TWI308151B - Calcitonin gene related peptide receptor antagonists - Google Patents

Calcitonin gene related peptide receptor antagonists Download PDF

Info

Publication number
TWI308151B
TWI308151B TW092115067A TW92115067A TWI308151B TW I308151 B TWI308151 B TW I308151B TW 092115067 A TW092115067 A TW 092115067A TW 92115067 A TW92115067 A TW 92115067A TW I308151 B TWI308151 B TW I308151B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dihydro
keto
methyl
quinazolin
ylmethyl
Prior art date
Application number
TW092115067A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200407327A (en
Inventor
Prasad Chaturvedula
Ling Chen
Rita L Civiello
Charles Mark Conway
Andrew P Degnan
Gene Michael Dubowchik
Xiaojun Han
George N Karageorge
Guanglin Luo
John E Macor
Graham Poindexter
Shikha Vig
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of TW200407327A publication Critical patent/TW200407327A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI308151B publication Critical patent/TWI308151B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/106—Primate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0306—Animal model for genetic diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2807—Headache; Migraine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

1308151 (1) 玖、發明說明 相關申請案之對照 本件非臨時性申請案聲明來自下列臨時性申請案的優 先性：提出申請於2002年6月5日的USSN 60/386,138 ’提出申請於2002年6月13日的USSN 60/388,617，提 出申請於2002年6月19日的USSN 60/389,870，提出申 請於2002年7月1日的USSN 60/3 93,200，以及提出申 請於 2002 年 9 月 25 日的 USSN 60/4 13,534。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新式的小分子與降鈣素基因有關的肽受 體（“CGRP-受體”）拮抗劑，含有該拮抗劑的藥學組成物 ’鑑定該拮抗劑的方法，使用該拮抗劑的治療方法，以及 在下列病症的治療上的使用：神經性血管擴張.，神經性炎 症’偏頭痛，叢集性頭痛和其他的頭痛，熱傷害，休克， 絕經伴隨的潮紅，氣道炎，比如氣喘，慢性阻塞性呼吸病 (COPD )，可以藉由CGRP受體的拮抗作用治療的其他 症狀。 【先前技術】 與降鈣素有關的肽（CGRP )係一種天然存在的37-胺 基酸肽，彼在 1 9 82年被首度鑑定（Amara，S.G· et al， Science 1 98 2, 2 98，240-244 )。有二種類型的肽被表現（ a C G RP和点C G RP )，二者之差異在於分別在大鼠和人身 -6 - 1308151 (2) 上的1個及3個胺基酸。肽被廣泛地分佈於周圍神經系統 (PN S )和中樞神經系統（CN S )中，其主要位於感覺傳 入和中樞的神經元，並且顯現出許多的生物性效果，該效 果包括血管擴張。 當從細胞處被釋出時，CGRP與特異的細胞表面G蛋 白偶合的受體結合，並且藉由細胞內的腺苷酸環化酶的激 活主要地發揮CGRP的生物作用（Poyner，D.R. et al，Br J Pharmacol 1 9 9 2, 1 05, 44 1 -7; Van Vale η， F. et a 1,
Neurosci Lett 1 990, 1 1 9, 1 95-8 )。二種 CGRP 受體（ CGRP】和CGRP2 )業已根據下歹!J被提出：肽片段CGRP ( 8-37 )的拮抗劑性質和CGRP的線型類似物使CGRP2受體 禮女活的倉巨力(Juaneda, C. et al. TiPS 2000, 2 1, 432-43 8 ) 。然而，CGRP2受體有分子證據上的缺乏（Brain, S. D. et al，TiPS 2 002, 23，5卜53) 。CGRP,受體具有三個組成 份：（i )類似7半透膜降鈣素受體的受體（CRLR)； (ϋ ) I型單一半透膜受體活力調節性蛋白質（RAMP 1 ) ，（iii )細胞內受體組成份蛋白質（RCP) (Evans B. N. et al., J Biol Chem . 2000, 2 7 5, 3 1 4 3 8 - 4 3 ) 。R A Μ P 1 是 C R L R傳輸到細胞膜所需要的並且是配體與c G R P受體結 合所需要的（McLatchie，L. M. et al, Nature 199 8, 393, 333-339) 。RCP是訊號轉導作用所需要的（Evans B. N. et al·, J Biol C h em. 2 0 0 0, 2 7 5 , 3 1 4 3 8 · 4 3 )。在 CGRP 受 體的小分子拮抗的結合中有已知的物種專一性差異，該差 異在於對人類受體的诘抗作用比對其他物種的括抗作用有 -7- 1308151 (3) 較大的親和力（Brain，S. D. et a]，TiPS 2002，23，51-53) 。RAMP 1的胺基酸序列決定物種的選擇性，尤其，胺基 酸殘基Trp 74係人類受體的表現型的原因（Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 1429-8)。 在C GRP的受體水平上抑制劑被公認可以在病理生理 學的條件中使用，在該條件中過度的CGRP受體活化作用 業已發生。該病理生理學的條件中的若干包括：神經性血 管擴張，神經性炎症，偏頭痛，叢集性頭痛和其他的頭痛 ，熱傷害，休克，絕經所伴隨的潮紅，和氣喘。CGRP受 體活化作用業已被包含在偏頭痛的發病機制之中（ Edvinsson L . CNS Drugs 200 1; 1 5 ( 1 0): 7 4 5 - 5 3 ;
Williamson，D.J. M i c r o s c . Res. Tech. 200 1, 53, 1 67- 1 78.; Grant, A.D.Brit. J. Pharmacol. 2002，135，356-362) 〇 血 淸中的CGRP水平在偏頭痛發生期間被提高（Goadsby PJ， et al. Ann Neurol 1990; 28:183-7)，以抗偏頭痛藥物治 療使CGRP水平回到正常並使頭痛減輕（Gallai V. et al. C e p h a 1 a 1 g i a 1 9 9 5 ; 1 5 : 3 8 4 - 9 0 )。偏頭痛患者表現出比對 照組爲高的基礎 CGRP水平（Ashina M，et al·，Pain· 2000;86(l-2):133-8.2000)。靜脈內的 CGRP 輸注造成偏 頭痛患者的永久性頭痛（Lassen LH，et al. Cephalalgia· 2002 Feb;22(l):54-61)。在犬隻及大鼠體內的臨床前硏 究報導全身性的CGRP被肽拮抗劑CGRP ( 8-37)阻斷’ 其既不會改變休止的全身血液動力學，也不會改變局部的 血流（Slien，Y-T. et a 1, J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 1308151 (4) 55 1 -8 )。所以’ CGRP受體拮抗劑可提供—種新穎的偏頭 痛治療法’彼規避了與非選擇性5 - H T】B / 1 D催動劑，，栖普 丹（triptans )，（例如束瑪栖普丹（sumatriptan ))有關 的主動性血管收縮的心血管缺點。 在文獻中有各種的活體內偏頭痛模型（見D e V r i e s , p. et al, Eur J Pharmacol 1999，375, 61-74)。有些以電
刺激三叉神經節並且量測三叉神經節所支配的顱內血管的 擴張（例如，Williamson et a 1. Cephalalgia 1997 17:518-24 )。因爲面部動脈也受三叉神經節所支配之緣故，其他 的模型乃硏究被電氣刺激的三叉神經節所誘發的面部血流 的變化（例如，Escott et a】· Brain Res 1995 669:93)。 另外’其他的周圍神經.（例如，隱靜脈的神經）和血管床 (例如，腹部的血流）也被硏究（例如，E s c 〇 11 e t a I. B r J Pharmacol 1 993 1 1 0, 7 72-6 )。所有的模型業已被證實
被肽拮抗劑CGRP ( 8-37 )(肽的片段，缺乏第一 7殘基 )的預先治療阻斷，或被小分子C G RP受體拮抗劑阻斷。 在某些情況下，外源的CGRP業已被當作興奮劑使用。然 而，這些模型全部是侵入性的終結方法，在使用CGRP受 體拮抗劑的治療後無一顯示臨床上重大的使確定的動脈擴 張增加或血液流動增加逆轉的失敗性效果。Williamson et a 1. Cephalalgia 1997 17:518-24，及 Williamson et a 1. C e p h a 1 a 1 g i a . 1 9 9 7 1 7 : 5 2 5 - 3 1 :特別是將靜脈注射 C G R P 當作興奮劑使用使被戊巴比妥鈉麻醉的大鼠的顱內硬腦膜 動脈的直徑增加’前述的情況乃使用’活體內’終結方法， -9 - 1308151 (5) 彼乃利用鑽孔使腦殼變薄，並且開一個封閉式頭顱視窗使 吾人可以看見硬腦膜動脈。該效果可以靜脈注射CGRP ( 8_37)的前治療予以阻斷。Escott et al. Brain Res 1995 669 : 93 特別是在大鼠腦殼上鑽孔，以及使用腦電極將 三叉神經節加以電剌激，並且量測在被戊巴比妥鈉麻醉的 大鼠身上的終結方法中的雷射都卜勒面部血流（涉及神經 肌肉阻斷，氣管插管法和人工通氣）。該效果可以CGRP (8-37)的則治療予以阻斷。Escott et al. Br J Pharmacol 1 993 1 1 0，772-6 ;特別將皮內注射CGRP當作興奮劑使用 使被戊巴比妥鈉麻醉的大鼠的腹部皮膚中的血液流動增加 ，該大鼠的頸動脈被裝上供麻醉和藥物輸送用的插管。該 效果可以靜脈注射 CGRP ( 8-37 )的前治療予以阻斷。 Chu et al. Neurosci Lett 2 00 1 3 1 0, 1 69-72 特別將皮內注 射CGRP當作興奮劑使用，以及量測在被戊巴比妥鈉麻醉 及被氣管插管的終結方法中背部皮膚的血流雷射都卜勒變 化；該效果可以皮下植入的滲透泵所連續釋出的CGRP ( 8-37)的預先治療予以阻斷。Hal] et a] Br J Pharmacol 1 9 9 5 114，592-7 and Hall et al B r J Pharmacol 1 999 1 26, 280-4特別使用局部CGRP使倉鼠頰窩小動脈直徑增加， 以及使用皮內注射CGRP使被戊巴比妥鈉麻醉的大鼠的背 部皮膚的血流增加’該大鼠的頸動脈被裝上供麻醉和藥物 輸送用的插管。該效果可以靜脈注射C GRP ( 8 - 3 7 )的預 先治療予以阻斷。Doods et al_ Br J Pharmacol· 2000 Feb; 1 29(3 ) :420-3特別將狨（新世界猴）的腦殼鑽孔並 1308151 (6)
且使用腦電極將三叉神經節加以電刺激，以及量測在侵入 性終結方法（涉及神經肌肉阻斷及被戊巴比妥鈉麻醉的小 猴的人工通氣）中的面部血流。血流增加可以小分子 CGRP拮抗劑的前治療予以阻斷。可見w〇 03 /2722 52 Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Reptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and Assay Methods。所以本發明之方 法尤其是靈長類動物體內非侵入性存活模型，彼乃量測外 源CGRP所誘發的面部血流變化以及證明在自發性呼吸中 被異氟烷麻醉的狨（彼從終結方法中復甦）體內的肽及小 分子CGRP拮抗劑的前治療及後治療效果，該模型提供重 大的優點。
許多非肽，小分子C GRP受體拮抗劑近來業已被報告 。WO 9 7/0 9046和同等案例特別揭示奎寧和奎尼定相關化 合物’彼爲 CGRP受體的配體（尤其拮抗劑）。WO 9 8/0963 0和WO 98/56 779和同等案例特別揭示種種的經 取代的作爲CGRP受體拮抗劑的硝基苯醯胺化合物。WO 01/32649 > WO 01/49676，和 WO 01/32648 和同等案例特 別揭示一系列作爲CGRP受體拮抗劑的4-合氧基丁醯胺和 相關的環丙烷衍生物。WO 00/ 1 8764，WO 98/ 1 1 1 28和 WO 〇〇/5 5 1 54和同等的案例特別揭示作爲CGRP受體拮抗 劑的並咪唑啉基哌啶類。與CGRP無關，在WO 99/52875 和WO 0 1 /25228和同等案例中。一系列的生長抑素拮抗 劑業已被揭示。同樣可見U.S. 6,344,449，U.S. 6,313,097 -11 - 1308151 (7) ，H 6’52 1’609，U_S· 6,5 52,〇43 和相關申請案。所以， 對神經性炎症，偏頭痛和其他症狀的治療有效的新穎 CGRP受體拮抗劑而言大有助益。 【發明內容】 發明之槪述 本發明之第一個觀點之第一個具體例提供如式（I ) 之化合物
以及其之藥學上可接受的鹽類和溶劑化物類 其中 V 係-N ( R1 ) ( R2 )或0R4 ·’ R4係Η，C,-6烷基，C,-4鹵烷基或（ci-4伸院基hdR4’ R4’係c3.7環烷基’苯基’金剛院基’奎寧環基’氮 雜二環[2.2.1]庚基，吖丁啶基，四氫呋喃基，呋喃基，二 噁茂烷基，噻嗯基，四氫噻嗯基，吡咯基，吡略啉基，吡 咯烷基，咪唑基，咪唑琳基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉 基，吡唑烷基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基， 噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基 ，吡嗪基’嚏嗪基，三嗪基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基， 硫代嗎啉基，或二噁茂烷基；以及 -12- 1308151 (8) R4被選自下列基團之中的1或2個相同的或不同的 取代基任思取代：鹵素，氰基’ c 1 _4烷基，C】-4鹵烷基， 院氧基，羥基，胺基，C3.7環烷基，Ci 3烷胺基，
Cl -3 —院基胺基，（C,.3烷基）0-2脲基，苯基或苄基；以 及 R4任意含有1或2個羰基，其中羰基中的碳原子是 R被的環結構中的節原子； R1和R2各獨立地爲L1，其中L1係選自下列基團之 中：H ’ C,-6烷基’ C2-6烯基，c2-6炔基，C,-6伸烷基-胺 基（C〗-3烷基）2 ’ C3.7環烷基，苯基，吖丁啶基，金剛 《兀基’四氫呋喃基，呋喃基，二噁茂烷基，噻嗯基，四氫 嚷嗯基’吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉 基’咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，噁唑基’ 異囉D坐基’噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三 口坐基’吡喃基’吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，三嗪 基’呢啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，或二噁茂烷 基；以及 R ]和R2各被選自下列基團之中的I或2個相同的不 同的取代基任意獨立地取代：鹵素，氰基，C, _4烷基’ C〗-4鹵烷基，C丨·4烷氧基，羥基，胺基，C3-7環烷基’ C]-3院胺基，C].3二烷基胺基，（C].3烷基）。_2脲基’苯 基及苄基； R1和R2任意獨立地含有1或2個羰基，其中羰基中 @ 5灰原子爲含有R !和R2的雜環中的節原子； -13- 1308151 (9) 其中L 1從所連接的氮被L2任意獨立地中斷，其中L2 獨立地爲C ! - 3伸烷基或C j . 3次烷基；或 R 1和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲V 丁陡基’吼略基’吼略琳基，吼〇各院基 ，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，氦雜箪基 ，二氮雜罩基’呢嗪基’呢陡基，嗎啉基或硫代嗎啉基； 其中X被γ任意地取代，其中Y爲二噁茂烷基， Ci-9病基，C2-9M基’ C2.9炔基，C!-4纟完胺基，C】_4二垸 基胺基，C !· 4院氧基’ C 3 · 7環院基’苯基’吖丁啶基，口夫 喃基，噻嗯基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡咯酮基 ,咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，咪唑酮基，吡唑基，吡 唑琳基，吡唑烷基，氮雜箪基，二氮雜箪基，吡啶基，嘧 啶基，二氫苯並咪唑酮基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，苯 並噻唑基，苯並異噻唑基，或硫代嗎啉基；以及 其中X和Y被Z任意地中斷，其中Z爲->41^(0)0-，-NHC(0)NH-，NC(0)NH2，-NH-，-Cu 伸烷基-，-Cb3 伸烷基-，-Cu伸烷基-NH (：(0)0_(：, _3伸烷基-;以及 其中X和Y被選自下列基團之中的1或2個相同的 或不同的取代基任意獨立地取代：C , _4烷基，胺基，C ! -3 烷胺基’ -C丨-6伸烷基-胺基（C】-3烷基）2，（c].3烷基）0-2脲 基’苯基和；基； X和Y任意獨立地含有1或2個羰基，其中羰基中的 碳原子爲含有χ和γ的雜環中的節原子； 條件是：若X被Y取代’和若X和γ沒被Z中斷’ 1308151 (10) 貝IJ X和Y任意分享一個碳原子並且一起形成一個螺環部 份； Q爲Q'或Q"; 其中 Q1 爲（Sy) SR3 ; Q” 爲 NH(Sy)sR3，NHC(0)(Sy)sR3，NHC(0)0(Sy)sR3 或 NHC(0)NH(Sy)sR3 ;
其中3\爲Cm伸烷基或（^.3次烷基，s爲0或1 ; U 爲 CH2 或 NH ; 條件是若Q爲Q ”，則U爲C Η 2 ; R3 爲 R3a 或 R3b 其中 R3a爲
(i )—個雜環，彼具有二個稠環，各個稠環中有5 至7個節原子，該雜環含有選自0，N和S之中的1至5 個相同的或不同的雜原子，該雜環任意地含有〗或2個羰 基’其中鑛基中的碳原子爲稠環中的節原子； (u) 個4至6節的雜環’彼含有選自〇，N和S ^ | I 白勺 1至3個相同的或不同的雜原子，該雜環任意地含 有至2個羰基，其中羰基中的碳原子是該4至6節的雜 環中的節原子； (也）C 3 · 7環烷基； 1V ) 坐基’荀基，苯基，-0-苯基，-0-C】.4伸院 基-苯基，或萘基；或 、15- 1308151 (11) (V ) C】-8 烷基，c2.7 烯基，-C(0)R3’，CHC(0)〇-R3' ’ CH(CH3)C(0)0-R3’，-C(〇)〇-R3’或 C2.7 炔基； 其中R3a被選自下列基團之中的1至3個相同的或不 同的取代基任意取代：苄基，苯基，-0-苯基，-0-C,.3伸 烷基苯基’ -Cu伸烷基_〇<：(〇)-苯基，氰基，胺基，硝基 ’鹵素，Ci-6太兀基，C!-3 — -二-二-鹵代院基，C〗-3----二_
二-齒代$兀基氧基，（C!.3院基）]-2胺’ -〇R3 ’ -C(〇)R3’ ’-C(0)0-R3’，-0-c(0)R3’，-N(R3_)2，-C(0)N(R3_)2，_ N(R3’）C(0)(R3')2，_n(R3,)C(0)N(R3,)2，-N(R3')C(0)0R3, ，-0-C(0)N(R3’）2’ -n(R3,)S02R3’’ -so2n(r3')2 和-so2r3. R3’爲H或-(^_6烷基； 條件是：若 R3a 爲-C(0)R3’，CHC(0)0-R3_ ， CH(CH3)C(0)0-R3_ 或-C(〇)〇-R3_ ，則該-c(o)r3_ ， CHC(0)0-R3' ’ CH(CH3)C(0)0-V 或-C(0)0-R3'沒被取代
R3b是R3a但不是··苯基，萘基，2-萘基，1，2,3,4-四氫-1 -萘基’ 1 Η - 口弓丨哚-3 -基，；1 -甲基-1 Η - 口弓丨哚-3 -基，1 -甲 醯-1 Η -吲哚-3 -基，1 _( 1，1 -二甲基乙氧基羰基）_ 1 η -吲哚· 3 -基，4 -咪唑基，1 -甲基-4 -咪唑基，2 -噻嗯基，3 -噻嗯基 ’噻唑基’ 1 Η - D弓丨唑· 3 -基，1 -甲基-1 Η -吲唑-3 -基，苯並 [b ]呋喃-3 -基，苯並[b ]噻嗯-3 -基，吡啶基，喹啉基或異D奎 琳基；在碳骨架中被氟，氯或溴原子，或被支鏈的或直鏈 的烷基，C 3 - 8 -環烷基，苯烷基，烯基，烷氧基，苯基，苯 -16- 1308151 (12) 院氧基’二氣甲基’院氧簾院基，錢院基’院氧瑞基，竣 基，二垸基胺基院基，_—院基胺基院氧基’經基，硝基， 胺基，乙醯胺基，丙醯胺基，苯甲醯，苯甲醯胺基，苯甲 醯甲基胺基，甲基磺醯氧基，胺基羰基，烷基胺基羰基， 二烷基胺基羰基，烷醯，氰基，四唑基，苯基，吡啶基， 噻唑基，呋喃基，三氟甲氧基，三氟甲基硫代，三氟甲基 亞磺醯，或三氟甲基磺醯基團；其中前述的取代基可以是 相同的或不同的，並且上述的苯甲醯，苯甲醯胺基和苯甲 醯甲基胺基在苯基部份依次被氟，氯或溴原子取代，或被 烷基，三氟甲基，胺基或乙醯胺基取代； D爲0，NCN或NS02C】.3烷基； A 爲 C，N 或 CH ; m和η各爲0，1或2 ; 條件是·_ 若m和η爲0，則Α不爲Ν ; 若m爲2，貝lj η不爲2 ;或 若η爲2，貝lj m不爲2 ; E 爲 N，CH 或 C ; P爲〇或1 ; 若p爲1，則G，J和E —起形成Ax或Ay ;
Ax爲一個稠合的雜環，彼具有二個稠環，各稠環中 有5至7個節原子，該雜環含有選自Ο，N和S之中的] 至4個相同的或不同的雜原子；以及 任意含有1或2個羰基，其中羰基中的碳原子是前述 -17- 1308151 (13) 的稠合的雜環中的節原子； A〉爲一個4至6節的雜環，彼含有選自〇，n和S之 中的1至3個雜原子；以及 任意含有1至2個羰基’其中羰基中的碳原子是前述 的4至6節的雜環中的節原子； 其中^和被選自下列基團之中的取代基任意取代 :Cb4烷基，C丨.4烷氧基’ C丨.4鹵烷基，_赴 碼基，C 3 · 7環烷 基，苯基，鹵苯基，鹵素’呋喃基，吡咯基 夂’吡咯啉基，
吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基， 吼口坐基，吡唑 啉基’吡唑烷基’吡啶基’嘧啶基，哌啶棊 ^ $ ’哌嗪基或嗎 啉基；或 若Ρ爲〇使得G和J各自與Α連接，目丨丨 ^ ^ 則A爲C， 且G，】和A—起形成一個螺環，以及其中
r b，J 和 A 起爲GJA’或GJA"; 其中
GJA’爲 Ax 或 Ay ; G J A ” 爲 A x 或 A y ; 條件是：
Ax不爲一個1，3 -重氮-稠合的雜環； Ay不爲一個1 ,3 -重氮-雜環； 進一步的條件是_· 若Q爲Q” ’貝|J R3爲R3a ; 若Q爲Q'，則 R3爲R3b ;或 -18- 1308151 (14) R3爲R3a，p爲0以及G，J和A —起形成GJA”。 本發明之第一個觀點之第二個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q’以及 R3 爲 R3b 。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q’，R3 爲R3a，P爲〇，使得G，J和A —起形成GJA”。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q’和Q' 爲（Sy)sR3 和 s 爲 0。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q'和Q· 爲（Sy)sR3，Sy爲Ch伸烷基，s爲1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q1和Q， 爲（Sy)sR3，Sy爲Cu次烷基，s爲1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q，，U 爲 CH2。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q', 爲（Sy)sR3，s 爲 0，U 爲 CH2。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲，Q， -19- 1308151 (15) 爲（Sy)sR3，Sy爲Cm伸烷基，s爲1和U爲CH2。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q'，Q’ 爲（Sy)sR3，3>爲C,.3次烷基，s爲1和U爲CH2。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ^ U 爲 CH2。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q·，Q' 爲（Sy)sR3，S 爲 〇，U 爲 NH。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q'，Q' 爲（Sy)sR3，Sy爲Cu伸烷基，s爲1，U爲NH。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q，，Q， 爲（Sy)sR3，Sy爲Cb3次烷基，s爲1，U爲NH。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q ” 爲 NH(Sy)sR3。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q，’，Q ’’ 爲 NH(Sy)sR3，s 爲 0。 1308151 (16) 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q ·’ 爲NH(Sy)sR3 ’ Sy爲Cw伸烷基，s爲1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q ” 爲NH(Sy)sR3，Sy爲Cu次烷基，s爲1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q "，Q » 爲 NHC(0)(Sy)sR3。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q ” 爲 NHC(0)(Sy)sR3，S 爲 〇。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q "，Q ” 爲 NHC(0)(Sy)sR3，Sy 爲 Cm 伸烷基，s 爲 1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q" 爲 NHC(0)(Sy)sR3，Sy 爲 C】-3 次烷基，s 爲 1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第~個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q，， 爲 NHC(0)0(Sy)sR3 〇 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q ” 爲 NHC(0)0(Sy)sR3，s 爲 0。 1308151 (17) 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ” ’ Q ” 爲 NHC(0)0(Sy)sR3，Sy 爲 Ch 伸烷基，s 爲 1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q "，Q ” 爲 NHC(0)0(Sy)sR3，Sy 爲 C,.3 次烷基，s 爲 1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q"，Q” 爲 NHC(0)NH(Sy)sR3。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q "，Q" 爲 NHC(0)NH(Sy)sR3，s 爲 0。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q ” 爲 NHC(0)NH(Sy)sR3，已丫爲 Cm 伸烷基，s 爲 1。. 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，Q ” 爲 NHC(0)NH(Sy)sR3，Sy 爲 Ci-3 次烷基，s 爲 1。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中V爲OR4。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中V爲OR4，R4 爲C 1 - 6 I完基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 -22 - 1308151 (18) 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中 V爲-N(R】）（R2); 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中 V爲-NWKR2)或 OR4 ; R4爲Η，C,_6烷基，Ci-4鹵烷基，（Cm伸烷基hdR4'
R4'爲C3_7環烷基，苯基，金剛烷基，奎寧環基，氮 雜二環[2.2 . 1 ]庚基，吖丁啶基，四氫呋喃基，呋喃基，二 噁茂烷基，噻嗯基，四氫噻嗯基，吡咯基，吡咯啉基，吡 咯烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡哇啉 基，吡唑烷基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基， 噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基 ，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基， 硫代嗎啉基或二噁茂烷基；以及
R4’被選自下列基團之中的1或2個相同的或不同的 取代基任意取代：鹵素，氰基，C , -4烷基，C! -4鹵烷基， C〗_4烷氧基，羰基，胺基，C3_7環烷基，C〗_3烷胺基， C 1 . 3 —•焼基胺基，（C 1-3院基）0·2腺基'本基和爷基， R4'任意含有1或2個羰基，其中羰基中的碳原子爲 R4'的環結構中的節原子； R1和R2各獨立地爲L1，其中L1係選自下列基團之 中：Η，C丨_ 6烷基，-C丨-6伸烷基-胺基（C ! - 3烷基）2，C 3 - 7 環烷基，苯基，金剛烷基，吖丁啶基，四氫呋喃基，呋喃 -23- l3〇8l5i (19) 基，二噁茂烷基，噻嗯棊，四氫噻嗯基，吡咯基，吡咯啉 基’吡咯烷基，咪吨基，咪唑啉基’咪唑烷基，吡唑基， 吼’啉基，吡哩院基，噁唑基，異噁唑基’噻唑基’異噻 嗤基’噁二哩基，噻二唑基，三唑基，吡喃基，吡啶基， ★唆基’吡嗪基，噠嗪基，三嗪基’哌啶基，哌嗪基，嗎 n林慕 ’硫代嗎啉基和二噁茂烷基； R和R2各被選自下列基團之中的1或2個相同的或
同的取代基任意獨立地取代：鹵素，氰基’ C4烷基， C 4國烷基，c,-4烷氧基，羥基，胺基，c3-7環烷基， U3院胺基，Cu二烷基胺基，（Cu烷基）0-2脲基，苯基 和苄基；
Rl和R2任意獨立地含有1或2個羰基，其中羯基中 的碳原子爲含有R1和R2的雜環中的節原子； 其中L1從所連接的氮被L2任意地中斷，其中L2爲 Ci-3伸烷基；或
Rl和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲吖丁啶基，Dtt咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉 基’咪哩烷基’吡唑琳基，吡唑烷基，氮雜罩基，二氮雜 罩基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基； 其中X被Y任意地取代，其中γ爲二噁茂烷基， C]-4烷基，Cm烷胺基，Ci_4二烷基胺基，c] 4烷氧基， C3 - 7環烷基，苯基，吖丁啶基吡咯基，吡咯啉基，吡咯 烷基，吡咯酮基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，咪唑酮 基，吡唑基，吡唑啉基，吡[]坐烷基，氮雜箪基，二氮雜革 -24- 1308151 (20) 基，吡啶基，嘧啶基，二氫苯並咪唑酮基，哌嗪基，哌啶 基，嗎啉基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基或硫代嗎啉基； 其中X和Y被Z任意地中斷，其中Z爲-1^<：(0)0-，-NHC(0)NH- ’ NC(0)NH2，-NH-，-Ci-3 伸烷基-，-C 卜 3 伸烷基-NHqC^O-Cu伸烷基；以及被選自下列基團之中 的1或2個相同的或不同的取代基任意獨立地取代.· C! -4 烷基’胺基’ c ! _ 3院胺基，-c ! _ 6伸烷基-胺基（C ! . 3烷基）2 ，（Cm烷基）〇-2脲基，苯基和苄基； X和Y任意獨立地含有1或2個羰基，其中羰基中的 碳原子爲含有X和γ的雜環中的節原子； 條件是：若X被γ取代，若X和Y沒被z中斷，則 X和Y任意分享一個碳原子並且一起形成一個螺環部份。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R4爲Η，C , 烷基，C〗-4鹵烷基或（C丨_4伸烷基h^R4' ; R4’爲C3.7環烷 基，苯基’金剛烷基，奎寧環基，氮雜二環[2.2.1]庚基， 吖丁啶基，四氫呋喃基，呋喃基，二噁茂烷基，噻嗯基， 四氫噻嗯基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，咪 唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，噁唑 基，異噁唑基’噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基 ，三唑基’吡喃基’吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基， 三嗪基’哌啶基’哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基或二噁茂 烷基；以及R4’被選自下列基團之中的1或2個相同的或 不同的取代基任葸取代：鹵素，氰基，C|-4烷基，Ci.4 _ -25- 1308151 (21) 烷基，C , _ 4烷氧基，羥基，胺基，C 3 - 7環烷基，c , . 3烷胺 基，c,_3二烷基胺基，（Cm烷基）〇_2脲基，苯基和苄基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R4爲Η，C , -6 烷基，Cm鹵烷基或（Cm伸烷基hdR4’ ； R4’爲c3.7環烷 基，苯基，金剛烷基，奎寧環基，氮雜二環[2.2.1]庚基， 吖丁啶基，四氫呋喃基，呋喃基，二噁茂烷基’噻嗯基’ 四氫噻嗯基，吡咯基，毗咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，咪 唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑琳基，吡唑烷基，噁唑 基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基 ，三唑基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，· 三嗪基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基或二噁茂 烷基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R4爲Η，Ch 烷基或（Cm伸烷基hdR4' ; R4'爲c3.7環烷基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中 V爲-mWMR2)以及 R1和R2各獨立地爲L1，其中L1係選自下列基團之 中：Η，C丨-6烷基，-C丨-6伸烷基-胺基（Cu烷基）2，C3-7 環烷基，苯基，吖丁啶基，金剛烷基’四氫呋喃基，呋喃 基，二噁茂烷基，噻嗯基，四氫噻嗯基，吡咯基，吡咯琳 基，吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基， -26 - (22) l3〇8l5l 吼 Π^έ 1¾ 唑 ’基，吡唑烷基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻 ，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡喃基，吡啶基， 铪卩定_ ’吼嚷基’噠嗪基’三嗪基’哌啶基，哌嗪基，嗎 ^ ^ , 硫代嗎啉基和二噁茂烷基；或 R和R2與所連接的氮一起形成X， -、中X爲D丫丁 D疋基’吡咯啉基’ D比略院基，咪U坐啉 基， « 、11坐院基’吼哩啉基’吡唑烷基，氮雜箪基，二氮雜 -¾ ，
呢嘹基’哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基； c 其中X被Y取代，其中Y爲二噁茂基，Cm烷基， 4 k氧基，C3_7環烷基，苯基，吖丁啶基，吡咯基，吡 11 各β林基 ^ ’吼咯k基，咄咯酮基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑 ’味哩酮基’吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，氮雜簞 棊，--铜^ 一 〜數雜箪基’吡啶基，嘧啶基，二氫苯並咪唑酮基， 呃π_ » 、避’哌啶基’嗎啉基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基或 硫代嗎啉基；以及
其中X和Υ任意分享一個碳原子並且—起形成一個 螺環部份。 $發明之第〜個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中V爲-N〇^)(R2)以及 其中R1和R2各獨立地爲，其中L1係選自下列基 團之中：Η ’ Cu烷基，或 R 1和R2與所連接的氮一起形成x， 其中X爲哌啶基或嗎啉基； -27- 1308151 (23) 其中X被Y取代，其中Y爲二噁茂烷基，C, -4烷基 或哌啶基； 以及其中X和Y任意分享一個碳原子並且一起形成 一個螺環部份。 本發明之第一個觀點的另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中 V爲-KKR^R2)，其中R1和R2各獨立地爲L1，其中L1係選自 Η，C ! _ 6烷基之中。 本發明之第一個觀點的另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物’其中 V爲_ ncrWr2)，其中 R1和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲哌啶基或嗎啉基； 其中X被γ取代，其中y爲二噁茂烷基，c!_4烷基 或哌啶基； 以及其中X和Y任意分享一個碳原子並且一起形成 一個螺環部份。 本發明之第一個觀點的另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物’其中V爲-NCR1 )(R2)，其中R1和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲哌啶基； 其中X被Y取代’其中γ爲哌啶基。 本發明之第一個觀點的另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物’其中V爲- -28- 1308151 (24) NCR^MR2)’其中Ri和2與所連接的氮一起形成χ， 其中X爲嗎啉基； 其中X被Υ取代，其中丫爲c]_4烷基。 本發明之第一個觀點的另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中V爲_ I^R^KR2) ’其中Ri和R2與所連接的氮一起形成χ ’ 其中X爲呢Π定基； 其中X被Υ取代，其中丫爲C14烷基。 本發明之第一個觀點的另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中V爲-Νπ1)^2) ’其中Ri和R2與所連接的氮一起形成χ， 其中X爲_ D定基； 其中X被Y取代’其中γ爲二噁茂烷基； 其中X和Y分享一個碳原子，並且一起形成—個螺 環部份。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中X和γ沒被 Z中斷。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中X和γ沒被 Z中斷；X和Y分享一個碳原子，並且一起形.成—個螺環 部份。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3a。 -29- 1308151 (25) 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3b。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3a爲一個雜 環，彼具有二個稠環，在各稠環中有5至7個節原子，該 雜環含有選自0，N和S之中的1至5個相同的或不同的 雜原子。
本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3 a爲一個雜 環’彼具有二個稠環’在各稠環中有5至7個節原子，該 雜環含有選自和S之中的1至5個相同的或不同的 雜原子’該雜環任意含有1或2個羰基，其中羰基中的碳 原子是稠環中的節原子。
氰 c〗 胺，-0 R 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3a爲一個雜 環，彼具有二個稠環，在各稠環中有5至7個節原子，該 雜環含有選自〇，N和s之中的丨至5個相同的或不同的 雜原子，該雜環任意含肖個羯基，其中锻基中的碳 原子爲稠環中的節原子；其中ya被選自下列基團之中的 1至3個相同的或不同的取代基任意取代：节基’苯基 ，-0-苯基，-0-Cl_3烷基苯基’ Τη伸烷基_〇c(〇卜苯基 ‘-基’ 0安基’硝基’鹵素’ Ci 3 一·二-三-鹵代烷基， 一-二-三-鹵代烷基氧基，Gw垸氧基，（Cu3烷基）^ ，-C(0)R3’ ’ -c(0)0_r3.，_〇_c(〇)r3’，_n(r3、 -30- 1308151 (26) > -C(0)N(R3')2 , -N(R3')C(0)(R3，)2 , -N(R3')C(0)N(R3，)2 * -N(R3')C(0)0R3'，-〇-C(0)N(R3')2 , -N(R3')S〇2 R3' 5 -S02N(R3)2 和- S02R3_; R3’爲 H 或- c,.6 院基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Rh爲一個4 至6節的雜環’彼含有選自0 ’ N和S之中的1至3個相 同的或不同的雜原子。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3 a爲一個4 至ό節的雜環’彼含有選自〇 ’ N和s之中的1至3.個相 同的或不同的雜原子，彼任意含有丨_2個羰基，羰基中的 碳原子爲該4至6節的雜環的節原子。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3a爲一個4 至6節的雜環’彼含有選自〇，N和S之中的1至3個相 同的或不同的雜原子，彼任意含有1—2個羰基，羰基中的 碳原子爲該4至6節的雜環的節原子；其中R3a被選自下 列基團之中的1至3個相同的或不同的取代基任意取代： 苄基’苯基’ 苯基，-〇_Cl_3烷基苯基，-Cl_3伸烷基_ OC(O)-苯基’氰基，胺基，硝基，鹵素， C I - 3 一 - — ~三-鹵 代大兀基’ C]—3 —-二-三__代院基氧基，Ci-6院氧基，（ C】-3 烷基）1.2 胺，-OR3’，-C(0)R3’，-C(0)0-R3’，-0. C(0)R3’，-N(R3,)2，.C(0)n(R3’）2，-N(R3’）C(0)(R3’）2，-N(R3')C(0)N(R3')2 , -N(R3')C(0)0R3' ' -0-C(0)N(R3')2 ,. 1308151 (27) N(R3’）S02R3,，-S02N(R3')2 和- S02R3’ ； R3,爲 Η 或- Cm 烷 -trf- 基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 桌一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R 3 3爲C 3 _ 7运 烷基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3a爲C3_7環 烷基；其中R3 a被選自下列基團之中的丨至3個相同的或 不同的取代基任意取代：苄基，苯基，-0-苯基，-0-CU3 烷基苯基，-Cm伸烷基-oc(o)-苯基，氰基，胺基，硝基 ，鹵素，C〗.3---二-三-鹵代烷基，Cu —-二-三-鹵代烷基 氧基’ C丨.6院氧基’（C丨-3院基）1-2胺，-0 R.3 ，- C (0) R3 ’ ，-C(0)〇-R3’，-〇-C(〇)R3.，-N(R3_)2，-C(0)N(R3.)2，_ n(r3’)c(o)(r3.)2，-n(r3.)c(o)n(r3_)2，-n(r3.)c(o)〇r3, ’ -〇-c(o)n(r3’）2，-n(r3.)so2r3’，-so2n(r3’）2 * _s〇2R3. ;R3_爲H或- Cm烷基。 本發明之弟一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3 a爲昨哩基 ，芴基’苯基，-0-苯基，-O-Cm伸烷基_苯基或萘基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3 a爲昨α坐其 ，芴基’苯基，-0-C,-4伸烷基-苯基，或萘基；其中RSa 被選自下列基團之中的丨至3個相同的或不同的取代基任 意取代：苄基，苯基，-0-苯基，-o-c^烷基苯基，_c -32- 1308151 (28) 伸烷基-〇 C (0)-苯基，氰基，胺基，硝基，鹵素，c,.3 —-一-二-鹵代院基，Ci-3 — _二-鹵代院基氧基，Ci-6院氧 基，（Cb3 烷基）,.2 胺，-0113’’-(：(0)113'，-(：(0)0-只3’，-0-C(0)R3’，-N(R3’）2，-C(0)N(R3’)2，-N(R3_)C(0)(R3')2，- n(r3’）c(o)n(r3_)2，-n(r3’）c(o)or3_，-o — c(o)n(r3')2，-N(R3_)S02R3_ ’ -S02N(R3')2 和-S02R3’ ； 113_爲 H 或-c,.6 烷 基。
本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3a爲Cl.8大完 基，C2.7 烯基，-C(0)R3’，-C(0)0-R3'或 c2_7 炔基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發B月2 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3a爲Cl.s院 基=C2-7 烯基，-C(0)R3_ ’ -C(0)0-R3’或 C2-7 炔基；其中 R3 a被選自下列基團之中的1至3個相同的或不同的取代 基任意取代：苄基，苯基，-〇-苯基，-0-C】—3烷基苯基， Cu伸烷基- oc(o)-苯基，氰基，胺基，硝基，鹵素，r L】-3
—-二-三-鹵代烷基，Cw—-二-三-鹵代烷基氧基， 氧基 ’（Cm 烷基）卜2 胺，-OR3’，-C(0)R3’，-C(0)0-R3·， 0-C(0)R3,，-N(R3’）2，-c(o)n(r3’）2，-n(r3_)c(o)(r3.)2， N(R3_)C(0)N(R3’）2，-N(R3’）C(0)0R3’，-〇-C(〇).N(R3，）2， N(R3_)S02R3’ ’ -S02N(R3_)2 和-S02R3’ ； R3’爲 H 或-c,仏 基；條件是：若 R3a 爲-C(0)R3’，CHC(0)0-：R3，， CH(CH3)C(0)0-R3’ 或-C(0)0-R3'，則該-C(0)R3.， chc(o)o-r3_ ’ ch(ch3)c(o)o-r3’或-C(0)0-R3j 被取代 -33- (29) 1308151
本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲, R3a爲苯基’羥基苯基，吖丁啶基，萘基，Cl-6烷基，C2 6烯基，Cz.6炔基，二氫喹啉酮基，氫化喹啉酮基，喹琳 基，二氫異喹啉酮基，氫化異喹啉酮基，異喹啉基，二氫 喹唑啉酮基，氫化喹唑啉酮基，喹唑啉基，二氫喹噁啉酮 基，氫化喹噁啉酮基，喹噁啉基，苯並咪唑基，吲唑基， 二氫苯並咪唑酮基，氫化苯並咪唑酮基，苯並咪唑啉基， 二氫苯並噻唑酮基，氫化苯並噻唑酮基，苯並噻唑基，二 氣本並11惡D坐基’苯並二哗基，二氮苯並嚷吩酬基，氮化苯 並噻吩酮基，苯並噻嗯基，二氫苯並呋喃酮基，氫化苯並 呋喃酮基，苯並呋喃基，苯並二噁茂烷基，二氫吲哚酮基 ，氫化吲哚酮基，吲哚基，吲哚嗪基，異吲哚基，吲哚滿 基，吲唑基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，呋喃基，噻 嗯基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉基 ，咪唑烷基，吡啶基，嘌呤基，咔唑基，嘧啶基，哌啶基 ，三唑並嘧啶基，四氫吡唑並吡啶基，哌嗪基或嗎啉基； 以在第一個觀點之第一個具體例中所提供的方式被任意取 代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3a，R3a爲 苯基，蔡基，吲唑基’苯並咪唑啉基，二氫苯並噁唑基， 苯並三唑基，苯並噻嗯基，苯並二噁茂烷基，二氫吲哚酮 -34 - (30) 1308151 基’吲哚基，呋喃基，噻嗯基，吡啶基，嘌呤基，咔唑基 ’哌啶基’三唑並嘧啶基，四氫吡唑並吡啶基；以在第一 個觀點之第一個具體例中所提供的方式被任意取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3a， R3a爲二氫苯並噻唑酮基，氫化苯並噻唑酮基，苯並噻唑 基’二氫苯並噻吩酮基，氫化苯並噻吩酮基，苯並噻嗯基 ’二氫苯並咲喃酮基，氫化苯並咲喃酮基，苯並0夫喃基， 二氫吲哚酮基，氫化吲哚酮基，吲哚基，吲哚嗪基，異吲 哚基’吲哚滿基或吲唑基；以在第一個觀點之第一個具體 例中所提供的方式被任意取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲， R3 a爲二氫苯並噁唑基，苯並三唑基，吲哚基，鹵代硝基 苯基’鹵代嘧啶基’鹵代嘌呤基’ c , - 3烷基-硝基胺基嘧 啶基’三唑並嘧啶基，吡啶基，吲唑基，苯基或苯並二噁 戊院基，以在第一個觀點之第一個具體例中所提供之方式 被任意取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲RSa, R3 a爲萘基’苯基-Ο -苯基’或噻嗯基；以在第一個觀點之 第一個具體例中所提供之方式被任意取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3b。 -35· 1308151 (31) 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3b ’ R3b爲 1H-口弓丨哚-5-基
1 Η -吲唑-5 -基
1 Η -苯並三唑-5 -基
-36- 1308151 (32) 3 Η -苯並噁唑-2 -酮-6 -基 ΗΝ—^ 1，3 -二氫-苯並咪唑-2-酮-5-基 0
1，4 -二氫-苯並[d][l，3]卩惡嗪-2-酮-6-基
-37- 1308151 (33) 3，4 -二氫-1 Η - 口奎唑啉-2 -酮-6 -基
3 -甲基-3，4-二氫-1Η-喹唑啉-2-酮-6-基
4Η -苯並[1，4]噁嗪-3-酮-7-基
其中Ty爲Η，C, .4烷基，F，C1，B r或腈。. 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3b， R3b爲吖丁啶基，Cu烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，二氫 喹啉酮基，氫化喹啉酮基，二氫異喹啉酮基，氫化異喹啉 酮基，二氫喹啉酮基，氫化喹唑啉酮基，喹唑啉基，二氫 喹噁啉酮基，氫化喹噁啉酮基，喹噁啉基，苯並咪唑基， 1 Η -吲唑-5 -基，二氫苯並咪唑酮基，氫化苯並咪唑酮基， 苯並咪唑啉基，二氫苯並噻唑酮基，氫化苯並噻唑酮基， -38- 1308151 (34)
苯並噻唑基’二氫苯並噻吩酮基，氫化苯並噻吩酮基，二 氣苯並呋喃酮基’氫化苯並呋喃酮基，苯並二噁茂烷基， 二氫苯並噁唑基’苯並三唑基，二氫吲哚酮基，氫化吲哚 _基，吲哚嗪基’異吲哚基，吲哚啉基，吡唑基，吡唑琳 基，吡唑烷基，呋喃基，吡咯基，吡咯琳基，吡咯烷基， 咏唑啉基，咪唑烷基，嘌呤基，咔唑基，嘧啶基，哌啶基 ，_嗪基或嗎啉基；依照在第一個觀點之第一個具體例中 所提供的方式被任意取代。
本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3b， R3b爲二氫苯並咪唑酮基，氫化苯並咪唑酮基，苯並咪唑 啉基，二氫苯並噻唑酮基，氫化苯並噻唑酮基，苯並噻唑 基，二氫苯並噻吩酮基，氫化苯並噻吩酮基，二氫苯並呋 喃酮基，氫化苯並呋喃酮基，1H -吲唑-5-基，苯並二噁茂 烷基’二氫苯並噁唑基，苯並三唑基，二氫吲哚酮基，氫 化吲哚酮基，吲哚嗪基’異吲哚基，吲哚滿基，吡唑基， 吡唑啉基，吡唑烷基’呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯 烷基’咪唑啉基’咪唑烷基，嘌呤基，咔唑基，嘧啶基， 哌啶基’哌嗪基或嗎啉基；依照在第一個觀點之第一個具 體例中所提供的方式被任意取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3b， R3b爲吖丁啶基’ Cu烷基’ C2.6烯基，C2_6炔基，二氫 D奎啉酮基’氫化咱啉酮基，二氫異喹啉酮基，氫化異喹啉 -39- (35) 1308151 酮基，二氫喹琳酮基，氫化喹唑啉酮基， 喹噁啉酮基，氫化喹噁啉酮基，喹噁啉基 1 Η - D弓丨唑-5 -基，二氫苯並咪唑酮基，氫化 苯並咪唑啉基，二氫苯並噻唑酮基，氫化 苯並噻唑基，二氫苯並噻吩酮基，氫化苯 氫苯並呋喃酮基，氫化苯並呋喃酮基，苯 二氫苯並噁唑基，苯並三唑基，嘌呤基， ，哌'啶基，哌嗪基或嗎啉基；依照在第一 具體例中所提供的方式被任意取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其 R3b爲吖丁啶基，C,-6烷基，C2.6烯基，C 啉酮基，氫化喹啉酮基，二氫異喹啉酮基 基，二氫喹唑啉酮基，氫化喹唑啉酮基， 喹噁啉酮基，氫化喹噁啉酮基，喹噁啉基 ，1 Η - D〗丨哩-5 -基，苯並_頓茂院基，二氮 並三唑基，二氫吲哚酮基，氫化吲哚酮基 吲哚基，吲哚啉基’吡唑基，吡唑啉基， 基，吡咯基，吡咯琳基，吡咯烷基，咪唑 ，嘌呤基，咔唑基，嘧啶基，呃啶基，哌 依照在第一個觀點之第一個具體例中所提 取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其 喹唑啉基，二氫 ，苯並咪唑基， 苯並咪D坐酮基， 苯並噻唑酮基， 並噻吩酮基，二 並二噁茂烷基， 咔唑基，嘧啶基 個觀點之第一個 提供如本發明之 :中 R3 爲 R3b， 2.6炔基，二氫喹 ，氫化異喹啉酮 喹唑啉基，二氫 ，苯並咪唑基， 苯並噁唑基，苯 ，吲哚嗪基，異 吡唑烷基，呋喃 啉基，咪唑烷基 嗪基或嗎啉基； 供的方式被任意 提供如本發明之 中R3爲R3b ， -40- 1308151 (36) R3b爲苯並二噁茂烷基，二氫苯並噁唑基，苯並三唑基， 嘌呤基’咔唑基；依照在第一個觀點之第一個具體例中所 提供的方式被任意取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中R3爲R3b， R3 b爲二氫苯並噁唑基，苯並三唑基，吲哚基，鹵代硝基 苯基’鹵代嘧啶基’鹵代嘌呤基，C 烷基-硝基胺基嘧 啶基’三唑並嘧啶基，吡啶基，1 Η -吲唑-5 -基，苯基或苯 並二噁茂烷基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q1，其 中前述的化合物有一種絕對的R構型。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲QV，其 中前述的化合物有一種絕對的S構型。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q ”，其 中前述的化合物有一種絕對的R構製。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Q爲Q π，其 中前述的化合物有一種絕對的S構製。 本發明之第一個觀點之另—個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中m及η各是1 -41 - 1308151 (37) 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中D是0。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中A是C。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中A是CH。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中A是N。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中E是N。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中E是CH。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中E是C。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中該化合物如本 說明書中所描述地展現少於1〇ηΜ的CGRP結合IC5〇。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中該化合物如本 說明書中所描述地展現少於ΙΟΟηΜ的CGRP結合IC50。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中該化合物如本 說明書中所描述地展現少於ΙΟΟΟηΜ的CGRP結合ic50。 本發明之第一個觀點之第一個具體例提供如本發明之 -42- 1308151 (38) 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是1 ; G，J 及E —起形成Ax或Ay。 本發明之第一個觀點之第一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是1 ; G，J 及E —起形成Ax。 本發明之第一個觀點之第一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中P是1 ; G，J 及E —起形成Ay。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Ax是一個稠 合的雜環，彼有二個稠環；每個稠環有5至7個節原子， 該雜環含有選自0，N及S之中的1至4個相同的或不同 的雜原子；雜環中任意含有1或2個羰基，其中羰基中的 碳原子是該稠合的雜環中的節原子。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Ax是一個稠 合的雜環，彼有二個稠環；每個稠環有5至7個節原子， 該雜環含有選自0，N及S之中的1至4個相同的或不同 的雜原子。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中AX是一個稠 合的雜環，彼有二個稠環；每個稠環有5至7個節原子， 該雜環含有選自〇，N及S之中的1至4個相同的或不同 的雜原子；其中Ax被苯基取代。 -43- (39) 1308151 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Αχ是一個稠 合的雜環（在本說明書中所描述的）。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Ay是一個4 至6節的雜環，該雜環含有選自〇，]^及s之中的1至3 個雜原子；雜環中任意含有1或2個羰基，其中羰基中的 碳原子是該4至6節的雜環中的節原子。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Ay是一個4 至6節的雜環，該雜環含有選自〇，n及S之中的1至3 個雜原子。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中Ay是一個4 至6節的雜環，該雜環含有選自〇，N及S之中的1.至3 個相同的或不同的雜原子；雜環中任意含有1或2個羰基 ’其中羰基中的碳原子是該4至6節的雜環中的節原子； 其中Ay被苯基取代。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物’其中Ay是一個4 至6節的雜環（如本說明書中所描述的）。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物’其中p是〇，使得 G及J各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 -44- 1308151 (40) ~起形成一個螺環系統’其中G，J及A —起是GJA'或 gja"。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是〇，使得 σ及：ί各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 —起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起是GJA，。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是〇，使得 G及J各自與A連接’則G，j及a與該含有A的環系統 —起形成一個螺環系統，其中G，j及A —起是GJA，，。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是〇，使得 G及J各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 —起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起是GJA，， GJA，是 Ax。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是〇，使得 G及：T各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 一起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起是GJA’， GJA，是 Ay。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是0，使得 G及J[各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 一起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起是GJA"， -45- 1308151 (41) GJA"是 Ax。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物’其中p是〇，使得 G及‘丨各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 —起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起是GJA，，， GJA"是 Ay。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中P是0，使得 G及：ί各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 一起形成一個螺環系統，其中G ’ J及A —起形成一個選 自下列基團之中雜環：咪唑啉酮基，咪α坐院酮基’二氫喹 啉酮基，二氫異喹啉酮基，二氫喳唑啉酮基’二氫喹噁啉 酮基，二氫苯並噁嗪基，氫化苯並噁嗪基’二氫苯並噁嗪 酮基，二氫苯並咪唑酮基，二氫苯並咪唑基’二氫苯並噻 唑酮基，二氫苯並噻唑基，二氫苯並噻吩酮基’二氫苯並 呋喃酮基，二氫吲哚酮基，吲哚滿基，吡唑啉基 吡唑烷 基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基’咪唑烷基’哌啶基 ，呃嗪基及嗎啉基；其中該雜環被下列基團任意取代： Ci-4院基，Ci-4院氧基，C】-4鹵代丨兀基’氰基’匚3-7環欠兀 基，苯基，鹵代苯基，呋喃基，吡咯基’吡咯啉基’吡咯 烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基’吼哩啉基 ’吡唑烷基，吡啶基’嘧啶基’哌啶基’哌嗪基或嗎啉基 Ο 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 -46 - 1308151 (42) 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中P是0，使得 G及各自與A連接’則G’ J及A與該含有A的環系統 一起形成一個螺環系統’其中G，J及A —起形成一個選 自下列基團之中雜環：咪唑啉酮基，咪唑烷酮基，二氫口奎 啉酮基，二氫異哮啉酮基’二氬喧哩琳酮基，二氫喹噁啉 酮基，二氫苯並噁嗪基，氫化苯並噁嗪基，二氫苯並噁嗪 酮基，二氫苯並咪唑酮基，二氫苯並咪唑基，二氫苯並噻 D坐酮基，二氫苯並噻唑基，二氫苯並噻吩酮基，二氫苯並 D夫喃酮基，二氫吲哚酮基，吲哚滿基，吡唑啉基，吡唑院 基，吡咯啉基，毗咯烷基’咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基 ，喊曉基及嗎啉基；其中該雜環被下列基團任意取代： C 1 4院基，c1 ·4院氧基’ c 1 -4鹵代垸基’氰基’ C .3 -7環院 基，苯基’鹵代苯基’咲喃基’咪D坐啉基’咪唑烷基’吡 口坐基，批唑琳基，吡哩院基’吡陡基’喃' D定基’呢陡基， 哌嗉基或嗎啉基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 w 一個觀點之第一個具體例之化合物’其中p是0 ’使得 弟 丨 % J各自與A連接’則G ’ J及A與該含有A的環系統 0 一起形成一個螺環系統’其中G’ J及A —起形成—個選 下列基團之中雜環：咪唑啉酮基’咪唑烷酮基，二氫喹 _其，二氫異曈啉酮基’二氫喹唑啉酮基’二氫苯並咲 D林@1 口J您 π贫，二氫吲哚酮基，吲哚滿基’吡唑啉基’吡唑烷甚 喃酮綦 土 >兀空 ，D比咯啉基’吡咯院基’咪哩啉基，咪哩院基’哌啶基’ ^ D秦基及嗎啉基；其中該雜環被下列基團任意取代：C】-4 -47- 1308151 (43) 烷基’ C,_4烷氧基，Cl_4齒代烷基，氰基，C3-7環烷基， 苯基’鹵代苯基，哌嗪基或嗎啉基。
