ES2558054T3 - Composiciones farmacéuticas y sus métodos de uso - Google Patents

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Abstract

Una composición, que comprende: (i) un ligando del receptor nicotínico de acetilcolina, en donde el ligando del receptor nicotínico de acetilcolina altera la actividad del receptor, y en donde el ligando del receptor nicotínico de acetilcolina es un compuesto éter heterocíclico de 3-piridoxilalquilo; y (ii) un modulador alostérico positivo del receptor nicotínico de acetilcolina de subtipo α4ß2 mezclado con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el modulador potencia la actividad del receptor, en donde el modulador alostérico positivo de subtipo α4ß2 nicotínico se selecciona del grupo que consiste en: 3,5-difenilisoxazol; 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo; 3,5-di(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo; 3-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo; 5-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-(piridin-3-il)-5-(3-(trifluorometilsulfonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol; 3-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo; 5-(5-(pirrol-1-il) piridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-ol; 5-(3,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(2,3-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(pirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(3,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(5-metilpirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo; 2,3,G-trifluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol; 2-fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol; 2-fluoro-4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol; 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 2-nitro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol; 5-(2,3,G-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)etanona; 5-(3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(2-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo; 3-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-(3,4-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(2,G-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 5-(2,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(3-nitrofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-(2-cloropiridin-4-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida; 4-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona; 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato de terc-butilo; 2-amino-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol; N,N-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-amina; ácido 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico; 5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; N,N-dietil-3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida; 2-fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo; 3-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 3-(6-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; 5-(6-cloropiridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas y sus metodos de uso Campo tecnico
[0001] La invencion se refiere a una composicion que comprende un ligando de receptor nicotmico neuronal y un modulador alosterico a4p2, y al uso de la misma.
Descripcion de la tecnolog^a relacionada
[0002] Los receptores nicotmicos neuronales, especialmente los receptores de acetilcolina nicotmicos neuronales a4p2 (nAChR) han sido elegidos como diana para el dolor y diversas enfermedades del sistema nervioso central. Se encontro que la modificacion genetica con antisentido para reducir expresion de la subunidad a4 disminma el efecto analgesico de los agonistas (Bitner RS, Nikkel AL, Curzon P, Donnelly-Roberts DL, Puttfarcken PS, Namovic M, Jacobs IC, Meyer MD, y Decker MW (2000) Brain Res. 871:66-74). Asimismo se observaron respuestas antinociceptivas reducidas a la nicotina en los animales con el gen a4 desactivado (Marubio LM, Arroyo-Jimenez MD, Cordero-Erausquin M, Lena C, Le Novere N, d'Exaerde AD, Huchet M, Damaj MI y Changeux JP (1999) Nature 398:805-810). Tanto los nAChRs a4 como los p2 son responsables de la mediacion de la analgesia nicotmica en las respuestas supraespinales y los sitios espinales (Decker, MW, Rueter, LE y Bitner, RS (2004) Nicotinic acetylcholine receptor agonists: a potential new class of analgesics, Curr Top Med Chem., 4:369-384). Los efectos antinociceptivos a traves de los AChR a4p2 se atribuyen generalmente a la estimulacion de la transmision monoaminergica en el tronco encefalico, en particular en el rafe (Cucchiaro G, Chaijale N, y Commones KG (2005) J Pharmacol Exp Ther. 313: 389-394). Sin embargo, la estimulacion GABAergica con a4p2 y la transmision inhibidora glicinergica en la medula espinal tambien pueden contribuir (Rashid MH, Furue H, Yoshimura M y Ueda H (2006) Pain 125:125-135).
[0003] Los nAChR a3* centrales pueden contribuir a la analgesia nicotmica (Khan IM, Wennerholm M, Singletary E, Polston K, Zhang L, Deerinck T, Yaksh TL, y Taylor P (2004) J Neurocytol. 33:543-556), pero los ligandos de a4p2 tienen poco interes debido a los probables efectos secundarios autonomos. De hecho, el objetivo ha sido evitar el receptor nicotmico neuronal (NNR) a3*, ya que la propension emetica limitante de la dosis de los compuestos no selectivos se ha atribuido a la activacion de los nAChR que contienen a3. Los nAChR a 3* se expresan en el sistema nervioso enterico, asf como en otros componentes de los sistemas nerviosos central y periferico. Se cree que el area postrema y el nucleo del tracto solitario son los nucleos del tronco encefalico que participan en las nauseas y los vomitos. Los nAChR a3* del nucleo motor dorsal del vago y del nucleo del tracto solitario han sido implicados en las respuestas gastricas y de presion arterial a la nicotina inyectada localmente (Ferreira M, Singh A, Dretchen KL, Kellar KJ y Gillis RA (2000) J. Pharmacol. Exp. Ther. 294:230-238).
[0004] Los compuestos con diferentes grados de selectividad para los nAChR a4p2 sobre otros subtipos nicotmicos (que contienen a3, a7, a1) se han descubierto en los ultimos anos. Por ejemplo, ABT-594 (denominado Compuesto A en esta solicitud) fue eficaz a traves de numerosos modelos de roedores de nocicepcion aguda incluyendo dolor termico, quimiogenico, neuropatico y visceral (Decker MW, Meyer MD, y Sullivan JP (2001) Expert Opinion on Investigational Drugs 10: 1819-1830). Los datos disponibles sugieren que los ligandos con selectividad para los nAChR a4p2 que tienen una eficacia por encima de a4p2 se prefieren para perfiles de eventos poco adversos. En teona, el mdice terapeutico se podna ampliar mediante (a) la reduccion de la actividad a4p2 o (b) el aumento de la eficacia a4p2 sin un aumento de la actividad a4p2. Esto ultimo se puede lograr por medio de un modulador alosterico positivo selectivo de a4p2 (PAM) ya sea solo o combinado con un agonista de a4p2 exogeno. Los moduladores alostericos positivos pueden potenciar los efectos mejorando de la eficacia y/o la potencia de los agonistas. Por consiguiente, un modulador alosterico positivo selectivo de a4p2 puede mejorar selectivamente los efectos en los nAChR a4p2 preferidos sobre otros subtipos de nAChR.
[0005] Los moduladores alostericos positivos conocidos inicialmente de los nAChR a4p2 eran no selectivos y no muy potentes. Por ejemplo, se ha informado de que nefiracetam potencia las respuestas nAChR a4p2 (Narahashi T, Moriguchi S, Zhao X, Marszalec W, y Yeh JZ (2004) Biol. Pharm. Bull. 27:1701-1706.). Mas recientemente, se ha descrito el subtipo selectivo PAM. Los compuestos similares a 3-(3-piridin-3-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo y otros han sido descritos con efectos PAM a4p2 fuertes con poca actividad moduladora en otros subtipos tales como a3p4 (p. ej., vease el documento WO 2006/114400, publicado el 2 Noviembre de 2006).
[0006] El documento US 2004/.0152724 describe el uso de compuestos activos en uno o mas de los subtipos de receptores nicotmicos neuronales incluyendo a4p2 combinados con un opioide tal como la morfina, un antidepresivo o un anticonvulsivo tal como la gabapentina o pregabalina en el tratamiento del dolor. En el documento WO 00/07600 se describen composiciones que comprenden un agonista selectivo nicotmico para el subtipo de receptor nicotmico de acetilcolina a4p2 y un inhibidor de acetilcolinasa y se describe su uso en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central.
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[0007] El dolor es una necesidad medica insatisfecha y los metodos y posibilidades de tratamiento de tales indicios no son suficientes. Aunque se estan haciendo esfuerzos continuos para tratar el dolor utilizando agonistas de nAChR, la eficacia adecuada en el dolor puede estar limitada por la gama de efectos secundarios asociados con su uso, aunque en diferentes grados. En vista de la importancia del dolor cronico y de las limitaciones en su tratamiento, sena beneficioso identificar nuevos metodos de tratamiento de tales trastornos, en particular de una manera que reduzca los efectos ganglionares adversos tales como en los sistemas gastrointestinales (p. ej., emesis). Sena particularmente beneficioso identificar los compuestos y las composiciones que ofrecen la oportunidad de ampliar la ventana terapeutica de los agonistas nicotmicos (nAChR) en el dolor. Tambien es deseable un aumento de la eficacia con ligandos de nAChR para el tratamiento de otras enfermedades del sistema nervioso central tales como los deficits cognitivos y de atencion.
Compendio de la invencion
[0008] El alcance de la invencion se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. De este modo, la presente invencion proporciona una composicion que comprende:
1. (i) un ligando del receptor nicotmico de acetilcolina, en donde el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina altera la actividad del receptor, y en donde el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina es un compuesto eter heterodclico de 3-piridoxilalquilo; y
2. (ii) un modulador alosterico positivo de subtipo a4p2 del receptor nicotmico de acetilcolina mezclado con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en donde el modulador potencia la actividad del receptor,
en donde el modulador alosterico positivo de subtipo a4p2 nicotmico se selecciona del grupo que consiste en:
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3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
3.5- di(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo;
3-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo;
5-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(piridin-3-il)-5-(3-(trifluorometilsulfonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol;
3- (3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
5-(5-(pirrol-1-il) piridin-3-il)-3-(piridin-3-il-1,2,4-oxadiazol;
5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-ol;
5-(3,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,3-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(pirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(5-metilpirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
4- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
2,3,6-trifluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
2-fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
2-fluoro-4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
5- (3-cloro-4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
2- nitro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
5-(2,3,6-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)etanona;
5-(3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3- fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
3-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(3,4-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,6-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
5-(2,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3-nitrofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
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2-(2,6-dicloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
2-(2-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
2-(piridin-3-il)-5-(quinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol; y
una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
[0009] En una realizacion, el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina es un ligando para el subtipo a4p2 de receptor nicotmico de acetilcolina que muestra un valor de Ki medido por medio del analisis de union a [3H]-citisina (Ki Cyt) de aproximadamente 0,001 nanomolar a aproximadamente 100 micromolar. En otra realizacion, el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina es un agonista del subtipo a4p2 del receptor nicotmico de acetilcolina o un agonista parcial. La presente invencion tambien incluye el uso de la composicion anterior en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion del dolor neuropatico.
[0010] Esta invencion proporciona las composiciones anteriores que son utiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor nicotmico de acetilcolina (nAChR) con una mayor eficacia y menos efectos secundarios que los agentes nicotmicos solos. En parte, la invencion se refiere a la composicion anterior en donde la eficacia de un agente nicotmico (nAChR) se ve reforzada por la dosificacion simultanea de un ligando nicotmico con un modulador alosterico positivo (PAM) de nAChR subtipo a4p2. La invencion se refiere a las composiciones anteriores para el tratamiento de individuos con enfermedades o trastornos mediados por nAChR, y en particular para el dolor o para trastornos del SNC, lo que implica una combinacion de un ligando nicotmico con un modulador alosterico positivo a4p2. La invencion proporciona una combinacion sinergica de un agonista nicotmico o un agonista parcial con un modulador alosterico positivo de a4p2 como se define anteriormente. Las composiciones de la invencion son utiles para el tratamiento o la prevencion de enfermedades y trastornos mediados por nAChR, particularmente el dolor y los trastornos del sistema nervioso central, en mairnferos, y en particular en los seres humanos. Semejante combinacion mejora la eficacia de ligando a4p2 y puede proporcionar una alternativa beneficiosa a los tratamientos actuales.
[0011] En una realizacion, la invencion se refiere a la composicion anterior que comprende (i) un ligando de receptor nicotmico de acetilcolina; y (ii) un modulador alosterico positivo del subtipo a4p2 del receptor nicotmico de acetilcolina, en una mezcla con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable. El ligando del receptor nicotmico de acetilcolina preferido es un ligando para el subtipo a4p2de receptor nicotmico de acetilcolina. La invencion es sumamente beneficiosa cuando las cantidades de (i) y (ii) juntos son eficaces en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por nAChR, por ejemplo del dolor. Tambien se pueden beneficiar otras enfermedades del sistema nervioso central, donde estan involucrados los nAChR a4p2, tales como los trastornos cognitivos y de atencion.
[0012] En otra realizacion, la composicion de la invencion es util en un metodo para tratar o prevenir el dolor, incluyendo el dolor neuropatico, y los trastornos cognitivos en un paciente, en donde el metodo comprende: (i) administrar una cantidad del ligando del receptor nicotmico de acetilcolina al paciente; y (ii) administrar una cantidad del modulador alosterico del subtipo a4p2 del receptor nicotmico de acetilcolina al paciente; en donde las cantidades de (i) y (ii) juntas son mas eficaces en el tratamiento del dolor o de los trastornos cognitivos. El ligando del receptor nicotmico de acetilcolina preferido es un ligando para el subtipo a4p2 del receptor nicotmico neuronal.
[0013] Las realizaciones de la invencion, la forma de prepararlos y como usarlos se describen mas adelante.
Breve descripcion de los dibujos
[0014] En la siguiente descripcion de los dibujos, solamente los compuestos A y C son compuestos eter heterodclico de 3- piridoxilalquilo de acuerdo con las composiciones de la invencion.
[0015] Las Figuras 1A y 1 B muestran respuestas de un ligando para el receptor nicotmico de acetilcolina representativo, 5-[(2R)azetidin-2-ilmetoxi]-2-cloropiridina (Compuesto A) en ausencia y en presencia de un modulador alosterico positivo del subtipo a4p2 del receptor nicotmico de acetilcolina, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4- oxadiazol-5-il)benzonitrilo (PAM, Compuesto 1), en los subtipos a4p2 o a3p4 de receptores nicotmicos de acetilcolina humanos expresados en celulas HEK-293. Los datos demuestran un desplazamiento hacia la izquierda en la potencia (valor de CE50) en los nAChR a4p2, pero no en los a3p4.
[0016] Las Figuras 2A y 2B representan las respuestas de otro ligando para el receptor nicotmico de acetilcolina representativo, (3R)-1-piridin-3-ilpirrolidin-3-amina (Compuesto B), en ausencia y en presencia de un modulador alosterico positivo para a4p2, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (PAM, Compuesto 1), en los subtipos a4p2 a3p4 de receptores nicotmicos humanos expresados en celulas HEK-293. Una vez mas, los datos demuestran un desplazamiento hacia la izquierda en la potencia (valor de CE50) del agonista de nAChR en los nAChR a4p2, pero no en los a3p4.
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[0017] La Figura 3A y 3B representan graficamente el efecto del modulador alosterico positivo de a4p2 en la mejora del efecto de un agonista parcial de nAChR, tal como 2-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina (Compuesto C, tambien conocido como ABT-089; Reuter, L.E., Anderson, D.J., Briggs, C.A., Donnelly-Roberts et al., CNS Drug Rev., 10 (2), 167-182, 2004). El Compuesto C por sf solo no provoca una respuesta de calcio, pero cuando se aplica simultaneamente con el PAM, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazo)-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1), provoco respuestas marcadas a los nAChR a4p2 (Figura 3A), pero no a los nAChR a3p4 (Figura 3B). El Compuesto C es un representante de otros agonistas parciales nicotmicos.
[0018] La Figura 4A y 4B representa graficamente el efecto de un modulador alosterico positivo de a4p2 en la mejora del efecto de otro agonista parcial de nAChR (1S,5S)-3-(3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il)quinolina (Compuesto D; a4p2 [3H]citisina Ki = 6 nM)). El Compuesto D solo no provoca una respuesta, pero cuando se aplica simultaneamente con el PAM, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1), provoco respuestas marcadas en los nAChR a4p2 (Figura 4A), pero no en los nAChR a3p4 (Figura 4B). El Compuesto D es un representante de otros agonistas parciales nicotmicos.
[0019] La Figura 5 muestra la correlacion de las potencias para la activacion de los nAChR a4p2 por varios de los ligandos para los receptores nicotmicos de acetilcolina en presencia y en ausencia de un PAM a4p2, 3-(3-(piridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1). En general, se encuentra que estos ligandos nicotmicos son mas potentes en la activacion de los nAChR a4p2 en presencia de PAM a4p2 (Compuesto 1).
[0020] La Figura 6A representa graficamente el efecto de un PAM a4p2, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- benzonitrilo (Compuesto 1), en la mejora de la eficacia por 5-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-2-cloropiridina (Compuesto A) en la reversion del dolor neuropatico.
[0021] La Figura 6B representa graficamente el efecto dependiente de la dosis de un PAM a4p2, 3-(3-(piridin-3-il)-
1.2.4- oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1), en la mejora de la eficacia contra el dolor neuropatico de 5-[(2R)- azetidin-2-ilmetoxi]-2-cloropiridina (Compuesto A). Una dosis ineficaz de Compuesto A (1 nmol/kg) muestra efecto cuando se combina con diversas dosis de PAM a4p2 (Compuesto 1).
[0022] La Figura 7A muestra efectos dependientes de la dosis en el dolor neuropatico de 5-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-
2- cloropiridina (Compuesto A) solo, PAM a4p2, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1), solo y combinado con el Compuesto 1 (3,5 pmoles/kg) con diversas dosis de Compuesto A. Un PAM a4p2 (Compuesto 1) por sf solo es ineficaz. Sin embargo, en presencia del Compuesto 1, la curva de respuesta a la dosis del Compuesto A en el modelo de Chung de dolor neuropatico se desplaza hacia la izquierda.
[0023] La Figura 7B muestra los efectos sobre la emesis en hurones. Se muestran los efectos de 5-[(2R)-azetidin-2- ilmetoxi]-2-cloropiridina (Compuesto A) solo, PAM a4p2, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol 5-il)benzonitrilo (Compuesto 1), solo y combinado con el Compuesto 1 (3,5 pmoles/kg) con diversas dosis de Compuesto A. Un PAM a4p2 (Compuesto 1) por sf solo no causa emesis, y no desplaza la curva de respuesta a la dosis del compuesto A en el modelo de emesis de huron.
[0024] La Figura 8A y 8B muestran el analisis del nivel en plasma en modelos de dolor neuropatico y emesis. La eficacia del Compuesto A se desplaza a la izquierda como se muestra en la Figura 8A, pero la ausencia de desplazamiento en los efectos sobre la emesis se muestran en la Figura 8B. La eficacia maxima de Compuesto A se puede conseguir en el dolor neuropatico sin incidencia de emesis, en presencia de PAM a4p2, 3-(3-(piridin-3-il)-
1.2.4- oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1). Los datos demuestran que la ventana terapeutica de los agonistas de nAChR a4p2 es mas amplia en presencia de PAM a4p2.
