BRPI0311812B1 - antagonistas de receptor de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, composição farmacêutica e seu uso - Google Patents

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Abstract

"antagonistas de receptor de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina". a presente invenção refere-se aos compostos da fórmula (i), como antagonistas de receptores de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina ("receptor de cgrp"), composições farmacêuticas compreendendo-os, métodos para identificá-los, métodos de tratamento empregando-os e seu uso na terapia para tratamento de vasodilatação neurogênica, inflamação neurogênica, enxaqueca e outras cefaléias, lesão térmica, choque circulatório, estímulo com menopausa, doenças inflamatórias das vias aéreas, tais como, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (copd) e outras condições de tratamento o qual pode ser realizado pelo antagonista de receptores de cgrp.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE PEPTÍDEO RELACIONADO COM O GENE DE CALCITONINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SE USO".
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos antagonistas de molécula pequena de receptores de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina ("receptor de CGRP"), composições farmacêuticas compreendendo-os, métodos para identificá-los, métodos de tratamento empregando-os e seu uso em terapia para tratamento de vasodilatação neurogênica, inflamação neu-rogênica, enxaqueca, cefaléia em cacho e outras cefaléias, dano térmico, choque circulatório, rubor associado com a menopausa, doenças inflamató-rias das vias aéreas, tal como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), e outras condições, o tratamento das quais pode ser executado pelo antagonismo de receptores de CGRP.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O peptídeo relacionado com o gene de calcitonina (CGRP) é um peptídeo de aminoácido 37 de ocorrência natural primeiro identificado em 1982 (Amara, S. G. e outros, Science 1982, 298, 240 - 244). Duas formas do peptídeo são expressas (aCGRP e pCGRP) que diferem por um e três ami-noácidos em ratos e seres humanos, respectivamente. O peptídeo é amplamente distribuído igualmente no sistema nervoso periférico (PNS) e central (CNS), principalmente localizado em neurônios centrais e aferentes sensores, e exibe vários efeitos biológicos, incluindo vasodilatação.
Quando liberado da célula, o CGRP liga-se aos receptores acoplados à proteína G de superfície celular específicos e exerce sua ação biológica predominantemente pela ativação de adenilato ciclase intracelular (Poyner, D. R. e outros, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. e outros, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8). Duas classes de receptores de CGRP, CGRP! e CGRP2, foram propostas com base nas propriedades antagonistas do fragmento de peptídeo CGRP(8-37) e a capacidade de análogos lineares de CGRP ativarem os receptores de CGRP2 (Juaneda, C. e outros TiPS 2000, 21, 432-438). Entretanto, existe falta de evidência molecular para o receptor de CGRP2 (Brain, S. D. e outros, TiPS 2002, 23, 51-53). O receptor de CGRP1 tem três componentes: (i) um receptor tipo receptor de cal-citonina de transmembrana 7 (CRLR); (ii) proteína tipo um de modificação da atividade de receptor de transmembrana única (RAMP1); e (iii) a proteína de componente receptor intracelular (RCP) (Evans B. N. e outros, J. Biol. Chem. 2000, 275, 31438-43). RAMP1 é requerida para transporte de CRLR para a membrana de plasma e para ligação de ligando ao receptor de CGRP (McLatchie, L. M, e outros, Nature 1998, 393, 333-339). RCP é requerido para a transdução de sinal (Evans B. N. e outros, J. Biol. Chem., 2000, 275, 31438-43). São conhecidas diferenças específicas das espécies em ligação de antagonistas de molécula pequena ao receptor de CGRP com afinidade tipicamente maior observada para antagonismo do receptor humano do que para outras espécies (Brain, S. D. e outros, TiPS 2002, 23, 51-53). A sequência de aminoácido de RAMP1 determina a seletividade da espécie, em particular, 0 resíduo de aminoácido Trp74 é responsável pelo fenótipo do receptor humano (Mallee e outros, J. Biol. Chem., 2002, 277,14294-8).
Inibidores no nível de receptor para CGRP são postulados serem úteis em condições patofisiológicas onde a ativação de receptor de CGRP excessiva ocorreu. Algumas destas incluem vasodilatação neurogêni-ca, inflamação neurogênica, enxaqueca, cefaléia em cacho e outras cefa-léias, dano térmico, choque circulatório, rubor associado com a menopausa e asma. A ativação de receptor de CGRP foi implicada na patogênese de cefaléia de enxaqueca (Edvinsson L. CNS Drugs 2001] 15(10): 745-53; Willi-amson, D. J. Microsc. Res. Tech.2001, 53, 167 - 178; Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362). Os níveis de soro de CGRP são elevados durante a enxaqueca (Goadsby PJ, e outros Ann Neurol 1990; 28: 183-7) e 0 tratamento com drogas antienxaqueca retorna os níveis de CGRP para o coincidente normal com alívio da cefaléia (Gallai V. e outros Cephalalgia 1995; 15: 384-90). Aqueles que sofrem de enxaqueca exibem níveis de CGRP basais elevados comparados aos controles (Ashina M, e outros, Pain. 2000; 86 (1-2): 133-8.2000). Infusão de CGRP intravenosa produz cefaléia persistente em portadores de enxaqueca (Lassen LH, e outros Cephalalgia.
Fevereiro de 2002; 22(1): 54-61). Estudos pré-clínicos em cães e ratos relatam que o bloqueio sistêmico de CGRP com o antagonista de peptídeo CGRP (8-37) não altera hemodinâmicas sistêmicas em repouso nem o fluxo de sangue regional (Shen, Y-T., e outros, J Pharmacol Exp Ther 2000, 298, 551-8). Desse modo, os antagonistas receptores de CGRP podem apresentar um novo tratamento para enxaqueca que evita os riscos cardiovascuiares de vasoconstrição ativa associados com agonistas de 5-HTib/id não-seletivos, "triptanos (por exemplo, sumatriptano), Existem vários modelos de enxaqueca in vivo conhecidos na literatura (veja De Vries, P. e outros, Eur J Pharmacol 1999, 375, 61-74). Alguns eletricamente estimulam o gânglio trigeminal e medem a dilatação dos vasos intracranianos que eles enervam (por exemplo, Williamson e outros, Cephalalgia 1997, 17: 518-24). Uma vez que as artérias faciais são também enervadas pelo nervo trigeminal, outros modelos estudam alterações em fluxo de sangue facial induzido por ativação trigeminal elétrica (por exemplo, Escott e outros, Brain Res 1995, 669:93). Alternativamente, outros nervos periféricos (por exemplo, safeno) e leitos vasculares (por exemplo, fluxo de sangue abdominal) são também estudados (por exemplo, Escott e outros BrJ Pharmacol 1993, 110, 772-6). Todos os modelos foram mostrados serem bloqueados pelo pré-tratamento com o CGRP antagonista de peptídeo (8-37), um fragmento de peptídeo que está ausente nos primeiros sete resíduos, ou por um antagonista de receptor de CGRP de molécula pequena. Em alguns casos, o CGRP exógeno foi empregado como um estímulo. Entretanto, estes modelos são todos procedimentos terminais invasi-vos, e nenhum mostrou o efeito abortivo clinicamente importante de reverter um aumento estabelecido em dilatação de artéria ou fluxo de sangue aumentado empregando-se pós-tratamento de um antagonista de receptor de CGRP. Williamson e outros. Cephalalgia 1997, 17: 518-24, e Williamson e outros. Cephalalgia. 1997 1 7: 525-31: empregado entre outras coisas CGRP i.v. como um estímulo para aumentar o diâmetro da artéria durai intracraniana em ratos anestesiados com pentobarbital de sódio empregando-se um procedimento "intravital" terminal que envolveu drenagem para atenuar o crânio e a criação de uma janela craniana fechada para visualisar as artérias durais. 0 efeito foi bloqueado por pré-tratamento com CGRP i.v. (8-37). Es-cott e outros Brain Res 1995 669:93; entre outras coisas drenado dentro do crânio do rato e empregados eletrodos do cérebro para eletricamente estimular o gânglio trigeminal e avaliado o fluxo de sangue facial por Doppler a laser em um procedimento terminal em ratos anestesiados por pentobarbital de sódio envolvendo bloqueio neuromuscular, intubação traqueal e ventilação artificial. O efeito foi bloqueado pelo pré-tratamento com CGRP (8-37). Escott e outros. Br J Pharmacol 1993 110, 772-6; entre outras coisas empregaram o CGRP intradérmico (i.d.) como o estímulo para aumentar o fluxo sangüíneo em pele abdominal de rato de animais anestesiados por pentobarbital de sódio equipados com veia jugular canulada para liberação de anestésicos e droga. O efeito foi bloqueado por pré-tratamento com CGRP i.v. (8-37). Chu e outros, Neurosci Lett 2001 310, 169-72 empregaram entre outras coisas CGRP i.d. como o estímulo em ratos e avaliaram alterações por Doppler a laser em fluxo de sangue na pele das costas em um método terminal empregando-se animais canulados traqueais e anestesiados com pentobarbital de sódio; e mostraram bloqueio de pré-tratamento por liberação contínua de CGRP (8-37) de bombas osmóticas implantadas subcuta-neamente (s.c.). Hall e outros, BrJ Pharmacol 1995 114, 592-7 e Hall e outros Br J Pharmacol 1999 126, 280-4 entre outras coisas empregaram CGRP tópico para aumentar o diâmetro arteríola da bolsa da bochecha de hamster, e CGRP i.d. para aumentar o fluxo de sangue em pele dorsal de rato de animais anestesiados com pentobarbital de sódio equipados com veias ju-gulares canuladas para liberação de anestésico e droga. O efeito foi bloqueado por pré-tratamento com CGRP i.v. (8-37). Doods e outros Br J Pharmacol. Fevereiro de 2000; 129(3): 420-3 entre outras coisas drenaram para dentro do crânio do sagüi (macaco do novo mundo) e empregaram eletrodos do cérebro para produzir estimulação elétrica do gânglio trigeminal e avaliaram o fluxo de sangue facial em um procedimento terminal invasivo envolvendo o bloqueio neuromuscular e ventilação artificial de primatas anestesiados com pentobarbital de sódio. Aumento em fluxo foi bloqueado por pré- tratamento de um antagonista de CGRP de molécula pequena. Veja também WO 03/272252 Moléculas de DNA Isoladas Codificando Receptor de Peptí-deo Relacionado com o Gene de Calcitonina Humanizado, Animais Trans-gênicos Não-Humanos Relacionados e Métodos de Ensaio. Desse modo o método do procedimento da presente invenção sendo entre outras coisas um modelo de sobrevivência não-invasivo em primatas avaliando alterações induzidas por CGRP exógeno em fluxo de sangue facial e demonstrando efeitos pré- e pós-tratamento de peptídeo e antagonistas de CGRP de molécula pequena em sagüis anestesiados com isofturano espontaneamente respirando que recuperam-se do procedimento oferece significantes vantagens.
Diversos antagonistas de receptor de CGRP de molécula pequena, não-peptídicas foram recentemente reportados. O WO 97/09046 e equivalentes descrevem entre outras coisas compostos relacionados com quinina e quinidina que são ligandos, em particular antagonistas, de receptor de CGRP. WO 98/09630 e WO 98/56779 e equivalentes descrevem entre outras coisas compostos de nitrobenzamida variavelmente substituída, como antagonistas de receptor de CGRP. WO 01/32649, WO 01/49676 e WO 01/32648 e equivalentes descrevem entre outras coisas uma série de 4-oxobutanamidas e derivados de ciclopropano relacionados como antagonistas de receptor de CGRP. WO 00/18764, WO 98/11128 e WO 00/55154 e equivalentes descrevem entre outras coisas benzimidazolinil piperidinas como antagonistas ao receptor de CGRP. Não relacionada ao CGRP, uma série de antagonistas de somatostatina foi descrita em WO 99/52875 e WO 01/25228 e equivalentes. Veja também U.S. 6.344.449, U.S. 6.313.097, U.S. 6.521.609, U.S. 6.552.043 e aplicações relacionadas. Desse modo, novos antagonistas de receptor de CGRP eficazes para o tratamento de inflamação neurogênica, enxaqueca e outros distúrbios seriam enormemente vantajosos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Desse modo, de acordo com uma primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de Fórmula (I) d) e sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que V é-N(R1)(R2) ou OR4; R4 é H, Ci-eafquila, Cr^haloalquila ou (C1-4 alquileno)o-iR4 R4' é C3-7CÍcloalquila, fenila, adamantila, quinuclidila, azabici-clo[2.2.1]heptila, azetidiniia, tetraidrofuranila, furaniia, dioxolanila, tienila, te-traidrotienifa, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolinila, imida-zolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, piranila, piridiia, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfoli-no ou dioxolanila; e R4' é opcionalmente substituído com 1 ou 2 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, (^-4 alquila, C1-4 haloalquila, Cr4 alcóxi, hidróxi, amino, C3.7 cicloalquila, C1-3 al-quilamino, C1.3 dialquilamino, (C1.3 alquil)o-2 ureído, fenila e benzila; e R4' opcionalmente contém 1 ou 2 carbonilas em que o átomo de carbono da referida carbonila é um membro da estrutura de anel de R4’; R1 e R2 são cada qual independentemente L1, em que L1 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, -Cve alquileno-amino(Ci-3 alquila^, C3.7 cicloalquila, fenila, azetidiniia, adamantila, tetraidrofuranila, furaniia, dioxolanila, tienila, tetraidrotienila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolíla, pirazolinila, pirazolidinila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, piranila, piridiia, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino e dioxolanila; e R1 e R2 são cada qual opcionalmente e independentemente substituídos com 1 ou 2 dos mesmos ou diferentes substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em halo, ciano, Cr* alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, hidróxi, amino, C3-7 cicloalquila, C1.3 alquilamino, C1-3 dialquilamino, (C1.3 alquil)0-2 ureído, fenila e benzila; R1 e R2 opcionalmente e independentemente contêm 1 ou 2 car-bonilas em que 0 átomo de carbono da referida carbonila é um membro dos heterociclos compreendendo R1 e R2; em que L1 é opcionatmente e independentemente interrompido do nitrogênio ao qual ele está ligado por L2, em que L2 é independentemente C1-3 alquileno ou C1-3 alquilideno; ou R1 e R2 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, em que X é azetidinila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazoli-nila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepínila, piperazi-nila, piperidinila, morfolino ou tiomorfolino; em que X é opcionalmente substituído com Y, em que Y é dio-xolanila, C1-9 alquila, C2.9 alquenila, C2-9 alquinila, Cr4 alquilamino, C1-4 dialquilamino, C1-4 alcóxi, C3-7 cicloalquila, fenila, azetidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, imidazolila, imidazolinilã, imidazolidinila, imidazolidinonila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepinila, piridila, pirimidínila, diidrobenzimidazolonila, piperazinila, piperidinila, morfolino, benzotiazolila, benzisotiazolila ou tiomorfolino; e em que X e Y são opcionalmente interrompidos com Z, em que Z é -NHC(0)0-, -NHC(0)NH-, NC(0)NH2, -NH-, -C1.3 alquileno-, -C1.3 alquileno-, -C1.3 alque-nileno-NHC(0)0-Ci-3 alquileno-; e opcionalmente e independentemente substituídos com 1 ou 2 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, amino, C1.3 alquilamino, -Ci-6 alquileno-amino(Ci-3 alquila)^, (C-t_3 alquiljo-2 ureído, fenila e benzila; X e Y opcionalmente e independentemente contêm 1 ou 2 car-bonilas em que 0 átomo de carbono da referida carbonila é um membro dos heterociclos compreendendo X e Y; contanto que se X for substituído com Y, e se X e Y não são interrompidos com Z, então X e Y opcionalmente compartilham um átomo de carbono e juntos formam uma porção espirocíclica; Q é Q' ou Q"; em que Q' é (Sy)sR3; e Q" é NH(Sy)sR3, NHC(0)(Sy)sR3, ΝΗ0{Ο)Ο(3>%Β3 ou NHC{0)NH(Sy)sR3; em que Sy é Ci-3alquileno ou C^alquilideno e s é 0 ou 1;
U é CHS ou NH contanto que se Q for Q", então U seja CH2; R3éR3aouR3b em que R3a é (i) um heterociclo tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a cinco dos mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S e o referido heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 carbonilas em que o átomo de carbono da referida carboniia é um membro dos referidos anéis fundidos; (ii) um heterociclo de 4 a 6 membros contendo um a três dos mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S, opcionalmente contendo 1 a 2 carbonilas, em que o átomo de carbono da referida carboniia é um membro do referido heterociclo de 4 a 6 membros; (iii) C3.7 cicloalquila; (iv) carbazolila, fluorenila, fenila, -O-fenila, -O-C1-4 alquileno-fenila, ou naftila; ou (v) C1-8 alquila, C2-7 alquenila, -C(0)R3', CHC(0)0-R3', CH(CH3)C{0)0-R3', -C(0)0-R3' ou C2-7 alquinila; e em que R3a é opcionalmente substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em benziía, fenila, -O-fenila, -OC1-3 alquilenofenila, -C1.3 alquileno-OC(0)-fenila, ciano, amino, nitro, halo, C1.6 alquila, C1.3 mono-bi-tri-haloalquila, C1.3 mono-bi-tri-haloalquilóxi, (C1.3 alquil)i-2amina, -OR3, -C(0)R3, -C(0)0-R3', -0-C(0)R3', -N(R3')2, -C(0)N(R3')2, -N(R3')C(0)(R3‘)2, -N(R3')C(0)N(R3,)2i -N(R3')C(0)0R3’, -0-0(0)1^)2, -N(R3)S02R3', -S02N(R3')2 θ -S02R3’; R3' é H ou -Ci-5 alquila; contanto que se R3a for -C(0)R3', CHC(0)0-R3, CH(CH3)C(0)0-R3' ou -C(0)0-R3, então 0 referido -C(0)R3’, CHC(0)0-R3', CH(CH3)C{0)0-R3' ou -C(0)0-R3' será não-substituído; rm> é p3a p0r£m ng0 ^ fenila, 1-naftila, 2-naftila, 1,2,3,4-tetraidro-1-naftila, 1 H-indol-3-il, 1 -metil-1 H-indol-3-ila, 1-formil-1 H-indol-3-ila, 1-(1,1-dimetiletoxicarbonil)-1 H-indol-3-ila, 4-imidazolila, 1 -metil-4-imídazolila, 2-tienila, 3-tienila, tiazolila, 1 H-indazol-3-ila, 1 -metil-1 H-indazol-3-ila, benzo[b] fur-3-Íla, benzo[b]tien-3-ila, piridinila, quinolinila ou isoquinoiinila; opcionai-mente substituídas no esqueleto de carbono com mono-, di- ou trissubstituí-do por átomos de flúor, cloro ou bromo ou por grupos alquila ramificada ou não ramificada, grupos C3.a-cicloalquila, grupos feniJalquila, grupos afquenila, alcóxi, fenila, fenilalcóxi, trifluorometila, alcoxicarbonilalquila, carboxialquila, alcóxicarboniía, carbóxi, dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, hidróxi, nitro, amino, acetilamino, propionilamino, benzoíla, benzoilamino, benzoil-metilamino, metilsulfonilóxi, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, dialquila-minocarbonila, alcanoíla, ciano, tetrazolila, fenila, piridinila, tiazolila, furila, trifluorometóxi, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinila ou trifiuorometilsulfonila; em que os referidos substituintes podem ser os mesmos ou diferentes e os acima mencionados grupos benzoíla, benzoilamino- e benzoil-metilamino podem por sua vez adicionalmente ser substituídos na porção de fenila por um átomo de flúor, cloro ou bromo, ou por um grupo alquila, trifluorometila, amino ou acetilamino; D é O, NCN ou NS02Ci.3alquila; A é C, N ou CH; m e n são independentemente 0,1 ou 2; contanto que se m e n são 0, então A não é N; se m é 2, então n não é 2; ou se n é 2, então m não é 2; EéN.CHouC p é 0 ou 1; se p é 1, então G, J e E juntos formam Ax ou A*'; A* é um heterociclo fundido tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a quatro dos mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S; e opcionalmente contendo 1 ou 2 carbonilas em que o átomo de carbono da referida carboniia é um membro do referido heterociclo fundido;
Ay é um heterociclo de 4 a 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S; e opcionalmente contendo 1 a 2 carbonilas, em que o átomo de carbono da referida carboniia é um membro do referido heterociclo de 4 a 6 membros; em que Ax e Ay são opcionalmente substituídos com C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, ciano, C3.7 cicloalquila, fenila, halofeniia, halo, furanila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazoliníla, imidazolidi-nila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, piridila, pirimidinila, piperidinila, pipe-razinila ou morfolino; ou se p for 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então A é C, e G, J e A juntos formam um sistema de anel espírocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e no qual G, J e A juntos são GJA' ou GJA"; onde GJA'éAxou Ay;e GJA" é Ax ou Ay; contanto que Ax não seja um 1,3-diaza-heterociclo fundido; e Ay não seja um 1,3-diaza-heterociclo; e também contanto que se Q for Q", então R3 seja R3a; e se Q for Q‘, então R3 será R3b; ou R3 será R3a, p será 0 e G, J e A juntos formam GJA".
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q1 e R3 é R313.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q' e R3 é R3a e p é 0, tal que G, J e A juntos formem GJA".
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q1 e Q' é (Sy)sR3 e sé 0.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde Q é Q' e Q1 é (Sy)sR3, Syé Ci.3alquileno es é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q' e Q1 é (S^sR3, Sv é Ci-3 alquilideno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q' e U é CH2.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q‘ e Q' é (S^R3, s é 0 e U é CH2.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da pre- sente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q1 e Q' é (Sy)sR3, Sy é Ct-3alquileno, s é 1 e U é CH2.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q' e Q' é (Sy)sR3, Syé Ci-3alquÍlideno, s é 1 e U é CH2.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q' e U é NH.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q1, Q‘ é (S^sR3, s é 0 e U é NH.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q', Q', (Sy)sR3, Sy é Ci-3alquileno, s é 1 e U é NH.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q' e Q' é (S^sR3, Sy é Ci.3a!quÍlideno, s é 1 e U é CH2.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q".
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q'\ e Q" é NH(S%R3- De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q", e Q" é NHÍSy^eséO.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q", e Q" é NH(Sy)sR3, Sy é C-i-3 alquileno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q", e Q" é NHÍS^sR3, Sy é C1-3 alquilideno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q", e Q" é NHCKOKSOsR3· De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q", e Q" é NHC(0)(Sy)sR3e s é 0.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q", e Q" é NHC{0)(Sy)sR3, Sy é Ci-3alquileno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q“,e Q" é NHC{0)(Sy)sR3, Sy é C-i-3alquilideno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q" é NHC(0)0(Sy)sR3 De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q" é NHCÍOMS^sR3 e s é 0.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q" é NHC(0)0(SOsR3, Sy é C1-3 alquileno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q" é NHCíOJOfS^sR3, Sy é C1.3 alquilideno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q" é NHCíOJNHiS^sR3.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q" é NHC(0)NH(Sy)sR3eséO.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q'1 é NHCÍOJNHÍS^R3, Sy é Ci-3 alquileno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e Q" é NHC(0)0(Sy)gR3, Sy é C1.3 alquilideno e s é 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é OR4.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é OR4 e R4 é Ci-e alquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2).
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2) ou OR4; R4 é H, Ci-ealquila, Ci-4haloalquilar (C1-4 alquÍleno)o-iR4' R4' é C3-7Cicloalquila, fenila, adamantila, quinuclidila, azabici-clo[2.2.1]heptila, azetidinila, tetraidrofuranila, furanila, dioxolanila, tienila, te-traidrotienila, pirroiila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolinila, imida-zolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, oxazolila, isoxazoiila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazollla, tiadiazolila, triazoliia, piranila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfoli-no ou dioxolanila; e R4 é opcionalmente substituído com 1 ou 2 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, hidróxi, amino, C3-7 cicloalquila, C1.3 al-quilamino, C1.3 dialquilamino, (C1.3 alquil)o-2 ureído, fenila e benzila; R4 opcionalmente contém 1 ou 2 carbonilas em que 0 átomo de carbono da referida carbonila é um membro da estrutura de anel de R4'; R1 e R2 são cada qual independentemente L1, em que L1 é selecionado do grupo consistindo em H, C1-6 alquila, -C-i-e alquileno-amino(Ci-3 alquila)2, C3.7 cicloalquila, fenila, adamantila, azetidinila, tetraidrofuranila, furanila, dioxolanila, tienila, tetraidrotienila, pirroiila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, oxazolila, isoxazoiila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazoliia, piranila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino e dioxolanila; e R1 e R2 são cada qual opcionalmente e independentemente substituídos com 1 ou 2 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, hidróxl, amino, C3.7 cicloalquila, C1.3 alquilamino, Ci-3 dialquilamino, (C1.3 alquiI)o-a ureído, fenila e benzila; R1 e R2 opcionalmente e independentemente contêm 1 ou 2 car-bonilas em que 0 átomo de carbono da referida carbonila é um membro dos heterociclos compreendendo R1 e R2; em que L1 é opcionalmente Interrompido do nitrogênio ao qual ele está ligado por L2, em que L2 é C1-3 alquileno; ou R1 e R2 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, em que X é azetidinila, pirrolinila, pirrodilinila, imidazolinila, imi-dazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepinila, piperazinila, pi-peridinila, morfolino ou tiomorfolino; em que X é opcionalmente substituído com Y, em que Y é dio-xolanila, C1.4 alquila, C1-4 alquilamino, C1-4 dialquilamino, C1-4 alcóxi, C3.7 cicloalquila, fenila, azetidinila, pirrolinila, pirrolinila, pírrolidinila, pirrolidinonila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepinila, piridila, pirimidinila, diidrobenzimida-zolonila, piperazinila, piperidinila, morfolino, benzotiazolila, benzisotiazolila ou tiomorfolino; e em que X e Y são opcionalmente interrompidos com Z, em que Z é -NHC(0)0-, -NHC(0)NH-, NC(0)NH2, -NH-, -C1.3 alquileno-, -C,.3 alquileno-NHC{0)0-C1.3 alquileno-; e opcionalmente e independentemente substituídos com 1 ou 2 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em C1-4 alquila, amino, C1-3 alquilamino, -Ci-e alquileno-amino(Ci-3 alquila)2, (C1-3 aiquil)o_2 ureído, fenila e benzila; X e Y opcionalmente e independentemente contêm 1 ou 2 car-bonilas em que 0 átomo de carbono da referida carbonila é um membro dos heterociclos compreendendo X e Y; contanto que se X for substituído com Y, e se X e Y não são interrompidos com Z, então X e Y opcionalmente compartilham um átomo de carbono e juntos formam uma porção espirocíclica.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde Ft4 é H, C1-6 alquila, Cr 4haloalquila ou (Cr4alquileno)0-iR4'; R4 é C3.7 cicloalquila, fenila, adamantiia, quinuclidila, azabiciclo[2.2.1]heptila, azetidinila, tetraidrofuranila, furanila, dioxolanila, tienila, tetraidrotienila, pirrolinila, pirrolinila, pirrolidínila, imidazo-lila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, oxazo-lila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, pira-nila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piperidinila, piperazi-nlla, morfolino, tiomorfolino ou dioxolanila; e R4' é opcionalmente substituído com 1 ou 2 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em halo, ciano, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcóxi, hidróxi, amino, Ç3-7 cicloalquila, C1-3 alquilamino, C1.3 dialquilamino, (C1-3 alquil)o-2 ureído, fenila e benzila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R4 é H, Ct.6 alquila, G1-4 haloalquila ou (C1-4 alquilenoViR4; R4 é C3-7 cicloalquila, fenila, ada-mantila, quinuclidila, azabiciclo[2,2.1]heptila, azetidinila, tetraidrofuranila, furanila, dioxolanila, tienila, tetraidrotienila, pirrolinila, pirrolinila, pirrolidínila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, oxazolita, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, piranila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triaziniia, piperidinila, pipe-razinila, morfolino, tiomorfolino ou dioxolanila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R4 é H, C1-6 alquila ou (C1-4 alquileno)o.iR4;.R4éC3-7 cicloalquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2) e R1 e R2 sáo cada qual independentemente L1, onde L1 é selecionado do grupo consistindo em H, C1.6 alquila, -C1-6 alquileno-amino(Ci-3 al-quila)2, C3.7 cicloalquila, fenila, azetidínila, adamantila, tetraidrofuranila, fura-nilaj dioxolanila, tienila, tetraidrotienila, pirrolinila, pirrolinita, pirrolidinila, imi-dazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, oxazolila, ísoxazolila, tíazolila, isotíazolíla, oxadiazoiila, tiadiazoiila, triazoiila, piranila, piridüa, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piperidinila, pipe-razinila, morfolino, tiomorfolino e dioxolanila; ou R1 e R2 juntamente com 0 nitrogênio ao qual eies estão ligados formam X, onde X é azetidínila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepinila, piperazinila, piperidinila, morfolino ou tiomorfolino; onde X é substituído com Y, onde Y é dioxolanila, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C3.7 cicloalquila, fenila, azetidínila, pirrolinila, pirrolinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, imidazoüla, imidazolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepinila, piridila, pirimidinila, diidrobenzimidazolonila, piperazinila, piperidinila, morfolino, benzotiazolila, benzisotiazolila ou tiomorfolino; e onde X e Y opcionalmente compartilham um átomo de carbono e juntos formam uma porção espirocíclica.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Vé-N(R1)(R2) e R1 e R2 são cada qual independentemente L1, onde L1 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci-6 alquila, ou R1 e R2 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, onde X é piperidinila ou morfolino; onde X é substituído com Y, onde Y é dioxolanila, Cr4 alquila ou piperidinila; e onde X e Y opcionalmente compartilham um átomo de carbono e juntos formam uma porção espirocíclica.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2) e onde R1 e R2 são cada qual independentemente L1, onde L1 é selecionado do grupo consistindo em H, Ci-6 alquiia.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2) e onde R1 e R2 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, onde X é piperidinila ou morfolino; onde X é substituído com Y, onde Y é dioxolanila, C1-4 alquiia ou piperidinila; e onde X e Y opcionalmente compartilham um átomo de carbono e juntos formam uma porção espirocíclica.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2) e onde R1 e R2 juntos com.o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, onde X é piperidinila; onde X é substituído com Y, onde Y é piperidinila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2) e onde R1 e R2 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, onde X é morfolino; onde X é substituído com Y, onde Y é C1-4 alquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V -N(R1)(R2) e onde R1 e R2 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, onde X é piperidinila; onde X é substituído com Y, onde Y é C1-4 alquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que V é -N(R1)(R2) e onde R1 e R2 juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados formam X, onde X é piperidinila; onde X é substituído com Y, onde Y é dioxolanila; e onde X e Y compartilham um átomo de carbono e juntos formam uma porção espirocíclica.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que X e Y não são interrompidos com Z.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que X e Y não são interrompidos com Z; e X e Y compartilham um átomo de carbono e juntos formam uma porção espirocíclica.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3a.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modali- dade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3b.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3a é um heterociclo tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a cinco dos mesmos ou diferentes hete-roátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3a é um heterociclo tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a cinco dos mesmos ou diferentes hete-roátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S e o referido heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 carbonilas onde o átomo de carbono da referida carbonila é um membro dos referidos anéis fundidos.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3a é um heterociclo tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a cinco dos mesmos ou diferentes hete-roátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S e o referido heterociclo opcionalmente contendo 1 ou 2 carbonilas onde o átomo de carbono da referida carbonila é um membro dos referidos anéis fundidos; onde R3a é opcionalmente substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em benzila, fenila, -O-fenila, -O-C1-3alquilfenila, -Çi.3alquileno-OC(0)-fenila, ciano, amino, nitro, halo, Ci-3mono-bi-tri-haloalquila, C1-3 mono-bi-tri-haloalquilóxi, C1.6 alcóxi, (C1-3 alquil^amina, -OR3', -C(0)R3', -C(0)0-R3', -0-C(0)R3', -N(R3')2, -C(0)N(R3')2l -N(R3')C(0)(R3')2i -N(R3‘)C(0)N(R3')2, -N(R3)C(0)0R3', -O-C(0)N(R3')2, -N{R3')S02R3’, -S02N(R3')2 e -S02R3'; R3' é H ou -Ci_6 alquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modali- dade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3a é um heterocíclo de 4 a 6 membros contendo um a três dos mesmos ou diferentes heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em O, N e S.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3a é um heterociclo de 4 a 6 membros contendo um a três dos mesmos ou diferentes heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em O, N e S, opcionalmente contendo 1 a 2 carbonilas, onde o átomo de carbono da referida carbonila é um membro do referido heterociclo de 4 a 6 membros.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3a é um heterociclo de 4 a 6 membros contendo um a três dos mesmos ou diferentes heteroáto-mos selecionados do grupo consistindo em O, N e S, opcionalmente contendo 1 a 2 carbonilas, onde o átomo de carbono da referida carbonila é um membro do referido heterociclo de 4 a 6 membros; onde R3a é opcionalmente substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em benzila, fenila, -O-fenila, -0-Ct-3alquilfenila, -C1-3 alquileno-OC(0)-fenila, ciano, amino, nitro, halo, C1-3 mono-bi-tri-halo-alquiia, C1-3 mono-bi-tri-haloalquilóxi, Ci-e aicóxi, (C1-3 alquil)i-2amina, -OR3’, -C(0)R3', -C(0)0-R3, -0-C(0)R3', -N(R3’)2, -C(0)N{R3')2, -N(R3'}C(0)(R3')2, -N(R3')C(0)N(R3I)2, -N(R3)C(O)0R3, -0-C{0)N(R3')2, -N(R3,)S02R3', -S02N(R3')2 e -S02R3; R3 é H ou -Ci-6 alquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3a é C3-7 cicloal-quila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3a é C3.7 cicloalquila; onde R3a é opcional mente substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em benzila, fenila, -O-fenila, -0-Ci-3alquilfenila, -Ci.3alquileno-OC{0)-fenila, ciano, amino, nitro, halo, C1-3 mono-bi-tri-haloalquila, C1.3 mono-bi-tri-haloalquilóxi, C1.6 alcóxi, (C1.3 alquil) 1-2 amina, -OR3', -C{0)R3', -C(0)0-R3', -0-C(0)R3', -N(R3')2l -C(0)N(R3')2, -N(R3,)C(0)(R3')2, -N(R3')C(0)N(R3‘)2) -N(R3')C(0)0R3', -0-C(0)N(R3')2! -N(R3)S02R3, -S02N(R3')2 e -S02R3; R3' é H ou -Ci-6 alquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3a é carbazolila, fluo-renila, fenila, -O-fenila, -0-Cr4alquileno-fenila, ou naftila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3a é carbazolila, fluorenila, fenila, -O-fenila, -O-C1-4 alquileno-fenila, ou naftila; onde R3a é opcionalmente substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em benzila, fenila, -O-fenila, -O-C1-3 al-quilfenila, -Ci-3alquileno-OC(0)-fenila, ciano, amino, nitro, halo, C1.3 mono-bi-tri-haloalquila, C1-3 mono-bi-tri-haloalquilóxi, Ci-s alcóxi, (C1-3 alquil)i-2 amina, -OR3', -C(0)R3', -C(0)0-R3, -0-C<0)R3, -N(R3')2, -C(0)N(R3')2, -N(R3')C{0)(R3,)2, -N(R3')C(0)N(R3')2, -N(R3)C(0)0R3‘, -0-C(0)N(R3')2i -N(R3')S02R3', -S02N(R3')2 e -S02R3'; R3' é H ou -Ci.6alquila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3a é Ci.8 alquila, C2-7 alquenila, -C(0)R3, -C(0)0-R3' ou C2-7 alquinila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3a é Ci-8 alquila, C2-7 alquenila, -0(0)R3, -C(0)0-R3’ ou C2.7 alquinila; onde R3a é opcionalmente substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em benzila, fenila, -O-fenila, -0-Ci-3alquilfentla, -C1-3 alquifeno-OC(0)-fenila, ciano, amino, nitro, halo, C1.3 mono-bi-tri-haloalquila, Ci-3 mono-bi-tri-haloalquilóxi, C-i-e alcóxi, (C1.3 alquil)i-2 amína, -OR3, -C(0)R3', -C(0)0-R3', -0-C(0)R3’, -N{R% -C(0)N(R3')2i -N(R3)C(0}(R3')2i -N(R3')C(0)N(R3')2, -N(R3')C(0)0R3', -0-C(0)N(R3)2, -N(R3)S02R3, -S02N(R3’)2 θ -S02R3'; R3' é H ou -C1-ealquila; contanto que se R3a for -C(0)R3, CHC(0)0-R3, CH(CH3)C(0)0-R3' ou -C(0)0-R3', então o referido -C(0)R3, CHC(0)0-R3, CH(CH3)C{0)0-R3' ou -C(0)0-R3', seja não-substi-tuído.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3 é R3a e R3a é fenila, hidroxifenila, azetidinila, naftila, Ci-e alquila, C2.6alqueni!a, C2-3 alquinila, dii-droquinolinonila, hidroquinolinonila, quinolinila, diidroisoquinolinonila, hidroi-soquinolinonila, isoquinolinila, diidroquinazolinonila, hidroquinazolinonila, quinazolinila, diidroquinoxalinonila, hidroquinoxalinonila, quinoxalinila, ben-zimidazolila, indazolila, diidrobenzimidazolonila, hidrobenzimidazolonila, benzimidazolinila, diidrobenzotiazolonila, hidrobenzotiazolonila, benzotiazo-lila, diidrobenzoxazolila, benzotriazolila, diidrobenzotiofenonila, hidrobenzoti-ofenonila, benzotienila, diidrobenzofuranonila, hidrobenzofuranonila, benzo-furanila, benzdioxolanila, diidroindolonila, hidroindolonila, indolila, indolizinila, isoindolila, indolinila, indazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, furanila, tienila, pirrofinila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidi-nila, piridila, purinila, carbazolila, pirimidinila, piperidinila, triazolopirimidiniia, tetraidropirazolopiridinila, piperazinila ou morfolino; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção, em que R3 é R3a e R3a é fenila, naftila, indazolila, benzimidazolinila, diidrobenzoxazolila, benzotriazolila, benzotienila, benzdioxolanila, diidroindolonila, indolila, furanila, tienila, piridila, purinila, carbazolila, piperidinila, triazolopirimidiniia, tetraidropirazolo-piridínila; opcíonalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3a e R3a é dii-dro-benzotiazolonila, hidrobenzotiazolonila, benzotiazolila, diidrobenzotiofe-nonila, hidrobenzotiofenonila, benzotienila, diidrobenzofuranoníla, hidroben-zofuranonila, benzofuranila, diidroindolonila, hidroindolonrla, indolila, indolizi-niía, isoindolila, indoiinila ou indazolila; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção, em que R3 é R3a e R3a é diidrobenzoxazoliia, benzotriazolíla, indolila, halonitrofenila, halopirimidina, halopurinila, Ci.3alquil-nitroaminopirimidina, triazolopirimidinila, piridila, indazolila, fenila ou benzdioxolanila; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3a e R3a é naftila, fenil-O-fenila, ou tienila; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3b.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3b e R3b é 1H-lndol-5-i!a 1H-lndazol-5-ila 1 H-Benzotriazol-5-ila 1.3- Diidro-indol-2-on-5-ila 3H-Benzooxazol-2On-6-ila r\ 1.3- Diidro~benzoimidazol-2-on-5-ila 1 -Metil-1,3-diidro-benzoimidazol-2-on-6-ila 3.4- Diidro-1 H-quinotin-2-on-6-ila 1.4- Diidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-on-6-ila 3.4- DiÍdro-1 H-quinazolin-2-on-6-ila 3-Metil-3,4-diidro-1 H-quiinazolin-2-on-6-ila ; ou 4H-Benzo[1,4]oxazin-3-on-7-ila onde Ty é H, C1-4 alquifa, F, Cl, Br ou nitrila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3b e R3b é azetidinila, C-i-ealquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, diidroquinolinonila, hidro-quinolinonila, díidroisoquínolinonila, hidroisoquinolinoniia, dfidroqunazolino-nila, hidroquinazolinonila, quinazolinila, diidroquinoxalinonila, hidroquinoxali-nonila, quinoxalinila, benzimidazolila, 1 H-indazol-5-ila, diidrobenzimidazolo-níla, hidrobenzimidazolonila, benzimidazolinila, diidro-benzotiazolonila, hi-drobenzotiazolonila, benzotiazolíla, diidrobenzoíiofenonila, hídrobenzotiofe-nonila, diidrobenzofuranonila, hidrobenzofuranonila, benzdioxolarila, diidro-benzoxazolila, benzotriazolila, diidroindolonila, hidroindolonila, indolizinila, isóindolila, indolinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidiniia, furanita, pirrolinila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, purinila, carbazolila, piri-midinila, piperidinila, piperazinila ou morfolino; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto, De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde R3 é R3b e R3b é dii-drobenzimidazolonila, hidrobenzimidazolonila, benzimidazolinila, diidro-benzotiazolonila, hidrobenzotiazolonila, benzotiazolíla, diidrobenzoíiofenonila, hidrobenzotíofenonila, diidrobenzofuranonila, hidrobenzofuranonila, 1H-inda-zol-5-ila, benzdioxolanila, diidrobenzoxazolila, benzotriazolila, diidroindoloní-la, hidroindolonila, indolizinila, isoindolila, indolinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidiniia, furanila, pirrolinila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazo-iidinila, purinila, carbazolila, pmmidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolino; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto, De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3b e R3b é azetidinila, C1.6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquinila, diidroquinolinonila, hi-droquinolinonila, diidroisoquinolinonila, hidroisoquinolinoniia, diídroquinazoli-nonila, hidroquinazolinonila, quinazolinila, diidroquinoxalinonila, hidroquino-xalinonila, quinoxalinila, benzimidazolila, 1 H-indazol-5-ila, diidrobenzimida-zolonila, hidrobenzimidazolonila, benzimidazolinila, diidro-benzotiazolonila, hidrobenzotiazolonila, benzotiazolila, diidrobenzotiofenonila, hidrobenzotiofe-nonila, diidrobenzofuranonila, hidrobenzofuranonila, benzdioxolanila, diidro-benzoxazolila, benzotriazolila, purinila, carbazolila, pirimidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolino; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3b e R3b é azetidinila, Ci-e alquila, C2-6 aiquenila, C2.6 alquinila, diidroquinotinonila, hi-droquinolinonila, diidroisoquinolinonila, hidroisoquinolinonila, diidroquinazoli-nonila, hidroquinazolinonila, quinazolinila, diidroquinoxalinonila, hidroquino-xalinonila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzdioxolanila, dirdrobenzoxazoli-la, benzotriazolila, diidroindolonila, hidroindolonila, 1 H-indazol-5-ila, indolizi-nila, isoindolila, indolinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, furanila, pirroli-nila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, purinila, carbazolila, pirimidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolino; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R3b e R3b é benzdioxolanila, diidrobenzoxazolila, benzotriazolila, purinila, carbazolila; opcionalmente substituído como previsto na primeira modalidade do primeiro aspecto.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que R3 é R313 e R3b é diidrobenzoxazolila, benzotriazolila, indolila, halonitrofenila, haloprimidinila, halopurinila, C1-3 alquil-nitroaminopirimidinila, triazolopirimidinila, piridila, 1H-indazol-5-ila, fenila ou benzdioxolanila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que QéQ'e onde os referidos compostos têm uma configuração absoluta de R.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que QéQ'e onde os referidos compostos têm uma configuração absoluta de S.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q" e onde os referidos compostos têm uma configuração absoluta de R.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Q é Q“ e onde os referidos compostos têm uma configuração absoluta de S.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que m e n são cada qual 1.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que D é O.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que A é C.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que A é CH.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que A é N.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que E é N.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que E é CH.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que E é C.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que os referidos compostos exibem como aqui descrito um IC50 de Ligação de CGRP de menos do que 10 nM.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que os referidos compostos exibem como aqui descrito um IC50 de Ligação de CGRP de menos do que 100 nM.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que os referidos compostos exibem como aqui descrito um IC50 de Ligação de CGRP de menos do que 1000 nM.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 1; e G, J e E juntos formam Ax ou Ay.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 1; e G, J e E juntos formam Ax.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 1; e G, J e E juntos formam Ay.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ax é um heterociclo fundido tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a quatro dos mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, NeS;e opcionalmente contendo 1 ou 2 carbonilas onde o átomo de carbono da referida carbonila é um membro do referido heterociclo fundido.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ax é um heterociclo fundido tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros de cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a quatro dos mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ax é um heterociclo fundido tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a quatro dos mesmos ou diferentes heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S e onde Ax é substituído com fenila, De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ax é um heterociclo fundido aqui descrito.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ay é um heterociclo de 4 a 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S; e opcionalmente contendo 1 a 2 carbonilas, onde o átomo de carbono da referida carbonila é um membro do referido heterociclo de 4 a 6 membros.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da pre-sente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ay é um heterociclo 5 de 4 a 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo emO,Ne S.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ay é um heterociclo 0 de 4 a 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S; e opcionalmente contendo 1 a 2 carbonilas, onde o átomo de carbono da referida carbonila é um membro do referido heterociclo de 4 a 6 membros; e onde Ay é substituído com fenila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da pre-5 sente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que Ay é um heterociclo de 4 a 6 membros aqui descrito.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modali-!0 dade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espirocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos são GJA1 ou GJA".
