750/sec, 약 8,000/sec, 약 8,250/sec, 약 8,500/sec, 약 8,750, 약 9,000/sec, 약 9,250/sec, 약 9,500/sec, 약 9,750/sec, 약 10,000/sec, 약 15,000/sec, 약 20,000/sec, 약 25,000/sec, 약 30,000/sec, 약 35,000/sec, 약 40,000/sec, 약 45,000/sec, 약 50,000/sec, 약 55,000/sec, 약 60,000/sec, 약 65,000/sec, 약 70,000/sec, 약 75,000/sec, 약 80,000/sec, 약 85,000/sec, 약 90,000/sec, 약 95,000/sec, 약 100,000/sec, 약 105,000/sec, 약 110,000/sec, 약 115,000/sec, 약 120,000/sec, 약 125,000/sec, 약 130,000/sec, 약 135,000/sec, 약 140,000/sec, 약 145,000/sec, 약 150,000/sec, 약 155,000/sec, 약 160,000/sec, 약 165,000/sec, 약 170,000/sec, 약 175,000/sec, 약 180,000/sec, 약 185,000/sec, 약 190,000/sec, 약 195,000/sec 또는 약 200,000/sec 까지 획득될 수 있다. 또다른 예들에서, AC 및/또는 DC 응답 전류 정보는 200,000/sec 초과로 획득될 수 있다.
AC 및/또는 DC 전류 응답 정보는 테스트 시퀀스로부터 수집될 수 있고 AC 및 DC 블록들에 대한 전류 응답들을 포함한다. 일부 예들에서, 전류 응답 정보는, AC 측정 및 DC 측정을 위한 단일 공유 신호 경로를 포함하는, 시스템 설계를 단순화시키도록 DC 측정 및 AC 측정을 위해 A/D 샘플링 속도로 수집될 수 있다. 통상적인 디지털 오디오 샘플링 속도 범위는 약 44.1 ㎑ ~ 약 192 ㎑ 를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이 범위의 A/D 컨버터들은 다양한 상업적 반도체 공급업체들로부터 쉽게 이용가능하다.
AC 블록에 대한 전류 응답 정보 (예컨대, 지속기간, 형상 및/또는 크기) 는, 하기에서 더 상세히 설명되는 것처럼, 어드미턴스와 위상 값들 또는 다른 복합 파라미터들을 결정하는데 사용될 수도 있다. 이 DC 블록에 대한 전류 응답 정보는 포도당과 같은 분석 물질 또는 산화/환원 기술을 통하여 분석되는 다른 분석물질을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 전류 응답 정보는 또한 분석물질 농도에 대한 Hct 및 온도 영향들을 조사하는데 사용될 수 있다.
전술한 바를 고려하여, 예시적 테스트 시퀀스는, (1) 약 -450-mV 전위의 폐회로가 적용되는 유사한 단기-지속기간 (예컨대, 약 50 ~ 500 msec) 세그먼트들에 의해 분리되는 약 +450-㎷ 세그먼트들의 단기-지속기간 (예컨대, 약 50 ~ 500 msec) 의 DC 블록을 포함할 수 있다. 대안적인 예시적 테스트 시퀀스는, (1) 다른 주파수들에서 복수의 저 진폭 AC 세그먼트들의 AC 블록; 및 (2) 약 -450-mV 전위의 폐회로가 적용되는 유사한 단기-지속기간 세그먼트들에 의해 분리되는 약 +450-㎷ 세그먼트들의 단기-지속기간의 DC 블록을 포함할 수 있다. 추가의 예시적 테스트 시퀀스는, (1) 다른 주파수들에서 복수의 저 진폭 AC 세그먼트들의 AC 블록; (2) 약 0-mV 회복 전위의 폐회로가 적용되는 유사한 단기-지속기간 세그먼트들에 의해 분리되는 약 +450-㎷ 펄스들의 단기-지속기간의 DC 블록; 및 (3) 약 -450-mV 회복 전위의 폐회로가 적용되는 유사한 단기-지속기간 (예컨대, 약 50 ~ 500 msec) 회복 펄스들에 의해 분리된 약 +450-mV 펄스들의 단기 지속기간 (예컨대, 약 50 ~ 500 msec) 의 DC 블록을 포함할 수 있다.
일단 응답 정보가 수집되면, 방법들은 그러면 미리 정해진 농도 미만의 항산화제 레벨들을 포함한 샘플들과 미리 정해진 농도 초과의 항산화제 레벨들을 가지는 샘플들을 구별하는 정성적 또는 정량적 항산화제 페일세이프를 제공하는 단계를 포함한다. 페일세이프 기능은 단극성 또는 이극성인 펄스 전류 측정적 측정치들 및 전지의 임피던스 특성들을 제공할 수 있는 전기화학적 시스템과 사용될 수 있다. 그것은 또한 단극성 또는 이극성 형태의 DC 펄싱과 광대역 주파수들로 전기화학 전지가 동시에 여기되는 전기화학적 시스템들에서 사용될 수 있다. 페일세이프 기능은 다수의 다른 분석물질들의 농도를 결정하도록 구성된 테스트 시스템들과 관련하여 이용될 수도 있다. 일부 예들에서, 페일세이프는 SMBG 시스템과 같은 포도당 테스트 시스템과 함께 사용될 수도 있다. 페일세이프가 계산된 포도당 농도가 신뢰할 수 있는 안전한 항산화제 레벨을 샘플이 가지는 것을 확인하면, 사용자는 계산된 포도당 레벨을 제공받을 수도 있다. 그렇지 않으면, 사용자는, 항산화제 레벨 또는 다른 간섭물이 신뢰할 수 있는 포도당 농도가 전달할 수 있는 미리 정해진 한계값을 초과하였음을 나타내는 오류 코드를 제공받을 수도 있다. 예를 들어, 샘플 중 아스코르브산염에 대한 미리 정해진 한계값은 약 3 ㎎/dL 이상, 약 4 ㎎/dL 이상, 약 5 ㎎/dL 이상, 약 6 ㎎/dL 이상, 약 7 ㎎/dL 이상, 약 8 ㎎/dL 이상, 약 9 ㎎/dL 이상 또는 약 10 ㎎/dL 이상일 수 있다.
주어진 산화환원 매개체에 대한 여기 전위를 결정하기 위해서, 선택된 작업 전극/대향 전극 (WE-CE) 전위 단계가 적용되는 고정된 시간 (예컨대, 3.5 sec) 동안 측정된 전류를 플롯할 수도 있다. 어떤 경우에도, 본 기술분야의 당업자는 전류-전위 플래토 (plateau) 에서 편안하게 작동하려고 할 것이다. 하지만, 보다 높은 전위들은 그것이 관심 분석물질 측정에 바람직하지 못하게 기여할 수도 있는 다른 (즉, 간섭) 반응을 요청할 수 있으므로 항상 더 좋은 것은 아니다.