本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是0，使得 G及J各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 一起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起形成〜個選 自下列基團之中雜環：咪唑啉酮基，咪唑烷酮基，二氫Q奎 啉酮基，二氫異喹啉酮基，二氫喹唑啉酮基，二氫喹噁啉 酮基，二氫苯並噁嗪基，氫化苯並噁嗪基，二氫苯並噁嗪 酮基，二氫苯並咪唑酮基，二氫苯並咪唑基，二氫苯並噻 唑酮基，二氫苯並噻唑基，二氫苯並噻吩酮基，二氫苯並 呋喃酮基，二氫吲哚酮基，吲哚滿基，吡唑啉基，吡唑烷 基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基 ，哌嗪基及嗎啉基。
本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中P是〇，使得 〇及J各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 一起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起形成一個選 自下列基團之中雜環：咪唑啉酮基’咪唑烷酮基，二氫喹 啉酮基，二氫異喹啉酮基，二氫喹唑啉酮基，二氫喹噁啉 銅基，二氫苯並嚼嗪基，氫化苯並喔嗪基’二氫苯並B惡嗪 酮基。 本發明之第一個觀點之另一個具體例提供如本發明之 第一個觀點之第一個具體例之化合物，其中p是〇 ’使得 -48- 1308151 (44) G及J各自與A連接，則G，J及A與該含有A的環系統 一起形成一個螺環系統，其中G，J及A —起形成一個選 自下列基團之中雜環··咪唑啉酮基，咪唑烷酮基，二氫口奎 啉酮基’二氫異喹啉酮基，二氫喹唑啉酮基，二氫喹噁啉 酮基’二氫苯並噁嗪基，氫化苯並噁嗪基。 本發明之第二個觀點之不同具體例提供藥學組成物， 彼含有如式（I )之化合物。
本發明之第三個觀點之不同的具體例提供處理下列病 症的方法：炎症（尤其神經性炎症），頭痛（尤其偏頭痛 )’疼痛’熱傷害，休克，糖尿病，Reynaud氏徵候群，. 周圍動脈不足，蛛網膜/顱出血，腫瘤生長，絕經所伴隨 的潮紅及其他的症狀，藉由投服含有如式（I )之化合物 之藥學組成物利用CGRP受體的拮抗作用可以處理之。
本發明之第四個觀點之不同的具體例是使用有下列效 用的本發明之化合物：（a )腸粘膜的免疫調節作用（b ) 抗心過敏性傷害的保護效果（c )刺激或預防白介素-1 b ( IL-lb)-刺激骨吸收（d)調節在脊髓神經元中的NK1受 體的表現（e )氣道炎症及慢性阻塞性肺病（包括氣喘） 。見（a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is』Expressed, on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer， Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burk hard; Voigt, Karlheinz, McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4) ,197203; (b) Protective effects of -49- 1308151 (45)
Ca】citonin gene-related peptide -mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang， Wei-Qing; Du5 Yan-Hua; Hu，Chang-Ping; Y e, Feng; Tan，Gui-ShanDeng， H a n - W u ; Li， Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences， Department of Pharmacology， Central South University, Xiang-Ya Road 88，Changsha，Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003)，367(3)， 3 0 6-3 1 1 ; (c) The experimental study on the effect
Calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by y interleukin-1. Li an, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo，Η u a i c a n . Department of Orthopedics，Xiehe Hospital，Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001)，21(4)，3 04 -307， (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin 1 receptors by rat spinal neurons. Seybo】d VS， McCarson KB， Mermelstein PG， Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5):1816-182 4. epartment of Neuroscience, University of Minnesota， Minneapolis, Minnesota' 55455， and Department of Pharmacology, Toxicology， and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66 1 60 (e) Attenuation of anti gen- induced airway hyper responsive ness in CGRP-deficient -50- 1308151 (46) mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase，Takahide; Oh- Has hi， Yoshio; Shindo，Takay uki; K υ r i h a r a ? Y u k i k o ; Yamaguchi， Yasuhir o; Yamamoto, Hiroshi; T o m i t a, Tetsuji; Ohga， Eijiro; Nagai，Ryozo; Kui.ihara，Hiroki; Ouchi，Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo，Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002)，2 8 3 ( 5 ? P t. 1 ) ? L 9 6 3 - L 9 7 0 ; (f) Calcitonin gene -related peptide as inflammatory mediator. Springer, Joe hen; Geppetti, Pierangelo; Fischer， Axel; Groneberg， David A . C h a r i t e Ca m pus -Vii. chow， Department of Pediatric Pneumology and Immunology， Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin， Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003)， 16(3)， 12 1-13 4; and (g)
Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Hely es, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth， Jozsef; Szolcsanyi， Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs， Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2),191-218 ，以上皆被倂入本說明書中以供參考。 本發明之第五個觀點之不同的具體例提供本發明之化 合物的綜合物具有一種以上的選自下列基團之中的藥劑： C Ο X - 2抑制劑類，N S AID S，阿司匹林，醋胺酚，栖普丹 •51 - 1308151 (47) (triptan) ’麥角胺和咖啡因，以上被用來處理偏頭痛。 本發明之第六個觀點提供鑑定抗偏頭痛化合物的活體 內非終結方法。
本發明之第六個觀點之第一個具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，該方法包含給哺乳動物投 服可以誘發血流增加的份量的CGRP受體催動劑，接著投 服可以使前述的CGRP所誘發的血流增加逆轉的份量的試 驗化合物，其中前述的哺乳動物是一種基因轉殖的哺乳動 物（帶有人類化的RAMP1帶有Τι·ρ74))或一種內源表 現RAMP1 (帶有Trp74)的哺乳動物。
本發明之第六個觀點之另一個具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物而活體內非終結方法，該方法包含給哺乳動物投 服試驗化合物，接著投入C GRP受體催動劑，其中前述的 CGRP受體催動劑以可以誘發血流增加的份量被投服，其 中前述的試驗化合物以可以抑制前述的CGRP所誘發的血 流增加的份量被投服，其中前述的哺乳動物是一種基因轉 殖的哺乳動物（帶有人類化的RAMP 1 (帶有Trp 74 ))或 一種內源表現RAMP1 (帶有Trp74 )的哺乳動物。 本發明之第六個觀點之另一個具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，該方法包含給哺乳動物投 服可以誘發周圍動脈直徑增加的份量的C G RP受體催動劑 ’接著投服可以使前述的C GRP所誘發的周圍動脈直徑增 加逆轉的份量的試驗化合物，其中前述的哺乳動物是一種 基因轉殖的哺乳動物（帶有人類化的RAMP 1 (帶有Trp74 -52- 1308151 (48) ))或一·種內源表現R A Μ P 1 (帶有T l. p 7 4 )的哺乳動物。 本發明之第六個觀點之另一個具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，該方法包含給哺乳動物投 服試驗化合物，接著投入C G R P受體催動劑，其中前述的 CGRP受體催動劑以可以誘發周圍動脈直徑增加的份量被 投服’其中前述的試驗化合物以可以抑制前述的C GRP所 誘發的周圍動脈直徑增加的份量被投服，其中前述的哺乳 動物是一種基因轉殖的哺乳動物（帶有人類化的R A Μ P 1 (帶有Trp74))或一種內源表現RAMP1 (帶有Trp74) 的哺乳動物。 本發明之第六個觀點之其他的具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，其中前述的血流爲面部血 流。 本發明之第六個觀點之其他的具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，其中前述的內源表現 RAMP1 (帶有TrP74 )的哺乳動物是一種非人的靈長類動 物。 本發明之第六個觀點之其他的具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，其中前述的內源表現 RAMP1 (帶有Trp74 )的哺乳動物是人。 本發明之第六個觀點之其他的具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，其中前述的內源表現 RAMP1 (帶有Trp74)的哺乳動物是非人的靈長類動物’ 該非人的靈長類動物是狨。 -53- (49) 1308151 本發明之第六個觀點之其他的具體例提供鑑定抗偏頭 痛化合物的活體內非終結方法，其中前述的抗偏頭痛化合 物是CGRP受體拮抗劑。 本發明之其他的具體例可含有在本說明書中所揭露的 具體例和/或觀點之中的二種以上的綜合物。 本發明之又其他的具體例可含有在本說明書中所揭露 的具體例和/或觀點的合適的亞組。 本發明之又其他的具體例及觀點依照在下面所提供的 描述將會明白。 發明之詳述 本發明之描述應以適合化學鍵聯的定律及原則的形式 被詮釋。舉例來說’在任何已知的位置上將氫原子移開以 適應取代基是必需的。 本說明書中所使用的“雜環，，或“雜環的，，包括含有一個 以上的雜原子（例如〇，N或S )的環部分，前述的雜環 包括芳香性及非芳香性（即“脂環，，）的雜環，除非另外指 不 ° 本說明書中所使用的“稠合的二環系統，，，舉例，當描 述5.6-稠合的二環系統（含有1至4個氮原子）時，該二 環系統包括芳香及脂環的系統，例如吲哚嗪，吲哚，異吲 木 3 Η - D引D朵，D弓丨D朵滿，G弓| Π坐或苯並味□坐。 若取代基被泛稱，則該屬中的任何及全部的物種包含 本發明之觀點。舉例，被泛稱爲“吡咯酮基，，的取代基（“ -54- 1308151 (50) 吡咯 接在 基。 的任 不 。 安定 被連 α位 ，値 若從 應反 明。 有二 乃從 從同 酮”係吡咯帶有羰基）包括吡咯-2 -酮基（其中羯基連 氮上）及吡咯-3-酮基’其中羰基及氮有介入的伸長 類似地’本發明包含一種取代基，在前述的取代基上 何及全部的合適的連接點上可以被連接，除非另外指
然而’吾人也了解：本發明所包含的化合物是化學上 的化合物’即本發明之雜脂環取代基不應以下列方式 接·在該雜脂環取代基中的雜原子是對連接點而言是 I 置（其中該連接點也是雜原子）。 依賴另一個具體例或觀點的具體例或觀點將僅描述有 的變異或但書（不同於其所依賴的具體例或觀點）。 屬的具體例僅名爲R2 ’則與R2的無關的變異及但書 映所依賴的具體例的變異及但書。 若變異被定量以0値，則連接該變異的鍵不應再被說 本說明書中所使用的“伸烷基”表示具二價的烷，烷中 個氫原子被移走（當院含有一個以上的碳原子時，氫 二個不同的碳原子被移走），例如-CH2CH2CH2-。 本說明書中所使用的“次烷基”表示烷上有2個氫原子 一個碳原子上被移走，例如
吾人應了解：在式（I )中所呈現的5，6節稠合的 -55- 1308151 (51) 結構的A節環中變化的雙鍵是相對的並且代表該環的非定 域化的π軌域電子。 本說明書中所使用的“芳基，，包括苯基或萘基。 本說明書中所使用的“雜環基”包括雜環基及雜脂環基 〇 本說明書所使用的“鹵素，，包括氟，氯，溴，碘，更進 一步的表示是在個別的部位上的相同的或不同的鹵素中的 一個以上可以被取代。 除非另外指示，無環的烴類（如烷基，烷氧基，烯基 及炔基）可以是分枝的或直鏈的。 吾人應了解：本發明可包括任何的及全部的立體異構 物’幾何異構物’非對映異構物’對掌異構物，端基異構 物及光學異構物，除非另外指示。 本說明書中所使用的“ T r ρ 7 4，，表示在r Α μ Ρ 1中的第 74 個殘基是色胺酸（MaUee et al.】Bi〇i chem 2002, 277, 1 4 2 9 4 - 8 ’被倂入本說明書中以供參考）i 本說明書中所使用的“抗偏頭痛化合物”包括可以使 CGRP受體所仲介的血管擴張逆轉或減弱的任何化合物， 肽或肽片段（經修飾的或未經修飾的），例如CGRp受體 拮抗劑。 本說明書中所使用的“試驗化合物，，包括被試驗以確定 是否可以使CGRP受體所仲介的血管擴張逆轉或減弱的任 何化合物’肚或肽片段（經修飾的或未經修飾的），例如 公認的CGRP受體拮抗劑。 -56- 1308151 (52) 本說明書中所使用的“ C G R P受體催動劑，，包括可以誘 發CGRP受體（aCGRP或pCGRP)所仲介的血管擴張的 任何化合物，肽或肽片段（經修飾的或未經修飾的）：降 鈣素家族的其他成員，例如腎上腺髓質素；N端基的 CGRP 片段，例如 CGRP ( 1-12 ) ，CGRP ( 1-15 )和 CGRP ( 1-22 ) ； CGRP之C端基的醯胺（NΗ2 )版本，例 如 CGRP ( 1-8+NH2 ) ，CGRP ( 1 -1 3+ΝΗ2 )或 CGRP (卜 14 + NH2);非天然存在的 CGRP類似物，例如[A]ai0 (CH2NH)Cys2]hCGRP，彼在A 1 a 1和Cys2之間含有一個擬 肽鍵。見 Maggi CA，Rovero P，Giuliani S，Evangelista S， Regoli DT Meli A. Biological activity 〇f N-terminal fragments of calcitonin gene -related peptide- Eur J Pharmacol. 1 99 0 Apr 10; 1 7 9 ( 1 - 2 ): 2 1 7 - 9 ;
Qing X? Wimalawansa SJ, Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul P e p t. 2003 Jan 31;1 10(2):93- 9; and Dennis T， Fournier A? St Pierre S 5 Q u i r i ο n R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multipli city. J Pharmacol Exp Ther. 1 989 Nov;25 1 (2):71 8-25 以上被倂入本說明書中以供參考。 本發明之化合物可以藥學上可接受的鹽的形式存在。 該鹽類可包括無機酸（如鹽酸，硫酸）及有機酸（如醋酸 ，檸檬酸，甲烷磺酸，甲苯磺酸’酒石酸和馬來酸）的加 -57- 1308151 (53) 成鹽。就本發明之化合物含有酸性基團而言，該酸性基團 可以下列形式存在：鹼金屬鹽類（如鉀鹽及鈉鹽）：鹼土 金屬鹽類（如鎂鹽及鈣鹽）：帶有有機鹼的鹽類（如三乙 基銨鹽及精胺酸鹽）。就舌下調和物而言，可使用糖精鹽 或馬來酸鹽。本發明之化合物可以是被水合或不被水合的 型式。 本發明之化合物可以下列型式被投服：口服藥劑，如 藥錠，膠囊（包括持續釋出式或定時釋出式調和物），藥 九，藥粉，藥粒，酏劑，酊劑，懸浮液，糖漿，乳劑。本 發明之化合物也可以被靜脈注射.，腹膜內注射，皮下注射 ’或肌內注射，所有的藥劑型式爲精於藥學的人所熟悉。 本發明之化合物可以被單一地投服，但通常是與根據被選 擇的投服途徑及標準藥學作所選擇的藥學上的載體被投服 。本發明之化合物也可以被鼻內投服，利用局部使用適當 的鼻內賦形藥，或利用經皮膚的途徑（使用皮膚貼布）。 當本發明之化合物被經皮膚投服時，劑量將持續遍及該劑 量攝生法。 當本發明之化合物被投服的劑量從0.01 mg/kg至30 m g/k g時，本發明之化合物的劑量及劑量攝生法及時間表 必須被謹慎地調節，可利用聲音專業性判斷，以及考慮年 齡’體重及接受者的症狀，投服的途徑及病症的特性及程 度。依據良好的臨床實作，吾人偏好在不造成任何有害的 或不幸的副效果下會產生有效的好效果的濃度水平下投服 本發明之化合物。 -58- 1308151 (54) 合成 本發明之化合物可依據下面所示的泛用反應計畫被合 成。在下面的反應計畫中所示的變數乃依據如上面的化學 式之化合物的描述被定義，除非另外指示。本發明之化合 物可依據反應計畫1或反應計畫2被製備。吾人也可以使 用前述的反應計畫的變異來製備本發明之化合物（前述的 變異已知爲普通技藝）。 反應計畫1、如式I之化合物的合成
Q HO
.PG
在反應計畫1中所描述的合成法以如式Π之化合物（ 彼爲帶有被保護的胺基端基的胺基酸）開始。常見的胺基 保護基（PG )包括BOC，CBZ，和FMOC，彼之加入及去 除皆是技藝中眾所熟悉的。使用標準的肽偶合試劑使如式 Π之化合物的羧酸部份與如式HNR 1 R2之胺偶合得如式瓜 之醯胺。移去胺基保護基得如式IV之化合物。在混合脲或 -59- 1308151 (55) 脲等排物。反應中如式W之化合物與如式V之胺（見下文 )偶合得如式I之化合物。使用碳醯氯，碳酸二丁二醯亞 胺酯，羰基二咪唑或其他的同等物方便地使混合脲生成。 脲等排物（如氰基胍和磺醯胍）的生成在文獻中爲已知技 反應計畫2、如式I之化合物的合成
VI
反應計畫2所描述的合成以如式V之化合物（彼爲帶 有被保護的羧酸酯端基的胺基酸）開始。保護基通常是甲 酯，但其他的保護基（如乙基，叔丁基及苄基酯）也可被 使用。在混合脲或脲等排物反應中如式V之化合物與如式 Vffl之胺（見下文）偶合得如式VI之化合物。如式VI之化合 物被轉變爲如式νπ之游離酸式化合物，彼接著被如式 HNR'R2之胺偶合得如式I之化合物。 反應計畫3、如式I之化合物的合成 -60- 1308151 (56)
之化 酯生 合試 別對 如4. HNR 獻中
反應計畫3所描述的合成以來自反應計畫2的如式VD 合物開始。如式v之化合物與醇（r4-〇h )偶合。該 成反應在文獻中爲已知技藝，並且可以碳化二亞胺偶 劑（如N，N-二環己基碳化二亞胺）進行。此外’特 二級醇及三級醇的酯類而言，將加速醯化的添加物（ 二甲基胺基吡啶）包括在內經常是有@ @ ° 和如式vra之胺類的製備 如式珊及HNR 1 R2之胺類可以自商業購得’彼乃以文 的方法或本說明書中的方法被製造。 如式
ΥΙΠ Π及式V之胺基酸的製備
畫4 如式Π及式V之胺基酸可以自商業購得或以在反應計 中所描述的方式被製造。 -61 - 1308151 (57) 反應計畫4、如式Π及式v之化合物的合成
r3-cho IX
XI OMe °^P-〇Me
在反應計畫4中所描述的合成以如式K之醛開始，κ 被如式X之甘胺酸鱗酸鹽以Wadsworth-Emmons偶.合反應、 的方式反應。以鹼（如重氮二環十一碳烯或四甲基胍或其 他的有機鹼或無機鹼）使如式X之化合物去質子化。所得 的如式XI之化合物之雙鍵被還原成如式ΧΠ之化合物。 還原後可得外消旋混合物或利用立體選擇性觸媒得XII之 對旱異構物。該還原作用起因於：來自氫提供者（如甲酸 或環己二烯）的轉移氫化作用，或使用氣體氫的氫化作用 ’兩者皆有合適的觸媒。如式Π之化合物乃由酯的酸式或 驗式水解被製造。如式V之化合物乃使用眾所熟知的技藝 被去除保護基（P G )予以製造。 其他的如式XII之胺基酸衍生物可以在反應計畫5中 -62- 1308151 (58) 所示的方式被製造。 反應計畫5、如式XII之化合物的合成
r3h XIV r4o ____卜 0
Χίπ XII
如式XIV之化合物是親核性化合物（如胺類或醇類 )，彼可以與如式之化合物行Michael反應。 其他的如式I之化合物可依據反應計畫6或反應計躉 7被製造。吾人也可以使用前述的反應計畫的變異製造如 本發明之化合物，前述的變異爲眾所熟知的技藝。 反應計畫6、如式I之化合物的合成
XVII
XX
反應計畫6中所描述的合成以自商業上購得或被合成 -63- (59) 1308151 的醛類開始。雙碳同系作用及雙鍵還原作用（文獻中眾所 熟知的技藝）得如式XV之化合物。若干如式XV之化合 物也可自商業取得’其他的如式X V之化合物可以其他的 眾所熟知的技藝被製造。如式X V I及X V 11之化合物的製 造在文獻中爲已知技藝，其是Evans氏對掌性不對稱合成 的被作用物及產物。水解得如式XVIII之化合物。在反應 計畫2中的如式W之化合物與如式R 1 R2NH之胺類起反應 得如式XIX之化合物（使用眾所熟知的醯胺偶合方案） 。叔丁酯水解得如式XX之化合物’ XX被如式聊之化合 物偶合得如式I之化合物。 反應計畫7、如式I之化合物的合成
XXIV XXIII
R2 \ ,Ν R1
\^β4-〇η
-64- 1308151 (60) 反應計畫7以可購得的或被合成的醛類開始。在鹼的 存在下醛被丁二酸二甲酯反應得如式XXI之化合物。如 式XXI之化合物的雙鍵被還原得如式XXII之化合物。還 原後可得外消旋混合物或利用立體選擇性觸媒得如X X11 之對掌異構物。該還原作用起因於：來自氫提供者（如甲 酸或環己二烯）的轉移氫化作用，或使用氣體氫的氫化作 用，兩者皆有合適的觸媒。醯胺與如式砸之胺類偶合得如 式XX m之化合物（使用眾所熟知的醯胺合成方案）。甲 酯水解得如式xxiv之化合物’ XXIV被不同的胺類或醇 類偶合分別得如式I之醯胺類及如式1之酯類。 如式I之化合物也可以依照反應計畫8的方式被製造 反應計畫8、如式I之化合物的合成
-65-
XXVIII 1308151 (61)
反應計畫8中所描述的合成以可購得的N-叔丁氧羰 基-L-丁胺二酸苄酯開始。被差異保護的丁胺二酸衍生物 合成的方便性而被使用。使用標準的肽偶合方案使；5羧基 與如式VD1之胺類偶合。使如式X X V之化合物氫解去除α 羧基保護基得如式XXVI之化合物。XXVI被如式hnNr2 之胺類偶合得如式XXνπ之化合物。以強酸（如三氟醋 酸或鹽酸）之有機溶劑的溶液處理去除胺基保護基。所得 的如式XX V 111之化合物被各式各樣的親電子試劑反應得 如式I之化合物。例如彼可被鹵代芳香化合物偶合，其乃 使用在不同的溫度下加熱或以計量份量的過渡金屬（如鈀 或銅）作爲觸媒進行催化作用的方式。彼也可在還原烷基 化條件下被不同的醛類或酮類反應。彼也可被異氰酸鹽， 醯基氯，或胺基甲醯氯反應分別得脲，醯胺或胺基甲酸酯 衍生物。吾人了解：上述的修飾順序可以視保護基的選擇 及去除的先後被改變。
如式I之化合物也可依照反應計畫9被製造。 -66 - 1308151 (62) 反應計畫9 '如式Ϊ之化合物的口成
xxxm
反應計畫9中所描述的合成以如式Χ Χ1Χ之亞胺（由 乙醒酸乙醋及如式R 3 _ Ν Η 2之胺類縮合製得）開始。Χ χ 1 X 被2 -叔丁氧基-2-合氧基乙基鋅氯化物反應得如式χχχ之 化合物。以強酸處理去除叔丁酯保護基得游離的如式 X X XI之酸類，彼被如式珊之胺類偶合得如式χ χ χ 11之化 合物。以金屬氫氧化物鹽或含水的鹼使乙酯水解得游離的 如式XXXIII之α酸。彼被如式HNWr2之胺類偶合得如 式I之化合物。 【實施方式】 脲醯胺中間物及實施例 通常，及13C-NMR光譜係在Bruker 5 00或300 -67- (63) 1308151 Μ Η z儀器上被進行，化學位移係以四甲基甲矽烷（$ = 〇 〇 )作爲參考以p p m ( <5 )被記錄。所有的蒸發作用皆在減 壓下被進行。除非另有指定，否則LC/MS分析係在 S h i m a d z u儀器上使用Y M C C 1 8管柱（3 X 5 0 m ηι )被進行 ，該管柱在3分鐘的運轉中使用Ο %至1 〇 〇 %的b之a溶 液行2分鐘的線性梯度洗提。就LC/MS及就Shimadzu製 備性Η P L C系統而言，溶劑 A係：1 〇 %甲醇/ 9 〇 %水/ 0.1%三氟醋酸，溶劑B係90%甲醇/ 10%水/ 〇·1%三氟醋 酸，UV檢測器設定値220nm。 基-2' ’ 31- _氛- 2' -合氧基螺-[呢 D定-4，4' ( l’H) -D奎哩 啉
將聚磷酸（l〗3g)加熱至100-110°c，邊攪拌邊將卜 苄基-哌啶，4-酮（9.27 W，50mmol )加入。之後立即將苯 基脲（9.55g，70mmol )以不致於過度起泡的小份量分數 次加入。在1 5 0- 1 60 °C下將混合物加熱一整夜。徐徐將水 (200mL )加入被冷卻至100-1 l〇°C的混合物中（低於此 溫度則該混合物變得太粘稠而難以攪拌）。以1 ON氫氧 化鈉使該溶液中和成大約p Η 8，以三氯甲烷萃取。在硫酸 鎂上使有機相乾燥，濃縮，得到粗製的產物，將該粗製的 產物在矽膠上以6 : 4醋酸乙酯/己烷洗提行快速層離法 -68- (64) 1308151 提純，得到產物（9 · 0 g，5 8 % )。質譜：3 0 8.2 5 ( Μ Η ) 2 ’，3 '-二氫-2 1 -合氧基螺-[哌啶_ 4，4 ' ( Γ Η ) - Q奎唑啉
將1 0 %鈀/活性碳觸媒（1 5 0 m g )加入1 —苄基-2，， 3’ -二氫- 2' -合氧基螺-[哌啶_4，4，（ l’H)-卩奎唑啉（l.〇〇g )之脫泡的甲醇（50ml )和6N鹽酸（2.0ml )溶液中。在 60psi的氫氣氛下在帕爾（parr )裝置上使該混合物搖盪 —整夜。LC/MS顯示反應不完全。加入10%鈀/活性碳觸 媒（200mg )，將混合物搖盪2日。此時全部的起始物皆 已被耗盡。過濾該混合物，使濾液濃縮，得到標題化合物 (5 3 1 m g > 6 4%)。質譜：218·12(ΜΗ)+。
在室溫下將氯化銨（2 · 6 6 g ’ 4 9 · 8 m m ο 1 )加入攪拌良 好的4 -合氧基-哌啶-1 -羧酸叔丁酯（9.0 g ’ 4 5 . 3 m m ο 1 )之 甲醇溶液中，接著攪拌〗小時。加入氰化鈉（2·44§ ’ 4 9.8 m m ο 1 )，持續攪拌1 6小時。以5 %碳酸氫鈉水溶液（ 5 0 m L )使反應鈍化，以水稀釋，以旋轉式蒸發法使甲醇 去除。以二氯甲垸（3 X 1 0 0 m L )萃取該氰基胺’在硫酸 -69- (65) 1308151 鈉上乾燥，使溶劑蒸發，得到油體狀的稻 9 1%) 〇1H-NMR( 300MHz，CDC13)： ，1H) ，3.80-3.71 (m，1H) ，3.42-3 2.04- 1.94 ( m . lH ) ，1 · 71 - 1.5 0 ( m，3 (MH ) +。 2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-1-烯-4 I題化合物（產率 δ 3.95-3.90 ( m _ 0 6 ( m，2 Η )， Η )。質譜：226 -酮鹽酸鹽
先後將三乙胺（l,24mL，8.88m〇l 9 3 6m g > 6.66mmol)加入 4 -胺基-4-氰基· 醋（l.Og，4.44mmol)之二氯甲院（30】 過 30分鐘，加入4-(二甲基胺基） 0 · 3 3 m m ο 1 )，持續攪拌1 2小時。以1 Μ )鈍化，以醋酸乙酯（1 OOmL )稀釋，將 以1 Μ氫氧化鈉（4 0 mL )，碳酸氫鈉水 鹽水（50mL )沖洗有機層，在硫酸鈉上 醋酸乙酯之己烷溶液當溶劑行晶析作用 甲醯胺基-4-氰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯（產 先後將6 Μ氫氧化鈉溶液（1 . 5 m L ) 液加入4-苯甲醯胺基-4-氰基-哌啶-卜羧酉 4 m m ο 1 )之乙醇（1 0 m L )溶液中。使反應 )，苯甲醯氯（ 哌啶-1-羧酸叔丁 nL )溶液中。經 口比陡(4 0 m g 1 氫氧化物（1 0 mL 各層分開。依序 溶液（50mL )， 面乾燥。以30% ，得到產物4·苯 率 9 0 % )。 ，3 0%過氧化氫溶 菱叔丁酯（1 · 3 g， 混合物回流3小 -70- (66) 1308151 時。以水（3 0 m L )使混合物稀釋，去除乙醇。以醋酸乙 酯（1 0 0 m L )使殘渣稀釋。以鹽水（3 〇 m l )沖洗有機相 ’在硫酸鈉上乾燥。以3 0 %醋酸乙酯之己烷溶液行晶析作 用，得到產物4-合氧基-2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4.5] 癸-1-烯-8-羧酸叔丁酯（產率80%)。使該叔丁酯溶解於 二氯甲烷（5 m L )中，加入飽和的氯化氫之二噁烷溶液（ 2 5 m L )。經過2小時，去除溶劑，得到白色粉末狀的2-苯基-1 ’ 3，8-三氮雜-螺[4.5]癸-卜烯-4-酮鹽酸鹽（產率 95%)。】H-NMR ( 500MHz，CD3OD ) ： <5 8.23 - 8.2 1 ( ^ ，2H ) > 7.96-7.92 ( m > 1H ) ，7 · 7 9 - 7 _ 7 6 (m，2 Η ) ’ 3.68-3.64 ( m，3H) ，3.31-3.30 ( m，1H) ，2.47-2.44 ( 111，41〇。質譜：230(^/^)+。 5-甲醯-吲唑-1-羧酸叔丁酯
在室溫下將重碳酸二叔丁酯（ 3 8 8 mg，1.78mmol)之 二氯甲烷（2mL )溶液滴狀地加入1H-吲唑-5-甲醛（ 2 73 mg，1 . 8 7mmο 1 ) ，4-二甲基胺基吡啶（Π 4mg ’ 0.94mmol )，三乙胺（0_26mL，1.87mmol)之二氯甲烷 (1 OmL )溶液中。在室溫下將亮黃色的溶液攪拌1 6小時 。在真空中將溶劑去除，在矽膠（2 5 g )上以醋酸乙酯/ -71 - (67) 1308151 己烷（1 : 1 )(含有1 %三乙胺）洗提行快速層離法提純 殘渣，得到黃棕色的液體狀的標題化合物（4 1 4mg，90% )。】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) <5 10.08 ( s，1H)，
8.38 ( s > 1 H ) ，8.34 ( s > 1 H ) ，8.25 ( d - J = 8_5Hz，1 H )> 8.04 ( d > J = 8.8Hz > 1 H ) ，1.71(s，9H)。丨3CNMR (CDC13，125MHz) δ 191.8，149.0，142.5，140.6， 133.0， 128.3， 126.4， 125.8， 115.3， 85.7， 27.8。 5- ( 2-苄氧基羰基胺基-2-甲氧基羰基-乙烯基）-吲唑-1-羧 酸叔丁酯
在- 78t下將N-(苄氧羰基）-a-亞磷酸基甘胺酸三 甲酯（5.50g ， 1 6.6 m m ο 1 )和四甲基胍（1 9 9 m L， 1 5 · 9 m m ο 1 )之無水四氫呋喃（5 0 m L )溶液攪拌2 0分鐘 。花1 〇分鐘以注射器徐徐地加入5 -甲醯-间唑-卜羧酸叔 丁醋（3.72g，15.1mmol)之四氫咲喃（25 mL)溶液中。 在-7 8 °C下攪拌4小時，加溫至室溫達一整夜。使溶劑蒸 發，在矽膠上以1: 2醋酸乙酯/己烷洗提行快速層離'法 提純殘渣，得到白色泡綿體狀的標題化合物（5 . 7 7 g ’ 8 5 % )。】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) <5 8 · 0 9 ( d，J = 9 _ 0 Η z， -72- 1308151 (68) 1H ) ，8.08 ( s，1H ) ，7.84 ( s，1H )， J = 9.0Hz，1H ) ，7.47 ( s，1H ) ，7.3 0 ( br 6_43(bi-s，lH) ，5.09(s，2H) ，3.84( 1.72 (s，9H)。質譜：452 (MH) +。 (± ) -5- ( 2-胺基-2-甲氧羰基-乙基）-吲唑. 酯 7_67 ( d ， s，5H )， s，3H )， 1 -羧酸叔丁
在50psi的氫氣氛下使用帕爾（Parr)氫* 2-苄氧羰基胺基-2-甲氧羰基-乙烯基）-吲唑-酯（524mg，1 . 1 6mmo：i )和1〇%鈀/活性碳觸 之甲醇（20mL )溶液的混合物搖盪4.5小時。 物抽真空，以氮氣換氣。接著，以矽藻土墊過 物，以甲醇將該矽藻土墊沖洗數次。使甲醇瀘 到標題化合物 （351mg，95% )。】H-NMR 500MHz) δ 8_12-8.10(m，2H) ，7.55( br 7.37 ( dd，J = 8.9 > 1.5Hz，1 H ) ，3.7 7 -3.7 5 ( 3.70 ( s，3 H ) ，3.19 (dd，J-1 3 .7，5.5Hz， (dd，J=13_7，8_0Hz，1H )， 3 20 ( ΜΗ ) 化器將5 -( 1 -羧酸叔丁 媒（6 0 m g ) 將反應混合 濾反應混合 液蒸發，得 (CDC13， s，1 Η )， m，1 Η )， 1 Η ) ，2 _ 99 1 .7 2 ( s，9 Η )。質譜： 1308151 (69) (±)-5-(2-甲氧羰基-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2只-口奎Π坐琳-3 -基）-嘛D疋-1 -類基]-胺基}-乙基）-卩引卩坐-1 -翔酸 叔丁酯
°YV
ολ N H
在室溫下將5- ( 2-胺基-2-甲氧基羰基-乙基）-吲唑-1-羧酸叔丁醋（ 307m g，0.96m mol)，碳酸 Ν，Ν-二丁二 醯亞胺醋（ 246.mg，0.961mmol)，和 N，N -二異丙基乙 胺（0.67mL，3.84mmol )之二氯甲烷溶液攪拌30分鐘， 力口入 3 哌啶-4 -基-3，4 -二氫-1 Η - 口奎唑啉-2 -酮（2 3 8 m g， 1 .〇3mmol )，在室溫下將反應混合物攪拌1 6小時。使溶 劑蒸發，以二氯甲烷/甲醇/三乙胺（9 3 : 5 : 2 )洗提行 快速層離法提純殘渣，得到產物（2 5 91^，47% )。111-NMR ( CDC 1 3 > 3 00MHz ) <5 8 . 1 3 - 8 · 1 0 ( m，2 Η ) ，7 · 4 8 (br s，1 H ) ，7.3 1 (dd，J = 8.8，1.6Hz，1H ) ，7.16 (t ，J = 8_0Hz，1 H ) ，7.05 ( d > J = 7.0Hz > 1 H ) ，6.9 4 ( t >
J:7.7Hz，1 H ) ，6.82 ( s，1H ) ，6.66 ( d，J = 8_0Hz，1H )，4.98(d，J = 7.7Hz，1H ) ，4.87-4.81 (m，1H)， 4.58-4.49 ( m，1H) ，4.26 ( s，2H) ，4.05-3.97 ( m， 2H ) ，3.74-3.67 (m，4H) ，3.29-3.23 (m，2H)， 2.93-2.84 ( m，2H) ，1.76-1.62 ( m，1H) ，1.70 ( s， 9H ) ，1.48-1.42 (m，lH)。質譜：577 (MH) +。 -74 - 1308151 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯氯
在3分f里內將硫酿氯（43ml，539mmol)加入在經火 曰炎乾燥的二頸圓底燒瓶中的三苯膦（l29g，490mmol)之 一氯甲丨元（200 m L)淸澄溶液中。在〇。〇下攪梓5分鐘， 移走冰·水浴，花1 0分鐘分數次將2 _三甲基甲矽烷基乙烷 磺酸鈉（50g ’ 245mmol )加入。在室溫下將所得到的白 色懸浮液攪拌1 6小時，以矽藻土墊過濾。使濾液濃縮至 50mL左右，加入醋酸乙酯/己院（1: 3，1〇〇〇rnL)及砂 藻土（ 4 0 g )。在室溫下攪拌1 5分鐘，以矽藻土墊過濾。 在真空中將溶劑去除，在預先潤濕的管柱中在砂膠（ 3 00mL)上以1:3的醋酸乙酯/己烷洗提該殘渣。除去 溶劑，得到淡黃褐色液體狀的標題化合物（41.9g，85% ) 。若非立即被使用，則該最終產物應該在冷凍機或冰箱中 被貯存使分解的情況減至最低。1H-NMR (. CDC13， 500MHz) (5 3 . 6 1 - 3 . 5 7 ( m > 2 Η ) ， 1.32-1.27 (m，2H) ，0· 1 0 ( s，9Η )。 1- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-吲哚-5-羧酸乙酯
在〇 °C下將1 Η -卩引哚-5 -羧酸乙酯（1 0 · 3 1 g，5 8 · 8 m m ο 1 1308151 (71) )之二甲基甲醯胺（5 0 m L )溶液滴狀地加入氫化鈉（ 1.83g，76_4mmol)之二甲基甲醯胺（i5〇mL)混合物中 。在下將混合物攪拌30分鐘，在〇它下徐徐將2_三 甲基甲矽烷基-乙烷磺醯氯（1 7.7g，88.2mmol )之二甲基 甲醯胺（〗〇 〇 m L )溶液加入該混合物中。經過2小時，加 入飽和氯化錢（ 200mL)水溶液，以醋酸乙酯（3〇OmL) 萃取該混合物。將各層分開，以醋酸乙酯（2 x ：! 5 0mL ) 萃取含水層。以鹽水（3 xl5〇mL)沖洗經複合的有機層 ，在無水硫酸鈉上面乾燥。在真空中使溶劑去除，在砂朦 上以1 : 1 ·5的二氯甲烷/己烷洗提行快速層離法提純殘 渣，得到白色固體狀的標題化合物（15.8§，79%)。4-N M R ( C D C 13 ’ 5 0 0 Μ Η ζ ) δ 8.36 ( d » J=1.5Hz ! 1H)， 8.03 ( dd，J = 9.0，2_0Hz，1H)，7.92 ( d，J = 8 5Hz，1H )，7.50 ( d，J = 3.5Hz，1H )，6 · 7 5 ( d，J = 3 _ 5 Η z，I H ) ,3 94 ( s，3H)，3.21-3.18 ( m，2H) > 0.84-0.80 ( m > 2H ) . -0.06 ( s > 9H ) .13C-NMR ( CDC13 5 125MHz) <5 l 67 3 ’ 137.7，130.3 ’ 128.3，：125.9，125.5，124.0， ll2 8’ 108.3，52.2’ 51.2’ 10.1’ -2.1。質譜：35412 ( mh) + ° 相似的製法： (2 -三甲基甲砂院基-乙院擴醯）-1 Η ·吲D坐-5 -殘酸乙酯 -76- 1308151
1 H-NMR ( CDC 1 3，5 00MHz ) ¢5 8.51 ( s，1 H ) - 8.34 ( s ，1 H ) ，8.2 1 (dd，J-:8.9，l_5Hz，1H ) ，8.12 (d， J = 9.2Hz，lH) ，3.96(s，3H) ，3.42-3.39 (m，2H)， 0.86-0.82 ( m > 2H) ，-0.0 2( s，9H) 。13C-NMR ( CDC 1 3 > 125MHz ) δ 1 66.4 ， 143.1 > 141.2 > 130.1 > 126.5， 125.0， 124.2112.9， 52.5， 51.3， 9.8， -2.1。質譜 :3 5 5 · 1 3 ( ΜΗ ) +。 [1- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-吲哚-5-基]-甲醇
在〇°C下將氫化二異丁基鋁（82.9mL )之甲苯溶液（ 1M，82.9mmol )徐徐加入1-( 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺 醯）-1H-D弓丨哚-5-羧酸乙酯（8.81g，25.9mm〇I )之甲苯（ 2 00mL )溶液中。在0°C下攪拌45分鐘，以甲醇（26mL )，磨成粉狀的硫酸鈉十水合物（1 94g )和矽藻土（ 2 6 m L )使反應鈍化。在1小時內使混合物升溫至室溫， 以矽藻土墊過濾。在真空中使溶劑去除，得到極粘稠的液 -77 - 1308151 (73) 體狀的標題化合物’彼在冷卻時固化。得到白色的固體（ 8.08g，l〇〇%) JH-NMRCCDCh’ 500MHz) (5 7.87 ( d
，J-8.5Hz ，1 Η )， 7.62 ( s，1 Η )， 7.44 ( d， J = 3.7Hz， 1 Η ) ，7 .35 ( dd ，J = 8.6 ，1 _ 5 Η ζ ’ 1Η )，（ 5.66 ( d 5 J = 3.7 Η ζ， 1 Η ) > 4 .79 ( s > 2Η ) > 3. 18-3.14 ( r n，2 H ) ’ 1.73 ( s - 1 Η ) ，0_ 85-0.82 (ηι，2 Η ) --0.06 ( s，9H )。 質譜：312.14 (ΜΗ) +。 [1- ( 2-三甲基甲矽烷基·乙烷磺醯）-1 Η-吲唑-5-基]-甲醇
在〇°C下將I - ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲 唑-5 -羧酸乙酯（連同甲苯（2x)被共沸乾燥’ 5.77g’ 16·9ηιιηο1 )之四氫呋喃（50mL )溶液加入硼氫化鋰（ 3.68g，1 6 9 m m ο 1 )之四氫呋喃（l〇〇mL)溶液中。使該混 合物升溫至室溫，攪拌14小時。使混合物冷卻至0 °C ’ 加入硼氫化鋰（3.5 g )。使混合物升溫至室溫，攪拌14 小時。使混合物冷卻至〇 °C，徐徐地將飽和氯化銨水溶液 (25mL )加入。以矽藻土墊過濾所得的白色懸浮液，去 除溶劑，以醋酸乙酯/己烷（1 : 1 .5 )(含有1 %三乙胺 )行快速層離法提純殘渣，得到白色固體狀的標題化合物 (3 .8 g > 7 2%) o'H-NMRCCDbOD，500MHz) ά 8.41 ( -78- 1308151 (74) s > 1Η ) ，8.04. ( d > J-8.5Hz > 1 Η ) ，7.85 (s，1Η )， 7.6 1 ( dd，J = 8.5，l_2Hz，1 H ) ，4.76 ( s - 2H ) ，3.49-3.46 (m，2H) ，0.76-0.72 (m，2H) ，-0.03(s，9H) ;1 3C-NMR ( CD3OD，1 25MHz ) δ 1 4 1 .2 > 1 40.9 > 13 8.3 ，129.2， 125.8， 119.6， 112_7， 63.8， 50.8， 9.9， -3.2。 質譜 313.12 ( ΜΗ) +。 基 烷 矽 甲 基 甲 三
醒 甲 I 5 I H- 在 〇°C下將[1- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-D引□朵-5 -基]-甲醇（2 · 1 g，6 _ 7 4 m m ο 1 )之二氯甲 j：完，（ 3 0 m L )溶液加入在5 0 0 m L圓底燒瓶中的活化的二氧化锰（2 2 g ，連同甲苯（2x )被共沸乾燥）和二氯甲烷（70mL )的 混合物中。在〇 t下將反應混合物攪拌3 0分鐘，以矽藻 土墊過濾。在真空中使溶劑去除，得到白色固體狀的標題 化合物（1.8g，80%) 。IH-NMR(CDC13，500MHz) <5 10.06 ( s，1 Η ) ，8.15 ( s，1 Η ) ，8.01 ( d，J = 8_6Hz， 1H ) ，7.87 ( dd，J = 8.6，1.5Hz，1 H ) ，7.54 ( d， J = 3.4Hz，1H ) ，6.80 ( d，J = 3.6Hz，1H ) ，3.24-3.20 ( m，2H ) ，0.86-0.82 ( m，2H) ，-0.06 ( s，9H).】3C- NMR ( CDC13，12 5MHz ) δ 191.9，138.5，132.3， -79- (75) 1308151 130.7， 128.8， 125.3，125.1，1134.6，108.4，51 .4， 10.2，-2.1。質譜：310.12 (ΜΗ) +。 基 烷 矽 甲 : 基 法甲 製三 勺 * 白 2 似 C 巨 - —^Ί 11
1 酉 甲 I 5 - 唑 Η Si- Γ 質譜：311.10 (ΜΗ) 2-苄氧羰基胺基-3-[1- ( 2. 1H-D弓丨哚-5-基]-丙烯酸甲酯 甲基甲矽烷基-乙烷磺醯） 〇
γ〇Χ) 在室溫下將 1，1，3，3-四甲基胍（0.68mL， 5.43 mmol)加入N-(;氧羯基）-α-亞磷羧基甘胺酸二甲 酯（1 . 8 8 g，5.6 9 m m ο 1 )之四氫呋喃（4 0 m L )溶液中。在 室溫下將該混合物攪拌15分鐘，冷卻至-78 °C，徐徐將1- (2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-吲哚-5-甲醛（1.6g ，5 . 1 7 m m ο 1 )之四氫呋喃（1 5 m L )溶液加入。在-7 8 °C下 -80- (76) 1308151 將反應混合物攪拌2小時，在3小時內升溫至室溫。在真 空中使溶劑去除，在矽膠上以二氯甲烷/己烷（1 : I ·5 ) (含有1 %三乙胺）洗提行快速層離法提純殘渣，得到92 :8的Ζ/Ε型混合物的標題化合物（利用C02CH3的積分 予以確定，對Z型異構物而言爲3.79Ppm，對E型異構物 而言爲3.65ppm )。對 Ζ型異構物而言：j-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) δ 7.96 ( s ’ 1 Η ) ，7 · 9 1 ( d，J = 8 · 5 Η ζ
,1 Η ) ，7.66(d，J = 8.5Hz，1Η) ，7.56(d，J = 3.7Hz， 1Η ) ，7.51(s，lH) ，7.43-7.35 (m，5H) ，7.67(d， J = 3.7Hz，1H ) ，5.16 ( s，2H) ，3.79 (s，3H ) ，3.42- 3.38 ( m，2H) ，0.87-0.83 ( m，2H) > - 0.0 4 ( s > 9 H ) :質譜：515_20(MH) +。 相似的製法：
2-苄氧羰基胺基-3-Π- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-D弓丨唑-5-基]-丙烯酸甲酯
在矽膠上以二氯甲烷（含有1 %三乙胺）洗提行快速 層離法提純殘澄’得到9 5 : 5的Z / E型混合物的標題化合 物（利用-CH = C(C02Me)(NHCBz)的積分予以確定，3 72 g -81 - (77) 1308151 ，92% )。 對 z 型異構物 而s · 'H-NMR ( CD 3CN， iOOMHz ) δ 8.39 (s，1 H ) ' 8.12 (s，1H ) ，8 .03 ( d ，J = 8.8Hz， 1 H ) ，7.84 ( dd ，J=8.8 ，1 _2Hz，1 H ) '7.5 1 (s，1 H )， 7.43- 7.3 5 ( m， 5H ) ，i ;· 14 ( s，2H ) ，3 . 8 1 (s ， 3H)， 3.51- 3 · 4 7 ( m， 2H )， 0.8 3 -0.7 9 ( m ’ * 2H ) ，-0.02(s，9H)。質譜：516.18 (ΜΗ) +。 -1 H- (土）-2 -胺基- 3- [l-(2 -二甲基甲5夕院基-乙院擴酿 吲哚-5-基卜丙酸甲酯
將2_苄氧羰基胺基- 3-[1· ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺 醯）-ΙΗ-口引哚-5·基]-丙烯酸甲酯（2.24h，4_36mmol )， 甲醇（1 0 0 m L )和1 0 %鈀/活性碳觸媒（0 · 5 2 g )加入經火 燄乾燥的5 0 0 m L圓底燒瓶之中。使該混合物脫，以氫氣 沖氣5次。在室溫下將混合物攪拌1小時，以矽藻土墊過 濾。去除溶劑，以醋酸乙酯/己烷（1 : 1和2 : 1 )(含 有1 %三乙胺）洗提行快速層離法提純殘渣，得到無色的 粘稠液體（1 _ 2 7 g ’ 7 6 % )狀的標題化合物’彼在冷卻時固 化。】Η-ΝΜΙΙ ( CD3CN，5 00MHz ) δ 7.82 ( d，J = 8.2Hz ,1Η ) 5 7.51-7.49 ( m > 2Η) ’ 7.22( dd’ J = 8.6’ 1 .5 Hz -82- (78) 1308151 ，1 Η ) ，6.72 (d，J = 3.7Hz，1 Η ) ，3.70 (dd，J = 7.3, 6.1Hz > 1 H ) ，3_65(s，3H) ，3.38-3.34 (m，2H)， 3.08 ( dd，J= 1 3.4，5 · 8Hz，1 H ) ，2.95 ( dd，J= 1 3.4 > 7.3Hz，1H) ，0.82-0.79 ( m，2H) ，-0_05 ( s，9H) .】3C-NMR ( CDC 1 3，1 25MHz ) d 1 76.0 - 1 3 4.4 > 133.4 > 131.1， 127.9， 126.4， 122.4， 113.1， 107.7， 56.6， 51.7 ，50.8，41.3，10.1，2.7。質譜：383.16 (MH) +。
相似的製法： (±) -2-胺基- 3-[l-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H- 吲唑-5-基]-丙酸甲酯
]H-NMR ( CD3CN - 5 00MHz) δ 8.34 ( s，1 Η ) ，7.98 ( d，J = 8.6Hz，1Η ) ，7.69 ( s，1 Η ) ，7.46 ( dd，J = 8_6， 1 ,5Hz > 1H ) - 3.71 ( dd > J = 7.3 « 5.8Hz > 1H ) ，3.65( s ，3H) ，3.48-3.44 (m，2H) ，3.12(dd，J=13.7，5.8Hz ，1 H ) ，2.97 (dd，J=13_7，7.6Hz > 1H ) ，0.8 3 -0.79 ( m ，2H ) ，-0.02 ( s，9H ) 。13C-NMR ( CDC13，125MHz ) δ 175.9 ， 141.5 ， 140.5 ， 134.6 ， 131.5 ， 126.0 ， 122.2 ， 112.7 56.4 ， 51.8 ， 51.1 ， 40.9 ， 9.8 ， -2.6。質譜 -83- 1308151 (79) 3 8 4 · 1 5 ( Μ Η ) +。 (R ) -2-苄氧羰基胺基- 3-[1- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺
醯）-1 Η - 口弓丨唑-5 -基]-丙酸甲酯 在被3個真空/氮氣沖洗循環處理的手套袋中，使裝 備有攪拌棒的AIRFREE® ( Schlenk )反應燒瓶充塡以（_ )-1，2-二（（2R，5R) -2，5-二乙基磷酸羊毛脂）苯（ 環辛二烯）鍺（I )三氟甲基磺酸鹽（123mg，〇.l7mmol ’ 5mol% )，燒瓶以橡膠隔板密封，從手套袋中將燒瓶移 走。稱量2_苄氧羰基胺基- 3-[l- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷 磺醯）-1H-D弓丨唑-5-基]-丙烯酸甲酯（1.75g，3.40mmol ) ，加入裝備有攪拌棒及以橡膠隔板密封的第二個 AIRFREE® ( Schlenk)反應燒瓶中。經過3個真空/氮氣 沖洗循環之後，使該酯類溶於無水甲醇（75mL )和無水 二氯甲烷（1 5 m L )之混合物中。使該二種溶劑脫氧，以 氮氣沖洗至少1小時。一旦溶解於溶液中，即使混合物再 次經過3個真空/氮氣沖洗循環。將脫氫的胺基酸溶液加 入含有觸媒的AIRFREE® ( Schlenk )反應燒瓶中。經過5 個真空/氫氣沖洗循環之後，使燒瓶在1 atm中的氫氣氛 -84 - (80) 1308151 球形瓶中開放。經過1 6小時後’以3個真空/氮氣沖洗 循環沖洗反應混合物。使溶劑蒸發’以管柱層離法（1 : 4 醋酸乙醋/己院至〗：2醋酸乙酯/己院梯度洗提）提純 殘渣，得到白色固體狀的標題化合物（1 ·5 g，8 5 %)，其 中含有9 8.4 % e e，此乃利用使用C h 1Γ 0 c e 1 0 D管柱以8 0 % 己烷/ 2 0 %乙醇洗提（滯留時間：標題化合物1 3.9分鐘’
S型對掌異構物11.2分鐘）洗提的HPLC分析予以確定。 〗H-NMR(CDC13，300MHz) <5 8. 1 7 ( s > 1Η ) 1 7.98 ( d ，J = 8.8Hz，1H) ，7.47(s’ 1H) > 7.3 5 -7.25 ( m > 6H )
> 5.29- 5.24 ( m > 1H ) ，5 _ 0 8 ( d d，J = 1 9 _ 0 ’ 1 2.1 H z，2 H )，4.73 -4.67 ( m，1 H ) ’ 3.73 ( s ’ 3H) ，3.3 8-3.32 ( m ，2H ) ，3.29 ( dd - J = 1 4.2 ’ 5.6Hz ’ 1 H ) ’ 3 _ 1 9 ( d d ’ J = 13.9，5.6Hz，1H) ，0.9 卜 0_85 ( m ’ 2H) ’ -0.02 ( s， 9H )。質譜：5 1 8 ( MH ) +。 (R ) - 2 -胺基-3 - [ 1 - ( 2 三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯 吲唑-5-基]-丙酸甲酯 -1 H-
以帕爾（Parr)氫化器在50psi的氫氣氛下將（R)-2-苄氧羰基胺基-3-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-D引唑-5-基]-丙酸甲酯（1.24g，2.40mmol )和 1〇%鈀/ 活性碳觸媒（1 24mg )之甲醇（5 OmL )溶液的混合物攪拌 -85- (81) 1308151 2小時。以3個真空/氮氣沖洗循環沖洗反應混合物。以 矽藻土墊過濾該反應混合物，以甲醇沖洗該矽藻土墊數次 。使甲醇濾液蒸發，得到膠粘的膠質狀的標題化合物（ 879 mg，9 6%) 。j-NMRCCDCU，300MHz) (5 8.21 (s ，1 Η ) ，8.02 ( d，J = 8. 8Hz，1Η ) ，7.59 ( s，1Η )， 7.38 (d，J = 8.8Hz，1 Η ) ，3.72 ( s ^ 3 Η ) ，3.3 8 -3.3 2 ( m ，2H ) ，3.2 1 ( dd，J= 1 3 .9，5.1Hz，1H) ，2.98 ( dd，
J=13.9，7.9Hz，1 H ) ，0.9 卜 0.85 ( m，2H) ，-0.02 ( s， 9H )。質譜：384(MH)+。 7-甲基-2- ( 2-三甲基甲矽烷-乙烷磺醯）-2H-吲唑-5-甲醛
先將三乙胺（7.83mL，56.2mL，3當量）加入，接著 將純的2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯氯（5.60g，28.1 mmol ，1 . 5當量）滴狀地加入。該混合物逐漸變得均勻，在室 溫下攪拌1 6小時。使該溶液濃縮至最少量的二氯甲烷， 在矽膠上行管柱層離法（1 : 4醋酸乙酯/己烷）提純， 得到淡黃色固體狀的產物（4.7g，77% ) 。j-NMR ( CDC13，3 00MHz ) ό 9_98 ( s，1Η ) ，8.77 ( s，1Η )， 8.09 ( s > 1 Η ) ，7.64(s，lH) ，3.64-3.58 (m，2H)， 2_65(s，3H) ，0.88-0.82( m，2H) ，0.01(s，9H)。 -86 - 1308151 (82) 2-苄氧羰基胺基- 3-[7-甲基-2- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺 醯）-2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯
將四甲基胍（1.78mL，1.05當量）加入N-(苄氧羰 基）-α-亞磷羧基甘胺酸三甲酯（4.93g，14.9mmol，1.1 當量）之無水四氫呋喃（75mL )溶液中。在氮氣氛及室 溫下將該混合物攪拌5分鐘，接著冷卻至-7 8 °C。在-7 8 °C 下攪拌15分鐘，加入7-甲基-2- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙 烷磺醯）-2H-吲唑-5-甲醛之四氫呋喃（25mL )溶液。徐 徐將反應混合物加溫至室溫達一整夜。雖然反應不完全， 但使溶劑蒸發。使殘渣溶於醋酸乙酯中，以1 Μ硫酸沖洗 。將有機層分開，在硫酸鎂上面乾燥，過濾，蒸發。行快 速管柱層離法（1 : 4醋酸乙酯/己烷），得到白色玻璃 泡綿體的產物（2.66g，37% ) 。（H-NMR ( CDC13， 3 0 0MHz ) δ 8.48 ( s > 1Η ) ，7.62 ( s，1Η ) ，7.3 8-7.25 (m，7H) ，6.48(bs，lH) ，5.10(s，2H) ，3.83(s ，3H) ，3.58-3.52 (m，2H) ，2.51(s，3H) ，0_89- 0.83 (m，2H) ，0.02(s，9H)。質譜：530 (MH) H。 (11)-2-苄氧羰基胺基-3-[7-甲基-2-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯 -87- (83) 1308151
在被3個真空/氮氣沖洗循環處理的手套袋中，使裝 備有攪拌棒的AIRFREE® ( Schlenk )反應燒瓶充塡以（-)-1，2-二（（2R，5R) -2，5-二乙基磷酸羊毛脂）苯（ 環辛二儲（錯（I )二氣甲基擴酸鹽（ 259mg，0.36m mol ，9 m ο 1 % )，燒瓶以橡膠隔板密封，從手套袋中將燒瓶移 走。稱量2 -苄氧羰基胺基- 3- [7 -甲基-2- (2 -三甲基甲矽烷 基-乙烷磺醯）2H-吲唑-5-基]-丙烯酸甲酯（2.03g， 3.83mmol )，加入裝備有攪拌棒及以橡膠隔板密封的第二 個AIRFREE® ( Schlenk)反應燒瓶中。經過3個真空/氮 氣沖洗循環之後，使該酯類溶於無水甲醇（80mL )，先 脫氧，後以氮氣沖洗至少1小時）。一旦溶解於溶液中， 即使混合物再次經過3個真空/氮氣沖洗循環。將脫氫的 胺基酸溶液加入含有觸媒的AIRFREE® ( Schlenk)反應燒 瓶中。經過5個真空/氮氣沖洗循環之，使燒瓶在1 atrn 的氫氣氛球形瓶中開放。經過2.5小時之後，以3個真空 /氮氣沖洗循環沖洗反應混合物。使溶劑蒸發，以管柱層 離法（1 : 4醋酸乙酯/己烷至1 : 2醋酸乙酯/己烷梯度 洗提）提純殘渣，得到白色固體狀的標題化合物（6 8 %， ee = 99.2% > 1.4g) 。1 Η-N MR ( C D C 1 3，3 00MHz ) 5 8.43 (s，lH) ，7.34(s，5H) ，7.]9(s，lH) > 6.87 ( s > -88- (84) 1308151 1H) ’ 5.24 ( d ’ J = 8_lHz，1H) ，5.08 ( dd，J = 18.3， 12.1 Hz ' 2H ) ，4.67 ( dd，J=13.9，6_2Hz，1 H ) ，3.73 (s ’ 3H) ，3.57-3.5 1 ( m，2H ) ，3. 1 6 ( d d，J = 1 4.0， 5.9 Hz ’ 1 H ) . 3 · 06 ( d d ’ J= 1 3 · 9，6.6Hz，1 H ) > 2.55 ( s ，3H ) ’ 0.8 9-0.83 ( m，2H ) ，0.01 ( s，9H) 。13。- NMR ( CDC 13，75MHz ) 5 1 72.0 > 155.7- 15 1.7' 136.2 ’ 132.2 ， 129.8 ， 129.5 ， 128.6 ， 128.4 ， 128.2 ， 125.1 ’
121.1 ， 118·] ， 67.1 ， 54.7， 52.5， 51.1 ， 38.6， 17.1 ， 9.7 ，-2.0。質譜：532(MH) +。 (R) -2-胺基-3-[7-甲基-2- (2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯 )-2H-吲唑-5-基]-丙酸甲酯
利用帕爾（Parr)裝置在5 5psi的氫氣氛下將2-苄氧 羰基胺基- 3-[7-甲基-2- (2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-2H-D引唑-5-基]-丙酸甲酯（1 .35g，2.54nimol )和 1 0%鈀 / 活性碳觸媒（135mg)之甲醇（4〇mL)溶液攪拌3·〇小時 。以3個真空/氮氣沖洗循環沖洗反應混合物。以矽藻土 墊過濾反應混合物，以甲醇沖洗該砂藻土塾數次。使該甲 醇濾液蒸發，得到膠粘的膠質狀的標題化合物（〗·01 g， 定量）。】H-NMR ( CDCI3 ’ 3〇〇ΜΗζ) δ 8.45 ( s , 1H) 3.79-3.73 (
7.29 ( s，1H ) ，6.97 ( s，lH ) .89- (85) 1308151 ，3.73 ( s，3H) ，3.56-3.50 ( m，2H) ，5.12 ( dd， J-l 3.5 > 5.12Hz，1 H ) ，4.85 (dd，J = 13.5，8. 1 Hz > 1 H ) ，2.58(s，3H) ，0.87-0.81 (m，2H) ，0.01(s，9H) • 1 3C-NMR ( CDC 1 3，75MHz ) o 1 7 5 . 5，1 5 1 . 8，1 3 3 · 7， 129.9，129.4，125.0，121.3，117.9，55.5，52.1，51.1 ，41.4，17.1，9.8，-2.1。質譜：398 (MH) +。
(R ) -3_[7_甲基_2- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷擴醯）-2H-吲唑-5 -基]-2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -嗤唑啉-3 -基 )-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
在室溫下將 2 -胺基-3 - [ 7 -甲基-2 - ( 2 -三甲基甲矽烷 基-乙烷磺醯）-2Η-吲唑-5-基]-丙酸甲酯（5 00mg， 1.26mmol) ，N，二異丙基乙胺（0.66mL，3.77nimol) 和碳數二丁二醯亞胺酯（ 3 22mg，1.26mmol)之二氯甲烷 (20mL)溶液的混合物攪拌30分鐘。加入3-哌啶-4 ·基-3 ，4 -二氫-1 Η - 口奎唑琳-2 -酮（4 4 4 m g，1 . 3 5 m m ο 1 )，在室溫 下將反應混合物攪拌一整夜。使溶劑蒸發，以快速管柱層 離法（1 : 4丙酮/醋酸乙酯）提純殘渣，得到白色固體 -90- (86) 1308151 狀的標題化合物（4 9 0 m g，6 0 % )。】Η - N M R ( C D C 1 3， 300MHz) 5 8.47 (s，lH) ，7.23(s，lH) > 7.19-7.14 (m，1 H ) ，7.04(d，J = 7_3Hz，1 H ) ，6.97-6.93 (m， 2H ) ，6.77 (s，1 H ) ，6.65 (d，J = 7.7Hz > 1 H ) ，4.99 (d，J = 7_3Hz，1 H ) ，4.8 1 ( dd，J = 1 3 _ 5，6 · 2 H z，1 H ) ，4.58-4.46 (m，1H) ，4.27 (s，2H) ，4.10-3.98 (m， 2H ) ，3.73(s，2H) ，3.57-3.51 (m，2H) ，3.14-3.11 (m，2H) ，2.95-2.83 (m，2H) ，2.58(s，3H)， 1.7 7-1.65 ( m，4H) > 0.92-0.84 ( m > 2H) ，-0.01 ( s， 9H )。質譜：655 (MH)+。
