ES2612165T3 - Derivados de aril-sultamo como moduladores de RORc - Google Patents

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Benjamin Fauber
Simon Gaines
Alberto GOBBI
Olivier RENE
David Vesey
Stuart Ward
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: m es el número 0 o 1; n es el número 0 o 1; p es un número de 0 a 3; q es el número de 0, 1 o 2; r es un número de 1 a 3; A es: un enlace; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; - (CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; o -(CRjRk)t-SO2-; t es un número de 0 a 4; W es: -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; o -NRd-; uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CRe; o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los demás son CRe; o tres de X1, X2, X3 y X4 son N y el restante es CRe; o cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CRe; Y es: -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; o -NRh-; Z es: CH; o N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un grupo etileno; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; o R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; o uno de R3 y R4 junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; o uno de R5 y R6 junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; cada R9 es con independencia: alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; R10 es: hidrógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)- amino-carbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo; R11 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino- alquilo C1-6; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)- aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo; R12 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo; o R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; Ra, Rb, Rc y Rd con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; o Rb y Rc junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; o uno de Rb y Rc junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; o uno de Rb y Rc junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; cada Re es con independencia: hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; Rf es: hidrógeno; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; Rg es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; halógeno; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; carboxi; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N'-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N'-ciano-N-(alquil C1-6)- acetimidamidilo; N'-hidroxi-acetimidamidilo; N'-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N'-hidroxi-N-(alquil C1-6)- acetimidamidilo; N'-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminocarbonil-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1- 6; (alcoxi C1-6)-carbonilo; N-hidroxi-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)- aminosulfonilo; ciano; alcoxi C1-6; (alquil C1-6)-sulfonil-amino; N-(alquil C1-6)-sulfonilaminocarbonilo; N-(alquil C1-6- sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; amino; N-(alquil C1-6)-amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; heterociclilo; heteroarilo; o hidroxilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri; o Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; Rh es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)- carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi- (alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)- aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N'-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N'-ciano-N-(alquil C1-6)- acetimidamidilo; N'-hidroxi-acetimidamidilo; N'-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N'-hidroxi-N-(alquil C1-6)- acetimidamidilo; N'-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N50 hidroxi-N-(alquil C1-6)-amino-carbonilo; N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)- aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; ciano; (alquil C1- 6)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6-sulfonil)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6- sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; N- (alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; (alcoxi C1-6)-carbonilo; halo55 alquilo C1-6; heterociclilo; o heteroarilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri; o Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri -; o uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; Ri es: alquilo C1-6; halógeno; oxo; hidroxi; acetilo; (alquil C1-6)-carbonilo; amino-carbonilo; hidroxi-alquilo C1-6; ciano; heteroarilo; o alcoxi C1-6; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y Rj y Rk con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de aril-sultamo como moduladores de RORc
5 La presente invención se refiere a compuestos que modulan la función del receptor de orfano RORc (RORγ), afín del receptor de retinoides, y al uso de tales compuestos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Las células T helper 17 (Th17) son células CD4+ T que secretan interleucina (IL)-17 y participan en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, por ejemplo, la artritis reumatoide, la enfermedad del intestino irritable, la psoriasis,
10 la artritis psoriática y las espondiloartritis. El receptor de orfano γ (RORγ o RORc), afín al ácido retinoico, se reconoce como factor de transcripción necesario para la diferenciación de las células Th17. El RORc es un miembro orfano del subgrupo de receptores nucleares de hormonas, que incluye al RORα (RORa) y al RORβ (RORb). El RORc controla la transcripción genética ligándose al DNA como monómero. Se ha propuesto la modulación selectiva del RORc como método para descubrir y desarrollar enfermedades autoinmunes asociadas con las células Th17.
15 Por consiguiente, hay demanda de compuestos que inhiban el RORc para utilizarlos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, por ejemplo, la artritis reumatoide, la enfermedad del intestino irritable, la psoriasis, la artritis psoriática y las espondiloartritis.
20 La invención proporciona compuestos de la fórmula I:
R1 R2
A
imagen2 imagen3X1
Oimagen4O R10 (R9)p
imagen5
imagen6
imagen7Ximagen82
imagen9S
imagen10
X3
imagen11N
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R3
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Y
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Z
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R12
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R5
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R6
imagen20
R8
imagen21
imagen22
R4 W R7
R11 I
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
25
en donde: m es el número 0 o 1;
30 n es el número 0 o 1; p es un número de 0 a 3; q es el número de 0, 1 o 2;
35
r es un número de 1 a 3;
A es: un enlace; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; (CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; o -(CRjRk)t-SO2-; 40
t es un número de 0 a 4; W es: -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; o –NRd-;
45 uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CRe; o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los demás son CRe; o tres de X1, X2, X3 y X4 son N y el restante es CRe; o cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CRe; Y es: -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; o –NRh-;
50 Z es: CH; o N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; 55 o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un grupo etileno;
imagen23
5 o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o uno de R3 y R4 junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos
15 heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o uno de R5 y R6 junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
cada R9 es con independencia: alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno;
25 R10 es: hidrógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)amino-carbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo;
R11 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o
35 varias veces por halógeno u oxo;
R12 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo;
o R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
45 Ra, Rb, Rc y Rd con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno;
o Rb y Rc junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o uno de Rb y Rc junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos
55 heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o uno de Rb y Rc junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
cada Re es con independencia: hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno;
65 Rf es: hidrógeno; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por
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halógeno;
Rg es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; halógeno; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; 5 hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; carboxi; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-ciano-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminocarbonil-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C16; (alcoxi C1-6)-carbonilo; N-hidroxi-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)aminosulfonilo; ciano; alcoxi C1-6; (alquil C1-6)-sulfonil-amino; N-(alquil C1-6)-sulfonilaminocarbonilo; N-(alquil C1-6
15 sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; amino; N-(alquil C1-6)-amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; heterociclilo; heteroarilo; o hidroxilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri;
o Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
25 Rh es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-ciano-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; Nhidroxi-N-(alquil C1-6)-amino-carbonilo; N-alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; ciano; (alquil C1
35 6)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6-sulfonil)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; N(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; (alcoxi C1-6)-carbonilo; haloalquilo C1-6; heterociclilo; o heteroarilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri;
o Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido
45 una o varias veces por Ri -;
o uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
Ri es: alquilo C1-6; halógeno; oxo; hidroxi; acetilo; (alquil C1-6)-carbonilo; amino-carbonilo; hidroxi-alquilo C1-6; ciano; heteroarilo; o alcoxi C1-6; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y
55 Rj y Rk con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que pueden estar sin sustituir o sustituidos una
o varias veces por halógeno.
La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, métodos de uso de los compuestos y métodos de obtención de los compuestos.
Definiciones
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos empleados en esta solicitud, incluyendo la descripción y
65 las reivindicaciones, tienen las definiciones que se establecen a continuación. Hay que notar que, tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, y “el” incluyen también a los
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referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
“Alquilo” indica un resto hidrocarburo saturado, monovalente, lineal o ramificado, formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono. “Alquilo inferior” se refiere a un grupo de uno a 5 seis átomos de carbono, es decir, alquilo C1-C6. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
“Alquenilo” indica un resto hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un doble enlace, 10 por ejemplo, etenilo, propenilo y similares.
“Alquinilo” indica un resto hidrocarburo monovalente lineal, de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis átomos de carbono, que contiene por lo menos un triple enlace, por ejemplo, etinilo, propinilo y similares.
15 “Alquileno” indica un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de dos a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2dimetil-etileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
20 “Alcoxi” y “alquiloxi”, que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto de la fórmula –OR, en donde R es un resto alquilo aquí definido. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
“Alcoxialquilo” indica un resto de la fórmula Ra–O–Rb–, en donde Ra es alquilo y Rb es alquileno aquí definidos. Los 25 ejemplos de grupos alcoxialquilo incluyen a título ilustrativo al 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 1-metil-2-metoxietilo, 1(2-metoxietil)-3-metoxipropilo y 1-(2-metoxietil)-3-metoxi-propilo.
“Alcoxialcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-R’, en donde R es alquileno y R’ es alcoxi aquí definidos.
30 “Alquilcarbonilo” indica un resto de la fórmula –C(O)–R, en donde R es alquilo aquí definido.
“Alcoxicarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-R, en donde R es alcoxi aquí definido.
“Alquilcarbonilalquilo” indica un grupo de la fórmula -R-C(O)-R, en donde R es alquileno y R’ es alquilo aquí 35 definidos.
“Alcoxialquilcarbonilo” indica un resto de la fórmula -C(O)–R-R’, en donde R es alquileno y R’ es alcoxi aquí definidos.
40 “Alcoxicarbonilalquilo” indica un grupo de la fórmula -R-C(O)-R, en donde R es alquileno y R’ es alcoxi aquí definidos.
“Alcoxicarbonilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-C(O)-R’, en donde R es alquileno y R’ es alcoxi aquí definidos. 45 “Hidroxicarbonilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-C(O)-OH, en donde R es alquileno aquí definido.
“Alquilaminocarbonilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-C(O)-NHR’, en donde R es alquileno y R’ es alquilo aquí definidos.
50 “Dialquilaminocarbonilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-C(O)-NR’R”, en donde R es alquileno y R’ y R” son alquilo aquí definidos.
“Alquilaminoalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-NHR’, en donde R es alquileno y R’ es alquilo aquí definidos.
55 “Dialquilaminoalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-NR’R”, en donde R es alquileno y R’ y R” son alquilo aquí definido.
“Alquilsulfonilo” indica un resto de la fórmula -SO2–R, en donde R es alquilo aquí definido.
60 “Alquilsulfonilalquilo” indica un resto de la fórmula -R’-SO2-R”, en donde R’ es alquileno y R” es alquilo aquí definidos.
“Alquilsulfonilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-SO2-R’, en donde R es alquileno y R’ es alquilo aquí 65 definidos.
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“Amino” indica un resto de la fórmula -NRR’, en donde R y R’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo aquí definido. “Amino” incluye por tanto “alquilamino” (en el que uno de R y R’ es alquilo y el otro es hidrógeno) y “dialquilamino” (en el que R y R’ son ambos alquilo).
5 “Aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-R, en donde R es amino aquí definido.
“N-hidroxi-aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NR-OH, en donde R es hidrógeno o alquilo aquí definido.
“N-alcoxi-aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NR-R’, en donde R es hidrógeno o alquilo y R’ es alcoxi aquí definidos.
“N-alquil-aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NH-R, en donde R es alquilo aquí definido.
15 “N-hidroxi-N-alquilaminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NRR’, en donde R es alquilo aquí definido y R’ es hidroxi.
“N-alcoxi-N-alquilaminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NRR’, en donde R es alquilo y R’ es alcoxi aquí definidos.
“N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NRR’, en donde R y R’ son alquilo aquí definidos.
“Aminosulfonilo” indica un grupo de la fórmula -SO2-NH2.
25 “N-alquilaminosulfonilo” indica un grupo de la fórmula -SO2-NHR, en donde R es alquilo aquí definido.
“N,N-dialquilaminosulfonilo” indica un grupo de la fórmula -SO2-NRR’ en donde R y R’ son alquilo aquí definido.
“Alquilsulfonilamino” indica un grupo de la fórmula -NR’-SO2-R, en donde R es alquilo y R’ es hidrógeno o alquilo aquí definido.
“N-(alquilsulfonil)-aminoalquilo” indica un grupo de la fórmula -R-NH-SO2-R’, en donde R es alquileno y R’ es alquilo aquí definidos.
35 “N-(Alquilsulfonil)aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NH-SO2-R, en donde R es alquilo aquí definido.
“N-(Alquilsulfonil)-N-alquilaminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NR-SO2-R’, en donde R y R’ son alquilo aquí definido.
“N-alcoxialquil-aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NR-R’-OR”, en donde R es hidrógeno o alquilo, R’ es alquileno y R” es alquilo aquí definidos.
45 “N-hidroxialquil-aminocarbonilo” indica un grupo de la fórmula -C(O)-NR-R’-OH” en donde R es hidrógeno o alquilo y R’ es alquileno aquí definidos.
“Alcoxiamino” indica un resto de la fórmula -NR-OR’ en donde R es hidrógeno o alquilo y R’ es alquilo aquí definido.
“Alquilsulfanilo” indica un resto de la fórmula -SR, en donde R es alquilo aquí definido.
“Aminoalquilo” indica a grupo -R-R’, en donde R’ es amino y R es alquileno aquí definidos. “Aminoalquilo” incluye aminometilo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. El resto amino de “aminoalquilo” puede estar sustituido una o dos veces por alquilo para formar “alquilaminoalquilo” y “dialquilaminoalquilo”, respectivamente.
55 “Alquilaminoalquilo” incluye al metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo, etilaminoetilo y similares. “Dialquilaminoalquilo” incluye al dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo, N-metil-N-etilaminoetilo y similares.
“Aminoalcoxi” indica un grupo -OR-R’, en el que R’ es amino y R es alquileno aquí definidos.
“Alquilsulfonilamido” indica un resto de la fórmula -NR’SO2-R, en donde R es alquilo y R’ es hidrógeno o alquilo.
“Aminocarboniloxialquilo” o “carbamilalquilo” indica un grupo de la fórmula -R-O-C(O)-NR’R”, en donde R es alquileno y R’, R” con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo aquí definido.
65 “Alquinilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-R’, en donde R es alquileno y R’ es alquinilo aquí definidos.
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“N-alquilacetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula
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en donde R es alquilo aquí definidos. “N,N’-dialquilacetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula
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en donde R y R’ son ambos alquilo aquí definido. “N’-alcoxiacetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula
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en donde R es alcoxi aquí definido.
“N’-alcoxi-N-alquil-acetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula
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en donde R es alquilo y R’ es alcoxi aquí definido.
25 “Arilo” indica un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, formado por un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí descrito. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo,
30 benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos del modo aquí definido.
“Arilalquilo” y “aralquilo”, que pueden utilizarse indistintamente, indican un resto -RaRb, en el que Ra es un grupo alquileno y Rb es un grupo arilo aquí definidos; por ejemplo, los fenilalquilos del tipo bencilo, feniletilo, 3-(3-cloro
35 fenil)-2-metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo.
“Arilsulfonilo indica un grupo de la fórmula -SO2-R, en donde R es arilo aquí definido.
“Ariloxi” indica un grupo de la fórmula -O-R, en donde R es arilo aquí definido.
40 “Aralquiloxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-R”, en donde R es alquileno y R’ es arilo aquí definidos.
“Carboxi” o “hidroxicarbonilo”, que pueden utilizarse indistintamente, indica un grupo de la fórmula -C(O)-OH.
45 “Cianoalquilo” indica un resto de la fórmula –R’–R”, en donde R’ es alquileno aquí definido y R” es ciano o nitrilo.
“Cicloalquilo” indica un resto carbocíclico saturado monovalente, formado por anillos mono- o bicíclicos. Los cicloalquilos particulares están sin sustituir o sustituidos por alquilo. El ciclo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido. A menos que se indique otra cosa, el cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno
50 o más sustituyentes, cada sustituyente es con independencia hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluyendo los derivados parcialmente insaturados (cicloalquenilo) de los mismos.
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“Cicloalquenilo” indica un cicloalquilo aquí definido que incluye por lo menos un doble enlace o insaturación. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclobutenilo y similares.
“Cicloalquilalquilo” indica un resto de la fórmula –R’–R”, en donde R’ es alquileno y R” es cicloalquilo aquí definidos. 5 “Cicloalquilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-R’, en donde R es alquileno y R’ es cicloalquilo aquí definidos.
“Cicloalquilcarbonilo” indica un resto de la fórmula -C(O)–R, en donde R es cicloalquilo aquí definidos.
“(Cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo” indica un resto de la fórmula –C(O)–R, en donde R es cicloalquilalquilo aquí definido.
“Cianoalquilcarbonilo” indica un resto de la fórmula -C(O)–R-R’, en donde R es alquileno aquí definido y R’ es ciano
o nitrilo.
15 “N-ciano-aminocarbonilo” indica un resto de la fórmula –C(O)–NHR, en donde R es ciano o nitrilo.
“N-ciano-N-alquil-aminocarbonilo” indica un resto de la fórmula –C(O)–NRR’-R, en donde R’ es alquilo aquí definido y R es ciano o nitrilo.
“Cicloalquilsulfonilo” indica un grupo de la fórmula -SO2-R, en donde R es cicloalquilo aquí definido.
“Cicloalquilalquilsulfonilo” indica un grupo de la fórmula -SO2-R en donde R es cicloalquilalquilo aquí definido. “N’-cianoacetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula 25
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en donde R es ciano o nitrilo. “N’-ciano-N-alquilacetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula
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en donde R es alquilo aquí definido y R’ es ciano o nitrilo.
35 “Formilo” indica un resto de la fórmula –C(O)–H.
“Heteroarilo” indica un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo, que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo estará en el anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido. Los ejemplos de resto heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, benzotienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo,
45 benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares, opcionalmente sustituidos: cada uno de ellos puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido.
“Heteroarilalquilo” o “heteroaralquilo” indica un grupo de la fórmula -R-R’, en donde R es alquileno y R’ es heteroarilo aquí definidos.
“Heteroarilsulfonilo” indica un grupo de la fórmula -SO2-R, en donde R es heteroarilo aquí definido.
“Heteroariloxi” indica un grupo de la fórmula -O-R, en donde R es heteroarilo aquí definido.
55 “Heteroaralquiloxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-R”, en donde R es alquileno y R’ es heteroarilo aquí definidos.
Los términos “halo”, “halógeno” y “haluro”, que pueden utilizarse indistintamente, indican un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo.
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“Haloalquilo” indica alquilo aquí definido, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por halógenos iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilo incluyen –CH2Cl, –CH2CF3, –CH2CCl3, perfluoralquilo (por ejemplo, –CF3) y similares.
5 “Haloalcoxi” indica un resto de la fórmula –OR, en donde R es un resto haloalquilo aquí definido. Un ejemplo de haloalcoxi es difluormetoxi.
“Heterocicloamino” indica un anillo saturado, en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y los demás átomos forman un grupo alquileno.
“Heterociclilo” indica un resto saturado monovalente, formado por 1-3 anillos, que incorporan uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre). El anillo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido del modo aquí definido. Los ejemplos de restos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepinilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo
15 y similares, opcionalmente sustituidos: dichos heterociclilos pueden estar opcionalmente sustituidos del modo aquí definido.
“Heterociclilalquilo” indica un resto de la fórmula -R-R’, en donde R es alquileno y R’ es heterociclilo aquí definidos.
“Heterocicliloxi” indica un resto de la fórmula -OR, en donde R es heterociclilo aquí definidos.
“Heterociclilalcoxi” indica un resto de la fórmula -OR-R’, en donde R es alquileno y R’ es heterociclilo aquí definidos.
“Hidroxialcoxi” indica un resto de la fórmula -OR, en donde R es hidroxialquilo aquí definido.
25 “Hidroxialquilamino” indica un resto de la fórmula -NR-R’, en donde R es hidrógeno o alquilo y R’ es hidroxialquilo aquí definidos.
“Hidroxialquilaminoalquilo” indica un resto de la fórmula -R-NR’-R”, en donde R es alquileno, R’ es hidrógeno o alquilo y R” es hidroxialquilo aquí definidos.
“Hidroxicarbonilalquilo” o “carboxialquilo” indica un grupo de la fórmula -R-(CO)-OH, en donde R es alquileno aquí definido.
35 “Hidroxicarbonilalcoxi” indica un grupo de la fórmula -O-R-C(O)-OH, en donde R es alquileno aquí definido.
“Hidroxialquilcarbonilo” indica un resto de la fórmula –C(O)–R-R’, en donde R es alquileno aquí definido y R’ es hidroxi.
“N’-hidroxiacetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula
“N’-hidroxi-N-alquil-acetimidamidilo” indica un grupo de la fórmula
en donde R es alquilo aquí definido.
“Hidroxialquiloxicarbonilalquilo” o “hidroxialcoxicarbonilalquilo” indica un grupo de la fórmula -R-C(O)-O-R-OH, en donde cada R es alquileno y puede ser el mismo o diferente.
“Hidroxialquilo” indica un resto alquilo aquí definido, sustituido por uno o más grupos hidroxi, por ejemplo, uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleve más de un grupo hidroxi. Los
55 ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxi-butilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3,4-dihidroxibutilo y 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo
“Hidroxicicloalquilo” indica un resto cicloalquilo aquí definido, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno del resto cicloalquilo se han reemplazado por un sustituyente hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se
limitan a: 2-, 3-, o 4-hidroxiciclohexilo y similares. “2-nitro-1-N-alquilamino-vinilo” indica un grupo de la fórmula
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en donde R es alquilo aquí definidos.
“Oxo” indica un grupo de la fórmula =O (es decir, un oxígeno con un doble enlace). Por tanto, por ejemplo, un grupo 10 1-oxo-etilo grupo es un grupo acetilo.
“Alcoxihidroxialquilo” e “hidroxialcoxialquilo”, que pueden utilizarse indistintamente, indica un alquilo aquí definido que se ha sustituido por lo menos una vez por hidroxi y por lo menos una vez con alcoxi. “Alcoxihidroxialquilo” y “hidroxialcoxialquilo” abarcan, pues, por ejemplo, 2-hidroxi-3-metoxi-propan-1-ilo y similares.
15 “Urea” o “ureido” indica un grupo de la fórmula -NR’-C(O)-NR”R”’ en donde R’, R” y R”’ con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo.
“Carbamato” indica un grupo de la fórmula -O-C(O)-NR’R”, en donde R’ y R” con independencia entre sí son 20 hidrógeno o alquilo.
“Carboxi” indica un grupo de la fórmula -O-C(O)-OH.
“Sulfonamido” indica un grupo de la fórmula -SO2-NR’R”, en donde R’, R” y R”’ con independencia entre sí son 25 hidrógeno o alquilo.
“Opcionalmente sustituido” cuando se emplea en asociación con un resto “arilo”, fenilo”, “heteroarilo” “cicloalquilo” o “heterociclilo” indica que el resto puede estar sin sustituir (es decir, las valencias libres están cubiertas con átomos de hidrógeno) o sustituido por grupos específicos que aquí se indican.
30 “Grupo saliente” indica el grupo que tiene el significado asociado convencionalmente con este término en química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en las condiciones de una reacción de sustitución. Los ejemplos de grupo saliente incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi
35 opcionalmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi y similares.
“Modulador” indica una molécula monovalente que interacciona con su diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, aquí definidos.
40 “Opcional” u “opcionalmente” indica que el acontecimiento o circunstancia nombrado a continuación puede ocurrir, pero no necesariamente y que la descripción incluye los casos, en los que el acontecimiento o circunstancia ocurre y aquellos en los que no ocurre.
“Enfermedad” y “estado patológico” indica cualquier enfermedad, estado patológico, síntoma, trastorno o indicación.
45 “Disolvente orgánico inerte” o “disolvente inerte” indica que el disolvente es inerte en las condiciones en donde tiene lugar la reacción descritas en relación con la misma e incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina y
50 similares. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
“Farmacéuticamente aceptable” significa que es útil para preparar una composición farmacéutica, que es segura en general, no tóxica, no es indeseable en sentido biológico ni en ningún otro sentido e incluye que sea aceptable para 55 el uso tanto veterinario como farmacéutico humano.
Las “sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables, del modo aquí definido y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original.
60 Se da por supuesto que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) o las formas cristalinas (polimorfas) aquí definidas, de la sal de adición de ácido.
“Grupo protector” significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo del compuesto multifuncional, de
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modo que puede llevarse a cabo la reacción química de modo selectivo en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido asociado convencionalmente con estos términos en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en la intervención de grupos protectores para bloquear átomos de nitrógeno y/u oxígeno reactivos, que están presentes en los compuestos reactivos. Por ejemplo, los términos “grupo protector de amino” y “grupo protector de nitrógeno” se emplean indistintamente y significan los grupos destinados a proteger el átomo de nitrógeno de cualquier reacción indeseable durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitro-benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos sabrán elegir el grupo por su capacidad de resistir las reacciones en donde debe intervenir y por su facilidad de eliminación posterior.
“Solvatos” significan formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a incluir una proporción molar fija de moléculas de disolvente en su estado sólido cristalino, formando un solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato formado es un hidrato, si el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias, en donde el agua conserva su estado molecular de H2O, tal combinación es capaz de formar uno o más hidratos.
“Artritis” indica una enfermedad o estado patológico que causa daños en las articulaciones del cuerpo y dolor asociado al daño articular. La artritis incluye la artritis reumatoide, la artrosis, la artritis psoriática, la artritis séptica, las espondiloartropatías, la artritis gotosa, el lupus eritematoso sistémico, la artritis juvenil, la artrosis y otros estados patológicos artríticos.
“Trastorno respiratorio” indica, sin limitación, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), el asma, el broncoespasmo y similares.
“Trastorno gastrointestinal” (“trastorno GI”) indica, sin limitación, el síndrome del intestino irritable (IBS), la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), el cólico biliar y otros trastornos biliares, el cólico renal, el IBS dominante de diarrea, el dolor asociado con la distensión GI y similares.
“Dolor” incluye, sin limitación, el dolor inflamatorio, el dolor quirúrgico, el dolor visceral, el dolor dental, el dolor premenstrual, el dolor central, el dolor debido a quemaduras, la migraña o los dolores de cabeza esporádicos, la lesión nerviosa, la neuritis, las neuralgias, el envenenamiento (intoxicación), la lesión isquémica, la cistitis intersticial, el dolor del cáncer, la infección viral, parasitaria o bacteriana, la lesión post-traumática o el dolor asociado al síndrome del intestino irritable.
“Sujeto” significa mamíferos y no mamíferos. Son mamíferos los miembros del grupo de los mamíferos, que incluye, pero sin limitación: humanos; primates no humanos, por ejemplo, chimpancés y otras especies de monos y simios; animales de interés ganadero, por ejemplo, vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; animales domésticos, por ejemplo, conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo, ratas, ratones y cobayas; y similares. Los ejemplos no mamíferos incluyen, pero no se limitan a: aves y similares. El término “sujeto” no indica una edad ni sexo concretos.
La “cantidad terapéuticamente eficaz” significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para efectuar dicho tratamiento del estado patológico.
La “cantidad terapéuticamente eficaz” variará en función del compuesto, estado patológico a tratar, la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del sujeto, la vía y la forma de administración, el criterio del facultativo que atiende al paciente o del veterinario y de otros factores.
Los términos “definido antes” y “definido aquí” cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable, así como las definiciones concretas, si las hubiera.
“Tratar” o “tratamiento” de un estado patológico incluye, entre otros, inhibir el estado patológico, es decir, interrumpir el desarrollo del estado patológico o sus síntomas clínicos y/o aliviar el estado patológico, es decir, causar la regresión temporal o permanente del estado patológico o sus síntomas clínicos.
Los términos “tratar”, “poner en contacto” y “reaccionar” referidos a una reacción química significan añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones adecuadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Se apreciará que la reacción que permite obtener el producto indicado y/o deseado puede no ser necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos que se emplean inicialmente, es decir, puede haber uno o más compuestos intermedios que se producen en la mezcla y que después darán lugar a la formación del producto indicado y/o deseado.
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Nomenclatura y estructuras
En general, la nomenclatura y los nombres químicos empleados en esta solicitud se basan en el programa informático ChembioOfficeTM de la empresa CambridgeSoftTM. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo 5 de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno de las estructuras en cuestión indica la presencia de un átomo de hidrógeno, a menos que se indique otra cosa. Si un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno se representa en una valencia abierta en el átomo de nitrógeno y se indican variables de tipo Ra, Rb o Rc en el anillo heteroarilo, entonces tales variables pueden estar unidas o fijadas a la valencia abierta del nitrógeno. Si la estructura tiene un centro quiral, pero no se representa una estereoquímica específica para dicho centro quiral, entonces los dos enantiómeros 10 asociados con el centro quiral están comprendidos dentro de dicha estructura. Si una estructura representada puede existir en múltiples formas tautómeras, todos los tautómeros estarán comprendidos en la estructura. Se da por supuesto que los átomos representados en las estructuras en cuestión abarcan a todos los isótopos de origen natural de dichos átomos. Por ejemplo, los átomos de hidrógeno representados aquí incluyen también al deuterio y al tritio y los átomos de carbono incluyen también a los isótopos C13 y C14. Uno o más átomos de carbono de un 15 compuesto de la invención pueden reemplazarse por uno o varios átomos de silicio y está contemplado de uno o más átomos de oxígeno de un compuesto de la invención puedan reemplazarse por átomo(s) de azufre o de selenio.
La invención proporciona compuestos de la fórmula I:
R1 R2
A
imagen43 imagen44X1
Oimagen45O
imagen46
imagen47
R10
(R9)p
imagen48Ximagen492
imagen50S
imagen51
X3
imagen52N
imagen53
R3
imagen54
Y
imagen55
Z
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R12
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R5
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R6
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R8
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R4 W R7
R11 I
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en donde: 25 m es el número 0 o 1;
n es el número 0 o 1;
30 p es un número de 0 a 3;
q es el número de 0, 1 o 2;
r es un número de 1 a 3;
35 A es: un enlace; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; o -(CRjRk)t-SO2-;
t es un número de 0 a 4; 40 W es: -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; o –NRd-;
uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CRe; o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los demás son CRe; o tres de X1, X2, X3 y X4 son N y el restante es CRe; o cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CRe; 45 Y es: -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; o –NRh-;
Z es: CH; o N;
50 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno;
o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un grupo etileno;
55 o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
imagen63
o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado
de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos 5 entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o uno de R3 y R4 junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
15
o uno de R5 y R6 junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
cada R9 es con independencia: alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno;
R10 es: hidrógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil
25 C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)amino-carbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo;
R11 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo;
35 R12 es hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo;
o R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
Ra, Rb, Rc y Rd con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido 45 una o varias veces por halógeno;
o Rb y Rc junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
o uno de Rb y Rc junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
55
o uno de Rb y Rc junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
cada Re es con independencia: hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno;
Rf es: hidrógeno; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por 65 halógeno;
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Rg es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; halógeno; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; carboxi; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-ciano-N-(alquil C1-6)5 acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminocarbonil-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C16; (alcoxi C1-6)-carbonilo; N-hidroxi-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)aminosulfonilo; ciano; alcoxi C1-6; (alquil C1-6)-sulfonil-amino; N-(alquil C1-6)-sulfonilaminocarbonilo; N-(alquil C1-6sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; amino; N-(alquil C1-6)-amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; heterociclilo; heteroarilo; o hidroxilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden
15 estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri;
o Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
Rh es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi25 (alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-ciano-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; Nhidroxi-N-(alquil C1-6)-amino-carbonilo; N-alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; ciano; (alquil C16)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6-sulfonil)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; N
35 (alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; (alcoxi C1-6)-carbonilo; haloalquilo C1-6; heterociclilo; o heteroarilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri;
o Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri -;
45 o uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
Ri es: alquilo C1-6; halógeno; oxo; hidroxi; acetilo; (alquil C1-6)-carbonilo; amino-carbonilo; hidroxi-alquilo C1-6; ciano; heteroarilo; o alcoxi C1-6; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y
Rj y Rk con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6 que puede estar sin sustituir o sustituidos una o 55 varias veces por halógeno.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, si A es un heteroátomo, entonces X es –CH-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, si Y es un heteroátomo, entonces q es el número 1 o 2.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, si Y y Z son heteroátomos, entonces q es 2 y r es 2 o 3.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, si Z es un heteroátomo y A es -(CRjRk)t-; -NRa-(CRjRk)t; -O-(CRjRk)t; -S-(CRjRk)t; o -SO2-(CRjRk)t; entonces t es un número de 2 a 4.
65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, m es 0.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, m es 1.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, n es 0.
5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, n es 1. En determinadas realizaciones de la fórmula I, p es un número de 0 a 2. En determinadas realizaciones de la fórmula I, p es el número 0 o 1.
10
En determinadas realizaciones de la fórmula I, p es 0. En determinadas realizaciones de la fórmula I, p es 1.
15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, p es 2. En determinadas realizaciones de la fórmula I, p es 3. En determinadas realizaciones de la fórmula I, q es 0.
20
En determinadas realizaciones de la fórmula I, q es 1. En determinadas realizaciones de la fórmula I, q es 2.
25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, r es 1. En determinadas realizaciones de la fórmula I, r es 2. En determinadas realizaciones de la fórmula I, r es 3.
30
En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es un número de 0 a 3.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 0.
35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 1. En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 2. En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 3.
40
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es: un enlace; -CH2-; -C(O)-; -NRa-; -O-; -S-; o -SO2-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es: un enlace; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -(CRjRk)t-O-; -(CRjRk)t-S-; - o -(CRjRk)t-SO2-.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es: un enlace; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; (CRjRk)t-NRaC(O)-; o -(CRjRk)t-O-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es: un enlace; -NRa-; -O-; o -S-.
50
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es: un enlace; -NRa-; o –O-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es un enlace.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -CH2-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -C(O)-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -NRa-.
60
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -O-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -S-.
65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -SO2-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -C(O)NRa-(CH2)t.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CH2)t-NRaC(O)-.
5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CRjRk)t-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -CRjRk-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -C(O)-(CRjRk)t-.
10
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CRjRk)t-C(O)-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -NRa-(CRjRk)t-.
15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CRjRk)t-NRa-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -C(O)NRa-(CRjRk)t-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es (CRjRk)t-NRaC(O)-.
20
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -O-(CRjRk)t-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CRjRk)t-O-.
25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -S-(CRjRk)t-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CRjRk)t-S-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -SO2-(CRjRk)t-.
30
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CRjRk)t-SO2-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CH2)2-O-.
35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CH2)-O-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -O-(CH2)2-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -O-(CH2)-.
40
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CH2)2-C(O)-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CH2)-C(O)-.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -C(O)-(CH2)2-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -C(O)-(CH2)-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -C(O)-NH-.
50
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -CH2-C(O)-NH-.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -NH-.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -(CH2)2-NH-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -CH2-NH-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -NH-(CH2)2-.
60
En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -NH-CH2-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, A es -NH-C(O)-. 65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es un número de 0 a 3.
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En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es un número de 1 a 3. En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es un número de 0 a 2.
5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 0. En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 1. En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 2. En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 3. En determinadas realizaciones de la fórmula I, t es 4.
15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, W es -CRbRc- o -O-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, W es -CRbRc-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, W es -O-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, W es -NRd-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, W es -S-.
25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, W es -SO2-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, W es -CH2-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CRe. En determinadas realizaciones de la fórmula I, tres de de X1, X2, X3 y X4 son CRe y el restante es N. En determinadas realizaciones de la fórmula I, X1, X2, X3 y X4 son CRe.
35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, X1 es N y X2, X3 y X4 son CRe. En determinadas realizaciones de la fórmula I, X2 es N y X1, X3 y X4 son CRe. En determinadas realizaciones de la fórmula I, X1 y X4 son N, y X2 y X3 son CRa. En determinadas realizaciones de la fórmula I, X2 y X3 son N, y X1 y X4 son CRe. En determinadas realizaciones de la fórmula I, X1 y X2 son N, y X3 y X4 son CRe.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Y es -O-, -CRfRg- o –NRh-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Y es -CRfRg- o -NRh-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Y es -O-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Y es -S-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Y es -SO2-.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Y es -CRfRg-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Y es -NRh-. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Z es CH. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Z es N. En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada R1 es con independencia: alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6;
ciano; halo-alquilo C1-6; o halo-alcoxi C1-6. 65
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R1 es hidrógeno.
