ES2616539T3 - Antagonistas de receptores de péptidos relacionados con el gen de calcitonina - Google Patents

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ES2616539T3
ES2616539T3 ES03736721.6T ES03736721T ES2616539T3 ES 2616539 T3 ES2616539 T3 ES 2616539T3 ES 03736721 T ES03736721 T ES 03736721T ES 2616539 T3 ES2616539 T3 ES 2616539T3
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Ling Chen
Rita Civiello
Charles Mark Conway
Andrew P. Degnan
Gene M. Dubowchik
Xiaojun Han
George N. Karageorge
Guanglin Luo
John E. Macor
Graham Poindexter
Shikha Vig
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la formula (I)**Fórmula** o una sal o un solvato farmaceuticamente aceptables del mismo en la que V es -N(R1)(R2) u OR4; R4 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4 o (alquileno C1-4)0-1R4' R4' es cicloalquilo C3-7, fenilo, adamantilo, quinuclidilo, azabiciclo[2,2.1]heptilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, dioxolanilo, tienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino o dioxolanilo; y R4' esta sustituido opcionalmente con 1 o 2 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxi, amino, cicloalquilo C3-7, alquilamino C1-3, dialquilamino C1-3, (alquil C1-3)0-2ureido, fenilo y bencilo; y R4' contiene opcionalmente 1 o 2 carbonilos en donde el atomo de carbono de dicho carbonilo es un miembro de la estructura del anillo de R4'; R1 y R2 son cada uno independientemente L1, en donde L1 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -alquilen C1-6-amino(alquilo-C1-C3)2, cicloalquilo C3-7, fenilo, azetidinilo, adamantilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, dioxolanilo, tienilo, tetrahidrotienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, tiomorfolino y dioxolanilo; y R1 y R2 estan sustituidos cada uno opcional e independientemente con 1 o 2 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1- 4, hidroxi, amino, cicloalquilo C3-7, alquilamino C1-3, dialquilamino C1-3, (alquilo-C1-C3)0-2ureido, fenilo y bencilo; R1 y R2 contienen opcional e independientemente 1 o 2 carbonilos en donde el atomo de carbono de dicho carbonilo es un miembro de los heterociclos que comprenden R1 y R2; en donde L1 esta interrumpido opcional e independientemente del atomo de nitrogeno al cual esta unido por L2, en donde L2 es independientemente alquileno C1-3 o alquilideno C1-3; o R1 y R2, junto con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman X, en donde X es azetidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, azepinilo, diazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino o tiomorfolino; en donde X esta sustituido opcionalmente con Y, en donde Y es dioxolanilo, alquilo C1-9, alquenilo C2-9, alquinilo C2-9, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo, azetidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, imidazolidinonilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, azepinilo, diazepinilo, piridilo, pirimidinilo, dihidrobencimidazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino, benzotiazolilo, bencisotiazolilo o tiomorfolino; y en donde X e Y estan interrumpidos opcionalmente por Z, en donde Z es -NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, -NH-, -alquileno- C1-3, -alquileno- C1-3, alquenilen-C1-C3-NHC(O)Oalquileno C1-3; y sustituidos opcional e independientemente con 1 o 2 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-4, amino, alquilamino C1-3, -alquilen-C1-C6- amino (alquilo-C1-C3)2, (alquil-C1-C3)0-2ureido, fenilo y bencilo; X e Y contienen opcional e independientemente 1 o 2 carbonilos en donde el atomo de carbono de dicho carbonilo es un miembro de los heterociclos que comprenden X e Y; con la condicion que si X esta sustituido con Y, y si X e Y no estan interrumpidos por Z, entonces X e Y comparten opcionalmente un atomo de carbono y juntos forman un radical espirociclico; Q es Q'; en donde Q' es (Sy)sR3; y en donde Sy es alquileno C1-3 o alquilideno C1-3 y s es 1; U es CH2 o NH; R3 es R3a o R3b en donde R3a es (i) un heterociclo que tiene dos anillos fusionados con 5 a 7 miembros en cada uno de los anillos, dicho heterociclo contiene de uno a cinco de los mismos o diferentes heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S y el heterociclo contiene opcionalmente 1 o 2 carbonilos en donde el atomo de carbono de dicho carbonilo es un miembro de los anillos fusionados; en donde R3a esta sustituido opcionalmente con 1 a 3 de los mismos o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de