]H-NMR ( CD3OD，5 0 0MHz ) <5 7.85 ( d，J = 8.2Hz，1 H )，7.55 ( s，1H ) ，7.5 1 ( d，J = 3.7Hz，1H ) ，7.27 ( dd，J = 8.6，1.5Hz，1H ) ，7.16 ( t，J = 7.6Hz，1H)， 7.10 (d， .1 = 7.6 Hz ^ 1H ) ， 6.95 (t， J = 7.6Hz， 1H)， -91 - (87) 1308151
• 79 ( d， J = 8.0Hz， 1 H .73
3.7Hz， 1 H 4.44-4.3 8 ( m > 1 H ) ，4_26 ( s，2H) ，4.13-4.08 ( m， 2H ) ，3_73(s，3H) ，3_34-3_29(m，4H) > 3.13 ( dd ，J=13_5，9.4Hz，1H) ，2.89-2.79 (m，2H) > 1.76- 1.70 ( m，1H) ，：1.63-1.59 ( m，3H) ，0.76-0.72 ( m，
2H • 07 ( s，9H);質譜：640.40 ( MH)
(R ) - 2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 H -嗤唑啉-3 -基）-哌 啶-1 -羰基]-胺基} - 3 - [ 1 - ( 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-0弓丨唑-5-基]-丙酸甲酯 Ο
在室溫下將（R ) -2-胺基- - ( 2-三甲基甲矽烷基- 乙烷磺醯）吲唑-5-基]-丙酸甲酯（764mg，1.99mmo】 )，N，N-二異丙基乙胺（1 . 1 OmL，5 _97mmol )和碳酸二 丁二醯亞胺酯（5 0 9mg，1.99 mmol)溶液攪拌40分鐘。 加入3 -哌啶-4 -基-3，4 -二氫-1 Η - D奎唑啉-2 -酮（7 0 %純物質 ，703 mg，2.13mmol )，在室溫下將反應混合物攪拌一整 夜。在真空中使溶劑蒸發，以快速管柱層離法（1 : 4丙 酮/醋酸乙酯）提純殘渣，得到標題化合物（1 . 1 5 g，90 % -92- (88) 1308151 )。1H-NMR ( CDC1 3，3 0 0MHz ) δ 8.2 1 ( s，1H )， 8.01 ( d，J = 8.5Hz > 1 H ) ，7.53 ( s，1H ) ，7.32 ( d， J = 8.5Hz > 1 H ) ，7.16 ( t，J = 7.8Hz，1 H ) ，7.06 ( d， J，7.6Hz，1 H ) ，6.95 ( d，J = 7.6Hz，1H) 1，6.76 ( s，
1 H ) ，6.65 ( d - J = 7.9Hz，1H ) ，5.01 (d，J = 7.6Hz，1 H
)，4.84 (dd，J= 1 3 . 1，6.0Hz - 1 H ) ，4.56-4.49 (m，1H
)，4_28(s，2H) ，4.13-3.98 (m，2H) ，3.73(s，3H
)，3.39-3.35 (m，2H) ，3.2 8 (dd，J=14.0，6.1Hz， 1H
)，3.24 ( dd > J= 1 3 .7 > 5·8Ηζ，1H) ，2.94-2.87 (m，2H )> 1.75-1.67 (m> 4H) ，0.91-0.87 (m，2H) > -0.02 ( s，9 H )。質譜：6 4 1 ( Μ H ) +。 類似的製法： (± ) - 2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑· 1 -基）-哌啶-卜羰基]-胺基}-3-[1-(2-三甲基甲矽烷基·乙烷磺醯）-1Η-吲 哚-5-基]-丙酸甲酯
]H-NMR ( CD3CN，5 OOMHz ) <5 9.78 ( s，1 Η ) ，7.86 ( d，.1 = 8.5 Hz - 1 Η ) ，7.56 ( s，1 Η ) ，7.49 ( d，J = 3 ,7Hz -93- 1308151 (89) ，1 Η ) ，7.28 (dd，J = 8.5 > 1.5Hz，1H ) ，7.10-7.08 ( m ，1H) ，7.05-7.03 (m，1H) ，6.99-6.97 (m，2H)， 6.70 ( d，J = 3.7Hz，1H ) ，5.91 ( d，J = 7.9Hz，1H)， 4.66 ( q，J = 8.2Hz，1 H ) ，4.45-4.39 ( m，1H) ，4.14( brs，lh) ，3.68(s，3H) ，3.36-3.32 (m，2H) > 3.27 (dd，J=14_0，5.5Hz，1H ) ，3_ 18 ( dd，J=13.7，8_5Hz ，1 H ) ，2.90-2.84 (m，2H) ，2.5 5 ( br s’ 1 H ) ，2.36- 2_21 ( m，2H) > 1.74-1.70 ( m > 2H) ，0.82-0.78 ( m， 2H ) ，-0.09(s，9H)。質譜：626.26(MH) +。 (±) -2-{[4-(2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-3-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲 唑-5 -基]-丙酸甲酯
]H-NMR ( CD3CN)，5 00MHz ) δ 9.6 1 ( br s，1 Η )，
8.35 (s，1 Η ) ，8.00 ( d - J = 8_5Hz，1 H ) ，7.74(s，1 H
)，7.51 (dd，J = 8.8 > 1.5Hz，1 H ) ，7.10-7.06(m，1H )，7.05-7.02 (m，lH) ，7.00-6.9 7 (m，2H) ，5.90(d ，J = 7.9Hz，1H) ，4.67-4.62 (m，1H) ，4.42-4.36 (m -94- (90) 1308151 ，：1H) ，4.13-4.07 (br s，1H) ，3.68(s，3H) - 3.45- 3.42 (m，2H ) ，3.30 (dd，J-14.0 > 5.8Hz，1H) ，3.20 (dd > J=13.7，8.8Hz，1H) ，2.8 9-2.84 ( m > 2H ) ，2.52
(br s，1 H ) ，2.33-2.23 (m，2H) ，1.72- 1.69 ( m ' 2 H )，0.80-0.76 (m，2H) ，-0.07(s，9H)。質譜： 62 7.25 ( ΜΗ ) +。 (±) -2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-唾唑啉-3-基）-哌 啶-1-羰基]-胺基}-3-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5 -基]-丙酸甲酯 Η
'H-NMR ( CD3OD ， 5 00MHz ) ¢5 7 .8 5 (d丨 ' J = 8 • 2Hz f 1 H )， 7.5 5 ( s，1 H ) ，7.5 1 ( d， J = 3.7Hz， 1H ) ，7.27 ( dd， J = 8.6 ? 1 . 5Hz， 1H ) ' 7.16 ( t ， J = 7 .6Hz ，1H ) ? 7.10 (d， J =7.6 H z ’ 1H ) ' 6.95 ( t ， J = 7. 6Hz > 1H ) > 6.79 (d， J = 8.0Hz， 1H ) ，6· 73 ( d， J = 3 • 7Hz ，1H ) ? 4.44 -4.3 8 ( m，1 H ) ，4. 2 6 ( s， 2H ) ，4 .1 3-4 .08 ( m 2H ) ，3.73 (s，3H [)，： 3.34-3.29 (m > 4H )， 3.13 ( dd ，J = = 13.5 ? 9 _ 4 H z， 1H ) -2.89- 2. 79 ( m ， 2H ： ) 1.76- -95- 1308151 (91) 1.70 ( m，1H) ，1.63-1.59 ( m，3H) ，0.76-0.72 ( m ’ 2H ) ，-0.0 7(s，9H)。質譜：640.40(MH)h.。 ±-1唑 C 定引 2-基基 _ 羰5-) _ -
哌 Η * 11 ) _
H-NMR ( CD3〇D ， 5 0 0MHz ) δ 8.39 ( d ， J = 0.5Hz ， 1 H ) 8 .02 ( d， J = 8.5Hz， 1 H ) 7 • 75 ( s，1H )， 7 52 ( dd ， J=8.5 ， 1 . 5 Hz ，1 H ) 7.1 4- 7 . 1 0 ( m ，2H )， 6 . 94 (t 5 J = =7. 5Hz ，1 H ) ，6.78 ( d， J = --7. 5Hz， 1H ) ，4 . .63 -4 . 60 ( m 5 1H) ，4 .43 -4.37 ( m ，1 H ； ) ，4.27 (s， 2H ) 9 4. 11 ( br S ，1 H )， 4. 08 ( br s ，1 H ) j 3.7 1 (s， 3H ) 3.47- 3 . 43 ( m ， 2H ) ，3.37 -3 _ 3 3 ( m ，1 H )， 3.18 ( dd y J = 1 3 .5 ，10 .OH z > 1 H )， 2. 87- 2. 79 (m， 2H ) ，1 . .73 -1 . 59 ( m 4H ) ϊ 0.80-0.75 (】 m ， 2H ) ，-0 .05 ( s > 9H :) » 13C- NMR ( cd3 OD ，125MHz ) δ 173.7 ，15 5 .5， 15 8.1 5 14 1 . 0 ，140.6 ，1 37.2 > 13 4.4 5 1 : 3 1.3 ， 128. 2 ， 126.1 5 125.8， 122.2， 121.9， 118.3， 113.4， 112.6， 55.9， 52.1 -96- 1308151 (92) > 5 1.7 ) 50.ί ! > 48.9， 48 _6， 48.4，48.2，48.0 '47.9 , 47.7， 47 _5， 43 .8，43 . 7， 43 . 1，37.2，28.5，9. 8 ’ -3.2 。 質譜： 64 1.40 ( ΜΗ ) + ο 實施例 1 (± ) -3- • ( 1 Η- 吲唑-5 -基 )-2. -[{4- ( 2-合氧基-1 ，4'二氫 2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基]-丙酸
使5-(2-甲氧基羰基-2-{ [4-(2-合氧基-1’ 4-二氮· 2 Η -哇唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-乙基）-吲唑-丨_ _ 酸叔丁醋（1 6 8 m g，0 · 2 9 m m ο 1 )溶解於四氬卩夫喃（5 ni L ) 之甲醇（5 m L )溶液中，使該溶液冷卻至〇 °C。加入氫氧 化鋰-水合物（4 9 m g，2 · 0 4 m m ο 1 )之水（5 m L )溶液。在 〇 °C下將反應混合物攪拌6小時，放置於冷凍機中1 6小時 。在真空中使溶劑去除，使殘渣溶解於水（1 5 m L )中。 以1N鹽酸使該水溶液之pH成爲1左右。以過濾方式收 集所得到的白色固體沈澱物。在真空中使固體乾燥，得到 標題化合物（l〇8m g，80%)。】H-NMR ( DMSO-d6 ’ 300MHz) 5 12.94(bs，lH) ，9_19(s，lH) ，8.〇l(s ，1H ) ，7.6 1 ( s，1 H ) ，7.46 ( d，J = 8_4Hz，1H)， 7.28 ( dd，J = 8.5，]·5Ηζ，1H) ，7.13-7.06 ( m，2H) ’ -97- 1308151 (93) 6.86 ( t ’ J = 7.0Hz，1H) ，6.76-6.72 ( ni，2H) > 4.32- 4.24 ( m，2H) ，4.09-4.02 ( m，4H) ，3.17-2.97 ( m， 2H ) ，2.72-2.59 (m，2H) ，1.57-1.35 (m，4H) 。111( KBr，cm'1 ) 3424，2963，293 0，1 660，1 628，1505， 1474，1446，753。質譜：463 (ΜΗ) +。
(R)-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-3-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-iH-吲 唑-5 -基]-丙酸
使（R)-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-3-[ 1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）_ 1H-D引口坐-5-基]-丙酸甲醋（ 775mg，l_21mmol)之四氫咲 喃（9mL )和甲醇（3mL )溶液冷卻至。加入氫氧化 鋰-水合物（115mg，4_84mmol)之水（3mL)溶液。在〇 °C下將反應混合物攪拌2小時，在_ 1 5。(：下的冷凍機中放 置1 6小時。當以冰浴使反應混合物冷卻時，加入丨N鹽 酸（3_8mL)使pH成爲7左右。在真空下使有機溶劑去 除。加入1 N鹽酸（〇 . 5 m L )後，以醋酸乙酯萃取該含水 溶液。在硫酸鎂上面使複合的萃提物乾燥，過濾，蒸發， -98 - (94) 1308151 得到白色固體狀的標題化合物（6 84mg，90% )。 (DMSO.d6，3 0 0MHz ) δ 9.2 1 (s’ 1Η ) ，8.58 )，7.90(d，J = 8.4Hz，lH) ，7_78(s，lH)， ，J = 8.1Hz，1H) ，7.13-7.09 (m，2H) > 6.88- ' 1 H ) ，6.76-6.74 ( m，2H) ，4.33-4.27 ( m， 4.18 ( s，2H) ，4.09-3 _96 ( m，3H ) - 3.57-3.f 2H ) ，3.2 5 -3.04 ( m，2H ) ，2.7 4 - 2.6 0 ( m， 1.54-1.43 (m，4H) ，0.70-0.64 (m，2H) ，-0· 9H )。質譜：627(MH)+。 類似的製法： (± )-2-{[4-(2-合氧基-2,3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌 基]-胺基}-3-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η. 基]-丙酸 1 H-NMR (s，1 Η 7.56 ( d 6.83 ( m 2H )， )1 ( m， 2H )， 08 ( s， D疋-1 _羯 吲唑-5 -
質譜：612.25 (MH) +。 (± )-2-{[4-(2-合氧基- 2,3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌 基]-胺基}-3-[ 1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η· Π疋-1 -羯 吲唑-5 - -99- 1308151 (95)基]-丙酸
(MH) +。 質譜：6 1 3 · 2 6 (±)-2-{[4-(2- 羯基]-胺基}-口坐-5 -基]-丙酸
合氧基-1 ,4 -二氫-2 H -嗤唑啉-3 -基）-哌啶-1 -3-[ 1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1 Η-吲 Η
]H-NMR ( CD3 ，1Η ) > 8.0： 7.53 ( dd ， J= )，7.14 ( d ， ，1 H) ' 6.79 4.54-4.49 ( m CN，5 00MHz ) (5 8.3 7 ( s - 1Η ) ，8.08 ( s I ( d，J = 8.5Hz > 1 H ) ，7.77(s，lH)，
8.5，1.5Hz，1 H ) > 7. 1 9 ( t > J = 7.3Hz > 1 H J = 7.3Hz，1 H ) ，6.98 ( td，j = 7.6，1 ,2Hz (d，j=8.0Hz，1 H ) ，6.28 ( br s，3H )， > 1 H ) ，4.37-4.32 (m，lH) ，4.30(s， -100- (96) 1308151 2H ) > 3.98-3.92 (m> 2H) - 3.45-3.41 ( m ' 2 H ) ' 3.37 (dd，j=14.0，4.9Hz，1H ) ，3.20 ( dd，J=14.0，9.7Hz ，1H) ，2.84-2.77 (m，2H) > 1.65 - 1.5 7 ( m > 4H )， 0.79-0.76 ( m，2H) ，-0.05 ( s，9H)。質譜：627.30 ( ΜΗ ) + 。 (R) - 4 - (2 -合氧基-1 , 4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧基 { 2 - [ 1，4 ’]聯哌啶基-1 1 -基-2 -合氧基-；1 - [ 1 - (2 -三甲基甲矽烷 基-乙烷磺醯）-1Η-口弓丨唑-5-基甲基]-乙基}-醯胺
將 4 -哌卩定基哌 D定（1 6 4 m g，0 _ 9 7 m m ο 1 )和 P y Β Ο P ® ( 4 6 0 m g，0.8 8 m m o 1 )之二氯甲院（1 5 m L )溶液加入（11)-2-{ [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -卩奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-3-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基]-丙酸（5 5 4mg，0.88mmol )和 N，N-二異丙基乙胺（ 0 · 6 2 m L，3 · 5 4 m m ο 1 )之二氯甲烷（2 0 m L )溶液中。在室 溫下將反應混合物攪拌1 6小時。濃縮成約2mL，以二氯 甲烷/甲醇/三乙胺（94 : 5 : 1 )洗提行快速層離，得白 色固體狀的標題化合物（5 9 9mg，87% ) 。W-NMR ( (97) 1308151
CD3CN，3 0 0MHz) (5 8.3 7 ( s，0.5H ) ，8.36 ( s，0.5 H )，8.02-7.96 (m，lH) ，7.74(s，0.5H) > 7.71 ( s > 0.5H ) ，7.55-7.46 (m，lH) > 7.21-7.12 ( m > 2H )， 6.97-6.92 (m，1H) ，6.79 (d，J = 8.1Hz，1 H ) ，5.71 ( t ，J = 8. 1 Hz，1 H ) ，5.00 ( dd，J=1 5.0，8.1Hz，1H)，
4.634.51 (m，1H) ，4.39-4.29 (m，1H) ，4.29 (s，2H )> 4.10-3.96 ( m > 3H ) ，3.46-3.40 (m，2H) ' 2.92- 2.70 ( m，8H) ，2_58-2_37 ( m，5H) ，1.74-1.40 ( m， 1 3 H ) ，0.80-0.74 (m，2H) ，-0.04(s，9H)。質譜： 77 8 ( ΜΗ ) +。 類似的製法： (± )-4-(2-合氧基-2,3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-1-羧基 { 2 - [ 1，4 ’]聯哌啶基-1 '-基-2 -合氧基-1 - ( 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基甲基]-乙基}-醯胺 〇
】H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) δ 9.42 ( br s，1 Η ) ，7.80 (d，J = 8_5Hz，0.6H) ，7.78 ( d，J = 8.2Hz，0.4H )， 7.50 ( s，1H ) ，7.43 ( t，J = 3.0Hz > 1H ) ，7.27 ( d， J 二 8.5Hz，0.6H ) ，7.23 ( d，J = 8_5Hz，0.4H ) ，7.10- -102- 1308151 (98) 7.07 ( m ，：1 H ) ，7. 02-6.95 ( m ， 3H ) ，6. 69 ( s ，6.68 ( s，0.6H ) ，5.88 ( d ， J = 8.5Hz，0 ,6H ) d，J = 8 ·4Ηζ，0.4H ) ，5.04-4.98 ( m ，1 H )，4 0.4H )， 4 · 4 6 ( s， 0.6H ) ，4.3 6-4.30 ( m ，1 H 4.0 7 ( m ，1 H ) ，3 .97-3.91 ( m ，1 H )，3 .3 1-3 2H ) ，3 .11-3.05 ( m，6H )， 2.87 -2.80 (m ’ 2.43-2.07 (m ， 8H) ，1.78-1.74 (m， 4H ) ，1 m，2H ) ，1.46-1.40 ( m，2H) ，1 . 3 7-1.3 1 ( m 0.8-0.74 (m，2 H ) ，-0.10 ( s， 9H ) .LC/MS ： t, 鐘，762.37 (ΜΗ) +。 (±)-4-(2-合氧基-2,3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌 {2-[1,4']聯呢Π定基- I1-基-2-合氧基-1-(2-二甲基 乙烷磺醯）-lH-D弓丨唑-5-基甲基]-乙基}-醯胺 ，0.4H ) -5.85 ( • 49 ( s， )'4.11-2 8 ( m 1 2H )， Π - 1 . 6 5 ( ，2H )， >2.47 分 E - 1 -殘基 i石夕院基- 〇
]H-NMR ( CD3CN，5 0 0MHz ) <5 9·67 ( s，1Η ) ，1 Η ) ，7.96 (d，J = 8.7Hz，0.55H ) ，7.93 ( d ^ ，0.45H ) ，7.70 ( s > 1 H ) ，7.5 1 (d，J = 8.6Hz > ，7.47 ( d，J = 8.8Hz，0.45H ) ，7.08 - 7.05 ( m 7.03-6.99 ( m， 1H) ，6.98-6.94 ( m，2H) ，6 ，8.32 ( s 'J = 8.6Hz 0.55H ) ，1 H )， 01 ( d， -103- (99) 1308151 J = 7.9Hz，0.4 5 Η ) ，5.96 ( d，J = 7.9Hz，0.5 5 h ) ，5.05- 5.00 ( m，1H) ，4.49-4.46 ( m，1H) ，4.35-4.29 ( m， 1 H ) ，4.10-4.05 (m，1H) ，4.00-3.93 (m，1H)， 3.40-3.36 (m，2H) ，3.17-3.30 (m，6H) - 2.91-2.71 ( m，2 H ) > 2.52-2.13 ( m > 8 H ) > 1 .76 ( br s > 4H )， 1.69-1.65 (m，2H) ，1.44-1.41 (m，2H) ，1.34-1.30 (
m，2H) ，0.77-0.71 (m，2H) > -0.08 ( s > 9H ) .LC/MS ：tR = 2.35 分鐘，763.35 (MH) +。 (± )-4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-哇唑啉-3-基）-哌啶-卜羧基 { 2 - [ 1 , 4 ']聯哌啶基-1 '-基-2 -合氧基-1 - (2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基甲基]-乙基}-醯胺
H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 8.17 ( s，0.6H) ，8.16 (s，0.4H ) ，7.84 ( d，J = 8_5Hz，0.6H ) ，7.8 1 ( d， J = 8.5Hz > 0.4H ) 7.54 ( s ， 0.4H ) ，7.53 ( s， 0.6H )， 7.48 ( t， ，J = 4.1Hz ，1 H )， 7.3 1 ( dd，J = 8.5 ，1 ·5Ηζ， 0.6H )， 7.28 ( dd ，J = 8.5， 1 _5Hz，0.4H )， 7.18 ( t ， j = 7.4 H z， 1 H )， 7. 09-7.06 ( m，1 H ) ，6 · 9 3 ( t ，J = 7.3Hz (100) 1308151 ，1 Η ) ，6.83 (d，J = 7.9Hz > 1Η ) ，6.72 ( d - J = 3.6Hz > 1 H ) ，6.09 (d，J = 8.2Hz，1H ) ，5.05-4.99 (m，1H)， 4.53-4.50 ( m，1H) ，4.40-4.34 ( m，]H) ，4.26 ( s， ].2H) ，4.24(s，0.8H) ，3.99-3.94 (m，lH) > 3.35- 3.30 ( m，2H) ，3.15-3.07 ( m，3H) ，3.08-3.03 ( m， 1 H ) > 2.81-2.73 ( m - 3H) ，2.55-2.37 (m，6H)， 2.2 1 - 2.1 6 ( m > 1 H ) ，2.13-2.08 (m，lH) > 1.69- 1.5 7 ( m，4H) > 1.51-1.4 5 (m> 4H) > 1.41-1.35 ( m > 4H )， 0.83-0.74 ( m > 2H) ，-0.06(s，9H)。質譜：776.44 ( ΜΗ ) + 。 (± )-4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧基 {2-[1,4']聯哌啶基-1’-基-2-合氧基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-lH-D弓丨唑-5-基甲基]-乙基}-醯胺
在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：三乙胺（9 0 : 1 0 : 0.5 )洗提行層離提純。1H-NMR ( CD3CN，5 00MHz ) 5 8.36 ( s，1 Η ) ，8.04 ( s，1Η) ，8.01 ( d，J = 8_8Hz， 0.6H) ，7_97 ( dd，J = 8.8Hz，0.4H) ，7.74 ( s，1 H )， -105- (101) 1308151 7.54 ( dd，J = 8 .5，l_5Hz，0.6H ) ，7.5 1 ( dd，J = 8.5， 1 ,5Hz > 0.4H ) ，7.18 ( t，J = 7.4Hz，1 H ) ，7.11 ( t， J = 7.3Hz，1H ) ，6.94 ( t，J = 7.3Hz，1H ) ，6.83 ( d， J = 7.9Hz，1 H ) ，6.05 ( d，J = 8.5Hz，0.4H ) ，6.02 ( d， J = 8_5Hz，0.6H ) ，5.06-5.01 (m，1H) ，4.52-4.50 (m， 1 H ) ，4.3 9-4.3 4 ( m，1H ) ，4 · 2 7 ( s，1.2 H ) ，4.25 ( s ，0.8H) ，4.00 -3.97 ( m，2H ) ，3.4 5 - 3.4 0 ( m，2 H )， 3.20-3.0 8 ( m > 2H ) ，2 · 8 1 - 2 · 7 4 ( m，2 H ) ，2.5 6-2.3 9 ( m，8H) ，2.27-2.24 (m，lH) ，2.20-2.16 (m，lH)， 1.68-1.57 ( m，4H) ，1.52-1.45 (m，4H) > 1.41-1.34 ( m，4H) > 1.06-1.01 ( m > 1 H ) ，0.80-0.75 (m，2H)，- 0.07 (s，9H)。質譜：777.40 (MH) +。 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基· 2，3 -二氫-苯並咪唑-；!-基）-哌啶-1 -羧酸 {2-(4-異丁基-哌嗪-1-基）-2-合氧基- l-[l-(2-三甲基甲矽烷 基-乙烷磺醯）-1Η-吲哚-5-基甲基]-乙基}-醯胺
'H-NMR ( CD3CN > 5 00MHz) (5 9.75 ( s，1 Η ) ，7.82.( d，J = 8.2Hz > 1 Η ) ，7.54 ( s，1 Η ) ，7.48 ( d，J = 3.6Hz -106 - (102) 1308151 ，1H) ，7.28(d，J = 8_5Hz，1H) ，7.12-7.09 (m，1H) ，7.04-7.02 ( m，1H) ，7.00-6.97 (m，2H) ，6.72 (d， J = 3.7Hz，1H) ，5.97 ( d > J = 8.2Hz，1 H ) ，5.01 ( dd， J = 1 4.6 > 7.2Hz，1H) > 4.40-4.34 (m> 1H) ，4.15-4.08 (m > 2 H ) ，3.58-3.54 (m，1H) ，3.50-3.45 (m，2H) ，3.39-3.35 ( m，1H) ，3.36-3.32 ( m，2H) ，3.14-3.10 (m，8H) ，2.89-2.83 (m，2H) ，2.34-2.23 (m，4H) ，2.17-2.13 (m，1H) ，0.85 (d，J = 6.7Hz，6H) > 0.83- 0.80 ( m，2H ) ，-0.06 ( s，9H)。質譜：736.40(MH) + (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-2,3 -二氫-苯並咪唑-1 -基）-哌啶-1 -羧酸 {2-(1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-2-合氧基-卜[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲哚-5-基甲基]-乙基}-醯
[H-NMR ( CD3CN - 5 00ΜΗζ) δ 9_27 ( s，1Η ) ，7.82 ( d，J = 8_5Hz，1 Η ) ，7.55 ( s，1Η ) ，7.48 ( d，J = 3.6Hz ，1 Η ) ，7.28( dd，J=8.5，1.5Hz，1 H ) ，7.13-7.10 (m -107- (103) 1308151 ，1H) ，7.06-7.03 (m，lH) ，7.01-6.98 (m，2H)， 6.72 ( d，J = 3.6Hz，1H) ，5.95 ( d，J = 8.0Hz，1H)， 5.05 (dd，J=15.0，7.3 Hz > 1 H ) ，4.4 1 - 4.3 4 ( m - 1 H )- 4.14-4.08· ( m，2H) ，3.90-3.86 ( m，3H) ，3.68-3.64 (m > 1 H ) ，3.6 0-3_56 ( m，2H ) > 3.45-3.40 (m> 1H) ，3.35-3.31 (m，2H) ，3.15 (dd，J=13_4，7.1Hz，1H) ，3.05 ( dd > J= 1 3.4 > 7.0Hz，1H) ，2.89-2.83 (m，2H) ，2.34-2.19 (m，3H) > 1 .73 - 1 .70 ( m - 2H ) ，1.64-1.56 (m，2H) ，1.53-1.49 (m，1H) ，1.29-1.26 (m，1H) ，0.84-0.80 (m，2H) ，-0.05 (s，9H)。質譜：737.37 (ΜΗ ) +。 (± ) - 4 · (2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑-1 -基）-哌啶-；1 -羧酸 {2-(4-異丁基-哌嗪-1-基）-2-合氧基-1-[1-(2-三甲基甲矽烷 基-乙烷磺醯）-1Η-吲哚-5-基甲基]-乙基}-醯胺
'H-NMR ( CD3CN ， 5 00MHz ) (5 9.84 ( s > 1 H)， 8.37 ( ，1 Η ) ’ 7.98 ( d ，J = 8.5Hz 1H ) > 7.74 (s， 1H ) 7.52 ( dd > J=8.8 ， 1 .5Hz，1 H ) -7.11-7.09 (m， 1H ) -108- (104) 1308151 7.06-7.03 ( m，1H) ，7.02-6.98 ( m，2H) ，5_97 ( d， J = 8_2Hz，1 H ) ，5.02( dd，J- 1 4.3 ' 7_3Hz，1 H ) ，4.39- 4.33 ( m，1H) ，4.14-4.07 ( m，2H) ，3.53-3.50 ( m， 3H ) ，3.46-3.42 ( in，2H) ，3.45-3.39 (m，lH)， 3.20-3.06 ( m，5H) ，2.89-2.83 ( m，2H) ，2.30-2.27 ( m，4H) ，2.21-2.17 (m，1H) > 1.74-1.70 (m> 3H)， 0.86 ( d，J = 6.7Hz，6H ) ，0.8 1 - 0.7 7 ( m，2 H ) ，- 0.0 4 ( s，9H)。質譜：737.40 (MH) +。 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑-卜基）-哌啶-1 -羧酸 {2-(1,4 -二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-2 -合氧基- l- [l-(2- 三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1 Η-吲哚-5-基甲基]-乙基}-醯 胺
】H-NMR ( CD3CN，5 ΟΟΜΗζ ) δ 9.34 ( s，1 Η ) ，8.36 ( s ，1Η ) ，7.97 ( d，J = 8.5Hz，1H ) ，7.74 ( s，1 H )， 7_52(dd，J = 8.5，1.5Hz，1H ) ，7.；Π-7.08(ιώ，1 H )， 7.06-7.03 ( m，1H) ，7.02-6.98 ( m，2H) ，5.98 ( d， J = 8.2Hz，1 H ) ，5.06( dd，J=14.6，7.3Hz，1H) ，4.39- -109- (105) 1308151 4.32 ( m ， 1 Η ) 5 4.1 3 -4 • 03 ( m ， 2H ) ，3 .92-3.88 ( m 5 2H ) 5 3 . .71-3. 66 (m 1H ) ，3 .63- 3.53 (m，2H ) 1 3.48 -3 . 45 (m， 1 H ) ? 3 . 44-3 . 40 ( m ， 2H ) ，3 _ 1 9 ( dd ) J = 13 .4 ，6 .5Hz ，1 H ) ，j Ϊ.08 ( dd， 'J = 13.7’ 7.3Hz > 1 H ) ，2 _ 85 ( t，J = 12. 8H z > 2H ) ，2 .32- 2.20 (m，4 H ) ， 1.73 -1.70 (m， 2H ) 1.67-1. 51( m 5 3H ) » 1.38-1.33 ( m , 1 Η ) > 0.8 1 -0_ 77 ( m ，2H )， -0.04 ( s ，9H )。 質 至並 口曰 ：73 8.3 2 ( ΜΗ ) 實施例2 (R)-4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-D奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羧基 [2-[1,4']聯哌啶基-1|-基-1-(111-口弓丨唑-5-基甲基）-2-合氧基-
乙基-醯胺（） 將 8 0 °C下將（R) - 4 - ( 2 -合氧基-1 , 4 -二氫-2 Η -喹唑D林-3 -基）-晒卩疋-1-翔基{2-[1，4']聯呢D疋基-1' -基-2-合氧基 (2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基甲基]-乙基}-醯胺（5 6 8 m g，0.7 3 m m ο 1 )和氟化鉋（1 . 1 1 g，7 _ 3 1 m m ο 1 )之乙腈（5〇mL )溶液加熱4.5小時。將反應混合物濃縮 -110- (106) 1308151 ，以快速層離（二氯甲烷/甲醇/三乙胺，94 : 5 : 1 )提 純殘渣，得白色固體狀的標題化合物（2 80mg，63% )， 使用 C h i r 〇 c e 1 Ο D 管柱以 2 0 % B ( A =乙醇，B = 0 · 0 5 % 二乙 胺之己烷溶液）洗提作HPLC分析（滯留時間：標題化合 物9.51分鐘，S型對掌異構物15.9分鐘）確定98.2%ee 。'H-NMR ( CD3〇D - 5 00MHz) ¢5 8.04 ( s，0.75H )，
8.03 ( s，0.25H ) ，7_67 ( s，0.75H ) ，7.65 ( s，0.25H )，7.56 ( d，J = 8.5Hz，0.75H ) ，7.5 1 ( d，J = 8.5Hz， 0.25H ) ，7.4 1 ( d，卜 8_5Hz，0.75H ) ，7.3 1 ( d = J = 8.5Hz，0.25H) ，7.19-7.12 ( m，2H) ，6.97-6.94 ( m ，1 H ) ，6.80 ( d，J = 7.9Hz，1 H ) ，5.0 8 - 5 _ 0 5 ( m，1 H ) ，4.60-4.53 (m，1H) > 4.48 -4.40 ( m > 1 H ) ，4.37(s， 1 . 5 H ) ，4.26(s，0_5H) ，4.24-4.14 (m，2H) ，4.06- 3.97 ( m，1H) ，3 · 1 5 ( d，J = 7 · 9 H z，1 . 5 H ) ，3.12-3.05 (m，0.5H) ，2.94-2.86 ( m，3H) ，2.57-2.51 ( m， 1 ,5H ) ，2.47-2.42 (m，lH) ，2.37-2.33 (m，0.75 H)， 2.03-2.02 ( m > 1.5H) ，1.87-1.75 ( m，3.75H) ' 1.73- 1_68 ( m，2H) ，：1.67-1.54 ( m，3H) > 1 . 5 3 - 1.4 4 ( m > 4H ) > 1.4 3 - 1.3 4 ( m > 2 H ) ，：1.30-1.26 ( m，lH)， 0.83-0.77 ( m，0.75H) ，-0.16 至- 0.24 ( m，0.75H)。質 譜：613 ( ΜΗ ) +。 類似的製法： 實施例3 -111 - (107) 1308151 (± )-4-(2-合氧基- 2,3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-1-羧基 [2-[1，4’]聯哌啶基-1'-基吲哚-5-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
0
'H-NMR ( DMSO-d6 > 5 00MHz) 5 1 0.9 9 ( s ’ 0.6 Η )， 10.96 (s，0.4H) ，10.85(s，lH) ，7.41(s，0.4H)， 7.36 ( s，0.6H) ，7.33 ( d，J = 8.0Hz，0.6H ) ，7.29-7.26 (m > 1 H ) ，7.16-7.14 (m，1H) ，7.10(d，J = 7.6Hz， 0.4H ) ，7.02-6.96 (m，4H) ，6_81 (bi· s，1H) ，6.37- 6.3 5 ( m，1 H ) ，4.86 ( q，J = 8.0Hz，0.6H ) 4.80 ( q，
J = 7_5Hz，0_4H) ，4.45 ( br s，1 H ) ，4.3 8 -4.3 2 ( m > 1H )，4.21-4.16 (m，lH) ，3.98(brs，lH) ，3.18(d， J = 5.2Hz > 0.611 ) ，3.04-2.92 ( m，2.4H ) ，2.82-2.74 ( m，4H) ，2.37-2.33 (m，2H) ，2.25-2.08 ( m，4H)， 2.04-1.90 (m，2H) ，1.47-1.24 (m，10H) ，0.75-0.71 (m > 1H ) 。LC/MS: tR=l.90 分鐘，598.42 (MH) +。 實施例4 (± ) - 4 - (2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑-I -基）-哌啶-1 -羧基 -112- (108) 1308151 [2-[1,4’]聯哌啶基-1’-基-1-(1H-D弓丨哚-5-基甲基）-2-合氧基- 乙基]-醯胺
'H-NMR ( DMSO-d 6，5 00MHz ) δ 10.70 ( s，1 H)， 8.22 (d ，J = 8.2Hz，0. 6 1 1 ) !. 1 1 (s，0.4H ) ，8.00 (s， 0.6H) > 7.89 ( d > J = 9. 1 Hz ，0. 4H ) ，7.62 -7.57 ( m ，1 H )， 7.50-7.43 ( m ，1 H ) 7.3 0-7.26 ( m ， 1 H )， 7.14- 7.08 (m，1 H )， 6.99-6. 95 (m ，2 H ) ，6 . 8 5 ( b r s ，1 H )， 4.89-4.80 ( m ，1 H ) 5 4.45-4.31 ( m ， 2H )， 4.18- 4.00 (m，2 H )， 3.26-3. .16 (m ，1 H ) ，3 _ 09-2.96 ( m ， 2H ) > 2.82-2.73 (m ， 4H )， 2.38-2.34 (m，2H )， 2.24 -2.08 ( m > 4 H ) ，2_ 03- 1 .8 { 5 ( m > 2 H ) ，1.47-1 .22 ( m > 1 0 Η ) ，0.90-0.84 (m，1Η) 。LC/MS: tR=1.73 分鐘 ，5 99.3 2 ( ΜΗ ) + 。 實施例5 (± ) - 4 - (2 -合氧基-1 ,4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-；1 -羧基 [2-[ 1,4’]聯哌啶基-1’-基-1-(1 Η-吲哚-5-基甲基）-2-合氧基- 乙基]-醯胺 -113- (109) 1308151 Η
在 8 0 °C下將 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉· 3 -基）-哌啶-1-羧酸{2-[1，4']聯哌啶基-1’-基-2-合氧基-卜 [1 - ( 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1 Η -吲哚-5 -基甲基]-乙基卜醯胺（5 2 m g，0.0 6 7 m m ο 1 )，氟化絶（5 I m g， 0 · 3 3 m m o 1 )之乙腈（5 m L )溶液混合物加熱4小時。在真 空中去除溶劑，在矽膠上以二氯甲烷/甲醇/三乙胺（9 3 :5 : 2 )洗提行層離提純殘渣，得白色固體狀的標題化合 物（70 % 產率）。iH-NMRCCDsCN，500MHz) <5 9.3 0 ( s ， 1 Η ) ，7_48(s，1 Η ) ，7.4 2 ( s - 1 Η ) ，7.39 ( d > J = 8.2Hz > 0.6H ) ，7.36 (d，J = 8.2Hz，0.4H) ，7.24- 7.2 1 (m，1 H ) ，7.19 (t，J = 7_9Hz，1 H ) ，7.12-7.09 ( m，1H ) ，7.06 ( d，J = 8_2Hz，0 ,6H ) ，7.02 ( d， J = 8.2Hz，0.4H ) ，6.95 (t，J = 7.4H z > 1，4.04- 3.9 3 ( m ，1H ) > 3.07-3.02 ( m > 1.6H) ，2 _ 9 5 ( d d，J = 1 3 · 7， 7_1Ηζ，0.4H) ，2.85-2.72 ( m，3H) ，2.56-2.37 ( m， 3H ) ，2.42-2.37 (m，1H) ，1.99-1.95 (m，7H)， 1.76-1.51 ( m > 8 H ) ，1.45-1.40 ( m，3H) .LC/MS : tRl.91 分鐘，612.44 (MH) +。 -114- (110) 1308151 實施例6 (± )-4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧基 [2-[1,4’]聯哌啶基- I1-基-1-( 1H-吲哚-5-基甲基）-2-合氧基- 乙基]-醯胺 Η
Ν’ Η 在矽膠上以二氯甲烷：甲醇：二乙胺（9 3 : 5 : 2 )洗 提行層離提純，得白色固體（90% )狀的標題化合物。 W-NMR (: CD3OD，5 00MHz ) ¢5 8.04 ( s > 0‘7H) ，8.0.2 (s，0.3H) ，7.67(s，0.7H) ，7.65(s，0.3H) > 7.56 (d，J = 8.5Hz，0.7H ) ，7.5 1 ( d，J = 8.5Hz，0.3H )， 7_40 ( d，J = 8.5Hz，0.7H ) ，7.33 ( d，J = 8.5Hz，0.3H ) > 7.19-7.12 ( m > 2H) ，6.97-6.94 (m，lH) ，6.80(d， J = 8_0Hz，1H) ，5.08-5.05 (m，1H) ，4.59-4.54 (m， 1H ) ，4.48-4.42 (m，lH) ，4.37(s，lH) ，4.27-4.20 (m，2H ) ，4.04 ( d > J=13.4Hz，0.3H ) ，3_99 ( d， J=13_4Hz，0_7H) ，3.19-3.08 ( m，2H) ，2.94-2.86 ( m ，3H) ，2.57(brs，2H) ，2.51-2.36 (m，2H) ，2·07- 2.05 ( m 1 H ) ，1.90-1 .3 1 ( m，1 6H ) 〇 LC/MS ： tR=l .85 分鐘，6 1 3.44 ( MH ) +。R型對掌異構物（彼之個別合成 在上面（實施例1 )被描述）乃由外消旋混合物的對掌性 -115 - 1308151 (111) 分離的方式被得到，該分離乃使用下面的條件：Chirac el 0 D 製備型管柱，50 x 5 0 0 m m 1 20/im; A =乙醇， B = 0 · 0 5 %二乙胺/己烷；2 0 % B @ 6 5 m 1 /分鐘，洗提4 5 分鐘；滯留時間：R型對掌異構物2 0.5分鐘，S型對掌異 構物3 2.8分鐘。 實施例7
(± ) - 4 - ( 2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑-1 -基）-哌啶-1 -羧基 [1-(1H-D引哚-5-基甲基）-2-(4-異丁基-哌嗪-1-基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
LC/MS: tR = 2.05 分鐘，572.31 (MH) +。 實施例8 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑· 1 -基）-哌啶-1 -羧基 [2 - ( 1，4 -二氧雜-8 -氮雜-螺[4.5 ]癸-8 -基）-卜（1 Η -吲哚-5 -基 甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺 -116 - (112)1308151
LC/MS ： tR 實施例9 (± )-4-(2-1 Π - (1 H -吲 口; 乙基]-醯胺
氧基-2，3 -二氫-苯並咪唑· 1 -基）-哌啶-1 -羧基 -5 -基甲基）-2 - (4 -異丁基-哌嗪-1 -基）-2 -合氧基-
LC/MS ： tR 實施例1 0 (1)-4-(2-1 [2-(l，4-二: 甲基）-2-合 = 1.86 分鐘，573.28 (MH) +。 兰氧基-2,3 -二氫-苯並咪唑-；1 -基）-哌啶-1 -羧基 氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-l-(lH-D弓丨哚-5-基 氧基-乙基]-醯胺 -117- (113) 1308151
LC/MS: tR = 2.18 分鐘，574,23 (ΜΗ) +。 實施例1 1 (± ) - 4 - (2 -合氧基-1,4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧基 [2 - ( 1,4 -二氧雜-8 -氮雜-螺[4 · 5 ]癸-8 -基）-1 - ( 1 Η - 口弓丨哚-5 -基 甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
〇
將 1，4 -二氧雜-8 -氮雜螺[4，5 ]癸烷（3 2 m g， 0.23 mmol)及 PyBOP® ( 107 mg.0.21 mmol)之二氯甲烷（ 5 mL )溶液加入 3- ( 1H-D弓丨唑-5-基）-2-{[4- ( 2-合氧基-1 ，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸（ 95 mg，0.21 mmol)及 N，N -二異丙基乙胺（0.14mL， 0.8 2 m ηι ο 1 )之二甲基甲醯胺（5 m L )溶液中。在室溫下將 反應混合物攪拌1 6小時。以高度真空去除全部的溶劑。 -118 - (114) 1308151 以二氯甲烷/甲醇/三乙胺（93 : 5 : 2 )洗提行快速層離 提純殘渣，得白色固體狀的標題化合物（67mg，56% )。 ]H-NMR ( CDC 1 3，5 0 0MHz ) 5 1 0.5 2 ( s，1 Η ) ，7 · 9 7 ( s，lH) ，7.54(s，lH) ，7.37(d，J = 8.6Hz，lH)， 7.20 ( d，J=10.7Hz，1H ) ，7.16 ( t，J = 7.2Hz，1H )， 7.04 ( d，J = 7.6Hz，1 H ) ，7.01 ( s，1H ) ，6.94 ( t， J = 8.6Hz，1 H ) ，6.67 ( d，J = 7.6Hz，1H ) ，5.64 ( d， J = 7.9Hz，1 H ) ，5.16 (dd，.1=15.0 > 6.7Hz，1 H ) ，4.56- 4.49 (m，1 H ) ，4.2 5 (s，2H ) ，4.11 ( br t，J-1 5.6Hz ，2H) ，3.92-3.84 (m，4H) ，3.73-3.69 (m，lH)， 3.60-3.56 (m，1H) ，3.48-3.43 (m，1H) ，3.22-3.17(
m，1 H ) ，3.11 ( d - J = 6.7Hz，2H ) ，2.90-2.85 (m，2H )> 2.68-2.60 ( m > 4H) ，1.67-1.61 (m，2H) ，1.54- 1.49( m，2H)。質譜：588(MH) +。 4-溴代-2，6-二甲基苯基重氮-叔丁基硫
以碾缽及杵將4-溴代-2，6-二甲基苯胺（20.00g， 1 0 0 m m ο 1 )硏磨成粉末，接著使粉末在2 4 %鹽酸（4 1 m L ) 中懸浮。使被攪拌的混合物冷卻至-20 °C，以亞硝酸鈉（ 7.24g，1 .05當量）之水（1 6mL )溶液處理，花40分鐘 -119- (115) 1308151 以上滴狀地加入，期間使溫度維持在-5 °C以下。在-5 t 至-20°C維持30分鐘’接著以醋酸鈉固體使混合物緩衝至 pH5左右。在0°C下花1〇分鐘左右將混合物（保持在-ίο °C左右）整個加入被攪拌的叔丁基硫醇（1 1 · 3 m L，1當量 )之乙醇（l〇〇mL)溶液中。在0°C下將混合物攪拌30分 鐘，加入碎冰（約〗5 OmL )。將混合物貯存在冷凍室中一 整夜。過濾收集所得的淡棕色固體，以水沖洗，在高度真 空下乾燥數個小時（26 .9Cg，89% )。當嘗試從乙醇中析 出時，化合物似乎穩定如固體但有明顯的分解。1H-N MR (CDC13，5 00MHz ) (5 1.58 ( 9H，s ) ，1.99 ( 6H，s ) ，7.21(2H，s)。質譜：303.05(MH)+。
HN-N
Br 在被火燄乾燥的圓底燒瓶中，使4-溴代-2，6-二甲基 苯基重氮-叔丁基硫（12.50g，41.5mmol)及叔丁醇鉀（ 4 6.1 6 g，1 0當量）複合。加入一支攪拌棒，將混合物放置 於氮氣氛下。將無水DMSO ( ]20mL)加入混合物中。在 室溫下將混合物劇烈攪拌一整夜。將該反應混合物小心地 傾倒入碎冰（4 0 0 m L )及]0 %鹽酸（2 0 0 m L )的混合物中 。在4 °C下使所得的懸#液靜置一整夜，過濾收集固體， 以水沖洗。使粗製的固體溶於5 : 1的二氯甲烷/甲醇中 -120- 1 -溴代-7 -甲基吲唑 (116) 1308151 ’在硫酸鎂上使溶液乾燥，蒸發，得非純白色固體狀的產 物（7.60g，8 7%)。】H-NMR ( CDCI3/CD3OD , 5 00MHz ) <5 2.51 (3H，s) ，7.22( 1H，S) > 7.69 ( 1 H - s )， 7.94 ( 1H，s)。質譜：211.03 (MH) +。 7 -甲基吲唑-5 -甲醛
HN-N
將5-溴代-7-甲基吲唑（6.10g，28.9mmol )及氫化鈉 (在礦物油中60%，l.27g，1.1當量）稱量加入被火燄乾 燥的圓底燒瓶（內有一支磁性攪拌棒）中。在室溫的氮氣 氛下，加入無水四氫呋喃（3 OmL )。在室溫下將混合物 攪拌1 5分鐘，混合物變得均勻。使被攪拌的混合物冷卻 至-70 °C，花數分鐘加入另丁基鋰之環己烷溶液（1.4 Μ， 4 5 m L，2 _ 2當量）。在-7 0 °C下經過1小時後，花數分鐘 加入二甲基甲醯胺（1 OmL )。使混合物升至室溫，攪拌 一整夜。接著冷卻至〇 °C，以1N鹽酸（60mL )小心地處 理。經過數分鐘後，加入碳酸氫鈉固體使混合物鹼化至 pH 9-1 0。將各層分開，以醋酸乙酯將含水相沖洗2次。 以〇. 8M硫酸氫鈉（3 xl25mL)萃取複合的有機相。以 醋酸乙酯（1 0 OmL )沖洗複合的含水相，接著以氫氧化鈉 固體將pH調整成10左右。以醋酸乙酯（3 X 1 50mL)萃 取所得的懸浮液。以鹽水沖洗複合的有機相，在硫酸鎂上 -121 - (117) 1308151 乾燥，蒸發，得淡褐色固體的產物（3.01 g，65% ) 。4- NMR ( CDC13 1 5 00MHz ) <5 2.63 ( 3 H，s) ，7.73 ( 1H -s ) ，8.12(lH，s) > 8.25 ( 1 H > s ) > 10.03 ( 1 H > s ) 。質譜：161.06 (MH) +。 2 -苄氧羰基胺基-3 - ( 7 -甲基-1 H -吲唑-5 -基）-丙烯酸甲酯
在室溫下以四甲基胍（1 . 9 1 mL，1 . 1當量）處理被攪 拌的N-苄氧羰基-a-亞磷酸基甘胺酸三甲酯（5.51g，1.2 當）之四氫呋喃（3 OmL )溶液。經1 0分鐘後，加入7-甲 基吲唑-5-甲醛（2.22g，13.86mmol)之四氫呋喃（20mL )溶液。起始物的消失乃由TLC和LC/MS予以監測。在 室溫下經5日後，使溶劑蒸發，使殘渣溶於醋酸乙酯中。 ® 以2 %磷酸及鹽水沖洗該溶液，在硫酸鎂上乾燥，蒸發。 在矽膠上以1 ) 1 : 1及2 ) 2 : 1醋酸乙酯/己烷洗提行快 速層離提純殘渣，得無色泡綿狀的產物（4 · 9 3 g，9 7 % )。 1H-NMR ( CDC1 3，5 00MHz) 5 2.43 ( 3H，s) ，3.80 ( 3H，s) > 5.12 ( 2H > s ) ，6.66( lH，s) ，7_28(5H， brs ) ，7.33(lH，s) ，7_47(lH，s) ，7.74(lH，s) ，7.96(lH，s)。質譜：366.16 (MH ) +。 -122- (118) 1308151 (±) -2-胺基-3- ( 7-甲基-1H-□弓丨唑-5-基）-丙酸甲酯
以氮氣氣泡通過30分鐘使2-苄氧羰基胺基-3- ( 7-甲 基-1H-D引唑-5-基）-丙烯酸甲酯（4.93g，13.49mmol )之 甲醇（125mL )溶液脫氣，接著小心地加入10%鈀/活性 碳觸媒（〇.6g )。在40psi在帕爾（Parr )搖盪器中使混 合物氫化一整夜。透過矽藻土墊過濾去除觸媒，在真空中 使濾液濃縮，得無色泡綿狀的產物（3.62g，定量）。'H-NMR ( CD3OD，5 00MHz) <5 2.45 ( 3H，s) ，2.99 ( 1 Η ，Abq ) ，3.22 ( 1H，Abq ) ，3_74 ( 3H，s) ，3.89 ( 1H ，m) ，6.91(lH，s) ，7.31(lH，s) ，7.73(1 H，s) 。質譜：234.11 (MH) +。 實施例1 2 (±)-3-(7_ 甲基 _1H-口弓丨唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二 氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧基]-胺基}-丙酸甲酯
在室溫下以羰基二咪唑（1 13_2mg，1當量）處理被 -123- (119) 1308151 攪半的（± ) -2-胺基-3- ( 7-甲基-1 Η-吲唑-5-基）-丙酸甲 酯（1 62.9mg，0.6 9 8 mmol )之二氯甲烷（3mL )溶液。在 室溫下經1 .5小時後，加入3-哌啶-4-基-3，4-二氫-1H-喹 唑啉-2-酮（16 1.5mg，1當量）。在室溫下將混合物攪拌 一整夜。得白色沈澱物，彼被認爲是所需的產物。使溶劑 蒸發，將殘渣與二氯甲烷硏磨。過濾收集產物，以二氯甲 烷沖洗，在真空中乾燥，得白色固體（241.5 mg，71% ) 。有些產物殘留在母液中。]H-NMR(DMF-d7，500MHz) δ 1.75 ( 4 Η > m ) ，2.78(3H，s) ，2.7-3.1 (4H，m) ，3.35 ( 2H，m ) ，3.86 ( 3H，s) ，4.44 ( 2H，s)， 4.57 (lH，m) ，4.72( lH，m) ，7.11(3H，m) > 7.31
(lH，s) ，7.34(2H，m) ，7.72(lH，s) ，9.34(1H ，s)。質譜：491.13 (MH)+。 類似的製法： 實施例1 3 3-(7-甲基-111-1]弓丨唑-5-基）-2-[2’，3、二氫-2、合氧基螺-(哌啶-4，4 1 - ( 1 Η )-喹唑啉）羰基胺基]-丙酸甲酯
H-NMR ( DMS 0-d6 ) <5 1.59 (4H，m) ，2.46(3H，s) ，3.00-3.08 (4H，m) ，3.6 (3H，s) ，3.78-3.81 (2H， -124 - (120) 1308151 7.03 (1H 11 ( m ) 1 4.30-4.32 ( 1H 1 m) ，6.78-6.88 ( 4H，m)， (lH，s) ，7.10(IH，m) ，7.13(lH，s) ^ 7.41 ，s) ，7.96(lH，s) ，9.12(lH，s)。質譜：477. ΜΗ ) +。 實施例1 4 -4H- 3— ( 7—甲基Η-吲唑-5-基）-2- ( 1，2-二-2-合氧基螺 3，1-二氫-苯並噁嗪-4，4'-暖啶-羰基胺基）-丙酸甲醋
質譜：478.15 (MH) +。 螺- 3 - ( 7 -甲基--1 Η - D弓丨唑-5 -基）-2 { 3 '，4 '-二氫-2 1 -合氧 (哌啶-4，4’- ( 1Η )-喹啉羰基胺基}-丙酸甲酯
'H-NMR ( DMSO-d6 ) δ 1.42-1.56 ( 4H > m) > 2.47 ，s) ，2.50-2.54 (lH，d) > 2.60-2.64 ( 1 H > d ) ，2 3 . 0 6 4 H > m ) ，3.60(3H，s)3.80(2H，m) ，4_30
，m) ，6_86(2H，d) ，6.95(2H，m) ，7.15(1H (3H .98-(1H ,m -125 - (121) 1308151 )，7.40(lH，s) ，7_95(lH，s) ，8.32(lH，s)， 10.14 ( 1H，s) ，：13.05 ( 1H，s)。質譜：476.17(MH) + 3- ( 7 -甲基-1H-D弓丨唑-5-基）-2-[2' -苯基-Γ，3'，8'-三氮 雜-螺（4'，5')癸-1-烯-8-羰基胺基]-丙酸甲酯
HN-N
1H-NMR ( DMSO-d6 ) δ 1_50 ( 2Η，m) .，1.68 ( 2Η，m )，2.46(3H，被 DMSO 重疊），3.05(2H，m) > 3.3 0
(2H，m) ，3.60(3H，s) ，3_86(2H，m) ，4_28(1H ，m) ，6.98(lH，d) > 7.04 ( 1 H > s ) ，7.40(lH，s) ，7.58(2H，m) ，7_65(lH，m) ，8.00(lH，s)， 8.04 (2H，m)。質譜：489.15 (ΜΗ) +。 φ 實施例1 5 (±)_3-(7_ 甲基 _1H-卩弓丨唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2 Η - 口奎口坐琳-3 -基）-账D疋-1 -竣基]-胺基}-丙酸
-126- (122) 1308151 在室溫下以氫氧化鋰（1 4 0.5 m g，7當量）之水（ 10mL )溶液處理（± ) -3- ( 7 -甲基-1H-口弓丨唑-5-基）-2-{[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰 基]-胺基}-丙酸甲醋（2 4 0 · 0 m g，0.4 8 9 m m ο 1 )之 1 : 1四 氫呋喃/甲醇（2 OmL )懸浮液中。在1分鐘內混合物變 均勻，在4 °C下使混合物靜置一整夜。在3 0 °C左右使溶劑 蒸發，以1N鹽酸使p Η調整成1左右。在41下將所得的 白色懸浮液貯存數小時，過濾收集產物，以少量的水沖洗 ，在真空中乾燥（1 6 9 . Om g，7 3 % )。將氯化鈉固體加入 濾液中，得更多的產物沈澱（5.2mg，總產率75% ) °]H- NMR ( CD3OD，500MHz) δ 1.2-1.7 ( 4Η，m) ，2.58 ( 3H，s) ，2.5-3.2 (4H，m) ，3·35(2Η，ηι) ，4·15(2Η ，m) ，4.36( 1Η，ηι) ，4_60(lH，m) ，6.79(lH，d )，6.96(lH，t) ，7_18(3H，m) ，7.49(lH，s)， 8.00 ( 1H，s)。質譜：47 7.13 (MH) +。 類似的製法 3- ( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）-2-[2’，3’ -二氫-2’ -合氧基螺-(哌啶-4，4 ' - ( 1 Η )-喹唑啉羰基胺基]-丙酸
H-NMR ( DMSO-d6 ) <5 1.58 (4H，m) ，2.46(3H，s) -127- (123) 1308151
-3.00-3.23 ( 3H - m) ' 3.78-3.91 ( 3 H ^ m ) ，3.88 (2H ，m)4_28(lH，s) ，6.70(lH，d) ，6.75-6.85 (3H， m ) ，7.0 4 ( 1 H，d ) ，7 _ 1 1 ( 1 H，m ) 7 · 1 8 ( 1 H，s )， 7.96 ( 1H，s) ，13.02 ( 1H，m)。質譜：463.09(MH)+。 3- ( 7 -甲基-1H-D弓丨唑-5-基）-2- ( 1，2 -二氫-2-合氧基螺-4 Η - 3，1 -二氫-苯並噁嗪-4，4 '-哌啶-羰基胺基）-丙酸甲 酯
】H-NMR ( DMSO-d6) δ 1.63-1.98 ( 4Η，m) ，2.46 ( 3Η ，s，7 -甲基被 DMSO 重疊），2.98-3.32 ( 4H，m)， 3.90 (2H，m) ，4.28(lH，m) ，6.78 (lHd) ，6.87( 2H，m) > 6.96 ( 1 H > ra ) ，7_05(lH，s) ，7.24(1H， m ) ，7.41(lH，s) ，7.96(lH，s) ，10.22(lH，s) 12.42 ( 1H，br.) 13.02 ( 1H，m)。質譜：464.07 (MH) 3-(7-甲基-111-口弓丨唑-5-基）-2-{3、4、二氫-2’-合氧基螺-(哌啶-4，4 ’ - ( 1 Η )-哮啉-羰基胺基}-丙酸 -128- (124) 1308151
】H-NMR(DMSO-d6) (5 1.39-1.45 ( 2H > m) ^ 1.53- (2H，m) ，2.46(3H，s) > 2.5 0-2.5 4 ( 1 H > d ； 2.60-2.63 ( 1H，d) ，2.88-3.00 ( 3H，m) ，3.09-3·] lH，m) ，3.78-3.81. (2H，m) ，4_27(lH，m) ，6 6.70 (lH，d) ，6.86-6.87 (lH，d) > 6.93 -6.94 ( 1 H )6.99-7.00 ( 1H，m) ，7.05 ( 1H，m) ，7.41 ( 1H， ，7.95(lH，s) ，10.13 (lH，s) ，：12.50( lH，m 13.03 ( 1H，m)。質譜：462 (MH) +。 3- ( 7 -甲基-1H-D 弓丨唑-5-基）-2-[2' -苯基-Γ，3’，8’-雜-螺（4’，5')癸-1-烯-8-羰基胺基卜丙酸 1.56 ) 1( .69-» 111 S ) 氮
HN-N
1H-NMR ( DMSO-d6 ) ά 1.36 ( 2Η，m ) ， 1.63 ( 2H )，2.46(3H，被 DMSO 重疊），2.98-3.03 ( 2Η·ηι 3.09-3.11 ( 2 Η - m ) ，3 . 8 6 ( 2 Η，m ) ，4·21 ( 1 Η， ，6·69(1Η，ηι) ，7.04(lH，s) ，7.40(lH，s: 5 m ), m ) -129- (125) 1308151 7.52-7.58 (3H，m) ，7.99(3H，m) ，11·55(1Η，m) ，13.00 ( 1H，m)。質譜：475.08 (MH) +。 實施例1 6 (± ) - 4 - (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 H -唾唑琳-3 -基）-暖啶-1 -羧酸 [2-[1，4’]聯哌啶基-1'-基- (7-甲基-1H-D弓丨唑-5-基甲基）-2-合 氧基-乙基]-醯胺
在0 °C下以4 - ( 1 -哌啶基）-哌啶（4 6 · 5 m g，2當量） ，二異丙基乙胺（〇.〇48mL，2 當量）及 PyBOP®(75.5mg ，1 . 〇 5當量）處理被攪拌的（± ) - 3 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4 -二氫-2Η-嗤唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸（65.7mg，0· 1 38mmol )之 2 ·· 1 二甲基甲醯胺/二氯甲烷（1 . 5 mL )溶液。令冰浴溶化， 在室溫下將混合物攪拌一整夜。在高度真空下去除溶劑， 在矽膠上以1 8 : 1二氯甲烷/甲醇（含有1 %三乙胺）洗 提行快速層離提純殘渣，得淡黃色固體狀產物（80.4mg， 93%) 。'H-NMR ( CD3OD，500MHz) ό -0.28 ( 1Η，m )，0.7 5 ( 1 Η，m ) ，：1 · 2 - 2 _ 0 ( 1 2 Η，m ) ，2.0 8 ( 2 Η，m )，2.4-2.5 (3H，m) ，2.59(3H，s) ，2.68(2H，m) -130- (126) 1308151 ，2.90 ( 4H，m) ，3.08 ( 4H，m) ，3.9-5.1 ( 4H， severalm) ，6.81( lH，d) ，6.96( lH，t) ，7.16 (3H > m ) ，7.49(lH，s) ，8.03(lH，s)。質譜：627.29 (ΜΗ ) +。 類似的製法： 實施例1 7 (± ) - 4 - (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑琳-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [1 - ( 7 -甲基-1 Η - D弓丨唑-5 -基甲基）-2 -合氧基-2 -哌啶-1 -基-乙 基]-醯胺