도 4a 는 예시적 SRBP 파형 및 그것의 적용된 전위 시퀀스를 도시한다. 도시된 테스트 시퀀스는 위에서 검토되고 도 3b 에서 설명한 것과 유사하지만 마지막 1 ㎑ 주파수를 생략한 AC 블록을 포함한다. AC 블록 다음에, 제어된 삼각형 SRBP 전위 파형이 적용될 수 있다. 이 전위 프로파일은 주기적 전압 분석법 (CV) 과 유사한 전위역학 실험을 규정한다. 하지만, 이 파형은 기준 전극 없이 바이전류 측정적 모드로 적용되었음에 주목해야 하고, 이것은 엄격한 의미에서 CV 측정이 아니라는 것을 의미한다. 전위 스캔의 방향은, 피상 (apparent) 적용 전위가 +450 ㎷ 또는 -450 ㎷ 에 각각 도달할 때마다 역전되었다. 초기 실험들은 약 1000 ㎐ 에서 전류 응답을 샘플링한 다중 채널, 연구-등급 일정 전위기 (potentiostat) 에서 수행되었다. 이 SRBP 파형은 세 (3) 가지 포도당 농도들 (예컨대, 40, 120 및 550 ㎎/dL), 세 (3) 가지 Hct 레벨들 (예컨대, 25, 42 및 60%), 및 네 (4) 가지 아스코르브산염 농도들 (0, 5, 15 및 100 ㎎/dL) 을 포괄하는 일련의 혈액 샘플들에 적용되었다. 하지만, 본원에 개시된 방법들은 임상적 시스템들 또는 오버-더-카운터 (OTC) 시스템들, 예로 SMBG 시스템들에 맞출 수 있어서 동일하게 적용가능하다는 것을 이해할 것이다.
도 4b 는 550 ㎎/dL 포도당 및 42% Hct 의 스파이크된 혈액 샘플에 대한 각각의 아스코르브산염 레벨에서 전류 응답들을 도시한다. 전류 응답은 제 1 포지티브 스캔 후 모든 +450-mV 및 -450-mV 사이클에 대해 2 가지 별개의 피크들을 각각 포함한다. 놀랍게도, 보다 작은 피크가 정량적으로 샘플에 존재하는 아스코르브산염을 추적하는 것을 발견하였다.
도 5 의 A 및 B 는 동일한 데이터 세트로부터 두 가지 부가적 샘플들의 비교를 도시한다. 상부 좌측 플롯은, 아스코르브산염을 가지지 않고 25% Hct 로 550 ㎎/dL 포도당을 함유한 혈액 샘플에 대한 CV (y-축선의 전류 (단위; nA) 대 x-축선의 적용된 전위 (단위; ㎷)) 를 도시한다. 상부 우측 플롯은 동일한 샘플에 대한 전류 응답 (y-축선의 전류 (단위; nA) 대 x-축선의 시간 (단위; msec)) 을 도시한다. 시작 사이클은 하나의 색상으로 나타나 있고, 마지막 사이클은 각각의 플롯에서 다른 색상으로 나타나 있다. 반면에, 하부 우측 플롯은 25% Hct 로 550 ㎎/dL 포도당을 또한 함유하지만, 100 ㎎/dL 의 아스코르브산염을 갖는 혈액 샘플에 대한 CV 를 도시한다. 하부 우측 플롯은 동일한 샘플에 대한 전류 응답 대 시간을 도시한다.
상부 좌측 플롯을 참조하면, 약 ±50 ㎷ 의 피상 적용 전위에 위치한 특성은 선행 스캔 중 발생된 QDI 의 환원으로서 식별되었고, +450 ㎷ 에서 특성은 PDA 의 산화에 대응한다. 화학 반응들과 전기화학 반응들의 유한 차 모델링을 사용해 지정 (assignments) 이 확인되었다. 비록 아스코르브산염이 강한 항산화제이지만, 그것은 시약에 존재하는 과도한 NA 를 환원시키지 않고, 그것은 측정 프로세스 중 형성된 QDI 를 쉽게 환원시켜서, 부가적 PDA 를 형성하고, 이것은 포도당과 반응에 의해 발생되지 않는 부가적 전류 검출을 이끈다. 높은 아스코르브산염에 대응하는 하부 좌측 볼타마그램에서 QDI 특성을 구별할 수 없음을 알 수 있다. 두 가지 샘플들에 대한 CV 및/또는 전류 응답들을 비교하면, PDA 특성의 분명한 증가가 관찰된다. QDI 및 PDA 에 대한 유사한 거동들 및 시그너처들 (signatures) 이 또한 네거티브 적용 전위에서 볼 수 있다.
도 1 과 관련하여 설명된 반응에 기반하여, 시약 케미스트리 특징, 특히 산화환원 매개체 또는 산화환원 매개체 전구체의 특징 때문에 아스코르브산염과 같은 항산화제를 검출하기 위한 이 방법이 부분적으로 가능하게 되는 것을 이해하는 것이 중요하다. 산화환원 매개체로서 NA 의 선택은 아스코르브산염과 같은 항산화제의 검출을 허용하는 시약 케미스트리의 일례이다. 하지만, 항산화제에 의해 환원된 부가량의 매개체의 전기 산화가 SRBP 파형을 가지는 DC 블록과 같이 전위 여기들이 분명한 응답 효과를 발생시킨다면, 항산화제에 의해 쉽게 환원될 수 있는 종들을 형성하는 임의의 산화환원 매개체는 본원에서 설명한 접근법들을 구현하는데 유사한 방식으로 사용될 수 있고, 여기에서 환원된 매개체의 포도당 기반 전기 산화는 전형적으로 분명하지 않다. 이것은 반드시 SMBG 들에 사용된 일반적인 산화환원 매개체들 중 일부의 경우가 아니라, NA 유도 산화환원 매개체를 기반으로 한 매개체 시스템의 한 가지 효과이다.
다양한 다른 메커니즘들을 사용하는 포도당 또는 다른 분석물질들의 전기화학적 검출을 간섭할 수 있는 많은 간섭 물질들이 있다. 본원에 개시된 측정 방법들의 개발 중 테스트된 일반적인 간섭물들 중에서, 아스코르브산염과 글루타티온 양자는 QDI 와 이런 특별한 상호작용을 가지는 것으로 관찰되었다. 이와 같이, QDI 를 쉽게 환원하는 임의의 간섭물은 본질적으로 독특하지만 유사한 시그너처 (예컨대, QDI 특성의 감소, QDI 특성의 증가, PDA 특성의 감소 또는 PDA 특성의 증가) 를 발생시키는 것으로 생각된다. 다수의 간섭물들 중에서 특이성의 결여도 전술한 장점들 중 어떤 것도 무효화시키지 못할 것이다. NA 유도 산화환원 매개체와 FAD-GDH 케미스트리가 제대로 작동한다면, (주어진 포도당, Hct 및 온도 레벨들에서) 샘플은 QDI 및 PDA 피크 전류들의 특징적인 비율로 전류 응답을 발생시켜야 한다. 도 5 의 B 의 하부 우측 플롯에서 볼 수 있듯이, QDI 특성을 구별할 수 없다면, 이것은 아스코르브산염과 같은 항산화제의 초과량으로 인해 또는 어떤 다른 간섭물로 인해 케미스트리 시스템에 문제가 있음을 암시한다. 이 상황은 결국 바로 포도당과의 반응과 다른 메커니즘으로부터 부가적 전류가 발생하도록 하여서, 부정확한 판독을 이끈다. 따라서, QDI 특성의 간단한 정성적 유무 체킹은 페일세이프의 근거를 제공한다. 케미스트리가 손상되었음을 알 때 bG 값과 같은 분석물질 농도를 계산하지 않고, 각각의 분석물질 측정에 대해 QDI 특성을 측정함으로써, 시약과 반응하고 있는 아스코르브산염 또는 다른 간섭물들로부터 사용자들을 보호할 수 있다. 이 산화환원 매개체 체크는, 패턴 인식, 판별 분석, 및 전류 응답으로부터 선택된 값들을 사용한 단순한 체험적 비교들을 포함한 다양한 방식으로 수학적으로 수행될 수 있다.