[0025] La Figura 9 muestra la eficacia de un agonista parcial, Compuesto D, en presencia y ausencia de PAM a4p2,
3- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1). En el ejemplo ilustrado, el Compuesto D cuando se administra solo es ineficaz en el alivio del dolor. Cuando se dosifica simultaneamente con PAM a4p2 (Compuesto 1), el Compuesto D demuestra efecto, y los datos demuestran que el Compuesto D proporciona un alivio significativo del dolor neuropatico en ratas.
[0026] La Figura 10 es una representacion grafica de la union espedfica a los sitios receptores en las membranas cerebrales humanas (fmoles por mg de protema) como una funcion de la concentracion de un radioligando [3H]-3-(5- (piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo ([3H]-POB, nM).
Descripcion detallada de la invencion
[0027] Tfpicamente, se puede reconocer que se utiliza un asterisco para indicar que la composicion exacta de la subunidad de un receptor es incierta, por ejemplo a4p2* indica un receptor que contiene las protemas con las subunidades a4 y 132 combinadas con otras subunidades.
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[0028] Se ha encontrado que la eficacia de ligandos de receptores nicotmicos sorprendentemente se puede mejorar mediante la combinacion de un ligando para el receptor nicotmico de acetilcolina, en particular un ligando del receptor a4p2 (agonista, agonista parcial), con un modulador alosterico positivo selectivo del subtipo a4p2 del receptor nicotmico de acetilcolina (PAM). Tales combinaciones son altamente eficientes para la mejora de la eficacia de ligando de a4p2 para el tratamiento del dolor y otras indicaciones de enfermedades tales como deficits cognitivos en comparacion con la administracion de un ligando del receptor a4p2 solo.
Ligando para el receptor nicotmico de acetilcolina de subtipo o4p2
[0029] Los ligandos para el receptor nicotmicos de acetilcolina de subtipo a4p2 modulan la funcion mediante la alteracion de la actividad del receptor. Los compuestos adecuados tambien pueden ser agonistas parciales que bloquean parcialmente o activan parcialmente el receptor a4p2 o agonistas que activan el receptor. Los ligandos para el receptor nicotmico de acetilcolina a4p2 adecuados para la invencion pueden incluir agonistas totales o agonistas parciales. Los compuestos que modulan la actividad del receptor nicotmico de acetilcolina de subtipo a4p2 son adecuados para la invencion independientemente de la manera en la que interaction con el receptor.
[0030] Una manera de caracterizar los ligandos para el receptor a4p2 es mediante un analisis de union. Los valores de union a [3H]-Citisina ("Ki Cyt") de los compuestos utilizados en la invencion oscilan de aproximadamente 0,001 nanomolar a mas de 100 micromolar. Los compuestos preferidos para la composicion demuestran valores de union de aproximadamente 0,001 nanomolar a 10 micromolar. Se ha informado sobre analisis de union a [3H]-citisina; sin embargo, los detalles adicionales para llevar a cabo los analisis se pueden obtener en la Publicacion Internacional Num. WO 99/32480; las Patentes de los Estados Unidos Nums. 5.948.793 y 5.914.328; el documento WO 2004/018607; la Patente de los Estados Unidos Num. 6.809.105; el documento WO 00/71534; y la Patente de los Estados Unidos Num. 6.833.370.
[0031] Los ligandos para el receptor a4p2 adecuados para la invencion son compuestos eter heterodclico de 3- piridoxilalquilo, por ejemplo como se describe en la Publicacion Internacional Num. WO 96/040682, publicada el 19 de Diciembre de 1996. Se ha informado sobre una descripcion adicional y sobre los metodos para preparar los compuestos en las publicaciones de patentes internacionales citadas.
[0032] Los ejemplos espedficos de los compuestos contemplados para los ligandos del receptor a4p2 incluyen 5-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-2-cloropiridina; y
2-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina; o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Modulador alosterico positivo para el receptor nicotmico de acetilcolina de subtipo o4p2
[0033] Los moduladores alostericos positivos son compuestos que potencian las respuestas del receptor a acetilcolina sin desencadenar la activacion del receptor o la desensibilizacion, o cualquiera, del receptor.
[0034] Una forma para caracterizar la actividad moduladora alosterica positiva de a4p2 es mediante la caracterizacion en celulas HEK humanas que expresan el receptor nicotmico de acetilcolina de subtipo a4p2 humano, en particular mediante el uso de la tecnologfa de Lector de Placa de Imagen Fluorescente. Se ha informado sobre semejante analisis y los detalles adicionales para llevar a cabo los analisis se pueden obtener en la Publicacion Internacional Num. WO 2006/114400, publicada el 2 de Noviembre de 2006. Otro metodo para identificar y caracterizar la actividad moduladora alosterica es mediante la expresion de las subunidades a4p2 en ovocitos o lmeas celulares de Xenopus, y mediante la medicion de los efectos sobre las respuestas actuales provocadas por el ligando como se ha descrito previamente (Curtis L, Buisson B, Bertrand S y Bertrand, D., 2002; Molecular Pharmacology, 61: 127-135).
[0035] Las hormonas esteroides representan una familia de moleculas con diferentes efectos moduladores sobre los nAChR, asf como otros miembros de la superfamilia LGIC. Por ejemplo, se ha informado sobre la modulacion alosterica positiva de los nAChR a4p2 humanos expresada ya sea en ovocitos de Xenopus ya sea en celulas de rinon embrionario humano con 17p-estradiol (Curtis L, Buisson B, Bertrand S. y Bertrand D, 2002; Molecular Pharmacology, 61: 127-135). Los ejemplos de los compuestos referidos como moduladores alostericos positivos selectivos de a4p2 son los derivados de oxadiazol, por ejemplo como se describe en el documento WO 2006/114400.
[0036] Otro modulador alosterico positivo de a4p2 referido es el 3,5-difenilisoxazol, que esta comercialmente disponible de Sigma Aldrich, St. Louis, Missouri, uSa.
[0037] Otros ejemplos referidos de moduladores alostericos positivos de a4p2 incluyen derivados de oxadiazol que pueden incluir derivados de 1,2,4-oxadiazol y derivados de 1,3,4-oxadiazol. Los ejemplos de los derivados de 1,3,4- oxadiazol se describen en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos co-pendiente Num. 61/000,295, presentada
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el 12 de Abril de 2007, en donde se describen los metodos de preparacion. Los metodos de preparacion se describen tambien en la presente memoria. Tales compuestos tienen la formula (I):
N-N
imagen5
(I)
o son sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde X es un enlace, O, NR1, S, o alquileno C1-C3;
Y representa un grupo arilo monodclico, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo;
Ar1 representa un grupo arilo monodclico o heteroarilo; y
R1 es hidrogeno, alquilo, haloalquilo o arilalquilo.
X se selecciona entre un enlace, O, NR1, S, o alquileno C1-C3, en donde R1 se selecciona entre hidrogeno, alquilo, haloalquilo, y arilalquilo. Preferiblemente, X es un enlace. Preferiblemente, R1 es hidrogeno o alquilo.
Y representa un grupo arilo monodclico, cicloalquilo, heterociclo o heteroarilo, que puede estar sustituido o no sustituido con sustituyentes. Los ejemplos de los grupos heterodclicos adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, pirrolidina, piperidina, y similares. Los ejemplos de los grupos heteroarilo adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, tienilo, furanilo, piridinilo, pirazinilo, y similares. Un grupo arilo monodclico preferido es fenilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes adecuados para el grupo arilo monodclico, heterociclo, o heteroarilo son, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro, y ciano.
Ar1 representa un grupo arilo monodclico, tal como fenilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo. Los ejemplos de los grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, y piridinilo, cada uno de los cuales puede estar no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, nitro, ciano, y amino.
[0038] Los derivados de 2,5-disustituido-1,3,4-oxadiazol pueden tener la formula (I) en donde X es un enlace; Y es arilo, cicloalquilo, heterociclo, o heteroarilo; y Ar1 es arilo monodclico o heteroarilo.
[0039] Los derivados de 2,5-disustituido-1,3,4-oxadiazol pueden tener la formula (I) en donde X es un enlace; Y es cicloalquilo monodclico, fenilo, tienilo, furilo, piridinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, o piperidinilo opcionalmente sustituidos con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, nitro y ciano; y Ar1 es fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridinilo opcionalmente sustituido con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo alquiltio, arilalquilo, ariloxi, arilalquiloxi, halogeno, haloalquilo; hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, nitro, ciano, y NZ1Z2, en donde Z1 y Z2 son hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo.
[0040] Los derivados de 2,5-disustituido-1,3,4-oxadiazol pueden tener la formula (I) en donde X es un enlace; Y es piridilo; y Ar1 es fenilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridinilo opcionalmente sustituidos con uno o mas de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, halogeno, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, nitro, ciano, y NZ1Z2, en donde Z1 y Z2 son hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo.
[0041] Otros ejemplos referidos de moduladores alostericos positivos de a4p2 son los derivados de oxadiazol, por ejemplo como se describe en el documento WO 2006/114400, publicado el 2 de Noviembre de 2006. Otros ejemplos de compuestos de oxadiazol que son referidos como moduladores alostericos positivos de a4p2 tambien se proporcionan en el documento Wo 02/100826, publicado el 19 de Diciembre de 2002. Sin embargo, otros ejemplos adecuados de moduladores alostericos positivos de a4p2 incluyen los compuestos de la formula (II), cuyos metodos de preparacion se dan a conocer en la presente memoria. Los compuestos de formula (II) son:
Ar2^>N\r-Ar3
O-N
(ID
o son sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde
Ar2es arilo monodclico o heteroarilo monodclico, en donde el arilo o heteroarilo estan sustituidos o no sustituidos, y, cuando estan sustituidos, el arilo o heteroarilo estan sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo C5-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo C5-C10,
heterociclo C4-C10, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)NHC(O)O-(alquil C1-C6), hidroxialquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, amino, hidroxilo, haloalquil-C(O)-, haloalquil-SO2-alquil-SO2-, -SO2NH2, -SO2NH(alquil C1-C6), -SO2N(alquil C1-C6)2, ciano, nitro, acilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)O-(alquil C1-C6), y carboxi; y
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Ar3es arilo monodclico o heteroarilo monodclico, en donde el arilo o heteroarilo estan sustituidos o no sustituidos, y, cuando estan sustituidos, el arilo o heteroarilo estan sustituidos con un sustituyente seleccionado entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo Ce-Cio, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo C5-C10, alquilo C1-C6,
hidroxialquilo C1-C6, amino, hidroxilo, haloalquilo-SO2-, ciano, nitro, acilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, -N(alquil C1-C6)2 y carboxi.
[0042] Los derivados de 3,5-disustituido-1,2,4-oxadiazol pueden tener la formula (I) en donde Ar2 es arilo monodclico sustituido o heteroarilo monodclico, que puede estar sustituido o no sustituido, y Ar3es arilo monodclico sustituido o heteroarilo, que puede estar sustituido o no sustituido. Cuando el grupo arilo o heteroarilo de Ar2 esta sustituido el sustituyente se selecciona entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- Ce, heteroarilo C5-C10, heterociclo C4-C10, alquilo C1-Ce, -(alquil C1-Ce)NHC(O)O-(alquil C1-Ce), hidroxialquilo C1-C6,
alquilcarbonilo C1-Ce, amino, hidroxilo, haloalquil-C(O)-, haloalquil-SO2-, alquil-SO2-,-SO2NH2-So2NH(alquil C1-Ce), - sO2N(alquil C1-Ce)2, ciano, nitro, acilamino C1-C6, alcoxi C1-Ce, -C(O)NH2, -C(O)O-(alquil C1-Ce), y carboxi. Cuando el grupo arilo o heteroarilo de Ar3 estan sustituidos el sustituyente se selecciona entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-Ce, heteroarilo C5-C10, alquilo C1-Ce, hidroxialquilo C1-Ce,
amino, hidroxilo, haloalquil-SO2-, ciano, nitro, acilamino C1-C6, alcoxi C1-Ce, -N(alquil C1-Ce)2 y carboxi. Para el arilo monodclico se prefieren piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, y piridin-2(1H)-ona.
[0043] Los derivados de 3,5-disustituido-1,2,4-oxadiazol pueden tener la formula (I) en donde Ar2 es piridinilo, que puede estar sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido; y Ar3 es piridinilo, que puede estar sustituido o no sustituido, o fenilo sustituido. El grupo piridinilo, cuando esta sustituido, esta sustituido con fluoro. El grupo fenilo esta sustituido con ciano o halo. Se prefiere que el grupo piridinilo para Ar2 o Ar3 sea piridin-3-ilo. El grupo fenilo preferido esta sustituido con fluoro, sulfonamida o ciano, y preferiblemente ciano.
[0044] Los moduladores alostericos positivos de a4p2 utilizados en la invencion son (i) 3,5-difenilisoxazol: (ii), derivados de 3.5-disustituido-1.2.4-oxadiazol seleccionados entre:
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
3,5-di(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo;
3-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo;
5-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(piridin-3-il)-5-(3-(trifluorometilsulfonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol;
3- (3-(e-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
5-(5-(pirrol-1-il)piridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-ol;
5-(3,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,3-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(pirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(5-metilpirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
4- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
2,3,6-trifluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
2-fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
2-fluoro-4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
5- (3-cloro-4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
2- nitro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
5-(2,3,6-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)etanona;
5-(3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3- fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
3-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(3,4-difiuorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,6-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
5-(2,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
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2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
2-(2-(metiltio)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
5-cloro-3-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-ol;
2-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
2-(2,5-dicloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
2-(6-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
2-(2,6-dicloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
2-(2-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol; y 2-(piridin-3-il)-5-(quinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol; o las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
[0045] Los nombres de los compuestos se asignan utilizando el algoritmo de nomenclatura Struct = Nombre, que es parte del paquete de programas CHEMDRAW® ULTRA v. 9.0.7.
Definicion de terminos
[0046] Segun se utiliza a lo largo de toda esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, la designacion Cx- Cy, en donde x e y son numeros enteros de 1 a 10 hace referencia a una serie de atomos de carbono en la porcion hidrocarbonada del grupo que se modifica, por ejemplo, la designacion "haloalquilo Ci - C6" se refiere a al menos un halogeno unido al radical molecular parental a traves de un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los siguientes terminos tienen los siguientes significados:
El termino "acilhidrazida", segun se usa en la presente memoria, significa un grupo -C(O)NHNH2.
[0047] El termino "alquenilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminacion de dos hidrogenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2- propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metiM-heptenilo, y 3-decenilo.
[0048] El termino "alcoxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi.
[0049] El termino "alcoxialcoxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en
la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de otro grupo alcoxi, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen terc-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-
metoxietoxi, y metoximetoxi.
[0050] El termino "alcoxialcoxialquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxialcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxialquilo incluyen terc-butoximetoximetilo, etoximetoximetilo, (2-metoxietoxi)metilo, y 2-(2-metoxietoxi)etilo.
[0051] El termino "alcoxialquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define
en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la
presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen terc-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-
metoxietilo, y metoximetilo.
[0052] El termino "alcoxicarbonilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular a traves de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y terc- butoxicarbonilo.
[0053] El termino "alcoxicarbonilalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxicarbonilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen 3- metoxicarbonilpropilo, 4-etoxicarbonilbutilo y 2-terc-butoxicarboniletilo.
[0054] El termino "alcoxisulfonilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alcoxi, como se define
en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo sulfonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y
propoxisulfonilo.
[0055] El termino "alquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen metilo, etilo,
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n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3- metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
[0056] El termino "alquilcarbonilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo carbonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen acetilo, 1-oxopropil, 2,2-dimetil-1- oxopropil, 1-oxobutilo, y 1-oxopentilo.
[0057] El termino "alquilcarbonilalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen 2-oxopropil, 3,3- dimetil-2-oxopropil, 3-oxobutilo, y 3-oxopentilo.
[0058] El termino "alquilcarboniloxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen acetiloxi, etilcarboniloxi, y terc-butilcarboniloxi.
[0059] El termino "alquilcarboniloxialquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilcarboniloxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo.
[0060] El termino "alquileno", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen -CH2-, -CH(CHa)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH (CHa)CH2-.
[0061] El termino "alquilsulfinilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo sulfinilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen metilsulfinilo y etilsulfinilo.
[0062] El termino "alquilsulfinilalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilsulfinilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilalquilo incluyen metilsulfinilmetilo y etilsulfinilmetilo.
[0063] El termino "alquilsulfonilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo sulfonilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo.
[0064] El termino "alquilsulfonilalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilsulfonilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilalquilo incluyen metilsulfonilmetilo y etilsulfonilmetilo.
[0065] El termino "alquiltio", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen metiltio, etiltio, terc-butiltio, y hexiltio.
[0066] El termino "alquiltioalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquiltio, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen metiltiometilo y 2-(etiltio)etilo.
[0067] El termino "alquinilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 atomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono- carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
[0068] El termino "amino", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NH2.
[0069] El termino "arilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa fenilo, arilo bidclico o arilo tridclico. El arilo bidclico es naftilo, un fenilo fusionado a un cicloalquilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo. Los ejemplos representativos de arilo bidclico incluyen dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo tridclico es antraceno o fenantreno, o un arilo bidclico fusionado a un cicloalquilo, o un arilo bidclico fusionado a un cicloalquenilo, o un arilo bidclico fusionado a un fenilo. Los ejemplos representativos del anillo de arilo tridclico incluyen azulenilo, dihidroantracenilo, fluorenilo y tetrahidrofenantrenilo.
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[0070] Los grupos arilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 6 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, formilalquilo, hal6geno, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ1Z2, y (NZ3Z4)carbonilo.
[0071] El termino "arilalcoxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, y 5-fenilpentiloxi.
[0072] El termino "arilalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2- il-etilo.
[0073] El termino "ariloxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo arilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, y 3,5-dimetoxifenoxi.
[0074] El termino "carbonilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -C(O)-.
[0075] El termino "carboxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -CO2H.
