HRP20041147A2 - Calcitonin gene related peptide receptor antagonists - Google Patents

Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Info

Publication number
HRP20041147A2
HRP20041147A2 HR20041147A HRP20041147A HRP20041147A2 HR P20041147 A2 HRP20041147 A2 HR P20041147A2 HR 20041147 A HR20041147 A HR 20041147A HR P20041147 A HRP20041147 A HR P20041147A HR P20041147 A2 HRP20041147 A2 HR P20041147A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
oxo
dihydro
quinazolin
piperidine
indazol
Prior art date
Application number
HR20041147A
Other languages
English (en)
Inventor
V. Chaturvedula Prasad
Chen Ling
Civiello Rita
Mark Conwey Charles
P. Degnan Andrew
Gene
N. Karageorge George
Luo Guanglin
E. Macor John
Poindexter Graham
Vig Shikha
Han Xiaojun
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp
Oration
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp, Oration filed Critical Bristol-Myers Squibb Company A Delaware (Usa) Corp
Publication of HRP20041147A2 publication Critical patent/HRP20041147A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K67/00—Rearing or breeding animals, not otherwise provided for; New or modified breeds of animals
    • A01K67/027—New or modified breeds of vertebrates
    • A01K67/0275—Genetically modified vertebrates, e.g. transgenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
    • A61K49/0008—Screening agents using (non-human) animal models or transgenic animal models or chimeric hosts, e.g. Alzheimer disease animal model, transgenic model for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C12N15/8509—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells for producing genetically modified animals, e.g. transgenic
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/15—Humanized animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/106—Primate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/0306—Animal model for genetic diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2807—Headache; Migraine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Područje izuma
Predmetni izum se odnosi na novootkrivene male molekule, antagoniste receptora peptida genski srodnog kalcitoninu („CGRP-receptor“), farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, postupke za njihovu identifikaciju, postupke za njihovu upotrebu u terapiji za liječenje neurogene vazodilatacije, neurogene inflamacije, migrene, klaster i drugih vrsta glavobolja, opekotina, cirkulatornog šoka, napade vrućine zbog menopauze, inflamatornih oboljenja dišnih puteva, kao što su astma i kronična opstruktivna plućna bolest (COPD), i ostalih stanja kod kojih povoljan efekt ima antagonizam na CGRP receptore.
Pozadina izuma
Peptida genski srodan kalcitoninu (CGRP) je prirodni peptid koji se sastoji od 37 aminokiselina, a identificiran je 1982. god. (Amara, S.G. i dr., Science 1982, 298, 240-244). Postoje dva oblika peptida (αCGRP i βCGRP), koji se razlikuju u jednoj ili tri aminokiseline, kod štakora i ljudi, istim redom. Peptid je široko rasprostranjen u perifernom (PNS) i centralnom nervnom sistemu (CNS), uglavnom lokaliziran u senzornim aferentnim i centralnim neuronima, i izaziva brojne biološke efekte, uključujući vazodilataciju.
Kada se oslobodi iz stanice, CGRP se vezuje za specifične stanične površinske G-protein povezujuče receptore i iskazuje svoju biološku aktivnost, predominantno aktivacijom intracelularne adenilat ciklaze (Poyner, D. R. i dr., Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. i dr., Neurosci Lett 1990, 119, 195-8.). CGRP receptori su razdijeljeni u dvije klase, CGRP1 i CGRP2, prema antagonističkim osobinama peptid fragmenta CGRP(8-37), i sposobnosti linearnih analoga CGRP da aktiviraju CGRP2 receptore (Juaneda, C. i dr. TiPS 2000, 21, 432-438). Međutim, nema dovoljno molekularnih dokaza za CGRP2 receptor (Brain, S. D. i dr., TiPS 2002, 23, 51-53). CGRP1 receptor ima tri komponente: (i) 7 transmembranski receptor sličan kalcitonin receptoru (CRLR); (ii) pojedinačni protein koji modificira aktivnost transmembranskog receptora, tip I (RAMP1); (iii) proteinska komponenta unutarstaničnom receptora (RCP) (Evans B. N. i dr., J Biol. Chem. 2000, 275, 31438-43). RAMP1 je neophodan za trancport CRLR do plazmatske membrane i za vezanje liganda na CGRP-receptor (McLatchie, L. M. i dr., Nature1998, 393, 333-339). RCP je potreban za provođenje signala (Evans B. N. i dr., J Biol. Chem. 2000, 275, 31438-43). Postoje razlike u vezivanju malih molekula antagonista CGRP receptora sa većim afinitetom za antagonizam ljudskih receptora, nego kod drugih vrsta (Brain, S. D. i dr., TiPS 2002, 23, 51-53). Aminokiselinske sekvence RAMP1 određuju selektivnost vrsta, recimo, aminokiselina Trp74 je odgovorna za fenotip ljudskih receptora (Malee i dr. J Biol. Chem. 2002, 277, 14294-8).
Zapaženo je da su inhibitori CGRP-a korisni u patofiziološkim stanjima u kojima postoji pojačana CGRP receptorska aktivacija. Neka od ovih stanja su neurogena vazodilatacija, neurogena inflamacija, migrena, klaster i druge vrste glavobolja, opekotine, cirkulatorni šok, napadi vrućine zbog menopauze i astma. Aktivacija CGRP receptora je uključena u patogenezu migrene (Edvinsson L. CNS Drugs 2001; 15(10): 745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.). Razina CGRP-a u serumu je povišen za vrijeme napada migrene (Goadsby PJ, i dr. Ann Neurol 19908:183.7), a liječenje antimigrenoznim lijekovima vraća razina CGRP-a na normalne vrijednosti, paralelno sa smanjenjem glavobolje (Gallai V. i dr. Cephalalgia 1995;15:384-90). Pacijenti sa migrenom imaju povišen bazalni razina CGRP-a u usporedbi sa kontrolnom grupom (Ashina , i dr., Pain. 2000;86(1-2):133-8.2000). Intravenska infuzija CGRP-a dovodi do prestanka glavobolje kod migrenoznih pacijenata (Lassen LH. i dr. Cephalalgia. 2002 Feb;22(1):54-61). Predkliničke studije kod pasa i štakora govore da sistemska CGRP blokada peptid antagonistom CGRP(8-37) ne izaziva promjene u sistemskoj hemodinamici kao ni u regionalnom krvnom protoku (Shen, Y-T. i dr., J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Prema tome, antagonisti CGRP receptora mogu predstavljati nov oblik liječenja migrene kojim se izbegavaju kardiovaskularni poremećaji u smislu vazokonstrikcije, a što se dešava kod neselektivnog 5-HT1B/1D agonista, „triptana“ (na primjer sumatriptan).
Postoje različiti in vivo migrenozni modeli, poznati u literaturi (vidi De Vries, P. i dr., Eur J Pharmacol 1999, 375, 61-74). Električni stimulusi trigeminalnog gangliona i mjerenje dilatacije intrakranijalnih krvnih žila koje on podržava (npr. Williamson i dr. Cephalalgia 1997 17:518-24). Pošto su facijalne arterije također podržavane trigeminalnim živcima, druge studije proučavaju promjene u facijalnom krvnom protoku, induciranom električnom trigeminalnom aktivnošću (n. pr. Escott i dr. Brain Res 1995 669:93). Moguće je također, i proučavanje drugih perifernih živaca (npr. saphenous) i ležišta krvnih žila (npr. abdominalni krvotok) (n. pr. Escott i dr. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6;). Pokazano je da se svi modeli mogu blokirati tretiranjem peptidnim antagonistom CGRP(8-37), odnosno peptidnim fragmentom koji nema prvih sedam aminokiselina, ili malim molekulama, antagonistima CGRP receptora. U nekim primjerima je kao stimulus korišten egzogeni CGRP. Međutim, svi ovi modeli su rađeni invazivnim postupcima i nijedan nije pokazao klinički važan efekt na reverziju povećane arterijske dilatacije ili povećanog krvotoka, kao posljedicu CGRP-receptor antagonizma. Williamson i dr. Cephalalgia 1997 17:518-24, i Williamson i dr. Cephalalgia 1997 17:525-31: korištenje, između ostalog, i. v. CGRP-a kao stimulus za povećanje dijametra intrakranijalne duralne arterije kod štakora anesteziranih natrij barbituratom, korištenjem „intravitalne“ procedure koja podrazumijeva bušenje lubanje i pravljenje zatvorenog kranijalnog prozora za promatranje duralnih arterija. Efekt je blokiran predtretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Escott i dr. Brain Res 1995 669:93; između ostalog, bušenje lubanje štakorima, korištenje moždanih elektroda za električnu stimulaciju trigeminalnog gangliona i mjerenje facijalnog krvotoka pomoću laser Doplera, u anesteziji natrij barbituratnom uz neuromuskularnu blokadu, trahealnu intubaciju i umjetnu respiraciju. Efekt je blokiran predtretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Escott i dr. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6; između ostalog, intradermalnog (i.d.) CGRP-a, kao stimulus za povećanje krvotoka abdominalne kože štakora, koji su bili u anesteziji natrij barbituratom, sa kateterizovanom jugularnom venom, za davanje anestetika i drugih lijekova. Efekt je blokiran predtretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Chu i dr., Neurosci Lett 2001 310, 169-72, korištenje, između ostalog, i.d. CGRP-a, kao stimulus kod štakora, i mjerenje laser doplerom, promjena u krvnom protoku kože leđa, kod trahealno intubiranih životinja u anesteziji natrij barbituratom; i pokazana blokada predtretmanom kontinuiranim oslobađanjem CGRP(8-37) iz subkutane (s.c.) osmotske pumpe. Hall i dr. Br J Pharmacol 1995 114, 592-7 i Hall i dr. Br J Pharmacol 1999 126, 280-4, između ostalog, korištenje topičkog CGRP-a za povećanje dijametra arteriola u obrazima hrčaka, i i.d. CGRP-a za povećanje krvotoka u koži leđa štakora, koji su bili u anesteziji natrij barbituratom sa kateterizovanom jugularnom venom, za davanje anestetika i drugih lijekova. Efekt je blokiran predtretiranjem intravenskim CGRP(8-37). Doods i. dr. Br J Pharmacol. 2000 februar; 129(3):420-3, između ostalog, bušenje lubanje majmuna svilaša (marmozeta) i upotreba moždanih elektroda za električnu stimulaciju trigeminalnog gangliona, i mjerenje facijalnog krvotoka invazivnom procedurom, koja uključuje neuromuskularnu blokadu i umjetnu respiraciju primata u anesteziji natrij barbituratom. Porast protoka je bio blokiran predtretiranjem malim molekulima CGRP antagonista. Vidjeti također WO 03/272252 Isolated DNA Molecules Encoding Humanized Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor, Related Non-Human Transgenic Animals and Assay Methods. Postoji i neinvazivni postupak u okviru predmetnog izuma, koji mjerenjem egzogeno CGRP-induciranih promjena u facijalnom krvnom protoku, demonstrira efekte prije i poslije tretiranja peptidom i malim molekulama CGRP antagonista, kod marmozeta anesteziranih izofluranom i na spontanom disanju koji ima značajne prednosti.
U posljednje vrijeme se spominju brojne nepeptidne male molekule, CGRP antagonisti. WO 97/09046 i ekvivalenti otkrivaju, između ostalog, kinin i kinidinu srodne spojeve koje su ligandi, posebno antagonisti, CGRP receptora. WO 98/09630 i WO98/56779 i ekvivalenti otkrivaju, između ostalog, različite supstituirane spojeve nitrobenzamida kao antagoniste CGRP receptora. WO 01/32649, WO 01/49676 i WO 01/32648 i ekvivalenti otkrivaju, između ostalog, seriju 4-oksobutanamida i srodnih derivata ciklopropana kao antagoniste CGRP receptora. WO 00/18764, WO 98/11128 i WO 00/55154 i ekvivalenti otkrivaju, između ostalog, benzimidazolin piperidine kao antagoniste CGRP receptora. Nevezano sa CGRP, serija somatostatinskih antagonista je objavljena u WO 99/52875 i WO 01/25228 i ekvivalentima. Vidjeti također U.S. 6,344,449, U.S. 6,313,097, U.S. 6,521,609, U.S. 6,552,043 i povezane aplikacije. Prema tome, novootkriveni antagonisti CGRP receptora, efektivni u liječenju neurogene inflamacije, migrene i drugih oboljenja će biti veoma korisni.
Sažetak izuma
Tako prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi formule (I)
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati
gdje
V je –N(R1)(R2) ili OR4;
R4 je H, C1-6 alkil, C1-4haloalkil, ili (C1-4alkilen)0-1R4'
R4' je C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, hiniklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil,dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino skupina, tiamorfolino skupina, ili dioksolanil; i
R4' je opciono supstituiran sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe kojea sadrži halo skupinu, cijano skupinu, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi skupinu, hidroksi skupinu, amino skupinu, C3-7cikloalkil, C1-3alkilamino skupinu, C1-3dialkilamino skupinu, (C1-3alkil)0-2 ureido skupinu, fenil i benzil; i
R4' opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član prstenske strukture R4'.
R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, diokolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino skupinu, tiamorfolino skupinu, ili dioksolanil; i
R1 i R2 su svaki opciono i nezavisno supstituirani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže halo skupinu, cijano skupinu, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi skupinu, hidroksi skupinu, amino skupinu, C3-7cikloalkil, C1-3alkilamino skupinu, C1-3dialkilamino skupinu, (C1-3alkil)0-2ureido skupinu, fenil i benzil; i
R1 i R2 opciono i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila u kojima atom ugljika navedenog karbonila je član heterocikličkih prstenova koji obuhvaćaju R1 i R2;
gdje je L1 opciono i nezavisno prekinut od dušika koji je pričvršćen za L2, gdje je L2 nezavisno C1-3alkilen ili C1-3alkiliden; ili
R1 i R2 zajedno sa dušikom na koji su vezani tvore X,
gdje je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino skupina,
gdje je X opciono supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-9alkil, C2-9alkenil, C2-9alkinil, C1-4alkilamino, C1-4dialkilamino, C1-4alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino skupina, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiamorfolino skupina;
i gdje X i Y su
opciono prekinuti sa Z, gdje Z je –NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, -NH-, -C1-3alkilen, -C1-3alkilen-, -C1-3-alkenilen-NHC(O)O-C1-3alkilen-; i
opciono i nezavisno supstituirani sa 1 ili 2 ista ili različita supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-4alkila, amino skupine, C1-3alkilamino skupine, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, (C1-3alkil)0-2ureido skupine, fenila i benzila;
X i Y opciono i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gdje je ugljikov atom navedenog karbonila član heterocikličkog prstena koji obuhvaća X i Y;
uz uvjet da ako je X supstituiran sa Y, ili ako X i Y nisu prekinuti sa Z, onda X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno tvore spirocikličku jedinku;
Q je Q' ili Q'';
gdje
Q' je (Sy)sR3; i
Q'' je NH(Sy)sR3, NHC(O)(Sy)sR3, NHC(O)O(Sy)sR3 ili NHC(O)NH(Sy)sR3;
gdje je Sy C1-3alkilen ili C1-3alkiliden i s je 0 ili 1;
U je CH2 ili NH;
uz uvjet da ako Q je Q'', onda U je CH2;
R3 je R3a ili R3b
gdje
R3a je
(i) heterociklički prsten koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstenova, spomenuti heterociklički prsten se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S i navedeni heterociklički prsten opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje atom ugljika navedenog karbonila je član spomenutih kondenziranih prstenova;
(ii) 4 do 6-očlani heterociklički prsten sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma izabrana iz skupine koja se sastoji od O, N i S i opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-očlanog heterocikličkog prstena
(iii) C3-7cikloalkil;
(iv) karbazolil, fluorenil, fenil, -O-fenil, -O-C1-4alkilen-fenil, ili naftil; ili
(v) C1-8alkil, C2-7alkenil, -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3', -C(O)O-R3' ili C2-7alkinil; i
gdje R3a je opciono supstituiran sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži benzil, fenil, -O-fenil, -O-C1-3alkilenfenil, -C1-3alkilen-OC(O)-fenil, cijano skupinu, amino skupinu, nitro skupinu, halo skupinu, C1-6alkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkiloksi skupinu, (C1-3alkil)1-2amin, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O- R3', -O-C(O)- R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2 R3', -SO2N(R3')2 i –SO2R3';
R3'je H ili –C1-6alkil;
uz uvjet da ako R3' je -C(O) R3', -CHC(O)O- R3', -CH(CH3)C(O)O- R3', ili -C(O)O- R3', onda navedeni -C(O) R3', -CHC(O)O- R3', -CH(CH3)C(O)O- R3', ili -C(O)O- R3' su nesupstituirani;
R3b je R3a ali nije fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil, 1H-indol-3-il, 1-metil-1H-indol-3-il, 1-formil-1H-indol-3-il, 1-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-1H-indol-3-il, 4-imidazolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil, 1H-indazol-3-il, 1-metil-1H-indazol-3-il, benzo[b]fur-3-il, benzo[b]tien-3-il, piridinil, kinolinil, ili izokinolinil; opciono supstituiran na ugljikovom kosturu sa mono-, di- ili trisuptituiranim atomom fluora, klora ili broma ili sa razgranatim ili nerazgranatim alkil grupama, C3-8-cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi skupinom, fenil skupinom, fenilalkoksi skupinom, trifluormetil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkoksi, hidroksi, nitro, amino, acetilamino, propionilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilmetilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinil- ili trifluormetilsulfonil grupama;
gdje spomenuti supstituenti mogu biti isti ili različiti i gore navedene benzoil, benzoilamino i benzoilmetilamino grupe mogu redom biti supstituirane na fenilnoj jedinki atomom fluora, klora ili broma, ili alkil, trifluormetil, amino ili acetilamino grupom;
D je O, NCN ili NSO2C1-3alkil;
A je C, N ili CH;
m i n su nezavisno 0, 1 ili 2;
pod uvjetom da
ako su m i n 0, onda A nije N;
ako je m 2, onda n nije 2; ili
ako je n 2, onda m nije 2;
E je N, CH ili C;
p je 0 ili 1;
ako je p 1, onda G, J i E zajedno tvore Ax ili Ay;
Ax je kondenzirani heterociklički prsten koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstena, spomenuti heterociklički prsten se sastoji od jedan ili četiri istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S; i
opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog kondenziranog heterocikličkog prstena;
Ay je 4 do 6-očlani heterociklički prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabranih od grupa koje sadrže O, N i S; i
opciono sadrži 1 do 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-očlanog heterociklički prstena;
u kojima su Ax i Ay opciono supstituirani sa C1-4alkil, C1-4alkoksi skupinom, C1-4haloalkil, cijano skupinom, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, halo, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolino, ili
ako je p 0 tako da su G i J svaki vezani na A, onda A je C, i G, J i A zajedno tvore policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA'';
u kojima
GJA' je Ax ili Ay ; i
GJA'' je Ax ili Ay ;
uz uvjet da
Ax nije 1,3-diaza-kondenzirani heterociklički prsten;
i
Ay nije 1,3-diaza-heterociklički prsten;
i dalje uz uvjeta da
ako Q je Q'', onda R3 je R3a, i
ako Q je Q', onda
R3 je R3b, ili
R3 je R3a, p je 0 i G, J, i A zajedno formiraju GJA''.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q', i R3 je R3b.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q', i R3 je R3a i p je 0 tako da G, J i A zajedno formiraju GJA''.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3 i s je 0.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, Sy je C1-3alkilen i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, Sy je C1-3alkiliden i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i U je CH2.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, s je 0 i U je CH2.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, Sy je C1-3alkilen, s je 1 i U je CH2.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, Sy je C1-3alkiliden,s je1 i U je CH2.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i U je NH.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, s je 0 i U je NH.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, Sy je C1-3alkilen,s je1 i U je NH.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i Q' je (Sy)sR3, Sy je C1-3alkiliden,s je1 i U jeNH.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q''.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NH(Sy)sR3.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NH(Sy)sR3 i s je 0.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma Q je Q'' i Q'' je NH(Sy)sR3, Sy je C1-3alkilen i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma Q je Q'' i Q'' je NH(Sy)sR3, Sy je C1-3alkiliden i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma Q je Q'' i Q'' je NHC(O)(Sy)sR3.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)(Sy)sR3 i s je 0.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)(Sy)sR3, Sy je C1-3alkilen i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)(Sy)sR3, Sy je C1-3alkiliden i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)O(Sy)sR3.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)O(Sy)sR3 i s je 0.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)O(Sy)sR3, Sy je C1-3alkilen i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)O(Sy)sR3, Sy je C1-3alkiliden i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)NH(Sy)sR3.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)NH(Sy)sR3 i s je 0.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)NH(Sy)sR3, Sy je C1-3alkilen i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i Q'' je NHC(O)NH(Sy)sR3, Sy je C1-3alkiliden i s je 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je OR4.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je OR4 i R4 je C1-6alkil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje, V je –N(R1)(R2).
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje, V je –N(R1)(R2) ili OR4;
R4 je H, C1-6alkil, C1-4haloalkil, (C1-4alkilen)0-1R4'
R4' je C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, kvinuklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino ili dioksolanil; i
R4' je opciono supstituiran sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže halo, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, C1-3alkilamino, C1-3dialkilamino, (C1-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil; i
R4' opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član prstenaste strukture R4'.
R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, i dioksolanil; i
R1 i R2 su svaki opciono i nezavisno supstituirani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže halo, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, C1-3alkilamino, C1-3dialkilamino, (C1-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil;
R1 i R2 opciono i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član heterociklički prstena uključujući R1 i R2;
Gdje je L1 opciono i nezavisno prekinut iz dušika koji je pričvršćen za L2, u kojem je L2 C1-3alkilen ili
R1 i R2 zajedno sa dušikom sa kojim formiraju X,
gdje je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiamorfolino;
gdje je X opciono supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-4alkil, C1-4alkilamino, C1-4dialkilamino, C1-4alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiamorfolino;
gdje su X i Y opciono prekinuti sa Z, u kojem je Z –NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, -NH-, -C1-3alkilen, -C1-3alkilen-, -C1-3-alkenilen-NHC(O)O-C1-3alkilen-; i
opciono i nezavisno supstituirani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkila, amino, C1-3alkilamino, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, (C1-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil;
X i Y opciono i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gdje je ugljikov atom navedenog karbonila član heterocikla ukljućujući X i Y.
uz uvjet da ako je X supstituiran sa Y, ili ako X i Y nisu prekinuti sa Z, onda X i Y opciono dele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R4 je H, C1-6 alkil, C1-4haloalkil, ili (C1-4alkilen)0-1R4'; R4' je C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, kviniklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil,dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil; i R4' je opciono supstituiran sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže halo, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, C1-3alkilamino, C1-3dialkilamino, (C1-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R4 je H, C1-6 alkil, C1-4haloalkil, ili (C1-4alkilen)0-1R4'; R4' je C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, kviniklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil,dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R4 je H, C1-6 alkil, ili (C1-4alkilen)0-1R4'; R4' je C3-7cikloalkil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i
R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, diokolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, , pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil; ili
R1 i R2 zajedno sa dušikom sa kojim formiraju X,
u kojem je X azetidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiamorfolino;
gdje je X opciono supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiomorfolino;
i gdje X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i
R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil, ili
R1 i R2 zajedno sa dušikom sa kojim formiraju X,
gdje je X piperidinil ili morfolino;
gdje je X opciono supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-4alkil ili piperidinil;
gdje X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i u kojima R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i u kojima
R1 i R2 zajedno sa dušikom sa kojim tvore X,
gdje je X piperidinil ili morfolino;
gdje je X opciono supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-4alkil ili piperidinil;
u kojima X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i u kojima R1 i R2 zajedno sa dušikom sa kojim formiraju X,
gdje je X piperidinil;
gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y piperidinil;
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i u kojima R1 i R2 zajedno sa dušikomsa kojim formiraju X,
gdje je X morfolino;
gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y C1-4alkil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i u kojima R1 i R2 zajedno sa dušikom sa kojim formiraju X,
gdje je X piperidinil;
gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y C1-4alkil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje V je –N(R1)(R2) i u kojima
R1 i R2 zajedno sa dušikom sa kojim formiraju X,
gdje je X piperidinil;
gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil;
gde X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje X i Y nisu prekinuti sa Z.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje X i Y nisu prekinuti sa Z; i X i Y dijele jedan atom ugljika i zajedno formiraju policiklični dio.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3a.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je heterocikl koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstenova, spomenuti heterocikl se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je heterocikl koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstenova, spomenuti heterocikl se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S i spomenuti heterocikl opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član spomenutih kondenziranih prstenova;
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je heterocikl koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstenova, spomenuti heterocikl se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S i spomenuti heterocikl opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član spomenutih sjedinjenih prstenova; R3a je opciono supstituiran sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -O-C1-3alkilenfenil, -C1-3alkilen-OC(O)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C1-3mono-bi-tri-haloalkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C1-6alkoksi, (C1-3alkil)1-2amin, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O- R3', -O-C(O)- R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2 R3', -SO2N(R3')2 i –SO2R3';
R3'je H ili –C1-6alkil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a, je 4 do 6-o člani heterociklički prsten koji sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a,je 4 do 6-o člani heterociklički prsten koji sadrži jedan do tri istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S, opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-točlanog heterociklički prstena.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je 4 do 6 –to člani heterociklički prsten koji sadrži jedan do tri ista ili različita heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S, opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-točlanog heterociklički prstena; u kojem R3a je opciono supstituiran sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -O-C1-3alkilenfenil, -C1-3alkilen-OC(O)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C1-6alkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C1-6alkoksi, (C1-3alkil)1-2amin, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O- R3', -O-C(O)- R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2 R3', -SO2N(R3')2 i –SO2R3'; R3'je H ili –C1-6alkil;
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je C3-7cikloalkil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je C3-7cikloalkil; u kojem R3a je opciono supstituiran sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -O-C1-3alkilenfenil, -C1-3alkilen-OC(O)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C1-3mono-bi-tri-haloalkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C1-6alkoksi, (C1-3alkil)1-2amin, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O- R3', -O-C(O)- R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2 R3', -SO2N(R3')2 i –SO2R3'; R3'je H ili –C1-6alkil;
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je karbazolil, fluorenil, fenil, -O-fenil, -O-C1-4alkilen-fenil, ili naftil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je karbazolil, fluorenil, fenil, -O-fenil, -O-C1-4alkilen-fenil, ili naftil. u kojem R3a je opciono supstituiran sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -O-C1-3alkilenfenil, -C1-3alkilen-OC(O)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C1-3mono-bi-tri-haloalkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C1-6alkoksi, (C1-3alkil)1-2amin, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O- R3', -O-C(O)- R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2 R3', -SO2N(R3')2 i –SO2R3'; R3'je H ili –C1-6alkil;
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je C1-8alkil, C2-7alkenil, -C(O)R3', -C(O)O-R3' ili C2-7alkinil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3a je C1-8alkil, C2-7alkenil, -C(O)R3', -C(O)O-R3' ili C2-7alkinil; u kojem R3a je opciono supstituiran sa 1 do 3 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže benzil, fenil, -O-fenil, -O-C1-3alkilenfenil, -C1-3alkilen-OC(O)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C1-3mono-bi-tri-haloalkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, C1-6alkoksi, (C1-3alkil)1-2amin, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O- R3', -O-C(O)- R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2 R3', -SO2N(R3')2 i –SO2R3'; R3'je H ili –C1-6alkil; ako je R3a -C(O)R3', -CHC(O)O- R3', CH(CH3)C(O)O- R3' ili -C(O)OR3', onda spomenuti -C(O)R3', -CHC(O)O- R3', CH(CH3)C(O)O- R3' ili -C(O)OR3' su nesupstituirani.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3a i R3a je fenil, hidroksifenil, azetidinil, naftil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrokinolinonil, hidrokinolinonil, kinolinil, dihidroizokinolinonil, hidroizokinolinonil, izokinolinonil, dihidrokinazolinonil, hidrokinazolinonil, kinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidrobenztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, benzotienil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, benzofuranil, benzdioksolanil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil, indazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, triazolopirimidinil, tetrahidropirazolopiridinil, piperazinil ili morfolino; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3a i R3a je fenil, naftil, indazolil, benzimidazolinil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, benzotienil, benzdiokolanil, dihidroindolonil, indolil, furanil, tienil, piridil, purinil, karbazolil, piperidinil, triazolopirimidinil, tetrahidropirazolopiridinil; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3a i R3a je dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, benzotienil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, benzofuranil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil ili indazolil; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3a i R3a je dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, indolil, halonitrofenil, halopirimidin, halopurinil, C1-3alkil-nitroaminopirimidin, triazolopirimidinil, piridil, indazolil, fenil ili benzdioksolanil; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3a i R3a je naftil, fenil-o-fenil, ili tienil; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b i R3b je
1H-Indol-5-il
[image]
1H-Indazol-5-il
[image]
1H-benzotriazol-5-il
[image]
1,3-Dihidro-indol-2-on-5-il
[image]
3H-Benzooksazol-2-on-6-il
[image]
1,3-Dihidro-benzoimidazol-2-on-5-il
[image]
1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-6-il
[image]
3,4-Dihidro-1H-kinolin-2-on-6-il
[image]
1,4-Dihidro-benzo[d][1,3]oksazin-2-on-6-il
[image]
3,4-Dihidro-1H-kinazolin-2-on-6-il
[image]
3-Metil-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on-6-il
[image]
4H-Benzo[1,4]oksazin-3-on-7-il
[image]
gde Ty je H, C1-4alkil, F, Cl, Br ili nitril.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b i R3bje azetidinil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrokinolinonil, hidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, hidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, hidrokinazolinonil, kinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, 1H-indazol-5-il, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidrobenztiazolonil, hidro- benztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, dihidrobenzo furanonil, hidrobenzofuranonil, benzdioksolanil, dihidro- benzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opciono supstituiran kao što je određeno u prvoj izvedbi prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b i R3bje dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil,dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, 1H-indazol-5-il, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b i R3bje azetidinil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrokinolinonil, hidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, hidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, hidrokinazolinonil, kinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, 1H-indazol-5-il, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidrobenztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidro- benzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil dihidrobenzo furanonil, hidrobenzofuranonil, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opciono supstituiran kao što je određeno u prvoj izvedbi prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b i R3bje azetidinil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrokinolinonil, hidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, hidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, hidrokinazolinonil, kinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, benzdioksolanil, dihidro benzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, 1H-indazol-5-il, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opciono supstituiran kao što je određeno u prvoj izvedbi prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b i R3bje benzdioksolanil,dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, purinil, karbazolil; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje R3 je R3b i R3bje dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, idolil, halonitrofenil, halopirimidinil, halopurinil, C1-3alkil-nitroaminopirimidinil, triazolopirimidinil, piridil, 1H-indazol-5-il, fenil, ili benzdioksolanil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i u kojima spomenuti spojevi imaju apsolutnu konslikaciju R.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q' i u kojima spomenuti spojevi imaju apsolutnu konslikaciju S.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i u kojima spomenuti spojevi imaju apsolutnu konslikaciju R.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje Q je Q'' i u kojima spomenuti spojevi imaju apsolutnu konslikaciju S.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje m i n su svaki 1.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje D je O.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje A je C.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje A je CH.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje A je N.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje E je N.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje E je CH.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje E je C.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima su spomenuti spojevi predstavljeni kako je opisano u tekstu CGRP vezivanje IC50 manje od 10 nM.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima su spomenuti spojevi predstavljeni kako je opisano u tekstu CGRP vezivanje IC50 manje od 100 nM.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima su spomenuti spojevi predstavljeni kako je opisano u tekstu CGRP vezivanje IC50 manje od 1000 nM.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 1; i G, J i E zajedno formiraju Ax ili Ay.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 1; i G, J i E zajedno formiraju Ax.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 1; i G, J i E zajedno formiraju Ay.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima Ax je kondenziran heterociklički prsten koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstena, spomenuti heterociklički prsten se sastoji od jedan do četiri ista ili različita heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S; i opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog sjedinjenog heterociklički prstena;
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima Ax je kondenziran heterociklički prsten koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstena, spomenuti heterociklički prsten se sastoji od jedan do četiri ista ili različita heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S;
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima Ax je kondenziran heterociklički prsten koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstena, spomenuti heterociklički prsten se sastoji od jedan do četiri ista ili različita heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S i u kojima Ax je supstituiran sa fenilom.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma gdje je Ax sjedinjeni heterociklički prsten opisan u tekstu.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima Ay je 4 do 6-točlani heterociklički prsten koji se sastoji od jednog do tri heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S i opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-točlanog heterociklički prstena.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima Ay je 4 do 6-točlani heterociklički prsten koji se sastoji od jednog do tri heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima Ay je 4 do 6-točlani heterociklički prsten koji se sastoji od jednog do tri heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S; i opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-točlanog heterociklički prstena; i u kojima Ay je supstituiran sa fenilom.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima Ay je 4 do 6-točlani heterociklički prsten opisan u tekstu.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA''.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA'.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA''.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' i GJA' je Ax.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' i GJA' je Ay.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA'' i GJA'' je Ax.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA'' i GJA'' je Ay.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklički prsten izabran od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidro benzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidro benzimidazolil, dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; gdje je spomenuti heterociklički prsten opciono supstituiran sa C1-4alkilom, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, cijano, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklički prsten izabran od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidro benzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidrobenzimidazolil, dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; gdje je spomenuti heterociklički prsten opciono supstituiran sa C1-4alkilom, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, cijano, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, furanil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklički prsten izabran od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; gdje je spomenuti heterociklički prsten opciono supstituiran sa C1-4alkilom, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, cijano, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, piperazinil ili morfolino.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklički prsten izabran od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidro benzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidro benzimidazolil, dihidrobenztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kojima p je 0 tako da G i J su oba određeni za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklički prsten izabran od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobenzoksazinil i dihidrobenzoksazinonil.
U skladu s drugom izvedbom prvog aspekta predmetnog izuma pružaju se spojevi prema prvoj izvedbi prvog aspekta predmetnog izuma u kome je p=0, tako da su G i J određeni za A, zatim G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrže A i gdje G, J i A zajedno formiraju heterociklični spoj izabrano iz grupe koju čine imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrokinoksalinonil i dihidrobenzoksazinil.
U skladu sa različitim oblicima drugog aspekta predmetnog izuma, pružaju se farmaceutske kompozicije koje sadrže spoj formule (I), kao što je definirano u daljem tekstu.
U skladu sa različitim oblicima trećeg aspekta predmetnog izuma, pružaju se postupci za liječenje inflamacije (naročito neurogene inflamacije), glavobolje (naročito migrene), bola, opekotina, cirkulatornog šoka, dijabetesa, Rejnoovog sindroma, periferne arterijske insuficijencije, subarahnoidnog/kranijalnog krvarenja, rasta tumora, napada vrućine zbog menopauze, i drugih stanja u kojima može imati efekt antagonizma CGRP receptora, davanjem farmaceutskih kompozicija koje sadrže spoj formule (I), kao što je definirano u tekstu.
U skladu sa različitim oblicima četvrtog aspekta predmetnog izuma je upotreba spoja predmetnog izuma izabrana iz grupe koja se sastoji iz: (a) imuna regulacija sluznice crijeva (b) protektivni efekt od kardijalnih anafilaktičnih reakcija (c) stimulacija ili prevencija interleukin-1b (IL-1b) stimulirane resorpcije kosti (d) modulacija ekspresije NK1 receptora u spinalnim neuronima, i (e) inflamatorna oboljenja zračnih puteva i kronična opstruktivna plućna oboljenja, uključujući astmu. Vidjeti (a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-medited evodiamine on guinea-pig cardic anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyun-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect caltinonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Ortopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin 1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt.1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Reserch, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; and (g) Pharmacological tergets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218, svi su uključeni u reference u ovom tekstu.
U skladu sa različitim oblicima petog aspekta predmetnog izuma su pružane kombinacije spojeva predmetnog izuma sa jednim ili više sredstava izabranih iz grupe u kojoj su COX-2 inhibitori, NSAIDS, aspirin, acetaminofen, triptan, ergotamin i kofein, za liječenje migrene.
U skladu sa šestim aspektom predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih spojeva.
U skladu sa prvim oblikom šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti migrenoznih spojeva, koji uključuju davanje agonista CGRP receptora sisavcima u količinama dovoljnim da induciraju povećanje krvotoka, čemu sljedi davanje testiranog spoja u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvotoka, gdje su spomenuti sisavci transgenski sa humaniziranim RAMP1 koji imaju Trp74 ili sisavci sa endogeno određenim RAMP1 koji imaju Trp74.
U skladu sa drugim oblikom šestog aspekta predmetnog izuma su pruženi in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, koji uključuju davanje sisavcima test spoj, prije davanja agonista CGRP receptora u količinama dovoljnim da induciraju povećanje krvotoka, pri čemu je testiran spoj dat u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvotoka, gdje su spomenuti sisavci transgenski sa humaniziranim RAMP1 koji imaju Trp74 ili sisavci sa endogeno određenim RAMP1 koji imaju Trp74.
U skladu sa prvim oblikom šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, koji uključuju davanje agonista CGRP receptora sisavcima u količinama dovoljnim da induciraju povećanje dijametra perifernih arterija, čemu sljedi davanje testiranog spoja u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvotoka, gdje su spomenuti sisavci transgenski sa humaniziranim RAMP1 koji imaju Trp74 ili sisavci sa endogeno određenim RAMP1 koji imaju Trp74.
U skladu sa drugim oblikom šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, koji uključuju davanje sisavcima test spoj, prije davanja agonista CGRP receptora u količinama dovoljnim da induciraju povećanje dijametra perifernih arterija, pri čemu je testirani spoj dat u količinama dovoljnim za reverziju izazvanog povećanja krvotoka, gdje su spomenuti sisavci transgenski sa humaniziranim RAMP1 koji imaju Trp74 ili sisavci sa endogeno određenim RAMP1 koji imaju Trp74.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, kao što je opisano u tekstu, gdje se spomenuti krvotok odnosi na facijalni krvotok.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, kao što je opisano u tekstu, gdje su spomenuti sisavci sa endogeno određenim RAMP1 koji imaju Trp74, primati, ali ne ljudi.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, kao što je opisano u tekstu, gdje su spomenuti sisavci sa endogeno određenim RAMP1 koji imaju Trp74, ljudi.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, kao što je opisano u tekstu, gdje su spomenuti sisavci sa endogeno određenim RAMP1 koji imaju Trp74, primati, ali ne ljudi, i odnosi se na majmune svilaše.
U skladu sa drugim oblicima šestog aspekta predmetnog izuma su pružani in vivo neterminalni postupci identifikacije anti-migrenoznih spojeva, kao što je opisano u tekstu, gdje su antimigrenozni spojevi antagonisti CGRP receptora.
