CN114556094A - 测定样本中分析物浓度的方法 - Google Patents

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CN114556094A CN201980100691.3A CN201980100691A CN114556094A CN 114556094 A CN114556094 A CN 114556094A CN 201980100691 A CN201980100691 A CN 201980100691A CN 114556094 A CN114556094 A CN 114556094A
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R·唐纳德
A·萨尔加多
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/28—Electrolytic cell components
    • G01N27/30—Electrodes, e.g. test electrodes; Half-cells
    • G01N27/327—Biochemical electrodes, e.g. electrical or mechanical details for in vitro measurements
    • G01N27/3271—Amperometric enzyme electrodes for analytes in body fluids, e.g. glucose in blood
    • G01N27/3274—Corrective measures, e.g. error detection, compensation for temperature or hematocrit, calibration

Abstract

描述了一种用于确定流体样本中分析物浓度的方法。将样本施加到包括具有电极的电化学电池的生物传感器。在至少第一和第二时间间隔期间施加预定的电压波形。分别在第一和第二时间间隔期间，测量至少第一和第二电流值。确定在第一时间间隔期间、测量的第一电流值在其处从第一曲线转变到第二曲线的转折点时间。基于确定的转折点时间和至少一个测量的电流值计算样本中分析物的浓度。在另一个示例中，基于测量的电流值来估计样本的物理特性。如果样本的估计物理特性分别在第一或第二范围内，则使用第一或第二模型计算浓度。

Description

测定样本中分析物浓度的方法
技术领域
本申请总体涉及分析物测量系统，并且更具体地说，涉及用于确定样本中分析物浓度的方法，诸如血糖，其中分析物包括不适当地改变浓度测量结果的物理特性或性质，诸如干扰因素，例如血细胞比容、尿酸或另一种干扰物。
背景技术
生理流体（例如血液或血液衍生产品）中的分析物检测对当今社会越来越重要。分析物检测测定可用于多种应用中，包括临床实验室测试、家庭测试等，其中这种测试的结果在各种疾病状况的定期诊断和管理中起着突出的作用。感兴趣的分析物包括用于糖尿病管理的葡萄糖和胆固醇等。为了应对分析物检测日益增长的重要性，已经开发了既用于临床又用于家庭使用的多种测试方案和装置。
用于液体样本的分析物检测的一种方法是电化学方法。在这种方法中，水性液体样本（诸如血液样本）被沉积到生物传感器上，并被填充到电化学电池的样本接收室中，该电化学电池包括两个电极，例如反电极和工作电极。允许分析物与氧化还原试剂反应，以形成可氧化（或可还原）物质，其量对应于分析物浓度。存在的可氧化（或可还原）物质的量随后被电化学估计，并与沉积样本中存在的分析物的量相关。
然而，任何分析物测量系统可能容易受到各种低效率和/或错误模式的影响。例如，生理流体中存在的干扰物可能导致不准确的分析物测量结果。作为一个特定的示例，血液中尿酸的存在会干扰葡萄糖测量，从而导致错误的结果。在一些情况下，这些错误的结果可能潜在地误导受试者施用错误剂量的药物，从而导致潜在的灾难性结果。因此，对于在生理流体样本中存在干扰物的情况下进行的分析物浓度测量的准确性的改进一直存在需求。
附图说明
为了理解本公开的特征的方式，可以参考某些实施例进行详细描述，其中一些实施例在附图中示出。然而，应当注意，附图仅图示了某些实施例，并且因此不应被认为是对其范围的限制，因为所公开的主题的范围也涵盖其他实施例。附图不一定按比例绘制，重点通常放在说明某些实施例的特征上。在附图中，在各个视图中，相同的数字用于指示相同的部分。
图1图示了根据本文阐述的方面的包括测试仪表和生物传感器（测试条）的分析物测量系统的透视图；
图2是设置在图1的测试仪表中的电路板的俯视图，其描绘了根据本文阐述的方面的各种部件；
图3A是适合与图1和2的分析物测量系统一起使用的组装测试条的透视图；
图3B是图3A的测试条的分解透视图；
图3C是图3A和3B的测试条的近侧部分的放大透视图；
图3D是图3A-3C的测试条的仰视平面图；
图3E是图3A-3D的测试条的侧视立面图；
图3F是图3A-3E的测试条的俯视平面图；
图3G是图3A-3F的测试条的近侧部分的局部侧视立面图；
图4是示出测试仪表与测试条的部分电对接的简化示意图，诸如图3A-3F所描绘的测试条；
图5A示出了由图4的测试仪表在规定的时间间隔内施加到测试条的工作电极和反电极以用于确定施加到测试条的样本中的分析物的测试波形的示例；
图5B描绘了对于标称测试条，基于图5A的波形的测量的电流随时间的变化；
图5C描绘了基于确定样本已经填充了图3A-3F中描绘的测试条来触发图5A的测试波形；
图5D是表示用于确定测试条中分析物浓度的方法的流程图；
图6A描绘了通过在电极之间施加电势而刺激的两个电极处的氧化还原反应；
图6B描绘了基于确定样本已经被施加到图3A-3F中描绘的测试条的触发；
图6C描绘了在施加电势之后测量的电流对时间的曲线图，包括电流曲线从例如非科特雷尔曲线转变到例如科特雷尔曲线的转折点；
图6D描绘了基于如图6B所描绘的触发的图5A的测试波形的图3A-3F中描绘的测试条的测量电流值；
图6E描绘了基于如图6B所描绘的触发的另一波形的图3A-3F中描绘的测试条的测量电流值；
图6F和6G是表示根据本文阐述的方面用于确定样本中分析物浓度的方法的流程图；和
图6H描绘了根据本文阐述的方面，在存在干扰物的情况下改进的分析物浓度测量的实验验证。
具体实施方式
下面的详细描述应当参考附图来阅读，其中不同附图中的类似元件具有相同的编号。不一定按比例绘制的附图描绘了选定的实施例，并且不旨在限制本发明的范围。详细描述通过示例而非限制的方式说明了本发明的原理。该描述将清楚地使本领域技术人员能够制造和使用本发明，并且描述了本发明的几个实施例、修改、变化、替代和用途，包括目前被认为是实施本发明的最佳模式。
如本文所使用的，用于任何数值或范围的术语“大约”或“近似”指示合适的尺寸公差，其允许部分或部件的集合用于本文所述的预期目的。此外，如本文所用，术语“患者”、“宿主”、“用户”和“受试者”指任何人类或动物受试者，并且不旨在将系统或方法限制于人类使用，尽管在人类患者中使用受试者技术代表了优选实施例。
本公开部分涉及利用诸如一次性测试条的生物传感器来确定分析物浓度的技术。有偏差的测量结果（例如，高于实际）可能会导致给患者施用不正确的高剂量胰岛素，从而对患者的健康造成严重影响。测试已表明，与干扰物较少的样本相比，具有某些干扰物（例如，样本中存在的尿酸或抗坏血酸）的分析物可能经历氧化，并因此改变电流响应。在试图找到提高血糖测量准确度的方法时，本文提供了一种更准确地考虑干扰物的技术，包括增强的测量技术和/或对受干扰物影响的物理特性测量的校正。因此，本文提出了用于确定样本中分析物浓度的方法的各个方面。在本技术的一个示例中，将测量技术应用于样本，并且通过校正干扰物的存在来确定分析物浓度。在另一个示例中，计算估计的物理特性，并且然后选择许多不同线性模型中的一个来基于物理特性和其他参数计算分析物浓度。
概括地说且根据至少一个实施例，提供了一种用于确定流体样本中分析物浓度的方法。将样本应用于包括具有电极的电化学电池的生物传感器。在至少第一和第二时间间隔期间施加预定的电压波形。在第一和第二时间间隔期间，分别测量至少第一和第二电流值。确定在第一时间间隔期间、测量的第一电流值在其处从第一曲线转变到第二曲线的转折点时间。基于确定的转折点时间和至少一个测量的电流值来计算样本中分析物的浓度。