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da pre-!5 sente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A Juntos formam um sistema de anel espirocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos são GJA'. iO De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da pre- sente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espírocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos são GJA".
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espírocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos são GJA'e GJA'é Ax.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, Je A juntos formam um sistema de anel espírocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos são GJA' e GJA1 é Ay.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, Je A juntos formam um sistema de anel espírocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos são GJA" e GJA" é A*.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espírocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos são GJA" e GJA" é Ay.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espírocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos formam um heterociclo selecionado do grupo consistindo em imidazoiinoniia, imidazolidinonila, diidroquinolinonila, dsidroisoquinolinonila, diidroquinazolinonila, diidroquinoxalinonila, diidrobenzoxazinila, hidrobenzo-xazinila, diidrobenzoxazinonila, diidrobenzimidazolonila, diidrobenzimidazo-lila, diidro-benzotiazolonila, diidrobenzotiazolíla, diidrobenzotiofenonila, dii-drobenzofuranonila, diidroindolonila, indolinila, pirazolinila, pirazolidinila, pir-rolinila, pirrolidinila, imidazoiinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolino; onde o referido heterociclo é opcionalmente substituído com C1-4 alquila, G1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, ciano, C3-7 cicloalquila, fenila, halofenila, furanila, pirrolinifa, pirrolinila, pirrolidinila, imidazolila, imidazoiinila, imidázoli-dinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, piridiia, pirimidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolino.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espirocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos formam um heterociclo selecionado do grupo consistindo em imidazoiinoniia, imidazolidinonila, diidroquinolinonila, diidroisoquinoli-nonilâ, diidroquinazolinonila, diidroquinoxalinonila, diidrobenzoxazinila, hi-drobenzoxazinila, diidrobenzoxazinonila, diidrobenzimidazolonila, diidroben-zimidazolila, diidro-benzotiazolonila, diidrobenzotiazolíla, diidrobenzotiofenonila, diidrobenzofuranonila, diidroindolonila, indolinila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazoiinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolino; onde 0 referido heterociclo é opcionalmente substituído com Ct-4 alquiia, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, ciano, C3.7 cicloalquila, fenila, halo-fenila, furanila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, piridiia, pirimidinila, piperidinila, piperazinila ou morfolino.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que Ge J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espirocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos formam um heterociclo selecionado do grupo consistindo em ímidazolinonila, imidazolidinonila, diidroquinolinoníta, diidroisoquinoli-nonila, diidroquinazolinonila, diidrobenzofuranonila, diidroindolonila, indolini-la, pirazolinila, pirazolidinila, pírrolinila, pirrolidínila, imidazolinila, imidazolídi-nila, piperidinila, piperazinila e morfolino; onde o referido heterociclo é opcionalmente substituído com C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, ciano, C3.7 cicloalquila, fenila, halofenila, piperazinila ou morfolino, De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espirocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo À e onde G, J e A juntos formam um heterociclo selecionado do grupo consistindo em ímidazolinonila, imidazolidinonila, diidroquínolinonila, diídroisoquinoli-nonila, diidroquinazolinonila, diidroquinoxalinonila, diídrobenzoxazinila, hi-drobenzoxazinila, diidrobenzoxazinonila, diidrobenzimidazoloníla, diidroben-zimidazolila, diidro-benzotiazolonila, diidrobenzotiazolila, diidrobenzotiofeno-nila, diidrobenzofuranonila, diidroindolonila, indolinila, pirazolinila, pirazolidinila, pírrolinila, pirrolidínila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolino.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modalidade do primeiro aspecto da presente invenção onde p é 0 tal que G e J sejam cada qual ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espirocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e onde G, J e A juntos formam um heterociclo selecionado do grupo consistindo em ímidazolinonila, imidazolidinonila, diidroquínolinonila, diidroisoquinolinonila, diidroquinazolinonila, diidroquinoxalinonila, diidrobenzaxazinila, hidrobenzo-xazinila e diidrobenzoxazinonila.
De acordo com outra modalidade do primeiro aspecto da presente invenção são fornecidos compostos de acordo com a primeira modali- dade do primeiro aspecto da presente invenção em que p é o tal que Ge J sejam cada quaí ligado a A, então G, J e A juntos formam um sistema de anel espirocíclico com os referidos anéis do referido sistema contendo A e em que G, J e A juntos formam um heterocicio selecionado do grupo consistindo em imidazolinonila, imidazolidinonila, diidroquinolinonila, diidroisoqui-nolinonila, diidroquinazolinonila, diidroquinoxalinonila e diidrobenzoxazinila.
De acordo com várias modalidades de um segundo aspecto da presente invenção são fornecidas composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula (I) como aqui definido.
De acordo com várias modalidades de um terceiro aspecto da presente invenção são fornecidos métodos de tratar inflamação (particularmente inflamação neurogênica), cefaléia (particularmente enxaqueca), dor, dano térmico, choque circulatório, diabetes, síndrome de Reynaud, insuficiência arterial periférica, hemorragia subaracnóide/craniana, crescimento de tumor, rubor associado com a menopausa e outras condições, o tratamento das quais pode ser realizado pelo antagonismo do receptor de CGRP pela administração de composições farmacêuticas compreendendo os compostos de Fórmula (I) como aqui definido.
De acordo com várias modalidades de um quarto aspecto da presente invenção são os usos dos compostos da presente invenção selecionados do grupo consistindo em (a) regulação imune em mucosa do intestino (b) efeito protetor contra dano anafilático cardíaco (c) estimulação ou prevenção de estimulação de interleucina-1b(IL-1b) de reabsorção óssea (d) modulação da expressão de receptores de NK1 em neurônios espinhais e (e) doenças inflamatórias das vias aéreas e doença pulmonar obstrutiva crônica incluindo asma. Veja (a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expres-sed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Ha-berberger, Rainer; Goeke; Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Alemanha. Di-gestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphyíaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan;
Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn~Schmiedeberg‘s Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medicai College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medicai University (2001) , 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expres-sion of neurokininl receptores by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minnea-polis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medicai Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsíveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yama-moto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japão. American Journal of Physiology (2002) , 283(5, Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as in-flammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Alemanha. Pulmonary Pharmacology & Therapeu-tics (2003), 16(3), 121-130; e (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Fa-culty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Che-mistry: Anti-lnflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218 todos incorporados aqui por referência.
De acordo com várias modalidades de um quinto aspecto da presente invenção são fornecidas combinações dos compostos da presente invenção com um ou mais agentes selecionados do grupo consistindo em inibidores de COX-2, NSAIDS, aspirina, acetaminofeno, triptanos, ergotami-na e cafeína para o tratamento de enxaqueca.
De acordo com um sexto aspecto da presente invenção são fornecidos métodos não-terminais in vivo de identificar compostos antienxa-queca.
De acordo com a primeira modalidade do sexto aspecto da presente invenção é fornecido um método não-terminal in vivo de identificar compostos antienxaqueca compreendendo administrar um agonista receptor de CGRP a um mamífero em uma quantidade capaz de induzir um aumento em fluxo de sangue, seguido por administração de um composto de teste em uma quantidade capaz de reverter o referido aumento induzido por CGRP em fluxo de sangue, onde o referido mamífero é um mamífero transgênico com RAMP1 humanizado tendo Trp74 ou um mamífero expressando endo-genamente RAMP1 tendo Trp74.
De acordo com outra modalidade do sexto aspecto da presente invenção é fornecido um método não-terminal in vivo de identificar compostos antienxaqueca compreendendo administrar a um mamífero um composto de teste antes da liberação de um agonista receptor de CGRP onde o referido agonista receptor de CGRP é administrado em uma quantidade capaz de induzir um aumento em fluxo de sangue e onde o referido composto de teste é administrado em uma quantidade capaz de suprimir o referido aumento induzido por CGRP em fluxo de sangue, onde o referido mamífero é um mamífero transgênico com RAMP1 humanizado tendo Trp74 ou um mamífero expressando endogenamente RAMP1 tendo Trp74.
De acordo com outra modalidade do sexto aspecto da presente invenção é fornecido um método não-terminal in vivo de identificar compostos antienxaqueca compreendendo administrar a um mamífero um agonista receptor de CGRP em uma quantidade capaz de induzir um aumento em diâmetro de artéria periférica, seguido administrando-se um composto de teste em uma quantidade capaz de reverter o referido aumento induzido por CGRP em diâmetro de artéria periférica, onde o referido mamífero é um mamífero transgênico com RAMP1 humanizado tendo Trp74 ou um mamífero expressando endogenamente RAMP1 tendo Trp74.
De acordo com outra modalidade do sexto aspecto da presente invenção é fornecido um método não-terminal in vivo de identificar compostos antienxaqueca compreendendo administrar a um mamífero um composto de teste antes da liberação de um agonista receptor de CGRP onde o referido agonista receptor de CGRP é administrado em uma quantidade capaz de induzir um aumento em diâmetro de artéria periférica e onde o referido composto de teste é administrado em uma quantidade capaz de suprimir o referido aumento induzido por CGRP em diâmetro de artéria periférica, onde o referido mamífero é um mamífero transgênico com RAMP1 humanizado tendo Trp74 ou um mamífero expressando endogenamente RAMP1 tendo Trp74.
De acordo com outras modalidades do sexto aspecto da presente invenção são fornecidos métodos não-terminais in vivo de identificar compostos antienxaqueca como aqui descrito, onde o referido fluxo de sangue é fluxo de sangue facial.
De acordo com outras modalidades do sexto aspecto da presente invenção são fornecidos métodos não-terminais in vivo de identificar compostos antienxaqueca como aqui descrito, onde o referido mamífero expressando endogenamente RAMP1 tendo Trp74 é um primata não-humano.
De acordo com outras modalidades do sexto aspecto da presente invenção são fornecidos métodos não-terminais in vivo de identificar compostos antienxaqueca como aqui descrito, onde o referido mamífero expressando endogenamente RAMP1 tendo Trp74 é homem.
De acordo com outras modalidades do sexto aspecto da presente invenção são fornecidos métodos não-terminais in vivo de identificar compostos antienxaqueca como aqui descrito, onde o referido mamífero expressando endogenamente RAMP1 tendo Trp74 é um primata não-humano e o referido primata não-humano é um sagüi.
De acordo com outras modalidades do sexto aspecto da pre- sente invenção são fornecidos métodos não-terminais in vivo de identificar compostos antienxaqueca como aqui descrito, onde os referidos compostos antienxaqueca são antagonistas de receptores de CGRP.
Outras modalidades da presente invenção podem compreender uma combinação adequada de duas ou mais das modalidades e/ou aspectos aqui descritos.
Entretanto, outras modalidades da presente invenção podem compreender um subgrupo adequado de uma modalidade e/ou aspecto aqui descrito.
No entanto, ainda outras modalidades e aspectos da invenção serão evidentes de acordo com a descrição fornecida abaixo.
Breve Descrição das Figuras Figura 1. Análise Schild.
Resposta da dose de produção de cAMP estimulada por CGRP na ausência (quadrados cheios) e presença (todos os outros) de concentrações crescentes (esquerda-para-direita) do Exemplo 2 de antagonista de CGRP. Suplemento é análise Schifd de ralação de dose log menos 1 (eixo Y) contra a concentração log do Exemplo 2 de antagonista (eixo X): Inclinação = 0,94, Kb = 0,16 nM.
Figura 2. Validação Direta de Fluxo de Sangue Facial como Sub-rogado para Dilatação de Artéria intracraniana no Rato.
Liberação intravenosa de haCGRP i.v. induz aumentos percentuais comparáveis (100-120% de linha de base) no diâmetro de artéria me-níngea mediana de rato e fluxo de sangue facial de rato (barras listradas esquerda e direita, respectivamente). Pré-tratamento com o CGRP(8-37) antagonista de peptídeo produz uma inibição de 50% de administração de haCGRP i.v. subsequente para ambas as medidas (barras cheias). Diâmetro de artéria intracraniana e fluxo de sangue facial foram medidos concomitantemente em cada animal (n = 5 ratos). Os dados são média ± sem * p < 0,05, ** p < 0,01 versus haCGRP correspondente sozinho.
Figura 3. Resposta à Dose para haCGRP em Fluxo de Sangue Facial Do-ppler a Laser de Primata Não-humano.
Liberação de haCGRP induz aumento dependente da dose em fluxo de sangue facial Doppler a laser em primatas não-humanos (por exemplo, sagüi comum). Animais (n=6) receberam doses crescentes de haCGRP em intervalos de 30 minutos. Os dados são alteração % de pico de linha de base ± sem, com cada animal servindo como seu próprio controle.
Figura 4. Inibição de Alterações Induzidas por CGRP em Fluxo de Sangue Facial de Primata Não-humano. O novo Exemplo 2 de antagonista de CGRP (barras cheias) liberadas antes de haCGRP (barra listrada), dependentemente da dose inibe o aumento induzido por CGRP em fluxo de sangue facial Doppler a laser. Veículo (barra aberta) foi sem efeito. Os dados são a média ± sem (n = 5-6 primatas por grupo). *p < 0,05 comparado ao CGRP sozinho.
FiguraS. Efeito de Antagonista de CGRP sobre Pressão Sangüínea de Primata Não-humano.
Em contraste à inibição dependente da dose de fluxo de sangue facial de primata (veja a Figura 4), o Exemplo 2 tem efeito insignificante sobre a pressão sangüínea (estudos paralelos em animais separados, n = 6). Os animais receberam doses repetidas de Exemplo 2 nos intervalos de 20 minutos. Os dados BP são média ± sem durante período de 20 minutos medido por bainha braço ("arm cuff).
Descrição Detalhada da Invenção A descrição da invenção aqui deve ser construída em congruência com as leis e princípios de ligação química. Por exemplo, pode ser necessário remover um átomo de hidrogênio a fim de acomodar um substi-tuinte em qualquer localização determinada.
Como aqui empregado, "heterocíclico" ou "heterociclo" inclui porções cíclicas contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, O, N ou S), os referidos heterociclos incluem aqueles que são aromáticos e aqueles que não são, isto é, "alicíclico", a menos que de outra maneira especificado.
Como aqui empregado, o termo "sistema bicíclico fundido" quando descrevendo por exemplo um sistema bicíclico 5,6-fundido contendo 1 a 4 átomos de nitrogênio inclui sistemas aromático e alicíclico, por exem- pio, indolizina, indol, isoindol, 3H-indol, indolina, indazol ou benzimidazol.
Se um substituinte é denominado genericamente, então qualquer e todas as espécies daquele gênero compreende aquele aspecto da / invenção, Por exemplo, um substituinte genericamente denominado como "pirrolontla1’ (o radical de "pirrolona", um pirrol tendo uma carbonila) inclui pirrol-2-onilas onde a carbonila é adjacente ao nitrogênio e pirroi-3-onilas onde a carbonila e nitrogênio têm um metileno intermediário.
Similarmente, a presente invenção compreende que um substituinte pode ser ligado a qualquer e todos os pontos adequados de ligação sobre o referido substituinte a menos que de outra maneira especificado.
Entretanto, é também entendido que os compostos abrangidos pela presente invenção são aqueles que são quimicamente estáveis, isto é, substituintes heteroalicíclicos da presente invenção não devem ser ligados de uma tal maneira que um heteroátomo no referido substituinte heteroalicí-clico é alfa em um ponto de ligação onde o referido ponto de ligação é também um heteroátomo.
Uma modalidade ou aspecto que depende de outra modalidade ou aspecto, descreverá apenas as variáveis tendo valores ou condições que diferem da modalidade ou aspecto da qual ela depende. Se por exemplo uma modalidade dependente apenas trata R2, então as variáveis e condições não relacionadas com R2 devem refletir aquela modalidade da qual ela depende.
Se a variável é quantificada com um valor de zero, então uma ligação unindo a referida variável não deve mais ser representada.
Como aqui empregado, "alquileno" significa um alcano divalente, isto é, um alcano tendo dois átomos de hidrogênio removidos do referido alcano (o referido hidrogênio removido de dois diferentes átomos de carbono quando o referido alcano contém mais do que um átomo de carbono), por exemplo, -CH2CH2CH2-.
Como aqui empregado, "alquilideno" significa um alcano tendo dois átomos de hidrogênio removidos de um átomo de carbono no referido alcano, por exemplo, Deve ser entendido que as designações de ligação dupla alternadas no anel de seis membros da estrutura fundida de 5,6-membros representada na Fórmula (I) são relativas e representam os elétrons π orbital deslocalizado do referido anel, Como aqui empregado, “arila" ou "ar-” inclui fenila ou naftila.
Como aqui empregado, "heterocíclico" ou "heterociclo" inclui igualmente heteroarila e heteroalicíclico.
Como aqui empregado, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo e também significa que um ou mais dos mesmos ou diferentes halogênios podem ser substituídos sobre uma porção respectiva. A menos que de outra maneira especificado, hidrocarbonetos acíclicos tais como aiquila, alcóxi, alquenila e alquinila podem ser ramificados ou de cadeia reta.
Deve ser entendido que a presente invenção pode incluir qualquer e todos os possíveis estereoisômeros, isômeros geométricos, diastere-oisômeros, enantiômeros, anômeros e isômeros óticos, a menos que uma descrição particular especifique de outra maneira.
Como aqui empregado, "Trp74", significa que o 74° resíduo em RAMP1 é triptofano (Mallee e outros J Biol Chem 2002, 277, 14294-8) incorporado aqui por referência.
Como aqui empregado "composto antienxaqueca" inclui qualquer composto, peptídeo ou fragmento de peptídeo (modificado ou não modificado) capaz de reverter ou atenuar a vasodilatação mediada por receptor de CGRP, (por exemplo, antagonistas de receptor de CGRP).
Como aqui empregado "composto de teste" inclui qualquer composto, peptídeo ou fragmento de peptídeo (modificado ou não modificado) sendo testado para determinar se ele é capaz de reverter ou atenuar a vasodilatação mediada por receptor de CGRP (por exemplo, antagonistas de receptor de CGRP putativos).
Como aqui empregado, "agonista de receptor de CGRP" inclui qualquer composto, peptídeo ou fragmento de peptídeo (modificado ou nãó modificado) capaz de induzir vasodilatação mediada por receptor de CGRP particularmente por exemplo aCGRP ou pCGRP; outros membros da família calcitonina, por exemplo, adrenomedulina; fragmentos de CGRP de terminal N, por exemplo, CGRP(1-12), CGRP(1-15) e CGRP(1-22); versões de amida de terminal C (NH2) de CGRP por exemplo, CGRP (1-8+NH2), CGRP(1-13+NH2) ou CGRP(1-14+NH2); e análogos de CGRP de ocorrência não-natural por exemplo, [Ala1 ^(CH2NH)Cys2]hCGRP que contém uma ligação de pseudopeptídeo entre Ala1 e Cys2. Veja Maggi CA, Rovero P, Giuliani S, Evangelista S, Regoli D, Melí A. Atividade Biológica de fragmentos de terminal N de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina. Eur J Pharmacol. 10 de Abril de 1990; 179 (1-2): 217-9; Qing X, Wimalawansa SJ, Keith IM. Fragmentos de CGRP de terminal N Específicos mitigam hipertensão pulmonar hipóxica crônica em ratos. Regul Pept. 31 de janeiro de 2003; 110(2): 93-9; e Dennis T, Fournier A, St. Pierre S, Quirion R. Perfil de atividade de estrutura de peptídeo relacionado com o gene de calcitonina em tecidos periféricos e de cérebro. Evidência para multiplicidade de receptor. J Pharmacol Exp Ther. novembro de 1989; 251 (2): 718-25, aqui incorporados por referência.
Os compostos desta invenção podem existir na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais podem incluir sais de adição com ácidos inorgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico e ácido sulfúríco, e com ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido metanosulfônico, ácido toluenosulfônico, ácido tartárico e ácido maléi-co. Além disso, no caso os compostos desta invenção contêm um grupo ací-dico, o grupo acídico pode existir na forma de sais de metal de álcali tais como, por exemplo, um sai de potássio e um sal de sódio; sais de metal al-calino-terroso tais como, por exemplo, um sal de magnésio e um sal de cálcio; e sais com bases orgânicas tais como um sal de trietifamônio e um sal de arginina. No caso de uma formulação sublingual um sal de sacarina ou sal de maleato pode ser de benefício particular. Os compostos da presente invenção podem ser hidratados ou não-hidratados.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em tais formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas (cada das quais inclui formulações de liberação prolongada ou liberação controlada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Os compostos desta invenção podem também ser administrados intravenosamente, intra-peritonealmente, subcutaneamente ou intramuscularmente, todos empregando formas de dosagem bem-conhecidas para aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. Os compostos podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão administrados com um veículo farmacêutico selecionado com base na via escolhida de administração e prática farmacêutica padrão. Os compostos desta invenção podem também ser administrados em forma intranasal por uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por vias transdérmicas, empregando-se emplastros de pele transdérmicos. Quando compostos desta invenção são administrados transdermicamente a dosagem será contínua em todo o regime de dosagem.
Ao mesmo tempo que a dosagem de 0,01 mg/kg a 30 mg/kg é considerada para compostos da presente invenção, a dosagem e regime de dosagem e escala de um composto da presente invenção devem em cada caso ser cuidadosamente ajustados, utilizando diagnóstico profissional profundo e considerando a idade, peso e condição do receptor, a via de administração e a natureza e extensão da condição de doença. De acordo com boa prática clínica, é preferido administrar os presente compostos em um nível de concentração que produzirá efeitos benéficos eficazes sem causar qualquer prejuízo ou efeitos colaterais inconvenientes. Síntese Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas gerais abaixo fornecidos. Variáveis fornecidas nos esquemas abaixo são definidas de acordo com a descrição de compostos da Fórmula acima a menos que de outra maneira especificado. Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com o Esquema 1 ou Esquema 2. Pode também ser possível empregar variações dos referidos esquemas para preparar os compostos da presente invenção, as referidas variações conhecidas para aqueles versados na técnica.
Esquema 1 Síntese de Compostos de Fórmula I
I IV A síntese descrita no Esquema 1 começa com um composto de Fórmula li, que é um aminoácido com uma terminação de amino protegida. Os grupos de proteção de amino comum (PG) incluem BOC, CBZ e FMOC e sua adição e remoção são bem-conhecidas no campo. A porção de ácido carboxílico de um composto de Fórmula II é acoplada com uma amina de fórmula HNR1R2 empregando-se reagentes de acoplamento de peptídeo padrão para formar uma amida de Fórmula III. O grupo de proteção de amino é removido resultando em um composto de Fórmula IV. Este composto é então acoplado com uma amina de Fórmula V (veja abaixo) em uma reação de isóstero de uréia ou uréia mista, gerando um composto de Fórmula I. A formação de uréia mista é convenientemente realizada empregando-se fosge-nio, dissuccinimidil carbonato, carbonil diimidazol ou outros equivalentes. A formação de isósteros de uréia, tal como cianoguanidinas e sulfonilguanidi-nas, é conhecida na literatura.
Esquema 2 ' Síntese de Compostos de Fórmula I J νπ A síntese descrita pelo Esquema 2 começa com um composto de Fórmuia V, que é um aminoácido com uma terminação de carboxilato protegida. A proteção é geralmente um éster de metila, porém outros grupos de proteção tal como etila, t-butila e ésteres de benzila podem também ser empregados. O composto de Fórmula V é acoplado com uma amina de Fórmula VIII (veja abaixo) em uma reação de isóstero de uréia ou uréia mista, como acima, para gerar um composto de Fórmula VI. O composto de Fórmula VI é convertido em um composto de ácido livre de Fórmula VII que é então acoplado com uma amina de Fórmula HNR1R2 para gerar um composto de Fórmula I.
Esquema 3 Síntese de Compostos de Fórmula I. vn i A síntese descrita pelo Esquema 3 começa com um composto de Fórmuia VII de Esquema 2. O composto de Fórmula V é acoplado com um álcool, R4-OH. Tais reações de formação de éster são bem-conhecidas na técnica e podem ser realizadas, por exemplo, com agentes de acoplamento de carbodiimida tais como N,N-diciclohexilcarbodümida. Em adição, é freqüentemente vantajoso, especialmente para ésteres de álcoois secundários e terciários, incluir aditivos que aceleram acilações tais como 4- dimetilaminopiridina.
Preparação de HNR1R2 e Aminas de Fórmula Vil).
As aminas de Fórmula VIII e HNR1R2 são comercíalmente disponíveis, feitas pelos métodos da literatura ou aqui descritos. vin Preparação de Aminoácidos de Fórmula II e Fórmula V
V
Os aminoácidos de Fórmula II e Fórmula V podem ser comercialmente disponíveis ou feitos como descrito no Esquema 4.
Esquema 4 Síntese de Compostos de Fórmula li e Fórmula V
V A síntese descrita no Esquema 4 começa com um aldeído de Fórmula IX, que é reagido com um fosfonato de glicina de Fórmula X em uma reação de acoplamento Wadsworth-Emmons. O composto de Fórmula X é desprotonado com uma base tal como diazabicicloundeceno ou tetrame-tilguanidina ou outras bases orgânicas ou inorgânicas bem-conhecidas na técnica. A ligação dupla do composto de Fórmula XI resultante é reduzido para fornecer compostos de Fórmula XII. A redução pode ser realizada para fornecer ou um racemato ou pelo uso de um catalisador estereosseletivo para fornecer qualquer enantiômero de Fórmula XII. Tais reduções podem resultar de transferência de hidrogenação de doadores de hidrogênio tal como ácido fórmico ou ciclohexadieno, ou hidrogenação empregando-se hidrogênio gasoso, igualmente na presença de um catalisador adequado. Os compostos de Fórmula II são preparados por hidrólise de base ou ácido do éster. Os compostos de Fórmula V são preparados por remoção do grupo de proteção (PG) empregando-se métodos bem-conhecidos na técnica.
Outros derivados de aminoácido de Fórmula XII podem ser preparados como mostrado no Esquema 5.
Esquema 5 Síntese de Fórmula XII xm ΧΠ Onde, para os propósitos do Esquema 5, os compostos de Fórmula XIV são compostos nucleofílicos tais como aminas ou álcoois que são capazes de participar em uma Reação de Michael com um composto de Fórmula XIII como mostrado.
Outros compostos de Fórmula I podem ser preparados de acordo com o Esquema 6 ou Esquema 7. Pode ser também possível empregar variações dos referidos esquemas para preparar os compostos da presente invenção, as referidas variações conhecidas para aqueles versados na técnica.
Esquema 6 Síntese de Compostos de Fórmula I xx i A síntese descrita no Esquema 6 começa com atdeídos comercialmente disponíveis ou aldeídos sintetizados. A homologação de dois car-bonos e redução de ligação dupla que são bem-conhecidas na literatura e induzem a compostos de Fórmula XV. Alguns compostos de Fórmula XV são também comercialmente disponíveis e outros podem ser preparados por outros métodos bem-conhecidos na técnica. Preparação de compostos de Fórmulas XVI e XVII é conhecida na literatura como substratos e produtos da síntese assimétrica quiral Evans. A hidrólise induz a compostos de Fórmula XVIII. Como com compostos de Fórmula VII no Esquema 2, estes ácidos carboxílicos podem reagir com aminas de fórmula R1R2NH para proporcionar compostos de Fórmula XIX empregando-se protocolos de acoplamento de amida bem-conhecidos. Hidrólise do éster de terc-butila induz a compostos de Fórmula XX, que podem ser também acoplados com compostos de Fórmula VIII para proporcionar os compostos de Fórmula I. Esquema 7 Síntese de Compostos de Fórmula I
I I O Esquema 7 também inicia com aldeídos comercial mente disponíveis ou sintetizados. Estes são reagidos com succinato de dimetila na presença de bases para fornecer compostos de Fórmula XXI. A ligação dupla do composto de Fórmula XXI é reduzida para fornecer compostos de Fórmula XXI!. A redução pode ser realizada para fornecer ou um racemato ou pelo uso de um catalisador estereosseletivo para fornecer ou enantiôme-ro de Fórmula XXII. Tais reduções podem resultar de transferência de hidro-genação de doadores de hidrogênio tal como ácido fórmico ou ciclohexadie-no, ou hidrogenação empregando-se hidrogênio gasoso, igualmente na presença de um catalisador adequado. O acoplamento de amida com aminas de Fórmula VIII induz a compostos de Fórmula XXfll empregando-se protocolos de síntese de amida bem-conhecidos. A hidrólise de éster de metila induz a compostos de Fórmula XXIV, que são também acoplados com várias aminas ou álcoois para fornecer amidas de Fórmula I e ésteres de Fórmula I, respectivamente.
Os compostos de Fórmula I podem também ser preparados de acordo com o Esquema 8.
Esquema 8 Síntese de Compostos de Fórmula I xxvm ! A síntese descrita no Esquema 8 começa com um éster de ben-zila de ácido N-terc-butiloxicarbonil-L-aspártico comercialmente disponível. Diferentemente os derivados de ácido aspártico protegido podem também ser empregados para conveniência sintética. O grupo de beta carboxila é acoplado com aminas de Fórmula VIII empregando-se protocolos de acoplamento de peptídeo padrão. O grupo de proteção de alfa-carboxila do composto de Fórmula XXV é removido por hidrogenólise fornecendo compostos de Fórmula XXVI. Estes são também acoplados com aminas da fórmula HIMFVR2 para fornecer compostos de fórmula XXVII. O grupo de proteção de amino é removido por tratamento com ácidos fortes tais como ácido trifluoroacético ou cloreto de hidrogênio em solventes orgânicos. Os compostos resultantes de Fórmula XXVIII são então reagidos com uma variedade de reagentes eletrofílicos para gerar compostos de Fórmula I. Por exemplo, eles podem ser acoplados com compostos aromáticos de halo empre- gando-se métodos conhecidos envolvendo aquecimento em várias temperaturas ou por catálise com metais de transição tais como paládio ou cobre, ou em quantidades estequiométricas ou como catalisadores. Eles podem também reagir com vários aldeídos ou cetonas sob condições de alquilação redutiva, bem descritas na técnica. Eles podem também reagir com isocia-natos, cloretos de acila, ou cloretos de carbamoíla para gerar derivados de uréia, amida ou carbamato, respectivamente. É entendido que a seqüência das modificações acima descrita pode ser alterada dependendo da seleção de grupos de proteção e a ordem se sua remoção.
Os compostos de Fórmula I podem também ser preparados de acordo com o Esquema 9.
Esauema 9 Síntese de Compostos de Fórmula I xxxm i A síntese descrita no Esquema 9 começa com uma imina de Fórmula XXIX, preparada por condensação de glioxalato de etila e aminas de fórmula R3-NH2. Estes são reagidos com cloreto de 2-ferc-butóxi-2-oxoetilzinco para fornecer compostos de Fórmula XXX. Tratamento com ácidos fortes remove o grupo de proteção de éster de terc-butila para fornecer ácidos livres de Fórmula XXXI que são acoplados a aminas de Fórmuia VIM para produzir compostos de Fórmula XXXII. O éster de etila é hidrolisado com um sal de hidróxido de metal ou base aquosa para fornecer ácidos alfa livres de Fórmula XXXIII. Estes, por sua vez, são acoplados com aminas da fórmula HNR1 R2 para fornecer compostos de fórmula I.
Intermediários de Ureidoamida e Exemplos Geral. Os espectros de 1H- e 13C-RMN foram desenvolvidos em um instrumento de 500 ou 300 MHz Bruker e deslocamentos químicos foram reportados em ppm (δ) com referência ao tetrametilsilano (δ = 0,0). Todas as evaporações foram realizadas sob pressão reduzida. A menos que de outra maneira estabelecido, as análises LC/MS foram realizadas em um instrumento Shimadzu empregando-se uma coluna C18 YMC (3 x 50 mm) empregando um gradiente linear de 2 minutos de 0% a 100% de solvente B em A em um ciclo de 3 minutos. Para LC/MS e para o Sistema de HPLC Preparativa Shimadzu, o Solvente A - foi: 10% de metanol/90% de água/0,1% de ácido trifluoroacético, e o Solvente B foi 90% de metanol/10% de água/0,1% de ácido trifluoroacético com um aparelho detector de UV a 220 nm. l-Benzil^^-diidro^-oxoespiro-Ipiperidina-^^VI-O-quinazolina. Ácido polifosfórico (113 g) foi aquecido para 100 - 110°C e agitado ao mesmo tempo que 1-benzil-piperidin-4-ona (9,27 ml, 50 mmoles) foi adicionada. Imediatamente após, fenil uréia (9,55 g, 70 mmoles) foi adicionada em porções pequenas o suficiente para evitar espumação excessiva. A mistura foi aquecida a 150-160°C durante a noite. Água (200 mL) foi então adicionada lentamente à mistura que foi deixada esfriar para 100-110°C (em temperaturas inferiores a mistura torna-se muito viscosa para agitar), A solução resultante foi neutralizada com NaOH a 10N para cerca de pH 8, e em seguida extraída com clorofórmio. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e em seguida concentrada para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel (6:4 acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (9,0 g, 58%). Espectroscopia de Massa: 308,25 (MH)+. 2,,3'-diidro-2'-oxoespiro-[piperidina-4l4'(1,H)-quinazolina. A uma solução de l-benzil^^-diidro-^-oxoespiro-fpiperidina-4,4^1'H)-quinazolina (1,00 g) em metanol desgaseificado (50 ml) e ácido clorídrico a 6N (2,0 ml) foram adicionados 10% de carvão vegetal paladizado (150 mg). A mistura foi agitada em um aparelho Parr sob uma atmosfera de hidrogênio a 4,22 Kg/cm2 (60 psi) durante a noite. LC/MS mostrou reação incompleta. Mais 10% de carvão vegetal paladizado (200 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 2 dias. Naquele ponto, todo o material de partida foi consumido. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado para fornecer 531 mg do composto desejado (64%). Espectroscopia de Massa: 218,12 (MH)+. Éster de terobutila de ácido 4-amino-4-cÍano-piperidina-1 -carboxílico. A uma solução bem agitada de éster de terc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (9,0 g, 45,3 mmoles) em metanol foi adicionado cloreto de amônio (2,66 g, 49,8 mmoles) em temperatura ambiente e agitado durante 1 hora. Cianeto de sódio (2,44 g, 49,8 mmoles) foi adicionado e a agitação foi continuada durante mais 16 horas. A mistura de reação foi finalizada com 5% de hidrogeniocarbonato de sódio aquoso (50 ml), diluída com água, e o metanol removido por evaporação rotativa. A cianoamina foi extraída com cloreto de metileno (3x 100 mL), secada sobre sulfato de sódio, e os solventes evaporados para fornecer o composto desejado como um óleo em 91% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 3,95 - 3,90 (m, 1H) 3,80 - 3,71 (m, 1H), 3,42 - 3,06 (m, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,71 -1,50 (m, 3H). Espectroscopia de Massa: 226 (MH)+. 2-Feni1-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona, cloridrato. A uma solução de éster de ferobutila de ácido 4-amino-4-ciano-piperidina-1-carboxílico (1,0 g, 4,44 mmoles) em cloreto de metileno (30 ml) foi adicionada trietilamina (1,24 ml, 8,88 moles), seguida por cloreto de ben-zoíla (936 mg, 6,66 mmoles). Depois de 30 minutos, 4-(dimetilamino)piridina (40 mg, 0,33 mmol) foi adicionada e a agitação continuou durante 12 horas adicionais. A mistura de reação foi em seguida extinguida com 1M de hidróxido de sódio (10 ml), diluída com acetato de etila (100 ml), e separada. A camada orgânica foi lavada seqüencialmente com 1M de hidróxido de sódio (40 ml), hidrogeniocarbonato de sódio aquoso (50 ml), e salmoura (50 ml) e em seguida secada sobre sulfato de sódio. O produto desejado, éster de ferobutila de ácido 4-benzoilammo-4-ciano-piperidina-1-carboxílico foi obtido em produção de 90% por meio de cristalização empregando-se acetato de etila a 30% em hexano como um solvente. A uma solução de éster de fero-butila de ácido 4-benzoilamino-4-ciano-piperidina-1-carboxílico (1,3 g, 4 mmoles) em etanol (10 ml) foi adicionado 6M de hidróxido de sódio (1,5 ml) seguido por peróxido de hidrogênio a 30%. A mistura de reação foi em seguida reffuxada durante 3 horas. A mistura de reação foi em seguida diluída com água (30 ml), e 0 etanol removido. O resíduo foi diluído com acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 ml) e secada sobre sulfato de sódio. O produto desejado, éster de íerc-butila de ácido 4-oxo-2-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5Idec-1-eno-8-carboxílico foi obtido em produção de 80% por meio de cristalização de acetato de etila em 30% em hexano. O éster de ferc-butila foi em seguida dissolvido em cloreto de metileno (5 ml) e uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em dioxano (25 ml) foi adicionada. Depois de 2 horas, o solvente foi removido para produzir 2-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-en-4-ona, cloridrato como pó branco em produção de 95%. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): δ 8,23 - 8,21 (m, 2H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 3,68 - 3,64 (m, 3H), 3,31 - 3,30 (m, 1H), 2,47 - 2,44 (m, 4H). Espectrometria de massa: 230 (MH)+. Éster de ferobutila de ácido 5-formÍI-indazol-1-carboxílico.
Uma solução de cloreto de metileno (2 ml) de di-ferc-butildicarbonato (388 mg, 1,78 mmol) foi adicionada em gotas em temperatura ambiente a uma solução de 1 W-indazol-5-carbaldeído (273 mg, 1,87 mmol), 4-dimetilaminopiridina (114 mg, 0,94 mmol), e trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmol) em cloreto de metileno (10 ml). A solução amarelo-cíara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e 0 resíduo foi submetido à cromatografia instantânea com sílica-gel (25 g) e acetato de etila/hexanos (1:1) contendo trietilamina a 1% como eluente para produzir 0 composto do título como um líquido amarelo-acastanhado (414 mg, 90%). 1H-RMN (CDCb, 500 MHz) Õ 10,08 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,71 (s, 9H). 13CRMN (CDCI3, 125 MHz) δ 191,8, 149,0, 142,5, 140,6, 133,0,128,3,126,4,125,8,115,3, 85,7,27,8. Éster de ferc-butila de ácido 5-(2-benziloxicarbonilamino-2-metoxicarbonil-vinil)-indazol-1-carboxílico.