[0076] El termino "carboxialquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo carboxi, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen carboximetilo, 2-carboxietilo, y 3- carboxipropilo.
[0077] El termino "ciano", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -CN.
[0078] El termino "cianoalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo ciano, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen cianometilo, 2-cianoetilo, y 3-cianopropilo.
[0079] El termino "cicloalquenilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un hidrocarburo dclico que contiene de 3 a 8 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono formado por la eliminaci6n de dos hidr6genos. Los ejemplos representativos de cicloalquenilo incluyen 2-ciclohexen-1-ilo, 3-ciclohexen-1-ilo, 2,4- ciclohexadien-1-ilo y 3-ciclopenten-1-ilo.
[0080] El termino "cicloalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular monodclico, bidclico, o tridclico. Los sistemas de anillos monodclicos estan ilustrados por un grupo hidrocarbonado dclico saturado que contiene de 3 a 8 atomos de carbono. Los ejemplos de sistemas de anillos monodclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. Los sistemas de anillos bidclicos estan ilustrados por un sistema de anillo monodclico con puente en el que dos atomos de carbono adyacentes o no adyacentes del anillo monodclico estan unidos por un puente de alquileno de entre uno y tres atomos de carbono adicionales. Los ejemplos representativos de los sistemas de anillos bidclicos incluyen biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillos tridclicos se ilustran por un sistema de anillo bidclico en el que dos atomos de carbono no adyacentes del anillo bidclico estan unidos por un enlace o un puente de alquileno de entre uno y tres atomos de carbono. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos tridclicos incluyen triciclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo [3.3.1.13,7]decano (adamantano).
[0081] Los grupos cicloalquilo estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfonilo, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, ciano, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, hal6geno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, oxo, -NZ1Z2 y (NZ3Z4)carbonilo.
[0082] El termino "cicloalquilalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo cicloalquilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo.
[0083] El termino "formilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -C(O)H grupo.
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[0084] El termino "formilalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo formilo, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de formilalquilo incluyen formilmetilo y 2-formiletilo.
[0085] El termino "halo" o "halogeno", segun se utiliza en la presente memoria, significa -Cl, -Br, -I o -F.
[0086] El termino "haloalcoxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halogeno, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
[0087] El termino "haloalquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa al menos un halogeno, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo.
[0088] El termino "heteroarilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un heteroarilo monodclico o un heteroarilo bidclico. El heteroarilo monodclico es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre. El anillo de 5 miembros contiene dos dobles enlaces y el anillo de 6 miembros contiene tres dobles enlaces. El heteroarilo de 5 o 6 miembros que esta conectado al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido dentro del heteroarilo, siempre que se mantenga el equilibrio adecuado. Los ejemplos representativos de heteroarilo monodclico incluyen furilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bidclico consiste en un heteroarilo monodclico fusionado a un grupo fenilo, o un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquilo, o un heteroarilo monodclico fusionado a un cicloalquenilo, o un heteroarilo monodclico fusionado a un heteroarilo monodclico. El heteroarilo bidclico esta conectado al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno sustituible contenido dentro del heteroarilo bidclico, siempre que se mantenga el equilibrio adecuado. Los ejemplos representativos de heteroarilo bidclico incluyen azaindolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzoxadiazolilo, benzoisoxazol, benzoisotiazol, benzoxazol, 1,3-benzotiazolilo, benzotiofenilo, cinolinilo, furopiridina, indolilo, indazolilo, isobenzofurano, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolopiridina, quinolinilo, quinoxalinilo y tienopiridinilo.
[0089] Los grupos heteroarilo de la invencion estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ1Z2 y (NZ3Z4)carbonilo. Los grupos heteroarilo de la invencion que estan sustituidos con un grupo hidroxilo pueden estar presentes como tautomeros. Los grupos heteroarilo de la invencion abarcan todos los tautomeros incluyendo los tautomeros no aromaticos.
[0090] El termino "heterociclo" o "heterodclico", segun se utiliza en la presente memoria, significa un heterociclo monodclico, un heterociclo bidclico o un heterociclo tridclico. El heterociclo monodclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S. El anillo de 3 o 4 miembros contiene 1 heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 o 7 miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El heterociclo monodclico esta conectado al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heterociclo monodclico. Los ejemplos representativos de heterociclo monodclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1- dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinosulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bidclico es un heterociclo monodclico de 5 o 6 miembros fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monodclico de 5 o 6 miembros fusionado a un cicloalquilo, o un heterociclo monodclico de 5 o 6 miembros fusionado a un cicloalquenilo, o un heterociclo monodclico de 5 o 6 miembros fusionado a un heterociclo monodclico. El heterociclo bidclico esta conectado al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heterociclo bidclico. Los ejemplos representativos de heterociclo bidclico incluyen, pero no se limitan a, 1,3- benzodioxolilo, 1,3-benzoditiolilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodiaxinilo, benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1-benzofuranilo, 2,3- dihidro-1-benzotienilo, cromenilo y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo. El heterociclo tridclico es un heterociclo bidclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquilo, o un heterociclo bidclico fusionado a un cicloalquenilo, o un heterociclo bidclico fusionado a un heterociclo monodclico. El heterociclo tridclico esta
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conectado al radical molecular de origen a traves de cualquier atomo de carbono o cualquier atomo de nitrogeno contenido dentro del heterociclo tric^clico. Los ejemplos representativos de heterociclo tridclico incluyen, pero no se limitan a, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-carbazolilo, 5a,6,7,8,9,9a-hexahidrodibenzo[b,d]furanilo, y 5a,6,7,8,9,9a- hexahidrodibenzo[b,d]tienilo.
[0091] Los heterociclos de esta invencion estan opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halogeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, mercapto, oxo, -NZ1Z2 y (NZ3Z4)carbonilo.
[0092] El termino "hidroxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -OH.
[0093] El termino "hidroxialquilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa al menos un grupo hidroxi, como se define en la presente memoria, esta anclado al radical molecular de origen a traves de un grupo alquilo, como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
[0094] El termino "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de O" significa un sustituyente que protege los grupos hidroxilo frente reacciones no deseables durante los procedimientos sinteticos. Los ejemplos de los grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no se limitan a, eteres metflicos sustituidos, por ejemplo, metoximetilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, bencilo, y trifenilmetilo; eteres de tetrahidropiranilo; eteres de etilo sustituidos, por ejemplo, 2,2,2-tricloroetilo y t-butilo; eteres de sililo, por ejemplo, trimetilsililo, t- butildimetilsililo y t-butildifenilsililo; acetales y cetales dclicos, por ejemplo, acetal de metileno, acetonido y acetal de bencilideno; orto-esteres dclicos, por ejemplo, metoximetileno; carbonatos dclicos; y boronatos dclicos. Los grupos protectores de hidroxi comunmente utilizados se describen en T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion, John Wiley & Sons, Nueva York (1999).
[0095] El termino "alquenilo inferior", segun se utiliza en la presente memoria, es un subconjunto de alquenilo, como se define en la presente memoria, y significa un grupo alquenilo que contiene de 2 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo inferior son etenilo, propenilo, y butenilo.
[0096] El termino "alcoxi inferior", segun se utiliza en la presente memoria, es un subconjunto de alcoxi, como se define en la presente memoria, y significa un grupo alquilo inferior, como se define en la presente memoria, anclado al radical molecular de origen a traves de un atomo de oxfgeno, tal como se define en la presente memoria. Los ejemplos representativos de alcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, y terc-butoxi.
[0097] El termino "alquilo inferior", segun se utiliza en la presente memoria, es un subconjunto de alquilo, como se define en la presente memoria, y significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos de alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec- butilo y terc-butilo,
[0098] El termino "haloalcoxi inferior", segun se utiliza en la presente memoria, es un subconjunto de haloalcoxi, como se define en la presente memoria, y significa un grupo haloalcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de haloalcoxi inferior incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, triclorometoxi, diclorometoxi, fluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
[0099] El termino "haloalquilo inferior", segun se utiliza en la presente memoria, es un subconjunto de haloalquilo, como se define en la presente memoria, y significa un grupo haloalquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 atomos de carbono. Los ejemplos representativos de haloalquilo inferior incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, diclorometilo, fluorometilo y pentafluoroetilo,
[0100] El termino "metilendioxi", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -OCH2O- en donde los atomos de oxfgeno del metilendioxi estan unidos al radical molecular parental a traves de dos atomos de carbono adyacentes.
[0101] El termino "grupo protector de nitrogeno", segun se utiliza en la presente memoria, se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos sinteticos. Los grupos protectores de nitrogeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, terc-butoxicarbonilo (Boc), terc-butilacetilo, trifluoroacetilo y trifenilmetilo (tritilo).
[0102] El termino "mercapto", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -SH.
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[0103] El termino "nitro", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -NO2.
[0104] El termino "NZ1Z2", segun se utiliza en la presente memoria, significa dos grupos, Z1 y Z2, que estan anclados al radical molecular de origen a traves de un atomo de nitrogeno. Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, y formilo. En ciertos casos dentro de la invencion, Zry Z2 tomados junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterodclico. Los ejemplos representativos de NZ1Z2 incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino, acetilmetilamino, fenilamino, bencilamino, azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo.
[0105] El termino "NZ3Z4", segun se usa en la presente memoria, significa dos grupos, Z3 y Z4, que estan anclados al radical molecular de origen a traves de un atomo de nitrogeno. Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo, arilo y arilalquilo. Los ejemplos representativos de NZ3Z4 incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, fenilamino y bencilamino.
[0106] El termino "oxo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un radical =O.
[0107] El termino "sulfinilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -S(O)-.
[0108] El termino "sulfonilo", segun se utiliza en la presente memoria, significa un grupo -SO2-.
[0109] El termino "tautomero", segun se utiliza en la presente memoria, significa un cambio de proton de un atomo de un compuesto a otro atomo del mismo compuesto en donde dos o mas compuestos estructuralmente distintos estan en equilibrio entre sf
[0110] El termino "marcador radiactivo" se refiere a un compuesto en el que al menos uno de los atomos es un atomo radiactivo o un isotopo radiactivo, en donde el atomo o isotopo radiactivo emiten espontaneamente rayos gamma o partmulas energeticas, por ejemplo, partmulas alfa o partmulas beta o positrones. Los ejemplos de tales atomos radiactivos incluyen, pero no se limitan a, 3H (tritio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I y 125I.
Preparacion de los compuestos
[0111] La preparacion de los compuestos definidos en las reivindicaciones adjuntas adecuados para la composicion de la invencion se puede entender en relacion con los siguientes esquemas y ejemplos sinteticos, que ilustran un medio por el cual los compuestos se pueden preparar. Los metodos para preparar ligandos del receptor nicotmico de acetilcolina adecuados y moduladores alostericos de acetilcolina nicotmicos de subtipo a4p2 adecuados se encuentran facilmente disponibles en las publicaciones. Los compuestos adecuados se pueden preparar por medio de metodos convencionales para la smtesis qmmica con materiales de partida facilmente disponibles. Los ligandos del receptor nicotmico de acetilcolina y los moduladores alostericos de acetilcolina nicotmicos de tipo a4p2 tambien pueden estar disponibles comercialmente.
[0112]Los derivados de oxadiazol adecuados para la composicion de la invencion se pueden preparar de acuerdo con los metodos convencionales. Algunos metodos adecuados para preparar tales derivados de oxadiazol se proporcionan en los Esquemas y Ejemplos a continuacion. Sin embargo, se pretende que semejante ilustracion sea solamente una referencia.
Esquema 1
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O-N
(II)
[0113]Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de formula (II), en donde Ar2 y Ar3, se definen como en la formula (II) anterior, se pueden preparar como se describe en el Esquema 1. Los compuestos de arilo o heteroarilo de formula general (1), se pueden tratar con la formula (2) con calor en un disolvente que incluye piridina, para proporcionar la formula general (II).
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[0114]Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de formula (4) pueden hacerse reaccionar con compuestos de formula (5) en POCha temperaturas de 40-100°C durante 1-24 horas para proporcionar compuestos de formula (6); en donde R3 es Ar1 y R4 es Y o R3 es Y y R4 es Ar1. Alternativamente, los compuestos de formula (4) se pueden hacer reaccionar con compuestos de formula (5) en presencia de trifenilfosfina, que puede estar opcionalmente unida a polfmero, y tricloroacetonitrilo en acetonitrilo. La mezcla se puede calentar en un horno microondas a 100-175°C durante 5-30 minutos como describen Wang, Y.; Sauer, D.R.; Djuric, S.W. Tetraedron. Lett. 2006, 47,105-108. Otra alternativa incluye la combinacion de compuestos de formula (4) y compuestos de formula (5) en un disolvente tal como cloruro de metileno en presencia de cloruro de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolinio y una base tal como trietilamina a 15-35°C durante 10-120 horas como describen Isobe, T.; Ishikawa, T. J. Org. Chem. 1999, 64, 6989-6992.
Esquema 3
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[0115]Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de formula (1) se pueden hacer reaccionar con urea (7) en un disolvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina a 25-40°C durante 1-12 horas para proporcionar compuestos de formula (8) como describen Sobol, E.; Bialer, M.; Yagen, B. J. Med. Chem. 2004, 47, 4316-4326. Alternativamente, los compuestos de formula (1) y (7) se pueden combinar en piridina a 20- 110°C durante 1-24 horas para proporcionar compuestos de formula (8). Los compuestos de formula (8) se pueden tratar con POCh a 25-100°C durante 1-24 horas para proporcionar los compuestos de formula (9). Los compuestos de formula (9) se pueden hacer reaccionar con H-X-Y en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio, f-butoxido de potasio, hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, o carbonato de cesio en un disolvente tal como tetrahidrofurano, 1-metil-
2-pirrolidinona, dimetilsulfoxido, o acetonitrilo a temperaturas de -20°C a 150°C durante 1-48 horas para proporcionar compuestos de formula (I).
Esquema 4
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[0116] Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de formula (II), en donde Ar2 y Ar3, se definen como en la formula (II), se pueden preparar como se describe en el Esquema 4. Los compuestos de arilo o heteroarilo de formula general (10), se pueden tratar con compuestos de formula (2) en presencia de un agente de acoplamiento tal como N-(3-metilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol con calor en un disolvente que incluye dimetilformamida, para proporcionar los compuestos de formula general (II).
[0117] Los compuestos y productos intermedios descritos en la presente memoria se pueden aislar y purificar por medio de metodos bien conocidos para los expertos en la tecnica de la smtesis organica. Los ejemplos de los metodos convencionales para el aislamiento y la purificacion de los compuestos pueden incluir cromatograffa sobre
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soportes solidos tales como gel de s^lice, alumina o sflice derivatizado con grupos alquilsilano, por recristalizacion a temperatura alta o baja con un pretratamiento opcional con carbon activado, cromatograffa en capa fina, destilacion a diversas presiones, sublimacion a vado y trituracion, como se describe por ejemplo en "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", quinta edicion (1989), de Furniss, Hannaford, Smith y Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra.
[0118] Los compuestos y procesos adecuados para la preparacion de compuestos para la composicion de la invencion se comprenderan mejor en conexion con los siguientes Ejemplos.
Preparacion de derivados de 2,5-disustituido-1,3,4-oxadiazol
[0119] Los derivados de 2,5-disustituido-1,3,4-oxadiazol adecuados se prepararon utilizando materiales de partida facilmente disponibles. Por ejemplo, la Publicacion Internacional WO 02/100826, publicada el 19 de Diciembre, 2002, describe la preparacion de algunos derivados de oxadiazol. Sin embargo, los Compuestos de formula (I) tambien se pueden preparar de acuerdo con los siguientes metodos generales.
[0120] Metodo A: Se combinaron un acido carboxflico (0,5 mmoles) y una acilhidrazida (0,5 mmoles) en POCl3 y se agitaron a 80-90°C durante 2-4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio en agua con hielo (10-20 g) y se alcalinizo con carbonato de sodio acuoso saturado a pH = 8-9. El producto precipitado resultante se filtro, se seco y se purifico por medio de cromatograffa sobre gel de sflice para proporcionar el correspondiente 2,5-disustituido-1,3,4-oxadiazol. A continuacion, la base libre se disolvio en EtOAc (5-10 mL) y se trato con HCl (Aldrich, 4 M en dioxano, 2-3 de eq.) a la temperatura ambiente durante 5-10 horas. El producto precipitado se filtro y se seco para proporcionar la sal de acido clorddrico del 2,5-disustituido-1,3,4-oxadiazol correspondiente.
[0121] Metodo B: Se cargo un vial Smith Process (0,5-2 mL) con una barra de agitacion. Al recipiente se le anadieron acido carboxflico (0,1 mmoles), hidrazida nicotmica (Aldrich, 13,7 mg, 0,1 mmoles), PS-PPh3 (Fluka, 2,2 mmoles/g, 136 mg, 0,3 mmoles) y MeCN (anhidro, Aldrich, 2 mL), seguido por CC^CN (Aldrich, 28,8 mg, 0,20 mmoles). El recipiente de reaccion se sello y se calento a 150°C durante 15 minutos usando un Emrys™ Optimizer Microwave (Personal Chemistry,
www.personalchemistry.com). Despues de enfriar, el recipiente de reaccion fue destapado y la resina se elimino por filtracion. La mezcla se purifico por medio de HPLC preparativa [Waters, columna: Nova-Pak® C18 HR 6 pm 60A Prep-Pak® (25 mm x 100 mm), disolvente: MeCN/agua (TFA al 1% en volumen), 5/95 a 95/5, tasa de flujo de 40 mL/min. Las fracciones se recogieron basandose en el umbral de la senal UV y las fracciones seleccionadas fueron analizados posteriormente por espectrometna de masas mediante analisis por inyeccion de flujo utilizando ionizacion APCI positiva en Finnigan LCQ utilizando 70:30 MeOH:NH4OH 10 mM (ac) a una velocidad de flujo de 0,8 mL/min.]. Algunas mezclas fueron purificadas mediante un metodo de HPLC preparativa alternativo [Waters, columna: Sunfire OBD C8 de 5 pm (30 mm x 75 mm); disolvente: acetato de MeCN/amonio acuoso 10 mM, 10/90 a 100/0; velocidad de flujo de 50 mL/min. Las fracciones se recogieron basandose en el umbral de la senal de masa diana, y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente por espectrometna de masas de analisis por inyeccion de flujo utilizando el metodo descrito anteriormente].