]H-NMR ( CD3〇D > 500ΜΗζ) ά 0.8 7 ( 1 H- m ) > 1.3 3 (
lH，m) ，1.47(2H，m) ，l_80(6H，m) ，2.57(3H ，s) ，2.89(2H，m) ，3.06(2H，m) ，3.18(4H，m )，3.40(2H，m) ，3.61(lH，m) ，4.16(lH，m)， 4.28(lH，Abq) ，4.43(lH，m) ，5.02(lH，m)， 6.51 (lH，d) ，6_79(lH，d) ，6.96(lH，t) ，7.11( lH，d) ，7.15(lH，t) ，7.48(lH，s) ，8_01(lH，s )。質譜：544.24 (MH)+。 (127) 1308151 實施例1 8 (± ) - 4 - (2 -合氧基-1，4 -二氫_ 2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-]-羧酸 [1-二甲基胺基甲醯-2-(7-甲基-1H-D引唑-5-基甲基）-乙基]- 醯胺
'H-NMR ( CD3〇D - 500ΜΗζ) δ 1.12 ( 2H > d ) ，1.64( 2 Η，m ) ，2.5 7 ( 3 Η，s ) ，2.7 4 ( 1 Η，m ) ，2 _ 8 7 ( 3 Η， s ) ，2.89(3H，s) ，2.86(2H，m) ，3.07(2H，m) ，3.20(lH，m) ，4.17(lH，m) ，4.25(lH，Abq)， 4.43 ( 1 H > m ) ，4.97(lH，m) ，6.79(lH，d) > 6.95 (lH，t) ，7.0-7.4(3H，m) ，7.48(lH’d) ，8.01(
lH，s)。質譜：504.15 (MH)+。 實施例1 9 (±)-4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2H-哮唑啉-3-基）-哌啶羧酸 [1 - ( 7 -甲基-1 Η - D弓丨唑-5 -基甲基）-2 - ( 4 -甲基-口尼嗪· 1 -基）· 2 - 合氧基-乙基]-醯胺 -132 - (128) 1308151
HN 一 N
'H-NMRCCDsOD，500MHz) 5 1.30 (2H，m) > 1.66 ( 2H，m) > 1.78 ( 1H m ) ，l_90(lH，m) ，2.00(3H，s )，2 · 1 9 ( 1 H，m ) ，2 · 3 5 ( 1 H，m ) ，2 · 5 8 ( 3 H，s )， 2_88(2H，m) ，3.09(2H，d) ，3.10-3.45 (3H，m)， 3.66(lH，m) ，4.19(2H，d) ，4.20(2H，s) > 4.43
(lH，m) ，4_98(lH，t) ，6_80(lH，d) ，6_95(lH ，t ) ，7 _ 1 1 ( 2 H，m ) ，7 _ 1 6 ( 1 H，t ) ，7.4 7 ( 1 H，s ) ，8.02 ( ]H，s)。質譜：559.23 (MH) +。 實施例2 0 (± )-4-(2-合氧基-1 ,4-二氫-2H-嗤唑啉-3-基）-哌啶-1 -羧酸 [1-(7-甲基-1H-D弓丨唑-5-基甲基）-2-合氧基-2-吼咯烷- l-基- 乙基：1-醯胺
HN-N
'H-NMR ( CD3〇D ' 5 00MHz) ¢5 1.4 0- 1.90 ( 5 H > m )， 2.02(3H，brs) ，2.57(3H，s) ，2.86(lH，m)， -133- (129) 1308151 2.89 (2H，q) ，3.09(2H，m) ，3_16(lH，m) > 3.25 (2 H，m ) ，3.4 0 ( 1 H，m ) ，3.5 6 ( 1 H，m ) - 4.17 ( 2H，d) ，4.27(2H，s) ，4.40( lH，m) ，4.69( lH，t )，6_80(lH，d) ，6.95(lH，t) ，7_10(lH，s)， 7.16 (lH，m) ，7_48(lH，s) ，7_53(lH，m) > 8.01 (lH，s)。質譜：53(K19(MH)+。
實施例2 1 (± ) - 4 - (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 H -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [1 - ( 7 -甲基-1 Η - 口弓丨唑-5 -基甲基）-2 -合氧基-2 - (4 -吡啶-4 -基- 哌嗪--基）-乙基]-醯胺
]H-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 1.38 ( 1H，t) ，1.68 (
2H，m) ，1.81(lH，m) ，2.30( lH，m) > 2.53 ( 3H ，s) ，2.95(4H，m) ，3_13(2H，d) ，3.22(lH，m )，3.35-3.65 (4H，m) ，3.79(lH，m) ，4.18(2H，d )，4.31(2H，s) ，4.42( lH，m) > 4.99 ( 1H > t )， 6_64(2H，d) ，6.80(lH，d) ，6.89(lH，m) > 6.96
(lH，t) ，7.14(3H，m) ，7.51(lH，s) > 7.99 ( 1 H ，s) ，8.10(2H，d) ，8.16( lH，m)。質譜：622.26 -134- (130) 1308151 (ΜΗ ) +。 實施例22 (土）-4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1 - ( 7 -甲基-1 Η - D弓丨唑-5 -基甲基）-2 -合氧基-2 - (4 -吡啶-2 -基-哌嗪-1-基）-乙基]-醯胺
'H-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) (5 127 ( 1H，m) ，1.38( 1H，m) ，：1 .67 ( 2Hm ) 1 .84 ( ]H，m ) ，2.54 ( 3H，s) ，2_65(lH，m) ，2.88(2H，m) ，3.15(4H，m)， 3.35( lH，m) ，3.58(3H，m) ，3.77( IB，m) > 4.18
(2H，d) ，4.30(2H，s) ，4.42( lH，m) - 5.01 ( 1H ，t) ，6.62( IB，d) ，6.70(lH，t) ，6.80(lH，d) ，6.95(lB，t) ，7.10(3H，m) ，7.50( lH，s) 7.54( lB，t) ，7.99(lH，s) ，8.05(1H，7)。質譜：622.25 (ΜΗ ) +。 實施例2 3 (±)-l-(7-甲基-1H-口弓丨唑-5-基甲基）-2-[l,4-聯哌啶]-卜基- 2-合氧基乙基]-2',3'-二氫- 2'-合氧基螺-[哌啶-4，4’-(1Η)-喹唑 -135- 1308151 (131)
HN-N
'H-NMR ( DMSO-de 1 5 00ΜΗζ) δ 1.2-1.73 ( 14Η，m) ，2.46 ( 3Η，s ) ，2.75-3.24 ( 12H，m) ，3_87 ( 2H，m )，4_45 ( 1H，m) ，4.7 8 - 4 · 8 5 ( 1 H，m ) ，6.80 ( 1H， m ) ，6.86(lH，m) ，7.05(lH，m) ，7_12(lH，m) ，7.21(lH，m) ，7_27(2H，m) ，7.98(lH，m)， 9.23 ( 1H，m)。質譜：613.25 (MH) +。 實施例24 (± ) _ 1 — ( 7 _甲基_ ；[ H _ D弓丨唑-5 _基甲基）-2 - (1 -哌啶基）-2 -合氧基 乙基]-2'，3'-二氫-21-合氧基螺-[哌啶- 4,4'-(1Η)-喹唑啉]-卜 甲醯胺
】H-NMR ( CD30D，500MHz) ¢5 0.8 7 ( 1 Η > m ) > 1.28- 1.47 (5H，m) ^ 1.74- 1.8 5 ( 4 Η > m ) ，2.53(3H，s)， -136- (132) 1308151 3.02-3.38 ( 8H，m) ，3_92(2H，m) ，5.02(lH，m) ，6.82(lH，d) ，6.99(lH，d) ，7.04-7.09 (2H，m) ，7.17(lH，m) ，7.32(2H，s) ，7.45(lH，s)， 7.96 ( 1H，s)。質譜：530.17 (MH) +。 實施例2 5 (± ) _ 1 _ ( 7 _甲基_ ；1 H - 口弓丨唑-5 -基甲基）-2 - [ 1，4 -聯哌啶]-1 -基-2 -合氧基乙基]-Γ，2’ -二氫-2' -合氧基螺-[4H-3’，1-苯並噁嗪-4,4 ’ -哌啶]-1 -甲醯胺
]H- ( DMSO-d6 > 500MHz) 5 1.88 ( 14H，m) ，2.64( 3H，s) ，2.78(12H，m) ，4.0(2H，m) ，4.4(lH，m )，4.85(lH，m) > 6.80-6.88 ( 2H > m) ，7.03(2H， m ) ，7.11(lH，m) ，7.23(lH，m) ，7.36(2H，m) ，7 · 9 7 ( 1 H，m )。質譜：6 1 4 · 7 3 ( Μ H ) +。 實施例2 6 (± ) - 1 - ( 7 -甲基-1 Η - D弓丨唑-5 -基甲基）-2 - (1 -哌啶基）-2 -合氧基 乙基]-Γ，2'-二氫-21-合氧基螺-[4H-3、1-苯並噁嗪-4,4'-哌 啶]-1 -甲醯胺 -137- (133) 1308151
!H-NMR ( DMSO-d6 > 5 00MHz) <5 1.15-1.91 ( 10H，m) ，2.47 ( 3H，s ) ，2.95-3.05 ( 6H，m) 3_40 ( 4H，m) 3.95 (2H，d) ，4.81(lH，m) ，6.81(lH，d) > 6.88
(lH，d) ，6.94( lH，m) ，6.99(lH，m) ，7.04(1H ，s) ，7.24(lH，m) ，7_37(lH，s) ，7.96(lH，s) 。質譜：531_23 (MH) +。 實施例2 7 (±)-[l-二甲基胺基甲醯- 2-(7-甲基-1H-D弓丨唑-5-基）-乙基]-Γ,2'-二氫-21-合氧基螺-[4H-3'，1-苯並噁嗪-4,4’-哌啶]-1- 甲醯胺
]H-NMR ( DMSO-d6，500MHz) 5 1.6 8 - 1.8 8 ( 4 Η - m ) ，2.47(3H，m) ，2.79(6H，s) > 2.89-3.04 ( 4H> m) ，3.96(2H，d) ，4.75(lH，m) ，6.81(lH，d)， 7.05 6.8 8 ( 1 H，m ) ，6 · 9 3 ( 1 H，m ) ，6 _ 9 8 ( 1 H，m )， -138- (134) 1308151
(lH，s) ，7_24(lH，m) ，7.43(lH，s) ，7.97(1H ，m ) ，8 · 3 2 ( 1 H，s )質譜：4 9 1 ( Μ H ) +。 實施例2 8 (±)-[ 1-(2-金剛烷基-胺基甲醯）-2-(7-甲基-1 H-吲唑-5-基）-乙基]-Γ，2'-二氫-2'-合氧基螺-[4H-3、1-苯並噁嗪-4,4'-哌 口定]-1 -甲醯胺
'H-NMR ( DMSO-de ; 5 0 0MHz) 5 1.40- 1.9 5 ( 1 5 H > m ) ，2_46(3H，m) ，2.89-3.07 ( 4H，m) ，3.81(lH，m )，3.90(2H，m) ，4.48(]H，m) ，6.74(2H，m)， 6.86 (lH，d) ，6_97(lH，m) ，7_ll(lH，s) ' 7.24
(lH，m) ，7_36(lH，s) ，7.44(lH，s) ，7.96(lH ，s)。質譜：59 7.27(MH)+。 實施例29 (± ) - 1 ’，2 ’ -二氫-2 1 -合氧基螺-[4 H - 3 ', 1 -苯並噁嗪-4，4 ’ -哌啶-1-竣酸[1-(7-甲基-1H -卩引哩-5-基甲基）-2-合氧基-2-(4-口比 啶-4-基-呢嗪-1-基）-乙基]-醯胺 -139- (135)1308151
HN-N
LC/MS ： t 實施例3 0 (±)-l，，2'-卜羧酸{ 2 _ 基甲醯]-2 R=l.56 分鐘，609.14 (MH) +。 二氫-2 ’ -合氧基螺· [ 4 Η - 3 ', 1 -苯並噁嗪-4，4 ’ -哌啶-(7 -甲基-1 Η - D弓丨唑-5 -基）-；!-[(吡啶-4 -基甲基）-胺 ，基}-醯胺
LC/MS : t 實施例3 1 (±)-11-(。 氧基乙基 1 -甲醯胺 R=l.49 分鐘，553.12 (ΜΗ) +。 ^甲基-1 Η - 口弓丨唑-5 -基）-2 - [ 1,4 -聯哌啶]-1 -基-2 -合 ]3 ’，4 1 -二氫-2 ’ -合氧基螺-[哌啶-4,4 ' - (1 Η )-喹啉]- -140 - (136) 1308151
'H-NMR ( DMSO-de ' 5 00MHz) δ 1.20-2.00 ( 14H，m) ，2.46 ( 3H，s) ，2.3 8 -3.03 ( 1 2H，m ) ，3_87 ( 2H，m )，4.34 ( 1H，m) ，4.7 6 - 4 · 8 7 ( 1 H，m ) ，6.65 ( 1H， m ) ，6.82-7.64 ( 3H，m) ，7.13-7.23 (2H，m) ，7.36 (3H，m) ，7.96( 1H，s)。質譜：612.32 (MH) +。 實施例3 2 (土）-1 1-(7 -甲基-1 Η -卩弓丨口坐-5 -基）-2 - [ 1 -呢D疋基]-2 -合執基乙 基]3 ’，4 ' ·二氫-2 ’ ·合氧基螺-[哌啶-4,4 ’ - (1 Η )-喹啉]-；!-甲醯
Ή-NMR ( DMSO-d6 ，2.46 ( 3H，s )， ，m ) ，3 · 3 9 ( 2 Η， )，6.6 8 ( 1 Η，m ) ，500MHz) (5 1.10-1.68 ( 10H，m) 2.5 0-2.60 ( 2H，m) ，2.82-2.9 7 ( 4H m ) ，3_85(2H，m) ，4.80(lH，m ，6_87(lH，d) ，6.94(lH，m)， -141 - (137) 1308151 7.03 (lH，s) ，7.06(lH，m) ，7.15(lH，m) > 7.37 (lH，s) ，7.40(lH，s) ，7.96(lH，s)。質譜： 529.25 ( ΜΗ ) +。 實施例3 3 (±)-[l-二甲基胺基甲醯- 2-(7-甲基- ΙΗ-卩弓丨唑-5-基）-乙基]-3 4 1 -二氫-2 ’ -合氧基螺-[哌啶-4，4 1 - (1 Η )-卩奎啉]-1 -甲醯胺
]H-NMR ( DMSO-d6，5 00MHz ) ¢5 1.43 ( 2H，m ) ，1.5 6
(2H，m) ，2.46(3H，s) ，2.56(2H，m) ，2.79(3H ，s) ，2.90(5H，m) ，3.84(2H，m) > 4.7 3 ( 1H > m )，6.69(lH，d) ，2_69(lH，d) ，6.94(lH，m) ’ 7.05 (2H，m) ，7_14(lH，m) ，7.37(lH，s) > 7.42 (lH，s) ，7.96(lH，s)。質譜：489.2(MH)+。 實施例3 4 (± )-4-合氧基-2-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-1-烯-8-羧酸 {1-(7-甲基-1H-D弓丨唑-5-基甲基）-2-[1，4]聯哌啶基-1'-基-2- 合氧基-乙基}-醯胺 -142- (138)1308151
HN 一 N
Ο 'H-NMR ( DMSO-d6，5 00MHz ) <5 1 . 3 4 - 2.0 0 ( 1 4 H，m ) ，2.48(3H，s 被 DMSO 重疊），2.70-3.30 ( 12H，m) ，3_90(2H，m) ，4.40(lH，m) > 4.82 ( 1H > m )， 6.82( lH，m) - 7.04 ( 1H > s ) ，7_37(2H，m) > 7.56 (3H，m) ，7.98(3H，m)。質譜：625.29(MH)+。 實施例3 5 (±)-4-合氧基-2-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-1-烯-8-羧酸 { 1 - ( 7 -甲基-1 Η - D弓丨唑-5 -基甲基）-2 - [ 1 -哌啶基]-2 -合氧基-乙 基}-醯胺
]H-NMR ( DMSO-d6 > 5 00MHz) 5 1.10-1.62 ( 6H，m) > 1.73 ( 4 Η > m ) ，2.48(3H，s) ，3.00(6H，m)， 3.39 (2H，m) ，3.93(2H，m) ，4_82(lH，m) > 6.78
(lH，m) > 7.05 ( 1 H > s ) ，7.37(2H，s) ，7.40(1H -143 - (139) 1308151 ，s ) ，7 · 5 3 ( 2 Η，m ) ，7 · 9 8 ( 2 Η，ni )。質譜：5 4 3.2 6 (ΜΗ ) +。 實施例3 6 (±)-4 -合氧基-2-苯基-1,3,8-三氮雜-螺[4,5]癸-1-烯-8-羧酸 [1-二甲基胺基甲醯- 2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]醯胺
1 H-NMR ( DMSO-d6，5 0 0MHz ) 5 1.28-1.6 1 ( 4H > m ) ，2.78(4H，m) > 2.90 ( 6H > m ) ，3.94(2H，m)， 4_74(lH，m) ，6.77(lH，m) ，7_05(lH，s) ' 7.37
(4H，s) ，7_42(lH，s) - 7.52 ( 2H - m ) > 7.98 ( 2H ，m)。質譜：502.21 (MH) +。 實施例3 7 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 H - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-：l -羧酸{ 1 -(1H-□弓I唑-5-基甲基）-2-合氧基- 2-[4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-乙基}-醯胺 -144- (140) 1308151
HN-N
LC/MS: tR=1.51 分鐘，674 (MH) +。
實施例3 8 4-(3-(lH -卩弓丨唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H -口奎唑 啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙醯）-哌嗪-1-羧酸苄酯
LC/MS: tR=1.74 分鐘，665 (MH) +。
實施例3 9 4 - (2 -合氧基-1 , 4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-；!-羧酸Π _ (1Η-吲唑-5-基甲基）-2-合氧基-2-哌啶-1-基-乙基]-醯胺 -145- (141) 1308151
HN-N
將1 〇%鈀/活性碳（50mg )加入被脫氣的4-(3-(1Η-吲唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1,4-二氫-2H-喹唑啉·3-基）-哌 啶-1-羰基]-胺基}-丙醯）-哌嗪-1-羧酸苄酯（2 8 0mg， 0.42m mol)之甲醇（50 ml)溶液中。在50psi的氫氣氛下 在帕爾（Parr )搖盪器中將混合物加以搖盪3小時。透過 矽藻土墊過濾混合物）。在減壓下使濾液濃縮，得產物（ 產率 91%) 。LC/MS: tR= 1.22 分鐘，531 (MH) +。 實施例40a 4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-嗤唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸{ΙΟ Η - D弓丨唑 - 5 - 基甲基 ） - 2 - [ 4 - (2 - 甲基 -丁基 ） - 哌嗪 - 1 - 基] - 2 - 合 氧基-乙基}-醯胺
以2-甲基-丁醛（0.03mL，0.3 76mmol )處理被攪拌 的 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-D奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [1- ( 1H-口弓丨唑-5-基甲基）-2-合氧基-2-哌嗪-1-基·乙基]-醯 -146- (142) 1308151 胺（1 0 0 m g，0 . 1 8 8 ni m ο 1 )之甲醇（2 5 m L )溶液中。在室 溫下經 1小時後，加入三醋酸硼氫化鈉（80mg ’ 0.3 1 6mmol )。將混合物攪拌一整夜。透過S CX卡匣過濾 該溶液。先後以甲醇，1 Μ氨之甲醇溶液洗提該卡匣。在 真空中去除溶劑得產物（產率50% ) 。LC/MS : tR=l_31 分鐘，601 (ΜΗ) +。 供實施例40b-4 Ok的製備用的泛用實驗步驟 將適當的醛（〇.〇4mmol )加入實施例 39哌嗪（ 0.02mmol)之甲醇（2.0mL)溶液中，在室溫下將所得的 溶液搖盪1小時。加入三醋酸硼氫化鈉（0 · 2 m m ο 1 ) ’在 室溫下將溶液攪拌一整夜。透過S C X卡匣過濾該溶液， 以甲醇及氨之甲醇溶液沖洗該卡匣。在真空中使該氨之甲 醇溶液濃縮，以製備性HP L C提純粗製的產物’得在表1 中被列出的產物。 -147- 1308151 (143) 表1 .實施例4 0 b - 4 0 k
實施例編號 結構 HPLC 滞留時間 (分鐘） 質譜 (MH)+ 40b HN-N p丄。〇 2.62 629 40c HN-N ¢/ 广。人〇 〇 1.41 587 40d HN-N 《c?00 广Λ〇〇 1.27 573 40e HN-N h ¢/ 0.0°0 1.74 611
-148- (144)1308151 實施例編號 結構 HPLe 滯留時間 (分鐘） 質譜 _)+ 40f HN-N Et N ° 1.89 643 4〇g HN-N H 1.48 610 40h HN-N \H-YU 广'N丄。。 2.19 614 40i HN-N ftY〇7^〇 E.广人0 沖人ο 2.36 629 4〇j HN-N η </ ^χο 广0 Phv^^N^ 1.66 647 40k HN-N ¢/ νν^ 广入0 2.61 545 -149 - (145) 1308151 實施例4 1 a 3_(7-甲基-1H-口弓丨唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2H-口奎 唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸環己酯
將環己烷（13.3 /z L，0.12 6mmol )加入被攪拌的（ ±)-2-胺基-3-(7-甲基-111-〇弓丨唑-5-基）-丙酸（2〇11^， 0.042m mol ) ，4-(二甲基胺基）卩尼 I]定（2.5mg，0.02m mol )，和l-[3-(二甲基胺基）丙基]-3-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（33mg，0.17mmol)之二氯甲院（2mL)及二甲基甲醯 胺（lmL )溶液中。在5 0- 5 5 T：下將反應混合.物攪拌4小 時。在減壓下去除溶劑，在矽膠上以9 : 1二氯甲烷/甲 醇洗提行製備性TLC提純殘渣，得白色固體狀產物（ 9.4 mg，4 0%) 。1H-NMR(DMSO-d6，5 ΟΟΜΗζ ) δ 1.32- 1.87 ( 14H， m ) ， 2.57 (3H， s ) ， 2.86(2H， m ) ’ 3.11-3.26 ( 2H > m) ，4.13-4.22 ( 3H，m) ，4.4 6 ( 1H， m ) ，4.5 5 ( 1 H，m ) ，4 · 8 0 ( 1 H，m ) ，6.7 9 ( 1 H，d ) ，6.97(lH，m) ，7.08-7.18 (2H，m) ，7.35(lH，s) ，7.47(lH，s) ，8.01-8.02 (lH，m)。質譜：559.22 ( ΜΗ ) +。 類似的製法 -150- (146)1308151 實施例4 1 b 3 -(7-甲基-1 Η 唑啉-3 -基）-PJ] 酯 -吲唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-D奎 啶-1-羰基]-胺基}-丙酸 1-苄基-哌啶-4_基 LC/MS ： tR- 1 . 實施例4 1 c 3 -(7-甲基-1 H- 唑啉-3-基）-呢 酯
吲唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2H-口奎 啶-1-羰基]-胺基}-丙酸卜甲基-哌啶-4-基
LC/MS : tr — 1 . 實施例41 d 3 -(7-甲基-1 H- 唑啉-3 -基）-哌 59 分鐘，574.27 (MH) +。 吲唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1,4-二氫-2H-喹 啶-1-羰基]•胺基卜丙酸4-苯基-環己酯 -151 - (147) 1308151
LC/MS: tR = 2.69 分鐘，635·29(ΜΗ) +。 實施例4 1 e 3-(7 -甲基-1H -口引唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4 -二氫- 2H -喹 口坐琳-3-基）-呢D疋-1-羯基]-胺基}·-丙酸（R)-l -比D疋-4-基-乙 酯
LC/MS: tR=1.66 分鐘，582.22 (MH) +。 實施例4 1 f 3-(7-甲基-1H-□引唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-哮 唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸（S)-l-比啶-4-基-乙 酯 -152 - (148) 1308151
LC/MS: tR=1.65 分鐘，582.23 (MH) +。 基 苯 甲 垂 6 - 代 氯 I 2 - 代 溴 I 4
硫 Br 使 4-溴代-2-氯代-6-甲基苯胺（4.0g，18.3mm ol)在 24%鹽酸（5mL )中懸浮。使被攪拌的混合物冷卻至-2〇°C ，以亞硝酸鈉（1 · 3 2 g，1 · 0 5當量）之水（2 m L )溶液處 理，花1 〇分鐘滴狀加入，期間使溫度保持在-5 °C以下。 在-5 °C至-20 °C下經過30分鐘，以醋酸鈉固體將混合物緩 衝至p Η 5左右。在〇 °C下花1 0分鐘左右將此混合物（保 持在_l〇°C左右）整個加入被攪拌的叔丁基硫醇（2.06mL ，1當量）之乙醇（18.5mL )溶液中。接著在〇°C下將混 合物攪拌3 0分鐘，加入碎冰（約5 OmL )。將混合物貯存 在冷凍室中一整夜。過濾收集所得的淡棕色固體，以水沖 洗，在高度真空下乾燥數個小時（4 · 6 0 g，7 8 % )。質譜： 323.03 ( MH ) +。 -153- (149) 1308151 5 -溴代-7 -氯代吲唑
在被火燄乾燥的圓底燒瓶中，使4-溴代-2-氯代-6-甲 基苯基重氮-叔丁基硫（4.60g，14.4mmol)及叔丁醇鉀（ 1 6.1 g，1 0當量）複合。加入一個攪拌棒，將混合物放置 在氮氣氛下。加入無水DMSO ( 50mL )。在室溫下將混合 物劇烈攪拌1 0分鐘。小心地將反應混合物傾倒入碎冰（ 150mL)及10 %鹽酸（74mL)的混合物中。在41：下使所 得的懸浮液靜置一整夜，過濾出固體，以水沖洗。收集固 體’在真空中乾燥，得灰褐色固體（2.86§，86%)。111-NMR(CDC13，500MHz) <5 7.52 (d，J= 1.5，1H)， 7.82(d，J=1.5，lH) > 8.08 ( s - 1H )。質譜：230.90 ( ΜΗ ) +。 7 -氯代吲唑-5 -甲醛
將5 -溴代-7 -氯代[5丨卩坐（2 · 0 g，8 · 7 m m ο 1 )及氫化鈉（ 22 1 nig，1 . 1當量）稱量加入被火燄乾燥的圓底燒瓶（內 有〜支磁性攪拌棒）中。在室溫的氮氣氛下，加入無水四 氫呋喃（30mL )。在室溫下將混合物攪拌1 5分鐘，混合 -154- (150) 1308151 物’變得均勻。使被攪拌的混合物冷卻至-78 °C，花數分鐘 力口入叔丁基鋰之戊烷（1.7M，10.5mL，2.0當量）。在-7 8 °C下經過3 0分鐘後，使反應逐漸升溫至-5 〇 t，保持 1 5分鐘’再次冷卻至—78 °C。徐徐加入二甲基甲醯胺（ 2,8mL ) ’使混合物升溫至-50°C。將溶液迅速移至分液漏 斗（內有乙醚及水）。加入1 Μ硫酸氫鉀使含水相呈酸性 ’加入碳酸氫鈉中和。以乙醚萃取含水相3次，以水，鹽 水沖洗’在硫酸鎂上乾燥，濃縮，得幾乎純物質（1 7g， 1 00«/〇)。由從熱的甲醇析出得到分析上的純的樣本。】^ NMR ( CDC13 ' 500MHz) ^ 7.97 ( s - 1H) » 8.20 ( s > 1H) ，8.30 (s，IH) ，10.02 (s’ IH)。質譜：181.〇9 (ΜΗ ) +。 2节氧親基I女基-3 — (7 -氛代- ifj-Dgii坐-5 -基）-丙稀酸甲醋
-里v (—氯甲 大兀（2 0 m L )懸浮液冷卻至-2 0 °C，以N -平碧排甘 n與叛基-〇： ·亞碌 殘基甘胺酸三甲酯（l.llg，；1.2當量）之二氣田卢γ ^ krc (5m] )溶液處理。經10分鐘後，加入7-氯代吲唑·5_甲醛（ 0.50g ’ 2.7 9mmol )之二氯甲烷（5mL )溶液 漸升溫至室溫’攪拌3日。將反應混合物傾倒 。使反應逐 入分液漏斗 -155- (151) 1308151 (內有水及乙醚）中。以乙醚萃取含水相3次，以鹽水沖 洗，在硫酸鎂上乾燥，濃縮。管柱層離得產物（〇.40g， 37%)及起始物（0.20g，40%) 。'H-NMR ( CDC13 ’ 500MHz) ο 3.64 (s，3H) ，5.11(s，2H) ，6.44(bs
，1H) ，7_30(bs，5H) ，7.43(s，lH) ，7.62(s，lH
)，7.80(s，lH) ，8.07(s，lH)。質譜：386.16(MH )+ °
(±)-2-胺基-3-(7-氯代-1H-吲唑-5-基）-丙酸甲酯
以三氟醋酸（〇.2mL )處理2-苄氧羰基胺基-3- ( 7-氯 代-1 Η - D引唑-5 -基）-丙烯酸甲酯（3 0 0 m g，0.7 8 mm ο 1 )之 甲醇（1 OmL )溶液，以氮氣沖洗，以1 〇%鈀/活性碳（ 3 〇mg )處理。以氫氣沖洗該燒瓶，在氫氣氣氛下攪拌。 經過4日後，全部的起始物皆被耗盡。以氮氣沖洗反應混 合物，透過矽藻土墊過濾，濃縮。管柱層離（78mg，40% )。1H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) δ 1.3 1 ( bs，3H )， 2.95 ( dd，J=13.7，7.9 > 1 H ) ，3.18 ( dd，J- 1 3.7 > 5.2， 1H ) ，3.48 ( s，3 H ) ，3.78 ( dd，J = 7.9，5.2，1 H )， 7.23 (s，lH) ，7.46(s，lH) ，8.00(s，lH)。質譜 ：25 4.06 ( ΜΗ ) +。 -156- (152) 1308151 實施例4 2 (±)-3-(7-氯代-1H-口弓丨唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2H-喳唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
在〇°C下以羰基二咪唑（50mg，1當量）處理被攪拌 的（± ) -2-胺基-3- ( 7-氯代-1H-吲唑-5-基）-丙酸甲酯（ 7 8 m g，0.3 1 m m ο 1 )之四氫咲喃（2 m L )溶液。將反應混合 物攪拌5分鐘，升溫至室溫，攪拌10分鐘，以3-哌啶-4-基-3，4 -二氫-1H -口奎唑啉-2 -酮（78 mg，1.1當量）處理。 在室溫下將混合物攪拌一整夜。使溶劑蒸發，管柱層離提 純殘渣，得白色粉狀產物（148mg，94% ) 。JH-NMR ( DMSO-d6，5 00MHz ) 5 1.46 ( m，4H ) ，2.5 5 -2.8 0 ( m
，2H ) ，3.05 (dd，J=13.7，10.7，1H) ，3.15 (m，1 H )，3_62(s，3H) ，4.04(d，J = 13_4，2H) - 4.11 ( s ' 2H ) ，4.22-4.3 9 ( m > 2 H ) ，6.76 (d，J = 7.9，1 H )， 6.87 ( dd，J = 7.3，7.3，1H ) ，6.90 ( d，J = 8.2 > 1H )， 7.08 ( d，J = 7.6，1H ) ，7.12 ( dd，J = 7.6，7.6 > 1H )， 7.40(s，lH) ，7.60(s，lH) ，8_15(s，lH) ，9.18( s，]H) > 13.48 (s> 1H)。質譜：511.18 (MH)+。 -157 - (153) 1308151 實施例4 3 (±)-4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2H-D奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1,4’]聯哌啶基- I1-基-]-(7-氯代-1H-口弓丨唑-5-基）-2-合氧 基-乙基]-醯胺
在室溫下以氫氧化鉀（3.0mg，2.5當量）之水（ 0.25:mL )溶液處理（± ) -3- ( 7-氯代-1H-D弓丨唑-5-基）-2-{[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -嗤唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰 基]-胺基}-丙酸甲酯（1 5 m g，0 · 0 2 9 m m ο 1 )之1 : _ 1四_氫'口夫 喃/甲醇（lmL )懸浮液，將所得到的溶液攪拌1 .5小時 。使溶液冷卻至〇°C，以1 Μ硫酸氫鉀水溶液（60 // L， 2.0當量）處理，濃縮，得酸，該酸不經提純立即被使用 。使酸溶於二甲基甲醯胺（〇.3mL )中，以二氯甲烷（ 0 . 1 5 m L ) ，4 -呢D定基-卩底D定（1 0.1 m g，2當量），二異丙 基乙胺（]〇//L，2 當量），及 PyBOP®(16_5mg，1.1 當 量）處理。將溶液攪拌3 0分鐘，濃縮。管柱層離提純殘 渣，得產物（針對2個階段14.7mg，77% ) 。]H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) (5 1.3 0- 1.6 0 ( m，8H ) ，1.65 - 1.8 8 ( m，5 Η ) ，2 · 1 4 ( m，1 Η ) ，2.2 3 ( ηι，1 Η ) > 2.30-2.70 (m，7 Η ) ，2.8 0 - 3.2 0 ( m，5 Η ) ，3.9 4 ( d，J = 1 3.4， -158 - 1308151(154) 13 .1， 1 Η ) i 4.10· 4_30(m，4H)， 4.55 (m > 1 H d d，J =13.]’ 12.8 > 1H) - 5.19 (m， 1 H ) ，5 4 . 62 ( dd ’ J =3 〇 . 2 ,22.3 > 1H ) ，6.70 ( d， J = 7.6 ，1 H )， r "Ί f\ ,，7.3 ， 1 H) ，7.01 ( dd， J > 7. 9 > 7.6 > ( dd ’ ， 7.1: 3 ( s， 0.4H ) ，7. 1 5 ( dd，J = 7.9 > 7.6 ，1 H )， ( s ! 0.6H ) ，7.33 (s，0.4H ) > 7.43 (s， 0.6H )， ( b s， 1 H ) ,7.91 ( s，0_4H ) ，7.95 (S 5 ( 3.6H )， ( bd， j = 5〇· 7，1H ) 。質譜：6 4 7 _ 3 7 ( MH ) + c • 91 ( 6.92 1 Η ) 7.24 7.49 11.25
7某__6 -甲基·苯胺（14mL，lOOmmol)溶於 使2 -心35
和水（220mL)中’冷卻至〇°C °滴狀加 酸（3 〇 m W iW (5 . 1 mL，1當量。快速生成白色沈澱物。過濾該沈 ，以乙醚沖洗。使沈澱物中水中懸浮，以碳酸鉀水溶 和。以乙醚萃取所得的油。在碳酸鉀使乙酸層乾燥， ''農縮得紫色油體（7.0 g ’ 3 3 % ) ’彼不經提純即 用。質譜：214.01 ( MH) +。 濃鹽 入溴 澱物 液中 過濾 被使 4·溴代-2 -乙基-6-甲基苯基重氮-t-叔丁 基硫 -159- (155) 1308151
使 4 -溴代-2 -乙基-6-甲基苯胺（7_0g，33 mmol)在 7.8 Μ鹽酸（3 0 m L )中懸浮。使被攪拌的混合物冷卻至-2 0 t，以亞硝酸鈉（2 · 2 7 g，1 . 0 5當量）之水（5 m L )溶液 處理，花1 0分鐘滴入，令溫度保持在-5 °C以下。在-5 °C 至-2 0 °C經過3 0分鐘後，以醋酸鈉固體將混合物緩衝至 pH5左右。在0°C下花約1 〇分鐘將此混合物（保持在約-l〇°C )整個加入被攪拌的叔丁基硫醇（3.7mL，1當量） 之乙醇（5 0 m L )溶液中。在〇 °C下將混合物攪拌3 0分鐘 ，加入碎冰（約50mL )。將混合物貯存在冷凍室中2小 時。過濾收集所得的淡棕色固體，以水沖洗，在高度真空 下乾燥數個小時（9 _ 4 7 g，9 2 % )。質譜：3 1 5 _ 0 5 ( Μ Η ) + ο 5 -溴代-7 -乙基-1 Η -吲唑
經由插管將4-溴代-2-乙基-6-甲基苯基重氮叔丁基硫 (9 · 4 g，3 0 m m ο 1 )之D M S Ο ( 1 0 0 m L )溶液加入被攪泮的 叔丁醇鉀（33.6g，10當量）之DMSO( 200mL)溶液中 -160 - (156) 1308151 。將混合物劇烈攪拌1小時。小心地將反應混合物傾倒入 碎冰（500mL )，濃鹽酸（25mL )和水（l〇〇mL )的混合 物中。過濾所得的沈澱物，以水沖洗，溶於甲醇中，濃縮 ，得褐色固體（5_7g，85% ) 。]H-NMR ( CD Cl3，5 00MHz )δ 1 .39 ( t，J = 7.6，3H ) ，2 _ 9 2 ( q，J = 7 · 6，2 H )， 7.30 (s，lH) ，7.75(s，lH) ，8.04(s，lH)。質譜 ：225.00 ( ΜΗ ) +。 7 -乙基-1 Η - 口弓丨唑-5 -甲醛
將 5-溴代-7-乙基-1Η-吲唑（2.0g，8.9mmol )及氫化 鈉（226mg，ι·ι當量）稱量加入被火燄乾燥的圓底燒瓶 (內有一支磁性攪拌棒）中。在室溫的氮氣氛下，加入無 水四氫呋喃（6 0mL )。在室溫下將混合物攪拌1 5分鐘。 使被攪拌的混合物冷卻至-78 °C，花數分鐘加入叔丁基鋰 之戊烷溶液（1 · 7 Μ，1 0 · 5 m L，2當量）。在-7 8。(：下經1 5 分鐘後，使反應混合物逐漸升溫至· 5 0 t：，再次冷卻至-7 8 °C。徐徐加入二甲基甲醯胺（2.8mL )，使溫度升溫至-50 °C。將溶液迅速移至被攪拌的水（3 OOmL )及1 Μ硫酸氫 鉀（25mL )溶液中。以乙醚萃取，以水，鹽水沖洗，在 硫酸鎂上乾燥，濃縮。管柱層離得白色固體（1 60m g， 10% ) 。 'H-NMR ( CD3〇D-d6 1 5 00MHz ) (5 1.38 ( t， -161 - (157) 1308151 J = 7.6，3H) ，2.98(q，J = 7_6，2H) ，7.71(s，lH)， 8.22 (s，lH) ，8.24(s，lH) ，9.96(s，iH)。質譜 :1 75·08(ΜΗ)+ ° 2-苄氧羰基胺基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基）-丙烯酸甲酯
在（TC下將四甲基胍（〇.22mL，1 .9當量）加入被攪 拌的N-苄氧羰基· a -亞磷羧基甘胺酸三甲酯（0.61g，2.0 當量）及7 -乙基-1H-0弓丨卩坐-5-甲酉圣（160mg，0.92mmol)之 四氫呋喃（5mL )溶液中。花一整夜徐徐升溫至室溫。濃 縮，溶於乙醚中，以水，鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，濃 縮。管柱層離提純殘渣，得油體（3 3 3 mg，95% )。】Η-NMR ( CDC13，5 00MHz ) δ 1.3 3 ( t，J = 7.6，3H )， 2.86(q，J = 7.3，2H) ，3.83(s，3H) ，5.11(s，2H) ，6_39(bs，lH) ，7.29(bs，5H) ，7.43(s，lH)， 7.50 (s，lH) ，7.78(s，lH) ，8.04(s，lH)。質譜 ：3 8 0.1 7 ( ΜΗ )、 (±)-2-胺基-3-(7-乙基-1H-吲唑-5-基）-丙酸甲酯 -162 - (158) 1308151
在氮氣氣氛下將鈀/活性碳（10°/。，3 3mg)加入2-苄 氧羰基胺基-3- ( 7-乙基-吲唑-5-基）-丙烯酸甲酯（33 Omg ，0.7 8 m m ο 1 )之甲醇（5 m L )溶液中。以氣沖洗燒瓶，在 氫氣氛下攪拌一整夜。以氮沖洗混合物，透過矽藻土過濾 ，濃縮，得產物（2 1 Omg，9 8 % )，彼不加提純即被使用 。】H-NMR ( CDC13，500MHz) <5 1.34 ( t，J = 7.6，3H)， 2.85 (q，J = 7.6，2H ) ，2.96 ( dd > J = 13.7，7.6，1 H )， 3.19 (dd，J = 1 3 . 7 > 8.6，1 H ) ，3.48 ( s，2H) ，3.73 (s ，3H ) ，3.80 ( dd > J = 7.6，5.2，1 H ) ，6_9 9(s，1 H ) ，7.38 (s，1H) > 7.97 ( s > 1H )。質譜：24 8.15(MH) + o 實施例44 (±)-3-(7-乙基-1H-D 弓丨唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-D奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基卜丙酸甲酯
在〇°C下以羰基二咪唑（66mg，1當量）處理被攪拌 -163- (159) 1308151 的（± ) -2-胺基-3- ( 7-乙基-1 Η-吲唑-5-基）-丙酸甲酯（ 1 0 0 m g，0 · 4 1 m m ο ])之四氫咲喃（2 m L )溶液。攪样5分 鐘，升溫至室溫，攪拌15分鐘，以3-哌啶-4-基-3，4-二 氫_ ] Η _ D奎唑啉-2 -酮（1 0 3 m g，1 . 1當量）處理。在室溫下 攪拌一整夜。使溶劑蒸發，管柱層離提純殘渣，得白色固 體（188 mg ， 9 2% ) 。 j-NMR ( CDC13 ， 5 0 0MHz ) 5 1.36(t，J = 7.6，3H) > 1 .69 ( m > 4H ) ，2.86(m，2H) ，2.90 ( q，J = 7.6，2H ) ，3.22 ( dd，J = 5.5，4.9，2H ) ，3.75 ( s > 3H ) ，4.03 (dd，J = 44.0，13.7，2H) ，4.26 (s，2H) ，4_51(m，lH) ，4_84(m，lH) ，5_02(m ，1 H ) ，6.70(d，J = 7.9，1H) ，6.90-7.05 (m，4H)， 7.16 ( dd，J = 7.6，7.6，1 H ) ，7.34 ( s，1 H ) ，8.03 ( s ，1 H )。質譜：5 0 5 _ 2 9 ( Μ H ) +。 實施例4 5 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-1 , 4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-呃啶-1 -羧酸 [2 - [ 1 , 4 1 ]聯哌啶基-1 '-基-1 - ( 7 -乙基-1 Η - D弓丨唑-5 -基甲基）-2 - 合氧基-乙基]-醯胺
-164- (160) 1308151 將氫氧化鋰-水合物（3 · 0 m g，2 · 5當量）之水（0 .1 m L )溶液加入（± ) -3- ( 7-乙基-1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑琳-3 -基）-哌啶-1 -羰基}-丙酸 甲醋（1 5 ni g，0 0 3 m m ο 1 )之甲醇（0 · 6 m L )溶液中，攪拌 6小時。冷卻至0°C，以1 Μ硫酸氫鉀水溶液（60 # L， 2.0當量）處理，濃縮，得酸，彼不加提純即被使用。使 酸溶於二甲基甲醯胺（〇. 4 m L )中，冷卻至 0 °C，以二氯 甲烷（0 · 2 m L ) ，4 -哌啶基· _啶（1 1 m g，2.2當量），二 異丙基乙胺（12//L，2.3 當量）及 PyBOP®(19mg，1.2 當量）處理。在〇 t下攪拌1 5分鐘，升溫至室溫，攪拌 1 .5小時，濃縮。管柱層離提純，得產物（針對二個階段 14_5mg，76%)。】H-NMR ( CDC13，500MHz) 5 1.28- 1 . 4 8 ( m，1 0 Η ) ，1 . 5 2 ( m，2 Η ) ，：1 · 6 0 - 1 . 8 2 ( m，6 Η ) ，l_95(m，1.4Η) ，2.06(m，1_6Η) ，2.20-2.25 (m， 5H ) ，2.77-2.93 (m，5H) ，2.96-3_17(m，2H) > 3.76 (d，J = 1 3.4，0.4H ) ，3 .86 ( d，J=1 3.7，0.6H ) ' 4.10- 4.20 (m，2H) ，4.26(s，2H) ，4.57(m，2H) > 5.10- 5.24 ( m，1H) ，5.6 7 ( d，J = 8 _ 2，0.6 H ) ，5.74 ( d， J = 7.9 > 0.4H ) ，6.67 ( d，J = 7.9，1 H ) ，5.6 7 ( d，J = 8.2 ，0.6H ) ，5.74 ( d，J = 7.9，0.4H ) ，6.67 ( d，J = 7.9， 1 H ) ，6.93 ( dd，J = 7.6，7.3，1 H ) ，6.96 ( s，0.4H )， 7.03 (dd，J = 7.0，6.7，1 H ) ，7.09(m，1.6H) ，7.15( dd，J = 7.0，6.7，1 H ) ，7.3 1 ( s，0 · 4 H ) ，7.38 ( s， 0.6H ) ，7.94(s，0.4H) ，7.95(s，0.6H)。質譜： -165 - 1308151 (161) 64 1.50 ( ΜΗ ) (3 4-二硝基-苯基）_甲醇
OH o2n o2n 花4 5分鐘在-2 0 °C下將B Η3 -四氫呋喃錯合物（在四 氫咲喃中1Μ’ 800mL，800mmol)加入3，4 -二硝基苯甲 酸（93_5g，441m mol)之四氫D夫喃（ 300 m L)溶液中。 在-2 0 °C下攪拌1小時’升溫至室溫’攪拌一整夜。加入 1 : 1醋酸/水（3 2 m L )加以鈍化。在真空中去除溶劑； 將殘渣倒入_被冰冷卻的碳酸氫鈉飽和液（1 000mL )中（ 劇烈攪拌1 5分鐘）。以醋酸乙酯（3 X 5 〇〇mL )萃取混 合物。以碳酸氫鈉，鹽水沖洗複合的有機層’在硫酸鈉上 乾燥。過濾，去除溶劑’得淡黃色固體狀標題化合物（ 100%) 。'H-NMR ( CDC13 ’ 500MHZ) δ 7.91 ( d - J = 8.0Hz，1Η ) ，7.89 ( s ’ 1H ) ’ 7 · 7 1 ( d d ’ J = 8 · 5 ’ 1.0Hz，lH) ，4.87(s，2H) ，2.30(s’lH)。 3，4 -二硝基-苯甲醛 將（3，4_二硝基-苯基）·甲醇（95_3g，481mmol) 之二氯甲烷（5 0 0 m L )溶液一次加入氯代鉻酸哦啶鎰（ 1 5 6 g，7 2 2 m m ο 1 )之二氯甲院（9 0 0 m L )懸浮液中。在室 -166- 1308151 (162) 溫下攪拌1.5小時，加入乙醚（1 5 0 0mL )。從所得的黑色 膠質物將上層淸液倒出，以二氯甲烷（3 X 2 5 OmL )沖洗 不溶的殘渣。透過芙洛西（florisil )墊過濾複合的有機溶 液，得亮的淡黃色淸澄溶液。在真空中去除溶劑，在矽膠 上以二氯甲烷洗提行層離提純殘渣，得黃色固體狀標題化 合物（71%) °】H-NMR(CDC13，300MHz) <5 8.4 5 ( d ，J=1.5Hz，1 Η ) ，8.28 (dd，J = 8. 1，1 ,5Hz > 1 H ) > 8.07 (d，J = 8.1Hz，1H ) 。13C NMR ( CD3OD，125MHz ) δ 187.7， 139.2， 134.2 > 126.2， 125.7° 2-苄氧羰胺基- 3-(3，4-二硝基-苯基）-丙烯酸甲酯
胍（41.2niL，
3 2 9nimol )加入N-(苄氧羰基）-α-亞磷羧基甘胺酸三甲 醋（114.1g，344mmol)之四氫咲喃（ 800mL)溶液中。 在室溫下攪拌15分鐘，冷卻至-78t。經由插管將3，4-二硝基-苯甲醒（61.4g，313mmol)之四氫咲喃（ 200mL )溶液徐徐加入。在-7 8 °C下攪拌2小時，升溫至室溫一 整夜。在真空中去除溶劑，使黃色殘渣溶於醋酸乙酯（ 4.5 L )中。以1 N硫酸（1 . 5 L )，水（2x )，鹽水沖洗， 在硫酸鈉上乾燥。過濾，在真空中去除溶劑，從醋酸乙酯 中殘渣析出（粗製產物20g/醋酸乙酯i〇〇mL)。收集黃 色晶體，在矽膠上以二氯甲烷洗提行層離提純。得黃色結 -167- 1308151 (163) 晶狀標題 (5 7.85 ，7.62 ( > 7.34 ( ，5.07 ( 類似的製 2-苄氧羰 1 Η - N M R I ' 7.32 ( ，7 . 1 6 ( 1H ) ，6. )° (R)-2-苄 i 化 合物（ 7 7%) 〇 'h-nmr (CDC13，500MHz ) (d ，J=1 .5Hz，1H ) ，7.74 (d，J = 8.0Hz，1 H ) dd ，J = 8.5 ，1 .5Hz， 1H )， 7.35-7.34 ( m > 3H) br s，2H ) ，7.23 ( s，1 H ) ! 6.95 ( br s > 1H) s ， 2H )， 3.90 ( s > 3H )。 法： 基胺基-3-(3-羥基-4-硝基-苯基）-丙烯酸甲酯
H0V^Y^Y^C°2Me JiJ NHCbz OzN 〔CDC13，5 00MHz ) δ 7. 93 ( d， J = 9.0Hz，1 H ) br s，1H) > 7.28 ( b r s， 2 H ) > 7.17 ( s > 1H ) d，J = 2.0Hz > 1 H ) > 7.01 (d d， J = 9.0 > 2.0Hz， 7 4 ( b r s，1H ) ，5 .06 ( s，2H ) ，3.86 ( s，3H 羰基胺基- 3- (3，4-二硝基-苯基）-丙酸甲酯
將被 的手套袋 瓶，從手 氮氣（3) 乙基磷烷 爐子乾燥的5〇OmL Shlenck燒瓶置於被充塡氮氣 中。將手套袋抽真空，充塡氮氣（3χ )，密封燒 套袋移出’稱重。放回手套袋中，抽真空，充塡 )’充以（-)-1, 2 -二（（2R，5R) -2，5 -二 基）苯（環辛二烯）铑（I )三氟甲烷磺酸鹽。 -168- (164) 1308151 密封燒瓶’從手套袋移出，稱重（7 8 4 m g，1.0 8 m m ο 1 )。 將2-苄氧羰基胺基-3- (3，4-二硝基-苯基）-丙烯酸甲酯 (8.72g，21.7mmo】）加入另一個 500mL Sch】enck 燒瓶中 ，抽真空’充塡氮氣（3 X )。加入二氯甲烷（3 5 0 m L，以 氮氣脫氣2小時），經由插管將溶液移至催化燒瓶中。將 燒瓶排氣，充塡氫氣（4x )，在室溫下攪拌混合物4小時 。在真空中去除溶劑，在矽膠上以1 : 1醋酸乙酯/己烷 洗提行層離提純殘渣，得淡褐色膠質固體狀標題化合物（ Η P L C 分析確定 9 9 %產率及 9 9.2 % e e，條件如下： Chiralpak AD 管柱（4_6x250mm，10/zm;A =乙醇，B =己 烷；4 0% B @ 1 .0 mL/min 14分鐘；滯留時間：R對掌異構物 10.9分鐘，S對掌異構物6_9分鐘）。1H-NMR(CDC13, 5 0 0MHz ) (5 7.80 ( d，J = 8.0Hz > 1 Η ) ，7.63 ( s，1H) ，7.45 (d，J = 8.0Hz，1H) ，7.38-7.31 (m，5H) ，5_37 (d，J = 6.0Hz，1H ) ，5.13-5.05 (m，2H) ，4.68(d， J = 6.0Hz，1H ) ，3.7 1 ( s，3H ) ，3.36 ( dd，J=1 3.5， 5.0Hz，1H ) ，3.17(dd，J=13.5，6·0Ηζ，1H)。 類似的製法： (R)-2·苄氧羰基胺基-3-(3-羥基-4-硝基-苯基）_丙酸甲酯
6.71 ( d ， H-NMR ( CDC13 > 5 00MHz ) δ 7_97 ( d ’ J = 9.0Hz ’ 1 Η ) ，7.36-7.30 (m，5H) ' 6.90 ( s - 1 Η )， -169- 1308151 (165) J = 8.5Hz，1 Η ) ，5.29 ( d J=1 2.5Hz，1 H ) ，5.07( ，J= 1 3.0 - 6.0Hz - 1 H ) J=13.5，5.0Hz，1H) ，3 J = 7.0Hz，1 H ) ，5. 1 1 ( d， d，J=12_0Hz，1H ) ，4.68 ( dd ，3 _ 74 ( s，3H ) ，3.20 ( dd， 05 ( dd，J = 1 3 . 5，6.0Hz，1 H ) (R)-2-苄氧羰基胺基- 3-(3，4-二胺基-苯基）-丙酸甲酯 h2n h2n
在 〇 t下將甲酸銨固體（2.2 7 g，3 6 m m ο 1 )小量地加 入（R) -2-苄氧羰基胺基- 3-(3，4-二硝基-苯基）-丙酸 甲醋（1.45g，3.6mmol)和鋅粉（1.41g，21.6mmol)之 甲醇（5 0 m L，以氮氣脫氣2小時）懸浮液中。在室溫下 攪拌一整夜。在真空中去除溶劑，先加入甲苯（3 OmL， 脫氣）及醋酸乙酯（30mL，脫氣），後加入醋酸（3mL ) 。稀釋該混合物直到所有的有機固體皆溶解，以水，鹽水 沖洗，在硫酸鈉上乾燥。過濾，在真空中去除溶劑，得略 帶紅色的膠質固體狀標題化合物（含有1當量醋酸）（ 8 5%)。質譜：3 4 4.1 8 ( Μ Η ) +。 (R)-2-苄氧羰基胺基- 3-(2-甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-丙酸 甲酯 -170- (166) 1308151
N Η 在13(TC下將（R ) -2-苄氧羰基胺基-3- ( 3，4-二胺 基-苯基）-丙酸甲酯-醋酸（640mg )之醋酸（8mL )溶液 加熱4小時。將混合物倒入水中，冷卻至0 °C。逐漸加入 碳酸氫鈉固體使pH成爲8。以醋酸乙酯（3 X 1 OOmL ) 萃取混合物，以水，鹽水沖洗複合的有機層，在硫酸鈉上 面乾燥。過濾，去除溶劑，得略帶棕色的泡狀固體標題化 合物（95%) d】H-NMR(CDCI3，500MHz) 6 7.39 ( d ，J = 8.5Hz，1 Η ) ，7.35 (s，1 Η ) ，7.26-7.22 (m，5H) ，7.06 ( d，J = 8_0Hz，1 H ) ，5.03 ( d，J=12.5Hz，1 H ) ，4.99 ( d，J=13.0Hz，1 H ) ，4.5 1 ( dd，J = 8 .5，5.5Hz， ]H ) ，3.70(s，3H) ，3.27(dd，J=13_5，5.0Hz，1H) ，3.03 (dd，J=14.0 > 9.0Hz - 1H ) ，2.55 (s，3H )。質 譜：3 6 8 · 1 9 ( Μ Η ) +。 (R)-2-苄氧羰基胺基-3-[2-甲基-3-(2-三甲基甲矽烷基-乙 烷磺醯）-3H-苯並咪唑-5-基]-丙酸甲酯 及 (R)-2-苄氧羰基胺基- 3-[2-甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙 烷磺醯）-1Η-苯並咪唑-5-基]-丙酸甲酯
-171 - (167) 1308151 將純的2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯氯一次加入（R )-2-苄氧羰基胺基- 3-( 2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基）-丙酸 甲酯（5 3 3 mg，1 .96mmol )及碳酸鈉之乙腈（20mL )懸浮 液中。在室溫下將混合物攪拌一整夜。去除溶劑，層離提 純殘渣（在矽膠上以1 : 2醋酸乙酯/己烷洗提），得含 蠟固體狀標題化合物（N1和N3異構物的1 : 1混合物， 66%) 。'H-NMR ( CDC13，5 0 0ΜΗζ ) δ 7.68 ( d， J = 8_5Hz，0.5H ) ，7.55 ( d，J = 8.5Hz，0.5H ) ，7.53 ( s > 0.5H ) ，7.41 (s，0_5H) ，7.34-7.29 (m，5H)， 7.06-7.04 ( m，1 H ) ，5 · 2 2 ( d，J = 8 · 0 H z，0.5 H ) ，5.17 (d，J = 7.5Hz，0.5H) ，5.11-5.07 (m，2H) > 4.72-4.69 (m，lH) ，3_75(s，1.5H) ，3.72(s，1.5H) - 3.24- 3.17 ( m，2H) ，2.79 ( s，3H) ，0.9 2 - 0.8 3 ( m，2 H ) ，-0.02(s，4_5H) ，-0.05(s，4.5H)。質譜：532.26( ΜΗ ) +。 (R)-2-胺基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醢）-1H-苯並咪唑-5-基]-丙酸甲酯 及 (R)-2-胺基- 3-[2-甲基- 3-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-3H-苯並咪唑-5-基]-丙酸甲酯
-172- (168) 1308151
在4 Opsi的氫氣氛下在帕爾（Parr)搖盪器上將（R )-2-苄氧羰基胺基- 3-[2-甲基-3- (2-三甲基甲矽烷基-乙 烷磺醯）-3H-苯並咪唑-5-基]-丙酸甲酯及（R) -2-苄氧羰 基胺基-3-[2-甲基-1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-11^-苯並咪唑-5-基]-丙酸甲酯（1 : 1混合物，600mg)及10% 鈀/活性碳（1 80mg )之甲醇（5 OmL )懸浮液攪拌一整夜 。將氫氣換成氮氣，透過砂藻土墊過濾混合物。在真空中 去除溶劑，得褐色固體狀標題化合物（80% ) 。W-NMR (CD3〇D，5 00MHz) δ 7.8 1 ( d，J = 8 . 5，0 · 5 Η ζ，0 _ 5 Η ) ，7.70 ( s，0.5Η ) ，7.58 ( d，J = 8.5Hz，0.5Η ) ，7.49 ( s，0.5 Η) ，7.25 (d，J = 9_0Hz，1 H ) ，3.89 (dd，J=1 4.0 ，6.5Hz，1H) ，3 .75 ( s，1 .5H ) ，3.7 2 ( s，1 .5 H )， 3.55-3.51 ( m > 2H ) ’ 3.18 ( d，J = 6.0Hz，1H) > 3.22- 3.18 ( m，0.5H) ，3 . 1 4 - 3.0 9 ( m，0 _ 5 H ) ，2.81 ( s， 1 .5 H ) ，2.80( s，1.5H) > 0.92-0.8 8 ( m > 2 H ) ，0.02( s，4.5H) ，0.01 ( s，4.5H ) ;13C NMR ( CD3OD，125MHz )(5 17 4.3，174.1，153.5，153.3，141.7，140.6，133.9 ，133.82， 133.78， 132.7， 126_5， 126.3， 119.7， 119.0 ，114.1 ， 113.4， 55.6， 51.8， 51.7， 51.6， 40.2， 39.8， 15.83，15.77，9.9，-3.07，-3.11。質譜：398.20 (MH) + (R)_3-[2-甲基-1-(2-三甲基甲矽烷-乙烷磺醯）-lH-苯並咪 唑-5 -基]-2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -唾唑啉-3 -基）-哌 -173- (169) 1308151 啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯 及 (R)-3-[2 -甲基- 3-(2-三甲基甲矽烷-乙烷磺醯）-3H-苯並咪 唑-5 -基]-2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌 啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
依照上述的（R) -2-{[4- ( 2 -合氧基-1，4 - 一氣- 2Η-口奎D坐琳-3-基）-呢D疋-1-羯基]-胺基}-3-[1- ( 2-二甲基甲石夕 烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基]-丙酸甲酯的方式被製造 。在矽膠上以醋酸乙酯（含有1 %三乙胺）洗提行層離提 純，得非純白色固體狀標題化合物（87% ) 。W-NMR ( CD3OD，5 00MHz ) δ 7.82 ( d，J = 8.5Hz，0.5H ) ，7.80 (s，0.5H ) ，7.59 ( d，J = 8_0Hz，0.5H ) ，7.55 ( s， 0.5H ) ，7.33-7.30 (m，1H) ，7_16(t，J = 8.0Hz，1H) ，7.12 (t，J = 7.5Hz，1 H ) ，6.95 (t，J = 7_5Hz，1 H )， 6_79 ( d，J = 7.5Hz，1 H ) ，4.60-4.55 ( m，1 H ) > 4.45- 4.40 ( m，1H) ，4.29-4.27 ( m，2H) ，4.15-4.10 ( m， 2H ) ，3.77(s，1.5H) ，3.74(s，1.5H) ，3.56-3.51 ( m，2H) ，3.35-3.31 (m，2H) > 3.21-3.15 (m> 1H)， -174- (170) 1308151
2.91-2.80 ( m，2H) ，2.78 ( s，1.5H) ，2.77 ( s，1.5H )，1.76-1.73 (m，1H) > 1.66-1.61 (m> 2H) ^ 0.92- 0.87 (m，2H) ，0.009 (s，4.5H) ，-0_007 (s，4.5H) 。〗3C NMR(CD3OD，125MHz) (5 173.8，173.7，158.2 ，158.1 ， 155.6 ， 153.4 ， 153.2 ， 141.6 ， 140.3 ， 137.2 ， 135.3 ， 135.1 ， 133.7 ， 132.5 ， 128.2 ， 126.4 ， 126.3 ， 125.7 ， 122.13 ， 122.10 ， 119.6 ， 118.8 ， 118.4 ， 114.0 ， 113.4 ， 113.2 ， 57.3 ， 56_2 ， 51.9 ， 51.7 ， 51.5 ， 43.8 ， 43.7，42.9，37.6，37.2，28.4，17_4，15.7，15.6，9·9 ，-3.1，-3.2。質譜：655.36 (ΜΗ) +。 (r)-3-(2-甲基-1Η-苯並咪唑-5-基）-2-{[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸
依照上述的（R ) -2-{[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2Η-口奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基( 2-三甲基甲矽 烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基]-丙酸方式處理（R) -3-[2 -甲基-1-( 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η -苯並咪 唑-5-基]-2-{[4-(2 -合氧基-1，4 -二氫- 2H-卩奎唑啉-3-基）- -175- 1308151 (171) 哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯及（R ) -3-[2-甲基-3- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-3H-苯並咪唑-5-基]-2-{[4-( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-：!-羰基]-胺 基}-丙酸甲酯的1 : 1混合物。吾人使用的水解條件如下 :在-1 5 t下（氫氧化鋰/甲醇-四氫呋喃-水（1 : 1 ·· 1 ) )水解一整夜。得白色固體狀標題化合物（25% )。質譜 ：4 7 7.24 ( MH )、 實施例4 6 (R)-4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-卜羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-1'-基-1-(2-甲基-1H-苯並咪唑-5-基甲 基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
依照上述的（R) -4- (2 -合氧基-1，4 - 一氣-D奎π坐琳― 3-基）呢U定-1-竣酸{2-[1’ 4’]聯呢卩定基基-2-合氧基-1-[1- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1H-吲唑-5_基甲基]-乙基}-醯胺方式被製造。矽膠層離提純（以二氯甲烷：甲 醇：三乙胺（93 : 5 : 2 )洗提），得白色固體。使固體溶 於醋酸乙酯（60mL )中，以1 : 1飽和碳酸氫鈉溶液/鹽 -176- (172) 1308151 水沖洗2次，在硫酸鈉上乾燥。過濾’去除溶劑’得白色 固體狀標題化合物（1 1 % ) 。L C / M S : t R = 1 · 5 9分鐘’ 62 7.3 4 ( MH ) +。 (R)-3-(4-胺基-3-羥基-苯基）-2·苄氧羰基胺基-丙酸甲酯 鹽酸鹽