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En determinadas realizaciones de la fórmula I, R1 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R2 es hidrógeno. 5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R2 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R3 es alquilo C1-6.
10 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R4 es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R4 es alquilo C1-6. 15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R5 es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R5 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R6 es hidrógeno. 20 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R6 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R7 es hidrógeno. 25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R7 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R8 es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R8 es alquilo C1-6.
30 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno
o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- o -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri.
35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado de tres, cuatro o cinco eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo 40 saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno
o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- o -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo 45 saturado de tres, cuatro o cinco eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno
o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces 50 por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado de tres, cuatro o cinco eslabones.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de R3 y R4 junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos forman un anillo de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de R5 y R6 junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están
60 unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada R9 es con independencia: alquilo C1-6; halógeno; o halo-alquilo 65 C1-6.
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En determinadas realizaciones de la fórmula I, R9 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R9 es halógeno.
5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R9 es alcoxi C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R9 es ciano. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R9 es halo-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada R9 es con independencia: flúor; cloro; o trifluormetilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es: hidrógeno; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin
sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo. 15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es: hidrógeno o alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es metilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es halógeno. 25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es carboxi. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es (alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es (alcoxi C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es oxo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es hidroxi. 35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es ciano En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es hidroxi-alquilo C1-6. 45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 es N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es: hidrógeno; halógeno; oxo; hidroxi; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; u oxo.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C16)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es: hidrógeno; halógeno; o alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es: hidrógeno; alquilo C1-6; o halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es: hidrógeno; o alquilo C1-6.
65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es metilo.
5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es oxo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es (alquil C1-6)-sulfonilamino.
10 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es ciano. 15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es hidroxi-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. 20 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R11 es N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es: hidrógeno; o alquilo C1-6. 25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es carboxi. 30 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es (alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es (alcoxi C1-6)-carbonilo. 35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es oxo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es hidroxi. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es aminocarbonilo. 40 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo. 45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es ciano. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es hidroxi-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. 50 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo.
alquilo C
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es 1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R12 es metilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
60 saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno
o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo 65 de cuatro, cinco, seis o siete eslabones.
5
15
25
35
45
55
65
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ra es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ra es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rb es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rb es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rc es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rc es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rb y Rc junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo
saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno
o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces
por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rb y Rc junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rb y Rc junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rd es hidrógeno.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rd es alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada Re es con independencia: hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; o
halo-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada Re es con independencia: hidrógeno; alquilo C1-6; o halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada Re es con independencia: hidrógeno; o halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada Re es con independencia: hidrógeno; o flúor. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Re es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Re es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Re es halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Re es alcoxi C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Re es ciano. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Re es halo-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, cada Rf es con independencia: hidrógeno; o alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf es halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es: alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3
6)-alquilo C1-6; halógeno; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C1-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; carboxi; N-cianoaminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)-amino-carbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-ciano-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C16)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-hidroxi-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; ciano; alcoxi
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5 C1-6; (alquil C1-6)-sulfonilamino; N-(alquil C1-6)-sulfonilaminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-N-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; amino; N-(alquil C1-6)-amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; heterociclilo; heteroarilo; o hidroxilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C1-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; halógeno; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; (alquil C1-6)sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)
15 aminosulfonilo; ciano; alcoxi C1-6; (alquil C1-6)-sulfonilamino; amino; N-(alquil C1-6)-amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; o hidroxilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos cicloalquilo C3-6, y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una
o varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es cicloalquilo C3-6 que puede estar sin sustituir o sustituido una o
25 varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (cicloalquil C3-6)-carbonilo, cuyo resto cicloalquilo C3-6 puede
35 estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo, cuyo resto (cicloalquil C36)-alquilo C1-6 puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (alquil C1-6)-sulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (cicloalquil C3-6)-sulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es aminosulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo. 55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es ciano. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es alcoxi C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (alquil C1-6)-sulfonilamino. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es amino. 65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alquil C1-6)-amino.
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En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N,N-di-(alquil C1-6)-amino. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es halo-alquilo C1-6. 5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es hidroxi. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es cicloalquenilo C3-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una
o varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es ciano-(alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo.
15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es carboxi. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-ciano-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-ciano-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. 25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N’-ciano-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N’-hidroxi-acetimidamidilo.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)-acetimidamida; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo.
35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-hidroxi-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-hidroxi-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alquil C1-6)-sulfonilaminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alquil C1-6-sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es aminocarbonil-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es (alcoxi C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es heterociclilo, que pueden estar sin sustituir o sustituido una o
varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, en donde Rg es heterociclilo, dicho heterociclilo puede ser el oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo o piperazinilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri. 65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es heteroarilo, que puede estar sin sustituir o sustituido una o
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varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, en donde Rg es heteroarilo, dicho heteroarilo puede ser el piridinilo, pirimidinilo, triazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 5 tiadiazolilo o tetrazolilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, en donde Rg es heteroarilo, dicho heteroarilo puede ser el imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es triazolilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,4]triazol-4-ilo.
15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,4]triazol-3-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,4]triazol-1-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,3]triazol-1-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,3]triazol-4-ilo.
25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es 4-metil-[1,2,4]triazol-3-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es pirazolilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es pirazol-3-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es pirazol-1-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es pirazol-4-ilo.
35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es imidazolilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es imidazol-1-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es 1-metil-imidazol-2-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es isoxazolilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es 3-hidroxiisoxazol-5-ilo.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es oxdiazolilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,4]oxadiazol-5-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,4]oxadiazol-3-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,3]oxadiazol-2-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es [1,2,3]oxadiazol-2-on-5-ilo.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es tetrazolilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es tetrazol-5-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es tetrazol-1-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es tetrazol-2-ilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es pirazolilo.
65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es piridazinilo.
5
15
25
35
45
55
65
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rg es triazinilo.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de tres eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de seis eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de siete eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-cianoN-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxiN-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; ciano; (alquil C1-6)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6-sulfonil)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-N-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; halo-alquilo C1-6; heterociclilo; o heteroarilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C1-6, cicloalquenilo C1-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,Ndi(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; o N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos cicloalquilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es: (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (ciclo-alquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; o N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)aminosulfonilo; o N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; dichos restos cicloalquilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar en cada caso sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es: (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (ciclo-alquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; o (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; dichos restos cicloalquilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar en cada caso sin sustituir o sustituidos una
o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es: (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; o (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; dichos restos cicloalquilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar en cada caso sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es hidrógeno.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es cicloalquilo C3-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (cicloalquil C3-6) -alquilo C1-6.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (cicloalquil C3-6)-carbonilo.
5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (alquil C1-6)-sulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (cicloalquil C3-6)-sulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es aminocarbonilo.
15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es aminosulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo.
25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es cicloalquenilo C3-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es ciano-(alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-ciano-aminocarbonilo.
35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-ciano-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N’-ciano-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N’-hidroxi-acetimidamidilo.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-hidroxi-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-hidroxi-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6.
65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-(alquil C1-6-sulfonil)aminocarbonilo.
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En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-(alquil C1-6-sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es aminocarbonil-alquilo C1-6.
5 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N-(alquil C1-6)-aminocarbonil-C1-6alquil En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es (alcoxi C1-6)-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es heterociclilo, que puede estar sin sustituir o sustituido una o
varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es heteroarilo, que puede estar sin sustituir o sustituido una o 15 varias veces por Ri. En determinadas realizaciones de la fórmula I, en donde Rh es heteroarilo, dicho heteroarilo puede ser piridinilo, pirimidinilo, pirolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo
o tetrazolilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, en donde Rh es heteroarilo, dicho heteroarilo puede ser el imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo, cada uno de ellos puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por Ri.
25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es acetilo.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es metanosulfonilo.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh es ciclopropilcarbonilo.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de cuatro, cinco, seis o siete eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos 35 forman un anillo de cuatro eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cinco eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de seis eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de siete eslabones.
45 En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de cuatro, cinco, seis o siete eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático de cinco o seis eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático de cinco eslabones.
55 En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo aromático de seis eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado de cinco o seis eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado de cinco eslabones.
65 En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo saturado de seis eslabones.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cuatro eslabones. En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que
5 están unidos forman un anillo de cinco eslabones. En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de seis eslabones.
10 En determinadas realizaciones de la fórmula I, uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de siete eslabones. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es: alquilo C1-6; halógeno; oxo; hidroxi; acetilo; o alcoxi C1-6. 15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es alcoxi C1-6. 20 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es halo-alquilo C1-6. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es oxo. 25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es hidroxi. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es acetilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es (alquil C1-6)-carbonilo. 30 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es amino-carbonilo. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es hidroxi-alquilo C1-6. 35 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es ciano. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Ri es heteroarilo; En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rj y Rk con independencia entre sí son: hidrógeno; o metilo. 40 En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rj es hidrógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula I, Rk es hidrógeno. 45 En ciertas formas de ejecución de la invención, el grupo
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es:
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50 ; ; ; ;
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N ; imagen106N; ; ;
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N
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N
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O
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SN
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;
; ; ;
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NO N
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; ; OO ;
ON
O. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden tener la fórmula Ia o Ib:
imagen208
Ib;
10
Y imagen209()r R11
imagen210
, son como se definen en el presente documento.
15 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula Ia. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula Ib. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IIa o IIb
20
imagen211
Ia;
imagen212
imagen213
en donde s es un número de 0 a 3,
10
son como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IIa.
15 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IIb. En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, Re es halógeno. En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, Re es flúor.
20
En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es el número 0 o 1. En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es 0.
25 En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es 1. En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es el número 1 o 2. En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es 2.
30
En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es el número 1, 2 o 3. En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es el número 2 o 3. 35 En determinadas realizaciones de la fórmula IIa o IIb, s es el número 3. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IIIa o IIIb:
imagen214
R6
IIIa;
imagen215
R6
IIIb; en donde m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y Re y el grupo
imagen216
son como se definen en el presente documento.
10
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IIIa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IIIb. 15 En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IVa o IVb
imagen217
IVa;
IVb;
imagen218
imagen219
son como se definen en el presente documento.
5 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IVa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IVb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula Va o Vb:
10
imagen220
imagen221
imagen222Va;
imagen223Vb; 15
, son como se definen en el presente documento.
20
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula Va. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula Vb. 25 En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula VIa o VIb:
imagen224
imagen225
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imagen227
VIa;
R1 imagen228 R2 O imagen229 imagen230 O R10 (Re)s
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imagen234 imagen235 imagen236S
N
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Y
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(R9)p
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Z
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N imagen248R4
imagen249
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R8
imagen251
W R7
R11
R5
R6
VIb;
en donde m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y Re, y el grupo
imagen252
son como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula VIa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula VIb. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula VIIa o VIIb:
imagen253
imagen254
15 VIIa;
imagen255
VIIb;
imagen256
R11
,
son como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula VIIa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula VIIb. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula VIIIa o VIIIb:
imagen257
imagen258
R6
VIIIa;
imagen259
imagen260
VIIIb;
imagen261
R11
,
son como se definen en el presente documento. 10 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula VIIIa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula VIIIb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula IXa o IXb:
15
imagen262
imagen263
son como se definen en el presente documento.
5 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IXa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula IXb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula Xa o Xb:
10
imagen264Xb; 15
y Rh son como se definen en el
presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula Xa. 20 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula Xb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XIa o XIb:
imagen265
Xa;
imagen266
imagen267
imagen268
imagen269 imagen270XIa;
imagen271
XIa;
en donde m, n, p, s, W, R1, Rimagen2722, R3, R4, Rimagen2735, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re y Rh son como se definen en el presente documento.
5
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIb. 10 En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XIIa o XIIb:
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIIa.
20
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIIb. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XIIIa o XIIIb:
imagen274
imagen275
imagen276
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imagen278
imagen279
imagen280XIIIa;
imagen281
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIIIa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIIIb. 10 En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XIVa o XIVb:
imagen282XIVb; y Rh son como se definen en el presente
imagen283XIVa;
imagen284
imagen285
imagen286
imagen287
15
documento. 20 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIVa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIVb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XVa o XVb:
25
imagen288
imagen289
XVb;
en donde m, n, p, s, W, R1, Rimagen2902, R3, R4, Rimagen2805, Rimagen2916, R7, R8, R9, R10, R11, Raimagen292, Re y Rh son como se definen en el presente documento. 5 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVb.
10 En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XVIa o XVIb:
imagen293
imagen294
imagen295
imagen296
XVIa;
15
imagen297XVIa; y Rg son como se definen en el presente documento.
20 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVIa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVIb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XVIIa o
25 XVIIb:
imagen298
XVIIa
imagen299
XVIIb en donde p, q, r, s, A, Y, Z, R1, R2, R3, R9, R10, R11 y Re, y el grupo
5
son como se definen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVIIa. 10 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVIIb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XVIIIa o XVIIIb: 15
imagen300
imagen301
imagen302
XVIIIa;
imagen303
imagen304
imagen305
XVIIIb; 20
imagen306
R11 ,
son como se definen en el presente documento. 25 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVIIIa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XVIIIb.
30 En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XIXa o XIXb:
imagen307 imagen308 R1 R2
imagen309 imagen310Oimagen311 imagen312O
(Re)s
S
N
imagen313
imagen314 (R9)p
imagen315R3
N
N Rh
R11
XIXa;
imagen316
imagen317
imagen318
imagen319
XIXb
5 en donde m, n, p, s, R1, R2, Rimagen3203, R9, R10, R11, Re y Rh son como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIXa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XIXb.
10
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XXa o XXb:
imagen321
XXa;
imagen322
15
XXb;
en donde m, n, p, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Re y Rh son como se definen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXa. 20 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXb.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XXIa o XXIb: 25
imagen323
XXIa;
XXIb;
5 en donde m, n, p, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Ra, Re y Rh son como se definen en el presente documento.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIb.
10 En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de la fórmula XXIIa o XXIIb:
imagen324
imagen325
XXIIa;
imagen326
XXIIb;
en donde m, n, p, s, R1, R2, R3, Rg, R10, R11, Re y Rg son como se definen en el presente documento. 20 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIIa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIIb.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser de una de las fórmulas de XXIIIa a XIIId:
25
imagen327
XXIIIa
XXIIIb
imagen328XXIIIc 5 XXIIId
imagen329
en donde Rm1, Rm2, Rm3 y Rm4 con independencia entre sí son: hidrógeno; o halógeno;y p, q, r, A, Y, Z, R3, R9, R10, y R11, y el grupo
10 son como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIIIa.
15
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIIIb. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIIIc.
20 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIIId. En determinadas realizaciones, Rm1, Rm2, Rm3 y Rm4 con independencia entre sí son: hidrógeno; o flúor. En determinadas realizaciones, Rm1 es flúor y Rm2, Rm3 y Rm4 son hidrógeno.
25
imagen330
En determinadas realizaciones, Rm2 es flúor y Rm1, Rm3 y Rm4 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, Rm3 es flúor y Rm1, Rm2 y Rm4 son hidrógeno.
5 En determinadas realizaciones, Rm1 y Rm2 son flúor y Rm3 y Rm4 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, Rm1 y Rm3 son flúor y Rm2 y Rm4 son hidrógeno. En determinadas realizaciones, Rm1 y Rm4 son flúor y Rm2 y Rm3 son hidrógeno.
10 En determinadas realizaciones, Rm1, Rm2 y Rm4 son flúor y Rm3 es hidrógeno. En determinadas realizaciones, Rm1, Rm2, Rm3 y Rm4 son flúor. 15 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden ser de una de las fórmulas de XXIVa a XXIVd:
imagen331
imagen332
imagen333
son como se definen en el presente documento.
5 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIXa.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIXb.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIXc. 10 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXIXd.
En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de una de las fórmulas de XXVa a XXVd: 15
imagen334
XXVa;
XXVb;
Rm1
imagen335 O imagen336 O
Rm2
S
imagen337
imagen338 imagen339 (R9)p
R10 imagen340
Rm4
N
R3
imagen341Rm3
N
Rh
R11
XXVc
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imagen343
imagen344
imagen345
imagen346
imagen347Rm1
O imagen348 O Rm2
S
imagen349
imagen350 imagen351(R9)p R10 imagen352
Rm4 N
R3 imagen353Rm3
imagen354N
Rh R11
imagen355
XXVd en donde p, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 y Rm4 son como se definen en el presente documento.
5 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVb. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVc.
10
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVd. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de una de las fórmulas de XXVIa a XXVId:
15
imagen356
imagen357
imagen358
imagen359
imagen360
imagen361
imagen362
imagen363
imagen364
XXVIa;
imagen365
XXVIb;
imagen366
imagen367
imagen368 imagen369XXVIc;
imagen370
imagen371XXVId; en donde p, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 y Rm4 son como se definen en el presente documento.
5 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIb. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIc.
10
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVId. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de una de las fórmulas de XXVIIa a XXVIId:
15
imagen372
XXVIIa;
XXVIIb;
imagen373XXVIIc;
imagen374
imagen375XXVIId; en donde p, R3, R9, R10, R11imagen376, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 y Rm4 son como se definen en el presente documento.
5 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIa. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIb. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIc.
10
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIId. En determinadas realizaciones de la fórmula I, los compuestos de la invención pueden ser de una de las fórmulas de XXVIIIa a XXVIIId:
15
imagen377
imagen378XXVIIIa;
Rm1
Oimagen379 imagen380O
Rm2
S
N
imagen381 (R9)p
R10 imagen382
Rm4
N
imagen383
imagen384R3
imagen385Rm3
imagen386
Rg R11
XXVIIIb;
imagen387
imagen388
imagen389
imagen390
imagen391
imagen392
imagen393
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imagen395XXVIIIc;
imagen396
XXVIIId; en donde p, R3, R9, Rimagen39710, R11, Rg, Rm1, Rm2, Rm3 y Rm4 son como se definen en el presente documento. 5 En una realización particular, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIIa o XXVIIIb. En una realización particular adicional, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIIa, en donde Rm1 es H
o halógeno, Rm2, Rm3 y Rm4 son H, R3 es alquilo, Rg es heteroarilo, R10 es H o alquilo, R11 es H y p es cero.
10 En una realización más particular adicional, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIIa, en donde Rm1 es H o flúor, Rm2, Rm3 y Rm4 son H, R3 es metilo, Rg es pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo, R10 es H o metilo, R11 es H y p es cero.
En una realización particular adicional, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIIb, en donde Rm1 es H 15 o halógeno, Rm2, Rm3 y Rm4 son H, R3 es alquilo, Rg es heteroarilo, R10 es H o alquilo, R11 es H y p es cero.
En una realización más particular adicional, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIIb, en donde Rm1 es H o flúor, Rm2, Rm3 y Rm4 son H, R3 es metilo, Rg es pirazolilo, triazolilo o tetrazolilo, R10 es H o metilo, R11 es H y p es cero.
20 En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIIc.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son de la fórmula XXVIIId.
25 La invención proporciona también un método para tratar una enfermedad o estado patológico mediado por o asociado de otra manera con el receptor RORc, el método consiste en administrar al sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención.
Es también objeto de la presente invención un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el presente 30 documento para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
35 La presente invención se refiere también en especial al uso de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de la artritis.
Una forma de ejecución de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
40 Una forma de ejecución especial de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento para el tratamiento o profilaxis de la artritis.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el 45 presente documento para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
La presente invención se refiere también en especial al uso de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de una artritis.
50 La enfermedad puede ser la artritis, por ejemplo, la artritis reumatoide o la artrosis.
La enfermedad puede ser el asma o la COPD.
De igual manera es un objeto de la presente invención una composición que contiene:
(a)
un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(b)
un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en el presente documento.
5 Los compuestos representativos en relación con los métodos de la invención se describen en los siguientes ejemplos experimentales.
Síntesis
10 Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por un gran número de métodos que se representan en los esquemas de reacción de síntesis ilustrativos que se muestran y describen a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos empleados en la síntesis de estos compuestos son por lo general productos comerciales, suministrados por ejemplo, por Aldrich Chemical Co. o son compuestos que los expertos pueden 15 obtener por método ya conocidos con arreglo a procedimientos ya descritos en las referencias, por ejemplo, en Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacción de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención;
20 pueden introducirse diversas modificaciones a estos esquemas de reacciones de síntesis que los expertos comprenderán fácilmente en base a la descripción contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los compuestos intermedios de los pasos de reacción de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convenciones, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, 25 destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse por medios convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario, las reacciones aquí descritas pueden efectuarse en atmósfera de gas inerte, a presión atmosférica, a una temperatura de reacción comprendida dentro de un intervalo de -78°C a 150°C, por 30 ejemplo, entre 0°C y 125°C o de modo conveniente a temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20°C.
En el siguiente esquema A se ilustra un procedimiento de síntesis que puede utilizarse para obtener compuestos específicos de la fórmula I, en donde en donde LG es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, sulfonato o similares y m, n, p, q, A, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rb y Rc son como se definen en el presente
35 documento.
imagen398
Esquema A
En el paso 1 del esquema A se hace reaccionar una alquilamina a con el cloruro de bencilsulfonilo b para formar el
5 compuesto sulfonamida c. El paso de reacción 1 puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico polar, por ejemplo, THF o cloruro de metileno, y en presencia de una base amina terciaria o una base débil, por ejemplo, el carbonato potásico. El grupo saliente del compuesto a puede ser el bromo en ciertas formas de ejecución. De modo similar el grupo cloro del compuesto b puede reemplazarse en ciertas formas de ejecución por otro halógeno o grupo saliente.
10 La reacción de ciclación se lleva a cabo en el paso 2 para generar el compuesto tiazinano d. La ciclación puede realizarse en presencia de una base fuerte, por ejemplo, un reactivo alquil-litio, empleando un disolvente aprótico polar en condiciones anhidras.
En el paso 3 se hace reaccionar el compuesto tiazinano c con un compuesto haluro de arilalquilo e para formar un
15 aralquil-tiazinano f. El paso de reacción 3 puede llevarse a cabo en presencia de una base fuerte, por ejemplo, el hidruro sódico en un disolvente aprótico polar anhidro. Los grupos bromo del compuesto e pueden reemplazarse por otros grupos salientes apropiados empleados en química orgánica.
El compuesto tiazinano f puede tratarse con un reactivo g en el paso 4A para formar el compuesto sultamo h, que es
20 un compuesto de la fórmula I de la invención. En las formas de ejecución, en donde A es oxígeno de modo que el reactivo g es un alcohol cíclico, el paso de reacción 4A puede realizarse con un catalizador de cobre en un disolvente hidrófobo, en presencia de carbonato de cesio o una base similar.
Como alternativa puede realizarse el paso 4B, en el que el compuesto tiazinano f se somete a una aminación por
25 reacción con una amina cíclica i para formar el compuesto sultamo j, que es un compuesto de la fórmula I de la invención. El paso de reacción puede realizarse con un catalizador apropiado de paladio en las condiciones de reacción de Buchwald.
En el siguiente esquema B se describe otro procedimiento de síntesis que podrá aplicarse para obtener compuestos específicos de la fórmula I, en donde TBS es tri-(terc-butil)-sililo, y m, n, p, q, A, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 son como se definen en el presente documento.
etapa 5A
Esquema B
10 En el paso 1 del esquema B se hace reaccionar la tri-(terc-butil)-sililoxi-amina k con el cloruro de bencilsulfonilo b, del modo descrito antes en relación al esquema A, para formar el compuesto sulfonamida m. En determinadas realizaciones, el grupo tri-(terc-butil)-sililoxi puede reemplazarse por otros grupos salientes.
En el paso 2 se hace reaccionar el compuesto sulfonamida m con el yodoclorometano para formar un compuesto
15 alquenilsulfonamida n. Esta reacción puede realizarse en presencia de una base fuerte, por ejemplo, un reactivo alquil-litio, empleando un disolvente aprótico polar, por ejemplo, THF, en condiciones anhidras. En ciertas formas de ejecución puede reemplazarse el yodoclorometano por otros reactivos metileno.
En el paso 3 se efectúa una reacción de ciclación para obtener el compuesto oxatiazepano p. La ciclación puede
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realizarse en presencia de una base amina en un disolvente aprótico polar.
En el paso 4 se hace reaccionar el compuesto oxatiazepano p con un compuesto haluro de arilalquilo e para formar un compuesto aralquil-oxatiazepano q, de la manera descrita antes en relación al esquema A.
Los pasos 5A o 5B pueden llevarse a cabo por reacción del compuesto oxatiazepano q con los reactivos g y i respectivamente, de la manera descrita antes en relación con el esquema A, para obtener los compuestos sultamo r y s respectivamente, que son compuestos de la fórmula I de la invención.
Son posibles muchas variaciones de los procedimientos del esquema A y esquema B y los expertos en química orgánica las intuirán fácilmente. Los detalles específicos para obtener los compuestos de la invención se describen en los siguientes ejemplos.
Administración y composición farmacéutica
La invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto por lo menos con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por uno cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que se destinan a finalidades similares. Los intervalos apropiados de dosificación se sitúan normalmente entre 1 y 500 mg al día, por ejemplo, entre 1 y 100 mg al día y en algunas formas de ejecución entre 1 y 30 mg al día, en función de numerosos factores, por ejemplo, la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y el estado general de salud del sujeto, la potencia del compuesto aplicado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y experiencia del facultativo que atiende al enfermo. Los expertos en el tratamiento de estas enfermedades serán capaces, sin perder el tiempo en experimentos innecesarios y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud, de determinar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo deseado de dosis diarias que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma sólida, por ejemplo, tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen, pero sin limitación: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término “obtención” designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en donde el principio activo, con
o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la
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administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo, gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringuillas pre-envasadas, recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo, agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico. Los ungüentos y las cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo, gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales (colutorios), que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. En primer lugar, se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación, se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse, por ejemplo, mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de cinco (5) micrómetros o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por micronización. Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo, un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo, el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo, la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo, una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo, lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP). El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos, por ejemplo, de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
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Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada
o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un intensificador de penetración, por ejemplo, la azona (1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona). Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, por ejemplo, caucho de silicona o un polímero biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En dichas formas se subdivida la obtención en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una obtención envasada, el envase contiene cantidades discretas de la obtención, por ejemplo, tabletas envasadas, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada.
Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, coordinado por E.W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania, 1995. En los ejemplos siguientes se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención.
Utilidad
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos inmunes en general. Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la artritis, incluida artritis reumatoide, la artrosis, la artritis psoriática, la artritis séptica, las espondiloartropatías, la artritis gotosa, el lupus eritematoso sistémico y la artritis juvenil, la artrosis y otros estados patológicos artríticos.
Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), el asma, el broncoespasmo y similares.
Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento del trastorno gastrointestinal (“trastorno GI”), por ejemplo, el síndrome del intestino irritable (IBS), la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), el cólico biliar y otros trastornos biliares, el cólico renal, el IBS dominante de diarrea, el dolor asociado con la distensión GI y similares.
Los compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de estados patológicos dolorosos, por ejemplo, el dolor inflamatorio, el dolor artrítico, el dolor quirúrgico, el dolor visceral, el dolor dental, el dolor premenstrual, el dolor central, el dolor debido a quemaduras, la migraña o los dolores de cabeza esporádicos, la lesión nerviosa, la neuritis, las neuralgias, el envenenamiento (intoxicación), la lesión isquémica, la cistitis intersticial, el dolor del cáncer, la infección viral, parasitaria o bacteriana, la lesión post-traumática o el dolor asociado al síndrome del intestino irritable.
Ejemplos
Las siguientes preparaciones y ejemplos se facilitan para permitir que los expertos en la materia comprendan con claridad y pongan en práctica la presente invención. No deben tomarse como limitantes del alcance de la invención, sino como ejemplos meramente ilustrativos y representativos de la misma.
A menos que se indique lo contrario, todas temperaturas incluidos los puntos de fusión (es decir, p.f.) se expresan en grados centígrados (°C). Se deberá tener en cuenta que la reacción que produce el producto indicado y/o deseado puede que no sea necesariamente el resultado directo de la combinación de los dos reactivos, que se cargan inicialmente, es decir, puede haber uno o varios productos intermedios que se produzcan en el seno de la mezcla, que en último término da lugar a la formación del producto indicado y/o deseado. En los ejemplos y Preparaciones se emplean las abreviaturas siguientes.
Lista de abreviaturas
AcOH ácido acético AIBN 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo) atm atmósferas (BOC)2O dicarbonato de di-terc-butilo DCM diclorometano/cloruro de metileno DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
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DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida
5 DMSO sulfóxido de dimetilo DPPF 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno Et2O éter de dietilo EtOH etanol/alcohol etílico EtOAc acetato de etilo
10 HATU hexafluorfosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio / metanaminio HBTU hexafluorfosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HOBT 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento RP HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento en fase inversa
15 i-PrOH isopropanol/alcohol isopropílico CL-EM cromatografía de líquidos + espectrometría de masas MeOH metanol/alcohol metílico MW microondas NBS N-bromosuccinimida
20 NMP 1-metil-2-pirrolidinona psi libras por pulgada cuadrada RT tempertura ambiente = t.a. TBDMS terc-butildimetilsililo TFA ácido trifluoracético
25 THF tetrahidrofurano CCF cromatografía de capa fina
Preparaciones 1 y 2: (3R)-3-aminobutan-1-ol y (3S)-3-aminobutan-1-ol
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Etapa 1: ácido 3-[[(benciloxi)carbonil]amino]butanoico
En un matraz de 2000 ml, 4 bocas y fondo redondo, se introduce una solución del ácido 3-aminobutanoico (100 g,
35 969,75 mmoles, 1,00 equiv.) en agua (1000 ml) y se le añade el hidróxido potásico (136 g, 2,42 moles, 2,50 equiv.) en varias porciones. Después se añade por goteo a 0-5°C con agitación el cloroformiato de bencilo (247 g, 1,45 moles, 1,50 equiv.). Se agita la solución resultante a 25°C durante 5 h. Se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CL-EM. Se extrae la solución resultante con 3x250 ml de diclorometano y se reúnen las fases acuosas. Se ajusta el pH de la fase acuosa a 3 con cloruro de hidrógeno (2 moles/l). Se recoge el precipitado por filtración y
40 se seca, obteniéndose 102 g (44%) del ácido 3-[[(benciloxi)carbonil]amino]butanoico en forma de sólido blanco.
Etapa 2: N-[(2S)-4-hidroxibutan-2-il]carbamato de bencilo y N-[(2R)-4-hidroxibutan-2-il]carbamato de bencilo
En un matraz de 2000 ml de 3 bocas y fondo redondo, purgado y mantenido en atmósfera de gas inerte nitrógeno se 45 introduce una solución del ácido 3-[[(benciloxi)carbonil]-amino]butanoico (102 g, 429,92 mmoles, 1,00 equiv.) en THF (300 ml), después se le añade por goteo a 0-5°C y con agitación el BH3/THF (1N) (645 ml, 1,50 equiv.). Se agita la solución resultante a 40°C durante 2 h, se enfría por adición de 200 ml de metanol y se concentra con vacío. Se purifica el residuo en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo (1:2). Se purifica el producto en bruto (70 g) por SFC prep. en las condiciones siguientes (SFC prep.): columna: Phenomenex Lux 5µm
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5 celulosa-4, 2,12*25,5 µm; fase móvil: CO2 (85%), etanol (15%); detector: UV 254 nm. Se obtienen 30 g (31,5%) del N-[(2R)-4-hidroxibutan-2-il]-carbamato de bencilo en forma de sólido blanco mate y 30 g (31,5%) del N-[(2S)-4hidroxibutan-2-il]carbamato de bencilo en forma de sólido blanco mate.
Etapa 3: (3R)-3-aminobutan-1-ol y (3S)-3-aminobutan-1-ol
10 En un matraz de 1000 ml de fondo redondo se introduce una solución del N-[(2S)-4-hidroxibutan-2-il]carbamato de bencilo (30 g, 134,4 mmoles, 1,00 equiv.) en metanol (500 ml) y paladio sobre carbón (3 g, 0,10 equiv.). Se agita la solución resultante a 25°C durante 12 h con presión de hidrógeno. Se separan los sólidos por filtración y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose 11,7 g (92%) del (3S)-3-aminobutan-1-ol en forma de aceite.
15 RMN-H1 (300 MHz, DMSO, ppm): δ = 4,48 (3H, s), 3,47 (2H, s), 2,96 (1H, s), 1,47-1,41 (2H, q), 1,02-0,99 (3H, d); CL-EM (ESI), m/z, 90 [M+H]+; hallado: [α]D20,2 +11,65º (C = 1,22 g/100 ml en EtOH), bibliografía técnica: [α]D20 +16,3º (c = 4,5 en EtOH) (J. Org. Chem. 61, 2293–2304, 1996).
Aplicando el procedimiento anterior se aíslan 12,0 g (94%) del (3R)-3-aminobutan-1-ol en forma de aceite. RMN-H1
20 (300 MHz, DMSO, ppm): δ = 4,48 (3H, s), 3,47 (2H, s), 2,96 (1H, s), 1,47-1,41 (2H, q), 1,02-0,99 (3H, d); CL-EM (ESI), m/z, 90 [M+H]+; hallado: [α]D20,2 -11,1º (c = 0,32 g/100 ml en EtOH), bibliografía técnica: [α]D25 -25º (c = 1,25 en EtOH) (Tetrahedron: Asymmetry 10, 2213–2224, 1999).
Preparación 3: (R)-N-(4-clorobutan-2-il)-1-fenilmetano-sulfonamida 25
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Etapa 1: (R)-fenilmetanosulfonato de 3-(fenilmetil-sulfonamido)butilo
30 A una solución del (3R)-3-aminobutan-1-ol (1,0 g, 11,2 mmoles) y trietilamina (3,3 ml, 23,6 mmoles) en tetrahidrofurano (37 ml) se le añade lentamente a 0°C el cloruro de fenilmetanosulfonilo (4,49 g, 23,6 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se añade el MTBE (100 ml) y se separa la sal Et3N·HCl por filtración. Se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el (R)-fenilmetanosulfonato de 3(fenilmetilsulfonamido)butilo en bruto, que se emplea sin purificación. CL-EM (ESI), m/z, 398 [M+H]+.
35 Etapa 2: (R)-N-(4-clorobutan-2-il)-1-fenilmetano-sulfonamida
Al (R)-fenilmetanosulfonato de 3-(fenilmetil-sulfonamido)butilo en bruto (23,6 mmoles) se le añaden cloruro sódico (984 mg, 16,8 mmoles) y dimetilformamida (37 ml) y se agita la mezcla de reacción a 80°C durante 16 horas. Se
40 diluye la mezcla de reacción con EtOAc, se lava con agua (x2) y salmuera, se seca con MgSO4, se concentra y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (acetona del 0 al 50% en heptano, 216 nM), obteniéndose la (R)-N-(4-clorobutan-2-il)-1-fenilmetanosulfonamida (1,71 g, 6,53 mmoles, rendimiento: 58% en 2 pasos). CL-EM (ESI), m/z, 261 [M+H]+.
45 Se obtienen compuestos adicionales aplicando el procedimiento anterior que se recogen en la tabla 1.
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Tabla 1
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Preparación 7: N-(2-bromoetil)(fenil)metanosulfonamida
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Se añade a 0°C el K2CO3 (8,7 g, 62 mmoles) a una mezcla del cloruro de fenilmetanosulfonilo (6 g, 31 mmoles) y el bromhidrato de la 2-bromoetanamina (6,4 g, 31 mmoles) en DCM (100 ml) y se agita la mezcla resultante a t.a. durante 4 horas y se deja en reposo durante una noche. Una vez finalizada la reacción se añade agua (100 ml) y se 10 separa la fase del DCM. Se extrae la fase acuosa con DCM. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un producto en bruto, que se separa por cromatografía de columna (gel de sílice de 200 – 300 mallas (mesh), EtOAc del 0 al 50% en éter de petróleo), obteniéndose el compuesto N-(2-bromoetil)(fenil)metano-sulfonamida (7,0 g, 80%) en forma de sólido amarillo pálido. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,40 (m, 5H), 4,58 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,34-3,29 (m, 4H). CL-EM (ESI), 300, 302 [M+Na]+, se
15 halla el patrón de Br.