Drugi oblici predmetnog izuma mogu obuhvatiti pogodne kombinacije dva ili više oblika i/ili aspekata spomenutih u tekstu.
Drugačiji oblici predmetnog izuma mogu obuhvatiti pogodnu podgrupu oblika i/ili aspekata opisanih u tekstu.
Još drugačiji oblici i aspekti izuma će biti u jasnom skladu sa opisom u daljem tekstu.
Kratak opis slika
Slika 1. Schild analiza
Dozni odgovor CGRP stimulirane produktnje cAMP u odsustvu (ispunjena polja) i prisustvu (sva ostala) rastućih koncentracija (sa lijeva na desno) CGRP antagonista primjera 2. Prilog je slika odnosa logaritma doze minus 1 (Y os) i logaritma koncentracije antagonista iz primjera 2 (X os): Pad=0.94, Kb=0.16 nM.
Slika 2. Direktno ocjenjivanje facijalnog krvotoka kao zamjena za intrakranijalnu arterijsku dilataciju kod štakora.
Intravensko davanje hαCGRP inducira povećanje (100-120% od baznog razinaa) dijametra meningealne arterije i facijalnog krvotoka kod štakora (lijeva i desna šrafirana kolona, istim redom). Prethodno davanje peptidnog antagoniste CGRP(8-37) izaziva 50% inhibicije kod narednih davanja hαCGRP, za obadva mjerenja (ispunjene kolone). Dijametar intrakranijalne arterije i facijalni krvotok su mjereni istovremeno kod svih životinja (n=5 štakora). Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± standardna greška * p < 0.05, **p < 0.01 vs odgovarajućeg hαCGRP samog.
Slika 3. Dozni odgovor hαCGRP u facijalnom krvnom protoku mjerenom laser doplerom kod ne-humanih primata.
Davanje hαCGRP inducira povećanje facijalnog krvotoka ovisno o dozi kod ne-humanih primata (npr. majmuna svilaša). Životinje (n=6) su primale sve veće doze hαCGRP u intervalima od 30 minuta. Podaci su dani kao % promjene vrha od bazne linije ± standardna greška, tako što je svaka životinja bila sama sebi kontrola.
Slika 4. Inhibicija promjena induciranih putem CGRP u facijalnom krvnom protoku kod ne-humanih primata.
Novootkriveni CGRP antagonisti primjera 2 (ispunjena polja) dati prije hαCGRP (iscrtkano polje), dozirano zavisno inhibiraju CGRP inducirano povećanje facijalnog krvotoka. Placebo je bio bez efekta (svijetlo polje). Podaci su prikazani kao srednja vrijednost ± standardna greška (n = 5 - 6 primata po grupi). * p < 0.05 u poređenju sa samim CGRP.
Slika 5. Efekt CGRP antagonista na krvni pritisak ne-humanih primata.
Nasuprot dozirano zavisnoj inhibiciji facijalnog krvotoka kod primata (vidi sliku 4.), primjer 2 ima zanemarljiv uticaj na krvni pritisak (paralelne studije na odvojenim životinjama, n=6). Životinje primaju ponovljene doze spoja iz primjera 2 u intervalima od 20 minuta. Parametri krvnog pritiska su prikazani kao srednja vrijednost ± standardna greška u periodu od 20 minuta, mjereni tlakomjerom.
Detaljan opis izuma
Opis izuma ovdje treba biti shvaćen u suglasnosti sa zakonima i principima kemijskog vezivanja. Na primjer, može biti potrebno da se ukloni atom vodika da bi se napravilo mjesto za supstituent na bilo kojoj lokaciji.
Kako se koristi ovdje, „heterociklični“ ili „heterociklični prsten“ uključuju ciklične stukture koje sadrže jedan ili više heteroatoma, (npr., O, N iliS), spomenuti heterociklični prsteni uključuju aromatične i nearomatične, npr., „aliciklične“, ako nije drugačije navedeno.
Kako se koristi ovdje, termin „kondenzirani biciklični sistem“, kada opisuje, na primjer, 5.6 kondenzirani biciklični sistem, koji sadrži 1 do 4 dušikova atoma uključuje aromatične i aliciklične sisteme, npr., indolizin, indol, izindol, 3H-indol, indolin, indazol ili benzimidazol.
Ako je supstituent imenovan generičkim imenom, onda bilo koja vrsta tog roda uključuje taj aspekt izuma. Na primjer, supstituent sa generičkim imenom „pirolonil“ (radikal „pirolona“, pirol sadrži karbonil) uključuje pirol-2-onile, gdje je karbonil pored dušikovog atoma i pirol-3-onile, gdje karbonil i dušik imaju između metilen.
Slično, predmetni izum obuhvaća da se supstituent može vezati na bilo kojem ili svim pogodnim mjestima vezanja na navedenom supstituentu ako nije drugačije određeno.
Međutim, također se podrazumijeva da su spojevi obuhvaćeni predmetnim izumom oni koji su kemijski stabilni, tj., heteroaliciklični supstituenti predmetnog izuma ne bi trebali biti vezani tako da heteroatom u navedenom heteroalicikličnom supstituentu bude alfa prema točki vezanja gdje navedena točka vezanja je također heteroatom.
Izvedba ili aspekt koji ovisi o drugoj izvedbi ili aspektu će opisati samo one varijable koje imaju vrijednosti ili uslove koji se razlikuju od izvedbe ili aspekta o kojem ovisi. Ako, na primjer, zavisna izvedba imenuje samo R2, tada će varijable i uslovi koji nisu povezani sa R2, odražavati one koje ima izvedba o kojoj ona ovisi.
Ako su varijable kvantificirane vrijednošću nula, tada kemijske veze varijable više ne treba predstavljati.
Kao što se koristi ovdje, „alkilen“ označava divalentni alkan, npr. alkan sa koga su uklonjena dva vodikova atoma (spomenuti vodik je uklonjen sa dva različita ugljikova atoma kada navedeni alkan sadrži više od jednog ugljikovog atoma), npr. CH2CH2CH2-.
Kao što se koristi ovdje, „alkildien“ označava alkan kojem su uklonjena dva vodikova atoma sa jednog ugljikovog atoma, u navedenom alkanu, npr.,
[image]
Treba shvatiti da su oznake naizmjeničnih dvostrukih veza u šesteročlanom prstenu 5,6-očlane kondenzirane strukture predstavljene u formuli (I) relativne i predstavljaju delokalizirane π orbitalne elektrone navedenog prstena.
Kako se ovdje koristi, „aril“ ili „ar-“ uključuje fenil ili naftil.
Kako se ovdje koristi „heterociklični“ ili „heterociklo“ predstavljaju heteroaril i heteroaliciklični prsten.
Kako se ovdje koristi „halo“ ili „halogen“ predstavljaju fluor, klor, brom i jod i dalje označavaju jedan ili više istih ili različitih halogena koji mogu biti supstituirani na određenoj jedinki.
Ako nije drugačije navedeno, aciklični ugljikovodici, kao što su alkil, alkoksi, alkenil i alkinil, mogu biti razgranati ili ravnolančani.
Treba uvidjeti da predmetni izum može obuhvaćati bilo koji od mogućih stereoizomera, geometrijskih izomera, diastereoizomera, enantiomera, anomera i optičkih izomera, ako nije drugačije navedeno.
Kao što se koristi ovdje, „Trp74“ označava da je na 74.član u RAMP1 triptofan (Malee i dr. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8) uključen ovdje putem reference.
Kako se ovdje koristi, „antimigrenski spoj“ uključuje bilo koji spoj, peptid ili peptidni fragment (modificirani ili nemodificirani) sposoban za reverziju ili umanjenje vazodilatacije posredovane CGRP-receptorom, (npr. CGRP-receptor antagonisti).
Kako se ovdje koristi, „test spoj“ podrazumijeva bilo koji spoj, peptid ili peptidni fragment (modificirani ili nemodificirani), koji je testiran da bi se odredilo da li je sposoban za pokretanje reverzije ili smanjenje vazodilatacije posredovane CGRP-receptorom, (npr. CGRP-receptor antagonisti).
Kako se ovdje koristi, „CGRP-receptor agonist“ podrazumijeva bilo koji spoj, peptid ili peptidni fragment (modificirani ili nemodificirani), sposoban da potakne vazodilataciju posredovanu CGRP-receptorom, naročito na primjer, αCGRP ili βCGRP; druge članove kalcitoninske porodice, npr. adrenomedulin; N-terminalni CGRP fragmenti, npr., CGRP(1-12), CGRP(1-15) i CGRP(1-22); C-terminalni amidne (NH2) verzije CGRP, npr., CGRP(1-8+NH2), CGRP(1-13+NH2) ili CGRP(1-14+NH2); i CGRP analozi koji se prirodno ne pojavljuju, npr., [Ala1ψ(CH2NH)Cys2]hCGRP koji sadrži pseudopeptidnu vezu između Ala1 i Cys2. Vidi Maggi CA, Rovero P, Giuilani S, Evangelista S, Regoli D, Meli A. Biological activity of N-terminal fragments of calcitonin gene-related peptide. Eur J Pharmacol. 1990 Apr 10; 179(1-2):217-9;
Qing X, Wimalawansa SJ, Keith IM. Specific N-terminal CGRP fragments mitigate chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats. Regul Pept. 2003 Jan 31; 110(2):93-9; and Dennis T, Fournier A, St piere S, Quirion R. Structure-activity profile of calcitonin gene-related peptide in peripheral and brain tissues. Evidence for receptor multiplicity. J Pharmacol Exp Ther. 1989 Nov; 251(2):718-25, korišteni kao reference u ovom tekstu.
Spojevi predmetnog izuma mogu postojati u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takve soli mogu uključiti adicijske soli s anorganskim kiselinama, kao što su, na primjer, klorovodična i sumporna kiselina, i sa organskim kiselinama, kao što su na primjer, octena kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina, toluensulfonska kiselina, vinska i maleinska kiselina. Dalje, u slučaju da spojevi predmetnog izuma sadrže kiselu grupu, ona može biti u obliku soli alkalnih metala, kao što su na primjer, kalijeva sol i natrijeva sol; soli zemnoalkalnih metala, kao što su magnezijeva i kalcijeva sol; i soli sa organskim bazama, kao što su trietilamonij i arginin sol. U slučaju sublingvalnog oblika, posebno korisne mogu biti saharin ili maleat sol. Spojevi predmetnog izuma mogu biti hidratizirani ili nehidratizirani.
Spojevi predmetnog izuma se mogu davati u takvoj oralnoj formi doziranja kao što su tablete, kapsule (koje mogu sadržavati formulacije sa suzdržanim ili sa vremenski programiranim otpuštanjem), pastile, praškovi, granule, eliksiri, tinkture, suspenzije, sirupi i emulzije. Spojevi predmetnog izuma se mogu davati intravenski, intraperitonealno, subkutano ili intramuskularno, a u svima se koriste forme doziranja dobro poznate stručnjacima u farmaceutskoj struci. Spojevi se mogu davati sami, ali će se općenito davati sa farmaceutskim nosačem izabranog na temelju izabranog načina davanja i prema standardima farmaceutske prakse. Spojevi ovog izuma se također mogu davati intranazalnim putem, topičkom primjenom pogodnih sredstava, ili transdermalnim putem, pomoću transdermalnih flastera. Kada se spoj predmetnog izuma daju transdermalno, doziranje će biti kontinuirano kroz režim doziranja.
Dok se za spojeve predmetnog izuma predviđa doziranje od 0.01 mg/kg do 30 mg/kg, doziranje i režim doziranja i raspoređivanje spojeva predmetnog izuma mora se u svakom pojedinačnom slučaju pažljivo podesiti, primjenom zdrave profesionalne promjene i uzimanjem u obzir starost pacijenta, težinu i njegovo stanje, te prirodu i težinu bolesti. U skladu sa kliničkom praksom, preferirano je da se daje instantne spojeve u razini koncentracije koja će proizvesti efikasnedozu spoja koja će biti dovoljna da izazove povoljne efekte, bez uzrokovanja štetnih ili neželjenih sporednih efekata.
Sinteza
Spojevi predmetnog izuma se mogu sintetizirati u skladu s općenitim shemama prikazanim dolje. Varijable dane u shemi dolje su definirane u skladu sa opisom spojeva gornje formule, ako nije drugačije navedeno. Spojevi predmetnog izuma se mogu dobiti prema shemi 1 ili shemi 2. Također je moguće koristiti varijacije navedenih shema za pripremanje spojeva predmetnog izuma, navedene varijacije poznate su osobama opće stručnosti u području.
Shema 1. Sinteza spojeva formule I
[image]
Sinteza opisana u shemi 1 počinje sa spojem formule II koji je aminokiselina sa zaštićenim amino krajem. Uobičajene amino zaštitne grupe (PG) uključuju BOC, CBZ i FMOC i njihovo dodavanje i uklanjanje je dobro poznato u području. Ugljična kiselina u spoju formule II veže se s aminom formule HNR1R2 pomoću standardnih reagenasa za povezivanje peptida da bi nastao amid formule III. Zaštitna grupa za amin se ukloni, čime je dobiven spoj formule IV. Ovaj spoj je zatim povezan sa aminom formule V (vidi dolje) u miješanoj urei ili izosternoj reakciji uree čime se dobiva spoj formule I. Nastajanje miješane uree se pogodno provodi pomoću fozgena, disukcinimidil karbonata, karbonil diimidazola ili drugih ekvivalenata. Nastajanje izostera uree, kao što su cijanogvanidini i sulfonilgvanidini, je poznato u literaturi.
Shema 2. Sinteza spojeva formule I
[image]
Sinteza opisana u shemi 2 počinje spojem formule V koji je aminokiselina sa zaštićenim karboksilatnim terminusom. Zaštita je općenito metil ester, ali se mogu koristiti i druge zaštitne grupe, kao što su etil, t-butil i benzil esteri. Spoj formule V se povezuje s aminom formule VIII (vidi dolje) u reakciji miješane uree ili izostera uree, kao gore, čime je dobiven spoj formule VI. Spoj formule VI je pretvoren u slobodni kiselinski spoj formule VII koji je zatim povezan s aminom formule HNR1R2 da bi se dobio spoj formule I.
Shema 3. Sinteza spoja formule I
[image]
Sinteza opisana u shemi 3 počinje sa spojem formule VII iz sheme 2. Spoj formule V je povezan sa alkoholom, R4-OH. Takve reakcije formiranja estera su dobro poznate i mogu se izvesti, na primjer, sa karbodiimid povezujučim agensom, kao što je N,N-dicikloheksilkarbodiimid. Osim toga, često ima prednost, naročito za estere sekundarnih i tercijarnih alkohola, uključiti aditive koji ubrzavaju acilaciju, kao što je 4-dimetilaminopiridin.
Dobivanje HNR1R2 i amina formule VIII
Formula VIII i HNR1R2 amini su komercijalno dostupni, proizvedeni prema postupcima iz literature opisanima ovdje.
[image]
Dobivanje aminokiselina formule II i formule V
[image]
Aminokiseline formule II i formule V su komercijalno dostupne ili napravljene kao što je opisano u shemi 4.
Shema 4. Sinteza spoja formule II i formule V
[image]
Sinteza opisana u shemi 4 počinje aldehidom formule IX koji je reagira sa glicin fosfonatom formule X u Wadsworth-Emmons reakciji povezivanja. Spoj formule X se deprotonira bazom, kao što je diazabicikloundecen ili tetrametilgvanidin ili neka druga organska ili anorganska baza. Dvostruka veza dobivenog spoja formule XI je reducirana da bi se dobili spojevi formule XII. Redukcija može biti izvedena da bi se dobio racemat ili upotrebom stereoselektivnog katalizatora da bi se dobio enantiomer ili spoj formule XII. Takve redukcije se mogu dobiti transfernim hidrogeniranjem iz donora vodika, kao što je mravlja kiselina ili cikloheksadien, ili hidrogenacijom plinovitim vodikom, a sve u prisustvu pogodnog katalizatora. Spojevi formule II su dobiveni kiselom ili baznom hidrolizom estera. Spojevi formule V su dobiveni uklanjanjem zaštitne grupe (PG) primjenom postupaka dobro poznatih u struci.
Ostali aminokiselinski derivati formule XII mogu se prirediti kao što je prikazano u shemi 5.
Shema 5. Sinteza formule XII
[image]
Kada su spojevi formule XIV nukleofilni spojevi, kao što su amini ili alkoholi, oni mogu sudjelovati u Michael reakciji sa spojem formule XIII, kao što je pokazano.
Drugi spojevi formule I mogu se prirediti prema shemi 6 ili shemi 7. Također je moguće koristiti varijacije spomenutih shema za pripremanje spojeva predmetnog izuma, navedene varijacije poznate su osobama opće stručnosti u području.
Shema 6. Sinteza spojeva formule I
[image]
Sinteza opisana u shemi 6 počinje komercijalno dostupnim ili sintetiziranim aldehidima. Homologacija dva atoma ugljika i redukcija dvostruke veze dovode do nastajanja spojeva formule XV. Neki spojevi formule XV su komercijalno dostupni, a neki se mogu dobiti kemijskim metodama. Dobivanje spojeva formule XVI i XVII je poznato u literaturi kao supstrat i produkt Evansove kiralne asimetrične sinteze. Hidrolizom nastaju spojevi formule XVIII. Kao i sa spojevima formule VII u shemi 2, ove karboksilne kiseline mogu reagirati s aminima formule R1R2NH i daju spojeve formule XIX, koristeći dobro poznate protokole povezujuča amida. Hidrolizom terc-butil estera nastaju spojevi formule XX koji se mogu dalje povezati sa spojevima formule VIII da bi se dobili spojevi formule I.
Shema 7. Sinteza spojeva formule I
[image]
Shema 7 također počinje komercijalno dostupnim ili sintetiziranim aldehidima. Oni reagiraju sa dimetil sukcinatom u prisustvu baze da bi se dobili spojevi formule XXI. Dvostruka veza spoja formule XXI se reducira, čime su dobiveni spojevi formule XXII. Redukcijom se može dobiti racemat ili, uz upotrebu stereoselektivnog katalizatora, enantiomer formule XXII. Takve redukcije mogu nastati kao rezultat transferne hidrogenacije iz donora vodika, kao što su mravlja kiselina ili cikloheksadien, ili hidrogenacijom pomoću plinovitog vodika, obadvije u prisustvu pogodnog katalizatora. Povezivanje amida s aminima formule VIII dovodi do nastajanja formule XXIII koristeći dobro poznate protokole sinteze amida. Hidroliza metil estera dovodi do nastajanja spojeva formule XXIV koji se dalje povezuju s različitim aminima ili alkoholima da bi se dobili amidi formule I i esteri formule I, istim redom.
Spojevi formule I se mogu dobiti i prema shemi 8.
Shema 8. Sinteza spojeva formule I
[image]
Sinteza opisana u shemi 8 počinje komercijalno dostupnim benzil esterom N-terc-butiloksikarbonil-1-asparaginske kiseline. Različito zaštićeni derivati asparaginske kiseline se također mogu koristiti za sintezu. Beta karboksilna grupa se povezuje sa aminima formule VIII koristeći standardne protokole povezujuči peptide. Zaštitna grupa za alfa karboksilnu skupinu spoja formule XXV je uklonjena hidrogenolizom, čime su dobiveni spojevi formule XXVI. Oni su dalje povezani sa aminima formule HNR1R2 da bi se dobili spojevi formule XXVII. Zaštitna amino grupa je uklonjena tretiranjem jakom kiselinom, kao što je trifluoroctena kiselina ili klorovodik u organskim otapalima. Dobiveni spojevi formule XXVIII su zatim reagirali sa različitim elektrofilnim reagensima da bi se dobili spojevi formule I. Na primjer, mogu biti povezani sa ciklo aromatičnim spojevima zagrijavanjem na raznim temperaturama, ili pomoću katalizatora sa prelaznim metalima, kao što su paladij ili bakar, bilo u stehiometrijskim ili katalitičkim količinama. Također mogu reagirati sa različitim aldehidima ili ketonima u uslovima reduktivne alkilacije. Mogu reagirati i sa izocijanatima, acil kloridima ili karbamoil kloridima, čime se dobijaju urea, amid ili karbamat, istim redom. Razumljivo je da se postupci modifikacije opisani gore u tekstu, mogu mijenjati u zavisnosti od izabrane zaštitne grupe i načina njenog uklanjanja.
Spojevi formule I se mogu dobiti i prema shemi 9.
Shema 9. Sinteza spojeva formule I
[image]
Sinteza opisana u shemi 9 počinje iminom formule XXIX, dobivenim kondenzacijom etil glioksalata i amina formule R3-NH2. Ovi spojevi zatim reagiraju sa 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink kloridom da bi se dobili spojevi formule XXX. Tretiranjem jakom kiselinom se uklanja terc-butil ester zaštitna grupa, čime se dobijaju slobodne kiseline formule XXXI, koje se povezuju sa aminima formule VIII da bi se dobili spojevi formule XXXII. Etil ester je hidroliziran pomoću soli metalnog hidroksida ili vodenim otopinom baze da bi se dobile slobodne alfa kiseline formule XXXIII. One se zatim povezuju s aminima formule HNR1R2 da bi se dobili spojevi formuleI.
Ureidoamid intermedijatori i primjeri
Općenito. 1H- i 13C-NMR spektar je dobiven na Bruker 500 ili 300 MHz instrumentu i kemijski pomaci su data u ppm (δ) u odnosu na tetrametilsilan (δ = 0.0). Sva uparavanja su vršena pod smanjenim tlakom. Ako nije drugačije navedeno, LC/MS analize su izvedene na Shimadzu uređaju koristeći YMC C18 kolonu (3 X 50 mm) sa 2 min linearnim gradijentom od 0% do 100% otapala B u A ciklusima od 3 minute. Za LC/MS i Shimadzu preparativni HPLC sistem, otapalo A je bilo: 10%metanol / 90%voda / 0.1% trifluoroctena kiselina, a otapalo B je bilo 90%metanol / 10%voda / 0.1%trifluoroctena kiselina, sa UV detektorom podešenim na 220nm.
1-benzil-2',3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'(1'H)-kinazolin
[image]
Polifosforna kiselina (113 g) je zagrijana na 100-110°C i miješana, dok je dodavan 1-benzil-piperidin-4-on (9.27 ml, 50 mmol). Odmah poslije toga, dodana je fenilurea (9.55 g, 70 mmol) u dovoljno malim porcijama da se izbjegne prekomjerno stvaranje pjene. Smjesa je zagrijana na 150-160°C preko noći. Zatim je polagano dodana voda (200 mL) u smjesu koja je puštena da se ohladi na 100-110°C (na nižoj temperaturi smjesa postaje suviše viskozna da bi se miješala). Nastala otopina je neutralizirana sa 10N NaOH do pH 8, i zatim ekstrahirana kloroformom. Organska faza je osušena iznad magnezij sulfata i zatim koncentrirana da bi se dobio sirovi produkt koji je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (6:4 etilacetat/heksan), da bi se dobio željeni produkt (9.0 g, 58%). Mas spek.: 308.25 (MH)+.
2',3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'(1'H)-kinazolin
[image]
U otopinu 1-benzil-2',3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'(1'H)-kinazolina (1.00 g) u degaziranom metanolu (50 ml) i 6N klorovodičnoj kiselini (2.0 ml), je dodan 10%-tni paladij na ugljenu (150 mg). Smjesa je mućkana na Parr aparatu u atmosferi vodika na 60 psi preko noći. LC/MS je pokazao nepotpunu reakciju. Dodano je još 10%-nog paladija na ugljenu (200 mg) i smjesa je mućkana još dva dana. Tada je sav početni materijal potrošen. Smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran, čime je dobiveno 531 mg željenog spoja (64%). Mas spek.: 218.12 (MH)+.
Terc-butil ester 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilne kiseline
[image]
U miješanoj otopini terc-butil estera 4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline (9.0 g, 45.3 mmol) u metanolu, dodan je amonijak klorid (2.66 g, 49.8 mmol) na sobnoj temperaturi i miješan 1 sat. Dodan je natrij cijanid (2.44 g, 49.8 mmol) i miješano je još 16 sati. Reakciona smjesa je ohlađena sa 5%-nim otopinom natrij bikarbonata (50 mL), razrijeđena vodom, i metanol je uklonjen u rotacionom isparivaču. Cijanoamin je ekstrahiran metilen kloridom (3 X 100 mL), osušen preko natrij sulfata, i otapala su isparena da bi se dobili željeni spojevi u vidu ulja čistoće 91%. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.95-3.90 (m,1H), 3.80-3.71 (m,1H), 3.42-3.06 (m,2H), 2.04-1.94 (m,1H), 1.71-1.50 (m,3H). Mas spek.: 226 (MH)+.
2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4.5]dec-1-en-4-on hidroklorid
[image]
U otopinu terc-butil estera 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilne kiseline (1.0 g, 4.44 mmol) u metilen kloridu (30 mL) je dodan trietilamin (1.24 mL, 8.88 mmol), a zatim benzoil klorid (936 mg, 6.66 mmol). Poslije 30 minuta dodan je 4-(dimetilamino)piridin (40 mg, 0.33 mmol) i miješano je još 12 sati. Reakciona smjesa je zatim ohlađena 1M natrij hidroksidom (10 mL), razrijeđena etil acetatom (100 mL) i separirana. Organski sloj je opran sa 1M natrij hidroksida (40 mL), vodenom otopinom natrij bikarbonata (50 mL) i slanom otopinom (50 mL), a zatim osušen preko natrij sulfata. Željeni produkt, terc-butil ester 4-benzoilamino-4-cijano-piperidin-1-karboksilne kiseline je dobiven uz iskorištenje od 90% kristalizacijom pomoću 30% etil acetata u heksanu kao otapala.
U otopinu terc-butil estera 4-benzoilamino-4-cijano-piperidin-1-karboksilne kiseline (1.34 g, 4 mmol) u etanolu (10 mL) je dodan 6M natrij hidroksid (1.5 mL) i 30% vodik peroksid. Reakciona smjesa je zatim refluksirana 3 sata. Zatim je razrijeđena vodom (30 mL), a etanol je uklonjen. Ostatak je razrijeđen etil acetatom (100 mL). Organska faza je isprana slanom otopinom (30 mL) i osušena preko natrij sulfata. Željeni produkt, terc-butil ester 4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4.5]dec-1-en-8-karboksilne kiseline je dobiven uz iskorištenje od 80% kristalizacijom pomoću 30% etil acetata u heksanu. Terc-butil ester je zatim otopljen u metilen kloridu (5 mL) i dodana je zasićena otopina klorovodika u dioksanu (25 mL). Poslije 2 sata je uklonjeno otapalo i dobiven je 2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4.5]dec-1-en-4-on hidroklorid kao bijeli prah, uz iskorištenje od 95%. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.23-8.21 (m,2H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 3H), 3.31-3.30 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 4H). Mas spek.: 230 (MH)+.
Terc-butil ester 5-formil-indazol-1-karboksilne kiseline
[image]
Otopina di-terc-butildikarbonata (388 mg, 1.78 mmol) u metilen kloridu (2 mL) je dokapana na sobnoj temperaturi u otopinu 1H-indazol-5-karbaldehida (273 mg, 1.87 mmol), 4-dimetilaminopiridina (114 mg, 0.94 mmol) i trietilamina (0.26 mL, 1.87 mmol) u metilen kloridu (10 mL). Dobivena svijetla žuta otopina je miješana na sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (25 g) sa etil acetat/heksanom (1:1), koji sadrži 1%-tni trietilamin, kao eluens, da bi se dobio naslovni spoj kao smeđe žuta tekučina (414 mg, 90%). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 1.71 (s, 9H). 13CNMR (CDCl3, 125 MHz) δ 191.8, 149.0, 142.5, 140.6, 133.0, 128.3, 126.4, 125.8, 115.3, 85.7, 27.8.
Terc-butil ester 5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonil-vinil)indazol-1-karboksilne kiseline
[image]
Otopina N-(benziloksikarbonil)-α-fosfonoglicin trimetil estera (5.50 g, 16.6 mmol) i tetrametilgvanididina (1.99 mL, 15.9 mmol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (50 mL) je miješana na -78°C 20 minuta. U ovo je dodana otopina terc-butil estera 5-formil-indazol-1-karboksilne kiseline (3.72 g, 15.1 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL), brizgaljkom u toku 10 minuta. Reakciona smjesa je miješana na -78°C 4 sata, i ostavljena da se ohladi na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je ispareno i dobiveni ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu (1:2 etil acetat/heksan), čime se dobija naslovni spoj u vidu bijele pjene (5.77 g, 85%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (br s, 5H), 6.43 (br s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.72 (s, 9H). Mas spek.: 452 (MH)+.
Terc-butil ester (±) -5-(2-amino-2-metoksikarbonil-etil)-indazol-1-karboksilne kiseline
[image]
Smjesa terc-butil estera 5-(2-benziloksikarbonilamino-2-metoksikarbonil-vinil) indazol-1-karboksilne kiseline (524 mg, 1.16 mmol) i 10%-tnog paladija na ugljiku (60 mg) u metanolu (20 mL), je mućkana 4.5 sata u atmosferi vodika pod tlakom od 50 psi, koristeći Parr hidrogenator. Reakciona smjesa je zatim pročišćena dušikom. Poslije toga je filtrirana kroz sloj celita, koji je ispran metanolom nekoliko puta. Metanol filtrat je zatim isparen da bi se dobio imenovan spoj (351 mg, 95%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.12-8.10 (m,2H), 7.55 (br s, 1H), 7.37 (dd, J= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.19 (dd, J= 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J= 13.7, 8.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H). Mas spek.: 320 (MH)+.
Terc-butil ester (±)-5-(2-metoksikarbonil-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}etil)-indazol-1-karboksilne kiseline
[image]
Otopina terc-butil estera 5-(2-amino-2-metoksikarbonil-etil)-indazol-1-karboksilne kiseline (307 mg, 0.96 mmol), N,N-disukcinimidil karbonata (246 mg, 0.961 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.67 mL, 3.84 mmol) u metilen kloridu je miješana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodan je 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (238 mg, 1.03 mmol) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 16 sati. Otapalo je ispareno i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom koristeći metilen klorid/metanol/trietilamin (93:5:2) kao otapalo čime se dobiva produkt (259 mg, 47%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.13-8.10 (m, 2H), 7.48 (br s, 1H), 7.31 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 4H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.48-1.42 (m, 1H). Mas spek.: 577 (MH)+.
2-trimetilsilanil-etansulfonil klorid
[image]
Sulfuril klorid (43 ml, 539 mmol) je dodan tokom 3 minute u bistru otopinu trifenilfosfina (129 g, 490 mmol) u metilen kloridu (200 mL) na 0°C u trogrloj boci osušenoj plamenom. Poslije miješanja na 0°C tokom 5 minuta, uklonjena je ledena kupelj i dodan je natrij 2-trimetilsililetansulfonat (50 g, 245 mmol) u porcijama tokom 10 minuta. Dobivena bijela suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 16 sati, zatim je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentriran na 50 mL i dodani su etil acetat/heksan (1:3, 1000 mL) i celit (40 g). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 15 minuta i filtrirana kroz sloj celita. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je stavljen na prethodno navlaženu kolonu sa silikagelom (300 mL), koristeći 1:3 etil acetat/heksan kao eluens. Otapala su uklonjena i naslovni spoj je dobiven u vidu svijetlo žuto smeđe tekučine (41.9 g, 85%). Ako se ne koristi odmah, finalni produkt treba čuvati u atmosferi dušika, u zamrzivaču ili hladnjaku da bi se što više smanjila razgradnja. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 3.61-3.57 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.10 (s, 2H).
Etil ester 1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline
[image]
Otopina etil estera 1H-indol-5-karboksilne kiseline (10.31 g, 58.8 mmol) u dimetilformamidu (50 mL) je dodan kap po kap na 0°C u smjesu natrij hidrida (1.83 g, 76.4 mmol) u dimetilformamidu (150 mL). Dobivena smjesa je miješana na 0°C 30 minuta, zatim je dodana otopina 2-trimetilsilanil-etansulfonil klorida (17.7 g, 88.2 mmol) u dimetilformamidu (100 mL), polako na 0°C. Poslije 2 sata dodana je vodena otopina amonijeva klorida (200 mL) i smjesa je ekstrahirana etilacetatom (300 mL). Poslije separacije, vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom (2x150 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom (3x150 mL) i osušeni preko bezvodnog natrij sulfata. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je stavljen u fleš kromatograf na silikagel koristeći 1:1.5 metilen klorid/heksan kao eluens, čime je dobiven naslovni spoj u vidu bijele čvrste mase (15.8 g, 79%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.36 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dd, J= 9.0 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). 13C- NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 167.3, 137.7, 130.3, 128.3, 125.9, 125.5, 124.0, 112.8, 108.3, 52.2, 51.2, 10.1, -2.1. Mas spek. 354.12 (MH)+.
Slično pripreman:
etil ester 1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline
[image]
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1h), 8.21 (dd, J= 8.9, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.42-3.39 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). 13C- NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 166.4, 143.1, 141.2, 130.1, 126.5, 125.0, 124.2, 112.9, 52.5, 51.3, 9.8, -2.1. Mas spek. 355.13 (MH)+.
[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-metanol
[image]
Otopina diizobutilaluminijeva hidrida (82.9 mL, 1M u toluenu, 82.9 mmol) je dodana polako na 0°C u otopinu etil estera 1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-karboksilne kiseline (8.81 g, 25.9 mmol) u toluenu (200 mL). Poslije miješanja od 45 minuta na 0°C, reakcija je prekinuta dodavanjem metanola (26 mL), pulveriziranog natrij sulfat dekahidrata (194 g) i celita (26 mL). Mješavina je zagrijana na sobnu temperaturu tokom 1 sat i filtrirana kroz sloj celita. Otapala su uklonjena u vakuumu da bi se dobio naslovni spoj u vidu veoma viskozne tekučine, koja se ukruti hlađenjem. Bijela čvrsta masa (8.08 g, 100% prinos). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.87 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mas spek. 312.14(MH)+.
[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-metanol
[image]
Otopina etil estera 1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-karboksilne kiseline (azeotropno osušen toluenom (2x), 5.77 g, 16.9 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) je dodana na 0°C u smjesu litij hidroborida (3.68 g, 169 mmol) u tetrahidrofuranu (100mL). Smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana 14 sati. Zatim je ohlađena na 0°C i dodan je litij hidroborid (3.5 g). Smjesa je zagrijana do sobne temperature i miješana 14 sati. Opet je ohlađena na 0°C i polako je dodana vodena otopina amonijeva klorida (25 mL). Dobivena bijela suspenzija je filtrirana kroz sloj celita, otapala su uklonjena i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom koristeći etil acetat/heksan (1:1.5) sa 1%-tnim trietilaminom da bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste mase (3.8 g, 72%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 8.5, 1.2 HZ, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); 13C- NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 141.2, 140.9, 138.3, 129.2, 125.8, 119.6, 112.7, 63.8, 50.8, 9.9, -3.2. Mas spek.313.12 (MH)+.
1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-karbaldehid
[image]
Otopina [1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-metanola (2.1 g, 6.74 mmol) u metilen kloridu (30 mL) je dodana na 0°C u smjesu aktivnog mangan dioksida (22 g, azeotropno osušenog toluenom (2x)) i metilen klorida (70 mL) u bocu od 500 mL sa okruglim dnom. Reakciona smjesa je miješana na 0°C 30 minuta i filtrirana kroz sloj celita. Otapalo je uklonjeno u vakuumu da bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta masa (1.8 g, 80%). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.06 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J= 8., 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 0.86-0.82 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). 13C- NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 191.9, 138.5, 132.3, 130.7, 128.8, 125.3, 125.1, 1134.6, 108.4, 51.4, 10.2, -2.1. Mas spek. 310.12 (MH)+.
Slično pripreman:
1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-karbaldehid
[image]
Mas spek. 311.10 (MH)+.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-akrilne kiseline
[image]
1,1,3,3-tetrametilgvanidin (0.68 mL, 5.43 mmol)je dodan na sobnoj temperaturi u otopina trimetil estera N-(benziloksikarbonil)-α-fosfonoglicina (1.88g, 5.69 mmol) u tetrahidrofuranu (40 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 15 minuta ohlađena na -78°C i polako je dodana otopina 1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-karbaldehida (1.6 g, 5.17 mmol) u tetrahidrofuranu (15 mL). Dobivena smjesa je miješana na -78°C 2 sata, a zatim zagrijana na sobnu temperaturu 3 sata. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu koristeći metilen klorid/heksan (1:1.5) sa 1%-tnim trietilaminom kao eluens da bi se dobio naslovni spoj kao smjesa 92:8 Z/E (određeno uključivanjem CO2CH3, za Z izomer na 3.79 ppm, i za E izomer na 3.65 ppm). Za Z izomer: 1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8. Hz, 1H), 7.56 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 7.67 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 0.87-0.83 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mas spek. 515.20 (MH)+.
Slično pripreman:
metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-akrilne kiseline
[image]
Fleš kromatografijom na silikagelu, koristeći metilen klorid sa 1%-tnim trietilaminom kao eluens, dobiven je naslovni spoj kao smjesa 95:5 Z/E (određeno integracijom –CH=C(CO2Me)(NHCBz), 3.72 g, 92%). Za Z izomer: 1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J= 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43-7.35 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.51-3.47 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mas spek. 516.18 (MH)+.
Metil ester (±)-2-amino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-propionske kiseline
[image]
U plamenom osušenu bocu sa okruglim dnom od 500 mL je dodan metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-akrilne kiseline (2.24 g, 4.36 mmol), metanol (100 mL) i 10%-tni paladij na drvenom ugljenu (0.52 g). Iz smjese su uklonjeni plinovi i pročišćena je vodikom pet puta. Zatim je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat i filtrirana kroz sloj celita. Otapalo je uklonjeno i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom koristeći etil acetat/heksan (1:1 i 2:1) sa 1%-tnim trietilaminom, da bi se dobio naslovni spoj kao bezbojna viskozna tekučina (1.27 g, 76%), koja skrućuje hlađenjem. 1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 7.82 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 3.7, 1H), 3.70 (dd, J= 7.3, 6.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.38-3,34 (m, 2H), 3.08 (dd, J= 13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J= 13.4, 7.3 Hz, 1H), 0.82-0.79 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). 13C- NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 176.0, 134.4, 133.4, 131.1, 127.9, 126.4, 122.4, 113.1, 107.7, 56.6, 51.7, 50.8, 41.3, 10.1, 2.7. Mas spek. 383.16 (MH)+.