Uma solução de éster de trimetila de Af-(benziloxicarbonil)-a-fosfonoglicina (5,50 g, 16,6 mmoles) e tetrametilguanidina (1,99 ml, 15,9 mmoles) tetrahidrofurano anidro (50 ml) foi agitada a -78°C durante 20 minutos. A esta foi adicionada uma solução de éster de ferobutila de ácido 5-formil-indazoH-carboxílico (3,72 g, 15,1 mmoles) em tetrahidrofurano (25 ml) lentamente por meio de seringa durante 10 minutos. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 4 horas e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo resultante submetido a cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel (1:2 de acetato de etila/hexano) produzindo o composto do título como uma espuma branca (5,77 g, 85%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (br s, 5H), 6,43 (br s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,72 (s, 9H). Espectrometria de massa: 452 (MH)\ Éster de ferc-butila de ácido (±)-5-{2-amino-2-metoxicarbonil-etil)-indazol-1-carboxílico.
Uma mistura de éster de ferobutila de ácido 5-(2-benziloxicar-bonilamino-2-metoxicarbonil-vinil)-Índazol-1-carboxílico (524 mg, 1,16 mmol) e paládio a 10% em carbono (60 mg) em metanol (20 ml) foi agitada durante 4,5 horas sob 3,51 Kg/cm2 (50 psi) de gás de hidrogênio empregando-se um hidrogenador de Parr. A mistura de reação foi evacuada e purgada com ni- trogênio. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi enxaguada com várias porções de metanol. O filtrado de metanol foi evaporado para produzir o composto do título (351 mg, 95%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 8,12 - 8,10 (m, 2H), 7,55 (br s, 1H), 7,37 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 3,77 - 3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,19 (dd, J = 13,7, 5,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 13,7, 8,0 Hz, 1H), 1,72 (s, 9H). Espectrometria de massa: 320 (MH)+. Éster de fero-butila de ácido (±)-5-(2-metoxicarbonil-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2/-/-quinazolin-3-i!)-piperidina-1-carbonil]-amino}-etil)-indazol-1-carboxílico.
Uma solução de éster de ferc-butila de ácido 5-(2-amino-2-metoxicarbonil-etil)-indazol-1-carboxílico (307 mg, 0,96 mmol), Λ/,ΛΛ dissuccinimidil carbonato (246 mg, 0,961 mmol), e W,W-diisopropiletilamina (0,67 ml, 3,84 mmoles) em cloreto de metileno foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (238 mg, 1,03 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado e 0 resíduo submetido à cromatografia instantânea empregando cloreto de metile-no/metanol/trietilamina (93:5:2) como eluente, produzindo 0 produto (259 mg, 47%). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,13 - 8,10 (m, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,81 (m, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,05 -3,97 (m, 2H), 3,74 - 3,67 (m, 4H), 3,29 - 3,23 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 1,48 - 1,42 (m, 1H). Espectrometria de massa: 577 (MH)+.
Cloreto de 2-trimetilsilanil-etanossulfonila.
Cloreto de sulfurila (43 ml, 539 mmoles) foi adicionado em 3 minutos a uma solução clara de trifenilfosfina (129 g, 490 mmoles) em cloreto de metileno (200 ml) a 0°C em um frasco de fundo redondo de três gargalos secado na chama. Após agitação a 0°C durante 5 minutos, o banho de água gelada foi removido e 2-trimetilsililetanossuIfonato de sódio (50 g, 245 mmoles) foi adicionado em porções durante 10 minutos. A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, em seguida ela foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado até cerca de 50 ml, acetato de etila/hexanos (1:3, 1000 ml) e celite (40 g) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e filtrada através de uma almofada de celite. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi carregado para uma coluna pré-umedecida com sílica-gel (300 ml) empregando-se 1:3 de acetato de etila/hexanos como o eluente. Os solventes foram removidos e o composto do título foi obtido como um líquido castanho-claro (41,9 g, 85%). Quando não empregado imediatamente, o produto final deve ser armazenado sob nitrogênio no congelador ou refrigerador para minimizar a decomposição. 1H-RMN (CDCIg, 500 MHz) δ 3,61 - 3,57 (m, 2H), 1,32 - 1,27 (m, 2H), 0,10 (s, 9H). Éster de etila de ácido 1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1tf-indol-5-carboxí-lico.
Uma solução de éster de etila de ácido 1 f/-indol-5-carboxílico (10,31 g, 58,8 mmoles) em dimetilformamida (50 ml) foi adicionada em gotas a 0°C a uma mistura de hidreto de sódio (1,83 g, 76,4 mmoles) em dimetilformamida (150 ml). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 mi- nutos, em seguida uma solução de cloreto de 2-trimetilsilanil-etanossulfonila (17,7 g, 88,2 mmoles) em dimetilformamida (100 ml) foi adicionada lentamente a 0°C à mistura acima. Após 2 horas, cloreto de amônio aquoso saturado (200 ml) foi adicionado, e a mistura foi extraída com acetato de etila (300 ml). Após a separação, a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 150 ml), e secadas sobre sulfato de sódio anidro. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia instantânea em sílica-gel empregando-se 1:1,5 de cloreto de metileno/hexanos como eluente para produzir o composto do título como um sólido branco (15,8 g, 79%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 8,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,21 - 3,18 (m, 2H), 0,84 - 0,80 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). 13C-RMN (CDCI3) 125 MHz) Õ 167,3, 137,7, 130,3, 128,3, 125,9, 125,5, 124,0, 112,8, 108,3, 52,2, 51,2, 10,1, -2,1. Espectrometria de massa: 354,12 (MH)+.
Similarmente preparado: Éster de etila de ácido 1-(2-trimetilsÍlanil-etanossulfoníl)-1/+indazol-5-carbo-xílico. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,42 - 3,39 (m, 2H), 0,86 -0,82 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). 13C-RMN (CDCI3, 125 MHz) δ 166,4, 143,1, 141,2, 130,1, 126,5, 125,0, 124,2, 112,9, 52,5, 51,3, 9,8, -2,1. Espectrometria de massa: 355,13 (MH)+.
[1-(2-Trimetilsiianil-etanossulfonil)-1 H-indol-5-il]-metanol.
Uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (82,9 ml, 1M em tolueno, 82,9 mmoles) foi adicionada lentamente a 0°C à solução de éster de etfla de ácido 1-(2-trirmetilsiianil-etanossulfonii)-1 W-indol-S-carboxílico (8,81 g, 25,9 mmoles) em tolueno (200 ml). Depois que ela foi agitada a 0°C durante 45 minutos, a reação foi extinguida pela adição de metanol (26 ml), decai-drato de sulfato de sódio pulverizado (194 g) e celite (26 ml). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente em 1 hora e filtrada através de uma almofada de celite. Os solventes foram removidos a vácuo para produzir o composto do título como um líquido muito viscoso, o qual solidificou no resfriamento. Um sólido branco (8,08 g, produção de 100%), 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,18 -3,14 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 0,85 - 0,82 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). Espectrometria de massa: 312,14 (MH)+.
[1 -(2-T rímetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-il]-metanol.
Uma solução de éster de etila de ácido 1-{2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1H-indazol-5-carboxílico (azeotropicamente secado com tolueno (2x), 5,77 g, 16,9 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionada a 0°C a uma mistura de boroidreto de lítio (3,68 g, 169 mmoles) em tetrahí-drofurano (100 ml). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 14 horas. Ela foi resfriada até 0°Ce boroidreto de lítio (3,5 g) foi adicionado. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 14 horas. Ela foi re-resfriada até 0°C e cloreto de amônio aquoso saturado (25 ml) foi adicionado lentamente. A suspensão branca resultante foi filtrada através de uma almofada de celite, os solventes foram removidos e o resíduo foi submetido à cromatografia instantânea empregando acetato de etila/hexanos (1:1,5) com trietilamina a 1% para produzir o composto do título como um sólido branco (3,8 g, 72%). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,41 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,49 - 3,46 (m, 2H), 0,76 - 0,72 (m, 2H), -0,03 (s, 9H); 13C-RMN (CDaOD, 125 MHz) δ 141,2, 140,9, 138,3, 129,2, 125,8, 119,6, 112,7, 63,8, 50,8, 9,9, -3,2. Espectrometria de massa: 313,12 (MH)+. 1 -(2-T rimetilsilanil-etanossulfonil}-1 H-indol-5-carbaldeído.
Uma solução de [1 -(2-TrimetiIsilanil-etanossuífonil)-1 H-indol-5-il]-metanol (2,1 g, 6,74 mmoles) em cloreto de metileno (30 ml) foi adicionada a 0°C a uma mistura de dióxido de manganês ativado (22 g, azeotropicamente secado com tolueno (2x)) e cloreto de metileno (70 ml) em um frasco de fundo redondo de 500 ml. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e filtrada através de uma almofada de celite. Os solventes foram removidos a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco (1,8 g, 80%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 10,06 (s, ÍH), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 0,86 - 0,82 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). 13C-RMN (CDC13i 125 MHz) δ 191,9, 138,5, 132,3, 130,7, 128,8, 125,3, 125,1, 1134,6, 108,4, 51,4, 10,2, -2,1. Espectrometria de massa: 310,12 (MH)f.
Similarmente Preparado: 1 -(2-T rimeti!silanil-etanossulfonil)-1 W-indazol-5-carbaldeído.
Espectrometria de massa: 311,10 (MH)+. Éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-eta-nossulfonil)-1 /+indol-5-il]-acrílico. 1,1,3,3-Tetrametilguanidina (0,68 ml, 5,43 mmoles) foi adicionada em temperatura ambiente a uma solução de éster de trimetila de N-(benzilóxicarbonil)-a-fosfonoglicina (1,88 g, 5,69 mmoles) em tetrahidrofura-no (40 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos e resfriada até -78°C, e uma solução de 1-(2-trimetilsÍlanil-etanossulfonil)-1 H-indol-5-carbaldeído (1,6 g, 5,17 mmoles) em tetrahidrofurano (15 ml) foi adicionada lentamente. A mistura de reação resultante foi agitada a -78°C durante 2 horas e em seguida aquecida à temperatura ambiente durante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi submetido à cromatografia instantânea em síiica-gel empregando-se cloreto de metile-no/hexanos (1:1,5) com trietilamina a 1% como eluente para produzir o composto do título como uma mistura de Z/E de 92:8 (determinada por integração de CO2CH3, em relação ao isômero Z a 3,79 ppm, e isômero E a 3,65 ppm). Quanto ao isômero Z: 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J =3,7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 7,67 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 0,87 - 0,83 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Espectrometria de massa: 515,20 (MH)+.
Simílarmente Preparado: Ésíer d© metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-[1 -(2-trimetilsilanil-eta-nossulfonil)-1 W-indazol-5-il]-acrílico. A cromatografia instantânea em sílica-gel empregando cloreto de metileno contendo trietilamina a 1% como eluente produziu o composto do título como uma mistura de Z/E de 95:5 (determinada pela integração de -CH=C{C02Me)(NHCBz), 3,72 g, 92%). Quanto ao isômero Z: 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 8,39 (s, 1Ή), 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,51 - 3,47 (m, 2H), 0,83 - 0,79 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). Espectrometria de massa: 516,18 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indoi-5-íl]-propiônico. A um frasco de fundo redondo de 500 ml secado na chama foi adicionado èster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1W-indol-5-il]-acrílico (2,24 g, 4,36 mmoles), metanol (100 ml) e paládio a 10% em carvão vegetal (0,52 g). A mistura foi desgaseificada e purgada com hidrogênio cinco vezes. Ela foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada através de uma almofada de celite. Os solventes foram removidos e o resíduo foi submetido à cromato-grafia instantânea empregando acetato de etila/hexanos (1:1 e 2:1) contendo trietilamina a 1% para produzir o composto do título como um líquido viscoso incolor (1,27 g, 76%), o qual solidificou no resfriamento. 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 7,3, 6,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 13,4, 5,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13,4, 7,3 Hz, 1H), 0,82 -0,79 (m, 2H), -0,05 (s, 9H). 13C-RMN (CDCIs, 125 MHz) δ 176,0, 134,4, 133,4, 131,1, 127,9, 126,4, 122,4, 113,1, 107,7, 56,6, 51,7, 50,8, 41,3, 10,1, -2,7. Espectrometria de massa: 383,16 (MH)+.
Similarmente Preparado: Éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-[1-(2-trimetÍ!silanil-etanossulfonil)-1W-indazol-5-il]-propiônico. 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 8,34 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 7,3, 5,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,48 - 3,44 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 13,7, 5,8 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 13,7, 7,6 Hz, 1H), 0,83 - 0,79 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). 13C-RMN (CDCI3) 125 MHz) δ 175,9,141,1,140,5,134,6,131,5,126,0,122,2,112,7,56,4,51,8,51,1,40,9, 9,8, -2,6. Espectrometria de massa: 384,15 (MH)*. Éster de metila de ácido (fí)-2-benzÍloxicarbonilamino-3-[1-(2-trimetilsiianil-i etanossulfonil)-1 H-indazol-5-il]-propiônico.
Em uma bolsa-luva que foi submetida a 3 ciclos de purga de ni-trogênio/vácuo, um frasco de reação AIRFREE® (Schlenk) equipado com barra de agitação foi carregado com trifluorometilsulfonato de ródio (I) de (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dieti!fosfolano)benzeno(cic!ooctadieno) (123 mg, 0,17 mmol, 5% em mol), selado com um septo de borracha, e removido da bolsa-luva. O éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonÍlamino-3-[1-(2-trimetílsila-nil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-il]-acrílico (1,75 g, 3,40 mmoles) foi pesado em um segundo frasco de reação AIRFREE® (Schlenk) equipado com barra de agitação e selado com um septo de borracha. Após 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo, ele foi dissolvido em uma mistura de metanol anidro (75 ml) e cloreto de metileno anidro (15 ml). Ambos os solventes foram desoxi-genados antes da adição espargindo com nitrogênio durante pelo menos 1 hora. Uma vez em solução, a mistura foi de novo submetida a 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo. A solução de ácido de desidroamíno foi introduzida no frasco de reação AIRFREE® (Schlenk) contendo o catalisador por meio de cânula. A mistura de reação foi submetida a 5 ciclos de purga de hidrogênio/vácuo antes da abertura do frasco a 1 atm. de hidrogênio (balão de ensaio). Após 16 horas, a mistura de reação foi purgada com 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (gradiente 1:4 de acetato de etila/hexanos a 1:2 de acetato de etila/hexanos) para produzir 1,5 g (85%) do composto do título como um sólido branco com 98,4% ee como determinado por análise de HPLC empregando uma coluna de Chirocel OD com 80% de hexano/20% de etanol como eiuente (tempos de retenção: 13,9 minutos para o composto do título e 11,2 minutos para o S-enantiômero). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,17 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 6H), 5,29 -5,24 (m, 1H), 5,08 (dd, J = 19,0, 12,1 Hz, 2H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 14,2, 5,6 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 13,9, 5,6 Hz, 1H), 0,91 - 0,85 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). Espectrometria de massa: 518 (MH)+. Ésíer de metila de ácido (fí)-2-amino-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-il]-propiônico.
Uma mistura de éster de metila de ácido (fl)-2-benzi!oxicarbonil-amino-3-[1-(2-trimetilsilanil-etanossuifonil)-1 H-indazol-5-il]-propiônico (1,24 g, 2,40 mmoles) e paládio a 10% em carbono (124 mg) em metanol (50 ml) foi agitada durante 2 horas sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio empregando-se um hidrogenador de Parr. A mistura de reação foi purgada com 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi enxaguada com várias porções de metanol. O filtrado de metanol foi evaporado para produzir 879 mg (96%) do composto do título como uma goma pegajosa. 1H-RMN (CDCh, 300 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 13,9, 7,9 Hz, 1H), 0,91 - 0,85 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). Espectro-metria de massa: 384 (MH)+. 7-Metil-2-(2-trimetÍlsilanil-etanossulfonil)-2H-indazol-5-carbaldeído. A uma suspensão de 5-aldeído de 7-metilindazol (3,0 g, 18,7 mmoles) em cloreto de metileno (150 ml) foi adicionada trietilamina (7,83 ml, 56,2 ml, 3 equivalentes) seguida por adição em gotas de cloreto de 2-trimetilsilanil-etanossulfonila puro (5,60 g, 28,1 mmoles, 1,5 equivalentes). A mistura gradualmente tornou-se homogênea e foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi concentrada até uma quantidade mínima de cloreto de metileno e em seguida submetida à cro-matografia de coluna instantânea em sílica-gel (1:4 de acetato de eti-la/hexanos) para produzir 4,7 g (77%) do produto como um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) õ 9,98 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,64 - 3,58 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 0,88 - 0,82 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). Éster de metila de ácido 2-benziloxicarboniIamino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsila-nil-etanossulfonil)-2/-/-indazol-5-il]-acrílico. A uma solução de éster de trimetila de N-(benzilóxicarbonil)-a-fosfonoglicina (4,93 g, 14,9 mmoles, 1,1 equivalentes) em tetrahidrofurano anidro (75 ml) foi adicionada tetrametilguanidina (1,78 ml, 1,05 equivalentes). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 5 minutos e foi em seguida resfriada até -78°C. Após agitação durante 15 minutos a -78°C, uma solução de 7-metil-2-(2-trimetílsílanil-etanossulfonil)-2W-indazol-5-carbaldeído em tetrahidrofurano (25 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente durante a noite. Ainda que a reação ficasse incompleta, o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 1M de ácido sulfúrico. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. A cromatografia de coluna instantânea (1:4 de acetato de etila/hexanos) produziu 2,66 g (37%) do produto como espuma de vidro branca. ^H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 7H), 6,48 (bs, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 0,89 - 0,83 (m, 2H), 0,02 (s, 9H). Espectrometria de massa: 530 (MH)+. Ésterde metila de ácido (fí)-2-benziloxicarbonÍlamino-3-[7-metif-2-(2-írimetil-silanil-etanossulfonil)-2H-indazol-5-ii]-propiônico.
Em uma bolsa-luva que foi submetida a 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo, um frasco de reação AÍRFREE® (Schlenk) equipado com barra de agitação foi carregado com trifluorometilsulfonato de ródio (I) de (-)-1,2-bis((2R,5R)'2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno) (259 mg, 0,36 mmol, 9% em mol), selado com um septo de borracha, e removido da bolsa-luva. O éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trirnetilsilanil-etanossulfonil)-2W-indazol-5-il]-acrílico (2,03 g, 3,83 mmol) foi pesado em um segundo frasco de reação AIRFREE® (Schlenk) equipado com barra de agitação e selado com um septo de borracha. Após 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo, ele foi dissolvido em metanol anidro (80 ml, de-soxigenado antes da adição por purga com nitrogênio durante pelo menos 1 hora). Uma vez em solução, ele foi de novo submetido a 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo. A solução de desidroamino ácido foi transferida por mero de cânula para o frasco de reação AIRFREE® (Schlenk) contendo o catalisador. A mistura de reação foi purgada com 5 ciclos de purga de hidrogê-nio/vácuo antes da abertura do frasco para um balão de ensaio de hidrogênio (1 atm). Após 2,5 horas, a mistura de reação foi purgada com 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo, O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna (gradiente 1:4 de acetato de etila/hexanos a 1:2 de acetato de etila/hexanos) para produzir 1,4 g (68%; ee = 99,2%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,43 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 7,19 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,24 (d, J =8,1 Hz, 1H), 5,08 (dd, J= 18,3, 12,1 Hz, 2H), 4,67 (dd, J = 13,9, 6,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 14,0, 5,9 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,9, 6,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 0,89 - 0,83 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). 13C-RMN (CDCI3, 75 ΜΗζ) δ 172,0, 155,7, 151,7, 136,2, 132,2, 129,8, 129,5, 128,6, 128,4, 128,2, 125,1, 121,1, 118,1, 67,1, 54,7, 52,5, 51,1, 38,6, 17,1, 9,7, -2,0. Espectro-metria de massa: 532 (MH)+. Éster de metila de ácido (fí)-2-amino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etanossul-fonil)-2/V-indazol-5-ÍI]-propiônico. Éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-[7-metil-2-(2-trirnetilsilanil-etanossulfonil)-2H-indazo!~5-il]-propiônico (1,35 g, 2,54 mmoles) e paládio a 10% em carbono(135 mg) em metanol (40 ml) foram agitados durante 3,0 horas sob 379,2 kPa (55 psí) de hidrogênio empregando-se um aparelho de Parr. A mistura de reação foi purgada com 3 ciclos de purga de nitrogênio/vácuo. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e a almofada foi enxaguada com várias porções de metanol. O filtrado de metanol foi evaporado para produzir o composto do título (1,01 g, produção quantitativa) como uma goma pegajosa. 1H-RMN (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ 8,45 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,79 - 3,73 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 - 3,50 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 13,5, 5,12 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 13,5, 8,1 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 0,87 -0,81 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). 13C-RMN (CDCI3i 75 ΜΗζ) δ 175,5, 151,8, 133,7, 129,9, 129,4, 125,0, 121,3, 117,9, 55,5, 52,1, 51,1,41,4, 17,1, 9,8, -2,1. Espectrometria de massa: 398 (MH)+. Éster de metila de ácido (fl)-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanii-etanossulfonil)-2H-indazol-5-il]-2-{[4-(2-oxo-1,4-díidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-aminoj-propiônico.
Uma mistura de éster de metila de ácido 2-amino-3-[7-metil-2-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-2H-indazol-5-il]-propiônico {500 mg, 1,26 mmol), MN-diisopropileti!amina (0,66 ml, 3,77 mmoles) e dissuccinimidilcarbonato (322 mg, 1,26 mmol) foi agitada junto em cloreto de metileno (20 ml) durante 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (444 mg, 1,35 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna instantânea (1:4 de acetona/acetato de etila) para produzir 490 mg (60% de produção) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,47 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 13,5, 6,2 Hz, 1H), 4,58 - 4,46 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,14 - 3,11 (m, 2H), 2,95 - 2,83 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 4H), 0,92 - 0,84 (m, 2H), -0,01 (s, 9H). Espectrometria de massa: 655 (MH)+.
Similarmente Preparado: Éster de metila de ácido (±)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-íl)-piperi-άΐη3-1-θ3Γ6οηιΙ]-3Γηίηο}-3-[1-(2-ίΓίΐ'ηβίιΊ3ίΐ3ηϊΙ-6ίβηο33υΙΐοηίΙ)-1 W-indol-5-iljj-propiônico. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J =8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,13 - 4,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,34 - 3,29 (m, 4H), 3,13 (dd, J = 13,5, 9,4 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 3H), 0,76 - 0,72 (m, 2H), -0,07 (s, 9H); Espectrometria de Massa: 640,40 (MH)+. Éster de metila de ácido (fí)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-[1 -(2-trímetHsilanil-etanossulfonil)-1/-findazol-5-il]-propiônico.
Uma solução de éster de metila de ácido (fí)-2-amino-3-[1-(2-trimetilsilani(-etanossulfonil)-1H-indazol-5-il]-propiônico (764 mg, 1,99 mmol), A/,A/-diisopropiletilamina (1,10 ml, 5,97 mmoles) e dissuccinimidilcarbonato (509 mg, 1,99 mmol) em cloreto de metüeno (20 ml) foi agitada durante 40 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1 H-quinazolin-2-ona (70% puro, 703 mg, 2,13 mmoles) foi adicionada e a mistura de reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi submetido à cromato-grafia de coluna instantânea (1:4 de acetona/acetato de etila) para produzir 1,15 g (90%) do composto do título. 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,21 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 13,1, 6,0 Hz, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,13 - 3,98 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,39 -3,35 (m, 2H), 3,28 (dd, J= 14,0, 6,1 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 13,7, 5,8 Hz, 1H), 2,94 - 2,87 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 0,91 - 0,87 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). Espectrometria de massa: 641 (MH)+.
Similarmente Preparado: Ésterde metila de ácido (±)-2-{[4-(2-oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)-piperi- dina-1-carbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1H-indol-5-il]- propiônico. 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 9,78 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J =3,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 7,05 - 7,03 (m, 1H), 6,99 - 6,97 (m, 2H), 6,70 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 - 4,39 (m, 1H), 4,14 (br s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,36 - 3,32 (m, 2H), 3,27 (dd, J = 14,0, 5,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,7, 8,5 Hz, 1H), 2,90 - 2,84 (m, 2H), 2,55 (br s, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 1,74 - 1,70 (m, 2H), 0,82 - 0,78 (m, 2H), -0,09 (s, 9H). Espectrometria de massa: 626,26 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-{[4-(2-oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)- piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-[1 -(2-trimetitsilanil-etanossu[fonil)-1 H-indazol-5-il]-propiônico. HRMN (CD3CN, 500 MHz) δ 9,61 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8,1,5 Hz, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 7,05 - 7,02 (m, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 5,90n (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,67 - 4,62 (m, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 4,13 4,07 (br s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,45 - 3,42 (m, 2H), 3,30 (dd, J = 14,0, 5,8 Hz, ÍH), 3,20 (dd, J = 13,7, 8,8 Hz, 1H), 2,89 -2,84 (m, 2H), 2,52 (br s, 1H), 2,33 - 2,23 (m, 2H), 1,72 - 1,69 (m, 2H), 0,80 -0,76 (m, 2H), -0,07 (s, 9H). Espectrometria de massa: 627,25 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ÍI)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indol-5-il]-propiônico. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,6,1,5 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,38 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,13 - 4,08 (m, 2H), 3,73 (s, 3Η), 3,34 - 3,29 (m, 4H), 3,13 (dd, J = 13,5, 9,4 Hz, 1H), 2,89 - 2,79 (m, 2H), 1,76 - 1,70 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 3H), 0,76 - 072 (m, 2H), -0,07 (s, 9H). Espectrometria de massa: 640,40 (MH)+, Éster de metila de ácido (±)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quiriazo!in-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-[1 -(2-trimetilsilanÍI-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-ÍI]-propiônico. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,39 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 {m, 2H), 6,94 {t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,63 - 4,60 (m, 1H), 4,43 - 4,37 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (br s, 1H), 4,08 (brs, 1H),3,71 (s, 3H), 3,47 - 3,43 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 13,5, 10,0 Hz, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 4H), 0,80 - 0,75 (m, 2H), -0,05 (s, 9H); 13C-RMN (CD3OD, 125 MHz) δ 173,7, 155,5, 158,1,141,0,140,6, 137,2, 134,4, 131,3, 128,2, 126,1, 125,8, 122,2, 121,9,118,3, 113,4,112,6,55,9, 52,1, 51,7, 50,8, 48,9, 48,6, 48,4, 48,2,48,0,47,9,47,7,47,5, 43,8,43,7,43,1, 37,2, 28,5, 9,8, -3,2. Espectrometria de massa: 641,40 (MH)+.
Exemplo 1 Ácido (±)-3-f1H-lndazol-5-in-24r4-f2-oxo-1.4-diidro-2H-auinazolin-3-ih-PÍperi-dina-l-carbonill-aminol-propiônico.
Uma solução de éster de terc-butila de ácido 5-(2-metoxicar-bonil-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-pÍperidina-1 -carbonilj-amino}-etil)-indazo!-1-carboxílico (168 mg, 0,29 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofu-rano (5 mL) em metanol (5 mL) foi resfriada a 0°C. Uma solução de monoi-drato de hidróxido de lítio (49 mg, 2,04 mmoles) em água (5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 6 horas e em seguida colocada no refrigerador durante mais 16 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo dissolvido em água (15 mL). O pH da solução aquosa foi ajustado a aproximadamente 1 com ácido clorídrico a 1N. O precipitado sólido branco resultante foi coletado por filtração. O sólido foi secado sob vácuo para fornecer o composto do título (108 mg, 80%). 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ 12,94 (bs, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,86 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,76 - 6,72 (m, 2H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 4,09 -4,02 (m, 4H), 3,17 - 2,97 (m, 2H), 2,72 - 2,59 (m, 2H), 1,57 - 1,35 (m, 4H). IV (KBr, cm'1) 3424, 2963, 2930, 1660, 1628, 1505, 1474, 1446, 753. Espec-trometria de Massa: 463 (MH)+. Ácido (R)-2-{[4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanÍI-etanossulfonil)-1H-indazol-5-il]-propiônico.
Uma solução de éster de metila de ácido (R)-2-{[4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-l-carbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1H-Índazol-5-ÍI]-propiôníco (775 mg, 1,21 mmol) em tetrahi-drofurano (9 mL) e metanol (3 mL) foi resfriada a 0°C. Uma solução de mo-noidrato de hidróxido de lítio (115 mg, 4,84 mmoles) em água {3 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 horas e em seguida colocada no refrigerador a -15°C durante 16 horas. Ao mesmo tempo que resfriando a mistura de reação com um banho de gelo, o pH foi aumentado a aproximadamente 7 pela adição de ácido clorídrico a 1 N (3,8 mL), Os solventes orgânicos foram removidos sob vácuo. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila após a adição de mais ácido clorídrico a 1N (0,5 mL). Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados para fornecer 684 mg (90%) do composto do título como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,21 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 -7,09 (m, 2H), 6,88 - 6,83 (m, 1H), 6,76 - 6,74 (m, 2H), 4,33 - 4,27 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), 4,09 - 3,96 (m, 3H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,25 - 3,04 (m, 2H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 0,70 - 0,64 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). Espectrometria de Massa: 627 (MH)+.
Similarmente Preparado: Ácido (±)-2-{[4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-I1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonÍI)-1 H-indol-5-il]-propiônico.
Espectrometria de Massa: 612,25 (MH)L Ácido (±)-2-{[4-(2-Oxo-2J3-diidro-benzoimidazol-1-if)-piperidina-1-carbonilJ- amino}-3-[1-'(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1H-indazol-5-il]“propiônico. Espectrometria de Massa: 613,26 (MH)+. Ácido (±)-2-{[4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-a-mino}-3-[1'(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1H-indazol-5-il]-propiônico. ^-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,19 {t, J = 7,3 Hz, 1H),7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (td, j = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,79 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 6,28 (br s, 3H), 4,54 - 4,49 (m, 1H), 4,37 - 4,32 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,45 - 3,41 (m, 2H), 3,37 (dd, j = 14,0, 4,9 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 14,0, 9,7 Hz, 1H), 2,84 - 2,77 (m, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 4H), 0,79 - 0,76 (m, 2H), -0,05 (s, 9H). Espectrometria de massa: 627,30 (MH)+. {2-[1,4l]bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-1 -[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-inda-zoi-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (R)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico. A uma solução de ácido (R)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazo-lin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-il]-propiônico (554 mg, 0,88 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,62 mL, 3,54 mmoles) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionada uma solução de 4-piperidinopiperidina (164 mg, 0,97 mmol) e PyBOP® (460 mg, 0,88 mmol) em cloreto de metileno (15 mL). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Ela foi em seguida concentrada a aproximadamente 2 mL e submetida à cromatografia de coluna instantânea empregando-se cloreto de metileno/metanol/trietilamina (94: 5: 1) como eluente para fornecer 599 mg (87%) do composto do título com um sólido branco. 1H-RMN (CD3CN, 300 MHz) δ 8,37 (s, 0,5H), 8,36 (s, 0,5H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,74 (s, 0,5H), 7,71 (s, 0,5H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,71 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 15,0, 8,1 Hz, 1H), 4,63 - 4,51 (m, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,10 - 3,96 (m, 3H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,92 - 2,70 (m, 8H), 2,58 -2,37 (m, 5H), 1,74-1,40 (m, 13H), 0,80 - 0,74 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Espec-trometria de Massa: 778 (MH)+.
Similarmente Preparado: {2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-1 -[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico. 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 9,42 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 0,6 H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 0,4 H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 0,6 H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 0,4 H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 7,02 - 6,95 {m, 3H), 6,69 (s, 0,4 H), 6,68 (s, 0,6 H), 5,88 (d, J = 8,5 Hz, 0,6 H), 5,85 {d, J = 8.4 Hz, 0,4 H), 5,04 - 4,98 (m, 1H), 4,49 (s, 0,4 H), 4,46 (s, 0,6 H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,11 -4,07 (m, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 3,11 - 3.05 (m, 6Η), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,43 - 2,07 (m, 8H), 1,78 - 1,74 (m, 4H), 1,71 - 1,65 (m, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,31 (m, 2H), 0,80 - 74 (m, 2H), -0,10 (s, 9H). LC/MS: tR = 2,47 minutos, 762,37 (MH)+. {2-[1,4,]bipiperidini1-1,-i!-2-oxo-1-[1-(2-trimetí!silanil-8tanossulfonil)-1H-inda-zol-5-ilmetil]-etil}-amÍda de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico. . 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) 69,67 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 0,55 H), 7,93 (d, J = 8,6 Hz, 0,45 H), 7,70 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 0.55 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 0,45 H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,98 - 6,94 (m, 2H), 6,01 (d, J = 7,9 Hz, 0,45 H), 5,96 (d, J = 7,9 Hz, 0,55 H), 5,05 - 5,00 (m, 1H), 4,49 - 4,46 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 2H), 3,17 - 3,30 (m, 6H), 2,91 - 2,71 (m, 2H), 2,52 - 2,13 (m, 8H), 1,76 (br s, 4H), 1,69 - 1,65 (m, 2H), 1,44 -1,41 (m, 2H), 1,34 -1,30 (m, 2H), 0,77 - 0,71 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). LC/MS: tR = 2,35 minutos, 763,35 (MH)+, {2-[1,4']bipiperidinil-1-il-2-oxo-1 -[1 -{2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etif}-amida de ácido (+)-4-(2-Oxo-1,4-diÍdro-2H-quinazolin-3-il)-piperi-dina-1-carboxílico. Ή-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 8,17 (s, 0,6H), 8,16 (s, 0,4H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 0,6 H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 0,4 H), 7,54 (s, 0,4 H), 7,53 (s, 0.6H), 7,48 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 0,6 H), 7,28 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 0,4 H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 6,93 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,05 - 4,99 (m, 1H), 4,53 - 4,50 (m, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 4,26 (s, 1,2H) < 4,24 (s, 0,8H), 3,99 - 3,94 (m, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 2H), 3,15 - 3,07 (m, 3H), 3,08 - 3,03 (m, 1H), 2,81 - 2,73 (m, 3H), 2,55 - 2,37 (m, 6H), 2,21 - 2,16 (m, 1H), 2,13- 2,08 (m, 1H), 1,69- 1,57 (m, 4H), 1,51-1,45 (m, 4H), 1,41 -1,35 (m, 4H}, 0,83 - 0,74 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). Espectrometria de massa: 776,44 (MH)+. {2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-1 -[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-inda-zol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-qumazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
Purificado por cromatografia em sílica-gel empregando-se cloreto de metileno: metanol/trietilamina (90: 10: 0,5) como eluente, 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) Ô 8,36 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 0,6 H), 7,97 (dd, J = 8,8 Hz, 0,4 H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 0,6 H), 7,51 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 0,4 H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 8,5 Hz, 0,4 H), 6,02 (d, J = 8,5 Hz, 0,6 H), 5,06 - 5,01 (m, 1H), 4,52 - 4,50 (m, 1H), 4,39 - 4,34 (m, 1H), 4,27 (s, 1,2 H), 4,25 (s, 0,8 H), 4,00 - 3,97 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 2,56 - 2,39 (m, 8H), 2,27 - 2,24 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 4H), 1,41 - 1,34 (m, 4H), 1,06 - 1,01 (m, 1H), 0,80 - 0,75 (m, 2H), -0,07 (s, 9H). Espectrometria de Massa: 777,40 (MH)+. {2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-2-oxo-1-[1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1 -carboxílico. 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 9,75 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (s, 1 Η), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,09 (m, 1H)'í 7,04 - 7,02 (m, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 6,72 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 14,6, 7,2 Hz, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 3,36 -3,32 (m, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 8H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,34 - 2,23 (m, 4H), 2,17 - 2,13 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,83 - 0,80 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). Espectrometria de massa: 736,40 (MH)+. {2-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-oxo-1 -[1 -(2-trimetilsiíanil-etanossul-fonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoi-midazol-1-il)-pÍperidina-1-carboxílico. 1H-RMN (CDgCN, 500 MHz) δ 9,27 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,28 {dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 7,01 - 6,98 (m, 2H), 6,72 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 2H), 3,90 - 3,86 (m, 3H), 3,68 - 3,64 (m, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 1H), 3,35-3,31 (m, 2H), 3,15 (dd, J =13,4, 7,1 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,34 - 2,19 (m, 3H), 1,73 -1,70 (m, 2H), 1,64 - 1,56 (m, 2H), 1,53 - 1,49 (m, 1H), 1,29 - 1,26 (m, 1H), 0,84 - 0,80 (m, 2H), -0,05 (s, 9H). Espectrometria de Massa: 737,37 (MH)+. i {2-{4-isobutil-piperazin-1-il)-2-oxo-1-f1-(2-trimetilsiianil-etanossuifonil)-1H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico. 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) δ 9,84 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz,1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,09 (m, 1H), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 5,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 2H), 3,53 - 3,50 (m, 3H), 3,46 - 3,42 (m, 2H), 3,45 - 3,39 <m, 1H), 3,20 - 3,06 (m, 5H), 2,89 - 2,83 (m, 2H), 2,30-2,27 (m, 4H), 2,21 -2,17 (m, 1H), 1,74 -1,70 (m, 3H), 0,86 (d, J = 6,7Ήζ, 6H), 0,81 - 0,77 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Espectrometria de Massa: 737,40 (MH)+. {2-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-oxo-1 -[1 -{2-trimetilsilanil-etanossu!fonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-eti!}-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazoi-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico. 1H-RMN (CD3CN, 500 MHz) Ô 9,34 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 7.03 (m, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 5,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 14,6, 7.3 Hz, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 2H), 3,92 - 3,88 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 2Η), 3,19 (dd. J = 13,4, 6,5 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 13,7, 7,3 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 12,8 Hz, 2H), 2,32 - 2,20 (m, 4H), 1,73 -1,70 (m, 2H), 1,67 -1,51 (m, 3H), 1,38 - 1,33 (m, 1H), 0,81 - 0,77 (m, 2H), -0,04 (s, 9H). Espectrometria de Massa: 738,32 (MH)+.
Exemplo 2 [2-[1,4']bipiperidinn-1 '-il-1-(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxO“etil]-amida () de ácido (R)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3“il)-piperidina-1-carboxílico Uma solução de {2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-l -[1 -(2-trimetil-silanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (R)-4-(2-Oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (568 mg, 0,73 mmol) e fluoreto de césio (1,11 g, 7,31 mmoles) foi aquecida a 80°C em acetonitríla (50 ml_) durante 4,5 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna instantânea (cloreto de metile-no/metanol/ trietilamina, 94: 5:1) para fornecer 280 mg (63% de rendimento) i do composto do título como um sólido branco com 98,2% ee como determinado pela análise de HPLC empregando-se uma coluna de Chirocel OD com 20% de B (A = etanol, B = 0,05% de dietilamina em hexanos) como eluente (Tempos de retenção: 9,51 minutos para o composto do título e 15,9 minutos para o S-enantiômero). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,04 (s, 0,75 H), 8,03 l (s, 0,25 H), 7,67 (s, 0,75 H), 7,65 (s, 0,25 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 0,75 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 0,25 H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 0,75 H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 0,25 H), 7,19 -7,12 (m, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 4,60 - 4,53 (m, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,37 (s, 1,5 H), 4,26 (s, 0,5 H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 1H), 3,15 (d, J = 7,9 Hz, 1.5 Η), 3,12 - 3,05 (m, 0,5 Ή), 2,94 - 2,86 (m, 3Η), 2,57 - 2,51 {m, 1,5 Η), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,33 (m, 0,75 H), 2,03 - 2,02 (m, 1,5 H), 1,87 -1,75 (m, 3,75 H), 1,73 - 1,68 (m, 2H), 1,67 - 1,54 (m, 3H), 1,53 - 1,44 (m, 4H), 1,43 -1,34 (m, 2H), 1,30 -1,26 (m, 1H), 0,83 - 0,77 (m, 0,75 H), -0,16 a -0,24 (m, 0,75 H). Espectrometria de Massa: 613 (MH)+.
Similarmente Preparado: Exemplo 3 [2-[1,4‘]bipiperidinil-1'-il-1-(1 H-indol-5-i!metil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoÍmidazol-1-il)-piperidina-1-carboxí1ico. 1H-RMN (DMSO-de, 500 MHz) ô 10,99 (s, 0,6 H), 10,96 (s, 0,4 H), 10,85 (s, 1H), 7,41 (s, 0,4 H), 7,36 (s, 0,6 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 0,6 H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 0,4 H), 7,02 - 6,96 (m, 4H), 6,81 (br s, 1H), 6,37 - 6,35 (m, 1H), 4,86 (q, J = 8,0 Hz, 0,6 H), 4,80 (q, J = 7.5 Hz, 0,4 H), 4,45 (br s, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 1H), 4,21 - 4,16 (m, 1H), 3,98 (br s, 1H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 0,6 H), 3,04 - 2,92 (m, 2,4 H), 2,82 - 2,74 (m, 4H), 2,37- 2,33 (m, 2H), 2,25 - 2,08 (m, 4H), 2,04 - 1,90 (m, 2H), 1,47 - 1,24 (m, 10H), 0,75 - 0,71 (m, 1H). LC/MS: tR = 1,90 minuto, 598,42 (MH)\ Exemplo 4 [2-[1,4']bipiperidínil-1*-íl-1-(1 H-índazot-5-ílmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-de, 500 MHz) 5 10,70 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 0,6 H), 8,11 (s, 0,4 H), 8,00 (s, 0,6 H), 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 0,4 H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,30- 7,26 (m, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 1H), 6,99 - 6,95 (m, 2H), 6,85 (br s, 1H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 2H), 4,18 - 4,00 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 4H}, 2,38 - 2,34 (m, 2H), 2,24 - 2,08 (m, 4H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,47 - 1,22 (m, 10H), 0,90 - 0,84 (m, 1H). LC/MS: tR = 1,73 minuto, 599,32 (MH)+.