Obtención 8 N-(2-bromoetil)(4-fluorfenil)metano-sulfonamida
20 Se obtiene la N-(2-bromoetil)(4-fluorfenil)metano-sulfonamida aplicando el procedimiento anterior, reemplazando el imagen406cloruro de fenilmetanosulfonilo por el cloruro de 4-fluor-fenilmetanosulfonilo. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,437,38 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,62 (br s, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,41-3,32 (m, 4H).
25 Preparación 9: N-(3-bromopropil)(fenil)metanosulfonamida
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Se añade a 0°C una solución del cloruro de fenil-metanosulfonilo (2,19 g, 10 mmoles) a una suspensión del imagen408 imagen409
30 bromhidrato de la 3-bromopropano-1-amina (2,19 g, 10 mmoles) y Et3N (2,02 g, 20 mmoles) en THF (50 ml). Se agita la mezcla a 0°C durante 5 min. El análisis por CCF confirma que la reacción ha finalizado. Se separan los sólidos por filtración con succión, y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose el compuesto N-(3bromopropil)(fenil)metanosulfonamida (2,7 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido amarillo pálido, que se
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emplea en el paso siguiente sin más purificación. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,40 (m, 5H), 4,48 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16 (q, 2H), 2,01 (m, 2H). CL-EM (ESI), m/z, 314 y 316 [M+Na]+, se halla el patrón de Br. Preparación 10: N-(3-bromopropil)(4-fluorfenil)metano-sulfonamida
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Se obtiene la N-(3-bromopropil)(4-fluorfenil)metano-sulfonamida aplicando el procedimiento anterior. RMN-H1 (300 MHz, CDCl3) δ = 7,42-7,37 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,46-3,42 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 10 2H), 2,05-2,00 (m, 2H).
Preparación 11: 1,1-dióxido de 6-fenil-1,2-tiazinano
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15 A una solución de la N-(3-bromopropil)-1-fenilmetano-sulfonamida (2,3 g, 7,9 mmoles), diisopropilamina (0,28 ml, 2,0 mmoles) y 1,10-fenantrolina (3,6 mg, 0,02 mmoles) en tetrahidrofurano (26 ml) se le añade por goteo a -78°C el n-BuLi (6,8 ml, 2,5 M en hexanos) y se agita la mezcla de reacción durante 16 horas. Se añade una solución saturada de NH4Cl y se diluye la mezcla de reacción con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca con MgSO4, se
20 concentra y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc del 0 al 50% en heptano), obteniéndose el 1,1-dióxido de 6-fenil-1,2-tiazinano (1,3 g, rendimiento = 80 %). RMN-H1 (300 MHz, DMSO-d6) δ = 7,40-7,35 (m, 5H), 6,98 (m, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,77-1,65 (m, 2H). CL-EM (ESI), m/z, 234 [M+Na]+. (Referencia: D. Askin y col., Org. Lett. 4175, 2003.)
25 Aplicando el procedimiento anterior se obtienen compuestos adicionales que se recogen en la tabla 2.
Tabla 2
estructura
nombre CL-EM (ESI), m/z, [M+H]+
12
imagen413 1,1-dióxido de 6-(4-fluorfenil)-1,2tiazinano 230
13
imagen414 1,1-dióxido de 5fenilisotiazolidina 198
14
imagen415 1,1-dióxido de 5-(4-fluorfenil)isotiazolidina 216
15
HN S O O 1,1-dióxido de (3R)-3-metil-6fenil-1,2-tiazinano 226
16
HN S O O 1,1-dióxido de (3S)-3-metil-6fenil-1,2-tiazinano 226
imagen416
estructura
nombre CL-EM (ESI), m/z, [M+H]+
17
imagen417 1,1-dióxido de 3,3-dimetil-6-fenil1,2-tiazinano 240
18
HN S O O 1,1-dióxido de 7-fenil-1,2tiazepano 226

Preparación 19: 4,4-dióxido de 3-fenil-1,4,5-oxatiazepano
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5 Etapa 1: N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1-fenilmetanosulfonamida
A una solución de la 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-etanamina (11,7 g, 66,6 mmoles) y la trietilamina (11,2 ml, 79,9 mmoles) en tetrahidrofurano (222 ml) se le añade lentamente en porciones a 0°C el cloruro de fenilmetanosulfonilo
10 (12,7 g, 66,6 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade el MTBE y se separa la sal Et3N·HCl por filtración. Se concentra el líquido filtrado y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetona del 0 al 30% en heptano, 216 nM), obteniéndose la N-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)-1-fenilmetanosulfonamida (17,8 g, rendimiento = 81 %). CL-EM (ESI), m/z, 330. [M+H]+.
15 Etapa 2: N-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-1-feniletenosulfonamida
A una solución de la N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]-oxietil]-1-fenil-metanosulfonamida (33 g, 100,2 mmoles) en tetrahidrofurano (334 ml) se le añade lentamente a -78°C con una cánula el n-BuLi (2,5 M en hexanos) (100 ml, 250 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a -78°C durante 2 horas. Se añade lentamente el cloroyodometano (8,3
20 ml, 110 mmoles), se agita la mezcla de reacción a -78°C durante una hora, se deja calentar a temperatura ambiente y se deja en reposo durante 16 horas. Se trata la mezcla de reacción con una solución saturada de NH4Cl, se extrae con diclorometano, se seca con MgSO4, se concentra y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc del 0 al 60% en heptano), obteniéndose la N-[2-[terc-butil(dimetil)silil]oxietil]-1-fenil-etenosulfonamida (24 g, rendimiento = 70 %). CL-EM (ESI), m/z, 342 [M+H]+.
25 Etapa 3: 4,4-dióxido de 3-fenil-1,4,5-oxatiazepano
A una solución de la N-(2-((terc-butildimetilsilil)-oxi)etil)-1-feniletenosulfonamida (717 mg, 2,1 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml) se le añade por goteo a 0°C el fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF) (2,2 ml, 2,2
30 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade una solución saturada de NH4Cl, se extrae el producto con diclorometano (x2), se seca con MgSO4, se concentra y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc del 0 al 100% en heptano), obteniéndose el 4,4-dióxido de 3-fenil1,4,5-oxatiazepano (401 mg, rendimiento = 84 %). CL-EM (ESI), m/z, 228 [M+H]+. (Referencia: P. Hansen y col., Org. Lett. 2951, 2008.)
35 Aplicando el procedimiento anterior se obtienen compuestos adicionales que se recogen en la tabla 3. Tabla 3
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estructura
nombre CL-EM (ESI), m/z, [M+H]+
20
HN O S O O 4,4-dióxido de (6R)-6-metil-3fenil-1,4,5-oxatiazepano 242
21
 O O 4,4-dióxido de (6S)-6-metil-3fenil-1,4,5-oxatiazepano 242
22
imagen420 4,4-dióxido de (7S)-7-metil-3fenil-1,4,5-oxatiazepano 242
23
imagen421 4,4-dióxido de (7R)-7-metil-3fenil-1,4,5-oxatiazepano 242
Ejemplos 1 y 2: (R)-1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona y (S)-1-(4-(4((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona
imagen422
Etapa 1: 1,1-dióxido de 2-(4-bromo-2-fluorbencil)-6-fenil-1,2-tiazinano
10 A una solución del 1,1-dióxido de 6-fenil-1,2-tiazinano (300 mg, 1,42 mmoles) y 4-bromo-1-(bromometil)-2fluorbenceno (456 mg, 1,7 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) se le añade a 0°C el hidruro sódico (al 60% en aceite mineral) (68 mg, 1,85 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade agua, se diluye la mezcla de reacción con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se
15 purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc del 0 al 60% en heptano), obteniéndose el 1,1-dióxido de 2-(4-bromo-2-fluorbencil)-6-fenil-1,2-tiazinano (396 mg, rendimiento = 70 %). CL-EM (ESI), m/z, 398 [M+H]+.
imagen423
Etapa 2: (R)-1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona y (S)-1-(4-(4-((1,1
dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluor-fenil)piperazin-1-il)etanona
Se pesan en un vial el 1,1-dióxido de 2-[(4-bromo-2-fluor-fenil)-metil]-6-fenil-tiazinano (208 mg, 0,52 mmoles), el
5 Pd(OAc)2 (5,8 mg, 0,026 mmoles), el 2-diciclohexilfosfina-2’,6’-di-isopropoxi-1,1’-bifenilo (24,8 mg, 0,052 mmoles) y el carbonato de cesio (254 mg, 0,78 mmoles) y se purga el vial con nitrógeno. Se añaden 1,4-dioxano (2,5 ml) y 1piperazin-1-iletanona (100 mg, 0,78 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 80°C durante 2 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, se concentra y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose la 1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona (210 mg,
10 rendimiento = 89 %).
Se separa la mezcla racémica (150 mg) por SFC quiral, obteniéndose la 1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona como estereo-isómeros aislados en fracciones separadas: (isómero A) como primera fracción (50 mg, rendimiento = 33 %) y la 1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3
15 fluorfenil)-piperazin-1-il)etanona (isómero B) como segunda fracción (77 mg, rendimiento = 51 %):
1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)-metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona (estereoisómero A): RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ = 7,49 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 – 6,73 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 12,6, 3,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,63 – 3,51 (m, 4H), 3,46 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,04
20 (m, 3H), 2,48 – 2,35 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,87 (m, 1H), 1,72 – 1,49 (m, 1H). CL-EM (ESI), m/z, 446,1 [M+H]+.
1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona (estereoisómero B): RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ = 7,49 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 – 6,73 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 12,6, 3,2
25 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,63 – 3,51 (m, 4H), 3,46 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 2,48 – 2,35 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,87 (m, 1H), 1,72 – 1,49 (m, 1H). CL-EM (ESI), m/z, 446,1 [M+H]+.
Ejemplos 3 y 4: 1,1-dióxido de (S)-2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)-piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano y 1,130 dióxido de (R)-2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)-bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano
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En un vial se pesan el 1,1-dióxido de 2-(4-bromo-2-fluorbencil)-6-fenil-1,2-tiazinano (100 mg, 0,25 mmoles), 1
35 metilsulfonilpiperidin-4-ol (67,2 mg, 0,38 mmoles), yoduro de cobre (I) (9,5 mg, 0,05 mmoles), 3,4,7,8-tetrametil-1,10fenantrolina (24 mg, 0,1 mmoles) y carbonato de cesio (123 mg, 0,38 mmoles) y se purga el vial con nitrógeno. Se añade el p-xileno (1 ml) y se agita la mezcla de reacción a 135°C durante 16 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, se concentra y se purifica por HPLC en fase inversa, obteniéndose el 1,1-dióxido de 2(2-fluor-4-((1-(metil-sulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano (50,1 mg, rendimiento = 40 %).
40 Se separa la mezcla racémica (40 mg) por SFC quiral, obteniéndose el 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano como estereoisómeros aislados en fracciones separadas: isómero A como primera fracción (11,4 mg, rendimiento = 29 %) y isómero B como segunda fracción (11,6 mg, rendimiento = 29 %).
45 1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona (estereoisómero A): RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ = 7,48 – 7,30 (m, 6H), 6,97 – 6,89 (m, 1H), 6,89 – 6,84 (m, 1H), 4,68 – 4,56 (m, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 3,57 – 3,41 (m, 1H), 3,42 – 3,31 (m, 2H), 3,19 – 3,05 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 2,08 – 1,91 (m, 3H), 1,82 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,57 (m, 1H). CL
50 EM (ESI), m/z, 497,1 [M+H]+.
1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona (estereoisómero B): RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ = 7,48 – 7,30 (m, 6H), 6,97 – 6,89 (m, 1H), 6,89 – 6,84 (m, 1H), 4,68 – 4,56 (m, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 3,57 – 3,41 (m, 1H), 3,42 – 3,31 (m, 2H), 3,19 – 3,05 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 2,08 – 1,91 (m, 3H), 1,82 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,57 (m, 1H). CL-EM (ESI), m/z, 497,1 [M+H]+.
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Ejemplo 5 1,1-dióxido de (3S)-2-[[2-fluor-4-[4-(1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano
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Etapa 1 1,1-dióxido de (3S)-2-[(4-bromo-2-fluor-fenil)metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano
10 Se suspende el 1,1-dióxido de (3S)-2-(4-bromo-2-fluorbencil)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano (40 g, 97 mmoles, mezcla
15:85 de isómeros cis/trans, obtenido del modo descrito en el paso 1 del ejemplo 1) en heptano (750 ml) y se calienta la suspensión a reflujo. Se añade lentamente el acetato de etilo (250 ml) hasta conseguir la disolución completa del material. Se somete la solución a una filtración en caliente, se enfría a temperatura ambiente y se
15 guarda a 4°C durante 16 horas. Se recogen los cristales por filtración, obteniéndose el estereoisómero A del 1,1dióxido de (3S)-2-[(4-bromo-2-fluor-fenil)metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano (30 g, 73 mmoles, 72 rendimiento = %). RMN-H1 (300 MHz, DMSO) δ = 7,55 – 7,31 (m, 8H), 4,61 – 4,43 (m, 2H), 4,41 – 4,29 (m, 1H), 4,23 – 4,00 (m, 1H), 2,48 – 2,34 (m, 1H), 2,18 – 2,03 (m, 1H), 1,92 – 1,72 (m, 1H), 1,72 – 1,58 (m, 1H), 1,12 – 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM [M+1]+ = 412,1.
20 Etapa 2 1,1-dióxido de (3S)-2-[[2-fluor-4-[4-(1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano
En un vial se introducen el 1,1-dióxido de (3S)-2-[(4-bromo-2-fluor-fenil)metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano (250 mg, 0,61 mmoles), el clorhidrato de la 4-(1,2,4-triazol-4-il)-piperidina (172 mg, 0,91 mmoles), el yoduro cuproso (35 mg, 0,18 25 mmoles), la N,N-dimetilglicina (38 mg, 0,36 mmoles) y el malonato de tetrabutilfosfonio (1,3 g, 1,9 mmoles) y se purga el vial con nitrógeno. Se añade el sulfóxido de dimetilo (3 ml) y se purga el vial con nitrógeno durante 2 minutos más. Se somete la mezcla de reacción a ultrasonidos durante 5 minutos y se agita a 45°C durante 20 horas. Se purifica directamente la solución de DMSO por HPLC preparativa, obteniéndose el estereoisómero A del 1,1dióxido de (3S)-2-[[2-fluor-4-[4-(1,2,4-triazol-4-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano (109 mg, 0,23 mmoles,
30 rendimiento = 37 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,66 – 8,62 (s, 2H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,29 (m, 4H), 6,87 – 6,82 (m, 1H), 6,80 – 6,73 (m, 1H), 4,49 – 4,24 (m, 4H), 4,15 – 4,04 (m, 1H), 3,90 – 3,80 (m, 2H), 2,89 – 2,77 (m, 2H), 2,47 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,04 (m, 3H), 2,04 – 1,89 (m, 2H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 1,70 – 1,60 (m, 1H), 1,14 – 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM [M+1]+ = 484,2.
35 Ejemplo 6 1,1-dióxido de (3S)-2-[[2-fluor-4-[4-(tetrazol-1-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano A una solución del estereoisómero A de 1-[3-fluor-4-[[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-tiazinan-2-il]metil]fenil]-piperidin
imagen427
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4-ol (200 mg, 0,46 mmoles, obtenido del modo descrito en el ejemplo 5), tetrazol (36 mg, 0,51 mmoles) y
trifenilfosfina (135 mg, 0,51 mmoles) en diclorometano (2,5 ml) se le añade por goteo el azodicarboxilato de
diisopropilo (103 mg, 0,51 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a t.a. durante 16 horas. Se reparte la mezcla de
5 reacción entre agua y diclorometano, se concentra la fase orgánica y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose
el estereoisómero A del 1,1-dióxido de (3S)-2-[[2-fluor-4-[4-(tetrazol-1-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil
tiazinano (57,4 mg, 0,12 mmoles, rendimiento = 26 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ =
8,99 – 8,96 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,29 (m, 4H), 6,89 – 6,82 (m, 1H), 6,82 – 6,75 (m, 1H), 5,18 – 5,07
(m, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 4,33 – 4,25 (m, 1H), 4,16 – 4,03 (m, 1H), 3,87 – 3,76 (m, 2H), 3,10 – 2,98 (m, 2H), 2,47 10 – 2,37 (m, 1H), 2,31 – 2,23 (m, 2H), 2,19 – 2,04 (m, 3H), 1,89 – 1,73 (m, 1H), 1,70 – 1,59 (m, 1H), 1,13 – 1,06 (d, J =
6,8 Hz, 3H); CL-EM [M+1]+ = 485,2.
Ejemplo 7 (3S)-2-[[2-fluor-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano 1,1-dióxido
imagen429
Etapa 1 1-[3-fluor-4-[[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-tiazinan-2-il]metil]fenil]-N’-hidroxi-piperidina-4-carboxamidina
A una solución del estereoisómero A de 1-[3-fluor-4-[[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-tiazinan-2-il]metil]fenil]-piperidina
20 4-carbonitrilo (1,37 g, 3,12 mmoles, obtenido del modo descrito en el ejemplo 5) en etanol (15 ml) se le añade la hidroxilamina (al 50 % en peso en agua, 0,29 ml, 9,4 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 60°C durante 2 horas. Se concentra la solución y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el estereoisómero A de la 1-[3fluor-4-[[(3S,6R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-tiazinan-2-il]metil]-fenil]-N’-hidroxi-piperidina-4-carboxamidina (1,1 g, rendimiento = 75 %) en forma de sólido blanco. RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,82 – 8,76 (s, 1H), 7,48 – 7,43 (m,
25 2H), 7,42 – 7,33 (m, 3H), 7,32 – 7,26 (m, 1H), 6,82 – 6,76 (m, 1H), 6,72 – 6,65 (m, 1H), 5,36 – 5,26 (s, 2H), 4,49 – 4,42 (m, 1H), 4,42 – 4,36 (m, 1H), 4,31 – 4,23 (m, 1H), 4,15 – 4,01 (m, 1H), 3,80 – 3,67 (m, 2H), 2,72 – 2,59 (m, 2H), 2,46 – 2,36 (m, 1H), 2,21 – 2,04 (m, 2H), 1,84 – 1,74 (m, 3H), 1,73 – 1,57 (m, 3H), 1,12 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM [M+1]+ = 475,2.
30 Etapa 2 1,1-dióxido de (3S)-2-[[2-fluor-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano
Se calienta a 100°C durante 1 hora una solución del estereoisómero A de la 1-[3-fluor-4-[[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-6fenil-tiazinan-2-il]metil]fenil]-N’-hidroxi-piperidina-4-carboxamidina (150 mg, 0,32 mmoles) en ortoformiato de trietilo (2 ml). Se añaden 2 gotas de ácido trifluoracético y se agita la mezcla de reacción a 100°C durante 1 hora. Se 35 concentra la solución y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el estereoisómero A del 1,1-dióxido de (3S)2-[[2-fluor-4-[4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-piperidil]fenil]metil]-3-metil-6-fenil-tiazinano (31,8 mg, rendimiento = 21 %). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 9,53 – 9,49 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), 7,35 – 7,29 (m, 1H), 6,85
– 6,79 (m, 1H), 6,77 – 6,69 (m, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 4,32 – 4,23 (m, 1H), 4,15 – 4,02 (m, 1H), 3,81 – 3,69 (m,
2H), 3,13 – 3,01 (m, 1H), 2,97 – 2,83 (m, 2H), 2,46 – 2,37 (m, 1H), 2,14 – 1,97 (m, 3H), 1,89 – 1,70 (m, 3H), 1,70 – 40 1,59 (m, 1H), 1,13 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM [M+1]+ = 485,2.
imagen430
Ejemplo 8 4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
imagen431
Etapa 1 (S)-metil-4-((3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)benzoato de metilo
A una solución del 1,1-dióxido de (S)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano (20 g, 88,9 mmoles) y 4-(bromometil)benzoato de metilo (22,4 g, 97,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida (295 ml) se le añade en pequeñas porciones a 0°C el hidruro sódico (al 60% en aceite mineral, 4,6 g, 115 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade agua (500 ml) y se recoge el precipitado por filtración, obteniéndose el (S)-metil-4-((3metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)benzoato de metilo en bruto.
Etapa 2 ácido (S)-4-((3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)benzoico
A una solución del (S)-metil-4-((3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)benzoato de metilo en bruto en tetrahidrofurano (300 ml) y agua (100 ml) se le añade el hidróxido de litio (21,3 g, 890 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añaden a la mezcla de reacción hidróxido sódico (1N en agua, 100 ml) y agua (200 ml) y se lava la solución con acetato de etilo. Se acidifica la fase acuosa a pH = 1 con ácido clorhídrico concentrado, se recoge el precipitado por filtración y se seca con vacío, obteniéndose 33 gramos del ácido (S)-4-((3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-benzoico en bruto (mezcla 85:15 de isómeros trans:cis).
Etapa 3 ácido 4-[[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-tiazinan-2-il]metil]benzoico
Se disuelve la mezcla de diastereómeros en bruto en acetonitrilo hirviente (500 ml), se somete a una filtración en caliente, se enfría a temperatura ambiente y se almacena a 4°C durante 16 horas. Se recogen los cristales por filtración, obteniéndose el estereoisómero A del ácido 4-[[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-tiazinan-2-il]metil]benzoico (6 g, 16,6 mmoles, rendimiento = 19 %). RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,99 – 12,69 (s, 1H), 7,98 – 7,87 (m, 2H), 7,55
– 7,43 (m, 4H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 4,67 – 4,55 (m, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 4,20 – 4,05 (m, 1H), 2,47 – 2,37 (m, 2H), 2,19 – 2,06 (m, 1H), 1,91 – 1,76 (m, 1H), 1,72 – 1,61 (m, 1H), 1,11 – 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); CL-EM [M+1]+ = 360,1.
Etapa 4 4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida
A una solución del estereoisómero A del ácido 4-[[(3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-tiazinan-2-il]metil]benzoico (75 mg, 0,21 mmoles), tetrahidropirano-4-amina (64 mg, 0,63 mmoles) y trietilamina (0,12 ml, 0,83 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se le añade el hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N′,N′-tetrametiluronio (121 mg, 0,31 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se separa la fase orgánica, se concentra y se purifica por HPLC preparativa, obteniéndose el estereoisómero A de la 4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzamida (66,4 mg, 0,15 mmoles, rendimiento = 72 %).
imagen432
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ = 8,27 – 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 – 7,77 (m, 2H), 7,50 – 7,43 (m, 4H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 4,64 – 4,53 (m, 1H), 4,47 – 4,33 (m, 2H), 4,18 – 4,06 (m, 1H), 4,06 – 3,93 (m, 1H), 3,91 – 3,81 (m, 2H), 3,46
– 3,33 (m, 2H), 2,48 – 2,37 (m, 1H), 2,17 – 2,08 (m, 1H), 1,92 – 1,69 (m, 3H), 1,70 – 1,50 (m, 3H), 1,11 – 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM [M+1]+ = 443,2.
5 En la siguiente tabla 4 se recogen los compuestos de los anteriores ejemplos 1-8, así como los compuestos adicionales obtenidos aplicando los procedimientos anteriores, se incluyen también los datos CI50 de RORc (micromolar) y de RMN protónica de compuestos seleccionados. Las estructuras de la tabla 4 que llevan una “línea ondulada” ( ) asociada con un centro quiral representan compuestos, cuyos estereoisómeros del compuesto
10 se han aislado o sintetizado, pero todavía no se ha podido identificar definitivamente la estereoquímica específica del centro quiral en cuestión. Tabla 4
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
1
Estereoisómero A 1-(4-(4-((1,1-dioxido6-fenil-1,2-tiazinan-2il)metil)-3-fluor-fenil)piperazin-1-il)etanona RMN-H  (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 – 6,73 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 12,6, 3,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,63 – 3,51 (m, 4H), 3,46 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 2,48 – 2,35 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,87 (m, 1H), 1,72 – 1,49 (m, 1H) 0,247
2
Estereoisómero B 1-(4-(4-((1,1-dioxido6-fenil-1,2-tiazinan-2il)metil)-3-fluor-fenil)piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 – 6,73 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 12,6, 3,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,63 – 3,51 (m, 4H), 3,46 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 2,48 – 2,35 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,87 (m, 1H), 1,72 – 1,49 (m, 1H). 0,157
imagen433
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
3
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,30 (m, 6H), 6,97 – 6,89 (m, 1H), 6,89 – 6,84 (m, 1H), 4,68 – 4,56 (m, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 3,57 – 3,41 (m, 1H), 3,42 – 3,31 (m, 2H), 3,19 – 3,05 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 2,08 – 1,91 (m, 3H), 1,82 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,57 (m, 1H) 0,086
4
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,30 (m, 6H), 6,97 – 6,89 (m, 1H), 6,89 – 6,84 (m, 1H), 4,68 – 4,56 (m, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 3,57 – 3,41 (m, 1H), 3,42 – 3,31 (m, 2H), 3,19 – 3,05 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 2,08 – 1,91 (m, 3H), 1,82 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,57 (m, 1H) 0,037
5
imagen434 1-{4-[4-(1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO)   7,53 – 7,32 (m, 5H), 7,29 – 7,22 (m, 1H), 6,85 – 6,80 (m, 1H), 6,80 – 6,75 (m, 1H), 4,54 – 4,44 (m, 1H), 4,38 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,63 – 3,52 (m, 4H), 3,52 – 3,40 (m, 1H), 3,28 – 3,20 (m, 0,247
Estereoisómero A
2H), 3,20 – 3,04 (m, 3H), 2,47 – 2,36 (m, 1H), 2,18 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02 – 1,91 (m, 1H), 1,71 – 1,56 (m, 1H).
imagen435
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
6
N N O N S O O F 1-{4-[4-(1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,32 (m, 5H), 7,30 – 7,21 (m, 1H), 6,84 – 6,80 (m, 1H), 6,80 – 6,75 (m, 1H), 4,55 – 4,44 (m, 1H), 4,38 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,60 – 3,52 (m, 4H), 3,52 – 3,40 (m, 1H), 3,26 – 3,19 (m, 0,157
Estereoisómero B
2H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 2,48 – 2,36 (m, 1H), 2,18 – 2,06 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,92 (m, 1H), 1,69 – 1,57 (m, 1H).
7
imagen436 imagen437 1-(4-{3-fluor-4-[6-(4fluor-fenil)-1,1-dioxo[1,2]-tiazinan-2ilmetil]-fenil}piperazin-1-il)etanona RMN-H  (400 MHz, DMSO) δ 7,55 – 7,43 (m, 2H), 7,32 – 7,15 (m, 3H), 6,87 – 6,74 (m, 2H), 4,54 (dd, J = 12,6, 3,2 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,62 – 3,52 (m, 4H), 3,45 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,27 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 0,443
imagen438
2,48 – 2,29 (m, 1H), 2,19 – 2,08 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02 – 1,85 (m, 1H), 1,70 – 1,52 (m, 1H).
8
imagen439 imagen440 1-{4-[4-(1,1-dioxo-5fenil-iso-tiazolidin-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,52 – 7,35 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 4,65 – 4,52 (m, 1H), 4,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,64 – 3,50 (m, 4H), 4,9
3,29 – 3,08 (m, 6H), 2,63 – 2,52 (m, 1H), 2,49 – 2,42 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).
imagen441
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
9
imagen442 1-(4-{3-fluor-4-[5-(4fluor-fenil)-1,1-dioxoisotiazolidin-2-ilmetil]fenil}-piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 6,79 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,62 (dd, J = 10,9, 7,9 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,62 – 3,51 (m, 4H), 3,29 – 3,09 (m, 6H), 2,64 – 2,52 (m, 1H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 2,04 (s, 3H). 7,6
10
imagen443 1-{4-[4-(1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,31 (m, 5H), 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 – 6,73 (m, 2H), 4,49 (dd, J = 12,6, 3,2 Hz, 1H), 4,35 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,63 – 3,51 (m, 4H), 3,46 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,28 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,04 (m, 3H), 2,48 – 2,35 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,87 (m, 1H), 1,72 – 1,49 (m, 1H). 0,149
11
imagen444 1-(4-{3-fluor-4-[6-(4fluor-fenil)-1,1-dioxo[1,2]-tiazinan-2ilmetil]-fenil}piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,54 – 7,44 (m, 2H), 7,30 – 7,19 (m, 3H), 6,84 – 6,74 (m, 2H), 4,59 – 4,48 (m, 1H), 4,38 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,64 – 3,52 (m, 4H), 3,52 – 3,37 (m, 1H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,07 (m, 0,125
Estereoisómero A
3H), 2,48 – 2,30 (m, 1H), 2,18 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02 –1,86 (m, 1H), 1,71 – 1,57 (m, 1H).
imagen445
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
12
imagen446 1-(4-{3-fluor-4-[6-(4fluor-fenil)-1,1-dioxo[1,2]-tiazinan-2ilmetil]-fenil}piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,54 – 7,43 (m, 2H), 7,32 – 7,17 (m, 3H), 6,85 – 6,73 (m, 2H), 4,59 – 4,48 (m, 1H), 4,38 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,61 – 3,52 (m, 4H), 3,52 – 3,38 (m, 1H), 3,25 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,02 (m, 0,241
Estereoisómero B
3H), 2,48 – 2,30 (m, 1H), 2,17 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,02 –1,87 (m, 1H), 1,69 – 1,57 (m, 1H).
13
imagen447 1-{4-[4-(3,3-dimetil1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3fluor-fenil]-piperazin1-il}-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,53 – 7,34 (m, 6H), 6,86 – 6,77 (m, 1H), 6,77 – 6,66 (m, 1H), 4,57 – 4,48 (m, 1H), 4,43 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,23 – 3,16 (m, 2H), 3,16 – 3,07 (m, 2H), 2,77 – 2,56 (m, 0,142
Estereoisómero A
1H), 2,20 – 2,06 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,92 (m, 1H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
14
imagen448 1-{4-[4-(3,3-dimetil1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-3fluor-fenil]-piperazin1-il}-etanona RMN-H1 δ 7,54 – 7,35 (m, 6H), 6,86 – 6,78 (m, 1H), 6,78 – 6,66 (m, 1H), 4,58 – 4,47 (m, 1H), 4,43 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,24 – 3,16 (m, 2H), 3,16 – 3,07 (m, 2H), 2,77 – 2,58 (m, 1,9
Estereoisómero B
1H), 2,17 – 2,07 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,01 – 1,92 (m, 1H), 1,86 – 1,75 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,14 (s, 3H).
imagen449
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
15
imagen450 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]-tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,43 – 7,29 (m, 5H), 7,29 – 7,21 (m, 1H), 6,86 – 6,75 (m, 2H), 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,45 – 4,34 (m, 1H), 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,59 – 3,52 (m, 4H), 3,53 – 3,40 (m, 1H), 3,26 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 3,09 (m, 0,011
Estereoisómero A
2H), 3,02 – 2,84 (m, 1H), 2,22 – 2,07 (m, 1H), 2,07 – 1,94 (m, 6H), 1,86 – 1,67 (m, 1H), 1,67 – 1,47 (m, 1H).
16
imagen451 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]-tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,44 – 7,29 (m, 5H), 7,29 – 7,21 (m, 1H), 6,88 – 6,72 (m, 2H), 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,45 – 4,33 (m, 1H), 4,27 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,59 – 3,52 (m, 4H), 3,52 – 3,42 (m, 1H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 3,10 (m, 0,032
Estereoisómero B
2H), 3,01 – 2,83 (m, 1H), 2,23 – 2,07 (m, 1H), 2,07 – 1,95 (m, 6H), 1,86 – 1,69 (m, 1H), 1,68 – 1,46 (m, 1H).
17
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,28 (m, 4H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,52 – 4,44 (m, 1H), 4,41 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,18 – 4,00 (m, 1H), 3,63 – 3,51 (m, 4H), 3,26 – 3,15 (m, 2H), 3,15 – 3,02 (m, 2H), 2,47 – 2,30 (m, 1H), 2,15 – 2,05 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,92 – 1,71 (m, 1H), 1,71 – 1,54 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 0,016
imagen452
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
18
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,53 – 7,34 (m, 5H), 7,32 – 7,24 (m, 1H), 6,87 – 6,74 (m, 2H), 4,48 – 4,30 (m, 3H), 3,60 – 3,48 (m, 5H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 3,11 (m, 2H), 2,81 – 2,61 (m, 1H), 2,17 – 1,95 (m, 5H), 1,67 – 1,53 (m, 1H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 0,047
19
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3R)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,25 (m, 4H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,52 – 4,44 (m, 1H), 4,41 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,17 – 4,01 (m, 1H), 3,62 – 3,50 (m, 4H), 3,23 – 3,15 (m, 2H), 3,15 – 3,07 (m, 2H), 2,48 – 2,29 (m, 1H), 2,15 – 2,05 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,90 – 1,73 (m, 1H), 1,70 – 1,57 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 2,8
20
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3R)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,34 (m, 5H), 7,32 – 7,24 (m, 1H), 6,86 – 6,73 (m, 2H), 4,45 – 4,32 (m, 3H), 3,63 – 3,51 (m, 5H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,09 (m, 2H), 2,83 – 2,60 (m, 1H), 2,18 – 1,94 (m, 5H), 1,70 – 1,53 (m, 1H), 1,34 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 0,026
imagen453
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
21
imagen454 1-{4-[4-(4,4-dioxo-3fenil-[1,4,5]-oxatiazepan-5-ilmetil)-3fluor-fenil]-piperazin1-il}-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,43 – 7,35 (m, 5H), 7,30 – 7,22 (m, 1H), 6,85 – 6,76 (m, 2H), 4,79 – 4,70 (m, 1H), 4,69 – 4,58 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,27 – 4,07 (m, 3H), 4,05 – 3,97 (m, 1H), 3,90 – 3,79 (m, 1H), 3,77 – 3,64 (m, 0,209
imagen455
1H), 3,60 – 3,51 (m, 4H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,11 (m, 2H), 3,05 – 2,94 (m, 1H), 2,04 (s, 3H).