在一个实施例中，计算步骤基于所确定的转折点时间以及所测量的第一电流值中的至少一个电流值和所测量的第二电流值中的至少一个电流值。在另一个实施例中，计算步骤基于转折点时间处的转折点电流值。
在一个具体实施方式中，计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 737179DEST_PATH_IMAGE001
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以 mg/dL为单位）；
a i,j 是系数；
x 0 是常数（例如，等于1）；
x 1 是t Turn ，转折点时间（以秒为单位）；
x 2 是i r ，第二时间间隔的至少一些测量的第二电流值的总和（以微安为单位）；
x 3 是第一时间间隔中的第一电流值中的一个（以微安为单位）；
x 4 是i Turn ，在t Turn 处的电流值（以微安为单位）；
x 5 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；
x 6 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；以及
c是预定常数。
在另一具体实施方式中，在第三时间间隔期间进一步施加预定电压波形，其中测量步骤进一步包括在第三时间间隔期间测量第三电流值，并且其中计算步骤基于所确定的转折点时间和所测量的第一、第二和第三电流值中的至少一个电流值。在这种情况下，计算分析物浓度可以包括使用形式为
Figure 654319DEST_PATH_IMAGE001
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以mg/dL为单位）；
a i,j 是预定系数；
x 0 是常数（例如，等于1）；
x 1 是t Turn ，转折点时间（以秒为单位）；
x 2 是i r ，第三时间间隔的至少一些测量的第三电流值的总和（以微安为单位）；
x 3 是第二时间间隔中的第二电流值中的一个（以微安为单位）；
x 4 是i pb ，第二时间间隔中接近第二电流值的峰值（以微安为单位）；
x 5 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；
x 6 是第二时间间隔中第二电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；以及
c是预定常数。
在使用图5A中阐述的波形和图5B中阐述的所得电流瞬变的另一个具体实施方式中，计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 434057DEST_PATH_IMAGE002
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以毫克每分升为单位）
t Turn 是转折点时间（以秒为单位）；
Figure 891583DEST_PATH_IMAGE003
（以微安为单位）；
i pc 是第三时间间隔中接近第三电流值的负峰值的电流（以微安为单位）；
i pb 是第二时间间隔中接近第二电流值峰值的电流（以微安为单位）；
i ss 是第三时间间隔中第三电流值的稳态；
i r 是第三时间间隔的至少一些测量的第二电流值的总和（以微安为单位）；以及
a、b、p和z gr 是预定系数。
在一个示例中，该方法还包括在将样本施加到生物传感器之后，在电化学电池的电极之间驱动触发电流，在驱动触发电流期间测量触发电压值；以及当测量的触发电压下降到触发阈值电压以下时，触发预定电压波形。
在另一个示例中，触发电流在500-700 nA 之间，且触发阈值电压在800-1100 mV之间。
在触发预定电压波形之后，电流值从第一曲线转变到第二曲线。第一曲线可以偏离科特雷尔曲线，且第二曲线基本上遵循科特雷尔曲线。在另一方面，干扰物在电化学电池的电极的裸露电极处经历氧化。在另一方面，干扰物包括尿酸或抗坏血酸。
在一个示例中，电化学电池的电极包括裸露电极和至少部分覆盖试剂的电极。电化学电池的电极可以共面设置，或者电极可以是共平面的。第一和第二电流值的测量在50-200 Hz之间的频率下。
在另一方面，样本被施加到包括具有电极的电化学电池的生物传感器。在至少第一和第二时间间隔期间施加预定的电压波形。分别在第一和第二时间间隔期间测量至少第一和第二电流值。确定在第一时间间隔期间、测量的第一电流值在其处从第一曲线转变到第二曲线的转折点时间。基于测量的电流值来估计样本的物理特性（例如，血细胞比容）。如果样本的估计物理特性在特定范围（例如，第一、第二、第三等范围）内，则使用数个特定模型中的一个（例如，第一、第二、第三等模型）来计算浓度。
在一个实施例中，第一模型包括第一系数，并且第二模型包括第二系数，其中第一系数和第二系数通过线性优化来确定。在另一个实施例中，估计物理特性包括使用转折点时间。
在一个具体示例中，使用第一模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 705955DEST_PATH_IMAGE004
的方程，并且使用第二模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 528417DEST_PATH_IMAGE005
的方程，其中
Figure 795451DEST_PATH_IMAGE006
是使用第一模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
Figure 56668DEST_PATH_IMAGE007
是第一模型预定系数；
Figure 725547DEST_PATH_IMAGE008
是常数（例如，等于1）；
Figure 718910DEST_PATH_IMAGE009
是基于测量的电流值的第一模型预测量；
c 1 是第一模型预定常数；
Figure 473240DEST_PATH_IMAGE010
是使用第二模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
Figure 210252DEST_PATH_IMAGE011
是第二模型预定系数；
Figure 733637DEST_PATH_IMAGE012
是基于测量的电流值的第二模型预测量；和
c 2 是第二模型预定常数。
上述实施例意图仅仅是示例。从下面的讨论中将容易地看出，其他实施例也在所公开主题的范围内。
现在将参照图1-6H描述具体的工作示例。
图1图示了糖尿病管理系统，其包括便携式测试仪表10和生物传感器，后者以配置成用于检测血糖的一次性测试条62的形式提供。出于以下讨论的目的，便携式测试仪表在全文中被同义地称为分析物测量和管理单元、葡萄糖仪表、仪表和/或仪表单元。尽管在该视图和至少一个实施例中未示出，但是便携式测试仪表10可以与胰岛素输送装置、附加分析物测试装置和药物输送装置相结合。便携式测试仪表10可以经由电缆或合适的无线技术（诸如，例如，GSM、CDMA、蓝牙、WiFi等）连接到远程计算机或远程服务器。这种分析物测量系统在2014年4月29日授权的且题为“Analyte Measurement Technique and System（分析物测量技术和系统）”的美国专利号8,709,232B2和2012年1月26日授权的且题为“System andMethod for Measuring an Analyte in a Sample（用于测量样本中的分析物的系统和方法）”的国际专利公开号WO 2012/012341 A1中有所描述，这两个专利公开中的每一者全部通过援引并入本文。
仍然参考图1，便携式测试仪表10由外壳11限定，外壳11具有设置在面对表面上的多个用户界面按钮（16、18和20）。除了被配置成接收生物传感器（测试条62）的测试条端口开口22之外，还提供了显示器14。用户界面按钮（16、18和20）可以被配置成允许数据输入、菜单导航和执行各种命令。将显而易见的是，便携式测试仪表10的用户界面按钮16、18、20的配置和功能旨在作为示例，并且修改和变型是可能的。根据该具体实施例，用户界面按钮18可以呈双向拨动开关的形式。数据可以包括代表分析物浓度的值和/或与个人日常生活方式相关的信息。与日常生活方式相关的信息可包括食物摄入、药物使用、健康检查的发生以及个人的一般健康状况和运动水平。