QDI 특성을 검출할 수 있는 능력은 SRBP 적용된 전위 테스트 시퀀스의 적용에 의해 가능하게 된다. 상기 실시예들은 삼각형 SRBP 파형을 가지는 테스트 시퀀스의 사용에 본 발명을 결코 제한하지 않는다. 각각, 도 6a 및 도 7a 에 도시된, 사다리꼴, 코사인 및/또는 사인 파형들과 같은 많은 다른 SRBP 파형들이 또한 이용될 수 있다. 도 4a 에 도시된 삼각형 SRBP 파형과 마찬가지로, 이 여기 전위들은 선형이거나 코사인 함수에 의해 규정된 저속 램프를 사용해 +450 ㎷ ~ -450 ㎷ 사이에서 사이클링한다. 도 6b 및 도 7b 에 도시된 플롯들은, 550 ㎎/dL 포도당 및 42% Hct 를 갖는 혈액 샘플에 이 대안적인 SRBP 파형들을 적용한 후 아스코르브산염의 각각의 레벨에서 전류 응답을 나타낸다. 삼각형 SRBP 파형과 비슷하게, 사다리꼴 및 코사인 SRBP 파형들 양자는 모든 +450-mV 및 -450-mV 사이클에 대해 QDI 및 PDA 특성을 발생시킨다. 도 6b 및 도 7b 에 도시된 대로, QDI 특성은 스파이크된 아스코르브산염 레벨을 정성적으로 추적하여서, 테스트 샘플 아스코르브산염의 정량화를 허용한다.
전술한 바 이외에, 측정 방법들은 대안적으로 전체 SMBG 시스템 성능 및 능력들을 향상시키도록 하이브리드 테스트 시퀀스를 사용할 수 있다. 예시적 하이브리드 테스트 시퀀스들은 3 개의 블록들을 포함하고, (1) Hct 및 온도 보상을 위한 다주파수들에서 저 진폭 AC 블록, (2) 성능을 개선하고 필름 두께와 프로세스 변화를 보상하도록 펄스 여기 및 회복 전위들을 가지고, 추가 개선을 위해서 펄스된 DC 여기로부터 회복 펄스 정보를 사용하는 제 1 DC 블록, 및 (3) 항산화제 (예컨대, 아스코르브산염) 와 같은 간섭물을 검출 및 정량화하기 위한 SRBP 파형들을 가지는 제 2 DC 블록을 통합한다. 첫 번째 세 가지 기능들은 도 3a 및 도 3b 에 도시된 제 1 DC 블록으로 실현되고, 네 번째 기능은 제 2 DC 블록을 통하여 실현된다.
도 8a 및 도 8b 는 AC 블록인 블록 1; 제 1 DC 블록인 블록 2; 및 제 2 DC 블록인 블록 3 을 포함하는 예시적 하이브리드 테스트 시퀀스를 도시한다. 도 8b 의 테스트 시퀀스는 다중 채널, 연구 등급 일정 전위기를 사용해 테스트되었지만 또한 SMBG 기기들, 장치들, 시스템들 또는 심지어 임상적 시스템들과 관련하여 사용되도록 적합화될 수도 있다.
도 8b 에서, AC 블록은 세 (3) 개의 별개의 주파수들에서 저 진폭 AC 여기의 네 (4) 개의 세그먼트들을 포함한다. 제 1 DC 블록은 세 (3) 개의 +450 ㎷ DC 여기 펄스들 및 세 (3) 개의 폐회로 0 ㎷ DC 회복 펄스들을 포함한다. 이 펄스들로부터 여기 및 회복 전류 응답 정보는 bG 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 제 2 DC 블록은 아스코르브산염과 같은 항산화제를 검출 및 정량화하도록 설계된 삼각형 파형일 수 있는 SRBP 를 포함한다. 이 하이브리드 테스트 시퀀스는 전술한 바와 같은 모두 4 가지의 원하는 양태들을 통합한다.
도 9 는 도 8b 의 제 1 DC 블록 및 제 2 DC 블록 (즉, SRBP 파형) 의 보다 상세한 도면을 보여준다. 하이브리드 테스트 시퀀스에 대해 적용된 전위는 밝은 회색으로 도시된다. 블록 1 로 지칭되는 제 1 DC 블록은 단지 포지티브 +450 ㎷ 여기 펄스들 및 약 0-mV 회복 펄스들을 포함한다. 블록 2 로 지칭되는 제 2 DC 블록은 최종 회복 기간을 또한 포함하는 SRBP 파형을 포함한다. 도 9 의 전류 응답들은, 각각, 0, 10, 30 및 60 ㎎/dL 의 아스코르브산염 레벨들을 포함하는 (공칭 포도당, Hct 레벨 및 온도에서) 4 개의 혈액 샘플들에 대응한다. 블록 1 에 대한 전류 응답은 포도당을 정량적으로 측정하는데 사용된다. 하지만, 4 개의 샘플들이 동량의 포도당을 함유할지라도, 포지티브 여기 펄스들로부터 전류 응답들의 크기들은 아스코르브산염에 따라 증가하는 것을 알 수 있다. 이 증가는, 관찰된 전류가 존재하는 PDA 의 양에 정비례하기 때문이다. 비교를 통해, 블록 2 에서 QDI 특성은 아스코르브산염에 따라 감소하고, 블록 1 응답들과 유사한, PDA 관련 특성은 증가하고 있다. 이 실시예는, 블록 2 가 블록 1 에 존재하지 않는 새로운 다른 정보를 포함하고 이 정보는 아스코르브산염과 같은 항산화제들을 검출 및 정량화하기 위한 근거를 제공하는 것을 보여준다.
도 8a 및 도 8b 와 도 9 에 도시된 하이브리드 테스트 시퀀스들은 별개의 DC 테스트 블록들의 개수, 각각의 블록에 대해 적용된 DC 전위의 형상 또는 형태, 블록들 사이 연결 지점(들)에서 적용된 DC 전위, 또는 서로에 대한 다른 DC 블록들의 배치 및 순서를 제한하려는 것은 아니다. 비록 이 실시예들은 DC 블록들이 연결되어 있는 것으로 나타내지만 (즉, 하나의 블록의 마지막 적용된 전압과 후속 블록의 첫 번째 적용된 전압 사이에 구별가능한 중단 없음), 각각의 DC 블록이 독립적으로 실행될 수 있고, 적용된 전압의 중단에 의해 분리될 수 있음이 또한 가능하다. 상기 실시예들은 또한 DC 블록들에 대한 전류 응답들 다음에 연속적으로 폐회로가 뒤따르는 것으로 가정하지만; 그러나, 각각의 테스트 블록에 대한 전류 응답들 사이에 개회로 기간이 또한 사용될 수 있다.
임의의 SRBP 의 램프 속도들의 최적화를 포함하여 최적화된 하이브리드 테스트 시퀀스를 형성하고, 특징짓고 선택하는데 부가적 작업이 수행되었다. 보다 저속의 램프 속도들은 보다 낮은 전류 응답들을 가지는 보다 넓은 QDI 및 PDA 특성들을 발생시킨다. 반면에, 보다 고속의 램프 속도들은 보다 높은 전류 응답들을 갖는 보다 좁은 QDI 및 PDA 특성들을 발생시킨다. 직관적으로, 검출 (폭) 및 정량적 정보 (높이) 의 용이성을 최적화하여서, 아스코르브산염을 최상으로 정량적으로 예측하는 최적의 속도 (또는 일련의 속도들) 가 있어야 한다.