22
Estereoisómero A 1-{4-[4-(4,4-dioxo-3fenil-[1,4,5]-oxatiazepan-5-ilmetil)-3fluor-fenil]-piperazin1-il}-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,43 – 7,35 (m, 5H), 7,30 – 7,22 (m, 1H), 6,85 – 6,76 (m, 2H), 4,79 – 4,70 (m, 1H), 4,69 – 4,58 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,27 – 4,07 (m, 3H), 4,05 – 3,97 (m, 1H), 3,90 – 3,79 (m, 1H), 3,77 – 3,64 (m, 1H), 3,60 – 3,51 (m, 4H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,11 (m, 2H), 3,05 – 2,94 (m, 1H), 2,04 – 2,01 (s, 3H). 0,751
23
Estereoisómero B 1-{4-[4-(4,4-dioxo-3fenil-[1,4,5]oxatiazepan-5-ilmetil)-3fluor-fenil]-piperazin1-il}-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,46 – 7,34 (m, 5H), 7,33 – 7,18 (m, 1H), 6,88 – 6,74 (m, 2H), 4,79 – 4,72 (m, 1H), 4,68 – 4,57 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,29 – 4,06 (m, 3H), 4,06 – 3,96 (m, 1H), 3,90 – 3,77 (m, 1H), 3,77 – 3,62 (m, 1H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,27 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 3,10 (m, 2H), 3,05 – 2,92 (m, 1H), 2,04 – 2,00 (s, 3H). 0,045
imagen456
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
24
N N O F N O S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((6S)6-metil-4,4-dioxido-3fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,28 (m, 6H), 6,89 – 6,73 (m, 2H), 4,61 – 4,50 (m, 2H), 4,34 – 4,26 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,21 – 4,13 (m, 1H), 4,13 – 4,05 (m, 1H), 4,00 – 3,89 (m, 1H), 3,82 – 3,70 (m, 1H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,44 – 3,33 (m, 1H), 3,28 – 3,21 (m, 0,182
Estereoisómero A
2H), 3,21 – 3,13 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 0,96 – 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
25
N N O F N O S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((6S)6-metil-4,4-dioxido-3fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,45 – 7,35 (m, 5H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 6,82 – 6,76 (m, 1H), 6,76 – 6,67 (m, 1H), 4,89 – 4,81 (m, 1H), 4,51 – 4,42 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,41 – 4,26 (m, 2H), 4,19 – 4,10 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,01 – 3,92 (dd, J = 13,6, 3,2 Hz, 1H), 3,91 – 3,82 (m, 1H), 3,82 – 3,72 (m, 1H), 0,032
Estereoisómero B
3,60 – 3,51 (m, 4H), 3,22 – 3,16 (m, 2H), 3,16 – 3,08 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,93 – 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
imagen457
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
26
N N O F N O S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((6R)6-metil-4,4-dioxido-3fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,46 – 7,35 (m, 5H), 7,35 – 7,27 (m, 1H), 6,83 – 6,76 (m, 1H), 6,76 – 6,69 (dd, J = 14,0, 2,4 Hz, 1H), 4,87 – 4,81 (m, 1H), 4,50 – 4,42 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,42 – 4,35 (m, 1H), 4,35 – 4,27 (m, 1H), 4,18 – 4,09 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,00 – 3,92 (dd, J = 13,6, 3,2 Hz, 1H), 3,91 – 3,82 (m, 1H), 2.
Estereoisómero A
3,82 – 3,72 (m, 1H), 3,61 – 3,50 (m, 4H), 3,22 – 3,16 (m, 2H), 3,16 – 3,03 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,91 – 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
F
N S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((6R)6-metil-4,4-dioxido-3 RMN-H  (400 MHz, DMSO) δ 7,46 – 7,28 (m, 6H), 6,88 – 6,74 (m, 2H), 4,64 – 4,49 (m, 2H), 4,34 – 4,24 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,22 – 4,13 (dd, J = 13,0, 6,5 Hz,
27
N N O Estereoisómero B O fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona 1H), 4,13 – 4,05 (m, 1H), 4,01 – 3,89 (m, 1H), 3,81 – 3,69 (m, 1H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,47 – 3,32 (m, 1H), 3,28 – 3,21 (m, 2H), 3,21 – 3,13 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 0,98 – 0,87 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 0,188
F
N S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((7S)7-metil-4,4-dioxido-3 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,34 (m, 5H), 7,29 – 7,22 (m, 1H), 6,86 – 6,74 (m, 2H), 4,80 – 4,71 (m, 1H), 4,69 – 4,58 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,37 – 4,26 (d,
28
N N O Estereoisómero A O fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona J = 15,0 Hz, 1H), 4,22 – 3,97 (m, 3H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,39 – 3,30 (m, 1H), 3,25 – 3,20 (m, 2H), 3,20 – 3,09 (m, 2H), 2,81 – 2,69 (m, 1H), 2,02 (s, 2H), 1,22 – 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 3H). 0,104
imagen458
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
F
N S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((7S)7-metil-4,4-dioxido-3 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,45 – 7,36 (m, 6H), 7,28 – 7,22 (m, 1H), 6,84 – 6,73 (m, 2H), 4,78 – 4,67 (m, 1H), 4,68 – 4,57 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,47 – 4,30 (m, 2H), 4,30 – 4,20 (d,
29
N N O Estereoisómero B O fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona J = 14,8 Hz, 1H), 3,90 – 3,78 (dd, J = 13,9, 3,6 Hz, 1H), 3,62 – 3,53 (m, 4H), 3,52 – 3,43 (m, 1H), 3,24 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 3,09 (m, 2H), 3,01 – 2,88 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,18 – 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 0,024
F
N S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((7R)7-metil-4,4-dioxido-3  1 (400 MHz, DMSO) δ 7,46 – 7,35 (m, 5H), 7,29 – 7,21 (m, 1H), 6,86 – 6,75 (m, 2H), 4,81 – 4,70 (m, 1H), 4,70 – 4,57 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,36 – 4,25 (d,
30
N N O Estereoisómero A O fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona J = 14,8 Hz, 1H), 4,23 – 3,99 (m, 3H), 3,60 – 3,52 (m, 4H), 3,39 – 3,30 (m, 1H), 3,27 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,12 (m, 2H), 2,81 – 2,69 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,20 – 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H). 0,107
31
N N O F N O S O O 1-(4-(3-fluor-4-(((7R)7-metil-4,4-dioxido-3fenil-1,4,5oxatiazepan-5-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,47 – 7,33 (m, 5H), 7,29 – 7,21 (m, 1H), 6,84 – 6,74 (m, 2H), 4,77 – 4,68 (m, 1H), 4,68 – 4,56 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,46 – 4,31 (m, 2H), 4,31 – 4,20 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,88 – 3,78 (m, 1H), 3,63 – 3,53 (m, 4H), 3,53 – 3,41 (m, 1H), 3,26 – 3,19 (m, 2H), 0,717
Estereoisómero B
3,19 – 3,08 (m, 2H), 3,00 – 2,87 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,17 – 1,09 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
imagen459
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
32
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-(3S)-3metil-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 7,28 – 7,18 (m, 2H), 6,99 – 6,87 (m, 2H), 4,51 – 4,40 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,40 – 4,30 (m, 1H), 4,27 – 4,15 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,15 – 3,89 (m, 1H), 3,62 – 3,49 (m, 4H), 3,19 – 3,09 (m, 2H), 3,09 – 3,00 (m, 2H), 2,46 – 2,32 (m, 1H), 2,13 – 2,05 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,93 – 1,71 (m, 1H), 1,71 – 1,57 (m, 1H), 1,14 – 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 0,017
33
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)-oxi)bencil)-(3S)-3-metil-6fenil-1,2-tiazinano 0,013
34
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-[6(1-metano-sulfonilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il-metil]-(3S)3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,17 – 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 – 7,66 (m, 1H), 7,51 – 7,44 (m, 2H), 7,44 – 7,32 (m, 3H), 6,85 – 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,24 – 4,98 (m, 1H), 4,56 – 4,36 (m, 2H), 4,36 – 4,18 (m, 1H), 4,17 – 3,94 (m, 1H), 3,46 – 3,31 (m, 2H), 3,20 – 3,05 (m, 2H), 2,96 – 2,85 (s, 3H), 2,46 – 2,26 (m, 1H), 2,18 – 1,96 (m, 3H), 1,95 – 1,57 (m, 4H), 1,23 – 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 0,686
imagen460
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
35
Estereoisómero B 1,1-dióxido de (3S,6S)-2-[6-(1metanosulfonilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-ilmetil]- (3S)3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,17 – 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 – 7,69 (m, 1H), 7,51 – 7,44 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 6,90 – 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 – 5,07 (m, 1H), 4,45 – 4,27 (m, 3H), 3,65 – 3,51 (m, 1H), 3,46 – 3,33 (m, 2H), 3,21 – 3,07 (m, 2H), 2,94 – 2,86 (s, 2H), 2,81 – 2,62 (d, J = 13,2 1,1
Hz, 1H), 2,20 – 1,99 (m, 4H), 1,92 – 1,70 (m, 2H), 1,70 – 1,55 (m, 1H), 1,42 – 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
36
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)azetidin-3-il)oxi)bencil)- (3S)-3-metil6-fenil-1,2-tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,32 (m, 6H), 6,81 – 6,70 (m, 2H), 5,10 – 4,97 (m, 1H), 4,55 – 4,40 (m, 2H), 4,37 – 4,23 (m, 3H), 4,18 – 4,02 (m, 1H), 3,98 – 3,85 (m, 2H), 3,10 – 3,00 (s, 3H), 2,48 – 2,30 (m, 1H), 2,16 – 2,04 (m, 1H), 1,89 – 1,72 (m, 1H), 1,73 – 1,60 (m, 1H), 1,13 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 0,071
37
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)azetidin-3-il)oxi)bencil)- (3S)-3-metil6-fenil-1,2-tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 4H), 6,86 – 6,72 (m, 2H), 5,14 – 4,99 (m, 1H), 4,48 – 4,36 (m, 3H), 4,36 – 4,26 (m, 2H), 3,97 – 3,85 (m, 2H), 3,66 – 3,49 (m, 1H), 3,12 – 3,02 (s, 3H), 2,81 – 2,63 (m, 1H), 2,23 – 1,98 (m, 2H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,44 – 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 0,194
imagen461
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
38
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-(4((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2fluorbencil)- (3S)-3metil-6-fenil-1,2tiazinano 0,135
39
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-(4((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2fluorbencil)- (3S)-3metil-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,53 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 4H), 6,99 – 6,85 (m, 2H), 4,76 – 4,67 (m, 1H), 4,53 – 4,37 (m, 2H), 4,36 – 4,25 (m, 1H), 4,19 – 4,01 (m, 1H), 3,26 – 3,09 (m, 4H), 2,48 – 2,36 (m, 1H), 2,29 – 2,02 (m, 5H), 1,90 – 0,119
1,70 (m, 1H), 1,70 – 1,57 (m, 1H), 1,13 – 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
40
imagen462 1-(4-(4-(((3S)-3-metil1,1-dioxido-6-fenil1,2-tiazinan-2il)metil)-fenil)piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,32 (m, 3H), 7,29 – 7,18 (m, 2H), 6,97 – 6,88 (m, 2H), 4,49 – 4,40 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,40 – 4,29 (m, 1H), 4,24 – 4,14 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,13 – 3,98 (m, 1H), 3,64 – 3,48 (m, 4H), 3,17 – 3,10 (m, 2H), 3,10 – 3,01 (m, 2H), 0,081
Estereoisómero A
2,47 – 2,30 (m, 1H), 2,15 – 2,05 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,89 – 1,70 (m, 1H), 1,70 – 1,52 (m, 1H), 1,17 – 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
41
imagen463 1-(4-(4-(((3S)-3-metil1,1-dioxido-6-fenil1,2-tiazinan-2il)metil)-fenil)piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,41 – 7,36 (m, 3H), 7,28 – 7,20 (m, 2H), 7,00 – 6,95 (m, 2H), 4,39 – 4,24 (m, 3H), 3,61 – 3,55 (m, 4H), 3,21 – 3,14 (m, 2H), 3,12 – 3,08 (m, 2H), 2,78 – 2,63 (m, 1H), 2,12 – 0,126
Estereoisómero B
1,95 (m, 6H), 1,64 – 1,53 (m, 1H), 1,37 – 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
imagen464
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
42
Estereoisómero A 1-(4-(5-(((3S)-3-metil1,1-dioxido-6-fenil1,2-tiazinan-2il)metil)-piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,16 – 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 – 7,53 (m, 1H), 7,52 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 6,95 – 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,46 – 4,14 (m, 3H), 3,65 – 3,51 (m, 7H), 3,51 – 3,42 (m, 2H), 2,87 – 2,60 (m, 1H), 2,17 – 1,93 (s, 5H), 1,69 – 1,53 (m, 1H), 1,42 – 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 0,837
43
Estereoisómero B 1-(4-(5-(((3S)-3-metil1,1-dioxido-6-fenil1,2-tiazinan-2il)metil)-piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,16 – 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 – 7,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,51 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 6,95 – 6,78 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,51 – 4,30 (m, 2H), 4,30 – 4,13 (m, 1H), 4,15 – 3,92 (m, 1H), 3,63 – 3,48 (m, 6H), 3,48 – 3,38 (m, 2H), 2,47 – 2,26 (m, 1H), 2,16 – 2,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,92 – 1,70 (m, 1H), 1,70 – 1,56 (m, 1H), 1,19 – 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 1,5
44
Estereoisómero A 1,1-dióxido de (3S)-3metil-2-(4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,52 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,32 (m, 3H), 7,32 – 7,25 (m, 2H), 7,01 – 6,87 (m, 2H), 4,62 – 4,49 (m, 1H), 4,49 – 4,42 (m, 1H), 4,42 – 4,34 (dd, J = 12,8, 3,5 Hz, 1H), 4,27 – 4,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,16 – 3,92 (m, 1H), 3,43 – 3,30 (m, 2H), 3,20 – 3,02 (m, 0,014
2H), 2,93 – 2,81 (s, 3H), 2,46 – 2,28 (m, 1H), 2,17 – 2,04 (m, 1H), 2,04 – 1,92 (m, 2H), 1,90 – 1,56 (m, 4H), 1,14 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen465
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
45
Estereoisómero B 1,1-dióxido de (3S)-3metil-2-(4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,44 (m, 2H), 7,44 – 7,33 (m, 3H), 7,33 – 7,26 (m, 2H), 7,06 – 6,94 (m, 2H), 4,63 – 4,49 (m, 1H), 4,45 – 4,26 (m, 3H), 3,61 – 3,45 (m, 1H), 3,44 – 3,31 (m, 2H), 3,20 – 3,05 (m, 2H), 2,95 – 2,85 (s, 3H), 2,83 – 2,63 (m, 1H), 2,17 – 1,93 (m, 4H), 1,85 – 1,66 (m, 2H), 1,66 – 1,52 (m, 1H), 1,38 – 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 0,022
46
imagen466 1-(4-(4-(((3R)-3-metil1,1-dioxido-6-fenil1,2-tiazinan-2il)metil)-fenil)piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 7,28 – 7,18 (m, 2H), 6,99 – 6,87 (m, 2H), 4,51 – 4,40 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,40 – 4,30 (m, 1H), 4,27 – 4,15 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,15 – 3,89 (m, 1H), 3,62 – 3,49 (m, 4H), 3,19 – 3,09 (m, 2H), 3,09 – 3,00 (m, 2H),
Estereoisómero A
2,46 – 2,32 (m, 1H), 2,13 – 2,05 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,93 – 1,71 (m, 1H), 1,71 – 1,57 (m, 1H), 1,14 – 1,01 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
47
Estereoisómero B 1-(4-(4-(((3R)-3-metil1,1-dioxido-6-fenil1,2-tiazinan-2il)metil)-fenil)piperazin-1-il)etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,52 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,32 (m, 3H), 7,29 – 7,19 (m, 2H), 7,02 – 6,91 (m, 2H), 4,44 – 4,21 (m, 3H), 3,63 – 3,54 (m, 4H), 3,54 – 3,46 (m, 1H), 3,23 – 3,13 (m, 2H), 3,12 – 3,05 (m, 2H), 2,82 – 2,63 (m, 1H), 2,13 – 1,95 (m, 5H), 1,66 – 1,54 (m, 1H), 1,37 – 1,28 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 0,299
imagen467
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
48
Estereoisómero A imagen468 1-{4-[5-((3R)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-piridin-2-il]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,16 – 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 – 7,53 (m, 1H), 7,52 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 6,93 – 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,46 – 4,16 (m, 3H), 3,63 – 3,50 (m, 7H), 3,50 – 3,43 (m, 2H), 2,81 – 2,60 (m, 1H), 2,15 – 1,98 (m, 5H), 1,70 – 1,48 (m, 1H), 1,41 – 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 1,5
49
NN N O N S O O 1-{4-[5-((3R)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-piridin-2-il]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ  5,5
Estereoisómero B
– 2,27 (m, 1H), 2,15 – 2,06 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,91 – 1,71 (m, 1H), 1,70 – 1,51 (m, 1H), 1,17 – 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,18 – 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 – 7,67 (m, 1H), 7,50 – 7,44 (m, 2H), 7,44 – 7,26 (m, 3H), 6,89 – 6,80 (d,
imagen469
imagen470 1,1-dióxido de 2-[6- J = 8,7 Hz, 1H), 5,23
imagen471
imagen472 (1-metano-sulfonil – 5,10 (m, 1H), 4,48
50
imagen473 imagen474 piperidin-4-iloxi)piridin-3-il-metil]- – 4,27 (m, 3H), 3,65 – 3,50 (m, 1H), 3,49 0,168
(3R)-3-metil-6-fenil
– 3,32 (m, 2H), 3,22
Estereoisómero A
[1,2]-tiazinano – 3,06 (m, 2H), 2,96 – 2,84 (s, 2H), 2,83 – 2,61 (m, 1H), 2,17 – 1,96 (m, 4H), 1,90 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,57 (m, 1H), 1,42 – 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
imagen475
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica 50
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,18 – 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 – 7,67 (m, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,32 (m,
51
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-[6(1-metano-sulfonilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il-metil]- (3R)-3-metil-6-fenil[1,2]-tiazinano 3H), 6,89 – 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 – 5,03 (m, 1H), 4,53 – 4,36 (m, 2H), 4,36 – 4,20 (m, 1H), 4,19 – 3,94 (m, 1H), 3,44 – 3,33 (m, 2H), 3,20 1,4
– 3,06 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,47 – 2,29 (m, 1H), 2,20 – 1,97 (m, 3H), 1,94 – 1,58 (m, 4H), 1,17 – 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
52
imagen476 1,1-dióxido de (3R)-3metil-2-(4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,52 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,34 – 7,24 (m, 2H), 7,06 – 6,94 (m, 2H), 4,65 – 4,47 (m, 1H), 4,46 – 4,24 (m, 3H), 3,66 – 3,44 (m, 1H), 3,44 – 3,31 (m, 2H), 3,22 – 3,05 (m, 2H), 2,94 – 2,84 (s, 3H), 2,80 – 2,62 (m, 1H), 2,15 – 1,90 (m, 4H), 1,83 – 1,65 (m, 2H), 1,65 – 1,51 (m, 1H), 1,42 – 1,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 0,020
53
imagen477 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)- (3R)-3-metil6-fenil-1,2-tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,51 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,30 (m, 4H), 6,96 – 6,89 (m, 1H), 6,89 – 6,83 (m, 1H), 4,71 – 4,52 (m, 1H), 4,50 – 4,32 (m, 3H), 3,68 – 3,46 (m, 1H), 3,44 – 3,31 (m, 2H), 3,22 – 3,04 (m, 2H), 2,95 – 2,86 (s, 2H), 2,83 – 2,60 (m, 1H), 2,24 – 1,92 (m, 4H), 1,92 – 1,67 (m, 2H), 1,67 – 1,57 (m, 1H), 1,44 – 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 0,006
imagen478
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica 50
54
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2tiazinano 0,037
55
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,30 (m, 6H), 6,97 – 6,89 (m, 1H), 6,89 – 6,84 (m, 1H), 4,68 – 4,56 (m, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 3,57 – 3,41 (m, 1H), 3,42 – 3,31 (m, 2H), 3,19 – 3,05 (m, 3H), 2,94 – 2,88 (s, 3H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 2,08 – 1,91 (m, 3H), 1,82 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,57 (m, 1H). 0,086
56
Estereoisómero A 4,4-dióxido de 5-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-3-fenil-1,4,5oxatiazepano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,30 (m, 6H), 6,97 – 6,89 (m, 1H), 6,89 – 6,84 (m, 1H), 4,68 – 4,56 (m, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 3,57 – 3,41 (m, 1H), 3,42 – 3,31 (m, 2H), 3,19 – 3,05 (m, 3H), 2,94 – 2,88 (s, 3H), 2,48 – 2,39 (m, 1H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 2,08 – 1,91 (m, 3H), 1,82 – 1,68 (m, 2H), 1,68 – 1,57 (m, 1H). 0,094
57
Estereoisómero B 4,4-dióxido de 5-(2fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-3-fenil-1,4,5oxatiazepano 0,014
imagen479
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica 50
58
imagen480 ciclopropil(4-(3-fluor4-(((3S)-3-metil-1,1dioxido-6-fenil-1,2tiazinan-2-il)metil)fenil)-piperazin-1-il)metanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,33 – 7,25 (m, 1H), 6,87 – 6,75 (m, 2H), 4,43 – 4,34 (m, 3H), 3,90 – 3,70 (s, 2H), 3,69 – 3,49 (m, 3H), 3,26 – 3,08 (s, 4H), 2,77 – 2,59 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,17 – 1,93 (m, 0,014
Estereoisómero A
3H), 1,67 – 1,57 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 1,40 – 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,81 – 0,68 (m, 4H).
59
imagen481 ciclopropil(4-(3-fluor4-(((3S)-3-metil-1,1dioxido-6-fenil-1,2tiazinan-2-il)metil)fenil)-piperazin-1-il)metanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,29 (m, 4H), 6,85 – 6,78 (m, 1H), 6,78 – 6,69 (m, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 4,35 – 4,22 (m, 1H), 4,20 – 3,99 (m, 1H), 3,89 – 3,74 (m, 2H), 3,69 – 3,52 (m, 2H), 3,25 – 3,08 (d, J = 26,2 Hz, 4H), 2,46 – 2,38 (m, 0,015
Estereoisómero B
1H), 2,18 – 1,94 (m, 2H), 1,89 – 1,72 (m, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 1H), 1,16 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,85 – 0,65 (m, 4H).
60
Estereoisómero A ciclopropil(4-(4-(((3S)3-metil-1,1-dioxido-6fenil-1,2-tiazinan-2il)metil)fenil)piperazin-1-il)metanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,29 – 7,22 (m, 2H), 6,97 – 6,90 (m, 2H), 4,52 – 4,40 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,40 – 4,31 (dd, J = 12,9, 3,5 Hz, 1H), 4,25 – 4,15 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,11 – 4,00 (m, 1H), 3,89 – 3,72 (m, 2H), 3,70 – 3,52 (m, 3H), 3,21 – 3,04 (m, 5H), 2,46 – 2,39 (m, 2H), 2,17 – 1,95 (m, 2H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,70 – 1,56 (m, 1H), 1,15 – 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,81 – 0,66 (m, 4H). 0,015
imagen482
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
61
Estereoisómero B ciclopropil(4-(4-(((3S)3-metil-1,1-dioxido-6fenil-1,2-tiazinan-2il)metil)fenil)piperazin-1-il)metanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,44 (m, 2H), 7,43 – 7,36 (m, 3H), 7,28 – 7,22 (m, 2H), 7,02 – 6,95 (m, 2H), 4,40 – 4,22 (m, 3H), 3,87 – 3,77 (m, 2H), 3,68 – 3,57 (m, 2H), 3,55 – 3,49 (m, 1H), 3,23 – 3,08 (m, 4H), 2,75 – 2,68 (m, 1H), 2,11 – 1,97 (m, 3H), 1,64 – 1,56 (m, 1H), 1,36 – 1,29 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,79 – 0,68 (m, 4H). 0,061
62
imagen483 1-(4-(2-fluor-4-(((3S)3-metil-1,1-dioxido-6fenil-1,2-tiazinan-2il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona 0,036
63
Estereoisómero A 1-(4-(3-fluor-4-(((3S)3-metil-1,1-dioxido-5feniliso-tiazolidin-2-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona 0,57
64
Estereoisómero B 1-(4-(3-fluor-4-(((3S)3-metil-1,1-dioxido-5fenil-isotiazolidin-2-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona 0,709
65
Estereoisómero A 1-(4-(3-fluor-4-(((3R)3-metil-1,1-dioxido-5fenil-isotiazolidin-2-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona 2,3
66
Estereoisómero B 1-(4-(3-fluor-4-(((3R)3-metil-1,1-dioxido-5fenil-isotiazolidin-2-il)metil)fenil)-piperazin1-il)-etanona 0,31
imagen484
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
67
imagen485 1-{4-[6-((3S)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-piridin-3-il]piperazin-1-il}etanona 1,54
68
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-(4metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,403
69
Estereoisómero A 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-3-oxopropionitrilo 0,103
71
Estereoisómero B 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-3-oxopropionitrilo 0,041
72
Estereoisómero A 4-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutironitrilo 0,064
73
Estereoisómero B 4-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-4-oxobutironitrilo 0,466
imagen486
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
74
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2metoxi-etanona 0,029
75
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2metoxi-etanona 0,167
76
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2metoxi-propan-1-ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,28 (m, 4H), 6,85 – 6,78 (m, 1H), 6,78 – 6,69 (m, 1H), 4,49 – 4,43 (m, 1H), 4,43 – 4,37 (m, 1H), 4,33 – 4,20 (m, 2H), 4,16 – 4,03 (m, 1H), 3,73 – 3,55 (d, J = 30,5 Hz, 4H), 3,24 – 3,20 (s, 3H), 3,20 – 3,10 (m, 4H), 2,47 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,04 (m, 1H), 1,90 – 1,73 (m, 1H), 1,71 – 1,57 (m, 1H), 1,28 – 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,13 – 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 0,031
imagen487
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
77
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2metoxi-propan-1-ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,33 – 7,26 (m, 1H), 6,85 – 6,76 (m, 2H), 4,43 – 4,34 (m, 3H), 4,29 – 4,20 (m, 1H), 3,75 – 3,51 (m, 5H), 3,25 – 3,13 (m, 7H), 2,79 – 2,63 (m, 1H), 2,17 – 2,00 (m, 2H), 1,68 – 1,55 (m, 1H), 1,39 – 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,28 – 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 0,138
78
imagen488 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 0,029
Estereoisómero A
1H), 1,90 – 1,71 (m, 1H), 1,71 – 1,57 (m, 1H), 1,29 – 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,14 – 1,02 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen489
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
79
Estereoisómero B imagen490 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,33 – 7,24 (m, 1H), 6,86 – 6,75 (m, 2H), 5,00 – 4,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,51 – 4,42 (m, 1H), 4,42 – 4,33 (m, 3H), 3,78 – 3,47 (m, 5H), 3,25 – 3,14 (m, 4H), 2,78 – 2,62 (m, 1H), 2,19 – 1,96 (m, 2H), 1,69 – 1,56 (m, 1H), 1,40 – 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 – 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 2H). 0,082
80
Estereoisómero A imagen491 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}etanona 0,014
81
Estereoisómero B imagen492 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}etanona 0,118
82
Estereoisómero A imagen493 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-3-oxopropionitrilo 0,022
83
F N N O N Estereoisómero B N S O O 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-3-oxopropionitrilo 0,213
imagen494
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI
84
Estereoisómero A 2-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-7-oxa-2aza-espiro[3.5]nonano 0,023
85
Estereoisómero B 2-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-7-oxa-2aza-espiro[3.5]nonano 0,089
86
Estereoisómero A 1-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperidina-4-carbonitrilo 0,015
87
Estereoisómero B 1-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperidina-4-carbonitrilo 0,020
88
Estereoisómero A 1-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepano 0,819
89
Estereoisómero B 1-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil][1,4]diazepano 1,25
imagen495
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
90
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2metoxi-propan-1-ona 0,076
91
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 0,254
92
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2metoxi-propan-1-ona 0,154
93
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 0,049
94
Estereoisómero A 2-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-6-oxa-2aza-espiro[3.4]octano 0,054
95
Estereoisómero B 2-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-6-oxa-2aza-espiro[3.4]octano 0,093
imagen496
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
96
Estereoisómero A 1,1-dióxido de (3S)-2(2-fluor-4-piperazin-1il-bencil)-3-metil-6fenil-[1,2]tiazinano 4,48
97
Estereoisómero A 4-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenilamino]ciclohexanocarbonitril o 0,040
98
Estereoisómero B 1,1-dióxido de (3S)-2(2-fluor-4-piperazin-1il-bencil)-3-metil-6fenil-[1,2]tiazinano 2,75
99
imagen497 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-oxa-7aza-espiro[3.5]nonano 0,044
100
imagen498 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-oxa-7aza-espiro[3.5]nonano 0,012
101
imagen499 4-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenilamino]ciclohexanocarbonitril o 0,018
102
Estereoisómero A 6-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-oxa-6aza-espiro[3.4]octano 0,025
imagen500
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
103
imagen501 dimetilamida del ácido 1-[3-fluor-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-piperidina-4sulfónico 0,146
104
Estereoisómero A 1,1-dióxido de (3S)-2[2-fluor-4-(4metanosulfonilmetilpiperidin-1-il)-bencil]3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,054
105
F N S OO N SO O Estereoisómero B 1,1-dióxido de (3S)-2[2-fluor-4-(4metanosulfonilmetilpiperidin-1-il)-bencil]3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,018
106
Estereoisómero A 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[3(tetrahidro-piran-4-il)azetidin-1-il]-bencil}3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,020
107
Estereoisómero B 6-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-oxa-6aza-espiro[3.4]octano 0,020
imagen502
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
108
Estereoisómero B imagen503 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[3(tetrahidro-piran-4-il)azetidin-1-il]-bencil}3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,033
109
imagen504 imagen505 dimetilamida del ácido 1-[3-fluor-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperidina-4-sulfónico 0,034
110
Estereoisómero B imagen506 4-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenilamino]ciclohexanocarbonitril o 0,035
111
F N H N Estereoisómero A N S O O 4-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenilamino]ciclohexanocarbonitril o 0,049
112
Estereoisómero B imagen507 4-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenilamino]ciclohexanocarbonitril o 0,030
113
Estereoisómero A imagen508 2-(4-acetil-piperazin1-il)-5-((3S)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzonitrilo 2,75
imagen509
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
114
Estereoisómero B 2-(4-acetil-piperazin1-il)-5-((3S)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzonitrilo 0,201
115
F N N O N S OO H 4-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-1carbaldehído 0,073
116
Estereoisómero A 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(2-fluor-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]fenil}-piperazin-1-il)etanona 0,037
117
Estereoisómero B 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(2-fluor-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,003
118
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-(4metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,020
imagen510
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
119
Estereoisómero C 1-{4-[3-fluor-4-(4metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,002
120
imagen511 ácido 1-[3-fluor-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-piperidina-4carboxílico 0,102
121
Estereoisómero A 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(4-fluor-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,014
122
Estereoisómero B 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(4-fluor-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,047
123
imagen512 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-ciclopent-2-enona 0,089
124
imagen513 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-fenil-3-metil-1,1dioxo-[1,2]tiazinan-2ilmetil]-fenil}piperazin-1-il)-(Z)-N’ciano-N-metilacetimidamida 0,010
imagen514
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
125
imagen515 imagen516 (3S)-6-fenil-3-metil1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]fenil}-piperazin-1-il)N-cianoacetamida 0,018
126
N N H N N+ O-O F N S ((E)-1-{4-[3-fluor-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-piperazin-1-il}-2nitro-vinil)-metilamina 0,258
127
Estereoisómero A imagen517 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(3-fluor-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,41 (m, 1H), 7,37 – 7,26 (m, 3H), 7,24 – 7,18 (m, 1H), 6,83 – 6,78 (m, 1H), 6,77 – 6,70 (m, 1H), 4,58 – 4,50 (dd, J = 12,6, 3,5 Hz, 1H), 4,45 – 4,38 (m, 1H), 4,31 – 4,24 (m, 1H), 4,16 – 4,02 (m, 1H), 3,62 – 3,51 (m, 4H), 3,22 – 3,16 (m, 2H), 3,15 – 3,08 (m, 2H), 2,47 – 2,29 (m, 1H), 2,16 – 2,07 (m, 1H), 2,06 – 2,01 (s, 2H), 1,89 – 1,71 (m, 1H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,13 – 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 0,058
128
imagen518 imagen519 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(3-fluor-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,50 – 7,41 (m, 1H), 7,35 – 7,17 (m, 4H), 6,85 – 6,75 (m, 2H), 4,52 – 4,43 (m, 1H), 4,40 – 4,35 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 3,64 – 3,49 (m, 6H), 3,25 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,11 (m, 2H), 2,79 – 2,63 (m, 1H), 2,14 – 2,01 (m, 0,052
Estereoisómero B
5H), 1,66 – 1,56 (m, 1H), 1,39 – 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
imagen520
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
129
Estereoisómero A 1-{4-[2-metil-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,432
130
Estereoisómero B 1-{4-[2-metil-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,072
131
Estereoisómero A 1-{4-[3-metil-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,501
132
Estereoisómero B 1-{4-[3-metil-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin1-il}-etanona 3,93
133
Estereoisómero A 5-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 0,244
134
Estereoisómero B 5-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-4,5,6,7tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina 0,33
imagen521
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
135
Estereoisómero A 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina 4,6
136
Estereoisómero B 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina 0,754
137
Estereoisómero A 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[4-(4-metil4H-[1,2,4]-triazol-3-il)piperidin-1-il]-bencil}3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 2,48
138
Estereoisómero B 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[4-(4-metil4H-[1,2,4]-triazol-3-il)piperidin-1-il]-bencil}3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 1,1
139
Estereoisómero A 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[4-(1-metil1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-bencil}3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 1,39
imagen522
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
140
Estereoisómero B 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[4-(1-metil1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-bencil}3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,41
141
Estereoisómero A 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[4-(1Htetrazol-5-il)-piperidin1-il]-bencil}-3-metil-6fenil-[1,2]tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), 7,35 – 7,29 (m, 1H), 6,87 – 6,80 (m, 1H), 6,78 – 6,70 (m, 1H), 4,50 – 4,43 (m, 1H), 4,43 – 4,36 (m, 1H), 4,32 – 4,24 (m, 1H), 4,18 – 4,02 (m, 1H), 3,82 – 3,70 (m, 2H), 3,22 – 3,16 (m, 1H), 2,96 – 2,85 (m, 2H), 2,47 – 2,36 (m, 1H), 2,17 – 1,99 (m, 3H), 1,91 – 1,72 (m, 3H), 1,71 – 1,59 (m, 1H), 1,15 – 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 0,057
142
Estereoisómero B 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[4-(1Htetrazol-5-il)-piperidin1-il]-bencil}-3-metil-6fenil-[1,2]tiazinano 0,192
143
Estereoisómero A 5-{1-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H[1,3,4]oxadiazol-2ona 0,044
imagen523
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
144
Estereoisómero B 5-{1-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H[1,3,4]oxadiazol-2ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,34 – 11,83 (br s, 1H), 7,48 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,28 (m, 4H), 6,84 – 6,77 (m, 1H), 6,76 – 6,68 (m, 1H), 4,49 – 4,35 (m, 2H), 4,32 – 4,23 (m, 1H), 4,15 – 4,02 (m, 1H), 3,75 – 3,64 (m, 2H), 2,92 – 2,79 (m, 3H), 2,47 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,03 (m, 1H), 2,02 – 1,92 (m, 2H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 1,74 – 1,58 (m, 3H), 1,13 – 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 0,021
145
imagen524 5-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-4,5,6,7tetrahidro-1Hpirazolo[4,3-c]piridina 0,242
146
Estereoisómero A metoxi-metil-amida del ácido 1-[3-fluor-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-piperidina-4carboxílico 0,142
147
Estereoisómero B metoxi-metil-amida del ácido 1-[3-fluor-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-piperidina-4carboxílico 1,78
imagen525
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
148
Estereoisómero A 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 1,6
149
Estereoisómero B 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina 1,46
imagen526
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,67 – 8,61 (s, 2H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,28 (m, 4H), 6,88 – 6,81 (m, 1H), 6,81 – 6,72 (m, 1H), 4,49 –
imagen527
1,1-dióxido de (3S)-2 4,23 (m, 4H), 4,15 –
imagen528
[2-fluor-4-(4 4,01 (m, 1H), 3,92 –
150
imagen529 [1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil] 3,79 (m, 2H), 2,89 – 2,76 (m, 2H), 2,46 – 0,029
3-metil-6-fenil
2,37 (m, 1H), 2,15 –
Estereoisómero A
[1,2]tiazinano 2,04 (m, 3H), 2,04 – 1,88 (m, 2H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,71 – 1,59 (m, 1H), 1,14 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen530
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,66 – 8,62 (s, 2H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,31 – 7,24 (m, 1H), 6,88 –
imagen531
1,1-dióxido de (3S)-2 6,79 (m, 2H), 4,43 –
imagen532
[2-fluor-4-(4 4,32 (m, 4H), 3,94 –
151
imagen533 [1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil] 3,84 (m, 2H), 3,62 – 3,52 (m, 1H), 2,91 – 0,027
3-metil-6-fenil
2,81 (m, 2H), 2,79 –
Estereoisómero B
[1,2]tiazinano 2,65 (m, 1H), 2,16 – 1,88 (m, 6H), 1,68 – 1,57 (m, 1H), 1,39 – 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
imagen534
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
152
imagen535 5-{1-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-piperidin RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 11,33 – 10,90 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 6,84 – 6,78 (m, 1H), 6,76 – 6,68 (m, 1H), 5,83 – 5,78 (s, 1H), 4,49 – 4,34 (m, 2H), 4,32 – 4,23 (m, 1H), 4,15 – 4,02 (m, 1H), 3,80 – 3,68 (m, 2H), 2,93 – 0,029
Estereoisómero A
4-il}-isoxazol-3-ol 2,76 (m, 3H), 2,47 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,05 (m, 1H), 2,04 – 1,92 (m, 2H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 1,73 – 1,58 (m, 3H), 1,13 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
153
imagen536 5-{1-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-piperidin RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 11,1310,94 (br s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,29 – 7,23 (m, 1H), 6,85 – 6,74 (m, 2H), 5,83 – 5,78 (s, 1H), 4,42 – 4,32 (m, 3H), 3,84 – 3,72 (m, 2H), 3,62 – 3,50 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,96 – 0,055
Estereoisómero B
4-il}-isoxazol-3-ol 2,79 (m, 3H), 2,78 – 2,64 (m, 1H), 2,15 – 1,94 (m, 4H), 1,74 – 1,56 (m, 3H), 1,38 – 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 11,31 – 10,73 (s, 1H).