如图2所示，并且以简化的示意形式示出，便携式测试仪表10的电子部件可以设置在电路板34上，电路板34包含在图1的外壳11的内部内。根据该实施例，电子部件包括测试条端口连接器23、运算放大器电路35、微控制器38、显示器连接器14a、非易失性存储器40、时钟42和第一无线模块46。在电路板34的相对底表面上，电子部件可以包括电池连接器（未示出）和数据端口13。应当理解，各种电子部件的相对位置可以变化，并且本文描述的配置是示例性的。
微控制器38可以电连接到与测试条端口开口22对齐的测试条端口连接器23（图1）、运算放大器电路35、第一无线模块46、显示器14、非易失性存储器40、时钟42、至少一个电池（未示出）、数据端口13和用户界面按钮（16、18和20）。
运算放大器电路35可以包括两个或更多运算放大器，其被配置成提供恒电位仪功能和电流测量功能的一部分。恒电位仪功能可以指在测试条的至少两个电极之间施加测试电压。电流函数可以指由施加的测试电压产生的测试电流的测量。电流测量可以用电流-电压转换器来执行。微控制器38可以呈混合信号微处理器（MSP）430的形式，诸如，例如德州仪器（TI）MSP。MSP 430可以被配置成还执行恒电位仪功能和电流测量功能的一部分。另外，430还可以包括易失性和非易失性存储器。在另一个实施例中，许多电子部件可以以专用集成电路（ASIC）的形式与微控制器集成。
测试条端口连接器23可以被配置成与测试条62形成电连接。显示器连接器14a可以被配置成附接到显示器14。出于该描述的目的，显示器14可呈是液晶显示器的形式，用于报告测量的葡萄糖水平，并且便于生活方式相关信息的输入。显示器14可以任选地包括背光。数据端口13可以接受附接到连接导线的合适连接器，从而允许测试仪表10链接到外部装置，诸如个人计算机（未示出）。出于该描述的目的，数据端口13可以是允许数据传输的任何端口，诸如，例如串行、USB或并行端口。数据端口13可以通过便携式测试仪表10的外壳11接入。时钟42可以被配置成保持与用户所处的地理区域相关的当前时间，并且还用于测量时间。测试仪表10可以被配置成电连接到电源，诸如例如至少一个内置电池（未示出）。
图3A-3G示出了适合于与本文描述的方法和系统一起使用的测试条62的各种视图。在示例性实施例中，测试条62由从远端80延伸到相对近端82且具有侧向边缘56、58的细长主体限定，如图3A所示。如图3B所示，测试条62还包括第一电极层66、第二电极层64和在测试条62的远端80处夹在两个电极层64和66之间的间隔件60。第一电极层66可以包括第一电极66、第一连接轨道76和第一接触垫67，其中第一连接轨道76将第一电极66电连接到第一接触垫67，如图3B和3C所示。注意，如图3A和3B所指示的，第一电极66是第一电极层66的紧邻试剂层72下方的部分。类似地，第二电极层64可以包括第二电极64、第二连接轨道78和第二接触垫63，其中第二连接轨道78将第二电极64与第二接触垫63电连接，如图3A-3C所示。注意，第二电极64是设置在试剂层72上方的第二电极层64的一部分，如图3B和3C最佳所示。
如图所示，样本接收室61（例如电化学电池）由第一电极66、第二电极64和靠近测试条62远端80的间隔件60限定，如图3B-3E所示。如图3G所示，第一电极66和第二电极64可以分别限定样本接收室61的底部和顶部。如图3G所示。间隔件60的切口区域68可以限定样本接收室61的侧壁。在一个方面，样本接收室61可以包括提供样本入口和/或排气口的端口70，如图3A-3C所示。例如，端口70中的一个可以允许流体样本进入，且另一个端口70可以允许空气排出。
在示例性实施例中，样本接收室61可以具有小的体积。例如，样本接收室61的体积可以在从约0.1微升至约5微升、约0.2微升至约3微升、或者优选约0.3微升至约1微升的范围内。为了提供小的样本体积，切口68可以具有范围从约0.01 cm2至约0.2 cm2、约0.02 cm2至约0.15 cm2、或者优选地约0.03 cm2至约0.08 cm2的面积。另外，第一电极66和第二电极64可以在约1微米至约500微米、优选在约10微米至约400微米之间、且更优选地在约40微米至约200微米之间的范围内间隔开。电极的相对紧密的间距也可以允许发生氧化还原循环，其中在第一电极66处产生的氧化介体可以扩散到第二电极64以被还原，并且随后扩散回第一电极66以再次被氧化。本领域技术人员将理解，各种这样的电极体积、面积和/或间距都在本公开的精神和范围内。
在一个实施例中，第一电极66和第二电极64可以各自包括电极层。电极层可以包括由诸如金、钯、碳、银、铂、氧化锡、铱、铟或其组合（例如，掺杂铟的氧化锡）的材料形成的导电材料。另外，可以通过溅射、化学镀或丝网印刷工艺将导电材料设置到绝缘片（未示出）上来形成电极层。在一个示例性实施例中，第一电极66和第二电极64可以各自包括分别由溅射钯和溅射金制成的电极层。可用作间隔件60的合适材料包括各种绝缘材料，诸如，例如塑料（例如，PET、PETG、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚苯乙烯）、硅、陶瓷、玻璃、粘合剂及其组合。
在一个实施例中，间隔件60可以呈涂覆在聚酯片的相对两侧上的双面粘合剂的形式，其中粘合剂可以是压敏的或热激活的。申请人注意到，用于第一电极层66、第二电极层64和/或间隔件60的各种其他材料都在本公开的精神和范围内。
取决于至少一个所施加的测试电压的大小和/或极性，第一电极66抑或第二电极64可以执行工作电极的功能。工作电极可以测量与还原的介体浓度成比例的极限测试电流。例如，如果限流物质是还原介体（例如亚铁氰化钾），那么只要测试电压足够大于相对于第二电极64的氧化还原介体电势，它就可以在第一电极66处被氧化。在这种情况下，第一电极66执行工作电极的功能，并且第二电极64执行反电极/参比电极的功能。申请人注意到，可以简单地将反电极/参比电极称为参比电极或反电极。当工作电极表面处所有的还原介体已经耗尽时，发生极限氧化，使得测量的氧化电流与从本体溶液朝向工作电极表面扩散的还原介体的通量成比例。如本文使用的术语“本体溶液”指的是溶液中离工作电极足够远的部分，其中还原介体不位于耗尽区内。应当注意，除非对于测试条62另有说明，否则由测试仪表10施加的所有电势将在下文中参考第二电极64进行说明。
类似地，如果测试电压充分小于氧化还原介体电势，则被还原的介体可以在第二电极64处被氧化，作为极限电流。在这种情况下，第二电极64执行工作电极的功能，并且第一电极66执行反电极/参比电极的功能。
最初，分析可以包括经由端口70中的一个将一定量的流体样本引入样本接收室61中。在一个方面，端口70和/或样本接收室61可以被配置成使得毛细作用导致流体样本填充样本接收室61。第一电极66和/或第二电极64可以涂覆有亲水试剂，以促进样本接收室61的毛细作用。例如，具有亲水部分的硫醇衍生试剂（诸如2-巯基乙烷磺酸）可以涂覆到第一电极和/或第二电极上。
在上述测试条62的分析中，试剂层72可以包括基于PQQ共因子和铁氰化物的葡萄糖脱氢酶（GDH）。在另一个实施例中，基于PQQ共因子的GDH酶可以用基于FAD共因子的GDH酶代替。当向样本反应室61中按剂量加入血液或对照溶液时，葡萄糖被GDH(ox)氧化，并在此过程中将GDH(ox)转化为GDH(红色)，如下面的化学转化T.1所示。注意，GDH(ox)指的是GDH的氧化态，且GDH(红色)指的是GDH的还原态。
T.1 D-葡萄糖+GDH(ox)→葡萄糖酸+GDH(红色)
接下来，GDH(红色)通过铁氰化物（即氧化介体或Fe(CN)6 3-，诸如铁氰化钾）再生回到其活性氧化态，诸如下面化学转化T.2所示。在再生GDH(ox)的过程中，亚铁氰化物（即还原介体或Fe(CN)6 4-，诸如亚铁氰化钾）从反应中生成，如T.2所示：
T.2 GDH(红色)+2Fe(CN)6 3-→GDH(ox)+2Fe(CN)6 4-。