HCI 在0°C下將鐵粉（3_7g，66.4mmol)及氯化銨（5.9g ，lllmmol)加入（R) -2-苄氧羰基胺基-3-(3-羥基-4-硝 基-苯基）-丙酸甲酯（2.07g，5.53mmol )之脫氣的1 : 1 甲醇/水（)溶液中。在室溫下攪拌48小時。力口. 入三氟醋酸（7mL )’將混合物打漩直到彼成爲淸澄暗紅 色的溶液（含有未反應的鐵粉）。過濾，在真空中使濾液 濃縮。以醋酸乙酯（2 x 1 5 0 m L )萃取殘渣，以鹽水沖洗 複合的有機層’在硫酸鈉上乾燥。過濾，加入鹽酸（ 4.2mL’在二噁烷中4M)。在真空中去除溶劑，得褐色泡 狀固體標題化合物（80% ) 。W-N MR ( CD3OD，5 00MHz )5 7.34-7.28 ( m，5H) ’ 7·20 ( d，J = 8.0Hz ’ 1H)， 6_88(s，1H) ’ 6.78(d’ J = 7.5Hz，1H) ，5.05-5.00(m > 2H ) ，4.42 ( dd > J = 8.5 > 5 • 0Hz ，1 H ) ，3.70 ( s，3 H )，3 .65 ( s > 1H ) ' 3.33 ( br s ，2H ) '3.11 (dd， J=14.0 ，5.0Hz，1 H ) ，2.90 ( d d， J = 1 3 . 5， 9.0Hz ，1 H ) 。丨3C NMR ( CD3〇D ，125MHz )(5 172.5 ， 15 7.4 : 151.2 -177- (173) 1308151 ，140.2，137.0，128.5，128.0，127.7，123.8，120.9， 117.0， 1]6_9， 67.2， 55.7， 52_0， 37_2。質譜：345.20( MH ) +。 (R)-2-^氧類基〗女基- 3- (2-合氧基- 2,3 - __氣-本並II惡哩-6-基 )-丙酸甲酯
在 〇°C下將羰基二咪唑（ 498mg，3.07mmol)之二氯 甲烷（1 5mL )溶液加入（R ) -3- ( 4-胺基-3-羥基-苯基） 2-苄氧羰基胺基-丙酸甲酯（1.17g，3.0 7mmol)，二異丙 基乙胺（1 · 6 0 m L，9 _ 2 1 m m ο 1 )及二氯甲院 ( 8 5 m L )的溶 液中。在0 °C下攪拌4小時。在真空中去除溶劑，矽膠層 離提純殘渣（以醋酸乙酯/己烷洗提），得白色固體狀標 題化合物（51%) °1H-NMR(CDCI3，500MHz) (5 9.07 (s，1 Η ) ，7.3 7-7.29 ( m，5Η ) ，6.96 ( s，1 Η ) ，6.9 0 (d，J = 8.0Hz，1H ) ，6_87 ( d，J = 8.0Hz > 1 H ) ，5.3 6 ( d，J = 8.0Hz，1 H ) ，5.11 (d，J=12_0Hz，1H ) ，5.07 ( d ，J= 1 2.5Hz，1H ) ，4.65 ( dd，J=1 3.5，5.5Hz，1H )， 3.74 (s，3H) ，3_17(dd，J=14.0，5_5Hz，lH) ，3.07 (dd，J = 14.0，6.0Hz，1H ) 。13C NMR ( CDC13， 125MHz ) δ 171.9，155.7，155.5，144.1，136.2，130.8 ，12 8.6，1 2 8.42，1 2 8.3 8，128.2，125.1，111.1，109.8 ，67.2，55.1，52.6，38.3。質譜：371.18 (MH) +。 -178- (174) 1308151 (R)-2 -胺基- 3- (2-合氧基- 2,3 -—氣-本並嚼哩-6-基）-丙酸甲 酯
〇 〇κ Ν Η 經由插管將（R) -2-苄氧羰基胺基-3- (2-合氧基-2, 3·二氫·苯並噁唑-6-基）-丙酸甲酯（310mg)之4.4%甲酸 之甲醇（20ml，脫氣）溶液加入10%鈀/活性碳之4.4% 甲酸之甲醇（2 0ml，脫氣）懸浮液中。在室溫下攪拌4小 時。透過矽藻土墊過濾，在真空中去除溶劑，得褐色固體 。使固體溶於醋酸乙酯（5 OmL )，甲苯（1 OmL )及乙醇 (4 Oml )的混合物中，加入碳酸氫鈉固體（3 · 1 g )。在室 溫下攪拌2小時，過濾。在真空中去除溶劑，得標題化合 物。】H-NMR(CD3OD，500ΜΗζ) ό 8.41 (br s，2Η)， 7.17 ( s，1 H ) ，7.09 ( br s，2H ) ，4.32 ( s，1H )， 3_83(s，3H) ，3.33(s，lH) ，3.30(s，lH) ，3.22( s，lH)。質譜：237.20 (MH)+。 (R)-3-(2-合氧基-2,3-二氫-苯並噁唑-6-基）-2-{[4-(2-合氧 基-1,4 - _•遍I - 2H-D奎Π坐琳-3-基）-呢D定-1-鑛基]-胺基}-丙酸甲 酯 -179- (175)1308151 Η
依 :昭 >. j\\' !上述的 (R ) -2-{[4 - ( 2 -合氧 』基 -1， 4- 口奎口坐 啉 :-3 -基）-呢π定 -1 -鑛基] -胺基}-3- [1- (2- 三 院基 -乙烷磺醯） -1 ： Η - 〇弓丨唑-5 -基] -丙酸 甲 酯方 式 矽膠 層 離 提純（」 以二 .氯 甲烷： 甲醇：三 乙 胺（ 93 洗提 ) 5 得白色 固體狀標題 化合 物（ 3 3%) · ί CD3OD， 5 00MHz ) ά 7.17- 7.13 (m， 3H ) '7 J = 7 . 9 Η [z ，：1 Η ) ，7 _ 03 (d， J = 8 · 0Hz， 1 Η ) ，6 J = 7 . 0Η [z > 1 Η )， 6 . 79 (d，J = 8·0Ηζ， 1 Η )， 4_f 111 ， 1 Η :) ，4.44- 4.4 1 ( m，1 j Η ) ，4.3 j ί ( s，2Η : 4.10 ( m ，2Η ) ，3 .74 (s， 3Η ) ，3. 3 3 (br s 3.23 ( dd 丨，J= 1 3 .7， 5 _ 2Hz， 1Η ) ，3 · 03 (dd 5 9.7H z ，1 Η ) ，2 .92 -2. 8 2 ( m ，2Η )， 1 . 79-1 . 63 )° 1 : 5C NMR ( CD 3〇D，1 25MH z ) δ 173. 8， 156.2 ，] [55.6， 144 • 4 ，13 7. 1 ， 132.7 5 129.： 3 ， 125. 7 ，] 125.0 > 122 .2 ，118. 4 ， 113.4 ? llO.i 6， 56.2 5 52.0 > 5 1 .7 ， 43.8 ， ‘ 42.9 ，37. 3 ， -28. 4 ° 494.3 0 ( ΜΗ ) +。 二氫-2Η-甲基甲矽 被製造。 ：5 ： 2 ) H-NMR ( • 08 ( d， •95 ( t ， 55-4.51 ( )>4.14-，2H )， J=14.0 ， (m，4 Η 158.2， 128.2， 109.6， 質譜： -180- (176) 1308151 (11)-3-(2-合氧基-2,3-二氫-苯並噁唑-6-)-2-{[4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸
依照上述的（R ) -2-{[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-口奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基} - 3 - Π - ( 2 -三甲基·甲矽 烷基-乙烷磺醯）-1H-吲唑-5-基]-丙酸方式被製造。水解 條件如下：在-1 5 t下，氫氧化鋰/甲醇-四氫呋喃-水（1 :1 : 1 )，一整夜。得白色固體狀標題化合物（9 5 % )。 質譜：480.30(MH)+。 · 實施例4 7 (R)-4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-D奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1,4’]聯喊Π定基-1'-基-2-合氧基-1-(2-合氣基- 2,3 - 一. - 苯並氧雜-6-基甲基）-乙基]-醯胺 -181 - (177) 1308151
依照如（R ) -4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉- 3-基）-喊D定-1-竣酸{2-[1’ 4']聯呢卩定基- I1-基-2-合氧基-1_ [1 - ( 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1 Η - D引唑-5 -基甲基]-乙基}-醯胺方式被製造。矽膠層離提純該產物（以二氯甲 烷：甲醇：三乙胺（93 : 5 : 2 )洗提），得白色固體。使 固體溶於醋酸乙酯（60mL )中，以1 : 1飽和碳酸氫鈉/ 鹽水沖洗2次，在硫酸鈉上乾燥。過濾，去除溶劑，得白 色固體狀標題化合物（70% ) 。]H-NMR ( CD3OD， 5 00MHz ) δ 7.20-7.14 ( m，4Η) ，7.08 ( d，J = 9.0Hz > 1H ) ，6.96 ( td，J = 7.5，1 .0Hz，1 H ) ，6_79 ( d， J = 8.0Hz，1H) ，4.99-4.94 ( m，1H) ，4.61-4.58 ( m， 1H ) > 4.47 -4.43 ( m > 1H ) ，4.39(s，1H) ，4.23-4.16 (m，2H) ，4.08-4.04 (m，1H) ，3.06-2.88 (m，5H) ，2.74-2.69 ( m，2H) ，2.59-2.52 ( m，2H) ，2.41-2.33 (m，2H) ，1.96-1.89 (m，1H) ，1.88-1.47 (m，16H) 。LC /MS: tR=l.86 分鐘，630.31 (MH) +。 -182 - (178) 1308151 (R)-3-(lH-苯並三唑-5-基）-2-苄氧羰基胺基-丙酸甲酯
在室溫下花數分鐘將（R ) -2-苄氧羰基胺基-3- ( 3， 4-二胺基-苯基）-丙酸甲酯-醋酸鹽（2.68g，6.65mmol ) 之醋酸（3 0 m L )及水（4 0 m L )溶液滴狀地加入亞硝酸鈉 (0.46g，6_65mmol)之水（8mL)溶液中。在室溫'下攪 拌20分鐘，冷卻至0°C，加入濃氫氧化銨使pH達1 1。 在氯化鈉固體存在下以醋酸乙酯萃取該混合物2次.，在硫 酸鈉上乾燥有機層。過濾，在真空下去除溶劑，矽膠層離 提純殘渣（以 6 : 4醋酸乙酯/己烷洗提）。得褐色固體 狀標題化合物（9 4 % ) 。] Η - N M R ( C D 3 0 D，5 0 0 Μ H z ) 5 7.75(d，J = 8.5Hz，1Η) ，7.58(s，1 H ) ，7.31-7.25( m ，5H ) ，7.18 (d，J = 8.5Hz，1 H ) ，5.39 (d，J = 8.0Hz， 1 H ) ，5.10 (d，J=12.0Hz，1 H ) ，5.05 (d，J=12.0Hz， 1 H ) ，4_74 ( dd，J=13.5，6_0Hz，1H) ，3.73 ( s，3H) ，3.34 ( dd，J=14.0，5.5Hz，1 H ) ，3.22 ( dd，J=13.5， 6.0Hz， 1H) 。13C NMR ( CD3OD， 1 25MHz ) <5 172.1， 156.0 ， 136.1 ， 128.6 ， 128.3 ， 128.1 ， 67_2 ， 55_2 ， 52.7 ，38.5。質譜：355.18 (MH) +。 (R) - 2 -胺基-3 - (1 H -苯並三唑-5 -基）-丙酸甲酯 -183- (179) 1308151
N Η
依照上述的（R)-2-胺基-3-(2-合氧基-2,3-二氫·苯並噁 唑-6-基）-丙酸甲酯方式被製造。1H-NMR ( CD3OD， 500MHz) δ 8.38 ( br s，2H ) ，7.89 (d，J = 7.5Hz > 1 H )，7.81(s，lH) ，7.40(d，J = 7.5Hz，lH) ，4_44(s ，1H) ，3.81 (s，3H) ，3.48-3.45 (m，1H) > 3.40- 3.37 ( m > 1 H ) ，3_33 (br s，1H)。丨3C NMR(C.D3〇D， 125MHz ) <5 169.8，139.4，138.9，133.0，127.6，
115.52，115.47，54.3，52.6，36.7。質譜：221.15 (MH 實施例4 8 (R)-3-(lH-苯並三唑-5-基）-2-{[4-(2 -合氧基-1，4 -二氫- 2H- 喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
依照上述的（R)-2-{[4-(2-合氧基-1,4-二氫- 2H-喹唑琳-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基} - 3 - [ 1 - ( 2 -三甲基甲矽烷基-乙烷 磺醯）-1 Η -吲唑-5 -基]-丙酸甲酯方式被製造，除了把羰基 -184 - (180) 1308151 二咪唑用來取N，N-二丁二醯亞胺碳酸酯（DSC )不同。 1H-NMR ( CD3OD，3 0 0MHz ) 5 7_82 ( d，J = 8.4Hz，1 Η )，7.24 ( s，1Η ) ，7.39 ( dd，J = 8.7，l_2Hz，1 H )， 7.15-7.08( m ' 2 H ) ，6.94 (td，J = 7.5，0.9Hz，1 H )， 6.75 ( d，J = 7.8Hz，1 H ) ，4 · 6 7 - 4.6 0 ( m，1 H ) ，4.39-4.31 (m，lH) ，4.15(s，2H) ，4.08-4.03 (m，2H)， 3.72 (s，3H ) > 3.38 (dd，J=13.9，5.5Hz > 1 H ) ，3.32- 3.229 ( m，1 H ) ，3.17 ( dd，J=13.9，10.3 Hz，1H)， 2.87-2.7 1 ( m > 2H) ，1.64-1.48 ( m，4H)。質譜： 47 8.3 0 ( ΜΗ ) +。 實施例49 (尺）-4-(2-合氧基-1，4-二氫-21^-〇奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1 - ( 1 Η -苯並三唑-5 -基甲基）-2 - [ 1，4 ‘]聯哌啶基-Γ -基-2 -合 氧基·乙基]-醯胺
依照上述的（R)-4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉- 3-基）-卩尼啶-1-羧酸{2-[1，4']聯哌啶基-1’-基-2-合氧基-1-[1-(2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基甲基]-乙基}- -185- (181) 1308151 醯胺方式被製造。矽膠層離提純（以二氯甲烷/甲醇/三 乙胺（93: 5: 2) 。 'H-NMRCCDgOD， 5 0 0MHz ) ¢5
7.83 ( d，J = 8.2Hz，0.75H ) ，7.79 ( d，J = 8_5Hz，0.25H )，7.71 (s，0.25H) ，7.69(s，0.75H) ，7.33(d， J = 9.2Hz，1 H ) ，7.16-7.12 (m，2H) ，6.96-6.91 (m， 1 H ) ，6.78(d，J = 8.0Hz，0_75H) ，6_77(d，J = 8.0Hz， 0.25 H ) ，5.07-5.03 (m，lH) ，4.58-4.55 (m，lH)， 4.45 -4.40 ( m , i H ) ，4.34 ( s，1.25H) ，4.24 ( s，
0.75H ) ，4.20-4.05 (m，2.25H ) ，4.00-3.96 ( m > 0.75H )，3.24-3.09 (m，2H) > 2.91-2.78 ( m > 4H) > 2.64- 2.61 (m，2H) ，2.56-2.42 (m，2H) ，2.15-2.10 (m， 1.25H) ，2.02-1.98 (m，1.75H) ，1.95-1.90 (m，lH) ，1.68-1.60 ( m，8H) ，1.54-1.46 ( m，6H) 。LC/MS : tR=1.86 分鐘，614.28 (MH) +。 (R)-2-苄氧羰基胺基- 3-(2-合氧基- 2,3-二氫-1H-吲哚-5-基 )-丙酸甲酯
花3 0分鐘少量地將P y Η B r 3 ( 1 · 2 8 g，4 · 0 2 m m ο 1 )加 入（R ) -2-苄氧羰基胺基-3- ( 1H-吲哚-5-基）-丙酸甲酯 (0 · 4 7 g，1 · 3 4 m m ο 1 )之叔丁醇（1 0 m L )溶液中，溫度保 持在2 5 - 3 。在室溫下攪拌3 . 5小時。在真空中去除溶 劑，以醋酸乙酯萃取2次。以鹽水沖洗複合的有機相，在 -186- (182) 1308151 硫酸鈉上乾燥。過濾，去除溶劑，使殘渣與無水乙醇共沸 予以乾燥。使殘渣溶於冰醋酸（1 〇mL )中，加入鋅粉（ 0.8 8g，13.4mmol )。在室溫下攪拌一整夜。在真空中去 除醋酸，矽膠快速層離提純殘渣（以醋酸乙酯/己烷洗提 ，先1 : 3而後3 : 2 )，得白色固體狀標題化合物（2個 階段 41%) °】H-NMR(CDCI3，500MHz) δ 8.03 (s， 1Η ) ，7.36-7.31 (m，5H) ，6_94(s，lH) ，6.91(d， J = 8.0Hz > 1 H ) ，6.73 ( d，J = 7.5Hz，1 H ) ，5.26 ( d， J = 8.0Hz，1 H ) ，5.11 ( d，J = 12.0Hz > 1 H ) ，5.05 ( d， J=12.5Hz，1 H ) ，4.61 (dd，J=13.5 > 6.0Hz，1H ) ，3.72 (s，3H) ，3.45(s，2H) ，3.10(dd，J=14.0，5.5Hz， 1H ) ，3.00( dd，J = 14.0，6.0Hz，1H) 。13C NMR( CDC13，125MHz ) δ 177.7，172.2，155.7，141.7， 136.3，129.8，128.9，128.6，128.3，128.2，125.8， 125.6，109.8，67.1，55.1，52.5，38.0，36。質譜： 3 6 9.20 ( ΜΗ ) +。 (R)-2-胺基-3-(2-合氧基-2,3-二氫-1H-口弓丨哚-5-基）-丙酸甲 酯
依照上述的（R)-2-胺基- 3- (2-合氣基- 2,3 -—氣-本並D惡 唑-6-基）-丙酸甲酯方式被製造。1H-NMR ( CD3OD， 500MHz) 5 8.48(brs，2H) ，7.16(s，lH) ，7.10( -187- (183) 1308151
s，lH) ，6.89(s，lH) ，4.21(s，lH) ，3.81(s，3H )，3.54(s，lH) ，3.33(s，2H) ，3.20(s，lH)， 3.12 ( s，1H) 。13C NMR ( CD3OD，1 25MHz ) <5 178.9 ，170.7 ， 143.3 ， 129.0 ， 128.6 ， 126.9 ， 125.6 ， 110.0 ， 5 7.3，54.6，52.3，37.0。質譜：235.30 (MH) +。
(R)-3-(2-合氧基-2,3-二氫-1H-D弓丨哚-5-基）-2-{[4-(2-合氧 基-1，4 - 一氣- 2H-哇哩琳-3-基）-!磁B定-1-羯基]-胺基}-丙酸甲 酯
將碳醯氯之甲苯溶液（2Μ，0· 1 58mL，0.30mmol )加 入被劇烈攪拌的（R ) -2-胺基-3- ( 2-合氧基-2，3-二氧-1 Η - D引D朵-5 -基）-丙酸甲醋（7 0 m g，0 · 2 5 m m ο 1 )之二氯甲 院（1 5 m L )及飽和碳酸氫鈉（7.5 m L )混合物中。在室溫 下攪拌3 0分鐘，加入3 -哌啶-4 -基-3，4 -二氫-1 Η - 口奎唑啉-2-酮（5 8mg，0.25mmol )。在室溫下攪拌1 .5小時，以醋 酸乙酯稀釋，以0.2 5N鹽酸（被氯化鈉固體飽和）沖洗。 在硫酸鈉上乾燥有機層。過濾，去除溶劑，得褐色粘稠油 體之標題化合物。LC/MS:tR = 2.01分鐘，492.1 0(ΜΗ)+。 -188 - (184) 1308151 實施例5 0 (R ) - 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -嗤唑啉-3 -基）-哌啶-卜羧酸[2-[1，4']聯哌啶基-1'-基-2-合氧基-(2-合氧基-2 ，3-二氫-1Η-吲哚-5-基甲基）-乙基]-醯胺
依照上述的（R ) - 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑 啉-3-基）-哌啶-1-羧酸{2-[1，4’]聯哌啶基- I1-基-2-合氧 基-1-[1- ( 2-三甲基甲矽烷基-乙烷磺醯）-1Η-吲唑-5-基甲 基]-乙基}-醯胺方式被製造。矽膠快速層離提純（以二氯 甲烷/甲 醇/三 乙 胺 (93 : 5 : 2 )洗提）。 ]H-NMR ( CD3OD ， 5 0 0 Μ Η z ) (5 7.20- 7.0 9 ( m，4 Η )， 6.97 (t， J = 7.3Hz， 1 Η )， 6 . 8 8 (d，J: = 7.9Hz，0.65H )， 6.84 (d， J = 7.6Hz， 0.3 5Η ) 5 6 · 80 ( d ，J = 7 · 7Hz，1 H )， 5.5 1 (s， 0.65H )， 5.23 ( s ’ 0 • 35H ) ，4.99-4.95 ( m ， 0.65H )， 4.92 -4.8 8 ( m，0.35Η )，4.6 0-4.5 6 ( m，1 .65Η ) > 4.46- 4_41 ( m，1.35H) ，4_39 ( s，1.3H) ，4_36 ( s，0.7H) ，4.24-4.17 ( m，2H) ，4.05-4.02 ( m，1H) ，3.65-3.61 (m，2 H ) ，3 · 5 2 - 3 _ 4 7 ( m，1 H ) ，3.2 0 - 3 · 1 6 ( m，1 H ) -189- 1308151 (185) ，3.00-2.88 (m，2H) ，2.70-2.64 (m，2H) ，2.53-2.46 (m，2H) ，2.40-2.34 (m，2H) ，1.94-1.46 (m，15H) ，1.39-1.36 (m，2H) 。LC/MS: tR=1.83 分鐘，628.40 ( ΜΗ ) +。 2-(二叔丁氧羰基胺基）_丙烯酸甲酯 0 〇
och3
OC 在室溫下將4-二甲基胺基吡啶（0.48 g，0.1當量）加 入 2-叔丁氧羰基胺基-3-羥基-丙酸甲酯（lO.Og，39mmol )及二叔丁基重碳酸酯（2 1 . 8 g，2 · 6當量）之乙腈（ 4 0 mL )溶液中。攪拌一整夜，濃縮。使殘渣溶於乙醚中 ，依序以1 Μ硫酸氫鉀（2x )，飽和碳酸氫鈉，鹽水沖洗 。在硫酸鎂上乾燥，濃縮，得油體（1 5 · 6 g，定量）。1Η NMR檢查顯示標題化合物及2 -(二叔丁氧羰基胺基）。3 -叔丁氧羰基氧基-丙酸甲酯的混合物。稍後吾人發現該二 者皆與二級胺起反應得相同的產物，該混合物不加分離即 被使用。2-(二叔丁氧羰基胺基）-丙烯酸甲酯：1H-NMR ( CDC13) (5 1.45 ( s > 1 8H ) ，3.78(s，3H) ，5.63(s， 1 Η ) ，6.33 (s，1Η)。質譜：324.14 (Μ+ N a) +。2-(二 叔丁氧羰基胺基）-3-叔丁氧羰基氧基-丙酸甲酯：^H-NMR (CDC13，5 0 0MHz) δ 1.46 ( s，9Η ) ，1_49 ( s，18Η) ，3.72 (s，3 Η ) ，4.42 (dd，J=11.6，9.2，1 H ) ，4.7 5 (dd，J=11.3，4.6 > 1H ) ，5.30 ( dd > J = 9.2，4.6，1H ) -190- (186) 1308151 。質譜：442.21 ( M + Na ) +。 (±)-3-(4-苄氧基-2-合氧基-211-吡啶-1-基）-2-(二叔 丁氧羰基胺基）-丙酸甲酯
將碳酸鉋（l〇〇mg，0.10當量）加入2-(二叔丁氧羰 基胺基）-丙烯酸甲酯（900mg，3.0mmol )及 4-苄氧基-1H-D比啶-2-酮（63 0mg，1 .03當量）之乙腈（2.5mL )溶 液中。以微波加熱至8 0°C達2小時。濃縮，溶於水中， 以二氯甲烷萃取3次。以鹽水沖洗複合的有機相，在硫酸 鎂上乾燥，濃縮，得產物（1 .48g，97% )，彼不加提純即 被使用。質譜：5 0 3.5 6 ( MH) +。 (± ) - 4 -苄氧基-1 - [ 3 - [ 1，4 ']聯哌啶基-1 '-基-2 -(二叔丁 氧羰基胺基）-3-合氧基-丙基]-1Η-吡啶-2-酮
將氫氧化鋰-水合物（0 · 5 0 g，4當量）之水（2 · 8 5 m L )溶液加入被攪拌的3- ( 4-苄氧基-2-合氧基- 2H-吡啶-1- -191 - (187) 1308151
基）-2-(二叔丁氧羰基胺基）丙酸甲酯（1.47g， 2.9mmol )之甲醇（17mL )溶液中。在室溫下攪拌3小時 ，冷卻至〇°C，以濃鹽酸（〇.99mL)處理，濃縮，得粗製 的酸，取一半的酸進行下面的階段。使一半的酸溶於二氯 甲烷（6 m L )中，冷卻至0 °C，依序以 4 -哌啶基-哌啶（ 0_25g，l 當量），三乙胺（0_31mL，2.5 當量），二-2-合 氧基-3-噁唑烷基）次膦醯氯（0.38g，1當量）處理。升 溫至室溫，攪拌一整夜。濃縮，以製備性HPLC提純，得 產物（2 個階段 4 8 9 m g，5 2 % )。質譜：6 3 9 _ 4 1 ( Μ Η ) +。 實施例5 1 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-哌啶- 1-羧酸[1- ( 4-苄氧基-2-合氧基- 2Η-吼啶-1-基甲基）-2-[1 ’ 4']聯呢II疋基- IV -基-2-合氧基-乙基]-釀胺 Η
在〇°C下將三氟醋酸（lmL )加入被攪拌的4-苄氧基-l-[3-[l ， 41]聯哌 啶基 -I1-基 -2- ( 二叔 丁氧羰 基胺基 ） -3- 合氧基-丙基]-1H-哌啶-2-酮之二氯甲烷（3mL )溶液中。 -192 - (188) 1308151 經過2小時後，濃縮，得粗製的胺（1 5 1 mg，97% )(其 之三氟醋酸鹽形式）[質譜：43 9.6 1 ( MH ) +]，彼被分開 成二部份，把一半用在下面的階段中。在〇 °C下將羰基二 咪D坐（2 9 m g，1 . 6當量，二部份）加入粗製的胺（7 5 m g， 0.11mmol)及二異丙基乙胺（80//L，4當量）之二氯甲 烷（3mL )溶液中。攪抻1 0分鐘，以3-哌啶-4-基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-醋酸（40mg，1.15當量）處理該溶液 。升溫至室溫，攪拌一整夜。濃縮，以製備性TLC提純 ，得產物（40.8mg，5 3%) 。]H-NMR(CD3OD，500MHz )(5 1.25-1.56 (m，4H) ，1.56-1.84 (m，9H) - 1.90- 2.08 ( m，2H) ，2.60-2.95 ( m，8H) ，3.11 ( dd， J=24.1 ， 12.8 ， 1H) ， 3.89 ( ddd ， J=22.0 ， 13.2 ， 9.2 ， 1 H ) ，4.10 ( dd，J=14.3，14.1，2H ) ，4.27 -4.54 ( m ’ 5H ) ，4.60 ( bd，J= 1 1 .9，1H) ，5.08 ( dd，J= 1 3.2， 12.2，2H ) ，5.26 ( ddd，J = 9.4，9.4，4.8，1 H ) ，6.05 (dd，J=13.7，2_7，2H) ，6.16( m，lH) > 6.77 ( d > J = 8.0，1H ) 6.84 ( ddd，J = 7.6，7.6，2.1，1H ) ，7.04 ( d，J = 7.6，1 H ) ，7.12 ( dd，J = 7.6，7.4，1 H ) ，7.28-7.43 (m，5H ) ，7.48 (d，J = 7.6，1H )。質譜：696.85 (ΜΗ ) +。 實施例5 2 (士）-4- ( 2 -合氧基-1，4 - 一氣-211-0奎哩琳-3-基）-0尼卩疋-殘酸[2-[1 ’ 41]聯喊D疋基-1' -基-1- ( 4 -控基-2-合氧基- 2H- -193- 1308151 (189) 呢β疋-1-基甲基）-2 -合氧基-乙基]-釀胺
將被攪拌 的 4-( 2-合 氧 基-1 j 4-. 二； 氫-2H-喹唑 啉-3 - 基 ) -呢D疋-1 -殘 酸 [1-( 4-苄 氧 基-2 -合氧基-2 Η -吼啶 -1 -基 甲 基 )-2-[1，4’]： 聯哌 啶基 -1 基- 2- 口 氧 基-乙基]- 醯胺 ( 2 9 mg )及10%鈀/活性碳（ :5mg ；) 之 甲 醇（1 ni L ) 溶液 放 置 於氫氣氛下 ο 在室 溫下 經 1小 時 後 5 以氮氣沖洗 ，透 過 矽 藻土墊過 濾 ，濃 縮’ 得產ί 吻 〇 ]Η -NMR ( CD3OD 5 0 0MHz ) (5 1 . 40-1 _ 85 ( m > 1 2H ) ? 2. .04 ( dd，J = 27.4 > 17 • 0，2H )， 2 . 66 ( d d， J = 2 1.1 > 11 . ,0 > 1Η ) > 2. 80-3 · 19 ( m，8H )， 3 .95 ( ddd J = 49 .8 12 .5，7_9，1 Η ) j 4 · 07-4.28 ( m 5 3H ) ，4. 34 (b s ? 2H ) ，4.36-4.5 9 ( m 2H ) ，4.63 ( b d，J = = 12.8 ) 1H ) ? 5 _ 20 (m，1 Η ) ，5. 75 ( dd，J = 7.3， 2 .1， 1H ) > 5.97 ( dd 5 J=8.9 ， 7.6 ，1 Η ) 5 6.78 ( d > J =7 .6， 1H ) ， 6.93 ( dd 5 J=7.6 > 7.3 ，1 Η ) > 7.08-7.18 ( m ，2H )， 7. 33 ( dd ϊ J = 18.3 > 11.0 ，1 Η ) 。質譜：606.32 (MH) +。 (土）-2-( —叔丁氧鑛基胺基）-3- (4 -經基丨哌D定-1-基 )-丙酸甲酯 -194 1308151 (190)
Ο Boc2N
將呢U定-4 -醇（0 _ 3 3 g，1 . 1當量）加入 2 -(二叔丁氧 擬基胺基）-丙酸甲酯（l.〇g’ 3.0mm〇l )之乙腈（l〇mL ) 溶液中。以溫和的氮氣氣流在反應中攪拌一整夜。使所得 的粗製的油體溶於醋酸乙酯中，以水，鹽水沖洗，在硫酸 鎂上乾燥，濃縮，得油體（〗_ 3 8 g ’定量）’彼不加提純 即被使用。質譜：4 0 3 · 4 2 ( Μ Η ) +。 (± ) -1-Π，4’]聯哌啶基-1'-基-2-(二叔丁氧羰基胺基
將氫氧化鋰-水合物（4 0 0 m g，3.9當量）之水（1 m L )溶液加入2·(二叔丁氧羰基胺基）-3- ( 4·羥基-哌啶-1-基）-丙酸甲醋（l.〇g，2.5mmol)之甲醇.（6mL)丨谷液中 。攪拌6小時，冷卻至〇艺，以濃鹽酸中和’濃縮。粗製 的酸不加提純即被使用。使該酸在二氯甲烷（25mL )中 懸浮’以數滴甲醇促使酸溶解，冷卻至0 T：。依序以4 -哌 D定基·哌啶（〇_53g，1.25當量），三乙胺（0.70mL ’ 2當 裏）’二-2-合氧基-3-噁唑烷基）膦基氯（〇.8〇g，I·2〗當 里）處理所得的懸浮液。升溫至室溫達一整夜。濃縮’以 -195- (191) 1308151 製備性HPLC提純，得產物（2個階段3 1 Omg，23% )。 質譜：539.49 (MH) +。 4 -羥基-哌啶- (± ) - 2 -胺基-1 - [ 1，4 ’ ]聯哌啶基-1 1 -基-3 -卜基）-丙-1 -酮
在〇°C下將三氟醋酸（2.0mL )加入1-[1，4’]聯哌啶 基-厂-基-2 -(二叔丁氧羰基胺基）-3 - ( 4 -羥基-哌啶-1 -基 )-丙-1-酮（310mg，0.58mmol)之二氯甲院（5mL)溶 液中。移去冰浴，攪拌3 0分鐘。濃縮，得產物三氟醋酸 鹽（4 00mg，定量），彼不加提純即被使用。質譜： 3 3 9.46 ( MH ) +。
(± ) -[2-[1，4’]聯哌啶基-1 基-1- ( 4-羥基-哌啶-1-基甲 基）-2-合氧基-乙基]-胺基甲酸叔丁酯
將重碳酸二叔丁酯（l28mg，1當量）加入2-胺基-1-[1，4 ’ ]聯哌啶基-1 ’ -基-3 - ( 4 -羥基-哌啶-1 -基）-丙-；1 -酮（ 三氟醋酸鹽，3 0 0 m g，0 · 5 8 m m ο 1 )及二異丙基乙胺（ 0.3 0 m L，4當量）之四氫呋喃（5 m L )溶液中。在室溫下 -196- (192) 1308151 攪拌1小時，濃縮。使殘渣溶於醋酸乙酯中，以水，鹽水 沖洗，在硫酸鎂上乾燥，濃縮，得產物（24 8mg，98% ) 彼不加提純即被使用。質譜：4 3 9.6 5 ( Μ Η ) +。 (± ) -2[-[1，41]聯哌啶基- I1-基-2-合氧基-1- ( 4-合氧基_ 哌啶-1-基甲基）-乙基]-胺基甲酸叔丁酯
將 Dess-Martin 匹力定南（periodinane) ( 3 1 6mg 1 2 當量）分2次加入1 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-1 ’ -基-2 -(二叔丁氧 簾基胺基）-3-(4-經基-呢卩疋-1-基）-丙-1-嗣（20〇111吕’ 〇 . 3 7 m m ο 1 )之二氯甲垸（4 m L )溶液中。經過1小時後’ 加入飽和碳酸氫鈉使反應鈍化’以二氯甲烷萃取3次。1以 鹽水沖洗複合的有機相’在硫酸鎂上乾燥濃縮’得產物 (1 87mg，94% )，彼不加提純即被使用。質譜：43 7.63 () +。 (± ) - 1 - ( 2 -胺基-3 - [ 1，4 ]聯哌啶基-1 ’ -基-3 -合氧基-丙 基）-哌啶-4 -酮
在〇t下將三氟醋酸加入[2-[1，V]聯哌啶基-1 基-2- -197- (193) 1308151 合氧基-1- (4 -合氧基-呢U定基-1-基甲基）-乙基]-胺基甲酸 叔丁酯（1 OOmg，0.23mmol )之二氯甲烷（5mL )溶液中 。移去冰浴，持續攪拌1小時，濃縮，得產物（1 5 Omg， 96%三氟醋酸鹽），彼不加提純即被使用。質譜：3 3 7.64 (MH)十。 實施例5 3 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -卩奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸[2 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-1 ’ -基-1 - ( 4 -羥基-哌啶-1 -基甲 基）-2 -合氧基-乙.基]-釀胺
在0°C下將二異丙基乙胺（〇.27mL，3.9當量）及羰 基二咪哩（6311^，1當量）加入4-(2-合氧基-1，4-二氫-2H-喳唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸[2-[1，4']聯哌啶基-1’-基- 1- (4-經基-喊D定基-1-基甲基）-2-合氧基-乙基]-酸胺（二 氟醋酸鹽，2 0 0 m g，0 · 3 9 m m ο 1 )之二氯甲烷（5 m L )溶液 中。攪拌1 5分鐘，以3 -卩Jfx啶-4 -基-3，4 -二氫-1 Η -喹唑啉- 2- 酮（醋酸鹽，142mg，1.25當量處理）。升溫至室溫， 攪拌一整夜。濃縮，以製備性TLC提純，得油體（130m g ，5 6%) 。LC/MS: tR=1.17 分鐘，596.44 (ΜΗ) +。 -198- (194) 1308151 3-二甲基胺基伸甲基-4-合氧基-哌啶-1 -羧酸叔丁酯
使4 -合氧基-D定-1 -竣酸叔丁醋（1 0 g，5 0 m m ο 1 )溶 於二甲基甲醯胺二甲基縮醛（50mL )中，加熱至回流達 1 . 2 5小時。冷卻，濃縮，快速層離提純，得產物2.5 5 g ( 19%)。質譜：2 5 5 · 1 6 ( Μ Η ) +。 i，4，6-四氫-口比唑並[4，3-c]哌啶-5-羧酸叔丁酯
將水合肼（0.61 mL，1.25當量）加入3-二甲基胺基 伸甲基-4-合氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯（2.55g，lOmmoL) 之甲醇（5 OmL )溶液中。加熱至回流，立即冷卻至室溫 ，濃縮，得產物1 .4g ( 63 % )，彼不加提純即被使用。質 譜：2 2 4.1 1 ( Μ Η ) +。 4，5，6，7 -四氫-1 Η -卩比唑並[4，3 - c ]吼啶
在〇 °C下使1，4，6，7 -四氫-吼唑並[4，3 - c ]吡啶-5 -羧酸叔丁醋（〇 _ 7 〇 g，3 · 1 m m ο 1 )溶於三氟醋酸（1 0 m L ) (195) 1308151 中，攪拌1小時，濃縮。使殘渣溶於乙醇中，以濃鹽酸（ 1 mL )處理。白色的二鹽酸鹽沈澱，過濾，得產物5 1 Omg (83%)。游離鹼乃利用下列方式予以製造：使該鹽溶於 水中，置於SCX管柱上，以甲醇沖洗，以2M氨之甲醇溶 液洗提。 (±) -2-(二叔丁氧羰基胺基）-3-(1，4，6，7 -四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基）-丙酸甲酯
將2-(二叔丁氧羰基胺基）-丙烯酸甲酯（4 00mg ) 加入 4，5，6，7 -四氫-1 Η - 口比 口坐並[4，3 - c ] 口比 U定.（1 6 0 m g ) 之甲醇（2.5mL )溶液中。使用溫和的氮氣流濃縮成 1 . 5 mL左右。在室溫下攪拌一整夜。濃縮，溶於醋酸乙酯 中，以鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，濃縮。所得的殘渣足 夠純可直接使用。1H-NMR ( CDC13，500MHz) 5 1.44( s，9H) > 2.73 ( m > 3 Η ) - 2.91 ( m - 1Η ) ，3.06(dd， J=13.4，8.6，1 H ) ，3.22 ( dd，J= 1 3.4，8.2，1 H )， 3.54 ( d > J=1 3.4 > 1 H ) ，3.63 (d，J=13_4，1H) ，3.7 1
(s，3H) ，5.11(dd，J = 8.5，5_2，lH) ，7.25(s，lH )。質譜：425.23 (MH)+。 -200 - (196) 1308151 (± ) - 2 -胺基-3 - ( 1，4，6，7 -四氫-吡唑並[4，3 - c ]吡 啶-5-基）-丙酸甲酯
將三氟醋酸（l_5mL)加入2-(二叔丁氧羰基胺基）-3 - ( 1，4，6，7 -四氫-吼唑並[4，3 - c ]吡啶-5 -基）-丙酸甲 酯（0 · 5 5 g，1當量）之二氯甲院（5 m L，0 °C )溶液中。 移去冰浴，持續攪拌2小時。濃縮，溶於甲醇中，移至強 陽離子交換樹脂管柱上。以甲醇沖洗，以2M氯之甲醇溶 液洗提，得產物（游離鹼，2 7 5 mg，95% ) 。1H-NMR ( CDC13，500MHz) (5 2.71 ( dd > J=12.8，8.6，1 H )， 2.74-2.91 ( m > 6 H ) ，3.48 ( s，2H ) ，3.54 ( d，J=13.4 ，1H ) ，3.62 (d，J= 1 3.4 > 1H ) ，3.69 (dd，J = 8.2，4.9 ，1H) ，3.73(s，3H) ，7.27(s，lH)。質譜：225.16 (ΜΗ ) + 〇 3，3_甲基-4-合氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在〇t：下將氫化鈉（4.1 g，2.1 mmol )分4次加入4-合氧基-呢D定-1 -殘酸叔丁醋（1 6 g，8 0 m m ο 1 )之四氫π夫喃 (4 0 0mL )溶液中。滴狀地將碘代甲烷（12.5 mL，2.5當 -201 - (197) 1308151 量）加入。逐漸升溫至室溫，攪拌一整夜。濃縮，溶於乙 醚中，以鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，濃縮。從熱的戊烷 中析出產物（2X )，得產物 5.9g ( 32% )。】H-NMR ( CDC13，5 00MHz ) (5 1.09 ( s，6H ) ，1.47 ( s，9H )， 2.47(dd，J = 6.4，6.4，2H) ，3.41(m，2H) ，3.70(m ，2H)。質譜：250.12 (M + N a) +。 5-二甲基胺基伸甲基-3，3-二甲基-4-合氧基-哌啶-1-羧酸 叔丁酯
使 3，3-二甲基-4-合氧基·哌啶-1-羧酸叔丁酯（5g， 22mmol )溶於二甲基甲醯胺二甲基縮醛（2 5 m L )中，加 熱至回流達2小時。經由微波加熱至1 3 0 °C達1小時，濃 縮，得油體 6 _ 4 3 g (定量），彼不加提純即被使用。1 Η -NMR ( CDC13，5 00MHz ) δ 1.07 ( s > 6Η ) ，1.45 ( s - 9H ) ，3.06(s，6H) ，3.37(m，2H) ，4.57(m，2H) ，7_4 1 ( bs，1H )。 7，7 -二甲基-1，4，6，7 -四氫-吡哇並[4，3 - c ]吡啶-5 -羧 酸叔丁酯 -202- (198) 1308151
將水合肼（1.2mL，1.1當量）加入5-二甲基胺基伸 甲基-3，3 -二甲基-4-合氧基-哌啶-1-羧酸叔丁酯（6.35g， 22mm〇l )之甲醇（1 5mL )溶液中。在室溫下攪拌一整夜 ’濃縮’得產物（5 .3 g ’ 9 4 % ) ’彼不加提純即被使用。 質譜：2 5 2 _ 1 9 ( Μ Η ) +。 7，7 -二甲基-4，5，6，7 -四氫- ΙΗ-吼唑並[4’ 3-c]吡啶
在〇°〇下將三氟醋酸（5111[)加入7，7 -二甲基-1，4 ’ 6，7 -四氫-吡唑並[4，3 - c ]吡啶-5 -羧酸叔丁酯（5 . 3 g， 2 1mmol )之二氯甲烷（l〇mL )溶液中。升溫至室溫，攪 拌1 5分鐘，以三氟醋酸（5 niL )處理。經過1小時後， 濃縮，溶解於乙醇（1 0 m L )中，冷卻至0 °C，以濃鹽酸（ 3 mL )處理，濃縮。將所得的固體與乙醇硏磨，過濾，得 產物二鹽酸鹽（3.02g，64%)。游離鹼乃以下列方式被製 造（視需要）：使鹽溶於水中，放置在SCX管柱上，以 甲醇沖洗，以2M氨之甲醇溶液洗提。W-NMR ( D20， 5 00MHz ) <5 1.49 ( s > 6H ) ’ 3.46 ( s，2H ) ，4.39 ( s ’ 2H ) ，7.86(s，lH)。質譜：152.14 (MH)+。 -203- (199) 1308151 (±) -2-( 一叔丁氣羯基胺基）-3- (7，7 - 一甲基-1’ 4 ，6，7 -四氫-口比口坐並[4，3 - c ]吡卩定-5 -基）-丙酸甲酯
將2-(二叔丁氧羰基胺基）-丙烯酸甲酯（331mg ) 加入 7，7-二甲基-4，5，6，7-四氫-1H-吼唑並[4，3-c]吡 D定（1 6 0 m g )之甲醇（3 m L )溶液中。以溫和的氮.氣流將 溶液攪拌一整夜。到早晨時，體積大幅減少。在高度真空 下去除殘留的溶劑，得產物（49 0mg，定量），彼不加提 純即被使用。JH-NMR ( CDC13，500MHz) 5 1_24 ( s， 3H ) ，1.26 ( s，3H ) ，1.3 8 ( s，18H) ，2.33 ( d， J=1 1.3 > 1 H ) ，2.5 7 ( d，J= 1 1 .3，1 H ) ，3.09 ( dd， J=13. 1 1，5.5，1 H ) ，3.15 ( dd，J=13.4，9.5，1 H )， 3.3 5 ( d，J= 1 2.8，1 H ) ，3.57 ( d，J = 1 2.8，1 H ) ，3 · 6 8
(s，3H) ，5.13(dd，J = 9_5，3.7，lH) ，7_16(s，lH )。質譜：453_30(MH)+。 (± ) - 2 -胺基-3 - ( 7，7 -二甲基-1，4，6，7 -四氫-吼唑並 [4，3-c]吡啶-5-基）-丙酸甲酯 -204 - 1308151 (200) ο
將三氟醋酸（1 . 5 ηι L ))加入2 -(二叔丁氧羰基胺基 )-3 - ( 7，7 -二甲基-1，4，6，7 -四氫-吡唑並[4，3 - c ]吡 啶-5 -基）-丙酸甲酯（0.4 9 g，1當量）之二氯甲烷（5 m L ，〇 °C )溶液中。移去冰浴，持續攪拌2小時。濃縮，使 殘渣溶於甲醇中，放置在強陽離子交換樹脂管柱上。以甲 醇沖洗，以 2M氨之甲醇溶液洗提，得產物游離鹼（ 250mg，9 4%) 。!H-NMR ( CDC13 1 5 00ΜΗζ) δ 1.27 ( s
，3Η) ，2_41(d，J=11.3，lH) ，2.50(d，J = ll_3，lH )，2.69 ( dd，J=12,5，7.9，1H ) ，2.82 ( dd，J = 12.5， 5.2，1 H ) ，3.4 5 ( d > J=12.8，1H ) ，3.52(d，J=12.8， 1 H ) ，3.67(m，lH) ，3.69(s，3H) ，7.19(s，lH) 。質譜：253.16 (MH) +。 (± ) - 2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 H -喹唑啉-3 -基）-哌 啶-1-羰基]-胺基}-3- ( 1，4，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c] 吡啶-5-基）-丙酸甲酯 -205- 1308151 (201) Η
將羰基二咪唑（188mg，1當量）加入2-胺基-，4，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基）-丙酸甲 260mg，1當量）之二氯甲院（2mL，0°C)溶液中。 15分鐘後，加入3 -哌啶-4 -基-3，4 -二氫-1 Η -喹唑琳 (2 9 5mg，1.1當量）。移走冰浴，持續攪拌一整夜 縮，提純（管柱層離），得產物（1 1 8 m g，2 1 % ) NMR ( CDC13，5 00MHz ) δ 1.60-1.80 ( m，4H )， 3_05(m，8H) ，3.45(s，2H) ，3_56(d，J=13.4 )，3.62(d，J=13.4，lH) ，3.75(s，3H) > 4.02 J= 1 3 . 1，1 H ) ，4.10 ( d，J= 1 2.5，1 H ) ，4.24 ( s， > 4.45-4.57 ( m > 2H) ，5.79 (bs，1H) ，6.68 J = 7.94，1H ) ，6.90( dd，J = 7.3，7.3 > 1H ) ，7.00 J = 7.3，1 H ) ，7.13 ( dd，J = 7.6，7.3，1 H ) ，7.25 1 H ) > 7.82 ( s > 1 H )。質譜：482·27(ΜΗ)+。 實施例5 4 (±)-4-(2-合氧基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-1·殘酸[2-[1 ’ 4']聯呢卩疋基- I1-基-2-合氧基-1- ( 1 ’ 4 7-四氫-吼唑並[4，3-c]吡啶-5-基甲基）乙基]-醯胺 3- ( 1 丨酯（ 經過 -2-酮 :。濃 。】Ή-2.70-，1 Η (d， 2H ) (d， (d， (s， B尼卩定-，6 ， -206- (202)1308151 Η Ν
Ο 將氫氧化鋰-水合物（3mg，2.2當量）之水（O.lmL )溶液中加入 2 - { [4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -哮唑啉-3 -基）-呢啶-1-羰基]-胺基}-3- ( 1，4，6，7-四氫-吡唑並[4 ，3-c]吡啶-5-基）-丙酸甲酯（16mg，1當量）之甲醇（ 0.6mL )溶液中，在室溫下攪拌4小時。冷卻至0°C，以 1 Μ硫酸氫鉀水溶液（6 0 # 1，1 . 8當量）處理，濃縮，得
粗製的產物，彼不加提純立即被進一步使用。使該酸溶於 二甲基甲醯胺（〇.3mL )，依序以伸甲基氯（〇.15mL)， 4-哌啶基-哌啶（1 lmg，2當量），二異丙基乙胺（12 # L ，2當量），及PyB0P®(19mg，1.1當量）處理。攪拌 3 0分鐘，濃縮。管柱層離提純，得產物（1 7.6 m g，8 5 %， 2 個階段）°]H-NMR(CDC13，500MHz)5 1.3 0- 1.60 (
m > 9H ) ，1 .62- 1 .7 8 ( m > 5H ) ，1.81 (bd，J=11.0，2H )，2.23-2.49 (m，6H) ，2.55-3.10 (m，llH) ，3.59( d，J = 7.3，2H) ，4.00-4.20 (m，3H) ，4.23(s，2H) ，4.50(m，lH) ，4_63(m，lH) ，5.03(m，lH)， 5.7 1 ( d，J = 7.3，1H ) ，6.67 ( d，J = 7.9，1H ) ，6.91 ( dd，J = 7.6，7.3，1H ) ，7.02 ( dd，J = 7.9，7.3，1H )， 7.14 ( dd，J = 7.6，7.6，1H ) ，7.24 ( s，1 H ) ，7.39 ( s - 207 - (203) 1308151 ，1H) ，10.76(bs，1H)。質譜：618.34(MH) +。 實施例5 5 (±) -3- (7，7-二甲基-1，4，6，7 -四氫-吡唑並[4，3- c ]吡啶-5 -基）-2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 - 基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
H
將羰基二咪唑（1 6 2 m g，1當量）加入2 -胺基-3 - ( 7 ，7 -二甲基-1，4，6，7 -四氫-吡唑並[4，3 - c ]吡啶-5 -基 )-丙酸甲醋（250mg，1當量）之四氫D夫喃（4mL，0°C) 溶液中。經過5分鐘後，移去冰浴，在室溫下攪拌3 0分 鐘。將3 -哌啶-4 -基-3，4 -二氫-1 Η -喹唑啉-2 -酮（2 5 0 m g， 1 . 1當量）加入，攪拌一整夜。濃縮，管柱層離提純，得 產物（228mg，45% ) 。1H-NMR ( CDC13，500ΜΗζ) δ 1.30 ( s > 3Η ) > 1.3 1 ( s > 3H ) > 1.60-1.80 ( m > 4H)， 2.43 ( d，J=11.6，1H) ，2.53 ( d，J=11.3，1H) ，2.80- 2.95 (m，4H ) ，3.5 1 (dd，J = 20.4，13.1，2H ) ，3.74( s，3 H ) ，4.00 ( d，J= 1 3.7，1 H ) ，4.10 ( d，J= 1 2.2， 1 H ) ，4.25 ( dd > J=1 6.2 > 14.4，2H) ，4.86( m，2H ) ，6.66 ( d，J = 7.6，1H ) ，6.92 ( dd，J = 7.6，7.3，1H ) -208- (204) 1308151 ，7.02 ( d，.1 = 7.3，1 Η ) ，7.14 ( dd，J = 7.6，7.6，1H ) ，7.24(s，1H)。質譜：510.27 (MH) +。 實施例5 6 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 H -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1-羧酸[2-[1，4']聯哌啶基-1’-基-1- ( 7，7-二甲基-1，4， 6，7 -四氫-〇比唑並[4，3 - c ]吡啶-5 -基甲基）-2 -合氧基-乙 基]-醯胺 Η Ν、/〇
將氫氧化鋰-水合物（4 m g，2.2當量）之'水（0 · 1 m L )溶液加入 3 - ( 7，7 -二甲基-1，4，6，7 -四氫-吡唑並[4 ，3 - c ]吡啶-5 -基）-2 - {[ 4 ·( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑 啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯（20mg，1.0當 量）之甲醇（〇. 6 m L )溶液中，在室溫下攬拌4小時。冷 卻至〇 t，以1 Μ硫酸氫鉀水溶液（7 5 // 1，1 · 8當量）處 理，濃縮，得粗製的酸，彼不加提純立即被使用。使該酸 溶於二甲基甲醯胺（〇.3mL )中，依序以二氯甲烷（ 〇 · 1 5 m L ) ，4 -哌卩定-哌卩定（1 3 m g，2當量），二異丙基乙 基胺（14//L，2 當量），及 PyBOP®(22mg，1.1 當量） 處理。攪拌1 .5小時，濃縮。管柱層離提純得產物（彼被 -209- (205) 1308151 HOBT污染）。將產物通過鹼性的氧化鋁管柱以1 0%甲醇 之二氯甲烷溶液洗提。濃縮，得產物（1 8.3mg，72%，2 個階段）。1 Η - N M R ( C D C 13，5 0 0 Μ Η ζ ) <5 1.2 5 - 1.3 2 ( m ，6 Η ) ，：1 · 4 0 ( m，4 Η ) ，1 . 5 4 ( m，5 Η ) ，：1 . 6 5 ( ηι， 4H ) ，：1.83 (m，2H) ，2.30-2.56 (m，8H) ，2.81 (m ，4H ) ，3.04 ( dt，J = 57. 1，12.2，1 H ) ，3.4 3 - 3.6 0 ( m ，2H) ，4.00-4.17 (m，2H) ，4.18-4.26 (m，3H)， 4_49(m，1H) ，4_62(m，1H) ，5.03(m，1H) ，5.80 (dd，J= 1 6.8 > 9.8，1H ) ，6.69 ( d > J = 7_9，1 H ) ，6.90 (dd，J = 7.3，7.3，1 H ) ，6.99 ( dd，J = 7.6，7.3，1 H ) ，7.13(dd，J = 7.6，7.6，lH) ，7.19(s，lH) ，7_66( bd > J=12.8，1 H )。質譜：646.43 (ΜΗ) +。 2-苄氧羰基胺基-3- ( 6-甲氧基-吼啶-3-基）-丙烯酸甲酯 C02Me
將N-苄氧羰基-α -亞磷酸基甘胺酸三甲酯（3.63g， 1 . 5當量）之二氯甲烷（1 5 m L )溶液加入（1 · 2 3 g，1 · 5當 量）之二氯甲烷（70mL，-20°C )溶液中。攪拌5分鐘， 以 6-甲氧基-吡啶-3-甲醛（l.Og，7.3mmol )之二氯甲烷 (15mL)溶液處理。攪拌1.5小時，升溫至（TC，攪拌1 小時。將混合物迅速倒入分液漏斗（含有醋酸乙酯及水） -210- (206) 1308151 中。將鹽水加入幫助各層分開。以醋酸乙酯（3 x )萃取含 水相，以鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾燥，濃縮，得產物（ 2.63g，定量），彼不加提純即被使用。質譜：3 43.0 8 ( MH ) +。 (± ) -2-胺基-3- ( 6-甲氧基-口比啶-3-基）-丙酸甲酯
先後以氮，氫沖洗燒瓶，（燒瓶中裝有2-苄氧羰基 胺基-3- ( 6-甲氧基-吡啶-3-基）-丙烯酸甲酯（620mg )， 鈀/活性碳（1 〇%，1 OOmg )，醋酸乙酯（1 OmL )及甲醇 (2 0 m L ))，最後固定氫氣球。攪拌一整夜。以氮氣沖 洗燒瓶，透過矽藻土墊過濾，濃縮，得產物（3 90mg，定 量）彼不加提純即被使用。質譜：2 1 1 · 1 1 ( MH ) +。 (±) -3- ( 6 -甲氧基-口比 R定-3-基）-2-{[4- ( 2 -合氧基-1 ’ 4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基卜丙酸甲酯
將N，Ν'-二丁二醯亞胺碳酸鹽（158mg )加入 2-胺 (207) 1308151 基_3· ( 6-甲氧基-Q比啶-3-基）-丙酸甲酯（130 mg)及二異 丙基乙胺（〇.3mL )之二氯甲烷（2mL，（TC )溶液中。經 過3 0分鐘，經由插管加入3 -呢卩定-4 -基-3，4 -二氫-1 Η - 口奎 唑啉-2-酮（120mg )之二氯甲烷（lmL )溶液。升溫至室 溫，攪拌一整夜。濃縮，製備性HPLC提純，得產物（ 1 6 0 m g > 5 5%)。質譜：468.19 (MH) +。
實施例5 7 (± ) 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -唾唑琳-3 -基）-哌啶-1-殘酸[2-[1，4']聯卩低Β疋基-1' -基-1-(6-甲氣基-〇比[]疋-3-基 甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺 Η
將氫氧化鋰-水合物（2 9 m g )之水（1 m L )溶液3 -( 6 -甲氧基-吡啶-3 -基）-2-{[4· (2 -合氧基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基卜胺基}-丙酸甲酯（160mg ) 之甲醇（6m L )溶液中。在室溫下攪拌4小時，冷卻至0 °C。以1N鹽酸（0.6mL )處理，濃縮。使殘渣溶於二氯 甲烷（5 m L )中，依序以 4 -哌啶基-哌啶（7 5 m g )，三乙 胺（0.14mL )，及二-2-合氧基-3-噁唑烷基）膦基氯（ 104mg)處理。攪拌一整夜，濃縮，製備性HPLC提純， -212- (208) 1308151 得產物（94 mg，45%) 。LC/MS: tR=1.86 分鐘，6〇4 ΜΗ ) +。 2 -苄氧羰基胺基-3 - ( 2 -甲氧基-嘧啶-5 -基）-丙烯酸甲酷 C02Wle CBZHN^^ (ίι ΝγΝ OMe 將Ν-苄氧羰基-α-亞磷羧基甘胺酸三甲酯（3.63g) 之二氣甲院（15mL)溶液加入叔丁醇鉀（l_23g)之二氯 甲烷（70mL ’ -3〇°C )懸浮液中。攪拌5分鐘，以2_甲氧 基-嘧啶_5-甲醛（l.Og )之二氯甲烷（I5mL )溶液處理。 攬拌1 .5小時’升溫至〇°C，攪拌〗小時。將混合物迅速 倒入分液漏斗（內有醋酸乙酯及水）中。加入鹽水幫助各 層分開。以醋酸乙酯萃取含水層（3 χ )，以鹽水沖洗，在 硫酸鎂上乾燥’濃縮。從熱甲醇中析出粗製產物，得1.4 g 的純物質。質譜：3 4 4 .丨〇 ( Μ Η ) +。 (土）胺基·3- ( 2-甲氧基-嘧啶-5-基）_丙酸甲酯
OMe 先後以氮氣 氫氣沖洗燒瓶（該燒瓶中含有胺基酯 -213- (209) 1308151 7 0 0 m g ) ，f 巴 / 活性碳（1 0 %，1 0 0 m g )及甲醇（2 0 m L ) ，接著固定氫氣球。攪拌一整夜。以氮氣沖洗燒瓶，以矽 藻土過濾，濃縮，得產物（3 7 9 m g，8 8 % )，彼不加提純 即被使用。質譜：2 1 2.0 8 ( Μ Η ) +。 (±) -3- ( 2 -甲氧基-略 D定-5-基）-2-{[4- ( 2 -合氧基-1 ’ 4-二氫- 2H-D奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯
將碳酸Ν，Ν'-二丁二醯亞胺酯（.15 5mg )加入2-胺 基-3- ( 2-甲氧基-嘧啶-5-基）-丙酸甲酯（125mg )及二異 丙基乙胺（〇.3mL )之二氯甲烷（2mL，（TC )溶液中。經 30分鐘後，經由插管加入3-哌啶-4-基-3，4-二氫-1H-口奎 唑-2-酮（120mg)之二氯甲烷（2mL)溶液。升溫至室溫 ，攪拌一整夜。濃縮，製備性HPLC提純，得產物（99mg ，3 6 % )。質譜：4 6 9 · 1 0 ( Μ Η ) +。 實施例5 8 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -嗤唑啉-3 -基）-1 -哌 D疋-1 -殘酸[2 - [ 1 ’ 4 ']聯呢卩疋基-1 '-基-1 - ( 2 -甲氧基· 1¾、卩疋基- 5-基甲基）-2-合氧基-乙基]-釀胺 -214- (210) 1308151
將氫氧化鋰-水合物（1 8 m g )之水（1 m L )溶補 3- ( 2 -甲氧基-喃Π定-5-基）-2-{[4- ( 2 -合氧基-1 ’ 4-2H-D奎唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯（ )之甲醇（6mL )溶液中。在室溫下攪拌4小時，片 〇°C。以1N鹽酸（0.4mL)處理，濃縮。使殘渣溶於 甲院（3 m L )中，依序以4 -呢'卩定基-Π底Π定（5 0 m g )， 胺（88 // L )，及二-2-合氧基-3-噁唑烷基）膦基 7 1 mg )處理。攪拌一整夜，濃縮，製備性HPLC提斜 產物（103mg，4 5%) 。LC/MS: tR=1.23 分鐘，605 MH ) +。 2 -苄氧基-5 -溴代-D比啶
Br 將裝有Dean-Stark阱的裝置中的2，5-二溴代 2.0 g ' 8.4 m m ο 1 )，二苯並-18 -冠-6 ( 0.14g，0_5 當 苯甲醇（1.1 mL，1.3當量），及氫氧化鉀（l.lg，2 )之甲苯（3 OmL )懸浮液加熱回流3小時。冷卻， 在水中懸浮，以二氯甲烷萃取。先後以水，鹽水沖 丨加入 二氫-9 9 m g ί卻至 二氯 三乙 氯（ L，得 .54 ( 啶（ )， 當量 縮， 複合 -215- (211) 1308151 的有機相，在硫酸鎂上乾燥，濃縮，得產物（1.9g，85% > ，彼不加提純即被使用。質譜：264.25 ( ΜΗ) +。 6-苄氧基-〇比啶-3-甲醛
將正丁基鋰（在己烷中2.5M，2.6lmL，1.05當量） 加入2 -韦氧基-5-溴代·卩比卩定（1.64g，6.2 mmol)之四氮卩夫 喃（2 5 m L，- 7 8 °C )溶液中。在-7 8 °C下經]小時後，加入 二甲基甲醯胺（〇_97mL，2當量），攪拌30分鐘。將混合 物迅速倒入被攪拌的5 %碳酸氫鈉水溶液（5 OmL )中，以乙 醚萃取（3x )。以鹽水沖洗乙醚相，在硫酸鎂上乾燥，濃縮 ’得產物（〗.1 6g，定量），彼不加提純即被使用。質譜： 1 8 6.3 4 ( MH ) +。 2 -苄氧基羰基胺基-3- ( 6 -苄氧基-Dtt啶-3-基）-丙烯酸甲醋
在-20°C下將N-苄氧羰基-α -亞磷羧基甘胺酸三甲酯 (1 . 3 g ’ 1 _ 7當量）之二氯甲烷（5 m L )溶液加入被攪拌的 -216- 1308151 (212) 叔丁醇鉀（〇.440g’丨·7當量）之二氯甲烷（25mL)懸浮 液中。攪拌5分鐘，以6-苄氧基-吡啶-3-甲醛（〇.49g， 2.28m mol)之二氯甲烷（5mL)溶液處理。在-20 °C下攪拌 1小時，逐漸加溫至〇 °c，倒入分液漏斗（內有水和乙醚 )中。以乙醚萃取（2x) ’以鹽水沖洗’在硫酸鎂上乾燥 ，濃縮，得油體（〇.98g ’定量）’彼不加提純即被使用 。質譜：41 9.32 ( MH ) +。 (±) -2-苄氧羰基胺基- 3-(6-苄氧基-吡啶-3-基）-丙酸 甲酯
將2-苄氧羰基胺基-3- ( 6-苄氧基-吡啶-3-基）-丙烯 酸甲酯（0.50g，1.2mmol) ，Wilkinson 氏觸媒（20〇mg， 0·2當量），甲醇（5mL)，及甲苯（3mL)裝入燒瓶中。 以氮氣沖洗燒瓶，以氫氣沖洗，加熱至3 5 t：，在氫氣氛 下攪拌4日。以氮氣沖洗混合物，以甲醇稀釋，過濾’濃 縮’得粗製產物，管柱層離提純，得！45mg ( 29%)。 (213) 1308151
將三甲基甲矽烷基碘（44#L，1.0當量）加入被攪拌 的2-节氧簾基胺基_3-(6-〒：氧基定-3-基）-丙酸甲醋 (13〇mg’ 0.3lmm〇l)之二氯甲烷（5mL，〇°C )溶液中。 移去冰浴’持續攪拌〗小時。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶 液中。以醋酸乙酯萃取（3χ )，以鹽水沖洗，在硫酸鎂上乾 燥’濃縮’得8 1 mg ( 9 1 % )，彼不加提純即被使用。質譜 :28 7.37 ( MH ) + 〇 (±) -3- (6-苄氧基吡啶-3-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1， 4 _二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸甲酯 Η
.Ο 將羰基二咪唑（34mg，1.0當量）加入被攪拌的2-胺 基-3- ( 6-苄氧基-吡啶-3-基）-丙酸甲酯（60mg， 0 · 2 1 m m ο 1 )之二氯甲烷（！ m L，0 °C )溶液中。經1 5分鐘 後，經由插管加入 3 -呢π定· 4 -基-3，4 -二氫-1 h -曈哩啉-2 -酮 (5 8 m g，1 . 2當量）之二氯甲烷（〇 . 5 m L )溶液。移走冰浴 ’持續攪拌一整夜。濃縮，管柱層離提純，得59mg ( 52% (214) 1308151 )。質譜：544.49 (ΜΗ) +。 實施例5 9 )-丨IR D疋- ']聯哌啶 (±)-4-(2-合氧基-1，4-二氫-211-哇唑啉-3-基 1-羧酸[1- ( 6-苄氧基-吡啶-3-基甲基）-2-[1，4 基_1’_基-2-合氧基-乙基]-醯胺 Η
將氫氧化鋰-水合物（9 . 1 m g，2當量）之水I 溶液加入被攪拌的3- ( 6-苄氧基-吼啶-3-基）-2 合氧基-1，4 -二氫-2 Η -哮唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰 }-丙酸甲酯（5 9 m g，0 · 1 1 m m ο 1 )之甲醇（3 m L ) 在室溫下攪拌2小時，冷卻至0°C ，加入1Ϊ 0. 1 5mL )，濃縮。粗製產物不加提純即被使用。 於二氯甲烷（2 m L，〇t )中，依序以 4 -哌啶並 34mg，1.8當量），三乙胺（35/zL，2.3當量） 合氧基-3-噁唑烷基）膦基氯（34mg，1 .2當量） 走冰浴，攪拌一整夜。濃縮，製備性TLC提純， 30.3mg，4 1%) 。LC/MS : tR=l.49 分鐘，680.29 ( 實施例6 0 :0.5 m L ) -{[4- ( 2- 基]-胺基 溶液中。 J鹽酸（ 使該酸溶 i - _ D定（ ，及二-2-處理。移 得產物（ MH ) +。 -219- (215) 1308151 (± ) - 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌啶- 1 -羧酸[2 - [ 1，4 ’]-聯哌啶基-1 '-基-2 -合氧基-1 - ( 6 -合氧基- 1，6 - _•氣-口ttD疋-3-基甲基）-乙基]-酿月女 Η
將 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-卜羧酸[1- ( 6-苄氧基-吡啶-3-基甲基）-2-[1，4']聯哌啶 基-1' -基-2-合氣基-乙基]-酿胺（27mg，0.04mmol) ’ §巴/
活性碳（10%，4mg)，及甲醇（lmL)裝入燒瓶中。以氮 氣沖洗燒瓶，以氫氣沖洗，在氫氣氛下攪拌一整夜。以氮 氣沖洗燒瓶，以矽藻土過濾，得2.2mg ( 94% ) 。LC/MS :tR = 0.93 分鐘，590.32 (MH) +。
哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯-4-乙酯
ϋ^ο 在（TC下徐徐將重碳酸二叔丁酯（7.2g，0.03 3 mol )之 二氯甲院（25mL )溶液加入異哌啶酸乙酯（5.00g， 0.03 2mol )及三乙胺（4.9mL，0_0 3 5nimol )之二氯甲烷（ -220- 1308151 (216) 2 5 ni L )溶液中。在室溫下攪拌一整夜，以硫酸氫鉀沖洗3 次，以鹽水沖洗1次。在無水硫酸鈉上使有機萃提物乾燥 ，過濾’在真空中濃縮，得無色油體（8.23g ’ 100% )。 )H-NMR ( C6D6 > 500MHz ) δ 3.88 ( q ’ J = 7.5Hz ’ 2H ) ,2.5 2 ( m > 1H ) ，1.60-1.48 (m，8H) ，1.42(s，9H) ，0.92 (t，3H )。質譜：280.44 (Μ+ N a) +。 4_ ( 2-硝基·苄基）-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯
〇<^〇 將一（二甲基甲砂院基）醯胺鈉溶液（4 4 m L， 〇.〇44mol )徐徐加入哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯（ 8.23g 1 0.03 2mol )之四氫呋喃（85mL)溶液中。在-78°C下 攪拌1小時，加入2-硝基苄基溴溶液（8.2 1g，〇.〇38mol) 。升溫至室溫’攪拌一整夜。濃縮，以使殘渣分佈於水及醋 酸乙酯之中。以鹽水沖洗有機萃提物，在無水硫酸鎂上乾燥 ，過濾，在真空下濃縮。矽膠管柱層離（己烷-醋酸乙酯4 :1 )提純錯合物反應混合物，得棕色油體（1 · 6 1 g，〗3 % ) 。質譜：415.38 ( M + Na ) +。 4 - ( 2 -胺基-苄基）-哌B定-1，4 -二殘酸1 -叔丁醋4 -乙酯 -221 - (217)1308151
在 50pSi 1-叔丁基4·乙 (〇· 1 〇g )之乙 濾，在真空下 質譜：3 63.45 4- ( 2 -胺基-节 下將4 - ( 2 -硝基-苄基）-哌啶-1，4 -二羧酸 酯（1.6 1 g，4.1 02mmol )及 1 0%鈀 / 活性碳 醇（190mL)溶液氫化一整夜。以矽藻土過 使濾液濃縮，得無色油體（1.29g，99% )。 (MH) +。 基）-哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽
將 4 · 0 Μ 基-苄基）-哌 4.1 02mm ο 1 ): 一整夜。在真 10 0%)，彼不 3，4 -苯並-2， 氯化氫之二噁烷溶液（5mL )加入4- ( 2-胺 啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯（1.29g， :二氯甲烷（1 5mL )溶液中。在室溫下攪拌 空下濃縮，得白色固體標題化合物（1.23 g， 加提純即被使用。質譜：263.40 ( ΜΗ) +。 9-重氮螺[5.5]十一碳烷酮 -222- (218) 1308151 Η Ν
使 4 - ( 2 -胺基-苄基）-哌啶-4 -羧酸乙酯鹽酸鹽（ 1.23g，4.102mmol)溶於甲醇中，在室溫下攪拌一整夜。 以一半的水稀釋溶液，將溶液通過AG® 1-X2氫氧化物離 子交換樹脂管柱（1 00-200網目）’以50%甲醇洗提。將 級份蒸發，得白色固體狀產物（〇.89g，100% ) 。h-NMR (CD3〇D > 5 00MHz ) δ 7.23 ( m，2Η ) ，7.05 ( d， J = 7.5Hz > 1H ) ，6.89 ( d，J = 8.0Hz，1 H ) ’ 3.46-3.4 1 ( m，2H) > 3.34-3.30 (m> 2H) ，2.14-2.09 (m，2H)， 1.73-1.67 (m，4H)。質譜：217.46 (MH) +。 (R ) - 2 -胺基-3 -苯並[b ]噻吩-3 -基-1 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-1 1- 基-丙-1-酮，二鹽酸鹽
在室溫下先後將 4_哌啶並哌啶（5 7 3 mg，3_4mmol ) ，三乙胺（1.3 mL，9.3m mol) ，3-(二乙氧基磷醯氧基 )-1，2，3-苯並三嗪- 4(3H)-酮（1.02g，3.4mmol)加入 被良好攪拌的3_苯並[b]噻吩-3-基-(2R ) -2-叔丁氧羰基胺 基-丙酸（1 · 0 g，3 .1 m m ο 1 )之二氯甲院（3 0 m L )溶液中。 -223- (219) 1308151 經3小時後，以碳酸氫鈉水溶液（1 5mL )，鹽水（2〇mL ) 處理’在硫酸鈉上乾燥。快速層離提純（5 %甲醇之二氯甲 烷溶液），得（1R ) -1-苯並[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4’]聯 哌啶基-I1-基-2-合氧基-乙基）-胺基甲酸叔丁酯（82% )。 將（1R ) -1-苯並[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4，]聯哌啶基-1，-基-2-合氧基-乙基）-胺基甲酸叔丁醋（i.2g，2.54 mmol)之 二氯甲烷（5mL )溶液加入氯化氫之二噁烷（2〇mL )溶液 ，攪拌2小時。去除溶劑，得（2 R ) - 2 -胺基-3 -苯並[b ]噻 吩-3-基-1-[1，4’]聯哌啶基-1’-基-丙烷-1-酮，二鹽酸鹽（ 9 8%) <= 'H-NMR ( CD3〇D > 5 00ΜΗζ) δ 7.98-7.88 (m， 2H ) ，7.55-7.40 (m，3H) > 4.8 5 -4.8 3 ( m > 1H )， 3 · 6 6 - 2.6 8 ( m，9 H ) ，1 · 9 2 - 1.4 4 ( m，1 2 H )。質譜：3 7 2 (ΜΗ ) +。 實施例6 1 (R) -1-合氧基-3，4 -苯並-2，9 -重氮-螺[5_5]十一碳-3-烯-9-羧酸（1-苯並[b]噻吩-3-基甲基_2-[1，4']聯哌啶基- I1-基-2-合氧基-乙基）-驢胺
將碳酸 N，N-二 丁二醯亞胺酯（34.6mg，0.135mmol -224- (220) 1308151 )及二異丙基乙胺（0.09mL，0.5 00mmol )。力□入2 -胺基-3-苯並[b]噻吩-3-基-1-[1，4’]聯哌啶基-Γ-基-丙烷-1-酮（ 5 0 · 0 m g，0 . 1 3 5 m m ο 1 )之 1，2 -二氯乙烷（1 . 5 m L )溶液中 。攪拌1小時，加入3，4-苯並-2，9-重氮螺[5.5]十一烷-1-酮（30.4mg，0.140 mmol)。在室溫下攪拌一整夜，濃 縮。逆相式製備性HPLC提純，得棕色油體（75.5mg， 7 7%) 。'H-NMR ( CD3OD，500MHz) δ 7.92-7.85 ( m > 2Η ) ，7.44-7.34 (m，3H) ，7.21-7.16 (m，2H) > 7.00 (t，J = 7.0Hz > 1 H ) ，6.86 ( t，J = 8_5Hz，1H ) ，5.15- 5.02 ( m > 1 H ) ，4.72-4.45 ( m，1H) ，3.95-3.20 ( m， 8H ) ，3.18-2.92 ( m，4H) ，2.92-2.75 ( m，2H)， 2.75-2.63 (m，1H) ，2.40-2.30 (m，1H) ，2.08-1.64 ( m，8H) ，：1.58-1.20 (m，6H)。質譜：614.37 (MH) + o 實施例62 N - [ ( 1 R ) - 1 -(苯並[b ]噻嗯-3 -基甲基）-2 [ 1，4 -聯哌啶]-1-基-2 -合氧基乙基]-3'’ 4 ' - _氣-2 -合氧基螺-[呢卩疋-4’ 4' (1 Η )-喹琳]-；!-甲醯胺
-225- (221) 1308151 依照（R ) 1 -合氧基-3，4 -苯並-2，9 -重氮-螺[5 . 5 ]十 一碳-3-烯-9-羧酸（1-苯並[b]噻吩-3-基甲基-2-[l，4']聯 脈卩定基-1'-基-2-合氧基-乙基）-釀胺的方式由3' ’ 4’ - _氣-2 -合氧基螺-[哌啶-4，4 ’（ 1 Η )-喹啉製造。（M . S . Canambers, e t a 1., J . Med. C h e m ., 1 992, 35, 2033-2039; WO-94/ 1 3 6 9 6 ) 。1 H - N M R ( C D C 13，5 0 0 Μ H z ) δ -0.35 ( lH，m) ，0·79(1Η，ηι) ，：1.2-2.1 (12H，m) ，2.22( 5H，m) ，2.38(2H，m) ，2.74(2H，ABq) ，3.19( 3H，m) ，3.33(2H，m) ，3.65(lH，d) ，3.80(1H， m ) ，3.93(lH，t) ，4_49(lH，d) ，5.31(lH，t)， 5.96(lH，t) ，6.89(lH，d) > 7.05 ( 1 H > t ) ，7.18( lH，d) ，7_26(lH，m) ，7.33(lH，m) ，7.40(1H， m ) ，7.78(lH，m) ，7.96(lH，Abq) ，9.01(1H， brs) ，9.17 (1H，brs)。質譜：614.36 (MH) +。 實施例6 3 N - [ ( 1 R ) - 1 -(苯並[b ]噻嗯-3 -基甲基）-2 - [ 1，4 -聯哌啶]-1 -基-2 -合氧基]-2 ’，3 '-二氫-；1 -合氧基螺-[哌啶-4，4 ’（ 1 Η )-異喹啉]-1 -甲醯胺
- 226 - (222) 1308151 依照（R )-卜合氧基-3，4-苯並，9-重氮-螺[5.5]十 一碳-3-烯-9-羧酸（1-苯並[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4’]聯 呢D定基- I1-基-2-合氧基-乙基）-酸胺的方式由2'’ 3' - _. - 1-合氧基螺-[哌啶-4，4’（ 1H )-異喹啉製造（M.S. Chambers, e t a 1., J. Med. Chem.，1 992, 35, 2033-2039; WO-94/ 1 3 69 6 ) 。1 H - N M R ( C D C13，5 0 0 Μ H z ) ¢5 0.01 ( 1H，m) ，0.78 ( 1H，m) > 1.1-2.0 ( 1 2H > m ) ，2.15- 2.30 ( 5 H > m ) ，2.74(lH，t) ，3_0-3_6(9H) ，3.89( 2H，m) ，4.46(lH，d) ，5.29(lH，m) ，5.62(1H， d ) ，6.47(lH，brs) ，7.38(5H，m) ，7.51(lH，m )，7.77(lH，m) ，7.85(lH，m) ，8.11(lH，d)。 質譜：614.42 (ΜΗ) +。 實施例64 Ν - [ ( 1 R ) · 1 -(苯並[b ]噻嗯· 3 -基甲基）· 2 - [ 1，4 ’ -聯哌啶 ]-1'-基-2-合氧基]-1，2-二氫-2-合氧基螺-[4H-3，1-苯並 噁嗪-4，4 ’ -哌啶]-Γ -甲醯胺
依照（R)-卜合氧基-3，4-苯並-2，9-重氮-螺[5. 5]十 一碳-3-烯-9-羧酸（1-苯並[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4']聯 呢症基-1' -基-2-合氧基-乙基）-酿胺的方式由1 ’ 2 - _. - -227- (223) 1308151 2-合氧基螺-[4H-3，卜苯並噁嗦-4，41-哌啶製造（Takai， e t a 1., C h e m . P h a r m . Bull. 1 9 8 5, 33，1 1 29- 1 1 3 9 )，得標 題化合物（76% )。質譜：616 ( ΜΗ ) +。Rf=l .42。 丁二酸酯中間物及實施例 3 -苯並[b]噻吩-3-基-丙烯酸
在 110 °C下將1-苯並噻吩-3-甲醛（4.9g，0.03 mol) ，丙二酸（6.6g，0.06mol)及呢 π定（lmL)之 100mL 無水 吡啶懸浮液加熱一整夜。冷卻至室溫，在真空中去除溶劑 。使殘渣溶於水（l〇〇mL )中，力□入1N鹽酸使pH達3左 右。過濾，收集黃色固體，以水（3 x50mL )沖洗，在真 空中濃縮，得產物（純度95%，5.65g，產率91% )。 3_苯並[b]噻吩-3-基-丙酸
在50psi的帕爾裝置中使3-苯並[b]噻吩-3-基-丙烯酸 (5.6g，〇..〇27mol)及 10% Pd/C ( 600mg)之 1: 1 甲醇 醋酸乙酯（5 OmL )懸浮液氫化一整夜。過濾，濃縮， 胃粗製產物 (約1 0 0 %轉化率）。質譜：2 0 5 ( Μ Η )-。 -228- (224) 1308151 3- ( 3-苯並[b]噻吩-3-基-丙醯）-4 ( R)-苄基-噁唑烷-2-酮
在 0°C下將特戊醯氯（1.38 mL，0.011 mol)加入3 -苯 並[b]噻吩-3-基-丙酸（2.1g，O.OlOmol)，三乙胺（4_12g， 0.040mol )之無水四氫呋喃（1 OOmL )溶液中。在0°C下攪 拌1 .5小時，加入氯化鋰（0.475g，0·0〗 lmol )及（R ) -4-苄基-2-噁唑烷酮（l_988g，O.Ollmol)。升溫至室溫，攪 拌一整夜。以水（3 X 1 5 OmL )沖洗。將有機層分開，乾燥 ，蒸發’得粗製產物。矽膠快速層離提純（1 〇 〇 %二氯甲烷 )’得標題化合物（棕色油，9 0 % )。該化合物被立即使用 3 ( S )-苯並[b]噻吩-3-基甲基-4- ( 4-苄基-2-合氧基-嚼哩 烷-3-基）-心合氧基丁酸叔丁酯
在-78C下將一異丙基醯胺鋰之四氫呋喃（6.imL， U.Olmmol)溶液加入3- ( 3-苯並[b]噻吩.3-基_丙醯）_4-苄 基-噁唑烷-2-酮（3_35g，9.18mm〇n之1〇〇mL無水四氫呋 喃溶液中’攪梓3 0分鐘。在-7 8 C下tin 1 '白/, U卜加入溴代醋酸叔丁酯 -229- (225) 1308151 (1.62mL - ll.Olmmol)，攪拌一整夜，升溫至室溫。蒸發 溶劑，以醋酸乙酯稀釋殘渣。以水（3 X 1 00mL )沖洗有機 層’乾燥’過濾，濃縮，得粗製產物。以矽膠墊過濾以二氯 甲烷洗提得粗製產物（4 9 % )。 2 ( S)-苯並[b]噻吩-3-基甲基-丁二酸4-叔丁酯
在0 °C下先後將3 0 °/〇過氧化氫水溶液（1 m l )，氫氧化 鋰（0.21 55g ’ 8.98mmoI )加入被攪拌的3-苯並[b]噻吩-3-基甲基-4- ( 4 -苄基-2-合氧基-噁唑烷-3-基）-4 -合氧基丁酸 叔丁酯（2 · 1 5 g，4.4 9 m m ο 1 )之四氫呋喃（5 0 m L )及水（ 30mL)溶液中。攪拌一整夜。在真空中去除四氫呋喃， 以10%檸檬酸使溶液酸化，以醋酸乙酯（3 x50mL)萃 取。以亞硫酸氫鈉沖洗有機層，乾燥，濃縮，得標題產物 3 ( S )-苯並[b]噻吩-3-基甲基-4-[1，4']聯哌啶基-1’-基- 4- 合氧基丁酸叔丁酯 -230 - 1308151 (226)
以3-(二乙氧基磷醯氧基）q，2，3_苯並三嗪_4 ( 3H)-嗣（DEPBT’ 6.34mm〇i)處理 2_ 苯並[b]噻 吩小基甲基-丁二酸4-叔丁酯（！.842〇§，5 76mm〇1)，哌 D定基呢陡（l.2240g ’ 7.28_〇1 )及三乙胺（〇 73 5 3 g， 7.2Smm〇l)之lOOmL二氯甲烷溶液。攪拌一整夜，以水 (3 x4〇mL)沖洗。使有機層乾燥，過濾，在真空中濃縮 ，得粗製產物。矽膠快速層離提純（〇_ι〇% 2M氨之甲醇 /二氯甲烷溶液），得所需產物。彼不需被提純。 3 ( S )-本並[b ]噻吩-3 -基甲基-4 - [ 1 ’ 4 ,]聯哌啶基_丨，_基-4 _ 合氧基丁酸
OH 以三氟醋酸（3mL)處理3 -苯並[b]噻吩-3-基甲基- 4-[1，4’]聯哌啶基-1’-基-4-合氧基丁酸叔丁酯之15mL二氯 甲烷溶液，在室溫下攪拌一整夜。蒸發溶劑，得對應的標 題產物之三氟醋酸鹽（99%)。 -231 - (227) 1308151 實施例6 5 1-[1，4’]聯哌啶基-1’-基-2- ( 3 ( S )-苯並[b]噻吩-3-基甲 基）-4 - [ 1 ’，2 ^二氫-2 ’ -合氧基螺-[4 Η - 3 ’，1 -苯並噁嗪-4， 41-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮
在室溫下以 3-(二乙氧基磷醯氧基）-1，2，3 -苯並 三嗪- 4(3Η)-酮（DEPBT，21.5 mg，0.072m mol)處理 3-本並[b]D基吩-3-基甲基- 4- [l ’ 4J聯阳卩疋基- I1-基-4-合氧基-丁酸（25_0mg，0.060m mol) ’ 1，2 -二氫-2-合氧基螺- 4H-3，1 -二氫-苯並噪嗪-4，4 ’ - D尼 U定（1 5 _ 7 m g，0.0 7 2 m m ο 1 ) 及三乙胺（7.3mg，0.072mni〇l )之5mL二氯甲烷溶液。攪 拌一整夜，以水（3 X 5 m L )沖洗。使有機層乾燥，濃縮 ，矽膠快速層離提純（0-10% 2M氨之甲醇/二氯甲烷溶 液），得產物（6 0 % ) 。L C / M S : t R = 1 · 3 4 分鐘，6 1 5.4 5 ( MH ) +。 2- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基伸甲基）-丁二酸I-甲酯 -232 - 1308151 (228)
將叔丁醇鉀（〇 · 4 0 3 6 g，3.6 0 m m ο 1 )加入 7 -甲基吲唑 酸（0.26l9g，164mm〇1)及 dBE-4 二價酯（丁二酸二甲 酉旨）（0.32mL，2_45mmol )之叔丁醇（20mL )混合物中 °在氮氣氛下在5 01下加熱2小時。在室溫下1 6小時， 在真空中去除溶劑，使殘渣溶於水（100mL)中，以醋酸 乙酯（3 X50mL)萃取。以1N鹽酸使含水層酸化至 ρΗ3·4’以醋酸乙酯（3 x5〇mL)萃取。使複合的醋酸乙 酉旨 '溶 '液乾操，在真空中濃縮，得黃色固體狀粗製產物（ 99°/。’順式/反式異構物大約4〇:60)。該混合物不加提 純即在下〜個階段被使用。質譜：275 ( MH ) +。 (±) -2·(7-甲基-1H-D弓丨唑-5-基甲基）-丁二酸1-甲酯
在 50pSi在帕爾（parr)裝置中使2-(7-甲基-1H-吲 唑-5-基伸甲基）-丁二酸 1-甲酯（ 0.4440g，1.62mmol)及 10% Pd/C ( 0.04g )之醋酸乙酯（15mL )及甲醇（5mL )懸 浮液氫化一整夜。透過矽藻土墊過濾，蒸發濾液，得黃色固 體狀產物（1〇〇°/。）。質譜：277 ( MH ) +。 實施例6 6 -233- (229) 1308151 (±)-2-(7-甲基-111-卩引唑-5-基甲基）-4-合氧基-4-[1'， 2 ’ -二氫-2 '-合氧基螺-[4 Η - 3 ’，1 ·苯並噁嗪-4，4 ’ -哌啶基]- 丁酸甲酯
以 3-(二乙氧基磷醯氧基）-1，2，3 -苯並三嗪-4 ( 3Η )-酮（DEPBT，0.2685g，0.90 mmol)處理 2-(7-甲基-1 Η - D弓丨唑-5 -基甲基）-丁二酸卜甲酯（0 _ 2 2 5 3 g，0.8 2 m m ο 1 )，1，2 -二氫-2 -合氧基螺-4 Η - 3，；l -二氫-苯並噁嗪-4， 4’ -呢卩定（0.1938g，0.89mmol )及三乙胺（0.099g， 0.98mmol )之二氯甲烷（1 5mL )溶液。攪拌一整夜，以 水（3 X 5 m L )沖洗。使有機層乾燥，在真空中濃縮。矽 膠快速層離提純殘渣（以〇-1 〇% 2M氨之甲醇/二氯甲烷 洗提）得產物（53% ) 。LC/MS : tR = l .40 分鐘，4 7 7.2 8 ( MH ) +。 類似的製法： 實施例6 7 (±) -2-(7-甲基- IH-口弓丨唑-5-基甲基）-4-合氧基-4-[4-( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -哮唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁酸 甲酯 -234 - (230) 1308151 0 kl Η
1H-NMR ( 400ΜΗζ，CDC13 ) 5 8.02 ( 1 Η > s ) ，7.98 ( lH，m) ，7.90(lH，m) ，7.35-6.89(4H，m) > 6.72 (lH，m) ，4.71(lH，m) ，4.57(lH，m) ，4.27( lH，s) ，4_22(lH，m) ，3.85(lH，m) ，3.65(3H， m) ，3.30 (1H，m) ，3.11(2H，m) ，2.83(2H，m) ，2.81-2.54 ( 4H，m) ，2.35 ( 1H，m) ，：1.73-1.67 (4H ，m)。質譜：490.32 (MH)+。 (±)-2-(7-甲基-111-〇弓丨唑-5-基甲基）-4-合氧基-4-[1，， 2’-二氫- 2’-合氧基螺-[4H-31，1-苯並噁嗪-4，4’-哌啶基]- 丁酸
在室溫下將2- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-4-合氧 基-4-[1’，2’-二氫- 2'-合氧基螺-[4H-31，卜苯並噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酸甲酯（0 . 1 9 ] 1 g，0 · 4 0 m m ο 1 )及氫氧化鋰（ -235 - 1308151 (231) 1 9.3 m g，0.8 0 m m ο 1 )之四氫咲喃（1 0 m L )及水（8 m L )溶 液攪拌一整夜。以1N鹽酸使混合物之pH酸化至1左右 ，濃縮，在真空中去除四氫呋喃，得白色固體沈澱物，彼 被過濾收集。以少量的水沖洗固體（2次），在真空中乾 燥一整夜（1 〇〇% )。質譜：477 ( MH ) +。 實施例6 8 (± ) -1-[1，4’]聯哌啶基- I1-基-2- ( 7-甲基-1H-D弓丨唑-5-基 甲基）-4-[Γ，2'-二氫- 2’-合氧基螺-[4H-3’，1-苯並噁嗪-4 ，4 '-哌啶基]-丁烷-1，4 -二酮 0
Ο NH
在室溫下以 3-(二乙氧基磷醯氧基）-l，2，3 -苯並 三嗪- 4(3H)-酮（DEPBT，0.0 1 5 5 g > 0.0 5 m m ο 1 )處理 2_ (7_甲基-1H-口弓丨唑-5-基甲基）-4-合氧基-4-[Γ，2'-二氫-2 ’ -合氧基螺-[4 Η - 3 ’，卜苯並噁嗪-4，4 ’ -哌啶基]-丁酸（ 0.0 2 0 g，0.0 4 m m ο 1 )，呢'D定基呢 口定（0.0 0 8 7 g，0.0 5 m m ο 1 ) 及三乙胺（0.09g，0_08mmol )之二氯甲烷（5mL )溶液。 攪拌一整夜，以水（3 X 5 m L )沖洗。使有機層乾燥，在 真空中去除溶劑。矽膠製備性TLC提純該產物（以10% -236- (232) 1308151 2ηι氫氧化銨/甲醇之二氯甲烷溶液洗提），得所需的產 物（36%) 。LC/MS: tR=l.18 分鐘，613.47 (MH) +。 類似的製法： 實施例6 9 (土）-1-[1，4 1 ]聯l|R 口正某-1 ’ -某-2 - ( 7 -甲某-1 Η -卩弓丨哗-5 -某 甲基）_ 4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -哮唑啉· 3 -基）·哌 Β疋-1-基]-丁院-1 ’ 4 - _嗣
H 〇…N
]H-NMR ( CDC13，400MHz ) ¢5 7.99 ( 1H，m) ，7_62 ( lH，m) ，7.38(lH，m) ，7.14(lH，m) ，7.04-6.90 (3H，m) ，6_70(2H，d，J = 8_0Hz) ，4.70-4.58 ( 3H， m ) ，4.24(2H，m) ，4_00(2H，m) ，3.70(lH，m) ，3.18-2.72 ( 5H，m) » 2.64-2.22 ( 8H > m) ，2.18-0.82 (17H，m)。質譜：626.34 (MH) +。 實施例7 0 (±)-卜（1，4 -二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-2- (7-甲基-1H-D弓| 口坐-5-基甲基）-4-[4- (2 -合氧基-1 ’4 - _氣- -237- (233) 1308151 2 Η - D奎卩坐琳-3 -基）-1根卩疋-1 -基]-丁丨元-1 ’ 4 - —嗣 Η
]H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 8.06 ( 1Η，s) ，7.75 ( lH，m) ，7.36(lH，m) ，7.14(lH，m) > 7.01 -6.79 (3H，m) ，6.70(lH，m) ，4.70-4.49 ( 2H，m)， 4_23(2H，m) ，3.98(lH，m) ，3.87(3H，m)， 3.65-3.44 ( 4H，m) ，3.26 ( 1H，m) ，3.10-2.88 ( 3Ή， m ) ，2 _ 7 5 ( 1 H，m ) ，2.5 1 ( 3 H，s ) ，2 _ 3 5 ( 1 H，m ) ，2.00 ( 1H，m) ，：1.70-1.00 (9H，m)。質譜：601.38 (ΜΗ ) +。 實施例7 1 (±) -1- ( 1，4 -二氧雜-8-氮雜-螺[4_5]癸-8-基）-2- (7-甲基-1H-D引唑-5-基甲基）-4-[1'，2乂二氫-2'-合氧基螺-[4 Η - 3 ^ 1 -苯並噁嗪-4，4 ’ -哌啶基]-丁烷-1，4 -二酮 -238 - 1308151 (234)
】H-NMR ( 1 Η，s )， 3 Η，m ) ， (1 OH，m 2.53 ( 3H， 質譜：5 8 8 實施例72 (± ) -N ， 合基-4-[4-1-基]-丁醯 400MHz，CDC13) 5 9.27 ( 1H，m) ，8.00 ( 7.37 (lH，m) ，7_23(lH，m) ，7.10-6.99( 6.87 (lH，m) ，4.54(lH，m) ，3.97-3.50 )，3.30(lH，m) ，3.16-2.76 (4H，m)， s ) ，2.35(lH，m) ，2.20-1.00 (9H，m)。 .3 6 ( ΜΗ ) +。 N-二甲基-2- ( 7 -甲基-1H-D弓丨唑-5-基甲基）-4-(2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-胺 Η
LC/MS ： tR = 1.36 分鐘，525.35 (M + Na) +。 實施例7 3 -239- (235) 1308151 (± ) - 1 - ( 2，6 -二甲基-嗎啉-4 -基）-2 - ( 7 -甲基-1 Η -吲 唑-5-基甲基）-4-[4-(2-合氧基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉- 3-基）-I派卩定-1-基]-丁院’ 4 - 一酬
H
LC/MS : tR=1.41 分鐘，573.39 ( ΜΗ) +。 實施例7 4
(± ) — 2 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基甲基）-1 - ( 4 -甲基-哌啶-1 -基）-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌 啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮 H
1H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 8.06 ( 1 Η > b ) ，7.60- 6.73 (7H，m) ，4·71(1Η，ηι) > 4.5 4 ( 2 Η > m ) > 4.26 (2H，m) ，4.05-3.89(2H，m) ，3.65(lH，m)， 3.09-2.81 ( 4 H ^ m ) ，2.61(3H，s) > 2.41 ( 2 H > m )， -240- (236) 1308151 1 . 7 6 - 0.5 1 ( 1 5 Η，m )。質譜：5 5 7.3 8 ( Μ Η ) +。 實施例7 5 (土）- 2 - ( 7 -甲基-1 Η - Q弓丨唑-5 -基甲基）-1 -嗎啉-4 -基-4 -[ 4 - ( 2 - 合氧基 - 1 ， 4 - 二氫 - 2 Η - □奎 唑啉 - 3 - 基） -哌啶 -1 - 基]-丁烷-1，4 -二酮 Η 〇、〜Ν
LC/MS: tR=l.32 分鐘，545.42 (ΜΗ) +。 實施例7 6 (±)-N，N-二甲基-2-(7-甲基-lH-D弓丨唑-5-基甲基）-4-合氧基-4 - [ 1 ’，2 ’ -二氫-2 ’ -合氧基螺-[4 Η - 3 ’，1 -苯並噁嗪-4 ，4 ’ -哌啶基]-丁醯胺
LC/MS: tR=l.27 分鐘，512.30 (M + Na) -241 - (237) 1308151 實施例7 7 (± ) -2- ( 7-甲基-1H-D弓丨唑-5-基甲基）-1-(哌啶-卜基）-4 - [ 1 ’ ， 2 ’ - 二氫 - 2 ， - 合氧 基螺- [ 4 Η ， 3 1 ， 1 - 苯 並噁嗪 - 4 ， 4 ’ -哌啶基]-丁烷-1，4 -二酮
Ο NH
人 ]H-NMR ( 4 00MHz > CDC13 ) (5 9.26-9.01 ( 1 Η > m )， 8.09 (lH，s) > 7.42-6.89 ( 7H > m) ，4_56(lH，m)， 3.84 (lH，m) ，3_65(3H，m) ，3.30(2H，m) > 3.05
(3H，m) ，2.81(lH，m) ，2.60(3H，s) ，2.39(1H ，m) ，2.09(2H，m) ，1.85(lH，m) ，1.43-0.79 ( 9H，m)。質譜：530.34 (MH)+。 實施例7 8 (±) -2-(7-甲基-1^口弓丨唑-5-基甲基）-4-[4-(2-合氧基-1，4 -二氫-2 H - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-卜基]-1 -哌啶-；l -基·丁 烷-1，4 -二酮 -242 - (238) 1308151
〇 Γ» Μ J
'H-NMR ( 40 0ΜΗζ > CDC13) (5 8_02 ( 1Η，s) ，7.82 ( lH，m) ，7.37(lH，m) ，7.14(lH，m) ，7.04-6.90 (3H，m) ，6.73(lH，d，J = 8_0Hz) ，4.69(lH，m)
，4.56 ( 1H，m) ，4.24 ( 2H，d，J = 7.2Hz ) ，4.02 ( 1H ，m) ，3_65(2H，m) ，3.33(3H，m) ，3.07(3H，m )，2_78(lH，m) ，2.55(3H，s) ，2_36(lH，m)， 1.80-1.50 (4H，m) ，1.43(4H，b) ，l_26(2H，b)， 0.8 1 ( 2H > b )。質譜：543.40 (ΜΗ) +。 實施例79 (± )-卜[1，4']聯哌啶基-1’-基-2- ( 1Η-吲唑-5-基甲基）-4 - [ 1 '，2 ’ -二氫-2、合氧基螺-[4 Η - 3 ^ 1 -苯並噁嗪-4，4 ’ -哌 症基]-丁院-1，4 - 一嗣
-243- (239) 1308151 'H-NMR ( 400MHz > CDC13) (5 8.86 (lH，m) ，7.98( lH，s) ，7.54-6.85 ( 7H，m) ，4.73-4.48 ( 3H，m)， 3.96-3.80 ( 3H，m) ，3.73-3.58 ( 3H，m) ，3.17-2.78 ( 5 H，m ) ，2.5 5 - 2 · 2 4 ( 5 H，m ) ，2.0 2 - 1 . 7 9 ( 6 H，m )， 1.70-0.79 ( 7H，m)。質譜：599.31 (M + Na) +。 實施例8 0 (±) -1- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4_5]癸-8-基）-2-( 1 Η - Π弓丨唑-5 -基甲基）-4 - [ Γ，2 ’ -二氫-2 ^合氧基螺-[4 Η - 3 '， 1 -苯並噁嗪-4，4 ’ -哌啶基]-丁烷-1，4 -二酮
LC/MS: tR =1.25 分鐘，574.25 (ΜΗ) +。 實施例8 1 (±) -1- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8‘基）-2-( 1H -口弓|唑-5-基甲基）-4-[4-(2 -合氧基-1，4 -二氫- 2H-D奎唑 啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮 -244- (240) 1308151
LC/MS: tR=l.34 分鐘，587.38 (ΜΗ) +。 實施例82 (±) -2-(lH-D弓丨唑-5-基甲基）-Ν，Ν-二甲基-4-合氧基-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基 ]-丁醯胺 Η
LC/MS: tR=1.28 分鐘，489.33 (ΜΗ) +。 實施例8 3 (±) -5-{2- ( [1，4’]聯呢 D定基-1’-羯基）-4-合氧基-4-[4-(2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 ·基]-丁 基}-吲唑-1-羧酸叔丁酯 -245- (241)1308151
LC/MS ： tR = 實施例8 4 (± ) -2-( 2 -合氧基-1， 2-炔基-丁醯 7 -甲基-1H -□弓丨唑-5-基甲基）-4-合氧基- 4- [4-( 4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-N -丙 胺
LC/MS : tR = 丁胺二酸酯I (L ) -2-叔-4 -二氫-2 Η - D: 1.33 分鐘，535.32 ( Μ+ Νa) +。 戸間物及實施例 厂氧擬基胺基-4-合氧基- 4- [4- ( 2 -合氧基-1 ’ ，唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁酸苄酯 -246 - (242) 1308151
先將3-(二乙氧基磷醯氧基）-1，2，3-苯並三嗪-4( 3H )-酮（DEPBT，1.425g，4.76mmol )加入，後將三乙 胺（0.724mL，5.20mmol )滴狀地加入被攪拌的N-叔丁氧 羰基-L -丁 胺二酸-α -苄酯（1.4g，4.33mmol)及 3，4 -二 氫-3- (4 -呢'B定基-2 ( 1H) -Π奎哩啉酮（1.26g，4.33mmol) 之二氯甲烷（1 2mL )溶液中。所得的懸浮液逐漸變成均 勻（配合攪拌），在室溫下攪拌一整夜（1 5小時）。以二 氯甲烷使混合物稀釋，以氫氧化鈉（0.5N )及水沖洗。將 各層分開，以硫酸鈉乾燥有機層，在真空中濃縮，得淡黃色 泡狀物。快速管柱層離提純粗製的產物（以1 0%甲醇之二氯 甲烷溶液洗提），得無色油體。質譜：5 5 9 ( M + Na) +。 (L) -2-叔丁氧羰基胺基-4_合氧基- 4-[4-(2-合氧基-1， 4-二氫-2H-卩奎唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁酸 人
-247- 1308151 (243) 將1 0 %鈀/活性碳（1 5 0 m g )加入在帕爾 中的2 -叔丁氧羰基胺基-4-合氧基- 4- [4- ( 2 -合 二氫-2H-曈唑啉-3-基）-I旅啶-1-基]-丁酸干g 2_76mmol)之醋酸乙醋/甲醇（16mL，1: 1) 5 2psi的帕爾（Parr )裝置中氫化1小時。TLC丨 二氯甲烷溶液）指示一種定量的轉換。過濾， 縮，得玻璃質的無色固體（I ·1 4 g ’ 9 3 % )。 實施例8 5 (L) -{1- ( [1，4·]聯哌啶基-Γ-羰基）-3-合 _ 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-D奎唑啉-3-基）-哌啶-1 胺基甲酸叔丁酯 (Parr )瓶 氧基-1，4-I ( 1.48g， 溶液中。在 :1 0 %甲醇之 在真空中濃 i 基-3-[4-( -基]-丙基}-
先將3-(二乙氧基磷醯氧基）-1，2，3-苯 3 Η )-酮（D Ε Ρ Β Τ，8 4 0 m g，2 · 8 1 m m ο I )力Q 入， ( 0.427mL，3.06mmol)滴狀加入被攪拌的2-胺基-4-合氧基- 4- [2- ( 2 -合氧基-1，4 - 一氨- 2H_ )-呢 H定-1-基]-丁酸（1.14g，2.55mmol)及 4-ID (5 2 5 m g，2 · 8 ] m m ο 1 )之二氯甲院（2 0 m L )溶 並三嗪-4 ( 後將三乙胺 叔丁氧羰基 口奎唑啉· 3 -基 β啶基-哌啶 液中。在室 -248 - (244) 1308151 溫下携泮一整夜（1 5小時）。以二氯甲烷稀釋，以氫氧化 鈉（0 · 5N )溶液沖洗°將各層分開’以硫酸鈉乾燥有機層’ 在真空中濃縮，得淡黃色泡狀物。快速管柱層離提純粗製的 產物（1 0% ) ( 1 Μ氯之甲醇溶液）之二氯甲烷溶液）’得 無色泡狀物（l_〇8g，71%) 。]Η-ΝΜΙΙ(400ΜΗΖ，CDC13) 5 8 86-8.55 ( 1Η - br ) ，7.05(lH’br) ，6.93(1H’ br ) ，6 82 ( 1H ’ br ) ’ 6.72 ( 1H，d ’ J = 7.6 H z ) ’ 6.10-5 68 ( 1H，br) ，5.20 ( 1 H 5 m ) ’ 54.70-4.40 ( 2H > br) ，4·2〇 ( 2H，br) > 4.01-3.82 ( 2H > br ) > 3.10-2.88 ( 2H，br ) ，2.99 ( 3H ’ br ) ’ 2.53 ( 6H ’ br ) ’ 1.90-1.10 (23H，m)。質譜：597 ( MH) +。 (L) -2-胺基-1-[1 ’ 4']聯哌啶基-1’·基-4-[4- ( 2-合氧基-1 ，4 -二氮-2H -咱口坐琳-3-基）-呢U疋-1-基]-丁院-1 ’ 4 -—嗣
將三氟醋酸（2 m L )加入被攪拌的{ 1 - ( [ 1，4 ’ ]聯哌啶 基- 羰基）-3-合氧基- 3-[4- (2-合氧基-1，4-二氫- 2H-喹 唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丙基}-胺基甲酸叔丁酯（1 _〇5g， 1.7 6mm〇l )之二氯甲烷（12mL )溶液中。在室溫下攪拌 直到完全轉變（以LCM S監測，大約1 5小時）。以水稀 釋，徐徐加入氫氧化鈉（1 .5g )(配合攪拌）。將各層分 -249- (245) 1308151 開，以二氯甲烷萃取含水層。在硫酸鈉上乾燥複合的有機 層，在真空中濃縮，得淡黃色泡狀物（8 60mg，98% )。 質譜：497(MH) +。 實施例8 6 (L ) -1·[1，4’]聯哌啶基-1'-基-2- ( 1H-吲哚-5-基胺基）-4-[4- (2-合氧基-；[，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基 ]-丁院-1，4 -二酮
在氮氣氛下將2-二環己基膦基- 2’- (Ν，Ν-二甲基胺 基）-聯苯基（4_lmg，0.0105 mmol) ，Pd2 ( dba) 3 ( 4.8mg > 0.005 mmol)，及碳酸絶（54.6mg，0_168mmol) 加入在5 m L鼓式瓶中的2 -胺基-1 - [ 1，4 ’ ]聯哌啶基-1 ’ -基-4-[4-(2 -合氧基-1 ’4 - —•氨-2H -卩奎口坐琳-3-基）-呢D定-1-基 ]-丁院-1，4 -二酮（52mg，0.105mmol)及 N -叔丁氧羯基-5 -溴代-卩弓丨哚（T e t r a h e d r ο η 2 0 0 0，p p 8 4 7 3 - 8 4 8 2 中所描述 的方式被製造）（3 1 m g，Ο · 1 Ο 5 m m ο 1 )之四氫呋喃（1 m L )溶液中。以鐵氟龍內襯的蓋子密封該瓶子。在8 0 °C下 (配合攪拌）加熱該深橙色混合物。在8 (TC下持續反應 -250- (246) 1308151 一整夜。在1 7小時後轉變到達5 0%左右。在真空中去除 溶劑，使殘渣溶於二氯甲烷中，過濾。製備性TLC提純 所需的產物（1 〇%甲醇之二氯甲烷溶液），得被叔丁氧羰 基保護的產物（1 1 mg，1 5% )。質譜：7 1 2 ( MH ) +。使此 中間物（I 1 m g )溶於3 m L二氯甲院中以三氟醋酸（1 · 5 m L )處理。該無色溶液轉變成褐色，在室溫下攪拌1 .5小時 。在真空中濃縮，在高度真空下乾燥，得褐色粉末（1 5mg > 10 0%)。質譜：6 1 2 ( Μ Η ) +。 實施例8 7 (L ) - 1 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-1 ’ -基-2 - ( 5 -氯代-2 -硝基-苯基 胺基）-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑琳-3 -基）-哌 啶-.1 -基]-丁烷-1，4 -二酮
將飽和碳酸氫鈉溶液（4滴）加入被攪拌的2-胺基-1-[1，4']聯哌啶基- I1-基- 4-[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-D奎 唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮（3 3.7 m g， 0.0 6 8 m m ο 1 )及 4 -氯代-1 ，2 -二硝基苯（1 6.8 m g， 0.0 7 5 mmol )之乙醇（0.5mL )溶液中。在室溫下攪拌70 -251 - 1308151 (247) 小時，轉變率達60%左右。製備性HPLC提純粗製的產物 ，得黃色固體（1 7.7mg，40% )。質譜：652 ( MH ) +。 實施例8 8 (L ) -1 - [ 1 , 4 J聯呢D定基-11 -基-2 - ( 6 -氣代-他、Π定-4 -基胺 基）_4-[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-D奎唑啉-3-基）·哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮
在微波照射下在130°C下將在可微波的瓶子中的2-胺 基-1 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-1 '-基-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫- 2 Η - D奎啉唑-3 -基）-哌啶-：1 -基]-丁烷-1，4 -二酮（2 2 _ 3 m g， 0.045mmol)及 4，6 -二氯嘧 U定（16mg，0.095mmol)之2- 丙醇（0.5mL )混合物加熱40分鐘。LC/MS指示90%轉化 率。在真空中去除溶劑，使殘渣分佈於二氯甲烷及1N氫 氧化鈉溶液之間。將各層分開，在硫酸鈉上乾燥，在真空 中濃縮。快速管柱層離提純殘渣（1 〇 % ( 1 N氨之甲醇溶液 )之二氯甲烷溶液），得白色固體（23mg，84% ) 。4- NMR ( 4 00MHz，CDC13 ) <5 8 · 3 6 ( 1 Η，d，J = 1 2 · 8 Η z )， 8.04-7.81 ( 1 H，2s ) ，7 · 1 4 ( 1 H，t，J = 7·6Hz ) > 7.10- 6_80 ( 2H，m ) ，6‘74 ( ]H，t，J = 8.2Hz ) ，6.52-6.42 ( -252 - (248) 1308151 lH，m) ，5.90-5.50 (lH，br) ，4.85-4.40 (3H，m)， 4.40-4.05 ( 3H，m) ，4.05-3.82 ( 1H，m) ，3.20-3.00 ( 2H，m) ，3.00-2.68 (2H，m) ，2_68-2_30(8H，m)， 2.05-1.90 ( 2H，m) ，1.90-0.70 ( 12H，m)。質譜：609 (ΜΗ ) +。 類似的製法： 實施例8 9 (L ) -1 - [ 1，4^ ]聯卩低卩疋基-1 1 -基-2 - ( 2 -氣代-9 Η -嘿哈-6 -基 胺基）-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-呢 Β疋-1-基]-丁院-1’4 - _嗣
LC/MS: tR=1.10 分鐘，649 (ΜΗ) +。 實施例9 0 (1^)-2-(4-胺基-6-甲基-5-硝基-卩法、|]疋-2-基胺基）-1-[1， 4’]聯哌啶基-1'-基-4-[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫-2Η-Ρ奎唑 琳-3 -基）-呢卩疋-1 -基]-丁院-1 ’ 4 - _酮1 -253 - (249) 1308151
LC/MS: tR=1.12 分鐘，649 (MH) +。 實施例9 1 (L ) - 1 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-1 I -基-2 - ( 4，5 -二胺基· 6 -甲基-嘧啶-2 -基胺基）-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-哌啶-：!-基]-丁烷-1，4 -二酮
非〗〇%鈀/活性碳（60mg)力Π入在帕爾（Parr )瓶中 的 2 - ( 4 -胺基-6 -甲基-5 -硝基-嘧啶-2 -基胺基）-；1 - [ 1，4 ’ ] 聯哌啶基-1 1 -基-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 - 基）·哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮之2 : 1甲醇/醋酸乙酯 (6 m L ))溶液中。在5 5 p s i的氫氣氛下將混合物搖還2 0 小時。透過矽藻土墊過濾，在真空中乾燥濾液，得無色油 -254- (250) 1308151 體（4 1 . 2 m g，4 9 · 2 %，2 個階段）。：L C / M S : t R = 0.8 6 分鐘 ，619 ( ΜΗ ) +。 實施例92 (L ) - 1 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-1 '-基-2 - ( 7 -甲基-1 Η - [ 1，2，3 ] 三唑並[4，5-d]嘧啶-5-基胺基）-4-[4-(2 -合氧基-1，4 -二 氫_ 2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮
先將亞硝酸鈉（24mg )，後將數滴水加入被攪拌的 1 - [ 1，4 ’]聯哌啶基-1 ’ -基-2 - ( 4，5 -二胺基-6 -甲基-嘧啶-2 -基胺基）-4-[4- ( 2 -合氧基-1，4 - 一氣- 2H-D奎口坐琳-3-基）-呢症-1 -基]-丁院-1，4 -二酮（1 0 _ 6 m g，0 _ 0 1 2 5 m m ο 1 )之醋 酸（1 .5mL )溶液中。在室溫下攪拌該淡黃色溶液6小時 。以水及甲醇使混合物稀釋，製備性HP LC提純，得到無 色的油體 / 固體（3 · 0 ni g，2 8 % ) 。L C / M S : t R = 1 . 0 7 分鐘 ，63 0 ( ΜΗ ) +。 實施例93 -95的合成用的泛用步驟： 以催化份量的醋酸處理2-胺基-1-[1，4’]聯哌啶基-1'] -255 - (251) 1308151 基_4_[4_ ( 2_合氧基-1 ’ 4_二氫-2H-喹唑啉-弘基）-哌陡 基]-丁烷-1 ’ 4 -二酮（0.0 1 4 m m ο 1 )’ 一系列的醛類中的— 種（0.07mmol，5當量）及無水硫酸猛固體（0.031mmol， 2.2當量）之1，2-二氯乙烷（3.〇mL )混合物，搖盪一整夜 。加入氰基硼氫化鈉（〇.〇7mmol，5當量），搖盪一整夜。 以SCX卡匣過濾或以製備性HPLC提純。 實施例9 3 (L) -1-[1，41]聯呢陡基基-2-( (2'-Π比D疋基）-甲基- 胺基）-4-[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮
LC/MS: tR = 0.87 分鐘，588 (MH) +。 實施例94 (L ) -1-[1，4’]聯哌啶基-1·-基-2- ( ( 5·-吲唑基）-甲基-胺基）·4-[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮 -256- (252) 1308151
LC/MS: tR = 0.92 分鐘，626 (MH) +。 實施例9 5 (L) -1-[1'4']聯呢 B疋基- l1-基- 2-( (3' -甲基-苯基）_ 基-胺基）-4-[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫- 2H-D奎唑啉-3-基） 呢基· 1 -基]-丁院-1，4 - _嗣
LC/MS: tR=1.08 分鐘，600 (MH) +。 實施例96 (L) -1-[1 ’ 4']聯呢卩疋基- I1-基- 4- [4- (2 -合氧基-1，4_ 氫-2H-喹唑啉-3-基）·哌啶-1-基]-2-(嘧啶-4-基胺基）- -257 - (253) 1308151 烷-1，4 -二酮
將1 0%鈀/活性碳（1 Omg )加入1-[1，4']聯哌啶基-1'-基-2- ( 6 -氯代-喻卩疋-4-基〗.女基）-4-[4- ( 2 -合氣基-1 ’ 4_ 二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮（2 1 m g )之4mL醋酸乙酯/甲醇（1 : 1 )溶液中。在55psi的帕 爾裝置上氫化一整夜。過濾脫氣的混合物，在真空中濃縮。 製備性HPLC提純殘渣，得黃色固體（12.4mg，45%)。質 譜：5 7 5 ( MH ) +。 實施例9 7 (L ) -1-[1，4’]聯哌啶基- I1-基-2- ( 4-羥基-環己基胺基 )-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-哌啶-卜 基]-丁烷-1，4 -二酮 258 - (254) 1308151
先將過量的氯化鋅，後將氰基硼氫化鈉（5當量）加 入被攪拌的 2-胺基- i-[l，4']聯哌啶基-1’-基-4-[4- ( 2-合 氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4-二酮（47.9mg，0.096mmol)及 4-羥基-環己酮（在 Can. J. C hem. 1994, 72， 1699-1704 中被報告）（llmg， 0.0 9 6 m m ο 1 )之甲醇（1 . 〇 m L )混合物中。在室溫下攪拌6 曰。在真空中去除甲醇，使殘渣分佈於二氯甲烷及1N氫氧 化鈉之間。以二氯甲烷萃取含水層3次。使複合的二氯甲烷 溶液透過矽藻土筒，在真空中濃縮。製備性TLC提純殘渣 (1 0% ( 1N氨之甲醇）之二氯甲烷溶液），得白色固體狀 所需產物（1 5.3 m g，2 7 % )。質譜：5 9 5 ( Μ Η ) +。 實施例9 8 (L ) -1 - [ 1，41 ]聯哌啶基-1 ’ -基-2 - [( 1 Η -咪唑-4 -基甲基 )-胺基]-4-[4-(2-合氧基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮 -259- 1308151 (255)
將氰基硼氫化鈉（8 . 8 m g，0.0 4 1 5 m m ο 1 )加入被攪拌 2 -胺基-1-[1 ’ 41]聯呢卩疋基- I1-基- 4- [4- (2 -合氣基-1，4 - 一 氫：2 Η - □奎唑啉-3 -基）-哌啶·：!-基]-丁烷-1，4 -二酮（ 20.6mg，0.0415 mmol)及 4 -味 Π坐殘醒（4mg，0.0415 mmol )之二氯甲烷（l.OmL )溶液中。在室溫下攪拌2日，令 其分佈於二氯甲烷及1N氫氧化鈉之間。將各層分開，以 二氯甲烷萃取含水層。在硫酸鈉上乾燥複合的有機層，在 真空中濃縮。製備性TCL提純殘渣（1 0% ( 1N氨之甲醇 溶液）之二氯甲烷溶液），得無色油體狀所需產物（在靜 置時固化（6.1mg，26%) 。]Η-ΝΜΙΙ( 400ΜΗζ，CDC13) δ 7.61 ( 1Η，d，J = 4.8Hz ) ，7.16 ( 1H，t，J = 7.6Hz ) ，7.10-6.85 ( 3H，m) ，6.67 ( 1H，d，J = 8.0Hz)，4.85-4.63 ( 2 H > m ) ，4.63-4.40 ( 1H，m) ，4.40-3.65 ( 7H， m ) > 3.25-2.40 ( 10H > m) ，2.15-0.70 (18H，m)。質 譜：5 7 7 ( ΜΗ ) +。 實施例9 9 (L) ( [1 ’ 4']聯呢卩疋基- I1-幾基）-3-合氧基- 3'[4- -260- (256) 1308151 (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - Π奎唑啉· 3 -基）-哌啶-1 -基]-丙 基}-4-甲氧基-苄醯胺
將2滴三乙胺（35 // L )加入被攪拌的2-胺基-1-[1， 4']聯呢U定基-1' -基-4-[4- (2-合氧基-1 ’ 4 - _氣-2H-D奎口坐 啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮（9 1 . 5 m g， 0.184 mmol)及對茴香醯氯（34_6mg，0.203 mmol)之二氯 甲烷混合物中。在室溫下攪拌淡黃色溶液2.5小時使轉化 完全。以氫氧化鈉（1 N )沖洗混合物，以二氯甲烷萃取含 水層。使複合的有機層通過矽藻土筒，在真空中濃縮，得 玻璃質固體。快速管柱層離提純粗製的產物（1 〇% ( 1N氨 之甲醇溶液）之二氯甲烷溶液）得玻璃質固體（92.8mg， 8 0%) cW-NMRC 400MHz，CDC13) <5 8.5 5 - 8.4 7 ( 1 H > d ) ，8.10-7.78 (3H，m) ，7.09 ( 1H，t，J = 7.4Hz)， 6.96 -6.74 ( 4H，m ) ，5.62 - 5.44 ( 1H，br ) ，4.7 5 -4.40 ( 3H，m) > 4.40-4.0 5 ( 3 H > m ) ，4.05-3.82 (lH，bi·)， 3.76 (3H，s) ，3.18-2.88 (3H，ni) ，2.88-2.70 ( 1H， m ) ，2.70-2.30 ( 8H，m) ，2.05-1.19 (14H，m)。質譜 -261 - (257) 1308151 :63 1 ( ΜΗ )十。 實施例1 〇 〇 (L) -N-{1- ( [1 ’ 4’]聯呢 D疋基- I1-類基）-3 -合氧基-3- [4_ (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑琳-3 -基）-哌啶-1 -基]-丙 基卜4 —羥基-苄醯胺
在室溫下滴狀地以三溴化硼（在二氯甲烷中1Μ， 0.6mL)處理被攪拌的N-{1- ( [1，4']聯哌啶基-1’-羰基）-3-合氧基- 3- [4- (2-合氧基-1，4 -二氫-2Η-哮唑啉-3-基）-哌啶-卜基]-丙基}-4 -甲氧基-苄醯胺之二氯甲烷溶液（ 69mg )。在室溫下攪拌7小時，先後以過量的三乙胺，甲 醇使反應鈍化。在真空中去除溶劑，使殘渣溶於甲醇中， 製備性 HPLC 提純。LC/MS : tR=l _03 分鐘，617 ( MH ) + 實施例1 0 1 (L ) - 1 Η -吼唑-3 -羧酸U - ( [ 1，4 ’ ]聯哌啶基-Γ -羰基）-3 - -262 - (258) 1308151 合氧基-3 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑琳-3 -基）-哌 啶-1 -基]-丙基}-醯胺
先後將3-(二乙氧基磷醯氧基）-1，2，3 -苯並三嗪-4 ( 3 Η )-酮（DEPBT，8.6mg，0.036m mol)，一 滴三乙胺 加入被攪拌的吡唑-3-羧酸（4mg，0.036mmol )及2-胺基-1-[1，4’]聯哌啶基- I1-基- 4-[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮（1 3 m g， 0.026mmol )之二氯甲烷（1 mL )溶液中。在室溫下攪拌 1 5小時。使混合物分佈於氫氧化鈉（0.5N )及二氯甲烷 之中。將各層分開，LCMS指示有產生殘留在含水層中。 製備性Η P L C提純，得黃色油體（1 7.2 m g，9 4 % )。質I普 ：59 1 ( ΜΗ ) +。 實施例1 02- 1 34的合成用的泛用步驟： -263- 1308151 (259)
X = C, ο 將起始物2 -胺基-1 - [ 1，4 ’]聯哌啶基-1 ’ -基-4 - [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-I -基]-丁烷-1 ，4-二酮，散佈於96井迷你反應器（各井約10mg，lmL 二氯甲烷）中。先後將醯基（約2當量），樹脂粘合的固 相哌啶基底（4當量）加入。搖盪一整夜。將約4當量的 Tris-胺樹脂加入各井中，將迷你反應器搖盪5小時。過濾 ，製備性HPLC提純或以SCX筒過濾。各實施例的HPLC滯 留時間及質譜數據被表列在表2中。 -264- (260) 1308151 表2 .醯胺類和胺基甲酸酯類
實施例 結構 HPLC fR (min) MS (M+) 102 對掌性 丫〇 〇 ^Vyf Ο 广Μ人0 (V 1.84 637.38 103 〇yHna對掌性 ^Χ〇 ° Y" 1.39 565.45
-265 - 1308151 (261) 實施例 結構 HPLC h (min) MS (M+) 104 〇 對掌性 b 1.89 641.46 105 對掌性 HN 〇. H 1.73 619.42 106 A~\ 對掌性 b 1.62 615.41 107 對掌性 oa〇 十 H 2.25 737.37
-266- 1308151 (262) 實施例 結構 HPLC tR (min) MS (M+) 108 〇 對掌性 丫0 〇 ^Vrc, 又 j〇。V HN, N 2.12 669.3 109 對掌性 b 1.59 675.46 110 對掌性 rrVNH 广 Hrvo 0 δ 1.62 601.43 111 ^ 對掌性 "0丫。。 〇Vyci cy 2.09 669.33
-267- 1308151 (263)
-268- 1308151 (264) 實施例 結構 HPLC tR (min) MS (M+) 116 〇 對掌性 N/ ϋ 0 ^ 〇^ύ <St 1.59 607.39 117 νΛζ對掌性 。衧r〇^° o°X Ο 1.59 621.4 118 對掌性 rNX)X〇 0 u 人 2.01 735.43 119 對掌性 。〇 ί 0 Br 1.92 679.32
-269- 1308151 (265) 實施例 結構 HPLC iR (min) MS (M+) 120 〇 對掌性 b 1.22 -537.4 121 對掌性 2.03 685.4 122 對掌性 "〇丫。。 〇 V ΗΝ人力 丫 1.79 637.38 123 ΛΛ 對掌性 。1)。 1.84 669.3 - 270- 1308151 (266) 實施例 結構 HPLC tR (min) MS (M+) 124 - 對掌性 KV ryOO ΗΝΥΓΤΝ^ 1.53 636.35 125 對掌性 \ H-^/ \ 〇 ci Hy 2.04 691.35 126 /^Λ 對掌性 '—N s N--f〇 )^〇 1.89 657.35 127 c'Y^j] 對掌性 rV^ j^N^O 〇 oar H 1.86 649.39
-271 - 1308151 (267) 實施例 結構 HPLC tR (min) MS _ 128 ^對掌性 rrNYNH 0、Α /° 1 1.67 691.42 129 CI^Q 對雜 1.84 635.38 130 對掌性 b 1.69 617.42 131 ργ^ 對掌性 以 1 ο rir^ 广N人。 OCXT Η 1.74 635.38
-272- (268)1308151 實施例 結構 HPLC iR (min) MS (M+) 132 對掌性 分 1.84 631.44 133 BrV^i 對掌性 〇 Ο^ΝΗ |^ΥΝ^ r'W Cj 0 0 ccxr H 1.94 695.28 134 對掌性 1.7 647.41 -273- (269) 1308151 實施例1 3 5 -20 0的合成用的泛用步驟：
HN
將起始物2-胺基-1-[1，4’]聯哌啶基-1’-基-4-[4- ( 2-合氧基-1，4 -二氫-2 Η -哮唑啉-3 -基）-哌啶-：1 -基]-丁烷-1 ，4-二酮散佈於96井迷你反應器（約10mg/井，以二氯 甲烷爲溶劑（1 mL ))中。將每份約2當量的異氰酸鹽加 入各個井中。將整個反應器搖盪2天。將約4當量的三羥 甲胺基甲烷-胺樹脂加入各個井中，將該迷你反應器搖盪2 天。過濾反應混合物，以製備性HPLC或以SCX卡匣過 濾或二者都有提純個別產物。各實例的HP LC滯留時間及 質譜數據被展列在表3中。 -274- 1308151 (270)表3 .脲類 實施例 結構 HPL C & (min) MS (ΜΗ)+ 135 對掌性 。^)。 1.43 665:84 136 對掌性 b M° ^ /^° 〇 ο b 1.56 707.88 137 對掌性 b Μ〇 /-Λ 1.39 665.84
-275- (271)1308151 實施例 結構 HPL C /r (min) MS. (ΜΗ)+ 138 對掌性 κ° νΝ(_^ο η4 Q Ν—V 1.3 643.83 139 對掌性 。1>。 1.44 657.86 140 對掌性 〇 Ο'^^ΝΗ rV^ r-^N^〇 〇 〇Α Η 1.42 650.22 -276 - 1308151 (272) 實施例 結構 HPL C /r (min) MS (MH)+ 141 對掌性 b 1.26 629.81 142 對掌性 。^)。 1.41 643.83 143 對掌性 b 1.24 615.78 144 〇 對掌性 b 1.53 691.88 -277 - 1308151 (273) 實施例 結構 HPL CtK (min) MS . (MH)+ 145 P對掌性 HN 丫 〇丫 k ο人1 1.21 629.81 146 ^ 對掌性 1.52 707.88 147 /~Λ 對掌性 b 1.19 657.82 148 〇 對掌性 ^Νγ° ΗΝ*·^0 :力 S6 1.44 684.67 -278- 1308151 (274) 實施例 結構 HPL C /r (min) MS (MH)+ 149 對掌性 b mV ο \ 1.3 645.81 150 對掌性 b M° /¾ )〇 1.24 645.81 151 對掌性 b mV-Λ° 1.33 643.83
-279 - (275)1308151
-280- 1308151 (276) 實施例 結構 HPL C /r (min) MS (MH)+ 155 對掌性 °\ 1.27 675.83 156 \_H 對掌性 HN \=/ )=° HN F 1.26 651.76 157 <Λ~\> 對掌性 b 1.39 643.83 158 對掌性 1.43 643.83
-281 - (277)1308151 實施例 結構 HPL C iR (min) MS (MH)+ 159 /' 對掌性 NH °=KNH 1.57 684.67 160 fvf 對掌性 n O^NH rV」 广N人0 oar H 1.46 683.78 161 Vh 對掌性 HN \===/ )=° HN cl-^ Cl 1.48 684.67 162 厂飞 對掌性 b 1.5 657.86
-282 - (278)1308151 實施例 結構 HPL CiR (min) MS (MH)+ 163 對掌性 — HN F 1.14 651.76 164 N=/' 對掌性 c, Μ NH o=Knh 善oo 1.34 685.66 165 對掌性 b 〇— 1.26 675.83 166 /=\ 對掌性 H、'〇 \jH 1.28 701.87 -283- 1308151 (279) 實施例 結構 HPL CtR (min) MS _)+ 167 對掌性 ΗΝγΝ\^\ 〇γΝΗ 0 丫 & 〇人1 以0 1.52 718.22 168 f 對掌性 HN 丫 0丫 NH ° LNy^NH ° 以。 1.35 669.75 169 r^\ 對掌性 0 r9 ：^WCrNr γ-ΝΗ β ^NH cr7 1.24 649.86
-284 - (280)1308151 實施例 結構 HPL c /r (min) MS (MH)+ 170 對掌性 々七令CM3 Η Ο NH 〇 > 1.11 639.8 171 n Vh 對掌性 CMD 卞 1.31 633.77 172 對掌性 Cn^n^.>nC^vVa )=° HN ci-〇 1.34 650.22 173 Vh 對掌性 HN Cl—Cl 1.47 684.67 -285- (281)1308151 實施例 結構 HPL C /r (min) MS (MH)+ 174 厂飞 對掌性 b °\ 1.27 675.83 175 對掌性 b o’ ) 1.34 659.83 176 1¾ p-對掌性 ΗΝγΝΎ^ι °γΝΗ ° wnh 1.41 694.68
-286- 1308151 (282) 實施例 '—〆 結構 HPL C.iR (min) MS (MH)+ 177 prF對掌性 ΗΝγ·Νχ^\| 〇丫 NH 1.28 633.77 178 ζΤ對掌性 ΗΝγΝ'^Ί 〇丫 ΝΗ ^Λ〇 1.39 650.22 179 ΒΓ-γ^ 對掌性 以Τ 〇 入 Η rhr° P人。 CCXo Η 1.42 694.68
-287 - (283)1308151 實施例 W· ' ' --------- 結構 HPL C iR (min) MS (MH)+ 180 F 丫、 對掌性 入 Η |^人〇 OCXT Η 1.26 633.77 181 ο 對掌性 b 1.19 645.81 182 ΑΛ 對掌性 \_n η/ 分。 和办鐵 1.34 687.84 183 °Υ"Υ^ι對掌性 0入1 以〇 1.08 581.76 -288- (284)1308151 實施例 結構 HPL CrR (min) MS (MH)+ 184 V.H 對掌性 ΟΌ 卞 V — HN F谷 1.31 651.76 185 對掌性 b 々CKV脅 1.39 643.83 186 對掌性 NH o=KNH 1.33 664.25 187 |對掌性 咖丫" 丫〇丫‘ 以0 1.41 680.25
-289- 1308151 (285) 實施例 結構 HPL C Ir (min) MS (MH)+ 188 0 V_a 對掌性 )=〇 HN 4¾ CI 1.48 718.22 189 ^ 對掌性 b 普。[ 1.28 659.83 190 對掌性 b 1.41 643.83 191 對掌性 ΧΧη η o<^'m rhr° 「Ν人0 OCX. Η 1.41 664.25 -290- 1308151 (286)
-291 - 1308151 (287)
- 292 - 1308151 (288) 實施例 結構 HPL C ?R (min) MS (MH)+ 198 〇 對掌性 0丫 u 广Hrv〇 δ 1.26 643.83 199 〇 對掌性 0 ΧΟΟ 〇Scr° 〇丫 h 0 NH 〇6 1.45 693.89 200 〇 厂Λ 〇VK 對掌性 CKD 卞 卜〇 H吹 1.4 699.78 201 hn-n 0.917 613.54 -293- 1308151 (289) 2- ( 1 H-D弓丨唑_5_基胺基）-丁二酸4-叔丁酯】-乙酯
先後將乙醛酸乙酯溶液（在甲苯中約佔50%，1.7mL ，1 . 1當量），硫酸鎂（4.6g )加入5-胺基吲唑（l.Olg ’ 7.6mmol )之四氫呋喃（20mL )溶液/懸浮液中。在室溫下 將混合物攪拌一整夜（23小時），過濾，在真空中濃縮。 與無水的苯共沸使所得的亞胺中間物（1 .3g，6mmol )乾燥 ，在高度真空下進一步乾燥。使殘渣溶於四氫呋喃（2〇mL )中，在〇°C下冷卻。徐徐加入2-叔丁氧基-2-合氧基乙基 鋅氯化物（在乙醚中〇.5M，24mL’2當量）。在〇°C下攪 拌1小時，在4°C下將混合物貯存一整夜。以醋酸乙酯使混 合物稀釋，以半飽和的氯化銨溶液加以鈍化’以最少量的 0.5N鹽酸使沈澱物溶解。將各層分開，以醋酸乙酯萃取含 水層。以水及飽和的碳酸氫鈉溶液沖洗複合的有機層。在硫 酸鈉上使有機層乾燥’在真空中濃縮。在矽膠上以1 0%甲醇 之二氯甲烷溶液洗提行快速管柱層離提純粗製的產物，得 褐色油體狀的所需的產物（Ug ’ 65% ) 。W-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ 7.89 ( 1Η，s ) ’ 7.40-7.27 ( 1H - m )，6.98-6.77 ( 2H ’ m) ’ 4.42-4.35 ( 1H ’ m) ，4.30-4·12 ( 3H，m ) ，2_80 ( 2H，d，J = 4.4Hz ) ，1.43 ( 9H，s )，：1.27-1.17 (4H，m)。質譜：356.24 (M + Na) +， -294- (290) 1308151 27 8.23 ( M-lBu ) +，tR=1.287 分鐘。 2- ( 1 H-吲唑-5-基胺基）-丁二酸卜乙酯
在室溫下將2- ( 1H-吲唑-5-基胺基）-丁二酸4-叔丁酯 φ 1- 乙醋（123.6mg，0.37nimol)之二氯甲院（2mL)和三氟 醋酸（0.5 mL )溶液攪拌一整夜。以醋酸乙酯使反應混合物 稀釋，以飽和氯化銨溶液，水及鹽水沖洗。使有機層乾燥， 濃縮，得暗綠色油體：LC/MS : tR = 0.643分鐘，278.1 9 ( MH ) +。 2- ( 1H-D弓丨唑-5-基胺基）-4-合氧基-4-[4- ( 2-合氧基-1，4- 二氫-2H-唾唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁酸乙酯 #
先後將胺（99mg，0.429 mmol，2 當量），DEPBT 128 mg，0.43 m mol，2 當量），三乙胺（70/iL，0.47mmol 2.2當量）加入被攪拌的2- ( 1 Η-吲唑-5-基胺基）-丁 - 295 - (291) 1308151 酸1-乙醋（84m g，0.215 m mo丨）之二氯甲院（ImL)丨谷液中 。將混合物攪拌一整夜，以醋酸乙酯稀釋’以半飽和的氯化 敍溶液，水和鹽水沖洗。使有機層乾燥，濃縮’得褐色油體 。在矽膠上以1 0 %甲醇之二氯甲烷溶液洗提行快速管柱層 離提純粗製的產物，得微紅色油體狀的所需的產物（針對二 個階段而言 36.2mg，34.5%) 400MHz，CDC13 )δ 7.90 ( 2H，d，J = 4.4Hz ) ’ 7 · 3 3 ( 1 H ’ d ’ J = 8.4 Hz.) ，7.20-7.14 ( 1H，m) ，7.00-6.80 (4H，m) ’ 6.70 ( 1H ’ t，J = 6_8Hz) ，4.5 8-4.48 ( 1 H，m ) ’ 4.65-4.40 ( 2H ’ m ) ，4.34-4.05 ( 3H，m) > 4.02-3.82 ( 1 H > m ) ,3.20-2.99 ( 2H，m) ，2.99-2.84 ( 1H，m) ’ 2.70-2.52 ( 1H，m)， 1.80- 1.50 ( 5 H > m ) ，1 _ 3 5 -1 · 1 2 ( 5 H，m ) 。LC/MS : tR=1.130 分鐘，49 1.3 7 ( MH ) +。 2- ( 1H -吲唑-5-基胺基）-4 -合氧基-4-[4- ( 2-合氧基-1 ’ 4-二氫Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶· 1 -基丁酸
將氫氧化鋰之水溶液（1M’280#L’4當量）加入乙 醋（3 4 m g，0 _ 0 6 9 m m 〇〗）之四氫咲喃（〇 . 3 m L )溶液中’ 在室溫下將混合物攪拌1 7小時。在氮氣氣流下使溶液乾 -296- (292) 1308151 。將四氯D夫喃（〇.2mL)和無水苯（〇.2mL)加入殘澄中 ’以热热流便懸浮液乾燥。LC/MS : tR = 0.900分鐘， 463.30 ( MH ) +。 實施例201 (土）_ 1 _ [1 ’ 4 ’ ]聯哌啶基-1，-基-2 - ( 1 Η -吲唑-5 -基胺基）- 4 ' [4 — ( 2 _ 口氧基'1 ’ 4 -二氫-2 Η - D奎唑啉· 3 -基）-呢啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮
^ 呢’ # * Q垠啶（14.3mg，0_076mxn〇l，1.1 當量）， DEPBT ( 22.8me , ι , ^ _ 8 11當量）及三乙胺（8滴，約160 #L) 加入在加盖的鼓式瓶中的2- ( 1 Η-吲唑-5-基胺基）-4-合氧 基-4_[4_ ( 2-合氧基-1，4-二氫-2H-卩奎唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁酸乙酯（0_〇69mmol)之二甲基甲醯胺（0„5mL)溶 液中。在室溫下將混合物攪拌一整夜。以製備性HPLC提純 最後的產物，得褐色固體狀的所需的產物（針對二個階段而 言 1 5mg，26% ) 。LC/MS : tR = 0.91 7 分鐘，613.54 ( MH ) 4 1308151 (293) 本發明所涵蓋的其他的化合物及依照本說明書所示的描 述或精於此藝人士所熟悉的方法被製造的化合物包括下面的 預示性實例在內： 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）·哌啶-1 -羧酸[2 -[1，4']聯哌啶基-1’-基-1- ( 7-溴代-1Η-吲唑-5-基甲基）-2- 合氧基-乙基]-醯胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-；1 -羧酸 [2 -合氧基-1- (2 -合氧基-2，3 -二氫-苯並噁唑-6-基甲基 )-2- ( 4-基-哌嗪-1-基）-乙基]-醯胺
〇
4- ( 2-合氧基-1，4-二氫- 2Η-卩奎唑啉-3-基）-哌啶-卜羧酸 [2-合氧基-1-( 2-合氧基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基 -298 - 1308151 (294) )-2 -哌嗪-；!-基-乙基]-醯胺 〇
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [2- ( 4-甲基-哌嗪-1-基）-2-合氧基-卜（2-合氧基-2，3-二 氫-苯並噁唑-6-基甲基）-乙基]-醯胺
〇
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸
[2- ( 1 ’ 41]聯呢Β疋基-1' -基-1- (4 -甲基-2-合氧基-2，3 -—. 氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
-299 - (295) 1308151 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-Γ-基-1- ( 4-氯代-2-合氧基-2，3-二 氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [1-(4-甲基-2-合氧基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-
合氧基-2 -呢卩疋-1 -基-乙基]-釀胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喳唑啉-3 -基）-哌啶-卜羧酸 [1-(4 -氣代-2-合氧基-2’ 3 - 一氯·本並卩惡卩坐-6-基甲基）-2-合氧基-2-B尼卩疋-1-基-乙基]-酿胺 - 300 - 1308151 (296) ο
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-；1 -羧基 [1-二甲基胺基甲醯-2- (4-甲基-2-合氧基-2，3-二氫-苯並 噁唑-6-基）-乙基]-醯胺 〇
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -唾琳唑-3 -基）-哌啶-卜羧酸 [2- (4 -氯代-2-合氧基-2，3 -二氫-苯並噁唑-6-基）-卜二甲 基胺基甲醯-乙基]-醯胺 〇
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-；1 -羧酸 [1-(4-甲基-2-合氧基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-合氧基-2 - ( 4 -卩比卩疋-4 -基-帷Π疋-1 -基）-乙基]-酸月女 -301 - 1308151 (297)
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η ·喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 Π - (4 -氯代-2-合氧基-2，3 -二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-合氧基-2- ( 4-卩比Π定_4_基-呢卩疋-1-基）-乙基]-釀胺
〇
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - 口奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [2 - [ 1，4 ']聯哌啶基-1 '-基-1 - ( 4 -乙基-2 -合氧基-2，3 -二
氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺 〇
-302- 1308151 (298) 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -嗤唑啉-3 -基）-哌啶-：1 -羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-1’-基-2-合氧基-1- ( 2-合氧基-2，3-二 氫-1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-乙基]-醯胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-；1 -羧酸 [2 - [ 1，4 ']聯哌啶基-1 1 -基-1 - ( 7 -甲基-2 -合氧基-2，3 -氫-
1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -唾唑啉-3 -基）-哌啶-；1 -羧酸 [2 - [ 1，4 ']聯哌啶基-1 ’ -基-1 - ( 7 -氯代-2 -合氧基-2，3 -二
氫-1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺 - 303- 1308151 (299)
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - □奎唑啉-3 -基）-哌啶-；1 -羧酸 [2-[1，4’]聯哌啶基-1’-基-(7-乙基-2-合氧基-2，3-二氫-1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -哇唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [2-[1，4」聯哌啶基-1’-基-1- ( 3-甲基-2-合氧基-2，3-二 氫-1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-2-合氧基·乙基]-醯胺
-304 - (300) 1308151 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [2-[1，4’]聯哌啶基-1'-基-1- ( 3，7-二氫-2-合氧基-2，3- 二氫-1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-2_合氧基-乙基]-醯胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-卜羧酸 [2 - [ 1，4 ’]聯哌啶基-1 '-基-1 - ( 7 -氯代-3 -甲基-2 -合氧基-2 ，3-二氫-1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺
4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η - D奎唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧酸 [2-[1，4’]聯呢Β定基- I1-基-1- (7 -乙基-3-甲基-2-合氧基-2 ，3-二氫-1Η-苯並咪唑-5-基甲基）-2-合氧基-乙基]-醯胺 - 305 - (301) 1308151 ο
3- (7 -甲基-1Η -吲唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸異丙酯
3 - ( 7 -氯代-1 Η - □弓丨唑-5 -基）-2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1 ’ 4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸異丙酯·
CI
3- (7 -乙基-1Η -口弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫- 2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸異丙酯
3- (7 -甲基-1H-D 弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫- -306 - 1308151 (302) 基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸叔丁酯 2 Η -哮唑啉-3 -
3 - ( 7 -氯代-1 2 Η - 口奎唑啉-3 - Η-D弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2-合氧基-1，4-二氫- 基）-哌啶-1-羰基]-胺基卜丙酸叔丁酯 C!
3 - ( 7 -乙基-1 2 Η -嗤唑啉-3 - Η-D弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫- 基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸叔丁酯
Η - 〇弓丨唑-5 -基）-2 - { [ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫- 3 - ( 7 -氯代-1 2 Η -嗤唑啉-3 - 基）-哌啶-1-羰基]-胺基卜丙酸環己酯
CI
Η - D弓丨唑-5 -基）-2 - {[ 4 - ( 2 -合氧基-1，4 -二氫- 3- ( 7-乙基-1 2 Η - 〇奎唑啉-3 - 基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸環己酯 -307- (303) 1308151
3- ( 7 -氯代-1H -口引唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -唾唑啉-3 -基）·哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸1 ·甲基-哌啶- 4- 基酯
CI
3- (7 -乙基-1Η -口弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫-2 Η -唾唑啉· 3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸1 -甲基-哌啶-
4- 基酯
3- (7-甲基-1H-D 弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2-合氧基-1，4-二氫- 2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸1 -甲基-環己 酯 -308 - 1308151 (304)
3 - ( 7 -氯代-1 2 Η - D奎唑啉-3 - 酯 Η-D弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫-基）-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸1 -甲基-環己
CI
3- ( 7-乙基-1: 2 Η - D奎唑啉-3 -酯 Η -口弓丨唑-5-基）-2-{[4- (2 -合氧基-1，4 -二氫- 基）-哌啶·1-羰基]-胺基卜丙酸1-甲基-環己
3 - ( 7 -氯代-1 : 2 Η -哇唑啉-3 - 酯 呵唑-5-基）-2-{[4- (2-合氧基-1，4-二氫- 基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸4-苯基-環己 -309- (305) 1308151
3- ( 7-乙基-1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-合氧基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-卜羰基]-胺基卜丙酸4_苯基-環己 酯
CGRP結合分析 組織培養。在5 %二氧化碳中在3 7 t下以培養基（由 Μ E Μ與E a r 1 e氏鹽類和L -麩胺（G i b c 〇 )組成，以1 〇 %胎 牛血淸（Gibco )補充）培養使SK-N-MC細胞生長成單一 的細胞層。 細胞九。以被磷酸鹽飽和的鹽溶液（1 55mM NaCl， 3.3mM Na2HP04，1 · 1 mM KH2P〇4，pH 7.4 )沖洗細胞 2 次 ，在4°C下以低張的溶解緩衝液（由l〇mM Tris ( pH 7.4 )和5mM EDTA組成）培養5-10分鐘。將細胞從培養平板 -310- (306) 1308151 移至聚丙嫌管（16 xlOOmm)中，使用聚特龍（polyti.on) 。加以均勻化。在32,000g下將均等質離心30分鐘。使細 胞九在冷的低張的溶解緩衝液（有0.1 %哺乳動物蛋白酶抑 制劑合劑（Sigma ))中懸浮，分析蛋白質濃度。接著將 SK-N-MC均等質等份化，在-80°C下貯存直到被需要。
放射配體結合分析。使本發明之化合物溶解，使用 100% DMSO連續稀釋。使本發明之化合物的連續稀釋液等 份被分析緩衝液（50mM Tris-Cl pH 7.5，5mM MgCh， 0.005% Triton X-l 00)稀釋25倍，將化合物（50# 1)移至 96 井分析平板中。在分析緩衝液中使[]25i]_CGRP ( Amersham Biosciences)稀釋成 60pM’ 將該溶液（50// 1) 加入各井中。使SK-N-MC細胞九融解，使其被分析緩衝液 (有新鮮的0.1%哺乳動物蛋白酶抑制劑混合劑（Sigma)) 稀釋，再一次均勻化。加入SK-N-MC均等質（5 # g/井，
1 〇〇 V 1 )。在室溫下將分析平板培養2小時。加入過量的冷 的洗液（20mM Tris-Cl pH 7.5，0.]% BSA)使分析終止， 接著立即在玻璃纖維濾紙（Whatman GF/B )上（預先浸泡 以0.5% PEI)過濾。非專一性結合乃以1 μ Μ /3 CGRP予 以定義。蛋白質結合放射活性乃利用7射線或閃爍計數器 予以確定。IC5G被定義成要替代放射配體結合的50%所需 的本發明之化合物的濃度。 在下表中，結果被表示成下面的型式：A^l OnM ; 1 0ηΜ<Β< 1 00nM ； 100nM<C<1000nM ； D>1000nM。 -311 - (307) 1308151 表4、CGRP結合，針對cAMP機能和活體外的人大腦動 脈數據
實例# CGRP結合1 cAMP機有g 2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 1 C * * 2 A A A 3 B B B 4 B B 氺 5 A A 氺 6 A A A 7 C C * 8 C C * 9 B B 氺 10 C B 氺 11 B B 氺 12 B C 氺 13 C 氺 氺 14 D * 氺 15 C C 氺 16 A A A 17 A A A 18 A B A 19 A A A 20 A A A
-312- (308) 1308151 實例# CGRP結合1 cAMP機肯g 2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 2 1 A A A 22 A A * 23 A A A 24 B B 氺 25 A A A 26 B B 氺 27 B C * 28 C * * 29 A 氺 3 0 B * 氺 3 1 A A 氺 32 c * 3 3 c * 氺 34 A A 氺 3 5 B B 氺 36 B B 氺 3 7 A B 氺 3 8 B B 氺 3 9 C C * 40a A A 氺 40b B * 40c D * 氺 -313- (309) 1308151 實例# CGRP結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 40d C 氺 氺 40e D * 氺 40f D * 氺 4〇g D 氺 氺 4 Oh D 氺 * 40i B 氺 氺 4〇j D 氺 氺 40k D 4 1a B 氺 * 4 1b A 氺 氺 4 1c A * 氺 4 1 d B 氺 4 1 e A 氺 氺 4 1 f B 氺 * 42 C 氺 氺 43 A A A 44 C 氺 氺 45 A 氺 氺 46 B B 氺 47 A A A 48 D 氺 氺 49 A 氺 氺 -314- (310)1308151
實例# CGRP結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 50 A 氺 氺 5 1 D 氺 氺 52 D 氺 氺 53 D 氺 氺 54 B C A 55 C 氺 氺 5 6 A A 氺 57 C 氺 .* 5 8 D 氺 * 5 9 C 氺 氺 60 C 氺 * 6 1 C C * 62 B B 氺 63 C C 氺 64 B 氺 B 65 A B B 66 C * 氺 67 B C B 68 A A A 69 A A A 70 A A A 7 1 A A A
-315 - (311)1308151 實例# C G R P結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 72 A A A 73 B B 氺 74 A A A 75 A B * 76 B B 氺 77 B B 氺 7 8 A A 氺 79 B C * 80 C 氺 氺 8 1 B c 氺 82 B c 氺 8 3 B c 84 B B 氺 8 5 C * * 8 6 C B C 8 7 B B * 8 8 C B * 89 C B 氺 90 B 氺 * 9 1 C 92 B C 氺 93 C * 氺
-316- (312)1308151 實例# CGRP結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 94 c C * 95 c 氺 氺 96 D * 氺 97 D 氺 * 98 D 氺 99 D D 氺 100 C 氺 氺 10 1 D 氺 * 1 02 C 氺 氺 103 C 氺 * 1 04 C 氺 105 C 氺 氺 106 C 氺 氺 107 C 氺 * 1 08 C 109 C 氺 氺 1 1 0 C 氺 氺 111 C 氺 * 112 C 氺 氺 113 C 氺 氺 114 C 氺 115 C 氺 氺
-317- (313) 1308151 實例# CGRP結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 116 C 氺 氺 117 c 氺 氺 118 c 氺 氺 119 c 氺 氺 120 c 氺 氺 12 1 c 氺 氺 122 c * 氺 1 23 B 氺 伞 124 C * 氺 125 C 氺 氺 1 26 C 氺 * 127 C 氺 氺 12 8 c * 氺 129 c 氺 * 13 0 c 氺 13 1 c 本 氺 132 c 氺 氺 13 3 c 氺 氺 134 c 氺 氺 13 5 c 氺 氺 13 6 c 氺 1 37 c 氺 氺 -318- (314) 1308151 實例# CGRP結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 13 8 C 氺 氺 13 9 c 氺 氺 140 B * * 14 1 C 氺 氺 142 C * * 143 C * * 144 C * 1 45 C 146 B * * 14 7 C 氺 氺 14 8 B 氺 氺 149 B 氺 氺 15 0 B 氺 氺 15 1 C 氺 氺 15 2 C * 氺 15 3 C 氺 氺 1 54 C * 氺 15 5 C 氺 氺 15 6 C 氺 氺 157 C 氺 氺 15 8 B 氺 * 159 B 氺 * -319- (315) 1308151 實例# C G R P結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 160 C 氺 氺 16 1 B 氺 氺 162 C 氺 氺 1 63 C 164 C 氺 * 165 C 166 C 氺 167 C 氺 168 C 氺 1 69 C 氺 1 70 C 氺 17 1 B 氺 氺 1 7 2 B 氺 氺 1 73 C 氺 氺 1 74 C 氺 175 C 氺 氺 176 B * * 1 77 B 氺 氺 178 B 氺 179 C 氺 氺 1 80 C 氺 氺 18 1 C 氺 氺 -320 - (316) 1308151 實例# CGRP結合1 cAMP機能2 大腦動脈3 IC5〇(nM) IC5〇(nM) EC5〇(nM) 1 82 C 氺 氺 1 83 C 氺 1 84 B 氺 氺 18 5 C 氺 * 1 86 C 氺 * 1 87 C 氺 18 8 C 18 9 C I 9 0 C 氺 氺 19 1 C 氺 * 1 92 C * 氺 1 93 B 氺 氺 194 C * 氺 19 5 C * 氺 196 B 197 C 氺 氺 198 C 氺 氺 1 99 B 氺 * 200 B 氺 * 20 1 C 氺 環狀AMP分析 -321 - 1308151 (317) 機能拮抗作用。本發明之化合物的拮抗作用乃利用在 SK-N-MC細胞（內源表現人CGRp受體）內的環狀aMP (腺普3'5 '-環狀-磷酸酯）產生的計量予以確定。使 CGRP受體錯合物與GS蛋白質偶合，CGRP與此錯合物的 結合導致環狀AMP產生，而該環狀AMP產生乃經由腺普 酸環化酶的Gs依賴性活化作用（juaneda c et al., TiPS， 2000; 2 1 :43 2-43 9 ;被倂入本說明書中以供參考）。所以， CGRP受體拮抗劑抑制在SK-N-MC細胞中CGRP所誘發的 環狀 AMP 產生（Doods H et al_，Br J Pharmacol，2000; 1 29(3 ):42 0-423 ;被倂入本說明書中以供參考）。就環狀 AMP計量而言’ SK-N-MC細胞在室溫下被0.3mM CGRP培 養’或被不同濃度的本發明之化合物培養3 0分鐘。以本 發明之化合物將SK-N-MC細胞預先培養15分鐘，接著加 入 CGRP 令受體存留。（Edvinsson et al.，Eur J. Pharmacol， 200 1，4 1 5:3 9-44 ;被倂入本說明書中以供參考）。使用溶解 試劑萃取環狀AMP，環狀AMP.之濃度乃利用放射免疫分 析（使用 RPA5 5 9 cAMP SPA 直接篩選分析套件 （ Amersham Pharmacia Biotech))予以確定。IC5〇 値乃利用 Excel套件被計算。被試驗的本發明之化合物被確定是拮 抗劑’因爲它們展現CGRP所誘發的環狀AMP產生的劑 量依賴性抑制。
Schild分析。Schild分析可以被用來將本發明之化合 物的拮抗作用特性加以特徵化。CGRP所刺激的cAMP生 產的劑量反應乃針對單獨的CGRP，或不同濃度的本發明 -322- (318) 1308151 之化合物。令拮抗劑劑量爲X軸，劑量比値（其定義爲有 本發明之化合物存在的催動劑的IC5G除以單獨的催動劑 的IC5G所得的値）-1爲Y軸。接著將X軸和Y軸取對數 作線性回歸。斜率將近於1代表競爭性拮抗作用。Kb係 拮抗劑的離解常數。 表5、Schild分析 實例# Kb (nM) 斜率 2 0.16 0.94 3 5 5 0.96 5 ο 0.92 6 0.3 6 0.93 16 1.3 17 1.1 0.92 18 1 0.8 2 1 0.0 18 0.89 43 0.0 18 1.2 45 1 .4 47 0.1 0.93 69 0.0 16 1 70 0.7 1 7 1 2 0.87 見圖1、S c h i 1 d分析。
-323 - 1308151 (319) 活體外人大腦動脈分析 基本原則及總論。吾人設計活體外分析來提供新穎化 合物使在人大腦血管中CGRP所誘發的擴張逆轉的能力的 直接證據。簡言之，被單離的血管環在組織浴中被封固， 其中血管事先被氯化鉀收縮，以hCGRP使血管完全擴張， 接著將CGRP受體拮抗劑累積地加入使擴張逆轉（詳述於下 )° 組織樣本。人類動脈的病理模型樣本乃從廠商處取得（ ABS Inc.或NDRI )。所有的血管乃在被冰冷卻的Η E P E S緩 衝液上被輸送（緩衝液組成以mM計：NaCl 130，KC1 4， KH2P〇4 1 .2，MgS04 1.2，CaCI2 1 .8，葡萄糖 6，NaHC03 4 ，HEPES 10，EDTA 0.025 )。一經收到，將血管辟置冷的 Kreb氏緩衝液中（組成以mM計：NaCl 1 18.4，KC1 4.7， KH2P〇4 1.2，MgS04 1 .2，CaCl2 1 .8，葡萄糖 10.1， N aH C Ο 3 25，緩衝液被卡波金（carbogen，. 5%二氧化碳及 9 5 %氧）飽和）。 被單離的組織浴。將血管的結締組織淸除，將血管切成 長度4-5 mni的圓柱節段。接著將血管封固於介於二個不錢 鋼鈎之間的組織浴中；其中一個鈎被固定，另一個鈎被連接 至力量位移轉換器。使用與轉換器連接的數據擷取系統連續 記錄血管張力（P〇werlab，ADI n st rum ents, Mountain View, CA )。含有K1· e b氏緩衝液的組織浴及被封固的血管被控制 於37°C及pH 7.4的條件下（連續將卡波金氣泡通過）。使 動脈節段均衡達約3 0-4 5分鐘，直到達到穩定的靜息緊張性 -324- 1308151 (320) 。在分析之前，以1 〇〇mM氯化鉀使血管免疫激活（受條件 限制）’接著加以淸洗。以1 OmM氯化鉀事先使血管收縮， 以InM hCGRP使血管完全擴張。CGRP受體拮抗劑的濃度-反應曲線乃利用在完全被擴張的血管中以半對數單位的形式 累積地加入藥物的方式予以實施。在各種濃度之下，在各血 管中的藥物效果被表示成：使CGRP所誘發的擴張逆轉的百 分率。實際的分析及數據之分析乃各別針對血管而實施，利 用非線性回歸分析使濃度-反應數據成爲四個參數邏輯函數 ’用以估計E C 5 〇値。結果之梗槪被顯示在表3中。 評估在哺乳動物體內小分子CGRP受體拮抗劑的活體內效力 用的非終結方法 丨； 總論。與降鈣素基因有關的肽（CGRP )所誘發的阻塞 性大腦動脈擴張業已被提議作爲偏頭痛的處理方式，然而， 新穎小分子CGRP受體拮抗劑在齧齒類動物體內業已顯示物 種專一性差異（彼擁有較差的活力（Mallee et al. J Biol Chem 2002 277:14294 )，故需新的模型來評估活體內效力 )。非人的靈長類動物（例如狨）是已知唯一擁有類似人 CGRP受體藥理學的動物，該藥理學被在彼之RAMP1序列 中的專一胺基酸殘基（Trp74 )的存在賦與，該RAMP1序 列對人受體的表現型負責（Mallee et al. J Biol Chem 2002 277:1 4294 )。因爲目前的偏頭痛模型主要使用大腦（Escott et al_ Brain Res 1995 669:93; Williamson et al. Cephalalgia 1 9 9 7 1 7 : 5 2 5 )，或是在靈長類體內的侵入性終結方法（ -325- 1308151 (321)
Doods et al. Br J Pharmacol 2000 1 29:420 )，如在本發明中 供評估CGRP受體拮抗劑的活體內效力用的一種新式的非侵 入性在非人的靈長類動物體內的存活模型是一個重大的貢獻 。儘管吾人已知三叉神經的活化使大腦血流（Goad sby & Edvinsson，1993)及面部血流（Doods et al.，2000)增加， 但是針對在相同的動物體內所實施的面部血流及大腦動脈擴 張之間的直接關係的證明是未知的。所以，在開始非人的靈 長類動物硏究之前，以大鼠體內的面部血流的雷射卜勒計量 代替作爲在終結硏究中的大腦動脈擴張的直接有效證據，該 終結硏究將在相同動物體內的大腦動脈直徑，與面部血流變 化加以計量（見圖2、以大鼠體內的面部血流代替作爲大腦 動脈擴張的直接有效證據）。在上述的二個計量中，可比較 的增加乃靜脈注射CGRP所誘發，而被肽拮抗劑haCGRP ( 8-37 )中斷。接著，靜脈注射CGRP所誘發的面部血流變化 的方法被作爲被異氟烷麻醉的大鼠的復原模型（使用 haCGRP ( 8-37 ))。接著該存活方法在非人的靈長類動 物體內被建立，使靜脈注射CGRP活力特徵化的劑量-反 應硏究被完成（見圖3、在非人的靈長類動物雷射都卜勒 面部血流中h a C G R P的劑量反應）。肽及小分子C G R P受 體拮抗劑被用來作爲非人的靈長類動物模型的證據。小分 子拮抗劑或haCGRP ( 8-37 )的前處理劑量依賴抑制靜脈 注射CGRP所刺激的靈長類動物面部血流增加（見圖4、 在非人的靈長類動物面部血流中CGRP所誘發的變化的抑 制），不使血壓改變（見圖5、在非人的靈長類動物血壓 -326- 1308151 (322) 上CGRP拮抗劑的效果）。拮抗劑的後處理也使CGRP所 誘發的面部血流增加逆轉（未被顯示）。本存活模型提供 一種供評估在非人的靈長類動物體內或在基因轉殖動物（ 帶有人類化的RAMP 1 ( TrP74 )體內的CGRP受體拮抗劑 的預防及未成熟的效果用的新式的，非侵入性復甦方法（ 該基因轉殖動物有相似的CGRP受體藥理學），彼在大腦 血管直徑內作爲活力之代替標記物。 動物。購自 Harlan成年的雄性及雌性狨（Callithrix jacchus )，體重爲3 5 0 - 5 5 0 g。內源表現RAMP1 (帶有 Τι·ρ 7 4 )的其他哺乳動物，或基因轉殖的哺乳動物（有人 類化的RAMP1 (帶有Trp7〇 )也可以被使用。 麻醉&手術準備。令動物在誘發室內.（4 - 5 %快速誘發 ’保持在1 -2.5% ; Solomon et al·，1 999 )吸入異氟烷被麻 醉。經由面罩輸送固定的'空氣：氧（5 0 : 5 0 )和異氟烷， 或利用插管法及通氣法（有血液氣體監測）保持麻醉。利 用被自動化溫度控制表面使體溫保持在3 8 ± 〇 · 5。(：（帶有 直腸探針）。利用脫毛膏和/或剃毛的方式將臉的一側或 二側的小塊的毛（約1 · 5 c m2 )去除。手術的區域被修剪 及以貝他啶（b e t a d i n e )調理。將靜脈注射管放置於任何 可使用的靜脈中以便投服試驗化合物及C Ct R P受體催動劑 ’以及（視需要）抽出供血液氣體監測及含量分析用的血 液樣本（最多2 · 5 m 1，1 0 % )。對靜脈注射5 %葡萄糖溶液 保持血糖水平。分別使用非侵入性臂銬法及脈衝血氧計來 計量血壓及心率以監測麻醉之深度。視需要可以給予靜脈 - 327 - 1308151 (323) 注射Guanethidine 5-10 mg/kg (視需要可補充靜脈注射5 mg/kg )以穩定面部血流頂峯流通量（帶有被重複刺激誘 發的血液改變（E s c 〇 11 e t a 1., 1 9 9 9 ;被倂入本說明書中以 供參考）。微血管血流乃利用將自粘式雷射都卜勒流動探 針附著在面部皮膚上的方式予以監測。 化合物投服。試驗化合物可以下列方式被投服：靜脈 注射（0.01-5 ml/kg )，肌肉注射（〇·〇 1-0.5 ml/kg )，皮 下注射（0.01-5 ml/kg)或口服（oho ml/kg) ( Diehl et al·，2 00 1 ;被倂入本說明書中以供參考）。CGRP受體 催動劑可以下列方式被輸送··靜脈注射（〇.〇卜5 ml/kg ) ，皮內注射（10-100 y 1/部位）或皮下注射（]〇-1〇〇# 1/部 位）。 雷射都卜勒流量。面部血流的受控制性增加乃擴張劑投 服所誘發，擴張劑例如C GRP ( 0.0 5 - 1 0 0 // g/k g，靜脈.注射 或2-2 0 pmol/部位皮內注射）或腎上腺素（ADM，0.05-5mg/kg靜脈注射或1 〇- 1 〇〇 pm〇l/部位皮內注射）。.試驗化 合物或賦形藥在重複投服擴張劑之前（前處理）或之後（後 處理）被投服以提供評估預防或治療作用的能力。血壓被連 續監測以確定足夠的麻醉深度，以及麻醉被調整成保持穩定 的水平（符合前處理値）。在雷射都卜勒流量數據收集期間 ’以先前的電生理硏究的方式使在狨體內的異氟烷下降至 0.25-0.75% ’吾人發現記錄對異氟烷濃度具靈敏性（ Solomon, 1 999 ;被倂入本說明書中以供參考）。在單一期 間內在靜脈注射擴張劑所誘發的血流變化上試驗化合物的效 -328- 1308151 (324) 果可被重複至多6次以減少所使用的動物數目。 復甦。令動物回到運送籠中，該籠子被放置在溫度受控 制的表面上保持動物的體溫，直到完全甦醒及走動。在休息 7-14天後動物被再次試驗，並可視動物的健康以7-14天的 區間重複地測試。見 Diehl KH，Hull R, Morton D，Pfister R 5 Rabemampianina Y， Smith D， Vidal JM， van de V 〇 r s t e n b 0 s c h C。一個良好的實作引導藥物的投服及血液的 抽取（包括途徑及體積）。J Appl Toxicol. 200 1 Jan-Feb; 21(1):15-23; Doods H? Hallermayer G. Wu D5 Entzeroth M, Rudolf K，Engel W5 Eberlein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP-receptor antagonist. B r J Pharmacol. 2000 Feb; 129(3):420-3; Edvinsson L. Calcitonin gene-related peptide (C GRP) and the pathophysiology of headache: therapeutic implications. CNS Drugs 2001 ; 1 5 ( 1 0): 7 4 5 - 5 3 ; Escott KJ? Beattie DT,
Connor HE， Brain SD. Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat : a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1 995 Jan 9; 669(l):93-9; Goadsby PJ， Edvinsson L. The trigem inovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol. 1 993 Jan; 33(1):48-56; Lassen LH，Haderslev P A ? Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B， Olsen J. C GRP may play a causative role in -329- 1308151 (325) migraine. Cephalalgia, 2002, 22, 54-6 1; Mallee JJ, Salvatore C A, LeBourdelles B, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS, Kane S A. RAMP1 determines the species selectivity of nonpeptide C GRP receptor antagonists . J Biol Ch em. 2002 Feb 14 [epub ahead of print]; Solomon SG, White AJ, Martin PR. Temporal contrast sensitivity in the lateral geniculate nucleus of a New World monkey, the marmoset Callithrix jacchus. J Physiol. 1 999 Jun 15; 517 (Pt 3):907-17 ;以上皆 被倂入本說明書中以供參考。 來自其他偏頭痛模型的方針。本發明提供一種新式偏 頭痛模型，並且該模型與其他偏頭痛模型顯著地不同。本 發明之方法的區別性特徵之中的某些包括：（i )唯一在 任何物種體內的存活性偏頭痛模型；（ϋ )唯一證實在被 活潑地誘發的血流增加上CGRP拮抗劑的不成熟效果（處 理後）的模型；（Mi )唯一在相同的動物體內所進行的面 部血流及顱內動脈擴張之間的直接關係的證明；（iv )唯 一使用非侵入性存活法，並且不需要導管放置，插管，或 神經肌肉阻斷的模型；（v )唯一把外源CGRP當作刺激 劑使用並且被C GRP拮抗作用證明前處理阻斷及後處理逆 轉的靈長類動物模型；（vi )唯一將異氟烷用於自然呼吸 的動物體的麻醉的模型。在Williams〇等人所描述的模型 中，束瑪栖普丹（S u m a t r i p t a η )抑制在被麻醉的大鼠體內 的硬腦膜血管的神經性血管擴張-活體內顯微鏡硏究。 Cephalalgia. 1997 Jun;】？（4):525-31; Williamson DJ， -330- 1308151 (326)
Hargreaves R J 5 Hill RG， S hep heard SL. I n t r a v i t a 1 microscope studies on the effects of neurokinin agonists and calcitonin gene-related peptide on dural vessel diameter in the anaesthetized rat. Cephalalgia. 1 997 Jun; 17(4):518-24; Escott K J et al.， Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat -a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res. 1 9 9 5 Jan 9; 669(l):93-9; C h u D Q et a 1.5 The calcitonin gene-related peptide (CGRP) antagonist CGRP(8-37)blocks vasodilatation in inflamed rat skin: involvement of adrenomedullin in addition to CGRP. Neurosci Lett. 2 0 01 Sep 14; 310(2-3):169-72; Escott KJ， Brain SD. Effect of a calcitoning gene-related peptide antagonist (CGRP 8-3 7)on skin vasodilatation and oedema induced by stimulation of the rat saphenous nerve. Br J Pharmacol. 1993 Oct; 110(2):772-6; Hall JM? Siney L, Lippton H. Hyman A，Kang-Chang J. Brain SD. Interaction of hum an adrenomedullin 13-52 with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the rat and hamster. Br J Pharmacol. 1 995 Feb; 1 14(3):592-7; Hall JM， Brain SD. Interaction of amy 1 in with calcitonin gene-related peptide receptors in the microvasculature of the hamster cheek pouch in vivo. Br J Pharmacol. 1 999 Jan; 126(1):280-4; and Doods H, Hallermayer G? Wu D5 Entzeroth M, Rudolf -331 - 1308151 (327) Κ, Engel W, Eberlein W. Pharmacological profile of BIBN4096BS, the first selective small molecule CGRP-receptor antagonist. Br J Pharmacol. 2000 Feb; 1 29(3)420-3 不能夠擁有本發明之方法的値得注意的特色。 在下表中，結果被表示成下面的型式：WS25% ; 25%<X<50 ； 5 0%<Y<7 5°/〇 ； Ζ>75%。 表6、在非人的靈長類動物體內（例如狨）CGRP所誘發的 雷射都卜勒面部血流增加的抑制 在非人的靈長類體內 的雷射都卜勒面 CGRP所誘發（10 M g 部血流的抑制百分Σ /kg, iv) 實例# 0 · 0 1 m g / k g， iv 0.03mg/kg iv 0 . 1 m g / k g, iv 0 · 3 mg/kg, iv 1 mg/kg, iv 2 w X X Y Z 6 Z 16 Y 69 Y Z h a C G R P (8-37) z W<2 5% ； 2 5%<X<5 0°/〇 ； 50%<Y<75% ； Z>75%。 見圖5 .在非人的靈長類血壓上C GRP拮抗劑的效果。 圖的簡述 圖1 . S c h i 1 d分析。 -332- 1308151 (328) 在逐漸增加的CGRP拮抗劑實例2的濃度（由左至右 )的無（實心方塊）及有（其他的全部的符號）的情形下 ，CGRP所剌激的CAMP生產的劑量反應.插圖是依割量 比値-1的對數値（Y軸）對拮抗劑實例2的濃度的對數値 (X 軸）所作的 Schild 圖：斜率 0.94，Kb = 0.16nM。 圖2 _以面部血流代替作爲大鼠體的顱內動脈擴張的直接 有效證據。 靜脈注射hctCGRP誘發在大鼠腦膜中動脈直徑及大鼠 面部血流（分別在左側及右側的斜線棒）的可比較的增加 百分率（基準値的100-120%)。肽拮抗劑CGRP( 8-37) 的前處理對二個計量（實心棒）而言產生後來的靜脈注射 haCGRP投服的5 0%抑制百分率。在每隻動物（n = 5支大 鼠）體內的顱內動脈直徑及面部血流被同時計量。數據爲 平均値土平均標準誤差（sem) ’與對應的單—的hacGRP 比較下 *p<〇.〇5，**p<0.01 ° 圖3 ·在非人的靈長類動物雷射都卜勒面部血流中 haCGRP的齊[[量反應 h a C G R P之投服誘發在非人的靈長類動物（例如絨） 體內的雷射都卜勒面部血流的劑量依賴性增加。動物（ η = 6 )在3 0分鐘間隔下接受逐漸增加的h a C G R P劑量。數 據乃來自基準値±平均標準誤差（sem )的頂峰改變量百 分率（每隻動物充當自己的對照組）。 - 333 - 1308151 (329) 圖4. CGRP所誘發的非人的靈長類動物面部血流變化的抑 制。 先投服新式CGRP拮抗劑實例2 (實心棒），接著投 服haCGRP (斜線棒），劑量依賴性地抑制CGRP所誘發 的雷射都卜勒面部血流增加。賦形藥（空心棒）是無效的 。數據是平均値土平均標準誤差（sem) (n =每群5-6隻 靈長類動物）。與單一的CGRP比較下*ρ<〇·〇5。 圖5.在非人的靈長類動物血壓上CGRP拮抗劑的效果。 與靈長類動物面部血流的劑量依賴性抑制（見圖4 ) 相反，實例2在血壓上的效果可以忽視（在不同的動物體 內的平行硏究，n = 6 )。動物在2 0分鐘間隔下接受重複投 藥的實例2=BP數據是平均値±平均標準誤差（sem)， 隔20分鐘以臂銬式計量。
-334-

Claims (1)

  1. 130ψ¥ί 拾、申請專利範圍 附件2A: 第92115067號專利申請案 Λ 中文申請專利範圍替換本 民國97年12月1〇臼修正 Τ 1 · 一種如式（I )之化合物 O D
    或其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物， 其中 ，. V 爲-N ( R1 ) ( R2 )或 OR4 ; R4爲H，Ci-6院基，Ci-4鹵院基或（Ci-4伸院基）Q-iR4 R4·爲c3_7環烷基，苯基，金剛烷基，奎寧環基，氮 雜二環[2.2.1]庚基，吖丁啶基，四氫呋喃基，呋喃基，二 噁茂烷基，噻吩基，四氫噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡 咯烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基’吡唑基，吡唑啉 基，吡唑烷基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基， 噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基 ’吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基， 硫代嗎啉基，或二噁茂烷基；以及 Rv被選自下列基團之中的1或2個相同的或不同的 取代基任意取代：鹵素，氰基’ C! _4烷基，C!_4鹵烷基， Cl-4烷氧基，羥基，胺基’ C3.7環烷基，Ci.3烷胺基， 1308151 脲基，苯基或苄基；以 二院基胺基’ （Cy烷基 及 4,任思曰有1或2個羰基，其中該羰基的碳原子是 R的環結構中的成員；
    Rl和R2各自獨立地爲，其中Ll係選自下列基團 中H C"院基，c“嫌基，C2 6块基，Gw伸院基· 胺：（Cl.3院基）2, C”環院基，苯基，V 丁陡基，金 剛烷基’四氫呋喃* ’呋喃基’二噁茂烷基，噻吩基，四 吡唑烷基，噁唑基 唑基，噻二唑基， 氫噻吩基’姐咯基，㈣’啦略烷基，咪哩基，咪哩 啉基’咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基， 啦嗪基，噠嗪基，三 ’異H惡D坐基，噻哇基，異噻哩基，噁 三唑基’吡喃基，吡啶基，嘧啶基， 噁茂烷 曝基，哌陡基’哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎咐 基；以及
    ^和自被選自下列基團之中白勺1 $ 2個相同的 不同的取代基任意獨立地取代：鹵素，氰基，Ci4院基， Cu鹵院基，Cm院氧基，羥基’胺基，環院基， Cu烷胺基，Cl-3 —烷基胺基，（Cl_3烷基）^脲基，苯 基及苄基； R1和R任思獨地含有1或2個羰基，其中該羰基 的碳原子是含有Rl和R2的雜環中的成員； 其中L1從所連接的氮被l2任意獨立地中斷，其中l2 獨立地爲C 1 -3伸烷基或C i - 3亞烷基；或 R1和R2與所連接的氮一起形成X， - 2 - 1308151 其中χ爲吖丁啶基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基 ’咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，氮呼基， 二氮呼基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基； 其中X被 Y任意地取代，其中 γ爲二噁茂烷基， Ci-9烷基，C2-9烯基，C2-9炔基，Cu烷胺基，Ci.4二烷 基胺基，C!-4烷氧基，C3-7環烷基，苯基，吖丁啶基，呋 喃基’噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，吡咯烷酮 基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，咪唑烷酮基，吡唑基 ’吡唑啉基，吡唑烷基，氮呼基，二氮呼基，吡D定基，嘧 啶基，二氫苯並咪唑酮基，哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，苯 並噻唑基，苯並異噻唑基，或硫代嗎啉基；以及 其中X和Y被Z任意地中斷，其中Z爲-：^11<：(0)0· ，-NHC(〇)NH-，NC(0)NH2，-NH-，-Cu 伸烷基-，-Ci-3 伸烷基-，伸烯基-NHC^COO-Cu伸烷基以及 其中X和Y被選自下列基團之中的1或2個相同的 或不同的取代基任意獨立地取代：c 1 ·4烷基，胺基’ C i -3 院胺基，-Cl-6伸院基女基（Ci-3院基）2 ’（Ci-3院基）0-2脈 基，苯基和苄基； 乂和Y任意獨立地含有1或2個羰基，其中該羰基的 碳原子是含有X和Y的雜環中的成員； 條件長：若X被γ取代，且若X和Y沒被z中斷， 則χ和Y任意地分享一個碳原子並且一起形成一個螺環 部份； Q爲屮或Q” ； -3- 1308151 其中 Q'爲（Sy ) SR3 ;以及 Q'，爲 NH(Sy)sR3，NHC(0)(Sy)sR3 ’ NHC(0)0(Sy)sR3 或 NHC(0)NH(Sy)sR3 ; 其中Sy爲Ci-3伸院基或Ci-3亞院基，S爲0或1; U 爲 CH2 或 NH ; 條件是若Q爲Q”，則U爲CH2 ; R3 爲 R3a 或 R3b 其中 R3a爲 (i )具有二個稠環之雜環，各個稠環中有5至7負 ，該雜環含有選自0，N和S之中的1至5個相同的或不 同的雜原子，且該雜環任意地含有1或2個羰基，其中該 羰基的碳原子是該稠環的成員； (ϋ) 4至6員雜環，彼含有選自0，N和S之中的 1至3個相同的或不同的雜原子，該雜環任意地含有1至 2個羰基，其中該羰基的碳原子是該4至6員雜環中的成 員； (ili ) C3.7 環烷基； (iv )咔唑基，莽基，苯基，-0-苯基，-O-Ch伸烷 基-苯基，或萘基；或 (V ) (^.8 烷基，C2-7 烯基，-C(0)R3'，CHC(0)0-R3' ，（：11((：113)(：(0)0-113_，-(：(0)0-1131或（：2-7炔基；以及 其中尺33被選自下列基團之中的1至3個相同的或不 1308151 同的取代基任意取代：苄基，苯基， 〇 _苯基， 〇 _ C i _ 3伸 院基苯基’ _Cl_3伸烷基-OC(O)-苯基，氰基，胺基，硝基 ,鹵素，Cb6烷基，Ci3單-二-三·鹵烷基，Ci3單·二_三_ 鹵 $兀氧基，（Ci-3 烷基）K，-0R3'，-C(0)R3'，-C(0)0-R3 . -〇-C(〇)r3' , .N(R3')2 - -C(0)N(R3，)2 > - N(R3 )C(〇)(R3 )2 , -N(R3，)C(0)N(R3')2 > -N(R3，)C(0)0R3'
    ’ -〇-C(〇)N(R3 )2，·ν(κ3.)3〇2Κ3.，-S〇2N(r3.)2 和 s〇2 r3. > R3'爲H或-CU6烷基； 條件是：若 R3a 爲-C(0)R3’，CHC(0)0-R3’， CH(CH3)C(0)0-R3_ 或 _C(0)0_R3_ ，則該 _c(〇)R3’ ， CHC(0)〇-R3' ’ CH(CH3)C(0)0-R3'或-C(0)0-R3'沒被取代 R3b爲R3a但不是：苯基，：!_萘基，2-萘基，1，2,3,4-四氫-1 -萘基’ 1 Η -吲哚-3 -基，1 -甲基-1 Η -吲哚-3 -基，1 -甲 醯基-1Η-吲哚-3-基，1- ( 1，1_二甲基乙氧基羰基）-1Η-吲 哚-3-基，4-咪唑基，1-甲基-4-咪唑基，2 -噻吩基，3 -噻吩 基，噻唑基，1 Η -吲唑-3 -基，1 _甲基-1 Η -吲唑-3 -基，苯並 [b]呋喃-3-基，苯並[b]噻吩-3-基，吡啶基，喹啉基或異喹 啉基；在碳骨架中被下列基團單、二或三取代：氟，氯或 溴原子，或支鏈或直鏈烷基，C3_s-環烷基，苯烷基，烯基 ’烷氧基，苯基，苯烷氧基，三氟甲基，烷氧羰烷基，羧 烷基，烷氧羰基，羧基，二烷基胺基烷基，二烷基胺基烷 氧基，羥基，硝基，胺基，乙醯基胺基，丙醯基胺基，苯 -5- 1308151 甲醯基，苯甲醯基胺基，苯甲醯基甲基胺基，甲基磺驗氣 基’胺基羰基，烷基胺基羰基，二烷基胺基羰基’烷酶基 ’氰基，四唑基，苯基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，〜 甲氧基，三氟甲基硫基，三氟甲基亞磺醯基’或s氟甲毫 磺醯基； 其中該取代基可以是相同的或不同的，並且上述的笨 甲醯基，苯甲醯基胺基和苯甲醯基甲基胺基在苯基部份柯 依次額外地被下列基團取代：氟’氯或溴原子取代，或燒 基，三氟甲基，胺基或乙醯基胺基； ® D 爲 0，NCN 或 NS02Ci-3 烷基； A 爲 C，N 或 CH ; m和η獨立地爲〇’ 1或2; 條件是： 若m和η爲0 ’則Α不爲Ν ; 若m爲2’則η不爲2;或 若η爲2’則m不爲2; E 爲 N，CH 或 C ; P爲〇或1 ; 若p爲1，則G，J和E 一起形成AX或Ay ; AX爲具有二個稠環之稠合雜環，各稠環中有5至7 員，該雜環含有選自〇’Nffis之中的1至4個相同的或 不同的雜原子；以及 <壬胃含·有1或2個羯基，其中該羯基的碳原子是該稠 合雜環中的成員； -6- 1308151 八5/爲4至6員雜環’彼含有選自0，N和S之中的j 至3個雜原子；以及 任意含有1至2個％基’其中該羯基中的碳原子是該 4至6貝雑環中的成員；
    其中ax和Ay被選自下列基團之中的取代基任意取代 -Ci-4院基’ Ci-4院氧基，C^.4鹵院基，氰基，C3.7環院 基’苯基’鹵苯基，鹵素，呋喃基，吡咯基，吡咯啉基， 吡略院基’咪哗基，咪唑啉基，咪哩院基，吡唾基，吡唑 啉基’吡唑烷基，吡啶基，嘧啶基’哌啶基，哌嗪基或嗎 琳基；或 若P爲0使得G和J各自與A連接，則A爲C ’以 及G ’ J和A與該含有A的環系統的環一起形成螺環系統 ，其中G，J和a —起爲GJA，，； 其中 GJA'爲 Ax 或 Ay ;
    GJA” 爲 ax 或 Ay; 條件是： Ax不爲〜個丨，3 -二氮·稠合的雜環； Ay不爲〜個1，3-二氮·雜環； 進一步的條件是： 若Q爲Q，’，則R3爲R3a ;及 若Q爲Q|，貝[J R3爲R3b ;或 R3爲R3a，p爲〇以及G ’ j和A —起形成G>jA”。 -7- 1308151 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q1， 及R3爲R3b 。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q'，R3 爲R3a，及P爲〇，使得G，J和A —起形成GJA”。 4. 如申請專利範圍第2項或第3項之化合物，其中Q 爲Q'，及U爲CH2。 5 .如申請專利範圍第2項或第3項之化合物，其中Q 爲Q’，及U爲NH。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q爲Q ”。 7. 如申請專利範圍第 6項之化合物，其中 Q"爲 NH(Sy)sR3。 8. 如申請專利範圍第 6項之化合物，其中 Q ”爲 NHC(0)(Sy)sR3。 9. 如申請專利範圍第 6項之化合物，其中 Q"爲 NHC(0)0(Sy)sR3。 1 0 .如申請專利範圍第 6項之化合物，其中 Q "爲 NHC(0)NH(Sy)sR3。 1 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中V爲OR4 〇 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 V爲- nWkr2)。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4爲Η， Cu烷基或（Cm伸烷基HjR4'，其中R4'爲C3.7環烷基。 14.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 V爲- -8 - 1308151 nck^MR2)，及 R1和R2各自獨立地爲L1，其中L1係選自下列基團 之中：Η，Cu烷基，-Cu伸烷基-胺基（Cu烷基）2， C3-7環烷基，苯基，吖丁啶基，金剛烷基，四氫呋喃基，呋 喃基，二噁茂烷基，噻吩基，四氫噻吩基，吡咯基，吡咯啉 基，吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡 唑啉基，吡唑烷基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基 ，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，吡喃基，吡啶基，嘧啶基 ，吡嗪基，噠嗪基，三嗪基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基， 硫代嗎啉基和二噁茂烷基；或 R1和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲吖丁啶基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基 ，咪唑烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，氮呼基，二氮呼基， 哌嗪基，哌啶基，嗎啉基或硫代嗎啉基； 其中X被Y取代，其中Y爲二噁茂烷基，Ci-4烷基 ’ CU4烷氧基，c3_7環烷基，苯基，吖丁啶基，吡咯基， 吡咯啉基，吡咯烷基，吡咯烷酮基，咪唑基，咪唑啉基， 咪唑烷基，咪唑烷酮基，吡哇基，吡唑啉基，吡唑烷基， 氮呼基，二氮呼基，吡啶基，嘧啶基，二氫苯並咪唑酮基 ’哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，苯並噻唑基，苯並異噻唑基 或硫代嗎啉基；以及 其中X和Y任意地分享一個碳原子並且一起形成螺 環部份。 1 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 V爲- 1308151 NCR^KR2)，及 R1和R2各自獨立地爲L1，其中L1係選自下列基團 之中：Η，Cb6烷基’或 R1和R2與所連接的氮一起形成X ’ 其中X爲哌啶基或嗎啉基； 其中X被Y取代，其中Y爲二噁茂烷基，Cl·4院基或 哌啶基； 以及其中X和Y任意地分享一個碳原子並且一起形成 螺環部份。 16.如申請專利範圍第1項之化合物，其中V爲-Νβ1)#2)，且其中R1和R2各自獨立地爲Ll ’其中Ll係 選自Η，Cu烷基。 ! 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 V爲-nWkr2)，且 其中R1和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲喊11定基或嗎啉基； 其中X被Y取代，其中Y爲二噁茂烷基，Ci-4烷基 或哌啶基； 其中X和Y任意地分享一個碳原子並且一起形成螺 環部份。 1 8.如申請專利範圍第1項之化合物’其中 V爲_ NiRiHR2)，且 其中R1和R2與所連接的氮一起形成x， 其中X爲哌啶基； -10- 1308151 其中X被Y取代，其中γ爲哌啶基。 1 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 V爲_ nWkr2)，且 其中R1和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲嗎啉基； 其中X被Y取代，其中丫爲Ci-4烷基。 20.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 V爲_ 川尺1)…2)，且 _ 其中R1和2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲哌啶基； 其中X被Y取代，其中丫爲C,-4烷基。 2 1 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中 V爲_ mWKR2)，且 其中R1和R2與所連接的氮一起形成X， 其中X爲峨u定基； 其中X被Y取代，其中Y爲二噁茂烷基； _ 其中X和Y分享一個碳原子，並且一起形成一個螺 環部份。 22.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲R3a ’且R3a爲經取代基或未經取代的苯基，羥基苯基，吖丁啶 基，萘基，Cu烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，二氫喹啉酮基 ，氫化喹啉酮基，喹啉基，二氫異喹啉酮基，氫化異喹啉酮 基，異喹啉基，二氫喹唑啉酮基，氫化喹唑啉酮基，喹唑啉 基，二氫喹噁啉酮基，氫化喹噁啉酮基，喹噁啉基，苯並咪 -11 - 1308151 唑基，吲唑基，二氫苯並咪唑酮基，氫化苯並咪唑酮基，苯 並咪唑啉基，二氫苯並噻唑酮基，氫化苯並噻唑酮基，苯並 噻唑基，二氫苯並噁唑基，苯並三唑基，二氫苯並噻吩酮基 ，氫化苯並噻吩酮基，苯並噻吩基，二氫苯並呋喃酮基，氫 化苯並呋喃酮基，苯並呋喃基，苯並二噁茂烷基，二氫吲哚 酮基，氫化吲哚酮基，吲哚基，吲哚嗪基，異吲哚基，吲哚 啉基，吲唑基，吡唑基，毗唑啉基，吡唑烷基，呋喃基，噻 吩基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑基，咪唑啉基， 咪唑烷基，吡啶基，嘌呤基，咔唑基，嘧啶基，哌啶基， 三唑並嘧啶基，四氫吡唑並吡啶基，哌嗪基或嗎啉基。 2 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲R3b ’且R3b爲經取代的或未經取代的二氫苯並呋唑酮基，氫 化苯並咪唑酮基，苯並咪唑啉基，二氫苯並噻唑酮基，氫 化苯並噻唑酮基，苯並噻唑基，二氫苯並噻吩酮基，氫化 苯並噻吩酮基，二氫苯並呋喃酮基，氫化苯並呋喃酮基， 1 Η -吲哩-5 -基’苯並二噁茂烷基，二氫苯並噁唑基，苯並 三唑基’二氫吲哚酮基，氫化吲哚酮基，吲哚嗪基，異吲 哚基’吲哚啉基，吡唑基，吡唑啉基，吡唑烷基，呋喃基 ，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷酮基，咪唑啉基，咪唑烷基， 嘌呤基，咔唑基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基；其 中該取代基係選自氟，氯或溴原子，或支鏈或直鏈烷基， C3·8 -環烷基，苯烷基，烯基，烷氧基，苯基，苯烷氧基， 三氟甲基，烷氧羰烷基，羧烷基，烷氧羰基，羧基，二烷 基胺基烷基，二烷基胺基烷氧基，羥基，硝基，胺基，乙 -12- 1308151 驢基肢基，丙赌甚臉I 腿基肢基’本甲醯基，苯甲醯基胺基，苯甲 醯基甲基!女基’甲基磺醯氧_，胺基羰基，烷基胺基羰基 —k基胺基羰基’烷醯基，氰基，四唑基，苯基，吡啶 基，噻唑基 呋喃基 三氟甲氧基，三氟甲基硫基，三氟 或三 甲基亞磺醯基 2 4 _如申請專利範圍第 及m和n各自爲1。 項之化合物，其中D爲0,
    如申nlg專利範圍第1項之化合物，其中Ρ爲1 ;及 G ’ J和E ~起形成^或Ay。 2&如申請專利範圍第1項之化合物，其中p爲0使 铪G和J各自與Α連接，則a爲匚，以及^^和Α與該 S有A的&系統的環—起形成螺環系統，其中g，j和a —起爲G J A ”。
    2 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中p爲〇使 得G和J各自與A連接，則〇，〗和a與該含有a的環系 統的環一起形成螺環系統，及其中G，J和A —起形成選 自下列基團之中的雜環：咪唑啉酮基，咪唑烷酮基，二氫 喹啉酮基，二氫異喹咐酮基，二氫喹唑啉酮基，二氫喹噁 啉酮基，二氫苯並噁嗪基，氫化苯並噁嗪基，二氫苯並噁 嗪酮基，二氫苯並咪唑酮基，二氫苯並咪唑基，二氫苯並 噻唑酮基，二氫苯並噻唑基，二氫苯並噻吩酮基，二氫苯 並呋喃酮基，二氫吲哚酮基’吲哚啉基’吡唑啉基，吡唑 烷基，吡咯啉基，吡咯烷基，咪唑啉基’咪唑烷基，哌啶 基，哌嗪基，嗎啉基；其中該雜環被下列基團任意取代： -13- 1308151 Cu烷基，Cu烷氧基，Ci-4鹵代烷基，氰基，C3-7環烷 基，苯基，鹵苯基，呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，吡咯烷 基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡唑基，吡唑啉基， 吡唑烷基，吡啶基，嘧啶基，哌啶基，哌嗪基或嗎啉基。 28.—種選自下面類群中之化合物： (±) -3- ( 1H -吲唑-5-基）-2-{[4- (2 -酮基-1，4 -二 氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸； (R) -4- (2-酮基-1，4 -二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌 · 啶-1 -羧酸[2 - [ 1，4 ']聯哌啶基-1 '-基-1 - ( 1 Η -吲唑-5 -基甲 基）-2 -嗣基-乙基]-酸胺； (±)-4-(2-酮基-2，3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-竣酸[2-[1 ’ 4']聯峨U疋基-1’ -基-1- ( 1H-D引卩朵-5-基甲基 )-2-嗣基-乙基]-釀胺； (±) -4- (2 -酮基-2，3 -二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-卜羧酸[2 - [ 1，4 ’]聯哌啶基-Γ -基-1 - ( 1 Η -吲唑-5 -基甲基 )-2-酮基-乙基]-醯胺； φ (±) -4- (2 -酮基-1，4 -二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌 D疋殘酸[2-[1，4']聯峨D疋基-1' -基-1- ( 1H-D引哄-5-基甲 基）-2-酮基-乙基]-醯胺； (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1 -羧酸[2 - [ 1，4']聯哌啶基-Γ -基-1 - ( 1 Η -吲唑-5 -基甲 基）-2 -嗣基-乙基]-酸胺； (±)-4-(2-酮基-2，3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-1-羧酸[1-(1Η-吲哚-5-基甲基）-2-(4-異丁基-哌嗪-1-基 -14- 1308151 )-2-酮基-乙基]-醯胺； (±)-4-(2-酮基-2，3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-1-羧酸[2- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4_5]癸-8-基）-1- ( 1H-吲哚-5-基甲基）-2-酮基·乙基]-醯胺； (± ) -4- ( 2-酮基-2，3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-1-羧酸[1- ( 1H-吲唑-5-基甲基）-2- (4-異丁基-哌曉-1-基 )-2-酮基-乙基]-醯胺； (±)-4-(2-酮基-2，3-二氫-苯並咪唑-1-基）-哌啶-1-羧酸[2-(1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-卜（ 1H-吲唑-5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； (±) -4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1-羧酸[2- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）·卜（ 1H-吲嗖-5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； (± ) -3- ( 7_甲基-1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基-1 ’ 4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲酯； 3- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-[2'，3'-二氫-21-酮基螺 _ (哌啶-4，4’- ( 1H )-喹唑啉）羰基胺基]-丙酸甲酯； 3- ( 7-甲基-1H-吲哩-5-基）-2- ( 1，2-二氫-2-酮基螺-4H-3，1-二氫-苯並噁嗪-4’ 4'-哌啶-基胺基）-丙酸甲酯； (±) -3- ( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2 -酮基-1， 4 -一氫- 2H -喹哩琳-3-基）-峨Π定-1-羯基]-胺基丙酸； (± ) - 4 - ( 2 -酮基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶_ 1 -羧酸[2 - [ 1，4']聯哌啶基-11 -基-1 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基 甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 1308151 (± ) -4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-竣酸[1- ( 7 -甲基- ΙΗ-卩引卩坐-5-基甲基）-2 -嗣基-2-暖D疋-1- 基-乙基]-醯胺； (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸[1-二甲基胺基甲醯-2- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基 ]-醯胺； (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑咐-3-基）-哌啶-1-羧酸[1- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-2- ( 4-甲基-哌嗪-1-基）-2-酮基-乙基]-醯胺： (±) -4-(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸[1- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-2-酮基-2-吡咯烷-1-基-乙基]-醯胺； (± ) -4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-殘酸[1- ( 7 -甲基-1H-D引D坐-5-基甲基）-2 -嗣基-2- ( 4-B比D疋_ 4-基-脈卩秦-1-基）-乙基]-釀胺； (± ) - 4 - ( 2 -酮基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶- 1- 殘酸[1- ( 7 -甲基-1Η-Π引哩-5-基甲基）-2-酬基-2- ( 4-D比H疋_ 2- 基-哌嗪-1-基）-乙基]-醯胺； (±)-1-(7-甲基-111-1]引口坐-5-基甲基）-2-[1'4-聯曖11疋 ]-1-基-2 -嗣基乙基]-2' ’ 31- 一·氣- 2' -嗣基螺[峨D疋-4 ’ 4'-( 1 Η )-喹唑啉]-1 -甲醯胺； (± ) _；!- ( 7_甲基-1Η-吲唑-5-基甲基）-2- ( 1-哌啶基 )-2-酮基乙基]-2'，3'-二氫- 2'-酮基螺-[哌啶-4，4'- (1Η) -喹唑啉]-1 -甲醯胺； -16- 1308151 (± ) -；!_ ( 7_甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-2-[l，4-聯哌啶 ]-1-基-2-酮基乙基]-Γ，2’-二氫-2'-酮基螺-[4H-31，1-苯並 噁嗪-4，4'-哌啶]-1-甲醯胺； (± ) ( 7_甲基_1H-吲唑-5-基甲基）-2- ( 1-哌啶基 )-2-酮基乙基]-1'，2、二氫-2’-酮基螺- [4H-31，1-苯並噁嗪-4，4’-哌啶]-1-甲醯胺； (±) -[1-二甲基胺基甲醯-2-(7-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-Γ，2'-二氫-2、酮基螺-[4H-3、1-苯並噁嗪-4，4'-哌 啶]-1 -甲醯胺； (± ) -[1- ( 2-金剛烷基-胺基甲醯）-2- ( 7-甲基-1H-吲 唑-5-基）-乙基]-1’，2'-二氫-2’-酮基螺- [4H-3’，1-苯並噁 嗪-4，4'-哌啶]-1 -甲醯胺； (±) -1，，2，-二氫-2'-酮基螺-[4H-31，1-苯並噁嗪-4, 4'-哌啶-1羧酸[1- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-2-酮基-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基）-乙基]-醯胺； (±) -Γ，2’-二氫- 2，-酮基螺- [4H-31，1-苯並噁嗪-4, 4'-P质D疋-1殘酸{2- ( 7 -甲基-1H-D引哩-5-基）-l-[ ( H比U定-4-基 甲基）-胺基甲醯]-乙基}-醯胺； (± ) -1- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-2-[1，4-聯哌啶 ]-1-基-2-酮基乙基]3'，41-二氫-2'-酮基螺-[哌啶-4，4’- ( 1H )-喹啉]-1 -甲醯胺； (± ) -1- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-2-[l-聯哌啶基 ]-2-酮基乙基]3'，4'-二氫-2’-酮基螺-[哌啶-4，4'-(1Η)-喹 啉]-1 -甲醯胺； 1308151 (±) -[1-二甲基胺基甲醯]_2_ (7-甲基-1H-吲唑-5-基乙 基）1-3'，4’-二氫-2'-酮基螺-[哌啶-4，4、（1H)-喹啉]-1-甲醯胺； (±) -4-酮基-2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-1-烯-8-羧酸{1- ( 7-甲基_1H-吲唑-5-基甲基）-2-[1，4]聯哌啶 基-1’-基-2-嗣基-乙基}-酸胺； (± ) -4-酮基-2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-1-燒-8-竣酸{1- (7 -甲基-1H -卩引Π坐-5-基甲基）-2-[l -脈D定基]_ 2-酮基-乙醯基}-醯胺； (±) -4-酮基-2-苯基-1，3，8-三氮雜-螺[4，5]癸-1-烯-8-羧酸[1-二甲基胺基甲酸]-2- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基） 乙基]醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧 酸{ 1- ( 1H-吲唑-5-基甲基）-2-酮基-2-[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -基]-乙基}-醯胺 4- ( 2- ( 1Η -吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2 -酮基-1，4 -二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-胺基甲醯]-胺基}-丙基）-哌嗪-1-羧酸苄酯； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1- ( 1Η-吲唑-5-基甲基）-2-酮基-2-哌嗪-1-基-乙基]-醯胺 » 4-(2-酮基-1，4-二氫-21^-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧 酸{1- ( 1Η-吲唑-5-基甲基）-2-[4- ( 2-甲基-丁基）-哌嗪· 1-基]-2-酬基-乙基]_釀胺； -18· 1308151 3- ( 7 -甲基-1H -吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2 -酮基-1，4 -二 氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-胺基甲酸]-胺基}-丙酸環己 酯； (土）-3- ( 7 -氯代-1H-D 引哩-5-基）-2-{[4- ( 2 -嗣基-1 ，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲 酯； (±) -4- (2 -酮基-1，4 -二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1-羧酸[2-[1，4’]聯哌啶基- I1-基-1- ( 7-氯代-1H-吲唑-5-基甲基）-2 -嗣基-乙基]-酿胺， (土）-3- ( 7 -乙基-1H-D 引哩-5-基）-2-{[4- ( 2 -嗣某-1 ，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸甲 酯； (±) -4· (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1-羧酸[2-[1，4']聯哌啶- I1-基-1- ( 7-乙基-1H-吲唑- 5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； (R) -4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌 口疋_1_殘酸[2-[1，4']聯脈B疋基-1’ -基-1-(2-甲基-111-苯並 咪唑-5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； (R) -4- (2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌 U疋_1_殘酸[2-[1，41]聯脈D疋基-1' -基-2-嗣基-1- (2 -嗣基-2 ，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-乙基]-醯胺； (R) -3- ( 1H-苯並三唑-5-基）-2-{[4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基卜丙酸甲酯； (R ) - 4 - ( 2 -酮基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶 -19- 1308151 1-羧酸[1-(：^-苯並三唑-5-基甲基）-2-[1，4']聯哌啶基-1’- 基-2-嗣基-乙基]-酸胺 (1〇-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-唾唑啉-3-基）-哌啶-1-竣酸[2-[1 ’ 4’]聯喊Π定基-1' -基-2-嗣基-1- ( 2 -嗣基-2，3 - __. 氫-1H-吲哚-5-基甲基）-乙基]-醯胺； (± ) -4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-殘酸[1-(4 -卞氧基-2-嗣基- 2H-D比卩疋-1-基甲基）-2-[1， 4」聯峨卩疋基-1’-基-2-嗣基-乙基]-酿胺； (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-哌啶-殘酸[2-[1 ’ 4']聯脈卩疋基-1' -基-1- (4 -經基-2-酬基- 2H-D|t 口定-1-基甲基）-2-嗣基-乙基]-釀胺； (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-竣酸[2-[1 ’ 4']聯脈U定基-1' -基-1- (4-經基-岐D定-1-基甲 基）-2-嗣基-乙基]-酸胺； (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-21€-喹唑啉-3-基）-哌啶-殘酸[2-[1，41]聯脈卩疋基- I1-基-1-嗣基-1- ( 1，4 ’ 6 ’ 7_ 四氫-吡唑並[4，3 _c]吡啶-5-基甲基）-乙基]-醯胺； (± ) -3- ( 7，7-二甲基-1，4，6，7-四氫-吡唑並[4， 3-c]吡啶-5-基）-2-{[4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-唾唑啉- 3-基）-峨啶-1-羰基]-胺基卜丙酸甲酯； (±) -4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1 -羧酸[2 - [ 1，4 1 ]聯哌啶基-Γ -基-1 - ( 7，7 -二甲基-1，4 ，6，7-四氫-吡唑並[4，3-c]吡啶-5-基甲基）-2-酮基-乙 基]-醯胺； -20- 1308151 (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-哌 D疋-1-殘酸[2-[1，4']聯脈卩疋基-1' -基-1- (6 -甲氧基-耻B疋- 3_ 基甲基）-2-酿[基-乙基]-酸胺； (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-哌 Π疋-1-殘酸[2-[1，4']聯峨Π疋基- I1-基-1- (2 -甲氣基-耻卩疋- 5-基甲基）_2_酮基·乙基]-醯胺；
    (±)-4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹啉基-3-基）-哌啶-1-羧酸[1- ( 6-苄氧基-吡啶-3-基甲基）-2-[1，41]聯哌啶 基-Γ-基-2-酮基]-醯胺； (±) -4- (2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹啉基-3-基）-哌啶-1-竣酸[2-[1 ’ 4']聯峨D疋基-1' -基-2-嗣基-1- ( 6 -嗣基-1 ’ 6-—"氣-卩比Π疋-3-基甲基）-乙基]-驢胺； (R) -1-酮基-3，4-苯並-2，9-二氮雜-螺[5.5]十一碳-3-烯-9-羧酸（1-苯並[b]噻吩-3-基甲基-2-[1，4']聯哌啶基-广基-2-酮基-乙基）-醯胺；
    N-[ ( 1R) -1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基）-2-[1，4-聯哌 H定]-1-基-2-嗣基乙基]-3'，4’ -一氨-2 -嗣基螺-[峨B定-4，4'( 1H)-喹啉]-1-甲醯胺； N-[ ( 1R ) -1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基）-2-[1，4-聯哌 啶]-1-基-2-酮基乙基]-2’，3'-二氫-2-酮基螺-[哌啶-4，4'( 1H)-異喹啉]-1-甲醯胺； N-[ ( 1R) -1-(苯並[b]噻吩-3-基甲基）-2-[1，4-聯哌 啶]-1-基-2-酮基乙基]-1，2-二氫-2-酮基螺- [4H-3，1-苯並 噁嗪-4，41-哌啶]-1’-甲醯胺； -21 - 1308151 1-[1，41聯哌啶基_1'_基-2 ( 3 ( S )-苯並[b]噻吩-3-基 甲基）-4-[Γ，2’-二氫-21-酮基螺- [4H，3'，1-苯並噁嗪-4, 4 '-哌啶基]-丁烷-1，4 -二酮； (±) -2-(7-甲基-1^1-吲唑-5-基甲基）-4-酮基-4-[1|， 2'-二氫-21-酮基螺- [4Η-3'，1-苯並噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁酸 甲酯； (± ) -2- ( 7-甲基_1Η-吲唑-5-基甲基）-4-酮基-4-[4-( 2-酮基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁酸甲酯 j (± ) -1 - [ 1，41 ]聯哌啶基-1 ’ -基-2 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基甲基）-4-[1’，2'-二氫-2'-酮基-[4Η-3’，1-苯並噁嗪-4, 4'-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮； (± ) -1 - [ 1，4 ’ ]聯哌啶基-Γ -基-2 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基甲基）-4-[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌 D疋-1-基]-丁垸-1，4 - —嗣； (± ) -1- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4_5]癸-8-基）-2-( 7 -甲基-1Η-吲唑-5-基甲基）-4-[4- (2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (±) -1- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-2-( 7-甲基-1Η-吲唑-5-基甲基）-4-[1'，2’-二氫-21-酮基螺-[4Η-3’，卜苯並噁嗪-4，4’-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮； (±) -N，N-二甲基-2-(7-甲基-lH-吲唑-5-基甲基）-4-酮基-4-[4- (2-酮基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁醯胺； -22- 1308151 (± ) -1 - ( 2，6-二甲基-嗎啉-4-基）-2- ( 7 -甲基-1 Η-吲 唑-5-基甲基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (± ) _2_ ( 7-甲基-1Η-吲唑-5-基甲基）-1- ( 4-甲基-哌 啶-1 -基）-4 - [ 4 - ( 2 -酮基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉 3 -基）-哌 D疋-1-基]-丁院-1，4 - —•嗣；
    (± ) - 2 - ( 7 -甲基-1 Η -吲唑-5 -基甲基）-1 -嗎啉-4 -基-4 -[4- ( 2 -嗣基-1，4 - 一氣- 2Η-嗤哩琳-3-基）喊Β定-1-基]-丁院-1 ’ 4-二酮； (±) -N，N-二甲基-2-(7-甲基-lH-吲唑-5-基甲基）-4-酮基-4-[Ρ，2’-二氫-2'-酮基螺-[4Η，3'，1-苯並噁嗪-4， 4'-哌啶基]-丁醯胺； (±)-2-(7-甲基-lH-口引口坐-5-基甲基）-l-(峨I]疋-l-基 )-4-[Γ，2’-二氫-2’-酮基螺- [4H，3'，1-苯並噁嗪-4，4'-哌 D疋基]-丁院-1 ’ 4 - __嗣；
    (± ) -2- ( 7-甲基-1Η-吲唑-5-基甲基）-4-[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-哌啶-1·基-丁烷-1 ，4-二酮； (± ) -1-[1，41]聯哌啶基- I1-基-2- ( 1Η-吲唑-5-基甲基 )-4-[Γ，2'-二氫-2'-酮基螺-[4Η-3’，1-苯並噁嗪-4，4'-哌 陡基]_ 丁院-1 ’ 4 -—嗣； (±) -1- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基）-2-( 1Η-吲唑-5-基甲基）-4-[1'，2'-二氫-21-酮基螺- [4Η-31，1-苯 並噁嗪-4，4'-哌啶基]-丁烷-1，4-二酮； -23- 1308151 (± ) -1- ( 1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4_ 5]癸-8-基）-2-( 1H-吲唑-5-基甲基）-4-[4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉- 3- 基）-喊陡-1-基]-丁院-1，4 -一嗣； (±) -2-(1Η-吲唑-5-基甲基）-N，N-二甲基-4-酮基- 4- [4- (2 -酮基-1，4-二氫-2H -喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁 醯胺；
    (±) -5-{2-([1，4’]聯哌啶基-1·-羰基）-4-酮基-4-[4-(2-酮基-1，4 -二氫-2H -喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁基}_ 吲唑-1-羧酸叔丁酯； (±) -2- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基甲基）-4-酮基- 4-[4-( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-N-丙-2-炔 基-丁醒胺； (L ) -{1- ( [1，4，]聯哌啶-1’-羰基）-3-酮基-3-[4- ( 2-酮基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-卜基]-丙基}-胺基 甲酸叔丁酯；
    (L ) -1 - [I，4 ’ ]聯哌啶基-1'-基-2 - ( 1 Η -吲哚-5 -基胺基 )-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]_ 丁烷-1，4-二酮； (L) -1-[1，4’]聯喊D疋基-11 -基-2 - ( 5 -氣代-2 -硝基本 基胺基）·4-[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (L ) -1-[1，4，]聯哌啶基-1’-基-2- ( 6-氯代·嘧啶-4-基 胺基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹嗖啉-3-基）-哌啶-基]-丁烷-1，4-二酮； -24- 1308151 (L ) -1-[1，4’]聯哌啶基- I1-基-2- ( 2-氯代-9H-嘌呤-6-基胺基）-4-[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌 卩疋-1-基]-丁院-1 ’ 4 - 一酬； (L) -2- (4-胺基-6-甲基-5-硝基-¾、卩疋-2-基胺基）-1· [1，4’]聯哌啶基-Γ -基-4-[4- ( 2 -酮基-1，4 -二氫-2H -喹唑 啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (L ) -1-[1，4’]聯哌啶基-Γ-基-2- ( 4，5-二胺基-6-甲 基-嘧啶-2-基胺基）-4-[4_(2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-曖D疋-1-基]-丁院-1’ 4 - 一嗣； (L ) -1 - [ 1，4']聯哌啶基-1'-基-2 - ( 7 -甲基-1 Η - [ 1，2， 3]三唑並[4，5-d]嘧啶-5-基胺基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二 氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (L ) -1-[1，4']聯哌啶基-1’-基-2- ( ( 2'-吡啶基）-甲 基-胺基）-4-[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1 -基]-丁烷-1，4 -二酮； (L ) -1-[1，4']聯哌啶基-1'-基-2- ( ( 5’-吲唑基）-甲 基-胺基）-4-[4- (2-酮基-1，4-二氫- 2Η-喹唑啉-3-基）-哌 卩定-1-基]-丁院-1，4 - _•嗣； (L) -1-[1，4」聯峨！J疋基-1' -基- 2-( ( 3’ -甲基-苯基）- 甲基-胺基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-21喹唑啉-3-基）-峨陡-1-基]-丁院-1 ’ 4 - __•嗣； (L ) -1-[1，4’]聯哌啶基-1'-基-4-[4- ( 2-酮基-1，4-二 氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-2-(嘧啶-4-基胺基）-丁 烷-1，4 -二酮； -25- 1308151 (L) -1-[1 ’ 41]聯岐D定基- I1-基-2- ( 4 -經基-ί哀己基胺 基）-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (L ) -1-[1，4']聯哌啶基-1'-基-2-[ ( 1H-咪唑-4-基甲基 )-胺基]-4-[4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁烷-1，4-二酮； (L) -N-{1-{[1 ’ 4」聯峨 D疋基-K-羯基）-3 -嗣基-3- [4_ (2-酮基-1，4-二氫- 2H_喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丙基}-4-甲氧基-苄醯胺； (L) -N-{1-{[1 ’ 4']聯峨卩疋基-1' -簾基）-3 -嗣基-3- [4_ (2-酮基-1，4-二氫-21喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丙基}- 4-羥基-苄醯胺； (L ) -1H-吡唑-3-羧酸{1- ( [1，4']聯哌啶基-Γ-羰基 )-3-酮基- 3- [4-(2-酮基-1，4 -二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌 啶-1-基]-丙基}-醯胺；及 (± ) -1-[1，4’]聯哌啶基-1'-基-2- ( 1H-吲唑-5-基胺基 )-4-[4-(2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-基]-丁烷-1，4 -二酮； 以及彼之藥學上可接受的鹽類和溶劑化物。 2 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲R3b， 且R3b爲： 1 Η -吲哚-5 -基 -26- 1308151
    1H-苯並三唑-5-基 HN-N
    3H -苯並噁唑-2-酮-6-基
    1，3 -二氫-苯並咪唑-2-酮-5-基 -27- 1308151 ο
    1，4-二氫-苯並[d][l，3]噁嗪-2-酮-6-基
    3，4-二氫-1H-唾唑啉-2-酮-6-基
    -28- 1308151 3-甲基-3，4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮-6-基
    4H -苯並[1，4]噁嗪-3-酮-7-基 ηΛ · 其中Ty爲Η，Cu烷基，氟，氯，溴或腈。 3 0 . —種選自下面類群中之化合物： 4 - ( 2 -酮基-1，4 -二氫-2 Η -喹唑啉-3 -基）-哌啶-1 -羧 酸[2 - [ 1，4 ']聯哌啶基-Γ -基-1 - ( 7 -溴代-1 Η -吲唑-5 -基甲
    基）-2 -嗣基-乙基]-釀胺， 4- (2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧 酸[2-酮基-1-( 2-酮基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-(4-哌啶-4-基-哌嗪-1-基）-乙基]-醯胺； 4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧 酸[2-酮基-1-( 2-酮基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-脈卩疋-1-基-乙基]-釀胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2- ( 4 -甲基-峨嗦-1-基）-2 -嗣基-1- ( 2 -嗣基-2 ’ 3 - 一氣-苯 -29- 1308151 並噁唑-6-基甲基）-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4’]聯哌啶基-I1-基-1-( 4-甲基-2-酮基-2，3-二氫-苯 並噁唑-6-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-唾唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1 ’ 4’]聯峨卩疋基- I1-基-1- ( 4 -氣代-2-嗣基-2 ’ 3 - _氣-苯 並噁唑-6_基甲基）-2-酮基·乙基]-醯胺；
    4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1-(4-甲基-2-酮基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-酮 基-2-哌啶-1-基-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1- ( 4-氯代-2-酮基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-酮 基-2-峨U定-1-基-乙基]-酸胺；
    4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1-二甲基胺基甲醯-2- (4-甲基-2-酮基-2，3_二氫-苯並噁 唑-6-基）-乙基]-醯胺 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-(4-氯代-2-酮基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基）-1-二甲基 胺基甲醯-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1-(4-甲基-2-酮基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-酮 基-2- ( 4-D比D疋-4-基-峨曉-1-基）-乙基]-酸胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [1- (4-氯代-2-酮基-2，3-二氫-苯並噁唑-6-基甲基）-2-酮 -30- 1308151 基-2- ( 4-吡啶-4-基-哌嗪-1 -基）-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4J聯峨卩疋基-1、基-1- ( 4 -乙基-2-嗣基-2 ’ 3 - 一氣-苯 並噁唑-6-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 4- (2 -嗣基-1’ 4 - 一氣- 2H-唾哩咐-3-基）-峨D疋-1-殘酸 [2-[1 ’ 4']聯峨 B疋基-1' -基-2-嗣基-1- ( 2 -嗣基-2，3 - —氣-1H-苯並咪唑-5-基甲基）-乙基]-醯胺；
    4- ( 2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-1’-基-1-(7-甲基-2-酮基-2，3-二氫-111-苯並咪唑-5-基甲基）-2-酮基乙基]-醯胺； 4-(2-酮基-1，4-二氫-211-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-1’-基-1- ( 7-氯代-2-酮基-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺；
    4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-I1-基-1- ( 7-乙基-2-酮基-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 4- (2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-1'-基-1- (3-甲基-2-酮基-2，3-二氫-1H-苯並咪唑-5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-1'-基-1- ( 3，7-二甲基-2-酮基-2，3-二 氫-1H-苯並咪唑-5-基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4']聯哌啶基-1’-基-1- ( 7-氯代-3-甲基-2-酮基-2，3- -31 - 1308151 二氫-1H-苯並咪唑-5_基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 4- ( 2-酮基_；[，4-二氫- 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羧酸 [2-[1，4·]聯哌啶基^-基-}- ( 7_乙基-3-甲基-2-酮基-2 ’ 3-二氫-1H-苯並咪哩-5_基甲基）-2-酮基-乙基]-醯胺； 3- ( 7 -甲基-1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2Η·喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸異丙酯； 3- ( 7-氯代-1Η_ 吲唑-5_ 基）-2·{[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2Η_喹唑啉_3_基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸異丙酯； 3- ( 7-乙基 _lfi-吲唑-5-基）-2-{[4- (2-酮基-1，4-二氫_ 2Η·喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸異丙酯； 3- ( 7-甲基·1Η_吲唑-5_基）-2·{[4_ ( 2-酮基-1，4-二氫-2Η-喹哩啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸叔丁酯； 3- ( 7•氯代 _1Η吲唑-5_基）-2·{[4- ( 2·酮基-；[，4_二氫_ 2H_喹哩啉·3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸叔丁酯； 3- (7-乙基 _1H-吲唑-5-基）-2-{[4- (2-酮基-1，4-二氫_ 2H_陸哩啉_3·基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸叔丁酯； 3- ( 7-氯代 _1H-吲唑 _5_基）-2_{[4- ( 2-酮基 ，4_二氫_ 2H_唾哩啉_3_基）-嘁啶-1-羰基]-胺基}-丙酸環己酯； 3- ( 7-乙基-1H_吲唑 _5_基）-2_{[4· ( 2_酮基 _丨，4·二氫-2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-丨_羰基]_胺基卜丙酸環己酯； 3- ( 7-甲基-1Η_吲唑 _5_基）( 2_酮基 a，4_二氫_ 2Η-喹唑啉-3-基）-哌啶-丨_羰基]-胺基卜丙酸卜甲基-哌啶-4_ 基酯： 3- ( 7-氯代 _1H-吲唑 _5_基）( 2_酮基 _丨，4_二氫· 1308151 2 Η -喹唑啉-3 -基 基酯； 3- ( 7-乙基 2Η-喹唑啉-3-基 基酯； 3- ( 7-甲基 2 Η _喹唑啉-3 -基 ， 3 - ( 7 -氯代. 2 Η -唾唑啉-3 -基 t 3- ( 7·乙基. 2H-喹唑啉-3-基 t 3 - ( 7-甲基_ 2H-唼唑啉-3-基 } 3 - ( 7 -氯代_ 2H-喹唑啉-3-基 3_ ( 7-乙基_ 2H-喹唑啉-3-基 )-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸1-甲基-哌啶-4- -1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-)-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸1-甲基-哌啶-4- 111-吲唑-5-基）-2-{[4-(2-酮基-1，4-二氫-)-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸1-甲基-環己酯 -1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-)-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸1-甲基-環己酯 -1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基-1，4_二氫 _ )-哌啶-1 -羰基]-胺基}-丙酸1 _甲基-環己酯 -1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基-丨，4_二氫. )-岐D疋-1-羰基]-胺基}-丙酸4 -苯基-環己醋 .111-吲唑-5-基）-2-{[4-(2-酮基_1，4_二氫_ )-喊症-1-擬基]-胺基}-丙酸4 -苯基-環己醋 1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基 _丨，4_二氫· )-派U定-1-鑛基]-胺基卜丙酸4 -苯基-環己醋 3'( 7 _甲基-1 Η -吲唑 -5-基）-2-{[4- ( 2-酮基 _；( 4-二氫- 1308151 2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}_丙酸1-苄基-哌啶-4-基酯； 3- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-{[4- (2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸1-哌啶-4-基-乙 酯；及 3- ( 7-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-{[4- ( 2-酮基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基）-哌啶-1-羰基]-胺基}-丙酸1-哌啶-3-基-乙
    酯 或彼之藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 3 1 .—種藥學組成物，包含如申請專利範圍第1項之化 合物。 32.—種用來治療偏頭痛之藥學組成物，包含有有效份 量的如申請專利範圍第1項之化合物。
    -34- 1308 IS# 3A:第92115067號專利申請案 841004 中文圖式替換本民國97年8月11日修正
    ^年^月//曰修正本
    1308151 »!.^φκπ-^^
    haCGRP 3 pg/kg i.v.
    + haCGRP + haCGRP(8-37) 3 pg/kg i.v. haCGRP(8-37) 0.3 mg/kg i.v. 0.3 mg/kg i.v. 活體内模型 面部血流 1308151
    雷射都卜勒面部血流
    _ _ I I _ ιοο ο ο ο ο ο 4 2 0 8 6 4 2 111
    □賦形藥o.spg/kg 魘1 SMg/kg QiopVkg haCGRP 1308151 4 o 5 o 5 o 2 5 7 0 1 (條φ-e-f♦袁)
    CGRP VEH 0.01 0.03 0,1 0.3 實例#2(mg/kg)
    • 1308151 5 圖 ooooooooo 987654321 SH EE)mi Bas 20 f 曬 Veh 0.01 0.03 丰牛 + 0.1♦ 40 60 80 0.3 1.0 + 丰 f I 120 14 基準線+賦形藥 0.01 mg/kg 0.03 mg/kg mg/kg 0.3 mg/kg 1 mg/kg 160 時間（分鐘）
TW092115067A 2002-06-05 2003-06-03 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists TWI308151B (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38613802P 2002-06-05 2002-06-05
US38861702P 2002-06-13 2002-06-13
US38987002P 2002-06-19 2002-06-19
US39320002P 2002-07-01 2002-07-01
US41353402P 2002-09-25 2002-09-25
US10/445,523 US20040063735A1 (en) 2002-06-05 2003-05-27 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200407327A TW200407327A (en) 2004-05-16
TWI308151B true TWI308151B (en) 2009-04-01

Family

ID=29741144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW092115067A TWI308151B (en) 2002-06-05 2003-06-03 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20040063735A1 (zh)
EP (1) EP1539766B1 (zh)
JP (1) JP4490809B2 (zh)
KR (2) KR20050008790A (zh)
CN (1) CN100558728C (zh)
AU (1) AU2003237255B8 (zh)
BR (1) BRPI0311812B8 (zh)
CA (1) CA2487976C (zh)
CY (1) CY1118764T1 (zh)
DK (1) DK1539766T3 (zh)
ES (1) ES2616539T3 (zh)
GE (1) GEP20074231B (zh)
HR (1) HRP20041147A2 (zh)
HU (1) HUE032132T2 (zh)
IS (1) IS7583A (zh)
LT (1) LT1539766T (zh)
MX (1) MXPA04011960A (zh)
NO (1) NO332691B1 (zh)
NZ (1) NZ537315A (zh)
PL (1) PL374017A1 (zh)
PT (1) PT1539766T (zh)
RS (1) RS52552B (zh)
TW (1) TWI308151B (zh)
WO (1) WO2003104236A1 (zh)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US7989634B2 (en) * 2003-11-12 2011-08-02 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
UA81563C2 (en) * 2003-12-05 2008-01-10 Bristol Myers Squibb Co Antagonists of calcitonin gene-related peptide receptors
CA2550012A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same and use
WO2005084672A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1725564A4 (en) * 2004-03-17 2007-09-12 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE M3 MUSCARIN ACETYL CHOLIN RECEPTOR
AP2379A (en) 2004-03-23 2012-03-08 Pfizer Prod Inc Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders.
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CN101014345A (zh) * 2004-09-09 2007-08-08 默克公司 三环酰苯胺螺环内酰胺cgrp受体拮抗剂
CA2580020A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Ian M. Bell Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
AU2005285083B2 (en) * 2004-09-13 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
CA2582593A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
KR20070062997A (ko) * 2004-10-13 2007-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｃｇｒｐ 수용체 길항제
ATE507880T1 (de) * 2004-10-14 2011-05-15 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
CA2584241A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
JP2009508934A (ja) 2005-09-22 2009-03-05 ファイザー・プロダクツ・インク 神経障害治療のためのイミダゾール化合物
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
EP3069731A1 (en) 2005-11-14 2016-09-21 Labrys Biologics Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
KR20080098070A (ko) 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
EP2027106A2 (en) * 2006-06-13 2009-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cgrp receptor antagonists
US7834000B2 (en) 2006-06-13 2010-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
US8163737B2 (en) 2006-06-13 2012-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
EP2051712A2 (en) * 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2094692B1 (en) * 2006-11-01 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
WO2008073251A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
US8026365B2 (en) 2007-05-25 2011-09-27 Hoffman-La Roche Inc. 4,4-disubstituted piperidine derivatives
AU2008313733A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
EP2062889A1 (de) 2007-11-22 2009-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verbindungen
RU2522493C2 (ru) 2008-03-04 2014-07-20 Пфайзер Лимитед Способы лечения хронической боли
US8623366B2 (en) 2009-08-28 2014-01-07 Labrys Biologics, Inc. Methods for treating visceral pain by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US8481546B2 (en) * 2010-03-30 2013-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonist
HUE054437T2 (hu) 2011-05-20 2021-09-28 H Lundbeck As Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
SG194973A1 (en) 2011-05-20 2013-12-30 Alderbio Holdings Llc Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US9855332B2 (en) 2011-05-20 2018-01-02 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
CN106456759A (zh) 2014-03-21 2017-02-22 泰华制药国际有限公司 针对降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
CN109952314A (zh) 2016-09-23 2019-06-28 泰瓦制药国际有限公司 治疗难治性偏头痛
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
WO2019112024A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 キッセイ薬品工業株式会社 ピロリジン化合物
BR112020018192A2 (pt) 2019-01-08 2021-08-24 H. Lundbeck A/S Tratamento agudo e tratamento rápido de dor de cabeça com o uso de anticorpos anti-cgrp
KR20210151187A (ko) 2019-04-11 2021-12-13 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives
CN117624191A (zh) * 2022-08-30 2024-03-01 熙源安健医药（上海）有限公司 吲唑甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2168512C2 (ru) 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
US5932737A (en) * 1994-12-02 1999-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for treatment of no-mediated diseases
JPH11512396A (ja) 1995-09-05 1999-10-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US5869489A (en) * 1996-03-25 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Trypthophan ureas as neurokinnin antagonists
AU3146797A (en) * 1996-05-16 1997-12-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of identifying modulators of perivascular sensory nerve ca2+ receptors
AU4261697A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
IL128118A0 (en) * 1996-09-10 1999-11-30 Thomae Gmbh Dr K Modified amino acids medicaments containing these compounds and processes for their preparation
US6063796A (en) * 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1998056779A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
WO1999052875A1 (en) 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
EP1117662A1 (en) * 1998-09-30 2001-07-25 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6313097B1 (en) * 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
WO2001025228A1 (fr) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
DE19952147A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19963868A1 (de) 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20030036724A (ko) * 2000-09-14 2003-05-09 도레이 가부시끼가이샤 우레아 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자저해제
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
DE60234944D1 (de) 2001-09-27 2010-02-11 Merck & Co Inc Isolierte dna-moleküle, die für einen humanisierten calcitonin gene-related peptide receptor kodiered assayverfahren
US6900317B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040248816A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of migraine
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US20050032783A1 (en) * 2003-07-07 2005-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20050065094A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
AR046787A1 (es) * 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
WO2005084672A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004027912A1 (de) * 2004-06-09 2005-12-29 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclopenten-Verbindungen
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20040063735A1 (en) 2004-04-01
JP4490809B2 (ja) 2010-06-30
IS7583A (is) 2004-12-03
KR20120004541A (ko) 2012-01-12
AU2003237255A1 (en) 2003-12-22
TW200407327A (en) 2004-05-16
AU2003237255B8 (en) 2010-01-07
EP1539766A4 (en) 2007-08-08
GEP20074231B (en) 2007-11-12
US20070148093A1 (en) 2007-06-28
CY1118764T1 (el) 2017-07-12
NO20045219L (no) 2005-02-28
CA2487976A1 (en) 2003-12-18
CN1671711A (zh) 2005-09-21
EP1539766A1 (en) 2005-06-15
ES2616539T3 (es) 2017-06-13
JP2005538959A (ja) 2005-12-22
RS104004A (en) 2006-10-27
MXPA04011960A (es) 2005-03-31
NZ537315A (en) 2006-04-28
LT1539766T (lt) 2017-03-10
CA2487976C (en) 2011-07-26
PT1539766T (pt) 2017-03-02
CN100558728C (zh) 2009-11-11
BR0311812A (pt) 2005-03-29
RS52552B (en) 2013-04-30
DK1539766T3 (en) 2017-04-03
BRPI0311812B8 (pt) 2021-05-25
WO2003104236A1 (en) 2003-12-18
AU2003237255B2 (en) 2009-12-17
HRP20041147A2 (en) 2005-08-31
NO332691B1 (no) 2012-12-10
PL374017A1 (en) 2005-09-19
BRPI0311812B1 (pt) 2016-04-19
EP1539766B1 (en) 2016-12-21
KR20050008790A (ko) 2005-01-21
HUE032132T2 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI308151B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7772244B2 (en) Therapeutic agents for the treatment of migraine
US7314883B2 (en) Anti-migraine treatments
US7842808B2 (en) Anti-migraine spirocycles
TWI284534B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7834007B2 (en) CGRP antagonists
IL165445A (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA06011025A (es) Antagonistas de los receptores del peptido relacionado con el gen de calcitonina (cgrp) heterociclicos para el tratamiento de la migraña
MXPA06006070A (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
KR20060125832A (ko) 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제
ZA200604503B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
UA80977C2 (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists, pharmaceutical composition based thereon, method for treatment of migraine

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiration of patent term of an invention patent