154
Estereoisómero A 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina 0,145
imagen537
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
155
F N N N Estereoisómero B N S O O 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina 0,175
156
Estereoisómero B imagen538 5-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-4,5,6,7tetrahidro-1Hpirazolo[4,3-c]piridina 0,272
157
Estereoisómero A imagen539 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidro-2H[1,2,4]triazolo-[4,3a]pirazin-3-ona 1,7
158
Estereoisómero B imagen540 7-[3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidro-2H[1,2,4]triazolo-[4,3a]pirazin-3-ona 3,93
159
Estereoisómero A imagen541 1-{4-[3-metoxi-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 1,61
imagen542
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
160
Estereoisómero B 1-{4-[3-metoxi-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,207
161
Estereoisómero A 1-{4-[2-metoxi-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 3,08
162
Estereoisómero B 1-{4-[2-metoxi-4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,812
163
Estereoisómero A 1-{4-[2-cloro-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,057
164
Estereoisómero B 1-{4-[2-cloro-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,115
165
imagen543 N-{1-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperidina-4-carbonil}metano-sulfonamida 0,30
imagen544
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
166
F N H N S O O N S O O [3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonilpiperidin-4-il)-amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,42 (m, 2H), 7,42 – 7,33 (m, 3H), 7,22 – 7,15 (m, 1H), 6,47 – 6,42 (m, 1H), 6,37 – 6,30 (m, 1H), 5,87 – 5,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45 – 4,37 (m, 1H), 4,37 – 4,29 (m, 1H), 4,26 – 4,18 (m, 1H), 4,12 – 4,00 (m, 1H), 3,56 – 3,45 (m, 2H), 3,41 – 3,32 (m, 1H), 2,95 – 2,84 (m, 5H), 2,46 – 2,34 (m, 0,025
Estereoisómero A
1H), 2,13 – 2,03 (m, 1H), 2,03 – 1,91 (m, 2H), 1,88 – 1,71 (m, 1H), 1,69 – 1,58 (m, 1H), 1,48 – 1,33 (m, 2H), 1,13 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
167
F N H N S O O N S O O [3-fluor-4-((3S)-3metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonil RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,42 (m, 2H), 7,42 – 7,33 (m, 3H), 7,18 – 7,09 (m, 1H), 6,49 – 6,43 (m, 1H), 6,43 – 6,36 (m, 1H), 5,99 – 5,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,38 – 4,24 (m, 3H), 3,61 – 3,47 (m, 3H), 3,45 – 3,33 (m, 1H), 2,97 – 2,85 (m, 0,009
Estereoisómero B
piperidin-4-il)-amina 5H), 2,76 – 2,63 (m, 1H), 2,07 – 1,92 (m, 4H), 1,67 – 1,55 (m, 1H), 1,48 – 1,36 (m, 2H), 1,36 – 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
imagen545
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
168
Estereoisómero A imagen546 1-{4-[4-(4,4-dimetil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,47-7,48 (m, 2 H), 7,39 (dd, 3 H), 7,26 (t, 1 H), 6,77-6,78 (m, 2 H), 4,52 (dd, 1 H), 4,39 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 3,52-3,57 (m, 4 H), 3,18-3,20 (m, 5 H), 2,77 (dd, 1 H), 2,42 (t, 1 H), 2,04 (s, 3 H), 1,81-1,84 (m, 1 H), 1,11 (s, 3 H), 0,93 (s, 3 H). 1,0
169
F N NO Estereoisómero A N S O O 1-{4-[3-fluor-4-((4R)4-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48-7,49 (m, 2 H), 7,39 (dd, 3 H), 7,25 (t, 1 H), 6,77-6,79 (m, 2 H), 4,57 (dd, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 3,55 (d, 4 H), 3,43 (dd, 1 H), 3,213,24 (m, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 2,94 (d, 1 H), 2,62-2,64 (m, 1 H), 2,03-1,95 (m, 5 H), 1,07 (d, 3 H). 0,132
170
F N NO Estereoisómero B N S 1-{4-[3-fluor-4-((4R)4-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48-7,49 (m, 2 H), 7,39 (dd, 3 H), 7,25 (t, 1 H), 6,77-6,79 (m, 2 H), 4,57 (dd, 1 H), 4,35 (d, 1 H), 4,17 (d, 1 H), 3,55 (d, 4 H), 3,43 (dd, 1 H), 3,213,24 (m, 2 H), 3,15 (t, 2 H), 2,94 (d, 1 H), 2,62-2,64 (m, 1 H), 2,03-1,95 (m, 5 H), 1,07 (d, 3 H). 0,054
171
Estereoisómero B imagen547 1-{4-[4-(4,4-dimetil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,20
imagen548
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
172
Estereoisómero A 4-{(3S)-2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorbencil]-3-metil-1,1dioxo-[1,2]tiazinan-6il}-benzonitrilo 1,02
173
N S OO N N N O F Estereoisómero B 4-{(3S)-2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorbencil]-3-metil-1,1dioxo-[1,2]tiazinan-6il}-benzonitrilo 2,06
174
Estereoisómero A 1-(4-{4-[(3S)-6-(4cloro-fenil)-3-metil1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-3fluor-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,077
175
Estereoisómero B 1-(4-{4-[(3S)-6-(4cloro-fenil)-3-metil1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-3fluor-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,030
176
Estereoisómero A 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(4-metoxi-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,133
imagen549
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
177
Estereoisómero B 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(4-metoxi-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,147
178
Estereoisómero A 1-[5’-((3S)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-2,3,5,6tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-il]etanona 1,43
179
Estereoisómero B 1-[5’-((3S)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-2,3,5,6tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-il]etanona 0,942
180
imagen550 1-{4-[3-cloro-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 1,58
181
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6-ptolil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,36 – 7,29 (m, 3H), 7,22 – 7,17 (m, 2H), 6,84 – 6,78 (m, 1H), 6,77 – 6,70 (m, 1H), 4,45 – 4,34 (m, 2H), 4,31 – 4,22 (m, 1H), 4,15 – 4,00 (m, 1H), 3,60 – 3,51 (m, 4H), 3,23 – 3,15 (m, 2H), 3,15 – 3,07 (m, 2H), 2,48 – 2,34 (m, 1H), 2,34 – 2,28 (s, 3H), 2,11 – 2,00 (m, 4H), 1,88 – 1,71 (m, 1H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,12 – 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H). 0,037
imagen551
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
182
Estereoisómero A 1-{(1R,4R)-5-[3-fluor4-((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-hept-2il}-2-hidroxi-propan-1ona 0,041
183
Estereoisómero B 1-{(1R,4R)-5-[3-fluor4-((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-hept-2il}-2-hidroxi-propan-1ona 0,040
184
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6-ptolil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,098
185
imagen552 1-(4-{4-[(3S)-6-(3cloro-fenil)-3-metil1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-3fluor-fenil}-piperazin1-il)-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,54 – 7,50 (m, 1H), 7,47 – 7,41 (m, 3H), 7,36 – 7,28 (m, 1H), 6,84 – 6,78 (m, 1H), 6,78 – 6,70 (m, 1H), 4,61 – 4,51 (m, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 1H), 4,32 – 4,22 (m, 1H), 4,16 – 4,02 (m, 1H), 3,60 – 3,50 (m, 4H), 3,23 – 3,15 (m, 2H), 3,15 – 3,08 (m, 2H), 2,47 – 2,32 (m, 1H), 2,16 – 0,025
Estereoisómero A
2,05 (m, 1H), 2,05 – 2,00 (s, 3H), 1,86 – 1,69 (m, 1H), 1,69 – 1,58 (m, 1H), 1,14 – 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen553
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
186
imagen554 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-5-metilciclohex-2-enona 0,179
187
imagen555 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-5,5dimetil-ciclohex-2enona 0,647
188
imagen556 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}ciclohex-2-enona 0,108
189
imagen557 3-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2-metilciclopent-2-enona 0,059
190
Estereoisómero A 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(3-metoxi-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]fenil}-piperazin-1-il)etanona 0,117
191
Estereoisómero B 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(3-metoxi-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]fenil}-piperazin-1-il)etanona 0,116
imagen558
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
192
imagen559 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6m-tolil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,33 – 7,21 (m, 4H), 7,21 – 7,14 (m, 1H), 6,84 – 6,76 (m, 2H), 4,41 – 4,29 (m, 3H), 3,62 – 3,51 (m, 5H), 3,27 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,12 (m, 2H), 2,77 – 2,62 (m, 1H), 2,37 – 2,30 (s, 3H), 2,15 – 1,96 (m, 5H), 1,66 – 0,006
Estereoisómero A
1,56 (m, 1H), 1,40 – 1,30 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
193
imagen560 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6m-tolil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,36 – 7,21 (m, 4H), 7,21 – 7,15 (m, 1H), 6,85 – 6,78 (m, 1H), 6,78 – 6,71 (m, 1H), 4,44 – 4,36 (m, 2H), 4,31 – 4,23 (m, 1H), 4,14 – 4,02 (m, 1H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,21 – 3,15 (m, 2H), 3,15 – 3,06 (m, 2H), 2,45 – 2,37 (m, 1H), 2,34 – 2,30 (s, 3H), 2,11 – 0,024
Estereoisómero B
2,01 (m, 4H), 1,88 – 1,71 (m, 1H), 1,69 – 1,57 (m, 1H), 1,12 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
194
Estereoisómero A 1-{4-[4-((3S)-3-etil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,38-7,40 (m, 6 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,49 (dd, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 4,23 (d, 1 H), 3,80 (d, 1 H), 3,54 (s, 4 H), 3,14 (dt, 4 H), 2,40 (d, 1 H), 2,08-2,10 (m, 1 H), 2,02 (s, 3 H), 1,73 (s, 2 H), 1,46 (q, 2 H), 0,70 (t, 3 H). 0,018
imagen561
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
195
Estereoisómero B 1-{4-[4-((3S)-3-etil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,37-7,39 (m, 6 H), 6,77-6,80 (m, 2 H), 4,49 (d, 1 H), 4,36 (dd, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 3,55 (s, 4 H), 3,15-3,20 (m, 5 H), 2,60-2,64 (m, 1 H), 2,04-2,05 (m, 6 H), 1,65 (d, 1 H), 1,51 (dt, 1 H), 0,68 (t, 3 H). 0,073
196
Estereoisómero A 1-{4-[4-(6,6-dioxo-7fenil-6-tia-5-azaespiro[2.5]oct-5-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,47 (dd, 2 H), 7,37-7,39 (m, 3 H), 7,21 (t, 1 H), 6,76-6,78 (m, 2 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,85 (d, 1 H), 3,54 (d, 4 H), 3,17 (dt, 4 H), 2,92 (t, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,40 (d, 1 H), 0,670,75 (m, 2 H), 0,350,37 (m, 2 H). 0,192
197
imagen562 1-{4-[3-fluor-4-((4S)4-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,53-7,55 (m, 2 H), 7,43 (dd, 3 H), 7,30 (t, 1 H), 6,81-6,82 (m, 2 H), 4,62 (dd, 1 H), 4,40 (d, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 3,60 (s, 4 H), 3,47 (dd, 1 H), 3,23 (dt, 4 H), 2,98 (d, 1 H), 2,66-2,68 (m, 1 H), 2,09-2,17 (m, 1 0,356
Estereoisómero A
H), 2,08 (s, 3 H), 2,02 (d, 1 H), 1,12 (d, 3 H).
198
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((4S)4-metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,41-7,42 (m, 5 H), 7,26 (t, 1 H), 6,79-6,81 (m, 2 H), 4,54 (dd, 1 H), 4,41 (d, 1 H), 4,32 (d, 1 H), 3,53-3,58 (m, 4 H), 3,17-3,20 (m, 5 H), 3,02 (d, 1 H), 2,04-2,3 (m, 6 H), 0,88 (d, 3 H). 0,019
imagen563
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
199
Estereoisómero B 1-{4-[4-(6,6-dioxo-7fenil-6-tia-5-azaespiro[2.5]oct-5-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,47 (dd, 2 H), 7,37-7,39 (m, 3 H), 7,21 (t, 1 H), 6,76-6,78 (m, 2 H), 4,60 (dd, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,85 (d, 1 H), 3,54 (d, 4 H), 3,17 (dt, 4 H), 2,92 (t, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 2,03 (s, 3 H), 1,40 (d, 1 H), 0,670,75 (m, 2 H), 0,350,37 (m, 2 H). 0,014
200
Estereoisómero B 1-(4-{4-[(3S)-6-(3cloro-fenil)-3-metil1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-3fluor-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,017
201
Estereoisómero A 1-(4-{4-[(3S)-6-(2cloro-fenil)-3-metil1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-3fluor-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,183
202
Estereoisómero A 3-{(3S)-2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorbencil]-3-metil-1,1dioxo-[1,2]tiazinan-6il}-benzonitrilo 0,738
203
Estereoisómero B 3-{(3S)-2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorbencil]-3-metil-1,1dioxo-[1,2]tiazinan-6il}-benzonitrilo 0,206
imagen564
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
204
Estereoisómero B 1-(4-{4-[(3S)-6-(2cloro-fenil)-3-metil1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-3fluor-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,052
205
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6-otolil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,47 – 7,42 (m, 1H), 7,35 – 7,28 (m, 1H), 7,26 – 7,20 (m, 3H), 6,84 – 6,78 (m, 1H), 6,77 – 6,70 (m, 1H), 4,64 – 4,51 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 2H), 4,18 – 4,02 (m, 1H), 3,60 – 3,51 (m, 4H), 3,22 – 3,16 (m, 2H), 3,16 – 3,06 (m, 2H), 2,48 – 2,44 (m, 1H), 2,44 – 2,39 (s, 3H), 2,07 – 1,97 (m, 4H), 1,97 – 1,83 (m, 1H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,15 – 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H). 0,307
206
imagen565 1-{4-[3-fluor-4-((3S)3-metil-1,1-dioxo-6-otolil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,43 (m, 1H), 7,32 – 7,19 (m, 4H), 6,84 – 6,76 (m, 2H), 4,55 – 4,47 (m, 1H), 4,47 – 4,40 (m, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 3,63 – 3,49 (m, 5H), 3,25 – 3,19 (m, 2H), 3,19 – 3,13 (m, 2H), 2,83 – 2,63 (m, 1H), 2,46 – 2,41 (s, 3H), 2,21 – 2,06 (m, 1H), 2,06 – 0,014
Estereoisómero B
2,01 (s, 3H), 2,01 – 1,90 (m, 1H), 1,65 – 1,56 (m, 1H), 1,41 – 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
imagen566
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
207
imagen567 2-{(3S)-2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorbencil]-3-metil-1,1dioxo-[1,2]tiazinan-6il}-benzonitrilo RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,93 – 7,89 (m, 1H), 7,84 – 7,71 (m, 2H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,36 – 7,28 (m, 1H), 6,84 – 6,78 (m, 1H), 6,78 – 6,71 (m, 1H), 4,66 – 4,56 (m, 1H), 4,47 – 4,37 (m, 1H), 4,37 – 4,28 (m, 1H), 4,21 – 4,06 (m, 1H), 3,61 – 3,51 (m, 4H), 3,23 – 3,16 (m, 2H), 3,16 – 3,09 (m, 2H), 2,64 – 1,81
Estereoisómero A
2,54 (m, 1H), 2,24 – 2,13 (m, 1H), 2,05 – 2,02 (s, 3H), 2,01 – 1,89 (m, 1H), 1,75 – 1,62 (m, 1H), 1,16 – 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
208
imagen568 2-{(3S)-2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)-2-fluorbencil]-3-metil-1,1dioxo-[1,2]tiazinan-6 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,93 – 7,89 (m, 1H), 7,82 – 7,74 (m, 2H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,36 – 7,29 (m, 1H), 6,83 – 6,76 (m, 2H), 4,58 – 4,48 (m, 1H), 4,48 – 4,34 (m, 2H), 3,68 – 3,59 (m, 1H), 3,59 – 3,52 (m, 4H), 3,25 – 3,20 (m, 2H), 3,20 – 0,032
Estereoisómero B
il}-benzonitrilo 3,12 (m, 2H), 2,89 – 2,74 (m, 1H), 2,19 – 2,08 (m, 2H), 2,06 – 2,01 (s, 3H), 1,68 – 1,59 (m, 1H), 1,40 – 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
209
imagen569 1,1-dióxido de (3S)-2[2-fluor-4-(4-pirazol-1il-piperidin-1-il)bencil]-3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,121
imagen570
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
F
O O RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 9,15 – 9,13 (s, 1H), 7,48 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), 7,35 – 7,29 (m, 1H), 6,86 – 6,78 (m, 1H), 6,78 – 6,69 (m, 1H), 4,49 –
S
1,1-dióxido de (3S)-2 4,36 (m, 2H), 4,32 –
N
[2-fluor-4-(4 4,23 (m, 1H), 4,16 –
210
N imagen571 [1,3,4]oxadiazol-2-ilpiperidin-1-il)-bencil] 4,01 (m, 1H), 3,77 – 3,67 (m, 2H), 3,26 – 0,038
O
3-metil-6-fenil 3,16 (m, 1H), 2,99 –
N N
[1,2]tiazinano 2,86 (m, 2H), 2,47 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,03(m, 3H), 1,90 – 1,72 (m, 3H), 1,72 – 1,58 (m, 1H), 1,13 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen572
imagen573 RMN-H1δ 12,67 – 12,30 (m, 1H), 7,67 – 7,50 (s, 1H), 7,48 – 7,44 (m, 2H), 7,42 – 7,34 (m, 3H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 6,88 – 6,76 (m, 1H), 6,76 – 6,67 (m, 1H), 6,15
211
imagen574 imagen575 1,1-dióxido de (3S)-2{2-fluor-4-[4-(2Hpirazol-3-il)-piperidin1-il]-bencil}-3-metil-6fenil-[1,2]tiazinano – 6,01 (s, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 4,31 – 4,23 (m, 1H), 4,15 – 4,01 (m, 1H), 3,83 – 3,70 (m, 2H), 2,87 – 2,73 (m, 3H), 2,46 0,020
Estereoisómero A
– 2,36 (m, 1H), 2,16 – 2,04 (m, 1H), 2,01 – 1,90 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,87 – 1,73 (m, 1H), 1,73 – 1,59 (m, 3H), 1,13 – 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen576
imagen577 1,1-dióxido de (3S)-2
212
imagen578 imagen579 {2-fluor-4-[4-(2Hpirazol-3-il)-piperidin1-il]-bencil}-3-metil-6 0,016
imagen580
fenil-[1,2]tiazinano
Estereoisómero B
imagen581
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen582
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,67 – 8,63 (s, 2H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 6,99 – 6,93 (m, 2H), 4,50 – 4,40 (m, 1H), 4,40 –
imagen583
1,1-dióxido de (3S)-3 4,28 (m, 2H), 4,24 –
213
imagen584 metil-6-fenil-2-[4-(4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil] 4,16 (m, 1H), 4,12 – 4,00 (m, 1H), 3,84 – 3,73 (m, 2H), 2,84 – 0,075
Estereoisómero A
[1,2]tiazinano 2,72 (m, 2H), 2,46 – 2,36 (m, 1H), 2,17 – 2,06 (m, 3H), 2,06 – 1,92 (m, 2H), 1,89 – 1,73 (m, 1H), 1,69 – 1,59 (m, 1H), 1,15 – 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen585
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,68 – 8,62 (s, 2H), 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,28 – 7,21 (m, 2H), 7,04 –
214
imagen586 1,1-dióxido de (3S)-3metil-6-fenil-2-[4-(4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil][1,2]tiazinano 6,97 (m, 2H), 4,39 – 4,25 (m, 4H), 3,89 – 3,77 (m, 2H), 3,60 – 3,47 (m, 1H), 2,87 – 2,76 (m, 2H), 2,76 – 2,64 (m, 1H), 2,18 – 0,239
Estereoisómero B
1,92 (m, 7H), 1,66 – 1,55 (m, 1H), 1,37 – 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
imagen587
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,63 – 8,55 (s, 1H), 7,99 – 7,93 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,28 (m, 4H), 6,87 – 6,81 (m, 1H), 6,80 –
215
imagen588 1,1-dióxido de (3S)-2[2-fluor-4-(4[1,2,4]triazol-1-ilpiperidin-1-il)-bencil]3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 6,72 (m, 1H), 4,57 – 4,34 (m, 3H), 4,32 – 4,23 (m, 1H), 4,16 – 4,01 (m, 1H), 3,90 – 3,78 (m, 2H), 2,98 – 2,85 (m, 2H), 2,47 – 2,36 (m, 1H), 2,16 – 0,030
imagen589
1,92 (m, 5H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 1,70 – 1,60 (m, 1H), 1,14 – 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen590
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
216
imagen591 (1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-[4((3S)-3-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,42 (m, 2H), 7,42 – 7,34 (m, 3H), 7,16 – 7,03 (m, 2H), 6,61 – 6,52 (m, 2H), 5,51 – 5,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,42 – 4,35 (m, 1H), 4,35 – 4,28 (m, 1H), 4,15 – 4,08 (m, 1H), 4,08 – 3,98 (m, 1H), 3,56 – 3,45 (m, 2H), 2,95 – 2,84 (m, 5H), 2,46 – 2,34 (m, 1H), 2,13 – 2,04 (m, 0,009
1H), 2,02 – 1,93 (m, 2H), 1,86 – 1,69 (m, 1H), 1,68 – 1,58 (m, 1H), 1,49 – 1,34 (m, 3H), 1,13 – 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen592
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,75 – 7,71 (m, 1H), 7,48 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,29 (m, 4H), 7,29 – 7,26 (m, 1H), 6,91 – 6,87 (m, 1H), 6,87 – 6,81 (m, 1H), 6,79 –
imagen593
1,1-dióxido de (3S)-2 6,72 (m, 1H), 4,50 –
217
imagen594 [2-fluor-4-(4-imidazol1-il-piperidin-1-il)bencil]-3-metil-6-fenil 4,37 (m, 2H), 4,33 – 4,19 (m, 2H), 4,16 – 4,02 (m, 1H), 3,91 – 0,011
imagen595
[1,2]tiazinano 3,79 (m, 2H), 2,90 – 2,76 (m, 2H), 2,46 – 2,36 (m, 1H), 2,13 – 1,73 (m, 6H), 1,71 – 1,59 (m, 1H), 1,13 – 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
imagen596
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen597
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,25 – 8,22 (s, 1H), 7,75 – 7,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,29 (m, 4H), 6,88 – 6,82 (m, 1H), 6,81 – 6,74 (m,
imagen598
1,1-dióxido de (3S)-2 1H), 4,81 – 4,67 (m,
imagen599
[2-fluor-4-(4 1H), 4,51 – 4,37 (m,
218
imagen600 [1,2,3]triazol-1-ilpiperidin-1-il)-bencil] 2H), 4,34 – 4,24 (m, 1H), 4,17 – 4,02 (m, 0,011
imagen601
3-metil-6-fenil 1H), 3,91 – 3,79 (m,
Estereoisómero A
[1,2]tiazinano 2H), 3,03 – 2,87 (m, 2H), 2,47 – 2,34 (m, 1H), 2,20 – 1,98 (m, 5H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,70 – 1,60 (m, 1H), 1,15 – 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen602
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,93 – 8,88 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,42 – 7,35 (m, 3H), 7,35 – 7,28 (m, 1H), 6,86 – 6,79 (m, 1H), 6,78 – 6,70 (m, 1H), 4,49 –
imagen603
1,1-dióxido de (3S)-2 4,36 (m, 2H), 4,32 –
imagen604
[2-fluor-4-(4 4,23 (m, 1H), 4,16 –
219
imagen605 [1,2,4]oxadiazol-5-ilpiperidin-1-il)-bencil] 4,02 (m, 1H), 3,77 – 3,67 (m, 2H), 3,35 – 0,042
imagen606
3-metil-6-fenil 3,30 (m, 1H), 2,98 –
Estereoisómero A
[1,2]tiazinano 2,87 (m, 2H), 2,47 – 2,37 (m, 1H), 2,16 – 2,05 (m, 3H), 1,91 – 1,73 (m, 3H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,12 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen607
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen608
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,93 – 8,89 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,31 – 7,23 (m, 1H), 6,86 – 6,76 (m, 2H), 4,41 –
imagen609
1,1-dióxido de (3S)-2 4,34 (m, 3H), 3,82 –
imagen610
[2-fluor-4-(4 3,72 (m, 2H), 3,61 –
220
imagen611 [1,2,4]oxadiazol-5-ilpiperidin-1-il)-bencil] 3,51 (m, 1H), 3,37 – 3,31 (m, 1H), 3,01 – 0,043
imagen612
3-metil-6-fenil 2,90 (m, 2H), 2,79 –
Estereoisómero B
[1,2]tiazinano 2,64 (m, 1H), 2,18 – 1,99 (m, 4H), 1,90 – 1,76 (m, 2H), 1,67 – 1,56 (m, 1H), 1,38 – 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
221
imagen613 amida del ácido 1-[3fluor-4-((3S)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperidina-4carboxílico RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,48 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,33 – 7,27 (m, 1H), 7,27 – 7,24 (m, 1H), 6,81 – 6,76 (m, 1H), 6,76 – 6,73 (s, 1H), 6,71 – 6,65 (m, 1H), 4,49 – 4,42 (m, 1H), 4,42 – 4,35 (m, 1H), 4,31 – 4,22 (m, 1H), 4,15 – 4,03 (m, 1H), 3,78 – 3,66 (m, 2H), 2,73 – 2,62 (m, 2H), 2,46 – 2,36 (m, 1H), 2,29 – 0,085
Estereoisómero A
2,20 (m, 1H), 2,13 – 2,03 (m, 1H), 1,86 – 1,71 (m, 3H), 1,68 – 1,53 (m, 3H), 1,13 – 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen614
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
222
Estereoisómero B amida del ácido 1-[3fluor-4-((3S)-3-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperidina-4carboxílico RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), 7,30 – 7,21 (m, 2H), 6,82 – 6,71 (m, 3H), 4,42 – 4,31 (m, 3H), 3,82 – 3,71 (m, 2H), 3,63 – 3,49 (m, 1H), 2,80 – 2,63 (m, 3H), 2,37 – 2,19 (m, 1H), 2,15 – 1,97 (m, 2H), 1,82 – 1,70 (m, 2H), 1,67 – 1,53 (m, 3H), 1,38 – 1,31 (d, J = 7,1 Hz, 3H). 0,034
223
Estereoisómero A 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)6-(2-metoxi-fenil)-3metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,135
224
Estereoisómero B 1-(4-{3-fluor-4-[6-(2metoxi-fenil)-(3S)metil-1,1-dioxo[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin1-il)-etanona 0,062
225
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-{2fluor-4-[4-(4H[1,2,4]triazol-3-il)piperidin-1-il]-bencil}(3S)-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,15
imagen615
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen616
1,1-dióxido de 2-{2
imagen617
fluor-4-[4-(4H
226
imagen618 [1,2,4]triazol-3-il)piperidin-1-il]-bencil} 0,281
imagen619
(3S)-metil-6-fenil
imagen620
[1,2]tiazinano
Estereoisómero B
227
imagen621 [3-fluor-4-((4R)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonilpiperidin-4-il)-amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,40-7,42 (m, 5 H), 7,10 (t, 1 H), 6,42-6,43 (m, 2 H), 5,99 (d, 1 H), 4,51 (dd, 1 H), 4,29 (q, 2 H), 3,52 (d, 2 H), 3,34-3,44 (m, 1 H), 3,13 (t, 1 H), 3,00 (d, 1 H), 2,92 (d, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,21 (d, 2 H), 2,07 (d, 1 H), 1,98 (d, 2 H), 1,39-1,42 (m, 2 H), 0,88 (d, 3 H). 0,003
imagen622
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 2 H); 7,40-7,42 (m, 6 H); 6,80-6,81 (m, 2 H); 4,50 (dd, J = 12,7, 3,6 Hz, 1 H); 4,35-4,38 (m, 2 H); 4,24 (d, J = 16,9 Hz,
imagen623
1,1-dióxido de (3S) 1 H); 3,85 (d, J =
228
imagen624 etil-2-[2-fluor-4-(4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil] 14,0 Hz, 3 H); 2,83 (t, J = 12,3 Hz, 2 H); 2,40 (t, J = 13,0 Hz, 0,021
Estereoisómero A
6-fenil-[1,2]-tiazinano 1 H); 2,11 (d, J = 13,2 Hz, 3 H); 1,951,97 (m, 2 H); 1,74 (d, J = 7,8 Hz, 2 H); 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 2 H); 0,72 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
imagen625
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
229
Estereoisómero B imagen626 1,1-dióxido de (3S)etil-2-[2-fluor-4-(4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil]6-fenil-[1,2]tiazinano 0,168
230
imagen627 imagen628 3-{4-[3-fluor-4-((4R)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-3-oxopropionitrilo 0,093
231
imagen629 imagen630 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(4[1,2,4]triazol-4-ilciclohexil)-amina 0,073
232
imagen631 imagen632 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(4[1,2,4]triazol-4-ilciclohexil)-amina 0,275
233
F N N H2N HO N S O O 1-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-Nhidroxi-piperidina-4carboxamidina 0,039
234
imagen633 imagen634 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(3[1,2,4]triazol-4-ilciclobutil)-amina 0,132
imagen635
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen636
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 9,53 – 9,49 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,35 (m, 3H), 7,35 – 7,29 (m, 1H), 6,85 – 6,79 (m, 1H), 6,77 – 6,69 (m, 1H), 4,50 –
imagen637
1,1-dióxido de 2-[2 4,36 (m, 2H), 4,32 –
imagen638
fluor-4-(4 4,23 (m, 1H), 4,15 –
235
imagen639 [1,2,4]oxadiazol-3-ilpiperidin-1-il)-bencil] 4,02 (m, 1H), 3,81 – 3,69 (m, 2H), 3,13 – 0,040
imagen640
(3S)-metil-6-fenil 3,01 (m, 1H), 2,97 –
Estereoisómero A
[1,2]tiazinano 2,83 (m, 2H), 2,46 – 2,37 (m, 1H), 2,14 – 1,97 (m, 3H), 1,89 – 1,70 (m, 3H), 1,70 – 1,59 (m, 1H), 1,13 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
236
imagen641 [2-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonilpiperidin-4-il)-amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,39-7,41 (m, 5 H), 6,98-7,00 (m, 2 H), 6,75 (t, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 4,35-4,37 (m, 2 H), 4,15 (d, 1 H), 4,024,04 (m, 1 H), 3,54 (d, 2 H), 3,38-3,45 (m, 1H), 2,86-3,95 (m, 4 H), 2,48-2,49 (m, 1 H), 2,07-2,09 (m, 1 H), 1,94-1,97 0,006
(m, 2 H), 1,75-1,83 (m, 1H), 1,63 (d, 1 H), 1,48-1,53 (m, 2 H), 1,09 (d, 3 H).
237
imagen642 1-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-3-metilpiperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,38-7,40 (m, 6 H), 6,76 (s, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,43-4,45 (m, 2 H), 4,27 (d, 1 H), 4,064,11 (m, 2 H), 3,76 (dd, 1 H), 3,37-3,42 (m, 3 H), 3,01 (t, 1 H), 2,86 (t, 1 H), 2,49-2,50 (m, 1 H), 2,04-2,15 (m, 3 H), 0,006
1,81 (q, 1 H), 1,65 (d, 1 H), 1,08 (d, 3 H), 0,91 (dd, 3 H).
imagen643
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
238
imagen644 1-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-metilpiperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,47 (m, 6 H); 6,61-6,76 (m, 2 H); 4,08-4,65 (m, 5 H); 3,32-3,74 (m, 3 H); 2,56-3,04 (br m, 2 H); 2,382,69 (m, 2 H); 2,012,16 (m, 4 H); 1,751,80 (m, 1 H); 1,621,66 (m, 1 H); 1,081,3 (m, 6 H). 0,008
imagen645
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,40-7,42 (m, 5 H); 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,45 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H); 6,34 (dd, J = 13,5, 2,2 Hz, 1 H); 5,86 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,45 (dd, J = 12,7, 3,6 Hz, 1 H);
239
imagen646 [4-((3S)-etil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-3-fluor-fenil](1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-amina 4,32 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 4,18 (d, J = 16,6 Hz, 1 H); 3,763,82 (m, 1 H); 3,51 (d, J = 11,8 Hz, 2 H); 2,87-3,95 (m, 5 0,003
Estereoisómero A
H); 2,36-2,44 (m, 1 H); 2,10 (dd, J = 13,9, 3,9 Hz, 1 H); 1,97 (d, J = 12,8 Hz, 2 H); 1,68-1,77 (m, 2 H); 1,42-1,46 (m, 4 H); 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
imagen647
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen648
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,37 (m, 5 H); 7,08 (t, J = 8,6 Hz, 1 H); 6,376,38 (m, 2 H); 5,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H);
240
imagen649 [4-((3S)-etil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-3-fluor-fenil](1-metanosulfonilpiperidin-4-il)-amina 4,37 (d, J = 14,3 Hz, 1 H); 4,29 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1 H); 4,19 (d, J = 14,3 Hz, 1 H); 3,48 (d, J = 11,9 Hz, 2 H); 3,34 0,004
Estereoisómero B
(m, 1 H); 3,17 (m, 1 H); 2,83 (m, 5 H); 2,59-2,63 (m, 1 H); 1,94-2,00 (m, 5 H); 1,61 (d, J = 14,1 Hz, 1 H); 1,39-1,43 (m, 3 H); 0,64 (t, J = 7,3 Hz, 3 H).