bencilo, fenilo, -O-fenilo, -O-alquilenfenilo C1-3, -alquilen-C1-C3- OC(O)-fenilo, ciano, amino, nitro, halo, alquilo C1-6, mono-bi-tri-haloalquilo C1-3, mono-bi-tri-haloalquiloxi C1-3, (alquil-C1-C3)1-2amina, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O-R3', -O-C(O)R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, - N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2R3', -SO2N(R3')2 y - SO2R3'; R3' es H o -alquilo C1-6; R3b es R3a pero no es 1H-indol-3-ilo, 1-metil-1H-indol-3-ilo, 1-formil-1H-indol-3-ilo, 1-(1,1- dimetiletoxicarbonilo)-1H-indol-3-ilo, 1H-indazol-3-ilo, 1-metil-1H-indazol-3-ilo, benzo[b]fur-3-ilo, benzo[b]tien-3-ilo, quinolinilo o isoquinolinilo; sustituido opcionalmente en el esqueleto de carbono con mono-, di- o trisustituido con atomos de fluor, cloro o bromo o por grupos alquilo ramificados o no ramificados, grupos -cicloalquilo C3-8, grupos fenilalquilo, grupos alquenilo, alcoxi, fenilo, fenilalcoxi, trifluorometilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalcoxi, hidroxi, nitro, amino, acetilamino, propionilamino, benzoilo, benzoilamino, benzoilmetilamino, metilsulfoniloxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alcanoilo, ciano, tetrazolilo, fenilo, piridinilo, tiazolilo, furilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo o trifluorometilsulfonilo; en donde los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes y los grupos benzoilo, benzoilamino y benzoilmetilamino mencionados anteriormente pueden ser sustituidos adicionalmente, a su vez, en el radical fenilo con un atomo de fluor, cloro o bromo o con un grupo alquilo, trifluorometilo, amino o acetilamino; D es O; A es CH; m y n son independientemente 0, 1 o 2;~ con la condicion que si m y n son 0, entonces A no es N; si m es 2, entonces n no es 2; o si n es 2, entonces m no es 2; E es N, CH o C; p es 0 o 1; si p es 1, entonces G, J y E juntos forman Ax o Ay; AX es un heterociclo fusionado que tiene dos anillos fusionados con 5 a 7 miembros en cada uno de dichos anillos, conteniendo el heterociclo de uno a cuatro de los mismos o diferentes heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y que contiene opcionalmente 1 o 2 carbonilos en donde el atomo de carbono de dicho carbonilo es un miembro del heterociclo fusionado; Ay es un heterociclo de 4 a 6 miembros que c ontiene de uno a tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste de O, N y S; y que contiene opcionalmente 1 a 2 carbonilos, en donde el atomo de carbono de dicho carbonilo es un miembro de dicho heterociclo de 4 a 6 miembros; en donde Ax y Ay estan sustituidos opcionalmente con alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, ciano, cicloalquilo C3-7, fenilo, halofenilo, halo, furanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolino; o si p es 0, de tal manera que G y J se unen cada uno a A, entonces A es C, y G, J y A forman juntos un sistema de anillos espirociclicos conteniendo dichos anillos de dicho sistema A y en donde G, J y A juntos son GJA' o GJA"; en donde GJA' es Ax o Ay; y GJA" es Ax o Ay; con la condicion que Ax no sea un heterociclo 1,3-diaza-fusionado; y Ay no sea un 1,3-diaza-heterociclo; y con la condicion adicional que si Q es Q', entonces R3 es R3b; o R3 es R3a, p es 0 y G, J y A juntos forman GJA".

Description

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1H-Benzotriazol-5-ilo
imagen10
5
1,3-Dihidro-indol-2-on-5-ilo
10 3H-Benzooxazol-2-on-6-ilo
1,3-Dihidro-benzoimidazol-2-on-5-ilo
15
1-Metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-6-ilo
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3,4-Dihidro-1H-quinolin-2-on-6-ilo
11
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Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japón. American Journal of Physiology (2002), 283 (5,Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel;
5 Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Alemania. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; y (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218.
De acuerdo con varias realizaciones de un quinto aspecto de la presente invención, se proporcionan combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de inhibidores de COX-2, NSAIDS, aspirina, acetaminofeno, triptanos, ergotamina y cafeína para el tratamiento de la
15 migraña.
Otras realizaciones de la presente invención pueden comprender una combinación adecuada de dos o más de las realizaciones y/o aspectos descritos en el presente documento.