Preparacion de derivados de 3,5-disustituido-1,2,4-oxadiazol
[0122] La preparacion de derivados de oxadiazol adecuados tiene un interes particular. Muchos derivados de oxadiazol son moduladores alostericos positivos de acetilcolina nicotmicos de subtipo a4p2 adecuados para la composicion. La preparacion de derivados de oxadiazol se ha descrito en la literatura. Por ejemplo, el documento WO 2006/114400, publicado el 2 de Noviembre 2, 2006, describe que los derivados de oxadiazol se pueden preparar facilmente. La Publicacion Internacional WO 02/100826, publicada el 19 de Diciembre, 2002, tambien describe la preparacion de otros derivados de oxadiazol,
Ejemplo 1
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
[0123] Se disolvio 3-piridilamido oxima (Aldrich, 5,5 g, 40 mmoles) en 60 mL de piridina y se anadio cloruro de 3- cianobenzoflo (Aldrich, 6,6 g, 40 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente. La solucion se vertio en agua (500 mL), se filtro, y el solido se recogio y se seco a vado. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) 8 ppm 7,87 (td, J=8,0, 0,7 Hz, 1 H), 8,10 (dt, J= 8,1, 1,4 Hz, 1 H), 8,23 (ddd, J= 8,1, 5,6, 0,8 Hz, 1 H), 8,56 (ddd, J= 8,0, 1,7, 1,2 Hz, 1 H), 8,64 (td, J= 1,7, 0,7 Hz, 1 H), 9,04 (dd, J= 5,4, 1,0 Hz, 1 H), 9,23 (dt, J= 8,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,57 (d, J= 1,7 Hz, 1 H); MS (ESI +) m / z 249 (M + H)+.
Ejemplo 2
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[0124] Se disolvio 3-piridilamido oxima (5,5 g, 40 mmoles) en 60 mL de piridina y se anadio hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (7,2 g, 40 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 4 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente. La solucion se vertio en agua (500 mL), se alcalinizo, se filtro y el solido se recogio y se seco a vado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 7,75-7,65 (m, 2H), 8,49-8,45 (m, 1 H), 8,60-8,57 (m, 1 H), 8,84-8,82 (dd, J=
1.7 Hz, 1 H), 8,92-8,90 (dd, J= 1,7 Hz, 1 H), 9,28 (m, 1 H), 9,37 (m, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 225 (M+H)+.
Ejemplo 3
3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo Ejemplo 3A
3-Ciano-N'-hidroxibenzimidamida
[0125] Se trato hidroxilamina (Aldrich, 7,65 g, 100 mmoles) en etanol (100 mL) con hidroxido de sodio 10 N (10 mL, 100 mmoles). A esta solucion, se le anadio isoftalonitrilo (Aldrich, 12,8 g, 100 mmoles) en 100 mL de etanol. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente. El disolvente se elimino a vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea (metanol al 5%/diclorometano) para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 5,98 (bs, 2 H), 7,59 (t, J= 7,4 Hz, 1 H), 8,06-8,0 (m, 2 H), 9,89 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 162 (M+H)+.
Ejemplo 3B
3-(5-piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
[0126] Se disolvio 3-ciano-N'-hidroxibenzimidamida (0,322 g, 1 mmol) en piridina (10 mL) y se anadio cloruro de nicotinoilo (Aldrich, 0,141 g, 1 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas y se enfrio a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion enfriada se sofoco con agua (25 mL) y se filtro. El solido se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna instantanea (metanol al 5%/diclorometano) para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,75-7,71 (dd, J= 5,7, 4,1 Hz, 1H), 7,85 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 8,15-8,12 (d, J=
7.8 Hz, 1 H) 8,44-8,42 (m, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,60-8,56 (m, 1 H), 8,93-8,91 (dd, J= 1,7 Hz, 1 H), 9,37-9,38 (d, J= 1,7 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo 4
3-(5-(6-fluorpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo Ejemplo 4A
3-Ciano-N'-hidroxibenzimidamida
[0127] Se trato hidroxilamina (Aldrich, 7,65 g, 100 mmoles) en etanol (100 mL) con NaOH 10 N (10 mL, 100 mmoles). A esta solucion, se le anadio isoftalonitrilo (Aldrich, 12,8 g, 100 mmoles) en 100 mL de etanol. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente. El disolvente se elimino a vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea (metanol al 5%/diclorometano) para dar el producto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 5,98 (bs, 2 H), 7,59 (t, J= 7,4 Hz, 1 H), 8,06-8,0 (m, 2 H), 9,89 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 162 (M+H)+.
Ejemplo 4B
3-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
[0128] Se disolvio 3-ciano-N'-hidroxibenzimidamida (0,322 g, 1 mmol) en 10 mL de piridina y se anadio cloruro de 6- fluoronicotinoilo (Frontier Scientific, 0,160 g, 1 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion enfriada se sofoco con agua (25 mL) y se filtro. El solido se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna instantanea (metanol al 5%/diclorometano) para dar el producto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,56-7,52 (m, 1 H),7,85 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 8,15-8,12 (m, 1 H), 8,43-8,41 (m, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,8-8,74 (m, 1 H), 9,11-9,0 (m, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 5
5
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60
[0129] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y cloruro de 5-bromonicotinoilo (Alfa). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,65-8,69 (m, 1 H), 8,45-8,49 (m,1 H), 8,79 (t, J= 1,7 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J=1,7, 2,0 Hz, 1 H), 9,07 (d, J= 2 Hz, 1 H), 9,28-9,29 (m, 1 H), 9,34 (d, J= 1,7 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 303 (M+H)+.
Ejemplo 6
3-(piridin-3-il)-5-(3-(trifluorometilsulfonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol Ejemplo 6A
acido 3-(trifluorometilsulfonil)benzoico
[0130] Se agito una solucion de acido 3-(trifluorometiltio)benzoico (222 mg, 1 mmol) en diclorometano (10 mL) con oxido de cromo (VI) (Aldrich, 2,0 mmoles) a la temperatura ambiente durante 12 horas. El compuesto del tftulo se obtuvo cargando directamente la mezcla de reaccion en una columna de gel de sflice y eluyendo con diclorometano/metanol (9:1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 8,8 (s, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 7,9 (m, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 6B
cloruro de 3-(trifluorometilsulfonil)benzoilo
[0131] Se agito una solucion del producto del Ejemplo 6A (198 mg, 0,8 mmoles) en diclorometano (10 mL) con dicloruro de oxalilo (Aldrich, 2,0 mmoles) y 1 gota de dimetilformamida a la temperatura ambiente durante 2 horas. El compuesto del tftulo se obtuvo por eliminacion del disolvente a vacfo en forma de un aceite de color amarillo (250 mg) y el compuesto se utilizo directamente en el siguiente paso.
Ejemplo 6C
3-(piridin-3-il)-5-(3-(trifluorometilsulfonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol
[0132] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y el compuesto del Ejemplo 6B. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,73 (dd, J=4, 5,0 Hz, 1 H), 7,85 (t, J= 8 Hz, 1 H), 8,13 (m,1 H), 8,43 (m, 1 H) 8,5 (m, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,92 (m, 1 H), 9,37 (m, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 356 (M+H)+.
Ejemplo 7
3-(3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo Ejemplo 7A
N'-hidroxi-6-metillnicotinimidamida
[0133] Se trato hidroxilamina (Aldrich, 0,765 g, 10 mmoles) en etanol (10 mL) con una solucion de 6- metilnicotinonitrilo (Aldrich, 12,8 g, 100 mmoles) en etanol (10 mL). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente. El disolvente se elimino a vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea (metanol al 5%/diclorometano) dando el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 2,2 (s, 3 H), 6,02 (bs, 2 H), 7,59 (m, 1H), 8,06-8,0 (m, 2 H), 10,2 (s, 1H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 152 (M+H)+.
Ejemplo 7B
3-(3-(6-metiloiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
[0134] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N- hidroxinicotinimidamida (Ejemplo 7A) y cloruro de 3-cianobenzofto (Aldrich). 1H NMR (300 mHz, DMSO-d6) 8 2,59 (s, 3H), 7,52 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,39 (t, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,23-8,21 (m, 1 H), 8,36-8,32 (m, 1 H), 8,53-8,49 (m,1 H), 8,64 (m, 1 H), 9,14 (m,1 H), ppm; MS (DCl/NH3) m/z 263 (M+H)+.
Ejemplo 8
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60
[0135] A una solucion de acido 5-(1H-pirrol-1-il)nicotmico (Maybridge, 188 mg, 1,00 mmoles) en dimetilformamida
(anhidra, 5 mL) se le anadieron hidrocloruro de N-(3-metilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) (Aldrich, 192 mg,
1,00 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (Fluka, 153 mg, 1,00 mmoles). La mezcla se agito a la temperatura ambiente durante 20 minutos. Se anadio N'-Hidroxinicotinimidamida (137 mg, 1,0 mmoles) y la mezcla se agito durante 6-10 horas, y despues se calento a 140°C durante 2-4 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se trituro con agua (10 mL). El producto precipitado se filtro y se seco bajo vado para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,34 - 6,44 (m, 2 H), 7,60 - 7,82 (m, 3 H), 8,50 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H),
8,71 (dd, J=2,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J=4,6, 1,5 Hz, 1 H), 9,21 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 9,26 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,31
(d, J=1,7 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 290 (M+H)+.
Ejemplo 9
5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-ol
[0136] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 5-hidroxinicotmico (Matrix Scientific). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,66 (ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J=2,7, 2,0 Hz, 1 H), 8,31 - 8,55 (m, 2 H), 8,83 (s, 2 H), 9,26 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 10
5-(3,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0137] Se preparo el compuesto del tftulo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3,4-difluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,52 - 7,67 (m, 2 H), 8,12 (ddd, J=8,7, 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,19 (ddd, J=10,8, 7,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,55 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,74
(dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,29 (dd, J=2,0, 0,7 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 11
5-(2,3-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0138] Se preparo el compuesto del tftulo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,3-difluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,51 - 7,67 (m, 2 H), 8,08 - 8,14 (m, 1H), 8,18 (ddd, J=10,7, 7,5, 2,0 Hz, 1 H), 8,55 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 9,29 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 12
5-(pirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0139] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido pirazino-2-carboxflico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,66 (ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,60 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,86 - 8,89 (m, 1 H), 8,89 - 8,91 (m, 1 H), 9,34 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H), 9,56 (d, J=1,6 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 226 (M+H)+.
Ejemplo 13
5-(3,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0140] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicatinimidamida (Aldrich) y acido 3,5-difluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,37 (tt,J=9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,65 (ddd, J=7,9, 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 2 H), 8,56 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=4,8,
1,6 Hz, 1 H), 9,30 (dd,J=2,0, 0,8 Hz, 1 H)ppm; MS (DCI/NH3) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 14
5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0141] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,3,5-trifluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,55 - 7,68 (m, 2 H), 7,83 - 7,90 (m, 1 H), 8,57 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,75 (dd,J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 278 (M+H)+.
5
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[0142] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,4,5-trifluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 mHz, CD3OD) 8 7,55 (td,J=10,3, 6,4 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J=8,1, 5,0, 0,8 Hz, 1 H), 8,23 (ddd,J=10,3, 8,6, 6,4 Hz, 1 H), 8,56 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,29 (d, J=1,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 278 (M+H)+.
Ejemplo 16
5-(2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0143] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,5-difluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,41 - 7,56 (m,
2 H), 7,65 (ddd, J=7,9, 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,98 - 8,04 (m, 1 H), 8,57 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 9,31 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1 H); MS (DCl/NHa) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 17
5-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0144] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 4-cloro-2,5-difluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,65 (ddd,J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=9,7, 5,9 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J=8,8, 6,1 Hz, 1 H), 8,57 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 294 (M+H)+.
Ejemplo 18
5-(5-metilpirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0145] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 5-metilpirazino-2-carboxflico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 2,71 (s, 3 H), 7,66 (ddd, J=8,0, 5,1, 0,8 Hz, 1 H), 8,59 (dt, J=7,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,74 - 8,78 (m, 2 H), 9,33 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1 H), 9,40 (d, J=1,2 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 240 (M+H)+.
Ejemplo 19
4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
[0146] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y cloruro de 4-cianobenzofto (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,65 (ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,42 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,57 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,31 (dd,J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo 20
2,3,6-trifluoro-5-(3-piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol
[0147] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,4,5-trifluoro-3-hidroxibenzoico (Aldrich). 1H NmR (300 MHz, CD3OD) 8 7,63 - 7,76 (m, 2 H), 8,44 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,25 (d, J=1,6 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 294 (M+H)+.
Ejemplo 21
2-fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol
[0148] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 4-fluoro-3-hidroxibenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,45 (dd,J=11,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,62 - 7,71 (m, 2 H), 7,78 (dd, J=8,3, 2,0 Hz, 1 H), 8,43 (dt, J=7,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,82 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,24 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 258 (M+H)+.
5
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40
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50
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60
[0149] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-fluoro-4-hidroxibenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,09 (t,J=8,7 Hz, 1 H), 7,63 (ddd, J=7,9, 5,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,86 - 7,93 (m, 2 H), 8,53 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,72 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,27 (dd,J=2,4, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 258 (M+H)+.
Ejemplo 23
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0150] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-cloro-4-fluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 mHz, CD3OD) 8 7,54 (t, J=8,8 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J=8,1, 5,0, 0,8 Hz, 1 H), 8,24 (ddd, J=8,6, 4,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J=7,0, 2,2 Hz, 1
H), 8,55 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1 H), 9,29 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z
276 (M+H)+.
Ejemplo 24
5-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0151] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3,4-diclorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 mHz, CD3OD) 8 7,64
(ddd,J=8,0, 5,1, 0,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,14 - 8,19 (m, 1 H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,56 (dt, J=7,9,
2,0 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 9,29 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 292 (M+H)+.
Ejemplo 25
2-nitro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol
[0152] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-hidroxi-4-nitrobenzoico (Maybridge). 1H NMR (300 mHz, DMSO-d6) 8 6,51 (d,J=9,1 Hz, 1 H), 6,92 - 7,31 (s (ancho), 1 H), 7,61 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=9,1, 2,4 Hz, 1 H), 8,40 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,53 (d,J=2,4 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,20 (d, J=1,6 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 285 (M+H)+.
Ejemplo 26
5-(2,3,6-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0153] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,3,6-trifluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,26 - 7,35 (m, J=9,4, 9,4, 3,8, 2,0 Hz, 1 H), 7,62 - 7,77 (m, 2 H), 8,57 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/N^) m/z 278 (M+H)+.
Ejemplo 27
trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)etanona
[0154] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 4-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,81 (ddd, J=7,9, 5,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 8,28 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 8,76 (dt, J=8,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,82 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 9,38 (d,J=1,6 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/N^) m/z 320, (M+H)+.
Ejemplo 28
5-(3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0155] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-fluorobenzoico (Aldrich), 'H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,43 - 7,51 (m, J=8,5, 8,5, 2,6, 1,0 Hz, 1 H), 7,61 - 7,72 (m, 2 H), 7,98 (ddd, J=9,1, 2,6, 1,4 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J=8,0, 1,3, 1,0
Hz, 1 H), 8,56 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/N^)
m/z 242 (M+H)+.
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60
[0156] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 4-fluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,39 (t, J=8,9 Hz, 2 H), 7,64 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,27 - 8,35 (m, 2 H), 8,55 (ddd, J=8,1, 2,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,29 (dd,J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 242 (M+H)+.
Ejemplo 30
5-(2-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0157] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2-fluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,38 - 7,49 (m, 2 H), 7,64 (ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,70 - 7,79 (m, 1 H), 8,28 (td, J=7,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,57 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,31 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 242 (M+H)+.
Ejemplo 31
3-fluoro-5-(3-piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
[0158] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-ciano-5-fluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,65 (ddd,J=8,0, 5,1, 0,8 Hz, 1 H), 7,95 (ddd, J=8,1, 2,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,32 (ddd,J=8,7, 2,6, 1,4 Hz, 1 H), 8,46 (t, J=1,4 Hz,
1 H), 8,58 (ddd, J=8,1, 2,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 9,31 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS
(DCl/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 32
3-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol - acido clorhndrico Ejemplo 32A
3-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0159] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 2,3-difluoro-N'- hidroxibenzimidamida (Tyger Scientific) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 7,42 - 7,61 (m, 1 H), 7,67 - 7,85 (m, 2 H), 7,91 - 8,04 (m, 1 H), 8,57 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,92 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,36 (dd,J=2,4, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 32B
3-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol - acido clorhndrico
[0160] Una solucion del producto del Ejemplo 32A (320 mg, 1,23 mmol) en acetato de etilo (5 mL) se agito con acido clorhfdrico (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 mL, 2,0 mmoles) a temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion y se seco a vacfo. 1H NMR (300 Mhz, MeOH-d4) 8 7,35 - 7,46 (m, 1 H), 7,49 - 7,63 (m, 1 H), 7,93 - 8,07 (m, 1 H), 8,24 (dd, J=8,1, 5,8 Hz, 1 H), 9,10 (dd, J=5,8, 1,4 Hz, 1 H), 9,23 (dt, J=8,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,66 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 33
3-(3,4-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol - acido clorhndrico Ejemplo 33A
3-(3,4-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0161] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 3,4-difluoro-N'- hidroxibenzimidamida (Tyger Scientific) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) 8 7,74 (dd, J=7,5, 4,4 Hz, 1 H), 8,60 (dt, J=7,8, 2,1 Hz, 1 H), 8,93 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,38 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H), 9,44 - 9,48 (m, 3 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 260 (M+H)+.