241
imagen650 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(3[1,2,4]triazol-4-ilciclobutil)-amina 0,085
imagen651
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,62 – 12,43 (br s, 1H), 7,55 – 7,34 (m, 7H), 7,33 – 7,26 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,85 – 6,78 (m, 1H), 6,74 – 6,66 (m, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 4,32 –
imagen652
1,1-dióxido de 2-{2 4,23 (m, 1H), 4,15 –
242
imagen653 fluor-4-[4-(1H-pirazol4-il)-piperidin-1-il]bencil}-(3S)-metil-6 4,01 (m, 1H), 3,82 – 3,69 (m, 2H), 2,83 – 2,72 (m, 2H), 2,70 – 0,004
Estereoisómero A
fenil-[1,2]tiazinano 2,58 (m, 1H), 2,46 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,04 (m, 1H), 1,99 – 1,88 (m, 2H), 1,88 – 1,72 (m, 1H), 1,70 – 1,51 (m, 3H), 1,12 – 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen654
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen655
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,61 – 12,47 (br s, 1H), 7,59 – 7,33 (m, 7H), 7,30 – 7,22 (m, 1H), 6,85 – 6,79 (m, 1H), 6,79 – 6,73 (m, 1H),
imagen656
1,1-dióxido de 2-{2 4,42 – 4,33 (m, 3H),
243
imagen657 fluor-4-[4-(1H-pirazol4-il)-piperidin-1-il]bencil}-(3S)-metil-6 3,84 – 3,74 (m, 2H), 3,61 – 3,50 (m, 1H), 2,87 – 2,76 (m, 2H), 0,003
Estereoisómero B
fenil-[1,2]tiazinano 2,75 – 2,60 (m, 2H), 2,16 – 1,99 (m, 2H), 1,99 – 1,89 (m, 2H), 1,67 – 1,51 (m, 3H), 1,37 – 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
imagen658
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,99 – 8,96 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,29 (m, 4H), 6,89 – 6,82 (m, 1H), 6,82 – 6,75 (m, 1H), 5,18 – 5,07 (m, 1H), 4,50 –
244
imagen659 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-(4-tetrazol-1-ilpiperidin-1-il)-bencil](3S)-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 4,36 (m, 2H), 4,33 – 4,25 (m, 1H), 4,16 – 4,03 (m, 1H), 3,87 – 3,76 (m, 2H), 3,10 – 2,98 (m, 2H), 2,47 – 2,37 (m, 1H), 2,31 – 0,024
Estereoisómero A
2,23 (m, 2H), 2,19 – 2,04 (m, 3H), 1,89 – 1,73 (m, 1H), 1,70 – 1,59 (m, 1H), 1,13 – 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
245
imagen660 1-{(3aR,6aS)-5-[3fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il}-etanona 0,189
imagen661
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
246
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3R)isopropil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,41-7,43 (m, 6 H); 6,82 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H); 6,72 (dd, J = 14,0, 2,4 Hz, 1 H); 4,52 (dd, J = 12,7, 3,7 Hz, 1 H); 4,39 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 4,23 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 3,55 (m, 5 H); 3,19 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,12 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,34-2,38 (m, 1 H); 2,12 (dd, J = 13,8, 4,0 Hz, 1 H); 2,03 (s, 3 H); 1,87 (d, J = 14,0 Hz, 1 H); 1,73-1,77 (m, 2 H); 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3 H); 0,62 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). 0,030
247
imagen662 1-{4-[3-fluor-4-((3R)isopropil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,36-7,38 (m, 6 H); 6,78-6,80 (m, 2 H); 4,55 (d, J = 14,3 Hz, 1 H); 4,34 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1 H); 4,24 (d, J = 14,3 Hz, 1 H); 3,56 (s, 4 H); 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 2 H); 3,16 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,81 (dd, J = 0,029
Estereoisómero B
11,1, 4,6 Hz, 1 H); 2,56-2,60 (m, 1 H); 2,42-2,45 (m, 1 H); 2,04 (m, 6 H); 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 3 H); 0,68 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
imagen663
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen664
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,39-7,40 (m, 5 H); 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,776,79 (m, 2 H); 4,39 (t, J = 15,0 Hz, 3 H);
248
imagen665 1-(4-(4-((2,2-dioxido3-fenilhexahidrociclopenta[c][1,2]tiazin-1(3H)-il)-metil)3-fluorfenil)-piperazin1-il)-etanona 3,52-3,58 (m, 5 H); 3,22 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,15 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,48-2,49 (m, 1 H); 2,35-2,43 (m, 1 H); 2,25-2,29 (m, 1 H); 2,03 (s, 3 0,007
Estereoisómero A
H); 1,97 (d, J = 13,8 Hz, 1 H); 1,82 (br s, 1 H); 1,68-1,71 (m, 2 H); 1,42-1,55 (m, 1 H); 1,39 (t, J = 11,3 Hz, 1 H).
249
imagen666 5-(2-fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)bencil)-7-fenil6-tia-5-aza RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,47 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 2 H); 7,35-7,43 (m, 3 H); 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,35-6,45 (m, 2 H); 5,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,57 (dd, J = 12,7, 3,3 Hz, 1 H); 4,39 (s, 2 H); 3,82 (d, J = 14,4 Hz, 1 0,037
Estereoisómero A
espiro[2.5]octano 6,6dióxido H); 3,51 (d, J = 11,9 Hz, 2 H); 3,35-3,45 (m, 1 H); 2,85-2,95 (m, 6 H); 2,37 (dd, J = 14,5, 2,6 Hz, 1 H); 1,97 (d, J = 12,8 Hz, 2 H); 1,35-1,45 (m, 3 H); 0,65-0,75 (m, 2 H); 0,35-0,45 (m, 2 H).
imagen667
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen668
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,39-7,40 (m, 5 H); 7,29 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,776,79 (m, 2 H); 4,39 (t, J = 15,0 Hz, 3 H);
250
imagen669 1-(4-(4-((2,2-dioxido3-fenilhexahidrociclopenta[c][1,2]tiazin-1(3H)-il)-metil)3-fluorfenil)-piperazin1-il)-etanona 3,52-3,58 (m, 5 H); 3,22 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,15 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 2,48-2,49 (m, 1 H); 2,35-2,43 (m, 1 H); 2,25-2,29 (m, 1 H); 2,03 (s, 3 0,011
Estereoisómero B
H); 1,97 (d, J = 13,8 Hz, 1 H); 1,82 (br s, 1 H); 1,68-1,71 (m, 2 H); 1,42-1,55 (m, 1 H); 1,39 (t, J = 11,3 Hz, 1 H).
imagen670
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,51-7,52 (m, 2 H); 7,38-7,40 (m, 4 H); 6,75-6,76 (m, 2 H); 4,67 (dd, J = 12,6, 3,6 Hz, 1 H); 4,36 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 4,21 (d, J = 16,8 Hz, 1 H); 3,75
1-(4-(4-((2,2-dioxido
(t, J = 4,4 Hz, 1 H);
imagen671
3-fenilhexahidro 3,55 (s, 4 H); 3,16
251
imagen672 ciclopenta[c][1,2]tiazin-1(3H)-il)-metil) (dt, J = 28,0, 5,0 Hz, 4 H); 2,75 (td, J = 0,219
3-fluorfenil)-piperazin
13,5, 4,8 Hz, 1 H);
Estereoisómero C
1-il)-etanona 2,28 (br s, 1 H); 2,15 (d, J = 14,4 Hz, 1 H); 2,03 (s, 3 H); 1,97 (t, J = 9,5 Hz, 1 H); 1,82 (d, J = 10,5 Hz, 1 H); 1,65-1,72 (m, 2 H); 1,44-1,61 (br m, 2 H).
imagen673
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen674
imagen675 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,51-7,52 (m, 2 H); 7,38-7,40 (m, 4 H); 6,75-6,76 (m, 2 H); 4,67 (dd, J = 12,6, 3,6 Hz, 1 H); 4,36 (d, J = 16,9 Hz, 1 H); 4,21 (d, J = 16,8 Hz, 1 H); 3,75
imagen676
imagen677 1-(4-(4-((2,2-dioxido (t, J = 4,4 Hz, 1 H);
imagen678
imagen679 3-fenilhexahidro 3,55 (s, 4 H); 3,16
252
imagen680 imagen681 ciclopenta[c][1,2]tiazin-1(3H)-il)-metil) (dt, J = 28,0, 5,0 Hz, 4 H); 2,75 (td, J = 0,068
imagen682
imagen683 3-fluorfenil)-piperazin 13,5, 4,8 Hz, 1 H);
Estereoisómero D
1-il)-etanona 2,28 (br s, 1 H); 2,15 (d, J = 14,4 Hz, 1 H); 2,03 (s, 3 H); 1,97 (t, J = 9,5 Hz, 1 H); 1,82 (d, J = 10,5 Hz, 1 H); 1,65-1,72 (m, 2 H); 1,44-1,61 (br m, 2 H).
253
imagen684 imagen685 5-(2-fluor-4-((1(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)bencil)-7-fenil6-tia-5-aza RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,47 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 2 H); 7,35-7,43 (m, 3 H); 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,35-6,45 (m, 2 H); 5,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,57 (dd, J = 12,7, 3,3 Hz, 1 H); 4,39 (s, 2 H); 3,82 (d, J = 14,4 Hz, 1 0,007
Estereoisómero B
espiro[2.5]octano 6,6dióxido H); 3,51 (d, J = 11,9 Hz, 2 H); 3,35-3,45 (m, 1 H); 2,85-2,95 (m, 6 H); 2,37 (dd, J = 14,5, 2,6 Hz, 1 H); 1,97 (d, J = 12,8 Hz, 2 H); 1,35-1,45 (m, 3 H); 0,65-0,75 (m, 2 H); 0,35-0,45 (m, 2 H).
F
S O O
imagen686
N 1,1-dióxido de 2-{2
254
N H N imagen687 fluor-4-[4-(3H[1,2,3]triazol-4-il)piperidin-1-il]-bencil} 0,009
N
(3S)-metil-6-fenil-
N Estereoisómero A
[1,2]tiazinano
imagen688
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen689
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,72 – 7,61 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 6,87 – 6,78 (m, 1H), 6,77 –
255
imagen690 1,1-dióxido de 2-{2fluor-4-[4-(3H[1,2,3]triazol-4-il)piperidin-1-il]-bencil}(3S)-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 6,67 (m, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 4,32 – 4,22 (m, 1H), 4,15 – 4,03 (m, 1H), 3,81 – 3,70 (m, 2H), 2,96 – 2,78 (m, 3H), 2,47 – 2,35 (m, 1H), 2,16 – 0,012
Estereoisómero B
2,04 (m, 1H), 2,04 – 1,94 (m, 2H), 1,88 – 1,60 (m, 4H), 1,13 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen691
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,25 – 8,22 (s, 1H), 7,75 – 7,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,34 (m, 3H), 7,32 – 7,25 (m,
imagen692
1,1-dióxido de 2-[2 1H), 6,89 – 6,80 (m,
imagen693
fluor-4-(4 2H), 4,82 – 4,70 (m,
256
imagen694 [1,2,3]triazol-1-ilpiperidin-1-il)-bencil] 1H), 4,43 – 4,35 (m, 3H), 3,95 – 3,85 (m, 0,004
imagen695
(3S)-metil-6-fenil 2H), 3,65 – 3,51 (m,
Estereoisómero B
[1,2]tiazinano 1H), 3,02 – 2,92 (m, 2H), 2,79 – 2,64 (m, 1H), 2,22 – 1,98 (m, 6H), 1,69 – 1,57 (m, 1H), 1,40 – 1,31 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
imagen696
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
F
O O RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 2 H); 7,48 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 2 H); 7,387,40 (m, 3 H); 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 1 H);
imagen697
S N 5-[2-fluor-4-(4 6,80-6,81 (m, 2 H); 4,61 (dd, J = 12,7,
257
N NN imagen698 [1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil]7-fenil-6-tia-5-azaespiro[2.5]-octano 3,4 Hz, 1 H); 4,46 (s, 2 H); 4,37 (tt, J = 11,8, 4,1 Hz, 1 H); 3,85-3,89 (m, 3 H); 0,054
N Estereoisómero A
6,6-dióxido 2,80-2,95 (m, 3 H); 2,40 (dd, J = 14,5, 2,7 Hz, 1 H); 2,062,11 (m, 2 H); 1,931,96 (m, 2 H); 1,401,43 (m, 1 H); 0,700,75 (m, 2 H); 0,340,39 (m, 2 H).
258
Estereoisómero A imagen699 1-(4-(4-((7,7-dioxido8-fenil-2-oxa-7-tia-6azaespiro[3.5]nonan6-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona 1,04
imagen700
imagen701 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 2 H); 7,48 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 2 H); 7,387,40 (m, 3 H); 7,21 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,80-6,81 (m, 2 H); 4,61 (dd, J = 12,7,
imagen702
5-[2-fluor-4-(4 3,4 Hz, 1 H); 4,46
imagen703
imagen704 [1,2,4]triazol-4-il (s, 2 H); 4,37 (tt, J =
259
imagen705 imagen706 piperidin-1-il)-bencil]7-fenil-6-tia-5-aza 11,8, 4,1 Hz, 1 H); 3,85-3,89 (m, 3 H); 0,057
espiro[2.5]-octano
2,80-2,95 (m, 3 H);
Estereoisómero B
6,6-dióxido 2,40 (dd, J = 14,5, 2,7 Hz, 1 H); 2,062,11 (m, 2 H); 1,931,96 (m, 2 H); 1,401,43 (m, 1 H); 0,700,75 (m, 2 H); 0,340,39 (m, 2 H).
imagen707
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
260
imagen708 1-acetil-4-[3-fluor-4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxilato de metilo RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,36-7,38 (m, 6 H); 6,75-6,78 (m, 1 H); 6,66-6,69 (m, 1 H); 5,02 (d, J = 76,0 Hz, 1 H); 4,424,44 (m, 2 H); 4,26 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 4,06-4,12 (m, 2 H); 3,83 (d, J = 13,3 Hz, 1 H); 3,65 (m, 4 H); 3,36-3,37 (m, 1 H); 2,92-2,94 (m, 1 H); 2,75-2,78 (m, 1 H); 2,59-2,63 (m, 1 0,031
H); 2,42 (m, 1 H); 2,09 (s, 3 H); 1,79 (d, J = 13,4 Hz, 1 H); 1,63 (d, J = 14,1 Hz, 1 H); 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
261
imagen709 ácido 1-acetil-4-[3fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,379
262
imagen710 1-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2hidroximetil-piperazin1-il}-etanona 0,082
263
imagen711 3-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-metilpiperazin-1-il}-3-oxopropionitrilo 0,015
imagen712
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
264
imagen713 imagen714 1-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-metilpiperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,47 (m, 6 H); 6,61-6,76 (m, 2 H); 4,08-4,65 (m, 5 H); 3,32-3,74 (m, 3 H); 2,56-3,04 (br m, 2 H); 2,382,69 (m, 2 H); 2,012,16 (m, 4 H); 1,751,80 (m, 1 H); 1,621,66 (m, 1 H); 1,081,3 (m, 6 H). 0,018
imagen715
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 2 H); 7,35-7,45 (m, 5 H); 7,25 (t, J = 8,7
265
imagen716 imagen717 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-(4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil](4R)-metil-6-fenil[1,2]tiazinano Hz, 1 H); 6,83-6,85 (m, 2 H); 4,54-4,56 (m, 1 H); 4,30-4,45 (m, 3 H); 3,90 (d, J = 12,9 Hz, 2 H); 3,18 (t, J = 12,5 Hz, 1 H); 3,03 (d, J = 14,0 Hz, 0,066
imagen718
1 H); 2,86 (t, J = 12,4 Hz, 2 H); 2,132,25 (m, 4 H); 1,902,00 (m, 2 H); 1,361,47 (m, 1 H); 0,89 (d, J = 6,1 Hz, 3 H).
266
Estereoisómero B imagen719 1-(4-(4-((7,7-dioxido8-fenil-2-oxa-7-tia-6azaespiro[3.5]nonan6-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona 4,33
267
Estereoisómero A imagen720 4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N(tetrahidro-piran-4-il)benzamida 2,81
268
O H N HO N S O O N-(3-hidroxi-ciclobutil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 3,25
imagen721
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
269
imagen722 4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-Noxetan-3-ilmetilbenzamida 1,67
270
imagen723 N-(2-hidroxiciclopentil)-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzamida 2,44
271
imagen724 4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N(tetrahidro-furan-3ilmetil)-benzamida 1,69
272
imagen725 4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N[3-(2-oxo-pirrolidin-1il)-propil]-benzamida 2,89
273
imagen726 N-(3-hidroxi-ciclohexil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 5,47
274
imagen727 N-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 4,41
275
imagen728 4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N[2-(2-oxo-pirrolidin-1il)-etil]-benzamida 6,05
276
imagen729 4-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)benzoilamino]piperidina-1carboxilato de etilo 4,44
277
imagen730 4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N[2-(2-oxo-piperidin-1il)-etil]-benzamida 5,11
imagen731
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
278
imagen732 imagen733 (4-hidroximetilpiperidin-1-il)-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]metanona 1,1
279
imagen734 imagen735 1-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)benzoil]-piperidina-4carbonitrilo 4,28
280
O N HO N S O O (2-hidroximetilpiperidin-1-il)-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]metanona 2,65
281
imagen736 imagen737 (3-hidroximetilpiperidin-1-il)-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]metanona 2,04
282
imagen738 imagen739 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-[1,4]oxazepan4-il-metanona 5,06
283
imagen740 imagen741 N-metil-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-N-(tetra-hidrofuran-2-il-metil)benzamida 1,31
284
imagen742 imagen743 (4-hidroxi-azepan-1il)-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-metanona 1,43
285
imagen744 imagen745 1-{4-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil][1,4]diazepan-1-il}etanona 4,0
imagen746
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
286
imagen747 dimetilamida del ácido 4-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzoil]piperazina-1-sulfónico 7,42
287
imagen748 (4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]metanona 0,203
288
imagen749 (4-ciclopropano carbonil-piperazin-1il)-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-metanona 2,67
289
imagen750 N-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-Nmetil-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 1,74
290
imagen751 (2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]metanona 1,5
291
imagen752 (2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]metanona 0,911
292
imagen753 4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)benzamida 0,66
293
imagen754 dimetilamida del ácido 4-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)benzoil]-morfolina-2carboxílico 8,31
imagen755
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
294
imagen756 N-(2-{1-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzoil]piperidin-4-il}-etil)metanosulfonamida 1,77
295
imagen757 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-[3-(4-metil-4H[1,2,4]triazol-3-il)azetidin-1-il]metanona 5,35
296
imagen758 (5,6-dihidro-8Himidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-[4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]metanona 1,29
297
imagen759 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-[3-(1H-pirazol-3il)-azetidin-1-il]metanona 2,69
298
imagen760 amida del ácido 4-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-benzoil]morfolina-2carboxílico 4,72
299
imagen761 metilamida del ácido 4-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)benzoil]-morfolina-2carboxílico 4,93
imagen762
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
300
N N F N S O O 1-{4-[4-(3,3-dioxo-4fenil-3-tia-2-aza-biciclo[4.1.1]oct-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il} RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,55 – 7,49 (m, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 7,24 – 7,15 (m, 1H), 6,83 – 6,72 (m, 2H), 4,77 – 4,70 (dd, J = 12,0, 4,6 Hz, 1H), 4,70 – 4,63 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,09 – 4,01 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 0,044
O Estereoisómero A
imagen763 etanona 3,65 – 3,58 (m, 1H), 3,58 – 3,51 (m, 4H), 3,23 – 3,16 (m, 2H), 3,17 – 3,10 (m, 2H), 2,76 – 2,58 (m, 3H), 2,38 – 2,05 (m, 4H), 2,06 – 2,00 (s, 3H).
301
Estereoisómero B imagen764 1-{4-[4-(3,3-dioxo-4fenil-3-tia-2-aza-biciclo[4.1.1]oct-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,55 – 7,49 (m, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 7,24 – 7,15 (m, 1H), 6,83 – 6,72 (m, 2H), 4,77 – 4,70 (dd, J = 12,0, 4,6 Hz, 1H), 4,70 – 4,63 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,09 – 4,01 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,65 – 3,58 (m, 1H), 3,58 – 3,51 (m, 4H), 3,23 – 3,16 (m, 2H), 3,17 – 3,10 (m, 2H), 2,76 – 2,58 (m, 3H), 2,38 – 2,05 (m, 4H), 2,06 – 2,00 (s, 3H). 0,308
imagen765
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
302
imagen766 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}-3-oxopropionitrilo RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,25-7,43 (m, 6 H); 6,79-6,81 (m, 2 H); 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,39 (dd, J = 11,6, 2,7 Hz, 1 H); 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,09 (s, 2 H); 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 0,024
Estereoisómero A
3,48 (t, J = 5,8 Hz, 3 H); 3,15-3,25 (m, 4 H); 2,88-2,97 (m, 1 H); 1,95-2,15 (m, 4 H); 1,72-1,82 (m, 1 H); 1,52-1,62 (m, 1 H).
303
imagen767 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}-3-oxo RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,25-7,43 (m, 6 H); 6,79-6,81 (m, 2 H); 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,39 (dd, J = 11,6, 2,7 Hz, 1 H); 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,09 (s, 2 H); 3,58 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 0,086
Estereoisómero B
propionitrilo 3,48 (t, J = 5,8 Hz, 3 H); 3,15-3,25 (m, 4 H); 2,88-2,97 (m, 1 H); 1,95-2,15 (m, 4 H); 1,72-1,82 (m, 1 H); 1,52-1,62 (m, 1 H).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,23-7,42 (m, 6 H); 6,75-6,85 (m, 2 H); 4,97 (d, J =
304
imagen768 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 6,9 Hz, 1 H); 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,35-4,50 (m, 2 H); 4,28 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 3,43-3,70 (m, 5 H); 3,20 (br s, 0,038
Estereoisómero A
4 H); 2,88-2,98 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 4 H); 1,72-1,82 (m, 1 H); 1,56-1,62 (m, 1 H); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
imagen769
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,23-7,42 (m, 6 H); 6,75-6,85 (m, 2 H); 4,97 (d, J =
305
imagen770 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 6,9 Hz, 1 H); 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,35-4,50 (m, 2 H); 4,28 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 3,43-3,70 (m, 5 H); 3,20 (br s, 0,165
Estereoisómero B
4 H); 2,88-2,98 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 4 H); 1,72-1,82 (m, 1 H); 1,56-1,62 (m, 1 H); 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
306
imagen771 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il} RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,30-7,45 (m, 5 H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 4,64 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,37 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,08 (d, J = 14,9 Hz, 0,087
Estereoisómero A
etanona 1 H); 3,57 (br s, 4 H); 3,37-3,47 (m, 1 H); 3,12 (dt, J = 26,4, 5,0 Hz, 4 H); 2,85-2,93 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 7 H); 1,70-1,80 (m, 1 H); 1,55-1,67 (m, 1 H).
307
imagen772 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il} RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,30-7,45 (m, 5 H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 4,64 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,37 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,08 (d, J = 14,9 Hz, 0,227
Estereoisómero B
etanona 1 H); 3,57 (br s, 4 H); 3,37-3,47 (m, 1 H); 3,12 (dt, J = 26,4, 5,0 Hz, 4 H); 2,85-2,93 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 7 H); 1,70-1,80 (m, 1 H); 1,55-1,67 (m, 1 H).
imagen773
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
308
NN O OH F N S O O 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,22-7,40 (m, 6 H); 6,75-6,83 (m, 2 H); 4,55-4,65 (m, 2 H); 4,39 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,13 (d, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,59 (br s, 2 H); 3,43-3,53 (m, 0,029
Estereoisómero A
3 H); 3,20 ( br s, 4 H); 2,87-2,98 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 4 H); 1,70-1,83 (m, 1 H); 1,50-1,63 (m, 1 H).
309
Estereoisómero A imagen774 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 0,106
310
Estereoisómero A imagen775 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-3-oxopropionitrilo RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,30-7,45 (m, 5 H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 4,64 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,36 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,06-4,12 (m, 3 H); 3,60 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,49 (t, J = 4,9 Hz, 2 H); 3,37-3,45 0,045
(m, 1 H); 3,15 (dt, J = 21,4, 5,0 Hz, 4 H); 2,85-2,93 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 4 H); 1,70-1,80 (m, 1 H); 1,55-1,67 (m, 1 H).
311
Estereoisómero B imagen776 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 0,898
imagen777
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
312
Estereoisómero B 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-3-oxopropionitrilo RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,30-7,45 (m, 5 H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 4,64 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,36 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,06-4,12 (m, 3 H); 3,60 (t, J = 5,0 Hz, 2 H); 3,49 (t, J = 4,9 Hz, 2 H); 3,37-3,45 0,926
(m, 1 H); 3,15 (dt, J = 21,4, 5,0 Hz, 4 H); 2,85-2,93 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 4 H); 1,70-1,80 (m, 1 H); 1,55-1,67 (m, 1 H).
313
imagen778 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,22-7,40 (m, 6 H); 6,75-6,83 (m, 2 H); 4,55-4,65 (m, 2 H); 4,39 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,13 (d, J = 5,6 Hz, 2 H); 3,59 (br s, 2 H); 3,43-3,53 (m, 0,592
Estereoisómero B
3 H); 3,20 ( br s, 4 H); 2,87-2,98 (m, 1 H); 1,95-2,20 (m, 4 H); 1,70-1,83 (m, 1 H); 1,50-1,63 (m, 1 H).
314
imagen779 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 0,237
315
Estereoisómero A 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 0,321
316
Estereoisómero A 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-etanona 0,173
imagen780
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
317
Estereoisómero B 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-propan-1-ona 3,4
318
Estereoisómero B 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}-2hidroxi-etanona 1,97
319
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3R)metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]-tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,34-7,36 (m, 6 H); 6,75-6,76 (m, 2 H); 4,56-4,59 (m, 2 H); 4,25-4,28 (m, 1 H); 4,16 (d, J = 17,1 Hz, 1 H); 3,54 (s, 4 H); 3,14 (dt, J = 27,8, 5,0 Hz, 4 H); 2,25-2,28 (m, 1 H); 2,02 (s, 3 H); 1,851,90 (m, 4 H); 1,581,70 (m, 1 H); 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 0,008
320
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,34-7,36 (m, 6 H); 6,75-6,76 (m, 2 H); 4,56-4,59 (m, 2 H); 4,25-4,28 (m, 1 H); 4,16 (d, J = 17,1 Hz, 1 H); 3,54 (s, 4 H); 3,14 (dt, J = 27,8, 5,0 Hz, 4 H); 2,25-2,28 (m, 1 H); 2,02 (s, 3 H); 1,851,90 (m, 4 H); 1,581,70 (m, 1 H); 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 1,92
imagen781
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
321
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3R)metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]-tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,37-7,38 (m, 6 H); 6,84-6,87 (m, 2 H); 4,46 (s, 2 H); 4,06 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1 H); 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 4 H); 3,22-3,25 (m, 4 H); 2,06 (s, 3 H); 1,92-2,03 (m, 3 H); 1,26-1,29 (m, 4 H); 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). 0,016
322
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,37-7,38 (m, 6 H); 6,84-6,87 (m, 2 H); 4,46 (s, 2 H); 4,06 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1 H); 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 4 H); 3,22-3,25 (m, 4 H); 2,06 (s, 3 H); 1,92-2,03 (m, 3 H); 1,26-1,29 (m, 4 H); 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). 0,026
imagen782
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 2 H); 7,30-7,42 (m, 5 H); 7,25 (t, J = 8,9 Hz, 1 H); 6,77-6,87
323
imagen783 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-(4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil]7-fenil-[1,2]-tiazepano (m, 2 H); 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,324,43 (m, 2 H); 4,27 (d, J = 15,1 Hz, 1 H); 3,89 (d, J = 12,9 Hz, 2 H); 3,44-3,55 0,002
Estereoisómero A
(m, 1 H); 2,81-2,99 (m, 3 H); 1,90-2,20 (m, 8 H); 1,72-1,83 (m, 1 H); 1,56-1,65 (m, 1 H).
imagen784
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
324
imagen785 imagen786 [4-(1,1-dioxo-7-fenil[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonilpiperidin-4-il)-amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,37-7,39 (m, 5 H); 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 5,60 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,59 (d, J = 14,6 Hz, 1 H); 4,35 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,03 (d, J = 14,6 Hz, 1 H); 3,54 (d, J = 11,8 Hz, 0,003
Estereoisómero A
2 H); 3,39-3,42 (m, 2 H); 2,85-2,95 (m, 6 H); 2,00-2,08 (m, 6 H); 1,69-1,74 (m, 2 H); 1,44 (q, J = 11,3 Hz, 2 H).
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 2 H); 7,30-7,42 (m, 5 H); 7,25 (t, J = 8,9 Hz, 1 H); 6,77-6,87
325
imagen787 imagen788 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-(4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil]7-fenil-[1,2]tiazepano (m, 2 H); 4,58 (d, J = 15,2 Hz, 1 H); 4,324,43 (m, 2 H); 4,27 (d, J = 15,1 Hz, 1 H); 3,89 (d, J = 12,9 Hz, 2 H); 3,44-3,55 0,010
Estereoisómero B
(m, 1 H); 2,81-2,99 (m, 3 H); 1,90-2,20 (m, 8 H); 1,72-1,83 (m, 1 H); 1,56-1,65 (m, 1 H).
326
N H N S O O N S O O [4-(1,1-dioxo-7-fenil[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonilpiperidin-4-il)-amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,36-7,38 (m, 5 H); 7,09 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 5,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H); 4,57 (d, J = 14,6 Hz, 1 H); 4,33 (dd, J = 11,6, 2,6 Hz, 1 H); 4,01 (d, J = 14,6 Hz, 1 H); 3,52 (d, J = 11,8 Hz, 2 H); 3,37-3,40 (m, 0,004
Estereoisómero B
2 H); 2,85-2,95 (m, 6 H); 1,99-2,07 (m, 6 H); 1,72-1,75 (m, 1 H); 1,61 (t, J = 11,4 Hz, 1 H); 1,391,44 (m, 2 H).
imagen789
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
327
Estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-(3metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,34-7,36 (m, 6 H); 6,75-6,76 (m, 2 H); 4,56-4,59 (m, 2 H); 4,25-4,28 (m, 1 H); 4,16 (d, J = 17,1 Hz, 1 H); 3,54 (s, 4 H); 3,14 (dt, J = 27,8, 5,0 Hz, 4 H); 2,25-2,28 (m, 1 H); 2,02 (s, 3 H); 1,851,90 (m, 4 H); 1,581,70 (m, 1 H); 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 0,003
328
Estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-(3metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,34-7,36 (m, 6 H); 6,75-6,76 (m, 2 H); 4,56-4,59 (m, 2 H); 4,25-4,28 (m, 1 H); 4,16 (d, J = 17,1 Hz, 1 H); 3,54 (s, 4 H); 3,14 (dt, J = 27,8, 5,0 Hz, 4 H); 2,25-2,28 (m, 1 H); 2,02 (s, 3 H); 1,851,90 (m, 4 H); 1,581,70 (m, 1 H); 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). 1,09
329
Estereoisómero C 1-{4-[3-fluor-4-(3metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,37-7,38 (m, 6 H); 6,84-6,87 (m, 2 H); 4,46 (s, 2 H); 4,06 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1 H); 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 4 H); 3,22-3,25 (m, 4 H); 2,06 (s, 3 H); 1,92-2,03 (m, 3 H); 1,26-1,29 (m, 4 H); 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). 0,024
imagen790
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
330
estereoisómero D 1-{4-[3-fluor-4-(3metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,37-7,38 (m, 6 H); 6,84-6,87 (m, 2 H); 4,46 (s, 2 H); 4,06 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1 H); 3,59 (d, J = 5,2 Hz, 4 H); 3,22-3,25 (m, 4 H); 2,06 (s, 3 H); 1,92-2,03 (m, 3 H); 1,26-1,29 (m, 4 H); 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). 0,037
331
estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-(5metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,39 (m, 6 H); 6,69 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H); 6,56 (dd, J = 13,0, 2,4 Hz, 1 H); 4,46 (dd, J = 28,2, 14,9 Hz, 2 H); 4,30 (dd, J = 8,8, 5,0 Hz, 1 H); 3,76 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,62 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,40-3,41 (m, 1 H); 3,19 (dt, J = 13,9, 5,1 Hz, 4 H); 3,02 (ddd, J = 14,0, 7,4, 4,5 Hz, 1 H); 0,022
2,41-2,43 (m, 2 H); 2,14 (s, 3 H); 1,971,99 (m, 2 H); 1,791,82 (m, 1 H); 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
332
estereoisómero B 1-{4-[3-fluor-4-(5metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,36 (m, 6 H); 6,66 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H); 6,54 (dd, J = 13,1, 2,4 Hz, 1 H); 4,474,48 (m, 2 H); 4,03 (dd, J = 12,2, 2,8 Hz, 1 H); 3,73 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,563,58 (m, 3 H); 3,16 (dt, J = 13,6, 5,1 Hz, 4 H); 2,99-3,00 (m, 1 H); 2,21 (ddd, J = 15,0, 12,3, 9,7 Hz, 1 H); 2,11 (s, 3 H); 1,90-1,92 (m, 2 H); 1,69-1,73 (m, 2 H); 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). 0,071
imagen791
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
222
estereoisómero C 1-{4-[3-fluor-4-(5metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,39 (m, 6 H); 6,70 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H); 6,58 (dd, J = 13,1, 2,4 Hz, 1 H); 4,51 (dd, J = 36,4, 14,9 Hz, 2 H); 4,06 (dd, J = 12,2, 2,8 Hz, 1 H); 3,77 (t, J = 5,1 Hz, 2 H); 3,59-3,62 (m, 3 H); 3,19 (dt, J = 13,6, 5,1 Hz, 4 H); 3,02-3,03 (m, 1 H); 2,24-2,25 (m, 1 H); 0,002
2,14 (s, 3 H); 1,941,96 (m, 2 H); 1,731,77 (m, 2 H); 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
333
imagen792 1-{4-[3-fluor-4-(5metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, CDCl3) 7,38-7,39 (6 H, m), 6,69 (1 H, dd, J = 8,58, 2,46 Hz), 6,56 (1 H, dd, J = 13,04, 2,44 Hz), 4,46 (2 H, dd, J = 28,11, 14,87 Hz), 4,30 (1 H, dd, J = 8,81, 4,98 Hz), 3,76 (2 H, t, J = 5,14 Hz), 3,61 (2 H, t, J = 5,06 Hz), 3,40-3,41 (1 H, m), 3,19 (4 H, dt, J = 13,90, 5,14 Hz), 3,02 (1 H, ddd, J = 0,032
estereoisómero D
14,01, 7,45, 4,51 Hz), 2,41-2,43 (2 H, m), 2,14 (3 H, s), 1,97-1,99 (2 H, m), 1,78-1,81 (1 H, m), 1,05 (3 H, d, J = 7,02 Hz).
imagen793
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
334
estereoisómero A 1-{4-[3-fluor-4-(4metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,36-7,38 (m, 5 H); 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,786,80 (m, 2 H); 4,63 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 4,45 (dd, J = 11,1, 2,6 Hz, 1 H); 4,22 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 3,52-3,57 (m, 4 H); 3,16-3,20 (m, 5 H); 2,91 (dd, J = 15,6, 6,3 Hz, 1 H); 2,27-2,34 (m, 2 H); 0,005
2,03 (s, 3 H); 1,821,86 (m, 3 H); 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
335
imagen794 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]-3metil-piperazin-1-il} RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,37 (m, 5 H); 7,24 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,706,73 (m, 2 H); 4,56 (d, J = 15,1 Hz, 1 H); 4,37 (dd, J = 11,6, 2,7 Hz, 1 H); 4,20-4,22 (m, 2 H); 4,03-4,09 (m, 1 H); 3,76 (dd, J = 63,5, 13,4 Hz, 1 H); 3,25 0,008
Estereoisómero A
etanona 3,44 (m, 3 H); 2,912,94 (m, 3 H); 2,032,05 (m, 7 H); 1,741,80 (m, 1 H); 1,57 (t, J = 11,5 Hz, 1 H); 0,92 (dd, J = 28,4, 6,5 Hz, 3 H).