Slično pripreman:
metil ester (±)-2-amino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 7.3, 5.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.12 (dd, J= 13.7, 5.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J= 13.7, 7.6 Hz, 1H), 0.83-0.79 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). 13C- NMR (CDCl3, 125 MHz) δ 175.9, 141.1, 140.5, 134.6, 131.5, 126.0, 122.2, 112.7, 56.4, 51.8, 51.1, 40.9, 9.8, -2.6. Mas spek. 384.15 (MH)+.
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
U zaštitnoj komori koja je pročišćena tri puta ciklusima vakuum/dušiko, AIRFREE® (Schlenk) reakcijska tikvica opremljena miješalicom, je napunjena (-)-1,2- bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzen (ciklooktadien) rodij (I) trifluormetil sulfonatom (123 mg, 0.17 mmol, 5 mol%), zapečaćena gumenim čepom i izvađena iz zaštitne komore. Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-akrilne kiseline (1.75 g, 3.40 mmol) je stavljen u drugu AIRFREE® (Schlenk) reakcijsku tikvicu opremljenu miješalicom i zapečaćenu gumenim čepom. Nakon 3 puta čišćenja ciklusom vakuum/dušik, otopljen je u smjesi bezvodnog metanola (75 mL) i bezvodnog metilen klorida (15 mL). Iz obadva otapala uklonjen je kisik prije dodavanja propuhivanjem dušikom najmanje 1 sat. Smjesa je ponovo 3 puta pročišćena ciklusom vakuum/dušik. Otopina dehidroaminokiseline je ubačena u AIRFREE® (Schlenk) reakcijsku tikvicu sa katalizatorom. Reakciona smjesa je pročišćena sa 5 ciklusa vakuum/dušik, prije nego što je otvorena u atmosferi vodika pod tlakom od 1 atm. (balon). Poslije 16 sati, reakciona smjesa je pročišćena sa 3 ciklusa vakuum/dušik. Otapalo je ispareno i ostatak je izložen kromatografiji u koloni (gradijent 1:4 etil acetat/heksan do 1:2 etil acetat/heksan) čime je dobiveno 1.5 g (85%) naslovnog spoja u vidu bijele čvrste mase sa 98.4% ee, kako je određeno HPLC analizom koristeći Chirocel OD kolonu sa 80% heksana/20% etanola kao eluens (retenciona vremena: 13.9 min za naslovni spoj i 11.2 min za S-enantiomer). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 6H), 5.29-5.24 (m, 1H), 5.08 (dd, J= 19.0, 12.1 Hz, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.38- 3.32 (m, 2H), 3.29 (dd, J= 14.2, 5.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 13.9, 5.6 Hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mas spek. 518 (MH)+.
Metil ester (R)-2-amino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
Smjesa metil estera (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline (1.24 g, 2.40 mmol) i 10%-tnog paladija na ugljiku (124 mg) u metanolu je miješana 2 sata u atmosferi vodika pod tlakom od 50 psi, koristeći Parr hidrogenator. Reakciona smjesa je zatim pročišćena sa 3 ciklusa vakuum/dušik. Poslije toga je filtrirana kroz sloj celita koji je ispran nekoliko puta metanolom. Metanol filtrat je isparen da bi se dobilo 879 mg (96%) naslovnog spoja u vidu žilave gume. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.21 (dd, J= 13.9, 5.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J= 13.9, 7.9 Hz, 1H), 0.91-0.85 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mas spek. 384 (MH)+.
7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-karbaldehid
[image]
U otopinu 7-metilindazol 5-aldehida (3.0 g, 18.7 mmol) u metilen kloridu (150 mL) je dodan trietilamin (7.83 mL, 56.2 mL, 3 ekv), a zatim kap po kap 2- trimetilsilanil-etansulfonil klorid (5.60 g, 28.1 mmol, 1.5 ekv). Smjesa je postepeno postajala homogena i ostavljena je da se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati. Otopina je koncentrirana do minimalne količine metilen klorida i zatim izložena fleš kromatografiji na silikagelu (1:4 etil acetat/heksan), čime je dobiveno 4.7 g (77%) produkta u vidu svijetlo žute čvrste mase. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 0.88-0.82 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3- [7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-akrilne kiseline
[image]
U otopinu trimetil estera N-(benziloksikarbonil)-α-fosfonoglicina (4.93 g, 14.9 mmol, 1.1 ekv) u bezvodnom tetrahidrofuranu (75 mL) je dodan tetrametilgvanidin (1.78 mL, 1.05 ekv). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika 5 minuta i zatim je ohlađena na -78°C. Poslije miješanja 15 minuta na -78°C, dodana je otopina 7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-karbaldehida u tetrahidrofuranu (25 mL). Reakciona smjesa je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Iako reakcija nije bila kompletna, otapalo je ispareno. Dobiveni ostatak je otopljen u etil acetatu i ispran 1M sumpornom kiselinom. Organski sloj je izdvojen, osušen preko magnezijeva sulfata, filtriran i isparen. Fleš kromatografijom (1:4 etil acetat/heksan) je dobiveno 2.66 g (37%) produkta u vidu bijele staklaste pjene. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.48 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 7H), 6.48 (bs, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.02 (s, 9H). Mas spek.: 530 (MH)+.
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
U zaštitnoj komori koja je tri puta pročišćena ciklusom vakuum/dušik AIRFREE® (Schlenk) reakcijska tikvica opremljena miješalicom je napunjena (-)-1,2- bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzen(ciklooktadien) rodij (I) trifluormetil sulfonatom (259mg, 0.36 mmol, 9mol%), zapečaćena gumenim čepom i izvađena iz zaštitne komore. Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-akrilne kiseline (2.03 g, 3.83 mmol) je stavljen u drugu AIRFREE® (Schlenk) reakcijsku tikvicu opremljenu miješalicom i zapečaćenu gumenim čepom. Poslije 3 ciklusa čišćenja vakuum/dušikom,otopljen je u bezvodnom metanolu (80 mL, deoksigeniziranom prije dodavanja, prskanjem dušikom najmanje 1 sat). Smjesa je ponovo 3 puta pročišćena vakuum/dušikom. Otopina dehidroaminokiseline je ubačena u AIRFREE® (Schlenk) reakcijsku tikvicu sa katalizatorom. Reakciona smjesa je pročišćena sa 5 ciklusa vakuum/dušik, prije nego što je otvorena u atmosferi vodika pod tlakom od 1atm. (balon). Poslije 2.5 sata, reakciona smjesa je pročišćena sa 3 ciklusa vakuum/dušik. Otapalo je ispareno i ostatak je izložen kromatografiji u koloni (gradijent 1:4 etil acetat/heksan do 1:2 etil acetat/heksan) čime je dobiveno 1.4 g (68%; ee = 99.2%) naslovnog spoja u vidu bijele čvrste mase. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 18.3, 12.1 Hz, 2H), 4.67 (dd, J = 13.9, 6.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 14.0, 5.9 Hz, 1H). 3.06 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 13C-NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 172.0, 155.7, 151.7, 136.2, 132.2, 129.8, 129.5, 128.6, 128.4, 128.2, 125.1, 121.1, 118.1, 67.1, 54.7, 52.5, 51.1, 38.6, 17.1, 9.7, -2.0. Mas spek.: 532 (MH)+.
Metil ester (R) -2-amino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
Metil ester (R)- 2-benziloksikarbonilamino-3- [7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline, (1.35 g, 2.54 mmol) i 10%-tni paladij na ugljiku (135 mg) u metanolu (40 mL) su miješani 3 sata pod tlakom od 55 psi u atmosferi vodika u Parr aparatu. Reakciona smjesa je pročišćena sa 3 ciklusa vakuum/dušik. Zatim je filtrirana kroz sloj celita, koji je zatim ispran sa nekoliko porcija metanola. Metanol filtrat je isparen da bi se dobio imenovan spoj (1.01 g, kvantitativni prinos) u vidu ljepljive gume.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 5.12 (dd, J= 13.5, 5.12 Hz, 1H), 4.85 (dd, J= 13.5, 8.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 0.87-0.81 (m,2H), 0.01 (s, 9H). 13C- NMR (CDCl3, 75 MHz) δ 175.5, 151.8, 133.7, 129.9, 129.4, 125.0, 121.3, 117.9, 55.5, 51.1, 41.4, 17.1, 9.8, -2.1. Mas spek.: 398 (MH)+.
Metil ester (R)-3- [7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Mješavina metil estera 2 - amino - 3- [7-metil – 2 - (2-trimetilsilanil-etansulfonil)-2H-indazol-5-il]-propionske kiseline (500 mg, 1.26 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0.66 mL, 3.77 mmol) i disukcinimidilkarbonata (322 mg, 1.26 mmol) je miješana sa metilen kloridom (20 mL) 30 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodan 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (444 mg, 1.35 mmol) i rekciona smjesa je stavljena da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo je ispareno i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (1:4 aceton/etil acetat) da bi se dobilo 490 mg (60% iskorištenje) naslovnog spoja u vidu bijele čvrste mase. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 13.5, 6.2 Hz, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.01 (s, 9H). Mas spek.: 655 (MH)+.
Slično pripreman:
Metil ester (±)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (, J= 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H9, 3.13 (dd, J=13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H); Mas spek.: 640.40 (MH)+.
Metil ester (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-propionske kiseline
[image]
Mješavina metil estera (R)-2-amino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline (764 mg, 1.99 mmol), N,N-diizopropiletilamina (1.10 mL, 5.97 mmol) i disukcinimidilkarbonata (509mg, 1.99 mmol) u metilen kloridu (20 mL) je miješana 40 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je dodan 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (70% čistoće, 703 mg, 2.13 mmol), i reakciona smjesa je ostavljena da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo je ispareno u vakuumu i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (1:4 aceton/etil acetat) da bi se dobilo 1.15 g (90%) naslovnog spoja. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.32 (J= 8.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J= 7. Hz, 1H), 4.84 ( dd, J= 13.1, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 1.75- 1.67 (m, 4H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.02 (s, 9H). Mas spek. 641 (MH)+.
Slično pripreman:
metil ester (±)-2-{[4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol -1-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.70 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 5.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.66 (q, J= 8.2 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 1H), 4.14 (br s, 1h), 3.68 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.27 (dd, J= 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 13.7, 8.5 Hz, 1H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.55 (br s, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 2H), -0.09 (s, 2H). Mas spek. 626.26 (MH)+.
Metil ester (±)-2-{[ 4-( 2 - okso- 2, 3 - dihidro - benzoimidazol - 1-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.61 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8,1.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 5.90 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.13-4.07 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.30 (dd, J= 14.0, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.52 (br s, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 0.80-0.76 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mas spek.: 627.25 (MH)+.
Metil ester (±)-2-{[4-(2-okso-1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.85 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 d, J= 3.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 4H), 3.13 (dd, J= 13.5, 9.4 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 3H), 0.76-0.72 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mas spek.: 640.40 (MH)+.
Metil ester (±)-2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.39 (d, J= 0.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.94 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1h), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.11 (br s, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.47-3.43 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 1H), 3.18 (dd, J= 13.5, 10.0 Hz, 1H), 2.87-2.79 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 4H), 0.80-0.75 (m, 2H), -0.05 (s, 9H); 13C-NMR (CD3OD, 125 MHz) δ 173.7, 155.5, 158.1, 141.0, 140.6, 137.2, 134.4, 131.3, 128.2, 126.1, 125.8, 122.2, 121.9, 118.3, 113.4, 112.6, 55.9, 52.1, 51.7, 50.8, 48.9, 48.6, 48.4, 48.2, 48.0, 47.9, 47.7, 47.5, 43.8, 43.7, 43.1, 37.2, 28.5, 9.8, -3.2. Mas spek.: 641.40 (MH)+.
Primjer 1
(±)-3-(1H-indazol-5-il)-2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
[image]
Otopina terc-butil estera (±)-5-(2-metoksikarbonil-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}etil)-indazol-1-karboksilne kiseline (168 mg, 0.29 mmol) je otopljen u tetrahidrofuranu (5 mL) i metanolu (5 mL) i ohlađen na 0°C. Dodana je otopina litij hidroksid monohidrata (49 mg, 2.04 mmol) u vodi (5 mL). Reakciona smjesa je miješana na 0°C 6 sati i zatim stavljena u zamrzivač sljedećih 16 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je otopljen u vodi (15 mL). pH vodene otopine je održavan na 1 pomoću 1N klorovodične kiseline. Dobivena bijela čvrsta masa koja se istaložila sakupljena je filtracijom. Osušena je u vakuumu da bi se dobio naslovni spoj. (108 mg, 80%). 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.96 (bs, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.86 8t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.17-2.97 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 4H). IR (KBr, cm-1) 3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 15050, 1474, 1446, 753. Mas spek.:463 (MH)+.
(R)- 2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionska kiselina
[image]
Otopina metil estera (R)-2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 -dihidro- 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline (775 mg, 1.21 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL) i metanolu (3 mL) je ohlađen na 0°C. Dodana je otopina litij hidroksid monohidrata (115 mg, 4.84 mmol) u vodi (3 mL). Reakciona smjesa je miješana na 0°C 2 sata i zatim stavljena u zamrzivač na -15°C sljedećih 16 sati. Dok je reakciona smjesa hlađena u ledenoj kupelji pH je podignut na 1 dodavanjem 1N klorovodične kiseline (3.8 mL). Organska otapala su uklonjena u vakuumu. Dobivena vodena otopina je ekstrahirana etil acetatom poslije dodavanja još 1N klorovodične kiselie (0.5 mL). Kombinirani ekstrakti su osušeni preko magnezij sulfata, filtrirani i ispareni da bi se dobilo 684 mg (90%) naslovnog spoja u vidu bijele čvrste mase. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.21 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78(s, 1H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.04 (m, 2H), 2.74-2-60 (m, 2H), 1.54-1.43 (m, 4H), 0.70-0.64 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). Mas spek.: 627 (MH)+.
Slično pripreman:
(±)-2-{[4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-il]-propionska kiselina
[image]
Mas spek.: 612.25 (MH)+.
(±)-2-{[4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1 -il) -piperidin- 1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionska kiselina
[image]
Mas spek.: 613.26 (MH)+.
(±)- 2- {[ 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionska kiselina
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.37 (s, 1H(, 8.08 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6.98 (td, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.28 (br s, 3H), 4.54-4.49 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.37 (dd, J= 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 4H), 0.79-0.76 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mas spek.: 627.30 (MH)+.
(R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}amid
[image]
U otopinu (R)-2-{[4-(2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline (554 mg, 0.88 mol) i N,N-diizopropiletilamina (0.62 mL, 3.54 mmol) u metilen kloridu (20 mL), dodana je otopina 4-piperidinopiperidina (164 mg, 0.97 mol) i PyBOP® (460 mg, 0.88 mmol) u metilen kloridu (15 mL). Reakciona smjesa je miješana 16 sati na sobnoj temperaturi. Zatim je koncentrirana na otprilike 2 mL i pročišćena u fleš kromatografu, koristeći metilen smjesu klorid / metanol / trietilamin (94:5:1) kao eluens da bi se dobilo 599 mg (87%) naslovnog spoja u vidu bijele čvrste mase. 1H-NMR (CD3CN, 300 MHz) δ 8.38 (s, 0.5H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.74 (s, 0.5H), 7.71 (s, 0.5H), 7.55-7.46 (m, 1H),7.21-7.12 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.79 d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.71 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 15.0, 8.1 Hz, 1H), 4.63-4.51 (m, 1H), 4.39-4.29 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.10-3.96 (m, 3H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.93-2.70 (m, H), 2.58-2.37 (m, 5H), 1.74-1.40 (m, 13H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mas spek.: 778 (MH)+.
Slično pripreman:
(±)-4-(2-okso-2,3-dihidro–benzoimidazol-1-il) -piperidin-1-karboksilnakiselina {2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}amid
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.42 (br s, 1H), 7.80 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 0.4H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 0.4H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 3H), 6.69 (s, 0.4H), 6.68 (s, 0.6H), 5.88 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 5.85 (d, J= 8.4 Hz, 0.4H), 5.04-4.98 (m, 1H), 4.49 (s, 0.4H), 4.46 (s, 0.6H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.11-3.05 (m, 6H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.43-2.07 (m, 8H), 1.78-1.74 (m, 4H), 1.71-1.65 (m, 2H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.37-1.31 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), -0.10 (s, 9H). LC/MS: tR = 2.47 min, 762.37 (MH)+.
(±)-4-(2-okso-2,3-dihidro–benzoimidazol-1-il) -piperidin-1-karboksilnakiselina {2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}amid
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.7 Hz, 0.55H), 7.93 (d, J= 8.6 Hz, 0.45H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 0.55H), 7.47 (d, J= 8.8 Hz, 0.45H), 7.08-7.05 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 6.01 (d, J= 7.9 Hz, 0.45H), 5.96 (d, J= 7.9 Hz, 0.55H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.17-3.30 (m, 6H), 2.91-2.71 (m, 2H), 2.52-2.13 (m, 8H), 1.76(br s, 4H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 2H), 0.77-0.71 (m, 2H), -0.08 (s, )H). LC/MS: tR = 2.35 min, 763.35 (MH)+.
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}amid
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.17 (s, 0.6H), 8.16 (s, 0.4H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 7.54 (s, 0.4 H), 7.53 (s, 0.6H), 7.48 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6 H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.26 (s, 1.2H)< 4.24 (s, 0.8H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 3H), 2.55 -2.37 (m, 6H), 2.21 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.69 -1.57 (m, 4H), 1.51 – 1.45 (m, 4H), 0.83 - 0.74 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mas spec.: 776.44 (MH)+.
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}amid
[image]
Pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći smjesu metilen klorid:metanol/trietilamin (90:10:0.5) kao eluens. 1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 0.6H), 7.97 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 H), 7.74 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.6 H), 7.51 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 0.4 H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.5 Hz, 0.4 H), 6.02 (d, J = 8.5 Hz, 0.6 H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.50 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 1.2 H), 4.25 (s, 0.8 H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.81- 2.74 (m, 2H), 2.56 - 2.39 (m, 8H), 2.27 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 4H), 1.52 – 1.45 (m, 4H), 1.41-1.34 (m, 4H), 1.06 -1.01 (m, 1H), 0.80 -0.75 (m, 2H), -0.07 (s, 9H). Mas spek.: 777.40 (MH)+.
(±)-4-( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina {2-(4-izobutil-piperazin-1-il)-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amid
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.58 - 3.54 (m, 1H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 3.14 - 3.10 (m, 8H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 4H), 2.17 - 2.13 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.83 - 0.80 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). Mas spek.: 736.40 (MH)+.
(±)-4-( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina {2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amid
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.27 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 7.01- 6.98 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J =15.0, 7.3 Hz, 1H), 4.41.- 4.34 (m, 1H), 4 1.4.- 4.08 (m, 2H), 3.90.- 3.86 (m, 3H), 3.68 - 3.64 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 1H), 1.29 - 1.26 (m, 1H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). Mas spek.: 737.37 10 (MH)+.
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina {2-(4-izobutil-piperazin-1-il)-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.11- 7.09 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 5.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.02 (dd,J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 3H), 3.46 - 3.42 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 5H), 2.89 - 2.83 (m, 2H), 2.30 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 1.74 - 1.70 (m, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.81 - 0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mas spek.: 737.40 (MH)+.
(±)-4-( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina {2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amid
[image]
1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 2H), 5.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.88 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.19 (dd, J = 13.4, 6.5 Hz,1H), 3.08 (dd, J = 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 4H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 3H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 0.81- 0.77 (m, 2H), -0.04 (s, 9H). Mas spek.: 738.32 (MH)+.
Primjer 2
(R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Otopina (R)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}amida (568 mg, 0.73 mmol) i cezij fluorida (1.11 g, 7.31 mmol) je zagrijavana na 80°C u acetonitrilu (50 mL), tokom 4.5 sata. Reakciona smjesa je koncentrirana i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom (metilen klorid/metanol/trietilamin, 94:5:1), da bi se dobilo 280 mg (63% iskorištenje) naslovnog spoja u vidu bijele čvrste mase sa 98.2% ee, kao što je određeno HPLC analizom, koristeći Chirocel OD kolonu sa 20% B (A= etanol, B= 0.05% dietilamin u heksanu) kao eluens (retenciona vremena: 9.51 min za naslovni spoj i 15.9 min za S-enantiomer). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.04 (s, 0.75H), 8.03 (s, 0.25H), 7.67 (s, 0.75H), 7.65 (s, 0.25H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H),7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 0.75H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 0.25H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.08-5.05 (m, IH),4.60-4.53 (m, IH), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 1.5H), 4.26 (s, 0.5H), 4.24-4.14 (m, 2H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.15 (d, J = 7.9 Hz, 1.5H), 3.12-3.05 (m, 0.5H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.57-2.51 (m, 1.5H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 0.75H), 2.03-2.02 (m, 1.5H), 1.87-1.75 (m, 3.75H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 3H), 1.53-1.44 (m, 4H), 1.43-1.34 (m, 2H),1.30-1.26 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 0.75H), -0.16 do -0.24 (m, 0.75H). Mas spek.: 613 (MH)+.
Slično pripremljen:
Primjer 3
(±)-4-(2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.99 (s, 0.6 H), 10.96 (s, 0.4 H), 10.85 (s, 1H), 7.41 (s, 0.4H), 7.36 (s, 0.6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 0.6H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 0.4 H), 7.02 - 6.96 (m, 4H), 6.81 (br s, 1H), 6.37 - 6.35 (m, 1H), 4.86 (q, J = 8.0 Hz, 0.6 H), 4.80 (q, J = 7.5 Hz, 0.4 H), 4.45 (br s, lH), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.21- 4.16 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 3.04 - 2.92 (m, 2.4 H), 2.82 - 2.74 (m, 4H), 2.37 - 2.33 (m, 2H), 2.25 - 2.08 (m, 4H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.47 - 1.24 (m, 10H), 0.75 - 0.71 (m, 1H). LC/MS: tR = 1.90 min, 598.42 (MH)+.
Primjer 4
(±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 10.70 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 8.11 (s, 0.4H), 8.00 (s, 0.6H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 0.4 H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 4H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 4H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.47 - 1.22 (m, 10H), 0.90 - 0.84 (m, 1H). LC/MS: tR = 1.73 min, 599.32 (MH)+.
Primjer 5
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H- kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Mješavina 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amida (52 mg,0.067 mmol), cezij fluorida (51 mg, 0.33 mmol) u acetonitrilu (5 mL) je zagrijana na 80°C tokom 4 sata. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći metilen klorid/metanol/trietilamin (93:5:2) kao eluens, da bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta supstanca (70% iskorištenje). 1H-NMR (CD3CN, 500 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H),7.06 (d, J = 8.2 Hz, 0.6 H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 0.4 H), 6.95 (t, J = 7.4 Hz, 1, 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1.6H), 2.95 (dd, J =13.7, 7.1 Hz, 0.4 H), 2.85 - 2.72 (m,3H), 2.56 - 2.37 (m, 3H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.99 -1.95 (m, 7H), 1.76 -1.51 (m, 8H), 1.45 - 1.40 (m, 3H). LC/MS: tR = 1.91 min, 612.44 (MH)+.
Primjer 6
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći smjesu metilen klorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao eluens, da bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta supstanca (90% iskorištenje). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.04 (s, 0.7H), 8.02 (s, 0.3H), 7.67 (s, 0.7H), 7.65 (s, 0.3H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08 - 5.05 (m, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 1H),4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 2H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 0.3 H), 3.99 (d, J = 13.4 Hz, 0.7H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 3H), 2.57 (br s, 2H), 2.51- 2.36 (m, 2H), 2.07 - 2.05 (m 1H), 1.90 -1.31 (m, 16 H). LC/MS: tR = 1.85 min, 613.44 (MH)+.
Primjer 7
(±)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid
[image]
LC/MS: tR = 2.05 min, 572.31 (MH)+.
Primjer 8
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
LC/MS: tR = 2.35 min, 573.26 (MH)+.
Primjer 9
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid
[image]
LC/MS: tR = 1.86 min, 573.26 (MH)+.
Primjer 10
(±)- 4 - ( 2- okso -2,3 - dihidro-benzoimidazol-1-il) piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
LC/MS: tR = 2.18 min, 574.23 (MH)+.
Primjer 11
(±)- 4 - ( 2- okso -1,4 - dihidro - 2H - kinazolin -3 -il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
U otopinu 3-(1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (95 mg, 0.21 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.14 mL, 0.82 mmol) u dimetilformamidu (5 mL), je dodana otopina 1,4-dioksa-8-azapoli[4,5]dekana (32 mg, 0.23 mmol) i PyBOP® (107 mg, 0.21 mmol) u metilen kloridu (5 mL). Reakciona smjesa je miješana 16 sati na sobnoj temperaturi. Sva otapala su uklonjena vakuumom. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom koristeći metilen klorid/metanol/trietilamin (93:5:2) da bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta masa (67 mg, 56% iskorištenje). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 10.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 4.56-4.49 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (br t, J = 15.6 Hz, 2H), 3.92-3.84 (m, 4H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 3.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.54-1.49 (m, 2H). Mas spek.: 588 (MH)+.
4-brom-2,6-dimetilfenildiazo-t-butil sulfid
[image]
4-brom-2,6-dimetilanilin (20.00 g, 100 mmol) je samljeven u prah pomoću mješalice i batića i zatim suspendiran u 24%-tnoj klorovodičnoj kiselini (41 mL). Za vrijeme miješanja, smjesa je ohlađena na -20°C i obrađivana natrij nitritom (7.24 g, 1.05 ekv) u vodi (16 mL), kap po kap u toku 40 minuta, dok je temperatura održavana ispod -5°C. Ostavljena je još pola sata na -5°C do -20°C, a zatim puferom podešen na pH 5 čvrstim natrij acetatom. Ova smjesa (održavana na -10°C) je dodana u miješanu otopinu t-butil tiola (11.3 mL, 1 ekv) u etanolu (100 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Poslije dodavanja, smjesa je miješana na 0°C 30 minuta, i zatim je dodan lomljeni led (150 mL). Smjesa je čuvana u hladnjaku preko noći. Dobivena svijetlo smeđa čvrsta masa je izdvojena filtracijom, isprana vodom, i osušena u vakuumu tokom nekoliko sati. (26.90 g, 89%). Spoj se pojavio kao stabilan i čvrst, ali je došlo do značajne razgradnje kada je pokušana prekristalizacija iz etanola. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.58 (9H, s), 1.99 (6H, s), 7.21 (2H, s). Mas spek.: 303.05 (MH)+.
5-brom-7-metilindazol
[image]
U plamenom osušenu bočicu sa okruglim dnom, su dodani 4-brom-2,6-dimetilfenildiazo-t-butil sulfid (12.50 g, 41.5 mmol) i kalij t-butoksid (45.56 g, 10 ekv). Dodana je pločica za miješanje i smjesa je stavljena u atmosferu dušika. U ovo je dodan suhi DMSO (120 mL). Smjesa je energično miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je pažljivo prebačena u mješavinu izlomljenog leda (400 mL) i 10%-tne klorovodične kiseline (200 mL). Dobivena suspenzija je ostavljena na 4°C preko noći i dobivena čvrsta masa je izdvojena filtracijom i isprana vodom. Zatim je otopljena u 5:1 metilen klorid/metanolu i otopina je osušena preko magnezij sulfata i isparena da bi se dobio čvrsti produkt prljavo bijele boje. (7.60 g, 87%). 1H-NMR (CDC13/CD3OD, 500 MHz) δ 2.51 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.94 (1H,s). Mas spek.: 211.03 (MH)+.
7-metilindazol-5-karboksaldehid
[image]
5-brom-7-metilindazol (6.10 g, 28.9 mmol) i natrij hidrid (60% u mineralnom ulju, 1.27 g, 1.1 ekv) su stavljeni u plamenom osušenu bočicu sa okruglim dnom koja sadrži magnetnu pločicu za miješanje. U atmosferi dušika na sobnoj temperaturi, dodan je suhi tetrahidrofuran(30 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 15 minuta, tokom čega je postala homogena. Ohlađena je na -70°C i dodana je otopina sec-butillitija u cikloheksanu (1.4 M, 45 mL, 2.2 ekv) tokom nekoliko minuta. Poslije 1 sat na -70°C dodan je dimetilformamid (10 mL). Smjesa je ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Zatim je ohlađena na 0°C i pažljivo obrađivana 1N klorovodičnom kiselinom (60 mL). Poslije nekoliko minuta dodan je natrij bikarbonat da se pH podesi na 9-10. Slojevi su odvojeni i vodena faza je oprana dva puta etil acetatom (100 mL) i zatim je pH podešen na 10 čvrstim natrij hidroksidom. Dobivena suspenzija je ekstrahirana etil acetatom (3x150 mL). Kombinirane organske faze su oprane slanom otopinom, osušene (magnezij sulfat) i isparene da bi se dobio produkt u vidu svijetlo smeđe čvrste mase (3.01 g, 65%). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 2.63 (3H, s), 7.73 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.25 (1H, s), 10.03 (1H, s). Mas spek.: 161.06 (MH)+.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)akrilne kiseline
[image]
Miješana otopina N-benziloksikarbonil-α-fosfonoglicin trimetil estera (5,51 g, 1.2 ekv) u tetrahidrofuranu (30 mL) na sobnoj temperaturi je obrađivana tetrametilgvanidinom (1.91 mL, 1.1 ekv). Poslije 10 minuta je dodan 7-metilindazol-5-karboksaldehid (2.22 g, 13.86 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL). Nestajanje početnog materijala je praćeno pomoću TLC i LC/MS. Poslije 5 dana na sobnoj temperaturi, otapalo je ispareno i ostatak je otopljen u etil acetatu. Otopina je oprana 2%-tnom fosfornom kiselinom i slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat) i isparena. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu, ispran sa 1) 1:1 i 2) 2:1 etil acetat/heksan, da bi se dobio produkt u vidu bezbojne pjene (4.93 g, 97%). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 2.43 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.28 (5H, brs), 7.33 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mas spek.: 366.16 (MH)+.
Metil ester (±) 2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propionske kiseline
[image]
Otopina metil estera 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)akrilne kiseline (4.93 g, 13.49 mmol) u metanolu (125 mL) je degazirana propuštanjem mjehurića dušika tokom 30 minuta i zatim je dodan 10%-tni paladij na drvenom ugljenu (0.6 g). Smjesa je hidrogenizirana na 40 psi u Parr mućkalici preko noći. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz sloj celita i filtrat je koncentriran u vakuumu da bi se dobio produkt u vidu bezbojne pjene (3.62 g, quant.). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 2.45 (3H, s), 2.99 (1H, Abq), 3.22 (1H, Abq), 3.74 (3H, s), 3.89 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.73 (1H, s). Mas spek.: 234.11 (MH)+.
Primjer 12
Metil ester (±)3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Miješana otopina metil estera (±) 2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propionske kiseline(162.9 mg, 0.698 mmol) u metilen kloridu (3 mL) na sobnoj temperaturi je obrađivana karbonil diimidazolom (113.2 mg, 1 ekv). Poslije 1.5 sata na sobnoj temperaturi je dodan 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (161.5 mg, 1 ekv). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobiven je željeni produkt u vidu bijelog taloga. Otapalo je ispareno i ostatak je trituriran sa metilen kloridom. Produkt je sakupljen filtracijom, ispran metilen kloridom i osušen u vakuumu da bi se dobila bijela čvrsta masa (241.5 mg, 71%). Nešto produkta je ostalo u matičnoj tekućini. 1HNMR (DMF-d7, 500 MHz) δ 1.75 (4H, m), 2.78 (3H, s), 2.7-3.1 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.44 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.72 (1H, m), 7.11 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.34 (2H, m), 7.72 (1H, s), 9.34 (1H, s). Mas spek.: 491.13 (MH)+.
Slično pripremljen:
Primjer 13
Metil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-[2',3'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidin-4,4'-(1H)-kinazolin)karbonil amino]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.59 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00 -3.08 (4H, m), 3.6 ( 3H, s), 3.78-3.81 (2H, m), 4.30-4.32 (1H, m), 6.78-6.88 (4H, m), 7.03 (1H, s), 7.10 (IH, m), 7.13 (1H, s), 7.41 ( 1H,s), 7.96 (1H, s), 9.12 (1H, s). Mas spek.: 477.11 (MH)+.
Primjer 14
Metil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(1,2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,1-dihidrobenzoksazin-4'-4-piperidin-karbonilamino]-propionske kiseline
[image]
Mas spek.: 478.15 (MH)+.
Metil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3',4'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidin-4,4'-(1H)-kinolinkarbonilamino}-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.42-1.56 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.50-2.54 (1H, d), 2.60-2.64 (1H, d), 2.98-3.06 (4H, m), 3.60 (3H, s) 3.80 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.86 (2H, d), 6.95 (2H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.32 (1H, s), 10.14 (1H, s), 13.05(1H, s). Mas spek.: 476.17 (MH)+.
Metil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-[2'-fenil-1',3',8'-triaza-poli(4',5')deo-1-ene-8-karbonil amino]-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.50 (2H, m), 1.68 (2H, m), 2.46 (3H, s was overlapped with DMSO), 3.05 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.86 (2H, m), 4.28 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.58 (2H, m), 7.65 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.04 (2H, m). Mas spek.: 489.15 (MH)+.
Primjer 15
Metil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Suspenzija metil estera 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (240.0 mg, 0.489 mmol) u smjesi 1:1 tetrahidrofuran / metanol (20 mL) na sobnoj temperaturi je obrađivana otopinom litij hidroksida (140.5 mg, 7 ekv) u vodi (10 mL). U toku 1 minute smjesa je postala homogena i ostavljena da stoji na 4°C preko noći. Otapalo je ispareno na 30°C i pH je podešen na 1 pomoću 1N klorovodične kiseline. Dobivena bijela suspenzija je ostavljena na 4°C nekoliko sati i produkt je sakupljen filtracijom, ispran malom količinom vode i osušen u vakuumu (169.0 mg, 73%). U dobiveni filtrat je dodan čvrsti natrij klorid, što je dovelo do taloženja dodatnih količina produkta (5.2 mg, ukupni prinos 75%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.2-1.7 (4H, m), 2.58 (3H, s), 2.5-3.2 (4H, m), 3.35 (2H, m), 4.15 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.18 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.00 (1H, s). Mas spek.: 477.13 (MH)+.
Slično pripremljen:
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-[2',3'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidin-4,4'-(1H)-kinazolinkarbonil amino]-propionska kiselina
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.58 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.00-3.23 (3H, m), 3.78-3.91 (3H, m), 3.88 (2H, m) 4.28 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.75-6.85 (3H, m), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, m) 7.18 (1H, s), 7.96 (1H, s), 13.02 (1H, m). Mas spek.: 463.09 (MH)+.
Metil ester 3 - (7 – meti l – lH - indazol-5-il)-2-(1,2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,1-dihidrobenzoksazine-4'4-piperidine-karbonilamino)-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.63-1.98 (4H, m), 2.46 (3H, s, 7-Me se preklapa sa DMSO), 2.98-3.32 (4H, m), 3.90 (2H, m), 4.28 (1H, m), 6.78 (1H, d), 6.87 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.41 (IH, s), 7.96 (1H, s), 10.22 (1H, s), 12.42 (1H, br. ), 13.02 (1H, m). Mas spek.: 464.07 (MH)+.
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{3',4'-dihidro-2'-oksopoli-(piperidin-4,4'-(1H)kinolin- karbonil amino }-propionska kiselina
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.53-1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.54 (1H, d), 2.60-2.63 (1H, d), 2.88-3.00(3H, m), 3.09-3.11 (1H, m), 3.78-3.81 (2H, m), 4.27 (1H, m), 6.69-6.70 (1H, d), 6.86-6.87 (1H, d), 6.93-6.94 (1H, m),6.99-7.00 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.41(1H, s), 7.95 (1H, s), 10.13 (1H, s),12.50 (1H, m), 13.03 (1H, m). Mas spek.: 462 (MH)+.
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-[2'-fenil-1',3',8'-triaza-poli(4',5')deo-1-en-8 karbonil amino]-propionska kiselina
[image]
1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.36 (2H, m), 1.63 (2H, m), 2.46 (3H, s je previše ispran sa DMSO), 2.98-3.03 (2H,m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.86 (2H, m), 4.21 (1H, m), 6.69 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.52-7.58 (3H, m), 7.99 (3H, m), 11.55 (1H, m), 13.00 (1H, m). Mas spek.: 475.08 (MH)+.
Primjer 16
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Miješana otopina (±)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro- 2H- kinazolin- 3-il)piperidin- 1-karbonil ]- amino }-propionske kiseline (65.7 mg, 0.138 mmol) u 2:1 dimetilformamid/metilen kloridu (1.5 mL) na 0°C je tretiran 4-(1-piperidil)-piperidinom (46.5 mg, 2 ekv), diizopropiletilaminom (0.048 mL, 2 ekv) i PyBOP®(75.5 mg, 1.05 ekv).Ledena kupelj je ostavljena da se otopi i smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otapala su uklonjena vakuumom i ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu, ispran 18:1 metilen klorid/metanolom koji sadrži 1%-tni trietilamin, da bi se dobio produkt u vidu svijetlo žute čvrste mase. (80.4 mg, 93%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ -0.28 (1H, m), 0.75 (1H, m), 1.2-2.0 (12H, m), 2.08 (2H, m), 2.4-2.5 (3H, m), 2.59 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.90 (4H, m), 3.08 (4H, m), 3.9-5.1 (4H, nekoliko m), 6.81 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.16 (3H, m), 7.49 (1H, s), 8.03 (1H, s). Mas spek.: 627.29 (MH)+.
Slično pripremljen:
Primjer 17
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidine-1-karboksilna kiselina [1-(7metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-1-il-etil]-amid
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 0.87 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.80 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.89 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.18 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.61 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.28 (1H, Abq), 4.43 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.51 (1H, d), 6.79 (1H, d), 6.96 (1H, t), 7.11 (1H, d), 7.15 (1H, t), 7.48 (1H, s), 8.01 (1H, s). Mas spek.: 544.24 (MH)+.
Primjer 18
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-amid
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.12 (2H, d), 1.64 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.74 (1H, m), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.07 (2H, m), 3.20 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.25 (1H, Abq), 4.43 (1H, m), 4.97 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.0-7.4 (3H, m), 7.48 (1H, d), 8.01 (1H, s). Mas spek.: 504.15 (MH)+.
Primjer 19
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-etil)-amid
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.30 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.78 (1H, m), 1.90 (1H, m), 2.00 (3H, s), 2.19 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.88 (2H, m), 3.09 (2H, d), 3.10-3.45 (3H, m), 3.66 (1H, m), 4.19 (2H, d), 4.20 (2H, s), 4.43 (1H, m), 4.98 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.11 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.47 (IH, s), 8.02 (1H, s). Mas spek.: 559.23 (MH)+.