图4提供了简化示意图，示出了与测试条62的第一接触垫67a、67b和第二接触垫63接合的测试仪表10。第二接触垫63可用于通过U形凹口65建立与测试仪表10的电连接，如图3B所示。在一个实施例中，测试仪表10可以包括第二电极连接器101、第一电极连接器（102a、102b）、测试电压单元106、电流测量单元107、处理器212、存储器单元210和视觉显示器202，如图4示意性所示。第一接触垫67可以包括表示为67a和67b的两个插脚。在一个示例性实施例中，第一电极连接器102a和102b分别单独地连接到插脚67a和67b。第二电极连接器101可以连接到第二接触垫63。测试仪表10可以测量插脚67a和67b之间的电阻或电连续性，以确定测试条62是否电连接到测试仪表10。
在一个实施例中，测试仪表10可以在第一接触垫67和第二接触垫63之间施加测试电压和/或电流。一旦测试仪表10识别出测试条62已经被插入，测试仪表10就被通电并启动流体检测模式。在一个实施例中，流体检测模式使测试仪表10在第一电极66和第二电极64之间施加大约1微安的恒定电流。因为测试条62最初是干燥的，所以测试仪表10测量相对大的电压。当流体样本在按剂量添加的过程期间桥接第一电极66和第二电极64之间的间隙时，测试仪表10将测量低于预定阈值的测量电压的降低，从而导致测试仪表10自动启动葡萄糖测试。
参考图5A-5D，现在将描述使用测试条62和测试仪表10来确定分析物浓度的方法。作为概述，首先，将讨论测试电压的应用和电流值的测量，随后是分析物浓度测量的解释。
首先，关于向测试条施加电压，示例测试仪表10和示例测试条62是参考。测试仪表10可包括电子电路，该电子电路可以用于向测试条62施加多个电压，并测量由测试条62的测试室中的电化学反应产生的电流瞬变输出。测试仪表10还可以包括信号处理器，该信号处理器具有一组指令，用于如本文所公开的确定流体样本中分析物浓度的方法。在一个实施例中，分析物是血糖。
继续讨论测试电压的施加，图5A阐述了由在规定时间间隔内施加到测试条62的多个测试电压组成的示例性波形。根据该波形的多个测试电压包括在第一时间间隔t1内施加的第一测试电压E1、在第二时间间隔t2内施加的第二测试电压E2和第三时间间隔t3内施加的第三测试电压E3。相对于第二测试电压E2，第三电压E3在电动势的幅度、极性或两者的组合方面可以不同。在优选实施例中且如图所示，E3可以与E2具有相同的幅度，但是极性相反。葡萄糖测试时间间隔tG表示执行葡萄糖测试的时间量（但不一定是与葡萄糖测试相关联的所有计算）。葡萄糖测试时间间隔tG可以在从约1.1秒至约5秒的范围内。此外，如图5A所示，第二测试电压E2可以包括恒定（DC）测试电压分量和在短时间间隔内施加的叠加的交变（AC）或替代地振荡测试电压分量。更具体地，在第二时间间隔开始时，可以在由tcap指示的时间间隔内施加叠加的交流或振荡测试电压分量。
在任何时间间隔期间测量的多个测试电流值可以在从大约每微秒1次测量到大约每100毫秒1次测量的频率范围下执行，并且优选地在大约50毫秒下执行。虽然描述了以串行方式使用三个测试电压的实施例，但是葡萄糖测试可以包括不同数量的开路和测试电压。
图5C描绘了基于确定样本已经填充了图3A-3F中描绘的测试条62来触发图5A的测试波形。例如，在测试周期期间，用户可以将血液样本施加到测试条，并且在施加的早期阶段期间，测试条62将开始用样本填充。此时，当样本物理地进入电化学电池时，信号会相当嘈杂。为了最好地确定何时开始测试样本，可以在电极之间施加500-700 nA的触发电流，并且可以测量平均电压值，如图5C所描绘的。当电压值从近似3.0 V下降到预定值（例如0.5V）时，可以触发图5A的测试波形，并且测试周期开始。有利地，等待平均电压下降到预定阈值以下将允许噪声信号在测试之前有时间消散。
图5D是表示方法500的流程图，该方法用于基于图5A的波形和如图5B所示的测量电流来确定测试条中的分析物浓度。在示例性步骤510中，通过将测试条62插入到测试仪表10中并通过在测试条62上沉积样本来启动葡萄糖测定。在示例性步骤520中，测试仪表10可以在第一时间间隔t1（例如，图5A中的1秒）内在第一电极66和第二电极64之间施加第一测试电压E1（例如，图5A中的近似20 mV）。第一时间间隔t1可以在从约0.1秒至约3秒的范围内，并且优选地在从约0.2秒至约2秒的范围内，并且最优选地在从约0.3秒至约1.1秒的范围内。
第一时间间隔t1可以足够长，使得样本接收室61可以完全填充有样本，并且还使得试剂层72可以至少部分溶解或溶剂化。在一个方面，第一测试电压E1可以是相对接近介体的氧化还原电势的值，使得测量相对小量的还原或氧化电流。图5B示出了与第二和第三时间间隔t2和t3相比，在第一时间间隔t1期间观察到相对小量的电流。例如，当使用铁氰化钾和/或亚铁氰化钾作为介体时，图5A中的第一测试电压E1可以在从约1 mV至约100 mV的范围内，优选在从约5 mV至约50 mV的范围内，且最优选在从约10 mV至约30 mV的范围内。尽管在优选实施例中施加的电压被给出为正值，但是负域中的相同电压也可以用于实现要求保护的发明的预期目的。在该间隔期间，在步骤530，处理器可以对第一电流输出进行采样，以收集该间隔内的电流值。
在示例性步骤540中，在施加第一测试电压E1（步骤520）并对输出进行采样（步骤530）之后，测试仪表10在第二时间间隔t2（例如，图5A中的大约3秒）内在第一电极66和第二电极64之间施加第二测试电压E2（例如，图5A中的近似300毫伏）。第二测试电压E2可以是不同于第一测试电压E1的值，并且可以是介体氧化还原电势的足够负的值，从而在第二电极64处测量极限氧化电流。例如，当使用铁氰化钾和/或亚铁氰化钾作为介体时，第二测试电压E2的范围可以从约零毫伏到大约600毫伏，优选地从大约100毫伏到大约600毫伏，并且更优选地是大约300毫伏。
第二时间间隔t2应当足够长，使得可以基于极限氧化电流的幅度来监测还原介体（例如亚铁氰化钾）的生成速率。还原介体通过与试剂层72的酶促反应来生成。在第二时间间隔t2期间，极限量的还原介体在第二电极64处被氧化，且非极限量的氧化介体在第一电极66处被还原，以在第一电极66和第二电极64之间形成浓度梯度。
在示例性实施例中，第二时间间隔t2也应当足够长，使得足够量的铁氰化钾可以扩散到第二电极64或从第一电极上的试剂扩散。在第二电极64处需要足够量的铁氰化钾，使得在第三测试电压E3期间可以测量用于在第一电极66处氧化亚铁氰化钾的极限电流。第二时间间隔t2可以小于约60秒，并且优选地可以在从约1.1秒至约10秒的范围内，并且更优选地在从约2秒至约5秒的范围内。同样，在图5A中表示为tcap的时间间隔也可以持续一段时间，但是在一个示例性实施例中，它具有大约20毫秒的持续时间。在一个示例性实施例中，在施加第二测试电压E2之后的大约0.3秒至大约0.4秒之后施加叠加的交变测试电压分量，并且感应出具有大约109 Hz的频率和大约+/-50毫伏的振幅的正弦波。在该间隔期间，在步骤550，处理器可以对第二电流输出进行采样，以收集该间隔内的电流值。
图5B示出了在第二时间间隔t2开始之后的相对小的电流ipb，随后是在第二时间间隔t2期间氧化电流绝对值的逐渐增加。在从第一电压E1转变到第二电压E2之后，由于内源性或外源性还原剂的氧化，导致在第二时间间隔t2期间氧化电流的绝对值逐渐增加，因此出现小电流ipb。
在示例性步骤560中，在施加第二测试电压E2（步骤540）并对输出进行采样（步骤550）之后，测试仪表10在第三时间间隔t3（例如，图5A中的1秒）内在第一电极66和第二电极64之间施加第三测试电压E3（例如，图5A中的约-300毫伏）。第三测试电压E3可以是介体氧化还原电势足够正的值，使得在第一电极66处测量到极限氧化电流。例如，当使用铁氰化钾和/或亚铁氰化钾作为介体时，第三测试电压E3的范围可以从大约零毫伏到大约-600毫伏，优选地从大约-100毫伏到大约-600毫伏，并且更优选地是大约-300毫伏。
在施加第三测试电压E3之后，在步骤570中，在第三时间间隔t3中测量电流值。第三时间间隔t3可以足够长，以基于氧化电流的幅度监测还原介体（例如亚铁氰化钾）在第一电极66附近的扩散。在第三时间间隔t3期间，极限量的还原介体在第一电极66处被氧化，且非极限的氧化介体在第二电极64被还原。第三时间间隔t3可以在从大约0.1秒到大约5秒的范围内，并且优选地在从大约0.3秒到大约3秒的范围内，并且更优选地在从大约0.5秒到大约2秒的范围内。
图5B示出了对于标称测试条，在第三时间间隔t3开始时相对大的电流ipc，随后降低到接近稳态电流iss值。在一个实施例中，第二测试电压E2可以具有第一极性，且第三测试电压E3可以具有与第一极性相反的第二极性。在另一个实施例中，第二测试电压E2可以是介体氧化还原电位的足够负，且第三测试电压E3可以是介体氧化还原电位的足够正。可以在第二测试电压E2之后立即施加第三测试电压E3。然而，本领域技术人员将理解，第二和第三测试电压的幅度和极性可以取决于确定分析物浓度的方式来选择。
接下来，针对本文描述的实施例描述葡萄糖浓度确定，且如图5D的步骤580中所阐述的。图5A和5B示出了测试条瞬变中的事件序列。在测试序列启动之后近似1.1秒（并且在由于施加第二电压E2而使第二电极成为工作电极后不久）处，当还没有试剂到达第一电极并且电流可能仅由于等离子体中的干扰还原剂（在第二电极64处没有介体的情况下）时，进行电流测量。在大约1.4秒和大约4秒之间，当（至少在施加第二电压E2的该间隔的后半部分）被还原的介体已经扩散到第二电极时，测量第一葡萄糖比例电流il。在经由施加第三电压E3而使第一电极成为工作电极之后不久，进行2次单点测量（根据该实施例近似4.1和5秒处）和一次积分测量ir。根据该具体实施例，分别在1.1、4.1和5秒处采样的测量值用于校正来自干扰还原剂的附加电流的ir（i2corr）。il与ir的比值用于针对血细胞比容的干扰效应校正i2corr。
在一个实施例中，随后使用以下方程来确定葡萄糖浓度：
Figure 225798DEST_PATH_IMAGE013
，其中：
G basic 是分析物浓度；
i r 是第三时间间隔期间第三电流值的总和；
i l 是第二时间间隔期间第二电流值的总和；
Figure 467423DEST_PATH_IMAGE014
；和
a、b、p和z gr 是预定系数。
在一个具体的示例中，
Figure 742547DEST_PATH_IMAGE015
。
在另一个示例中，可以使用不同的测试条化学物质，其中出现在当前评估中的时间根据上述一般关系而改变。在美国专利号8,709,232（B2）和国际专利公开号WO 2012/012341 A1中提供了与所施加的波形和测试条的分析物浓度的确定相关的附加细节，该专利在本文中引入作为参考。
图6A-6H提供了本文阐述的技术的工作示例。
首先从图6A开始，识别了测量问题的潜在机制。在图6A中，描绘了针对电化学测试条的氧化还原反应，例如图1的自监测血糖测试条62。示例测试条具有两个电极，第一电极E1和第二电极E2。然而，使用三个或更多个电极获得类似的结果，并且电极可以是共面的、共平面的或者具有其他间隔开的配置。第一电极E1覆盖有试剂层，该试剂层包含氧化还原介体（M）和其他材料（例如酶），而第二电极E2具有没有覆盖试剂层的表面。第一电极E1和第二电极E2分别电连接到稳压器（未示出）。在使用中，第一电极E1和第二电极E2分别与全血样本接触，并且在两个电极之间施加电势（电压）。这导致两个电极处的氧化还原反应。第一电极E1和第二电极E2之间的所得电流作为时间的函数进行测量。
为了使用测试条进行测试，在第一电极E1和第二电极E2之间施加电势，并且测量所得电流。选择电势的幅度和极性，以在第一电极E1处引发介体的还原，并且在第二电极E2处引发氧化还原活性物质的氧化。
将血液样本施加到测试条样本室会触发物理和化学过程/变化，这些过程/变化取决于血液样本的物理特性（例如血细胞比容）和氧化还原活性物质。物理过程包括试剂层的水合、介体的溶解和双层充电（通过血液中带电物质的重排来中和电极表面附近的电荷不平衡的过程）。化学过程包括氧化还原活性物质在第二电极E2处的氧化和氧化介体Mox在第一电极E1处的还原，如图1所示。
作为上述物理和化学过程的结果，记录的电流具有瞬变，该瞬变具有偏离已知科特雷尔电流衰减曲线的独特模式，如图6C所示。然而，参照图5C描述的样本填充的触发将发生得太晚，以至于看不到这种独特的模式。
因此，图6B描绘了基于确定样本已经被施加到图3A-3F中描绘的测试条的较早触发。在该示例中，用户可以将血液样本施加到测试条，并且在施加的早期阶段期间，测试条将开始用样本填充，如上面参考图5C所述，并且可以在电极之间施加500-700 nA的触发电流，并且可以测量电压值。与图5C相比，当电压值从近似3.0 V下降到更高的预定值（例如1.0 V）时，图5A的测试波形可以被触发，并且测试周期开始。有利的是，这种较早的触发允许监测一些较早的电化学行为，包括观察图6C所描绘的转折点。
图6C描绘了在施加电势之后测量的电流对时间的曲线图，包括电流曲线从例如非科特雷尔曲线在其处转变到例如科特雷尔曲线的转折点。图6D描绘了基于图5A的测试波形的图3A-3F中描绘的测试条的测量电流值。图6E描绘了基于另一波形的图3A-3F中描绘的测试条的测量电流值。在这个示例中，不同的波形也表现出如上所述的转折点。
在图6C-6E的每个电流曲线图中，注意到转折点，并且该转折点具有电流参数iTurn和时间参数tTurn。转折点是在其处具有低电平振荡的第一瞬变部分结束且具有平滑电流衰减的第二瞬变部分开始的点。第一瞬变部分偏离科特雷尔电流衰减曲线，而第二瞬变部分基本上遵循科特雷尔电流衰减曲线。一旦电流达到稳态或者氧化还原介体通过从试剂层扩散到达第二电极E2，第二瞬变部分就结束。转折点可以通过使用各种数学方法/技术开发的过程/算法来识别。
不希望受到理论的限制，电流瞬变与科特雷尔电流衰减的偏差、特别是第一瞬变部分，似乎是由在该阶段改变第一电极E1的有效表面积和/或第一电极E1处的还原介体的可用性中起主要作用的物理过程引起的。这些物理过程似乎取决于血液样本的扩散。不论潜在的物理机制如何，瞬变电流在其处从第一瞬变部分转变到第二瞬变部分的时间tTurn是扩散的函数。
同样，不希望受到理论的限制，在使用测试条的测试的早期阶段，还原的介体似乎没有扩散穿过样本室到达第二电极E2的表面。因此，氧化电流似乎主要由氧化还原活性物质的氧化产生。同时，氧化还原活性物质的氧化取决于流体样本中氧化还原活性物质的质量传递。不论潜在的物理机制如何，iTurn是氧化还原活性物质及其扩散两者的函数。
用于tTurn的函数和iTurn的函数可以从通过测试具有指定扩散性质和氧化还原活性物质的流体样本获得的实验室数据中导出。这允许确定扩散相关特征，诸如例如扩散系数、血细胞比容（其影响扩散）、凝结或粘度。为了允许测量任何氧化还原活性物质的贡献，必须将感兴趣的氧化还原活性物质校准为转折时间tTurn 的函数，并且另外还校准为转折电流iTurn的函数。替代地，感兴趣的氧化还原活性物质可以由依赖于转折时间tTurn 和转折电流iTurn的数学函数来表示。在任一情况下，一旦氧化还原活性物质、转折时间tTurn 和转折电流iTurn之间的关系已知，就可以在以后的测量中使用它来提供氧化还原活性物质或氧化还原活性物质对测量电流的贡献的量度或估计。
氧化还原活性物质的量度可以是样本中物质浓度的量度。氧化还原活性物质贡献的量度可以是对电流的贡献的量度。这可以用于随后的步骤或过程中，以在这种计算需要排除氧化还原活性物质的影响时校正基于电流测量的任何计算。例如，尿酸干扰电化学葡萄糖测量，并且本发明将允许识别尿酸的影响并将其排除在葡萄糖水平的任何计算之外。
图6F是表示用于确定分析物浓度的方法600的流程图。在图6F的实施例中，方法600在框610将样本施加到生物传感器。生物传感器可以是具有电极的电化学电池，诸如图1的测试条62。在一个示例中，电化学电池的电极包括裸露电极和至少部分覆盖试剂的电极。在另一个示例中，电化学电池的电极是共面或共平面的电极中的一种。在一个示例中，该方法还包括在将样本施加到生物传感器之后，在电化学电池的电极之间驱动触发电流，在驱动触发电流期间测量触发电压值；以及当测量的触发电压下降到低于预定的触发阈值电压时，触发电压波形。在另一个示例中，触发电流在500–700 nA之间，并且触发阈值电压在800-1100 mV之间。
接下来，方法600在框620处至少在第一时间间隔和第二时间间隔期间施加电压波形。例如，在框620，图5A、6D或6E的任何波形可以施加到图1的测试条62。另外，可以施加任何波形，并且可以包括AC和/或DC分量。在另一个示例中，选择第一预定电压以促进来自所施加样本的干扰物的氧化。
继续，方法600在框630处测量第一时间间隔期间的至少第一电流值和第二时间间隔期间的第二电流值。波形也可以持续第三、第四、第五等时间间隔，具有相应的第三、第四、第五等电流值的测量值。在另一个示例中，对于第一和第二电流值的测量处于在50–200Hz之间的频率。
然后，方法600在框640处确定在第一时间间隔期间、测量的第一电流值在其处从第一曲线转变到第二曲线的转折点时间，例如由于样本中存在干扰物。如上所述，转折点出现在用样本填充测试条62的早期阶段期间。可以在转折点时间处测量电流值，以确定转折点电流。在一个实施例中，第一曲线偏离科特雷尔曲线，并且第二曲线基本上遵循科特雷尔曲线。在另一个实施例中，干扰物在电化学电池的电极的裸露电极处经历氧化。在另一个实施例中，干扰物包括尿酸或抗坏血酸。
在框640处确定转折点时间之后，方法600在框650处基于所确定的转折点时间和所测量的第一和第二电流值的至少一个电流值来计算样本中分析物的浓度。
例如，计算步骤可以基于所确定的转折点时间以及所测量的第一电流值的至少一个电流值和所测量的第二电流值的至少一个电流值。在另一个实施例中，计算步骤基于转折点时间处的转折点电流值。
在一个具体实施方式中，计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 386018DEST_PATH_IMAGE016
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以 mg/dL为单位）；
a i,j 是系数；
x 0 是常数；
x 1 是t Turn ，转折点时间（以秒为单位）；
x 2 是i r ，第二时间间隔的至少一些测量的第二电流值的总和（以微安为单位）；
x 3 是第一时间间隔中的第一电流值中的一个（以微安为单位）；
x 4 是i Turn ，t Turn 处的电流值（以微安为单位）；
x 5 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；
x 6 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；和
c是预定常数。
使用形式为
Figure 721184DEST_PATH_IMAGE017
的线性方程的特定示例在下面的表1中阐述。
表1：线性方程中使用的参数。
波形 <i>x</i><sub><i>1</i></sub> <i>x</i><sub><i>2</i></sub> <i>x</i><sub><i>3</i></sub> <i>x</i><sub><i>4</i></sub> <i>x</i><sub><i>5</i></sub> <i>x</i><sub><i>6</i></sub>
图6D <i>t</i><sub><i>Turn</i></sub> <i>i</i><sub><i>r</i></sub> <i>i</i>(2.2 s) <i>i</i>(1.1 s) 1/<i>i</i>(0.05 s) 1/<i>i</i>(1.0 s)
图6E <i>t</i><sub><i>Turn</i></sub> <i>i</i><sub><i>r</i></sub> <i>i</i>(2.2 s) 0.00 <i>i</i><sub><i>Turn</i></sub> 1/<i>i</i>(1.0 s)
。
在进一步的具体实施方式中，计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 512423DEST_PATH_IMAGE018
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以毫克每分升为单位）；
t Turn 是转折点时间（以秒为单位）；
Figure 591237DEST_PATH_IMAGE019
（以微安为单位）；
i pc 是第三时间间隔中接近第三电流值的负峰值的电流（以微安为单位）；
i pb 是第二时间间隔中接近第二电流值峰值的电流（以微安为单位）；
i ss 是第三时间间隔中第三电流值的稳态；
i r 是第三时间间隔的至少一些测量的第三电流值的总和（以微安为单位）；和
a、b、p和z gr 是预定系数。
图6G是表示用于确定分析物浓度的方法601的流程图。在图6G的实施例中，方法601在框610处将样本施加到生物传感器。生物传感器可以包括具有电极的电化学电池，诸如图1的测试条62。
接下来，方法601在框620处至少在第一时间间隔和第二时间间隔期间施加电压波形。例如，在框620处，图5A、6D或6E的任何波形可以施加到图1的测试条62。
继续，方法601在框630处测量第一时间间隔期间的至少第一电流值和第二时间间隔期间的第二电流值。
方法601在框640处然后确定第一时间间隔期间的转折点时间，在转折点时间处，测量的第一电流值从第一曲线转变到第二曲线，例如由于样本中存在干扰物。
在框640处确定转折点时间之后，方法601在框660处基于例如转折点时间、第一测量电流值和第二测量电流值中的一者或多者来估计样本的物理特性。
在一种情况下，如果样本的估计物理特性在第一范围内，则方法601在框670处使用第一模型、第一测量电流值和第二测量电流值计算样本中分析物的浓度。如果样本的估计物理特性在第二范围内，则方法601在框670处基于确定的转折点时间、第一测量电流值和第二测量电流值，使用第二模型计算样本中分析物的浓度。
在一个具体示例中，使用第一模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 89215DEST_PATH_IMAGE020
的方程，并且使用第二模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 860862DEST_PATH_IMAGE021
的方程，
其中：
Figure 811500DEST_PATH_IMAGE022
是使用第一模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
Figure 759252DEST_PATH_IMAGE023
是第一模型预定系数；
Figure 111736DEST_PATH_IMAGE024
是常数（例如，等于1）；
Figure 54284DEST_PATH_IMAGE025
是基于测量的电流值的第一模型预测量；
c 1 是第一模型预定常数；
Figure 492219DEST_PATH_IMAGE026
是使用第二模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
Figure 912836DEST_PATH_IMAGE027
是第二模型预定系数；
Figure 447722DEST_PATH_IMAGE028
是基于测量的电流值的第二模型预测量；和
c 2 是第二模型预定常数。
在一个实施例中，第一模型包括第一系数，且第二模型包括第二系数，并且第一系数和第二系数通过线性优化来确定。在另一个实施例中，估计物理特性包括使用转折点时间。
下面阐述的是使用图6D或图6E的两个波形中的任何一个来估计一个特定的物理特性（即血细胞比容水平）的工作示例。
第一步骤是使用线性模型来估计血细胞比容H。该模型使用以下方程：
Figure 561172DEST_PATH_IMAGE029
，其中线性模型估计量和系数由下面的表2-6给出，其取决于从表1中选择的波形。
表2–血细胞比容的线性模型估计量
FIG. 6D 波形 FIG. 6E 波形
Figure 486403DEST_PATH_IMAGE030
 ln(tTurn) ln(tTurn)
Figure 710711DEST_PATH_IMAGE031
 ln(i1.0) ln(i1.0)
Figure 772207DEST_PATH_IMAGE032
 ln(i0.05) ln(i0.05)
Figure 56558DEST_PATH_IMAGE033
 i2.2 i2.2
Figure 531402DEST_PATH_IMAGE034
 i1.1 iTurn
Figure 559401DEST_PATH_IMAGE035
 ln(i<sub>r</sub>) ln(i<sub>r</sub>)
表3–图6D波形的系数
项 系数 项 系数
C 187 'x2:x5' 0.313
'x1' -1.47 'x2:x6' -4.17
'x2' 35.3 'x3:x5' 0.254
'x3' -21.7 'x3:x6' 1.45
'x4' 4.23 'x4:x5' -0.0938
'x5' -3.09 'x4:x6' -1.45
'x6' -49.4 'x5:x6' 0.532
'x1:x2' 3.65 'x1^2' -7.8
'x1:x3' -1.48 'x2^2' 1.87
'x1:x4' -0.311 'x3^2' -2.71
'x1:x5' -0.194 'x4^2' 0.213
'x1:x6' -3.47 'x5^2' 0.0436
'x2:x3' 2.76 'x6^2' 4.08
'x2:x4' 0.89
表4–图6E波形的系数
项 系数 项 系数
C 126 'x2:x6' -7.1
'x1' 4.2 'x3:x4' -0.644
'x2' 36.4 'x3:x5' -0.97
'x3' -51.7 'x3:x6' 3.08
'x4' -2.64 'x4:x5' -0.0703
'x5' -3.16 'x4:x6' -0.89
'x6' -32.9 'x5:x6' 0.193
'x1:x2' -3.17 'x1^2' -6.82
'x1:x3' -2.95 'x2^2' 5.75
'x1:x4' -1.28 'x3^2' -7.53
'x1:x6' -3.86 'x4^2' 0.252
'x2:x3' -3.36 'x5^2' -0.0278
'x2:x4' 1.98 'x6^2' 2.84
'x2:x5' -0.613
接下来，在使用上述方程确定估计的血细胞比容H之后，与以下选择的系数一起使用线性模型葡萄糖计算，取决于H落入哪个范围来选择以下系数，这取决于选择了哪个波形：
表5–图6D波形的系数
Figure 740983DEST_PATH_IMAGE036
表6–图6E波形的系数
Figure 930656DEST_PATH_IMAGE037
图6H描绘了在存在干扰物的情况下，使用具有图6D波形的表1的线性模型对改进的分析物浓度测量的实验验证。在图6H中，从左侧开始，前三个箱线图描绘了当尿酸的量分别处于尖峰水平0、2和4时，70 mg/dL的样本血液的目标葡萄糖浓度。后三个箱线图描绘了当尿酸的量分别处于尖峰水平0、2和4时，300 mg/dL的样本血液的目标葡萄糖浓度，如下表7所定义。如表7中所定义的，每个单独的箱线图包括抗坏血酸的尖峰水平0、2和4下的所有结果。
表7：图6H中描绘的尖峰水平的定义。
水平 0 水平 2 水平4
添加的尿酸（mg/dL） 0.00 11.91 23.81
添加的抗坏血酸（mg/dL) 0.00 3.19 6.38
如图6H所描绘的，如上所述，使用表4和7的线性模型，本技术提供了经校正的分析物浓度测量。
虽然已经依照特定的变型和说明性附图描述了本发明，但是本领域普通技术人员将认识到，本发明不限于所描述的变型或附图。另外，在上述方法和步骤指示以特定顺序发生的特定事件的情况下，本领域普通技术人员将认识到，可以修改某些步骤的顺序，并且这种修改符合本发明的变型。另外，当可能时，某些步骤可以在并行过程中同时执行，也可以如上所述顺序执行。因此，就本发明的变型而言，这些变型在本公开的精神之内或者等同于权利要求中发现的发明，本专利的意图是也将覆盖这些变型。
就权利要求引用多个元素中的短语“至少一个”来说，这意味着列出的元素中的至少一个或多个，并且不限于每个元素中的至少一个。例如，“元素A、元素B和元素C中的至少一者”意在指示单独的元素A，或者单独的元素B，或者单独的元素C，或者它们的任何组合。“元素A、元素B和元素C中的至少一者”不旨在限于元素A、元素B和元素C中的至少一者。
该书面描述使用示例来公开本发明，包括最佳模式，并且还使得本领域的任何技术人员能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统以及执行任何结合的方法。本发明的可专利范围由权利要求限定，并且可以包括本领域技术人员想到的其他示例。如果这些其他示例具有与权利要求的字面语言没有不同的结构元素，或者如果这些其他示例包括与权利要求的字面语言没有实质差异的等同结构元素，则这些其他示例意图在权利要求的范围内。
本文使用的术语仅仅是为了描述特定的实施例，且不是旨在进行限制。如本文所使用的，单数形式“一个”、“一”和“该”旨在也包括复数形式，除非上下文清楚地另外指示。将进一步理解，术语“包括（comprise）”（以及任何形式的包括，例如“包括（comprises）”和“包括（comprising）”）、“具有”（以及任何形式的具有，例如“具有（has）”和“具有（having）”）、“包含”（以及任何形式的包含，例如“包含（includes）”和“包含（including）”）和“含有”（以及任何形式的含有，诸如“含有（contains）”和“含有（containing）”）是开放式链接动词。因此，“包括”、“具有”、“包含”或“含有”一个或多个步骤或元素的方法或装置拥有那些一个或多个步骤或元素，但不限于仅拥有那些一个或多个步骤或元素。同样，“包括”、“具有”、“包括”或“包含”一个或多个特征的方法的步骤或装置的元素拥有那些一个或多个特征，但不限于仅拥有那些一个或多个特征。此外，以特定方式配置的装置或结构至少以该方式配置，但是也可以以未列出的方式配置。
以下权利要求中的所有装置或步骤加上功能元素的对应结构、材料、动作和等同物，如果有的话，旨在包括用于结合具体要求保护的其他要求保护的元素来执行功能的任何结构、材料或动作。本文阐述的描述是为了说明和描述的目的而给出的，但并不旨在穷举或限制于所公开的形式。在不脱离本公开的范围和精神的情况下，许多修改和变型对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。选择和描述该实施例是为了最好地解释在本文中阐述的一个或多个方面的原理和实际应用，并且使得本领域的其他普通技术人员能够理解本文中针对具有适合于预期的特定用途的各种修改的各种实施例描述的一个或多个方面。

Claims (20)

1.一种用于确定流体样本中分析物浓度的方法，所述方法包括：
将样本施加到生物传感器，所述生物传感器包括具有电极的电化学电池；
在至少第一时间间隔和第二时间间隔期间施加预定电压波形；
测量第一时间间隔期间的至少第一电流值和第二时间间隔期间的第二电流值；
确定在第一时间间隔期间、测量的第一电流值在其处从第一曲线转变到第二曲线的转折点时间；和
基于所确定的转折点时间和所测量的第一和第二电流值的至少一个电流值来计算样本中分析物的浓度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述计算步骤基于所确定的转折点时间以及所测量的第一电流值的至少一个电流值和所测量的第二电流值的至少一个电流值。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述计算步骤基于在所述转折点时间处的转折点电流值。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 248112DEST_PATH_IMAGE001
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以 mg/dL为单位）；
a i,j 是系数；
x 0 是常数；
x 1 是t Turn ，转折点时间（以秒为单位）；
x 2 是i r ，第二时间间隔的至少一些测量的第二电流值的总和（以微安为单位）；
x 3 是第一时间间隔中的第一电流值中的一个（以微安为单位）；
x 4 是t Turn 处的电流值i Turn （以微安为单位）；
x 5 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；