336
imagen795 1,1-dióxido de 7-fenil2-[4-(4-[1,2,4]triazol4-il-piperidin-1-il)bencil]-[1,2] RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 2 H); 7,36-7,37 (m, 5 H); 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 4,65 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,35-4,37 (m, 2 H); 4,08 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 3,82 (d, J = 12,6 Hz, 2 H); 0,028
Estereoisómero A
tiazepano 3,41-3,43 (m, 1 H); 2,83-2,86 (m, 3 H); 2,00-2,05 (m, 8 H); 1,74-1,78 (m, 1 H); 1,63 (t, J = 11,1 Hz, 1 H).
imagen796
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
337
N O HN N O Estereoisómero A N S O O 5-{1-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H[1,3,4]oxadiazol-2ona 0,024
338
estereoisómero B imagen797 1-{4-[3-fluor-4-(4metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,36 (m, 5 H); 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,796,81 (m, 2 H); 4,54 (d, J = 15,4 Hz, 1 H); 4,36-4,38 (m, 2 H); 3,55 (d, J = 5,3 Hz, 4 H); 3,17-3,20 (m, 5 H); 2,60 (dd, J = 13,9, 9,6 Hz, 1 H); 2,09-2,14 (m, 3 H); 2,03 (s, 3 H); 1,79 (dd, J = 14,5, 6,8 0,012
Hz, 1 H); 1,43-1,47 (m, 1 H); 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
339
estereoisómero C imagen798 1-{4-[3-fluor-4-(4metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,36 (m, 5 H); 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,796,81 (m, 2 H); 4,54 (d, J = 15,4 Hz, 1 H); 4,36-4,38 (m, 2 H); 3,55 (m, J = 5,3 Hz, 4 H); 3,10-3,30 (m, 5 H); 2,60 (dd, J = 13,9, 9,6 Hz, 1 H); 1,95-2,25 (m, 6 H); 1,79 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1 H); 1,47 (t, 0,015
J = 12,6 Hz, 1 H); 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
imagen799
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
340
estereoisómero D 1-{4-[3-fluor-4-(4metil-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,37-7,39 (m, 5 H); 7,26 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,806,82 (m, 2 H); 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 4,47 (dd, J = 11,1, 2,6 Hz, 1 H); 4,24 (d, J = 15,0 Hz, 1 H); 3,57 (m, 4 H); 3,17-3,22 (m, 5 H); 2,93 (dd, J = 15,6, 6,3 Hz, 1 H); 2,292,36 (m, 2 H); 2,05 0,054
(s, 3 H); 1,83-1,87 (m, 3 H); 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
341
imagen800 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil]-3metil-piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,37 (m, 5 H); 7,25 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,726,74 (m, 2 H); 4,56 (d, J = 15,1 Hz, 1 H); 4,37 (dd, J = 11,6, 2,7 Hz, 1 H); 4,21-4,23 (m, 2 H); 4,06 (s, 1 H); 3,76 (dd, J = 63,0, 13,4 Hz, 1 H); 3,25-3,44 (m, 3 H); 2,91-2,94 0,026
Estereoisómero B
(m, 3 H); 2,03-2,05 (m, 7 H); 1,72-1,78 (m, 1 H); 1,56-1,62 (m, 1 H); 0,92 (dd, J = 28,1, 6,5 Hz, 3 H).
342
imagen801 1,1-dióxido de 7-fenil2-[4-(4-[1,2,4]triazol4-il-piperidin-1-il)bencil]-[1,2] RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,65 (s, 2 H); 7,36-7,37 (m, 5 H); 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2 H); 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2 H); 4,65 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,35-4,36 (m, 2 H); 4,08 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 3,82 (d, J = 12,6 Hz, 2 H); 0,075
Estereoisómero B
tiazepano 3,41-3,43 (m, 1 H); 2,84-2,86 (m, 3 H); 1,99-2,04 (m, 8 H); 1,74-1,78 (m, 1 H); 1,63 (t, J = 11,2 Hz, 1 H).
imagen802
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
343
Estereoisómero B 5-{1-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H[1,3,4]oxadiazol-2ona 0,449
344
imagen803 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-2-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,38-7,40 (m, 5 H); 7,15-7,17 (m, 2 H); 7,05 (t, J = 8,6 Hz, 1 H); 4,70 (d, J = 15,4 Hz, 1 H); 4,41-4,44 (m, 1 H); 4,14 (d, J = 15,4 Hz, 1 H); 3,59 (s, 4 H); 3,45-3,47 (m, 1 H); 2,97-3,00 (m, 5 0,032
Estereoisómero A
H); 2,05 (m, 7 H); 1,75-1,80 (m, 1 H); 1,61-1,66 (m, 1 H).
imagen804
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,36-7,37 (m, 5 H); 7,12 (t, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,436,44 (m, 2 H); 5,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,51 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,36 (dd, J =
imagen805
[4-(1,1-dioxo-7-fenil 11,6, 2,7 Hz, 1 H);
345
imagen806 [1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil](1-metano-sulfonil 4,23 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 3,43-3,48 (m, 4 H); 2,92-2,96 (m, 0,008
Estereoisómero A
piperidin-4-il)-amina 3 H); 2,88 (s, 3 H); 2,09-2,13 (m, 1 H); 1,99 (t, J = 7,5 Hz, 6 H); 1,77 (t, J = 11,8 Hz, 1 H); 1,58 (t, J = 11,6 Hz, 1 H); 1,401,44 (m, 2 H).
imagen807
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
346
imagen808 1-{4-[4 (1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-2-fluor-fenil]piperazin-1-il} RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,35-7,37 (m, 5 H); 7,13-7,15 (m, 2 H); 7,04 (t, J = 8,6 Hz, 1 H); 4,68 (d, J = 15,4 Hz, 1 H); 4,39-4,42 (m, 1 H); 4,12 (d, J = 15,4 Hz, 1 H); 3,57 (d, J = 5,3 Hz, 4 H); 3,43 0,050
Estereoisómero B
etanona 3,45 (m, 1 H); 2,952,98 (m, 5 H); 2,002,20 (m, 7 H); 1,731,78 (m, 1 H); 1,62 (t, J = 11,1 Hz, 1 H).
imagen809
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,34-7,35 (m, 5 H); 7,09 (t, J = 8,7 Hz, 1 H); 6,396,40 (m, 2 H); 5,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H); 4,47 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 4,32 (dd, J =
imagen810
[4-(1,1-dioxo-7-fenil 11,6, 2,7 Hz, 1 H);
347
imagen811 [1,2]tiazepan-2ilmetil)-3-fluor-fenil](1-metano-sulfonil 4,19 (d, J = 14,9 Hz, 1 H); 3,40-3,45 (m, 4 H); 2,87-2,91 (m, 0,005
Estereoisómero B
piperidin-4-il)-amina 3 H); 2,85 (s, 3 H); 2,06-2,10 (m, 1 H); 1,96 (t, J = 7,4 Hz, 5 H); 1,71-1,77 (m, 1 H); 1,55 (t, J = 11,4 Hz, 1 H); 1,34-1,38 (m, 2 H).
348
imagen812 1-{4-[3-fluor-4-(4metileno-1,1-dioxo-7fenil-[1,2]tiazepan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,049
349
imagen813 1-{4-[3-fluor-4-((3R)metil-1,1-di-oxo-5fenil-iso-tiazolidin-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,31
imagen814
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
350
Estereoisómero A 1-{4-[4-(3,3-dimetil1,1-dioxo-5-fenilisotiazolidin-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona 1,62
351
Estereoisómero A 1-{4-[4-(2,2-dioxo-3fenil-2-tia-1-azaespiro[4,4]non-1-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,155
352
Estereoisómero B 1-{4-[4-(2,2-dioxo-3fenil-2-tia-1-azaespiro[4,4]non-1-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona 2,18
353
Estereoisómero B 1-{4-[4-(3,3-dimetil1,1-dioxo-5-fenilisotiazolidin-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]piperazin-1-il}etanona 0,615
354
imagen815 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-(2-oxa-6-azaespiro[3.4]oct-6-il)metanona 3,01
355
imagen816 amida del ácido 7-[4((3S)-metil-1,1-di-oxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-benzoil]-7azabi-ciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico 0,51
356
imagen817 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-(6-oxa-2-azaespiro[3.5]non-2-il)metanona 3,17
imagen818
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
357
imagen819 N-(2-{1-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzoil]pirrolidin-2-il}-etil)metanosulfonamida 0,108
358
imagen820 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-(2-oxa-7-azaespiro[4,4]non-7-il)metanona 1,22
359
imagen821 N-(2-{1-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzoil]piperidin-4-il}-etil)acetamida 2,03
360
imagen822 6-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)benzoil]-3,6-diazabiciclo[3.1.1]-heptan2-ona 3,45
361
imagen823 (2,6-dioxa-9-azaespiro[4,5]dec-9-il)-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]metanona 0,641
362
imagen824 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]non-7-il)metanona 0,903
363
imagen825 1-metil-4-[4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzoil]piperazin-2-ona 2,43
364
imagen826 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil](tetrahidro-furo[3,4c]pirrol-5-il)-metanona 2,92
imagen827
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
365
imagen828 imagen829 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-(1,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-metanona 1,35
366
imagen830 imagen831 1-{6-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-2,6diaza-espiro[3.3]hept-2-il}-etanona 5,28
367
imagen832 imagen833 N-(3-acetil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-1-il)4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)benzamida 2,27
368
imagen834 imagen835 6-metil-4-[4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzoil]piperazin-2-ona 2,36
369
imagen836 imagen837 N-(1-ciano-ciclobutil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 3,48
370
imagen838 imagen839 [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-(7-oxa-2-azaespiro[3.5]non-2-il)metanona 1,06
371
imagen840 imagen841 N-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)etil]-4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 3,63
372
O N O N S O O [4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenil]-(6-oxa-2-azaespiro[3.4]oct-2-il)metanona 3,04
373
imagen842 imagen843 (6,7-dihidro-4Hpirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-[4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]metanona 4,36
imagen844
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
374
imagen845 7-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-3-metil5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]pirazina 0,166
375
imagen846 amida del ácido (R)1-acetil-4-[3-fluor-4((3S)-metil-1,1-di-oxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,156
376
imagen847 (R)-1-acetil-4-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil] RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 7,40-7,42 (m, 6 H); 6,81-6,85 (m, 2 H); 5,62 (s, 1 H); 4,40-4,42 (m, 3 H); 4,10 (dd, J = 12,2, 7,0 Hz, 1 H); 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 2 H); 3,74 (d, J = 12,3 Hz, 1 H); 3,38 (t, J = 13,0 Hz, 1 H); 2,89 (d, J = 13,2 Hz, 1 H); 2,78 (t, J = 0,078
imagen848
piperazina-2carbonitrilo 12,0 Hz, 1 H); 2,42 (dd, J = 14,7, 11,9 Hz, 1 H); 2,00-2,20 (m, 4 H); 1,80 (t, J = 13,1 Hz, 1 H); 1,65 (d, J = 14,1 Hz, 1 H); 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
377
imagen849 ácido (S)-1-acetil-4[3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 1,36
imagen850
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
378
imagen851 1-{(S)-4-[3-fluor-4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2hidroximetil-piperazin1-il}-etanona RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 7,37-7,39 (m, 6 H); 6,71-6,75 (m, 2 H); 4,91-4,93 (m, 1 H); 4,39-4,41 (m, 4 H); 4,02-4,10 (m, 2 H); 3,63-3,68 (m, 4 H); 2,77-2,82 (m, 2 H); 2,35-2,50 (m, 2 H); 2,05 (m, 4 H); 1,79-1,83 (m, 1 H); 1,64 (d, J = 14,1 Hz, 1 H); 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). 0,061
379
imagen852 dimetilamida del ácido (S)-1-acetil-4[3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,882
380
imagen853 metilamida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,138
381
imagen854 amida del ácido (S)1-acetil-4-[3-fluor-4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]tiazinan-2il-metil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,522
382
imagen855 (S)-1-acetil-4-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxilato de metilo RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 7,38-7,40 (m, 6 H); 6,74-6,76 (m, 2 H); 5,03 (d, J = 75,9 Hz, 1 H); 4,394,41 (m, 3 H); 4,10 (t, J = 13,3 Hz, 2 H); 3,60-3,80 (m, 5 H); 2,94-2,96 (m, 1 H); 2,76-2,79 (m, 1 H); 2,60-2,64 (m, 1 H); 2,41-2,43 (m, 1 H); 2,00-2,15 (m, 4 H); 0,034
1,69-1,74 (m, 2 H); 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3 H).
imagen856
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
383
imagen857 metilamida del ácido (R)-1-acetil-4-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,705
384
imagen858 dimetilamida del ácido (R)-1-acetil-4[3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 1,72
385
imagen859 (S)-1-acetil-4-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2-carbonitrilo 0,24
386
imagen860 N-(1,1-dioxohexahidro-1-tiopiran4-il)-4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 1,49
387
imagen861 N-(1-metanosulfonilazetidin-3-il)-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-benzamida 0,607
388
imagen862 N-((R)-1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)benzamida 3,52
389
imagen863 N-(1,1-dioxo-tetrahidro-6-tiofen-3-il)-4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-benzamida 3,22
390
imagen864 amida del ácido 3-[4((3S)-metil-1,1-dioxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)benzoilamino]azetidina-1carboxílico 5,46
imagen865
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
391
imagen866 amida del ácido (R)3-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)benzoilamino]pirrolidina-1carboxílico 3,43
392
imagen867 (S)-4-acetil-1-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxilato de metilo RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 7,36-7,38 (m, 6 H); 6,72 (t, J = 15,3 Hz, 2 H); 4,79 (d, J = 46,6 Hz, 2 H); 4,37-4,39 (m, 4 H); 3,90-4,10 (m, 1 H); 3,53-3,55 (m, 5 H); 2,95-3,05 (m, 1 H); 2,60-2,80 (m, 1 H); 2,30-2,45 (m, 1 H); 2,00-2,10 (m, 1 H); 1,99 (d, J = 9,4 0,013
Hz, 3 H); 1,64-1,69 (m, 2 H); 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
393
imagen868 (2-metoxi-etil)-amida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,697
394
imagen869 isopropilamida del ácido (S)-1-acetil-4[3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 3,18
395
imagen870 propilamida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,287
396
imagen871 (R)-8-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]hexahidropirazino[1,2-a]pirazina-1,4-diona 3,25
imagen872
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
397
imagen873 imagen874 7-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato de etilo 0,872
398
imagen875 imagen876 (1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-[4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]metanona 5,71
399
imagen877 imagen878 (2-hidroxi-etil)-amida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 1,59
400
imagen879 imagen880 7-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-hexahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 7,37-7,39 (m, 6 H); 6,78-6,79 (m, 2 H); 4,39-4,41 (m, 4 H); 3,97-3,99 (m, 4 H); 3,70 (d, J = 12,8 Hz, 1 H); 3,61 (dd, J = 13,2, 3,4 Hz, 1 H); 3,10 (td, J = 12,6, 3,6 Hz, 1 H); 2,65-2,66 (m, 2 H); 2,41 (td, J = 13,2, 3,6 Hz, 1 H); 2,07 0,095
imagen881
2,09 (m, 1 H); 1,781,82 (m, 1 H); 1,621,66 (m, 1 H); 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
401
F N O N HN O N S O O (S)-8-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]hexahidropirazino[1,2-a]pirazina-1,4-diona 2,79
402
imagen882 imagen883 (S)-8-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2-metilhexa-hidropirazino[1,2-a]pirazina-1,4-diona 3,54
imagen884
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
403
F N N N O NH2 N S O O amida del ácido 7-[3fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-3carboxílico 0,346
404
imagen885 imagen886 {7-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il}-metanol 0,504
imagen887
imagen888 7-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina-3-carbonitrilo 0,182
imagen889
imagen890 1-{1-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-piperidin4-il}-pirrolidin-2-ona 0,878
407
imagen891 imagen892 metoxi-amida del ácido (S)-1-acetil-4[3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,148
408
Estereoisómero A imagen893 N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 3,52
imagen894
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
409
Estereoisómero B N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 1,88
410
Estereoisómero C N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 6,5
411
Estereoisómero D N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida 3,52
412
Estereoisómero A 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-(4-metil-4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil](3S)-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,585
413
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-(4-metil-4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil](3S)-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,032
imagen895
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen896
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 12,64 – 12,41 (s, 1H), 7,48 – 7,44 (m, 3H), 7,42 – 7,34 (m, 4H), 7,25 – 7,19 (m, 2H), 6,95 – 6,90 (m, 2H), 4,48 – 4,40 (m, 1H), 4,40 – 4,31 (m, 1H), 4,22 –
imagen897
imagen898 1,1-dióxido de (3S) 4,15 (m, 1H), 4,12 –
414
imagen899 imagen900 metil-6-fenil-2-{4-[4(1H-pirazol-4-il)piperidin-1-il]-bencil} 4,00 (m, 1H), 3,74 – 3,65 (m, 2H), 2,78 – 2,68 (m, 2H), 2,65 – 0,006
imagen901
[1,2]-tiazinano 2,56 (m, 1H), 2,45 – 2,35 (m, 1H), 2,13 – 2,05 (m, 1H), 1,98 – 1,91 (m, 2H), 1,85 – 1,75 (m, 1H), 1,68 – 1,57 (m, 3H), 1,12 – 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
imagen902
imagen903 RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 8,64 (s, 2 H); 7,48-7,37 (m, 5 H); 7,20 (t, J = 8,9 Hz, 1 H); 6,84-6,77 (m, 2 H); 4,60 (d, J = 15,6 Hz, 1 H); 4,50
imagen904
imagen905 (R)-4-[2-fluor-4-(4 (dd, J = 12,6, 3,3
imagen906
[1,2,4]triazol-4-il- Hz, 1 H); 4,35-4,37
415
imagen907 imagen908 piperidin-1-il)-bencil]6-fenil-5-tia-4-aza (m, 2 H); 3,87 (d, J = 12,9 Hz, 2 H); 2,84 0,037
imagen909
espiro[2.5]-octano (t, J = 12,4 Hz, 2 H);
Estereoisómero A
5,5-dióxido 2,61(d, J = 13,2 Hz, 1 H); 2,37-2,45 (m, 1 H); 2,06-2,13 (m, 3 H); 1,90-2,02 (m, 2 H); 1,00-1,07 (m, 2 H); 0,77-0,84 (m, 1 H); 0,51-0,63 (m, 2 H).
416
imagen910 imagen911 (R)-4-acetil-1-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxilato de metilo 0,368
417
F N N O O N S O O 8-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-hexahidro-pirazino-[2,1c][1,4]oxazin-4-ona 0,231
imagen912
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
418
Estereoisómero A 7-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-hexahidro-oxazolo[3,4a]pirazin-3-ona 0,129
419
imagen913 (S)-2-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]-tiazinan-2ilmetil)-fenil]hexahidro-pirrolo[1,2a]pirazin-6-ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 7,30-7,47 (m, 6 H); 6,75-6,86 (m, 2 H); 4,23-4,48 (m, 3 H); 4,03-4,13 (m, 1 H); 3,81-3,89 (m, 2 H); 3,73 (d, J = 12,6 Hz, 1 H); 3,583,66 (m, 1 H); 2,832,92 (m, 1 H); 2,59 (td, J = 12,3, 3,6 Hz, 1 H); 2,37-2,47 (m, 2 H); 2,05-2,30 (m, 0,032
imagen914
4 H); 1,75-1,85 (m, 1 H); 1,55-1,68 (m, 2 H); 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
420
imagen915 7-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-hexahidro-oxazolo[3,4a]pirazin-3-ona RMN-H1 (400 MHz, DMSO): δ 7,30-7,48 (m, 6 H); 6,75-6,85 (m, 2 H); 4,25-4,50 (m, 4 H); 4,09 (dd, J = 12,0, 6,9 Hz, 1 H); 3,82-4,00 (m, 3 H); 3,71 (d, J = 12,8 Hz, 1 H); 3,62 (dd, J = 13,2, 3,4 Hz, 1 H); 3,11 (td, J = 12,6, 3,6 Hz, 1 H); 2,602,73 (m, 2 H); 2,402,44 (m, 1 H); 2,09 0,028
Estereoisómero B
(dd, J = 13,8, 3,9 Hz, 1 H); 1,75-1,87 (m, 1 H); 1,64 (d, J = 14,1 Hz, 1 H); 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
imagen916
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen917
imagen918 (S)-4-[2-fluor-4-(4
imagen919
[1,2,4]triazol-4-il
421
imagen920 imagen921 piperidin-1-il)-bencil]6-fenil-5-tia-4-aza 0,289
imagen922
espiro[2.5]-octano
imagen923
5,5-dióxido
Estereoisómero B
S O O
imagen924
N 1,1-dióxido de (3S)
422
N NN N N Estereoisómero A imagen925 metil-6-fenil-2-[4-(4tetrazol-1-il-piperidin1-il)-bencil][1,2]tiazinano 0,070
imagen926
imagen927 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 9,00 – 8,94 (s, 1H), 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,32 (m, 3H), 7,28 – 7,22 (m, 2H), 7,00 – 6,94 (m, 2H), 5,15 – 5,03 (m, 1H), 4,49 –
imagen928
1,1-dióxido de (3S) 4,40 (m, 1H), 4,40 –
423
imagen929 imagen930 metil-6-fenil-2-[4-(4tetrazol-2-il-piperidin1-il)-bencil] 4,32 (m, 1H), 4,25 – 4,15 (m, 1H), 4,13 – 4,01 (m, 1H), 3,80 – 0,177
Estereoisómero B
[1,2]tiazinano 3,71 (m, 2H), 3,06 – 2,94 (m, 2H), 2,46 – 2,36 (m, 1H), 2,34 – 2,23 (m, 2H), 2,22 – 2,04 (m, 3H), 1,88 – 1,74 (m, 1H), 1,68 – 1,58 (m, 1H), 1,15 – 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
424
Estereoisómero A imagen931 2-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-6[1,2,4]triazol-4-il-2aza-espiro[3.3]heptano 0,427
imagen932
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
425
F N NN N Estereoisómero B N S OO 2-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-6[1,2,4]triazol-4-il-2aza-espiro[3.3]heptano 1,01
426
Estereoisómero A imagen933 1-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidina-4carboxilato de metilo 0,453
427
Estereoisómero B imagen934 1-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidina-4carboxilato de metilo 0,447
imagen935
imagen936 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,78 – 8,74 (s, 2H), 7,48 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,30 (m, 4H), 6,41 – 6,35 (m, 1H), 6,35 –
imagen937
imagen938 1,1-dióxido de 2-[2 6,30 (m, 1H), 5,35 –
imagen939
fluor-4-(3 5,25 (m, 1H), 4,49 –
428
imagen940 imagen941 [1,2,4]triazol-4-ilazetidin-1-il)-bencil] 4,36 (m, 2H), 4,35 – 4,23 (m, 3H), 4,15 – 0,088
imagen942
(3S)-metil-6-fenil 4,06 (m, 1H), 4,06 –
Estereoisómero A
[1,2]tiazinano 3,99 (m, 2H), 2,47 – 2,34 (m, 1H), 2,14 – 2,05 (m, 1H), 1,88 – 1,73 (m, 1H), 1,68 – 1,59 (m, 1H), 1,15 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
imagen943
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
429
Estereoisómero B 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-(3[1,2,4]triazol-4-ilazetidin-1-il)-bencil](3S)-metil-6-fenil[1,2]tiazinano 0,316
430
imagen944 1,1-dióxido de (3S)metil-6-fenil-2-[4(tetrahidro-furan-3ilmetoxi)-bencil][1,2]tiazinano 0,559
431
imagen945 1,1-dióxido de 2-(4ciclopropil-metoxibencil)-(3S)-metil-6fenil-[1,2]-tiazinano 0,641
432
imagen946 1,1-dióxido de (3S)metil-6-fenil-2-[4(tetrahidro-piran-4iloxi)-bencil]-[1,2]tiazinano 1,11
433
imagen947 amida del ácido (R)4-acetil-1-[3-fluor-4((3S)-metil-1,1-di-oxo6-fenil-[1,2]-tiazinan2-ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,228
434
imagen948 ácido (R)-4-acetil-1[3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 1,13
435
imagen949 metilamida del ácido (R)-4-acetil-1-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2carboxílico 0,244
imagen950
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
436
imagen951 1,1-dióxido de (3S)metil-6-fenil-2-[4(tetrahidro-piran-4ilmetoxi)-bencil] RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,33 – 7,24 (m, 2H), 6,94 – 6,85 (m, 2H), 4,46 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 12,7, 3,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 4,07 (ddd, J = 12,0, 7,0, 2,2 Hz, 1H), 3,92 – 3,83 (m, 2H), 3,81 (d, J = 6,5 Hz, 0,086
imagen952
[1,2]tiazinano 2H), 3,38 – 3,27 (m, 2H), 2,48 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,04 (m, 1H), 2,04 – 1,91 (m, 1H), 1,89 – 1,73 (m, 1H), 1,72 – 1,59 (m, 3H), 1,40 – 1,24 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
437
imagen953 1,1-dióxido de (3S)metil-6-fenil-2-{4-[1(tetrahidro-piran-4-il)etoxi]-bencil}-[1,2]tiazinano RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,50 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,31 (m, 3H), 7,32 – 7,24 (m, 2H), 6,93 – 6,84 (m, 2H), 4,50 – 4,33 (m, 2H), 4,26 – 4,15 (m, 2H), 4,13 – 4,00 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 3,33 – 3,22 (m, 1H), 2,48 – 2,35 (m, 1H), 2,15 – 2,04 0,048
imagen954
(m, 1H), 1,88 – 1,59 (m, 4H), 1,53 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,43 – 1,23 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
438
imagen955 4-{2-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenoxi]-etil}morfolina 0,665
439
imagen956 1-{2-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenoxi]-etil}pirrolidin-2-ona 0,325
imagen957
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
440
imagen958 (1R,5S,6S)-3-[3-fluor4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-6[1,2,4]triazol-4-il-3azabiciclo[3.1.0]hexano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,61 – 8,56 (s, 1H), 7,48 – 7,43 (m, 2H), 7,43 – 7,33 (m, 3H), 7,32 – 7,25 (m, 1H), 6,50 – 6,43 (m, 1H), 6,42 – 6,34 (m, 1H), 4,47 – 4,34 (m, 2H), 4,31 – 4,22 (m, 1H), 4,14 – 4,01 (m, 1H), 3,74 – 3,66 (m, 2H), 3,46 – 3,41 (m, 1H), 3,32 – 3,25 (m, 2H), 2,46 – 2,37 (m, 3H), 2,13 – 2,02 (m, 1H), 1,86 – 1,73 (m, 1H), 1,68 – 1,60 (m, 1H), 1,13 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H). 0,012
imagen959
4-[3-fluor-4-((3S)
metil-1,1-dioxo-6
441
imagen960 fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-3,4,5,6 0,171
tetrahidro-2H
imagen961
[1,2’]bipirazinilo
442
imagen962 2-{4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]piperazin-1-il}[1,3,5]triazina 0,037
imagen963
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 2 H); 7,38-7,40 (m, 6 H); 6,81-6,82 (m, 2 H); 4,45-4,47 (m, 1
443
imagen964 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-((3S)-metil-4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil]3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano H); 4,31-4,33 (m, 2 H); 4,02-4,05 (m, 2 H); 3,87 (t, J = 12,6 Hz, 2 H); 2,81 (t, J = 12,4 Hz, 1 H); 2,382,43 (m, 2 H); 2,032,09 (m, 4 H); 1,80 0,015
estereoisómeros A (mezcla de isómeros TRANS)
(t, J = 13,0 Hz, 1 H); 1,65 (d, J = 14,1 Hz, 1 H); 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); 0,69 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
imagen965
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
imagen966
RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 8,63 (s, 2 H); 7,38-7,40 (m, 6 H); 6,78-6,79 (m, 2 H); 4,49-4,51 (m, 2 H); 4,33-4,35 (m, 2 H); 4,06-4,10 (m, 1
444
imagen967 1,1-dióxido de 2-[2fluor-4-((3S)-metil-4[1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil]3-metil-6-fenil[1,2]tiazinano H); 3,72 (dd, J = 65,8, 12,8 Hz, 2 H); 3,01 (dd, J = 12,7, 3,0 Hz, 1 H); 2,832,86 (m, 1 H); 2,352,38 (m, 3 H); 2,072,10 (m, 1 H); 1,79 0,015
estereoisómeros B (mezcla de isómeros CIS)
1,83 (m, 1 H); 1,65 (d, J = 14,0 Hz, 1 H); 1,09-1,10 (m, 4 H); 0,73 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
445
imagen968 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(tetrahidro-piran-4-il-metil)amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,49 – 7,42 (m, 2H), 7,42 – 7,32 (m, 3H), 7,20 – 7,13 (m, 1H), 6,46 – 6,38 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,33 – 6,25 (m, 1H), 5,95 – 5,87 (m, 1H), 4,46 – 4,37 (n, J = 12,9, 3,6 Hz, 1H), 4,37 – 4,28 (m, 1H), 4,26 – 4,17 (m, 1H), 4,12 – 4,01 (m, 1H), 3,89 – 3,80 (m, 2H), 3,28 – 3,21 (m, 0,025
imagen969
3H), 2,91 – 2,84 (m, 2H), 2,46 – 2,35 (m, 1H), 2,14 – 2,03 (m, 1H), 1,86 – 1,71 (m, 2H), 1,69 – 1,58 (m, 3H), 1,26 – 1,13 (m, 2H), 1,12 – 1,05 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
446
imagen970 3-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenoxi]-pirrolidin-2ona 1,5
447
imagen971 1,1-dióxido de (3S)metil-6-fenil-2-[4(tetrahidro-furan-3iloxi)-bencil][1,2]tiazinano 0,268
imagen972
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
448
imagen973 1,1-dióxido de (3S)metil-2-[4-(3-metiloxetan-3-il-metoxi)bencil]-6-fenil[1,2]tiazinano 0,656
449
imagen974 5-[4-((3S)-metil-1,1dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)fenoxi]-piperidin-2ona 0,852
450
imagen975 (R)-5-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenoximetil]pirrolidin-2-ona 1,05
451
imagen976 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonil-3metil-piperidin-4-il)amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,40-7,42 (m, 5 H); 7,16 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,43 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H); 6,33 (dd, J = 13,6, 2,2 Hz, 1 H); 5,77 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 4,42 (dd, J = 12,7, 3,5 Hz, 1 H); 4,33 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 4,21 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 4,07 (dd, J = 12,1, 6,9 Hz, 1 H); 3,53 (d, J = 11,6 Hz, 2 H); 0,012
3,01 (m, 1 H); 2,802,9 (m, 4 H); 2,56 (d, J = 11,5 Hz, 1 H); 2,40-2,43 (m, 1 H); 2,03-2,07 (m, 2 H); 1,68-1,76 (m, 3 H); 1,24-1,29 (m, 1 H); 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3 H); 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
imagen977
1,1-dióxido de 2-[2,6
imagen978
difluor-4-(4
452
imagen979 [1,2,4]triazol-4-ilpiperidin-1-il)-bencil] 0,055
imagen980
(3S)-metil-6-fenil
imagen981
[1,2]tiazinano
imagen982
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
453
imagen983 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-(1metanosulfonil-3metil-piperidin-4-il)amina RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 7,41-7,43 (m, 5 H); 7,18 (t, J = 8,8 Hz, 1 H); 6,51 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1 H); 6,40 (dd, J = 13,7, 2,2 Hz, 1 H); 5,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 4,42 (dd, J = 12,7, 3,5 Hz, 1 H); 4,34 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 4,21 (d, J = 16,7 Hz, 1 H); 4,044,07 (m, 1 H); 3,493,56 (m, 1 H); 3,12 0,009
3,14 (m, 3 H); 2,85 (s, 3 H); 2,40-2,43 (m, 1 H); 2,08-2,14 (m, 2 H); 1,68-1,73 (m, 4 H); 1,08-1,09 (m, 4 H); 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
454
imagen984 (S)-5-[4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenoximetil]pirrolidin-2-ona 0,62
455
imagen985 N-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-2(tetrahidro-piran-4-il)acetamida 0,123
456
imagen986 4-[3-fluor-4-((3S)metil-1,1-dioxo-6fenil-[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenilcarbamoil]-piperidina1-carboxilato de etilo 0,148
457
imagen987 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1-acetilpiperidina-4carboxílico 0,437
imagen988
Ejemplo
estructura nombre RMN protónica CI50
458
imagen989 imagen990 [3-fluor-4-((3S)-metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1-metano RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 10,29 – 10,25 (s, 1H), 7,67 – 7,61 (m, 1H), 7,49 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,34 (m, 3H), 7,29 – 7,24 (m, 1H), 4,53 – 4,44 (m, 2H), 4,37 – 4,31 (m, 1H), 4,16 – 4,06 (m, 1H), 4,06 – 3,97 (m, 4H), 3,59 – 3,49 (m, 1H), 3,05 – 0,098
imagen991
sulfonil-azetidina-3carboxílico 2,99 (s, 3H), 2,48 – 2,38 (m, 1H), 2,15 – 2,06 (m, 1H), 1,88 – 1,76 (m, 1H), 1,70 – 1,62 (m, 1H), 1,10 – 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
459
N H O F N S N S O O [3-fluor-4-((3S) -metil1,1-dioxo-6-fenil[1,2]tiazinan-2ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1-metanosulfonil-piperidina-4 RMN-H1 (400 MHz, DMSO) δ 10,13 – 10,11 (s, 1H), 7,66 – 7,61 (m, 1H), 7,48 – 7,34 (m, 6H), 7,29 – 7,25 (m, 1H), 4,52 – 4,43 (m, 2H), 4,37 – 4,30 (m, 1H), 4,15 – 4,05 (m, 1H), 3,65 – 3,57 (m, 2H), 2,91 – 2,87 (s, 3H), 2,81 – 2,70 (m, 2H), 2,47 – 2,38 (m, 2H), 2,15 – 0,074
O O
carboxílico 2,05 (m, 1H), 1,95 – 1,86 (m, 2H), 1,86 – 1,76 (m, 1H), 1,72 – 1,60 (m, 3H), 1,11 – 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Tabla 4
Ejemplo 9 Ensayo in vitro de unión de ligando y RORc
Se realiza este ensayo para determinar la potencia de un compuesto para inhibir la actividad de RORc determinando: el Kiap, la CI50 o los valores porcentuales de inhibición. Los materiales consumibles empleados en este ejemplo se recogen en la siguiente tabla 5.