다양한 하이브리드 테스트 시퀀스들이 형성되고 평가되었다. 일 군의 하이브리드 테스트 시퀀스들은 다수의 램프들을 포함하였지만; 그러나 모든 램프들은 동일한 속도를 가졌다. 제 2 군의 하이브리드 테스트 시퀀스들은 약 3 ㎷/msec ~ 약 9 ㎷/msec 의 범위에 있는 최대 세 (3) 가지 다른 속도들을 갖는 다수의 램프들을 포함하였다.
예시적인, 최적화된 하이브리드 테스트 시퀀스는 하기에서 더 상세히 설명되는 부분 최소 제곱 (PLS) 모델링을 사용해 아스코르브산염 함량을 정량적으로 모델링할 수 있는 능력을 기반으로 형성되었다. 도 10a 내지 도 10f 는 양호한 아스코르브산염 예측 모델들을 생성하는 여섯 (6) 가지 하이브리드 테스트 시퀀스들의 실시예들을 보여준다. 여기 및 회복 펄스들의 제 1 DC 블록은 설명의 명료성을 위해 도시되지 않은 AC 블록처럼 모든 하이브리드 테스트 시퀀스들에서 동일하였다. 도 8a 및 도 8b 와 도 9 에 도시된 하이브리드 테스트 시퀀스들과 달리, 도 10a 내지 도 10f 의 하이브리드 테스트 시퀀스들은 회복 펄스보다는 제 1 DC 블록의 마지막 여기 펄스의 끝에서부터 SRBP 파형인 제 2 DC 블록을 시작한다. 이것은 (포도당 측정을 위한) 제 1 DC 블록에서 여기 펄스들의 수를 최대화하였고, 동시에, 모든 DC 측정들 (DC 블록 1 및 DC 블록 2 (SRBP 블록)) 을 위한 시간을 최소화하였다.
정량적 아스코르브산염 예측 모델들을 기반으로, 도 10a 의 바닥 좌측 플롯에 도시된 하이브리드 테스트 시퀀스는 본원의 바람직한 하이브리드 테스트 시퀀스로서 선택되었고 본원에서 시퀀스 A 로 지칭될 것이다. 시퀀스 A 는 각각 약 7 ㎷/ms 및 약 5 ㎷/ms 에서 두 가지 다른 램프 속도들을 포함한다. DC 블록 2 는 하프 램프 (5 ㎷/ms) 로 끝나고 짧은 회복 기간 후 0 ㎷ 로 된다. 이 실시예는 DC 블록 2 에서 램프들의 수 또는 램프들의 속도(들)를 제한하려는 것이 아니다.
시퀀스 A 를 사용하여, 본원에 설명한 본 발명의 개념들은 또한 그것이 소형 SMBG 측정기에서 구현될 수 있도록 설정함으로써 실시되었다. 가변 디지털-아날로그 컨버터 (DAC) 속도 (약 4,000 ㎐ 의 최소값) 를 갖는 새로운 측정기가 편의상 사용되었는데, 왜냐하면 이 기능은 임의의 하이브리드 테스트 시퀀스를 실행할 수 있도록 하기 때문이다. 시퀀스 A 는 약 6,100 ㎐ 의 DAC 주파수에서 실행되었다. 전류 응답은 1.11 msec 마다 데이터 포인트에 대응하는 약 900 ㎐ 의 아날로그-디지털 컨버터 (ADC) 속도로 샘플링되었다. 고속 샘플링은 DC 블록들 1 및 2 의 전류 응답들의 형상들을 완전히 특징짓고 시간에 따른 PDA 특성으로부터 QDI 특성이 리졸브될 (resolved) 수 있게 하는데 사용되었다. 결과적으로 생긴 전류 응답들은 그 후 50-㎐ 및 60-㎐ 동력 라인 노이즈를 제거하기 위해서 디지털 방식으로 필터링되었다.
도 11a 및 도 11b 는 DC 블록 2 에 대해 필터링된 전류 응답들의 여러 실시예들을 도시한다. 도 11a 에서는, DC 블록 2 로부터의 정보만 아스코르브산염을 검출 및 정량화하는데 사용되었고; 따라서, 대응하는 AC 및 DC 블록 1 의 전류 응답들은 도시되지 않았다. 도 11a 의 2 개의 플롯들은 40 ㎎/dL 포도당 (상단) 및 160 ㎎/dL 포도당 (바닥) 을 함유한 스파이크된 혈액 샘플들에 대한 전류 응답들을 도시한다. 두 샘플들은 42% 의 Hct 레벨을 가지고 실온에서 측정되었다. 각각의 개시 샘플 (0 ㎎/dL 아스코르브산염) 은 각각 4, 10, 20 및 40 ㎎/dL 의 아스코르브산염으로 스파이크되었고, 이 샘플들 각각은 새로운 측정기에서 다른 SMBG 바이오센서를 사용해 여덟 (8) 번 측정되었다. 결과적으로 생긴 전류 응답들은 아스코르브산염 레벨에 의해 색칠된다. 도 11b 의 2 개의 플롯들은, 4 ㎎/dL (상단) 및 40 ㎎/dL (바닥) 의 2 개의 고정된 아스코르브산염 레벨들에서 포도당 레벨들을 변화시킨 효과를 보여준다. 동일한 개시 혈액 샘플이 40, 80, 120 및 160 ㎎/dL 포도당에 스파이크되었다. 이 샘플들 각각은 그 후 4 ㎎/dL 또는 40 ㎎/dL 아스코르브산염과 각각 스파이크되었다. 모든 샘플들은 새로운 측정기에서 다른 SMBG 바이오센서들을 사용해 여덟 (8) 번 측정되었고, 결과적으로 생긴 전류 응답들은 포도당 레벨을 변화시켜서 색칠되었다. 따라서, 도 11a 및 도 11b 는, DC 블록 2 의 전류 응답들이 아스코르브산염을 정량화하고 페일세이프를 형성하기 위한 적절한 정보를 포함하고 있음을 명확히 보여준다.
증명 실험을 보여주기 위해서, 2 개의 다른 데이터세트들이 혈액 샘플들을 사용해 형성되었고, 포도당과 아스코르브산염 레벨들은 공변되었다. 모든 샘플들은 42% Hct 를 함유하였고 새로운 측정기와 시퀀스 A 를 사용해 실온에서 측정되었다. 데이터는, 잠재 구조 (latent structures) 에 대한 추정으로 또한 알려진 다변량 기법인 PLS 회귀를 사용해 분석되었다. PLS 회귀는, 본원에서 X-변수들로 불리는 일 군의 설명하기 위한 (독립) 변수들과 본원에서 Y-변수들로 지칭되는 하나 이상의 응답 (종속) 변수들 사이 공분산을 고려한다. 다중 선형 회귀와 달리, PLS 는 각 관찰물에 대하여 다수의 X-변수들이 있을 때, 관찰물들보다 더 많은 X-변수들이 있을 때, 그리고/또는 X-변수들이 상관관계가 있을 때 사용될 수 있다. 간단히 설명하면, PLS 절차는 원래 X-변수들의 선형 조합들인 새로운 변수들, 또는 인자들을 형성하고 그것을 Y 변수(들)의 예측자들에 사용한다. Y-변수(들)에서 변화와 또한 상관관계가 있는 X-매트릭스에서 가장 큰 변동성을 설명하기 위해서 인자들이 선택된다. 이 작업에서, PLS 회귀는 Umetrics, Inc. (Kinnelon, NJ) 의 Simca-P+ 소프트웨어 패키지를 사용해 수행되었다. PLS 모델들은 X-변수들로서 DC 블록 2 의 전류 응답으로부터의 DC 전류 값들을 사용해 구성되었고; 응답, 또는 Y-변수는 스파이크된 아스코르브산염 레벨이었다. 단 하나의 Y-변수만 갖는 PLS 모델들은 종종 PLS1 모델들로 지칭된다. 분석 전, 모든 X 변수와 Y 변수는 평균을 감산함으로써 독립적으로 중심에 두었다.