Exemplo 5 [2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(1 H-indol"5-ilmetÍI)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico Uma mistura de {2-[1,4,]bipiperidinil-1’-il-2-oxo-1-[1-(2-trimetil-silanil-etanossulfonil)-1H-indol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido 4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (52 mg, 0,067 mmol), fluo-reto de césio (51 mg, 0,33 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi aquecida a 80°C durante 4 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi submetido à cromatograíia em sílica-gel empregando-se cloreto de metile-no/metanol/trietilamina (93: 5: 2) como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco (70% de rendimento). 1H-RMN (CD3CN, 500 ΜΗζ) δ 9,30 (s, 1 Η), 7,48 (s, 1Η), 7,42 (s, 1Η), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 0,6 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 0,4 H), 7,24 -7,21 {m, 1H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12- 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 0,6 H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 0,4 H), 6,95 (t, J = 7,4 Hz, 1, 4,04 - 3,93 (m, 1H), 3,07 - 3,02 (m, 1,6 H), 2,95 (dd, J = 13,7, 7,1 > Hz, 0,4 H), 2,85 - 2,72 (m, 3H), 2,56 - 2,37 (m, 3H), 2,42 - 2,37 (m, 1H), 1,99 -1,95 (m, 7H), 1,76 -1,51 (m, 8H), 1,45 - 1,40 (m, 3H). LC/MS: tR = 1,91 minuto, 612,44 (MH)+.
Exemplo 6 [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido ) (±)-4-(2-Oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico Purificado por cromatografia em sílica-gel empregando-se cloreto de metileno: metanol: trietilamina (93: 5: 2) como eluente para fornecer o composto do título como um sólido branco (90% de rendimento). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) S 8,04 (s, 0,7 H), 8,02 (s, 0,3 H), 7,67 (s, 0,7 H), 7,65 (s, i 0,3 H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 0,7 H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 0,3 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 0,7 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 0,3 H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 6,97 - 6,94 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,08 - 5,05 (m, 1H), 4,59 - 4,54 (m, 1H), 4,48 - 4,42 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,27 - 4,20 {m, 2H), 4,04 (d, J = 13,4 Hz, 0,3 H), 3,99 (d, J = 13,4 Hz, 0,7 H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 3H), 2,57 (br ) s, 2H), 2,51 - 2,36 (m,2H), 2,07 - 2,05 (m, 1H), 1,90-1,31 (m, 16 H). LC/MS: ír = 1,85 minuto, 613,44 (MH)+. O (R)-enantiômero, cuja síntese distinta é descrita acima (Exemplo 1), foi obtido por separação quiral do racemato empregando-se as seguintes condições: coluna prep de Chiracel OD, 50 x 500 mm, 20 μηι; A = EtOH, B = 0,05% de dietilamina/hexano; 20% de B @ i 65 ml/minuto durante 45 minutos; tempos de retenção: 20,5 minutos para enantiômeros R e 32,8 minutos para S.
Exemplo 7 [1-(1H-índol-5*ilmetil)-2-(4-isobutil-piperazin-1-il)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxflico LC/MS: tR = 2,05 minutos, 572,31 (MH)+.
Exemplo 8 [2-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8~il)-1 -(1 H-indol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico. LC/MS: tR = 2,35 minutos, 573,26 (MH)+.
Exemplo 9 [1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-isobutil-piperazin-14l)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4'(2-Oxo-2,3-diidro-benzoimidazol-1 -il)-piperidina-1 -carboxílico. LC/MS: tR = 1,86 minuto, 573,28 (MH)+.
Exemplo 10 [2-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-1 -{1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-2,3-diidro-benzoirr»idazol-1-i/)-piperidina-1-carboxílico. LC/MS: tR =2,18 minutos, 574,23 (MH)+.
Exemplo 11 [2-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5Jdec-8-il)-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico. A uma solução do ácido 3-(1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-íl)-piperidina-1-carbonÍÍ]-amino}-propiônico (95 mg, 0,21 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,82 mmo!) em dimetilfor-mamida (5 mL) foi adicionada uma solução de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5] decano (32 mg, 0,23 mmol) e PyBOP® (107 mg, 0,21 mmol) em cloreto de metileno (5 mL). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Todo solvente foi removido empregando-se vácuo elevado. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna instantânea empregando- se cloreto de metileno/metanol/trietilamina (93: 5: 2) para fornecer o composto do título como um sólido branco (67 mg, 56% de rendimento). 1H-RMN (CDCIs, 500 MHz) δ 10,52 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 15,0, 6,7 Hz, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,11 (br t, J = 15,6 Hz, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 4H), 3,73 - 3,69 (m, 1H), 3,60 - 3,56 (m, 1H), 3,48 - 3,43 (m, 1H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 3,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,90 - 2,85 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 4H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,54 -1,49 (m, 2H). Espectrometria de Massa: 588 (MH)+.
Sulfeto de 4-Bromo-2,6-dimetilfenildiazo-t-butila. 4'Bromo-2,6-dimetilaniüna (20,00 g, 100 mmoles) foi moído para formar um pó com um pilão e almofariz e em seguida suspendido em 24% de ácido clorídrico (41 mL). A mistura agitada foi resfriada a -20°C e tratada com nitrito de sódio (7,24 g, 1,05 equiv) em água (16 mL), em gotas por 40 minutos ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida abaixo de -5°C. Após mais 30 minutos de -5°C a -20°C, a mistura foi tamponada a aproximadamente pH 5 com acetato de sódio sólido. Esta mistura (mantida em aproximadamente -10°C) foi adicionada em porções a uma solução agitada de tiol de t-butila (11,3 mL, 1 equiv) em etanol (100 mL) a 0°C por aproximadamente 10 minutos. Seguindo a adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos e em seguida gelo moído (aproximadamente 150 mL) foi adicionado. A mistura foi armazenada no refrigerador durante a noite. O sólido marrom claro resultante foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob vácuo elevado durante várias horas (26,90 g, 89%). O composto mostrou ser estável como um sólido porém sofreu decomposição significante quando a recristalização de etanol foi experimentada. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 1,58 (9H, s), 1,99 (6H, s), 7,21 (2H, s). Espectrometria de Massa: 303,05 (MH)+. 5-Bromo-7-metilindazol.
Em um frasco de fundo redondo seco por chama, sulfeto de 4-bromo-2,6-dimetilfenildiazo-t-butila (12,50 g, 41,5 mmoles) e t-butóxido de potássio (46,56 g, 10 equiv) foram combinados. Uma barra agitadora foi adicionada e a mistura colocada sob nitrogênio. A esta foi adicionado DMSO seco (120 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida cuidadosamente derramada em uma mistura de gelo moído (400 mL) e 10% de ácido clorídrico (200 mL), A suspensão resultante foi deixada descansar a 4°C durante a noite e 0 sólido foi coletado por filtração e lavado com água. O sólido cru foi dissolvido em 5: 1 cloreto de metileno/metanol e a solução secada sobre sulfato de magnésio e evaporada para fornecer o produto como um sólido não totalmente branco (7,60 g, 87%). 1H~RMN (CDCIs/CDsOD, 500 MHz) 8 2,51 (3H, s), 7,22 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,94 (1H, s). Espectrometria de Massa; 211,03 (MH)+. 7-metilindazol-5-carboxaldeído. 5-Bromo-7-metilindazol (6,10 g, 28,9 mmoles) e hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 1,27 g, 1,1 equiv) foram pesados em um frasco de fundo redondo seco por chama contendo uma barra agitadora magnética. Sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, tetrahidrofurano seco (30 ml) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, tempo durante o qual ela tomou-se homogênea. A mistura agitada foi resfriada a -70°C e uma solução de sec-butillítio em cicloe-xano (1,4 M, 45 mL, 2,2 equiv) foi adicionada por vários minutos. Após 1 hora a -70°C, dimetilformamída (10 mL) foi adicionada por vários minutos. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Ela foi em seguida resfriada a 0°C e cuidadosamente tratada com ácido clorídrico a 1 N (60 mL). Após alguns minutos, bicarbonato de sódio sólido foi adicionado para basificar a mistura para o pH 9 - 10. As camadas foram separadas e a fase aquosa lavada duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com 0,8 M de hidrogenos sulfato de sódio (3 x 125 mL). As fases aquosas combinadas foram lavadas com acetato de etila (100 mL) e em seguida o pH foi ajustado para aproximadamente 10 com hidróxido de sódio sólido. A suspensão resultante foi extraída com acetato de etila (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (sulfato de magnésio) e evaporadas para fornecer o produto como um sólido bronzeado claro (3,01 g, 65%). 1H-RMN (CDCh, 500 MHz) 5 2,63 (3H, s), 7,73 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,25 (1H, s), 10,03 (1H, s). Espectrometria de Massa: 161,06 (MH}+. Éster de metíía de ácido 2-Benziloxicarbonilamino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-acrílico.
Uma solução agitada de éster de trimetila de N-benziloxicarbonil-a-fosfonoglicina (5,51 g, 1,2 equiv) em tetrahidrofurano (30 ml) em temperatura ambiente foi tratada com tetrametilguanidina (1,91 mL, 1,1 equiv). Após 10 minutos, 7-metilindazol-5-carboxaldeído (2,22 g, 13,86 mmoles) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado. O desaparecimento do material de partida foi monitorado porTLC e LC/MS. Após 5 dias em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada com 2% de ácido fosfórico e salmoura, secada (sulfato de magnésio) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com 1) 1: 1 e 2) 2: 1 acetato de etila/hexano, para fornecer o produto como uma espuma incolor (4,93 g, 97%). 1H-RMN (CDCIg, 500 MHz) δ 2,43 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,66 (1H, s), 7,28 (5H, brs), 7,33 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,96 (1H, s). Espectrome-tria de Massa: 366,16 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-Amino-3-(7-metÍl-1H-indazol-5-il)-propiônico.
Uma solução de éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonil-amino-3-(7-metil-1H“indazol“5-il)-acrílico (4,93 g, 13,49 mmoles) em metanol (125 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio através dela durante 30 minutos e em seguida 10% de paládio em carvão vegetal (0,6 g) foram cuidadosamente adicionados. A mistura foi hidrogenada a 2,812276 kg/cm2 (40 psi) em um aparelho agitador Parr durante a noite. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o produto como uma espuma incolor (3,62 g, quant.). 1H-RMN (CDgOD, 500 MHz) δ 2,45 (3H, s), 2,99 (1H, Abq), 3,22 (1H, Abq), 3,74 (3H, s), 3,89 (1H, m), 6,91 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,73 (1H, s). Espectrometria de Massa: 234,11 (MH)+.
Exemplo 12 Éster de metila de ácido (±)-3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico Uma solução agitada do éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-' (7-metiMH-indazol-5-il)-própiônico (162,9 mg, 0,698 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) em temperatura ambiente foi tratada com carbonil diimidazol (113,2 mg, 1 equiv). Após 1,5 hora em temperatura ambiente, 3-piperÍdin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (161,5 mg, 1 equiv.) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Um precipitado branco formou-se o qual foi mostrado ser o produto desejado. O solvente foi evaporado e o resíduo triturado com cloreto de metileno. O produto foi coletado por filtração, lavado com cloreto de metileno e secado em vácuo para fornecer um sólido branco (241,5 mg, 71%). Alguns produtos permaneceram nos licores-mães. 1H-RMN (DMF-d7, 500 MHz) δ 1,75 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,7 - 3,1 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,44 (2H, s), 4,57 (1H, m), 4,72 (1H, m), 7,11 (3H, m), 7,31 (1H, s), 7,34 (2H, m), 7,72 (1H, s), 9,34 (1H, s). Espectrometria de Massa: 491,13 (MH)+.
Similarmente Preparado: Exemplo 13 Éster de metila de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-[2',3'-diidro-2'-oxoespiro-Ípiperidina^^-UHj-quinazolinaJcarbonilaminol-propiônico 1H-RMN (DMSO-d6) 6 1,59 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,00 - 3,08 (4H, m), 3,6 (3H, s), 3,78 - 3,81 (2H, m), 4,30 - 4,32 (1H, m), 6,78 - 6,88 (4H, m), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,96 (1H, s), 9,12 (1H, s). Espectrometria de Massa: 477,11 (MH)+.
Exemplo 14 Éster de metila de ácido 3-(7-MetÍI-1H-indazol-5-il)-2-(1,2-diidro-2-oxoespiro-4H-3,1-díidro-benzoxazina-4',4-piperidÍna-carbonilamino)-propÍônÍco Espectrometria de Massa: 478,15 (MH)+. Ésterde metila de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2{3',4’-diidro-2'-oxoespiro-(piperidina-4,4’-(1H)-quinolinocarbonilannino}-propiônico 1H-RMN (DMSO-ae) í> 1,42 - i,bb t4H, m), 2,4^ (üh, sj, 2,50 - 2,54 (1H, d), 2,60 - 2,64 (1H, d), 2,98 - 3,06 (4H, m), 3,60 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,30 (1H, m), 6,86 (2H, d), 6,95 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,40 (1H, s), 7,95 (1H, s), 8,32 (1H, s), 10,14 (1H, s), 13,05 (1H, s). Espectrometria de Massa: 476,17 (MH)+. Éster de metila de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-[2,-fenil-1',3l,8'-triaza-espiroí^.&Jdeo-l-eno-S-carbonilaminol-propiônico ^-RMN (DMSO-de) δ 1,50 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,46 (3H, s foi sobreposto por DMSO), 3,05 (2H, m), 3,30 {2H, m), 3,60 (3H, s), 3,86 (2H, m), 4,28 (1H, m), 6,98 (1H, d), 7,04 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,58 (2H, m), 7,65 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,04 (2H, m). Espectrometria de Massa: 489,15 {MH)+.
Exemplo 15 Ácido (±)-3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinzolin-3-il)- piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico Uma suspensão de éster de metila de ácido (+)-3-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico (240,0 mg, 0,489 mmol) em 1: 1 tetrahidrofurano/metanol (20 mL) em temperatura ambiente foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (140,5 mg, 7 equiv) em água (10 mL). Dentro de 1 minuto, a mistura tornou-se homogênea e ela foi deixada descansar a 4°C durante a noite. Os solventes foram evaporados a aproximadamente 30°C e o pH foi ajustado a aproximadamente 1 com ácido clorídrico a 1 N. A suspensão branca resultante foi armazenada a 4°C por várias horas e o produto foi coletado por fil-tração, lavado com uma pequena quantidade de água, e secado em vácuo (169,0 mg, 73%). Cloreto de sódio sólido foi adicionado ao filtrado resultando na precipitação de mais produto (5,2 mg, rendimento total de 75%). 'H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,2 - 1,7 (4H, m), 2,58 (3H, s), 2,5 - 3,2 (4H, m), 3,35 (2H, m), 4,15 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,60 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,18 (3H, m), 7,49 (1H, s), 8,00 (1H, s). Espectrometria de Massa: 477,13 (MJH)+.
Similarmente Preparado: Ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-[2,,3,-diidro-2,-oxoespiro-(piperidina-4,4’-(1H)-quinazolinocarbonilamino]-propiônico 1H-RMN (DMSO-de) δ 1,58 (4H, m), 2,46 (3H, s), 3,00 - 3,23 (3H, m), 3,78 -3,91 (3H, m), 3,88 (2H, m), 4,28 (1H, s), 6,70 (1H, d), 6,75 - 6,85 (3H, m), 7,04 (1H, d), 7,11 (1 Η, m), 7,18 (1Η, s), 7,96 (1H, s), 13,02 (1H, m). Espec-trometria de Massa: 463,09 (MH)+. Éster de metila de ácido 3-(7-Metil-1HHndazol-5-il)-2-(1,2~diidro-2-oxoespiro-4H-3,1-diidro-benzoxazina-4',4-piperidina-carbonilamino)-propiônico 1H-RMN (DMSO-de) δ 1,63 - 1,98 (4H, m), 2,46 (3H, s, 7-Me foi sobreposto por DMSO), 2,98 - 3,32 (4H, m), 3,90 (2H, m), 4,28 (1H, m), 6,78 (1H, d), 6,87 (2H, m), 6,96 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,96 (1H, s), 10,22 (1H, s), 12,42 (1H, br.), 13,02 (1H, m). Espectromeiria de Massa: 464,07 (MH)+. Ácido 3-(7-MetiMH4ndazoi4>il)-2{3\4'-dÍidro-2'-oxoespiro-(piperidina-4,4“-(IH)-quinolino-carbonilaminoJ-propiônico 1H-RMN (DMSO-d6) δ 1,39 - 1,45 (2H, m), 1,53 - 1,56 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,50 - 2,54 (1H, d), 2,60 - 2,63 (1H, d), 2,88 - 3,00 (3H, m), 3,09 - 3,11 (1H, m), 3,78 - 3,81 (2H, m), 4,27 (1H, m), 6,69 - 6,70 (1H, d), 6,86 - 6,87 (1H, d), 6,93 - 6,94 (1H, m), 6,99 - 7,00 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,41 (1H, s), 7,95 (1H, s), 10,13 (1H, s), 12,50 (1H, m), 13,03 (1H, m). Espectromeiria de Massa: 462 (MH)+. Ácido 3-(7-Metil-1H-índazol-5-íI)-2-[2'-feníl-1',3'.8'-triaza-espíro(4‘,5,)deo-1' eno-8-carbonilamino]-propiônico 1H-RMN (DMSO-de) δ 1,36 (2H, m), 1,63 (2H, m), 2,46 (3H, s foi sobreposto por DMSO), 2,98 - 3,03 (2H, m), 3,09 - 3,11 (2H, m), 3,86 (2H, m), 4,21 (1H, m), 6,69 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,52-7,58 (3H, m), 7,99 (3H, m), 11,55 (1H, m), 13,00 (1H, m). Espectrometria de Massa: 475,08 (MH)+. Exemplo 16 [2-[1,4']bÍpiperidinil-V-il-1-(7-meti!-1H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etÍI]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ii)-piperidina-1 -carboxílico Uma solução agitada de ácido (±)-3-(7-metiMH-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico (65,7 mg, 0,138 mmol) em 2: 1 dimetilformamida/cloreto de meti-leno (1,5 mL) a 0°C foi tratada com 4-(1-piperidil)-piperidina (46,5 mg, 2 equiv), diisopropiletiiamina (0,048 mL, 2 equiv) e PyBOP® (75,5 mg, 1,05 equiv). O banho de gelo foi permitido derreter e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo elevado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com 18: 1 cloreto de metileno/metanol contendo 1% de trietílamina, para fornecer o produto como um sólido amarelo-claro (80,4 mg, 93%). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 0 -0,28 (1H, m), 0,75 (1H, m), 1,2 - 2,0 (12H, m), 2,08 (2H, m), 2,4 - 2,5 (3H, m), 2,59 (3H, s), 2,68 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,08 (4H, m), 3,9 - 5,1 (4H, vários m), 6,81 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,16 (3Η, m), 7,49 (1H, s), 8,03 (1H, s). Espectrometria de Massa: 627,29 (MH)+. Similarmente Preparado: Exemplo 17 I1-(7-metil-1H-indazol-5-ilrretil)-2-oxo-2-piperidin-1-il-etil]-amida de ácido (+)- 4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 0,87 {1H, m), 1,33 (1H, m), 1,47 (2H, m), 1,80 (6H, m), 2,57 (3H, s), 2,89 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,61 (1H, m), 4,16 (1H, m), 4,28 {1H, Abq), 4,43 (1H, m), 5,02 (1H, m), 6,51 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,96 (1H, t), 7,11 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,48 {1H, s), 8,01 (1H, s). Espectrometria de Massa: 544,24 {MH)+.
Exemplo 18 [1-dimetilcarbamoil-2-(7-metíl-1H-indazol-5-i!)-etil]-amida de ácido (+)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,12 (2H, d), 1,64 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,74 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,89 (3H, s), 2,86 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,20 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,25 (1H, Abq), 4,43 (1H, m), 4,97 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,95 (1H, t), 7,0 - 7,4 (3H, m), 7,48 (1H, d), 8,01 (1H, s). Espectrometria de Massa: 504,15 (MH)+.
Exemplo 19 [1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo-1 ,4<h1dro-2H<pnazo!in-3-il)-piperidina-1 -carboxílico 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,30 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,78 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,19 (1H, m), 2,35 (1H, m), 2,58 (3H, s), 2,88 {2H, m), 3,09 (2H, d), 3,10 - 3,45 (3H, m), 3,66 (1H, m), 4,19 (2H, d), 4,20 (2H, s), 4,43 (1H, m), 4,98 (1H, t), 6,80 (1H, d), 6,95 (1H, t), 7,11 (2H, m), 7,16 (1H, t), 7,47 (1H, s), 8,02 (1H, s). Espectrometria de Massa: 559,23 (MH)+. Exemplo 20 [1 -(7-metil-1 H-indazol-5-iImetít)-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-e1il]-amida de ácido {+)-4-(2-Oxo-1,4“díidro-2H-quinazolin-3-il)-pÍperidina-1-carboxílico 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,40 - 1,90 (5H, m), 2,02 (3H, brs), 2,57 (3H, s), 2,86 (1H, m), 2,89 (2H, q), 3,09 (2H, m), 3,16 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,56 (1H, m), 4,17 (2H, d), 4,27 (2H, s), 4,40 (1H, m), 4,69 (1H, t), 6,80,(1 H, d), 6,95 (1H, t), 7,10 (1H, s), 7,16 (1H, m), 7,48 (1H, s), 7,53 (1H, m), 8,01 (1H, s). Espectromelria de Massa: 530,19 (MH)+.
Exemplo 21 ί1-(7^^ίΐΜΗΗ^ζο1-5-ί^ΘίΐΙ)-2“θΧθ-2-(4-ρΜη44Ι'ρϊρΘΓ3Ζϊη-1··ϊΙ)-β1Π]-amida de ácido (±)-4-(2-Oxo~1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico HRMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,38 (1H, t), 1,68 (2H, m), 1,81 (1H, m), 2,30 (1H, im), 2,53 (3H, s), 2,95 (4H, m), 3,13 (2H, d), 3,22 (1H, m}, 3,35 - 3,65 (4H, m), 3,79 (1H, m), 4,18 (2H, d), 4,31 (2H, s), 4,42 (1H, m), 4,99 (1H, t), 6,64 (2H, d), 6,80 (1H, d), 6,89 (1H, m), 6,96 (1H, t), 7,14 (3H, m), 7,51 (1H, s) , 7,99 (1H, s), 8,10 (2H, d), 8,16 (1H, m). Espectrometria de Massa: 622,26 (MH)\ Exemplo 22 [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetíl)-2-oxo-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido (±)-4'(2-Oxo-1,4-dtidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,27 (1H, m), 1,38 (1H, m), 1,67 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,54 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,88 <2H, m), 3,15 (4H, m), 3,35 (1H, m), 3,58 (3H, m), 3,77 (1H, m), 4,18 (2H, d), 4,30 (2H, s), 4,42 (1H, m), 5,01 (1H, t) , 6,62 (1H, d), 6,70 (1H, t), 6,80 (1H, d), 6,95 (1H, t), 7,10 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,54 (1H, t), 7,99 (1H, s), 8,05 (1H, 7). Espectrometria de Massa: 622,25 (MH)+.
Exemplo 23 (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bÍpiperidin]-1-il-2-oxoetil]-2',3L diidro-2'<»(oespiro-[piperidiria4,441H)-quinazolina]-1-carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) 5 1,2 -1,73 (14H, m), 2,46 (3H, s), 2,75 - 3,24 (12H, m), 3,87 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,78 - 4,85 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,86 (1H, m), 7,05 (1H, m),7,12 {1H, m), 7,21 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,98 {1H, m), 9,23 (1H, m). Espectrometria de Massa: 613,25 (MH)+.
Exemplo 24 (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)“2-(1 “piperidinil)-2-oxoetil]-2l,3l-diidro-2'-oxoespiro-[piperidina-4,4'-(1H}-quinazolina]-1-carboxamida 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) 5 0,87 (1H, m), 1,28 - 1,47 (5H, m), 1,74 -1,85 (4H, m), 2,53 (3H, s), 3,02 - 3,38 (8H, m), 3,92 (2H, m), 5,02 (1H, m), 6,82 (1H, d), 6,99 (1H, d), 7,04 - 7,09 (2H, m), 7,17 (1H, m), 7,32 (2H, s), 7,45 (1H, s), 7,96 (1H, s). Espectrometria de Massa: 530,17 (MH)+.
Exemplo 25 (±)-1-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oxoetil]-1',21- diidro-2l-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazÍna-4J4,-piperidína]-1-carboxamÍda 1H-(DMSO-d6) 500 MHz) δ 1,88 (14H, m), 2,64 (3H, s), 2,78 (12H, m), 4,0 (2H, m), 4,4 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,80 - 6,88 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,11 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,36 (2H, m), 7,97 (1H, m). Espectrometria de Massa: 614,73 (MH)+.
Exemplo 26 (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-( 1 -piperidinil)-2-oxoetil]-1 ',2'-diidro-2‘-oxoespiro-[4H-3',1-benzoxazina-4.4’-Dioendinal-1-carboxamida 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,15 - 1,91 (10H, m), 2,47 (3H, s), 2,95 - 3,05 (6H, m), 3,40 {4H, m), 3,95 (2H, d), 4,81 (1H, m), 6,81 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,94 (1H, m), 6,99 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,96 (1H, s). Espectrometria de Massa: 531,23 (MH)+.
Exemplo 27 (±)-[1 -Dimetilcarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ii)-etil]-1',2'-diidro-2'-oxoespiro-[4H-3',1-benzoxazina-4,4'-plperidina]-1-carboxamida 1H-RMN (DMSO-de, 500 MHz) δ 1,68 - 1,88 (4H, m), 2,47 (3H, m), 2,79 (6H, s), 2,89 - 3,04 (4H, m), 3,96 (2H, d), 4,75 (1H, m), 6,81 (1H, d), 6,88 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,97 (1H, m), 8,32 (1H, s). Espectrometria de Massa: 491,14 (MH)+.
Exempto 28 (±)-[1-(2-adamantil-carbamoil)-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)“etil]-1l,2'-diidro-2'- oxoespiro-^H-^.l-benzoxazina^^-piperidinaJ-t-carboxamida 1H-RMN {DMSO-de, 500 MHz) δ 1,40 - 1,95 (15H, m), 2,46 (3H, m), 2,89 - 3,07 (4H, m), 3,81 (1H, m), 3,90 (2H, m), 4,48 (1H, m), 6,74 (2H, m), 6,86 (1H, d), 6,97 (1H, m), 7,11 (1H, s), 7,24 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,96 (1H, s). Espectrometria de Massa: 597,27 (MH)+.
Exemplo 29 [1-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido (±)-1l,2,-Diidro-2'-oxoespÍro-[4H-3',1-benzoxazina-4,4'-piperidina-1-carboxílico. LC/MS: tR= 1,56 min, 609,14 (ΜΗ)+.
Exemplo 30 {2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-amida de ácido (±)-1 ',2'-Diidro-2'-oxoespiro-[4H-3',1 -benzoxazina-4,4'-piperidina-1 - carboxílico. LC/MS: tR = 1,49 min, 553,12 (MH)\ Exemplo 31 (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bípiperidín]-1-il-2-oxoetil]3,,4l-diidro-2l-oxoespiro-[piperidina-4,4'-(1 H)-quinolina]-1-carboxamida. 1H-RMN (DMSO-de, 500) 5 1,20 - 2,00 {14H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 - 3,03 (12H, m), 3,87 (2H, m), 4,34 (1H, m), 4,76 - 4,87 (1H, m), 6,65 (1H, m), 6,82 - 7,64 (3H, m), 7,13 - 7,23 (2H, m), 7,36 (3H, m), 7,96 (1H, $). Espectrome- tria de Massa: 612,32 (MH)+.
Exemplo 32 (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1 -piperidinil]-2-oxoetil]3,,4'-diidro-2'-oxoespiro-[piperidina-4,4'-(1 H)-quinolina]-1 -carboxamida. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,10 - 1,68 (10H, m), 2,46 (3H, s), 2,50 - 2,60 (2H, m), 2,82 - 2,97 (4H, m), 3,39 (2H, m), 3,85 (2H, m), 4,80 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,87 (1H, d), 6,94 (1H, m), 7,03 (1H, s), 7,06 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,96 (1H, s). Espectrometria de Massa: 529,25 (MH)~.
Exemplo 33 (±)-[1 -Dimetilcarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazoí-5-i!)-eti]-1 -3',4'-diidro-2'-oxoes-ptro-[piperidina-4,4'-(1 H)-quinolina]-1 -carboxamida. 1H-RMN (DMSO“d6, 500 MHz) 5 1,43 (2H, m), 1,56 (2H, m), 2,46 (3H, s), 2,56 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,90 (5H, m), 3,84 (2H, m), 4,73 (1H, m), 6,69 (1H, d), 2,69 (1H, d), 6,94 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,96 (1H, s). Espectrometria de Massa: 489,2 (MH)+.
Exemplo 34 {1 -(7-metil-1 H-indazo!-5-i!metil)-2-[1,4]bipiperidinil-1 '-ÍI-2-oxo-etilJ-amÍda {+)-4-Oxo-2-fenil-1,3 ,8-triaza~e$pi ro[4,5]dec-1 -eno-8-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-ds, 500 MHz) δ 1,34 - 2,00 (14H, m), 2,48 (3H, s sobreposto com DMSO), 2,70 - 3,30 (12H, m), 3,90 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,82 (1H, m), 6,82 (1H, m), 7,04 (1H, s), 7,37 (2H, m), 7,56 (3H, m), 7,98 (3H, m). Espec-trometria de Massa: 625,29 (MH)\ Exemplo 35 {1-(7-metíl-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1-piperidinilil]-2-oxo-etil}-amida de ácido (±)-4-oxo-2-fenil-1,3,8-triaza-espíro[4,5]dec-1-eno-8-carboxílÍco. 1H-RMN (DMSO-ds, 500 MHz) δ 1,10-1,62 (6H, m), 1,73 (4H, m), 2,48 {3H, s), 3,00 (6H, m), 3,39 (2H, m), 3,93 {2H, m), 4,82 (1H, m), 6,78 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,37 (2H, s), 7,40 {1H, s), 7,53 (2H, m), 7,98 (2H, m). Espectrometría de Massa: 543,26 (MH)+.
Exemplo 36 [1-dimeti!carbamoil-2-(7-metil-1H-indazol-5-il)-etil]aiTiida de ácido (±)-4-oxo-2-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1 -eno-8-carboxílico. 1H-RMN (DMSO-de, 500 MHz) δ 1,28 - 1,61 (4H, m), 2,78 (4H, m), 2,90 (6H, m), 3,94 (2H, m), 4,74 (1H, m), 6,77 (1H, m), 7,05 (1H, s), 7,37 (4H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (2H, m), 7,98 (2H, m). Espectrometria de Massa: 502,21 (MH)+. Exemplo 37 {1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidín-1 -íl]-eth}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico. LC/MS: tR = 1,51 min, 674 (MH)" Exemplo 38 Éster de benzila de ácido 4-(3-(1 H-lndazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diídro-2H- quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperazina-1- carboxílico. LC/MS: tR = 1,74 min, 665 (MH)+.
Exemplo 39 [1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-piperazin-1-il-eiil]-amida de ácido 4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico. A uma soiuçao aesgasemcaaa ae esier ae oenzna ae ácido 4-(3-(1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperazina-1-carboxílico (280 mg, 0,42 mmol) em metanol (50 ml) foram adicionados 10% de carvão vegetal paladizado (50 mg). A mistura foi agitada em um aparelho Parr sob uma atmosfera de hidrogênio a 3,51 Kg/cm2 (50 psi) durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto desejado em 91 % de produção. LC/MS: ír = 1,22 min, 531 (MH)*. Exemplo 40a {1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-(4-(2-metil-butil)-piperazin-1-il]-2-oxo-eti!}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
Uma solução agitada de [1-(1H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-piperazin-1-il-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (100 mg, 0,188 mmol) em metanol (25 mL) foi tratada com 2-metil-butiraldeído (0,03 ml, 0,376 mmol). Após 1 hora em temperatura ambiente, triacetoxiboroidreto de sódio (80 mg, 0,316 mmol) foi adiei- onado. A mistura foi deixada agitar durante a noite. A solução foi filtrada através de um cartucho SCX. O cartucho foi eluído primeiro com metanol^ então com uma solução a 1M de amônia em metanol. O solvente foi removido em vácuo para produzir o produto desejado em 50% de produção. LC/MS: tR = 1,31 min, 601 (MH)+.
Procedimento Geral Experimental para a Preparação de Exemplos 40b-40k. O aldeído apropriado (0,04 mmol) foi adicionado a uma solução da piperazina do Exemplo 39 (0,02 mmol) em MeOH (2,0 mL) e a solução resultante foi sacudida em temperatura ambiente durante 1 hora. Triacetoxi-boroidreto de sódio (0,2 mmol) foi então adicionado e a solução deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi então filtrada através de um cartucho SCX e o cartucho lavado com MeOH e uma solução de amônia/MeOH. A solução de amônia/MeOH foi concentrada em vácuo e os produtos brutos foram purificados por HPLC preparativa para proporcionar os produtos listados na Tabela 1.
Tabela 1 Exemplos 40b-40k Exemplo 41a Éster de cicloexila de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico. A uma solução agitada de ácido (±)-2-amino-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-propínico (20 mg, 0,042 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (2,5 mg, 0,02 mmol), e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (33 mg, 0,17 mmol) em cloreto de metileno (2 ml_) e dimetilforamida (1 mL), foi adicionado cicloexanol (13,3 μι, 0,126 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50-55°C durante 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo purificado por TLC preparativo em sílica-gel (9:1 de cloro-fórmio/metanol) para produzir o produto desejado como sólido branco (9,4 mg, 40%). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,32 - 1,87 (14H, m), 2,57 (3H, s), 2,86 (2H, m), 3,11 - 3,26 (2H, m), 4,13-4,22 (3H, m), 4,46 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,80 (1H, m), 6,79 (1H, d), 6,97 (1H, m), 7,08 - 7,18 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,47 (1H, s), 8,01 - 8,02 (1H, m). Espectrometria de Massa: 559,22 (MH)+, Similarmente Preparado: Exemplo 41b Éster de 1-benzil-piperidin-4-ila de ácido 3-(7-Metil-1H-irtdazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico. LC/MS: tR = 1,76 min, 650,30 (MH)+.
Exemplo 41c Éster de 1-metil-piperidin-4-iIa de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-{2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)“píperidina-1-carbonill-amino}-propiônico. LC/MS: tR = 1,59 min, 574,27 (MH)V Exemplo 41 d éster de 4-fenil-cicloexila de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin- 3-il)piperidina-1 -carbonil]-amino}-propiônico. LC/MS: tR = 2,69 min, 635,29 (MH)+.
Exemplo 41 e éster de (R)-1-piridin-4-il-etila de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-ii)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ÍI)-piperidina-1'Carbonil]- amino}-propiônico. LC/MS: tR = 1,66 min, 582,22 (MH)+.
Exemplo 41 f éster (S)-1 -piridin-4-il-etila de ácido 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quÍnazolin-3-ÍI)-pÍperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico. LC/MS: tR = 1,65 min, 582,23 (MH)+.
Sulfeto de 4-Bromo-2-cloro-6-metilfenildiazo-t-butila. 4-Bromo-2-cloro-6-metilanilina (4,0 g, 18,3 mmoles) foi suspensa em ácido clorídrico a 24% (5 mL). A mistura agitada foi resfriada a -20°C e tratada com nitrito de sódio (1,32 g, 1,05 equiv.) em água (2 mL), em gotas durante 10 min enquanto a temperatura foi mantida abaixo de -5°C. Após um adicional de 30 min a -5°C a -20°C, a mistura foi tamponada em aproximadamente pH 5 com acetato de sódio sólido. Essa mistura (mantida em aproximadamente -10°C) foi adicionada em porções a uma solução agitada de tiol de t-butila (2,06 mL, 1 equiv.) em etanol (18,5 mL) a 0°C durante aproximadamente 10 minutos. Seguindo a adição, a mistura foi agitada a 0°Ο du- rante 30 min a então gelo moído (aproximadamente 50 mL) foi adicionado. A mistura foi armazenada no refrigerador durante a noite. O sólido marrom-claro resultante foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob vácuo elevado durante várias horas (4,60 g, 78 %). Espectrometrja de Massa: 323,03 (MH)+. 5-Bromo-7-cloroindazol.
Em um frasco de fundo redondo seco por chama, sulfeto de 4-bromo-2,-cloro-6-metilfenildiazo-t-butila (4,60 g, 14,4 mmoles) e t-butóxido de potássio (16,1 g, 10 equiv) foram combinados. Uma barra agitadora foi adicionada e a mistura colocada sob nitrogênio. A isso foi adicionado DMSO seco (50 mL). A mistura foi agitada vigorosamente durante 10 min em temperatura ambiente. A mistura de reação foi então cuidadosamente despejada em uma mistura de gelo moído (150 mL) e ácido clorídrico a 10% (74 mL). A resultante suspensão foi deixada descansar a 4°C durante a noite e o sólido foi coletado por filtragem e lavado com água. O sólido foi coletado e secado em vácuo para produzir 2,86 g (86%) como um sólido bege. ^H-RMN (CDCI3, 500 MHz) 5 7,52 (d, J = 1,5, TH), 7,82 (d, J = 1,5, 1H), 8,08 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 230,90 (MH)+. 7-Cloroindazol-5-carboxaldeído. 5-Bromo-7-cloroindazol (2,0 g, 8*7 mmoles) e hidreto de sódio (221 mg, 1,1 equiv) foram pesados em um frasco de fundo, redondo seco por chama contendo uma barra agitadora magnética. Sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, tetrahidrofurano seco (30 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min, e durante esse tempo tornou-se homogênea. A mistura agitada foi resfriada a -78°C e uma solução de terc-butil-lítio em pentano {1,7 M, 10,5 mi_, 2,0 equiv) foi adicionada durante vários minutos. Após 30 min a -78°C, a reação foi gradualmente aquecida a -50°C, mantida ali durante 15 min, e novamente resfriada a -78°C. Dimetilformamida {2,8 mL) foi lentamente adicionada e a mistura deixada esquentar a -50°C. A solução foi rapidamente transferida para um funil separador contendo éter de dietila e água. O aquoso foi tornado acídico pela adição de 1 M de hidrogênio sulfato de potássio e neutralizado pela adição de bicarbonato de sódio. O aquoso foi extraído com éter de dietila (3x) o qual foi lavado com água, e então salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e concentrado para produzir 1,7 g (100%) de material quase puro. Uma amostra analiticamente pura foi obtida por recristalização de metanol quente. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,97 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,30 (s,1H), 10,02 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 181,09 (MH}+. Éster de metila de ácido 2-Benziloxicarboniiamino-3-(7-cloro-1H-indazol-5-ií)-acrílico.
Uma suspensão agitada de terc-butóxido de potássio (375 mg, 1,2 equiv.) em cloreto de metileno (20 mL) foi resfriada a -20°C e tratada com uma solução de éster de trimetila de N-benziloxicarbonil-a-fosfonoglicina (1,11 g, 1,2 equiv.) em cloreto de metileno (5 mL). Após 10 min, 7-cloroindazol-5-carboxaldeído (0,50 g, 2,79 mmoles) em cloreto de metilene (5 mL) foi adicionado. A reação foi deixada esquentar gradualmente à temperatura ambiente e foi agitada durante 3 dias. A reação foi despejada em um funil separador contendo água e éter de dietila. O aquoso foi extraído com éter de dietila (3x) 0 qual foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, e concentrado. Cromatografia de coluna produziu 0,40 g (37 %) de produto junto com 0,20 g (40 %) de material de partida. 1H-RMN (CDCI3i 500 MHz) δ 3,64 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,44 (bs, 1H), 7,30 (bs, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,07 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 386,16 (MH)+. Éster de metila de ácido (+)-2-Amino-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-propiônico.
Uma solução de éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-acrílico (300 mg, 0,78 mmol) em metanol (10 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,2 mL), estimulada com nitrogênio, e tratada com paládio a 10% em carvão vegetal (30 mg). O frasco foi estimulado com hidrogênio e deixado agitar sob uma atmosfera de hidrogênio. Após 4 dias, todo material de partida foi consumido. A reação foi estimulada com nitrogênio, filtrada através de celite, e concentrada. Cromatografia de coluna produziu 78 mg (40%). 1H-RMN (CDCh, 500 MHz) Ô 1,31 (bs, 3H), 2,95 (dd, J = 13,7, 7,9,1H), 3,18 (dd, J = 13,7, 5,2, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 7,9, 5,2, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 254,06 (MH)+, Exemplo 42 Éster de metila de ácido (±)-3-(7-Cloro-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico.