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[0162] Una solucion del producto del Ejemplo 32A (280 mg, 1,08 mmoles) en acetato de etilo (5 mL) se agito con acido clorhndrico (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 mL, 2,0 mmoles) a la temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion y se seco a vado. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,52 (td, J=10,5, 8,3 Hz, 1 H), 8,00 - 8,17 (m, 2 H), 8,26 (ddd, J=8,1, 5,8, 0,7 Hz, 1 H), 9,08 - 9,14 (m, 1 H), 9,22 - 9,30 (m, 1 H), 9,66 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 34
5-(2,6-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0163] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,6-difluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,29 (t,J=8,6 Hz, 2 H), 7,65 (ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,77 (tt, J=8,6, 6,1 Hz, 1 H), 8,57 (ddd, J=8,3, 1,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 35
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida
[0164] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-sulfamoilbenzoico (Oakwood). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,65 (ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,83 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 8,21 (ddd, J=7,9, 1,8, 1,0 Hz, 1 H), 8,45 (dt, J=7,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,58 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,73 - 8,77 (m, 2 H), 9,31 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 303 (M+H)+.
Ejemplo 36
5-(2,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0165] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,4-difluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,23 - 7,36 (m, 2 H), 7,64 (ddd, J=8,1, 5,0, 0,8 Hz, 1 H), 8,35 (td, J=8,5, 6,4 Hz, 1 H), 8,56 (dt, J=7,8, 1,9 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=5,1,
1,7 Hz, 1 H), 9,30 (dd,J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 260 (M+H)+.
Ejemplo 37
5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0166] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 2,3,4-trifluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,37 - 7,48 (m, J=9,3, 9,3, 7,1, 2,4 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J=7,9, 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,08 - 8,18 (m, 1 H), 8,56 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=5,0, 9,8 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 278 (M+H)+.
Ejemplo 38
5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0167] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3,4,5-trifluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 mHz, CD3OD) 8 7,64 (ddd,J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,01 - 8,13 (m, 2 H), 8,56 (ddd, J=8,1, 1,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,29 (dd, J=2,0, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 278 (M+H)+.
Ejemplo 39
5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0168] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 4-cloro-3-fluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 7,64
(ddd,J=7,9, 5,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J=8,3, 7,5 Hz, 1 H), 8,07 (ddd, J=8,3, 2,0, 0,8 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J=9,5, 2,0
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Hz, 1 H), 8,55 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,28 - 9,30 (m, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 276 (M+H)+.
Ejemplo 40
5-(3-nitrofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0169] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y cloruro de 3-nitrobenzoilo (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, cDch) 8 7,44 - 7,55 (m, 1 H), 7,82 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,43 - 8,60 (m, 3 H), 8,80 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,07 - 9,13 (m, 1 H), 9,42 (d, J=2,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 269 (M+H)+.
Ejemplo 41
5-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0170] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-(metilsulfonil)benzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 3,24 (s, 3 H), 7,65 (ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 1 H), 8,28 (ddd, J=8,0, 1,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,55 - 8,61 (m, 2 H), 8,75 (dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,78 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 9,32 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 302 (M+H)+.
Ejemplo 42
3-(2-cloropiridin-4-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol Ejemplo 42A
2- cloro-N'-hidroxiisonicotinimidamida
[0171] Una solucion de 2-cloroisonicotinonitrilo (Aldrich, 0,73 g, 5,27 mmoles), e hidroxilamina (Aldrich, 50% en peso,
0,348 g, 5,27 mmoles) en metanol (10 mL) se calento a reflujo y se agito durante 1 hora. La materia volatil se elimino a presion reducida para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,09 (s, 2 H), 7,67 (dd,J=5,4,
1,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 10,22 (s, 1H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 172 (M+H)+, 174
(M+H)+.
Ejemplo 42B
3- (2-cloropiridin-4-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0172] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el producto del Ejemplo 42A e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,73 (ddd,J=8,0, 4,9,
1,0 Hz, 1 H), 8,04 - 8,13 (m, 2 H), 8,59 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,71 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 8,92 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,38 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 259 (M+H)+, 261 (M+H)+.
Ejemplo 43
3- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida
[0173] Se agito una solucion del producto del Ejemplo 1 (248 mg, 1 mmol) en THF (10 mL) con trimetilsilanolato de potasio (257 mg, 2.000 mmoles) a 65°C durante 10 horas, despues se sofoco con agua (20 mL ) y se agito a la temperatura ambiente durante 2 horas. El producto precipitado se filtro y se seco a vacfo para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,67 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,78 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 8,23 (dt, J=8,1, 1,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,30 [s (ancho, 2 H], 8,36 (dt, J=8,1, 1,3 Hz, 1 H), 8,48 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,68 - 8,73 (m, 1 H), 8,83 (dd,J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,28 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 267 (M+H)+,.
Ejemplo 44
4- (5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il piridin)-2(1H)-ona - acido clorhfdrico
[0174] Se calento una solucion del producto del Ejemplo 42 (100 mg, 0,39 mmoles) en acido clorhfdrico concentrado (Aldrich, 36,5%, 3,0 mL) en un microondas Emry Creator a 150°C a 300 vatios durante 60 minutos. Despues se concentro. El residuo se agito en etanol/acetato de etilo (v. 1/1,5 mL) a la temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion y se seco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,75 (dd, J=6,7, 1,6 Hz, 1
5
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40
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50
55
60
H), 7,04 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 7,67 - 7,81 (m, 1 H), 8,56 (dt, J=8,0, 1,9 Hz, 1 H), 8,91 (dd, J=5,0,
1,8 Hz, 1 H), 9,31 - 9,40 (m, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 45
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato de ferc-butilo
[0175] Se acoplo N'-hidroxinicotinimidamida (274 mg, 2,00 mmoles) con acido 3-(ferc-butoxicarbonil)benzoico (Aldrich) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8. 1H NmR (300 MHz, CD3OD) 8 1,65 (s, 9 H), 7,65 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 1 H), 8,26 (ddd, J=7,7, 1,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,42 - 8,46 (m, 1 H), 8,57 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,73 - 8,78 (m, 2 H), 9,31 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 324 (M+H)+.
Ejemplo 46
2-amino-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol
[0176] Se agito una solucion del producto del Ejemplo 25 (284 mg, 1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) con mquel Raney® (Aldrich, 100 mg) en atmosfera de hidrogeno a la temperatura ambiente durante 2 horas. El catalizador se elimino a continuacion por filtracion y la solucion organica se concentro para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5,67 (s, 2 H), 6,74 (d,J=8,1 Hz, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 2 H), 7,62 (dd, J=8,3, 4,6 Hz, 1 H), 8,39 (dt, J=8,2, 1,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,78 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,20 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 9,74 (s (ancho), 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 47
W,W-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-amina
[0177] Se cerro hermeticamente una solucion del producto del Ejemplo 42 (100 mg, 0,39 mmoles) en dimetilformamida (2,0 mL) e hidroxido de amonio (0,5 mL) y se calento a 150°C en un microondas Emry™ Creator a 150°C a 300 vatios durante 60 minutos. Despues se concentro. El residuo se agito en agua (5 mL) a la temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion y se seco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 3,12 (s, 6 H), 7,18 (dd, J=5,2, 1,2 Hz, 1 H), 7,21 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,66 - 7,78 (m, 1 H), 8,31 (dd, J=4,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,57 (ddd, J=8,3, 2,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,91 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,35 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 268 (M+H)+.
Ejemplo 48
acido 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico
[0178] Se agito una solucion del producto del Ejemplo 45 (180 mg, 0,56 mmoles) en cloruro de metileno (5 mL) con acido trifluoroacetico (1 mL) a la temperatura ambiente durante 4 horas. Despues se concentro y el residuo se agito en agua (15 mL) durante 1 hora. El producto precipitado se recogio por filtracion y se seco para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,66 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,83 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 8,28 (ddd, J=8,0, 1,5, 1,2 Hz, 1 H), 8,42 - 8,51 (m, 2 H), 8,70 (t, J=1,6 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,28 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 268 (M+H)+.
Ejemplo 49
5-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol - acido clorhfdrico
[0179] Una solucion del producto del Ejemplo 1 (248 mg, 1,0 mmol) en tolueno (anhidro, 10 mL) se agito con azidotributiestannano (Aldrich, 498 mg, 1,50 mmoles) a 110°C durante 15 horas. Despues se enfrio a la temperatura ambiente y se agito con 5 mL de hidroxido de sodio (1 N) a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion organica se separo, la mezcla acuosa se acidulo a pH = 2-3 con acido clorhfdrico (10% en peso) y se agito durante 2 horas. El producto precipitado se recogio por filtracion y se seco para dar el producto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,70-7,76 (m, 1 H), 7,86 - 7,98 (m, 1 H), 8,23 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,0 Hz, 0,2 H), 8,38 - 8,46 (m, 1,6 H), 8,49 - 8,53 (m, 0,2 H), 8,56 (ddd, J=8,1, 1,9 Hz, 0,8 H), 8,65 (ddd, J=1,7, 0,7 Hz, 0,2 H), 8,83 - 8,92 (m, 2 H), 9,30 (dd,J=2,2, 0,8 Hz, 0,2 H), 9,33 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 0,8 H) ppm; MS (DCl/N^) m/z 292 (M+H)+.
Ejemplo 50
W,W-dietil-3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ejemplo 50A
acido 3-(N,N-dietilsulfamoil)benzoico
[0180] Se anadio dietilamina (Aldrich, 2,5 mL, 24 mmoles) a una solucion de acido 3-(clorosulfonil)benzoico (Aldrich,
2,0 g, 9,1 mmoles) en diclorometano anhidro (20 mL) a 0°C. Despues, la mezcla se agito a 0°C durante 2 horas. La materia volatil se elimino a presion reducida. El residuo se trato con hidrogenosulfato de potasio acuoso (1 M, 10 mL) y despues se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio filtrado y despues se concentraron para dar el compuesto del tttulo. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1,13 (t, J=7,1 Hz, 6 H), 3,22 - 3,30 (m, 4 H), 7,69 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,03 (ddd, J=7,9, 1,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,25 (dt, J=7,8,1,4 Hz, 1 H), 8,40 (t, J=1,7 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 275 (M+NH4)+.
Ejemplo 50B
N,N-dietil-3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonesulfonamida
[0181] El compuesto del tttulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y el producto del Ejemplo 50A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1,17 (t, J=7,1 Hz, 6 H), 3,29 - 3,37 (m, 4 H), 7,65 (ddd, J=8,1, 5,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,86 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 8,14 (ddd, J=7,9, 1,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,48 (dt, J=7,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,58 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,62 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,31 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 359 (M+H)+.
Ejemplo 51
2- fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
[0182] El compuesto del tttulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-ciano-4-fluorobenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,62 - 7,71 (m, 2 H), 8,54 - 8,63 (m, 2 H), 8,69 (dd, J=5,9, 2,2 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,0, 1,0 Hz, 1 H); MS (DCl/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 52
3- (3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol - acido clorhfdrico
[0183] El compuesto del tttulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 49 utilizando el producto del
Ejemplo 3 y azidotributilestannano (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,74 (dd, J=7,3, 5,4 Hz, 1 H), 7,87
(t, J=7,7 Hz, 1 H), 8,25 - 8,43 (m, 2 H), 8,53 - 8,70 (m, 1 H), 8,75 - 8,85 (m, 1 H), 8,88 - 9,00 (m, 1 H), 9,32 - 9,58 (m,
1 H) ppm; MS (DCl/N^) m/z 292 (M+H)+.
Ejemplo 53
3-(6-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol Ejemplo 53A
6-Cloro-N'-hidroxinicotinimidamida
[0184] Se calento a reflujo una solucion de 2-cloroisonicotinonitrilo (Aldrich, 5,0 g, 36,1 mmoles) e hidroxilamina (Aldrich, 50% en peso, 2,38 g, 36,0 mmoles) en metanol (100 mL) y se agito durante 1 hora. La materia volatil se elimino a presion reducida para dar el compuesto del tttulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,03 (s, 2 H), 7,54 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,07 (dd,J=8,3, 2,4 Hz, 1 H), 8,67 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 9,94 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/N^) m/z 172 (M+H)+, 189 (M+H)+.
Ejemplo 53B
3-(6-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0185] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el producto del Ejemplo 53A e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,62 - 7,75 (m, 2 H), 8,53 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1 H), 8,60 - 8,67 (m, 1 H), 8,85 (dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,14 (dd, J=2,4, 0,7 Hz, 1 H), 9,39 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3} m/z 259 (M+H)+, 261 (M+H)+.
Ejemplo 54
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
[0186] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Tyger) y cloruro de 6-cloronicotinofto (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 7,48 (dd, J=7,6, 5,3 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,40 - 8,48 (m, 2 H), 8,80 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,24 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,40 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 259 (M+H)+, 261 (M+H)+.
Ejemplo 55
5-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona
[0187] Se calento una solucion del producto del Ejemplo 53B (0,10 g, 0,39 mmoles) en acido clorhndrico concentrado (1,0 mL) en un microondas a 150°C a 300 vatios durante 60 minutos. Despues se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por cromatograffa [gel de sflice, CHCl3/metanol (con hidroxido de amonio al 10% v/v), v. 90/10] para proporcionar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,28 - 6,73 (m, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 1 H), 7,98 (dd, J=9,5, 2,7 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,49 - 8,56 (m, 1 H), 8,89 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,32 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 12,17 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 241 (M+H)+, 258 (M+NH4)+.
Ejemplo 56
5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2(1H)-ona
[0188] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 55 utilizando el producto del Ejemplo 54. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,55 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=7,6, 5,3 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J=9,8, 2,7 Hz, 1 H), 8,31 - 8,47 (m, 2 H), 8,80 (d, J=3,4 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 12,41 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/N^) m/z 241 (M+H)+, 258 (M+NH4)+.
Ejemplo 57
N-metil-3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida Ejemplo 57A
acido 3-(N-metilsulfamoil)benzoico
[0189] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 50A utilizando acido 3- (clorosulfonil)benzoico (Aldrich) y metilamina (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 2,54 (s, 3 H), 7,70 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,02 - 8,07 (m, 1 H), 8,23 - 8,28 (m, 1 H), 8,45 (t, J=1,9 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH^ m/z 233 (M+NH4)+.
Ejemplo 57B
N-metil-3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida
[0190] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y el producto del Ejemplo 57A. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 2,60 (s, 3 H), 7,65 (ddd, J=8,1, 5,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,87 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 8,15 (ddd, J=8,0, 1,9, 1,0 Hz, 1 H), 8,48 (ddd, J=7,8, 1,7, 1,0 Hz, 1 H), 8,58 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,67 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,31 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/N^) m/z 317 (M+H)+.
Ejemplo 58
dihidrocloruro de 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)anilina Ejemplo 58A
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)anilina
[0191] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 46 utilizando el producto del Ejemplo 40. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 5,60 (s, 2 H), 6,84 - 6,93 (m, 1 H), 7,24 - 7,33 (m, 2 H), 7,41 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,60 - 7,67 (m, 1 H), 8,38 - 8,45 (m, 1 H), 8,81 (dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 239 (M+H)+, 256 (M+NH4)+.
Ejemplo 58B
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
[0192] Se agito una solucion del producto del Ejemplo 58A (60 mg, 0,25 mmoles) en acetato de etilo (2 mL) con acido clorhftdrico (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,14 mL, 0,55 mmoles) a la temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion y se seco a vado. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,44 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,62 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J=7,9, 5,2 Hz, 1 H), 7,85 - 7,96 (m, 2 H), 8,60 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,90 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 9,31 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 239 (M+H)+, 256 (M+NH4)+.
Ejemplo 59
(3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)metanamina bis(acido clorhftdrico)
[0193] Se agito una solucion del producto del Ejemplo 62 (120 mg, 0,34 mmoles) en acetato de etilo (5 mL) con acido clorhftdrico (Aldrich, 4 M en dioxano, 0,5 mL, 2,0 mmoles) a la temperatura ambiente durante 4 horas. El producto precipitado se recogio por filtracion y se seco a vado para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 4,21 (q, J=5,9 Hz, 2 H), 7,65 - 7,79 (m, 2 H), 7,86 (dt, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H), 8,24 (dt, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,35 - 8,45 (m, 3 H), 8,48 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J=4,9, 1,2 Hz, 1 H), 9,28 (d, J=1,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 253 (M+H)+.
Ejemplo 60
5-(2-cloropiridin-4-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0194] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y cloruro de 2-cloroisonicotinofto (Maybridge). 1H NMR (300 mHz, DMSO-d6) 8 7,68 (ddd, J=7,9, 4,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=5,1, 1,4 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=1,5, 0,8 Hz, 1 H), 8,42 - 8,54 (m, 1 H), 8,77 (dd, J=5,1, 0,7 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,28 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 259 (M+H)+, 261 (M+H)+.
Ejemplo 61
4- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-2(1H)-ona - acido clorlddrico
[0195] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44 utilizando el producto del Ejemplo 60. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,81 (dd, J=6,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,09 - 7,14 (m, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 2 H), 8,51 (dt, J=8,0, 1,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,86 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1 H), 9,28 (d, J=1,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 241 (M+H)+.
Ejemplo 62
3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencilcarbamato de terc-butilo
[0196] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando W-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)benzoico (Fluka). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,42 (s, 9 H), 4,27 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 7,51 - 7,72 (m, 4 H), 8,01 - 8,17 (m, 2 H), 8,45 (dt, J=8,1, 1,9 Hz, 1
H), 8,82 (dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,26 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 353 (M+H)+.
Ejemplo 63
5- (3-bromofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0197] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando W-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y cloruro de 3-bromobenzofto (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,60 - 7,71 (m, 2 H), 7,98 (ddd, J=8,1, 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,22 (ddd, J=7,4, 1,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,35 (t, J=1,8 Hz, 1 H), 8,46 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 9,27 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 302 (M+H)+, 304 (M+H)+.