Aún otras realizaciones de la presente invención pueden comprender un subconjunto adecuado de una realización y/o un aspecto descrito en el presente documento.
Todavía aún otras realizaciones y aspectos de la invención serán aparentes de acuerdo con la descripción proporcionada a continuación.
25 Breve descripción de las figuras
Figura 1. Análisis Schild.
La respuesta a la dosis de la producción de cAMP estimulada por CGRP en ausencia (cuadros rellenos) y presencia (todos los otros) de concentraciones crecientes (izquierda a derecha) del antagonista de CGRP, ejemplo 2. Esta insertado un diagrama Schild de la relación de dosis logarítmica menos 1 (eje Y) contra la concentración logarítmica del agonista, ejemplo 2 (eje X): Pendiente = 0,94, Kb = 0,16 nM.
35 Figura 2. Validación Directa del Flujo Sanguíneo Facial como Sustituto para la Dilatación de Arterias Intracraniales en la Rata. El suministro intravenoso de hαCGRP i.v. induce incrementos porcentuales, comparables (100-120 % de línea de base) en el diámetro de arterias del meníngeo intermedio y el flujo sanguíneo facial de rata (barras ralladas izquierda y derecha, respectivamente). El tratamiento previo con el antagonista peptídico CGRP(8-37) produce 50 % de inhibición de la administración de HαCGRP i.v. subsecuente para ambas medidas (barras rellenas). El diámetro de arterias intracraneales y el flujo sanguíneo facial se midieron concurrentemente en cada animal (n = 5 ratas). Los datos son promedio ± sem * p < 0,05, ** p < 0,01 vs HαCGRP correspondiente, sola.
Figura 3. Respuesta a la Dosis para HαCGRP en el Flujo Sanguíneo Facial con la Técnica Laser Doppler en
45 Primates no Humanos. El suministro de HαCGRP induce un incremento dependiente de la dosis en el flujo sanguíneo facial con la técnica Laser Doppler en primates no humanos (por ejemplo, tití común). Los animales (n = 6) recibieron dosis crecientes HαCGRP en intervalos de 30 min. Los datos son % de cambio pico de la línea de base ± sem, con cada animal que sirve como su propio control.
Figura 4. Inhibición de Cambios Inducidos por CGRP en el Flujo Sanguíneo Facial en Primates no Humanos. El antagonista de CGRP novedoso, ejemplo 2 (barras rellenas) suministrado antes de HαCGRP (barra rallada), inhibe de manera dependiente de la dosis el incremento inducido por CGRP en el flujo sanguíneo facial con la técnica Laser Doppler. El vehículo (barra abierta) no tuvo efecto. Los datos son promedio ± sem (n = 5-6
55 primates por grupo). *p < 0,05 comparado con CGRP solo.
Figura 5. Efecto del Antagonista de CGRP Sobre la Presión Sanguínea en Primates no Humanos. En contraste a la inhibición dependiente de la dosis del flujo sanguíneo facial en primates (véase figura 4), el ejemplo 2 tiene un efecto insignificante sobre la presión sanguínea (estudios paralelos en animales separados, n=6). Los animales recibieron dosis repetidas del ejemplo 2 en intervalos de 20 min. Los datos BP son promedio ± sem durante un periodo de 20 min medido por medio de un esfigmomanómetro.
Descripción detallada de la invención
65 La descripción de la invención en el presente documento debe considerarse en congruencia con las leyes y principios de la unión química. Por ejemplo, puede ser necesario remover un átomo de hidrógeno a fin de acomodar
17
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Como su utiliza en el presente documento, el término "Trp74" significa que el 74o residuo de RAMP1 es triptófano (Mallee et al., J Biol Chem 2002, 277, 14294-8).
Como su utiliza en el presente documento, el término "compuesto anti-migraña" incluye cualquier compuesto, 5 péptido o fragmento peptídico (modificado o no modificado) capaz de revertir o atenuar la vasodilatación mediada por receptores de CGRP (por ejemplo, antagonistas de receptores de CGRP).
Como su utiliza en el presente documento, el término "compuesto de prueba" incluye cualquier compuesto, péptido o fragmento peptídico (modificado o no modificado) que se someta a prueba para determinar si es capaz de revertir o
10 atenuar la vasodilatación mediada por receptores de CGRP (por ejemplo, antagonistas de receptores de CGRP putativos).