Uma solução agitada de éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-propiônico (78 mg, 0,31 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) a 0°C foi tratada com carbonil diimidazol (50 mg, 1 equiv). A reação foi agitada durante 5 min, aquecida à temperatura ambiente, agitada 10 min, e tratada com 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (78 mg, 1,1 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sol· vente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para produzir 148 mg (94 %) como um pó branco. 1H-RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,46 (m, 4H), 2,55 - 2,80 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 13,7, 10,7, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,04 (d, J = 13,4, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,22 - 4,39 (m, 2H), 6,76 (d, J = 7,9,1H), 6,87 (dd, J = 7,3, 7,3,1H), 6,90 (d, J = 8,2,1H), 7,08 (d, J = 7,6, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 7,6, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 13,48 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 511,18 (MH)+. Exemplo 43 [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-cloro-1 H-indazoI-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-ámida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Uma suspensão de éster de metila de ácido (+)-3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico (15 mg, 0,029 mmoí) em 1:1 de tetrahidrofurano/metanol (1 mL) em temperatura ambiente foi tratada com uma solução de hidróxido de lítio (3,0 mg, 2,5 equiv) em água (0,25 mL), e a solução resultante foi agitada durante 1,5 hora. A solução foi resfriada a 0°C, tratada com hidrogênio sulfato de potássio a 1 M aquoso (60 pL, 2,0 equiv), e concentrada para produzir o ácido bruto que foi imediatamente usado sem purificação. O ácido bruto foi dissolvido em dimetilformamida (0.3 mL) e seqüencialmente tratado com cloreto de metilene (0,15 mL), 4-piperidil-piperidÍna (10,1 mg, 2 equiv), diisopropiletilamina (10 pL, 2 equiv), e PyBOP® (16,5 mg, 1,1 equiv). A solução foi agitada 30 minutos e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 14,7 mg (77 %, 2 etapas). 1H-RMN (CDCIg, 500 MHz) δ 1,30 - 1,60 (m, 8H), 1,65 - 1,88 (m, 5H), 2,14 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,30 - 2,70 {m, 7H), 2,80 - 3,20 (m, 54), 3,94 (d, J = 13,4, 13,1, 1H), 4,10-4,30 (m, 4H), 4,55 (m, ÍH), 4,62 (dd, J = 13,1, 12,8, 1H), 5,19 (m, 1H), 5,91 (dd, J = 30,2,22,3,1H), 6,70 (d, J = 7,6,1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 7,3, 1H), 7,01 (dd, J, 7,9,7,6, 1H), 7,13 (s, 0,4H), 7,15 (dd, J = 7,9, 7,6, 1H), 7,24 (s, 0,6H), 7,33 (s, 0,4H), 7,43 (s, 0,6H), 7,49 (bs, 1H), 7,91 (s, 0,4H), 7,95 (s, 0,6H), 11,25 (bd, J = 50,7,1H). Espectrometria de Massa: 647,37 (MH)+. 4-Bromo-2-etil-6“metil-fenilamina. 2-Etil-6-metil-fenilamina (14 mL, 100 mmoles) foi dissolvida em ácido clorídrico concentrado (30 mL) e água (220 mL) e resfriada a 0°C, A isso foi adicionado bromo (5,1 mL, 1 equiv.) em gotas. Houve formação rápida de um precipitado branco. O precipitado foi filtrado e lavado com éter de dietila. O precipitado foi suspenso em água e neutralizado com carbonato de potássio aquoso. Um óleo formou-se o qual foi extraído em éter de dietila. O etéreo foi secado sobre carbonato de potássio, filtrado, e concentrado para produzir 7,0 g (33 %) como um óleo púrpura que foi usado sem purificação. Espectrometria de Massa: 214,01 (MH)+.
Sulfeto de 4-Bromo-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butila. 4-Bromo-2-etil-6-metilanilina (7,0 g, 33 mmoles) foi suspensa em 7,8 M de ácido clorídrico (30 mL). A mistura agitada foi resfriada a -20°C e tratada com nitrito de sódio (2,27 g, 1,05 equiv.) em água (5 mL), em gotas durante 10 min enquanto a temperatura foi mantida abaixo de -5°C. Após um adicional de 30 min a -5°C até -20°C, a mistura foi tamponada em aproxima- damente pH 5 com acetato de sódio sólido. Essa mistura (mantida em aproximadamente -10°G) foi adicionada em porções a uma solução agitada de tioí de t-butila (3,7 mL, 1 equiv.) em etanol (50 ml_) a 0°C durante aproximadamente 10 minutos. Seguindo a adição, a mistura foi agitada a 0°C durante 30 min e então gelo moído (aproximadamente 50 mL) foi adicionado. A mistura foi armazenada no refrigerador durante 2 horas. O sólido marrom-claro resultante foi coletado por filtragem, lavado com água, e secado sob vácuo elevado durante várias horas (9,47 g, 92 %). Espectrometria de Massa: 315,05 (MH)+. 5-Bromo-7-etil-1 H-indazol. A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (33,6 g, 10 equiv.) em DMSO (200 mL) foi adicionada uma solução de sulfeto de 4-bromo-2-etil-6-metilfenildiazo-t-butila (9,4 g, 30 mmoles) em DMSO (100 mL) via cânula. A mistura foi agitada vigorosamente durante 1 hora. A mistura de reação foi então cuidadosamente despejada em uma mistura de gelo moído (500 mL), ácido clorídrico concentrado (25 mL), e água (100 mL). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, dissolvido em metanol, e concentrado para produzir 5,7 g (85 %) como um sólido castanho. 'H-RMN (CDCI3) 500 MHz) Ô 1,39 (t, J = 7,6, 3H), 2,92 (q, J = 7,6, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 225,00 (MH)+. 7-Etil-1H-indazol-5-carbaldeído. 5-Bromo-7-etil-1 H-indazol (2,0 g, 8,9 mmoles) e hidreto de sódio (226 mg, 1,1 equiv.) foram pesados em um frasco de fundo redondo seco por chama contendo uma barra agitadora magnética. Sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente, tetrahidrofurano seco (60 mí_) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura agitada foi resfriada a -78°C e uma solução de terc-butil-lítio em pentano (1,7 M, 10,5 mL, 2,0 equiv.) foi adicionada durante vários minutos. Após 15 min a -78°C, a reação foi gradualmente aquecida a -50°C, e novamente resfriada a -78°C. Dimetilformamida (2,8 mL) foi lentamente adicionada e a mistura deixada esquentar a -50°C. A solução foi rapidamente transferida para uma solução agitada 300 mL de água e 1 M de hidrogênio sulfato de potássio (25 mL). A suspensão resultante foi extraída com éter de dietila, lavada com água, e então salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e concentrada. Cromatografia de coluna produziu 160 mg (10 %) como um sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,38 (t, J = 7,6, 3H), 2,98 (q, J = 7,6, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,96 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 175,08 (MH)+. Éster de metila de ácido 2-Benziloxicarbonilamino-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-acrílico. A uma solução agitada de éster de trimetila de N-benziloxicarbonil-a-fosfonoglicina (0,61 g, 2,0 equiv.) e 7-etil-1H-indazol-5-carbaldeído (160 mg, 0,92 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C foi adicionada tetrametilguanidina (0,22 mL, 1,9 equiv.). A reação foi deixada esquentar lentamente à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada, dissolvida em éter de dietila, lavada com água, e então salmoura, secada (sulfato de magnésio), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 333 mg (95 %) como um óleo. 1H-RMN (CDCIg, 500 MHz) δ 1,33 (t, J = 7,6, 3H), 2,86 (q, J = 7,3, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,39 (bs, 1H), 7,29 (bs, 5H), 7,43 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,04 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 380,17 (MH)+. Ésterde metila de ácido (±)-2-Amino-3-(7-etÍI-1H-indazol-5-il)-propiônico. A uma solução de éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-(7-etiM H-indazol-5-il)-acrílico (330 mg, 0,78 mmol) em metanol (5 mL) sob nitrogênio foi adicionado paládio sobre carvão vegetal (10%, 33 mg). O frasco foi estimulado com hidrogênio e deixado agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A reação foi estimulada com nitrogênio, filtrada através de celite, e concentrada para produzir 210 mg (98 %) que foi usada sem purificação. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) Ô 1,34 (t, J = 7,6, 3H), 2,85 (q, J = 7,6, 2H), 2,96 (dd, J = 13,7, 7,6, 1H), 3,19 (dd, J = 13,7, 8,6, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (dd, J = 7,6, 5,2, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 248,15 (MH)+. Exemplo 44 Éster de metila de ácido (+)-3-(7-Etil-1H-indazol-5-il)- 2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolÍn-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amÍno}-propiônico.
Uma solução agitada de éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-propiônico (100 mg, 0,41 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) a 0°C foi tratada com carbonil diimidazol (66 mg, 1 equiv). A reação foi agitada durante 5 min, aquecida à temperatura ambiente, agitada durante 15 min, e então tratada com 3-piperidin-4-il-3,4-dÍidro-1H-quinazolin-2-ona (103 mg, 1,1 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografia de coluna para produzir 188 mg (92 %) como um sólido branco. 1H-RMN (CDCb, 500 ΜΗζ) 6 1,36 (t, J = 7,6, 3Η), 1,69 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,90 (q, J = 7,6, 2H), 3,22 (dd, J = 5,5,4,9, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (dd, J = 44,0,13,7, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,02 <m, 1H), 6,70 (d, J = 7,9, 1H), 6,90 - 7,05 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 7,6, 7,6, 1H), 7,34 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). Espec-trometria de Massa: 505,29 (MH)+.
Exemplo 45 [2-[1,4’]bÍpiperidinil-1,-il-1-(7-etil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-iI)-piperidina-1 -carboxílico. A uma solução de éster de metila de ácido (±)-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico (15 mg, 0,03 mmol) em metanol (0,6 ml.) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (3,0 mg, 2,5 equiv) em água (0,1 mL), e a solução resultante foi agitada durante 6 horas. A solução foi resfriada a 0°C, tratada com hidrogênio sulfato de potássio a 1 M aquoso (60 pL, 2,0 equiv), e concentrada para produzir o ácido bruto que foi imediatamente usado sem purificação. O ácido bruto foi dissolvido em dimetilforma-mida (0,4 mL), resfriado a 0°C, e seqüencialmente tratado com cloreto de metileno (0,2 mL), 4-piperidil-piperidina (11 mg, 2,2 equiv), diisopropiletilami-na (12 pL, 2,3 equiv.), e PyBOP® (19 mg, 1,2 equiv). A solução foi agitada durante 15 min a 0°C, aquecida à temperatura ambiente, agitada 1,5 h, e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 14,5 mg (76%, 2 etapas). 1H-RMN (CDCI3, 500 ΜΗζ) δ 1,28 - 1,48 (m, 10H), 1,52 (m, 2H), 1,60 -1,82 (m, 6H), 1,95 (m, 1,4H), 2,06 (m, 1,6H), 2,20 -2,50 (m, 5H), 2,77 - 2,93 (m, 5H), 2,96 - 3,17 (m, 2H), 3,76 (d, J = 13,4, 0,4H), 3,86 (d, J = 13,7, 0,6H), 4,10 - 4,20 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,57 (m, 2Η), 5,10 - 5,24 (m, 1H), 5,67 (d, J = 8,2, 0,6H), 5,74 (d, J = 7,9, 0.4H), 6,67 (d, J = 7,9, 1H), 5,67 (d, J = 8,2, 0,6H), 5,74 (d, J = 7,9, 0,4H), 6,67 (d, J = 7,9, 1H), 6,93 (dd, J = 7,6, 7,3, 1H), 6,96 (s, 0,4H), 7,03 (dd, J = 7,0, 6,7, 1H), 7,09 (m, 1,6H), 7,15 (dd, J = 7,0, 6,7, 1H), 7,31 (s, 0,4H), 7,38 (s, 0,6H), 7,94 (s, 0,4H), 7,95 (s, 0,6H). Espectrometria de Massa: 641,50 (MH)+. (3,4-Dinitro-fenil)-metanol.
Complexo de BH3-tetrahidrofurano (1M em tetrahidrofurano, 800 mL, 800 mmoles) foi adicionado a -20°C durante 45 min a uma solução de ácido 3,4-dinitrobenzóico (93,5 g, 441 mmoles) em tetrahidrofurano (300 mL). A mistura resultante foi agitada a -20°C durante 1 h e então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Ela foi extingüida pela adi-ção de 32 mL de 1:1 de ácido acético/água. Solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi despejado em 1000 mL resfriados de bicarbonato de sódio sat. com agitação vigorosa durante 15 min. A mistura foi extraída com acetato de etíla (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio sat., salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Após filtragem, solventes foram removidos para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo-claro (100%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 4,87 (s,2H), 2,30 (s,1H). 3,4-Dinitro-benzaldeído.
Uma solução de (3,4-dinitro-fenil)-metanol (95,3g, 481 mmoies) em cloreto de metileno (500 mL) foi adicionada toda de uma vez a uma suspensão de clorocromato de piridínio (156 g, 722 mmoies) em cloreto de metileno (900 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e então éter (1500 mL) foi adicionado. O sobrenadante foi decantado da goma preta resultante, e 0 resíduo insolúvel foi lavado completamente com cloreto de metileno (3 x 250 mL). A solução orgânica combinada foi filtrada através de uma almofada de florisila para proporcionar uma solução transparente amarelo-clara brilhante. Solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando cloreto de metileno como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (71 %). 1H-RMN (CDCI3l 300 MHz) δ 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) δ 187,7, 139,2, 134,2,126,2,125,7. Éster de metila de ácido 2-BenziloxÍcarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-acrílico. 1,1,3,3-Tetrametílguanidina (41,2 mL, 329 mmoles) foi adicionada à temperatura ambiente a uma solução de éster de trimetila de N-(benziloxicarbonii)-alfa-fofonoglictna (114,1 g, 344 mmoles) em tetrahidro-furano (800 mL), A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e resfriada a -78°C. Uma solução de 3,4-dinitrobenzaldeído (61,4 g, 313 mmol) em tetrahidrofurano (200 mL) foi lentamente adicionada via cânula. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 2h e então deixada esquentar à temperatura ambiente durante a noite. Solventes foram removidos em vácuo, e o resíduo amarelo foi dissolvido em 4,5 L de acetato de etila. A solução foi lavada com 1,5 L de ácido sulfúrico a 1N, água duas vezes, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Após filtragem, solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etila (20 g de produto bruto/100 mL de acetato de etila). Os cristais amarelos foram coletados e também purificados por cromatografia em sílica-gel usando cloreto de metileno como eluente. O composto do título foi obtido como cristais amarelos (77%). 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 7,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,34 (m, 3H), 7,34 (br s, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
Similarmente Preparado: Éster de metila de ácido 2-BenziloxicarbonilamÍno-3-(3-hidróxí-4-nitro-fenil)- acrílico. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (br s, sH), 7,28 (br s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 6,74 (br s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Éster de metila de ácido (R)-2-Benziloxicarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propiônico, Um frasco Shlenck de 500 mL secado em forno foi colocado em uma bolsa-luva enchida com nitrogênio. Em seguida a bolsa-luva foi evacuada e enchida com nitrogênio (3x), 0 frasco foi selado e retirado da bolsa-luva e pesado. Ele foi novamente colocado na bolsa-luva e evacuado e enchido com nitrogênio (3x), e então ele foi carregado com trifluorome-tanossulfonato de (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadie-neno)ródio (I). O frasco foi selado e retirado da bolsa-luva e pesado (784 mg, 1.08 mmol). Éster de metila de ácido 2-BenziloxicarbonÍlamino-3-{3,4-dinitro-fenil)acrílico (8,72 g, 21,7 mmoles) foi adicionado a outro frasco Schlenck de 500 mL e foi evacuado e enchido com nitrogênio (3x). Cloreto de metileno (350 mL, desgaseificado com nitrogênio durante 2 h) foi adicionado e a solução resultante foi transferida para o frasco de catalisador via cânula. O frasco foi purgado e enchido com hidrogênio (4x) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel usando acetato de etila/hexanos (1:1) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido gomoso castanho-claro (99% de produção e 99,2% ee determinado por análise de HPLC usando as seguintes condições: coluna Chiralpak AD (4,6 x 250 mm, 10 pm; A - etanol, B = hexano; 40% B @ 1,0 mL/min durante 14 min; tempos de retenção: 10,9 min para enanciômero R e 6.9 min para enanciômero S). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,80 (d, J = 8,0 Ηζ, 1 Η), 7,63 (s, 1Η), 7,45 (d, J = 8,0 Ηζ, 1Η), 7,38 - 7,31 (m, 5Η), 5,37 (d, J = 6,0 Ηζ, 1 Η), 5,13 - 5,05 (m, 2Η), 4,68 (d, J = 6,0 Ηζ, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,36 (dd, J = 13,5, 5,0 Ηζ, 1H), 3,17 (dd, J = 13,5, 6,0 Ηζ, 1H).
Similarmente Preparado: Éster de metila de ácido (R)-2-Benziloxicarbonilamino-3-(3-hidróxi-4-nitro-fenil)-propiônÍco. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,97 (d, J = 9,0 Ηζ, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Ηζ, 1H), 5,29 (d, j = 7,0 Ηζ, 1H), 5,11 (d, J = 12,5 Ηζ, 1H), 5,07 (d, J = 12,0 Ηζ, 1H), 4,68 {dd, j = 13,0, 6,0 Ηζ, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (dd, j = 13,5,5,0 Ηζ, 1H), 3,05 (dd, J = 13,5, 6,0 Ηζ, 1H). Éster de metila de ácido (R)-2-Benziloxicarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)-propiônico.
Formiato de amônio sólido (2,27 g, 36 mmoles) foi adicionado em pequenas porções a 0°C a uma suspensão de metanol (50 mL, desga-seificada com nitrogênio durantea 2 h) de éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(3,4-dinitro-fenil)-propiônico (1,45 g, 3,6 mmoles) e pó de zinco (1,41 g, 21,6 mmoles). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos em vácuo e então tolueno (30 mL, desgaseificado) e acetato de etila (30 mL, desgasei-ficado) foram adicionados, seguido por ácido acético (3 mL). A mistura foi também diluída até que todos sólidos orgânicos dissolveram, e então foi lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. Após filtragem, solventes foram removidos em vácuo para proporcionar 0 composto do título contendo 1 equivalente de ácido acético como um sólido gomoso avermelhado (85%). Espectrometria de Massa: 344,18 (MH}+. Éster de metila de ácido (R)-2-BenziloxicarbonilamÍno-3-(2-metil-1H-benzoímidazol-5-il)-propíônico.
Uma solução de ácido acético éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(3,4-diamino-fenil)propiônico (640 mg) em acético ácido (8 mL) foi aquecida a 130°C durante 4 horas. A mistura foi então despejada em água e resfriada a 0°C. O pH foi ajustado para 8 por adição gradual de bicarbonato de sódio sólido. A mistura foi então extraída com acetato de etila (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Após filtragem, solventes foram removidos para proporcionar o composto do título como um sólido espumoso acastanhado (95%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 13,0 hz, 1H), 4,51 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 14,0, 9,0 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H). Espectrometria de Massa: 368,19 (MH)+, Éster de metila de ácido (R)-2-Benziloxicarbonilamino-3-[2-metil- 3-(2- trimetilsilanil-etanossulfonÍI)3H-benzoimidazol-5-il]-propiônico e Éster de metila de ácido (R)-2-Benziloxicarbonilamino-3-[2-metil-1-(2-trimetil-sitanil-etanossulfonil)-1H-benzoimidazol-5-ÍI]-propiônico.
A uma suspensão de éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(2-metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-propiônico (533 mg, 1,96 mmol), e carbonato de sódio em acetonitrila (20 mL) foi adicionado cloreto de 2-trimetilsilanil-etanossulfonila puro tudo de uma vez. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solventes foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel usando acetato de etila/hexanos (1:2) como eluente para proporcionar o composto do títufo como um sólido ceroso (1:1 de mistura de isômeros N1 e N3,66%). 1H-RMN (CDCI3i 500 MHz) δ 7,68 (d, J = 8,5 hz, 0,5H), 7,55 {d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 7,53 (s, 0,5H), 7,41 (s, 0,5 H), 7,34 - 7,29 (m, 5H), 7,06 - 7,04 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 5,17 (d, J = 7,5 Hz, 0,5 H), 5,11 - 5,07 (m, 2H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 3,75 (s, 1,5 H), 3,72 (s, 1,5 H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 2H), -0,02 (s, 4,5 H), -0,05 (s, 4,5H). Especírometria de Massa: 532,26 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-2-Amino-3-[2-metil-1-(2-trimetilsilanil-etanos- sulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-propiônico. e Éster de metila de ácido (R)-2-Amino-3-[2-metii-3-(2-trimetilsilanil-etanos-sultonil)-3H-benzoimidazol-5-ill-propiônico.
Um suspensão de metanol (50 mL) de éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-[2-metil-3-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-propiônico e éster de metila de ácido (R)-2-BenziloxÍcarbontlamino-3-[2-metil-1-(2-trimetilsi!aniletanossulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-propiônico (1:1 de mistura, 600 mg), e 10% de paládio em carvão vegetal (180 mg) foi agitada em um aparelho Parr durante a noite sob 2,81 Kg/cm2 (40 psi) de hidrogênio em temperatura ambiente. Após substituir a atmosfera de hidrogênio com nitrogênio, a mistura foi filtrada através de uma almofada de celite. Solventes foram removidos em vácuo para proporcionar o composto do título como um sólido castanho (80%). *Η-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,81 (d, J = 8,5, 0,5 Hz, 0,5 H), 7,70 (s, 0,5 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 7,49 (s, 0,5 H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 1,5 H), 3,72 (s, 1,5 H), 3,55 - 3,51 (m, 2H), 3,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,22- 3,18 (m, 0,5 H), 3,14 - 3,09 (m, 0,5 H), 2,81 (s, 1,5 H), 2,80 (s, 1,5 H), 0,92 - 0,88 (m, 2H), 0,02 (s, 4,5 H), 0,01 (s, 4,5 H); 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) 5 174,3, 174,1, 153,5, 153,3, 141,7, 140,6, 133,9, 133,82,133,78, 132,7, 126,5, 126,3, 119,7,119,0, 114,1, 113,4, 55,6, 51,8, 51,7, 51,6, 40,2, 39,8, 15,83, 15,77, 9,9, -3,07, -3,11. Especírometria de Massa: 398,20 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-3-[2-Metií-1-(2-trímetilsilanil-etanossulfonil)-1H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quÍnazolin-3-il)-piperídina-1-carbonil]-amino}propiônico e Éster de metila de ácido (R)-3-[2-Metil-3-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-3H- benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1- carbonil]-amino}propiônico.
Preparado como descrito acima para éster de metila de ácido (R)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-3-[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-il]-propiônico. Purificado por cromatografia de sílica-gel usando acetato de etila com 1 % de trietilamina como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (87%). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 0,5 H), 7,80 (s, 0,5 H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 0,5 H), 7,55 (s, 0,5 H), 7,33 -7,30 (m, 1H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J =7,5 Hz, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 1H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,29 - 4,27 (m, 2H), 4,15 - 4,10 (m, 2H), 3,77 (s, 1,5 H), 3,74 (s, 1,5 H), 3,56 - 3,51 (m, 2H), 3,35 - 3,31 {m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 2,91- 2,80 (m, 2H), 2,78 (s, 1,5 H), 2,77 (s, 1,5 H), 1,76 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,61 (m, 2H), 0,92 - 0,87 {m, 2H), 0,009 (s, 4,5 H), -0,007 (s, 4,5 H), 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) 173,8, 173.7, 158,2, 158,1, 155,6, 153,4, 153,2, 141,6, 140,3, 137,2, 135,3, 135,1, 133.7, 132,5, 128,2, 126,4, 126,3, 125,7, 122,13, 122,10, 119,6, 118,8, 118,4, 114,0, 113,4, 113,2, 57,3, 56,2, 51,9, 51,7, 51,5, 43,8, 43,7, 42,9, 37,6, 37,2, 28,4, 17,4, 15,7, 15,6, 9,9, -3,1, -3,2. Espectrometria de Massa: 655,36 (MH)+. Ácido (R)-3-(2-Metil-1 H-benzoimidazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quina-zotin-3-il)-piperidina-1-carboni[]-amino)-propiônico. A mistura a 1:1 de éster de metila de ácido (R)-3-[2-Metil-1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propÍônico e éster de metila de ácido (R)-3-[2-Metil-3-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-3H-benzoimidazol-5-il]-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-i[)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico foi tratada como descrito acima para ácido (R)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-t1 -(2-trimetíisílanil-etanossulfonil)-1H-indazol-5-il]-propiônico. As condições de hidrólise (hidróxido de lítio/metanol-tetrahidrofurano-água (1:1:1) a -15°C durante a noite) foram usadas. 0 composto do título foi obtido como um sólido branco (25%). Espectrometria de Massa: 477,24 (MH)V Exemplo 46 [2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-{2-metil-1H'benzoimidazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
Preparado como descrito acima para {2-[1,4,]bipiperidinil-1,-il-2-oxo-1 -[1 -{2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-pÍperidina-1-carboxílico. Purificado por cromatografia de sílica-gel usando cloreto de metileno: metanol: trietilamina (93:5:2) como eluente para produzir um sólido branco. Isso foi dissolvido em acetato de etila (60 mL) e lavado com um 1:1 de bicarbonato de sódio sat/salmoura duas vezes e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, solventes foram removidos para proporcionar o composto do título como um sólido branco (11 % de produção). LC/MS: ír = 1,59 min, 627,34 (MH)+.
Cloridrato de éster de metila de ácido (R)-3-(4-Amino-3-hidróxi-fenil)-2-benziloxicarbonilamino-propiônico.
Ferro pulverizado (3,7 g, 66,4 mmoles) e cloreto de amônio (5,9 g, 111 mmoles) foram adicionados a 0°C a uma solução de éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(3-hidróxi-4-nitro-fenil)-propiônico (2,07 g, 5,53 mmol) em 1:1 de metanol desgaseificado/água (400 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Ácido triiluoroacético (7 mL) foi adicionado, e a mistura foi turbi-Ihonada até tornar-se uma solução vermelho escuro-clara contendo uma suspensão de pó de ferro não-reagido. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etila (2 x 150 mL}, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre sulfato de sódio. Após filtragem, ácido clorídrico (4,2 mL, 4M em dioxano) foi adicionado. Solventes foram removidos em vácuo, e o composto do título foi obtido como um sólido espumoso castanho (80%). 1H-RMN (CDsOD, 500 MHz) δ 7,34 - 7,28 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,0 hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,05 - 5,00 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 8,5, 5,0 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 3,33 (br s, 2H), 3,11 (dd, J = 14,0, 5,0 hz, 1H), 2,90 (dd, J = 13,5, 9,0 Hz, 1H). 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) 172,5, 157,4, 151,2, 140,2, 137,0, 128,5, 128,0, 127,7, 123,8, 120,9, 117,0, 116,9, 67.2, 55,7, 52,0, 37,2. Espectrometria de Massa: 345,20 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-2-BenziioxÍcarbonilamino-3-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il)-propiônico.
Uma solução de cloreto de metileno (15 mL) de carbonil diimida-zol (498 mg, 3,07 mmol) foi adicionada a 0°C a uma solução de éster de metila de ácido (R)-3-(4-amino-3-hidróxi-fenil)-2-benziloxícarbonilamino-propiônico (1,17 g, 3,07 mmoles), diisopropiletilamina (1,60 mL, 9,21 mmoles), e cloreto de metileno (85 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 4 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografía de sílica-gel usando acetato de etiia/hexanos como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco (51 %). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 9,07 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 13,5, 5,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 14,0, 5,5 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H). 13CRMN (CDCI3,125 MHz) δ 171,9, 155,7, 155,5, 144,1, 136,2, 130,8, 128,6, 128,42, 128,38, 128,2, 125,1, 111,1, 109,8, 67,2, 55,1, 52,6, 38.3. Espectrometria de Massa: 371,18 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-2-Amino-3-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il)-propiônico.
Uma solução de éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarbonilamino-3-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ii)-propiônico (310 mg) em 4,4% de ácido fórmico em metanol (20 ml, recentemente preparados em metanol desgaseificado) foi adicionada via cânula a uma suspensão de 10% de paládio em carvão vegetal em 4,4% de ácido fórmico em metanol (20 ml, recentemente preparados em metanol desgaseificado). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após filtragem através de uma almofada de celite, os solventes foram removidos em vácuo produzindo um sólido castanho. O sólido foi dissolvido em uma mistura de acetato de etila (50 mL), tolueno (10 mL) e etanol (40 ml), e bicarbonato de sódio sólido (3,1 g) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e filtrada.
Os solventes foram removidos em vácuo para proporcionar o composto do título. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,41 (br s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,09 (brs, 2H), 4,32 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,22 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 237,20 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-3-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico.
Preparado como anteriormente descrito para éster de metila de ácido (R)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-il]-propiôníco. Purifi- cado por cromatografia em sílica-gel empregando-se cloreto de metileno: metanol: trietilamina (93: 5: 2) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido branco (33%). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,17 - 7,13 (m, 3H), 7,08 (d, J - 7,9 hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 1H), 4,44 - 4,41 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,14 - 4,10 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (br s, 2H), 3,23 (dd, j = 13,7, 5,2 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 14,0, 9,7 Hz, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 1,79 -1,63 (m, 4H). 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) 173,8, 158,2,156,2, 155,6, 144,4, 137,1, 132,7, 129,3, 128,2, 125,7, 125,0, 122,2, 118,4, 113,4, 110,6, 109,6, 56,2, 52,0, 51,7, 43,8, 42,9, 37,3, 28,4. Espectrometria de Massa: 494,30 (MH)+. Ácido (R)-3-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6“il)-2-{[4-(2-oxo-1f4-diidro-2H-quinazolin-3-i))-piperidina-1-carbonill-amino}-propiônico.
Preparado como anteriormente descrito para ácido (R)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetÍlsilani!-etanossu!fonil)-1H-indazol-5-il]-propíônico. As condições de hi-drólise (hidróxido de lítio/metanol-tetrahidrofurano-água (1: 1: 1) a 15°C durante a noite foram usadas. O composto do título foi obtido como um sólido branco (95%). Espectrometria de Massa: 480,30 (MH)+.
Exemplo 47 [2-[1,4l]bipÍperidinil-1'-il-2-oxo-1 -(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol -6-ilmetil)-etil]-amida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diÍdro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
Preparado como anteriormente descrito para {2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-1-[1-(2-trimetilsÍlanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (fl)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2W-quinazolin-3-ÍI)-pÍperídina-1-carboxílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando-se cloreto de metileno: metanol: trietilamina (93: 5: 2) como eluente para produzir um sólido branco. Este foi dissolvido em acetato de etila (60 mL) e lavado com uma 1:1 bicarbonato de sódio/salmoura saturada duas vezes e secado em sulfato de sódio. Depois da filtração, os solventes foram removidos para proporcionar o composto do título como um sólido branco (70%). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,20 - 7,14 (m 4H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99 - 4,94 (m, 1H), 4,61 - 4,58 (m, 1H), 4,47 - 4,43 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23 -4,1.6 (m, 2H), 4,08 - 4,04 (m, 1H), 3,06 - 2,88 (m, 5H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,59 - 2,52 (m, 2H), 2,41 - 2,33 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,47 (m, 16H). LC/MS: tR= 1,86 minutos 630,31 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-3-(1H-benzotriazol-5-il)-2-benziloxicarbonil· amino-propiônico.
Em uma solução de mono acetato de éster de metila de ácido (fí)-2-benziloxicarbonilamÍno-3-(3,4-diamino-fenil)propiônico (2,68 g, 6,65 mmo-les) em ácido acético (30 mL) e água (40 mL), em temperatura ambiente foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (0,46 g, 6,65 mmol) em água (8 mL), em gotas durante vários minutos. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos em seguida resfriada a 0°C, hidróxido de amônio concentrado foi adicionado para ajustar pH em 11. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes na presença de cloreto de sódio sólido, e as camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio. Depois da filtração, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel empregando-se acetato de eti-la/hexanos (6: 4) como eluente para proporcionar o composto do título como um sólido castanho (94% de rendimento). 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J - 12,0 Hz, 1H), 4,74 (dd, j = 13,5, 6,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,34 (dd, J = 14,0, 5,5 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 13,5, 6,0 Hz, 1H). 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) δ 172,1, 156,0, 136,1, 128,6, 128,3, 128,1, 67,2, 55,2, 52,7, 38,5. Espectrometria de Massa, 355,18 (MH)+. Ésterde metila de ácido (Η)-2-3Γηίηο-3-(1Η^βηζο^ζο!··5-ίΙ)-ρΓορϊόηιοο.
Preparado como anteriormente descrito para éster de metila de ácido (R)-2-amino-3-(2-oxo-2,3-diidrobenzooxazol-6-i!)-propiônico. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,38 (br s, 2H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,48 - 3,45 (m, 1H), 3,40 -3,37 (m, 1H), 3,33 (br s, 1H). 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) δ 169,8, 139,4, 138,9, 133,0, 127,6, 115,52, 115,47, 54,3, 52,6, 36,7. Espectrometria de Massa 221,15 (MH)+.
Exemplo 48 Éster de metila de ácido (R)-3-(1H-benzotriazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-propiônico.
Preparado como anteriormente descrito para éster de metila de ácido (fl)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-3-[1-(2-trimetilsilaníl-etanossülfonil)-1H“indazol-5-il]-propiônico exceto que carbonil diimidazol foi usado no lugar de carbonato de N,N-dissuccinimidil (DSC). 1H-RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 6,94 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,67 - 4,60 {m, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,08 - 4,03 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 13,9, 5,5 Hz, 1H), 3,32 - 3,29 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,9, 10,3 Hz, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 2H), 1,64 -1,48 (m, 4H). Espectrometria de Massa, 478,30 (MH)+.
Exemplo 49 [1-{1 H~benzotriazol-5-ilmetil)-2-[1,4']bipiperidinil-l'-il-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-(2-Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Preparado como anteriormente descrito para {2-[1,4']bipiperidinil-1 '-ÍI-2-0X0-1 -[1 -(2-trimetilsilanil-etanossulfonil)-1 H-indazol-5-ilmetil]-etÍI}-ami-da de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quÍnazolin-3il)-piperidina-1-carboxí- lico. Purificado por cromatografia em sílica-gel empregando-se cloreto de metileno/metanol/trietilamina (93: 5: 2) como eluente. 1H-RMN {CD3OD, 500 MHz) δ 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 0,75H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 0,25H), 7,71 (s, 0,25H), 7,69 (s, 0,75H), 7,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 6,96 -6,91 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 0.75H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 0.25H), 5,07 -5,03 (m, 1H), 4,58 - 4,55 (m, 1H), 4,45 - 4,40 (m, 1H), 4,34 (s, 1,25H), 4,24 (s, 0,75H), 4,20 - 4,05 (m, 2.25H), 4,00 - 3,96 (m, 0,75H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,91 - 2,78 (m, 4H), 2,64 - 2,61 (m, 2H), 2,56 - 2,42 (m, 2H), 2,15 - 2,10 (m, 1.25H), 2,02 - 1,98 (m, 1,75H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 8H), 1,54 -1,46 (m, 6H). LC/MS: tR = 1,86 minutos 614,28 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarboni!amino-3-(2-oxo-2,3-diÍdro-1 H-indol-5-il)-propiônicc PyHBr3 (1,28 g, 4,02 mmoles) foi adicionado em pequenas porções durante 30 minutos em uma solução de éster de metila de ácido (R)-2-benziloxicarboniiamino-3-(1 H-indol-5-il)-propÍônico (0,47 g, 1,34 mmol) em t-butanol (10 mL) ao mesmo tempo que a temperatura de reação foi mantida entre 25 - 30°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. O solvente foi removido em vácuo, e 0 resíduo foi extraído com acetato de etila (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas em sulfato de sódio. Depois da filtração, os solventes foram removidos e 0 resíduo foi azeotropicamente secado com etanol anidro. O resíduo foi dissolvido em ácido acético glacial (10 mL) e pó de zinco (0,88 g, 13,4 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Depois do ácido acético ter sido removido em vácuo, 0 resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel empregando-se acetato de etila/hexanos [(1: 3) primeiro e em seguida (3:2)] como eluente para proporcionar 0 composto do título como um sóüdo branco (41 % durante 2 etapas). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) 5 8,03 (s, 1H), 7,36 -7,31 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 5,05 {d, j = 12,5 Hz, 1H) 4,61 (dd, J = 13,5, 6,0 hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 14,0, 5,5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 13CRMN (CDCI3, 125 MHz) δ 177,7, 172,2, 155,7, 141,7, 136,3, 129,8, 128,9, 128,6, 128,3, 128,2, 125,8, 125,6, 109,8, 67,1, 55,1, 52,5, 38,0, 36. Espectrometria de Massa 369,20 (MH)+ Éster de metila de ácido (R)-2-amino-3-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-propiônico.
Preparado como anteriormente descrito para éster de metila de ácido (R)-2-amino-3-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il)-propiônico. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,48 (br s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,21 (S, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,33 (s, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,12 (s, 1H). 13CRMN (CD3OD, 125 MHz) δ 178,9, 170,7, 143,3, 129,0, 128,6, 126,9, 125,6,110,0, 57,3, 54,6, 52,3, 37,0. Espectrometria de Massa 235,30 (MH)+. Éster de metila de ácido (R)-3-(2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-5-il)-2-{[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-propiônico.
Uma solução de fosgênio em tolueno (2M, 0,158 mL, 0,30 mmol) foi adicionada em uma mistura vigorosamente agitada de éster de metila de ácido (fl)-2-amino-3-(2-oxo-2,3-diidro-1/-/-indol-5-il)propiônico (70 mg, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) e bicarbonato de sódio saturado (7,5 mL). Depois da mistura ter sido agitada em temperatura ambiente du- rante 30 minutos, 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (58 mg, 0. 25 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, diluída com acetato de etila, e lavada com 0,25 N de ácido clorídrico que foi saturado com cloreto de sódio sólido. As camadas orgânicas foram secadas em sulfato de sódio. Depois da filtração, os solventes foram removidos para proporcionar o composto do título como um óleo viscoso castanho. LC/MS: tR = 2,01 minutos 492,10 (MH)+.
Exemplo 50 [2-[1,4']BÍpiperidínil-1 ,-ϋ-2-οχοΊ-(2-οχο-2,3-όϋόΓθ-1 H-indol-5-ílmetil)-eti!]ami-da de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxí-lico.
Preparado como anteriormente descrito para{2-[1,4,]bipiperidinil- 1, -il-2-oxo-1'[1-(2-trimetilsiIanil-etanossulfonil)-1W-indazol-5-ilmetil]-etil}-amida de ácido (fi)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2W-quinazolin-3-ii)-piperidina-1-carboxílico. Purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel empre-gando-se cloreto de metileno/metanol/trietilamina (93: 5: 2) como eluente. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,20 - 7,09 (m, 4H), 6,97 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 0,65 H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 0,35 H), 6,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,51 (s, 0,65 H), 5,23 (s, 0,35 H), 4,99 - 4,95 (m, 0,65 H), 4,92 - 4,88 (m, 0,35 H), 4,60 - 4,56 (m, 1,65 H), 4,46 - 4,41 (rri, 1,35 H), 4,39 (s, 1,3 H), 4,36 (s, 0,7 H), 4,24 - 4,17 (m, 2H), 4,05 - 4,02 (m, 1H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,52 - 3,47 (m, 1Η), 3,20 - 3,16 (m, 1Η), 3,00 - 2,88 (m, 2H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,53 - 2,46 (m, 2H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 1,94 - 1,46 (m, 15H), 1,39 -1,36 (m, 2H). LC/MS: ffi= 1,83 minutos 628,40 (MH)+. Éster de metila de ácido 2-(di-fero-butoxicarbonilamino)-acrílico Em uma solução de éster de metila de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-propiônico (10,0 g, 39 mmoles) e di-ferc-butil-dicarbonato (21,8 g, 2,6 equiv.) em acetonitrila (40 ml_) foi adicionada 4-dimetilaminopiridina (0,48 g, 0,1 equiv) em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em éter de dietila, lavado seqüencialmente com 1 M de hidrogênio sulfato de potássio (2x), bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secado em sulfato de magnésio, e concentrado para produzir 15,6 g (quant.) como um óleo. A inspeção de 1HRMN, mostrou uma mistura do composto do título e éster de metila de ácido 2-(di-ferobutoxicarbonilamino)-3-ferc-butoxicarbonilóxi-propiônico. Como foi constatado mais tarde que ambos reagem com aminas secundárias para produzir os mesmos produtos, a mistura foi usada sem separação. Éster de metila de ácido 2-(di-terc-butoxicarbonilamino)-acrílico: 1H-RMN (CDCI3) δ 1,45 (s, 18H), 3,78 (s, 3H), 5,63 (s, 1H), 6,33 (s, 1H). Espectrome-tria de Massa: 324,14 (M + Na)+. Éster de metila de ácido 2-(di-ferc-butoxicarbonilamino)-3-fero-butoxicarbonilóxi-propiônico: 1H-RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,49 (s, 18H), 3,72 (s, 3H), 4,42 (dd, J = 11,6, 9,2, 1H), 4,75 (dd, J = 11,3, 4,6, 1H), 5,30 (dd, J = 9,2, 4,6, 1H). Espectrometria de Massa: 442,21 (M+Na)+. Éster de metila de ácido (±)-3-(4-benzilóxÍ-2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-(di-íero butoxicarbonilamino)propiônico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-(di-fer£> butoxicarbonilamino)-acrílico (900 mg, 3,0 mmoles) e 4-benzilóxi-1 H-piridin- 2-ona (630 mg, 1,03 equiv) em acetonitrila (2,5 mL) foi adicionada carbonato de césio (100 mg, 0,10 equiv). A suspensão resultante foi aquecida a 80°C por meio de microonda durante 2 horas. A reação foi concentrada, dissolvida em água, e extraída com cloreto de metileno (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, e concentradas para produzir 1,47 g (97%) que foi usado sem purificação. Es-pectrometria de Massa: 503,56 (MH)+. (±)-4-Benzilóxi-1 -[3-[1,4']bipiperidinil-1 '-ii-2-(dÍ-?erobutoxicarbonÍlamino)-3-oxo-propil]-1 H-piridin-2-ona.