Ejemplo 64
1-(3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pirrolidin-2-ona
[0198] Se desgasifico una solucion del producto del Ejemplo 63 (200 mg, 0,66 mmoles) y pirrolidin-2-ona (Aldrich, 85 mg, 0,99 mmoles) en tolueno (anhidro 10 mL) y se purgo con nitrogeno tres veces, se anadieron carbonato de cesio (Aldrich, 324 mg, 0,993 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Aldrich, 12,1 mg, 0,013 mmoles), 4,5-bis
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Aldrich, 23,0 mg, 0,040 mmoles), Xantphos ), se desgasificaron y se purgaron con nitrogeno tres veces. Despues, la mezcla se calento a 100°C y se agito bajo nitrogeno durante 15 horas. A continuacion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (50 mL), se lavo con salmuera (2 x 5 mL), se concentro, se purifico con cromatograffa (v. acetato de etilo/hexano = 1/1, Rf=0,1) para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-da) 8 2,04 - 2,19 (m, 2 H), 2,57 (t, J=7,9 Hz, 2 H), 3,95 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 7,60 - 7,75 (m, 2 H), 7,84 - 8,10 (m, 2 H), 8,46 (dt, J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,64 (t,J=2,0 Hz, 1 H), 8,82 (dd, J=5,0,
1.8 Hz, 1 H), 9,26 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 307 (M+H)+.
Ejemplo 65
3- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenilcarbamato de ferc-butilo
[0199] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)benzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8
1.56 (s, 9 H), 6,71 (s, 1 H), 7,39 - 7,58 (m, 2 H), 7,68 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,45
(d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 339 (M+H)+, 356 (M+NH4)+.
Ejemplo 66
N,N-dimetil-1-(3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol)-5-il)fenil)metanamina, sal de bis(acido clorhndrico)
[0200] La base libre del compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'-
hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-((dimetilamino)metil)benzoico (Aldrich). Una solucion de este base libre en acetato de etilo (5 mL) se trato con acido clorhfdrico (Aldrich, 0,5 mL, 4 M en dioxano) a la temperatura ambiente durante 2 horas. El compuesto del tftulo se recogio por filtracion y se seco a vado. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 2,93 (s, 6 H), 4,51 (s, 2 H), 7,82 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,90 (dt, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J=8,0, 5,9 Hz, 1 H), 8,42
(dt,J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,49 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 9,04 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 9,21 (dt, J=8,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,56 (s, 1 H)
ppm; MS (DCl/NH3) m/z 281 (M+H)+.
Ejemplo 67
5-(3-(piperazin-1-il)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol bis(acido clorhfdrico)
Ejemplo 67A
4- (3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0201] Una solucion del producto del Ejemplo 63 (200 mg, 0,66 mmoles) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (Aldrich, 123 mg, 0,66 mmoles) en tolueno (anhidro, 10 mL) se desgasifico y se purgo con nitrogeno tres veces, se anadieron t-butoxido de sodio (Aldrich, 64 mg, 0,66 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Aldrich, 12,1 mg, 0,013 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Aldrich, 23,0 mg, 0,040 mmoles, Xantphos), se desgasificaron y se purgaron con nitrogeno tres veces. Despues, la mezcla se calento a 100°C y se agito bajo nitrogeno durante 15 horas. A continuacion se enfrio hasta la temperatura ambiente y se diluyo con acetato de etilo (50 mL), se lavo con salmuera (2 x 5 mL), se concentro, se purifico con cromatograffa (v, acetato de etilo/hexano = 1/1, Rf= 0,6) para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 1,49 (s, 9 H), 3,25 - 3,30 (m, 4 H),
3.56 - 3,71 (m, 4 H), 7,31 (ddd, J=8,4, 2,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,49 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,64 (ddd, J=8,0, 4,9, 0,7 Hz, 1 H), 7,70 (dt, J=8,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J=2,4, 1,7 Hz, 1 H), 8,56 (dt,J=7,9, 2,0 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1 H), 9,29 (dd, J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 408 (M+H)+.
Ejemplo 67B
5- (3-(piperazin-1-il) fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol bis(acido clorhfdrico)
[0202] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 59 utilizando el producto del Ejemplo 67A. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 3,40 - 3,48 (m, 4 H), 3,54 - 3,62 (m, 4 H), 7,42 (ddd, J=8,3, 2,8, 0,8 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,78 - 7,94 (m, 2 H), 8,24 - 8,39 (m, 1 H), 9,08 (d, J=5,9 Hz, 1 H), 9,32 (dt, J=8,3,
1.8 Hz, 1 H), 9,59 (d,J=1,6 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 308 (M+H)+.
Ejemplo 68
1-(3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)etanona
[0203] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-acetilbenzoico (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 2,72 (s, 3 H), 7,66
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(ddd, J=8,0, 4,9, 1,0 Hz, 1 H), 7,80 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 8,31 (ddd,J=8,1, 1,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,47 (ddd, J=8,1, 1,4, 1,2 Hz, 1 H), 8,59 (ddd, J=8,1, 2,0, 1,8 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,81 (t, J=1,4 Hz, 1 H), 9,32 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 266 (M+H)+.
Ejemplo 69
3-(6-cloropiridin-3-il)-5-(2,3-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
[0204] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el producto del Ejemplo 53A y cloruro de 2,3-difluorobenzofto (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,41 - 7,59 (m, 1 H), 7,76 - 7,93 (m, 2 H), 8,05 (dd, J=7,8, 6,1 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 294 (M+H)+, 296 (M+H)+.
Ejemplo 70
3-(6-cloropiridin-3-il)-5-(3,4-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol
[0205] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el producto del Ejemplo 53A y cloruro de 3,4-difluorobenzofto (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSo-d6) 8 ppm 7,70 - 7,83 (m, 2 H), 8,03 - 8,15 (m, 1 H), 8,22 - 8,36 (m, 1 H), 8,48 (dd, J=8,1, 2,4 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 294 (M+H)+, 296 (M+H)+.
Ejemplo 71
(R)-3-(piridin-3-il)-5-(3-pirrolidin-2-il)fenil-1,2,4-oxadiazol bis(acido clorhndrico)
Ejemplo 71A
(R)-2-(3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pirrolidina-1 -carboxilato de terc-butilo
[0206] Bajo nitrogeno, a una solucion de pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (Aldrich, 0,52 g, 3,00 mmoles) y (-)- espartema (Aldrich, 0,69 g, 3,0 mmoles) en t-butilmetil eter (Aldrich, anhidro, 10 mL) se le anadio sec-butillitio (Aldrich, 1,4 M en ciclohexano, 2,2 mL, 3,1 mmoles) a -78°C. Una vez completada la adicion, se agito a -78°C durante 3 horas. A continuacion se anadio lentamente cloruro de zinc (Aldrich, 1 M en eter dietflico, 2,0 mL, 2,0 mmoles), y la solucion resultante se agito a -78°C durante 30 minutos adicionales y despues se calento hasta la temperatura ambiente, se agito durante otros 30 minutos a la temperatura ambiente antes de la adicion de una solucion del producto del Ejemplo 63 (0,30 g, 1,0 mmoles) en tetrahidrofurano (anhidro, 5,0 mL) y bis(tri-t-butilfosfina) paladio (0) (Strem, 10,2 mg, 0,02 mmoles). La mezcla se agito a la temperatura ambiente durante 15 horas y se sofoco con hidroxido de amonio (5 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por cromatograffa (v. hexanos/acetato de etilo = 1/1, Rf= 0,5) para dar el compuesto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 8 1,19 (s (ancho), 6 H), 1,48 (s (ancho), 3 H), 1,83 -2,00 (m, 2 H), 2,37 - 2,55 (m, J=8,1, 8,1 Hz, 1 H), 3,57 - 3,72 (m, 2 H), 4,90 - 5,14 (m, 1 H), 7,47 - 7,73 (m, 3 H), 8,00 - 8,25 (m, 2 H), 8,56 (dt, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=5,1, 1,7 Hz, 1 H), 9,29 (dd, J=2,0, 0,7 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 393 (M+H)+.
Ejemplo 71B
(R)-3-(Piridin-3-il)-5-(3-(pirrolidin-2-il)fenil)-1,2,4-oxadiazol bis(acido clorhfdrico)
[0207] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 59 utilizando el producto del Ejemplo 71A. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 1,98 - 2,27 (m, 3 H), 2,39 - 2,50 (m, 1 H), 3,22 - 3,51 (m, 2 H), 4,55 - 4,81 (m, 1 H), 7,71 - 7,82 (m, 2 H), 7,96 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,26 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,58 (dt, J=8,1,
1,9 Hz, 1 H), 8,89 (dd, J=5,2, 1,6 Hz, 1 H), 9,21 - 9,53 (m, J=1,6 Hz, 2 H) ppm; MS (DCl/NHs) m/z 293 (M+H)+.
Ejemplo 72
5-(3-(1H-pirazol-3-il)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0208] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando N'- hidroxinicotinimidamida (Aldrich) y acido 3-(1H-pirazol-3-il)benzoico (Maybridge). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 6,91 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 7,72 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,79 - 7,92 (m, 1 H), 7,82-7,88 (m, 1H), 8,108,20 (m, 3 H), 8,49 (dt, J=8,2, 1,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,83 (dd, J=4,7, 1,7 Hz, 1 H), 9,29 (dd,J=2,2, 0,8 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NHs)m/z 290 (M+H)+.
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Ejemplo 73
[0209] Se agito una solucion del producto del Ejemplo 68 (265 mg, 1,0 mmoles) en etanol (5 mL) con borohidruro de sodio (Aldrich, 83 mg, 2,2 mmoles) a la temperatura ambiente durante 16 horas. El solido inorganico se separo por filtracion con un filtro de jeringa y la mezcla ftquida se purifico por HPLC preparativa (Gilson, columna, XBridge® 5 pm, 30 x 100 mm, disolvente de elucion, acetonitrilo/agua (pH = 10, tampon NH4HCO3-NH3^O), v. 5/95 a 95/5 a lo largo de 35 minutos, velocidad de flujo, 40 mL/minuto, uv 234 nm). Las fracciones del producto deseado se recogieron y se concentraron para dar el producto deseado. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8 1,51 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 4,97 (q,J=6,6 Hz, 1 H), 7,57 - 7,73 (m, 3 H), 8,13 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,28 (t,J=1,8 Hz, 1 H), 8,57 (dt, J=7,9, 1,8 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=5,0, 1,8 Hz, 1 H), 9,30 (dd, J=2,2, 1,0 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 268 (M+H)+.
Ejemplo 74
3-(3-(6-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo
[0210] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando el producto del Ejemplo 53A y cloruro de 3-cianobenzofto (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, CDCh) 8 7,52 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,75 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,30 - 8,50 (m, 2 H), 8,54 (s, 1 H), 9,19 (d, J=2,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCl/NH3) m/z 283 (M+H)+, 300 (M+NH4)+.
Ejemplo 75
3-(4-fluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol
[0211] Se disolvio 4-fluoro-N'-hidroxibenzimidamida (0,154 g, 1 mmol) en piridina (10 mL) y se anadio cloruro de nicotinoilo (Aldrich, 0,141 g, 1 mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas y despues se enfrio a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion enfriada se sofoco con agua (25 mL) y se filtro. El solido se purifico adicionalmente por cromatograffa en columna instantanea (metanol al 5%/diclorometano) para dar el producto del tftulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,47 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 7,74-7,70 (m, 1 H), 8,20-8,15 (m, 2 H), 8,58-8,54 (m, 1 H), 8,91-8,89 (dd, J= 1,7,1,7 Hz, 1 H), 9,35 (d, J= 1,4 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+.
Ejemplo 76
3-(5-(6-cloropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
[0212] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B utilizando 3-ciano-N'- hidroxibenzimidamida (Ejemplo 4A) y cloruro de 6-cloronicotinofto (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (m, 2 H), 8,17 (m, 1 H), 8,4 (m, 1 H), 8,43 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 9,25 (d, J=1,7 Hz, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 283 (M+H)+.
Ejemplo 77
3-(5-(2-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
[0213] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B utilizando 3-ciano-N'- hidroxibenzimidamida (Ejemplo 4A) y cloruro de 2-fluoronicotinoilo (Aldrich). 1H nMr (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,87 (m, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 8,17 (m, 1 H), 8,43 (m, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,8 (m, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.
Ejemplo 78
3-fluoro-5-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
[0214] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B utilizando 3-ciano-5- fluoro-N'-hidroxibenzimidamida (Preparado a partir de 5-fluoroisoftalonitrilo utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 4A.) y cloruro de nicotinoilo (Aldrich). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,77 (m, 1 H), 8,2 (m, 2 H), 8,4 (m, 1 H), 8,6 (m, 1 H), 8,9 (m, 1 H), 9,4 (m, 1 H) ppm; MS (DCI/NH3) m/z 267 (M+H)+.
[0215] Ademas de los compuestos espedficos, un experto normal en la tecnica reconocena facilmente que una variedad de sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto de origen tambien se podna incorporar a una composicion o uso de la presente invencion.
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[0216] Las sales de adicion alcalinas farmaceuticamente aceptables adecuadas incluyen cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amomaco cuaternario no toxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de alcali incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
[0217] Tambien sera facilmente evidente para un experto en la tecnica que los compuestos pueden ser generados in vivo mediante la administracion de un precursor de farmaco que, despues de la administracion, libera el farmaco in vivo mediante un proceso qmmico o fisiologico (p. ej., un compuesto de origen que al ser llevado a un pH fisiologico o mediante la accion de una enzima se convierte en la forma de farmaco deseada).
Administracion
[0218] Como se indico anteriormente, se ha descubierto que el dolor puede ser tratado administrando concurrentemente a un paciente (p. ej., un mairnfero, tal como un ser humano) que lo necesite, un PAM a4p2 y un ligando del receptor a4p2. Tal combinacion puede ser especialmente util al ampliar el intervalo de dosificacion para la obtencion de efectos terapeuticamente beneficiosos.
[0219] Segun se utiliza en esta solicitud, el termino "administracion concurrente" se refiere a la administracion del ligando del receptor a4p2 a un paciente, al que se ha prescrito (o que ha consumido) al menos un PAM a4p2, en el momento oportuno para que los smtomas del paciente pueden desaparecer. Esto puede significar la administracion simultanea de un pAm a4p2 y un ligando del receptor a4p2, o la administracion de los medicamentos en momentos diferentes, pero apropiados. El establecimiento de semejante regimen de dosificacion adecuado sera facilmente evidente para un experto en la tecnica, tal como un medico que trate los diversos estados de dolor.
[0220] El intervalo de dosificacion en el que se administraran el PAM a4p2 y un ligando del receptor a4p2 concurrentemente puede variar ampliamente. La dosis espedfica sera elegida por el medico del paciente teniendo en cuenta los compuestos particulares elegidos, la gravedad de la enfermedad del paciente, cualquier otra condicion afeccion medica o enfermedad que este padeciendo el paciente, otros medicamentos que este tomando el paciente y su potencial para causar una interaccion o evento adverso, la respuesta previa del paciente a la medicacion, y otros factores. Intervalos de dosificacion adecuados para el PAM a4p2 son de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal. Los intervalos de dosificacion adecuados para el ligando del receptor a4p2 son de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal.
[0221] El PAM a4p2 y un ligando del receptor a4p2 se deben administrar concurrentemente en cantidades que son eficaces para tratar el dolor del paciente, el trastorno cognitivo, o la afeccion relacionada. En terminos mas generales, se podna crear una combinacion de la presente invencion mediante la eleccion de una dosis de un PAM a4p2 y un ligando del receptor a4p2 de acuerdo con el espmtu de las directrices presentadas anteriormente.
[0222] La invencion tambien se lleva a cabo mediante el uso de un PAM a4p2 junto con un ligando del receptor a4p2 de cualquier manera que proporcione niveles eficaces de los compuestos en el organismo al mismo tiempo. Tfpicamente, la combinacion se administrara por via oral.
[0223] Sin embargo, la invencion no se limita a la administracion oral. Se debe considerar que la invencion cubre cualquier via de administracion que sea apropiada para los medicamentos implicados y para el paciente. Por ejemplo, la administracion transdermica puede ser muy conveniente para los pacientes que son olvidadizos o caprichosos para tomar los medicamentos orales. Las inyecciones pueden ser apropiadas para pacientes que rechazan su medicacion. Uno de los farmacos puede ser administrado por una via, tal como la via oral, y los otros se pueden administrar por via transdermica, percutanea, intravenosa, intramuscular, intranasal, o intrarrectal, en circunstancias particulares. La via de administracion se puede variar de cualquier manera, limitada por las propiedades ffsicas de los farmacos y la conveniencia del paciente y el cuidador.
[0224] Basandose en la diversidad de los mecanismos de dolor cronico subyacente (p. ej., nociceptivo o neuropatico, grados de intensidad del dolor, diversas etiologfas, etc.), los medicamentos para el dolor disponibles actualmente no son eficaces en todos los pacientes o en todas las afecciones con dolor. Los analgesicos se pueden clasificar como analgesicos no opioides (acetaminofeno y farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)), analgesicos opioides (morfina) y analgesicos coadyuvantes o co-analgesicos (farmacos antiepilepticos y antidepresivos). En una clasificacion simplificada, los analgesicos no opioides se utilizan sobre todo para aliviar el dolor nociceptivo leve a moderado, los analgesicos coadyuvantes (gabapentina, pregabalina) se utilizan para aliviar el dolor neuropatico, y los analgesicos opioides se utilizan para tratar el dolor severo de todos los ongenes, dependiendo de la dosis prescrita.
[0225]Los ligandos de receptores de acetilcolina nicotmicos actuan en multiples lugares de la via del dolor para
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aliviar el dolor. Los ligandos de receptores de acetilcolina nicotmicos se encuentran en las neuronas sensoriales primarias (periferia), donde se inicia la informacion nociceptiva, en las regiones cuerpo celular de estas neuronas (es decir, el ganglio de la rafz dorsal o DRG), la medula espinal dorsal donde se encuentra la primera sinapsis del dolor, en las regiones del cuerpo celular del tronco cerebral que controlan la inervacion descendente, asf como en las regiones superiores del cerebro que integran y perciben la informacion sensorial tales como el talamo y la corteza. La teona actual apoyada por la evidencia de multiples fuentes (revisado en Decker et al., Curr Topics Med Chem, 4: 369, 2004) es que los efectos anti-nociceptivos de los ligandos de nAChR estan mediados por la activacion de los nucleos del tronco cerebral con vfas inhibitorias descendente de la medula espinal. Otras rutas tambien pueden mediar los efectos analgesicos de los agonistas de nAChR en el dolor persistente o neuropatico.