Primjer 20
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-pirolidin-1-il-etil]-amid
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.40-1.90 (5H, m), 2.02 (3H, brs), 2.57 (3H, s), 2.86 (1H, m), 2.89 (2H, q), 3.09 (2H, m), 3.16 (1H, m), 3.25 (2H, m), 3.40 (1H, m), 3.56 (1H, m), 4.17 (2H, d), 4.27 (2H, s), 4.40 (1H, m), 4.69 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.10, (1H, s), 7.16 (1H, m), 7.48 (IH, s), 7.53 (1H, m), 8.01 (1H, s). Mas spek.: 530.19 (MH)+.
Primjer 21
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7methil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]amid
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.38 (1H, t), 1.68 (2H, m), 1.81 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.95 (4H, m), 3.13 (2H, d), 3.22 (1H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.79 (1H, m), 4.18 (2H, d), 4.31 (2H, s), 4.42 (1H, m), 4.99 (1H, t), 6.64 (2H, d), 6.80 (1H, d), 6.89 (1H, m), 6.96 (1H, t), 7.14 (3H, m), 7.51 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.10 (2H, d), 8.16 (1H, m). Mas spek.: 622.26 (MH)+.
Primjer 22
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7methil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]amid
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.27 (1H, m), 1.38 (1H, m), 1.67 (2H, m), 1.84 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.15 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.58 (3H, m), 3.77 (1H, m), 4.18 (2H, d), 4.30 (2H, s), 4.42 (1H, m), 5.01 (1H, t), 6.62 (1H, d), 6.70 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.10 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.54 (1H, t), 7.99 (1H, s), 8.05 (1H, 7). Mas spek.: 622.25 (MH)+.
Primjer 23
(±)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-2',3'dihidro-2'-oksopoli-[piperidine-4,4'-(1H)-kinazolin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.2-1.73 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.75-3.24 (12H, m), 3.87 (2H, m), 4.45 (1H, m), 4.78-4.85 (1H, m), 6.80 (1H,m), 6.86 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.98 (1H, m), 9.23 (1H, m). Mas spek.: 613.25 (MH)+.
Primjer 24
(±)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-(1-piperidinil)-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'-(1H)-kinazolin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 0.87 (1H, m), 1.28-1.47 (5H, m), 1.74-1.85 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.02-3.38 (8H, m), 3.92 (2H, m), 5.02 (1H, m), 6.82 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (1H, m), 7.32 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mas spek.: 530.17 (MH)+.
Primjer 25
(±)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-1',2'dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidin]-1-karboksamid
[image]
1H-(DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.88 (14H, m), 2.64 (3H, s), 2.78 (12H,m), 4.0 (2H, m), 4.4 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.80-6.88 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.11 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.36 (2H, m), 7.97 (1H, m). Mas spek.: 614.73 (MH)+.
Primjer 26
(±)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-(1-piperidinil)-2-oksoetil-1',2'dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.15-1.91 (10H, m), 2.47 (3H, s), 2.95-3.05 (6H, m) 3.40 (4H, m) 3.95 (2H, d), 4.81(1H, m), 6.81 (1H, d), 6.88 (1H, d), 6.94 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mas spek.: 531.23 (MH)+.
Primjer 27
(±)-[1-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-1',2'-dihidro-2'oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.68-1.88 (4H, m), 2.47 (3H, m), 2.79 (6H, s), 2.89-3.04 (4H, m), 3.96 (2H, d), 4.75 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.88 (1H, m), 6.93 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.97 (1H, m), 8.32 (1H, s). Mas spek.: 491.14 (MH)+.
Primjer 28
(±)-[1-(2-adamantil-karbamoil)-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.40-1.95 (15H, m), 2.46 (3H, m), 2.89-3.07 (4H, m), 3.81 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.48 (1H, m), 6.74 (2H, m), 6.86 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.24 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mas spek.: 597.27 (MH)+.
Primjer 29
(±)-1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid
[image]
LC/MS: tR = 1.56 min, 609.14 (MH)+.
Primjer 30
(±)-1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazine-4,4'-piperidine-1-ugljična kiselina {2-(7-metil-1H-indazol-5-il) – 1 - [(piridin-4-ilmetil)-karbamoil] -etil }-amid
[image]
LC/MS: tR = 1.49 min, 553.12
Primjer 31
(±)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]3',4'dihidro-2'-oksopoli-[piperidin-4,4'-(1H)-kinolin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.20-2.00 (14H, m), 2.46 (3H, s), 2.38-3.03.(12H, m), 3.87 (2H, m), 4.34 (1H, m), 4.76-4.87 (1H, m), 6.65 (1H, m), 6.82-7.64 (3H, m), 7.13-7.23 (2H, m), 7.36 (3h, m), 7.96 (1H, s). Mas spek.: 612.32 (MH)+.
Primjer 32
(±)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1-piperidinil]-2-oksoetil]3',4'-dihidro2'-ksopoli-[piperidin-4,4'-(1H)-kinolin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.10-1.68 (10H, m), 2.46 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 2.82-2.97 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.80 (1H, m), 6.68 (1H, m), 6.87 (1H, d), 6.94 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mas spek.: 529.25 (MH)+.
Primjer 33
(±)-[l-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-3',4'-dihidro-2'oksopoli- [piperidin-4,4'-(1H)-kinolin]-1-karboksamid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.43 (2H, m),1.56 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.56 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.90 (5H, m), 3.84 (2H, m), 4.73 (1H, m), 6.69 (1H, d), 2.69 (1H, d), 6.94 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.14 (1H, m), 7.37 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.96 (1H, s). Mas spek.: 489.2 (MH)+.
Primjer 34
(±)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4,5]dec-1-ene-8-karboksilna kiselina{1-(7-metil-1H-indazol-5- il metil)-2-[1,4]bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil}-amid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.34-2.00 (14H, m), 2.48 (3H, s previše ispran sa DMSO), 2.70-3.30 (12H, m), 3.90 (2H, m), 4.40 (1H, m), 4.82 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.37 (2H, m), 7.56 (3H, m), 7.98 (3H, m). Mas spek.: 625.29 (MH)+.
Primjer 35
(±)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4,5]dec-1-ene-8-karboksilna kiselina{1-(7-metil-1H-indazol-5- il metil)-2-[1-piperidinil]-2-okso-etil}-amid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.10-1.62 (6H, m), 1.73 (4H, m), 2.48 (3H, s), 3.00 (6H, m), 3.39 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.82 (1H, m), 6.78 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (2H, s), 7.40 (1H, s), 7.53 (2H, m), 7.98 (2H, m). Mas spek.: 543.26 (MH)+.
Primjer 36
(±)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4,5]dec-1-ene-8-karboksilna kiselina[1-dimetilkarbamoil -2-(7-metil-1H-indazol-5- il)-etil]amid
[image]
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.28-1.61 (4H, m), 2.78 (4H, m), 2.90 (6H, m), 3.94 (2H, m), 4.74 (1H, m), 6.77 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.37 (4H, s), 7.42 (1H, s), 7.52 (2H, m), 7.98 (2H, m). Mas spek.: 502.21 (MH)+.
Primjer 37
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{ 1-(1Hindazol-5-ilmetil)-2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil }-amid
[image]
LC/MS: tR = 1.51 min, 674 (MH)+.
Primjer 38
Benzil ester 4-(3-(1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline
[image]
LC/MS: tR = 1,74 min, 665 (MH)+.
Primjer 39
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[1-(1Hindazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-1-il-etil]-amid
[image]
U otopinu iz koje je uklonjen zrak benzil estera 4-(3-(1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline (280 mg, 0.42 mmol) u metanolu (50 mL) je dodan 10%-tni paladij na drvenom ugljenu (50 mg). Smjesa je mućkana u Parr aparatu u atmosferi vodika na 50 psi tokom 3 sata. Poslije toga je filtrirana kroz sloj celita. Filtrat je koncentriran pod smanjenim tlakom da bi se dobio željeni produkt uz iskorištenje 91%. LC/MS: tR = 1.22 min, 531 (MH)+.
Primjer 40a
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina{1-(1Hindazol-5-ilmetil)-2-[4-(2-metil-butil)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid
[image]
Miješana otopina 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-1-il-etil]-amida (100 mg, 0.188 mmol) u metanolu (25 mL) je obrađivana 2-metil-butiraldehidom (0.03 ml, 0.376 mmol). Poslije 1 sat na sobnoj temperaturi, dodan je natrij triacetoksiborohidrid (80 mg, 0.316 mmol). Smjesa je ostavljena da se miješa preko noći. Otopina je filtrirana kroz SCX kertridž. Kertridž je ispran prvo metanolom, a zatim 1M otopinom amonijaka u metanolu. Otapalo je uklonjen u vakuumu, da bi se dobio željeni produkt sa 50% prinosa.
LC/MS: tR = 1.31 min, 601 (MH)+.
Opće eksperimentalne procedure za pripremanje primjera 40b-40k
Podesan aldehid (0.04mmol) je dodan u otopinu primjera 39, piperazina (0.02mmol) u MeOH (2.0 mL) i dobivena otopina je mućkana na sobnoj temperaturi 1 sat. Zatim je dodan natrij triacetoksiborohidrid (0.2 mmol) i otopina je ostavljena da se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Zatim je filtrirana kroz SCX patronu koja je zatim isprana sa MeOH i amonijak / MeOH otopinom. Amonijak/MeOH otopina je koncentrirana u vakuumu i sirovi produkt je pročišćen HPLC-om da bi se dobili produkti prikazani u tablici 1.
Tablica 1. Primjeri 40b-40k
[image] [image]
Primjer 41a
Cikloheksil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
U miješanu otopinu (±)-2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-propionske kiseline (20 mg, 0.042 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (2.5 mg, 0.02 mmol) i 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorida (33 mg, 0.17 mmol) u metilen kloridu (2 mL) i dimetilforamidu (1 mL) je dodan cikloheksanol (13.3 μl, 0.126 mmol). Reakciona smjesa je miješana na 50-55°C tokom 4 sata. Otapalo je uklonjeno pod smanjenim tlakom, ostatak je pročišćen TLC-om na silikagelu (9:1 kloroform/metanol), da bi se dobio željeni produkt u vidu bijele čvrste mase (9.4 mg, 40%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.32-1.87 (14H, m), 2.57 (3H, s), 2.86 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m), 4.13-4.22 (3H, m), 4.46 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.80 (1H, m), 6.79 (1H, d), 6.97 (1H, m), 7.08-7.18 ( 2H, m), 7.35 (1H, s), 7.47 (IH, s), 8.01-8.02 (1H, m). Mas spek.: 559.22 (MH)+.
Slično pripremljen:
Primjer 41b
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina 1-benzil-piperidin-4-il ester
[image]
LC/MS: tR = 1.76 min, 650.30 (MH)+.
Primjer 41c
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina 1-metil -piperidin-4-il ester
[image]
LC/MS: tR = 1.59 min, 574.27 (MH)+.
Primjer 41d
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina 4-fenil-cikloheksil ester
[image]
LC/MS: tR = 2.69 min, 635.29 (MH)+.
Primjer 41e
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina (R)-1-piridin-4-il ester
[image]
LC/MS: tR =1.66 min, 582.22 (MH)+.
Primjer 41f
3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina (S)-1-piridin-4-il-etil ester
[image]
LC/MS: tR = 1.65 min, 582.23 (MH)+.
4-brom-2-klor-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid
[image]
4-brom-2-klor-6-metilanilin (4.0 g, 18.3 mmol) je suspendiran u 24%-tnoj klorovodičnoj kiselini (5 mL). Miješana smjesa je ohlađena na -20°C i obrađivana natrij nitritom (1.32 g, 1.05 ekv) u vodi (2 mL), kap po kap tokom 10 minuta, dok je temperatura održavana ispod -5°C. Nakon dodatnih 30 minuta na -5°C do -20°C, smjesa je puferom podešen na pH 5 čvrstim natrij acetatom. Ova smjesa (održavana na -10°C) je dodana u miješanu otopinu t-butil tiola (2.06 mL, 1 ekv) u etanolu (18.5 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Zatim je smjesa miješana na 0°C još 30 minuta, poslije čega je dodan lomljeni led (50 mL). Smjesa je ostavljena u hladnjaku preko noći. Dobivena svijetlo smeđa čvrsta masa je sakupljena filtracijom, isprana vodom i osušena u vakuumu tokom nekoliko sati (4.60 g, 78%). Mas spek.: 323.03 (MH)+.
5-brom-7-klorindazol
[image]
U plamenom osušenoj boci sa okruglim dnom, pomiješani su 4-brom-2-klor-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid (4.60 g, 14.4 mmol) i kalij t-butoksid (16.1 g, 10 ekv). Dodana je pločica za miješanje i smjesa je stavljena u atmosferu dušika. U ovo je dodan suhi DMSO (50 mL). Smjesa je energično miješana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Zatim je stavljena u mješavinu mrvljenog leda (150 mL) i 10%-tne klorovodične kiseline (74 mL). Dobivena suspenzija je ostavljena na 4°C tokom noći i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana vodom. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena u vakuumu da bi se dobilo 2.86 g (86%) bež čvrste mase. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.52 (d, J = 1.5, 1H), 7.82 (d, J =1.5, 1H), 8.08 (s, 1H). Mas spek.: 230.90 (MH)+.
7-klorindazol-5-karboksaldehid
[image]
5-brom-7-klorindazol (2.0 g, 8.7 mmol) i natrij hidridu (221 mg, 1.1 ekv) su odmjereni u plamenom osušenu bocu sa okruglim dnom koja sadrži magnetnu pločicu za miješanje. U atmosferi dušika na sobnoj temperaturi, dodan je suhi tetrahidrofuran (30 mL). Smjesa je miješana na sobnoj teperaturi 15 minuta, i za to vrijeme je postala homogena. Ohlađena je na -78°C i dodana je otopina terc-butillitija u pentanu (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 ekv) tokom nekoliko minuta. Poslije 30 minuta na -78°C, rekcija je postepeno zagrijana do -50°C, održavana 15 minuta i ponovo ohlađena na -78°C. Polako je dodan dimetilformamid (2.8 mL) i smjesa je ostavljena da se zagrije na -50°C. Zatim je brzo prebačena u separatorni lijevak koji sadrži dietil eter i vodu. Vodeni sloj je zakiseljen dodavanjem 1M kalij hidrogen sulfata i neutraliziran dodavanjem natrij bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahiran dietil eterom (3x), koji je ispran vodom, slanom otopinom, osušen preko magnezij sulfata i koncentriran da bi se dobilo 1.7 g (100%) skoro čistog materijala. Analitički čist uzorak je dobiven prekristalizacijom iz vrućeg metanola. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). Mas spek.: 181.09 (MH)+.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-akrilne kiseline
[image]
Miješana suspenzija kalij terc-butoksida (375 mg, 1.2 ekv) u metilen kloridu (20 mL) je ohlađena na -20°C i obrađivana otopinom metil estera N-benziloksikarbonil-α-fosfonoglicina (1.11 g, 1.2 ekv) u metilen kloridu (5 mL). Poslije 10 minuta je dodan 7-klorindazol-5-karboksaldehid (0.50 g, 2.79 mmol) u metilen kloridu (5 mL). Reakcija je ostavljena da se postepeno zagrije na sobnu temperaturu i miješana je 3 dana. Zatim je stavljena u separatorni lijevak koji sadrži vodu i dietil eter. Vodeni sloj je ekstrahiran dietil eterom (3x) koji je ispran slanom otopinom, osušen preko magnezij sulfata i koncentriran. Kromatografijom na koloni je dobiveno 0.40 g (37%) produkta uz 0.20 g (40%) početnog materijala. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 3.64 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.44 (bs, 1H), 7.30 (bs, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). Mas spek.: 386.16 (MH)+.
Metil ester (±)-2-amino-3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-propionske kiseline
[image]
Otopina metil estera 2- benziloksikarbonilamino-3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-akrilne kiseline (300 mg, 0.78 mol) u metanolu (10 mL) je obrađivana trifluoroctenom kiselinom (0.2 mL), isprana dušikom i obrađivana 10%-tnim paladijem na drvenom ugljenu (30 mg). Tikvica je isprana vodikom i ostavljena da se miješa u atmosferi vodika. Poslije 4 dana je sav početni materijal bio potrošen. Reakcija je isprana dušikom, filtrirana kroz celit i koncentrirana. Kromatografijom na koloni je dobiveno 78 mg (40%). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.31 (bs, 3H), 2.95 (dd, J=13.7, 7.9, 1H), 3.18 (dd, J=13.7, 5.2, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.78 (dd, J=7.9, 5.2, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). Mas spek.: 254.06 (MH)+.
Primjer 42
Metil ester (±)–3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2- {[4-(2- okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Miješana otopina metil estera (±)-2-amino-3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-propionske kiseline (78 mg, 0.31 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je obrađivana karbonil diimidazolom (50 mg, 1 ekv). Reakcija je miješana 5 minuta, zagrijana na sobnu temperaturu, miješana 10 minuta i obrađivana 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-onom (78 mg, 1.1 ekv). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je ispareno i ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni da bi se dobilo 148 mg (94%) produkta u vidu bijelog praha. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1.46 (m, 4H), 2.55-2.80 (m, 2H), 3.05 (dd, J=13.7, 10.7, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.04 (d, J=13.4, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.22-4.39 (m, 2H), 6.76 (d, J=7.9, 1H), 6.87 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 6.90 (d, J=8.2, 1H), 7.08 (d, J=7.6, 1H), 7.12 (dd, J=7.6,7.6, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.18 (s, 1H),13.48 (s, 1H). Mas spek.: 511.18 (MH)+.
Primjer 43
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-klor-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Suspenzija metil estera (±) – 3 - (7-kloro -1H-indazol-5-il ) -2- {[4- (2- okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (15 mg, 0.029 mmol), u 1:1 tetrahidrofuran/metanol (1 mL) na sobnoj temperaturi je obrađivana otopinom litij hidroksida (3.0 mg, 2.5 ekv) u vodi (0.25 mL), i dobivena otopina je miješana 1.5 sat. Otopina je ohlađena na 0°C, obrađivana vodenom otopinom 1 M kalij hidrogen sulfata (60 μL, 2.0 ekv) i koncentrirana da bi se dobila kiselina koja je odmah korištena bez daljeg pročišćavanja. Sirova kiselina je otopljena u dimetilformamidu (0.3 mL) i zatim obrađivana metilen kloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (10.1 mg, 2 ekv), diitopropiletilaminom (10 μL, 2 ekv) i PyBOP® (16.5 mg, 1.1 ekv). Otopina je miješana 30 minuta i koncentrirana. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni da bi se dobilo 14.7 mg (77%, 2 koraka). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.30-1.60 (m, 8H), 1.65-1.88 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.30-2.70 (m, 7H), 2.80-3.20 (m, 5H), 3.94 (d, J=13.4, 13.1, 1H), 4.10-4.30 (m, 4H), 4.55 (m, 1H), 4.62 (dd, J=13.1, 12.8, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.91 (dd, J=30.2, 22.3, 1H), 6.70 (d, J=7.6, 1H), 6.92 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.01 (dd, J, 7.9, 7.6, 1H), 7.13 (s, 0.4H), 7.15 (dd, J=7.9, 7.6, 1H), 7.24 (s, 0.6H), 7.33 (s, 0AH), 7.43 (s, 0.6H), 7.49 (bs, 1H), 7.91 (s, 0AH), 7.95 (s, 0.6H), 11.25 (bd, J=50.7, 1H). Mas spek.: 647.37 (MH)+.
4-brom-2-etil-6-metil-fenilamin
[image]
2-etil-6-metil-fenilamin (14 mL, 100 mmol) je otopljen u koncentriranoj klorovodičnoj kiselini (30 mL) i vodi (220 mL) i ohlađen na 0°C, U ovo je dodan brom (5.1 mL, 1 ekv), kap po kap. Veoma brzo se formirao bijeli talog. On je filtriran i ispran dietil eterom. Talog je suspendiran u vodi i neutraliziran vodenom otopinom kalij karbonata. Dobiveno je ulje koje je ekstrahirano dietil eterom. Eterični sloj je osušen preko kalij karbonata, filtriran i koncentriran da bi se dobilo 7.0 g (33%) ljubičastog ulja koje je korišteno bez daljeg pročišćavanja. Mas spek.: 214.01 (MH)+.
4-brom-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid
[image]
4-brom-2-etil-6-metilanilin (7.0 g, 33 mmol) je suspendiran u 7.8 M klorovodičnoj kiselini (30 mL). Miješana smjesa je ohlađena na -20°C i obrađivana natrij nitritom (2.27 g, 1.05 ekv) u vodi (5 mL), kap po kap u toku 10 minuta, dok se temperatura održava ispod -5°C. Poslije sljedećih 30 minuta na -5°C do -20°C, smjesa je puferom podešen na pH 5 čvrstim natrij acetatom. Ova smjesa (održavana na -10°C) je dodana dio po dio u miješanu otopinu t-butil tiola (3.7 mL, 1 ekv) u etanolu (50 mL) na 0°C tokom 10 minuta. Poslije ovoga, smjesa je miješana na 0°C tokom 30 minuta i onda je dodan lomljeni led (50 mL). Smjesa je držana u hladnjaku 2 sata. Dobivena svijetlo smeđa čvrsta masa je sakupljena filtracijom, isprana vodom i sušena u vakuumu tokom nekoliko sati (9.47 g, 92%). Mas spek.: 315.05 (MH)+.
5-brom-7-etil-1H-indazol
[image]
U miješanu otopinu kalij t-butoksida (33.06 g, 10 ekv) u DMSO (200 mL) je dodana otopina 4-brom-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butil sulfid (9.4 g, 30 mmol) u DMSO). Smjesa je energično miješana 1 sat. Zatim je prebačena u smjesu lomljenog leda (500 mL), koncentrirane klorovodične kiseline (25 mL) i vode (100 mL). Dobiveni talog je filtriran, ispran vodom,otopljen u metanolu i koncentriran da bi se dobilo 5.7 g (85%) u vidu smeđe čvrste mase. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.39 (t, J = 7.6, 3H), 2.92 (q, J = 7.6, 2H), 7.30 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). Mas spek.: 225.00 (MH)+.
7-etil-1H-indazol-5-karbaldehid
[image]
5-brom-7-etil-1H-indazol (2.0 g, 8.9 mmol) i natrij hidrid (226 mg, 1.1 ekv) su odvagani u plamenom osušenu okruglu tikvicu koja sadrži magnetnu miješalicu. U atmosferi dušika na sobnoj temperaturi dodan je suhi tetrahidrofuran (60 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Miješana smjesa je ohlađena na -78°C i dodana je otopina terc-butillitija u pentanu (1.7 M, 10.5 mL, 2.0 ekv) tokom nekoliko minuta. Poslije 15 minuta na -78°C reakcija je postepeno zagrijana na -50°C i ponovo ohlađena na -78°C. Polako je dodan dimetilformamid (2.8 mL) i smjesa je zagrijana na -50°C. Otopina je brzo prebačena u miješanu otopinu vode (300 mL) i 1 M kalij hidrogen sulfata (25 mL). Dobivena suspenzija je ekstrahirana dietil eterom, isprana vodom, slanom otopinom, osušena preko magnezij sulfata i koncentrirana. Kromatografijom na koloni je dobiveno 160 mg (10%) bijele čvrste supstance. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 1.38 (t, J = 7.6, 3H), 2.98 (q, J = 7.6, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.96 (s, 1H). Mas spek.: 175.08 (MH)+.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-akrilne kiseline
[image]
U miješanu otopinu N-benziloksikarbonil-α-fosfonoglicin trimetil estera (0.61 g, 2.0 ekv) i 7-etil-1H-indazol-5-karbaldehida (160 mg, 0.92 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) na 0°C je dodan tetrametilgvanidin (0.22 mL, 1.9 ekv). Reakcija je ostavljena da se polako zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Zatim je koncentrirana,otopljena u dietil eteru, isprana vodom, zatim slanom otopinom, osušena (magnezij sulfat) i koncentrirana. Ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni da bi se dobilo 333 mg (95%) produkta u vidu ulja. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.33 (t, J = 7.6, 3H), 2.86 (q, J = 7.3, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 6.39 (bs, 1H), 7.29 (bs, 5H), 7.43 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). Mas spek.: 380.17 (MH)+.
Metil ester (±)-2-amino-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-benziloksikarbonilamino-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-akrilne kiseline (330 mg, 0.78 mmol) u metanolu (5 mL), u atmosferi dušika je dodan paladij na drvenom ugljenu (10%, 33 mg). Tikvica je isprana vodikom i ostavljena da se miješa u atmosferi vodika preko noći. Reakcija je isprana dušikom, filtrirana kroz celit i koncentrirana da bi se dobilo 210 mg produkta (98%), koji je korišten bez daljeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.34 (t, J=7.6, 3H), 2.85 (q, J=7.6, 2H), 2.96 (dd, J=13.7, 7.6, 1H), 3.19 (dd, J=13.7, 8.6, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.80 (dd, J=7.6, 5.2, 1H), 6.99 (s, IH), 7.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H). Mas spek.: 248.15 (MH)+.
Primjer 44
Metil ester (±)-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Miješana otopina metil estera (±)-2-amino-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-propionske kiseline (100 mg, 0.41 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) na 0°C je obrađivana karbonil diimidazolom (66 mg, 1 ekv). Reakcija je miješana 5 minuta, zagrijana na sobnu temperaturu, miješana 15 minuta i zatim obrađivana 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-onom (103 mg, 1.1 ekv). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapalo je ispareno i ostatak je pročišćen kromatografijom na koloni da bi se dobilo 188 mg (92%) produkta u vidu bijele čvrste mase. 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.36 (t, J=7.6, 3H), 1.69 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.90 (q, J=7.6, 2H), 3.22 (dd, J=5.5, 4.9, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.03 (dd, J=44.0, 13.7, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.9, 1H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.16 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). Mas spek.: 505.29 (MH)+.
Primjer 45
(±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-okso-etil]-amid
[image]
U otopinu metil estera (±)-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (15 mg, 0.03 mmol) u metanolu (0.6 mL) je dodana otopina litij hidroksd monohidrata (3.0 mg, 2.5 ekv) u vodi (0.1 mL), i dobivena otopina je miješana 6 sati. Otopina je ohlađena na 0°C, obrađivana vodenom otopinom 1 M kalij hidrogen sulfata (60 μL, 2.0 ekv) i koncentrirana da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah korištena bez daljeg pročišćavanja. Ona je otopljena u dimetilformamidu (0.4 mL), ohlađena na 0°C i uzastopno obrađivana metilen kloridom (0.2 mL), 4-piperidil-piperidinom (11 mg, 2.2 ekv), diizopropiletilaminom (12 μL, 2.3 ekv) i PyBOP® (19 mg, 1.2 ekv). Otopina je miješana 15 minuta na 0°C, zagrijana na sobnu temperaturu, miješana 1.5 sat i koncentrirana. Produkt je pročišćen kromatografijom na koloni da bi se dobilo 14.5 mg produkta (76%, 2 koraka). 1HNMR (CDC13, 500 MHz) δ 1.28-1.48 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.95 (m, 1.4H), 2.06 (m, 1.6H), 2.20-2.50 (m, 5H), 2.77-2.93 (m, 5H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.76 (d, J=13.4, 0.4H), 3.86 (d, J=13.7, 0.6H), 4.10-4.20 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, 1H), 5.67 (d, J=8.2, 0.6H), 5.74 (d, J=7.9, 0.4H), 6.67 (d, J=7.9, 1H), 5.67 (d, J=8.2, 0.6H), 5.74 (d, J=7.9, 0.4H), 6.67 (d, J=7.9, 1H), 6.93 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 6.96 (s, 0.4H), 7.03 (dd, J=7.0, 6.7, 1H), 7.09 (m, 1.6H), 7.15 (dd, J=7.0, 6.7, 1H), 7.31 (s, 0.4H), 7.38 (s, 0.6H), 7.94 (s, 0.4H), 7.95 (s, 0.6H). Mas spek.: 641.50 (MH)+.
(3,4-dinitro-fenil)-metanol
[image]
BH3-tetrahidrofuran kompleks (1 M u tetrahidrofuranu, 800 mL, 800 mmol) je dodan na -20°C, tokom 45 minuta u otopinu 3,4-dinitrobenzojeve kiseline (93.5 g, 441 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL). Dobivena smjesa je miješana na -20°C 1 sat i zatim zagrijana na sobnu temperaturu i miješana preko noći. Reakcija je prekinuta dodavanjem 32 mL 1:1 octena kiselina/voda. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je stavljen u ledeno hladnu zasićenu otopinu natrij bikarbonata (1000 mL) uz energično miješanje tokom 15 minuta. Smjesa je ekstrahirana etil acetatom (3x500 mL). Kombinirani organski slojevi su isprani zasićenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom i osušeni preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena da bi se dobio naslovni spoj kao svijetlo žuta čvrsta masa (100%). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 2.30 (s, 1H).
3,4-dinitro-benzaldehid
[image]
Otopina (3,4-dinitro-fenil)-metanola (95.3 g, 481 mmol) u metilen kloridu (500 mL) je dodana u suspenziju piridinij klorkromata (156 g, 722 mmol) u metilen kloridu (900 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1.5 sati i zatim je dodan eter (1500 mL). Supernatant je odvojen od dobivene crne smole, a neotopljivi ostatak je ispran metilen kloridom (3x250 mL). Kombinirana organska otopina je filtrirana kroz sloj florisila da bi se dobila svijetlo žuta čista otopina. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći metilen klorid kao eluens da bi se dobio naslovni spoj kao žuta čvrsta supstanca (71%). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.45 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) δ 187.7, 139.2, 134.2, 126.2, 125.7.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-akrilne kiseline
[image]
1,1,3,3-tetrametilgvanidin (41.2 mL, 329 mmol) je dodan na sobnoj temperaturi u otopinu trimetil estera N-(benziloksikarbonil)-alfa-fosfonoglicina (114.1 g, 344 mmol) u tetrahidrofuranu (800 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 15 minuta i ohlađena na -78°C. Polako je dodana otopina 3,4-dinitro-benzaldehide (61.4 g, 313 mmol) u tetrahidrofuranu (200 mL). Dobivena smjesa je miješana na -78°C 2 sata i zatim ostavljena da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Otapala su uklonjena u vakuumu i žuti ostatak je otopljen u 4.5 L etil acetata. Otopina je isprana sa 1.5 L 1 N sumporne kiseline, dva puta vodom, slanom otopinom i osušen preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je kristaliziran iz etil acetata (20 g sirovog produkta/100 mL etil acetata). Žuti kristali su sakupljeni i dalje pročišćeni kromatografijom na silikagelu. koristeći metilen klorid kao eluens. Naslovni spoj je dobiven u vidu žutih kristala (77%). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.85 (d, J =1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.34 (m, 3H), 7.34 (br s, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
Slično pripremljen:
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-akrilne kiseline
[image]
1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (br s, sH), 7.28 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (br s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propionske kiseline
[image]
U peći osušena Schlenck tikvica od 500 mL je stavljena u komoru s rukavicom („glove-bag“) ispunjenu dušikom. Nakon što je komora s rukavicom ispražnjena i napunjena dušikom (3x), tikvica je zapečaćena, izvađena iz komore s rukavicom i izvagana. Zatim je stavljena ponovo u komoru s rukavicom, ispražnjena i napunjena dušikom (3x), i napunjena (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzen(ciklooktadienen)rodij (I) trifluorme-tansulfonatom. Tikvica je zapečaćena, izvađena iz komore s rukavicom i izvagana (784 mg, 1.08 mmol). U drugu Schlenck bocu od 500 mL je dodan metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-akrilne kiseline, ispražnjen i napunjen dušikom (3x). Dodan je metilen klorid (350 mL, pomoću dušika uklanjan plin 2 sata) i dobivena otopina je kanilom prebačena u katalizatorsku bocu. Tikvica je ispražnjena i napunjena vodikom (4x) i smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći etil acetat/heksan (1:1) kao eluens da bi se dobio naslovni spoj kao svijetlo smeđa gumasta masa (99% prinosa i 99.2% ee određeno HPLC analizom pod sljedećim uslovima: Chiralpak AD kolona (4.6 x 250 mm, 10 um; A = etanol, B = heksan; 40% B @ 1.0 mL/min za 14 min; retenciona vremena: 10.9 min za R enantiomer i 6.9 min za S enantiomer). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 5H), 5.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.17 (dd, J =13.5, 6.0 Hz, 1H).
Slično pripremljen:
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro-fenil)-propionske kiseline
[image]
1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 5H), 6.90 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.29 (d, j = 7.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, j = 13.0, 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (dd, j = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H).
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)-propionske kiseline
[image]
Čvrsti amonijev formijat (2.27 g, 36 mmol) je dodan u malim porcijama, na 0°C, u metanol (50 mL, uklonjeni plinovi dušikom 2 sata) suspenziju metil estera (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propionske kiseline (1.45 g, 3.6 mmol) i cinkovog praha (1.41 g, 21.6 mmol). Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapala su uklonjena u vakuumu i zatim su dodani toluen (30 mL, degaziran), etil acetat (30 mL, degasiran) i octena kiselina (3 mL). Smjesa je razblaživana dok se sve organske čestice nisu otopile, zatim je isprana vodom, slanom otopinom i osušena preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena u vakuumu da bi se dobio naslovni spoj koji sadrži 1 ekv octene kiseline u vidu crvenkaste gumaste mase (85%). Mas spek.: 344.18 (MH)+.
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-propionske kiseline
[image]
Otopina (R) – 2 - benziloksikarbonilamino -3-(3,4-diamino-fenil)-propionska kiselina metil ester-octena kiselina (640 mg) u octenoj kiselini (8mL) je zagrijan na 130°C 4 sata. Smjesa je zatim stavljena u vodu i ohlađena na 0°C. pH je podešen na 8 postepenim dodavanjem čvrstog natrij bikarbonata. Smjesa je zatim ekstrahirana etil acetatom (3x100 mL), i kombinirani organski slojevi isprani vodom, slanom otopinom i osušeni preko natrij sulfata. Poslije filtracije otapala su uklonjena da bi se dobio naslovni spoj kao smeđkasta čvrsta pjena (95%). 1HNMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 13.0 hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.27 (dd, J =13.5, 5.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J =14.0, 9.0 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). Mas spek.: 368.19 (MH)+.
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
i
metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
U suspenziju metil estera (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-propionske kiseline (533 mg, 1.96 mmol) i natrij karbonata u acetonitrilu (20 mL) je dodan 2-trimetilsilanil-etansulfonil klorid. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otapala su uklonjena i ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći etil acetat/heksan (1:2) kao eluens da bi se dobio naslovni spoj u vidu voskaste mase (1:1 smjesa N1 i N3 izomera, 66%). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 7.68 (d, J = 8.5 hz, 0.5H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.53 (s, 0.5H), 7.41 (s, 0.5 H), 7.34 - 7.29 (m, 5H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 5.22 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 5.17 (d, J = 7.5 Hz, 0.5 H), 5.11- 5.07 (m, 2H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 3.75 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.24 -3.17 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), -0.02 (s, 4.5 H), -0.05 (s, 4.5H). Mas spek.:532.26 (MH)+.
Metil ester (R)-2-amino-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
i
metil ester (R)-2-amino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline
[image]
Suspenzija u metanolu (50 mL) metil estera (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzo imidazol-5-il]-propionske kiseline i metil estera (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-propionske kiseline (1:1 smjesa, 600 mg) i 10% paladija na drvenom ugljenu (180 mg) je miješana u Parr aparatu preko noći pod tlakom od 40 psi vodika na sobnoj temperaturi. Poslije zamjene vodika dušikom, smjesa je filtrirana kroz sloj celita. Otapala su uklonjena u vakuumu da bi se dobio naslovni spoj kao smeđa čvrsta masa (80%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.81 (d, J = 8.5, 0.5 Hz, 0.5 H), 7.70 (s, 0.5 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, J =14.0, 6.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 1.5 H), 3.72 (s, 1.5 H), 3.55 - 3.51 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 0.5 H), 3.14 - 3.09 (m, 0.5 H), 2.81 (s, 1.5 H), 2.80 (s, 1.5 H), 0.92 - 0.88 (m, 2H), 0.02 (s, 4.5 H), 0.01 (s, 4.5 H); 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) δ 174.3, 174.1, 153.5, 153.3, 141.7, 140.6, 133.9, 133.82, 133.78, 132.7, 126.5, 126.3, 119.7, 119.0, 114.1, 113.4, 55.6, 51.8, 51.7, 51.6, 40.2, 39.8, 15.83, 15.77, 9.9, -3.07, -3.11. Mas spek.: 398.20 (MH)+.
Metil ester (R)-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
i
metil ester (R)-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Pripremljen kao što je opisano gore za metil ester (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline. Pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći etil acetat sa 1% trietilaminom kao eluent da bi se dobio naslovni spoj kao prljavo bijela čvrsta masa (87%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 0.5 H), 7.80 (s, 0.5 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 0.5 H), 7.55 (s, 0.5 H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.77 (s, 1.5 H), 3.74 (s, 1.5 H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 3.21- 3.15 (m, 1H), 2.91- 2.80 (m, 2H), 2.78 (s, 1.5 H), 2.77 (s, 1.5 H), 1.76 - 1.73 (m, 1H), 1.66 -1.61 (m, 2H), 0.92 - 0.87 (m, 2H), 0.009 (s, 4.5 H), -0.007 (s, 4.5 H). 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) 173.8, 173.7, 158.2, 158.1, 155.6, 153.4, 153.2, 141.6, 140.3, 137.2, 135.3, 135.1, 133.7, 132.5, 128.2, 126.4, 126.3, 125.7, 122.13, 122.10, 119.6, 118.8, 118.4, 114.0, 113.4, 113.2, 57.3, 56.2, 51.9, 51.7, 51.5, 43.8, 43.7, 42.9, 37.6, 37.2, 28.4, 17.4, 15.7, 15.6, 9.9, -3.1, -3.2. Mas spek.: 655.36 (MH)+.
(R)-3-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
[image]
Smjesa 1:1 metil estera (R)-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline i metil estera (R)-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline je obrađivana kao što je opisano gore za (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il propionsku kiselinu. Korišteni su uslovi hidrolize (litij hidroksid/metanol-tetrahidrofuran-voda (1:1:1) na -15°C preko noći. Naslovni spoj je dobiven u vidu bijele čvrste mase (25%). Mas spek.: 477.24 (MH)+.
Primjer 46
(R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid. Pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći metilen klorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao eluens da bi se dobila bijela čvrsta masa. Ona je otopljena u etil acetatu (60 mL) i isprana 1:1 zasićenom otopinom natrij bikarbonat/slana otopina, dva puta i osušena preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena da bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste mase (11% iskorištenje). LC/MS: tR = 1.59 min, 627.34 (MH)+.