Tabla 5
Consumible
Suministrador y código de producto
placas GFB Unifilter
Perkin Elmer 6005177
3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1propanosulfonato (CHAPS)
Sigma C5070
placa de ensayo de polipropileno de 96 hoyos de fondo en U
Nunc 267245
tampón HEPES, 1 M
Sigma H3375
cloruro magnésico (MgCl2)
Sigma M8266
D,L-ditiotreitol (DTT)
Sigma D0632
imagen992
Consumible
Suministrador y código de producto
cloruro sódico (NaCl)
Sigma 71382
albúmina de suero bovino (BSA)
Sigma A7030 [polvo liofilizado, ≥98% (electroforesis en gel de agarosa), esencialmente libre de ácidos grasos, esencialmente libre de globulina]
25-hidroxicolesterol
Sigma H1015
25-[26,27-H3]hidroxicolesterol
Perkin Elmer NET674250UC American Radiolabeled Chemicals ART0766
dominio de unión de ligando y RORc
Genentech (por ejemplo, PUR 28048), expresado en E. coli
sellos de placa
Perkin Elmer 6005185
Microscint 0
Perkin Elmer 6013611
Preparación de la placa de filtro
El día del ensayo se añaden 100 µl de CHAPS al 0,05% (en H2O desionizada) a todos los hoyos de la placa GFB
5 Unifilter y se dejan impregnar durante 1 h. Se prepara un tampón de lavado de HEPES 50 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM y MgCl2 5 mM para lavar la placa del filtro. Para preparar el tampón de ensayo se añade el BSA al tampón de lavado para alcanzar el 0,01% y se añade el DTT para alcanzar 1 mM.
Compuestos
10 Para el modo CI50 se diluyen en serie los patrones de compuesto 10 mM en DMSO con DMSO, obteniéndose 20x de la concentración final requerida en DMSO (15 µl de compuesto + 30 µl de DMSO). Los patrones de 20x compuesto se diluyen en DMSO con tampón de ensayo 4 veces para alcanzar 5x de la concentración final de ensayo en DMSO al 25% (10 µl de compuesto + 30 µl de tampón de ensayo). Se mezclan las soluciones por aspiración varias veces
15 con un juego de pipetas en un volumen de 50 µl. Para el ensayo se añaden 10 µl de soluciones patrón de compuesto 5x en DMSO al 25% a la placa de ensayo por duplicado.
Para la exploración de dos puntos se diluyen soluciones patrón 10 mM de compuesto en DMSO, formándose 200 µM (20x de la concentración alta de ensayo) y después se siguen diluyendo 10 veces para alcanzar los 20 µM (20x
20 de la concentración baja de ensayo). Se diluyen 4 veces con tampón de ensayo los patrones 20x (10 µl de compuesto + 30 µl de tampón de ensayo) para alcanzar 5x de las concentraciones de ensayo (50 µM y 5 µM) y se añaden 10 µl a las dos placas de ensayos para los hoyos duplicados. Para cada concentración que se ensaya en 2 placas, cada grupo de 80 compuestos necesita 4 placas de ensayo (1 µM y 10 µM, con n = 2).
25 Muestras de unión no específica (NSB), muestras de unión total (TB) y muestras sin receptor (No R)
Se emplea el 25-hidroxicolesterol (1 µM) para determinar el nivel de la señal de NSB preparada en DMSO igual que para los compuestos anteriores, se diluye en tampón de ensayo, obteniéndose una concentración final de 5 µM. Para el 25-hidroxicolesterol en DMSO 25%/tampón de ensayo 75% se emplean 10 µl por hoyo para las muestras de
30 NSB. Los hoyos para la determinación de las muestras de unión total y las sin receptor contienen 10 µl de DMSO 25%/tampón de ensayo 75% por hoyo.
Preparación del radioligando (25-[H3]hidroxicolesterol)
35 Se diluye el 25-[H3]hidroxicolesterol en tampón de ensayo, obteniéndose 15 nM y se mezcla en el vórtice. Se añaden 20 µl a todos los hoyos para alcanzar una concentración final 6 nM en el ensayo.
Preparación del receptor
40 Se encuentra que la concentración óptima del receptor de RORc es de 0,6 µg/ml. Se diluye la solución patrón del receptor en tampón de ensayo, obteniéndose 1,5 µg/ml en tampón de ensayo. Se añaden 20 µl a todos los hoyos. Para las muestras sin R se sustituyen los 20 µl de tampón de ensayo por una solución de receptor.
Adición de muestras a las placas e incubación
45 Las placas de ensayo son placas de polipropileno de 96 hoyos y fondo en V. Se añaden 10 µl de 5x compuesto en DMSO 25%/tampón de ensayo 75% a los hoyos de ensayo. Se añaden 10 µl de DMSO 25% tampón de ensayo 75% a los hoyos de la unión total o a los hoyos sin receptor. Se añaden a los hoyos NSB 10 µl de 5 µM de 25hidroxicolesterol en DMSO 25%/tampón de ensayo 75%. Se añaden a todos los hoyos 20 µl de 25-[H3]
50 hidroxicolesterol 15 nM preparado en tampón de ensayo. Se añaden a todos los hoyos 20 µl de 1,5 µg/ml de receptor de RORc (ó 40 µl de tampón de ensayo a los hoyos sin R). Una vez realizada la adición a los hoyos, se incuban las placas a 25°C durante 3 h.
imagen993
Filtración
Empleando un aparato Packard Filtermate Harvester se lava la placa de filtro 4 veces y después se transfieren las muestras incubadas. Se filtran las placas hasta sequedad completa (2 h a 501C o durante una noche a temperatura ambiente). Se añaden 50 µl de Microscint 0 a todos los hoyos y se leen los resultados en un aparato Topcount de protocol inverso.
Concentraciones finales
Las concentraciones finales son las siguientes: tampón HEPES 50 mM (pH 7,4); NaCl 150 mM; DTT 1 mM; MgCl2 5 mM; BSA 0,01%; DMSO 5%; receptor de RORc 0,6 µg/ml; 25-[H3]hidroxi-colesterol 6 nM. Para los hoyos NSB estaba también presente el 25-hidroxicolesterol 1 µM.
Ejemplo 10 Modelo de artritis en ratón
Se albergan ratones machos de 8 a 10 semanas de edad DBA/1 (DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories) en jaulas para animales específicas, libres de patógenos (SPF). Se induce la artritis con dos inyecciones de colágeno por vía subcutánea en la raíz de la cola. La inyección inicial (el día 0) es de colágeno bovino de tipo II (2 mg/ml de Chondrex, Redmond, Wash.) emulsionado con un volumen igual de CFA que contiene 4 mg/ml de M. tuberculosis (Chondrex). La inyección intensificadora de CII realizada el día 29 está emulsionada en adyuvante incompleto de Freund (IFA). Cada animal recibe 0,1 ml de emulsión por inyección subcutánea/intradérmica en la cola, entre 2 y 3 cm del cuerpo del ratón. El sitio para la inyección intensificadora está en la proximidad, pero es diferente del punto de la inyección inicial y más próxima al cuerpo del animal. Se formula el OR-1050 en HRC-6 del modo indicado antes. Durante los fines de semana, los animales reciben dos dosis (a.m. y p.m.) de HRC-6 o 50 mg/kg de OR-1050
p.o. (2,5 ml/kg). Durante los fines de semana se les administra una sola dosis de 100 mg/kg (5 ml/kg).
Se observan los síntomas clínicos de CIA de los ratones todos los días en base a la siguiente escala de puntuación. Se examina individualmente cada pata y se puntúa. Grado 0: normal; grado 1: rojez moderada pero definitiva e hinchamiento de anca o codillo, o rojez evidente e hinchamiento limitado a los dedos individuales, con independencia del número de dedos afectados; grade 2: rojez moderada e hinchamiento de anca o codillo; grado 3: rojez severa e hinchamiento de toda la pata, incluidos los dedos; grado 4: extremidad inflamada al máximo afectando a múltiples articulaciones. Para estimar la severidad acumulada de la enfermedad en cada animal se calcula la superficie abarcada debajo de la curva de puntuación para cada animal, totalizando la suma de las mediciones diarias de la pata posterior a lo largo de varios días.
La presente invención se describe con referencia a sus formas específicas de ejecución, pero se da por supuesto para los expertos que se pueden introducir cambios y se pueden sustituir elementos por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y alcance de la invención. Además, pueden introducirse muchas modificaciones para adaptar una situación, un material, un planteamiento de cuestión, un proceso, un paso o varios pasos de un proceso concretos, al espíritu y alcance objetivos de la presente invención. Se da por supuesto que dichas modificaciones están incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I:
    R1 imagen2 R2
    Oimagen3 imagen4O
    R10
    imagen5
    imagen6Ximagen72
    imagen8 imagen9S
    X3
    N
    R3
    imagen10
    imagen11 imagen12X1
    Z
    A imagen13X4
    Y
    imagen14
    imagen15
    R12
    imagen16
    R5
    imagen17
    R6
    imagen18
    R8
    imagen19
    imagen20
    R4 W R7
    R11 I
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    10 m es el número 0 o 1; n es el número 0 o 1; p es un número de 0 a 3; q es el número de 0, 1 o 2; r es un número de 1 a 3;
    15 A es: un enlace; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; (CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; o -(CRjRk)t-SO2-; t es un número de 0 a 4; W es: -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; o –NRd-; uno de X1, X2, X3 y X4 es N y los demás son CRe; o dos de X1, X2, X3 y X4 son N y los demás son CRe; o tres de
    20 X1, X2, X3 y X4 son N y el restante es CRe; o cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CRe; Y es: -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; o –NRh-; Z es: CH; o N; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno;
    25 o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un grupo etileno;
    o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
    o R5 y R6 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado
    30 de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
    o R7 y R8 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
    35 o uno de R3 y R4 junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
    o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
    o uno de R5 y R6 junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
    40 o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; cada R9 es con independencia: alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno;
    45 R10 es: hidrógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)amino-carbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo; R11 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo;
    50 N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo; R12 es: hidrógeno; halógeno; carboxi; (alquil C1-6)-carbonilo; (alcoxi C1-6)-carbonilo; oxo; hidroxi; aminocarbonilo;
    55 N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-amino-carbonilo; ciano; hidroxi-alquilo C1-6; N-(alcoxi C1-6)-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-hidroxi-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno u oxo;
    imagen21
    o R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; Ra, Rb, Rc y Rd con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno;
    o Rb y Rc junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
    o uno de Rb y Rc junto con uno de R7 y R8 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
    o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri;
    o uno de Rb y Rc junto con uno de R5 y R6 y los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado
    o parcialmente saturado de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; cada Re es con independencia: hidrógeno; alquilo C1-6; halógeno; alcoxi C1-6; o ciano; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; Rf es: hidrógeno; halógeno; o alquilo C1-6, que puede estar sin sustituir o sustituido una o varias veces por halógeno; Rg es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; halógeno; (alquil C1-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi-(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; carboxi; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-ciano-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminocarbonil-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C16; (alcoxi C1-6)-carbonilo; N-hidroxi-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N- alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)-aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)aminosulfonilo; ciano; alcoxi C1-6; (alquil C1-6)-sulfonil-amino; N-(alquil C1-6)-sulfonilaminocarbonilo; N-(alquil C1-6sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; amino; N-(alquil C1-6)-amino; N,N-di-(alquil C1-6)-amino; halo-alquilo C1-6; heterociclilo; heteroarilo; o hidroxilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri;
    o Rf y Rg junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo saturado o parcialmente saturado de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; Rh es: hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6; (alquil C1-6)carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; ciano-(alquil C1-6)-carbonilo; hidroxi(alquil C1-6)-carbonilo; alcoxi C1-6-(alquil C1-6)-carbonilo; N-ciano-aminocarbonilo; N-ciano-N-(alquil C1-6)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N,N’-di-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; N’-ciano-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-hidroxi-acetimidamidilo; N’-alcoxi C1-6-acetimidamidilo; N’-hidroxi-N-(alquil C1-6)acetimidamidilo; N’-(alcoxi C1-6)-N-(alquil C1-6)-acetimidamidilo; 2-nitro-1-N-(alquil C1-6)-amino-vinilo; formilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; (alquil C1-6)-sulfonil-alquilo C1-6; aminocarbonilo; N-hidroxi-aminocarbonilo; N-(alcoxi C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; Nhidroxi-N-(alquil C1-6)-amino-carbonilo; N-alcoxi C1-6-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo; aminosulfonilo; N-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; N,N-di-(alquil C1-6)-aminosulfonilo; ciano; (alquil C16)-sulfonilamino; (alquil C1-6)-sulfonilamino-alquilo C1-6; N-(alquil C1-6-sulfonil)aminocarbonilo; N-(alquil C1-6sulfonil)-N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; N-(alquil C1-6-sulfonil)-amino-alquilo C1-6; aminocarbonil-alquilo C1-6; N(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; N,N-di-(alquil C1-6)-aminocarbonil-alquilo C1-6; (alcoxi C1-6)-carbonilo; haloalquilo C1-6; heterociclilo; o heteroarilo; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y dichos restos heterociclilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C3-6 y (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por Ri;
    o Rh y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri -;
    o uno de Rf y Rg y uno de R10 y R11 junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un anillo aromático, parcialmente saturado o insaturado, de tres, cuatro, cinco, seis o siete eslabones, que puede incluir opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre -O-, -NRa- y -S-, y que puede estar opcionalmente sustituido una o varias veces por Ri; Ri es: alquilo C1-6; halógeno; oxo; hidroxi; acetilo; (alquil C1-6)-carbonilo; amino-carbonilo; hidroxi-alquilo C1-6;
    ciano; heteroarilo; o alcoxi C1-6; dichos restos alquilo C1-6 pueden estar sin sustituir o sustituidos una o varias veces por halógeno; y Rj y Rk con independencia entre sí son: hidrógeno; o alquilo C1-6, que pueden estar sin sustituir o sustituidos una
    o varias veces por halógeno.
    imagen22
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que n es 1.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que A es un enlace.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que W es -CRbRc.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que X1, X2, X3 y X4 son CRe.
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que cada Re es con independencia: hidrógeno; o halo.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, –CRfRg-.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en el que Z es N.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que R1 y R2 son hidrógeno.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10, en el que Rh es: (alquil C1-6)carbonilo; (cicloalquil C3-6)-carbonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-carbonilo; (alquil C1-6)-sulfonilo; (cicloalquil C3-6)sulfonilo; (cicloalquil C3-6)-(alquil C1-6)-sulfonilo; aminocarbonilo; N-(alquil C1-6)-aminocarbonilo; o N,N-di(alquil C1-6)aminocarbonilo.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, seleccionado entre:
    1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(4-((1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[6-(4-fluor-fenil)-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-5-fenil-isotiazolidin-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[5-(4-fluor-fenil)-1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[6-(4-fluor-fenil)-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[6-(4-fluor-fenil)-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-{4-[4-(3,3-dimetil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(3,3-dimetil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(4,4-dioxo-3-fenil-[1,4,5]oxatiazepan-5-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(4,4-dioxo-3-fenil-[1,4,5]oxatiazepan-5-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(4,4-dioxo-3-fenil-[1,4,5]oxatiazepan-5-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((6S)-6-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((6S)-6-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((6R)-6-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((6R)-6-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((7S)-7-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((7S)-7-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((7R)-7-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((7R)-7-metil-4,4-dioxido-3-fenil-1,4,5-oxatiazepan-5-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-(3S)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-(3S)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-ilmetil]-(3S)-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S,6S)-2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-ilmetil]- (3S)-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano;
    imagen23
    1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)oxi)bencil)- (3S)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)oxi)bencil)- (3S)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2-fluor-bencil)- (3S)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-2-fluor-bencil)- (3S)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano; 1-(4-(4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(5-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(5-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)piridin-2-il)piperazin-1-il)etanona; 1,1-dióxido de (3S)-3-metil-2-(4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)-bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-3-metil-2-(4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)-bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano; 1-(4-(4-(((3R)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(4-(((3R)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-{4-[5-((3R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[5-((3R)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1,1-dióxido de 2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-ilmetil]- (3R)-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-[6-(1-metanosulfonil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-ilmetil]- (3R)-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3R)-3-metil-2-(4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)-bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)- (3R)-3-metil-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-6-fenil-1,2-tiazinano; 4,4-dióxido de 5-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-3-fenil-1,4,5-oxatiazepano; 4,4-dióxido de 5-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)bencil)-3-fenil-1,4,5-oxatiazepano; Ciclopropil(4-(3-fluor-4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)metanona; Ciclopropil(4-(3-fluor-4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)metanona; Ciclopropil(4-(4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)metanona; Ciclopropil(4-(4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)metanona; 1-(4-(2-fluor-4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-6-fenil-1,2-tiazinan-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-5-feniliso-tiazolidin-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((3S)-3-metil-1,1-dioxido-5-feniliso-tiazolidin-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((3R)-3-metil-1,1-dioxido-5-feniliso-tiazolidin-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(3-fluor-4-(((3R)-3-metil-1,1-dioxido-5-feniliso-tiazolidin-2-il)metil)fenil)piperazin-1-il)etanona; 1-{4-[6-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-piridin-3-il]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propio-nitrilo; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propio-nitrilo; 4-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butiro-nitrilo; 4-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-4-oxo-butiro-nitrilo; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metoxi-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metoxi-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metoxi-propan-1-ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metoxi-propan-1-ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-etanona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-3-oxo-propio-nitrilo; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-3-oxo-propio-nitrilo; 2-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-7-oxa-2-aza-espiro[3.5]nonano; 2-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-7-oxa-2-aza-espiro[3.5]nonano; 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo; 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4-carbonitrilo; 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepano; 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepano; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2-metoxi-propan-1ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2-hidroxi-propan-1ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2-metoxi-propan-1ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]diazepan-1-il}-2-hidroxi-propan-1ona; 2-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-6-oxa-2-aza-espiro[3.4]octano; 2-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-6-oxa-2-aza-espiro[3.4]octano; 1,1-dióxido de (3S)-2-(2-fluor-4-piperazin-1-il-bencil)-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenilamino]-ciclohexanocarbonitrilo; 1,1-dióxido de (3S)-2-(2-fluor-4-piperazin-1-il-bencil)-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano;
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    7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonano; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-oxa-7-aza-espiro[3.5]nonano; 4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenilamino]-ciclohexanocarbonitrilo; 6-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octano; dimetilamida del ácido 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4sulfónico; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-metanosulfonilmetil-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-metanosulfonilmetil-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[3-(tetrahidro-piran-4-il)-azetidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 6-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-oxa-6-aza-espiro[3.4]octano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[3-(tetrahidro-piran-4-il)-azetidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; dimetilamida del ácido 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4sulfónico; 4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenilamino]-ciclohexanocarbonitrilo; 4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenilamino]-ciclohexanocarbonitrilo; 4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenilamino]-ciclohexanocarbonitrilo; 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-5-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzonitrilo; 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-5-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzonitrilo; 4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-1-carbaldehído; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(2-fluor-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(2-fluor-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; ácido 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4-carboxílico; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(4-fluor-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(4-fluor-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-ciclopent-2-enona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-fenil-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-(Z)-N’-ciano-Nmetilacetimidamida; (3S)-6-fenil-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-N-cianoacetamida; ((E)-1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-nitro-vinil)-metilamina; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(3-fluor-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(3-fluor-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-{4-[2-metil-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[2-metil-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-metil-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-metil-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 5-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina; 5-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazina; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirazina; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(1H-tetrazol-5-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 5-{1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H-[1,3,4]oxa-diazol-2ona; 5-{1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H-[1,3,4]oxa-diazol-2ona; 5-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; metoxi-metil-amida del ácido 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4carboxílico; metoxi-metil-amida del ácido 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4carboxílico; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 5-{1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-isoxazol-3-ol; 5-{1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-isoxazol-3-ol;
    imagen25
    7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina; 5-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 7-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-ona; 1-{4-[3-metoxi-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-metoxi-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[2-metoxi-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[2-metoxi-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[2-cloro-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[2-cloro-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; N-{1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4-carbonil}-metanosulfonamida; [3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; [3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; 1-{4-[4-(4,4-dimetil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((4R)-4-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((4R)-4-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(4,4-dimetil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 4-{(3S)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-fluor-bencil]-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-6-il}-benzonitrilo; 4-{(3S)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-fluor-bencil]-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-6-il}-benzonitrilo; 1-(4-{4-[(3S)-6-(4-cloro-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil]-3-fluor-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{4-[(3S)-6-(4-cloro-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil]-3-fluor-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(4-metoxi-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(4-metoxi-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-[5’-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-il]-etanona; 1-[5’-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’]bipirazinil-4-il]-etanona; 1-{4-[3-cloro-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-p-tolil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{(1R,4R)-5-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il}2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{(1R,4R)-5-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il}2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-p-tolil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-(4-{4-[(3S)-6-(3-cloro-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil]-3-fluor-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-5-metil-ciclohex-2-enona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-5,5-dimetil-ciclohex-2enona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-ciclohex-2-enona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metil-ciclopent-2enona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(3-metoxi-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(3-metoxi-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-m-tolil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-m-tolil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-((3S)-3-etil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-((3S)-3-etil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(6,6-dioxo-7-fenil-6-tia-5-aza-espiro[2.5]oct-5-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((4S)-4-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((4S)-4-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(6,6-dioxo-7-fenil-6-tia-5-aza-espiro[2.5]oct-5-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-(4-{4-[(3S)-6-(3-cloro-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil]-3-fluor-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{4-[(3S)-6-(2-cloro-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil]-3-fluor-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 3-{(3S)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-fluor-bencil]-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-6-il}-benzonitrilo; 3-{(3S)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-fluor-bencil]-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-6-il}-benzonitrilo; 1-(4-{4-[(3S)-6-(2-cloro-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil]-3-fluor-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-o-tolil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-o-tolil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 2-{(3S)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-fluor-bencil]-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-6-il}-benzonitrilo; 2-{(3S)-2-[4-(4-acetil-piperazin-1-il)-2-fluor-bencil]-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-6-il}-benzonitrilo; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-pirazol-1-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-[1,3,4]oxadiazol-2-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(2H-pirazol-3-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano;
    imagen26
    1,1-dióxido de (3S)-2-{2-fluor-4-[4-(2H-pirazol-3-il)-piperidin-1-il]-bencil}-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-3-metil-6-fenil-2-[4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-3-metil-6-fenil-2-[4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-1-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; (1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-[4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-amina; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-imidazol-1-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]oxadiazol-5-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]oxadiazol-5-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; amida del ácido 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4-carboxílico; amida del ácido 1-[3-fluor-4-((3S)-3-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidina-4-carboxílico; 1-(4-{3-fluor-4-[(3S)-6-(2-metoxi-fenil)-3-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 1-(4-{3-fluor-4-[6-(2-metoxi-fenil)-(3S)-metil-1,1-dioxo-[1,2]tiazinan-2-ilmetil]-fenil}-piperazin-1-il)-etanona; 2-{2-fluor-4-[4-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-bencil}-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano 1,1-dióxido; 1,1-dióxido de 2-{2-fluor-4-[4-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piperidin-1-il]-bencil}-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; [3-fluor-4-((4R)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; 1,1-dióxido de (3S)-etil-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-etil-2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-6-fenil-[1,2]tiazinano; 3-{4-[3-fluor-4-((4R)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenil]-(4-[1,2,4]triazol-4-il-ciclohexil)-amina; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenil]-(4-[1,2,4]triazol-4-il-ciclohexil)-amina; 1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-N-hidroxi-piperidina-4-carboxamidina; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(3-[1,2,4]triazol-4-il-ciclobutil)-amina; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]oxadiazol-3-il-piperidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; [2-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-3-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona; [4-((3S)-etil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; [4-((3S)-etil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(3-[1,2,4]triazol-4-il-ciclobutil)-amina; 1,1-dióxido de 2-{2-fluor-4-[4-(1H-pirazol-4-il)-piperidin-1-il]-bencil}-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-{2-fluor-4-[4-(1H-pirazol-4-il)-piperidin-1-il]-bencil}-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-tetrazol-1-il-piperidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1-{(3aR,6aS)-5-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol-2il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3R)-isopropil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3R)-isopropil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-(4-(4-((2,2-dioxido-3-fenilhexahidrociclopenta[c][1,2]-tiazin-1(3H)-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 5-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)bencil)-7-fenil-6-tia-5-azaespiro[2.5]octano 6,6-dióxido; 1-(4-(4-((2,2-dioxido-3-fenilhexahidrociclopenta[c][1,2]-tiazin-1(3H)-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(4-((2,2-dioxido-3-fenilhexahidrociclopenta[c][1,2]-tiazin-1(3H)-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 1-(4-(4-((2,2-dioxido-3-fenilhexahidrociclopenta[c][1,2]-tiazin-1(3H)-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 5-(2-fluor-4-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)amino)bencil)-7-fenil-6-tia-5-azaespiro[2.5]octano 6,6-dióxido; 1,1-dióxido de 2-{2-fluor-4-[4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-piperidin-1-il]-bencil}-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-{2-fluor-4-[4-(3H-[1,2,3]triazol-4-il)-piperidin-1-il]-bencil}-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-[1,2,3]triazol-1-il-piperidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 5-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-7-fenil-6-tia-5-aza-espiro[2.5]octano 6,6-dióxido; 1-(4-(4-((7,7-dioxido-8-fenil-2-oxa-7-tia-6-azaespiro[3.5]-nonan-6-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 5-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-7-fenil-6-tia-5-aza-espiro[2.5]octano 6,6-dióxido; 1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carboxilato de metilo; ácido 1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carboxílico; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-etanona; 3-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-3-oxo-propio-nitrilo; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-(4R)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1-(4-(4-((7,7-dioxido-8-fenil-2-oxa-7-tia-6-azaespiro[3.5]-nonan-6-il)metil)-3-fluorfenil)piperazin-1-il)etanona; 4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-benzamida; N-(3-hidroxi-ciclobutil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; 4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-oxetan-3-ilmetil-benzamida; N-(2-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; 4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-(tetrahidro-furan-3-ilmetil)-benzamida; 4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-[3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil]-benzamida; N-(3-hidroxi-ciclohexil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; N-(4-hidroxi-ciclohexil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; 4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etil]-benzamida; 4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoilamino]-piperidina-1-carboxilato de etilo;
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    4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-[2-(2-oxo-piperidin-1-il)-etil]-benzamida; (4-hidroximetil-piperidin-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; 1-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-piperidina-4-carbonitrilo; (2-hidroximetil-piperidin-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; (3-hidroximetil-piperidin-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[1,4]oxazepan-4-il-metanona; N-metil-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-benzamida; (4-hidroxi-azepan-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; 1-{4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-[1,4]diazepan-1-il}-etanona; dimetilamida del ácido 4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-piperazina-1-sulfónico; (4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; N-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-N-metil-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; (2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; 4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-benzamida; dimetilamida del ácido 4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-morfolina-2-carboxílico; N-(2-{1-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-piperidin-4-il}-etil)-metanosulfonamida; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[3-(4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-azetidin-1-il]metanona; (5,6-dihidro-8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-[3-(1H-pirazol-3-il)-azetidin-1-il]-metanona; amida del ácido 4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-morfolina-2-carboxílico; metilamida del ácido 4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-morfolina-2-carboxílico; 1-{4-[4-(3,3-dioxo-4-fenil-3-tia-2-aza-biciclo[4.1.1]oct-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(3,3-dioxo-4-fenil-3-tia-2-aza-biciclo[4.1.1]oct-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 3-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-3-oxo-propionitrilo; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-propan-1-ona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3R)-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3R)-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-7-fenil-[1,2]tiazepano; [4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-7-fenil-[1,2]tiazepano; [4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; 1-{4-[3-fluor-4-(3-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(3-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(3-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(3-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(5-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(5-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(5-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(5-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-3-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1,1-dióxido de 7-fenil-2-[4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-[1,2]tiazepano; 5-{1-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metil-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona;
    imagen28
    1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-3-metil-piperazin-1-il}-etanona; 1,1-dióxido de 7-fenil-2-[4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-[1,2]tiazepano; 5-{1-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-3H-[1,3,4]oxadiazol-2-ona; 1-{4-[4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-2-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; [4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; 1-{4-[4 (1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-2-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; [4-(1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-3-fluor-fenil]-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-amina; 1-{4-[3-fluor-4-(4-metileno-1,1-dioxo-7-fenil-[1,2]tiazepan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[3-fluor-4-((3R)-metil-1,1-dioxo-5-fenil-isotiazolidin-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-isotiazolidin-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-aza-espiro[4,4]non-1-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(2,2-dioxo-3-fenil-2-tia-1-aza-espiro[4,4]non-1-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; 1-{4-[4-(3,3-dimetil-1,1-dioxo-5-fenil-isotiazolidin-2-il-metil)-3-fluor-fenil]-piperazin-1-il}-etanona; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(2-oxa-6-aza-espiro[3.4]oct-6-il)-metanona; amida del ácido 7-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-7-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(6-oxa-2-aza-espiro[3.5]non-2-il)-metanona; N-(2-{1-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-benzoil]-pirrolidin-2-il}-etil)-metanosulfonamida; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(2-oxa-7-aza-espiro[4,4]non-7-il)-metanona; N-(2-{1-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-benzoil]-piperidin-4-il}-etil)-acetamida; 6-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptan-2-ona; (2,6-dioxa-9-aza-espiro[4,5]dec-9-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(2-oxa-7-aza-espiro[3.5]non-7-il)-metanona; 1-metil-4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-piperazin-2-ona; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(tetrahidro-furo[3,4-c]pirrol-5-il)-metanona; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(1,4,5,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-metanona; 1-{6-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-benzoil]-2,6-diaza-espiro[3.3]hept-2-il}-etanona; N-(3-acetil-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-1-il)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; 6-metil-4-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzoil]-piperazin-2-ona; N-(1-ciano-ciclobutil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(7-oxa-2-aza-espiro[3.5]non-2-il)-metanona; N-[2-(1-metanosulfonil-piperidin-3-il)-etil]-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; [4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(6-oxa-2-aza-espiro[3.4]oct-2-il)-metanona; (6,7-dihidro-4H-pirazolo[1,5-a]pirazin-5-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; 7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-3-metil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina; amida del ácido (R)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2carboxílico; (R)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carbonitrilo; ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carboxílico; 1-{(S)-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-hidroximetil-piperazin-1-il}-etanona; dimetilamida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina2-carboxílico; metilamida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina2-carboxílico; amida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2carboxílico; (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carboxilato de metilo; metilamida del ácido (R)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina2-carboxílico; dimetilamida del ácido (R)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2-carboxílico; (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carbonitrilo; N-(1,1-dioxo-hexahidro-1-tiopiran-4-il)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; N-(1-metanosulfonil-azetidin-3-il)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; N-((R)-1-metanosulfonil-pirrolidin-3-il)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; N-(1,1-dioxo-tetrahidro-6-tiofen-3-il)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; amida del ácido 3-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-benzoilamino]-azetidina-1-carboxílico; amida del ácido (R)-3-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-benzoilamino]-pirrolidina-1carboxílico; (S)-4-acetil-1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carboxilato de metilo; (2-metoxi-etil)-amida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2-carboxílico; isopropilamida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]
    imagen29
    piperazina-2-carboxílico; propilamida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina2-carboxílico; (R)-8-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-pirazino[1,2-a]pirazina-1,4diona; 7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-3carboxilato de etilo; (1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-il)-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-metanona; (2-hidroxi-etil)-amida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2-carboxílico; 7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona; (S)-8-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-pirazino[1,2-a]pirazina-1,4diona; (S)-8-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-metil-hexahidro-pirazino[1,2-a]pirazina1,4-diona; amida del ácido 7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-3-carboxílico; {7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il}metanol; 7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina-3carbonitrilo; 1-{1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperidin-4-il}-pirrolidin-2-ona; metoxi-amida del ácido (S)-1-acetil-4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]piperazina-2-carboxílico; N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; N-(3-hidroxi-ciclopentil)-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-benzamida; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(4-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-{4-[4-(1H-pirazol-4-il)-piperidin-1-il]-bencil}-[1,2]tiazinano; (R)-4-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-6-fenil-5-tia-4-aza-espiro[2.5]octano 5,5-dióxido; (R)-4-acetil-1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carboxilato de metilo; 8-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-pirazino[2,1-c][1,4]oxazin-4-ona; 7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona; (S)-2-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-6-ona; 7-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-hexahidro-oxazolo[3,4-a]pirazin-3-ona; (S)-4-[2-fluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-6-fenil-5-tia-4-aza-espiro[2.5]octano 5,5-dióxido; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-[4-(4-tetrazol-1-il-piperidin-1-il)-bencil]-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-[4-(4-tetrazol-2-il-piperidin-1-il)-bencil]-[1,2]tiazinano; 2-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazol-4-il-2-aza-espiro[3.3]-heptano; 2-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazol-4-il-2-aza-espiro[3.3]-heptano; 1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidina-4-carboxilato de metilo; 1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidina-4-carboxilato de metilo; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(3-[1,2,4]triazol-4-il-azetidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-(3-[1,2,4]triazol-4-il-azetidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-[4-(tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)-bencil]-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de 2-(4-ciclopropilmetoxi-bencil)-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]-tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-bencil]-[1,2]tiazinano; amida del ácido (R)-4-acetil-1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2carboxílico; ácido (R)-4-acetil-1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina-2-carboxílico; metilamida del ácido (R)-4-acetil-1-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazina2-carboxílico; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetoxi)-bencil]-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-{4-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-etoxi]-bencil}-[1,2]tiazinano; 4-{2-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenoxi]-etil}-morfolina; 1-{2-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenoxi]-etil}-pirrolidin-2-ona; (1R,5S,6S)-3-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]-tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-6-[1,2,4]triazol-4-il-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; 4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo; 2-{4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-piperazin-1-il}-[1,3,5]triazina; 1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-((3S)-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano;
    imagen30
    1,1-dióxido de 2-[2-fluor-4-((3S)-metil-4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-3-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenil]-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amina; 3-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenoxi]-pirrolidin-2-ona; 1,1-dióxido de (3S)-metil-6-fenil-2-[4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-bencil]-[1,2]tiazinano; 1,1-dióxido de (3S)-metil-2-[4-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-bencil]-6-fenil-[1,2]tiazinano; 5-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenoxi]-piperidin-2-ona; (R)-5-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenoximetil]-pirrolidin-2-ona; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-(1-metanosulfonil-3-metil-piperidin-4-il)-amina; 1,1-dióxido de 2-[2,6-difluor-4-(4-[1,2,4]triazol-4-il-piperidin-1-il)-bencil]-(3S)-metil-6-fenil-[1,2]tiazinano; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenil]-(1-metanosulfonil-3-metil-piperidin-4-il)-amina; (S)-5-[4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenoximetil]-pirrolidin-2-ona; N-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; 4-[3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenilcarbamoil]-piperidina-1-carboxilato de etilo; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1-acetil-piperidina-4carboxílico; [3-fluor-4-((3S)-metil-1,1-dioxo-6-fenil-[1,2]tiazinan-2-il-metil)-fenil]-amida del ácido 1-metanosulfonil-azetidina-3carboxílico; [3-fluor-4-((3S) -metil-1,1-dioxo-6- fenil-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 1-metanosulfonil-piperidina-4carboxílico.
  13. 13. Una composición que comprende:
    (a)
    un vehículo farmacéuticamente aceptable; y
    (b)
    un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 12.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el tratamiento o profilaxis de la artritis.
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