[0226] Otro aspecto de la invencion es el potencial para mejorar la eficacia de otros medicamentos utilizados para tratar el dolor cuando se combina con un PAM a4p2. Como se senalo anteriormente, los ejemplos de farmacos que se utilizan actualmente incluyen opioides, gabapentina, pregabalina, duloxetina y otros. Asimismo se estan desarrollando mecanismos novedosos tales como los cannabinoides, los antagonistas del receptor vaniloide, los bloqueadores de los canales de calcio y los bloqueadores de los canales de sodio para el tratamiento del dolor. Para muchos de estos mecanismos, esta cobrando fuerza la idea de que un componente de la eficacia puede ser impulsado por la activacion de las vfas inhibitorias descendentes. Por ejemplo, los analgesicos opioides pueden bloquear la transmision del dolor, en parte por el aumento de las vfas inhibitorias descendentes para modular la transmision del dolor a nivel espinal (Pasternack, G.W., Clin Neuropharmacol.16: 1, 1993; Lauretti, G.T., Expert Reviews in Neurotherapeutics, 6: 613-622. 2006). Dado que estos farmacos ejercen su efecto a traves de la activacion de las vfas inhibitorias descendente, y estas rutas pueden ser compartidos o comunmente activadas por los ligandos a4p2 de nAChR, se preve que la administracion conjunta de PAM selectivos para a4p2 puede conducir a una mayor eficacia de otros agentes analgesicos mediante la amplificacion del control inhibitorio descendente de la activacion de la medula espinal. Por lo tanto, la combinacion con PAM a4p2 PAM permite la oportunidad de crear medicamentos analgesicos, con un espectro mas amplio o superior de eficacia que mejorana el tratamiento del dolor cronico.
[0227] Otras enfermedades o trastornos mediados por nAChR tambien se pueden beneficiar de dicha administracion concurrente. La combinacion de ligandos de a4p2 de nAChR y PAM selectivos para a4p2 se puede utilizar para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el sistema colinergico del sistema nervioso central, el sistema nervioso periferico, las enfermedades o trastornos relacionados con la contraccion del musculo liso, las enfermedades o trastornos endocrinos, las enfermedades o trastornos relacionados con la neurodegeneracion, las enfermedades o trastornos relacionados con la inflamacion y los smtomas de abstinencia causados por la terminacion del abuso de sustancias qmmicas, por ejemplo, en la nicotina, asf como el dolor. En una realizacion particular, la combinacion es util para afecciones y trastornos relacionados con el trastorno por deficit de atencion, el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), la enfermedad de Alzheimer (AD), la esquizofrenia, el deterioro cognitivo leve, el deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI), la demencia senil, la demencia por SIDA, la enfermedad de Pick, la demencia asociada con cuerpos de Lewy, la demencia asociada con el smdrome de Down, la esquizofrenia, el abandono del habito de fumar, el abuso de sustancias, la esclerosis lateral amiotrofica, la enfermedad de Huntington, la disminucion de la funcion del SNC asociada con lesion cerebral traumatica, el dolor agudo, el dolor post-quirurgico, el dolor cronico, el dolor inflamatorio, el dolor neuropatico, la infertilidad, la falta de circulacion, la necesidad de crecimiento de nuevos vasos sangumeos asociada con la cicatrizacion de heridas, mas particularmente la circulacion alrededor de una oclusion vascular, la necesidad de un nuevo crecimiento de los vasos sangumeos asociado con la vascularizacion de injertos de piel, la isquemia, la inflamacion, la sepsis, la cicatrizacion de heridas, y otras complicaciones asociadas con la diabetes, entre otras actividades sistemicas y neuroinmunomoduladoras. El metodo es util para afecciones y trastornos relacionados con afecciones y trastornos caracterizados por la disfuncion neuropsicologica y cognitiva, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer, el trastorno bipolar, la esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo, y otros trastornos relacionados caracterizados por la disfuncion cognitiva y neuropsicologica, en particular.
[0228] Por ejemplo, una realizacion se refiere a] uso para el tratamiento o la prevencion de una afeccion o trastorno caracterizados por la disfuncion de la atencion o cognitiva, tal como la enfermedad de Alzheimer y el ADHD, entre otras afecciones y trastornos. El metodo comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador alosterico positivo del receptor nicotmico de acetilcolina de subtipo a4p2 a un sujeto que lo necesite combinad con un farmaco que mejora la funcion colinergica. Los ejemplos de tales medicamentos son los ligandos del receptor nicotmico de acetilcolina y los inhibidores de la acetilcolinesterasa.
[0229] Otro metodo de uso se refiere al tratamiento o la prevencion de una afeccion o trastorno caracterizados por la disfuncion neuropsicologica, por ejemplo esquizofrenia, en donde el metodo comprende la etapa de administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un modulador alosterico positivo del receptor nicotmico de acetilcolina de subtipo a4p2 a un sujeto que lo necesita combinado con un agente antipsicotico.
Actividad biologica
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Ejemplo 1: el Modulador alosterico positivo de a4p2 aumenta los efectos de los agonistas nicotmicos.
Los Compuestos A y C son eteres heterodclicos de 3-piridoxialquilo de acuerdo con las composiciones de la invencion.
Analisis del flujo de calcio utilizando celulas que expresan subtipos de nAChR
[0230] Procedimiento experimental: Se cultivan hasta la confluencia celulas de rinon embrionario humano (HEK) 293 que expresan establemente combinaciones a4p2 o a3p4 humanos en matraces para el cultivo de tejidos de 162 cm2 en los medio DMEM con un suplemento de FBS al 10% y 25 pg/mL de zeocina y 200 pg/mL de higromicina B. Se cultivan hasta la confluencia celulas de neuroblastoma IMR-32 (ATCC) en matraces para el cultivo de tejidos de 162 cm2 en medio esencial mmimo con un suplemento de FBS al 10% y piruvato de sodio 1 mM, aminoacidos no esenciales al 1% y antibiotico-antimicotico al 1%. Las celulas se disocian a continuacion utilizando tampon de disociacion celular y se siembran 100-150 pl por pocillo de 3,5 x 105 celulas/mL de suspension celular (~ 50.000 -
100.000 celulas/pocillo) en placas de 96 pocillos de color negro (previamente recubiertas con poli-D-lisina) con fondo claro y se mantienen durante 24-48 horas en una incubadora de cultivo de tejidos a 37°C bajo una atmosfera de 5% de CO2:95% de aire. Otras lmeas celulares clonales o cultivos celulares primarios que expresan receptores nicotmicos a4* endogenos tambien se pueden utilizar en este analisis. El flujo de calcio se midio utilizando el kit de analisis de calcio 3 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) o fluo-4 (Invitrogen). Se preparo una solucion de partida de colorante disolviendo cada vial suministrado por el proveedor en tampon de solucion salina equilibrada de Hank (HBSS) o NMDG 150 mM, CaCl2 20 mM que contiene HEPES 10 mM. La solucion de partida se diluyo 1:20 utilizando el mismo tampon antes de su uso. El medio de crecimiento fue retirado de las celulas. Las celulas se cargaron con 100 pl de colorante por pocillo y se incubaron a temperatura ambiente hasta durante una hora para las lmeas celulares estables clonales HEK 293 o 30 min - 45 min a 37°C para las celulas IMR-32. Las mediciones de fluorescencia se leen simultaneamente a partir de todos los pocillos por medio de un Fluorometic Imaging Plate Reader (FLIPR) a una longitud de onda de excitacion de 480 nm y una longitud de onda de emision de 520 nm. La fluorescencia en el momento inicial se midio durante los primeros 6 segundos en los que se anadieron concentraciones de compuestos 3X modulador/compuesto de ensayo a la placa celular a 50 pl y se incubaron durante cinco minutos. La intensidad de fluorescencia se capturo cada segundo para el primer minuto seguido de cada 5 segundos durante 4 minutos. Este procedimiento estuvo seguido por 50 pl de concentracion 4X de agonista y se tomaron lecturas durante un penodo de 3-5 minutos como se ha descrito anteriormente. Los datos se normalizaron a las respuestas maximas y se representaron graficamente como una funcion de la concentracion. La dependencia de la concentracion de los cambios en las respuestas de fluorescencia se ajusto mediante un analisis de regresion no lineal (GraphPad Prism, San Diego, CA) para obtener los valores de CE50.
[0231] Los efectos del modulador alosterico positivo sobre nAChR a4p2 ilustrados por 3-(3-piridin-3-il-1,2,4- oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1) y 3,5-di(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol (Compuesto 2) se pueden identificar mediante la medicion de su efecto potenciador de los cambios de fluorescencia en el calcio intracelular utilizando un lector de placa fluorimetrico. El efecto potenciador de un modulador a4p2sobre el receptor a4p2 tambien puede ser ilustrado por las respuestas de concentracion para los agonistas de a4p2, por ejemplo 5 - [(2R)-azetidin-2-ilmetoxi] - 2-cloropiridina (Compuesto A) y (3R)-1-piridin-3-ylpyrrolidin-3-amina (Compuesto B), en presencia de una concentracion fija de PAM. Como se muestra en las Figuras 1A y 2A, en presencia de un PAM a4p2 (por ejemplo, 3- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1) a 10 pM), las respuestas a la concentracion para los agonistas de a4p2, por ejemplo 5-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-2-cloropiridina (Compuesto A) y (3R)-1-piridin-3- ilpirrolidin-3-amina (Compuesto B), se desplazan tfpicamente 1 - 2 unidades log (10-100 veces) a la izquierda dando como resultado valores de CE50 mas potentes para los agonistas. Ademas del Compuesto A y B, otros agonistas nicotmicos conocidos se pueden desplazar hacia la izquierda en presencia de PAM a4p2 tales como 3-(3-(piridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1, Figura 2C). Cuando estos experimentos se realizan con celulas que expresan otras subunidades de nAChR tales como a4p2 (veanse las Figuras 1B y 2B), el PAM es incapaz de afectar a las respuestas de concentracion a los agonistas. Esto demuestra que los PAM selectivos puede mejorar la potencia del compuesto selectivamente en los subtipos a4p2, pero no en otros (p. ej., a4p2). Esto podna conducir a efectos preferenciales del agonista en el subtipo deseado, viz., a4p2, sin efectos en otros subtipos de receptores nicotmicos y por lo tanto mejorar la selectividad in vivo del agonista.
[0232] La Tabla 1 muestra los resultados para los compuestos de la presente invencion. Los intervalos de actividad (efectos alostericos - potenciacion de las respuestas de fluorescencia) se definen como sigue; "a" indica un intervalo de actividad de 200 - 400%, "b" indica un intervalo de actividad de 150 a 200%, "c" indica un intervalo de actividad de 120 a 150% y "d" indica un intervalo de actividad de 90 a 120%.
Tabla 1. Ejemplos de moduladores alostericos positivos de a4p2 seleccionados
Ejemplo Num.
Estructura Actividad Ejemplo Num. Estructura Actividad
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a 19 a
Ejemplo Num.
Estructura Actividad Ejemplo Num. Estructura Actividad
N-O
2
N-O O-v-O a 35 !)•■-9 _ .so2nh2 CrV-O a
3
Mr N-o a 40 ,_^“°_/_N02 a
4
NC #-9 b 41 c
5
Nr c 42 c
7
b 52 fcl,N Nr d
9
d 55 N-O c
10
N“0 p a 68 b
11
a 76 N^CI b
Ejemplo 2: El modulador alosterico positivo a4p2 aumenta los efectos de los ligandos nicotmicos con una eficacia intrmseca de agonista muy baja.
5 [0233] Analisis de flujo de calcio: Se cultivan hasta la confluencia celulas HEK-293 que expresan establemente
a4p2 o a3p4 humano en matraces para el cultivo de tejidos de 162 cm2 en medio DMEM con un suplemento de FBS al 10% y 25 ^g/mL de zeocina y 200 ^g/mL de higromicina B. Se cultivan hasta la confluencia celulas de neuroblastoma IMR-32 (ATCC) en matraces para el cultivo de tejidos de 162 cm2 en medio esencial mmimo con un suplemento de FBS al 10% y piruvato de sodio 1 mM, aminoacidos no esenciales al 1% y antibiotico-antimicotico al 10 1%. Las celulas se disocian a continuation utilizando tampon de disociacion celular y se siembran en placas de 96
pocillos de color negro (previamente recubiertas con poli-D-lisina) con fondo claro de 100 a 150 ^l por pocillo de 3,5 x 105 celulas/mL de suspension celular (~50.000 - 100.000 celulas/pocillo) y se mantienen durante 24-48 horas en una incubadora de cultivo de tejidos a 37°C en una atmosfera de 5% CO2:95% de aire. Otras lmeas celulares clonales o neuronas corticales primarias disociadas que expresan receptores nicotmicos a4* endogenos tambien se 15 pueden utilizar en este analisis. El flujo de calcio se midio utilizando el kit de analisis de calcio 3 (Molecular Devices,
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Sunnyvale, CA) o fluo-4 (Invitrogen). Se preparo una solucion de partida de colorante disolviendo cada vial suministrado por el proveedor en tampon de solucion salina equilibrada de Hank (HBSS) o NMDG 150 mM, CaCh 20 mM que contiene HEPES 10 mM. La solucion de partida se diluyo 1:20 utilizando el mismo tampon antes de su uso. El medio de crecimiento fue retirado de las celulas. Las celulas se cargaron con 100 pl de colorante por pocillo y se incubaron a la temperatura ambiente hasta durante una hora para las lmeas celulares estables clonales HEK 293 o 30 min - 45 min a 37°C para las celulas IMR-32. Las mediciones de fluorescencia se leyeron de forma simultanea desde todos los pocillos por medio de un Fluorometic Imaging Plate Reader (FLIPR) a una longitud de onda de excitacion de 480 nm y una longitud de onda de emision de 520 nm. La fluorescencia en el momento inicial se midio durante los primeros 6 segundos en los que se anadieron concentraciones de compuestos 3X modulador/compuestos de ensayo a la placa de celulas a 50 pl y se incubaron durante cinco minutos. La intensidad de fluorescencia se capturo cada segundo durante el primer 1 minuto seguido de cada 5 segundos durante 4 minutos mas. Este procedimiento estuvo seguido por 50 pl de concentracion 4X de agonista y se tomaron lecturas durante un penodo de 3-5 minutos como se ha descrito anteriormente. Los datos se normalizaron a las respuestas maximas y se representaron graficamente como una funcion de la concentracion. La dependencia de la concentracion de los cambios las respuestas de fluorescencia se ajusto por medio de un analisis de regresion no lineal (GraphPad Prism, San Diego, CA) para obtener los valores de CE50.
[0234] El PAM a4p2 tambien puede mejorar la eficacia de los agonistas parciales (compuestos que se unen, pero activan los nAChR a4p2 con baja eficacia intrmseca conduciendo a otro tipo de efectos apenas detectables sobre las respuestas de calcio). Por ejemplo, las respuestas a 2-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina (Compuesto C) en presencia y ausencia de PAM se muestran en la Figura 3. Los resultados muestran, en presencia de un PAM a4p2 (por ejemplo, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1)), que la senal de calcio de fluorescencia maxima mejoro sustancialmente con respecto a la aplicacion de 2-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi) piridina en el receptor a4p2 (Figura 3A), pero de nuevo, no en el receptor a3p4 (Figura 3B). Otro ejemplo lo proporciona el Compuesto D, (1S,5S)-3-(3,6-diaza-biciclo[3.2.0]hept-3-il)quinolina; compuesto con acido tolueno-4- sulfonico, que tambien se une al nAChR a4p2 ([3H]cyt Ki = 6 nM), pero no muestra las respuestas sustanciales de calcio solo; sin embargo, cuando se co-incubaron con PAM a4p2, las respuestas mejoraron sustancialmente en nAChR a4p2 (Figura 4A), pero no en nAChR a3p4 (Figura 4B). Estas observaciones proporcionan un soporte mecanico para los compuestos como 2-metil-3-(2-(S)-pirrolidinilmetoxi)piridina y (1S,5S)-3-(3,6-diaza-biciclo[3.2.0] hept-3-il)-quinolina que es mas eficaz cuando se aplica simultaneamente con el PAM. La potenciacion de los efectos de a4p2 por PAM puede tener potencial para optimizar y mejorar la eficacia en indicaciones tales como ADHD, deficit cognitivos, enfermedad de Alzheimer, y dolor.
[0235] La Figura 5 muestra una comparacion de los valores de CE50 a partir de analisis de la fluorescencia del calcio (FLIPR) utilizando nAChR a4p2 de varios agonistas nicotmicos, incluyendo la vareniclina y la isproniclina en presencia y ausencia de modulador alosterico positivo. La potencia (valores de CE50) de los agonistas nicotmicos aumenta en presencia del modulador alosterico positivo.
Ejemplo 3: El PAM a4p2 mejora la eficacia del Compuesto A en un modelo in vivo de dolor neuropatico.
[0236] Para evaluar si el PAM a4p2 puede aumentar las respuestas antinociceptivas de los agonistas in vivo, se llevo a cabo el siguiente estudio. Los materiales y metodos utilizados para llevar a cabo el estudio son los siguientes.
[0237] Animales: Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA) que pesaban 120-150 gramos en el momento de la cirugfa. Estos animales fueron alojados en grupo en instalaciones aprobadas por AAALAC en los Laboratorios Abbott en un ambiente con temperatura regulada con las luces encendidas entre las
07.00 y las 20.00 horas. La comida y el agua estaban disponibles ad libitum excepto durante el ensayo. Todo el manejo de los animales y los protocolos experimentales fueron aprobados por el comite institucional para el cuidado y uso de animales (IACUC). Todos los experimentos se llevaron a cabo durante el ciclo de luz.
[0238] Productos Qumicos: Se utilizo 5-[(2R)azetidin-2-ilmetoxi]-2-cloropiridina (Compuesto A, 1-100 nmoles/kg) y 3-(3-piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (PAM a4p2 Compuesto 1, 1-35 pmoles/kg, i.p). Los Compuestos A y D se prepararon en solucion salina y se inyectaron en solucion a un volumen de 2 mL/kg de peso corporal 30 minutos antes de la evaluacion del comportamiento. El Compuesto 1, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)- benzonitrilo, se preparo en hidroxibetaciclodextrina al 30% y se inyecto en solucion a un volumen de 4 mL/kg de peso corporal inmediatamente antes de Compuesto A. Para los estudios con el Compuesto D, las dosis sometidas a ensayo variaron entre 0,3 - 30 mmoles/kg i.p.