여기에서, 데이터세트 1 은 각각 40, 120 및 450 ㎎/dL 의 포도당 레벨들로 스파이크된 혈액 샘플들을 포함하였다. 이 샘플들 각각은 그 후 각각 2, 4, 6, 8 및 10 ㎎/dL 의 아스코르브산염 레벨들로 스파이크되었다. 최종 데이터세트는 PLS 모델 1 을 구성하는데 사용된 862 개의 관찰물들을 포함하였다. 모델은 DC 블록 2 에서 모든 측정값들 (단위; nA) 로 구성된 1173 개의 X-변수들 및 아스코르브산염 레벨 (단위; ㎎/dL) 인 1 개의 Y-변수를 포함하였다. PLS 모델 1 은, 아스코르브산염 레벨의 변동성의 98.5% (R2Y) 를 설명할 수 있는 일곱 (7) 개의 중요 인자들을 포함하였다. Y-잔차들의 표준 편차는 0.413 ㎎/dL 이었고, 정확성의 척도인, 모델의 추정치 평균 제곱근 오차 (RMSEE) 는 0.415 ㎎/dL 이었다. 실제 Y 값들 대 예측된 Y 값들의 플롯이 도 12 에 도시된다. 관찰물들은 목표 포도당 레벨에 따라 색칠되어, PLS 모델 1 은 광범위한 포도당 레벨들에서 아스코르브산염 레벨의 우수한 예측을 제공한다.
데이터세트 2 는 광범위한 아스코르브산염 레벨들을 사용해 170 ㎎/dL 미만의 포도당 범위에서 더 자세히 살펴보도록 설계되었다. Parkes 일치 오류 격자를 참조하면, 높은 아스코르브산염에 의해 초래되는, 이 범위에서 판독되는 거짓 상승된 bG 는 부적절한 의료 응답을 발생시키기 더 쉬울 수도 있다. 데이터세트 2 는 각각 40, 80, 120 및 160 ㎎/dL 의 포도당 레벨들로 스파이크된 혈액 샘플들을 포함하였다. 이 샘플들 각각은 그 후 각각 4, 10, 20 및 40 ㎎/dL 의 아스코르브산염 레벨들로 스파이크되었다. 최종 데이터세트는 PLS 모델 2 를 구성하는데 사용된 313 개의 관찰물들을 포함하였다. 이전 모델에서처럼, DC 블록 2 에서 모든 측정값들 (단위; nA) 로 구성된 1173 개의 X-변수들 및 아스코르브산염 레벨 (단위; ㎎/dL) 인 1 개의 Y-변수가 있었다. PLS 모델 2 는, 아스코르브산염 레벨의 변동성의 99.3% (R2Y) 를 설명할 수 있는 세 (3) 개의 중요 인자들을 포함하였다. Y-잔차들의 표준 편차 및 모델에 대한 RMSEE 는 1.21 ㎎/dL 이었다. 실제 Y 값들 대 예측된 Y 값들의 플롯이 도 13 에 도시된다. 관찰물들은 목표 포도당 레벨에 따라 색칠된다. 이전 모델과 같이, PLS 모델 2 는 또한 측정된 포도당 범위에 걸쳐, 그러나 훨씬 더 광범위한 아스코르브산염 범위에 걸쳐 아스코르브산염 레벨의 우수한 예측을 제공한다.
부가적 작업은, 가변 Hct 레벨들과 온도 조건들에 걸쳐 또한 정확한 예측을 제공하는 정량적 아스코르브산염 모델들을 형성할 수 있음을 보여주었다. 이 방법은 또한 테스팅 또는 품질 제어를 위한 관심 대상이라면 스파이크된 아스코르브산염 레벨들을 갖는 유체 샘플들에 작용한다. 많은 다른 유형들의 수학적 기법들이 정량 모델들을 구축하는데 사용될 수 있고, 다른 유형들의 모델들은 최적의 성능을 위해 다른 수의 X-변수들을 요구할 수도 있음에 또한 주목해야 한다. 위에서 제시된 실시예들은 본 발명을 아스코르브산염 레벨들을 예측하기 위한 기능 모델들을 구성하기 위해 모든 DC 블록 2 의 전류 값들의 사용 및/또는 PLS 회귀의 사용에 제한하려는 것이 아니다.
아스코르브산염 이외에, 다른 항산화제 - 글루타티온 - 를 유사하게 검출 및 정량화하기 위해서 실험들이 수행되었다. 도 14a 및 도 14b 는, 세 (3) 가지 포도당 농도들 (55, 135 및 350 ㎎/dL) 및 네 (4) 가지 글루타티온 농도들 (0, 6, 12 및 24 ㎎/dL) 에서 위와 같이 전적으로 DC 블록 2 데이터 (즉, SRBP 에 대한 응답) 로부터 구축된 포도당 뿐만 아니라 글루타티온에 대한 정량 모델들을 도시한다. 데이터는 전술한 대로 3-블록 테스트 시퀀스를 사용해 수집되었다. 실제 Y-값들 대 예측된 Y-값들의 플롯들이 도 14a 내지 도 14c 에 도시된다. 글루타티온 (도 14a) 및 포도당 (도 14b) 을 동시에 예측하기 위한 최상의 MVA PLS2 모델은 단지 블록 2 의 DC 변수들 (AC 변수들 없음) 과 센터 스케일링을 사용하였다. 반면에, 단지 글루타티온 (도 14c) 만 정량적으로 예측하기 위한 최상의 MVA PLS1 모델은 파레토 (Pareto) 스케일링과 함께 블록 2 의 DC 및 모든 AC 변수들을 사용하였다.
도 15 의 A 및 B 는 DC 블록 2 에 대한 필터링된 전류 응답들의 여러 실시예들을 도시한다. 도 15 의 A 의 플롯은 포도당에 의해 색칠된 전류 응답들을 도시하고, 반면에 도 15 의 B 의 플롯은 글루타티온에 의해 색칠된 동일 세트의 전류 응답들을 도시한다. 2 개의 플롯들은 4 ㎎/dL (상단) 및 40 ㎎/dL (바닥) 의 2 개의 고정된 아스코르브산염 레벨들에서 포도당 레벨들을 변화시킨 효과를 보여준다. 따라서, 도 15 의 A 및 B 는 DC 블록 2 의 전류 응답들이 글루타티온과 심지어 포도당을 정량화하기 위한 적절한 정보를 포함하고 있음을 분명히 보여준다.
도 16 은, 목표 포도당 농도가 55 ㎎/dL 인 모든 관찰물들에 대한 DC 블록 2 의 데이터의 플롯을 도시한다. QDI 피크들/특성들은 화살표들로 나타내고, PDA 피크들/특성들은 별들로 나타낸다. 아스코르브산염에 대해 관찰되는 것처럼, 글루타티온의 증가한 농도는 QDI 특성의 크기 감소를 초래한다.
하지만, PDA 특성의 대응하는 증가를 발생시키는 (따라서 거짓 상승된 포도당 농도를 이끄는) 아스코르브산염과 달리, 글루타티온은 매우 작지만 여전히 구별가능한 PDA 특성의 감소를 발생시킨다. 이 차이는, 아스코르브산염과 QDI 의 2-전자 반응과 다른 QDI 와 1-전자 글루타티온 반응 때문인 것으로 생각된다. 이와 같이, QDI 는 부가적 PDA 형성을 방지하는 것 같다.