Metil ester hidroklorid (R)-3-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-2-benziloksikarbo- nilamino-propionske kiseline
[image]
Prah željeza (3.7 g, 66.4 mmol) i amonijak klorid (5.9 g, 111 mmol) su dodani na 0°C u otopinu metil estera (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3-hidroksi-4-nitro fenil)-propionske kiseline (2.07 g, 5.53 mmol) u degaziranom 1:1 metanol/voda 400 mL). Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 48 sati. Dodana je trifluoroctena kiselina (7 mL), i smjesa je miješana dok nije dobivena tamno crvena otopina koji sadrži suspenziju neizreagiranog praha željeza. Smjesa je filtrirana i filtrat je koncentriran u vakuumu. Ostatak je ekstrahiran etil acetatom (2x150 mL), kombinirani organski slojevi su isprani slanom otopinom i osušeni preko natrij sulfata. Poslije filtracije, dodana je klorovodična kiselina (4.2 mL, 4 M u dioksanu). Otapala su uklonjena u vakuumu, i naslovni spoj je dobiven u vidu smeđe čvrste pjene (80%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.34 -7.28 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 3.33 (br s, 2H), 3.11 (dd, J =14.0, 5.0 hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 9.0 Hz, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) 172.5, 157.4, 151.2, 140.2, 137.0, 128.5, 128.0, 127.7, 123.8, 120.9, 117.0, 116.9, 67.2, 55.7, 52.0, 37.2. Mas spek.: 345.20 (MH)+.
Metil ester (R)-2- benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il) propionske kiseline
[image]
Otopini karbonil diimidazola (498 mg, 3.07 mmol) u metilen kloridu (15 mL) je dodana na 0°C u otopina metil estera (R)-3-(4-amino-3-hidroksi-fenil)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline (1.17 g, 3.07 mmol), diizopropiletilamina (1.60 mL, 9.21 mmol) i metilen klorida (85 mL). Smjesa je miješana na 0°C 4 sata. Otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći etil acetat/heksan kao eluens da bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste mase (51%). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 9.07 (s, 1H), 7:37 - 7.29 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J =12.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J =12.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J =13.5, 5.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.0, 6.0 Hz, 1H). 13CNMR(CDC13,125 MHz) δ 171.9, 155.5, 144.1, 136.2, 130.8, 128.6, 128.42, 128.38, 128.2, 125.1, 111.1, 109.8, 67.2, 55.1, 52.6, 38.3. Mas spek.: 371.18 (MH)+.
Metil ester (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline
[image]
Otopina metil estera (R)-2- benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il) propionske kiseline (310 mg) u 4.4%-tnoj mravljoj kiselini u metanolu (20 ml, svježe pripremljen u degaziranom metanolu) je dodan kanilom u suspenziju 10%-tnog paladija na drvenom ugljenu u 4.4%-tnoj mravljoj kiselini u metanolu (20 ml, svježe pripremljen u degaziranom metanolu). Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata. Poslije filtracije kroz sloj celita, otapala su uklonjena u vakuumu, čime je dobivena smeđa čvrsta masa. Ona je otopljena u mješavini etil acetata (50 mL), toluena (10 mL) i etanola (40 mL) i dodan je čvrsti natrij bikarbonat (3.1 g). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata i filtrirana. Otapala su uklonjena u vakuumu da bi se dobio naslovni spoj. . 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.41 (br s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (br s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.22 (s, 1H). Mas spek.: 237.20 (MH)+.
Metil ester (R)- 3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)- 2 -{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za metil ester (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trime tilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline. Pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći metilen klorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao eluens da bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste mase (33%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.17 - 7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.9 hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.23 (dd, j =13.7, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 1.79 -1.63 (m, 4H). 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) 173.8, 158.2, 156.2, 155.6, 144.4, 137.1, 132.7, 129.3, 128.2, 125.7,125.0, 122.2, 118.4, 113.4, 110.6, 109.6, 56.2, 52.0, 51.7, 43.8, 42.9, 37.3, 28.4. Mas spek.: 494.30 (MH)+.
(R)- 3 - (2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)- 2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionsku kiselinu. Hidrolizni uslovi (litij hidroksid/metanol-tetrahidrofuran-voda (1:1:1) na -15°C tokom noći). Naslovni spoj je dobiven kao bijela čvrsta masa (95%). Mas spek.: 480.30 (MH)+.
Primjer 47
(R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {2- [1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid. Sirovi produkt je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći metilen klorid:metanol:trietilamin (93:5:2) kao eluens da bi se dobila bijela čvrsta masa. Ona je otopljena u etil acetatu (60 mL) i isprana 1:1 zasićenom otopinom natrij bikarbonat/slanom otopinom i osušen preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena da bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta masa (70%). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.20 - 7.14 (m, 4H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.61- 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 5H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.41- 2.33 (m, 2H), 1.96 -1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.47 (m, 16H). LC/MS: tR = 1.86 min, 630.31 (MH)+.
Metil ester (R)-3-(1H-benzotriazol-5-il)-2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera mono acetata (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(3,4.diamino-fenil)-propionske kiseline (2.68 g, 6.65 mmol) u octenoj kiselini (30 mL) i vodi (40 mL) na sobnoj temperaturi je dodana otopina natrij nitrita (0.46 g, 6.65 mmol) u vodi (8 mL), kap po kap tokom nekoliko minuta. Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 20 minuta, zatim ohlađena na 0°C, i dodan je koncentrirani amonijev hidroksid da bi se podesio pH na 11. Smjesa je ekstrahirana etil acetatom dva puta u prisustvu čvrstog natrij klorida, i organski slojevi su osušeni preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena u vakuumu i ostatak je pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći etil acetat/heksan (6:4) kao eluens da bi se dobio naslovni spoj kao smeđa čvrsta masa (94% iskorištenje). 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31- 7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.74 (dd, j = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J =13.5, 6.0 Hz, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) δ 172.1, 156.0, 136.1, 128.6, 128.3, 128.1, 67.2, 55.2, 52.7, 38.5. Mas spek. 355.18 (MH)+.
Metil ester (R)-2-amino-3-(1H-benzotriazol-5-il)-propionske kiseline
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za metil ester (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidrobenzooksazol-6-il)-propionske kiseline. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 8.38 (br s, 2H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.33 (br s, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) δ 169.8, 139.4, 138.9, 133.0, 127.6, 115.52, 115.47, 54.3, 52.6, 36.7. Mas spek. 221.15 (MH)+.
Primjer 48
Metil ester (R) – 3 - (1H-benzotriazol-5-il) – 2 - { [ 4 - (2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za metil ester (R)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-il]-propionske kiseline, osim kada je karbonil diimidazol upotrebljen umjesto N,N-disukcinimidil karbonata (DSC). 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 6.94 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz,1H), 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.32 – 3.29 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.9, 10.3 Hz, 1H), 2.87 – 2.71 (m, 2H), 1.64 – 1.48 (m, 4H). Mas spek.: 478.30 (MH)+.
Primjer 49
(R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil]-amid
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid. Pročišćen kromatografijom na silikagelu koristeći metilen klorid/metanol/trietilamin (93:5:2) kao eluens. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 0.75H), 7.79 (d, J =8.5 Hz, 0.25H), 7.71 (s, 0.25H), 7.69 (s, 0.75H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 0.75H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 0.25H), 5.07-5.03 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.34 (s, 1.25H), 4.24 (s, 0.75H), 4.20-4.05 (m, 2.25H), 4.00-3.96 (m, 0.75H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.91-2.78 (M, 4h), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.56-2.42 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 1.25H), 2.02-1.98 (m, 1.75H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 8H), 1.54-1.46 (m, 6H). LC/MS: tR = 1.86 min, 614.28 (MH)+.
Metil ester (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propionske kiseline
[image]
PyHBr3 (1.28 g, 4.02 mmol) je dodan u malim porcijama u toku 30 minuta u otopinu metil estera (R)-2-benziloksikarbonilamino-3-(1H-indol-5-il)-propionske kiseline (0.47 g, 1.34 mmol) u t-butanol (10 mL) dok je reakciona temperatura održavana između 25-30°C. Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 3.5 sata. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, i ostatak je ekstrahiran etil acetatom (2x). Kombinirane organske faze su isprane slanom otopinom i osušene preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena i ostatak je azeotropski osušen bezvodnim etanolom. Ostatak je otopljen u glacijalnoj octenoj kiselini (10 mL) i dodan je cinkov prah (0.88 g, 13.4 mmol). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Poslije uklanjanja octene kiseline u vakuumu, ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu koristeći etil acetat/heksan (prvo (1:3), a zatim (3:2)) kao eluens, da bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste mase (41% za 2 stupnja). 1H-NMR (CDC13, 500 MHz) δ 8.03 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (d, J =12.0 Hz, 1H), 5.05 (d, j =12.5 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (dd, J =14.0, 6.0 Hz, 1H). 13CNMR (CDC13, 125 MHz) δ 177.7, 172.2, 155.7, 141.7, 136.3, 129.8, 128.9, 128.6, 128.3, 128.2, 125.8, 125.6, 109.8, 67.1, 55.1, 52.5, 38.0, 36. Mas spek. 369.20 (MH)+.
Metil ester (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propionske kiseline
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za metil ester (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-propionske kiseline. 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) δ 8.48 (br s, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.12 (s, 1H). 13CNMR (CD3OD, 125 MHz) δ 178.9, 170.7, 143.3, 129.0, 128.6, 126.9, 125.6, 110.0, 57.3, 54.6, 52.3, 37.0. Mas spek. 235.30 (MH)+.
(R)-3-(2-okso-2,3-dihidro- 1H- indol- 5- il ) - 2 - { [ 4 - (2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Otopina fozgena u toluenu (2M, 0.158 mL, 0.30 mmol) je dodana u energično miješanu smjesu metil estera (R)-2-amino-3-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-propionske kiseline (70 mg, 0.25 mmol) u metilen kloridu (15 mL) i zasićenom natrij bikarbonatu (7.5 mL). Poslije miješanja smjese na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, dodan je 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (58 mg, 0.25 mmol). Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 1.5 sati, razrijeđena etil acetatom, i isprana 0.25 N klorovodičnom kiselinom koja je zasićena čvrstim natrij kloridom. Organski slojevi su osušeni preko natrij sulfata. Poslije filtracije, otapala su uklonjena da bi se dobio naslovni spoj kao smeđe viskozno ulje. LC/MS: tR = 2.01 min, 492.10 (MH)+.
Primjer 50
(R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-etil]-amid
[image]
Dobiven kao što je opisano gore za (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-[1-(2-trimetilsilanil-etansulfonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amid. Pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu koristeći smjesu metilen klorid / metanol / trietilamin (93:5:2) kao eluens. 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) δ 7.20-7.09 (m, 4H), 6.97 (t, J=7.3Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.9Hz, 0.65H), 6.84 (d, J=7.7Hz,0.35H), 6.80 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.51 (s, 0.65H), 5.23 (s, 0.35H), 4.99-4.95 (m, 0.65H), 4.92-4.88 (m, 0.35H), 4.60-4.56 (m, 1.65H), 4.46-4.41 (m, 1.35H), 4.39 (s, 1.3H), 4.36 (s, 0.7H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 15H), 1.39-1.36 (m, 2H). LC/MS: tR= 1.83 min, 628.40 (MH)+.
Metil ester 2-(Di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline
[image]
U otopinu 2-terc-butoksikarbonilamino-3-hidroksi-propionske kiseline, metil estera (10.0 g, 39 mmol) i di-terc-butil-dikarbonata (21.8 g, 2.6 eq.) u acetonitrilu dodan je 4-dimetilaminopiridin (0.48 g, 0.1 eq.) na sobnoj temperaturi. Otopina je miješana preko noći i koncentrirana. Ostatak je otopljen u dietil eteru, ispran uzastopno sa 1M kalij hidrogen sulfatom (2x), zasićenim natrij bikarbonatom, slanom otopinom, sušen magnezij sulfatom, i koncentriran da bi se dobio 15.6 g (kvantitativno) spoj u obliku ulja. Ispitivanjem 1H NMR-om pokazuje se smjesa naslovnog spoja i metil estera 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-terc-butoksikarboniloksi-propionske kiseline. Kako je kasnije pronađeno da obadva spoja reagiraju sa sekundarnim aminima i dobijaju se isti produkti, smjesa je korištena bez separacije. Metil ester 2-(di-terc-butoksikarbonilamino-akrilne kiseline: 1H-NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 18H), 3.78 (s, 3H), 5.63 (s, 1H), 6.33 (s, 1H). Mas spek:324.14(M+Na)+. Metil ester 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-terc-butoksikarboniloksi-propionske kiseline. 1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.49 (s, 18H), 3.72 (s, 3H), 4.42 (dd, J=11.6, 9.2, 1H), 4.75 (dd, J=11.3, 4.6, 1H), 5.30 (dd, J=9.2, 4.6, 1H). Mas spek:442.14(M+Na)+.
Metil ester (+)-3-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (900 mg, 3.0 mmol), i 4-benziloksi-1H-piridin-2-ona (630 mg, 1.03 eq.) u acetonitrilu (2.5 mL) dodan je cezij karbonat (100 mg, 0.10 ekv). Nastala suspenzija je zagrijana na 80°C mikrovalovima 2 sata. Reakcija je koncentrirana, otopljena u vodi i ekstrahirana metilen kloridom (3x). Kombinirana organska faza je isprana sa slanom otopinom, sušena magnezij sulfatom, i koncentrirana da bi dalo 1.47 g (97%) spoj koji je korišten bez pročišćavanja. Mas spek:503.56 (M+Na)+.
(+)-4-Benziloksi-1-[3-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-okso-propil]-1H-piridin-2-on
[image]
U otopinu metil estera 3-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-il)-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-propionske kiseline (1.47 g, 2.9 mmol) u metanolu (17 mL) dodana je otopina litij hidroksid monohidrata (0.50 g, 4 ekv) u vodi (2.85 mL). Reakciona smjesa je miješana 3 sata na sobnoj temperaturi, hlađena na 0°C, obrađivana sa hidroklorovodičnom kiselinom (0.99 mL), i koncentrirana da bi se dobila sirova kiselina, od čega je polovina korištena u sljedećem koraku. Sirova kiselina je otopljena u metilen kloridu (6 mL), hlađena na 0°C i obrađivana uzastopno sa 4-piperidil-piperidinom (0.25 g, 1 eq.), trietilaminom (0.31 mL, 2.5 eq.), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin kloridnom kiselinom( 0.38 g, 1 eq.) Reakcija je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Reakcija je koncentrirana, i pročišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 489 mg (52%, 2 koraka). Mas spek:639.41 (M+Na)+.
Primjer 51
(+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-benziloksi-2-okso-2H piridin-1-ilmetil)-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil] -amid
[image]
U miješanu otopinu 4-benziloksi-1-[3-[1,4’]biperidinil-1’-il-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-okso-propil]-1H-piridin-2-ona u metilen kloridu (3 mL) dodana je trifluoroctena kiselina (1 mL) na 0°C. Poslije 2 sata, reakcija je koncentrirana da bi se dobio sirovi amin(151 mg, 97%) kao so trifluoroctene kiseline [Mas spek: 439.61 (MH)+] koja je razdijeljena u dvije porcije, koristeći jednu polovinu u sljedećoj proceduri. U otopinu sirovog amina (75mg, 0,11 mmol) i diizopropiletilamina (80 ηL, 4 ekv) u metilen kloridu ( 3mL) na 0°C dodan je karbonil diimidazol (29 mg, 1.6 ekv, u 2 porcije). Poslije miješanja 10 minuta, otopina je obrađivana sa 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-octenom kiselinom (40 mg, 1.15 ekv). Reakcija je ostavljena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Reakcija je koncentrirana, i pročišćena sa Prep TLC da bi se dobilo 40.8 mg (53%). 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) δ 1.25-1.56 (m, 4H), 1.56-1.84 (m, 9H), 1.90-2.08 (m, 2H), 2.60-2.95 (m, 8H), 3.11 (dd, J=24.1, 12.8, 1H), 3.89 (ddd, J=22.0, 13.2, 9.2, 1H), 4.10 (dd, J=14.3, 14.1, 2H), 4.27-4.54 (m, 5H), 4.60 (bd, J=11.9,1H), 5.08 (dd, J=13.2, 12.2, 2H), 5.26 (ddd, J=9.4, 9.4, 4.8, 1H), 6.05 (dd, J=13.7, 2.7, 1H), 6.16 (m, 0.7H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.0,1H), 6.84 (ddd, J=7.6, 7.6, 2.1, 1H), 7.04 (d, J=7.6, 1H), 7.12 (dd, J=7.6, 7.4, 1H), 7.28-7.43 (m, 5H), 7.48 (d, J=7.6, 1H). Mas spek: 696.85 (MH)+.
Primjer 52
(+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Miješana otopina 4-(2-Okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline [1-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil]-amida (29 mg) i 10% paladija na drvenom ugljenu (5 mg) u metanolu (1 mL) je stavljena u atmosferu vodika. Poslije 1 sata na sobnoj temperaturi, reakcija je isprana mlazom dušika, filtrirana kroz celit, i koncentrirana da bi se dobio produkt. 1H-NMR (CD30D, 500 MHz) δ 1.40-1.85 (m, 12H), 2,04 (dd, J=27.4, 17.0, 2H), 2.66 (dd, J=21.1, 11.0, 1H), 2.80-3.19 (m, 8H), 3.95 (ddd, J=49.8, 12.5, 7.9, 1H), 4.07-4.28 (m, 3H), 4.34 (bs, 2H), 4.36-4.59 (m, 2H), 4.63 (bd, J=12.8,1H), 5.20 (m, 1H), 5.75 (dd, J=7.3, 2.1, 1H), 5.97 (dd, J=8.9, 7.6, 1H), 6.78 (d, J=7.6, 1H), 6.93 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.33 (dd, J=18.3, 11.0, 1H). Mas spek: 606.32 (MH)+.
Metil ester (+)-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (1.0 g, 3.0 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodan je piperidin-4-ol (0.33 g, 1.1 ekv). Slab mlaz dušika je pušten kroz reakcionu smjesu dok je miješana preko noći. Sirovo ulje koje je dobiveno,otopljeno je u etil acetatu, isprano vodom, zatim slanom otopinom, sušeno magnezij sulfatom, i koncentrirano da bi se dobilo 1.38 g (kvantitativno) spoja u obliku ulja koje je korišteno bez pročišćavanja. Mas spek: 403.42 (MH)+.
(+)-1-[1,4’]bipiperdinil-1’-il-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-propan-1-on
[image]
U otopinu metil estera 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(4-hidroksi-piperidin-1-il) propionske kiseline (1.0 g, 2.5 mmol) u metanolu (6 mL) dodana je otopina litij hidroksid monohidrata (400 mg, 3.9 ekv) u vodi (1 mL). Reakcija je miješana 6 sati, hlađena na 0°C, neutralizirana sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom, i koncentrirana. Sirova kiselina je korištena bez pročišćavanja. Sirova kiselina je suspendirana u metilen kloridu (25 mL), obrađivana sa nekoliko kapi metanola da bi se pomoglo otapanju kiseline, i hlađena na 0°C. Dobivena suspenzija je obrađivana redom sa 4-piperidil-piperidinom (0.53 g, 1.25 ekv), trietilaminom (0.70 mL, 2. ekv), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin kloridom (0.80 g, 1.25 ekv). Reakcija je puštena da se zagrije na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena Prep HPLC da bi se dobilo 310 mg (23%, 2 koraka). Mas spek: 539.49 (MH)+
(+)-2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-propan-1-on
[image]
U otopinu 1-[1,4’]bipiperdinil-1’-il-2-(di-terc-butoksikarbonil amino)-3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-propan-1-ona (310 mg, 0.58 mmol) u metilen kloridu (5 mL) na 0°C je dodana trifluoroctena kiselina (2.0 mL). Ledena kupelj je uklonjena i reakcija je miješana 30 minuta. Reakcija je koncentrirana da bi se dobio produkt kao so trifluoroctene kiseline (400 mg, kvantit) koji je korišten bez pročišćavanja. Mas spek: 339.46 (MH)+.
Terc butil ester (+)-[2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(4-hidroksi-piperidin-1-ilmetil)-2-okso-etil] karbaminske kiseline
[image]
U otopinu 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-propan-1-ona (sol trifluoroctene kiseline, 300 mg, 0.58 mmol) i diizopropiletilamina (0.30 mL, 4 ekv) u tetrahidrofuranu (5 mL) dodan je di-terc-butil-dikarbonat (128 mg, 1 ekv). Nastala otopina je miješana na sobnoj temperaturi 1 sat, i koncentrirana. Ostatak je otopljen u etil acetatu, ispran vodom , zatim slanom otopinom, sušen magnezij sulfatom, i koncentriran da bi se dobilo 248 mg (98%) koji se koristio bez pročišćavanja. Mas spek: 439.65 (MH)+.
Terc butil ester (+)-[2-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-(4-okso-piperidin-1-ilmetil)- etil] karbaminske kiseline
[image]
U otopinu 1-[1,4’]bipiperdinil-1’-il-2-(di-terc-butoksikarbonil amino)-3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-propan-1-ona (200 mg, 0.37 mmol) u metilen kloridu (4 mL) dodan je Dess-Martin-ov perjodinan (316 mg, 2 ekv) u dvije porcije. Poslije 1 sata, reakcija je hlađena dodavanjem zasićenog natrij bikarbonata, i ekstrahiran metilen kloridom (3x). Kombinirane organske faze su isprane slanom otopinom, osušene magnezij sulfatom, i koncentrirane da bi se dobilo 187 mg (94%) koje su korištene bez pročišćavanja. Mas spek: 437.63 (MH)+.
(+)-1-(2-amino-3-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-3-okso-propil)-piperidin-4-on
[image]
U otopinu terc butil estera [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-(4-okso-piperidin-1-ilmetil)- etil] karbaminske kiseline (100 mg, 0.23 mmol) u metilen kloridu (5 mL) na 0°C je dodana trifluoroctena kiselina. Ledena kupelj je uklonjena, miješanje je nastavljeno 1 sat, reakcija je koncentrirana da bi se dobilo 150 mg (96%) soli trifluoroctene kiseline koja je korištena bez pročišćavanja. Mas spek: 337.64 (MH)+.
Primjer 53
(+)-4-(2-Okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(4-hidroksi-piperidin-1-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
U otopinu 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(4-hidroksi-piperidin-1-ilmetil)-2-okso-etil]-amid (sol 3 trifluoroctene kiseline, 200 mg, 0.39 mmol) u metilen kloridu (5 mL) na 0 ̊C je dodan diizopropiletilamin (0.27 mL, 3.9 ekv), i karbonil diimidazol 963 mg, 1 ekv). Poslije miješanja od 15 minuta, otopina je obrađivana sa 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on-om (sol octene kiseline, 142 mg, 1.25 ekv). Otopina je zagrijana na sobnoj temperaturi i miješana preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena Prep TLC da bi se dobilo 130 mg (56%) u obliku ulja. LC/MS: tR= 1.17 min, 596.44 (MH)+.
Terc-butil ester 3-dimetilaminometilen-4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline
[image]
Terc-butil ester 4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline (10 g, 50 mmol) je otopljen u dimetil formamid dimetilacetalu (50 mL) i zagrijan uz refluks 1.25 sati. Otopina je ohlađena, koncentrirana, i pročišćena fleš kromatografijom da bi se dobilo 2.55 g (19%). Mas spek: 255.16 (MH)+.
Terc-butil ester 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline
[image]
U otopinu terc-butil estera 3-dimetilaminometilen-4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline (2.55 g, 10 mmol) u metanolu (50 mL) dodan je hidrazin hidrat (0.61 mL, 1.25 ekv). Otopina je zagrijana u refluksu, zatim odmah ohlađena do sobne temperature, i koncentrirana da bi se dobilo 1.4 g (63%) koji su korišteni bez daljeg pročišćavanja. Mas spek: 224.11 (MH)+.
4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin
[image]
Terc-butil ester 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (0.70g, 3.1 mmol) je otopljen u trifluoroctenoj kiselini (10 mL) na 0 ̊C, miješan 1 sat, i koncentriran. Ostatak je otopljen u etanolu i tretiran koncentriranom klorovodičnom kiselinom (1 mL). Bis-hidrokloridna sol se istaložila kao bijela čvrsta supstanca koja je filtrirana i dobiveno je 510 mg (83%). Slobodna baza je pripremana koliko je potrebno otapajući sol u vodi, napunjena u SCX kolonu, isprana mlazom metanola, i zatim isprana 2M amonijakom u metanolu.
Metil ester (+)-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo [4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
[image]
U otopinu 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (160 mg) u 2.5 mL metanola dodan je metil ester 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (400 mg). Reakcija je koncentrirana do otprilike 1.5 ml upotrebom slabog mlaza dušika. Otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrirana,otopljena u etil acetatu, isprana slanom otopinom, sušena magnezij sulfatom, i koncentrirana. Nastali ostatak je bio dovoljno čist da bi se koristio bez pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.44 (s, 9H), 2.73 (m, 3H), 2.91 (m, 1H), 3.06 (dd, J=13.4, 8.6, 1H), 3.22 (dd, J=13.4, 8.2, 1H), 3.54 (d, J=13.4, 1H), 3.63 (d, J=13.4, 1H), 3.71 (s, 3H), 5.11 (dd, J=8.5, 5.2, 1H), 7.25 (s, 1H). Mas spek: 425.23 (MH)+.
Metil ester (+)-2-amino-3-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propio nske kiseline
[image]
U otopinu metil estera (+)-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (0.55 g, 1 ekv) u metilen kloridu (5 mL, 0 ̊C ) je dodana trifluoroctena kiselina (1.5 mL). Ledena kupelj je uklonjena i miješanje je nastavljeno još 2 sata. Otopina je koncentrirana, ponovo otopljena u metanolu, i stavljena u kolonu sa jakom kation izmjenjivačkom smolom. Poslije ispiranja mlazom metanola, produkt je uklonjen iz kolone ispiranjem 2M amonijakom u metanolu da bi se dobio produkt kao njegova slobodna baza (275 mg, 95%). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 2.71 (dd, J=12.8, 8.6, 1H), 2.74-2.91 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.54 (d, J=13.4, 1H), 3.62 (d, J=13.4, 1H), 3.69(dd, J=8.2, 4.9, 1H), 3.73 (s, 3H), 7.27 (s, 1H). Mas spek: 225.16 (MH)+.
Terc-butil ester 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline
[image]
U otopinu terc-butil estera 4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline (16 g, 80 mmol) u tetrahidrofuranu (400 mL) na 0 ̊C dodan je natrij hidrid (4.1 g, 2.1 ekv) u 4 porcije. U to je dodan jodometan (12.5 mL, 2.5 ekv) kap po kap. Reakcija je ostavljena da se postepeno ugrije na sobnoj temperaturi i miješana je preko noći. Reakcija je koncentrirana, otopljena u dietil eteru, isprana slanom otopinom, sušena magnezij sulfatom, i koncentrirana. Produkt je kristaliziran iz vrućeg pentana (2X) da bi se dobilo 5.9 g (32%). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.09 (s, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.47 (dd, J=6.4, 6.4, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.70 (m, 2H). Mas spek: 250.12 (M+Na)+.
Terc-butil ester 5-dimetilaminometilen-3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline
[image]
Terc-butil ester 3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline (5 g, 22 mmol) je otopljen u dimetil formamid dimetilacetalu (25 mL) i zagrijan uz refluks 2 sata. Reakciona smjesa je onda zagrijana do 130 ̊C 1 sat mikrovalovima, i koncentrirana da bi se dobilo 6.43 g (kvantit.) kao ulje koje je korišteno bez pročišćavanja. 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.07 (s, 6H), 1.45 (s, 9H), 3.06 (s, 6H), 3.37(m, 2H), 4.57 (m, 2H), 7.41 (bs, 1H).
Terc-butil ester 7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline
[image]
U otopinu terc-butil estera 5-dimetilaminometilen-3,3-dimetil-4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline (6.35 g, 22 mmol) u metanolu (15 mL) dodan je hidrazin hidrat (1.2 mL, 1.1 ekv). Otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrirana da bi dala 5.3 g (94%) koji su korišteni bez pročišćavanja. Mas spek: 252.19 (MH)+.
7,7-Dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin
[image]
U otopinu metil estera 7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-karboksilne kiseline (5.3 g, 21 mmol) u metilen kloridu (10 mL) na 0 ̊C je dodana trifluoroctena kiselina (5 mL). Reakcija je ostavljena da se zagrije do sobne temperature, miješana 15 minuta, i obrađivana viškom trifluoroctene kiseline (5 mL). Poslije 1 sata, reakcija je koncentrirana,otopljena u etanolu (10mL), hlađena do 0 ̊C, obrađivana koncentriranom klorovodičnom kiselinom (3 mL), i koncentrirana. Nastala čvrsta supstanca je smrvljena sa etanolom, i filtrirana da bi dala 3.02 g (64%) kao sol bis-hidroklorida. Slobodna baza je pripremana koliko je potrebno otapajući sol u vodi, napunjena u SCX kolonu, isprana mlazom metanola, i zatim isprana 2M amonijakom u metanolu. 1H –NMR (D2O, 500 MHz) δ 1.49 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.86 (s, 1H). Mas spek: 152.14 (MH)+.
Metil ester (+)-2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
[image]
U otopinu 7,7-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (160 mg) u metanolu (3 mL) dodan je metil ester 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-akrilne kiseline (331 mg). Slab mlaz dušika je dodan i reakcija je miješana preko noći. Ujutro, volumen je bio dosta smanjen. Posljednji tragovi otapala su uklonjeni u vakuumu i dobilo se 490 mg (kvantitativno) koji su korišteni bez daljeg pročišćavanja. 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.24 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.38 (s, 18H), 2.33 (d, J=11.3, 1H), 2.57 (d, J=11.3, 1H), 3.09 (dd, J=13.1, 5.5, 1H), 3.15 (dd, J=13.4, 9.5, 1H), 3.35 (d, J=12.8, 1H), 3.57 (d, J=12.8, 1H), 3.68 (s, 3H), 5.13 (dd, J=9.5, 3.7, 1H), 7.16 (s, 1H). Mas spek: 453.30 (MH)+.
Metil ester (+)-2-amino-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-(di-terc-butoksikarbonilamino)-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (0.49 g, 1 ekv) u metilen kloridu (5 mL, 0 ̊C) dodana je trifluoroctena kiselina (1.5 mL). Ledena kupelj je uklonjena i miješanje je nastavljeno 2 sata. Otopina je koncentrirana, ponovo otopljena u metanolu, i stavljena u kolonu sa jakom kation izmjenjivačkom smolom. Poslije ispiranja mlazom metanola, produkt je uklonjen iz kolone ispiranjem 2M amonijakom u metanolu da bi se dobio produkt kao slobodna baza (250 mg, 94%). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.27 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 2.41 (d, J=11.3, 1H), 2.50 (d, J=11.3, 1H), 2.69(dd, J=12.5, 7.9, 1H), 2.82 (dd, J=12.5, 5.2, 1H), 3.45 (d, J=12.8, 1H), 3.52 (d, J=12.8, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 7.19 (s, 1H). Mas spek: 253.16 (MH)+.
Metil ester (+)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-amino-3-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (260 mg, 1 ekv) u metilen kloridu (2 mL, 0 ̊C) dodan je karbonil diimidazol (188 mg, 1 ekv). Poslije 15 min, 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (295 mg, 1.1 ekv) je dodan u jednoj porciji. Ledena kupelj je uklonjena i miješanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena na kolona kromatografiji i dobilo se 118 mg (21%). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.60-1.80 (m, 4H), 2.70-3.05 (m, 8H), 3.45 (s, 2H), 3.56 (d, J=13.4, 1H), 3.62 (d, J=13.4, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.02 (d, J=13.1, 1H), 4.10 (d, J=12.5, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.45-4.57 (m, 2H), 5.79 (bs, 1H), 6.68 (d, J=7.94, 1H), 6.90 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 7.00 (d, J=7.3, 1H), 7.13 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.82 (s, 1H). Mas spek: 482.27 (MH)+.
Primjer 54
(+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1.4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilmetil)-etil]-amid
[image]
U otopinu metil estera 2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-3-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (16 mg, 1 ekv) u metanolu (0.6 mL) dodan je litij hidroksid monohidrat (3 mg, 2.2 ekv) u vodi (0.1 mL) i miješano je 4 sata na sobnoj temperaturi. Otopina je ohlađena do 0 ̊C , obrađivana vodenom otopinom 1M kalij hidrogen sulfata (60μl, 1.8 ekv), i koncentrirana do dobivanja sirove kiseline koja se odmah koristila bez pročišćavanja. Sirova kiselina je otopljena u dimetilformamidu (0.3 mL) i redom obrađivana metilen kloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (11 mg, 2 ekv), diizopropiletilaminom (12μL, 2 ekv), i PyBOPR (19 mg, 1.1 ekv). Otopina je miješana 30 minuta i koncentrirana. Produkt je pročišćen kromatografijom u koloni i dobilo se 17.6 mg (85%, 2 koraka). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.30-1.60 (m, 9H), 1.62-1.78 (m, 5H), 1.81 (bd, J=11.0, 2H), 2.23-2.49 (m, 6H), 2.55-3.10 (m, 11H), 3.59 (d, J=7.3, 2H), 4.00-4.20 (m, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.71 (d, J=7.3, 1H), 6.67 (d, J=7.9, 1H), 6.91 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.02 (dd, J=7.9, 7.3, 1H), 7.14 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 10.76 (bs, 1H). Mas spek: 618.34 (MH)+.
Primjer 55
Metil ester (+)-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-amino-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propionske kiseline (250 mg, 1 ekv) u tetrahidrofuranu (4 mL, 0 ̊C) je dodan karbonil diimidazol (162 mg, 1 ekv). Poslije 5 minuta, ledena kupelj je uklonjena i reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 30 minuta. U to je dodan 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (250 mg, 1.1 ekv) u jednoj porciji, i reakcija je miješana preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena na kromatografiji u koloni i dobilo se 228 mg (45%). 1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 1.30 (s, 3H), 1.31 (s,3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.43 (d, J=11.6, 1H), 2.53 (d, J=11.3, 1H), 2.80-2.95 (m, 4H), 3.51 (dd, J=20.4, 13.1, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (d, J=13.7, 1H), 4.10 (d, J=12.2, 1H), 4.25 (dd, J=16.2, 14.4, 2H), 4.86 (m, 2H), 6.66 (d, J=7.6, 1H), 6.92 (dd, J=7.6,7.3, 1H), 7.02 (d, J=7.3, 1H), 7.14 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.24 (s, 1H). Mas spek: 510.27 (MH)+.
Primjer 56
(+)-4-(2-Okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
U otopinu metil estera 3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (20 mg, 1.0 ekv) u metanolu (0.6 mL) dodan je litij hidroksid monohidrat (4 mg, 2.2 ekv) u vodi (0.1 mL) i miješan je 4 sata na sobnoj temperaturi. Otopina je ohlađena do 0 ̊C, obrađivana vodenom otopinom 1M kalij hidrogen sulfata (75μl, 1.8 ekv), i koncentrirana da bi se dobila sirova kiselina koja je odmah dalje korištena bez pročišćavanja. Sirova kiselina je otopljena u dimetilformamidu (0.3 mL) i redom obrađivana sa metilen kloridom (0.15 mL), 4-piperidil-piperidinom (13 mg, 2 ekv), diizopropiletilaminom (14 μL, 2 ekv), i PyBOPR (22 mg, 1.1 ekv). Otopina je miješana 1.5 sat i koncentrirana. Produkt je pročišćen kromatografijom u koloni da bi se dobio produkt koji je pomiješan sa HOBT. HOBT je uklonjen puštanjem produkta kroz sloj bazne alumine (aluminij oksid), ispran sa 10% metanolom u metilen kloridu. Koncentracijom se dobija 18.3 mg (72%, 2 koraka). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 1.25-1.32 (m, 6H), 1.40 (m, 4H), 1.54 (m, 5H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 2H), 2.30-2.56 (m, 8H), 2.81 (m, 4H), 3.04 (dt, J=57.1, 12.2, 1H), 3.43-3.60 (m, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 4.18-4.26 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 5.80 (dd, J=16.8, 9.8, 1H), 6.69 (d, J=7.9,1H), 6.90 (dd, J=7.3, 7.3, 1H), 6.99 (dd, J=7.6, 7.3, 1H), 7.13 (dd, J=7.6, 7.6, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.66 (bd, J=12.8, 1H). Mas spek: 646.13 (MH)+.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)- akrilne kiseline
[image]
U suspenziju kalij terc-butoksida ( 1.23g, 1.5 ekv) u metilen kloridu (70 mL, -20 ̊C) dodana je otopina trimetil estera N-benziloksikarbonil-α-fosfonoglicina (3.63 g, 1.5 ekv) u metilen kloridu (15 mL). Nastala otopina je miješana 5 minuta i obrađivana 6-metoksi-piridin-3-karbaldehidom (1.0 g, 7.3 mmol) u metilen kloridu (15 mL). Poslije miješanja od 1.5 sata, reakcija je zagrijana do 0 ̊C i miješana 1 sat. Reakcija je brzo sipana u poseban lijevak koji sadrži etil acetat i vodu. Slana otopina je dodana da pospješi separaciju slojeva. Vodena otopina je ekstrahirana etil acetatom (3x) koji je naizmjenično ispiran slanom otopinom, sušen magnezij sulfatom, i koncentriran da bi se dobilo 2.63 g (kvant) koji su korišteni bez pročišćavanja. Mas spek:343.08 (MH)+.
Metil ester (+)-2-amino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
[image]
Tikvica koja sadrži metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-metoksi-piridin-3-il) akrilne kiseline (620 mg), paladij na drvenom ugljenu (10%, 100 mg), etil acetat (10 mL) i metanol (20 mL) je naglo isprana dušikom, zatim vodikom, prije nego što je pripojena na balon vodika. Reakcija je miješana preko noći. Tikvica je naglo isprana dušikom, filtrirana kroz celit, i koncentrirana do dobivanja 390 mg (kvant) koji su korišteni bez pročišćavanja. Mas spek: 211.11 (MH)+.
Metil ester (+)-3-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-amino-3-(6-metoksi-piridin-3-il)propionske kiseline (130 mg) i diizopropiletilamina (0.3 mL) u metilen kloridu (2 mL, 0 ̊) dodan je N,N’-disukcinimidil karbonat (158 mg). Poslije 30 minuta, 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (120 mg) u metilen kloridu (1 mL) je dodan kanilom. Reakcija je zagrijana do sobne temperature i miješana preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 160 mg (55%). Mas spek: 468.19 (MH)+.