Em uma solução agitada de éster de metila de ácido 3-(4-benzilóxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-(di-terc-butoxicarbonilamino)-propiônico (1,47 g, 2,9 mmoles) em metanol (17 mL) foi adicionada uma soiução de monoidrato dé hidróxido de lítio (0,50 g, 4 equiv) em água (2,85 mL). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente, resfriada a 0°C, tratada com ácido clorídrico concentrado (0,99 mL), e concentrada para proporcionar o ácido bruto, metade do qual foi empregada na sequinte etapa. O ácido bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (6 mL), resfriado a 0°C e tratado seqüencialmente com 4-piperidil-piperidina (0,25 g, 1 equiv), trietilamina (0,31 mL, 2,5 equiv), e cloreto de bis-2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,38 g, 1 equiv). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada, e purificada por HPLC Prep. para proporcionar 489 mg (52%, 2 etapas). Es-pectrometria de Massa: 639,41 (MH)+.
Exemplo 51 [1 -(4-benzilóxi-2-oxo-2H-piridin-1-iimetil)-2-[1,4']bipiperidinil-1 '-tl-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1- carboxílico.
Em uma solução agitada de 4-benzilóxi-1-[3-[1,4,]bipiperidinil-1l-iI-2-(dÍ-ferc^butoxicarbonilamino)-3-oxo-propil]-1H-piridin-2-ona em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) a 0°C. Depois de 2 horas, a reação foi concentrada para proporcionar a amina bruta (151 mg, 97%) como seu sal de ácido trifluoroacético [Espectrometria de Massa: 439,61 (MH)+] que foi dividido em duas porções, empregando-se metade no seguinte procedimento. Em uma solução da amina bruta (75 mg, 0,11 mmol) e diisopropiletilamina (80 pL, 4 equiv) em cloreto de metileno (3 mL) a 0°C foi adicionado carbonil diimidazol (29 mg, 1,6 equiv. em 2 porções). Depois de agitar durante 10 minutos a solução foi tratada com ácido 3-piperidin-4-il- 3,4-diidro-1H-quinazolin-2-acético (40 mg, 1,15 equiv). A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por TLC prep. para produzir 40,8 mg (53%). 1H-RMN (CDaOD, 500 MHz) δ 1,25 - 1,56 (m, 4H), 1,56 -1,84 (m, 9H), 1,90 - 2,08 (m, 2H), 2,60 - 2,95 (m, 8H), 3,11 (dd, J= 24,1, 12,8, 1H), 3,89 (ddd, J= 22,0, 13,2, 9,2,1H), 4,10 (dd, 14,3, 14,1,2H), 4,27-4,54 (m, 5H), 4,60 (bd, J = 11,9,1H), 5,08 (dd, J= 13,2,12,2,2H), 5,26 (ddd, J= 9,4, 9,4, 4,8, 1H), 6,05 (dd, J= 13,7, 2,7, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,77 (d, 8,0, 1H), 6,84 (ddd, J= 7,6, 7,6,2,1,1H), 7,04 (d, J= 7,6,1H), 7,12 (dd, J= 7,6,7,4, 1H), 7,28-7,43 (m, 5H), 7,48 (d, J= 7,6,1H). Espectrometria de Massa: 696,85 (MH)+.
Exemplo 52 [2-[1,4']Bipipertdinil-1l-il-1-(4-hidróxi-2-oxo-2H-piridin-1 -ilmetil)-2-oxo-etil]- amida de ácido (±)-4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
Uma solução agitada de [1-(4-benzilóxi-2-oxo-2H-piridin-1-ilmetTl)-2-[1 ^‘Jbipiperidinil-T-ii^-oxo-etill-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diÍdro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (29 mg) e 10% de paládio em carvão (5 mg) em metano! (1 mL) foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio. Depois de 1 hora em temperatura ambiente, a reação foi estimulada com nitrogênio, filtrada através de celite, e concentrada para produzir o produto. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 1,40 - 1,85 (m, 12H), 2,04 (dd, J = 27,4, 17,0, 2H), 2,66 (dd, J= 21,1, 11,0, 1H), 2,80 - 3,19 (m, 8H), 3,95 (ddd, J = 49,8, 12,5, 7,9,1H), 4,07 - 4,28 (m, 3H), 4,34 (bs, 2H), 4,36 - 4,59 (m, 2H), 4,63 (bd, J= 12,8,1H), 5,20 (m, 1H), 5,75 (dd, J= 7,3, 2,1, 1H), 5,97 (dd, J = 8,9, 7,6, 1H), 6,78 (d, J= 7,6,1H), 6,93 (dd, J= 7,6, 7,3,1H), 7,08 - 7,18 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 18,3,11,0,1H). Espectrometria de Massa: 606,32 (MH)+. Ester de metila de ácido (+)-2-(di-ferobutoxicarbonilamino)-3-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-propiônico Uma solução de éster de metila de ácido 2-(di-terc-butoxicarbonilamino)-acrílico (1,0 g, 3,0 mmoles) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado piperidin-4-ol (0,33 g, 1,1 equiv). Uma suave corrente de nitrogênio foi colocada sobre a reação ao mesmo tempo que agitada durante a noite. O óleo bruto que resultou foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, em seguida salmoura, secado em sulfato de magnésio, e com centrado para produzir 1,38 g (quant.) como um óleo que foi usado sem purificação. Espectrometria de Massa: 403,42 (MH)+. (±)-1 -[1,4'ppiperidinil-l l-il-2-(di-fero-butoxicarbonilamino)-3-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-propan-1-ona.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-{di-fero butoxicarbonilamino)-3-(4-hidróxi-pipendin-l-il)-propiônico (1,0 g, 2,5 mmoles) em metanol (6 mL) foi adicionada uma solução de monoídrato de hidróxido de lítio (400 mg, 3,9 equiv) em água (1 mL). A reação foi agitada 6 horas, resfriada a 0°C, neutralizada com ácido clorídrico concentrado e concentrada. O ácido bruto foi usado sem purificação. O ácido bruto foi suspenso em cloreto de metileno (25 mL), tratado com algumas gotas de metanol para auxiliar na dissolução do ácido e resfriado a 0°C. A suspensão resultante foi tratada seqüencialmente com 4-piperidil-piperidina (0,53 g, 1,25 equiv), trie-tilamina (0,70 mL, 2, equiv), e cloreto de bis-2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0,80 g, 1,25 equiv). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e em seguida purificada por HPLC Prep. para proporcionar 310 mg (23%, 2 etapas). Espectrometria de Massa: 539,49 (MH)+. (±)-2-Amino-1-[1,4']bipipericfinil-1 l-il-3-(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-propan-1 -ona.
Uma solução de 1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-2-(di-fen>butoxicarboni-lammo)-3-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-propan-1-ona (310 mg, 0,58 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0°C foi adicionado ácido trifiuoroacético (2,0 mL). O banho com gelo foi removido e a reação agitada durante 30 minutos. A reação foi concentrada para proporcionar o produto como seu sal de ácido trifluoroacético (400 mg, quant.) que foi usado sem purificação. Espectrome-tria de Massa: 339,46 (MH)+. Éster de ferc-butila de ácido (+)-[2-[1,4,]bipiperidini!-1,-iM-(4-hidróxi-pÍperidin-1-ilmetil)-2-oxo-etil]carbâmico.
Em uma solução de 2-amino-1-[1,4']bipÍperidinil-1'-il-3-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-propan-1-ona (sal de ácido trifluoroacético, 300 mg, 0,58 mmol) e diisopropiletilamina (0,30 mL, 4 equiv) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado di-íero-butil-dicarbonato (128 mg, 1 equiv). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de eíila, lavado com água, em seguida salmoura, secado em sulfato de magnésio, e concentrado para proporcionar 248 mg (98%) que foram usados sem purificação. Espectrometria de Massa: 439,65 (MH)+. Éster de ferc-butila de ácido (±)-[2-[1,4']bipíperidinil-1'-il-2-oxo-1-(4-oxo-piperidin-1-iImetÍI)-etil]carbâmÍco. n Em uma solução de 1-l1,4']bipiperidinil-1‘-il-2-(di-ferc-butoxicar-bonílamino)-3-{4-hidróxi-piperidín-1-il)-propan-1-ona (200 mg, 0,37 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (316 mg, 2 equiv) em duas porções. Depois de 1 hora, a reação foi extinguida pela adição de bicarbonato de sódio saturado, e extraída em cloreto de metileno (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, e concentradas para produzir 187 mg (94%) que foram usados sem purificação. Espectrometria de Massa: 437,63 (MH)+. (±)-1-(2-Amino-3-[1 .^bipiperidiniM '-fl-3-oxo-propil)-píperidin-4-ona Em uma solução de éster de terobutila de ácido [2-[1 ^^bípíperidinil-l '-iI-2-oxo-1-(4“OXO-piperidin-1-ilmetil)-etil]-carbâmÍco (100 mg, 0,23 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético. O banho de gelo foi removido, agitação continuada durante 1 hora e a reação concentrada para produzir 150 mg (96%) como seu sal de ácido trifluoroacético que foi usado sem purificação. Espectrometria de Massa: 337,64 (MH)+.
Exemplo 53 [2-[1,4,]bipiperidinil-1,-il-1-(4“hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Em uma solução de [2-[1,4’]bipiperidinÍI-1'-il-1"(4-hidróxi-piperidin-1 -ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (3 sais de ácido trifluoroacético, 200 mg, 0,39 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) a 0°C foi adicionada diisopro-piletilamina (0,27 mL, 3,9 equiv), e carbonil diimidazol (63 mg, 1 equiv). Depois de agitar durante 15 minutos a solução foi tratada com 3-piperidÍn-4-íl- 3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (sal de ácido acético, 142 mg, 1,25 equiv). A solução foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por TLC Prep para produzir 130 mg (56%) como um óleo. LC/MS: ír- 1,17 minutos 596,44 (MH)+. Éster de terobutila de ácido 3-dimetilaminometileno-4-oxo-piperidina-1- carboxílico. Éster de ferc-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (10 g, 50 mmoles) foi dissolvido em dimetilacetal de dimetil formamida (50 ml) e aquecida em refluxo durante 1,25 hora. A solução foi resfriada, concentrada, e purificada por cromatografia instantânea para produzir 2,55 g (19%). Es-pectrometria de Massa: 255,16 (MH)\ Éster de ferc-butila de ácido 1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico.
Em UPla oviuyaa ua ν.οιυι ua (aia~uuuia de ciei ÒO 3" dimetilamÍnometileno-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (2,55 g, 10 mmoles) em metanol (50 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,61 mL, 1,25 equiv). A solução foi aquecida em refluxo, imediatamente permitida resfriar em temperatura ambiente, e concentrada para produzir 1,4 g (63%) que foi usado sem purificação. Espectrometria de Massa: 224,11 (MHJ+. 4,5,6,7-Tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina. Éster de ferc-butila de ácido 1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (0,70 g, 3,1 mmoles) foi dissolvido em ácido trifluoro-acético (10 mL.) a 0°C, agitado durante 1 hora, e foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em etanol e tratado com ácido clorídrico concentrado (1 mL). O sal de bis-cloridrato precipitado como um sólido branco que foi filtrado para produzir 510 mg (83%). A base livre foi preparada quando necessitado dissolvendo-se o sal em água, carregando-se em uma coluna SCX, estimulan- do com metanoí, e em seguida eluindo com 2 M de amônia em metanol.
Ester de metila de ácido (±)-2-(di-ferc-butoxicarbonilamino)-3-(1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propiônico.
Em uma solução de 4,5,6,7-tetraidro-1H^pÍrazolo[4,3-c]piridina (160 mg) em 2,5 mL de metanol foi adicionado éster de metila de ácido 2-(di-ferc-butoxicarbonilamino)-acrílíco (400 mg). A reação foi concentrada em aproximadamente 1,5 mL por aplicação de uma suave corrente de nitrogênio. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, A reação foi concentrada, dissolvida em acetato de etila, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada. O resíduo resultante tornou-se puro o suficiente para o uso sem purificação. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 2,73 (m, 3H), 2,91 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 13,4, 8,6, 1H), 3,22 . (dd, J = 13,4, 8,2, 1H), 3,54 (d, J = 13,4, 1H), 3,63 (d, J = 13,4,1H), 3,71 (s, 3H), 5,11 (dd, J = 8,5, 5,2, 1H), 7,25 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 425,23 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-(1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propiônico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-(di-tero butoxicarbonilamino)-3-(1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]pÍridin-5-il)-propiônico (0,55 g, 1 equiv,) em cloreto de metileno (5 mL, 0°C) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL). O banho de gelo foi removido e a agitação continuada durante 2 horas. A solução foi concentrada, redissolvida em metanol, e passada em uma coluna de resina de permuta de cátion forte. Após a estimulação com metanol, o produto foi removido da coluna eluindo-se com 2 M de amônia em metanol para proporcionar o produto como sua base livre {275 mg, 95%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) 5 2,71 (dd, J=12,8, 8,6,1H), 2,74 - 2,91 (m, 6H), 3,48 (s, 2H), 3,54 (d, J = 13,4, 1H), 3,62 (d, J = 13,4, 1H), 3,69 (dd, J = 8,2, 4,9, 1H), 3,73 (s, 3H), 7,27 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 225,16 (MH)+. Éster de terc-butila de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico.
Em uma solução de éster de fero-butila de ácido 4-oxo-piperidina-1-carboxílico (16 g, 80 mmoles) em tetrahidrofurano (400 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (4,1 g, 2,1 equív) em 4 porções. A isto foi adicionado iodometano (12,5 mL, 2,5 equiv) em gotas. A reação foi permitida a gradualmente aquecer em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada, dissolvida em éter de dietila, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada. O produto foi cristalizado, a partir de pentano quente (2X) para produzir 5,9 g (32%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 1,09 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 2,47 (dd, J = 6,4, 6,4, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,70 (m,2H). Espectrometria de Massa: 250,12 (M+Na)+. Éster de ferc-butila de ácido 5-dimetilaminometileno-3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico. Éster de fe/c-butila de ácido 3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (5 g, 22 mmoles) foi dissolvido em dimetilacetal de dimetil for-mamida (25 mL) e aquecido em refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi em seguida aquecida a 130°C durante 1 hora por meto de microonda, e concentrada para produzir 6,43 g (quant.) como um óleo que é usado sem purificação. 1H-RMN (CDCIg, 500 MHz) δ 1,07 (s, 6H), 1,45 (5, 9H), 3,06 (5, 6H), 3,37 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 7,41 (bs, 1H). Éster de tero-butila de ácido 7,7-dimetil-1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico.
Em uma solução de éster de ferobutila de ácido 5-dimetilaminometileno-3,3-dimetil-4-oxo-piperidina-1-carboxílico (6,35 g, 22 mmoles) em metanol (15 ml_) foi adicionado hidrato de hidrazina (1,2 mL, 1,1 equiv). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada para produzir 5,3 g (94%) que foram usados sem purificação. Espectrometria de Massa: 252,19 (MH)+. 7l7-Dimetil-4!5,6,7-tetraidro-1H'pirazolo[4,3-c]piridina.
Em uma solução de éster de terobutila de ácido 7,7-dimetil-1,4.6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxílico (5,3 g, 21 mmoles) em cloreto de metileno (10 mL) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente, agitada 15 minutos e tratada com ácido trifluoroacético adicional (5 mL). Depois de 1 hora, a reação foi concentrada, dissolvida em etanol (10 mL), resfriada a 0°C, tratada com ácido clorídrico concentrado (3 mL), e concentrada. O sólido resultante foi triturado com etanol, e filtrado para produzir 3,02 g (64%) como seu sal de bís-cloridrato. A base livre foi preparada quando necessário dissolvendo-se o sal em água, carregando-se em uma coluna SCX, estimulando com metanol, e em seguida elulndo com 2M de amônia em metanol. 1H-RMN (D20, 500 MHz) δ 1,49 (s, 6H), 3,46 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,86 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 152,14 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-(di-íerobutoxicarbonilamino)-3-(7,7-dimetil-1 ,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propiônico.
Em uma solução de 7,7-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (160 mg) em metanol (3 mL) foi adicionado éster de metila de ácido 2-(di-ferc-butoxicarbonilamino)-acrílico (331 mg). Uma suave corrente de nitrogênio foi aplicada e a reação agitada durante a noite. De manhã o volume foi grandemente reduzido. Os últimos traços de solvente foram removidos sob vácuo elevado para produzir 490mg (quant.) que foram usados sem purificação. 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 1,24 (s, 3H),1,26 (s, 3H), 1,38 (s, 18H), 2,33 (d, J = 11,3, 1H), 2,57 (d, J= 11,3, 1H), 3,09 (dd, J= 13,1, 5,5, 1H), 3,15 (dd, J = 13,4, 9,5, 1H), 3,35 (d, J= 12,8, 1H), 3,57 (d, J = 12,8, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,13 (dd, J = 9,5, 3,7,1H), 7,16 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 453,30 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-(7,7-dimetíl-1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridÍn-5-il)propiônico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-(dí-ferc-butoxicarbonilamino)-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetraÍdro-pirazolo[4,3*c]piridin-5-il)-propiônico (0,49 g, 1 equiv) em cloreto de metíleno (5 ml_, 0°C) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL). O banho de gelo foi removido e agitação continuada durante 2 horas. A solução foi concentrada, redissolvida em metanol, e carregada em uma coluna de resina de permuta de cátion forte. Após eluir com metanol, o produto foi removido da coluna eluindo-se com 2Μ de amônia em metanol para proporcionar o produto como sua base livr^., (250 mg, 94%). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) Ô 1,27 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,41 (d, J = 11,3,1H), 2,50 (d, J= 11,3, 1Η), 2,69 (dd, J= 12,5, 7,9, 1H), 2,82 (dd, J- 12,5, 5,2, 1H), 3,45 (d,J=12,8, 1H), 3,52 (d, J= 12,8, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 7,19 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 253,16 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazoIin-3-il)- piperidina-1-carbonil]*amino}-3-(1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)- propiônico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-amino-3-(1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propiônico (260 mg, 1 equiv) em cloreto de metileno (2 mL, 0°C) foi adicionado carbonil diimidazol (188 mg, 1 equiv). Depois de 15 minutos 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quÍnazolin-2-ona (295 mg, 1,1 equiv) foi adicionado em uma porção. O banho de gelo foi removido e a agitação continuada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna para produzir 118 mg (21 %). 1H-RMN (CDCIs, 500 MHz) δ 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,70 - 3,05 (m, 8H), 3,45 (s, 2H), 3,56 (d, J= 13,4, 1H), 3,62 (d, 13,4, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,02 (d, J = 13,1, 1H), 4,10 (d, J= 12,5, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,45 - 4,57 (m, 2H), 5,79 (bs, 1H), 6,68 (d, J= 7,94, 1H), 6,90 (dd, J = 7,3, 7,3, 1H), 7,00 (d, J= 7,3, 1H), 7,13 (dd, J = 7,6, 7,3, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,82 (s, 1H). Espectrometria de Massa: 482,27 (MH)+.
Exemplo 54 [2-[1,4‘lBipiperídinil-l '-ii-2-oxo-1-(1,4,6,7-tetraidro-pirazo[o[4,3-c]piridin-5-ilmeti!)-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxíiico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-{[4-(2-oxo-1,4- diidro^H-quinazolin-S-iO-piperidina-l-carbonirç-aminoJ-S-OAQJ-tetraidro- pirazolo[4,3-c]piridin-5“il)-propiônico (16 mg, 1 equiv) em metanol (0,6 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (3 mg, 2,2 equiv) em água (0,1 mL) e agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A solução foi resfriada a 0°C, tratada com 1 M de hidrogênio sulfato de potássio (60 μΙ, 1,8 equiv), e concentrada para produzir o ácido bruto que foi imediatamente usado sem purificação. O ácido bruto foi dissolvido em dimetilformamida (0,3 mL) e seqüencialmente tratado com cloreto de metileno (0,15 mL), 4-piperidil-piperidina (11 mg, 2 equiv), diisopropiletilamina (12 μί, 2 equiv), e PyBOP® (19 mg, 1,1 equiv). A solução foi agitada 30 minutos e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir 17,6 mg (85%, 2 etapas). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 1,30 - 1,60 (m, 9H), 1,62 -1,78 (m, 5H), 1,81 (bd, J = 11,0, 2H), 2,23 - 2,49 (m, 6H), 2,55 - 3,10 (m, 11H), 3,59 (d, J = 7,3, 2H), 4,00 - 4,20 (m, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,50 (m, 1H),4,63 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,71 (d, ./=7,3, 1H), 6,67 (d, J= 7,9, 1H), 6,91 (dd, ./=7,6, 7,3, 1H), 7,02 (dd, J= 7,9, 7,3, 1H), 7,14 (dd, J= 7,6, 7,6, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 10,76 (bs, 1H). Espectrometria de Massa: 618,34 (MH)+.
Exemplo 55 Éster de metila de ácido (±)-3-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3- c]pÍridin-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)“piperidina-1-carbonil]- amino}-propiônico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-amino-3-(7,7-dimetÍI-1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-propÍônico (250 mg, 1 equiv) em tetrahidrofurano (4 mL, 0°C) foi adicionado carbonil diimidazol (162 mg, 1 equiv). Depois de 5 minutos o banho de gelo foi removido e a reação agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A isto foi adicionada 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (250 mg, 1,1 equiv) em uma porção, e a reação agitada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna para produzir 228 mg (45%). 1H-RMN (CDCIa, 500 MHz) δ 1,30 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,60 - 1,80 (m, 4H), 2,43 {d, J = 11,6, 1H), 2,53 (d, J = 11,3, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 4H), 3,51 (dd, J = 20,4, 13,1, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,00 (d, J= 13,7, 1H), 4,10 (d, J= 12,2, 1H), 4,25 (dd, J= 16,2, 14,4, 2H),4,86 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,6,1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 7,3,1H), 7,02 (d, J= 7,3,1H), 7,14 (dd, J= 7,6, 7,6, 1H), 7,24 (s, 1H). Espectrometría de Massa: 510,27 (MH)+.
Exemplo 56 [2-[1,4'lBipiperidinil-1'-il-1-(7,7-dimetil-1,4,6,7-tetraidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de (±)-4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quÍnazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
Em uma solução de éster de metiia de ácido 3-(7,7-dimetil- 1l4)6,7-tetraidro-pirazolo[4)3-c]piridin-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico (20 mg, 1,0 equiv) em metanol (0,6 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (4 mg, 2,2 equiv) em água (0,1 mL) e agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. A solução foi resfriada a 0°C, tratada com 1M de hidrogênio sulfato de potássio aquoso (75 μΙ, 1,8 equiv) e concentrada para produzir o ácido bruto que foi imediatamente usado sem purificação. O ácido bruto foi dissolvido em dimetilformamida (0,3 mL) e sequencial mente tratado com cloreto de metileno (0,15 mL), 4-piperidil-piperidina (13 mg, 2 equiv), diisopropileti-lamina (14 pL, 2 equiv), e PyBOP® (22 mg, 1,1 equiv). A solução foi agitada 1,5 hora e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia de coluna para produzir um produto que foi manchado com HOBT. O HOBT foi removido passando-se o produto através de um tampão de alumina básica, eluindo com 10% de metanol em cloreto de metileno. A concentração produziu 18,3 mg (72%, 2 etapas). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 1,25 - 1,32 (m, 6H), 1,40 (m, 4H), 1,54 (m, 5H), 1,65 (m, 4H), 1,83 (m, 2H), 2,30 - 2,56 (m, 8H), 2,81 (m, 4H), 3,04 (dt, J = 57,1, 12,2, 1H), 3,43 - 3,60 (m, 2H), 4,00 - 4,17 (m, 2H), 4,18 - 4,26 (m, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 5,80 (dd, J = 16,8, 9,8, 1H), 6,69 (d, J= 7,9, 1H), 6,90 (dd, J= 7,3, 7,3, 1H), 6,99 (dd, J = 7,6, 7,3, 1H),7,13 (dd, J = 7,6, 7,6, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,66 (bd, J = 12,8, 1H). Espectrometria de Massa: 646,43 (MH)+. Éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-(6-metóxi-piridin-3-iJ)-acríllco.
Em uma suspensão de terc-butóxido de potássio (1,23 g, 1,5 equiv) em cloreto de metileno (70 mL, - 20°C) foi adicionada uma solução de éster de trimetila de N-benziloxicarbonil-oc-fosfonoglicina (3,63 g, 1,5 equiv) em cloreto de metileno (15 mL). A solução resultante foi agitada 5 minutos e tratada com o 6-metóxÍ-pÍridina-3-carbaldeído (1,0 g, 7,3 mmoles) em cloreto de metileno {15 mL). Depois da agitação durante 1,5 hora, a reação foi aquecida em 0°C e agitada 1 hora. A reação foi rapidamente derramada em um funil separador contendo acetato de etila e água. Salmoura foi adicionada para auxiliar na separação das camadas. A aquosa foi extraída com acetato de etila (3x), a qual foi sucessivamente lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada para produzir 2,63 g (quant.) que foram usados sem purificação. Espectrometria de Massa: 343,08 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-propiônico Um frasco contendo éster de metila de ácido 2-benziloxicarbo-nilamino-3-(6-metóxi-piridin-3-il)acrílico (620 mg), paládio em carvão (10%, 100 mg), acetato de etila (10 mL) e metanol (20 mL) foi estimulado com nitrogênio, em seguida hidrogênio, antes de finalmente afixar um balão de hidrogênio. A reação foi permitida agitar durante a noite. O frasco foi estimulado com nitrogênio, filtrado através de celite, e concentrado para produzir 390 mg (quant.) que foram usados sem purificação. Espectrometria de Massa: 211,11 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-3-{6-metóxi-piridÍn-3-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico Em uma solução de éster de metila de ácido 2-amino-3-(6-metóxi-piridin-3-il)-propiônico (130 mg) e diisopropiletilamina (0,3 mL) em cloreto de metileno (2 mL, 0°C) foi adicionado carbonato de N,N'-dissuccinimidil (158 mg). Depois de 30 minutos, 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona (120 mg) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionada por meio de cânula. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por HPLC prep. para produzir 160 mg (55%). Espectrometria de Massa: 468,19 (MH)+.
Exemplo 57 [2-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(6-metóxi-piridÍn-3-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 3-{6-metóxi-piridin- 3- il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diÍdro-2H-quinazolin-3-ÍI)-pÍperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico (160 mg) em metano! (6 mL) foi adicionada uma solução de mo-noidrato de hidróxido de lítio (29 mg) em água (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e resfriada a 0°C. A reação foi tratada com ácido clorídrico a 1 N (0,6 mL), concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (5 mL), e tratado seqüencialmente com 4- piperidil-piperidina (75 mg), trietilamina (0,14 mL) e cloreto de bis-2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (104 mg). A reação foi agitada durante a noite, concentrada, e purificada por HPLC prep. para produzir 94 mg (45%). LC/MS: fo = 1,86 minutos 604,51 (MH)+. Éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-acrílico.
Em uma suspensão de t-butóxido de potássio (1,23 g) em cloreto de metileno (70 ml_, - 30°C) foi adicionada uma solução de éster de tri-metila de N-benziloxicarbonil-a-fosfonoglicina (3,63 g) em cloreto de metileno (15 mL). A solução resultante foi agitada 5 minutos e tratada com o 2-metóxi-pirimidina-5-carbaldeído (1,0 g) em cloreto de metileno (15 mL). Depois da agitação durante 1,5 hora, a reação foi aquecida a 0°C e agitada 1 hora. A reação foi rapidamente derramada em um funil separador contendo acetato de etila e água. Salmoura foi adicionada para auxiliar na separação das camadas. A aquosa foi extraída com acetato de etila (3X) cuja foi sucessivamente lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada. O produto bruto foi recristalizado a partir de metanol quente para produzir 1,4 g de material puro. Espectrometria de Massa: 344,10 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-(2-metóxi-pÍrimidin-5-il)-propiônico.
Um frasco contendo éster de amino (700 mg), paládio em carvão (10%; 100 mg) e metanol (20 mL) foi estimulado com nitrogênio, em seguida hidrogênio, antes de finalmente afixar um balão de hidrogênio. A reação foi permitida agitar durante a noite. O frasco foi estimulado com nitrogênio, filtrado através de celite, e concentrado para produzir 379 mg (88%) que foram usados sem purificação. Espectrometria de Massa: 212,08 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico.
Em uma solução de éster de metila de ácido 2-amíno-3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-propiônico (125 mg) e diisopropiletilamina (0,3 mL) em cloreto de metileno (2 mL, 0°C) foi adicionado carbonato de N,N'-dissuccinimidil (155 mg). Depois de 30 minutos 3-piperidin-4-il-3,4-diidro-1H-quinazolín-2-ona (120 mg) em cloreto de metileno (2 mL) foi adicionada por meio de cânula. A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por HPLC prep. para produzir 99 mg (36%). Espectrometria de Massa: 469,10 (MH)+.
Exemplo 58 [2-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(2-metóxi-pirimidin-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Em uma solução de éster de metiía de ácido 3-(2-metóxi-pirimÍdin-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-qumazolin-3-il)-piperidina-1 -carbonil]-aminoj-propiônico (99 mg) em metanol (6 mL) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (18 mg) em água (1 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e resfriada a 0°C. A reação foi tratada com ácido clorídrico a 1 N (0,4 mL), concentrada. O resíduo obtido foi dissolvido em cloreto de metileno (3 mL), e tratado seqüencialmente com 4-piperidil-piperidina (50 mg), trietilamina (88 pL), e cloreto de bis-2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (71 mg). A reação foi agitada durante a noite, concen- trada, e purificada por HPLC prep. para produzir 103 mg (45%), LC/MS: tR - 1,23 minutos 605,54 (MH)+. 2-Benzilóxi-5-b romo-pi ridina.
Uma suspensão de 2,5-dibromopiridina (2,0 g, 8,4 mmoles), di-benzo-18-coroa-6 (0,14 g, 0,05 equiv), álcool de benzila (1,1 mL, 1,3 equiv), e hidróxido de potássio (1,1 g, 2,4 equiv) em tolueno (30 mL) foi aquecida em refluxo durante 3 horas em um aparelho adaptado com uma armadilha Dean-Stark. A suspensão foi resfriada, concentrada, suspensa em água, e extraída em cloreto de metileno. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, em seguida salmoura, secadas em sulfato de magnésio, e concentradas para produzir 1,9 g (85%) que foi usado sem purificação, Es-pectrometria de Massa: 264,25 (MH)+. 6-Benzilóxi-piridina-3-carbaldeído Em uma solução de 2-benzilóxi-5-bromo-piridina (1,64 g, 6,2 mmoles) em tetrahidrofurano (25 mL, - 78°C) foi adicionado n-butillítio (2,5 M em hexano, 2,61 mL, 1,05 equiv). Depois de 1 hora a - 78°C, dime-tiiformamida (0,97 mL, 2 equiv) foi adicionada e a mistura agitada durante 30 minutos. A reação foi rapidamente derramada em uma solução agitada de 5% de bicarbonato de sódio aquoso (50 mL) e extraída com éter de dietila (3x). A etérea foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio e concentrada para produzir 1,16 g (quant.) que foi usado sem purificação. Espectrometria de Massa: 186,34 (MH)+. Éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-(6-benzilóxi-piridin-3-il)-acrílico.
Em uma suspensão agitada de íerc-butóxido de potássio (0,440 g, 1,7 equiv) em cloreto de metileno (25 mL) a - 20°C foi adicionado éster de trimetila de N-benziloxicarbonil-oc-fosfonoglicina (1,3 g, 1,7 equiv) em cloreto de metileno (5 mL). A solução resultante foi agitada durante 5 minutos e tratada com o 6-benziloxipiridina-3-carbaldeído (0,49 g, 2,28 mmoles) em cloreto de metileno (5 mL). A reação foi agitada a - 20°C durante 1 hora, permitida gradualmente aquecer a 0°C, e derramada em um funil separador contendo água e éter de dietila. A reação foi extraída com éter de dietila (2x), lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada para produzir 0,98 g (quant.) como um óleo que foi usado sem purificação. Es-pectrometria de Massa: 419,32 (MH)+. Éster de metila de ácido {±)-2-benziloxicarbonilamino-3-(6-benzilóxi-piridin-3-il)-propíônico.
Um frasco foi carregado com éster de metila de ácido 2-' benzÍloxicarbonilamino-3-(6-benziloxipiridin-3-il)-acrílico (0,50 g, 1,2 mmol), catalisador de Wilkinson (200 mg, 0,2 equiv), metanol (5 mL), e tolueno (3 mL). O frasco foi estimulado com nitrogênio, em seguida hidrogênio, aquecí- do a 35°C, e permitido agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4 dias. A reação foi estimulada com nitrogênio, diluída com metanol, filtrada, e concentrada para proporcionar o produto bruto que foi purificado por croma-tografiade coluna para produzir 145 mg (29%). Éster de metila de ácido (±)-2-amino-3-(6-benzilóxi-piridin-3-i!)-propÍônico Em uma solução agitada de éster de metila de ácido 2-benziloxicarbonilamino-3-(6-benziloxi-piridin-3-il)-propiônico (130 mg, 0,31 mmol) em cloreto de metileno (5 mL, 0°C) foi adicionado iodeto de tri-metilsilila (44 pL, 1,0 equiv). O banho de gelo foi removido e agitação continuada durante 1 hora. A reação foi derramada em bicarbonato de sódio saturado, extraída com acetato de etila (3x), lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada para produzir 81 mg (91 %) que foram usados sem purificação. Espectrometria de Massa: 287,37 (MH)+. Éster de metila de ácido (±)-3-(6-benzilóxi-piridin-3-iI)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin“3-il)piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico.
Em uma solução agitada de éster de metila de ácido 2-amino-3-(6-benzilóxi-piridin-3-Íl)-propiônÍco (60 mg, 0,21 mmol) em cloreto de metileno (1 mL, 0°C) foi adicionado carbonil diimidazol (34 mg, 1,0 equiv.). Depois de 15 minutos, uma solução de 3-piperidin-4-il-3,4-diÍdro-1H-quinazolin-2-ona (58 mg, 1,2 equiv.) êm cloreto de metileno (0,5 mL) foi adicionada por meio de cânufa. O banho de gelo foi removido e a agitação continuada du- rante a noite. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna para produzir 59 mg (52%). Espectrometria de Massa: 544,49 (MH)+. Exemplo 59 [1-(6-Benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-2-[1,4']bipíperidinil-1 ‘-il^-oxo-etilj-amida de ácido (±)-4-{2-oxo-1 ,4~diidro-2H-auinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Em uma soiuçao agitada ae ester ae metiia ae aciao 3-{6-benzilóxi-piridin-3-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino)-propiônico (59 mg, 0,11 mmol) em metanol (3 ml_) foi adicionada uma solução de monoidrato de hidróxido de lítio (9,1 mg, 2 equiv) em água (0,5 mL). A reação foi agitada 2 horas em temperatura ambiente, resfriada a 0°C, extinguida por adição de 1N de ácido clorídrico (0,15 mL) e concentrada. O produto bruto foi usado sem purificação. O ácido bruto foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL, 0°C), e tratado seqüencialmente com 4-piperidino-piperidina (34 mg, 1,8 equiv), trietilamina (35 pL, 2,3 equiv.), e cloreto de bis-2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (34 mg, 1,2 equiv). O banho de gelo foi removido e a reação permitida agitar durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por TLC Prep. para produzir 30,3 mg (41 %), LC/MS: tfí = 1,49 minutos 680,29 (MH)+.
Exemplo 60 [2-[1,4’]Bipiperidfnil-1 '-ff-2-oxo-1 -(6-oxo-1,6-diÍdro-piridin-3-ílmeti[)-etilJamida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
Um frasco foi carregado com [1-(6-benzilóxi-piridin-3-ilmetil)-2--[1,4']bipiperidtnil-1 '-íl-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)piperidÍna-1-carboxíNco (27 mg, 0,04 mmol), paládio em carvão (10%, 4 mg), e metanol (1 ml_). O frasco foi estimulado com nitrogênio, em seguida hidrogênio, e permitido agitar sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O frasco foi estimulado com nitrogênio, e a reação filtrada através de celite para produzir 22,1 mg (94%). LC/MS: fo = 0,93 minutos 590,32 (MH)+. Éster de 4-etila de éster de 1-terc-butila de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico.
Em uma solução de isonipecotato de etila (5,00 g, 0,032 mol) e trietilamína (4,9 mL, 0,035 mmol) em diclorometano (25 mL) a 0°C foi vagarosamente adicionada uma solução de di-íerobutildicarbonato (7,2 g, 0,033 mol) em diclorometano (25 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida lavada com hidrogênio sulfato de potássio três vezes e com salmoura uma vez. O extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado em vácuo para produzir o produto desejado (8,23 g, 100%) como óleo incolor. 1HRMN (C6D6, 500 MHz) Ô 3,88 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,52 (m, 1H), 1,60- 1,48 (m, 8H), 1,42 (s, 9H), 0,92 (t, 3H). Espectrometria de Massa: 280,44 (M+Na)+. Éster de 4-etila de éster de 1-ferobutila de ácido 4-(2-nitro-benzil)-piperidina- 1,4-dicarboxílico.
Em uma solução de éster de 4-etila de éster de 1-ferobutiía de ácido piperidina-1,4-dicarboxílico (8,23 g, 0,032 mol) em tetrahidrofurano (85 mL) foi vagarosamente adicionada uma solução de bis(trimetilsilií)amida de sódio(44 mL, 0,044 mol). Depois da mistura resultante ter sido agitada a -78°C durante 1 hora, uma solução de brometo de 2-nitrobenzila (8,21 g, 0,038 mol) foi adicionada. A mistura de reação foi permitida aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite: Foi em seguida concentrada e o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado em sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado sob vácuo. O produto final foi purificado a partir da mistura de reação do complexo por meio de cromatografia de coluna em sílica-gel (elu-ente - hexanos - acetato de etila 4:1) para produzir o produto desejado (1,61 g, 13%) como óleo marrom. Espectrometria de Massa: 415,38 (M+Na)+. Éster de 4-etila de éster de 1-ferc-butila de ácido 4-(2-amino-benzil)-piperidina-í,4-dicarboxílico.
Uma mistura de éster de 4-etila de éster de 1-terc-butíla de ácido 4-(2-nitro-benzil)-piperidina-1,4-dicarboxílico (1,61 g, 4,102 mmoles) e 10% de paládio em carvão (0,10 g) em etanol (190 mL) foi hidrogenada em 3,51 kg/cm2 (50 psi) durante .a noite. A mistura resultante foi filtrada através de um tampão de celite, e o filtrado concentrado sob vácuo para fornecer o pro- duto desejado (1,29 g, 99%) como óleo incolor. Espectrometria de Mâssáí 363,45 (MH)+, Cloridrato de éster de eíila de ácido 4-(2-amino-benzil)-piperidina-4-carboxílico.
Em uma solução de éster de 4-etila de éster de 1-íerc-butila de ácido 4-(2-amÍno-benzil)-piperidina-1,4-dicarboxílico (1,29 g, 4,102 mmoles) em diclorometano (15 ml_) foi adicionada uma solução de 4,0M de cloreto de hidrogênio em dioxano (5 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A concentração da solução sob vácuo forneceu o composto do título (1,23 g, 100%) como sólido branco, que foi usado na próxima etapa sem purificação. Espectrometria de Massa: 263,40 (MH)+. 3,4-Benzo-2,9-diazaespiro[5,5]undeca-1-ona Uma solução de cloridrato de éster de etila de ácido 4-(2-amino-benzil)-piperidina-4-carboxílico (1,23 g, 4,102 mmoles) foi dissolvida em metanol e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi diluída pela metade com água e passada através de um pequeno tampão da forma de hidróxido de resina de permuta de íon 1-X2 AG® (100 - 200 mesh), eluindo com 50% de metanol aquoso. A evaporação das frações coletadas produziu o produto desejado (0,89 g, 100%) como sólido branco. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,23 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 3,46 - 3,41 (m, 2H), 3,34 - 3,30 (m, 2H), 2,14 - 2,09 (m, 2H), 1,73 - 1,67 (m, 4H). Espectrometria de Massa: 217,46 (MH)+. (R)-2-Amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 -[1,4']bipiperidinil-1'-il-propan-1-ona, di-drocloreto.
Em uma solução bem agitada de ácido 3-benzo[b]tiofen-3-il-(2H)-2-ferobutoxicarbonilamino-propiônico (1,0 g, 3,1 mmoles) em cloreto de metileno (30 mL) em temperatura ambiente foram adicionadas 4-piperidinopiperidina (573 mg, 3,4 mmoles), trietilamina (1,3 mL, 9,3 mmoles) seguido por 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona (1,02 g, 3,4 mmoles). Depois de 3 horas, a mistura de reação foi tratada com hidrogênio carbonato de sódio aquoso (15 mL), salmoura (20 mL) e secada (sul-i fato de sódio). A mistura bruta foi purificada por cromatografia instantânea empregando-se 5% de metanol em cloreto de metileno para produzir éster de ferobutila de ácido (1R)-1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4,]bipiperidinil-1'-il-2-oxo-etil)-carbâmico em 82% de rendimento. Éster de terc-butila de ácido (1 R)-1-benzo[b]tiofen-3-ÍlmetÍI-2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-etil)carbâmico i (1,2 g, 2,54 mmoles) em cloreto de metileno (5 mL) foi adicionado em uma solução saturada de cloreto de hidrogênio em dioxano (20 mL) e agitado durante 2 horas. Os solventes foram removidos para produzir (2R)-2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1 [1,4’]bipiperidinil-1 '-il-propan-1-ona, didrocloreto em 98% de rendimento. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD): Ô 7,98 - 7,88 (m, 2 H), 7,55 -) 7,40 (m, 3 H), 4,85 - 4,83 (m, 1 H), 3,66 - 2,68 (m, 9 H), 1,92 -1,44 (m, 12 H). Espectrometria de Massa: 372 (MH)+.