이 결과들은, 모든 항산화제들이 보고된 포도당 농도에 대한 동일한 레벨의 위험을 발생시키지 않는 것을 보여준다. 포도당 농도는 단지 PDA 정보만 사용해 결정되므로, 그리고 글루타티온은 PDA 의 큰 변화를 초래하지 않으므로, 항산화제가 글루타티온일 때 보고된 포도당 농도에 대한 영향은 거의 없다. 글루타티온의 보다 높은 레벨들 (예컨대, 50, 100 또는 200 ㎎/dL) 은 다르게 거동하지 않는 것으로 생각된다.
아스코르브산염과 글루타티온은 동일한 변화를 초래하지 않기 때문에, 패턴 인식 관점으로 둘을 구별할 수 있다.
상기 실시예들에서 보여주는 것처럼, SRBP 를 함유한 하이브리드 테스트 시퀀스를 기반으로 한, 아스코르브산염 레벨들과 같은 항산화제 레벨들을 정량화할 수 있는 능력은 두 가지 다른 방식들, (1) 보고 전 계산된 bG 값에 보상 또는 보정을 제공하고; (2) 아스코르브산염 레벨이 미리 정해진 레벨을 초과한다면 부정확한 bG 값의 보고를 방지하는데 사용될 수 있는 페일세이프를 구성하는데 사용될 수 있다. 아스코르브산염을 정량화할 수 있는 능력은 또한 아스코르브산염 (또는 QDI 를 환원시키는 다른 간섭 물질들) 의 정성적 검출 능력과 논리적으로 조합될 수 있고; 이것은 앞서 설명된 "케미스트리 헬스" 페일세이프이다. 아래 브래킷에 나타낸 이런 다른 능력들이 소형 SMBG 측정기에 조합될 수 있는 방법의 한 가지 실제적인 예는 다음 프로세스들에 따른다:
a. 예상된 QDI 특성의 존재 여부 결정. 존재하지 않는다면, 그러면 테스트를 중지하고 오류 코드를 전송한다 (케미스트리 헬스 페일세이프);
b. DC 블록 1 의 정보 및/또는 DC 블록 2 로부터의 부가적 정보를 고려한 포도당-특정 알고리즘을 사용함으로써, 존재하는 포도당 양을 예측;
c. DC 블록 2 를 기반으로 항산화제-특정 알고리즘을 사용해 존재하는 항산화제의 양을 예측 (항산화제를 정량화할 수 있는 능력). 항산화제의 양이 미리 정해진 한계값을 초과한다면, 포도당 판독을 보고하지 않고 오류 코드를 전송한다 (즉, 항산화제 페일세이프);
d. 단계 2 에서 계산된 포도당 값을 조절하거나 보정하도록 보고된 항산화제 레벨을 선택적으로 사용. 이것은 예측된 bG 의 오류를 예측된 항산화제 레벨과 관련짓는 부가적 모델의 구성을 요구할 것이다. 그러면 이 모델은 보고되기 전 단계 2 로부터 계산된 bG 값을 조절하는데 사용될 수 있는 보정 인자를 제공할 것이다. 대안적으로, AC 및 DC 전류 응답들의 어느 것으로부터의 정보를 사용해 포도당 및 항산화제 양자를 동시에 모델링하는 다변량 방법은, 단계 2 에서 계산된 값 대신에 보고될 제 2 보정된 bG 값을 생성하는데 사용될 수 있다.
사건들의 이런 논리적 흐름은 예로서 제공되고 본 발명의 실제적 양태들을 이용하기 위한 방법을 제한하거나 영향을 주려는 것이 아니라는 것을 이해해야 한다. 본 개시는, 소형 SMBG 측정기로 쉽게 통합될 수 있고 당뇨병을 가지고 다양한 유형의 항산화제 치료를 받는 개인들에게 부정확한 bG 값들의 보고를 방지하는데 사용될 수 있는 항산화제 또는 심지어 환원제를 검출 및 정량화하기 위한 독특한 능력들을 설명하였다. 본원에 개시된 측정 방법들은 산화환원 매개체와 연관된 전기화학적 시그너처(들)를 구별할 수 있도록 하는 비율로 적용된 전압이 램핑되는 적어도 하나의 DC 블록을 사용하는 전류 측정적 SMBG 시스템들과 사용될 수 있다. 램핑된 전압은 선형일 수도 있고 또는 사인파 또는 코사인파와 같은 다른 함수 형태를 따를 수도 있다. 아스코르브산염을 검출하기 위한 방법은, 항산화제 또는 다른 환원제에 의해 환원되고 효소의 시그너처와 다른 독특한 전압-전류 시그너처를 가지는 매개체를 포함한 임의의 전기화학적 시스템에 적용가능하다.
전술한 실시형태들은 포도당 (또는 다른 분석물질) 및 항산화제 농도를 결정하기 위해서 DC 블록 1 및 DC 블록 2 의 전류 응답 정보를 모두 이용하지만, 다른 실시형태들에서 포도당 및 아스코르브산염 양자는 단지 DC 블록 2 로부터만 예측될 수 있다.
본원에서 인용한 특허들, 특허 출원들, 특허 출원 공개들 및 다른 공개들 모두 이로써 전부 기재된 것처럼 참조로 원용된다. 본 발명의 개념은, 본원에서 가장 실시가능하고 바람직한 실시형태들로 간주되는 것과 관련하여 설명되었다. 하지만, 본 발명의 개념은 예로써 제공되었고 개시된 실시형태들에 제한되지 않도록 의도된다. 그러므로, 본 기술분야의 당업자는, 본 발명의 개념이 첨부된 청구항들에서 기재된 대로 본 발명의 개념의 사상 및 범위 내의 모든 변형예들과 대안적인 배열들을 포함하도록 실현될 것이다. 번호를 매긴 실시형태들이 하기에서 설명된다.