[0239] Procedimiento experimental: Para producir dolor neuropatico, se realizo la ligadura estrecha de los nervios espinales L5-L6. Como se han descrito anteriormente en detalle Kim y Chung (Kim y Chung SH JM (1992), Pain 50: 355), siguiendo los procedimientos de esterilizacion, se realizo una incision de 1,5 cm dorsal con resecto al plexo lumbosacro. Los musculos paraespinales (lado izquierdo) se separaron de las apofisis espinosas, se aislaron los nervios espinales L5 y L6, y se ligaron estrechamente con hilo de seda de 3-0. Despues de la hemostasia, se suturo la herida y se recubrio con pomada antibiotica. Se permitio que las ratas se recuperaran y luego se colocaron en una
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jaula con ropa de cama suave durante 7-14 dfas antes de la prueba de comportamiento para la alodinia mecanica.
[0240] La alodinia tactil se midio utilizando filamentos de von Frey calibrados (fuerza; g) (Stoelting, Wood Dale, IL). Brevemente, las ratas se colocaron en recipientes individuales de plexiglas y se dejo que se aclimataran durante 1520 minutos antes del ensayo. El umbral de retirada se determino mediante el aumento y la disminucion de la intensidad del estfmulo y se estimo utilizando un ensayo no parametrico de Dixon (Chaplan et al., 1994; Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM y Yaksh TL (1994) J Neurosci Methods 53: 55-63). Solo las ratas con una puntuacion del umbral requerida < 4,5 g se consideraron alodmicas y se utilizaron en mas ensayos. Un porcentaje del efecto maximo posible (% M.P.E.) de los compuestos sometidos a ensayo se calculo de acuerdo con la formula: ([umbral post-farmaco] - [umbral en el momento inicial]) / ([umbral maximo] - [umbral en el momento inicial]) x 100%, donde el umbral maximo era igual a 15 g.
[0241] Analisis estad^stico: El analisis de los datos in vivo se llevo a cabo mediante el analisis de varianza. En su caso, se utilizo el Ensayo de Comparacion Multiple de Bonferroni para el analisis post-hoc. El nivel de significacion se fijo en p <0,05. Los datos se presentaron como la media ± E.T.M.
[0242] Resultados: Como se muestra en la Figura 6A, la ligadura estrecha de los nervios espinales L5-L6 indujo una alodinia mecanica pronunciada con una disminucion en el umbral de retirada mecanica de la pata (PWT) en el grupo con vetnculo a 2,6 ± 0,4 g. El Compuesto 1, 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (PAM, 10 mg/kg, i.p.) no produjo una reversion significativa de la alodinia mecanica inducida por la lesion del nervio (PWT: 3,3 ± 0,4 g, P> 0,05 vs grupo con vetnculo). El Compuesto A (0,03 moles/kg, i.p.) produjo una reversion debil pero significativa de la alodinia mecanica (PWT: 5,6 ± 0,3 g, P <0,001 vs. grupo con vetnculo). Cuando se coadministraron, el Compuesto A + 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo (Compuesto 1, PAM) se produjo una reversion pronunciada de la alodinia mecanica inducida por la lesion del nervio (PWT: 12,1 ± 0,5 g) que fue significativamente diferente de la del vetnculo (P <0,001), pero tambien de la del Compuesto A solo (P <0,001) y 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)benzonitrilo, el Compuesto 1, solo (P <0,001). Este estudio demuestra que la co-administracion de un modulador alosterico positivo de a4p2 a un agonista de a4p2 potencia los efectos antialodmicos del agonista. Dado que la eficacia del ligando de a4p2 en el dolor neuropatico mejora de manera intensa en presencia de un PAM, se puede prever una mejora global en la ventana terapeutica para el tratamiento del dolor utilizando un enfoque combinado (agonista combinado con el PAM de a4p2).
[0243] La Figura 6B muestra que los efectos de PAM (3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo, Compuesto 1) son dependientes de la dosis. Una dosis ineficaz del Compuesto A (1 nmol/kg), cuando se combina con dosis variables de PAM (3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo, Compuesto 1) da como resultado un aumento dependiente de la dosis en la eficacia, acercandose al menos al de gabapentina, un farmaco utilizado clmicamente para el tratamiento del dolor neuropatico.
[0244] La Figura 7A muestra los efectos dependientes de la dosis en el dolor neuropatico de 5-[(2R)-azetidin-2- ilmetoxi]-2-cloropiridina (Compuesto A) solo, PAM de a4p2 (3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo, Compuesto 1) solo y una combinacion del Compuesto 1 (3,5 moles/kg) con diversas dosis de Compuesto A. El PAM de a4p2 (Compuesto 1) por sf solo es ineficaz, pero es capaz de desplazar hacia la izquierda la curva de respuesta a la dosis del Compuesto A en el modelo de Chung de dolor neuropatico.
Ejemplo 4: Analisis de los efectos del compuesto sobre la emesis en hurones.
[0245] Se utilizan hurones macho mantenidos en ayunas (Marshall BioResources, North Rose, NY) que pesan entre
1,0 y 1,7 kg para determinar los efectos emeticos. El PAM de a4p2 (Compuesto 1) se administro primero y treinta minutos mas tarde, se administro el Compuesto A a varias dosis. Despues de la dosificacion, se observaron los animales para determinar la emesis y los comportamientos caractensticos de nauseas durante un penodo de 90 minutos. Se registro el porcentaje de animales que experimento emesis a una dosis dada.
[0246] La Figura 7B muestra los efectos sobre la emesis. Se muestran los efectos de 5-[(2R)-azetidin-2-ilmetoxi]-2- cloropiridina (Compuesto A) sola, PAM de a4p2 (Compuesto 1) solo y una combinacion del Compuesto 1 (3,5 pmoles/kg) con diversas dosis de Compuesto A. El pAm de a4p2 (Compuesto 1) solo no causa emesis, y no desplaza la curva de respuesta a la dosis del Compuesto A en el modelo de emesis de huron.
[0247] Las Figuras 8A y 8B muestran el analisis a nivel de plasma en los modelos de dolor neuropatico y emesis. Observese el desplazamiento hacia la izquierda en la eficacia del Compuesto A en la Figura 8A, pero la ausencia de cambio en los efectos sobre la emesis en la Figura 8B. En otras palabras, la eficacia maxima de Compuesto A se puede producir en el dolor neuropatico sin incidencias de emesis, en la presencia de PAM de a4p2 (Compuesto 1), ampliando de ese modo la ventana terapeutica de los agonistas de nAChR a4p2.
Ejemplo 5: Los agonistas parciales de a4p2 pueden ser eficaces en la reversion de dolor neuropatico en presencia de moduladores alostericos positivos de a4p2
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[0248] Para examinar adicionalmente los efectos en el dolor neuropatico, los efectos del Compuesto D, se examino otro ligando de a4p2 con baja eficacia intrmseca (agonista parcial) en el modelo de Chung. Solo, el Compuesto D es ineficaz en la reversion de dolor neuropatico, pero cuando se combina con el PAM (Compuesto 1), se puede producir una eficacia significativa. La Figura 9 muestra la eficacia del agonista parcial, el Compuesto D en presencia y ausencia de PAM de a4p2 (Compuesto 1). Cuando se administra el Compuesto D solo, es ineficaz en el alivio del dolor. Cuando se dosifica simultaneamente con PAM de a4p2 (Compuesto 1), el Compuesto D es ahora eficaz, y muestra un alivio significativo del dolor neuropatico en ratas. Como se ha indicado anteriormente, PAM (Compuesto 1) por sf solo es ineficaz (P + V).
Caracterizacion de ligandos de receptores nicotmicos de acetilcolina
[0249] Ademas de los analisis descritos anteriormente para la evaluacion de los moduladores alostericos positivos de receptores nicotmicos de acetilcolina (mediciones basadas en fluorescencia, mediciones de electrofisiologicas utilizando ovocitos o lmeas celulares de Xenopus), tambien se pueden evaluar las interacciones de los receptores de los moduladores alostericos positivos en nAChR a4p2 de acuerdo con el analisis de union [3H]-POB, que se realizo como se describe a continuacion.
Union de [3H]-3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo ([3H]-POB)
[0250] Se determino la union de [3H]-POB ([3H]-3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo) a un sitio modulador de nAChR a4p2 utilizando fracciones enriquecidas de membrana de corteza cerebral humana (ABS Inc., Wilmington, DE). Los sedimentos se descongelaron a 4°C, se lavaron y se resuspendieron con un Polytron a un ajuste de 7 en 30 volumenes de tampon BSS-Tris (NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCh 2 mM y Tris-Cl 50 mM, pH 7,4, 4°C). Para las isotermas de union de saturacion, se incubaron ocho concentraciones de [3H]-POB (10-250 nM) por cuadruplicado y producto homogeneizado que contema de 100 a 200 g de protema en un volumen final de 500 pL durante 75 minutos a 4°C. La union no espedfica se determino en presencia de 3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzonitrilo 30 mM no marcado. En estas condiciones, se midio la union saturable de la union de [3H]-POB en las fracciones enriquecidas de membrana procedentes del cortex frontal humano (Figura 10). Los valores de Kd y Bmax fueron de 60 ± 16 nM y 2.900 ± 500 fmoles/mg de protema, respectivamente. Tambien se pueden utilizar en este analisis de union preparaciones de membrana de otras especies (rata, raton, huron) y de las lmeas celulares clonales o transfectadas que expresan nAChR a4p2 clonados a partir de varias especies.
[0251] Para su uso en analisis de concentracion-inhibicion, se incubaron siete concentraciones de dilucion logantmica de compuestos de ensayo que contienen 100-200 pg de protema, y [3H]-POB 50 nM (16,4 Ci/mmol) en un volumen final de 500 pL durante 75 minutos a 4°C por duplicado. La union no espedfica se determino en presencia de 3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo 30 pM. La radiactividad unida se recogio en placas de cosecha Millipore Multiscreen® FB remojadas previamente con polietilenimina al 0,3% utilizando un recolector de celulas PerkinElmer, se lavo con 2,5 mL de tampon enfriado con hielo, y se determino la radiactividad utilizando un contador beta PerkinElmer TopCount Microplate. Los valores de la constante de disociacion (Kd) y de union maxima (Bmax) de los experimentos de union de saturacion se determinaron utilizando GraphPad Prism (GraphPad Software, San Diego, CA). Los valores de CI50 se determinaron por regresion no lineal en Microsoft® Excel o Assay Explorer. Los valores de Ki se calcularon a partir de las CI50 utilizando la ecuacion de Cheng-Prusoff, donde Ki = Cl50/(1+[ligando]/KD]).
[0252] Se obtuvo [3H] -POB de acuerdo con los procedimientos de preparacion descritos generalmente en el Ejemplo 79 mostrado a continuacion.
Ejemplo 79
[3H]-3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo Ejemplo 79A
3-(5-(5-bromopiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo
[0253] El compuesto del tftulo se preparo de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 4B utilizando 3-ciano-N'- hidroxibenzimidamida y cloruro de 5-bromonicotinoilo (Alfa). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,67 (m, 1 H), 7,74 (m,
1 H), 8,41 (m, 1 H), 8,49 (m, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,4 (s, 1 H) ppm; MS (DCl/NHa) m/z 327 (M+H)+.
Ejemplo 79B
[3H]-3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo ([3H]-POB)
[0254]El compuesto del Ejemplo 79A se disolvio en una mezcla de diclorometano, trietilamina, y paladio sobre
5
10
15
20
25
30
35
40
carbono al 5%. La solucion de reaccion se saturo con gas tritio (1,2 Ci). La mezcla de reaccion se agito a la temperatura ambiente durante 3,5 horas, el catalizador se elimino por filtracion, y el producto filtrado se concentro para dar el producto bruto tritiado. La purificacion adicional del material bruto por HPLC de fase inversa utilizando una ronda de 30 minutos de acetonitrilo isocratico al 40% (columna LunaC18, 254 nm) proporciono un total de 200 mCi (1 mL, MeOH).
[0255] Se encontro que la pureza radioqmmica de [3H]-POB era de 99% y se determino que la actividad espedfica era de 18,4 Ci/mmol.
[0256] Los ligandos de receptores nicotmicos de acetilcolina adecuados para la invencion muestran valores de Ki que oscilan de aproximadamente 1 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar cuando se someten a ensayo mediante el analisis [3H]-POB, teniendo muchos una Ki menor de 5 micromolar. Los compuestos que modulan la funcion de nAChR a4p2 mediante la alteracion de la actividad del receptor o la senalizacion son adecuados para la composicion. Mas espedficamente, se desean los compuestos que funcionan como moduladores alostericos que potencian la eficacia y/o la potencia de la acetilcolina o un agonista nicotmico. Pueden existir multiples sitios de union a nAChR a4p2 para dichos compuestos, de los cuales solo un sitio puede estar definido por la union [3H]POB.
[0257] Aunque no es una realizacion de la invencion reivindicada, tambien se describe en la presente memoria un compuesto de formula:
Ai^-^-N^Ar3
O-N
(II*)
o las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde
Ar2 es arilo monodclico o heteroarilo monodclico, en donde el arilo o heteroarilo esta sustituido o no sustituido, y, cuando esta sustituido, el arilo o heteroarilo esta sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo C5-C10, heterociclo C4- C10, alquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)NHc(O)O-(alquilo C1-C6), hidroxialquilo C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, amino,
hidroxilo, haloalquilo-C(O)-, haloalquilo-So2-, alquil-SO2-, -SO2NH2-SO2NH(alquilo C1-C6), -SO2N(alquilo C1-C6)2, ciano, nitro, acilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)O-(alquilo C1-C6), y carboxi; y
Ar3 es arilo monodclico o heteroarilo monodclico, en donde el arilo o heteroarilo esta sustituido o no sustituido, y, cuando esta sustituido, el arilo o heteroarilo esta sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo, haloalquilo C1-C6, arilo C6-C10, cicloalquilo C4-C7, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, heteroarilo C5-C10, alquilo C1-C6, hidroxialquilo
C1-C6, amino, hidroxilo, haloalquilo-SO2-, ciano, nitro, acilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2 y carboxi; en donde al menos uno de los atomos disponibles dentro de un compuesto de formula (II*) se sustituye con un radioisotopo. Un compuesto radiomarcado concreto de formula (II*) es [3H]-3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3- il)benzonitrilo. Tales compuestos son adecuados para su uso en la determinacion de la afinidad de union de moduladores alostericos positivos de receptores nicotmicos de acetilcolina de subtipo a4p2.

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion, que comprende:
    (i) un ligando del receptor nicotmico de acetilcolina, en donde el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina altera la actividad del receptor, y en donde el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina es un compuesto eter heterodclico de 3-piridoxilalquilo; y
    (ii) un modulador alosterico positivo del receptor nicotmico de acetilcolina de subtipo a4p2 mezclado con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en donde el modulador potencia la actividad del receptor,
    en donde el modulador alosterico positivo de subtipo a4p2 nicotmico se selecciona del grupo que consiste en:
  2. 3.5- difenilisoxazol;
    3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
  3. 3.5- di(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo;
    3-(5-(6-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzonitrilo;
    5-(5-bromopiridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3-(piridin-3-il)-5-(3-(trifluorometilsulfonil)fenil)-1,2,4-oxadiazol;
    3- (3-(6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
    5-(5-(pirrol-1-il) piridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridin-3-ol;
    5-(3,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(2,3-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(pirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(2,3,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(2,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(4-cloro-2,5-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(5-metilpirazin-2-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    4- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
    2,3,G-trifluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
    2-fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
    2-fluoro-4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
    5- (3-cloro-4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3,4-diclorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    2- nitro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
    5-(2,3,G-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    2,2,2-trifluoro-1-(4-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)etanona;
    5-(3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(4-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(2-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3- fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
    3-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3-(3,4-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(2,G-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    5-(2,4-difluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(2,3,4-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(4-cloro-3-fluorofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3-nitrofenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(3-(metilsulfonil)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3-(2-cloropiridin-4-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3- (3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzamida;
    4- (5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2(1H)-ona;
    3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoato de terc-butilo;
    2-amino-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenol;
    N,N-dimetil-4-(5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-2-amina; acido 3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzoico;
    5- (3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol; N,N-dietil-3-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)bencenosulfonamida;
    2- fluoro-5-(3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzonitrilo;
    3- (3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    3-(6-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
    5-(6-cloropiridin-3-il)-3-(piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol;
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    2-(3,4-diclorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,4-diclorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,5-diclorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(3,4-diclorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    5-metil-2-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenol;
    2-metil-5-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenol;
    2-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(5-fluoro-2-metilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(3-fluoro-4-metilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,3-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,4-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,5-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(3,5-difluorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    1- (4-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)etanona;
    2- (4-isopropilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(3-metoxi-4-metilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(4-etoxifenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(4-(metiltio)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(naftalen-1-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(naftalen-2-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    4- cloro-2-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenol;
    2-(4-terc-butilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    N-(4-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)acetamida;
    2-(4-propoxifenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(4-isopropoxifenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(4-fluoronaftalen-1-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    N,N-dietil-4-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)anilina;
    2-(4-butoxifenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-metoxi-4-(metiltio)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-cloro-5-(metiltio)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-fenetilfenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-bromo-5-metoxifenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(5-bromo-2-clorofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-yodofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(3-yodofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(4-yodofenil)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(5-metilpirazin-2-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-(etiltio) piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-(metiltio)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    5- cloro-3-(5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-ol; 2-(2,6-dicloro-5-fluoropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,5-dicloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(6-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2,6-dicloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(2-cloropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol;
    2-(piridin-3-il)-5-(quinolin-3-il)-1,3,4-oxadiazol; y
    una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en donde el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina es un ligando para el subtipo a4p2 de receptor nicotmico de acetilcolina que muestra un valor de Ki medido por medio del analisis de union a [3H]-citisina (Ki Cyt) de aproximadamente 0,001 nanomolar a aproximadamente 100 micromolar.
  6. 3. La composicion de la reivindicacion 1, en donde el ligando del receptor nicotmico de acetilcolina es un agonista o agonista parcial para el subtipo a4p2 de receptor nicotmico de acetilcolina.
  7. 4. El uso de una composicion de la reivindicacion 1 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion del dolor neuropatico.
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