Exemplo 61 (1-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-etil)-amida de ácido (R)-1-oxo-3,4-benzo-2,9-diaza-espiro[5,5]undec-3-eno-9-carboxílico.
Em uma solução de 2-amino-3-benzo[b]tiofen-3-il-1-[1,4'] bipipe-ridinil-1 '-il-propan-1 -ona (50,0 mg, 0,135 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,5 mL) foram adicionados carbonato de Λ/,Λ/'-dissuccinimidil (34,6 mg, 0,135 mmol) e diisopropiletilamina (0,09 mL, 0,500 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1 hora, no ponto em que 3,4-benzo-2,9-diazaespiro[5,5Iundeca-1-ona (30,4 mg, 0,140 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e concentrada. A purificação foi obtida por meio de HPLC preparativa de fase reversa para produzir o produto desejado (75,5 mg, 77%) como óleo marrom. 1H-RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,00 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,86 (t, J= 8,5 Hz, 1H), 5,15 - 5,02 (m, 1H), 4,72 - 4,45 (m, 1H), 3,95 - 3,20 (m, 8H), 3,18-2,92 (m, 4H), 2,92 - 2,75 (m, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,08 -1,64 (m, 8H), 1,58 - 1,20 (m, 6H). Espec-trometria de Massa: 614,37 (MH)+.
Exemplo 62 N-[(1 R)-1 -(Benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1 -il-2-oxoetil]-3,,4,diidro-2-oxoespiro-[piperidina-4,4l(1H)-quinolina]-1-carboxamida.
Preparada como descrito para (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4'JbipiperidiniM '-il-2-oxo-etil)-amida de ácido (R)-1-oxo-3,4-benzo-2,9- diaza-espiro[5,5]undec-3-eno-9-carboxílÍco de 3\4 '-diidro-2-oxoespiro-[piperidina-4,4'(1 H)-quinolina (M.S. Chambers, e outros, J. Med. Chem., 1992, 35, 2033 - 2039; WO-94/13696), 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) Ô - 0,35 (1H, m), 0,79 (1H, m), 1,2 - 2,1 (12H, m), 2,22 (5H, m), 2,38 (2H, m), 2,74 (2H, ABq), 3,19 (3H, m), 3,33 (2H, m), 3,65 (1H, d), 3,80 (1H, m), 3,93 (1H, t), 4,49 (1H, d), 5,31 (1H, t), 5,96 (1H, t), 6,89 (1H, d), 7,05 (1H, t), 7,18 (1H, d), 7,26 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,78 (1H, m), 7,96 (1H, Abq), 9,01 (1H, brs), 9,17 (1H, brs). Espectrometria de Massa: 614,36 (MH)+. Exemplo63 N-[(1 R)-1 -{Bonzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1 ^-bipiperidinl-l-il^-oxoetill^^S^iidro-1 -oxoespiro-[piperidÍna-4,4‘{1 H)-isoquinolina]-1 -carboxamida.
Preparada como descrito para (1 -benzo[b]tiofen-3-ílmetil"2-[1,4']bipiperidiml-r-il-2-oxo-etil)-amida de ácido (R)-1-oxo-3,4-benzo-2,9-diaza-espiro[5,5]undec-3-eno-9-carboxílico de 2',3,-diidro-1-oxoespiro-[piperídina.-4.4l(1 H)-isoquinolina (M.S. Chambers. e outros, J. Med. Chem., 1992, 35, 2033 - 2039; WO 94/13696). 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ 0,01 (1H, m), 0,78 (1H, m), 1,1 - 2,0 (12H, m), 2,15 -2,30 (5H, m), 2,74 (1H, t), 3,0 - 3,6 (9H), 3,89 (2H, m), 4,46 (1H, d), 5,29 (1H, m), 5,62 (1H, d), 6,47 (1H, brs), 7,38 (5H, m), 7,51 (1H, m), 7,77 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,11 (1H, d). Espectrometria de Massa: 614,42 (MH)+.
Exemplo 64 N - [(1R)-1-(Benzo[b]tien-3-ilmetil)-2-[1,4'-bipiperidin]-1,-ÍI-2-oxoetil]-1,2-dii-dro-2-oxoespiro-[4H-3,1-benzoxazina-4,4,-piperidina]-1 '-carboxamida.
Preparada como descrito para (1-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-2-[1,4'ÍbipiperidinÍI-1'-ÍI-2-oxo-etil)-amida de ácido (R)-1-oxo-3,4-benzo-2,9-diaza-espiro[5,5]undec-3-eno-9-carboxílico de 1,2-diidro-2-oxoespiro-[4H- 3,1-benzoxazina-4,4'-piperidina (preparado como descrito em Takai, e outros,; Chem. Pharm. Bull. 1985, 33,1129 - 1139) para produzir o composto do título (76%). Espectrometria de Massa: 616 (MH)+. Rf = 1,42.
Exemplos e Intermediários de Succinato Ácido 3-benzo[b]tiofen-3-il-acrílico.
Uma suspensão de 1-benzotiofeno-3-carbaídeído (4,9 g, 0,03 mol), ácido malônico (6,6 g, 0,06 mol) e piperidina (1 mL) em 100 mL de piri-dina anidra foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada em temperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tomado em 100 mL de água e ácido clorídrico a 1 N foi adicionado para ajustar o pH desta solução para aproximadamente 3. A suspensão foi filtrada e o sólido amarelo foi coletado, lavado com água (3 x 50 mL) e concentrado em vácuo para produzir o produto indicado com 95% de pureza (5,65g, 91 %). Ácido 3-benzo[b]tiofen-3-il-propiônico.
Uma suspensão de ácido 3-benzo[b]tiofen-3-il-acrílico: (5,6 g, 0,027 mol) e 10% de Pd/C (600 mg) em 1:1 metanol/acetato de etila (50 mL) foi hídrogenada em um aparelho Parr em 3,51 kg/cm2 (50 psi) durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada para produzir o produto bruto sem outra purificação (aproximadamente 100% de conversão). Espectrometria de Massa: 205 (MH)~. 3-(3-Benzo[b]tiofen-3-il-propionil)-4(R)-benzil-oxazolÍdin-2-ona.
Em uma solução de ácido 3-benzo[b]tiofen-3-il-propiônico (2,1 g, 0,010 mol), trietilamina (4,12 g, 0,040 mol) em tetrahidrofurano anidro (100 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de pivaloíla (1,38 mL, 0,011 mol). Depois da agitação durante 1,5 hora a 0°C, cloreto de lítio (0,475 g, 0,011 mol) e (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (1,988 g, 0,011 mol) foram adicionados. A mistura de reação foi permitida aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Em seguida a mistura foi lavada com água (3 x 150 mL). A camada orgânica foi separada, secada, e evaporada para produzir o produto bruto. O produto do título foi obtido como um óleo marrom (90%) por cromatografia instantânea em sílica-gel eíuindo com 100% de cloreto de metileno. Este composto foi usado imediatamente no seguinte procedimento. Éster de terc-butila de ácido e 3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-4-oxo butírico.
Em uma solução de 3-(3-benzo[b]tiofen-3-il-propionil)-4-benzil-oxazolidin-2-ona (3,35 g, 9,18 mmoles) em 100 mL de tetrahidrofurano anidro a -78°C foi adicionada diisopropil amida de lítio em tetrahidrofurano (6,1 mL, 11,01 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 30 minutos. Seguindo a adição de bromoacetato de f-butila (1,62 mL, 11,01 mmoles) a -78°C, a mistura foi agitada durante a noite ao mesmo tempo que foi permitida aquecer em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (3 x 100 mL), secada, filtrada, e concentrada para produzir o produto bruto. O produto do título foi obtido por filtração através de uma almofada de sílica, eluindo com cloreto de metileno (49 %). Éster de 4-ferc-butila de ácido 2(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-sucínico.
Em uma solução agitada de éster cfe ferc-butila de ácido 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-(4-benzil-2-oxooxazolidin-3-il)-4-oxobutírico (2,15 g, 4,49 mmoles) em tetrahidrofurano (50 mL) e água (30 mL) a 0°C foi adicionado peróxido de hidrogênio aquoso a 30% (1 mL) seguido por hidróxido de lítio (0,2155 g, 8,98 mmoles). A mistura de reação foi agitada durante a noite. Tetrahidrofurano foi removido em vácuo e a solução resultante foi acidifi-cada com 10% de ácido cítrico e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de bissulfito de sódio, secada e concentrada para produzir o produto do título. Éster de ferc-butila de ácido 3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-oxo-butírÍco.
Uma solução de éster de ferobutila de ácido 2-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-succínico (1,8420 g, 5,76 mmoles), piperidilpiperidina (1,2240 g, 7,28 mmoles) e trietilamina (0,7353 g, 7,28 mmoles) em 100 mL cloreto de metileno foi tratada com 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 1,8953 g, 6,34 mmoles). A mistura foi agitada durante a noite e em seguida lavada com água (3 x 40 mL). A camada orgânica foi secada, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto. Isto foi também purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com 0 - 10% de 2 M de amônia em metanol/cloreto de metileno, para produzir o produto desejado. Este produto foi prosseguido sem outra purificação. Ácido 3(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil~4-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-4-oxo-butírico.
Uma solução de éster de íerobutifa de ácido 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[1,4']bipiperidinil-1 ’-ϋ-4-oxo-butírico em 15 mL de cloreto de metileno foi tratada com ácido trifluoroacético (3 mL) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para produzir o sal de trifluoroacetato correspondente do produto do título (99%). Exemplo 65 1-[1,4']Bipiperidinil-1 ’-il-2-(3(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-4-[1 ',2'-diidro-2'oxo-espiro-j^H-S^I-benzoxazina^^-piperidinilj-butano-M-diona.
Uma solução de ácido 3-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4-[1,4'Jbipiperi-dinil-1 '-il-4-oxo-butrrico (25,0 mg, 0,060 mmol), 1,2-diidro-2-oxoespiro-4H- S.I-diidrobenzoxazina-^-piperidina (15,7 mg, 0,072 mmol) e trietllamina (7,3 mg, 0,072 mmol) em 5 mL de cloreto de metileno em temperatura ambiente foi tratada com 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 21,5 mg, 0,072 mmol). A solução foi agitada durante a noite e em seguida lavada com água (3x5 mL). A camada orgânica foi secada, con- centrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com 0 -10% de 2M de amônia em metanol/cloreto de me-tileno, para produzir o produto desejado em 60% de rendimento. LC/MS: tp = 1,34 minutos 615,45 (MH)+. Éster de 1-metila de ácido 2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetiieno)-succínico.
Em uma mistura de aldeído de indazol de 7-metiía (0,2619 g, 1,64 mmol) e éster dibásico de DBE-4 (succinato de dimetila) (0,32 mL, 2,45 mmoles) em f-butanol (20 mL) foi adicionado f-butóxido de potássio (0,4036 g, 3,60 mmoies). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 2 horas sob nitrogênio. Depois de um adicional de 16 horas em temperatura ambiente, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi apreendido em água (100 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). A camada aquo-sa foi acidificada com 1 N de ácido clorídrico em pH 3 ~ 4 e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A solução de acetato de etila combinada foi seca e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto como um sólido amarelo (99%, isômero cis/trans aproximadamente 40:60). A mistura bruta foi levada para a próxima etapa sem outra purificação. Espectrometria de Massa: 275 (MH)+. Éster de 1-metila de ácido (±)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-succínico.
Uma suspensão de éster de 1-metila de ácido 2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetileno)-succínico (0,4440 g, 1,62 mmol) e 10% de Pd/C (0,04 g) em acetato de etila (15 mL) e metanol (5 mL) foi hidrogenada em um aparelho Parr durante a noite em 3,51 kg/cm2 (50 psi). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado evaporado para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (100%). Espectrometria de Massa: 277 (MH)+.
Exemplo 66 Éster de metila de ácido (iJ^-^-metil-IH-indazol-Õ-ilmetilH-oxo^-tl'^-diidro^-oxoespiro-^H-S',! -benzoxazina-4,4'-piperidinil]-butírico.
Uma solução ae ester ae i-metna ae aciao 2-(7-metiM H-indazol-5-ilmetil)-succínico (0,2253 g, 0,82 mmol), 1,2-diidro-2-oxoespiro-4H- S.l-diidro-benzoxazina^^-piperidina (0,1938 g, 0,89 mmol) e trietilamina (0,099 g, 0,98 mmol) em cloreto de metileno (15 mL) foi tratada com 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 0,2685 g, 0,90 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e em seguida lavada com água (3 x 5 mL). A camada orgânica foi secada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel, eluindo com 0 -10% de 2M de amônia em metanol/cforeto de metileno, para proporcionar o produto desejado (53%). LC/MS: fe = 1,40 minutos, 477,28 (MH)+. Similarmente Preparado: Exemplo 67 Éster de metila de ácido (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butírico. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,02 (1H, s), 7,98 (1H, m), 7,90 (1H, m), 7,35 - 6,89 (4H, m), 6,72 (1H, m), 4,71 (1H, m), 4,57 (1H, m), 4,27 (1H, s), 4,22 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,65 (3H, m), 3,30 (1H, m), 3,11(21-1, m), 2,83 (2H, m), 2,81 - 2,54 (4H, m), 2,35 (1H, m), 1,73 - 1,67 (4H, m). Espectrometria de Massa: 490,32 (MH)+. Ácido (±)-2-(7-metil-1 H-índazo!-5-ilmetil)-4-oxo-4-[1 ',2'-diidro-2'-oxoespiro-[4H-3',1 -benzoxazina-4,4'-piperidinil]-butírico.
Uma solução de éster de metila de ácido 2-(7-metiM H-indazoí- 5-ilmetil)-4-oxo-4-[1 '^'-diidro^-oxoespiro-^H-S',! -benzoxazina-4,4,-piperidi-nil]-butírico (0,1911 g, 0,40 mmol) e hidróxido de lítio (19,3 mg, 0,80 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) e água (8 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico a 1 N em aproximadamente pH 1 e concentrada para remover tetrahidrofurano em vácuo para proporcionar um precipitado sólido branco que foi coletado por filtração. O sólido foi lavado duas vezes com pequenas quantidades de água e secado em vácuo durante a noite (100%). Espectrometria de Massa: 477 (MH)+.
Exemplo 68 (±)-1 -[1,4,]Bipiperidinil-1'-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[1,,2l-diídro-2'-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4'-piperidinil]-butano-1,4-diona.
Uma solução de ácido 2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4~oxo-4-[l^-diidro-^-oxoespiro-^H^.I-benzoxazina^^-piperidinilj-butírico (0,020 g, 0,04 mmol), piperidilpiperidina (0,0087 g, 0,05 mmol) e trietilamina (0,09 g, 0,08 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) em temperatura ambiente foi tratada com 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 0,0155 g, 0,05 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e em seguida lavada com água (3 x 5 mL). A camada orgânica foi seca e os solventes foram removidos em vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa em sílica-gel (10% de 2 M de hidróxido de amônio/metanol em cloreto de metileno) para produzir o produto desejado (36%), LC/MS: fo = 1,18 minutos 613,47 (MH)+.
Similarmente Preparado: Exemplo 69 (±)-1 -[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 6 7,99 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,04 - 6,90 (3Η, m), 6,70 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,70 - 4,58 (3H, m), 4,24 (2H, m), 4,00 {2H, m), 3,70 (1H, m), 3,18-2,72 (5H, m), 2,64 - 2,22 (8H, m), 2,18 - 0,82 (17H, m). Espectrometria de Massa: 626,34 (MH)+.
Exemplo 70 (±)-1-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (1H, s), 7,75 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,01 - 6,79 (3H, m), 6,70 (1H, m), 4,70 - 4,49 (2H, m), 4,23 (2H, m), 3,98 (1H, m), 3,87 (3H, m), 3,65 - 3,44 (4H, m), 3,26 (1H, m), 3,10 - 2,88 (3H, m), 2,75 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,70 - 1,00 (9H, m). Espectrometria de Massa: 601,38 (MH)+.
Exemplo 71 (±)-1 -(1,4-Dioxa-8-aza-espi ro[4,5]dec-8-il)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4--[1 l,2,-diidro-2'-oxoespiro-[4H-3',1 -benzoxazina-4,4'-piperidinil]-butano-1 ,4-diona. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 9,27 (1H, m), 8,00 (1H, s), 7,37 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,10 - 6,99 (3H, m), 6,87 (1H, m), 4,54 (1H, m), 3,97 - 3,50 (10H, m), 3,30 (1H, m), 3,16-2,76 (4H, m), 2,53 (3H, s), 2,35 (1H, m), 2,20 - 1,00 (9H, m). Espectrometria de Massa: 588,36 (MH)+.
Exemplo 72 (±)-A/,W-Dimetil-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-i!)-piperidin-1 -il]-butiramida LC/MS: ffl= 1,36 minutos 525,35 (M+Na)+.
Exemplo 73 (±)-1-(2l6-Dimetíl-morfolin-4-il)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona. LC/MS: tfí= 1,41 minutos 573,39 {MH)+.
Exemplo 74 (±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-1 -(4-meti!-piperidin-1 -il)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona. 1H-RMIM (400 MHz, CDCI3) δ 8,06 (1H, b), 7,60 - 6,73 (7H, m), 4,71 (1H, m), 4,54 (2H, m), 4,26 (2H, m), 4,05 - 3,89 (2H, m), 3,65 (1H, m), 3,09 - 2,81 (4H, m), 2,61 (3H, s), 2,41 (2H, m), 1,76 - 0,51 (15H, m). Espectrometria de Massa: 557,38 (MH)+.
Exemplo 75 (±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmeti!)-1 -morfolin-4-il-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona. LC/MS: tR - 1,32 minutos 545,42 (MH)+.
Exemplo 76 (±)-A/,A/-Dimetil-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[1',2l-diidro-2'oxoes- piro-E4H-3',1-benzoxazina-4,4'-piperidinil]-butiramida. LC/MS: tR= 1,27 minutos 512,30 (M+Na)+.
Exemplo 77 (±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-1 -(piperidin-1 -il)-4-[1 '^'-diidro^-oxoes-piro-[4H-3\1-benzoxazina-4,4'-pÍperidinil]-butano-1,4-diona. 1H-RMN (400 MHz, CDCIg) δ 9,26 - 9,01 (1H, m), 8,09 (1H, s), 7,42 - 6,89 (7H, m), 4,56 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,65 (3H, m), 3,30 (2H, m), 3,05 (3H, m), 2,81 (1H, m), 2,60 (3H, s), 2,39 (1H, m), 2,09 (2H, m), 1,85 (1H, m), 1,43 -0,79 (9H, m). Espectrometria de Massa: 530,34 (MH)+.
Exemplo 78 (±)-2-{7-MetiMH4ndazol-5-ÍlmetÍI)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-4 -il]-1 -piperidin-1 -il-butano-1,4-diona. 1H-RMN (400 MHz, CDCIg) δ 8,02 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,04 - 6,90 (3H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,69 (1H, m), 4,56 (1H, m), 4,24 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,02 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,33 (3H, m), 3,07 (3H, m), 2,78 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,36 (1H, m), 1,80 - 1,50 (4H, m), 1,43 (4H, b), 1,26 (2H, b), 0,81 (2H, b). Espectrometria de Massa: 543,40 (MH)+. Exemplo 79 (±)-1-[1,4']Bipiperidinil-1'-il-2-(1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[1 '^-diidro^-oxoespiro-[4H-31,1 -benzoxazina-4I4‘-piperidinil]-butano-1,4-diona. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,86 (1H, m), 7,98 (1H, s), 7,54 - 6,85 (7H, m), 4,73 - 4,48 (3H, m), 3,96 - 0,80 (3H, m), 3,73 - 3,58 (3H, m), 3,17 - 2,78 (5H, m), 2,55 - 2,24 (5H, m), 2,02 - 1,79 (6H, m), 1,70 - 0,79 (7H, m). Espectro-metria de Massa: 599,31 (M+Na)+.
Exemplo 80 (±)-1 -(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-(1 H-índazol-5-ilmetil)-4-t1 ',2'-diidro-2'-oxoespiro-[4H-3',1-benzoxazina-4,4’-piperidinilI-butano-1,4-dÍona. LC/MS: tfí = 1,25 minutos 574,25 (MH)+.
Exemplo 81 (±)-1 -(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-(1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona. LC/MS: ίη = 1,34 minutos 587,38 (MH)+.
Exemplo 82 (±)-2-(1H-lndazol-5-Ílmetil)-N,N-dimetÍl-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-buti ramida. LC/MS: tfí = 1,28 minutos 489,33 (MH)+.
Exemplo 83 Éster de ferc-butila de ácido {±)-5-{2-([1,4l]Bipiperidinil-1'-carbonil)-4-oxO“4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-indazol-1 -carboxílico. LC/MS: tR= 1,47 minutos 742,55 (M+Na)+.
Exemplo 84 (±)-2-(7-Metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dtidro-2H-quinazo- lin-3-il)-piperidÍn-1-il]-N-prop-2-inil-butiramida. LC/MS: ír = 1,33 minutos 535,32 (M+Na)+.
Exemplos e Intermediários de Aspartato Éster de benzila de ácido (L)-2-íerç-butoxicarboniIamino-4-oxo-4-[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butírico.
Em uma solução agitada de éster de alfa-benzila de ácido N-ferc-butiloxicarbonil-L-aspártico (1,4 g, 4,33 mmoles) e 3,4-diidro-3-(4-piperidinil-2(1 H)-quinazolinona (1,26 g, 4,33 mmoles} em cloreto de metileno (12 mL) foi adicionada 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 1,425 g, 4,76 mmoles) em uma porção seguido por adição em gotas de trietilamina (0,724 mL, 5,20 mmoles). A suspensão resultante gradualmente tornou-se homogênea com agitação e foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (15 horas). A mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com hidróxido de sódio (0,5 N) e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para produzir uma espuma amarelo-clara. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (10% de metanol em cloreto de metileno} para produzir um óleo incolor. Espectrometria de Massa: 559 (M+Na)+. Ácido (L)-2-ferobutoxicarbonilamino-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-díidro-2H-quina-zolin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
Em uma solução de éster de benzila de ácido 2-terc-butoxicarbonílamino-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazoJin-3-il)-pi peridin-1 -il]-butírico (1,48 g, 2,76 mmoles) em acetato de etila/metanol (16 mL, 1:1) em um frasco Parr foram adicionados 10% de carvão paladizado (150 mg) em uma porção. A hidrogenação foi realizada com um aparelho Parr em 3,65 kg/cm2 (52 psi) durante 1 hora. TLC (10% de metanol em cloreto de metileno) indicou uma conversão quantitativa. A mistura foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar um sólido incolor vítreo (1,14 g, 93%).
Exemplo 85 Éster de terobutila de ácido (L)-{1-([1,4']bipiperidinil-1'-carbonil)-3-oxo-3-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-ÍI]-propil}-carbâmico.
Em uma solução agitada de ácido 2-ferí>butoxicarboniIamino-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico (1,14 g, 2.55 mmoles) e 4-piperidinil-piperidina (525 mg, 2,81 mmoles) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionada 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DEPBT, 840 mg, 2,81 mmoles) em uma porção seguido por adição em gotas de trietilamina (0,427 mL, 3,06 mmoles). A mistura resultada foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (15 horas). A mistura foi diluída com cloreto de metileno e lavada com solução de hidróxido de sódio (0,5 N) e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para produzir uma espuma ama-relo-claro. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (10% (1M de amônia em metanol) em cloreto de metileno) para produzir uma espuma incolor (1,08 g, 71 %). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,86 - 8.55 (1H, br), 7,05 (1H, br), 6,93 (1H, br), 6,82 (1H, br), 6,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,10 - 5,68 (1H, br), 5,20 (1H, m), 54,70 - 4,40 (2H, br), 4,20 (2H, br), 4,01 - 3,82 (2H, br,), 3,10 - 2,88 (3H, br), 2,99 (3H, br), 2,53 (6H, br), 1,90 - 1,10 (23H, m). Espectrometria de Massa: 597 (MH)+. (L)-2-Amino-1 -[1,4'lbipíperidinil-1 '-il-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona.
Em uma solução agitada de éster de ferc-butila de ácido {1-([1,4']bipiperidinil-1 '-carbonil)-3-oxo-3-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ü)-pÍperÍdin-1-il]-propil}-carbâmico (1,05 g, 1,76 mmol) em cloreto de metileno (12 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até o término da conversão (monitorado por LCMS, aproximadamente 15 horas). A mistura foi em seguida diluída com água e hidróxido de sódio (1,5 g) foi vagarosamente adicionado com agitação. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas em vácuo para produzir uma espuma amarelo-clara (860 mg, 98%). Espectrometria de Massa: 497 (ΜΗ)4'.
Exemplo 86 (L)-1-[1,4']Bipiperidinil-1 J-il-2-(1 H-indol-5-ilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona.
Em uma solução de 2-amino-1-[1,4']bipiperidinil-1l-il-4-[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona (52 mg, 0,105 mmol) e N-feroBOC-5-bromo-indol (preparado como descrito em Tetrahe-dron 2000, páginas 8473 - 8482) (31 mg, 0,105 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) em um frasconete de tambor de 5 mL foram adicionado 2-dicÍcloexilfosfino-2,-(A/,/V-dimetilamino)-bifeniia (4,1 mg, 0,0105 mmol), Pd2(dba)3 (4,8 mg, 0,005 mmol), e carbonato de césio (54,6 mg, 0,168 mmol) sob nitrogênio. O frasconete foi selado com uma tampa revestida com te-flon®. Uma mistura de reação de cor laranja intenso foi aquecida a 80°C com agitação. A reação foi continuada a 80°C durante a noite. A conversão alcançou aproximadamente 50% após 17 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno e filtrado. O produto desejado foi purificado por TLC preparativa (10% de metanol em cloreto de metileno) para proporcionar o produto protegido por terc-butiloxicarbonila (11 mg, 15%). Espectrometria de Massa: 712 (MH)+. Este intermediário (11 mg) foi dissolvido em 3 mL de cloreto de metileno e tratado com ácido trifluoroa-cético (1,5 mL). A solução incolor tornou-se uma cor castanho e foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo e secada sob vácuo elevado para produzir um pó castanho (15 mg, 100%). Espectrometria de Massa: 612 (MH)+.
Exemplo 87 (L)-1-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(5-cloro-2-nitro-fenilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolÍn-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona.
Em uma solução agitada de 2-amino-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-l ,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona (33,7 mg, 0,068 mmol) e 4-cloro-1,2-dinitrobenzeno (16,8 mg, 0,075 mmol) em etanoi (0,5 mL) foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio saturado (4 gotas). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 70 horas para aproximadamente 60% de conversão. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir um sólido amarelo (17,7 mg, 40%). Espec-trometria de Massa: 652 (MH)+.
Exemplo 88 (L)-1-[1,4']Bipiperidinil-1‘-il-2-(6-cloro-pirirnidin-4-ilamÍno)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-pjperidin-1-il]-butano-1,4-diona.
Uma mistura de 2-amino-1-[1,4,]bipiperidinil-1,-il-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona (22,3 mg, 0,045 mmol) e 4,6-dicloropirimidina (16 mg, 0,095 mmol) em 2-propanol (0,5 mL) em um frasconete apropriado para microondas foi aquecida a 130°C sob irradiação de microonda durante 40 minutos. LC/MS indicou 90% de conversão. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e solução de hidróxido de sódio a 1 N. A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (10 % (amônia a 1 N em metanol) em cloreto de metileno) para proporcionar um sólido branco (23 mg, 84%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,36 (1H, d, J = 12,8 Hz), 8,04 - 7,81 (1H, 2s), 7,14 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,10 - 6,80 (2H, m), 6,74 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,52 - 6,42 (1H, m), 5,90 - 5,50 (1H, br), 4,85 - 4,40 (3H, m), 4,40 - 4,05 (3H, m), 4,05 - 3,82 (1H, m), 3,20 - 3,00 (2H, m), 3,00 - 2,68 (2H, m), 2,68 - 2,30 (8H, m), 2,05 - 1,90 (2H, m), 1,90 - 0,70 (12H, m). Espectrometria de Massa: 609 (MH)+.
Similarmente Preparado: Exemplo 89 (L)-1-[1,41]Bipiperidinil-1l-il-2-(2-cloro-9H-purin-6-ilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4- diidro-2H-quÍnazolin-3-il)-piperidÍn-1“il]“butano-1,4-diona. LC/MS: ÍR= 1,10 minutos 649 (MH)+.
Exemplo 90 (L)-2-(4-Amino-6-metil-5-nitro-pirimÍdin-2-ilamino)-1 -[1,4’]bipiperidinil-1 '-il-4-[4-(2-oxo-1l4"diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona. LC/MS: tfí= 1,12 minutos 649 (MH)+.
Exemplo 91 (L)-1-[1,4']Bipiperidini!-1'-il-2-(4l5-diamino-6-metÍI-pirimidin-2-ifamÍno)-4-[4-(2-oxo-1 }4-diÍdro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1 f4-diona.
Em uma solução de 2-(4-amino-6-metil-5-nitro-pirimidin-2-ilamino)-1 -[1,4']bipiperidinil-1 '-il-4-[4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona em 2: 1 de metanol/acetato de etila (6 mL) em um frasco Parr foram adicionados 10% de carvão paladizado (60 mg). A mistura foi agitada sob uma atividade de hidrogênio em 3,87 kg/cm2 (55 psi) durante 20 horas. A mistura foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar um sólido incolor (41,2 mg, 49,2% durante duas etapas). LC/MS: ífí = 0,86 minutos 619 (MH)+.
Exemplo 92 (L)-1 -[1 j^Bipiperidinil-l '-il-2-(7-metil-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-ilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona.
Em uma solução agitada de 1-[1,4,]όίρΙρβπόϊηί1-1'-ΐΙ-2-(4,5-diamÍno-6-metí1-pirimidin-2-ilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona (10,6 mg, 0,0125 mmol) em ácido acético (1,5 mL) foi adicionado nitrito de sódio (24 mg) seguido por algumas gotas de água. A solução amarelo-clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com água e metanol e purificada por HPLC preparativa para proporcionar um óleo incolor/sólido (3,0 mg, 28%). LC/MS: tR = 1,07 min, 630 (MH)+.
Procedimento Geral para a Síntese dos Exemplos 93 - 95: Uma mistura de 2“amino-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona (0,014 mmol), uma dentre uma série de aldeídos (0,07 mmol, 5 equiv) e sulfato de magnésio anidro sólido (0,031 mmol, 2,2 equiv) em 1,2-dicloroetano (3,0 mL) foi tratada com uma quantidade catalítica de ácido acético e foi agitada durante a noite. Cianoboroidreto de sódio (0,07 mmol, 5 equiv) foi em seguida adicionado em uma porção e a suspensão foi novamente agitada durante a noite. A purificação foi realizada por fiitração através de um cartucho de SCX ou por HPLC preparativa.
Exemplo 93 (L)-1-[1,4']BipiperidinÍI-1'-il-2-((2'-piridil)-meti[“amino)-4-[4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butane-1,4-diona. LC/MS: tR= 0,87 minutos, 588 (MH)+.
Exemplo 94 (L)-1 -[1,4']Bipiperidtnil-1 '-il-2-((5’-indazolil)-metil-amino)-4-[4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolín-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona. LC/MS: tR = 0,92 minutos, 626 (MH)+.
Exemplo 95 (L)-1-[1,4']Bipiperidinil-1 l-il-2-((3,-metil-fenill)-metil-amÍno)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-pÍperidin-1 -il]-butano-1,4-diona. LC/MS: ír = 1,08 minutos, 600 (MH)+.
Exemplo 96 (L)-1-[1,4']Bipiperidinil-1,-il-4-[4-(2~oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)piperidin-1-il]-2-(pirimÍdin-4-üamino)-butano-1,4-diona.
Em uma solução de 1-11,4']bipiperidinil-1 ,-ll-2-(6-cloro-pirimidin-4-* ilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4-dirdro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona (21 mg) que foi dissolvida em 4 mL de acetato de etila/metanol (1:1) em um frasco Parr foram adicionados 10% de carvão paladizado (10 mg). A hidrogenação foi realizada em um aparelho Parr em 3,87 kg/cm2 (55 psi) durante a noite. A mistura desgaseificada foi em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar um sólido amarelo (12,4 mg,45%). Espectrometria de Massa: 575 (MH)+. Exemplo 97 (L)-1-[1,4,]BÍpiperidinil-1,-il-2-(4-hidróxi-cicloexilamino)-4-[4-(2'Oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona.
Em uma mistura agitada de 2-amino-1-[1,4,]bipiperidinil-1l-il“4-[4-(2-ΟΧΟ-1,4~diidro-2H-quinazolin-3-il)-pÍperidin-1-il]-butano-1,4-diona (47,9 mg, 0,096 mmol) e 4-hidróxi-cicloexanona (Síntese relatada em Can. J. Chem. 1994, 72, 1699 - 1704) (11 mg, 0,096 mmol) em metanol (1,0 mL) foi adicionado cloreto de zinco em excesso seguido por cianoboroidreto de sódio (5 equiv). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 6 dias. O metanol foi removido em vácuo e o resíduo dividido entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio a 1 N. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3x). A solução de cloreto de metileno combinada foi passada através de um cartucho de celite e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (10% (amônia a 1 N em metanol) em cloreto de metileno) para proporcionar o produto desejado como um sólido branco (15,3 mg, 27%). Espectrometria de Massa: 595 (MH)+.
Exemplo 98 (L)-1 -[1 ,4’]Bipiperidinil-1 '-il-2-[(1 H4midazol-44lmetil)-amino]-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-ÍI]-butano-1,4-diona.
Em uma solução agitada de 2-amino-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-ΟΧΟ-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona (20,6 mg, 0,0415 mmol) e 4-imidazolcarboxialdeído (4 mg, 0,0415 mmol) em cloreto de metileno (1,0 mL) foi adicionado cianoboroidreto de sódio (8,8 mg, 0,0415 mmol) em uma porção. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dais e em seguida dividida entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio a 1 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (10% (amônia a 1 N em metanol) em cloreto de metileno) para proporcionar o produto desejado como um óleo incolor que solidificou em repouso (6,1 mg, 26%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,61 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,10 - 6,85 (3H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,85 - 4,63 (2H, m), 4,63 - 4,40 - (1H, m), 4,40 - 3,65 (7H, m), 3,25 - 2,40 (10H, m); 2,15 - 0,70 (18H, m). Espectrometria de Massa: 577 (MH)+. Exemplo 99 (L)-N-{1 -([1,4']Bipiperidinil-1 ’-carbonil)-3-oxo-3-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ii)-piperidÍn-1-il]-propil}-4-metóxi-benzamida.
Em uma mistura agitada de 2-amino-1-[1,4']bipiperidinil-1,-il-4-[4-(2-oxo-l ,4-diÍdro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -i]]-butano-1,4-diona {91,5 mg, 0,184 mmol) e cloreto de p-anisoíla (34,6 mg, 0,203 mmol) em cloreto de metileno foram adicionadas duas gotas de trietilamina (35 pL). A solução amarelo-clara foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas para obter a conversão completa. A mistura de reação foi lavada com hidróxido de sódio (1N) e a camada aquosa foi então extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de celite e concentradas em vácuo para produzir um sólido vítreo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea(10% {amônia a 1 N em metanol) em cloreto de metileno) para produzir um sólido vítreo (92,8 mg, 80%), 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,55 - 8,47 (1H, d), 8,10 - 7,78 (3H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,4 Hz), 6,96 - 6,74 (4H, m), 5,62 - 5,44 (1H, br), 4,75 - 4,40 (3H, m), 4,40 - 4,05 (3H, m), 4,05 - 3,82 (1H, br), 3,76 (3H, s), 3,18 - 2,88 (3H, m), 2,88 - 2,70 (1H, m), 2,70 - 2,30 (8H, m), 2,05 - 1,19 (14H, m). Espectrometria de Massa: 631 (MH)+.
Exemplo 100 (L)-N-{1 -([1,4']Bipiperidinil-1 '-carbonil)-3-oxo-3-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-4-hidróxi-benzamida.
Uma solução agitada de solução de ΛΑ{1-([1,4’]bipiperidinil-1 carbonil)-3-oxo-3-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-propil}-4-metóxi-benzamida em cloreto de metileno {69 mg) foi tratada com tribrometo de boro (1M em cloreto de metileno, 0,6 mL), em gotas em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas e em seguida a reação foi extinguida com trietilamina em excesso seguido por metanol. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol e purificado por HPLC preparativa. LC/MS: ír = 1,03 minutos, 617 (ΜΗ)*.
Exemplo 101 {1 -([1,4’]bipiperidinil-1 '-carbonil)-3-oxo-3-[4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)-ptperidin-1-il]-propil}-amida de ácido (L)-1 H-pirazol-3-carboxílico.
Em uma solução agitada de ácido pirrazol-3-carboxílico (4 mg, 0,036 mmol) e 2-amino-1-[1,4,]bipiperidini!-1,-il-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-qui-nazolín-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona {13 mg, 0,026 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionada 3-(dietoxifosforilóxi)-1,2,3-benzotriain-4(3H)-ona (DÉPBT, 8,6 mg, 0,036 mmol) em uma porção seguida por uma gota de trietilamina. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (15 h). A mistura foi em seguida dividida entre hidróxido de sódio (0,5 N) e cloreto de metileno. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno (3x). LCMS indicou que o produto foi permanecido na camada aquosa. O produto foi purificado por HPLC preparativa para produzir um óleo amarelo (17,2 mg, 94%). Espec-trometria de Massa: 591 (MH)+.
Procedimento Geral para a Síntese dos Exemplos 102 - 134: X = c, O A amina de partida, 2-amino-1-[1,4']bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona, foi dispersa em um mini-reator de 96 cavidades (aproximadamente 10 mg cada) em 1 mL de dicloroetano. Cloretos de acila individuais (aproximadamente 2 equiv.) foram adicionados seguidos por uma base de piperidina de fase sólida ligada por resina (4 equiv.). O bloco foi agitado durante a noite. Aproximadamente 4 equivalentes de resina de tris-amina foram adicionados em cada cavidade e o mini-reator foi agitado durante mais 5 horas. As misturas de reação foram filtradas, e purificadas por HPLC preparativa ou filtração por meio de um cartucho de SCX ou ambas. Os tempos de retenção de HPLC e dados espectrais de massa para cada exemplo são listados na Tabela 2.
Tabela 2 Amides e Carbamatos Procedimento Geral para a síntese dos Exemplos 135 - 200: A amina de partida, 2-amino-1-[1,4,]bipiperidinil-1'-il-4-[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-iI)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona, foi dispersa em um mini-reator de 96 cavidades (aproximadamente 10 mg em cada cavidade) em dicloroetano (1 mL). Isocianatos individuais (aproximadamente 2 equiv) foram adicionados em cavidades individuais. O bloco foi agitado durante 2 dias. Aproximadamente 4 equivalentes de resina de tris-amina foram adicionados em cada cavidade e o mini-reator foi agitado durante mais dois dias. As misturas de reação foram filtradas, e o produto individual foi purificado por HPLC preparativa ou filtração através de um cartucho de SCX ou ambas. Os tempos de retenção de HPLC e dados espectrais de massa para cada exemplo são listados na Tabela 3.
Tabeía 3 Uréias Éster de 1-etila de éster de 4-ferobutila de ácido 2-(1H-indazol-5-iíamino)- succínico.
Em uma solução/suspensão de 5-aminoindazol (1,01 g, 7,6 mmoles) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionada solução de giioxa-lato de etila (aproximadamente 50% em tolueno, 1,7 mL, 1,1 equiv.) em uma porção seguida por sulfato de magnésio (4,6 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (23 h) e em seguida filtrada e concentrada em vácuo. O intermediário de imina bruto resultante (1,3 g, 6 mmoles) foi secado azeatropando-se com benzeno anidro e também secado sob vácuo elevado. O resíduo foi então dissolvido em tetrahidrofurano (20 mL) e resfriado em 0°C. Uma solução de cloreto de 2-íerobutóxi-2-oxoetilzinco (0,5 M em éter, 24 mL, 2 equiv) foi em seguida lentamente adicionada. Depois de agitar em 0°C durante 1 h, a mistura foi armazenada em 4°C durante a noite. A mistura foi em seguida diluída com acetato de etila e extinguida com solução de cloreto de amônio saturado parcialmente junto de uma quantidade mínima de HCI a 0,5 N para dissolver os sólidos precipitados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e solução de bi-carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel, eluindo com 10% de metanol em cloreto de metileno, para proporcionar o produto desejado (1,3 g, 65%) como um óleo castanho. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,89 (1H, s), 7,40 - 7,27 (1H, m), 6,98 - 6,77 (2H, m), 4,42 - 4,35 (1H, m), 4,30 - 4,12 (3H, m), 2,80 (2H, d, J = 4,4 Hz), 1,43 (9H, s), 1,27 - 1,17 (4H, m). Espectrometria de Massa: 356,24 (M + Na)+, 278,23 (M - ,Bu)+, ír = 1,287 minuto. Ésterde 1 -etila de ácido 2-(1H-indazol-5-ilamino)-succínico.