x 6 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；和
c是预定常数。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预定电压波形还在第三时间间隔期间被施加，所述测量还包括在所述第三时间间隔期间测量第三电流值，并且所述计算步骤基于所确定的转折点时间和所测量的第一、第二和第三电流值中的至少一个电流值。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 453965DEST_PATH_IMAGE002
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以mg/dL为单位）；
a i,j 是预定系数；
x 0 是常数；
x 1 是t Turn ，转折点时间（以秒为单位）；
x 2 是i r ，第三时间间隔的至少一些测量的第三电流值的总和（以微安为单位）；
x 3 是第二时间间隔中的第二电流值中的一个（以微安为单位）；
x 4 是i pb ，第二时间间隔中接近第二电流值的峰值（以微安为单位）；
x 5 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；
x 6 是第一时间间隔中第一电流值中的一个的倒数（以1/微安为单位）；和
c是预定常数。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 305246DEST_PATH_IMAGE003
的方程，其中：
G basic 是分析物浓度（以毫克每分升为单位）；
t Turn 是转折点时间（以秒为单位）；
Figure 469511DEST_PATH_IMAGE004
（以微安为单位）；
i pc 是第三时间间隔中接近第三电流值的负峰值（以微安为单位）；
i pb 是第二时间间隔中接近第二电流值的峰值（以微安为单位）；
i ss 是第三时间间隔中第三电流值的稳态；
i r 是第三时间间隔的至少一些测量的第三电流值的总和（以微安为单位）；以及
a、b、p和z gr 是预定系数。
8.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：
在将样本施加到生物传感器之后，在电化学电池的电极之间驱动触发电流；
在触发电流的驱动期间测量触发电压值；和
当测量的触发电压下降到触发阈值电压以下时，触发预定电压波形。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述触发电流在500–700 nA之间，并且所述触发阈值电压在800-1100 mV之间。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，选择所述第一预定电压以促进来自所施加样本的干扰物的氧化。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一曲线偏离科特雷尔曲线，并且所述第二曲线基本上遵循科特雷尔曲线。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，由于样本中存在干扰物，测量的第一电流值从第一曲线转变到第二曲线，所述干扰物在电化学电池的未覆盖的电极处经历氧化。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述干扰物包括尿酸或抗坏血酸。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述电化学电池的电极包括裸露电极和至少部分试剂覆盖的电极。
15.权利要求1的方法，其中，所述电化学电池的电极是共面的或共平面的中的一种。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一和第二电流值的测量处于在50–200 Hz之间的频率。
17.一种用于确定流体样本中分析物浓度的方法，所述方法包括：
将样本施加到生物传感器，所述生物传感器包括具有电极的电化学电池；
在至少第一时间间隔和第二时间间隔期间施加预定电压波形；
至少测量第一时间间隔期间的第一电流值和第二时间间隔期间的第二电流值；
确定在第一时间间隔期间、测量的第一电流值在其处从第一曲线转变为第二曲线的转折点时间；和
基于所述转折点时间、第一测量电流值和第二测量电流值来估计样本的物理特性；
如果所述样本的估计物理特性在第一范围内，则基于所述第一测量电流值和所述第二测量电流值使用第一模型计算样本中分析物的浓度；以及
如果所述样本的估计物理特性在第二范围内，则基于确定的转折点时间、第一测量电流值和第二测量电流值，使用第二模型计算样本中分析物的浓度。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述第一模型包括第一系数，并且所述第二模型包括第二系数，并且所述第一系数和所述第二系数通过线性优化来确定。
19.根据权利要求17所述的方法，其中，使用所述第一模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 55345DEST_PATH_IMAGE005
的方程，并且使用第二模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 64889DEST_PATH_IMAGE006
的方程，其中：
Figure 442781DEST_PATH_IMAGE007
是使用第一模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
Figure 777947DEST_PATH_IMAGE008
是第一模型预定系数；
Figure 241289DEST_PATH_IMAGE009
和
Figure 179158DEST_PATH_IMAGE010
是常数（例如，1）；
Figure 411557DEST_PATH_IMAGE011
是基于测量的电流值的第一模型预测量；
c 1 是第一模型预定常数；
Figure 917624DEST_PATH_IMAGE012
是使用第二模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
Figure 602684DEST_PATH_IMAGE013
是第二模型预定系数；
Figure 826467DEST_PATH_IMAGE014
是基于测量的电流值的第二模型预测量；和
c 1 是第二模型预定常数。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，使用第一模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 178951DEST_PATH_IMAGE015
的方程，并且使用第二模型计算分析物浓度包括使用形式为
Figure 855920DEST_PATH_IMAGE016
的方程：
其中：
Figure 887330DEST_PATH_IMAGE017
是使用第一模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
a1和
Figure 42368DEST_PATH_IMAGE018
是第一模型预定系数；
Figure 249358DEST_PATH_IMAGE019
是使用第二模型计算的分析物浓度（以mg/dL为单位）；
a2和
Figure 97228DEST_PATH_IMAGE020
是第二模型预定系数；
Figure 632246DEST_PATH_IMAGE021
（以微安为单位）；
i pc 是第三时间间隔中接近第三电流值的负峰值（以微安为单位）；
i pb 是第二时间间隔中接近第二电流值的峰值（以微安为单位）；
i ss 是第三时间间隔中第三电流值的稳态；
i r 是第三时间间隔的至少一些测量的第三电流值的总和（以微安为单位）；以及
a、b、p和z gr 是预定系数。
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