Primjer 57
(+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(6-metoksi-piridin-3-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
U otopinu metil estera 3-(6-metoksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (160 mg) u metanolu (6 mL) je dodana otopina litij hidroksid monohidrata (29 mg) u vodi (1 mL). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata i hlađena do 0 ̊C. Reakcija je obrađivana 1N klorovodičnom kiselinom (0.6 mL), i koncentrirana. Dobiveni ostatak je otopljen u metilen kloridu (5 mL), i tretiran redom sa 4-piperidil-piperidinom (75 mg), trietilaminom (0.14 mL), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin kloridom (104 mg). Reakcija je miješana preko noći, koncentrirana, pročišćena pompću prep HPLC da bi se dobilo 94 mg (45%). LC/MS: tR= 1.86 minuta, 604.51 (MH)+.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-akrilne kiseline
[image]
U suspenziju kalij t-butoksida (1.23 g) u metilen kloridu (70 mL, -30 ̊C) dodana je otopina trimetil estera N-benziloksikarbonil-α-fosfonoglicina (3.63 g) u metilen kloridu (15 mL). Nastala otopina je miješana 5 minuta i obrađivana sa 2-metoksi-pirimidin-5-karbaldehidom (1.0 g) u metilen kloridu (15 mL). Poslije miješanja od 1.5 sata, reakcija je zagrijana do 0 ̊C i miješana još 1 sat. Reakcija je brzo sipana u poseban lijevak koji sadrži etil acetat i vodu. Slana otopina je dodana da pospješi separaciju na slojeve. Vodena otopina je ekstrahirana etil acetatom (3x) koji je naizmjenično ispiran slanom otopinom, sušen magnezij sulfatom, i koncentriran. Sirovi produkt je prekristaliziran iz vrelog metanola da bi se dobilo 1.4 g čiste supstance. Mas spek:344.10 (MH)+.
Metil ester (+)-2-amino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-propionske kiseline
[image]
Tikvica koja sadrži amino ester (700 mg), paladij na drvenom ugljenu (10%, 100 mg),)i metanol (20 mL) je naglo isprana sa dušikom, zatim sa vodikom, prije nego što je pripojena na balon vodika. Reakcija je miješana preko noći. Tikvica je naglo isprana dušikom, filtrirana kroz celit, i koncentrirana do dobivanja 379 mg (88%) koji su korišteni bez pročišćavanja. Mas spek: 212.08 (MH)+.
Metil ester (+)-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]amino}-propionske kiseline
[image]
U otopinu metil estera 2-amino-3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)propionske kiseline (125 mg) i diizopropiletilamina (0.3 mL) u metilen kloridu (2 mL, 0 ̊) dodan je N,N’-disukcinimidil karbonat (155 mg). Poslije 30 minuta, 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on (120 mg) u metilen kloridu (2 mL) je dodan kanilom. Reakcija je zagrijana do sobne temperature i miješana preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 99 mg (36%). Mas spek: 469.10 (MH)+.
Primjer 58
(+)-4-(2-Okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(2-metoksi-pirimidin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
U otopinu metil estera 3-(2-metoksi-pirimidin-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (99 mg) u metanolu (6 mL) je dodana otopina litij hidroksid monohidrata (18 mg) u vodi (1 mL). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 4 sata i hlađena do 0 ̊C. Reakcija je obrađivana 1N klorovodičnom kiselinom (0.4 mL), i koncentrirana. Dobiveni ostatak je otopljen u metilen kloridu (3 mL), i tretiran redom, 4-piperidil-piperidinom (50 mg), trietilaminom (88 μL), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin kloridom (71 mg). Reakcija je miješana preko noći, koncentrirana, pročišćena sa Prep HPLC da bi se dobilo 103 mg (45%). LC/MS: tR= 1.23 minuta, 605.54 (MH)+.
2-Benziloksi-5-brom-piridin
[image]
Suspenzija 2,5-dibromopiridina (2.0 g, 8.4 mmol), dibenzo-18-crown-6 (0.14 g, 0.05 ekv), benzil alkohola (1.1 mL, 1.3 ekv), i kalij hidroksida (1.1g, 2.4 ekv) u toluenu (30 mL) je zagrijana u refluksu 3 sata u aparatu sa Dean-Stark-ovim trapom. Suspenzija je hlađena, koncentrirana, suspendirana u vodi, i ekstrahirana u metilen kloridu. Kombinirane organske faze su isprane vodom, zatim slanom otopinom, sušene magnezij sulfatom, i koncentrirane da bi se dobilo 1.9 g (85%) koji su korišteni bez pročišćavanja. Mas spek:264.25 (MH)+.
6-benziloksi-piridin-3-karbaldehid
[image]
U otopinu 2-benziloksi-5-brom-piridina (1.64 g, 6.2 mmol) u tetrahidrofuranu (25 mL, -78 ̊C) dodan je n-butillitij (2.5 M u heksanu, 2.61 mL, 1.05 ekv). Poslije 1 sata na -78 ̊C, dimetilformamid (0.97 mL, 2 ekv) je dodan i smjesa je miješana 30 minuta. Reakcija je brzo sipana u miješanu otopinu 5% vodene otopine natrij bikarbonata (50mL) i ekstrahirana dietil eterom (3x). Eterske supstance su isprane slanom otopinom, sušene magnezij sulfatom, i koncentrirane da bi se dobilo 1.16 g (kvantit) koji su korišteni bez pročišćavanja. Mas spek:186.34 (MH)+.
Metil ester 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline
[image]
U miješanu suspenziju kalij terc-butoksida (0.440, 1.7 ekv) u metilen kloridu (25 mL) na -20 ̊C dodan je N-benziloksikarbonil-α-fosfonoglicin trimetil ester (1.3 g, 1.7 ekv) u metilen kloridu (5 mL). Nastala otopina je miješana 5 minuta i obrađivana 6-benziloksi-piridin-3-karbaldehidom (0.49 g, 2.28 mmol) u metilen kloridu (5 mL). Reakcija je miješana na -20 ̊C 1 sat, puštena da se postepeno zagrije do 0 ̊C , i brzo sipana u separatorni lijevak koji sadrži vodu i dietil eter . Reakcijska smjesa je ekstrahirana dietil eterom (2x), isprana slanom otopinom, sušena magnezij sulfatom, i koncentrirana da bi se dobilo 0.98 g (kvantitativno) ulja koje je korišteno bez daljeg pročišćavanja. Mas spek: 419.32 (MH)+.
Metil ester (+)-2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
[image]
Tikvica je napunjena metil esterom 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-akrilne kiseline (0.50g, 1.2 mmol), Wilkinson-ovim katalizatorom (200 mg, 0.2 ekv), metanolom (5 mL), i toluenom (3 mL). Tikvica je naglo isprana dušikom, zatim vodikom, zagrijana do 35 ̊C, i puštena da se miješa pod atmosferom vodika 4 dana. Reakcijska smjesa je isprana mlazom dušika,otopljena metanolom, filtrirana, i koncentrirana da bi se dobio sirov produkt koji je pročišćen kromatografijom u koloni i dobiveno je 145 mg (29%).
Metil ester (+)-2-mino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline
[image]
U miješanu otopinu metil estera 2-benziloksikarbonilamino-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-propionske kiseline (130 mg, 0.31 mmol) u metilen kloridu (5 mL, 0 ̊C) dodan je trimetilsilil jodid (44 μL, 1.0 ekv). Ledena kupelj je uklonjena i miješanje je nastavljeno još 1 sat. Reakcijska smjesa je ulivena u zasićenu otopinu natrij bikarbonata, ekstrahirana etil acetatom (3x), isprana slanom otopinom, sušena magnezij sulfatom, i koncentrirana da bi dala 81 mg (91%) koji su korišteni bez daljeg pročišćavanja. Mas spek: 287.37 (MH)+.
Metil ester (+)-3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]amino}-propionske kiseline
[image]
U miješanu otopinu metil estera 2-amino-3-(6-benziloksii-piridin-3-il)-propionske kiseline (60 mg, 0.21 mmol) u metilen kloridu (1 mL, 0 ̊C) dodan je karbonil diimidazol (34 mg, 1.0 ekv). Poslije 15 minuta, otopini 3-piperidin-4-il-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-ona (58 mg, 1.2 ekv) u metilen kloridu (0.5 mL) je dodan kanilom. Ledena kupelj je uklonjena i miješanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena kromatografijom u koloni da bi se dobilo 59 mg (52%). Mas spek: 544.49 (MH)+.
Primjer 59
(+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1- karbonske kiseline [1-(6-benziloksi-piridin-3-ilmetil)-2-[1,4’]bipipridinil-1’-il-2-okso-etil]-amid
[image]
U miješanu otopinu metil estera 3-(6-benziloksi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline (59 mg, 0.11 mmol) u metanolu (3 mL) dodana je otopina litij hidroksid monohidrata (9.1 mg, 2 ekv) u vodi (0.5 mL). Reakcija je miješana na sobnoj temperaturi 2 sata, hlađena do 0 ̊C, ugašena dodavanjem 1N klorovodične kiseline (0.15 mL), i koncentrirana. Dobiveni produkt je korišten bez pročišćavanja. Sirova kiselina je otopljena u metilen kloridu (2 mL, 0 ̊C), i obrađivana redom, 4-piperidino-piperidinom (34 mg, 1.8 ekv), trietilaminom (35 μL, 2.3 ekv), i bis-2-okso-3-oksazolidinil)fosfin kloridom (34 mg, 1.2 ekv). Ledena kupelj je uklonjena i miješanje je nastavljeno preko noći. Reakcija je koncentrirana i pročišćena sa Prep TLC da bi se dobilo 30.3 mg (41%). LC/MS: tR= 1.49 minuta, 680.29 (MH)+.
Primjer 60
(+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1- karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipipiridinil-1’-il-2-okso-1-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-etil]-amid
[image]
Tikvica je napunjena 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1- karboksilna kiselina [1-(6-benziloksi-piridin-3-ilmetil)-2-[1,4’]bipipridinil-1’-il-2-okso-etil]-amidom (27 mg, 0.04 mmol), paladijem na drvenom ugljenu (10%, 4 mg) i metanolom (1 mL). Zatim je naglo isprana dušikom, vodikom, i puštena da se miješa pod atmosferom vodika preko noći. Tikvica je isprana mlazom dušika, i reakcijska smjesa je filtrirana kroz celit da bi se dobilo 22.1 mg (94%). LC/MS: tR=0.93 minuta, 590.32 (MH)+.
Piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 4- etil ester
[image]
U otopinu etil izonipekotata (5.00 g, 0.32 mol) i trietilamina (4.9 mL, 0.035 mmol) u diklormetanu (25 mL) na 0 ̊C polako je dodana otopina di-terc-butildikarbonata (7.2 g, 0.033 mmol) u diklormetanu (25 mL). Reakcijska smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim isprana kalij hidrogen sulfatom tri puta i slanom otopinom jedanput. Organski ekstrakt je sušen bezvodnim natrij sulfatom, filtriran i koncentriran u vakuumu da bi se dobio željeni spoj (8.23 g, 100%) kao bezbojno ulje. 1H-NMR (C6D6, 500 MHz) δ 3.88 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 8H), 1.42 (s, 9H), 0.92 (t, 3H). Mas spek: 280.44 (M+Na)+.
4-(2-Nitro-benzil)-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 4-etil ester
[image]
U otopinu piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 4-etil estera (8.23 g, 0.032 mmol) u tetrahidrofuranu (85 mL) polako je dodana otopina natrij bis(trimetilsilil)amida (44 mL, 0.044 mmol). Pošto je nastala smjesa miješana 1 sat na -78 ̊C, dodana je otopina 2-nitrobenzil bromida (8.21 g, 0.038 mmol). Reakcijska smjesa je puštena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Nakon toga je koncentrirana i ostatak je razdijeljen između vode i etil acetata. Organski ekstrakt je ispran slanom otopinom, sušen magnezij sulfatom, filtriran i koncentriran u vakuumu. Finalni produkt je pročišćen iz kompleksa reakcione smjese kromatografijom u koloni na silikagelu (otapalo- smjesa heksan-etil acetat 4:1) da bi se dobio željeni spoj (1.61 g, 13%) kao smeđe ulje. Mas spek: 415.38 (M+Na)+.
4-(2-amino-benzil)-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 4-etil ester
[image]
Smjesa 4-(2-nitro-benzil)-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 4-etil estera (1.61 g, 4.102 mmol) 1 10% paladija na drvenom ugljenu (0.10 g) u etanolu (190 mL) je hidrogenizirana na 50 psi preko noći. Reakciona smjesa je filtrirana kroz sloj celita, i filtrat je koncentriran u vakuumu da bi se dobio željeni produkt (1.29 g, 99%) kao bezbojno ulje. Mas spek: 363.45 (MH)+.
4-(2-amino-benzil)-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester hidroklorid
[image]
U otopinu 4-(2-amino-benzil)-piperidin-1,4-dikarboksilna kiselina 1-terc-butil ester 4-etil estera (1.29 g, 4.102 mmol) u diklormetanu (15 mL) dodana je 4.0 M otopina klorovodične kiseline u dioksanu (5 mL). Nastala otopina je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Koncentriranjem otopine u vakuumu dobija se naslovni spoj (1.23 g, 100%) kao bijela čvrsta supstanca, koja je korištena u sljedećem koraku bez pročišćavanja. Mas spek: 263.40 (MH)+.
3,4-Benzo-2,9-diazapoli[ 5.5]undeka-1-on
[image]
Otopina 4-(2-amino-benzil)-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester hidroklorida (1.23 g, 4.102 mmol) je otopljena u metanolu i dobivena otopina je miješana na sobnoj temperaturi preko noći. Otopina je razrijeđena na pola vodom i kratko propuštena kroz hidroksidni oblik AGR 1-X2 smole ionskog izmjenjivača (100-200 mesh), i isprana 50%-tnim vodenom otopinom metanola. Uparavanjem sakupljenih frakcija dobija se željeni produkt (0.89 g, 100%) kao bijela čvrsta supstanca. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.23 (m, 2H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 2H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 4H). Mas spek: 217.46 (MH)+.
(R)-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-propan-1-on, dihidroklorid
[image]
U dobro promiješanu otopinu 3-benzo[b]tiofen-3-il-(2R)-2-terc-butoksikarbonilamino-propionske kiseline (1.0 g, 3.1 mmol) u metilen kloridu (30 mL) na sobnoj temperaturi je dodan 4-piperidinopiperidin (573 mg, 3.4 mmol), trietilamin (1.3 mL, 9.3 mmol) i 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on (1.02 g, 3.4 mmol). Poslije 3 sata, reakciona smjesa je obrađivana vodenom otopinom natrij bikarbonata (15 mL), slanom otopinom (20 mL) i sušena (natrij sulfatom). Sirova smjesa je pročišćena fleš kromatografijom koristeći 5% metanol u metilen kloridu da bi se dobio spoj terc-butilester (1R)-1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil)-karbaminske kiseline, sa 82% prinosa. Terc-butilester (1R)-1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil)-karbaminske kiseline (1.2 g, 2.54 mmol) u metilen kloridu (5 mL) je dodan u zasićenu otopinu klorovodične kiseline u dioksanu (20 mL) i miješan preko noći. Otapalo je uklonjeno da bi se dobio (R)-2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-propan-1-on, dihidroklorid u 98% prinosa. 1H-NMR (500 MHz ,CD3OD) δ 7.98-7.88 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.66-2.68 (m, 9H), 1.92-1.44 (m, 12H). Mas spek: 372 (MH)+.
Primjer 61
(R)-1-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undek-3-ene-9-karboksilna kiselina (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil)-amid
[image]
U otopinu 2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-propan-1-ona (50.0 mg, 0.135 mmol) u 1,2-dikloretanu (1.5 mL) je dodan N,N’-disukcinimidil karbonat (34.6 mg, 0.135 mmol) i diizopropiletil amin (0.09 mL, 0.500 mmol). Nastala otopina je miješana 1 sat, kada je dodan 3,4-benzo-2,9-diazapoli[5.5]undeka-1-on (30.4 mg, 0.140 mmol). Reakciona smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći i koncentrirana. Pročišćavanje je postignuto reverznom fazom preparativne HPLC da bi se dobio željeni spoj (75.5 mg, 77%) kao smeđe ulje. 1H-NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 7.92-7.85 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J=8.5Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 1H), 4.72-4.45 (m, 1H), 3.95-3.20 (m, 8H), 3.18-2.92 (m, 4H), 2.92-2.75 (m, 2H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.08-1.64 (m, 8H), 1.58-1.20 (m, 6H). Mas spek: 614.37 (MH)+.
Primjer 62
N-[(1R)-1-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-3’,4’-dihidro-2-oksopoli-[piperidin-4,4’(1H)-kinolin]-karboksamid
[image]
Priprema se kao što je objašnjeno za (R)-1-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undek-3-en-9-karboksilne kiseline (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil)-amid iz 3’,4’-dihidro-2-oksopoli-[piperidin-4,4’(1H)-kinolin (M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.35 (1H, m), 1.2-2.1 (12H, m), 2.22 (5H, m), 2.38 (2H, m), 2.74 (2H, Abq), 3.19 (3H, m), 3.33 (2H, m), 3.65 (1H, d), 3.80 (1H, m), 3.93 (1H, t), 4.49 (1H, d), 5.31 (1H, t), 5.96 (1H, t), 6.89 (1H, d), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, d), 7.26 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.78 (1H, m), 7.96 (1H, Abq), 9.01 (1H, brs), 9.17 (1H, brs). Mas spek: 614.36 (MH)+.
Primjer 63
N-[(1R)-1-(Benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-2’,3’-dihidro-1-oksopoli-[piperidin-4,4’(1H)-izokinolin]-karboksamid
[image]
Priprema se kao što je objašnjeno za (R)-1-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undek-3-en-9-karboksilne kiseline (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil)-amid iz 2’,3’-dihidro-2-oksopoli-[piperidin-4,4’(1H)-izokinolin (M.S. Chambers, et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039; WO-94/13696). 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.01 (1H, m), 0.78 (1H, m), 1.1-2.0 (12H, m), 2.15-2.30 (5H, m), 2.74 (1H, t), 3.0-3.6 (9H), 3.89 (2H, m), 4.46 (1H, d), 5.29 (1H, m), 5.62 (1H, d), 6.47 (1H, brs), 7.38 (5H, m), 7.51 (1H, m), 7.77 (1H, m), 7.85 (1H, m), 8.11 (1H, d). Mas spek: 614.42 (MH)+.
Primjer 64
N-[(1R)-1-(Benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1’-il-2-oksoetil]-1,2- dihidro-2-oksopoli-[4H-3,1-benzoksazin-4,4’-piperidin]-karboksamid
[image]
Priprema se kao što je objašnjeno za (R)-1-Okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undek-3-en-9-karboksilne kiseline (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-etil)-amid iz 1,2-dihidro-2-oksopoli-[4H-3,1-benzoksazin-4,4’-piperidin (priprema se kako je opisano u Takai, et al.; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 1129-1139) da bi se dobio naslovni spoj (76%). Mas spek: 616 (MH)+. Rf=1.42.
Sukcinat imtermedijeri i primjeri
3-Benzo[b]tiofen-3-il-akrilna kiselina
[image]
Suspenzija 1-benzotiofena-3-karbaldehida (4.9 g, 0.03 mmol), malonska kiseline (6.6 g, 0.06 mmol) I piperidina (1 mL) u 100 mL bezvodnog piridina je zagrijana na 110 ̊C preko noći. Reakciona smjesa je hlađena do sobne temperature i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Ostatak je stavljen u 100 mL vode i 1N klorovodična kiselina je dodana da podesi pH otopine na ca.3. Suspenzija je filtrirana i žuta čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa vodom (3x 50 mL)i koncentrirana u vakuumu da bi se dobio naznačeni produkt sa 95 % čistoće. (5.65 g, 91%).
3-Benzo[b]tiofen-3-il-propionska kiselina
[image]
Suspenzija 3-benzo[b]tiofen-3-il-akrilne kiseline: (5.6 g, 0.027 mmol) I 10% Pd/C (600 mg) u 1:1 metanol/metil acetat (50 mL) je hidrogenizirana u Parr aparaturi na 50 psi preko noći. Smjesa je filtrirana i koncentrirana da bi se dobio produkt bez daljeg pročišćavanja (ca. 100% konverzija). Mas spek: 205 (MH)+.
3-(3-Benzo[b]tiofen-3-il-propionil)-4(R)-benzil-oksazolidin-2-on
[image]
U otopinu 3-benzo[b]tiofen-3-il-propionske kiseline (2.1 g, 0.010 mol), trietilamina (4.12 g, 0.040 mol) u bezvodnom tetrahidrofuranu (100 mL) na 0 ̊C je dodan pivaloil klorid (1.38 mL, 0.011 mol). Poslije miješanja 1 sat na 0 ̊C, litij klorid (0.475 g, 0.011 mol) i (R)-4-benzil-2-oksazolidino (1.988 g, 0.011 mol) su dodani. Reakciona smjesa je puštena da se zagrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Zatim je smjesa isprana sa vodom (3x150 mL). Organski sloj je odvojen, sušen, i uparavan da bi se dobio sirovi produkt. Naslovni spoj je dobiven kao smeđe ulje (90%) fleš kromatografijom na silikagelu otapanjem sa 100% metilen kloridom. Ovaj spoj je korišten odmah u sljedećoj proceduri.
Terc-butil ester 3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-okso maslačne kiseline
[image]
U otopinu 3-(3-benzo[b]tiofen-3-il-propionil)-4-benzil-oksazolidin-2-ona (3.35 g, 9.18 mmol) u 100 mL bezvodnog tetrahidrofurana na -78 ̊C dodan je litij diizopropil amid u tetrahidrofuranu (6.1 mL, 11.01 mmol) i reakciona smjesa je miješana 30 minuta. Dodavanjem t-butil bromoacetata (1.62 mL, 11.01 mmol) na -78 ̊C, reakciona smjesa je miješana preko noći i puštena je da se zagrije do sobne temperature. Otapalo je uparavano i ostatak je razrijeđen sa etil acetatom. Organski sloj je ispran vodom (3x100 mL), sušen, filtriran, i koncentriran da bi se dobio sirovi produkt. Naslovni spoj je dobiven filtriranjem kroz sloj silikagela, otopinom sa metilen kloridom (49%).
2(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-jantarna kiselina, 4-terc-butil ester
[image]
U miješanu otopinu terc-butil estera 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-okso-oksazolidin-3-il)-4-oksomaslačne kiseline (2.15 g, 4.49 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL) i vodi (30 mL) na 0 ̊C dodana je 30% vodena otopina vodik peroksida (1 mL) praćeno dodavanjem litij hidroksida (0.2155 g, 8.98 mmol). Reakciona smjesa je miješana preko noći. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu i nastala otopina je zakiseljena sa 10% limunskom kiselinom, i ekstrahiran sa etil acetatom (3x50 mL). Organski sloj je ispiran sa otopinom natrij bisulfita, sušen i koncentriran da bi se dobio naslovni spoj.
Terc-butil ester 3(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-okso-maslačne kiseline
[image]
Otopina 4-terc-butil estera 2-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-jantarne kiseline (1.8420 g, 5.76 mmol), piperidilpiperidina (1.2240 g, 7.28 mmol) i trietilamina (0.7353 g, 7.28 mmol) u 100 mL metilen klorida je obrađivana sa 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 1.8953 g, 6.34 mmol). Smjesa je miješana preko noći i onda isprana sa vodom (3x40 mL). Organski sloj je sušen, filtriran, i koncentriran u vakuumu da bi se dobio sirovi produkt. Dalje je pročišćavan fleš kromatografijom na silikagelu, otapan sa 0-10% 2 M amonijakom u metanol/metilen klorid, da bi se dobio željeni spoj. Produkt je korišten bez daljeg pročišćavanja.
3(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-okso-maslačna kiseline
[image]
Otopina terc-butil estera 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-okso-maslačne kiseline u 15 mL metilen klorida je tretiran sa trifluoroctenom kiselinom (3 mL) i reakciona smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Otapalo je uparavano da bi se dobila odgovarajuća trifluoroctena sol naslovnog spoja (99%).
Primjer 65
1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(3(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzooksazin-4,4’-piperidinil]-butan-1,4-dion
[image]
Otopina 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-okso-maslačna kiseline (25.0 mg, 0.060 mmol), 1,2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,1-dihidro-benzooksazin-4,4-piperidina (15.7 mg, 0.072 mmol) i trietilamina (7.3 mg, 0.072 mmol) u 5 mL metilen klorida na sobnoj temperaturi je obrađivana sa 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-onom (DEPBT, 21.5 mg, 0.072 mmol). Smjesa je miješana preko noći i onda isprana sa vodom (3x 5 mL). Organski sloj je sušen, filtriran, koncentriran i sirovi produkt je pročišćavan fleš kromatografijom na silikagelu, otapan sa 0-10% 2 M amonijakom u metanol/metilen klorid, da bi se dobio željeni spoj u 60% prinosa. LC/MS: tR=1.34 min, 615.45 (MH)+.
1-Metil ester 2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetilen)-jantarne kiseline
[image]
U smjesu 7-metil indazol aldehida (0.2619 g, 1.64 mmol) i DBE-4 dibazik estera (dimetil sucinat) (0.32 mL, 2.45 mmol) u t-butanolu (20 mL) dodan je kalij t-butoksid (0.4036 g, 3.06 mmol). Reakciona smjesa je zagrijana do 50 ̊C 2 sata pod atm dušika. Poslije 16 sati na sobnoj temperaturi, otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je stavljen u vodu (100 mL) i ekstrahiran sa etil acetatom (3x 50 mL).Vodena otopina je zakiseljena sa 1N klorovodičnom kiselinom do pH 3~4 i ekstrahiran sa etil acetatom (3x 50 mL). Kombinirana otopina etil acetata je sušena i koncentrirana u vakuumu da bi se dobio sirovi produkt kao žuta čvrsta supstanca (99%, cis/trans izomer otprilike 40:60). Čvrsta smjesa je korištena dalje bez pročišćavanja. Mas spek: 275 (MH)+.
1-Metil ester (+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)jantarne kiseline
[image]
Suspenzija 1-metil estera 2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetilen)-jantarne kiseline (0.4440 g, 1.62 mmol) i 10% Pd/C (0,04 g) u etil acetatu (15 mL) i metanolu (5 mL) je hidrogenizirana u Parr aparaturi preko noći na 50 psi. Reakciona smjesa je filtrirana kroz sloj celita i i filtrat je uparavan da bi se dobio željeni spoj kao žuta čvrsta supstanca (100%). Mas spek: 277 (MH)+.
Primjer 66
Metil ester (+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzosazin-4,4’-piperidinil]- maslačne kiseline
[image]
Otopina 1-metil estera 2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetilen)-jantarne kiseline (0.2253 g, 0.82 mmol), 1.2-dihidro-2-oksopoli-4H-3,1-dihidro-benzoksazin-4’4-piperidina (0.1938 g, 0.89 mmol) i trietilamina (0.099 g, 0.98 mmol) u metilen kloridu (15 mL) je tretiran sa 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotrian-4(3H)-onom (DEPBT, 0.2685 g, 0.90 mmol). Smjesa je miješana preko noći i ispirana sa vodom ( 3x 5 mL). Organski sloj je sušen i koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na silikagelu, otapan sa 0-10% 2M amonijakom u metanol/metilen kloridu, da bi se dobio željeni spoj (53%). LC/MS: tR=1.40 min, 477.28 (MH)+.
Slično pripreman
Primjer 67
Metil ester (+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]- maslačne kiseline
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.90 (1H, m), 7.35-6.89 (4H, m), 6.72 (1H, m), 4.71 (1H, m), 4.57 (1H, m), 4.27 (1H, s), 4.22 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.81-2.54 (4H, m), 2.35 (1H, m), 1.73-1.67 (4H, m). Mas spek: 490.32 (MH)+.
(+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidinil]- maslačna kiselina
[image]
Otopina metil estera 2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzosazin-4,4’-piperidinil]-maslačne kiseline (0.1911 g, 0.40 mmol) i litij hidroksida (19.3 mg, 0.80 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) i vode (8 mL) je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smjesa je zakiseljena sa 1N klorovodičnom kiselinom do ca. pH 1 i koncentrirana da bi se uklonio tetrahidrofuran u vakuumu da bi se dobio bijeli talog koji je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana dva puta sa malom količinom vode i sušena u vakuumu preko noći (100%). Mas spec: 477 (MH)+.
Primjer 68
(+)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-(1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidinil]-butan-1,4-dion
[image]
Otopina 2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidinil]- maslačne kiseline (0.020 g, 0.04 mmol), piperidilpiperidin (0.0087 g, 0.05 mmol) i trietilamina (0.09 g, 0.08 mmol) u metilen kloridu (5 mL) na sobnoj temperaturi je obrađivana sa 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotrian-4(3H)-onom (DEPBT, 0.0155 g, 0.05 mmol). Smjesa je miješana preko noći i ispirana sa vodom ( 3x 5 mL). Organski sloj je sušen, i otapalo je uklonjeno u vakuumu. Sirovi produkt je pročišćen peparativnom TLC na silikagelu (10% 2M amonijakom hidroksid/metanol u metilen kloridu) da bi se dobio željeni spoj (36%). LC/MS: tR=1.18 min, 613.47 (MH)+.
Slično pripreman
Primjer 69
(+)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.70 (2H, d, J=8.0 Hz), 4.70-4.58 (3H, m), 4.24 (2H, m), 4.00 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.18-2.72 (5H, m), 2.64-2.22 (8H, m), 2.18-0.82 (17H, m). Mas spek: 626.34 (MH)+.
Primjer 70
(+)-1-(1,4-Dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, s), 7.75 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.01-6.79 (3H, m), 6.70 (1H, m), 4.70-4.49 (2H, m), 4.23 (2H, m), 3.98 (1H, m), 3.87 (3H, m), 3.65-3.44 (4H, m), 3.26 (1H, m), 3.10-2.88 (3H, m), 2.75 (1H,m), 2.51 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.70-1.00 (9H, m). Mas spek: 601.38 (MH)+.
Primjer 71
(+)-1-(1,4-Dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzooksazin-4,4’-piperidinil]-butan-1,4-dion
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.27 (1H, m), 8.00 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.10-6.99 (3H, m), 6.87 (1H, m), 4.54 (1H, m), 3.97-3.50 (10H, m), 3.30 (1H, m), 3.16-2.76 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.35 (1H, m), 2.20-1.00 (9H, m). Mas spek: 588.36 (MH)+.
Primjer 72
(+)-N,N-Dimetil-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid
[image]
LC/MS: tR=1.36 min, 525.35 (M+Na)+.
Primjer 73
(+)-1-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=1.41 min, 573.39 (MH)+.
Primjer 74
(+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-1-(4metil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.06 (1H, b), 7.60-6.73 (7H, m), 4.71 (1H, m), 4.54 (2H, m), 4.26 (2H, m), 4.05-3.89 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.09-2.81 (4H, m), 2.61 (3H, s), 2.41 (2H, m), 1.76-0.51 (15H, m). Mas spek: 557.38 (MH)+.
Primjer 75
(+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-1-morfolin-4-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=1.32 min, 545.42(MH)+.
Primjer 76
(+)-N,N-Dimetil-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidinil]-butiramid
[image]
LC/MS: tR=1.27 min, 512.30 (M+Na)+.
Primjer 77
(+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-1-(piperidin-1-il)-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidinil]-butan-1,4-dion
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.26-9.01 (1H, m), 8.09 (1H, s), 7.42-6.89 (7H, m), 4.56 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.65 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.05 (3H, m), 2.81 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.09 (2H, m), 1.85 (1H, m), 1.43-0.79 (9H, m). Mas spek: 530.34 (MH)+.
Primjer 78
(+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-piperidin-1-il-butan-1,4-dion
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (1H, s), 7.82 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.04-6.90 (3H, m), 6.73 (1H, d, J=8.0 Hz ), 4.69 (1H, m), 4.56 (1H, m), 4.24 (2H, d, J=7.2 Hz), 4.02 (1H, m), 3.65 (2H, m), 3.33 (3H, m), 3.07 (3H, m), 2.78 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.36 (1H, m), 1.80-1.50 (4H, m), 1.43 (4H, b), 1.26 (2H, b), 0.81 (2H, b). Mas spek: 543.40 (MH)+.
Primjer 79
(+)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidinil]-butan-1,4-dion
[image]
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86 (1H, m), 7.98 (1H, s), 7.54-6.85 (7H, m), 4.73-4.48 (3H, m), 3.96-3.80 (3H, m), 3.73-3.58 (3H, m), 3.17-2.78 (5H, m), 2.55-2.24 (5H, m), 2.02-1.79 (6H, m), 1.70-0.79 (7H, m). Mas spek: 599.31 (M+Na)+.
Primjer 80
(+)-1-(1,4-Dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-[1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzooksazin-4,4’-piperidinil]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=1.25 min, 574.25(MH)+.
Primjer 81
(+)-1-(1,4-Dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=1.34 min, 587.38(MH)+.
Primjer 82
(+)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid
[image]
LC/MS: tR=1.28 min, 489.33 (MH)+.
Primjer 83
Terc-butil ester (+)-5-{2-([1,4’]Bipiperidinil-1’-karbonil)-4-okso-4[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]butil}-indazol-1-karboksilne kiseline
[image]
LC/MS: tR=1.47 min, 742.55 (M+Na)+.
Primjer 84
(+)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-N-prop-2-inil-butiramid
[image]
LC/MS: tR=1.33 min, 535.32 (M+Na)+.
Aspartat intermedijeri i primjeri
Benzil ester (L)-2-terc-Butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačne kiseline
[image]
U miješanu otopinu N-terc-butiloksikarbonil-1-asparaginske kiseline-alfa-benzil estera (1.4 g, 4,33 mmol) i 3,4-dihidro-3-(4-piperidinil-2(1H)-kinazolinon (1.26 g, 4.33 mmol) u metilen kloridu (12 mL) dodan je 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotrian-4(3H)-on (DEPBT, 1.425 g, 4.76 mmol) u jednoj porciji praćeno dodavanjem kap po kap trietilamina (0.724 mL, 5.20 mmol). Nastala suspenzija je postepeno postala homogena miješanjem i miješana je na sobnoj temperaturi preko noći (15 sati). Smjesa je razrijeđena metilen kloridom i isprana natrij hidroksidom (0.5 N) i vodom. Slojevi su odvojeni i organski sloj je sušen natrij sulfatom, i koncentrirani u vakuumu da bi se dobila svijetlo žuta pjena. Sirovi produkt je pročišćen fleš kromatografijom na koloni (10% metanol u metilen kloridu)da bi se dobilo bezbojno ulje. Mas spek: 559 (M+Na)+.
(L)-2-terc-Butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačna kiselina
[image]
Otopina benzil estera 2-terc-butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačne kiseline (1.48 g, 2.76 mmol) u etil acetatu/metanolu (16 mL, 1:1) u Parr flaši dodan je 10% paladij na ugljenu (150 mg) u jednoj porciji. Hidrogenizacija je izvršena u Parr aparaturi na 52 psi za 1 sat. TLC (10% metanol u metilen kloridu) nagovještava kvantitativnu konverziju. Smjesa je filtrirana i koncentrirana u vakuumu da bi se dobila staklasta bezbojna čvrsta supstanca (1,14 g, 93%).
Primjer 85
Terc-butil ester (L){1-([1,4’]Bipiperidinil-1’-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]propil}-karbaminske kiseline
[image]
Otopina 2-terc-butoksikarbonilamino-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačne kiseline (1.14 g, 2.55 mmol) i 4-piperidinil-piperidina (525 mg, 2.81 mmol) u metilen kloridu (20 mL) dodan je 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotrian-4(3H)-on (DEPBT, 840 mg, 2.81 mmol) u jednoj porciji praćeno dodavanjem kap po kap trietilamina (0427 mL, 3.06 mmol). Nastala smjesa je miješana je na sobnoj temperaturi preko noći (15 sati). Smjesa je razrijeđena metilen kloridom i isprana natrij hidroksidom (0.5 N) i vodom. Slojevi su odvojeni i organski sloj je sušen natrij sulfatom, i koncentrirani u vakuumu da bi se dobila svijetlo žuta pjena. Sirovi produkt je pročišćen fleš kromatografijom na koloni (10% (1M amonijak u metanolu)da bi se dobila bezbojna pjena (1.08 g, 71%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.86-8.55 (1H, br), 7.98 (1H, s), 7.05 (1H, br), 6.93 (1H, br), 6.82 (1H, br), 6.72 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.10-5.68 (1H, br), 5.20 (1H, m), 54.70-4.40 (2H, br), 4.20 (2H, br), 4.01-3.82 (2H, br), 3.10-2.88 (3H, br), 2.99 (3H, br), 2.53 (6H, br), 1.90-1.10 (23H, m). Mas spek: 597 (MH)+.
(L)-2-Amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U otopinu terc-butil ester {1-([1,4’]bipiperidinil-1’-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]propil}-karbaminske kiseline (1.05 g, 1.76 mmol) u metilem kloridu (12 mL) dodana je trifluoroacetatna kiselina (2 mL). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi do kompletne konverzije ( kontrolom LCMS, ca.15 sati). Smjesa je razrijeđena vodom i natrij hidroksid (1.5 g) je dodan polako uz miješanje. Slojevi su separirani i vodeni sloj je ekstrahiran sa metilen kloridom. Kombinirani organski slojevi su sušeni natrij sulfatom i koncentrirani u vakuumu da bi se dobila svijetlo žuta pjena (860 mg, 98%). Mas spek : 497 (MH)+.
Primjer 86
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(1H-indol-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U otopinu 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinila-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (52 mg, 0.105 mmol) i N-terc-BOC-5-brom-indola (pripreman kako je opisano u Tetrahedron 2000, pp 8473-8482) (31 mg, 0.105 mmol) u tetrahidrofuranu (1 mL) u 5 mL epruveti dodan je 2-dicikloheksilfosfino-2’-(N,N’-dimetilamino)-bifenil (4.1 mg, 0.0105 mmol), Pd2(dba)3 (4.8 mg, 0.005 mmol), i cezij karbonat (54.6 mg, 0.168 mmol) pod dušikom. Epruveta je zapečaćena teflonskim®-čepom. Zagasito narandžasto obojena reakciona smjesa je zagrijana na 80 ̊C miješanjem. Reakciona smjesa je ostavljena na 80 ̊C preko noći. Konverzija je postignuta otprilike 50% poslije 17 sati. Otapalo je uklonjeno u vakuumu i ostatak je otopljen u metilen kloridu i filtriran. Željeni produkt je pročišćen prep TLC (10% metanol u metilen kloridu ) da bi se dobio produkt zaštićen terc-butiloksikarbonilom (11 mg, 15%). Mas spek: 712 (MH)+. Ovaj intermedijer (11 mg) je otopljen u 3 mL metilen klorida i tretiran sa trifluoroctenom kiselinom (1.5 mL). Smjesa je koncentrirana u vakuumu i sušena u jakom vakuumu da bi se dobio žuto mrki puder (15 mg, 100%). Mas spek: 612 (MH)+.
Primjer 87
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(5-klor-2-nitro-fenilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U otopinu 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (33.7 mg, 0.068 mmol) i 4-klor-1,2-dinitrobenzena (16.8 mg, 0.075 mmol) u etanolu (0.5 mL) dodana je zasićena otopina natrij bikarbonata (4 kapi). Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 70 sati do otprilike 60% konverzije. Produkt je pročišćen prep HPLC da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (17.7 mg, 40%). Mas spek: 652 (MH)+.
Primjer 88
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(6-klor-pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
Otopina 2-amino-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (22.3 mg, 0.045 mmol) i 4,6-dikloropirimidina (16 mg, 0.095 mmol) u 2-propanolu (0,5 mL) je zagrijana mikrovalnim zračenjem na 130 ̊C u epruveti otpornoj na mikrovalove 40 minuta. LC/MS pokazuje 90% konverzije. Otapalo je uklonjeno vakumom i ostatak je razdijeljen između metilen klorida i 1N otopine natrij hidroksida. Organski sloj je izdvojen, sušen natrij sulfatom, i koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen fleš kromatografijom na koloni (10% (1N amonijak u metanolu) u metilen kloridu) da bi se dobila bijela čvrsta supstanca (23 mg, 84%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (1H, d, J=12.8 Hz), 8.04-7.81 (1H, 2s), 7.14 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.10-6.80 (2H, m), 6.74 (1H, t, J=8.2 Hz ), 6.52-6.42 (1H, m), 5.90-5.50 (1H, br), 4.85-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (1H, m), 3.20-3.00 (2H, m), 3.00-2.68 (2H, m), 2.68-2.30 (8H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.90-0.70 (12H, m). Mas spek: 609 (MH)+.
Slično pripreman:
Primjer 89
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(2-klor-9H-purin-6-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=1.10 min, 649 (MH)+.
Primjer 90
(L)-2-(4-Amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=1.12 min, 649 (MH)+.
Primjer 91
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(4,5-diamino-6-metil-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U otopinu 2-(4-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion u 2:1 metanol/etil acetat (6 mL) u Parr boci dodan je 10% paladij na drvenom ugljenu (60 mg). Smjesa je miješana pod atmosferom dušika na 55 psi 20 sati. Smjesa je filtrirana kroz celit i filtrat je koncentriran u vakuumu da bi se dobila bezbojna čvrsta supstanca (41.2 mg, 49.2% u7 dva koraka). LC/MS: tR=0.86 min, 619 (MH)+.
Primjer 92
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(7-metil-1H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U otopinu 1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-(4,5-diamino-6-metil-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (10.6 mg, 0.0125 mmol) u acetatnoj kiselini (1.5 mL) dodan je natrij nitrit (24 mg) praćeno dodavanjem nekoliko kapi vode. Nastala svijetlo žuta otopina je miješana na sobnoj temperaturi 6 sati. Reakciona smjesa je razrijeđena vodom i metanolom i pročišćena preparativnom HPLC da bi se dobilo bezbojno ulje/čvrsta supstanca (3.0 mg, 28%). LC/MS: tR=1.07 min, 630 (MH)+.
Opća procedura za sintezu primjera 93-95.
Smjesa 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (0.014 mmol), jedan iz serije aldehida (0.07 mmol, 5 ekviv) i čvrst bezvodni magnezij sulfat (0.031 mmol, 2.2 ekviv) u 1,2-dikloretanu (3.0 mL) je tretiran katalitičkom količinom acetatne kiseline i miješan je preko noći. Natrij cijanoborohidrid (0.07 mmol, 5 ek) je onda dodan u jednoj porciji i suspenzija je ponovo miješana preko noći. Pročišćavanje je izvedeno ili filtracijom kroz SCX patronu ili preparativnom HPLC.
Primjer 93
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(2’-piridil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=0.87 min, 588 (MH)+.
Primjer 94
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(5’-indazolil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=0.92 min, 626 (MH)+.
Primjer 95
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(3’-metil-fenil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
LC/MS: tR=1.08 min, 600 (MH)+.
Primjer 96
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-2-(pirimidin-4-ilamino)-butan-1,4-dion
[image]
U otopinu 1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-(6-klor-pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (21 mg)otopljenog u 4 mL etil acetata/metanol (1:1) u Parr boci dodan je 10% paladij na drvenom ugljenu (10 mg). Hidrogenizacija je izvršena u Parr aparaturi na 55 psi preko noći. Degazirana smjesa je filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnom HPLC da bi se dobila žuta čvrsta supstanca (12.4 mg, 45%). Mas spek: 575 (MH)+.
Primjer 97
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-(4-hidroksi-cikloheksilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U miješanu otopinu 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (47.9 mg, 0.096 mmol) i 4-hidroksi-cikloheksanona (Sinteza objavljena u Can. J. Chem.1994, 72, 1699-1704) (11 mg, 0.096 mmol) u metanolu (1.0 mL) je dodan u suvišku cink klorid, a zatim cijanohidroborid (5 ekv). Suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 6 dana. Metanol je uklonjen u vakuumu i ostatak je razdijeljen u metilen kloridu i 1N natrij hidroksidu. Vodeni sloj je ekstrahiran metilen kloridom (3x). Kombinirana otopina metilen klorida je propuštena kroz celit i koncentrirana u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnim TLC (10% (1N amonijak u metanolu) u metilen kloridu) da bi se dobio željeni produkt kao bijela čvrsta masa (15.3 mg, 27%). Mas spek.: 595 (MH)+.
Primjer 98
(L)-1-[1,4’]Bipiperidinil-1’-il-2-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U miješanu otopinu 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (20.6 mg, 0.0145 mmol) i 4-imidazolkarboksialdehida (4 mg, 0.0145 mmol) u metilen kloridu (1.0 mL) je dodan natrij cijanohidroborid (8.8 mg, 0.0145 mmol) u jednoj porciji. Suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 2 dana i zatim je razdijeljena u metilen klorid i 1N natrij hidroksid. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahiran metilen kloridom. Kombinirani organski slojevi su osušeni preko natrij sulfata i koncentrirani u vakuumu. Ostatak je pročišćen preparativnim TLC (10% (1N amonijak u metanolu) u metilen kloridu) da bi se dobio željeni produkt kao bezbojno ulje koje skrućuje stajanjem (6.1 mg, 26%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (1H, J = 4.8 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10-6.85 (3H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz, ), 4.85-4.63 (2H, m), 4.63-4.40 (1H, m), 4.40-3.65 (7H, m), 3.25-2.40 (10H, m), 2.15-0.70 (18H, m). Mas spek.: 577 (MH)+.
Primjer 99
(L)-N-{1-([1,4’]Bipiperidinil-1’-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-4-metoksi-benzamid
[image]
U miješanu otopinu 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (91.5 mg, 0.184 mmol) i p-anizoil klorida (34.6 mg, 0.203 mmol) u metilen kloridu je dodano dvije kapi trietilamina (35 μL). Svijetlo žuta otopina je miješana na sobnoj temperaturi 2.5 sata da bi se postigla potpuna konverzija. Reakciona smjesa je isprana natrij hidroksidom (1N) i zatim je vodeni sloj ekstrahiran metilen kloridom. Kombinirani organski slojevi su propušteni kroz celit i koncentrirani u vakuumu da bi se dobila staklasta čvrsta masa (92.8 mg, 80%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.47 (1H, d), 8.10-7.78 (3H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.96-6.74 (4H, m), 5.62-5.44 (1H, br), 4.75-4.40 (3H, m), 4.40-4.05 (3H, m), 4.05-3.82 (1H, br), 3.76 (3H, s), 3.18-2.88 (3H, m), 2.88-2.70 (1H, m), 2.70-2.30 (8H, m), 2.05-1.19 (14H, m). Mas spek.: 631 (MH)+.
Primjer 100
(L)-N-{1-([1,4’]Bipiperidinil-1’-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-4-hidroksi –benzamid
[image]
Miješana otopina N-{1-([1,4’]Bipiperidinil-1’-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-4-metoksi-benzamida u metilen kloridu (69 mg) je obrađivana bor tribromidom (1M u metilen kloridu, 0.6 mL), kap po kap na sobnoj temperaturi. Dobivena suspenzija je miješana na sobnoj temperaturi 7 sati, i zatim je reakcija ugašena trietilaminom u suvišku, a zatim metanolom. Otapalo je uklonjeno u vakuumu, i ostatak je otopljen u metanolu i pročišćen preparativnom HPLC. LC/MS: tR = 1.03 min, 617 (MH)+.
Primjer 101
(L)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina -{1-([1,4’]bipiperidinil-1’-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-amid
[image]
U miješanu otopinu pirazol-3-karboksilne kiseline (4 mg, 0.036 mmol) i 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-hinazo lin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-diona (13 mg, 0.026 mmol) u metilen kloridu (1 mL) je dodan 3-(dietoksifosforiloksi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 8.6 mg, 0.036 mmol) u jednoj porciji, a zatim jedna kap trietilamina. Dobivena smjesa je miješana na sobnoj temperaturi preko noći (15 h). Zatim je razdijeljena u natrij hidroksid (0.5 N) i metilen klorid. Slojevi su odvojeni, i vodeni sloj je ekstrahiran metilen kloridom (3x). LCMS je pokazala da je produkt ostao u vodenom sloju. Produkt je pročišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo žuto ulje (17.2 mg, 94%). Mas spek.: 591 (MH)+.
Opća procedura za sintezu primjera 102-134
[image]
Početni amin, 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, je dispergiran u mini reaktoru sa 96 stanica (oko 10 mg svaka) u 1 mL dikloretana. Pojedinačni acil kloridi (oko 2 ekv) su dodani, a zatim i čvrsta faza vezujuće smole piperidinske baze (4 ekv). Blok je mućkan preko noći. U svaku jažicu je dodano otprilike 4 ekv tris-amin smole i mini reaktor je mućkan još 5 sati. Reakciona smjesa je filtrirana i pročišćena, bilo preparativnom HPLC ili filtracijom kroz SCX kasetu ili na obadva načina. HPLC vremena zadržavanja i maseni spektralni podaci za svaki primjer su dati u tablici 2.
Tablica 2. Amidi i Karbamati
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
Opće procedure za sintezu primjera 135-200
[image]
Početni amin, 2-amino-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion, je dispergiran u mini reaktoru sa 96 jažica (oko 10 mg svaka) u 1 mL dikloretana. Pojedinačni izocijanati (oko 2 ekv) su dodani u svaku jažicu. Blok je mućkan dva dana. U svaku jažicu je dodano otprilike 4 ekv tris-amin smole i mini reaktor je mućkan još dva dana. Reakciona smjesa je filtrirana i pročišćena, bilo preparativnom HPLC ili filtracijom kroz SCX kasetu ili na obadva načina. HPLC vremena zadržavanja i maseni spektralni podaci za svaki primjer su dati u tablici 2.
Tablica 3. Uree
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
2-(1H-Indazol-5-ilamino)-jantarna kiselina 4-terc-butil ester 1-etil ester
[image]
U otopinu/suspenziju 5-aminoindazola (1.01 g, 7.6 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) dodan je etil glioksalat otopina (ca. 50% u toluenu, 1.7 mL, 1.1 ekv) u jednoj porciji praćeno magnezij sulfatom (4.6 g). Smjesa je miješana preko noći (23 sata) i onda je filtrirana i koncentrirana u vakuumu. Nastali sirovi imin intermedijer (1.3 g, 6 mmol) je azeotropno sušen bezvodnim benzenom i dalje sušen u visokom vakuumu. Ostatak je onda otopljen u tetrahidrofuranu (20 mL) i hlađen na 0 ̊C. Otopina 2-terc-butoksi-2-oksoetilcink klorida (0.5 M u eteru, 24 mL, 2 ekv) je polako dodavana. Poslije miješanja na 0 ̊C 1 sat, smjesa je ostavljena na 4 ̊C preko noći. Smjesa je razrijeđena etil acetatom i rashlađena sa polu-zasićenom otopinom amonijak kloridom uz minimum količine 0.5 N HCl da otopi istaloženu supstancu. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahiran etil acetatom. Kombinirani organski slojevi su isprani sa vodom i zasićenom otopinom natrij bikarbonata. Organski sloj je sušen natrij sulfatom i koncentriran u vakuumu. Sirovi produkt je pročišćen fleš kromatografijom na koloni na silikagelu, ispiranjem sa 10% metanolom u metilen kloridu, da bi se dobio željeni spoj (1.3 g, 65%) kao smeđkasto ulje. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, s), 7.40-7.27 (1H, m), 6.98- 6.77 (2H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.30-4.12 (3H, m), 2.80 (2H, d, J=4.4 Hz), 1.43 (9H, s), 1.27-1.17 (4H, m). Mas spek: 356.24 (M+Na)+, 278.23 (M-tBu)+, tR=1.287 min.
1-etil ester 2-(1H-Indazol-5-ilamino)-jantarne kiseline
[image]
Miješana otopina 2-(1H-indazol-5-ilamino)-jantarna kiselina 4-terc-butil ester 1-etil estera (123.6 mg, 0.3 mmol) u metilen kloridu (2 mL) i trifluoroctene kiseline (0.5 mL) je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smjesa je zatim razrijeđena sa etil acetatom i isprana zasićenom otopinom amonijak klorida, vodom i slanom otopinom. Organski sloj je sušen i koncentriran da bi se dobilo tamno zeleno ulje: LC/MS: tR=0.643 min, 278.19 (MH)+.
Etil ester 2-(1H-Indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačne kiseline
[image]
U miješanu otopinu 1-etil estera 2-(1H-indazol-5-ilamino)-jantarne kiseline (84 mg, 0.215 mmol) u metilen kloridu (1 mL) dodan je amin (99 mg, 0.429 mmol, 2 ekv) praćeno sa DEPBT (128 mg, 0.43 mmol, 2 ekv) i trietilaminom (70 μL, 0.47 mmol, 2.2 ekv). Smjesa je miješana preko noći i razrijeđena sa etil acetatom i isprana sa polu-zasićenom otopinom amonijak klorida, vodom i slanom otopinom. Organski sloj je sušen i koncentriran do tamnog ulja. Sirovi produkt je pročišćen fleš kromatografijom na koloni na silikagelu, ispiranjem sa 10% metanolom u metilen kloridu, da bi se dobio željeni spoj (36.2 g, 34.5% za dva koraka) kao crvenkasto ulje. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (2H,d, J=4.4Hz), 7.33 (1H,d, J=8.4 Hz), 7.20-7.14 (1H, m), 7.00-6.80 (4H, m), 6.70 (1H,t, J=6.8 Hz), 4.58-4.48 (1H, m), 4.65-4.40 (2H, m), 4.34-4.05 (3H, m), 4.02-3.82 (1H, m), 3.20-2.99 (2H, m), 2.99-2.84 (1H, m), 2.70-2.52 (1H, m), 1.80-1.50 (5H, m), 1.35-1.12 (5H, m). LC/MS: tR=1.130 min, 491.3 (MH)+.
2-(1H-Indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačna kiselina
[image]
U otopinu etil estera (34 mg, 0.069 mmol) u tetrahidrofuranu (0.3 mL) dodan je litij hidroksid u vodi (1M, 280μL, 4 ekv) i smjesa je miješana preko noći 17 sati. Otopina je sušena mlazom dušika. U ostatak je dodan 0.2 mL tetrahidrofurana i 0.2 mL bezvodnog benzena i suspenzija je ponovo podvrgnuta mlazu dušika. LC/MS: tR= 0.900 min, 463.30 (MH)+.
Primjer 201
(±)-1-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-(1H-indazol-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion
[image]
U otopinu etil estera 2-(1H-indazol-5-ilamino)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačne kiseline (0.069 mmol) u dimetilformamidu (0.5 mL) u poklopljenoj bočici je dodan piperidinilpiperidin (14.3 mg, 0.076 mmol, 1.1ekv), DEPBT (22.8 mg, 1.1 ekv) i trietilamin (8 kapi, oko 160 μL). Smjesa je miješana preko noći na sobnoj temperaturi. Finalni produkt je pročišćen preparativnom HPLC da bi se dobio željeni produkt (15 mg, 26% u dva koraka) kao tamna čvrsta masa. LC/MS: tR = 0.917 min, 613.54 (MH)+.
Među drugim spojevima razmatranim u sklopu predmetnog izuma sposobnim da djeluju u skladu sa opisom datim u tekstu, ili postupcima poznatim u farmaciji su sljedeći primjeri:
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-brom-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-piperidin-1-il-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(4-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-1-il-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-1-il-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-dimetilkarbamoil-2-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1-dimetilkarbamoil-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(4-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-klor-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-etil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid
[image]
Izopropil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Izopropil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Izopropil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Terc butil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Terc butil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Terc butil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Ciklo heksil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Ciklo heksil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
1-metil-piperidin-4-il ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
1-metil-piperidin-4-il ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
1-metil-ciklo heksil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
1-metil-ciklo heksil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
1-metil-ciklo heksil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
4-fenil-ciklo heksil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
4-fenil-ciklo heksil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline
[image]
Proba vezanja CGRP
Kultura tkiva. SK-N-MC stanice su uzgajane na 37°C u 5%-tnom CO2 kao monosloj, u sredini koja se sastoji od MEM sa Erlovom soli i L-glutaminom (Gibco), dopunjenoj 10%-tnim fetalnim goveđim serumom (Gibco).
Stanične pločice. Stanice su isprane dva puta slanom otopinom puferiranom fosfatom (155 mM NaCl, 3.3 mM Na2HPO4, 1.1mM KH2PO4, pH 7.4), i inkubirane 5-10 minuta na 4°C u hipotoničnom lizirajućem puferu koji se sastoji od 10 mM Tris (pH 7.4) i 5 mM EDTA. Stanice su prebačene sa pločica u polipropilenske cjevčice (16 x 100 mm) i homogenizirane pomoću politrona. Homogenati su centrifugirani na 32,000 x g 30 minuta. Pločice su resuspendirane u hladnom hipotoničnom lizirajućem puferu sa 0.1%-tnom mješavinom proteaza inhibitora sisavaca (Sigma) i ispitivane na koncentraciju proteina. SK-N-MC homogenati su zatim podijeljeni u alikvote čuvani na -80°C do upotrebe.
Proba vezanja radioliganda. Spojevi izuma su otopljeni i prenošeni kroz seriju razrjeđivanja, koristeći 100%-tni DMSO. Alikvoti serije razrjeđivanja spojeva su dalje razrijeđeni 25 puta u esej puferu (50 mM Tris-Cl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% Triton X-100) i prebačeni (volumen 50 μl) na ploču sa 96 jažica. [125I]-CGRP (Amersham Biosciences) je razrijeđen na 60 pM u esej puferu i u svaku jažicu je dodan volumen od 50 μl. SK-N-MC pločice su otopljene, razrijeđene u esej puferu sa svežom 0.1%-tnom mješavinom proteaza inhibitora sisavaca (Sigma), i homogenizirane ponovo. SK-N-MC homogenat (5 μg/jažici) je dodan u volumen od 100 μl. Esej ploče su zatim inkubirane na sobnoj temperaturi 2 sata. Eseji su zaustavljeni dodavanjem u suvišku hladnog ispirajućeg pufera (20 mM Tris-Cl pH 7.5, 0.1% BSA), a odmah zatim filtrirani kroz filter od staklenih vlakana (Whatman GF/B), prethodno potopljen u 0.5%-tni PEI. Nespecifično vezivanje je definirano sa 1 μM beta-CGRP. Razina proteinske radioaktivnosti je određen pomoću gama ili scintilacionog brojača. IC50 je definiran kao koncentracija spoja izuma koja je potrebna da spriječi 50% vezivanja radioliganda.
U sljedećoj tablici rezultati su označeni na sljedeći način: A ≤ 10nM; 10 nM < B ≤ 100 nM; 100 nM < C ≤ 1000 nM; D > 1000 nM.
Tablica 4. CGRP vezivanje, cAMP funkcija i podaci Ex vivo ljudske cerebralne arterije
[image] [image] [image] [image]
Proba cikličkog AMP
Funkcionalni antagonizam. Antagonizam spojeva izuma je određen mjerenjem nastajanja cikličnog AMP-a (adenozin 3’5’-ciklični monofosfat) u SK-N-MC stanicama u kojima dolazi do endogene ekspresije humanog CGRP receptora. CGRP receptor kompleks povezan s Gs proteinom i vezivanje CGRP-a za ovaj kompleks dovodi do proizvodnje cikičnog AMP-a preko aktivacije adenilat ciklaze ovisne o Gs(Juaneda C i dr., TiPS, 2000; 21:432-438; reference su uključene u tekst). Prema tome, antagonisti CGRP receptora inhibiraju nastajanje cikličnog AMP-a inducirano CGRP u SK-N-MC stanicama (Doods H i dr., Br J Pharmacol, 2000; 129(3):420-443; reference su uključene u tekst). Za određivanje cikličnog AMP-a, SK-N-MC stanice su inkubirane sa 0.3 nM CGRP-a, samog ili u prisustvu različitih koncentracija spojeva izuma, tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Spojevi izuma su prethodno inkubirani sa SK-N-MC stanicama 15 minuta da bi došlo do zasićenja receptora (Edvinsson i dr., Eur J Pharmacol, 2001, 415:39-44; reference su uključene u tekst). Ciklični AMP je je ekstrahiran pomoću lizirajućeg reagensa, i njegova koncentracija je određena probom radioimunološke reakcije pomoću RPA559 cAMP SPA Direct Screening Assay Kit (Amersham Pharmacia Biotech). IC50 vrijednost je izračunata koristeći Excel fit. Testirani spojevi izuma su definirani kao antagonisti koji pokazuju dozirano zavisnu inhibiciju CGRP induciranog nastajanja cikličnog AMP-a. Vidjeti tabelu 3 za ukupne reultate.
Schild analiza. Schild analiza se može koristiti da karakterizira prirodu antagonizma spojeva izuma. Dozirano zavisno CGRP inducirano nastajanje cAMP-a je izazvano bilo samim CGRP-om ili u prisustvu različitih koncentracija spojeva izuma. Doza antagonista je prikazana kao X prema omjeru doze (definiran kao IC50 agonista u prisustvu spojeva podijeljen sa IC50 samog agonista) minus 1 kao Y. Linearna regresija je zatim prikazana logaritamskom promjenom X i Y osi. Nagib krive koji se ne razlikuje značajno od jedinice (1) pokazuje kompetitivni antagonizam. Kb predstavlja konstantu disocijacije antagonista.
Tablica 5. Schild analiza
[image]
Vidi Sliku 1. Schild analiza.
Ex vivo ispitivanje ljudske cerebralne arterije
Objašnjenje i pregled. Da bi se pružio direktan dokaz sposobnosti reverzije novih spojeva ka CGRP induciranoj dilataciji ljudskih cerebralnih krvnih žila, sprovedeno je ex vivo ispitivanje. Ukratko, izolirane krvne žile su stavljeni u kulturu tkiva, u kojoj su krvne žile prvo bili u kontaktu sa kalij kloridom (KCl), i potpuno dilatirani hCGRP-om, a zatim je izvršena reverzija ove relaksacije kumulativnim dodavanjem antagonista CGRP receptora (detaljnije u daljem tekstu).
Uzorci tkiva. Obdukcioni uzorci ljudskih arterija su nabavljeni od donatora (ABS Inc, ili NDRI). Svi su transportirani u ledeno hladnom HEPES puferu (sastojci u mM: NaCl 130, KCl 4, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, CaCL2 1.8, Glukoza 6, NaHCO3 4, HEPES 10, EDTA 0.025). Po prijemu, krvne žile su stavljene u hladan Krebov pufer (sastojci u mM: NaCl 118.4, KCl 4.7, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, CaCl2 1.8, Glukoza 10.1, NaHCO3 25) zasićenom karbogenom (5% CO2 i 95% kisik).
Izolirane kulture tkiva. Krvne žile su očišćene od vezivnog tkiva i isječene u cilindrične segmente dužine 4-5 mm. Zatim su stavljene u kulturu tkiva između dvije kuke od nehrđajućeg čelika; jedna od njih je fiksirana, a druga je pričvršćena na transduktor pomjeranja. Tenzija krvnih žila je kontinuirano snimana pomoću sistema za prikupljanje podataka (Powerlab, ADInstruments, Mountain View, CA), koji je konektiran na transduktor. Kulture tkiva koje sadrže Krebov pufer i krvne žile se održavaju na temperaturi od 37°C i pH 7.4 pomoću kontinuiranog mlaza mjehurića karbogena. Arterijski segmenti su ostavljeni 30-45 minuta da se postigne stabilan relaksacioni tonus. Prije ispitivanja, krvne žile su prvo tretirani sa 10mM KCl, a zatim isprani. Krvne žile su prvo kontrahirani sa 10 mM KCl, a zatim potpuno dilatirani sa 1nM hCGRP. Koncentracija zavisne krive CGRP receptor antagonista su dobivene kumulativnim dodavanjem lijekova u upola manjim dozama kod potpuno raširenih žila. Za svaku koncentraciju, efekti lijekova su izraženi kao % reverzije CGRP inducirane relaksacije svakog krvnog suda. Aktuelno ispitivanje je izvršeno za svaku krvnu žilu posebno, podešavajući koncentracije zavisne podatke u četiri parametra logaritamske funkcije ne linearnom regresionom analizom, da bi se izračunala EC50 vrijednost. Rezultati su dati u tablici 3.
Ne-terminalni postupak za procjenu in vivo efikasnosti malih molekula antagonista CGRP receptora kod sisavaca
Pregled. Blokiranje dilatacije cerebralnih arterija, inducirane kalcitonin gen određenim peptidom (CGRP) je predloženo za liječenje migrene, međutim, nove male molekule antagonisti CGRP receptora pokazuju specifične razlike za vrstu sa relativno slabom aktivnosti kod glodavaca (Mallee i dr. J Biol Chem 2002, 277:14294) što zahtjeva nove modele za procjenu efikasnosti in vivo. Ne-humani primati (npr. marmoseti) su životinje za koje se zna da imaju CGRP receptore slične čoveku, što je potvrđeno prisustvom specifičnih aminokiselinskih ostataka (Trp74) u njihovim RAMP1 sekvencama koje su odgovorne za fenotip humanih receptora (Mallee i dr. J Biol Chem 2002, 277:14294). Pošto se za sadašnje migrenozne modele koriste štakori (Escott i dr. Brain Res 1995 669:93; Williamson i dr. Cephalalgia 1997 17:525), ili su invazivne, terminalne procedure kod primata (Doods i dr. Br J Pharacol 2000 129:420), novi neinvazivni, preživljavajući modeli kod ne-humanih primata za in vivo procjenu efikasnosti CGRP receptor antagonista, kao u sadašnjem izumu, su značajno dostignuće. Iako se zna da trigeminalna aktivacija povećava i cerebralni (Goadsby & Edvinson, 1993) i facijalni krvotok (Doods i dr., 2000), demonstracija direktnog odnosa između facijalno krvotoka i dilatacije cerebralnih arterija sprovedena na istim životinjama, nije bila poznata. Prije započinjanja studije kod ne-humanih primata, laser Dopler mjerenje facijalnog krvotoka je neposredno provjereno kod štakora kao zamjena za cerebralnu arterijsku dilataciju u terminalnim studijama koje mjere i cerebralni areterijski dijametar i promjene u facijalnom krvnom protoku kod istih životinja (vidi sliku 2. Neposredna potvrda facijalnog krvotoka kao zamjene za cerebralnu arterijsku dilataciju kod štakora). Kod oba mjerenja slično povećanje je inducirano i.v. CGRP aktivnošću i blokirano peptidnim antagonistom hαCGRP(8-37). Dalje, postupak i.v. CGRP induciranih promjena u facijalnom krvnom protoku je potvrđen kao model za oporavak (recovery model) kod štakora anesteziranih izofluranom, koji koristi hαCGRP(8-37). Model preživljavanja je zatim ustanovljen kod ne-humanih primata i dozirano zavisne studije koje karakteriziraju i.v. CGRP aktivnost su kompletirane (vidi sliku 3. Dozirana zavisnost hαCGRP-a na facijalni krvotok mjeren laser Doplerom, kod ne-humanih primata). Peptidi i mali molekuli CGRP receptor antagonista su korišteni za potvrdu modela ne-humanih primata. Prije tretiranja malim molekulima antagonista hαCGRP(8-37) dozirano zavisno inhibira i.v. CGRP inducirano povećanje facijalnog krvotoka kod primata (vidi sliku 4. Inhibicija CGRP induciranih promjena u facijalnom krvnom protoku kod ne-humanih primata), bez uticaja na krvni pritisak (vidi sliku 5. Efekt CGRP antagonista na krvni pritisak ne-humanih primata). Post tretman antagonista također smanjuje CGRP inducirano povećanje facijalnog krvotoka (nije prikazano). Ovi preživljavajući modeli donose nove, neinvazivne procedure za procjenu profilaktičkih i abortivnih efekta antagonista CGRP receptora kod ne-humanih primata, ili kod transgenskih životinja sa humaniziranim RAMP1 (Trp74) koje imaju sličnu farmakologiju CGRP receptora, kao surogat marker za dijametar cerebralnih krvnih sudova.
Životinje. Odrasli muški i ženski svilasti majmuni (Callithrix jacchus), nabavljeni od Harlan-a, težine 350-550 g, su služili kao subjekt. Drugi sisavci sa endogeno ekspresivnim RAMP1 koji imaju Trp74, ili transgenski sisavci sa humaniziranim RAMP1 koji imaju Trp74, se mogu također koristiti u ovdje opisanim postupcima.
Anestezija i kirurška preparacija. Životinje su anestezirane inhalacionom anestezijom izofluranom u indukcionoj komori (brza indukcija 4-5%, održavanje sa 1-2.5%; Solomon i dr., 1999). Anestezija je održavana mješavinom zrak:kisik (50:50) i izofluran, preko facijalne maske, ili intubacijom i ventilacijom (sa monitoringom gasova u krvi). Tjelesna temperatura je održavana na 38 ± 0.5°C, preko podloge sa automatskom kontrolom temperature, i mjerena je rektalno. Malo područje krzna (oko 1.5 cm2) je uklonjeno sa obje strane lica aplikacijom kreme za depiliranje i/ili brijanjem. Kirurška polja su ograničena i pripremljena betadinom. Intravenska linija je plasirana u bilo koju dostupnu venu, za davanje testiranih spojeva i agonista CGRP receptora i, ako je potrebno, uzimanje uzoraka krvi (maksimalno 2,5 ml, 10%) za plinske i druge analize. Otopina 5% dekstroze je davana da bi se održao razina šećera u krvi. Dubina anestezije je kontrolirana mjerenjem krvnog pritiska i pulsa, neinvazivnim menžetnim i pulsnim oksimetrom, istim redom. Guanetidin 5-10 mg/kg i.v., sa dodatnim dozama od 5 mg/kg i.v., kada je potrebno, je davan da bi se stabilizirao vršni (peak) facijalni krvotok, koji je viđen kod ponovljenih stimulacijom izazvanih promjena krvotoka (Escott i dr., 1999; upotrebljeno kao referenca u tekstu). Mikrovaskularni krvotok je kontroliran samoljepljivom laser Dopler sondom na koži lica.
Administracija spoja. Testirani spojevi se mogu davati i.v. (0.01-5 ml/kg), i.m. (0.01-0.5 ml/kg), s.c. (0.01-5 ml/kg) ili p.o. (0.1-10 ml/kg) (Diehl i dr., 2001; upotrebljeno kao referenca u tekstu). Agonisti CGRP receptora se mogu dati i.v. (0.01-5 ml/kg), i.d. (10-100 μl/site) ili s.c. (10-100 μl/site).
Laser Dopler mjerenje protoka (floumetrija). Kontrolno povećanje facijalnog krvotoka je inducirano davanjem vazodilatatora, kao što su CGRP (0.05-100 μg/kg i.v. ili 2-20 pmol/mjesto i.d.) il adrenalin (ADM, 0.05-5 mg/kg i.v. ili 10-100 pmol/mjesto i.d.) Testirani spoj ili nosač je dat, bilo prije (prije-tretman) ili poslije (post-tretman) slijedeće administracije vazodilatatora, da bi se procijenila efikasnost profilaktičkog ili terapijskog djelovanja. Krvni pritisak je konstantno praćen da bi se procjenila adekvatna dubina anestezije, koja je podešena tako da održava stabilne vitalne parametre, kao i prije tretmana. Za vrijeme prikupljanja podataka laser Dopler floumetrije, izofluran se može smanjiti na 0.25-0.75%, pošto se u ranijim elektrofiziološkim proučavanjima majmuna svilaša otkrilo da su mjerenja osetljiva na koncentraciju izoflurana (Solomon, 1999; upotrebljeno kao referenca u tekstu). Da bi se smanjio broj upotrebljenih životinja, efekti testiranog spoja na i.v. vazodilatator inducirane promjene u krvnom protoku se mogu ponoviti do 6 puta u jednoj sesiji.
Oporavak. Životinje su vraćene u transportni kavez koji je stavljen na površinu sa kontroliranom temperaturom, da bi im se održala toplina dok se ne probude i počnu da se kreću. Životinje se mogu testirati ponovo svakih 7-14 dana, zavisno od zdravlja životinje.
Vidjeti Diehl KH, Hull R, Morton D, Pfister R, Rabemampianina Y, Smith D, Vidal JM, van de Vorstenbosch C. Dobar praktični vodič za administraciju supstanci i uklanjanje iz krvi, uključujući puteve i volumene. J Appl Toxicol. 2001 Jan-Feb; 21(1):15-23; Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Farmakološki profil BIBN4096BS, prvog selektivnog malog molekula, antagoniste CGRP receptora. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3; Edvinson L. Kalcitonin gen određeni peptid (CGRP) i patofiziologija glavobolje: terapijske implikacije. CNS Drugs 2001; 15(10):745-53; Escott KJ, Beattie DT, Connor HE, Brain SD. Stimulacija trigeminalnog gangliona povećava facijalni kožni protok krvi kod štakora: osnovna uloga kalcitonin genom određenog peptida. Brain Res. 1995 Jan 9;669(1):93-9; Goadsby PJ, Edvinson L. Trigeminovaskularni sistem i migrena: studije karakterizirane cerebrovaskularnim i neuropeptidnim promjenama viđenim kod ljudi i mačaka. Ann Neurol. 1993 Jan;33(1):48-56; Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olsen J. CGRP može imati uzročnu ulogu u migreni. Cephalalgia, 2002, 22, 54.61; Mallee JJ, Salvatore CA, LeBourdelles B, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS, Kane SA. RAMP1 određuje selektivnost prema vrstama ne peptidnih antagonista CGRP receptora: J Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of print]; Solomon SG, White AJ, Martin PR. Temporalna kontrast senzitivnost u lateralnom genikulatnom jedru kod majmuna Novog svijeta, majmuna svilaša Callitrix jacchus. J Physiol. 1999 Jun 15;517 (Pt 3):907-17; sve uključeno kao reference ovog teksta.
Odstupanje od drugih migrenoznih modela. Ovaj izum predstavlja nove migrenozne modele i značajno se razlikuje od drugih migrenoznih modela. Neke od tih razlika su: (i) samo preživljavajući migrenozni modeli u svim vrstama; (ii) jedini model za demonstraciju neuspjelog (post tretman) efekta na aktivno inducirano povećanje krvotoka; (iii) jedina demonstracija direktnog odnosa između facijalnog krvotoka i intrakranijalne arterijske dilatacije izvedena kod nekih životinja; (iv) jedini model sa neinvazivnom kirurškom tehnikom, koji ne zahtjeva plasiranje katetera, intubaciju ili neuromišićnu blokadu; (v) jedini primatni model koji koristi egzogeni CGRP kao stimulus i demonstrira prije-tretman blokadu antagonizmom CGRP-a i post-tretman reverziju antagonizmom CGRP-a; (vi) jedini migrenozmi model koji koristi izofluransku anesteziju kod životinja na spontanom disanju. Modeli opisani u Williamson i dr., Sumatriptan inhibira neurogenu vazodilataciju duralnih krvnih sudova kod anesteziranih štakora-intravitalne mikroskopske studije. Cephalalgia. 1997 Jun;17(4):525-31; Williamson DJ, Hargreaves RJ, Hill RG, Shepheard SL. Intravitalne mikroskopske studije efekta neurokinin agonista i kalcitonin genom određenog peptida na prečnik duralni krvnih žila kod anesteziranih štakora. Cephalalgia. 1997 Jun;17(4):518-24; Escott KJ i dr., Stimulacija trigeminalnog gangliona povećava facijalni kožni krvotok kod štakora: osnovna uloga kalcitonin genom određenog peptida. Brain Res. 1995 Jan 9;669(1):93-9; Chu DQ i dr., Antagonisti (8-37) kalcitonin genom određenog peptida (CGRP) blokiraju vazodilataciju inflamirane kože štakora: učešće adrenalina u dejstvu na CGRP. Neurosci Lett.2001 Sep 14;310(2-3):169-72; Escott KJ, Brain SD. Efekti antagonista kalcitonin genom određenog peptida (CGRP8-37) na vazodilataciju kože i edem induciran stimulacijom živca safenusa kod štakora. Br J Pharmacol. 1993 Oct;110(2):772-6; Hall JM, Sinay L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain SD. Interakcija humanog adrenalina 13-52 sa receptorima kalcitonin genom određenog peptida u malim krvnim žilama štakora i hrčaka. Br J Pharmacol. 1995 Feb;114(3):592-7; Hall JM, Brain SD. Interakcija dekstrina sa receptorima kalcitonin genom određenog peptida u malim krvnim žilama obraza hrčaka in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan;126(1):280-4; i Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Farmakološki profil BIBN4096BS, prvog selektivnog malog molekula, antagoniste CGRP receptora. Br J Pharmacol. 2000 Feb;129(3):420-3 neizostavno posjeduje značajne osobine postupka predmetnog izuma.
U sljedećoj tablici, rezultati su obilježeni kao što slijedi: W ≤ 25%; 25% < X ≤ 50%; 50% < Y ≤ 75%; Z > 75%.
Tablica 6. Inhibicija CGRP induciranog povećanja laser Dopler facijalnog krvotoka ne-humanih primata (npr., majmuna svilaša)
[image]
Vidjeti sliku 5. Efekt CGRP antagonista na krvni tlak ne-humanih primata.