Como su utiliza en el presente documento, el término "agonista de receptores de CGRP" incluye cualquier compuesto, péptido o fragmento peptídico (modificado o no modificado) capaz de inducir la vasodilatación mediada 15 por receptores de CGRP particularmente, por ejemplo, αCGRP o βCGRP; otros miembros de la familia de calcitonina, por ejemplo, adrenomedulina; fragmentos de CGRP N-terminales, por ejemplo, CGRP(1-12) CGRP(115) y CGRP(1-22); versiones de amida C-terminal (NH2) de CGRP, por ejemplo, CGRP(1-8+NH2), CGRP(1-13+NH2) o CGRP(1-14+NH2); y análogos de CGRP de origen no natural, por ejemplo, [Ala1ψCH2NH)Cys2]hCGRP el cual contiene un enlace pseudopeptídico entre Ala1 y Cys2 . Véase Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S,
20 Regoli D, Meli A. Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10; 179(1-2): 217-9; Qing X, Wimalawansa SJ, Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul Pept. 31 de Enero de 2003; 110(2):93-9; y Dennis T, Fournier A, St Pierre S, Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. Noviembre de 1989; 251(2):718-25.
25 Los compuestos de esta invención pueden existir en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales pueden incluir sales de adición con ácidos inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y con ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido tartárico y ácido maleico. Además, en caso que los compuestos de esta invención contengan
30 un grupo ácido, el grupo ácido puede existir en la forma de sales de metales alcalinos tales como, por ejemplo, una sal de potasio y una sal sódica; sales de metales alcalinotérreos tales como, por ejemplo, sal de magnesio y sal de calcio y sales con bases orgánicas tales como una sal de trietilamonio y una sal de arginina. En el caso de una formulación sublingual, una sal de sacarina o una sal de maleato puede ser de beneficio particular. Los compuestos de la presente invención pueden ser hidratados o no hidratados.
35 Los compuestos de esta invención pueden administrarse en formas de dosificación orales, tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida y de liberación a través del tiempo), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Los compuestos de esta invención también pueden administrase por vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, todas utilizando las
40 formas de dosificación bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo farmacéutico. Los compuestos pueden administrarse solos, pero serán administrados generalmente con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la ruta de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales, adecuados o mediante rutas transdérmicas, utilizando parches transdérmicos para la piel. Cuando los compuestos
45 de esta invención son administrados por la ruta transdérmica, la dosificación será continua por todo el régimen de dosificación.
Mientras que la dosificación de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg se contempla para los compuestos de la presente invención, la dosificación y régimen de dosificación y la planificación de los compuestos de la presente invención deben
50 ajustarse cuidadosamente en cada caso, utilizando un juicio profesional bien pensado y considerando la edad, peso y condición del receptor, la ruta de administración y la naturaleza y grado de la condición de la enfermedad. De acuerdo con la buena práctica clínica, se prefiere administrar los presentes compuestos en un nivel de concentración el cual producirá efectos benéficos, efectivos sin causar ningún efecto colateral dañino o desfavorable.
55 Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas de reacción generales proporcionados a continuación. Las variables proporcionadas en los esquemas de reacción posteriores se definen de acuerdo con la descripción de los compuestos de la fórmula anterior a menos que se especifique de otra manera.
60 Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 o el esquema 2. También puede ser posible utilizar variaciones de los esquemas de reacción para preparar los compuestos de las presentes invenciones, las variaciones conocidas para aquellas personas expertas ordinarias en la materia.
Esquema 1. Síntesis de los Compuestos de la Fórmula I 65
19
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Tabla 1, Ejemplos 40b-40k
Ejemplo n.º
Estructura CLAR Tiempo de retención (min) Espectroscopía de masas (MH)+
40b
2,62 629
40c
1,41 587
40d
1,27 573
40e
1,74 611
40f
imagen71 1,89 643
40g
1,48 610
40h
2,19 614
40i
2,36 629
70
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Procedimiento general para la síntesis de los ejemplos 102-134:
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5 La amina de inicio, 2-amino-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan1,4-diona, se dispersó en un mini-reactor de 96 pocillos de aproximadamente 10 mg cada uno) en 1 ml de dicloroetano. Los cloruros de acilo individuales (aproximadamente 2 equiv.) se añadieron seguidos por una base de piperidina en fase sólido unida a resina (4 equiv.). El bloque se agitó durante toda la noche. Se añadieron aproximadamente 4 equiv. de esta resina de tris-amina a cada pocillo y el mini-reactor se agitó durante otras 5 h. Las
10 mezclas de reacción se filtraron y se purificaron mediante ya sea la CLAR preparativa o la filtración a través de un cartucho SCX o ambos. Los tiempos de retención de CLAR y los datos espectrales de masas para cada ejemplo se listan en la tabla 2.