1. 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법으로서, 상기 방법은:
전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
전극 시스템,
상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
상기 바이오센서에 제공된 상기 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클을 포함하고,
상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 직류 (DC) 블록을 포함하고, 상기 적어도 하나의 DC 블록은 저속 램프 이극성 (SRBP) 파형을 포함하고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건이 상기 적어도 하나의 DC 블록 동안 유지되는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
적어도 하나의 회복 전위로부터의 정보를 포함한, 상기 테스트 시퀀스에 대한 전류 응답 정보를 측정하는 단계; 및
적어도 부분적으로 상기 SRBP 파형에 대한 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플에 존재하는 상기 항산화제의 레벨을 정량적으로 평가하는 단계를 포함하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
2. 실시형태 1 에 있어서, 상기 항산화제의 레벨이 미리 정해진 한계값을 초과하면 페일세이프를 표시하는 단계를 추가로 포함하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
3. 실시형태 2 에 있어서, 상기 페일세이프는 오류 코드 또는 특정 페일세이프 메시지인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
4. 실시형태 1 에 있어서, 상기 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
5. 실시형태 4 에 있어서, 상기 NA 유도 산화환원 매개체는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
6. 실시형태 1 에 있어서, 상기 SRBP 파형은 삼각형 전위 파형, 사다리꼴 전위 파형 또는 정현파 전위 파형 중 적어도 하나인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
7. 실시형태 1 에 있어서, 상기 SRBP 파형은 동일한 램프 속도들로 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
8. 실시형태 1 에 있어서, 상기 SRBP 파형은 2 가지 다른 램프 속도들로 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
9. 실시형태 5 또는 6 에 있어서, 상기 램프 속도들은 약 3 ㎷/msec ~ 약 9 ㎷/msec 인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
10. 실시형태 1 에 있어서, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 여기 전위와 적어도 하나의 회복 전위 사이에서 교번하는 시퀀스를 구비한 제 2 DC 블록을 추가로 포함하고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건은 상기 적어도 하나의 회복 전위 동안 유지되고, 상기 방법은:
상기 여기 전위에 대한 여기 전류 응답 및 상기 회복 전위에 대한 회복 전류 응답을 포함한, 상기 제 2 DC 블록에 대한 전류 응답 정보를 측정하는 단계; 및
적어도 부분적으로 상기 여기 전류 응답 및 상기 회복 전류 응답으로부터 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계는 적어도 하나의 간섭물을 보상하는, 상기 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
11. 실시형태 10 에 있어서, 상기 제 2 DC 블록은 적어도 하나의 여기 전위 내지 적어도 하나의 회복 전위에 대해 약 +450 ㎷ ~ 약 0 ㎷ 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
12. 실시형태 10 에 있어서, 상기 제 2 DC 블록은 상기 적어도 하나의 DC 블록 앞에 적용되는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
13. 실시형태 1 에 있어서, 상기 테스트 시퀀스는 교류 (AC) 블록 및 제 2 DC 블록을 추가로 포함하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
14. 실시형태 13 에 있어서, 상기 테스트 시퀀스는 순차적 시퀀스로 상기 AC 블록, 상기 제 2 DC 블록, 세 번째로 상기 SRBP 파형을 포함하고, 상기 제 2 DC 블록은 적어도 하나의 여기 전위와 적어도 하나의 회복 전위 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
15. 실시형태 1 에 있어서, 상기 항산화제는 아스코르브산염인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
16. 실시형태 1 에 있어서, 상기 바이오센서는 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템과 관련하여 작동하도록 구성되는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
17. 실시형태 1 에 있어서, 상기 바이오센서는 자체 모니터링 혈중 케톤 (SMBK) 시스템과 관련하여 작동하도록 구성되는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
18. 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법으로서, 상기 방법은:
전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
전극 시스템,
상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
상기 바이오센서에 제공된 상기 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클을 포함하고,
상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는, 상기 유체 샘플 중 하나 이상의 간섭물들의 농도에 따라 변하는 전류 응답을 제공하도록 구성된 신호 성분을 포함하는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계; 및
상기 하나 이상의 간섭물들의 농도를 나타내는 상기 전류 응답의 평가를 기반으로 시약 케미스트리 헬스 페일세이프 체크를 수행하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
19. 실시형태 18 에 있어서, 상기 유체 샘플 중 하나 이상의 간섭물들의 농도에 따라 변하는 전류 응답을 제공하도록 구성된 상기 신호 성분은 저속 램프 이극성 (SRBP) 파형을 포함하는, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
20. 실시형태 18 에 있어서, 상기 SRBP 파형은 삼각형 전위 파형, 사다리꼴 전위 파형 또는 정현파 전위 파형 중 적어도 하나인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
21. 실시형태 18 에 있어서, 상기 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
22. 실시형태 21 에 있어서, 상기 NA 유도 산화환원 매개체는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
23. 실시형태 18 에 있어서, 적어도 부분적으로 상기 전류 응답의 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플에 존재하는 상기 항산화제의 레벨을 정량적으로 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
24. 실시형태 23 에 있어서, 상기 항산화제는 아스코르브산염인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
25. 실시형태 18 에 있어서, 상기 테스트 시퀀스는, 분석물질과 시약의 전기화학 반응과 연관된 여기 전류 응답을 발생시키도록 구성된 여기 전위와 테스트 전지의 폐회로 회복과 연관된 회복 전류 응답을 발생시키도록 구성된 회복 전위 사이에서 교번하는 전위 펄스들의 시퀀스를 추가로 포함하고, 상기 방법은:
여기 전류 응답 정보 및 회복 전류 응답 정보를 검출하는 단계; 및
상기 여기 전류 응답 정보 및 상기 회복 전류 응답 정보를 기반으로 상기 분석물질의 농도를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
26. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 측정 기기.
27. 실시형태 26 에 있어서, 상기 분석물질 농도 측정 기기는 혈당 측정기인, 분석물질 농도 측정 기기.
28. 실시형태 1 내지 25 중 어느 하나의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 결정 시스템.
29. 실시형태 28 에 있어서, 상기 분석물질 농도 결정 시스템은 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템인, 분석물질 농도 결정 시스템.
30. 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법으로서, 상기 방법은:
적어도 부분적으로, 폐회로 조건 하에 적용된 저속 램프 이극성 (SRBP) 파형에 대한 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플에 존재하는 항산화제의 레벨을 평가하는 단계를 포함하고, 상기 항산화제의 상기 레벨이 미리 정해진 한계값을 초과하면 페일세이프가 표시되는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
31. 실시형태 30 에 있어서, 상기 페일세이프는 오류 코드 또는 특정 페일세이프 메시지인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
32. 실시형태 30 에 있어서, 상기 페일세이프는 예상된 산화환원 매개체 상태의 존재 또는 부재를 기반으로 하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
33. 실시형태 32 에 있어서, 상기 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
34. 실시형태 33 에 있어서, 상기 NA 유도 산화환원 매개체는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
35. 실시형태 34 에 있어서, 상기 예상된 산화환원 매개체 상태는 퀴논디이민 (QDI) 특성이고, 상기 QDI 특성은 부재하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
36. 실시형태 30 에 있어서, 상기 SRBP 파형은 삼각형 전위 파형, 사다리꼴 전위 파형 또는 정현파 전위 파형 중 적어도 하나인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
37. 실시형태 30 에 있어서, 상기 SRBP 파형은 동일한 램프 속도들로 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
38. 실시형태 30 에 있어서, 상기 SRBP 파형은 다른 램프 속도들로 약 -450 ㎷ ~ 약 +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
39. 실시형태 37 또는 38 에 있어서, 상기 램프 속도들은 약 3 ㎷/msec ~ 약 9 ㎷/msec 인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
40. 실시형태 30 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 상기 항산화제는 아스코르브산염인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
41. 실시형태 40 에 있어서, 상기 미리 정해진 한계값은 상기 유체 샘플 중 약 3 ㎎/dL 의 아스코르브산염인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
42. 실시형태 30 내지 41 중 어느 하나의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 측정 기기.
43. 실시형태 42 에 있어서, 상기 분석물질 농도 측정 기기는 혈당 측정기인, 분석물질 농도 측정 기기.
44. 실시형태 30 내지 41 중 어느 하나의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 결정 시스템.
45. 실시형태 44 에 있어서, 상기 분석물질 농도 결정 시스템은 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템인, 분석물질 농도 결정 시스템.