Claims (38)

1. Spoj u skladu sa formulom (I) [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol ili otopina naznačen time da V je –N(R1)(R2) ili OR4; R4 je H, C1-6 alkil, C1-4haloalkil, ili (C1-4alkilen)0-1R4' R4' je C3-7cikloalkil, fenil, adamantil, hiniklidil, azabiciklo[2.2.1]heptil, azetidinil, tetrahidrofuranil, furanil,dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, ili dioksolanil; i R4' je opciono supstituiran sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže halo, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, C1-3alkilamino, C1-3dialkilamino, (C1-3alkil)0-2 ureido, fenil i benzil; i R4' opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član prstenaste strukture R4'. R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, i dioksolanil; i R1 i R2 su svaki opciono i nezavisno supstituirani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupa koje sadrže halo, cijano, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksi, hidroksi, amino, C3-7cikloalkil, C1-3alkilamino, C1-3dialkilamino, (C1-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil; i R1 i R2 opciono i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila u kojima atom ugljika navedenog karbonila je član heterocikličnih prstenova uključujući R1 i R2; gdje je L1 opciono i nezavisno prekinut iz dušika koji je pričvršćen za L2, u kojem je L2 nezavisno C1-3alkilen ili C1-3alkiliden; ili R1 i R2 zajedno sa dušikom, sa kojim zajedno formiraju X, gdje je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiomorfolino; gdje je X opciono supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-9alkil, C2-9alkenil, C2-9alkinil, C1-4alkilamino, C1-4dialkilamino, C1-4alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiamorfolino; gdje su X i Y opciono prekinuti sa Z, u kojem je Z –NHC(O)O-, -NHC(O)NH-, NC(O)NH2, -NH-, -C1-3alkilen, -C1-3alkilen-, -C1-3-alkenilen-NHC(O)O-C1-3alkilen-; i opciono i nezavisno supstituirani sa 1 ili 2 istih ili različitih supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-4alkila, amino, C1-3alkilamino, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, (C1-3alkil)0-2ureido, fenil i benzil; X i Y opciono i nezavisno sadrže 1 ili 2 karbonila gdje je ugljikov atom navedenog karbonila član heterociklički prstena ukljućujući X i Y. Ako se pod uvjetom da je X supstituiran sa Y, ili ako X i Y nisu prekinuti sa Z, onda X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio Q je Q' ili Q''; gdje Q' je (Sy)sR3; i Q'' je NH(Sy)sR3, NHC(O)(Sy)sR3, NHC(O)O(Sy)sR3 ili NHC(O)NH(Sy)sR3; gdje je Sy C1-3alkilen ili C1-3alkiliden i s je 0 ili 1; U je CH2 ili NH; ako, Q je Q'', onda U je CH2; R3 je R3a ili R3b gdje R3a je (i) Heterociklički prsten koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstenova, spomenuti heterociklički prsten se sastoji od jedan do pet istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S i spomenuti heterociklički prsten opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila je član spomenutih sjedinjenih prstenova; (ii) 4 do 6-očlani heterociklički prsten sadrži jedan do tri istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S i opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-očlanog heterociklički prstena; (iii) C3-7cikloalkil; (iv) karbazolil, fluorenil, fenil, -O-fenil, -O-C1-4alkilen-fenil, ili naftil; ili (v) C1-8alkil, C2-7alkenil, -C(O)R3', CHC(O)O-R3', CH(CH3)C(O)O-R3', -C(O)O-R3' ili C2-7alkinil; i gdje R3a je opciono supstituiran sa 1 do 3 ista ili različita supstituenta izabrana iz skupine koja sadrži benzil, fenil, -O-fenil, -O-C1-3alkilenfenil, -C1-3alkilen-OC(O)-fenil, cijano, amino, nitro, halo, C1-6alkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkil, C1-3mono-bi-tri-haloalkiloksi, (C1-3alkil)1-2amin, -OR3', -C(O)R3', -C(O)O- R3', -O-C(O)- R3', -N(R3')2, -C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)(R3')2, -N(R3')C(O)N(R3')2, -N(R3')C(O)OR3', -O-C(O)N(R3')2, -N(R3')SO2 R3', -SO2N(R3')2 i –SO2R3'; R3'je H ili –C1-6alkil; ako je R3a , -C(O) R3', -CHC(O)O- R3', -CH(CH3)C(O)O- R3', ili -C(O)O- R3', onda spomenuti -C(O) R3', -CHC(O)O- R3', -CH(CH3)C(O)O- R3', ili -C(O)O- R3' su nesupstituirani; R3b je R3a ali nije fenil, 1-naftil, 2-naftil, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftil, 1H-indol-3-il, 1-metil-1H-indol-3-il, 1-formil-1H-indol-3-il, 1-(1,1-dimetiletoksikarbonil)-1H-indol-3-il, 4-imidazolil, 1-metil-4-imidazolil, 2-tienil, 3-tienil, tiazolil, 1H-indazol-3-il, 1-metil-1H-indazol-3-il, benzo[b]fur-3-il, benzo[b]tijen-3-il, piridinil, kinolinil, ili izokinolinil; opciono supstituiran u ugljikovom kosturu sa mono-, di- ili trisuptituisanim fluorm, klorom ili brom atomom ili sa razgranatim ili nerazgranatim alkil grupama, C3-8-cikloalkil grupama, fenilalkil grupama, alkenil, alkoksi, fenil, fenilalkoksi, trifluormetil, alkoksikarbonilalkil, karboksialkil, alkoksikarbonil, karboksi, dialkilaminoalkil, dialkilaminoalkoksi, hidroksi, nitro, amino, acetilamino, propionilamino, benzoil, benzoilamino, benzoilmetilamino, metilsulfoniloksi, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkanoil, cijano, tetrazolil, fenil, piridinil, tiazolil, furil, trifluormetoksi, trifluormetiltio, trifluormetilsulfinil- ili trifluormetilsulfonil grupama; gdje spomenuti supstituenti mogu biti isti ili različiti uz to i gore spomenute benzoil, benzoilamino i benzoilmetilamino grupe mogu redom biti supstituirane u fenilni dio sa fluorm, klorom ili brom atomom, ili pomoću alkil, trifluormetil, amino ili acetilamino grupe; D je O, NCN ili NSO2C1-3alkil; A je C, N ili CH; m i n su nezavisno 0, 1 ili 2; što pod uvjetom da ako su m i n 0, onda A nije N; ako je m 2, onda n nije 2; ili ako je n 2, onda m nije 2; E je N, CH iliC; p je 0 ili 1; ako je p 1, onda G, J i E zajedno formiraju Ax ili Ay; Ax je kondenziran heterociklički prsten koji ima dva kondenzirana prstena sa 5 do 7 članova u svakom od spomenutih prstena, spomenuti heterociklički prsten se sastoji od jedan do četiri istih ili različitih heteroatoma izabranih iz skupine koja se sastoji od O, N i S; i opciono sadrži 1 ili 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog sjedinjenog heterociklički prstena; Ay je 4 do 6-očlani heterociklički prsten koji sadrži jedan do tri heteroatoma izabranih od grupa koje sadrže O, N i S; i opciono sadrži 1 do 2 karbonila gdje je atom ugljika navedenog karbonila član navedenog 4 do 6-očlanog heterociklički prstena; u kojima su Ax i Ay opciono supstituirani sa C1-4alkil, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, cijano, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, halo, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil, ili morfolino, ili ako je p 0 tako da su G i J svaki zakačeni za A, onda, A je C, i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA''; u kojima GJA' je Ax ili Ay ; i GJA'' je Ax ili Ay ; Ako Ax nije 1,3-diaza-sjedinjeni heterociklički prsten; i Ay nije 1,3-diaza- heterociklički prsten; i dalje ako Q je Q'', onda R3 je R3a, i Q je Q', onda R3 je R3b, ili R3 je R3a, p je 0 i G, J, i A zajedno formiraju GJA''.
2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da Q je Q' i R3 je R3b.
3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da Q je Q', R3 je R3a i p je 0 tako da G, J, i A zajedno formiraju GJA''.
4. Spoj prema patentnim zahtjevima 2 ili 3 naznačen time da Q je Q' i U je CH2.
5. Spoj prema patentnim zahtjevima 2 ili 3 naznačen time da Q je Q' i U je NH.
6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da Q je Q''.
7. Spoj prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time da Q'' je NH(Sy)sR3.
8. Spoj prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time da Q'' je NHC(O)(Sy)sR3.
9. Spoj prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time da Q'' je NHC(O)O(Sy)sR3.
10. Spoj prema patentnom zahtjevu 6 naznačen time da Q'' je NHC(O)NH(Sy)sR3.
11. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je OR4.
12. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2).
13. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da R4 je H, C1-6 alkil, ili (C1-4alkilen)0-1R4' i R4' je C3-7cikloalkil.
14. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) i R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil, -C1-6alkilen-amino(C1-3alkil)2, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, adamantil, tetrahidrofuranil, furanil, dioksolanil, tienil, tetrahidrotienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, triazolil, piranil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazinil, piperidinil, piperazinil, morfolino, tiamorfolino, i dioksolanil; ili R1 i R2 zajedno sa dušikom, sa kojim zajedno formiraju X, gdje je X azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piperazinil, piperidinil, morfolino ili tiomorfolino; gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-4alkil, C1-4alkoksi, C3-7cikloalkil, fenil, azetidinil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, pirolidinonil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, imidazolidinonil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, azepinil, diazepinil, piridil, pirimidinil, dihidrobenzimidazolonil, piperazinil, piperidinil, morfolino, benzotiazolil, benzisotiazolil ili tiamorfolino; i u kome X i Y opciono dele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
15. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) i R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil ili R1 i R2 zajedno sa dušikom, sa kojim zajedno formiraju X, gdje je X piperidinil ili morfolino; gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-4alkil ili piperidinil; i u kome X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio.
16. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) i R1 i R2 su svaki nezavisno L1, gdje je L1 izabran iz skupine koja sadrži H, C1-6alkil.
17. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) u kome R1 i R2 zajedno sa dušikom, formiraju X, gdje je X piperidinil ili morfolino; gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil, C1-4alkil ili piperidinil; i u kome X i Y opciono dijele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični deo.
18. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) u kome R1 i R2 zajedno sa dušikom, formiraju X, gdje je X piperidinil; gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y piperidinil.
19. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) u kome R1 i R2 zajedno sa dušikom, formiraju X, gdje je X morfolino; gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y C1-4alkil.
20. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) u kome R1 i R2 zajedno sa dušikom, formiraju X, gdje je X piperidinil; gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y C1-4alkil.
21. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da V je –N(R1)(R2) u kome R1 i R2 zajedno sa dušikom, formiraju X, gdje je X piperidinil; gdje je X supstituiran sa Y, gdje je Y dioksolanil; i u kome X i Y dele jedan ugljikov atom i zajedno formiraju policiklični dio.
22. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da R3 je R3a i R3a je supstituirani ili nesupstituirani fenil, hidroksifenil, azetidinil, naftil, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, dihidrokinolinonil, hidrokinolinonil, kinolinil, dihidroizokinolinonil, hidroizokinolinonil, izokinolinil, dihidrokinazolinonil, hidrokinazolinonil, kinazolinil, dihidrohinoksalinonil, hidrohinoksalinonil, hinoksalinil, benzimidazolil, indazolil, dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil, benzotienil, dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, benzofuranil, benzdioksolanil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolil, indolizinil, izoindolil, indolinil, indazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, tienil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, triazolopirimidinil, tetrahidropirazolopiridinil, piperazinil ili morfolino;
23. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da R3 je R3b i R3b je supstituirani ili nesupstituirani dihidrobenzimidazolonil, hidrobenzimidazolonil, benzimidazolinil, dihidro-benztiazolonil, hidrobenztiazolonil, benztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, hidrobenzotiofenonil dihidrobenzofuranonil, hidrobenzofuranonil, 1H-indazol-5-il, benzdioksolanil, dihidrobenzoksazolil, benzotriazolil, dihidroindolonil, hidroindolonil, indolizinil, izoindolil, indolinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, purinil, karbazolil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino; opciono supstituiran kao što je određeno u prvom obliku prvog aspekta.
24. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da D je O i m i n su oba 1.
25. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da je p 1; i G, J i E zajedno formiraju Ax i Ay.
26. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da p je 0 tako da G i J su obadva vezani za A, zatim A je C i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA' ili GJA''.
27. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da p je 0 tako da G i J su oba vezani za A, zatim A je C i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA'.
28. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da p je 0 tako da G i J su oba vezani za A, zatim A je C i G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A su zajedno GJA''.
29. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da p je 0 tako da G i J su oba vezani za A, tako da G, J i A zajedno formiraju policiklični prstenasti sistem sa spomenutim prstenovima navedenog sistema koji sadrži A i u kojima G, J i A zajedno formiraju heterociklički prsten izabran od grupa koje sadrže imidazolinonil, imidazolidinonil, dihidrokinolinonil, dihidroizokinolinonil, dihidrokinazolinonil, dihidrohinoksalinonil, dihidrobenzoksazinil, hidrobenzoksazinil, dihidrobenzoksazinonil, dihidrobenzimidazolonil, dihidrobenzimidazolil, dihidro-benztiazolonil, dihidrobenztiazolil, dihidrobenzotiofenonil, dihidrobenzofuranonil, dihidroindolonil, indolinil, pirazolinil, pirazolidinil, pirolinil, pirolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil i morfolino; gdje je spomenuti heterociklički prsten opciono supstituiran sa C1-4alkilom, C1-4alkoksi, C1-4haloalkil, cijano, C3-7cikloalkil, fenil, halofenil, furanil, pirolil, pirolinil, pirolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, piridil, pirimidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolino.
30. 28. Spoj naznačen time da je izabran iz grupe koja se sastoji od (+)-3-(1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina; (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-1-(1H-indol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-izobutil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; Metil ester (+)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; Metil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-[2’,3’-dihidro-2’-oksopoli-(piperidin-4,4’-(1H)-kinazolin)karbonil amino]-propionske kiseline; Metil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-[2’,3’-dihidro-2’-oksopoli-4H-3,1-dihidrobenzoksazin-4’4-piperidin-karbonilamino]-propionske kiseline (+)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionska kiselina; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-1-il-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-pirolidin-1-il-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-2-okso-etil]-amid; (+)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-2’,3’-dihidro-2’-oksopoli-[piperidin-4,4’-(1H)-kinazolin]-1-karboksamid; (+)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-(1-piperidinil)-2-oksoetil]-2’,3’-dihidro-2’-oksopoli-[piperidin-4,4’-(1H)-kinazolin]-1-karboksamid; (+)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidin]-1-karboksamid; (+)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-(1-piperidinil)-2-oksoetil]-1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidin]-1-karboksamid; (+)-[1-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidin]-1-karboksamid; (+)-[1-(2-adamantil-karbamoil)-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidin]-1-karboksamid; (+)-1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amid; (+)-1’,2’-dihidro-2’-oksopoli-[4H-3’,1-benzoksazin-4,4’-piperidin-1-karboksilna kiselina {2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-amid; (+)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-3’,4’-dihidro-2’-oksopoli-[piperidin-4,4’-(1H)-kinolin]-1-karboksamid; (+)-1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1-piperidinil]-2-oksoetil]-3’,4’-dihidro-2’-oksopoli-[piperidin-4,4’-(1H)-kinolin]-1-karboksamid; (+)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4,5]dec-1-en-8-karboksilna kiselina {1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4]-bipiperidin-1’-il-2-okso-etil}-amid; (+)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4,5]dec-1-en-8-karboksilna kiselina {1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1-piperidinilil]-2-okso-etil}-amid; (+)-4-okso-2-fenil-1,3,8-triaza-poli[4,5]dec-1-en-8-karboksilna kiselina [1-dimetilkarbamoil-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-etil}-amid; benzil ester 4-(3-(1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionil)-piperazin-1-karboksilne kiseline; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-2-piperazin-1-il-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina {1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-[4-(2-metil-butil)-piperazin-1-il]-2-okso-etil}-amid; cikloheksil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; metil ester (+) - 3-(7-kloro -1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; (+)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4’]bipiperidinil-1’-il-1-(7-klor-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; metil ester (±)-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidine-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidine-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-etil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amide; (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]amid; (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[ 1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)etil]-amid; metil ester (R)-3-(1H-benzotriazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1(1H-benzotriazol-5-ilmetil)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid; (R)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilmetil)-etil]amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-benziloksi-2-okso-2H-piridin-1-ilmethyl)-2-[1,4']bipiperidinil-l'-il-2-okso-etil]amide; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-hidroksi-2-okso-2H-piridin-1-ilmetil)-2-okso-etil]amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-hidroksi-piperidin -1-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-(1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilmetil)-etil]-amid; metil ester (±)-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(6-metoksi-piridin-3-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(6-metoksi-pirimidin-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(6benziloksi-piridin-3-ilmetil)-2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil]-amid; (±)-4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-okso-1-(6-okso-1,6-dihidro-piridin-3-ilmetil)-etil]amid; (R)-1-okso-3,4-benzo-2,9-diaza-poli [5.5] undek-3-en-9-karboksilna kiselina (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4'] bipiperidinil-1'-il-2-okso-etil)-amid; N-[(1R)-1-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-3',4'-dihidro-2-oksopoli-[piperidin-4,4'(lH)-kinolin]-1-karboksamid; N-[(1R)-1-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oksoetil]-2',3'-dihidro-1-oksopoli-[piperidin-4,4'(1H)-isokinolin]-1-karboksamid; N-[(1R)-1-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4'-bipiperidin]-1'-il-2-oksoetil]-1,2dihidro-2-oksopoli-[4H-3,1-benzoksazin-4,4'-piperidin]-1'-karboksamid; 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4-[1',2'-dihidro2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazine-4,4'-piperidinil]-butan-1,4-dion; metil ester (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-maslačne kiseline; metil ester (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-maslačne kiseline; (±)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[1',2'dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-1,4-dion; (±)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (±)-1-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (±)-1-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butan-1,4-dion; (±)-N,N-dimetil-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid; (±)-1-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-1-morfolin-4-il-4-[4-(2-oxo-1,4dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (±)-NN-dimetil-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidinil]-butiramid; (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-1-(piperidin-1-il)-4-[1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazin-4,4'-piperidinl]-butan-1,4-dion; (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperidin-1-il-butan-1,4-dion; (±)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-[1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazine-4,4'-piperidinil]-butan-1,4-dion; (±)-1-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-[1',2'-dihidro-2'-oksopoli-[4H-3',1-benzoksazine-4,4'-piperidinil]-butan-1,4-dion; (±)-1-(1,4-dioksa-8-aza-poli[4.5]dec-8-il)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (±)-2-(1H-indazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2Hkinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramid; terc-butil ester (±)-5-{2-([1,4']bipiperidinil-1'-karbonil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2Hkinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-indazol-1-karboksilne kiseline; (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-okso-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-N-prop-2-inil-butiramide; terc-butil ester (L)-{1-([1,4']bipiperidinil-1'-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-karbaminske kiseline; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(1H-indol-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(5-klor-2-nitro-fenilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(6-klor-pirimidin-4-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(2-klor-9H-purin-6-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-2-(4-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4,5-diamino-6-metil-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4]bipiperidinil-1'-il-2-(7-metil-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-((2'-piridil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-((5'-indazolil)-metil-amino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinyl-1'-il-2-((3'-metil-fenil)-metil-amino)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)piperidin-1-il]-2-(pirimidin-4-ilamino)-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(4-hidroksi-cikloheksilarnino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-[(1H-imidazol-4-ilmetil)-amino]-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; (L)-N-{1-([1,4']bipiperidinil-1'-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-4-metoksi-benzamid; (L)-N-{1-([1,4']bipiperidinil-1'-karbonil)-3-okso-3-[4-(2-okso-1,4-dihidro-2Hkinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-4-hidroksi-benzamid; (L)-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina {1-([1,4']bipiperidinil-1'-karbonil)-3-okso-3-[4(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil-amid; i (±)-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(1H-indazol-5-ilamino)-4-[4-(2-okso-1,4-dihidro2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butan-1,4-dion; i njihove farmaceutski prihvatljive soli i otopine.
31. Spoj prema patentnom zahtjevu 1 naznačen time da R3 je R3b i R3b je 1H-indol-5-il [image] ; 1H-indazol-5-il [image] ; 1H-benzotriazol-5-il [image] ; 1,3-dihidro-indol-2-on-5-il [image] ; 3H-benzooksazol-2-on-6-il [image] ; 1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-5-il [image] ; 1-metil-1,3-dihidro-benzoimidazol-2-on-6-il [image] ; 3,4-dihidro-1H-kinolin-2-on-6-il [image] ; 1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oksazin-2-on-6-il [image] ; 3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on-6-il [image] ; 3-metil-3,4-dihidro-1H-kinazolin-2-on-6-il [image] ; ili 4H-benzol[1,4]oksazin-3-on-7-il [image] ; gdje Ty je H, C1-4alkil, F, Cl, Br ili nitril.
32. Spoj naznačen time da je izabran iz grupe koju čine 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-brom-1H-indazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-okso-1-(2okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-piperidin-1-il-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-metil-piperazin-1-il)-2-okso-1-(2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-etil]amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2okso-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-1-il-etil]amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-kloro2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-piperidin-1-il-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1dimetilkarbamoil-2-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-il)-1-dimetilkarbamoil-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonsaka kiselina [1-(4-metil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-i1)-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-klor-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2-okso-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(4-etil-2-okso-2,3-dihidro-benzooksazol-6-ilmetil)-2okso-etil]-amid; 4-(2-Oxo-1,4-dihydro-2H-quinazolin-3-yl)-piperidine-1-carboxylic acid [2[1,4']bipiperidinyl-1'-yl-1-(7-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-515 ylmethyl)-2-oxo-ethyl]-amide; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-klor-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5ilmetil)-2-okso-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-etil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5ilmetil)-2-oxo-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2[1,4']bipiperidinil-l'-il-1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(3,7-dimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5ilmetil)-2-okso-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-klor-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; 4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonsaka kiselina [2 [1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-etil-3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-okso-etil]-amid; izopropil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; izopropil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; izopropil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc butil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc butil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; terc butil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; cikloheksil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; cikloheksil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-piperidin-4-il ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-piperidin-4-il ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-piperidin-4-il ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-cikloheksil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-cikloheksil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-cikloheksil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-metil-cikloheksil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 4-fenil-cikloheksil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 4-fenil-cikloheksil ester 3-(7-klor-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 4-fenil-cikloheksil ester 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1-benzil-piperidin-4-il ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; 1- piridin-4-il-etil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline; i 1- piridin-3-il-etil ester 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-okso-1,4-dihidro-2H-kinazolin-3-il)-piperidin-1-karbonil]-amino}-propionske kiseline ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
33. Farmaceutska kompozicija naznačena time da uključuje spoj prema patentnom zahtjevu 1.
34. Postupak za liječenje migrene kod pacijenata kojima je potrebno naznačen time da uključuje davanje antimigrenozno efektivnih količina farmaceutske kompozicije koji uključuje spoj prema patentnom zahtjevu 1.
35. In vivo ne-terminalni postupak identifikacije antimigrenoznih spojeva naznačen time da uključuje davanje agonista CGRP receptora sisavcima u količinama dovoljnim da induciraju povećanje krvotoka, a zatim davanje testiranog spoja u količinama dovoljnim da izazovu reverziju navedenog CGRP induciranog povećanja krvotoka, gdje su spomenuti sisavci transgenski sisavci sa humaniziranim RAMP1 koji ima Trp74 ili sisavci sa endogeno izraženim RAMP1 koji ima Trp74.
36. In vivo ne-terminalni postupak identifikacije antimigrenoznih spojeva naznačen time da uključuje davanje sisavcima testiranog spoja prije agonista CGRP receptora, gdje se spomenuti agonista CGRP receptora daje u količinama dovoljnim da inducira povećanje krvotoka i gdje se spomenuti testirani spoj daje u količinama dovoljnim za supresiju navedenog CGRP induciranog povećanja krvotoka, gdje su spomenuti sisavci transgenski sisavci sa humaniziranim RAMP1 koji ima Trp74 ili sisavci sa endogeno iztaženim RAMP1 koji ima Trp74.
37. In vivo ne-terminalni postupak identifikacije antimigrenoznih spojeva naznačen time da uključuje davanje agonista CGRP receptora, sisavcima u količinama dovoljnim da induciraju povećanje dijametra perifernih arterija, a zatim davanje testiranog spoja u količinama dovoljnim da izazovu reverziju navedenog CGRP induciranog povećanja dijametra perifernih arterija, gdje su spomenuti sisavci transgenski sisavci sa humaniziranim RAMP1 koji ima Trp74 ili sisavci sa endogeno izraženim RAMP1 koji ima Trp74.
38. In vivo ne-terminalni postupak identifikacije antimigrenoznih spojeva naznačen time da uključuje davanje sisavcima testiranog spoja prije agonista CGRP receptora, gdje se spomenuti agonist CGRP receptora daje u količinama dovoljnim da inducira povećanje dijametra perifernih arterija i gdje se spomenuti testirani spoj daje u količinama dovoljnim za supresiju navedenog CGRP induciranog povećanja dijametra perifernih arterija, gdje su spomenuti sisavci transgenski sisavci sa humaniziranim RAMP1 koji ima Trp74 ili sisavci sa endogenom ekspresijom RAMP1 koji ima Trp74.
HR20041147A 2002-06-05 2004-12-01 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists HRP20041147A2 (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38613802P 2002-06-05 2002-06-05
US38861702P 2002-06-13 2002-06-13
US38987002P 2002-06-19 2002-06-19
US39320002P 2002-07-01 2002-07-01
US41353402P 2002-09-25 2002-09-25
PCT/US2003/016576 WO2003104236A1 (en) 2002-06-01 2003-05-27 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20041147A2 true HRP20041147A2 (en) 2005-08-31

Family

ID=29741144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20041147A HRP20041147A2 (en) 2002-06-05 2004-12-01 Calcitonin gene related peptide receptor antagonists

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20040063735A1 (hr)
EP (1) EP1539766B1 (hr)
JP (1) JP4490809B2 (hr)
KR (2) KR20050008790A (hr)
CN (1) CN100558728C (hr)
AU (1) AU2003237255B8 (hr)
BR (1) BRPI0311812B8 (hr)
CA (1) CA2487976C (hr)
CY (1) CY1118764T1 (hr)
DK (1) DK1539766T3 (hr)
ES (1) ES2616539T3 (hr)
GE (1) GEP20074231B (hr)
HR (1) HRP20041147A2 (hr)
HU (1) HUE032132T2 (hr)
IS (1) IS7583A (hr)
LT (1) LT1539766T (hr)
MX (1) MXPA04011960A (hr)
NO (1) NO332691B1 (hr)
NZ (1) NZ537315A (hr)
PL (1) PL374017A1 (hr)
PT (1) PT1539766T (hr)
RS (1) RS52552B (hr)
TW (1) TWI308151B (hr)
WO (1) WO2003104236A1 (hr)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7220862B2 (en) 2002-06-05 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
US7595312B2 (en) 2002-10-25 2009-09-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Selected CGRP antagonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US7989634B2 (en) * 2003-11-12 2011-08-02 Lg Life Sciences Ltd. Melanocortin receptor agonists
AR046787A1 (es) 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
UA81563C2 (en) * 2003-12-05 2008-01-10 Bristol Myers Squibb Co Antagonists of calcitonin gene-related peptide receptors
CA2550012A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same and use
WO2005084672A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
EP1725564A4 (en) * 2004-03-17 2007-09-12 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF THE M3 MUSCARIN ACETYL CHOLIN RECEPTOR
AP2379A (en) 2004-03-23 2012-03-08 Pfizer Prod Inc Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders.
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
US7547694B2 (en) * 2004-04-15 2009-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004018795A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018794A1 (de) * 2004-04-15 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CN101014345A (zh) * 2004-09-09 2007-08-08 默克公司 三环酰苯胺螺环内酰胺cgrp受体拮抗剂
CA2580020A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Ian M. Bell Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
AU2005285083B2 (en) * 2004-09-13 2011-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic anilide spirohydantoin CGRP receptor antagonists
CA2582593A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
KR20070062997A (ko) * 2004-10-13 2007-06-18 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｃｇｒｐ 수용체 길항제
ATE507880T1 (de) * 2004-10-14 2011-05-15 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
CA2584241A1 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Cgrp receptor antagonists
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof
EP1770091A1 (de) * 2005-09-29 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7491717B2 (en) 2005-03-23 2009-02-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US7834007B2 (en) 2005-08-25 2010-11-16 Bristol-Myers Squibb Company CGRP antagonists
JP2009508934A (ja) 2005-09-22 2009-03-05 ファイザー・プロダクツ・インク 神経障害治療のためのイミダゾール化合物
US8168592B2 (en) * 2005-10-21 2012-05-01 Amgen Inc. CGRP peptide antagonists and conjugates
EP3069731A1 (en) 2005-11-14 2016-09-21 Labrys Biologics Inc. Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
KR20080098070A (ko) 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
EP2027106A2 (en) * 2006-06-13 2009-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cgrp receptor antagonists
US7834000B2 (en) 2006-06-13 2010-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
US8163737B2 (en) 2006-06-13 2012-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CGRP receptor antagonists
EP2051712A2 (en) * 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2094692B1 (en) * 2006-11-01 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
WO2008073251A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Merck & Co., Inc. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
US8026365B2 (en) 2007-05-25 2011-09-27 Hoffman-La Roche Inc. 4,4-disubstituted piperidine derivatives
AU2008313733A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP antagonists
EP2062889A1 (de) 2007-11-22 2009-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verbindungen
RU2522493C2 (ru) 2008-03-04 2014-07-20 Пфайзер Лимитед Способы лечения хронической боли
US8623366B2 (en) 2009-08-28 2014-01-07 Labrys Biologics, Inc. Methods for treating visceral pain by administering antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide
US8481546B2 (en) * 2010-03-30 2013-07-09 Bristol-Myers Squibb Company CGRP receptor antagonist
HUE054437T2 (hu) 2011-05-20 2021-09-28 H Lundbeck As Anti-CGRP készítmények és alkalmazásuk
SG194973A1 (en) 2011-05-20 2013-12-30 Alderbio Holdings Llc Use of anti-cgrp antibodies and antibody fragments to prevent or inhibit photophobia or light aversion in subjects in need thereof, especially migraine sufferers
US9855332B2 (en) 2011-05-20 2018-01-02 Alderbio Holdings Llc Use of anti-CGRP antibodies and antibody fragments to treat diarrhea in subjects with diseases or treatments that result in elevated CGRP levels
CN106456759A (zh) 2014-03-21 2017-02-22 泰华制药国际有限公司 针对降钙素基因相关肽的拮抗剂抗体及其使用方法
US10556945B2 (en) 2014-03-21 2020-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Antagonist antibodies directed against calcitonin gene-related peptide and methods using same
GB201519194D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP receptor antagonists
GB201519196D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
GB201519195D0 (en) 2015-10-30 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd CGRP Receptor Antagonists
CN109952314A (zh) 2016-09-23 2019-06-28 泰瓦制药国际有限公司 治疗难治性偏头痛
EP3366286A1 (en) 2017-02-22 2018-08-29 Johannes Keller Compounds for treating sepsis
WO2019112024A1 (ja) * 2017-12-08 2019-06-13 キッセイ薬品工業株式会社 ピロリジン化合物
BR112020018192A2 (pt) 2019-01-08 2021-08-24 H. Lundbeck A/S Tratamento agudo e tratamento rápido de dor de cabeça com o uso de anticorpos anti-cgrp
KR20210151187A (ko) 2019-04-11 2021-12-13 알.피.쉐러 테크놀러지즈 엘엘씨 난투과성 단백질, 펩타이드 및 소분자의 경구 전달을 위한 제형
WO2021152113A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 2,3-benzodiazepines derivatives
CN117624191A (zh) * 2022-08-30 2024-03-01 熙源安健医药（上海）有限公司 吲唑甲酰胺类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2168512C2 (ru) 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
US5932737A (en) * 1994-12-02 1999-08-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for treatment of no-mediated diseases
JPH11512396A (ja) 1995-09-05 1999-10-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US5869489A (en) * 1996-03-25 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Trypthophan ureas as neurokinnin antagonists
AU3146797A (en) * 1996-05-16 1997-12-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of identifying modulators of perivascular sensory nerve ca2+ receptors
AU4261697A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
IL128118A0 (en) * 1996-09-10 1999-11-30 Thomae Gmbh Dr K Modified amino acids medicaments containing these compounds and processes for their preparation
US6063796A (en) * 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6025372A (en) * 1997-04-04 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
US6057338A (en) * 1997-04-04 2000-05-02 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO1998056779A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation 4-sulfinyl benzamides as calcitonin gene-related peptide receptor antagonists
US20030069231A1 (en) * 1999-10-12 2003-04-10 Klaus Rudolf Modified aminoacids, pharmaceuticals containing these compounds and method for their production
WO1999052875A1 (en) 1998-04-08 1999-10-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and their use as somatostatin receptor antagonists or agonists
EP1117662A1 (en) * 1998-09-30 2001-07-25 Merck Sharp &amp; Dohme Limited Benzimidazolinyl piperidines as cgrp ligands
DE19911039A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Abgewandelte Aminosäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6313097B1 (en) * 1999-03-02 2001-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Antagonists of calcitonin gene-related peptide
US6521609B1 (en) 1999-08-10 2003-02-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of CGRP antagonists and CGRP release inhibitors for combating menopausal hot flushes
WO2001025228A1 (fr) 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
DE19952147A1 (de) * 1999-10-29 2001-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Cyclopropane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19952146A1 (de) 1999-10-29 2001-06-07 Boehringer Ingelheim Pharma Arylalkane, Arylalkene und Aryl-azaalkane, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19963868A1 (de) 1999-12-30 2001-07-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR20030036724A (ko) * 2000-09-14 2003-05-09 도레이 가부시끼가이샤 우레아 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자저해제
US20030181462A1 (en) * 2001-08-17 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Use of BIBN4096 in combination with other antimigraine drugs for the treatment of migraine
DE60234944D1 (de) 2001-09-27 2010-02-11 Merck & Co Inc Isolierte dna-moleküle, die für einen humanisierten calcitonin gene-related peptide receptor kodiered assayverfahren
US6900317B2 (en) * 2002-02-19 2005-05-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Salts of the CGRP antagonist BIBN4096 and inhalable powdered medicaments containing them
US20040014679A1 (en) * 2002-02-20 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Inhalation powder containing the CGRP antagonist BIBN4096 and process for the preparation thereof
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
US7057046B2 (en) * 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
US20040076587A1 (en) * 2002-06-19 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical composition for intranasal administration containing a CGRP antagonist
DE10250082A1 (de) * 2002-10-25 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE10300973A1 (de) * 2003-01-14 2004-07-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Carbonsäuren und deren Ester, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20040248816A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of migraine
JO2355B1 (en) * 2003-04-15 2006-12-12 ميرك شارب اند دوم كوربوريشن Hereditary calcitonin polypeptide receptor antagonists
US20050032783A1 (en) * 2003-07-07 2005-02-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of CGRP antagonists in treatment and prevention of hot flushes in prostate cancer patients
US20050065094A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of telmisartan for the prevention and treatment of vascular headache
AR046787A1 (es) * 2003-12-05 2005-12-21 Bristol Myers Squibb Co Agentes antimigrana heterociclicos
WO2005084672A1 (de) * 2004-03-03 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ausgewählte cgrp-antagonisten, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
DE102004015723A1 (de) * 2004-03-29 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004018796A1 (de) * 2004-04-15 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Ausgewählte CGRP-Antagonisten, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7279471B2 (en) * 2004-04-15 2007-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20050233980A1 (en) * 2004-04-20 2005-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh CGRP-antagonist in combination with a serotonin-reuptake inhibitor for the treatment of migraine
US7696195B2 (en) * 2004-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selected CGRP-antagonists, process for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004027912A1 (de) * 2004-06-09 2005-12-29 Grünenthal GmbH Substituierte Cyclopenten-Verbindungen
US7384930B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7384931B2 (en) * 2004-11-03 2008-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Constrained compounds as CGRP-receptor antagonists
US7449586B2 (en) * 2004-12-03 2008-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Processes for the preparation of CGRP-receptor antagonists and intermediates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US20040063735A1 (en) 2004-04-01
JP4490809B2 (ja) 2010-06-30
IS7583A (is) 2004-12-03
KR20120004541A (ko) 2012-01-12
AU2003237255A1 (en) 2003-12-22
TW200407327A (en) 2004-05-16
AU2003237255B8 (en) 2010-01-07
EP1539766A4 (en) 2007-08-08
GEP20074231B (en) 2007-11-12
US20070148093A1 (en) 2007-06-28
CY1118764T1 (el) 2017-07-12
NO20045219L (no) 2005-02-28
CA2487976A1 (en) 2003-12-18
CN1671711A (zh) 2005-09-21
EP1539766A1 (en) 2005-06-15
ES2616539T3 (es) 2017-06-13
JP2005538959A (ja) 2005-12-22
RS104004A (en) 2006-10-27
MXPA04011960A (es) 2005-03-31
NZ537315A (en) 2006-04-28
LT1539766T (lt) 2017-03-10
CA2487976C (en) 2011-07-26
PT1539766T (pt) 2017-03-02
CN100558728C (zh) 2009-11-11
BR0311812A (pt) 2005-03-29
RS52552B (en) 2013-04-30
DK1539766T3 (en) 2017-04-03
BRPI0311812B8 (pt) 2021-05-25
WO2003104236A1 (en) 2003-12-18
AU2003237255B2 (en) 2009-12-17
TWI308151B (en) 2009-04-01
NO332691B1 (no) 2012-12-10
PL374017A1 (en) 2005-09-19
BRPI0311812B1 (pt) 2016-04-19
EP1539766B1 (en) 2016-12-21
KR20050008790A (ko) 2005-01-21
HUE032132T2 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4490809B2 (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬
US7754732B2 (en) Spirocyclic anti-migraine compounds
US7842808B2 (en) Anti-migraine spirocycles
US7772244B2 (en) Therapeutic agents for the treatment of migraine
JP2007524568A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチドレセプターアンタゴニスト
MXPA06006070A (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
IL165445A (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
ZA200604503B (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
KR20060125832A (ko) 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체 길항제
MXPA06011025A (es) Antagonistas de los receptores del peptido relacionado con el gen de calcitonina (cgrp) heterociclicos para el tratamiento de la migraña
UA80977C2 (en) Calcitonin gene related peptide receptor antagonists, pharmaceutical composition based thereon, method for treatment of migraine

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20160405

Year of fee payment: 14

ODBI Application refused