Tabla 2. Amidas y Carbamatos 15
Ejemplo
Estructura HPLC tR (min) EM (M+)
102
1,84 637,38
103
1,39 565,45
131 132
104
1,89 641,46
105
1,73 619,42
106
1,62 615,41
107
2,25 737,37
108
2,12 669,3
imagen133
114
1,66
645,4
imagen134
115
2,14
690,45
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116
imagen1361,59
607,39
117
1,59
621,4
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134
118
2,01 735,43
119
imagen138 1,92 679,32
120
1,22 537,4
121
2,03 685,4
122
1,79 637,38
135 136 137 Procedimiento general para la síntesis de los ejemplos 135-200
123
1,84 669,3
124
1,53 636,35
125
imagen139 2,04 691,35
126
1,89 657,35
127
1,86 649,39
128
imagen140 1,67 691,42
129
1,84 635,38
130
1,69 617,42
131
imagen141 1,74 635,38
132
1,84 631,44
133
1,94 695,28
134
1,7 647,41
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5 La amina de inicio, 2-amino-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan1,4-diona, se dispersó en un mini-reactor de 96 pocillos (de aproximadamente 10 mg en cada pocillo) en dicloroetano (1 ml). Se añadieron isocianatos individuales (aproximadamente 2 equiv.) a pocillos individuales. El bloque se agitó durante 2 días. Se añadieron aproximadamente 4 equiv. de la resina de tris-amina a cada pocillo y el
10 mino-reactor se agitó durante otros dos días. Las mezclas de reacción se filtraron y el producto individual se purificó ya sea mediante la CLAR preparativa o la filtración a través de un cartucho SCX o ambos. Los tiempos de retención de CLAR y los datos espectrales de masas para cada ejemplo se listan en la tabla 3.
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hipotónico que consistía de Tris 10 mM (pH 7,4) y EDTA 5 mM. Las células se transfirieron de las placas a tubos de polipropileno (16 x 100 mm) y se homogenizaron utilizando un dispositivo polytron. Los homogenados se centrifugaron a 32,000 x g durante 30 min. Las pelotillas se resuspendieron en amortiguador de lisis hipotónico, frío con un cóctel inhibidor de proteasa de mamífero al 0,1 % (Sigma) y se sometieron a ensayo para la concentración
5 de proteína. El homogenado de SK-N-MC luego se prorrateó y se almacenó a -80 ºC hasta que fue necesario.
Ensayo de Unión de Radioligandos. Los compuestos de la invención se solubilizaron y se llevaron a través de diluciones en serie utilizando DMSO al 100 %. Las alícuotas de las diluciones en serie de los compuestos se diluyeron adicionalmente 25 veces en el amortiguador de ensayo (Tris-Cl 50 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, Triton X-100 10 0,005 %) y se transfirieron (volumen de 50 µl) dentro de placas de ensayo de 96 pocillos. El [125I]-CGRP (Amersham Biosciences) se diluyó a 60 pM en amortiguador de ensayo y se añadió un volumen de 50 µl a cada pocillo. Las pelotillas de SK-N-MC se descongelaron, se diluyeron en amortiguador de ensayo con un cóctel inhibidor de proteasa de mamífero al 0,1 % reciente (Sigma) y se homogenizaron nuevamente. El homogenado de SK-N-MC (5 µg/pocillo) se añadió en un volumen de 100 µl. Las placas de ensayo luego se incubaron a temperatura ambiente
15 durante dos horas. Los ensayos se detuvieron por la adición de un amortiguador de lavado, frío en exceso (Tris-Cl 20 mM pH 7,5, BSA al 0,1 %) seguido inmediatamente por la filtración a través de filtros de fibra de vidrio (Whatman GF/B) remojados previamente en PEI al 0,5 %. La unión no especificada se definió con beta-CGRP 1 µM. La radioactividad unida a la proteína se determinó utilizando un contador gamma o de centelleo. El valor CI50 se definió como la concentración de un compuesto de la invención requerida para desplazar 50 % de la unión de radioligando.
20 En la tabla posterior, los resultados se indican como se sigue: A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1000 nM; D > 1000 nM.
Tabla 4. Datos de Unión de CGRP, Función de cAMP y Arteria Cerebral Humana Ex Vivo
Ejemplo n.º
CI 50 Unión de CGRP1 (nM) CI50 Función de cAMP2 (nM) CE50 Arteria Cerebral3 (nM)
1
C * *
2
A A A
3
B B B
4
B B *
5
A A *
6
A A A
7
C C *
8
C C *
9
B B *
10
c B *
11
B B *
12
B C *
13
C * *
14
D * *
15
C C *
16
A A A
17
A A A
18
A B A
19
A A A
20
A A A
21
A A A
22
A A *
23
A A A
24
B B *
25
A A A
26
B B *
27
B C *
28
C * *
29
A * *
30
B * *
31
A A *
32
C * *
33
C * *
34
A A *
35
B B *
36
B B *
37
A B *
38
B B *
167 168 169
39
C C *
40a
A A *
40b
B * *
40c
D * *
40d
C * *
40e
D * *
40f
D * *
40g
D * *
40h
D * *
40i
B * *
40j
D * *
40k
D * *
41a
B * *
41b
A * *
41c
A * *
41d
B * *
41e
A * *
41f
B * *
42
C * *
43
A A A
44
C * *
45
A * *
46
B B *
47
A A A
48
D * *
49
A * *
50
A * *
51
D * *
52
D * *
53
D * *
54
B C A
55
C * *
56
A A *
57
C * *
58
D * *
59
C * *
60
C * *
61
C C *
62
B B *
63
C C *
64
B * B
65
A B B
66
C * *
67
B C B
68
A A A
69
A A A
70
A A A
71
A A A
72
A A A
73
B B *
74
A A A
75
A B *
76
B B A
77
B B *
78
A A *
79
B C *
80
C * *
81
B C *
82
B C *
83
B C *
84
B B *
85
C * *
86
C B C
87
B B *
88
C B *
89
C B *
90
B * *
91
C * *
92
B C *
93
C * *
94
C C *
95
C * *
96
D * *
97
D * *
98
D * *
99
D D *
100
c * *
101
D * *
102
C * *
103
C * *
104
C * *
105
C * *
106
C * *
107
C * *
108
C * *
109
C * *
110
c * *
111
c * *
112
c * *
113
C * *
114
C * *
115
C * *
116
C * *
117
C * *
118
C * *
119
C * *
120
C * *
121
C * *
122
C * *
123
B * *
124
C * *
125
C * *
126
C * *
127
C * *
128
C * *
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C * *
130
C * *
131
C * *
132
C * *
133
C * *
134
C * *
135
C * *
136
C * *
137
C * *
138
C * *
139
C * *
140
B * *
141
C * *
142
C * *
143
C * *
144
C * *
145
C * *
146
B * *
147
C * *
148
B * *
149
B * *
150
B * *
151
C * *
152
C * *
153
C * *
154
C * *
155
C * *
156
C * *
157
C * *
158
B * *
159
B * *
160
C * *
161
B * *
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C * *
163
C * *
164
C * *
165
C * *
166
C * *
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C * *
168
C * *
169
C * *
170
C * *
171
B * *
172
B * *
173
C * *
174
C * *
175
C * *
176
B * *
177
B * *
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B * *
179
C * *
180
C * *
181
C * *
182
C * *
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C * *
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B * *
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C * *
186
C * *
187
C * *
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C * *
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C * *
190
C * *
191
C * *
192
C * *
193
B * *
194
C * *
195
C * *
196
B * *
197
C * *
198
C * *
199
B * *
200
B * *
201
C * *
Ensayo de AMP Cíclico
5 Antagonismo Funcional. El antagonismo de los compuestos de la invención se determinó al medir la formación de AMP cíclico (3'5'-monofosfato de adenosina cíclico) en células SK-N-MC que expresan de manera endógena el receptor de CGRP de humano. El complejo deL receptor de CGRP es acoplado con la proteína Gs y la unión de CGRP a este complejo conduce a la producción de AMP cíclico por medio de la activación dependiente de Gs de una adenilato-ciclasa (Juaneda C et al., TiPS, 2000; 21:432-438). Consecuentemente, los antagonistas de
10 receptores de CGRP inhiben la formación de AMP cíclico inducida por CGRP en células SK-N-MC (Doods H et al., Br J Pharmacol, 2000; 129(3):420-423)). Para las mediciones de AMP cíclico, las células SK-N-MC se incubaron con
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