Claims (45)

  1. 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
    전극 시스템,
    상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
    상기 바이오센서에 제공된 상기 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클 (receptacle) 을 포함하고,
    상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 직류 (DC) 블록을 포함하고, 상기 적어도 하나의 DC 블록은 저속 램프 이극성 (SRBP) 파형을 포함하고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건이 상기 적어도 하나의 DC 블록 동안 유지되는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계;
    적어도 하나의 회복 전위로부터의 정보를 포함한, 상기 테스트 시퀀스에 대한 전류 응답 정보를 측정하는 단계; 및
    적어도 부분적으로 상기 SRBP 파형에 대한 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플에 존재하는 상기 항산화제의 레벨을 정량적으로 평가하는 단계를 포함하며, 상기 SRBP 파형의 램프 속도는 0.500 ㎷/msec ~ 45 ㎷/msec 이하인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 항산화제의 레벨이 미리 정해진 한계값을 초과하면 페일세이프 (failsafe) 를 표시하는 단계를 추가로 포함하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 페일세이프는 오류 코드 또는 특정 페일세이프 메시지인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 NA 유도 산화환원 매개체는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 SRBP 파형은 삼각형 전위 파형, 사다리꼴 전위 파형 또는 정현파 전위 파형 중 적어도 하나인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 SRBP 파형은 동일한 램프 속도들로 -450 ㎷ ~ +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 SRBP 파형은 2 가지 다른 램프 속도들로 -450 ㎷ ~ +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 램프 속도들은 3 ㎷/msec ~ 9 ㎷/msec 인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 테스트 시퀀스는 적어도 하나의 여기 전위와 적어도 하나의 회복 전위 사이에서 교번하는 시퀀스를 구비한 제 2 DC 블록을 추가로 포함하고, 상기 전극 시스템의 폐회로 조건은 상기 적어도 하나의 회복 전위 동안 유지되고, 상기 방법은:
    상기 여기 전위에 대한 여기 전류 응답 및 상기 회복 전위에 대한 회복 전류 응답을 포함한, 상기 제 2 DC 블록에 대한 전류 응답 정보를 측정하는 단계; 및
    적어도 부분적으로 상기 여기 전류 응답 및 상기 회복 전류 응답으로부터 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계로서, 상기 결정하는 단계는 적어도 하나의 간섭물 (interferent) 을 보상하는, 상기 유체 샘플의 분석물질 농도를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 제 2 DC 블록은 적어도 하나의 여기 전위 내지 적어도 하나의 회복 전위에 대해 +450 ㎷ ~ 0 ㎷ 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 제 2 DC 블록은 상기 적어도 하나의 DC 블록 앞에 적용되는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  13. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 테스트 시퀀스는 교류 (AC) 블록 및 제 2 DC 블록을 추가로 포함하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 테스트 시퀀스는 순차적 시퀀스로 상기 AC 블록, 상기 제 2 DC 블록, 세 번째로 상기 SRBP 파형을 포함하고, 상기 제 2 DC 블록은 적어도 하나의 여기 전위와 적어도 하나의 회복 전위 사이에서 교번하는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화제는 아스코르브산염인, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이오센서는 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템과 관련하여 작동하도록 구성되는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 바이오센서는 자체 모니터링 혈중 케톤 (SMBK) 시스템과 관련하여 작동하도록 구성되는, 항산화제의 존재 하에 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  18. 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계로서, 상기 바이오센서는:
    전극 시스템,
    상기 전극 시스템과 전기적으로 통신하는 산화환원 매개체를 포함하는 시약, 및
    상기 바이오센서에 제공된 상기 유체 샘플과 접촉하도록 구성된 리셉터클을 포함하고,
    상기 유체 샘플은 상기 시약과 유동적으로 접촉하고, 상기 테스트 시퀀스는, 상기 유체 샘플 중 하나 이상의 간섭물들의 농도에 따라 변하는 전류 응답을 제공하도록 구성된 신호 성분을 포함하는, 상기 전기화학적 바이오센서에 전기 테스트 시퀀스를 적용하는 단계; 및
    상기 하나 이상의 간섭물들의 농도를 나타내는 상기 전류 응답의 평가를 기반으로 시약 케미스트리 헬스 (health) 페일세이프 체크를 수행하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 유체 샘플 중 하나 이상의 간섭물들의 농도에 따라 변하는 전류 응답을 제공하도록 구성된 상기 신호 성분은 저속 램프 이극성 (SRBP) 파형을 포함하며, 상기 SRBP 파형의 램프 속도는 0.500 ㎷/msec ~ 45 ㎷/msec 이하인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 SRBP 파형은 삼각형 전위 파형, 사다리꼴 전위 파형 또는 정현파 전위 파형 중 적어도 하나인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  21. 제 18 항에 있어서,
    상기 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 NA 유도 산화환원 매개체는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  23. 제 18 항에 있어서,
    적어도 부분적으로 상기 전류 응답의 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플에 존재하는 항산화제의 레벨을 정량적으로 평가하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 항산화제는 아스코르브산염인, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  25. 제 18 항에 있어서,
    상기 테스트 시퀀스는, 분석물질과 시약의 전기화학 반응과 연관된 여기 전류 응답을 발생시키도록 구성된 여기 전위와 테스트 전지의 폐회로 회복과 연관된 회복 전류 응답을 발생시키도록 구성된 회복 전위 사이에서 교번하는 전위 펄스들의 시퀀스를 추가로 포함하고, 상기 방법은:
    여기 전류 응답 정보 및 회복 전류 응답 정보를 검출하는 단계; 및
    상기 여기 전류 응답 정보 및 상기 회복 전류 응답 정보를 기반으로 상기 분석물질의 농도를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 간섭물들을 가질 수도 있는 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하는 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 측정 기기.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 분석물질 농도 측정 기기는 혈당 측정기인, 분석물질 농도 측정 기기.
  28. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 18 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 결정 시스템.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 분석물질 농도 결정 시스템은 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템인, 분석물질 농도 결정 시스템.
  30. 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법으로서,
    상기 방법은:
    적어도 부분적으로, 폐회로 조건 하에 적용된 저속 램프 이극성 (SRBP) 파형에 대한 전류 응답 정보에 근거하여 상기 유체 샘플에 존재하는 항산화제의 레벨을 평가하는 단계를 포함하고, 상기 항산화제의 상기 레벨이 미리 정해진 한계값을 초과하면 페일세이프가 표시되며, 상기 SRBP 파형의 램프 속도는 0.500 ㎷/msec ~ 45 ㎷/msec 이하인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 페일세이프는 오류 코드 또는 특정 페일세이프 메시지인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서,
    상기 페일세이프는 예상된 산화환원 매개체 상태의 존재 또는 부재를 기반으로 하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 산화환원 매개체는 니트로소아닐린 (NA) 유도 산화환원 매개체인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서,
    상기 NA 유도 산화환원 매개체는 N,N-비스(하이드록시에틸)-3-메톡시-4-니트로소아닐린 염산염인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 예상된 산화환원 매개체 상태는 퀴논디이민 (QDI) 특성이고, 상기 QDI 특성은 부재하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  36. 제 30 항에 있어서,
    상기 SRBP 파형은 삼각형 전위 파형, 사다리꼴 전위 파형 또는 정현파 전위 파형 중 적어도 하나인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  37. 제 30 항에 있어서,
    상기 SRBP 파형은 동일한 램프 속도들로 -450 ㎷ ~ +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  38. 제 30 항에 있어서,
    상기 SRBP 파형은 다른 램프 속도들로 -450 ㎷ ~ +450 ㎷ 사이에서 교번하는, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서,
    상기 램프 속도들은 3 ㎷/msec ~ 9 ㎷/msec 인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  40. 제 30 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항산화제는 아스코르브산염인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 미리 정해진 한계값은 상기 유체 샘플 중 3 ㎎/dL 의 아스코르브산염인, 유체 샘플 중 분석물질을 전기화학적으로 측정하고 항산화제 페일세이프를 제공하는 방법.
  42. 제 30 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 측정 기기.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 분석물질 농도 측정 기기는 혈당 측정기인, 분석물질 농도 측정 기기.
  44. 제 30 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 분석물질 농도 결정 시스템.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 분석물질 농도 결정 시스템은 자체 모니터링 혈당 (SMBG) 시스템인, 분석물질 농도 결정 시스템.
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