Uma solução agitada de éster de 1-etila de éster de 4-fe/O-butila de ácido 2-(1H-indazol-5-ilamino)-succínico (123,6 mg, 0,37 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila e lavada com solução de cloreto de amônio saturado, água e salmoura. A'camada orgânica foi seca e concentrada para produzir um óleo verde escuro: LC/MS: tR = 0,643 minutos, 278,19 (MH)+. Éster de etila de ácido 2-(1 H-indazol-5-ilamino)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico.
Em uma solução agitada de éster de 1-etila de ácido 2-(1H-Índazol-5-ilamino)-succínico (84 mg, 0,215 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionada a amina (99 mg, 0,429 mmol, 2 equiv) seguido por DEPBT (128 mg, 0,43 mmol, 2 equiv.) e trietilamina (70 pL, 0,47 mmol, 2,2 equiv). A mistura foi agitada durante a noite e em seguida diluída com acetato de etila e lavada com solução de cloreto de amônio saturado parcialmente, água e salmoura. A camada orgânica foi seca e concentrada em um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea em sílica-gel, eluindo com 10% de metanol em cloreto de metileno, para produzir o produto desejado (36,2 mg, 34,5% para duas etapas) como um óleo avermelhado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (2H, d, J = 4,4 Ηζ), 7,33 (1 Η, d, J = 8,4 Ηζ), 7,20 - 7,14 (1Η, m), 7,00 - 6,80 (4Η, m), 6,70 (1 Η, t, J = 6,8 Ηζ), 4,58 - 4,48 (1H, m), 4,65 - 4,40 (2H, m), 4,34 - 4,05 (3H, m), 4,02 - 3,82 (1H, m), 3,20 - 2,99 (2H, m), 2,99 - 2,84 (1H, m), 2,70 - 2,52 (1H, m), 1,80 -1,50 (5H, m), 1,35 -1,12 {5H, m). LC/MS: tR= 1,130 minuto, 491,37 (MH)+. Ácido 2-(1 H-indazo1-5-ilamino)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butírico.
Em uma solução de éster de etila (34 mg, 0,069 mmol) em te-trahidrofurano (0,3 ml_) foi adicionado hidróxido de lítio em água (1M, 280 pL, 4 equiv) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h. A solução foi seca sob uma corrente de nitrogênio. Ao resíduo foram adicionados 0,2 ml_ de tetrahidrofurano e 0,2 mL de benzeno anidro e a suspensão foi soprada para secar, novamente com uma corrente de nitrogênio. LC/MS: tR = 0,900 minuto, 463,30 (MH)+.
Exemplo 201 (±)-1-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(1 H-indazol-5-ilamino)-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazotin-3-i!)-piperÍdin-1-il]-butano-1,4-diona.
Em uma solução de éster de etila de ácido 2-(1 H-indazol-5-ilamino)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butírico (0,069 mmol) em dimetilformamida (0,5 mL) em um frasconete de tambor tampado foram adicionados piperidinilpiperidina (14,3 mg, 0,076 mmol, 1,1 equiv), DEPBT (22,8 mg, 1,1 equiv) e trietilamina (8 gotas, aproximadamente 160 μι). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto final foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado (15 mg, 26% para duas etapas) como um sólido castanho. LC/MS: ír = 0,917 minuto, 613,54 (MH)+.
Entre outros compostos considerados dentro da presente invenção e capazes de ser feitos de acordo com a descrição fornecida aqui ou aqueles métodos conhecidos por aqueles versados na técnica incluem os seguintes exemplos proféticos: [2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-1-(7-bromo-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diÍdro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
[2-oxo-1-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ilmetil)-2-(4-pÍridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ÍI)-piperidina-1- carboxílico.
[2-oxo-1-{2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ilmetil)-2-piperidin-1-il-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinaizolin-3-il)-piperidina-1-carboxnico.
[2“(4“metil-piperazin-1-ÍI)-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ilmetii)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-t,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1- carboxílico.
[2-[1,4']bipiperidinil-1,-il-1 -(4-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ilmetii)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il}'piperidina-1-carboxílico.
[2-[1)4']bipiperidiniM'-il-1-(4-cloro-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazot-6-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolm-3-il)'piperidina-1-carboxílico.
[1-(4-metil-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-iimetil)-2-oxo-2-piperidin-1“iI-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
[1-(4-cloro-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-ilmetil)-2-oxo-2-piperidin-1-il-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxí-lico.
[1-dimetilcarbamoil-2-(4-metil-2-oxo-2)3-diidro-benzooxazol-6-il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidÍna-1 -carboxílico.
[2-(4-cloro-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-il)-1-dimetilcarbamoil“etil]-amÍda de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-ii)-piperidina-1-carboxílico.
[1-(4-metil-2-oxo-2,3-dÍidro-benzooxazol-6-ilmetil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-ÍI)-piperidina-1-carboxílico.
[1-(4'Cloro-2-oxo-2,3'diidro-benzooxazol-6-ilmeti!)"2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
[2-[1,4,]bipiperidinil-1'-il-1-(4-etii-2-oxo-2l3-diidro-benzooxazol-6-ilmeíil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-{2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
[2-[1,4']bipiperidinil-1,-il-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-diidrO'1H-benzoimidazol-5-ilmeti!)-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina- 1 -carboxílico.
[2-[1,4']bipiperidinil-1 l-il-1-(7-metil-2“OXO-2,3-cliidro-1 H-benzoimidazol-S-ilmetil)-2-oxo-eti!]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolit>3-il)-piperidina-1 -carboxílico.
[2-[1 ^'Ibipiperidinil-I '-il-1 -(7-cloro-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-íl)-piperidina-1 -carboxílico.
[2-[1,4']bipiperidinil-1 l-il-1-(7-etil-2-oxo-2)3-diidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)- 2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina 1 -carboxílico.
[2-[1,4']bipiperidinil-1'-iM-(3-metil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
[2-[1,4']bipiperidinil-1 '-il-1 -(3,7-dimetil-2-oxo-2,3-diidro-1 H-benzoimidazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-{2-oxo-1I4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico.
[2-[1/^ipiperidinil-1MI-1-(7-cloro-3-metil-2“Oxo-2,3-diidro-1H-benzoimidazol“ 5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-cârboxílico.
[2-[1,4']bipiperidinil-1'-il-1-(7-etil-3-metil-2-oxo-2,3-diÍdro-1H-benzoimidazol-5-ilmetÍI)-2-oxo-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazoliri-3-il)-piperidina-1 -cârboxílico. Éster de isopropila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1f4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-catòonil]-amino}-propiônico. Éster de isopropila de ácido 3-(7-çloro-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazoÍin*3-il)-pÍperidina-1-carbonÍI]-amino}-propiônico. Éster de isopropila de ácido 3-{7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico. Éster de íerc-butila de ácido 3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dÍidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-proptônico. Éster de íerobutila de ácido 3-(7-cloro-1H-Índazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4“ diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidÍna-1-carbonil]-amino}-propiônico. Éster de ferc-butila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H'quinazolÍn-3-il)"pÍperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico. Éster de ciclohexila de ácido 3-{7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico. Éster de ciclohexila de ácido 3-(7-etil-1 H-indazol-5-ÍI)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbon3l]-amÍno}-propiônico. Éster de 1 -metil-piperidin-4-ila de ácido 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico. Éster de 1-metil-piperidin-4-ila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo- 1,4-diidro-2H-quinazolin-3-Í!)-piperidina-1-carbonÍI]-amino}-propiônico. Éster de 1-metil-ciclohexila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-l^-diidro^H-quinazolin-S-iO-piperidina-l-carbonill-aminoJ-propiônico. Éster de 1-metil-ciclohexila de ácido 3-(7-cloro-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-M-diidro^H-quinazolin-S-ilJ-piperidina-l-carbonilJ-aminoJ-propiônico. Éster de 1-metil-ciclohexila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-M-diidro^H-quinazolin-S-iO-piperidina-l-carbonill-aminoJ-propiônico. Éster de 4-fenil-ciclohexila de ácido 3-(7-cloro-1H-indazol“5-il)-2-{[4-(2-oxo-M-diidro^H-quinazolin-S-ilJ-piperidina-l-carbonilJ-aminoJ-propiônico. Éster de 4-fenil-ciclohexila de ácido 3-(7-etil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-i!)-piperidina-1 -carbonil]-amino}-propiônico.
Ensaio de Ligação de CGRP
Cultura de Tecido. As células SK-N-MC foram desenvolvidas em 37°C em 5% de C02 como uma monocamada em meio consistindo em MEM com sais de Earle e L-glutamina (Gibco) suplementado com 10% de soro bovino fetal (Gibco). Péletes de Célula. As células foram enxaguadas duas vezes com solução salina tamponada de fosfato (155 mM de NaCI, 3,3 mM de Na2HP04, 1,1 mM de KH2PO4, pH 7,4), e incubadas durante 5-10 minutos em 4°C em tampão de lise hipotônico consistindo em 10 mM de Tris (pH 7,4) e 5 mM de EDTA. As células foram transferidas das placas para tubos de polipropileno (16 x 100 mm) e homogeneizadas usando um polytron. Os homogenados foram centrifugados em 32.000 x g durante 30 minutos. Os péletes foram ressuspensos em tampão de lise hipotônico frio com 0,1% de coquetel inibidor de protease de mamífero (Sigma) e ensaiado quanto à concentração de proteína. O homogenado de SK-N-MC foi então aliquotado e armazenado em -80°C até que necessário.
Ensaio de Ligação de Radioligando. Os compostos da invenção foram solu-bilizados e transportados por meio de diluições seriais usando 100% de DMSO. As alíquotas das diluições seriais de composto foram também diluídas 25 vezes em tampão de ensaio (50 mM de Tris-CI pH 7,5, 5 mM de MgCh, 0,005% de Triton X-100) e transferidas (50 pl de volume) em placas de ensaio de 96 cavidades. [125I]-CGRP (Amersham Biosclences) foi diluída em 60 pM em tampão de ensaio e um volume de 50 μΙ foi adicionado em cada cavidade. Os péietes de SK-N-MC foram descongelados, diluídos em tampão de ensaio com 0,1% de coquetel inibidor de protease de mamífero fresco (Sigma), e homogeneizados outra vez. O homogenado de SK-N-MO (5 pg/cavidade)foi adicionado em um volume de 100 μΙ. As placas de ensaio foram então incubadas em temperatura ambiente durante duas horas. Os ensaios foram interrompidos por adição de tampão de lavagem frio em excesso (20 mM de Tris-CI pH 7,5, 0,1% de BSA) imediatamente seguidos por filtração sobre filtros de fibra de vidro (Whatman GF/B) previamente embebido em 0,5% de PEI. Ligação não-específica foi definida com 1 μΜ de beta-CGRP. A radioatividade ligada por proteína foi determinada usando uma contadora de cintilação ou gama. O IC50 foi definido como a concentração de um composto da invenção requerido para deslocar 50% de ligação de radio-ligando.
Na tabela abaixo, os resultados são denotados como segue: A < 10 nM; 10 nM < B < 100 nM; 100 nM < C < 1000 nM; D > 1000 nM.
Tabela 4 Ligação de CGRP. Função de cAMP e Dados da Artéria Cerebral Humana Ex Vivo Ensaio de AMP Cíclico Antagonismo Funcional. O antagonismo dos compostos da invenção foi determinado avaliando-se a formação de AMP cíclico (monofosfato 3'5'-cíclico de adenosina) em células SK-N-MC que endogenamente expressam o receptor de CGRP humano. Complexo de receptor de CGRP é acoplado com a proteína Gs e ligação de CGRP neste complexo leva à produção de AMP cíclico via ativação dependente de Gs de uma ciclase adenilada (Juaneda C e outros, TiPS, 2000; 21: 432 - 438; incorporado por referência aqui). Con-seqüentemente, os antagonistas de receptor de CGRP inibem a formação de AMP cíclico induzido por CGRP em células SK-N-MC (Doods H e outros, Br J Pharmacol, 2000; 129(3); 420 - 423); incorporado aqui por referência). Para medições de AMP cíclico, as células SK-N-MC foram incubadas com 0,3 nM de CGRP sozinho ou na presença de várias concentrações dos compostos da invenção durante 30 minutos em temperatura ambiente. Os compostos da invenção foram pré-incubados com células SK-N-MC durante 15 minutos antes da adição de CGRP para permitir a ocupação do receptor (Edvinsson e outros, Eur J Pharmacol, 2001, 415: 39 - 44; incorporado aqui por referência). AMP cíclico foi extraído usando o reagente de lise e sua concentração foi determinada por radiotmunoensaio usando Kit de Ensaio de Avaliação Direta RPA559 cAMP SPA (Amersham Pharmacia Biotech). Os valores IC50 foram calculados usando ajuste Excel. Os compostos testados da invenção foram determinados ser antagonistas quando eles exibiram uma inibição dependente de dose da produção de AMP cíclica induzido por CGRP. Veja Tabela 3 para sumário dos resultados.
Análise Schild. Análise Schild pode ser usada para caracterizar a natureza do antagonismo dos compostos da invenção. A resposta de dose de produção de cAMP estimulada por CGRP foi gerada com CGRP sozinho, ou na presença de várias concentrações de compostos da invenção. A dose de antagonista é plotada como X contra a relação de dose (definida como IC50 de agonista com a presença dos compostos divididos pelo IC50 do agonista sozinho) menos 1 como Y. A regressão linear foi então realizada igualmente com o eixo X e Y transformado por log. Um declive que não difere signifi-cantemente da unidade (1) indica antagonismo competitivo. K& é a dissociação constante do antagonista.
Tabela 5 Análise Schild Veja Figura 1. Análise Schild Ensaio de Artéria Cerebral Humana Ex Vivo Raciocínio lógico e Vista geral. Para fornecer evidência direta da capacidade de novos compostos reverterem a dilatação induzida por CGRP em vasos cerebrais humanos, um ensaio ex vivo foi designado. Resumidamente, os anéis de vaso isolados foram montados em um banho de tecido onde os vasos foram pré-combinados com cloreto de potássio (KCI) e completamente i dilatados com hCGRP, em seguida este relaxamento foi revertido pela adição cumulativa de antagonistas de receptor de CGRP {detalhes completos seguem).
Amostras de Tecido. As amostras de autópsia de artérias humanas foram obtidas de vendores (ABS Inc. ou NDRI). Todos os vasos foram transporta-) dos em tampão de HEPES resfriado com gelo (composição em mM: NaCI 130, KCI 4, KH2P04 1,2, MgS04 1,2, CaCI2 1,8, Glicose 6, NaHC03 4, HEPES 10, EDTA 0,025). Na receita, os vasos foram colocados em tampão de Kreb frio (composição em mM: NaCI 118,4, KCI 4,7, KH2P04 1,2, MgS04 1,2, CaCI2 1,8, Glicose 10,1, NaHC03 25) saturado com carbogênio (5% de > C02 e 95% de oxigênio).
Banhos de Tecido Isolados. Os vasos foram limpados dos tecidos conjuntos e cortados em segmentos cilíndricos de 4 - 5 mm no comprimento. Os vasos foram então sobrepostos em banhos de tecido entre dois ganchos de aço inoxidável; um dos quais é fixado e o outro dos quais foi conectado em um ) transdutor de deslocamento de força. A tensão do vaso foi continuamente registrada usando um sistema de aquisição de dados (Powerlab, ADInstru-ments, Mountain View, CA) conectado ao transdutor. Os banhos de tecido contendo tampão Krebs e os vasos sobrepostos estiveram em temperatura (37°C) e pH (7,4) controlados com borbulhas contínuas de carbogênio. Os 5 segmentos da artéria foram permitidos equilibrarem-se durante cerca de 30 -45 minutos até que um tom remanescente estável fosse obtido. Antes do ensaio, os vasos foram iniciados (condicionados) com 100 mM de KCI e subsequentemente lavados. Os vasos foram pré-combinados com 10 mM de KCI e completamente dilatados com 1 nM de hCGRP. As curvas de resposta 0 de concentração para os antagonistas de receptor de CGRP foram realizadas pela adição cumulativa de drogas na metade das unidades de log em vasos completamente dilatados. Em cada concentração, os efeitos das dro- gas foram expressos como % de reversão do relaxamento induzido por CGRP em cada vaso. O ensaio atual e a análise de dados foram realizados para cada vaso individualmente, ajustando os dados de resposta de concentração em uma quarta função logística de parâmetro por análise de regressão não-linear, para estimar os valores EC50. Um sumário dos resultados é fornecido na Tabela 3. Método Não-terminal para Avaliar a Eficácia In Vivo de Antagonistas de receptor de GGRP de Pequena Molécula em Mamíferos.
Vista geral. O bloqueio da dilatação da artéria cerebral induzido por peptídeo relacionado ao gene de calcitonina (CGRP) foi proposto como um tratamento da cefaléia de enxaqueca, entretanto, novos antagonistas de receptor de CGRP de pequena molécula mostraram diferenças específicas de espécies com atividade relativamente inferior em roedores (Maflee e outros, J Biol Chem 2002 277:14294) requerendo novos modelos para avaliação da eficácia in vivo. Primatas não-humanos (por exemplo, sagüis) são apenas os animais conhecidos ter farmacologia de receptor de CGRP tipo humano conferida pela presença do resíduo de aminoácido específico (Trp74) em sua sequência de RAMP1 que é responsável pelo fenótipo do receptor humano (Mallee e outros, J Biol Chem 2002 277:14294). Desde que os modelos de enxaqueca atuais usam primeiramente os ratos (Escott e outros, Brain Res 1995 669:93; Williamson e outros, Cephalalgia 1997 17:525), ou são procedimentos terminais, invasivos em primatas (Doods e outros, Br J Pharmacol 2000 129:420), um novo modelo de sobrevivência, não-invasivo de primatas não-humanos para avaliação da eficácia in vivo de antagonistas de receptor de CGRP como na presente invenção é uma contribuição signifi-cante. Enquanto é conhecido que a ativação trigeminal aumenta igualmente o fluxo de sangue cerebral (Goadsby & Edvinsson, 1993) e facial (Doods e outros, 2000), a demonstração de uma relação direta entre a dilatação da artéria cerebral e fluxo sanguíneo facial conduzido nos mesmos animais não foi conhecida. Portanto, antes de iniciar os estudos em primatas não-humanos, a medição com Doppler a laser do fluxo sangüíneo facial foi diretamente validada no rato como um substituto para a dilatação da artéria ce- rebral em estudos terminais que mediram igualmente o diâmetro da artéria cerebral e alterações no fluxo sangüfneo facial nos mesmos animais (veja Figura 2. Validação Direta de Fluxo Sangüfneo Facial como Substituto para Dilatação da Artéria Cerebral no Rato). Em ambas as medidas, aumentos comparáveis foram induzidos por CGRP i.v. e bloqueados pelo antagonista de peptídeo haCGRP (8-37). A seguir, o método de alterações induzidas por CGRP i.v. no fluxo sangüíneo facial foi validado como um modelo de recuperação em ratos anestesiados com isoflurano usando haCGRP(8-37). O método de sobrevivência foi então estabelecido em primatas não-humanos e um estudo de resposta de dose caracterizando atividade de CGRP i.v. foi concluído (veja Figura 3. Resposta de Dose para haCGRP no Fluxo Sangüíneo Facial com Doppler a laser de Primata Não-humano). Antagonistas de receptor de CGRP de pequena molécula e peptídeo foram usados para validar o modelo de primata não-humano. O pré-tratamento com antagonistas de pequena molécula ou haCGRP(8-37) dependentemente de dose inibiu os aumentos estimulados por CGRP i.v. no fluxo sangüíneo facial de primata (veja Figura 4. Inibição das Alterações Induzidas por CGRP no Fluxo Sangüíneo Facial de Primata Não-humano), sem alterar a pressão sanguínea (veja Figura 5. O efeito do Antagonista de CGRP na Pressão Sanguínea de Primata Não-humano). O pós-tratamento de antagonistas também reverteu os aumentos induzidos por CGRP no fluxo sangüíneo facial (não-mostrado). Este modelo de sobrevivência fornece um novo procedimento de recuperação não-invasivo para avaliar os efeitos abortivos e profiláticos de antagon-sitas de receptor de CGRP em primatas não-humanos, ou em animais trans-gênicos com RAMP1 humanizado (Trp74) que tem farmacologia de receptor de CGRP similar, como um marcador substituto para atividade no diâmetro do vaso cerebral.
Animais. Sagüis comuns fêmeas e machos adultos (Callithrix jacchus) adquiridos de Harlan e pesando 350 - 550 g serviram como objetos. Outros mamíferos endogenamente expressando RAMP1 tendo Trp 74 ou mamíferos transgênicos com RAMP1 humanizado tendo Trp 74 podem também ser empregados no método descrito aqui.
Anestesia & Preparação Cirúrgica. Os animais são anestesiados por inalação de isotlurano em uma câmara de indução (4 - 5% de indução rápida, mantida com 1 - 2,5%; Solomon e outros, 1999). A anestesia é mantida liberando-se um fornecimento constante de ar: oxigênio (50: 50) e isofiurano por meio de uma máscara de face, ou por incubação e ventilação (com monitoração do gás do sangue). A temperatura do corpo é mantida em 38 + 0,5 °C por colocação em uma superfície controlada por temperatura automatizada com sonda retal. Uma área pequena de pele (aproximadamente 1,5 cm quadrado) é removida de um ou ambos os lados da face por aplicação de um creme depilatório e/ou de barbear. As áreas cirúrgicas são cortadas e preparadas com betadina. Uma linha i.v. é colocada em qualquer veia acessível para a administração de compostos de teste e agonista de receptor de CGRP e, se necessário, a retirada de amostras de sangue (máx. de 2,5 ml, 10%) para análise de teor e monitoramento do gás do sangue. Uma solução de 5% de dextrose é administrada i.v. a fim de manter os níveis de açúcar no sangue. A profundidade da anestesia é monitorada medindo-se a pressão do sangue e a taxa do coração usando um método de bainha braço não-invasivo e um oxímetro de pulso, respectivamente. 5-10 mg/kg i.v. de gua-netidina, suplementada com 5 mg/kg i.v. quando necessário, podem ser dados para estabilizar o fluxo de pico no fluxo sangüíneo facial visto com alterações induzidas por estimulação repetida no fluxo sangüíneo (Escott e outros, 1999; incorporado por referência aqui). O fluxo sangüíneo microvascu-lar é monitorado ligando-se uma sonda de fluxo de Dopler a laser auto-adesiva à pele facial.
Administração do Composto. Os compostos de teste podem ser administrados i.v. (0,01 - 5 ml/kg), i.m. (0,01 - 0,5 ml/kg), s.c. (0,01 - 5 ml/kg) ou p. o. (0,1 - 10 ml/kg) (Dieht e outros, 2001; incorporado por referência aqui). Os agonistas de receptor de CGRP podem ser liberados i.v. (0,01 - 5 ml/kg), i.d. (10-100 μΙ/sítio) ou s.c. (10 -100 μΙ/sítio).
Fluxometria com Dopler a iaser. Um aumento de controle no fluxo de sangue facial é induzido por administração de um vasodilatador, tal como CGRP (0,05 - 100 pg/kg i.v.) ou 2 - 20 pmol/sítio i.d.) ou adrenomedulina (ADM, 0,05 - 5 mg/kg i.v, ou 10 -100 pmol/sítio i.d.). O composto do teste ou veículo é administrado antes (pré-tratamento) ou depois (pós-tratamento) da administração repetida subsequente do agente de vasodilatação, fornecendo a capacidade de avaliar as ações terapêuticas ou profiláticas. A pressão sangüínea é monitorada continuamente para garantir a profundidade adequada da anestesia, e o anestésico é ajustado para manter os níveis estáveis que comparam os valores de pré-tratamento. Durante a coleção de dados de fluxometria com Doppler a laser, isoflurano pode ser reduzido em 0,25 - 0,75% quando estudos eletrofisiológicos anteriores em sagüis constataram que os registros foram sensíveis à concentração de isoflurano (So-lomon, 1999; incorporado aqui por referência). Para reduzir o número de animais usados, o efeito do composto teste em alterações induzidas por va-sodilatador i.v. no fluxo sangüíneo pode ser repetido até 6 vezes em uma sessão única.
Recuperação. Os animais são retornados para a gaiola de transporte que é colocada em uma superfície controlada por temperatura para manter os animais aquecidos até que completamente acordados e ambulatoriais. Os animais podem ser testados novamente depois de 7 - 14 dias restantes, e podem ser testados repetidamente em intervalos de 7 -14 dias dependendo da saúde do animal.
Veja Diehl KH, Hull R, Morton D, Pfister R, Rabemampianina Y, Smith D, Vidal JM, van de Vorstenbosch C. Uma boa prática administra a administração de substâncias e remoção de sangue, incluindo rotinas e volumes. J Appl Toxicol. 2001 Jan - Fev; 21(1): 15 - 23; Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eberlein W. Perfil de farmacologia de BIBN4096BS, o primeiro antagonista de receptor de CGRP de pequena molécula seletivo. Br J PharmacoL 2000 Fev; 129 (3):420 - 3; Edvinsson L. Peptídeo relacionado ao gene de calcitonina (CGRP) e a patofisiologia da cefaléia: implicações terapêuticas. CNS Drugs 2001; 15(10): 745 - 53; Escott KJ, Beattie DT, Connor HE, Brain SD. A estimulação de gânglio trigeminal aumenta o fluxo de sangue na pele facial no rato; um papel principal para o peptídeo relacionado ao gene de calcitonina. Brain Res. 1995 Jan 9; 669(1):93 - 9; Goadsby PJ, Edvinsson L. A enxaqueca e sistema trigemino-vascular: estudos caracterizando as mudanças de neuropeptídeo e cerebro-vascular em humanos e cachorros. Ann Neurol. 1993 Jan; 33(1): 48 - 56; Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Speriing B, Olsen J. GGRP pode desempenhar um papel causador na enxaqueca. Cephalalgia, 2002, 22, 54 - 61; Mallee JJ, Salvatore CA, LeBourdelles B, Oliver KR, Longmore J, Koblan KS, Kane SA. RAMP1 determina a seletividade das espécies de antagonistas de receptor de CGRP de não-peptídeo. J Biol Chem. 2002 Feb 14 [epub ahead of print]; Solomon SG, White AJ, Martin PR. Sensibilidade ao contraste temperai no núcleo geniculado lateral de um macaco do Novo Mundo, o sagüi Callithrix jacchus. J Physiol. 1999 Jun 15; 517 (Pt 3): 907 -17; todos incorporados aqui por referência.
Divergências de Outros Modelos de Enxaqueca. Esta invenção representa um novo modelo de enxaqueca e é notavelmente distinto dos outros modelos de enxaqueca. Algumas das características discriminantes do método da presente invenção incluem: (i) apenas o modelo de sobrevivência de enxaqueca em quaisquer espécies; (ii) apenas o modelo para demonstrar os efeitos abortivos (pós-tratamento) de antagonistas de CGRP sobre os aumentos induzidos ativos no fluxo sangüíneo; (iii) apenas a demonstração de uma relação direta entre o fluxo sangüíneo facial e dilatação da artéria intracraniana realizada nos mesmos animais; (iv) apenas o modelo para usar as técnicas cirúrgicas não-invasivas, e não requer a colocação de cateter, intu-bação, ou bloqueio neuromuscular; (v) apenas o modelo de primata para usar o CGRP exógeno como o estímulo e demonstrar o bloqueio de pré-tratamento por antagonismo de CGRP e pós-tratamento reverso por antagonismo de CGRP; (vi) apenas o modelo de enxaqueca para usar a anestesia de isoflurano em animais respirando espontaneamente. Os modelos descritos em Williamson e outros, Sumatriptano inibe a vasodilatação neurogênica de vasos sanguíneos durais nos estudos em microscópio intravitais em rato anestesiado. Cephalalgia. 1997 Jun; 17(4): 525 - 31; Williamson DJ, Hargre-aves RJ, Hill RG, Shepheard SL. Estudos em microscópio intravitais sobre os efeitos de agonistas de neurocinina e peptídeo relacionado ao gene de calcitonina sobre o diâmetro do vaso durai no rato anestesiado. Cephalalgia. 1997 Jun; 17(4):518 - 24; Escott KJ e outros, Estimulação de gânglio trige-minal aumenta o fluxo de sangue na pele facial no rato: um papel principal para o peptídeo relacionado ao gene de calcitonina. Brain Res. 1995 Jan 9; 669(1):93 - 9; Chu DQ e outros, O antagonista CGRP(8 - 37) de peptídeo relacionado ao gene de calcitonina (CGRP) bloqueia a vasodilatação na pele de rato inflamada: envolvimento de adrenomedulina além de CGRP. Neu-rosci Lett. 2001 Set 14; 310(2 - 3): 169 - 72; Escott KJ, Brain SD. Efeito de um antagonista de peptídeo relacionado ao gene de calcitonina (CGRP8 -37) sobre a vasodilatação da pele e edema induzido por estimulação do nervo safenoso do rato. Br J Pharmacol. 1993 Oct; 110(2): 772 - 6; Hall JM, Si-ney L, Lippton H, Hyman A, Kang-Chang J, Brain SD. interação de adrenomedulina humana 13-52 com receptores de peptídeo relacionados ao gene de calcitonina na microvasculatura do rato e hamster. Br J Pharmacol. 1995 Fev; 114(3): 592 - 7; Hall JM, Brain SD. Interação de amilina com receptors de peptídeo relacionados ao gene de calcitonina na microvascutatura da bolsa da bochecha do hamster in vivo. Br J Pharmacol. 1999 Jan; 126(1): 280 -4; e Doods H, Hallermayer G, Wu D, Entzeroth M, Rudolf K, Engel W, Eber-lein W. Perfil farmacológico de BIBN4096BS, o primeiro antagonista de receptor de CGRP de pequena molécula seletivo. Br J Pharmacol. 2000 Fev; 129 (3):420 - 3 falha ao possuir os aspectos notáveis do método da presente invenção.
Na tabela abaixo, os resultados são indicados como segue: W < 25%; 25% < X < 50%; 50% < Y < 75%; Z > 75%.
Tabela 6. Inibição do Aumento Induzido por CGRP no Fluxo de Sangue Facial com Doppler a laser no Primata Não-humano (por exemplo, Sagiii Comum) Veja Figura 5. Efeito do Antagonista de CGRP sobre a Pressão do Sangue de Primata Não-humano.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I) a) ou sal farmaceuticamente aceitável deste em que V é -N(R1)(R2); R1 e R2 são H, Ci-6alquila, C2-6alquenila, C2-6 alquinila, C3-7Cicloalquila, fenila, adamantila, tetrahidrofuranila, pirrolila, pirrolinila, pirroli-dinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazo-lidinila, triazolila, piranila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, piperidinila, piperazinila, morfolino, tiomorfolino e dioxolanila; ou R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam X,em que X é azetidinila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, imidazoli-2-nila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepinila, piperazinila, piperidinila, morfolino ou tiomorfolino; sendo que R1 ou R2 são, cada qual independentemente, opcionalmente substituído com um grupo consistindo em H, C-i-6alquila, C2-ealquenila, C2-6 alquinila, Ci-4haloalquila, Ci-4alcóxi, hidróxi, amina, C3-7 cicloalquila, Ci-3alquilamino, Ci-3dialquilamino, fenila, benzila; sendo ainda X é opcionalmente, substituído com C-i-galquila, C2-galquenila, C2-galquinila, Ci-4alquilamino, Ci.4dialquilamino, Ci-4alcóxi, C3-7Cicloalquila, fenila, azetidinila, furanila, tienila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, pirrolidinonila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, imidazolidinonila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, azepinila, diazepinila, piridila, pirimidinila, dihidrobenzimidazolonila, piperazinila, piperidinila, morfolino, benzotiazolila, benzisotiazolila ou tiomorfolino; U é CH2 ou NH; Q é; indazol opcionalmente substituído com 1 a 3 dos mesmos ou diferentes substituintes selecionados do grupo consistindo em benzila, fenila, -O-fenila, ciano, amina, nitro, halo, Ci-6alquila, Ci-3mono-bi-trihaloalquila, Ci-3mono-bi-trihaloalquilóxi, (Ci-3alquil)i-2amina, -OR3, -C(0)R3, -C(0)0-R3, -0-C(0)R3, -N(R3)2, -0-C(0)N(R3)2, -S02R3' e -S02N(R3')2 ; sendo que R3 é H ou -Ci-6alquila; D é O ou NS02Ci-3alquila; A é C, N ou CH; m e n são independentemente 0, 1 ou 2; contanto que se m e n forem 0, então A não seja N; se m for 2, então n não seja 2; ou se n for 2, então m não seja 2; E é N, CH ou C; p é 0 ou 1; G, J e E, juntamente, formem um anel heterociclo fundido tendo dois anéis fundidos com 5 a 7 membros em cada um dos referidos anéis, o referido heterociclo contendo um a quatro dos mesmos ou diferentes hetero-átomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S; opcionalmente contendo 1 ou 2 carbonilas, em que o átomo de carbono da referida carbonila é um membro do referido heterociclo fundido; ou G, J e E, juntamente, formem um anel heterociclo de 4 a 6 membros contendo um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S; opcionalmente contendo 1 a 2 carbonilas, em que o átomo de carbono da referida carbonila é um membro do referido heterociclo de 4 a 6 membros; sendo ainda que G, J e E não seja um heterociclo fundido por 1,3-diazae não seja um heterociclo de 1,3-diaza; ainda o grupo G, J e E é opcionalmente substituído com Ci-4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4haloalquila, ciano ou halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- Io fato de que U é CH2.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que U é NH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é -N(R1)(R2) e R1 e R2 são, H, C-i-6-alquila, ou R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam X, em que X é piperidinila ou morfolino.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é -N(R1)(R2) e em que R1 e R2 são H, Ci-ealquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é -N(R1)(R2) e em que R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam X, em que X é piperidinila ou morfolino
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é -N(R1)(R2) e em que R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam X, em que X é piperidinila
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é -N(R1)(R2) e em que R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam X, em que X é morfolino.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que V é -N(R1)(R2) e em que R1 e R2, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam X, em que X é piperidinila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é O e m e n são cada qual 1.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que p é 1.
12. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo em Ácido (+)-3-(1 H-lndazol-5-il)-2{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2/-/-quinazo-lin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; [2-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (R)-4-(2-oxo-l,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; [2-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico; [2-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; [1 -(1 H-lndazol-5-ilmetil)-2-(4-isobutil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidina-1-carboxílico; [2-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-1-(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperi-d i na-1 -ca rboxíl i co; [2-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-1-(1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; Éster de metila de ácido (±)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de metila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-[2,,3'-dihidro^-oxoespiro-ípiperidina^^-íl H)-quinazolina)carbonilamino]-propiônico; Éster de metila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(1,2-di-hidro-2-oxoespiro-4H-3,1-dihidro-benzoxazina-4'4-piperidina-carbonilamino)-propiônico; Ácido (±)-3-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H- quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; [2-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-e-til]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; [1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-piperidin-1 -il-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; [1-Dimetilcarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; [1 -(7-Meti 1-1 H-i ndazol-5-i I meti I )-2-(4-meti l-pi perazi n-1 -i I )-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; [1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-pirrolidin-1 -il-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; [1-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperi-d i na-1 -ca rboxíl i co; [1-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; (±)-1-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilnnetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oxoe-tilJ^.S-dihidro^-oxoespiro-tpiperidina^^-íll-O-quinazolinaJ-l-carboxannida; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilnnetil)-2-(1 -ρϊρθΐ^ΐηΝ)-2-οχοβΙΝ]-2',3'-dihidro^-oxoespiro-fpiperidina^^-íl H)-quinazolina]-1-carboxamida; (±)-1-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilnnetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oxoe-til]-1,,2,-dihidro-2,-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidina]-1-carboxa-mida; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilnnetil)-2-(1 -piperidinil)-2-oxoetil]-1 ',2'-dihidro-2,-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidina]-1-carboxamida; (±)-[1 -Dimetilcarbannoil-2-(7-nnetil-1 H-indazol-5-il)-etil]-1 ',2'-dihi-dro-2,-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidina]-1-carboxamida; (±)-[1-(2-adamantil-carbamoil)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil]-V^-dihidro^-oxoespiro-^H^.I-benzoxazina^^-piperidinaJ-l-carboxami- da; [1-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-etil]-amida de ácido (iJ-r^^dihidro^-oxoespiro-^H^.I-benzoxazina-4,4'-piperidina]-1 -carboxílico; {2-(7-Metil-1 H-indazol-5-il)-1-[(piridin-4-ilrnetil]-carbamoil]-etil}-a-mida de (±)-1,,2'-dihidro-2,-oxoespiro-[4H-3',1-benzoxazina-4,4,-piperidina]-1-carboxílico; (±)-1-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4-bipiperidin]-1-il-2-oxo-etil]-3',4,-dihidro-2'-oxoespiro-[piperidina-4,4'-(1H)-quinolina]-1-carboxamida; (±)-1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1 -piperidinil]-2-oxoetil]3,,4'-dihidro^-oxoespiro-fpiperidina^^-íl H)-quinolina]-1-carboxamida; (±)-[1-Dimetilcarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil]1-3',4'-dii-dro^-oxoespiro-lpiperidina^^-ÍIHJ-quinolinal-l-carboxamida; {1 -(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1,4]Bipiperidinil-1 '-il-2-oxo-e-til}-amida de ácido (±)-4-oxo-2-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-eno-8-car-boxílico; {1-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-[1-piperidinilil]-2-oxo-etil}-ami-da de ácido (±)-4-oxo-2-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-eno-8-carboxílico; [1-Dimetilcarbamoil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-il)-etil]amida de ácido (±)-4-oxo-2-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4,5]dec-1-eno-8-carboxílico; {1-(1 H-lndazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quina-zolin-3-il)-piperidin-il]-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1 -carboxílico; Éster de benzila de ácido 4-(3-(1 H-lndazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propionil)-piperazina-1-carboxílico; [1-(1 H-lndazol-5-ilmetil)-2-oxo-2-piperazin-1-il-etil]-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; {1-(1 H-lndazol-5-ilmetil)-2-[4-(2-metil-butil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-amida de ácido 4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; Éster de ciclohexila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2- oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de metila de ácido (±)-3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; [2-[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-1 -(7-etil-1 H-indazol-5-ilmetil)-2-oxo-etil]-amida de ácido (±)-4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico; Éster de metila de ácido (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[1,,2'-dihidro]-2'-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidinil]-butíri-co; Éster de metila de ácido (±)-2-(7-metil-1H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butírico; (±)-1 -[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[1 ',2'-dihidro-2,-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidinil]-butano]-1,4-diona; (±)-1 -[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona; (±)-1 -(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona; (±)-1 -(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[r,2,-dihidro-2,-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidinil]-butano-1,4-diona; (±)-N, N- Di meti l-2-(7-meti I-1 H-i ndazol-5-i I meti I )-4-oxo-4-[4-(2-oxo- 1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida; (±)-1-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona; (±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-1-(4-metil-piperidin-1-il)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona; (±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-1 -morfolin-4-il-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1 -il]-butano-1,4-diona; (±)-A/,A/-Dimetil-2-(7-metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-oxo-4-[1',2'-dii-dro-2'-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidinil]-butiramida; (±)-2-(7-Metil-1 H-i ndazol-5-i I meti I )-1 -(piperidin-1 -ilH-[1 '^'-dihi- dro^-oxoespiro-^H-S^-benzoxazina-^-piperidinill-butano-l ,4]-diona; (±)-2-(7-Metil-1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-qui-nazolin-3-il)-piperidin-1-il]-1-piperidin-1-il-butano-1,4-diona; (±)-1 -[1,4']Bipiperidinil-1 '-il-2-(1 H-indazol-5-ilmetil)-4-[1 ',2'-dihidro-2,-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidinil]-butano-1,4]-diona; (±)-1 -(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-(1 H-indazol-5-ilme-til)-4-[1,,2,-dihidro-2,-oxoespiro-[4H-3,,1-benzoxazina-4,4,-piperidinil]-butano- 1,4-diona; (±)-1 -(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-2-(1 H-indazol-5-ilme-til)-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butano-1,4-diona; (±)-2-(1 H-lndazol-5-ilmetil)-N,N-dimetil-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dii-dro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butiramida; Éster de ferc-butila de ácido (±)-5-{2-([1,4']Bipiperidinil-1 '-car-bonil)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-in-dazol-1 -carboxílico; (±)-2-(7-Meti I -1 H-i ndazol -5-i I meti I )-4-oxo-4-[4-(2-oxo-1,4-di h i d ro-2H-quinazolin-3-il)-piperidin-1-il]-N-prop-2-inil-butiramida; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em Éster de isopropila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de isopropila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de ferc-butila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de ferc-butila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de ciclohexila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de 1-metil-piperidin-4-ila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}- propiônico; Éster de 1-metil-piperidin-4-ila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-pro-piônico; Éster de 1-metil-ciclohexila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-pro-piônico; Éster de 1-metil-ciclohexila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-pro-piônico; Éster de 4-fenil-ciclohexila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-pro-piônico; Éster de 4-fenil-ciclohexila de ácido 3-(7-etil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-pro-piônico; Éster de 1-benzil-piperidin-4-ila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-propiônico; Éster de 1-piridin-4-il-etila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-pro-piônico; e Éster de 1 -piridin-3-il-etila de ácido 3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-{[4-(2-oxo-1,4-dihidro-2H-quinazolin-3-il)-piperidina-1-carbonil]-amino}-pro-piônico. ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, como definido na reivindicação 1, e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
15. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para preparação de um medicamento para tratar enxaqueca em um paciente em necessidade de tal tratamento.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]

Free format text: INSUFICIENCIA DESCRITIVA (ART. 24), REIV. NAO FUNDAMENTADA NO REL. DESCRITIVO (ART. 25)

B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/04/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 27/05/2003 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF