TW201620884A - 作為ＲＯＲｃ調節劑之芳基磺內醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種式I化合物： □或其醫藥上可接受之鹽，其中m、n、p、q、r、A、W、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R12係如本文中所定義。亦揭示製備該等化合物及使用該等化合物治療諸如關節炎等發炎性疾病之方法。

Description

作為RORc調節劑之芳基磺內醯胺衍生物
本發明係關於調節類視色素受體相關孤兒受體RORc(RORγ)之功能之化合物及該等化合物用於治療自體免疫疾病之用途。
T輔助17細胞(Th17)係涉及自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、腸激躁症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及脊柱關節病)之發病機制之介白素(IL)-17分泌CD4+ T細胞。視黃酸相關孤兒受體γ(RORγ或RORc)可視為Th17細胞分化所需之轉錄因子。RORc係包含RORα(RORa)及RORβ(RORb)之核激素受體亞家族之孤兒成員。RORc藉由結合至DNA作為單體來控制基因轉錄。已提出將選擇性調節RORc作為研究及研發Th17細胞相關自體免疫疾病之途徑。
因此，需要用於治療自體免疫疾病(例如類風濕性關節炎、腸激躁症、牛皮癬、牛皮癬性關節炎及脊柱關節病)之抑制RORc之化合物。
本發明提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：m為0或1；n為0或1；p為0至3；q為0、1或2；r為1至3；A係：鍵；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-O-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-O-；-S-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-S-；-SO2-(CRjRk)t-；或-(CRjRk)t-SO2-；t為0至4；W係：-CRbRc-；-O-；-S-；-SO2-；或-NRd-；X1、X2、X3及X4中之一者係N且其他者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之兩者係N且其他者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之三者係N且另一者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之每一者係CRe；Y係：-O-；-S-；SO2-；-CRfRg-；或-NRh-；Z係：CH；或N，其中N可經氧化；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8各自獨立地係：氫或可未經取代或經鹵基取代一或多次之C1-6烷基；或R3及R4與其所附接之原子一起可形成伸乙基；或R3及R4與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R5及R6與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原 子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R7及R8與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R3及R4中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R5及R6中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；每一R9獨立地係：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基或氰基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；R10係：氫；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；R11係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；或R10及R11與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次； 或R10及R11與其所附接之原子一起可形成雙鍵；R12係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；R13係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；或Rb及Rc與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或Rb及Rc中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或Rb及Rc中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；每一Re獨立地係：氫；C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；或氰基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；Rf係：氫；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；Rg係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基 -羰基；羧基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺醯基胺基；N-C1-6烷基-磺醯基胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基；N-C1-6烷基-胺基；N,N-二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；苯基；雜環基；雜芳基；C1-6烷基-羰基胺基；羰基胺基；或羥基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次；或Rf及Rg與其所附接之原子一起可形成4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Rh係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥 基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；N-(C1-6烷基-磺醯基)胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；鹵基-C1-6烷基；苯基；雜環基；或雜芳基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次；或Rh及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起可形成4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri-取代一或多次；或Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Ri係：C1-6烷基；鹵基；側氧基；羥基；乙醯基；C1-6烷基-羰基；胺基-羰基；羥基-C1-6烷基；氰基；雜芳基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羧基；或C1-6烷氧基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且 Rj及Rk各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；其中該化合物係選自：{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-4-基}-甲醇；{1-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-4-基}-甲醇；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[2-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3,6-二甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((2S,4R)-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；1-{(R)-4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羥甲基-六氫吡嗪-1-基}-乙酮；(3S,6R)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((2S,4S)-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙腈；(3R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]- 3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3S,4R)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3R,4S)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1S,5R,6S)-3-[2,3-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,3-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3S,6R)-2-[2,3-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1R，5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1R,5S,6S)-3-[2,6-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷； (1R,5S,6S)-3-[2,6-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3R,4R)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3S,4S)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體A)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體B)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體C)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體D)；(3S,6R)-2-[3-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；胺基甲酸1-乙醯基-4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基酯；(3S,6S)-2-[3-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1R,3S,5S)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[1,2,4]三唑-4-基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(1R,5S,8R)-3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-8-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(1R,5S,8R)-3-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2] 噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-8-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(2S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-(2-氟-4-((1-(S-甲基磺亞胺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(異構體A)；(3S,6R)-2-(2-氟-4-((1-(S-甲基磺亞胺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(異構體B)；(1S,5R,6S)-3-[2-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；{(3R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；4-[4-((S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-2-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-酮；(1S,5R,6S)-3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚烷；{(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；(2R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(2S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻 嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；4-{4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡嗪-1-基}-苯甲酸；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(1-氧基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；1-{4-[2-羥甲基-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡嗪-1-基}-乙酮；{(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；{(3R,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；{(3S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇(異構體A)；(3S,6R)-2-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-氟-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；{(3S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇(異構體B)；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((R)-3-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；9-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基 甲基)-苯基]-1,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一碳烷；7-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-氧雜-7-氮雜-螺[3.5]壬烷；(S)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯；4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-嗎啉；(R)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((S)-3-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物； (3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(4R)-1-(2,5-二氟-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸甲酯；2-(2-氟-4-((4R)-3-甲氧基-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(2-氟-4-((4R)-3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；及8-(3-氟-4-(((3S,6R)-3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮。
本發明亦提供包括該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物 之方法及製備該等化合物之方法。
定義
除非另有所述，否則本申請案(包含說明書及申請專利範圍)中所使用之下列術語具有下文所給出之定義。必須注意，除非上下文另外明確指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包含複數個指示物。
「烷基」意指僅由碳及氫原子組成、具有一至十二個碳原子之單價直鏈或具支鏈飽和烴部分。「低碳數烷基」係指具有一至六個碳原子之烷基，亦即C1-C6烷基。烷基之實例包含但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及諸如此類。
「烯基」意指含有至少一個雙鍵之具有二至六個碳原子之直鏈單價烴基團或具有三至六個碳原子之具支鏈單價烴基團，例如乙烯基、丙烯基及諸如此類。
「炔基」意指含有至少一個三鍵之具有二至六個碳原子之直鏈單價烴基團或具有三至六個碳原子之具支鏈單價烴基團，例如乙炔基、丙炔基及諸如此類。
「伸烷基」意指具有一至六個碳原子之直鏈飽和二價烴基團或具有三至六個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團，例如亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及諸如此類。
「烷氧基」及「烷基氧基」可互換使用，其意指式-OR之部分，其中R係如本文所定義之烷基部分。烷氧基部分之實例包含但不限於 甲氧基、乙氧基、異丙氧基及諸如此類。
「烷氧基烷基」意指式Ra-O-Rb-之部分，其中Ra係如本文所定義之烷基且Rb係如本文所定義之伸烷基。實例性烷氧基烷基包含(例如)2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基及1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
「烷氧基烷氧基」意指式-O-R-R’之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之烷氧基。
「烷基羰基」意指式-C(O)-R之部分，其中R係如本文所定義之烷基。
「烷氧基羰基」意指式-C(O)-R之基團，其中R係如本文所定義之烷氧基。
「烷基羰基烷基」意指式-R-C(O)-R之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之烷基。
「烷氧基烷基羰基」意指式-C(O)-R-R’之部分，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之烷氧基。
「烷氧基羰基烷基」意指式-R-C(O)-R之基團，其中R係如本文所定義之烷氧基伸烷基且R’係如本文所定義之烷氧基。
「烷氧基羰基烷氧基」意指式-O-R-C(O)-R’之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之烷氧基。
「羥基羰基烷氧基」意指式-O-R-C(O)-OH之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基。
「烷基胺基羰基烷氧基」意指式-O-R-C(O)-NHR’之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之烷基。
「二烷基胺基羰基烷氧基」意指式-O-R-C(O)-NR’R”之基團，其中R係伸烷基且R’及R”係如本文所定義之烷基。
「烷基胺基烷氧基」意指式-O-R-NHR’之基團，其中R係如本文 所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之烷基。
「二烷基胺基烷氧基」意指式-O-R-NR’R’之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’及R”係如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基」意指式-SO2-R之部分，其中R係如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基烷基」意指式-R'-SO2-R"之部分，其中R’係如本文所定義之伸烷基且R"係如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基烷氧基」意指式-O-R-SO2-R’之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之烷基。
「胺基」意指式-NRR'之部分，其中R及R’各自獨立地係氫或如本文所定義之烷基。「胺基」由此包含「烷基胺基」(其中R及R’中之一者係烷基且另一者係氫)且「二烷基胺基」(其中R及R’皆係烷基)。
「胺基羰基」意指式-C(O)-R之基團，其中R係如本文所定義之胺基。
「N-羥基-胺基羰基」意指式-C(O)-NR-OH之基團，其中R係氫或如本文所定義之烷基。
「N-烷氧基-胺基羰基」意指式-C(O)-NR-R’之基團，其中R係氫或如本文所定義之烷基且R’係如本文所定義之烷氧基。
「N-烷基-胺基羰基」意指式-C(O)-NH-R之基團，其中R係如本文所定義之烷基。
「N-羥基-N-烷基胺基羰基」意指式-C(O)-NRR’之基團，其中R係如本文所定義之烷基且R’係羥基。
「N-烷氧基-N-烷基胺基羰基」意指式-C(O)-NRR’之基團，其中R係烷基且R’係如本文所定義之烷氧基。
「N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基」意指式-C(O)-NRR’之基團，其中R及R’係如本文所定義之烷基。
「胺基磺醯基」意指式-SO2-NH2之基團。
「N-烷基胺基磺醯基」意指式-SO2-NHR之基團，其中R係如本文所定義之烷基。
「N,N-二烷基胺基磺醯基」意指式-SO2-NRR’之基團，其中R及R’係如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基胺基」意指式-NR’-SO2-R之基團，其中R係烷基且R’係氫或如本文所定義之烷基。
「N-(烷基磺醯基)-胺基烷基」意指式-R-NH-SO2-R’之基團，其中R係伸烷基且R’係如本文所定義之烷基。
「N-(烷基磺醯基)胺基羰基」意指式-C(O)-NH-SO2-R之基團，其中R係如本文所定義之烷基。
「N-(烷基磺醯基)-N-烷基胺基羰基」意指式-C(O)-NR-SO2-R’之基團，其中R及R’係如本文所定義之烷基。
「N-烷氧基烷基-胺基羰基」意指式-C(O)-NR-R’-OR”之基團，其中R係氫或如本文所定義之烷基，R’係如本文所定義之伸烷基，且R”係如本文所定義之烷基。
「N-羥基烷基-胺基羰基」意指式-C(O)-NR-R’-OH之基團，其中R係氫或如本文所定義之烷基且R’係如本文所定義之伸烷基。
「烷氧基胺基」意指式-NR-OR'之部分，其中R係氫或如本文所定義之烷基且R'係如本文所定義之烷基。
「烷基硫基」意指式-SR之部分，其中R係如本文所定義之烷基。
「胺基烷基」意指基團-R-R'，其中R'係如本文所定義之胺基且R係如本文所定義之伸烷基。「胺基烷基」包含胺基甲基、胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基及諸如此類。「胺基烷基」之胺基部分可經烷基取代一次或兩次以分別提供「烷基胺基烷基」及「二烷基胺基烷 基」。「烷基胺基烷基」包含甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙基、乙基胺基乙基及諸如此類。「二烷基胺基烷基」包含二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、N-甲基-N-乙基胺基乙基及諸如此類。
「胺基烷氧基」意指基團-OR-R'，其中R'係如本文所定義之胺基且R係如本文所定義之伸烷基。
「烷基磺醯基醯胺基」意指式-NR'SO2-R之部分，其中R係烷基且R'係氫或烷基。
「胺基羰基氧基烷基」或「胺甲醯基烷基」意指式-R-O-C(O)-NR'R"之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R'、R"各自獨立地係氫或如本文所定義之烷基。
「炔基烷氧基」意指式-O-R-NHR’之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之炔基。
「N-烷基乙脒基」意指式之基團，其中R係如本文所定義之烷基。
「N,N’-二烷基乙脒基」意指式之基團，其中R及R’皆係如本文所定義之烷基。
「N'-烷氧基乙脒基」意指式之基團，其中R係如本文所定義之烷氧基。
「N'-烷氧基-N-烷基-乙脒基」意指式之基團，其中R係如本文所定義之烷基且R’係如本文所定義之烷氧基。
「芳基」意指由單-、二-或三環芳族環組成之單價環狀芳族烴部分。芳基可視情況如本文所定義經取代。芳基部分之實例包含但不限 於苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、環戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯苯、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并吡喃基、苯并氮呯基、苯并惡嗪酮基、苯并六氫吡啶基、苯并六氫吡嗪基、苯并吡咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及諸如此類，其可視情況如本文所定義經取代。
「芳基烷基」及「芳烷基」可互換使用，其意指基團-RaRb，其中Ra係如本文所定義之伸烷基且Rb係如本文所定義之芳基；舉例而言，苯基烷基(例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基及諸如此類)係芳基烷基之實例。
「芳基磺醯基」意指式-SO2-R之基團，其中R係如本文所定義之芳基。
「芳基氧基」意指式-O-R之基團，其中R係如本文所定義之芳基。
「芳烷基氧基」意指式-O-R-R"之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R'係如本文所定義之芳基。
「羧基」或「羥基羰基」可互換使用，其意指式-C(O)-OH之基團。
「氰基烷基」意指式-R’-R”之部分，其中R’係如本文所定義之伸烷基且R”係氰基或腈。
「環烷基」意指由單環或雙環組成之單價飽和碳環部分。特定環烷基未經取代或經烷基取代。環烷基可視情況如本文所定義經取代。除非另有定義，否則環烷基可視情況經一或多個取代基取代，其中每一取代基獨立地係羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基部分之實例包含但不限於環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及諸如此類，包含其部分不飽和(環烯基)衍生物。
「環烯基」意指包含至少一個雙鍵或不飽和性之如本文所定義之環烷基。實例性環烯基包含環己烯基、環戊烯基、環丁烯基及諸如此類。
「環烷基烷基」意指式-R’-R”之部分，其中R’係如本文所定義之伸烷基且R”係如本文所定義之環烷基。
「環烷基烷氧基」意指式-O-R-R’之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係如本文所定義之環烷基。
「環烷基羰基」意指式-C(O)-R之部分，其中R係如本文所定義之環烷基。
「C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基」意指式-C(O)-R之部分，其中R係如本文所定義之環烷基烷基。
「氰基烷基羰基」意指式-C(O)-R-R’之部分，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係氰基或腈。
「N-氰基-胺基羰基」意指式-C(O)-NHR之部分，其中R係氰基或腈。
「N-氰基-N-烷基-胺基羰基」意指式-C(O)-NRR’-R之部分，其中R’係如本文所定義之烷基且R係氰基或腈。
「環烷基磺醯基」意指式-SO2-R之基團，其中R係如本文所定義之環烷基。
「環烷基烷基磺醯基」意指式-SO2-R之基團，其中R係如本文所定義之環烷基烷基。
「N’-氰基乙脒基」意指式之基團，其中R係氰基或腈。
「N’-氰基-N-烷基乙脒基」意指式之基團，其中R係如本文所定義之烷基且R’係氰基或腈。
「甲醯基」意指式-C(O)-H之部分。
「雜芳基」意指具有至少一個含有一個、兩個或三個選自N、O或S之環雜原子(剩餘環原子係C)之芳族環之5至12個環原子的單環或雙環基團，應理解，雜芳基之附接點位於芳族環上。雜芳基環可視情況如本文所定義經取代。雜芳基部分之實例包含但不限於視情況經取代之咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、喋啶基、咔唑基、氮呯基、二氮呯基、吖啶基及諸如此類，其中之每一者可視情況如本文所定義經取代。
「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意指式-R-R'之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R'係如本文所定義之雜芳基。
「雜芳基磺醯基」意指式-SO2-R之基團，其中R係如本文所定義之雜芳基。
「雜芳基氧基」意指式-O-R之基團，其中R係如本文所定義之雜芳基。
「雜芳基烷基氧基」意指式-O-R-R"之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基且R'係如本文所定義之雜芳基。
術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」可互換使用，其係指取代 基氟、氯、溴或碘。
「鹵代烷基」意指一或多個氫經相同或不同鹵素代替之如本文所定義之烷基。實例性鹵代烷基包含-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)、及諸如此類。
「鹵代烷氧基」意指式-OR之部分，其中R係如本文所定義之鹵代烷基部分。實例性鹵基烷氧基係二氟甲氧基。
「雜環胺基」意指至少一個環原子係N、NH或N-烷基且剩餘環原子形成伸烷基之飽和環。
「雜環基」意指由一至三個環組成、納入一個、兩個或三個或四個雜原子(選自氮、氧或硫)之單價飽和部分。雜環基環可視情況如本文所定義經取代。雜環基部分之實例包含但不限於視情況經取代之六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮呯基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜丁環基及諸如此類。該雜環基可視情況如本文所定義經取代。
「雜環基烷基」意指式-R-R'之部分，其中R係如本文所定義之伸烷基且R'係如本文所定義之雜環基。
「雜環基氧基」意指式-OR之部分，其中R係如本文所定義之雜環基。
「雜環基烷氧基」意指式-OR-R'之部分，其中R係如本文所定義之伸烷基且R'係如本文所定義之雜環基。
「羥基烷氧基」意指式-OR之部分，其中R係如本文所定義之羥基烷基。
「羥基烷基胺基」意指式-NR-R'之部分，其中R係氫或如本文所定義之烷基且R'係如本文所定義之羥基烷基。
「羥基烷基胺基烷基」意指式-R-NR'-R"之部分，其中R係如本文所定義之伸烷基，R'係氫或如本文所定義之烷基，且R"係如本文所定 義之羥基烷基。
「羥基羰基烷基」或「羧基烷基」意指式-R-(CO)-OH之基團，R係如本文所定義之伸烷基。
「羥基羰基烷氧基」意指式-O-R-C(O)-OH之基團，其中R係如本文所定義之伸烷基。
「羥基烷基羰基」意指式-C(O)-R-R’之部分，其中R係如本文所定義之伸烷基且R’係羥基。
「N'羥基乙脒基」意指式之基團。
「N'-羥基-N-烷基-乙脒基」意指式之基團，其中R係如本文所定義之烷基。
「羥基烷基氧基羰基烷基」或「羥基烷氧基羰基烷基」意指式-R-C(O)-O-R-OH之基團，其中每一R係伸烷基且可相同或不同。
「羥基烷基」意指經一或多個(例如一個、兩個或三個)羥基取代之如本文所定義之烷基部分，前提係同一碳原子並不攜載一個以上羥基。代表性實例包含但不限於羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥甲基)-3-羥丙基。
「羥基環烷基」意指環烷基中之一個、兩個或三個氫原子經羥基取代基代替之如本文所定義之環烷基部分。代表性實例包含但不限於2-、3-或4-羥基環己基及諸如此類。
「2-硝基-1-N-烷基胺基-乙烯基」意指式之基團，其中R係如本文所定義之烷基。
「側氧基」意指式=O之基團(亦即具有雙鍵之氧)。因此，舉例而 言，1-側氧基-乙基係乙醯基。
「烷氧基羥基烷基」及「羥基烷氧基烷基」可互換使用，其意指經羥基取代至少一次且經烷氧基取代至少一次之如本文所定義之烷基。「烷氧基羥基烷基」及「羥基烷氧基烷基」由此涵蓋(例如)2-羥基-3-甲氧基-丙烷-1-基及諸如此類。
「脲」或「脲基」意指式-NR'-C(O)-NR"R'''之基團，其中R'、R"及R'''各自獨立地係氫或烷基。
「胺基甲酸酯」意指式-O-C(O)-NR'R"之基團，其中R'及R"各自獨立地係氫或烷基。
「羧基」意指式-O-C(O)-OH之基團。
「磺醯胺基」意指式-SO2-NR'R"之基團，其中R'、R"及R'''各自獨立地係氫或烷基。
在結合「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、「環烷基」或「雜環基」部分使用時，「視情況經取代」意指該部分可未經取代(亦即所有空缺化合價皆由氫原子佔據)或經本文所述之特定基團取代。
「離去基團」意指具有合成有機化學中之習用含義之基團，亦即可在取代反應條件下置換之原子或基團。離去基團之實例包含但不限於鹵素、烷烴-或伸芳基磺醯基氧基(例如甲磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基、硫代甲基、苯磺醯基氧基、甲苯基氧基及噻吩基氧基)、二鹵代膦醯基氧基、視情況經取代之苄基氧基、異丙基氧基、醯基氧基及諸如此類。
「調節劑」意指與靶相互作用之分子。相互作用包含但不限於如本文所定義之激動劑、拮抗劑及諸如此類。
「可選的」或「視情況」意指可發生但未必發生隨後所闡述之事件或情況，且說明包含事件或情況發生之情形及事件或情況不發生之情形。
「疾病」及「疾病狀態」意指任一疾病、病狀、症狀、病症或適應症。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」意指在結合其所闡述之反應條件下為惰性之溶劑，包含(例如)苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷或二氯甲烷(methylene chloride或dichloromethane)、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及諸如此類。除非指定相反之情形，否則本發明反應中所使用之溶劑係惰性溶劑。
「醫藥上可接受」意指其可用於製備醫藥組合物，通常安全、無毒且在生物學上及其他方面無不期望作用，且包含對於獸醫以及人類製藥應用可接受者。
化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指如本文所定義為醫藥上可接受且擁有母體化合物之期望藥理學活性之鹽。
應理解，所有提及之醫藥上可接受之鹽包含如本文所定義之同一酸加成鹽之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
「保護基團(Protective group或protecting group)」表示具有合成化學中之習用含義且選擇性阻斷多官能化合物中之一個反應性位點以便在另一未經保護之反應性位點處選擇性地實施化學反應的基團。本發明之某些製程依賴於保護基團來阻斷存在於反應物中之反應性氮及/或氧原子。舉例而言，術語「胺基保護基團」及「氮保護基團」在本文中可互換使用且係指彼等意欲保護氮原子免於在合成程序期間發生不期望反應之有機基團。實例性氮保護基團包含但不限於三氟乙醯基、乙醯胺基、苄基(Bn)、苄基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、對甲氧基苄基氧基羰基、對硝基苄基氧基羰基、第三丁氧基羰基(BOC)及諸如此類。熟習此項技術者應知曉如何選擇易於去除且能夠承受下列反 應之基團。
「溶劑合物」意指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之溶劑加成形式。一些化合物往往在結晶固體狀態中捕獲固定莫耳比率之溶劑分子，由此形成溶劑合物。若溶劑係水，則所形成溶劑合物係水合物，在溶劑係醇時，則所形成溶劑合物係醇鹽。藉由組合一或多個水分子與一種水保持其分子狀態形式H2O之物質來形成水合物，該組合能夠形成一或多種水合物。
「關節炎」意指引起身體關節損害及與該關節損害有關之疼痛之疾病或病狀。關節炎包含類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、濃毒性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、全身性紅斑狼瘡及幼年型關節炎骨關節炎及其他關節炎病狀。
「呼吸病症」係指但不限於慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣及諸如此類。
「胃腸道病症」(「GI病症」)係指但不限於刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、膽絞痛及其他膽病症、腎絞痛、腹瀉支配型IBS、與GI膨脹有關之疼痛及諸如此類。
「疼痛」包含但不限於發炎性疼痛；手術疼痛；內臟疼痛；牙疼痛；經前疼痛；中樞疼痛；由燒傷所致之疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血損傷；間質性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷；或與刺激性腸症候群有關之疼痛。
「個體」意指哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意指任何哺乳動物綱成員，包含但不限於：人類；非人靈長類動物，例如黑猩猩及其他猿及猴類；農業動物，例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包含齧齒類動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠及諸如此類。非哺乳動物之實例包含但不限於鳥、魚及諸如此 類。術語「個體」不表示特定年齡或性別。
「治療有效量」意指在投與個體以治療疾病狀態時化合物足以實現此疾病狀態治療之量。「治療有效量」將端視以下因素而有所變化：化合物、所治療疾病狀態、所治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康、投與途徑及形式、主治醫學或獸醫醫師之判斷及其他因素。
在提及變量時，術語「彼等定義於上文中者」及「彼等定義於本文中者」以引用方式納入該變量之寬廣定義以及特定定義(若存在)。
疾病狀態之「治療(treating或treatment)」尤其包含抑制疾病狀態，亦即阻止疾病狀態或其臨床症狀之發生，及/或減輕疾病狀態，亦即使疾病狀態或其臨床症狀暫時或永久消退。
在提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意指在適當條件下添加或混合兩種或更多種試劑以產生指示及/或期望產物。應瞭解，產生指示及/或期望產物之反應不必直接自起初添加之兩種試劑之組合而產生，亦即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終使得形成指示及/或期望產物。
命名及結構
一般而言，本申請案中所使用之命名及化學名稱係基於CambridgeSoftTM之ChembioOfficeTM。除非另外指示，否則在本文結構中之碳、氧、硫或氮原子上出現之任何空缺化合價皆指示存在氫原子。在含氮雜芳基環展示為在氮原子上具有空缺化合價且在雜芳基環上展示諸如Ra、Rb或Rc等變量之情形下，該等變量可結合或連接至空缺化合價氮。在結構中存在對掌性中心但該對掌性中心未展示特定立體化學時，該結構涵蓋與對掌性中心有關之兩個對映異構體。在本文所展示之結構可以多種互變異構體形式存在之情形下，該結構涵蓋所 有該等互變異構體。本文結構中所代表之原子意欲涵蓋該等原子之所有天然同位素。因此，舉例而言，本文所代表之氫原子意指包含氘及氚，且碳原子意指包含C13及C14同位素。本發明化合物之一或多個碳原子可由矽原子代替，且預計本發明化合物之一或多個氧原子可由硫或硒原子代替。
本發明化合物
本發明提供式I化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中：m為0或1；n為0或1；p為0至3；q為0、1或2；r為1至3；A係：鍵；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-O-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-O-；-S-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-S-；-SO2-(CRjRk)t-；或-(CRjRk)t-SO2-；t為0至4；W係：-CRbRc-；-O-；-S-；-SO2-；或-NRd-；X1、X2、X3及X4中之一者係N且其他者係CRe；或X1、X2、X3及 X4中之兩者係N且其他者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之三者係N且另一者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之每一者係CRe；Y係：-O-；-S-；SO2-；-CRfRg-；或-NRh-；Z係：CH；或N，其中N可經氧化；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8各自獨立地係：氫或可未經取代或經鹵基取代一或多次之C1-6烷基；或R3及R4與其所附接之原子一起可形成伸乙基；或R3及R4與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R5及R6與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R7及R8與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R3及R4中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R5及R6中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；每一R9獨立地係：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基或氰基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；R10係：氫；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰 基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；R11係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；或R10及R11與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R10及R11與其所附接之原子一起可形成雙鍵；R12係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；R13係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；或Rb及Rc與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或Rb及Rc中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個 選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或Rb及Rc中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；每一Re獨立地係：氫；C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；或氰基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；Rf係：氫；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；Rg係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；羧基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺醯基胺基；N-C1-6烷基-磺醯基胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基；N-C1-6烷基-胺基；N,N-二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6 烷基；苯基；雜環基；雜芳基；C1-6烷基-羰基胺基；羰基胺基；或羥基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次；或Rf及Rg與其所附接之原子一起可形成4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Rh係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；N-(C1-6烷基-磺醯基)胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；鹵基-C1-6烷基；苯基；雜環基；或雜芳基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可 未經取代或經Ri取代一或多次；或Rh及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起可形成4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri-取代一或多次；或Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Ri係：C1-6烷基；鹵基；側氧基；羥基；乙醯基；C1-6烷基-羰基；胺基-羰基；羥基-C1-6烷基；氰基；雜芳基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羧基；或C1-6烷氧基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且Rj及Rk各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；其中該化合物係選自：其中該化合物係選自：{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-4-基}-甲醇；{1-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-4-基}-甲醇；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[2-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3,6-二甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物； (3S,6R)-2-[2-氟-4-((2S,4R)-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；1-{(R)-4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羥甲基-六氫吡嗪-1-基}-乙酮；(3S,6R)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((2S,4S)-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙腈；(3R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3S,4R)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3R,4S)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1S,5R,6S)-3-[2,3-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,3-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基- [1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3S,6R)-2-[2,3-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1R,5S,6S)-3-[2,6-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1R,5S,6S)-3-[2,6-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3R,4R)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3S,4S)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體A)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體B)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體C)； 3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體D)；(3S,6R)-2-[3-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；胺基甲酸1-乙醯基-4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基酯；(3S,6S)-2-[3-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1R,3S,5S)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[1,2,4]三唑-4-基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(1R,5S,8R)-3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-8-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(1R,5S,8R)-3-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-8-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(2S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-(2-氟-4-((1-(S-甲基磺亞胺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(異構體A)；(3S,6R)-2-(2-氟-4-((1-(S-甲基磺亞胺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(異構體B)；(1S,5R,6S)-3-[2-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；{(3R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇； 4-[4-((S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-2-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-酮；(1S,5R,6S)-3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚烷；{(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；(2R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(2S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；4-{4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡嗪-1-基}-苯甲酸；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(1-氧基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；1-{4-[2-羥甲基-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡嗪-1-基}-乙酮；{(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；{(3R,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇； {(3S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇(異構體A)；(3S,6R)-2-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-氟-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；{(3S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇(異構體B)；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((R)-3-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；9-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一碳烷；7-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-氧雜-7-氮雜-螺[3.5]壬烷；(S)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯；4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-嗎啉；(R)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((S)-3-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物； (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物； (4R)-1-(2,5-二氟-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸甲酯；2-(2-氟-4-((4R)-3-甲氧基-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(2-氟-4-((4R)-3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；及8-(3-氟-4-(((3S,6R)-3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮。
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]苯甲酸；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1,3-二甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；1-[4-[[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-羥基-甲基]-1-六氫吡啶基]乙酮；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3S,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶 基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3S,4R)-3-甲氧基-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4S)-3-甲氧基-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3S,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]-2-羥基-苯甲酸；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]-2-羥基-苯甲酸；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-氟-苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-(四氫吡喃-4-亞基甲基)苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3R,4R)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻 嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇；(3S,4S)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸甲酯；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3R,4R)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸；(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3R,4R)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3S,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3R,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N-(3-羥基環丁基)乙醯胺；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙醯胺；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1-醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2- 基]甲基]苯基]丙烷-1-醇(異構體B)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙二酸二乙基酯；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1,3-二醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸第三丁基酯；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊腈；1-[4-[4-[[(6S)-5,5-二側氧基-6-苯基-5$1^{6}-硫雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基]甲基]-3-氟-苯基]六氫吡嗪-1-基]乙酮；1-[4-[4-[[(6R)-5,5-二側氧基-6-苯基-5$1^{6}-硫雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基]甲基]-3-氟-苯基]六氫吡嗪-1-基]乙酮；2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]乙酸；2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]乙醯胺；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(異構體B)；3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁腈(異構體A)；3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁腈(異構體B)；3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2- 基]甲基]苯基]-4-羥基-丁醯胺(異構體A)；3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁醯胺(異構體B)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-(氧雜丁環-3-基)乙醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-(氧雜丁環-3-基)乙醇(異構體B)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-二醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-苯基-乙醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-苯基-乙醇(異構體B)；(2S)-3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-二醇；(2R)-3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-二醇；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體A)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體B)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體C)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體D)；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2- 基]甲基]苯基]-5-羥基-戊醯胺(異構體A)；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊醯胺(異構體B)；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-3-乙基-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-3-乙基-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N-(3-羥基環丁基)乙醯胺；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]苯甲酸；及4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]-2-羥基-苯甲酸。
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：
(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物
(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷
(1S,5R,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
(4R)-1-(2,5-二氟-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸甲酯
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯
(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯
(3R,4R)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇
(3S,4S)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸甲酯
4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯
(3R,4R)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸
(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯
(3R,4R)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯
(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3S,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3R,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙醇
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N-(3-羥基環丁基)乙醯胺
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙醯胺
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1-醇(異構體A)
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1-醇(異構體B)
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙二酸二乙基酯
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1,3-醇
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸第三丁基酯
4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊腈
2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]乙酸
2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]乙醯胺
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(異構體A)
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(異構體B)
3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁腈(異構體A)
3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁腈(異構體B)
3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁醯胺(異構體A)
3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁醯胺(異構體B)
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-(氧雜丁環-3-基)乙醇(異構體A)
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-(氧雜丁環-3-基)乙醇(異構體B)
3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-醇
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-苯基-乙醇(異構體A)
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-苯基-乙醇(異構體B)
(2S)-3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-醇
(2R)-3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-醇
3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體A)
3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體B)
3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體C)
3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體D)
4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊醯胺(異構體A)
4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊醯胺(異構體B)
(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(7S)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(7R)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物
(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸
2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2- 基]甲基]苯基]-N-(3-羥基環丁基)乙醯胺
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(4R)-1-(2,5-二氟-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸甲酯； 2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,4R)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇；(3S,4S)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3S,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3R,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；及(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物。
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物； (4R)-1-(2,5-二氟-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸甲酯；(3R,4R)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇；(3S,4S)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3S,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3R,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；及(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物。
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-3-乙基-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-3-乙基-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己 烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；及(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物。
在另一態樣中，本發明提供選自以下之化合物：(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；及(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物。
在式I之某些實施例中，在A係雜原子時，則X係-CH-。
在式I之某些實施例中，在Y係雜原子時，則q為1或2。
在式I之某些實施例中，在Y及Z係雜原子時，則q為2且r為2或3。
在式I之某些實施例中，在Z係雜原子且A係-(CRjRk)t-；-NRa-(CRjRk)t；-O-(CRjRk)t；-S-(CRjRk)t；或-SO2-(CRjRk)t時；則t係2至4。
在式I之某些實施例中，m為0。
在式I之某些實施例中，m為1。
在式I之某些實施例中，n為0。
在式I之某些實施例中，n為1。
在式I之某些實施例中，p為0至2。
在式I之某些實施例中，p為0或1。
在式I之某些實施例中，p為0。
在式I之某些實施例中，p為1。
在式I之某些實施例中，p為2。
在式I之某些實施例中，p為3。
在式I之某些實施例中，q為0。
在式I之某些實施例中，q為1。
在式I之某些實施例中，q為2。
在式I之某些實施例中，r為1。
在式I之某些實施例中，r為2。
在式I之某些實施例中，r為3。
在式I之某些實施例中，t為0至3。
在式I之某些實施例中，t為0。
在式I之某些實施例中，t為1。
在式I之某些實施例中，t為2。
在式I之某些實施例中，t為3。
在式I之某些實施例中，A係：鍵；-CH2-；-C(O)-；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-。
在式I之某些實施例中，A係：鍵；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-(CRjRk)t-O-；-(CRjRk)t-S-；-或-(CRjRk)t-SO2-。
在式I之某些實施例中，A係：鍵；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；(CRjRk)t-NRaC(O)-；或- (CRjRk)t-O-。
在式I之某些實施例中，A係：鍵；-NRa-；-O-；或-S-。
在式I之某些實施例中，A係：鍵；-NRa-；或-O-。
在式I之某些實施例中，A係鍵。
在式I之某些實施例中，A係-CH2-。
在式I之某些實施例中，A係-C(O)-。
在式I之某些實施例中，A係-NRa-。
在式I之某些實施例中，A係-O-。
在式I之某些實施例中，A係-S-。
在式I之某些實施例中，A係-SO2-。
在式I之某些實施例中，A係-C(O)NRa-(CH2)t。
在式I之某些實施例中，A係-(CH2)t-NRaC(O)-。
在式I之某些實施例中，A係-(CRjRk)t-。
在式I之某些實施例中，A係-CRjRk-。
在式I之某些實施例中，A係-C(O)-(CRjRk)t-。
在式I之某些實施例中，A係-(CRjRk)t-C(O)-。
在式I之某些實施例中，A係-NRa-(CRjRk)t-。
在式I之某些實施例中，A係-(CRjRk)t-NRa-。
在式I之某些實施例中，A係-C(O)NRa-(CRjRk)t-。
在式I之某些實施例中，A係(CRjRk)t-NRaC(O)-。
在式I之某些實施例中，A係-O-(CRjRk)t-。
在式I之某些實施例中，A係-(CRjRk)t-O-。
在式I之某些實施例中，A係-S-(CRjRk)t-。
在式I之某些實施例中，A係-(CRjRk)t-S-。
在式I之某些實施例中，A係-SO2-(CRjRk)t-。
在式I之某些實施例中，A係-(CRjRk)t-SO2-。
在式I之某些實施例中，A係-(CH2)2-O-。
在式I之某些實施例中，A係-(CH2)-O-。
在式I之某些實施例中，A係-O-(CH2)2-。
在式I之某些實施例中，A係-O-(CH2)-。
在式I之某些實施例中，A係-(CH2)2-C(O)-。
在式I之某些實施例中，A係-(CH2)-C(O)-。
在式I之某些實施例中，A係-C(O)-(CH2)2-。
在式I之某些實施例中，A係-C(O)-(CH2)-。
在式I之某些實施例中，A係-C(O)-NH-。
在式I之某些實施例中，A係-CH2-C(O)-NH-。
在式I之某些實施例中，A係-NH-。
在式I之某些實施例中，A係-(CH2)2-NH-。
在式I之某些實施例中，A係-CH2-NH-。
在式I之某些實施例中，A係-NH-(CH2)2-。
在式I之某些實施例中，A係-NH-CH2-。
在式I之某些實施例中，A係-NH-C(O)-。
在式I之某些實施例中，t為0至3。
在式I之某些實施例中，t為1至3。
在式I之某些實施例中，t為0至2。
在式I之某些實施例中，t為0。
在式I之某些實施例中，t為1。
在式I之某些實施例中，t為2。
在式I之某些實施例中，t為3。
在式I之某些實施例中，t為4。
在式I之某些實施例中，W係-CRbRc-或-O-。
在式I之某些實施例中，W係-CRbRc-。
在式I之某些實施例中，W係-O-。
在式I之某些實施例中，W係-NRd-。
在式I之某些實施例中，W係-S-。
在式I之某些實施例中，W係-SO2-。
在式I之某些實施例中，W係-CH2-。
在式I之某些實施例中，X1、X2、X3及X4中之一者或兩者係N且其他者係CRe。
在式I之某些實施例中，X1、X2、X3及X4中之三者係CRe且另一者係N。
在式I之某些實施例中，X1、X2、X3及X4係CRe。
在式I之某些實施例中，X1係N且X2、X3及X4係CRe。
在式I之某些實施例中，X2係N且X1、X3及X4係CRe。
在式I之某些實施例中，X1及X4係N，且X2及X3係CRa。
在式I之某些實施例中，X2及X3係N，且X1及X4係CRe。
在式I之某些實施例中，X1及X2係N，且X3及X4係CRe。
在式I之某些實施例中，Y係-O-、-CRfRg-或-NRh-。
在式I之某些實施例中，Y係-CRfRg-或-NRh-。
在式I之某些實施例中，Y係-O-。
在式I之某些實施例中，Y係-S-。
在式I之某些實施例中，Y係-SO2-。
在式I之某些實施例中，Y係-CRfRg-。
在式I之某些實施例中，Y係-NRh-。
在式I之某些實施例中，Z係CH。
在式I之某些實施例中，Z係N。
在式I之某些實施例中，Z係N，其中N經氧化。
在式I之某些實施例中，每一R1獨立地係：C1-6烷基；鹵基；C1-6 烷氧基；氰基；鹵基-C1-6烷基；或鹵基-C1-6烷氧基。
在式I之某些實施例中，R1係氫。
在式I之某些實施例中，R1係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R2係氫。
在式I之某些實施例中，R2係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R3係氫。
在式I之某些實施例中，R3係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R3係鹵基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R3係二氟甲基。
在式I之某些實施例中，R3係三氟甲基。
在式I之某些實施例中，R4係氫。
在式I之某些實施例中，R4係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R5係氫。
在式I之某些實施例中，R5係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R6係氫。
在式I之某些實施例中，R6係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R7係氫。
在式I之某些實施例中，R7係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R8係氫。
在式I之某些實施例中，R8係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R3及R4與其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R3及R4與其所附接之原子一起形成3、4或5員飽和環。
在式I之某些實施例中，R5及R6與其所附接之原子一起形成3、 4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R5及R6與其所附接之原子一起形成3、4或5員飽和環。
在式I之某些實施例中，R7及R8與其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R7及R8與其所附接之原子一起形成3、4或5員飽和環。
在式I之某些實施例中，R3及R4中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R5及R6中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，每一R9獨立地係：C1-6烷基；鹵基；或鹵基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R9係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R9係鹵基。
在式I之某些實施例中，R9係C1-6烷氧基。
在式I之某些實施例中，R9係氰基。
在式I之某些實施例中，R9係鹵基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，每一R9獨立地係：氟；氯；或三氟甲基。
在式I之某些實施例中，R10係：氫；鹵基；或C1-6烷基，其可未 經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R10係：氫或C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R10係氫。
在式I之某些實施例中，R10係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R10係甲基。
在式I之某些實施例中，R10係鹵基。
在式I之某些實施例中，R10係羧基。
在式I之某些實施例中，R10係C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，R10係C1-6烷氧基-羰基。在式I之某些實施例中，R10係側氧基。
在式I之某些實施例中，R10係羥基。
在式I之某些實施例中，R10係胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R10係N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R10係N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R10係氰基。
在式I之某些實施例中，R10係羥基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R10係N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R10係N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R10係N-C1-6烷氧基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R11係：氫；鹵基；側氧基；羥基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R11係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R11係：氫；鹵基；或C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R11係：氫；C1-6烷基；或鹵基。
在式I之某些實施例中，R11係：氫；或C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R11係氫。
在式I之某些實施例中，R11係C1-6烷基
在式I之某些實施例中，R101係甲基。
在式I之某些實施例中，R11係鹵基。
在式I之某些實施例中，R11係側氧基。
在式I之某些實施例中，R11係C1-6烷基-磺醯基胺基。
在式I之某些實施例中，R11係C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R11係氰基。
在式I之某些實施例中，R11係羥基-C16烷基。
在式I之某些實施例中，R11係N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R11係N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R11係N-C1-6烷氧基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R12係：氫；或C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R12係氫。
在式I之某些實施例中，R12係鹵基。
在式I之某些實施例中，R12係羧基。
在式I之某些實施例中，R12係C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，R12係C1-6烷氧基-羰基。
在式I之某些實施例中，R12係側氧基。
在式I之某些實施例中，R12係羥基。
在式I之某些實施例中，R12係胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R12係N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R12係N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R12係氰基。
在式I之某些實施例中，R12係羥基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R12係N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R12係N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R12係N-C1-6烷氧基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，R12係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，R12係甲基。
在式I之某些實施例中，R10及R11與其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，R10及R11與其所附接之原子一起形成4、5、6或7員環。
在式I之某些實施例中，R10及R11與其所附接之原子一起形成雙鍵。
在式I之某些實施例中，R13係氫。
在式I之某些實施例中，R13係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代。
在式I之某些實施例中，Ra係氫。
在式I之某些實施例中，Ra係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rb係氫。
在式I之某些實施例中，Rb係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rc係氫。
在式I之某些實施例中，Rc係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rb及Rc與其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rb及Rc中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rb及Rc中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rd係氫。
在式I之某些實施例中，Rd係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，每一Re獨立地係：氫；C1-6烷基；鹵基；或鹵基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，每一Re獨立地係：氫；C1-6烷基；或鹵基。
在式I之某些實施例中，每一Re獨立地係：氫；或鹵基。
在式I之某些實施例中，每一Re獨立地係：氫；或氟。
在式I之某些實施例中，Re係氫。
在式I之某些實施例中，Re係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Re係鹵基。
在式I之某些實施例中，Re係C1-6烷氧基。
在式I之某些實施例中，Re係氰基。
在式I之某些實施例中，Re係鹵基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，每一Rf獨立地係：氫；或C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rf係氫。
在式I之某些實施例中，Rf係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rf係鹵基。
在式I之某些實施例中，Rg係：C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；羧基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺醯基胺基；N-C1-6烷基-磺醯基胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基；N-C1-6烷基-胺基；N,N-二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；雜環基；雜芳基；或羥基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rg係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺醯基胺基；胺基；N-C1-6烷基-胺基；N,N-二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；或羥基；其中C1-6 烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中C3-6環烷基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rg係氫。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係可未經取代或經Ri取代一或多次之C3-6環烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係可未經取代或經Ri取代一或多次之C3-6環烷基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係鹵基。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係C3-6環烷基-羰基，其中C3-6環烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rg係C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基，其中C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷基-磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rg係C3-6環烷基-磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rg係C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rg係胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係胺基磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷基-胺基磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rg係N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rg係氰基。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷氧基。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷基-磺醯基胺基。
在式I之某些實施例中，Rg係胺基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷基-胺基。
在式I之某些實施例中，Rg係N,N-二-C1-6烷基-胺基。
在式I之某些實施例中，Rg係鹵基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係羥基。
在式I之某些實施例中，Rg係可未經取代或經Ri取代一或多次之C3-6環烯基。
在式I之某些實施例中，Rg係氰基-C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係羥基-C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係羧基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-氰基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rg係N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rg係N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rg係N'-羥基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rg係N'-C1-6烷氧基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rg係N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rg係2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-羥基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷氧基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰 基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷基-磺醯基胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係胺基羰基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rg係C1-6烷氧基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rg係可未經取代或經Ri取代一或多次之雜環基。
在Rg係雜環基之式I實施例中，該雜環基可為氧雜丁環基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、氮呯基或六氫吡嗪基，其中之每一者可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rg係可未經取代或經Ri取代一或多次之雜芳基。
在Rg係雜芳基之式I實施例中，該雜芳基可為吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，其中之每一者可未經取代或經Ri取代一或多次。
在Rg係雜芳基之式I實施例中，該雜芳基可為咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，其中之每一者可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rg係三唑基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,4]三唑-4-基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,4]三唑-3-基。
在式I之某些實施例中，Rg係4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,4]三唑-1-基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,3]三唑-1-基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,3]三唑-4-基。
在式I之某些實施例中，Rg係4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。
在式I之某些實施例中，Rg係吡唑基。
在式I之某些實施例中，Rg係吡唑-3-基。
在式I之某些實施例中，Rg係吡唑-1-基。
在式I之某些實施例中，Rg係吡唑-4-基。
在式I之某些實施例中，Rg係咪唑基。
在式I之某些實施例中，Rg係咪唑-1-基。
在式I之某些實施例中，Rg係1-甲基-咪唑-2-基。
在式I之某些實施例中，Rg係異噁唑。
在式I之某些實施例中，Rg係3-羥基異噁唑-5-基。
在式I之某些實施例中，Rg係噁二唑基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,4]噁二唑-5-基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,4]噁二唑-3-基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,3]噁二唑-2-基。
在式I之某些實施例中，Rg係[1,2,3]噁二唑-2-酮-5-基。
在式I之某些實施例中，Rg係四唑基。
在式I之某些實施例中，Rg係四唑-5-基。
在式I之某些實施例中，Rg係四唑-1-基。
在式I之某些實施例中，Rg係四唑-2-基。
在式I之某些實施例中，Rg係吡唑基。
在式I之某些實施例中，Rg係噠嗪基。
在式I之某些實施例中，Rg係三嗪基。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg與其所附接之原子一起形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg與其所附接之原子一起形成3員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg與其所附接之原子一起形成4員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg與其所附接之原子一起形成5員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg與其所附接之原子一起形成6員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg與其所附接之原子一起形成7員環。
在式I之某些實施例中，Rh係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；N-(C1-6烷基-磺醯基)胺基羰基；N-(C1-6烷基- 磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；雜環基；或雜芳基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rh係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；或N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；其中C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中C3-6環烷基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rh係：C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；或N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；或N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；其中C3-6環烷基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分各自可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rh係：C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；或C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；其中C3-6環烷基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分各自可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rh係：C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；或C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；其中C3-6環烷基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分各自可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rh係氫。
在式I之某些實施例中，Rh係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係可未經取代或經Ri取代一或多次之C3-6環烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係C3-6環烷基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係C3-6環烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係C1-6烷基-磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係C3-6環烷基-磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係胺基磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-C1-6烷基-胺基磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係C3-6環烯基。
在式I之某些實施例中，Rh係氰基-C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係羥基-C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-氰基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rh係N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rh係N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rh係N'-羥基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rh係N'-C1-6烷氧基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rh係N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rh係N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基。
在式I之某些實施例中，Rh係2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基。
在式I之某些實施例中，Rh係C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-羥基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-C1-6烷氧基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-(C1-6烷基-磺醯基)胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係胺基羰基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Rh係C1-6烷氧基-羰基。
在式I之某些實施例中，Rh係可未經取代或經Ri取代一或多次之雜環基。
在式I之某些實施例中，Rh係可未經取代或經Ri取代一或多次之雜芳基。
在Rh係雜芳基之式I實施例中，該雜芳基可為吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，其中之每一者可未經取代或 經Ri取代一或多次。
在Rh係雜芳基之式I實施例中，該雜芳基可為咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，其中之每一者可未經取代或經Ri取代一或多次。
在式I之某些實施例中，Rh係乙醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係甲磺醯基。
在式I之某些實施例中，Rh係環丙基羰基。
在式I之某些實施例中，Rh及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環。
在式I之某些實施例中，Rh及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成4員環。
在式I之某些實施例中，Rh及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成5員環。
在式I之某些實施例中，Rh及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成6員環。
在式I之某些實施例中，Rh及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成7員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成5或6員芳族環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成5員芳族環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成6員芳族環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其 所附接之原子一起形成5或6員飽和環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成5員飽和環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成6員飽和環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成4員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成5員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成6員環。
在式I之某些實施例中，Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起形成7員環。
在式I之某些實施例中，Ri係：C1-6烷基；鹵基；側氧基；羥基；乙醯基；或C1-6烷氧基。
在式I之某些實施例中，Ri係C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Ri係鹵基。
在式I之某些實施例中，Ri係C1-6烷氧基。
在式I之某些實施例中，Ri係鹵基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Ri係側氧基。
在式I之某些實施例中，Ri係羥基。
在式I之某些實施例中，Ri係乙醯基。
在式I之某些實施例中，Ri係C1-6烷基-羰基。
在式I之某些實施例中，Ri係胺基-羰基。
在式I之某些實施例中，Ri係羥基-C1-6烷基。
在式I之某些實施例中，Ri係氰基。
在式I之某些實施例中，Ri係雜芳基；在式I之某些實施例中，Rj及Rk各自獨立地係：氫；或甲基。
在式I之某些實施例中，Rj係氫。
在式I之某些實施例中，Rk係氫。
在本發明之某些實施例中，基團係：
在本發明之某些實施例中，基團係：
在本發明之某些實施例中，基團係：
在本發明之某些實施例中，基團係：
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式Ia或Ib： 其中m、n、p、q、r、A、W、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、 R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式Ia。
在某些實施例中，標題化合物具有式Ib。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式IIa或IIb 其中s為0至3，且m、n、p、q、r、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、 R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式IIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式IIb。
在式IIa或IIb之某些實施例中，Re係鹵基。
在式IIa或IIb之某些實施例中，Re係氟。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為0或1。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為0。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為1。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為1或2。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為2。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為1、2或3。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為2或3。
在式IIa或IIb之某些實施例中，s為3。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式IIIa或IIIb： 其中m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式IIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式IIIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式IVa或IVb： 其中m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式IVa。
在某些實施例中，標題化合物具有式IVb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式Va或Vb： 其中m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式Va。
在某些實施例中，標題化合物具有式Vb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式VIa或VIb： 其中m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式VIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式VIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式VIIa或VIIb： 其中m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式VIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式VIIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式VIIIa或VIIIb： 其中m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式VIIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式VIIIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式IXa或IXb： 其中m、n、p、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、 R6、R7、R8、R9、R10、R11及Re及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式IXa。
在某些實施例中，標題化合物具有式IXb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式Xa或Xb： 其中m、n、p、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式Xa。
在某些實施例中，標題化合物具有式Xb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XIa或XIb： 其中m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XIIa或XIIb： 其中m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XIIIa或XIIIb： 其中m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIIIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XIVa或XIVb： 其中m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIVa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIVb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XVa或XVb： 其中m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XVIa或XVIb： 其中m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R10、R11、Re及Rg係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XVIIa或XVIIb：
其中p、q、r、s、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及Re及 基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVIIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XVIIIa或XVIIIb： 其中p、q、r、s、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及Re及基團 係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVIIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XVIIIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XIXa或XIXb：
其中m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIXa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XIXb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XXa或XXb： 其中m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XXIa或XXIb： 其中m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Ra、Re及Rh係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIb。
在式I之某些實施例中，標題化合物可具有式XXIIa或XXIIb： 其中m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及Rg係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIIb。
在某些實施例中，標題化合物可具有式XXIIIa至XIIId中之一者：
其中Rm1、Rm2、Rm3及Rm4各自獨立地係：氫；或鹵基； 且p、q、r、A、Y、Z、R3、R9、R10及R11及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIIIb。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIIIc。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIIId。
在某些實施例中，Rm1、Rm2、Rm3及Rm4各自獨立地係：氫；或氟。
在某些實施例中，Rm1係氟且Rm2、Rm3及Rm4係氫。
在某些實施例中，Rm2係氟且Rm1、Rm3及Rm4係氫。
在某些實施例中，Rm3係氟且Rm1、Rm2及Rm4係氫。
在某些實施例中，Rm1及Rm2係氟且Rm3及Rm4係氫。
在某些實施例中，Rm1及Rm3係氟且Rm2及Rm4係氫。
在某些實施例中，Rm1及Rm4係氟且Rm2及Rm3係氫。
在某些實施例中，Rm1、Rm2及Rm4係氟且Rm3係氫。
在某些實施例中，Rm1、Rm2、Rm3及Rm4係氟。
在某些實施例中，標題化合物可為式XXIVa至XXIVd中之一者： 其中p、q、r、Y、Z、R3、R9、R10、R11、Rm1、Rm2、Rm3及Rm4 及基團係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIXa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIXb。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIXc。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXIXd。
在式I之某些實施例中，標題化合物可為式XXVa至XXVd中之一者：
其中p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及Rm4係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVb。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVc。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVd。
在式I之某些實施例中，標題化合物可為式XXVIa至XXVId中之一者： 其中p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及Rm4係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIb。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIc。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVId。
在式I之某些實施例中，標題化合物可為式XXVIIa至XXVIId中之一者： 其中p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及Rm4係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIIb。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIIc。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIId。
在式I之某些實施例中，標題化合物可為式XXVIIIa至XXVIIId中之一者： 其中p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及Rm4係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIIIa。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIIIb。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIIIc。
在某些實施例中，標題化合物具有式XXVIIId。
在某些實施例中，標題化合物可具有式XXIXa或XXIXb：
其中p、R1、R2、R3、R9及Re係如本文所定義，前提係化合物不為(1R,5S,6S)-3-[3-氟-4-((3S)-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷。
在某一實施例中，標題化合物可具有式XXXa或XXXb：
其中p、q、r、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及Re及基團 係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物可具有式XXXIa或XXXIb：
其中Rm係：C1-6烷基；羥基；鹵基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；氰基；胺基羰基氧基；C1-6烷氧基羰基；羧基；胺基羰基；N-C1-6烷基胺基羰基；或N,N-二-C1-6烷基胺基羰基；且p、q、r、s、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及Re係如本文所定義。
在某些實施例中，標題化合物可具有式XXXIIa或XXXIIb：
其中p、R1、R2、R3、R9及Re係如本文所定義。
方法
本發明亦提供治療由RORc受體介導或以其他方式與RORc受體有關之疾病或病狀之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。
疾病可為關節炎，例如類風濕性關節炎或骨關節炎。
疾病可為哮喘或COPD。
疾病可為牛皮癬、狼瘡(紅斑狼瘡)、薛格連氏病(Sjogren’s disesase)、腸激躁症或特發性肺纖維變性。
疾病可為肌硬化。
本發明方法之代表性化合物展示於下文之實驗實例中。
合成
可藉由下文展示及闡述之闡釋性合成反應圖中繪示之各種方法來製備本發明化合物。
製備該等化合物所使用之起始材料及試劑通常可自商業供貨商(例如Aldrich Chemical公司)獲得或藉由彼等熟習此項技術者已知之方法遵循諸如以下等參考文獻中所陳述之程序來製備：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York,1991，第1-15卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989，第1-5卷及增刊；及Organic Reactions,Wiley & Sons：New York,1991，第1-40卷。下列合成反應圖僅圖解說明可合成本發明化合物之一些方法，且可對該等合成反應圖作出多種修改且熟習此項技術者參照含於本申請案中之揭示內容後可想到該等修改。
合成反應圖之起始材料及中間體可使用習用技術進行分離並純化(視需要)，該等技術包含但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析及諸如 此類。該等材料可使用習用方式(包含物理常數及光譜數據)予以表徵。
除非指定相反之情形，否則本文所闡述之反應可在以下條件下實施：在惰性氣氛下在常壓下在約-78℃至約150℃(例如約0℃至約125℃)之反應溫度範圍下或方便地在約室溫(或環境溫度)下(例如約20℃)。
下文之反應圖A圖解說明一種可用於製備式I之具體化合物之合成程序，其中LG係離去基團，例如鹵基、磺酸根或諸如此類，且m、n、p、q、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rb及Rc係如本文所定義。
反應A
在反應圖A之步驟1中，使烷基胺a與苄基磺醯氯b反應形成磺醯胺化合物c。可在極性非質子溶劑(例如THF或二氯甲烷)中且在三級胺鹼或弱鹼(例如碳酸鉀)存在下實施步驟1之反應。在某些實施例中，化合物a之離去基團可為溴。類似地，在某些實施例中，化合物b之氯基團可由其他鹵基或離去基團代替。
在步驟2中實施環化反應以提供噻嗪烷化合物d。可在強鹼(例如烷基鋰試劑)存在下使用極性非質子溶劑在無水條件下達成環化。
在步驟3中，使噻嗪烷化合物c與芳烷基鹵化物化合物e進行反應以得到芳烷基噻嗪烷f。可在強鹼(例如氫化鈉)存在下於無水極性非質子溶劑條件下實施步驟3之反應。化合物e之溴基團可由業內使用之其他適宜離去基團代替。
可使用步驟4A中之試劑g處理噻嗪烷化合物f以提供磺內醯胺化合物h，其係本發明之式I化合物。在A係氧從而試劑g係環狀醇之實施例中，步驟4A之反應可利用銅觸媒使用疏水性溶劑在碳酸銫或類似鹼存在下。
另一選擇為，可實施步驟4B，其中噻嗪烷化合物f藉由與環狀胺i進行反應來發生胺化以提供磺內醯胺化合物j，其係本發明之式I化合物。步驟之反應可利用適宜鈀觸媒在Buchwald反應條件下進行。
下文之反應圖B展示另一可用於製備式I之具體化合物之合成程序，其中TBS係三-(第三丁基)-矽烷基，且m、n、p、q、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9及R10係如本文所定義。
在反應圖B之步驟1中，如上文參照反應圖A所闡述，使三-(第三丁基)-矽烷基氧基胺k與苄基磺醯氯b反應形成磺醯胺化合物m。在某些實施例中，三-(第三丁基)-矽烷基氧基可經其他離去基團代替。
在步驟2中，使磺醯胺化合物m與碘氯甲烷進行反應以提供烯基磺醯胺化合物n。可在強鹼(例如烷基鋰試劑)存在下使用極性非質子溶劑(例如THF)在無水條件下達成此反應。在某些實施例中，碘氯甲 烷可經其他亞甲基試劑代替。
在步驟3中，實施環化反應以提供氧雜硫氮雜環庚烷化合物p。可在胺鹼存在下於極性非質子溶劑條件下實施環化。
在步驟4中，以上文參照反應圖A所闡述之方式，使氧雜硫氮雜環庚烷化合物p與芳烷基鹵化物化合物e進行反應以得到芳烷基氧雜硫氮雜環庚烷化合物q。
然後可藉由以上文參照反應圖A所闡述之方式使氧雜硫氮雜環庚烷化合物q與試劑g及i分別進行反應來實施步驟5A或5B以分別提供磺內醯胺化合物r及s，其係本發明之式I化合物。
可對反應圖A及反應圖B之程序作出許多變化且彼等熟習此項技術者可想到該等變化。產生本發明化合物之具體細節闡述於下文實例中。
投與及醫藥組合物
本發明包含醫藥組合物，其包括至少一種本發明化合物或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物以及至少一種醫藥上可接受之載劑及視情況其他治療及/或預防成份。
一般而言，以治療有效量藉由用於類似用途之任一接受藥劑投與模式來投與本發明化合物。適宜劑量範圍通常為1-500mg/天，例如1-100mg/天及最佳地1-30mg/天，此取決於諸如以下等諸多因素：擬治療疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康、所使用化合物之效力、投與途徑及形式、引導投與之適應症及所涉及醫學醫師之偏好及經歷。對於給定疾病而言，熟習治療該等疾病之技術者無需進行過多實驗即能夠根據個人知識及本申請案之揭示內容來確定本發明化合物之治療有效量。
可以醫藥調配物形式(包含彼等適於口服(包含經頰及舌下)、直 腸、經鼻、局部、肺部、陰道或非經腸(包含肌內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)投與者)或以適於藉由吸入或注氣投與之形式來投與本發明化合物。特定投與方式通常係使用可根據患病程度調節之便利日劑量方案進行經口投與。
本發明之一或多種化合物以及一或多種習用佐劑、載劑或稀釋劑可成為醫藥組合物及單位劑量之形式。該等醫藥組合物及單位劑型可包括習用比例之習用成份，且可含有或不含額外活性化合物或成份，且該等單位劑型可含有任何與擬採用之預期日劑量範圍相當之適宜有效量之活性成份。該等醫藥組合物可作為適於經口使用之固體(例如錠劑或經填充之膠囊)、半固體、粉劑、緩釋調配物或液體(例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或經填充之膠囊)形式；或以適於直腸或陰道投與之栓劑形式；或以適於非經腸使用之無菌可注射溶液形式來採用。因此，含有約一(1)毫克活性成份/錠劑或更寬泛而言約0.01至約一百(100)毫克/錠劑之調配物係適宜代表性單位劑型。
本發明化合物可以多種經口投與劑型調配。醫藥組合物及劑型可包括本發明之一或多種化合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性組份。醫藥上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包含粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散粒子。固體載劑可為一或多種亦可用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封裝材料之物質。在粉劑中，載劑通常係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中，活性組份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製成期望之形狀及大小。粉劑及錠劑可含有約百分之一(1%)至約百分之七十(70%)之活性化合物。適宜載劑包含但不限於碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及諸如此類。術語「製劑」意欲包含活性化合物與作為載 劑提供膠囊之囊封材料之調配物，在膠囊中該活性組份(與載劑一起或無其他載劑)由載劑環繞，該載劑與活性組份相聯結。類似地，包含扁囊劑及菱形錠劑。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及菱形錠劑可作為適於經口投與之固體形式。
適於經口投與之其他形式包含液體形式製劑(包含乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液)或意欲在即將使用前轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。乳液可在溶液中(例如在丙二醇水溶液中)製備，或可含有乳化劑，例如卵磷脂、山梨醇酐單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可藉由將活性組份溶於水中並添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由將微細活性組份與黏性材料(例如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑)一起分散於水中來製備。固體形式製劑包含溶液、懸浮液及乳液，且除活性組份外可含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如藉由注射，例如濃注或連續輸注)且可以單位劑型以安瓿(ampoule)、預填充注射器、小體積輸注器形式或以添加防腐劑之多劑量容器形式呈現。組合物可呈諸如存於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液等形式，例如存於水性聚乙二醇中之溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包含丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。另一選擇為，該活性成份在與適宜媒劑(例如無菌無致熱原水)一起使用前可為粉末形式，其可藉由無菌分離無菌固體或藉由自構成溶液凍乾來獲得。
本發明化合物可經調配作為軟膏、乳霜或洗劑或作為經皮貼片局部投與表皮。舉例而言，軟膏及乳霜可在添加適宜增稠劑及/或膠 凝劑下使用水性或油性基質來調配。洗劑可使用水性或油性基質調配且其通常亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口腔中局部投與之調配物包含於矯味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中包括活性劑之菱形錠劑、於惰性基質(例如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)中包括活性成份之香錠；及於適宜液體載劑中包括活性成份之漱口劑。
本發明化合物可經調配以作為栓劑投與。首先將低熔點蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔化且藉由(例如)攪拌使活性組份均勻分散。然後將該熔化之均勻混合物傾倒至大小合適之模具中，使其冷卻並固化。
本發明化合物可經調配以用於經陰道投與。子宮帽、陰道塞(tampon)、乳霜、凝膠、膏糊、發泡體或噴霧劑除含有活性成份外亦含有如此項技術中已知適宜之載劑。
標題化合物可經調配用於經鼻投與。可藉由習用方式(例如使用滴管、吸管或噴霧器)將該等溶液或懸浮液直接施加至鼻腔內。該等調配物可以單一劑型或多劑型提供。在使用滴管或吸管之後一情形下，此可由患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之情形下，此可藉助(例如)計量霧化噴霧幫浦來達成。
本發明化合物可經調配以供氣溶膠投與，特定而言，投與呼吸道且包含鼻內投與。該化合物之粒徑通常應較小，例如約五(5)微米或更小。此一粒徑可藉由業內已知方式(例如藉由微粉化)獲得。活性成份可與適宜推進劑(例如氯氟碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其他適宜氣體)一起提供於加壓包裝中。氣溶膠亦可便利地含有諸如卵磷脂等表面活性劑。可藉由計量閥來控制藥物劑量。另一選擇為，活性成份可以乾燥粉末形式提供，例如化合物存於適宜粉末基質(例如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(例 如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶(PVP))中之粉末混合物。粉末載劑可在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型呈現，例如存於(例如)明膠或泡罩包裝之膠囊或藥筒中，藉助吸入器可自其投與粉末。
在期望時，所製備之調配物可具有適於持續或受控釋放投與活性成份之腸溶包衣。舉例而言，本發明化合物可調配於經皮或皮下藥物遞送裝置中。在需要持續釋放化合物且在患者對治療方案之依從性為關鍵因素時，該等遞送系統較為有利。經皮遞送系統中之化合物經常與皮膚附著性固體載體結合使用。所關注化合物亦可與滲透增強劑(例如氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜環庚烷-2-酮))相組合。緩釋遞送系統可藉由手術或注射經皮下插入至皮下層中。皮下埋植劑將化合物囊封入脂質可溶膜(例如聚矽氧橡膠或生物可降解聚合物，例如聚乳酸)中。
醫藥製劑可為單位劑型。在該形式中，製劑可細分為含有適當量活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如小包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿中之粉末。同樣，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適當量任何該等包裝形式。
其他適宜醫藥載劑及其調配物闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，由E.W.Martin編輯，Mack Publishing公司，第19版，Easton,Pennsylvania中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物闡述於下文中。
用途
本發明化合物通常可用於治療免疫病症。該等化合物可用於治療關節炎，包含類風濕性關節炎、骨關節炎、牛皮癬性關節炎、濃毒性關節炎、脊椎關節病、痛風性關節炎、全身心紅斑狼瘡及幼年型關 節炎、骨關節炎及其他關節炎病狀。
該等化合物可用於治療呼吸病症，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支氣管痙攣及諸如此類。
該等化合物可用於治療胃腸道病症(「GI病症」)，例如刺激性腸症候群(IBS)、發炎性腸病(IBD)、膽絞痛及其他膽病症、腎絞痛、腹瀉支配型IBS、與GI膨脹有關之疼痛及諸如此類。
該等化合物可用於治療疼痛病狀，例如發炎性疼痛；關節炎疼痛；手術疼痛；內臟疼痛；牙疼痛；經前疼痛；中樞疼痛；由燒傷所致之疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血損傷；間質性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷後損傷；或與刺激性腸症候群有關之疼痛。
實例
下文給出之製備及實例旨在使彼等熟習此項技術者更清楚地理解及實踐本發明。不應將其視為限制本發明範圍，而僅用於闡釋及代表本發明。
除非另有所述，否則包含熔點(亦即MP)之所有溫度皆係以攝氏度(℃)表示。應瞭解，產生指示及/或期望產物之反應不必直接自起初添加之兩種試劑之組合而產生，亦即，在混合物中可能產生一或多種中間體，其最終使得形成指示及/或期望產物。在製備及實例中可使用下列縮寫。
一般實驗 LCMS方法
使用下列方法中之一者實施高壓液相層析-質譜(LCMS)實驗以測定滯留時間(RT)及相關質量離子：
方法A：使用下列條件來分析化合物：在連接至具有UV二極體陣列檢測器及100位自動取樣器之Hewlett Packard HP1100 LC系統之Waters ZMD單相四極柱質譜儀上實施實驗。光譜儀具有以正離子及負離子模式操作之電噴霧源。此系統在環境溫度及2.0mL/分鐘流速下使用Phenomenex Luna 3μm C18(2)30×4.6mm管柱。前0.5分鐘之初始溶劑系統為含有0.1%甲酸之95%水(溶劑A)及含有0.1%甲酸之5%乙腈(溶劑B)，隨後在下一4分鐘內係至多5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。將此條件維持1分鐘，然後在下一0.5分鐘內返回95%溶劑A及5%溶劑B。總運行時間為6分鐘。
方法B：使用下列條件來分析化合物：在連接至具有PDA UV檢測器Waters Acquity UPLC系統之Waters Micromass ZQ2000四極柱質譜儀上實施實驗。光譜儀具有以正離子及負離子模式操作之電噴霧源。此系統使用維持於40℃下之Acquity BEH C18 1.7μm 100×2.1mm管柱或維持於40℃及0.4mL/分鐘流速下之Acquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mm管柱。前0.4分鐘之初始溶劑系統為含有0.1%甲酸之95%水(溶劑A)及含有0.1%甲酸之5%乙腈(溶劑B)，隨後在下一5.6分鐘內係至多5%溶劑A及95%溶劑B之梯度。將此條件維持0.8分鐘，然後在下一1.2分鐘內返回95%溶劑A及5%溶劑B。總運行時間為8分鐘。
NMR方法
在環境溫度下或在80℃下(若指示)使用下列機器中之一者來記錄1H NMR光譜：具有三共振5mm探針之Varian Unity Inova(400MHz)光譜儀、具有三共振5mm探針之Bruker Avance DRX 400(400MHz)光譜儀、配備有用於檢測1H及13C之標準5mm雙重頻率探針之Bruker Avance DPX 300(300MHz)、配備有標準5mm 1H/13C探針之Bruker Fourier 300MHz系統、使用BBI Broad Band Inverse 5mm探針之Bruker AVIII(400MHz)或使用QNP(Quad Nucleus檢測)5mm探針之Bruker AVIII(500MHz)。以相對於內部標準四甲基矽烷(ppm=0.00)之ppm來表示化學位移。使用下列縮寫：br=寬信號，s=單峰，d=雙重峰，dd=雙雙重峰，t=三重峰，td=三雙重峰，dddd=雙雙雙雙重峰，q=四重峰，m=多重峰，或任一組合。
微波反應器：
使用Biotage® Initiator®在適用於反應規模之小瓶中且在實驗細節中所闡述之溫度及時間下來實施微波反應。
純化實驗：
使用預充填矽膠柱在Teledyne ISCO CombiFlash®或Biotage® Isolera Four®上或使用壓縮空氣施加外部壓力來實施純化。使用實驗細節中所展示之溶劑及梯度。
若指示，則使用反相高壓液相層析(HPLC)純化化合物。使用梯度洗脫在Phenomenex Gemini C18管柱(250×21.2mm，5微米)上作為固定相且使用所指示流動相、在18mL/min流速下操作且使用Gilson UV/Vis-155雙重通道檢測器及Gilson GX-271自動液體處理器進行分離。
相分離柱係由Biotage®以Isolute®相分離柱形式供應。
製備1及2：(3R)-3-胺基丁烷-1-醇及(3S)-3-胺基丁烷-1-醇
步驟1 3-[[(苄基氧基)羰基]胺基]丁酸
向2000-mL 4頸圓底燒瓶中置入存於水(1000mL)中之3-胺基丁酸(100g,969.75mmol，1.00當量)之溶液，隨後分數批添加氫氧化鉀(136g,2.42mol，2.50當量)。在攪拌及0-5℃下，向此溶液中逐滴添加氯甲酸苄基酯(247g,1.45mol，1.50當量)。將所得溶液在25℃下攪拌5h。藉由LCMS監測反應進展。使用二氯甲烷萃取所得溶液且合併水層。使用氯化氫(2mol/L)將水相之pH值調節至3。藉由過濾收集沈澱物並乾燥以提供102g(44%)白色固體形式之3-[[(苄基氧基)羰基]胺基]丁酸。
步驟2：N-[(2S)-4-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸苄基酯及N-[(2R)-4-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸苄基酯
向使用氮惰性氣氛吹掃及維持之2000-mL 3頸圓底燒瓶中置入存於THF(300mL)中之3-[[(苄基氧基)羰基]胺基]丁酸(102g,429.92mmol，1.00當量)之溶液，隨後在攪拌及0-5℃下逐滴添加BH3/THF(1N)(645mL，1.50當量)。將所得溶液在40℃下攪拌2h，藉由添加200mL甲醇驟冷並在真空下濃縮。在使用乙酸乙酯：石油醚(1：2)洗脫之矽膠管柱上純化殘餘物。藉由製備型SFC使用下列條件(製備型SFC)純化粗產物(70g)：管柱：Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, 2.12*25.5um；固定相：CO2(85%)、乙醇(15%)；檢測器：254nm UV。此得到30g(31.5%)灰白色固體形式之N-[(2R)-4-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸苄基酯及30g(31.5%)灰白色固體形式之N-[(2S)-4-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸苄基酯。
步驟3：(3R)-3-胺基丁烷-1-醇及(3S)-3-胺基丁烷-1-醇
向1000-mL圓底燒瓶中置入存於甲醇(500mL)中之N-[(2S)-4-羥基丁烷-2-基]胺基甲酸苄基酯(30g,134.4mmol，1.00當量)及鈀碳(3g，0.10當量)之溶液。將所得溶液在25℃及氫氣氛下攪拌12h。過濾出固體且在真空下濃縮濾液以提供11.7g(92%)油狀物形式之(3S)-3-胺基丁烷-1-醇。1H NMR(300MHz,DMSO,ppm)：δ 4.48(3H,s),3.47(2H,s),2.96(1H,s),1.47-1.41(2H,q),1.02-0.99(3H,d)；LCMS(ESI),m/z,90[M+H]+；所量測[α]D 20.2+11.65°(C=1.22g/100mL，於EtOH中)，文獻[α]D 20+16.3°(c=4.5，於EtOH中)(J.Org.Chem.1996,61,2293-2304.)。
使用上述程序，分離12.0g(94%)油狀物形式之(3R)-3-胺基丁烷-1-醇。1H NMR(300MHz,DMSO,ppm)：δ 4.48(3H,s),3.47(2H,s),2.96(1H,s),1.47-1.41(2H,q),1.02-0.99(3H,d)；LCMS(ESI),m/z,90[M+H]+；所量測[α]D 20.2-11.1°(C=0.32g/100mL，於EtOH中)，文獻[α]D 25-25°(c=1.25，於EtOH中)(Tetrahedron：Asymmetry 1999,10,2213-2224。)。
製備3：(R)-N-(4-氯丁烷-2-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
步驟1：苯基甲烷磺酸(R)-3-(苯基甲基磺醯胺基)丁基酯
在0℃下，向存於四氫呋喃(37mL)中之(3R)-3-胺基丁烷-1-醇(1.0 g,11.2mmol)及三乙胺(3.3mL,23.6mmol)之溶液中緩慢添加苯基甲烷磺醯氯(4.49g,23.6mmol)且將反應液在室溫下攪拌16小時。然後添加MTBE(100mL)且藉由過濾去除Et3N．HCl鹽。然後濃縮濾液以得到粗製苯基甲烷磺酸(R)-3-(苯基甲基磺醯胺基)丁基酯，其未經進一步純化即使用。LCMS(ESI),m/z,398[M+H]+。
步驟2：(R)-N-(4-氯丁烷-2-基)-1-苯基甲烷磺醯胺
向粗製苯基甲烷磺酸(R)-3-(苯基甲基磺醯胺基)丁基酯(23.6mmol)中添加氯化鈉(984mg,16.8mmol)及二甲基甲醯胺(37mL)且將反應液在80℃下攪拌16小時。然後使用EtOAc稀釋反應液，使用水(×2)及鹽水洗滌，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(存於庚烷中之0-50%丙酮，216nM)純化以得到(R)-N-(4-氯丁烷-2-基)-1-苯基甲烷磺醯胺(1.71g,6.53mmol，2個步驟之產率為58%)。LCMS(ESI),m/z,261[M+H]+。
使用上述程序製得之其他化合物展示於表1中。
製備7：N-(2-溴乙基)(苯基)甲烷磺醯胺
在0℃下，將K2CO3(8.7g,62mmol)添加至存於DCM(100mL)中之苯基甲烷磺醯氯(6g,31mmol)及2-溴乙胺氫溴酸鹽(6.4g,31mmol)之混合物中。且將所得混合物在室溫下攪拌4小時並靜置過夜。在完成反應後，添加水(100mL)且分離DCM相。使用DCM萃取水相。藉由Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並在真空中濃縮以提供粗製物，使用管柱層析(使用200-300網目之矽膠，存於石油醚中之0至50% EtOAc)分離以提供淺灰色固體形式之化合物N-(2-溴乙基)(苯基)甲烷磺醯胺(7.0g,80%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40(m,5H),4.58(m,1H),4.29(s,2H),3.34-3.29(m,4H)。LCMS(ESI),300,302[M+Na]+，發現Br圖案。
製備8 N-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲烷磺醯胺
亦使用上述程序使用4-氟-苯基甲烷磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯來製備N-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲烷磺醯胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.43-7.38(m,2H),7.13-7.07(m,2H),4.62(br s,1H),4.26(s,2H),3.41-3.32(m,4H)。
製備9：N-(3-溴丙基)(苯基)甲烷磺醯胺
在0℃下，將苯基甲烷磺醯氯(2.19g,10mmol)之溶液添加至存於THF(50mL)中之3-溴丙烷-1-胺氫溴酸鹽(2.19g,10mmol)及Et3N(2.02g,20mmol)之懸浮液中。將混合物在0℃下，攪拌5min。TLC證實反應已完成。使用抽吸過濾出固體，且濃縮濾液以提供淺灰色固體形式之化合物N-(3-溴丙基)(苯基)甲烷磺醯胺(2.7g，定量)，其未經進 一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.40(m,5H),4.48(m,1H),4.27(s,2H),3.41(t,J=6.6Hz,2H),3.16(q,2H),2.01(m,2H)。LCMS(ESI),m/z,314及316[M+Na]+，發現Br圖案。
製備10：N-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲烷磺醯胺
使用上述程序來製備N-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲烷磺醯胺。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.42-7.37(m,2H),7.13-7.07(m,2H),4.26(m,1H),4.24(s,2H),3.46-3.42(m,2H),3.20-3.16(m,2H),2.05-2.00(m,2H)。
製備11：6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在-78℃下，向存於四氫呋喃(26mL)中之N-(3-溴丙基)-1-苯基甲烷磺醯胺(2.3g,7.9mmol)、二異丙基胺(0.28mL,2.0mmol)及1,10-菲咯啉(3.6mg,0.02mmol)之溶液中逐滴添加n-BuLi(6.8mL,2.5M，存於己烷中)且將反應液攪拌16小時。然後添加飽和NH4Cl且使用EtOAc稀釋反應液，使用水及鹽水洗滌，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(0-50% EtOAc/庚烷)純化至6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.3g，產率為80%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 7.40-7.35(m,5H),6.98(m,1H),4.12(dd,1H),3.26-3.20(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.77-1.65(m,2H)。LCMS(ESI),m/z,234[M+Na]+。(參考文獻：D.Askin等人，Org.Lett. 2003,4175.)
使用上述程序製得之其他化合物展示於表2中。
製備19：3-苯基-1,4,5-氧雜硫氮雜環庚烷4,4-二氧化物
步驟1：N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-苯基己烷磺醯胺
在0℃下，向存於四氫呋喃(222mL)中之2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙胺(11.7g,66.6mmol)及三乙胺(11.2mL,79.9mmol)之溶液中緩慢逐份添加苯基甲烷磺醯氯(12.7g,66.6mmol)且將反應液在室溫下攪拌16小時。然後添加MTBE且藉由過濾去除Et3N．HCl鹽。然後濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析(存於庚烷中之0-30%丙酮，216nM)純化至N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲烷磺醯胺(17.8g，產率為81%)。LCMS(ESI),m/z,330.[M+H]+。
步驟2：N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙烯磺醯胺
在-78℃下，向存於四氫呋喃(334mL)中之N-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-1-苯基-甲烷磺醯胺(33g,100.2mmol)之溶液中經由套管緩慢添加n-BuLi(2.5M，存於己烷中)(100mL,250mmol)且將反應液在-78℃下攪拌2小時。然後緩慢添加氯碘甲烷(8.3mL,110mmol)且將反應液在-78℃下攪拌一小時，然後升溫至室溫並陳化16小時。然後使用飽和NH4Cl終止反應並使用二氯甲烷萃取，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc，存於庚烷中)純化以得到N-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-1-苯基-乙烯磺醯胺(24g，產率為70%)。LCMS(ESI),m/z,342.[M+H]+。
步驟3：3-苯基-1,4,5-氧雜硫氮雜環庚烷4,4-二氧化物
在0℃下，向存於四氫呋喃(7mL)中之N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙烯磺醯胺(717mg,2.1mmol)之溶液中逐滴添加四丁基氟化銨(1.0M，存於THF中)(2.2mL,2.2mmol)且將反應液在室溫下攪拌16小時。然後添加飽和NH4Cl且使用二氯甲烷(×2)萃取產物，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(存於庚烷中之0-100% EtOAc)純化以得到3-苯基-1,4,5-氧雜硫氮雜環庚烷4,4-二氧化物(401mg，產率為84%)。(24g，產率為70%)。LCMS(ESI),m/z, 228.[M+H]+。(參考文獻：P.Hansen等人，Org.Lett. 2008,2951.)
使用上述程序製得之其他化合物展示於表3中。
製備24 (1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽
步驟1 (1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯
向1公升圓底燒瓶中裝填(1R,5S)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(9g,45.4mmol)、N,N’-雙(二甲基胺基亞甲基)肼(32.3g,227mmol)及對甲苯磺酸(790mg,4.54mmol)且使用氮吹掃燒瓶。然 後添加甲苯(225mL)且將反應液在氮下加熱至回流保持16小時。然後使用乙酸乙酯(500mL)稀釋反應液且使用存於水中之5%檸檬酸(2×100mL)洗滌掉肼試劑。使用二氯甲烷(3×100mL)萃取水層且合併所有有機萃取物(CH2Cl2+EtOAc)，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(存於CH2Cl中之0-10% MeOH)純化以得到(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(10g,40mmol，產率為88%)。LCMS ES+ m/z=251。
步驟2 (1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽
在氮氣氛下，向(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁基酯(10g,40mmol)中添加鹽酸(250mL,4M，存於1,4-二噁烷中)且將反應液在室溫下攪拌5小時。然後添加甲基第三丁基醚(250mL)且藉由過濾收集固體並在真空下乾燥16小時以得到(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(6.9g,37mmol，產率為81%)。1H NMR(400MHz,DMSO)10.19-9.96(br s,2H),9.46(s,2H),4.08-3.98(m,1H),3.58-3.36(m,4H),2.66-2.58(m,2H)；LCMS ES+ m/z=151。
實例1及2：(R)-1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮及(S)-1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮
步驟1：2-(4-溴-2-氟苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在0℃下，向存於N,N-二甲基乙醯胺(5mL)中之6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(300mg,1.42mmol)及4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(456mg,1.7mmol)之溶液中添加氫化鈉(60%，存於礦物油中)(68mg,1.85mmol)且將反應液在室溫下攪拌2小時。添加水且使用EtOAc稀釋反應液，使用鹽水洗滌，使用MgSO4乾燥，過濾並藉由矽膠管柱層析(0-60% EtOAc/庚烷)純化以得到2-(4-溴-2-氟苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(396mg，產率為70%)。LCMS(ESI),m/z,398[M+H]+。
步驟2：(R)-1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮及(S)-1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮
將2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(208mg,0.52mmol)、Pd(OAc)2(5.8mg,0.026mmol)、2-二環己基膦-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯(24.8mg,0.052mmol)及碳酸銫(254mg,0.78mmol)稱量至小瓶中且使用氮吹掃小瓶。然後添加1,4-二噁烷(2.5mL)及1-六氫吡嗪-1-基乙酮(100mg,0.78mmol)且將反應液在80℃下攪拌2小時。然後經由矽藻土過濾反應液，濃縮並藉由反相HPLC純化以得到1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基) 六氫吡嗪-1-基)乙酮(210mg，產率為89%)。
藉由對掌性SFC分離外消旋混合物(150mg)以單獨部分得到分離立體異構體形式之1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮：(異構體A，作為第一部分)(50mg，產率為33%)及1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮(異構體B，作為第二部分)(77mg，產率為51%)：1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮(立體異構體A)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.49-7.31(m,5H),7.26(t,J=8.8Hz,1H),6.86-6.73(m,2H),4.49(dd,J=12.6,3.2Hz,1H),4.35(q,J=14.4Hz,2H),3.63-3.51(m,4H),3.46(t,J=12.9Hz,1H),3.28-3.19(m,2H),3.19-3.04(m,3H),2.48-2.35(m,1H),2.22-2.07(m,1H),2.04(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.72-1.49(m,1H)。LCMS(ESI),m/z,446.1[M+H]+。
1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮(立體異構體B)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.49-7.31(m,5H),7.26(t,J=8.8Hz,1H),6.86-6.73(m,2H),4.49(dd,J=12.6,3.2Hz,1H),4.35(q,J=14.4Hz,2H),3.63-3.51(m,4H),3.46(t,J=12.9Hz,1H),3.28-3.19(m,2H),3.19-3.04(m,3H),2.48-2.35(m,1H),2.22-2.07(m,1H),2.04(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.72-1.49(m,1H)。LCMS(ESI),m/z,446.1[M+H]+。
實例3及4：(S)-2-(2-氟-4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物及(R)-2-(2-氟-4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
將2-(4-溴-2-氟苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(100mg,0.25mmol)、1-甲基磺醯基六氫吡啶-4-醇(67.2mg,0.38mmol)、碘化銅(I)(9.5mg,0.05mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(24mg,0.1mmol)及碳酸銫(123mg,0.38mmol)稱量至小瓶中且使用氮吹掃小瓶。然後添加對二甲苯(1mL)且將反應液在135℃下攪拌16小時。然後經由矽藻土過濾反應液，濃縮並藉由反相HPLC純化以得到2-(2-氟-4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(50.1mg，產率為40%)。
藉由對掌性SFC分離外消旋混合物(40mg)以單獨部分得到分離立體異構體形式之2-(2-氟-4-((1-(甲基磺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物：異構體A(作為第一部分，11.4mg，產率為29%)及異構體B(作為第二部分，11.6mg，產率為29%)。
1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)六氫吡嗪-1-基)乙酮(立體異構體A)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.48-7.30(m,6H),6.97-6.89(m,1H),6.89-6.84(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.56-4.47(m,1H),4.47-4.38(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.57-3.41(m,1H),3.42-3.31(m,2H),3.19-3.05(m,3H),2.91(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.21-2.08(m,1H),2.08-1.91(m,3H),1.82-1.68(m,2H),1.68-1.57(m,1H)。LCMS(ESI),m/z,497.1[M+H]+。
1-(4-(4-((1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯 基)六氫吡嗪-1-基)乙酮(立體異構體B)：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.48-7.30(m,6H),6.97-6.89(m,1H),6.89-6.84(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.56-4.47(m,1H),4.47-4.38(m,1H),4.38-4.30(m,1H),3.57-3.41(m,1H),3.42-3.31(m,2H),3.19-3.05(m,3H),2.91(s,3H),2.48-2.39(m,1H),2.21-2.08(m,1H),2.08-1.91(m,3H),1.82-1.68(m,2H),1.68-1.57(m,1H)。LCMS(ESI),m/z,497.1[M+H]+。
實例5 (3S)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
步驟1 (3S)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
將(3S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(40g,97mmol，順式/反式異構體之15：85混合物，如實例1之步驟1中所闡述製得)懸浮於庚烷(750mL)中且將懸浮液加熱至回流。緩慢添加乙酸乙酯直至材料完全溶解為止(250mL)。然後對溶液實施熱過濾，冷卻至室溫並在4℃下儲存16小時。藉由過濾收集晶體以得到(3S)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構體A(30g,73mmol，產率為72%)。1H NMR(300MHz,DMSO) δ 7.55-7.31(m,8H),4.61-4.43(m,2H),4.41-4.29(m,1H),4.23-4.00(m,1H),2.48-2.34(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.92-1.72(m,1H),1.72-1.58(m,1H),1.12-1.03(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+=412.1。
步驟2 (3S)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
向小瓶中裝填(3S)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(250mg,0.61mmol)、4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶鹽酸鹽(172mg,0.91mmol)、碘化亞銅(35mg,0.18mmol)、N,N-二甲基甘胺酸(38mg,0.36mmol)及四丁基丙二酸鏻(1.3g,1.9mmol)且使用氮吹掃小瓶。然後添加二甲基亞碸(3mL)且使用氮將小瓶再吹掃2分鐘。然後將反應混合物超音波處理5分鐘並在45℃下攪拌20小時。然後藉由製備型HPLC直接純化DMSO溶液以得到白色固體形式之(3S)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構體A(109mg,0.23mmol，產率為37%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.66-8.62(s,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.29(m,4H),6.87-6.82(m,1H),6.80-6.73(m,1H),4.49-4.24(m,4H),4.15-4.04(m,1H),3.90-3.80(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.47-2.35(m,1H),2.15-2.04(m,3H),2.04-1.89(m,2H),1.88-1.74(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.14-1.05(d,J=6.9Hz,3H)；LCMS[M+1]+=484.2。
實例6 (3S)-2-[[2-氟-4-[4-(四唑-1-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
向存於二氯甲烷(2.5mL)中之1-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2 yl]甲基]苯基]六氫吡啶-4-醇立體異構體A(200mg,0.46mmol，如實例5中所闡述製得)、四唑(36mg,0.51mmol)及三苯基膦(135mg,0.51mmol)之溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(103mg,0.51mmol)且將反應液在室溫下攪拌16小時。將反應液分配於水與二氯甲烷之間且濃縮有機層並藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之(3S)-2-[[2-氟-4-[4-(四唑-1-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構體A(57.4mg,0.12mmol，產率為26%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.99-8.96(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.29(m,4H),6.89-6.82(m,1H),6.82-6.75(m,1H),5.18-5.07(m,1H),4.50-4.36(m,2H),4.33-4.25(m,1H),4.16-4.03(m,1H),3.87-3.76(m,2H),3.10-2.98(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.19-2.04(m,3H),1.89-1.73(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.13-1.06(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+=485.2。
實例7 (3S)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
步驟1 1-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N'-羥基-六氫吡啶-4-甲脒
向存於乙醇(15mL)中之1-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-六氫吡啶-4-甲腈立體異構體A(1.37g,3.12mmol，如實例5中所闡述製得)之溶液中添加羥基胺(50質量%，存於水中，0.29mL,9.4mmol)且將反應液在60℃下攪拌2小時。濃縮溶液並藉由製備型HPLC純化以得到白色固體形式之1-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N'-羥基-六氫吡啶-4-甲脒立體異構體A(1.1g，產率為75%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.82-8.76(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.33(m,3H),7.32-7.26(m,1H),6.82-6.76(m,1H),6.72-6.65(m,1H),5.36-5.26(s,2H),4.49-4.42(m,1H),4.42-4.36(m,1H),4.31-4.23(m,1H),4.15-4.01(m,1H),3.80-3.67(m,2H),2.72-2.59(m,2H),2.46-2.36(m,1H),2.21-2.04(m,2H),1.84-1.74(m,3H),1.73-1.57(m,3H),1.12-1.04(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+=475.2。
步驟2 (3S)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
將存於原甲酸三乙基酯(2mL)中之1-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N'-羥基-六氫吡啶-4-甲脒立體異構體A(150mg,0.32mmol)之溶液加熱至100℃保持1小時。然後添加2滴三氟乙酸且將反應液在100℃下攪拌1小時。然後濃縮溶液並藉由製備型HPLC純化以得到(3S)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-噁二唑-3-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構體A(31.8mg，產率為21%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.53-9.49(s,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.35(m,3H),7.35-7.29(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.77-6.69(m,1H),4.50-4.36(m,2H),4.32-4.23(m,1H),4.15-4.02(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.13-3.01(m,1H),2.97-2.83(m,2H),2.46-2.37(m,1H),2.14-1.97(m,3H),1.89-1.70(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.13-1.05(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+=485.2。
實例8 4-(((3S)-3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺
步驟1 (S)-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基) 苯甲酸甲酯
在0℃下，向存於N,N-二甲基甲醯胺(295mL)中之(S)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(20g,88.9mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.4g,97.6mmol)之溶液中以小份添加氫化鈉(60%，存於礦物油中，4.6g,115mmol)且將反應液在室溫下攪拌3小時。然後添加水(500mL)且藉由過濾收集沈澱物以得到粗製(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯。
步驟2 (S)-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸
向存於四氫呋喃(300mL)及水(100mL)中之粗製(S)-甲基4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯之溶液中添加氫氧化鋰(21.3g,890mmol)且將反應液在室溫下攪拌16小時。然後向反應液中添加氫氧化鈉(1N，存於水中，100mL)及水(200mL)且使用乙酸乙酯洗滌溶液。然後使用濃鹽酸將水層酸化至pH=1且藉由過濾收集沈澱物並在真空下乾燥以得到33克粗製(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸(反式：順式異構體之85：15混合物)。
步驟3 4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸
將非對映異構體之粗製混合物溶於沸騰乙腈(500mL)中，實施熱過濾且然後冷卻至室溫並在4℃下儲存16小時。藉由過濾收集晶體以得到4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立體異構體A(6g,16.6mmol，產率為19%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.99-12.69(s,1H),7.98-7.87(m,2H),7.55-7.43(m,4H),7.43-7.33(m,3H),4.67-4.55(m,1H),4.50-4.36(m,2H),4.20-4.05(m,1H),2.47-2.37(m,2H),2.19-2.06(m,1H),1.91-1.76(m,1H), 1.72-1.61(m,1H),1.11-1.01(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+=360.1。
步驟4 4-(((3S)-3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺
向存於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立體異構體A(75mg,0.21mmol)、四氫吡喃-4-胺(64mg,0.63mmol)及三乙胺(0.12mL,0.83mmol)之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(121mg,0.31mmol)且將反應液在室溫下攪拌2小時。然後將反應液分配於二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。分離有機層，濃縮並藉由製備型HPLC純化以得到4-(((3S)-3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺立體異構體A(66.4mg,0.15mmol，產率為72%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.27-8.19(d,J=7.7Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.50-7.43(m,4H),7.43-7.34(m,3H),4.64-4.53(m,1H),4.47-4.33(m,2H),4.18-4.06(m,1H),4.06-3.93(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.46-3.33(m,2H),2.48-2.37(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.92-1.69(m,3H),1.70-1.50(m,3H),1.11-1.02(d,J=6.9Hz,3H)；LCMS[M+1]+=443.2。
實例9 (3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
步驟1 (3S)-2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
在氮氣氛下，向250-mL圓底燒瓶中裝填(3S)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(2.0g,8.9mmol)、甲烷磺酸(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲酯(2.9g 9.8mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(45mL)且將溶液冷卻至0℃。然後以小份添加氫化鈉(60%，存於礦物油中)(430mg,11mmol)且將反應液在0℃下攪拌30min，然後升溫至室溫。將反應液在該溫度下進一步攪拌2小時直至藉由LCMS觀察到反應完成為止。藉由添加水終止反應並使用乙酸乙酯(250mL)稀釋。使用水(2×100mL)、.50mL鹽水洗滌有機層，使用MgSO4乾燥，濃縮，並藉由矽膠管柱層析(40g HP管柱，存於庚烷中之0-70% EtOAc)純化以得到白色固體形式之(3S)-2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(3.28g，產率為86%)。LCMS ES+ m/z=430.28及432.27，發現二-Br圖案，滯留時間=1.46分鐘。
步驟2 (S)-2-(4-((1R,5S,6R)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
向250-mL圓底燒瓶中裝填(3S)-2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(28g,6.5mmol)、(1S,5R)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷鹽酸鹽(1.6g,8.4mmol)、乙酸鈀(II)(148mg 0.65mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氧基-1,1'-聯苯(617mg 1.3mmol)及碳酸銫(10.6g,32mmol)。使用氮將燒燒瓶吹掃2分鐘。添加1,4-二噁烷(32mL)且將反應液在100℃下攪拌16小時。然後冷卻混合物並經由矽藻土過濾，使用二氯甲烷(3×25mL)沖洗。濃縮濾液並藉由矽膠管柱層析(40g HP管柱，存於庚烷中之0-100% EtOAc，隨後存於CH2Cl2中之0-30% MeOH)純化以得到呈非對映異構體之3：2反式：順式混合物形式之(3S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.80g，產率為56%)。
(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
對步驟2之非對映異構體產物混合物實施對掌性超臨界流體層析(參見下文條件)以提供純反式(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(564mg，產率為17%)：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.58(s,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.34(m,3H),7.10(dd,J=14.5,7.0Hz,1H),6.65-6.57(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.54-3.51(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.47-2.36(m,3H),2.14-2.07(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.10(d,J=6.9Hz,3H)；LCMS ES+ m/z= 500.4，滯留時間=1.27分鐘。
試樣：
使用60mL MeOH及40mL CH2Cl2溶解1.8克試樣，其中最終濃度大約為18mg/mL(最大試樣濃度可能更高)。
管柱：
Regis(S,S)WHELK-O1 5/100 Kromasil 25cm×30.0mm
系統：
使用在線稀釋之Thar/Waters SFC Prep 350設置
方法：
總流速-150g/min
共溶劑-50%甲醇+0.1%(33%氨水溶液)
UV-251
循環時間-8分鐘
Water Acquity/SQ快速方法(short method)-2min酸運行
Waters Acquity UPLC
流動相A 含有0.1%甲酸之H2O
流動相B 含有0.1%甲酸之乙腈
管柱 Acquity UPLC BEH C18,1.7um,2.1×30mm
管柱溫度 40℃
LC梯度 5-95%B 1.4min，95% 0.3min
LC流速 700μL/min
UV波長 220nm及254nm
Mass Spec-Waters SQ檢測器
離子化 ESI+
掃描範圍 100-800amu
實例10：(S)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻 嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
將(3S,6R)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(0.200g,0.49mmol)以及(S)-4-側氧基哌可酸乙烯縮醛(0.100g,0.53mmol)、K2CO3(0.101g,0.74mmol，1.5當量)及CuI(0.093g,0.49mmol，1.0當量)與DMA(3mL)合併，將溶液脫氣並加熱至140℃保持16h。冷卻反應混合物，使用水稀釋並使用HCl(1M)將所得溶液酸化至pH 1。在EtOAc中萃取產物並使用水、鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥並在真空中蒸發。LCMS RT 4.01min,m/z 519[M+1]+。將獲得油狀物溶於MeOH(10mL)中，冷卻至0℃並使用三甲基矽烷基重氮甲烷(0.16mL)處理且攪拌1h。添加乙酸(5滴)且使用水稀釋反應液。在EtOAc中萃取產物。使用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機層，藉由MgSO4乾燥並蒸發。在二氧化矽上純化殘餘物，使用存於環己烷中之5-60% EtOAc洗脫以得到白色固體形式之標題化合物(0.075g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.43-7.44(5 H,m),7.26(1 H,t,J=8.97Hz),6.70-6.71(2 H,m),4.84(1 H,d,J=5.95Hz),4.34-4.46(2 H,m),4.25(1 H,d,J=16.90Hz),4.10(1 H,m),3.83-3.97(3 H,m),3.78(1 H,m),3.65(1H,m),3.57(4H,s),2.42(1H,m),2.33(2H,m),2.09(2H,m),1.9(2H,m),1.8(2H,m),1.7(2H,m),1.08(3 H,d,J=6.90Hz)。LCMS RT 5.14min,m/z 533[M+1]。
實例11及12 (3S,6R)-2-(2,5-二氟-4-(1-羥基-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-2-基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
步驟1：2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸第三丁基酯
向小瓶中裝填(3S,6R)-2-[(4-溴-2,5-二氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(500mg,1.16mmol)、雙(二亞苄基)鈀(0.05當量，0.058mmol)及1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(0.05當量，0.058mmol)且使用氮將小瓶吹掃2分鐘。然後添加四氫呋喃(2mL)及2-第三丁氧基-2-側氧基乙基氯化鋅(0.5M，存於Et2O中，3.0mL,1.51mmol)且將反應液在室溫下攪拌4小時。在完成後，使用NH4Cl飽和水溶液終止反應並使用二氯甲烷(10×2mL)萃取，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(存於庚烷中之0%至60%丙酮)純化以得到2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸第三丁基酯(534mg,1.15mmol，產率為99%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.50 7.43(m,2H),7.43 7.33(m,4H),6.94(dd,J=10.0,5.8Hz,1H),4.52(d,J=17.0Hz,1H),4.39(d,J=17.1Hz,1H),4.33 4.20(m,1H),3.98(dd,J=13.0,3.5Hz,1H),3.53(s,2H),2.74 2.58(m,1H),2.28-2.18(m,1H),1.81 1.72(m,2H),1.44(s,9H),1.14(d,J=6.9Hz,3H)。
步驟2：2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙酸第三丁基酯
向小瓶中裝填2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯 基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸第三丁基酯(150mg,0.32mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，冷卻至0℃且添加氫化鈉(60%，存於礦物油中，18mg,0.45mmol)。將溶液在該溫度下攪拌15分鐘且隨後添加3-(溴甲基)環氧丙烷(61mg,0.40mmol)。然後將反應液升溫至室溫並在該溫度下攪拌4小時。添加NH4Cl飽和水溶液(15mL)且使用EtOAc(2×15mL)萃取產物，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由矽膠管柱層析(存於庚烷中之0%至100%丙酮)純化以得到2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙酸第三丁基酯(86mg,0.16mmol，產率為50%)。LCMS(ESI),m/z,536.5[M+H]+。
步驟3：2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇
向小瓶中裝填2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙酸第三丁基酯(86mg,0.16mmol)及四氫呋喃(1mL)，冷卻至0℃且添加氫化鋰鋁(2.0M，存於THF中，0.20mL,0.40mmol)。將反應液在該溫度下攪拌1小時且然後使用酒石酸鉀鈉(50%，存於水中，10mL)驟冷。在水溶液中攪拌2分鐘之後，使用EtOAc(2×15mL)萃取產物，使用MgSO4乾燥，濃縮並藉由反相HPLC純化。隨後藉由對掌性超臨界流體層析分離在甲基環氧丙烷處之兩種差向異構體以得到2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(差向異構體A，6.7mg,0.014mmol，產率為9%)及2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(差向異構體B，6.7mg,0.014mmol，產率為9%)。
差向異構體A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49-7.44(m, 2H),7.43-7.34(m,3H),7.22-7.14(m,2H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),4.59-4.45(m,3H),4.41(dd,J=7.8,5.8Hz,1H),4.35(d,J=17.7Hz,1H),4.23(t,J=6.1Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),4.03(t,J=6.1Hz,1H),3.56-3.53(m,1H),3.24-3.11(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.82-2.72(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.71-1.63(m,1H),1.11(d,J=6.9Hz,3H)。
差向異構體B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.52-7.44(m,2H),7.44-7.34(m,3H),7.24-7.13(m,2H),4.75(t,J=5.3Hz,1H),4.58-4.43(m,3H),4.43-4.31(m,2H),4.27-4.20(m,1H),4.16-4.06(m,1H),4.02(t,J=6.2Hz,1H),3.78-3.61(m,1H),3.54(t,J=6.0Hz,1H),2.93-2.86(m,1H),2.83-2.73(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.87-1.75(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.11(d,J=6.9Hz,3H)。
藉由上述程序製得之本發明化合物以及所選化合物之RORc IC50(微莫耳)及質子NMR數據展示於下表4中。
表4
表4之所選化合物之質子NMR展示於下文中，其中化合物編號對應於表4之編號。
化合物1 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.67-8.61(s,2H),7.48-7.42(m,2H),7.42-7.33(m,3H),7.33-7.27(m,1H),6.82-6.77(m,1H),6.75-6.68(m,1H),5.19-5.12(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.31-4.22(m,1H),4.14-4.01(m,1H),3.54-3.48(m,2H),3.48-3.40(m,2H),2.88-2.76(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.37-2.27(m,2H),2.13-2.01(m,3H),1.87-1.72(m,1H),1.70-1.59(m,1H),1.11-1.02(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物3 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.49-7.43(m,2H),7.43-7.33(m,4H),6.84-6.75(m,2H),4.51-4.39(m,2H),4.34-4.27(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.91-3.80(m,4H),3.37-3.31(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.71-1.60(m,3H),1.39-1.25(m,2H),1.12-1.04(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物18 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.62-8.57(s,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.33(m,3H),7.15-7.07(m,1H),6.68- 6.60(m,1H),4.54-4.40(m,2H),4.35-4.25(m,1H),4.15-4.03(m,1H),3.89-3.80(m,2H),3.57-3.51(m,1H),3.45-3.37(m,2H),2.46-2.34(m,3H),2.15-2.05(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.14-1.05(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物21 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.60-8.57(s,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.34(m,3H),7.14-7.06(dd,J=14.5,7.0Hz,1H),6.65-6.57(m,1H),4.51-4.45(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.30-4.23(m,1H),4.14-4.03(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.54-3.51(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.47-2.36(m,3H),2.14-2.07(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.69-1.61(m,1H),1.13-1.07(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物22 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.60-8.58(s,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.35(m,3H),7.17-7.09(m,1H),6.69-6.60(dd,J=12.3,7.4Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.37-4.31(s,2H),3.90-3.81(m,2H),3.63-3.54(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.44-3.37(m,2H),2.79-2.63(m,1H),2.42-2.36(m,2H),2.16-2.09(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.39-1.31(d,J=7.1Hz,3H)。
化合物28 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.69-8.66(s,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.35(m,3H),7.35-7.28(m,1H),6.82-6.71(m,2H),5.03-4.92(m,1H),4.48-4.35(m,2H),4.31-4.23(m,1H),4.15-4.01(m,1H),3.89-3.79(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.17-3.08(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.45-2.35(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.87-1.72(m,1H),1.70-1.50(m,3H),1.12-1.07(d,J=7.0Hz,3H),0.95-0.85(m,1H),0.86-0.76(m,1H)。
化合物35 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.74-8.69(s,2H), 7.47-7.42(m,2H),7.42-7.34(m,3H),7.30-7.22(m,1H),6.66-6.59(m,1H),6.57-6.48(m,1H),4.46-4.39(m,1H),4.39-4.32(m,1H),4.28-4.17(m,2H),4.12-3.98(m,1H),3.45-3.36(m,2H),3.04-2.95(s,2H),2.74-2.64(m,2H),2.47-2.30(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.95-1.87(m,2H),1.86-1.71(m,3H),1.66-1.58(m,1H),1.09-1.00(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物39 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.49-7.43(m,2H),7.43-7.33(m,4H),6.88-6.85(m,1H),6.85-6.82(m,1H),4.61-4.39(m,3H),4.36-4.25(m,1H),4.18-4.03(m,1H),3.60-3.50(m,1H),3.47-3.32(m,2H),3.17-3.02(m,2H),2.81-2.70(d,J=1.6Hz,3H),2.48-2.34(m,1H),2.16-2.05(m,1H),2.05-1.89(m,2H),1.89-1.75(m,1H),1.75-1.60(m,3H),1.12-1.05(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物40 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.60-8.58(s,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.33(m,3H),7.11-7.04(m,2H),6.82-6.74(m,1H),4.48-4.34(m,2H),4.26-4.16(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.87-3.79(m,2H),3.59-3.54(m,1H),3.35-3.32(m,2H),2.45-2.29(m,3H),2.15-2.06(m,1H),1.85-1.71(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.12-1.04(d,J=6.9Hz,3H)。
化合物41 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61-8.59(s,2H),7.50-7.44(m,2H),7.44-7.35(m,3H),7.13-7.05(m,2H),6.85-6.78(m,1H),4.41-4.24(m,3H),3.89-3.81(m,2H),3.59-3.48(m,2H),3.38-3.33(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.40-2.35(m,2H),2.13-2.00(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.36-1.30(d,J=7.1Hz,3H)。
化合物63 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.43-7.44(5 H,m), 7.26(1 H,t,J=8.97Hz),6.70-6.71(2 H,m),4.84(1 H,d,J=5.95Hz),4.34-4.46(2 H,m),4.25(1 H,d,J=16.90Hz),4.10(1 H,m),3.83-3.97(3 H,m),3.78(1 H,m),3.65(1H,m),3.57(4H,s),2.42(1H,m),2.33(2H,m),2.09(2H,m),1.9(2H,m),1.8(2H,m),1.7(2H,m),1.08(3 H,d,J=6.90Hz)
化合物68 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.67-8.62(s,2H),7.51-7.37(m,5H),7.35-7.26(m,1H),6.89-6.81(m,2H),6.71-6.38(td,J=56.7,7.5Hz,1H),4.59-4.31(m,4H),3.97-3.83(m,2H),3.63-3.50(s,1H),2.94-2.81(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.19-2.07(m,4H),2.00-1.89(m,2H),1.88-1.78(m,1H)。
化合物69 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.68-8.65(s,2H),7.50-7.44(m,2H),7.44-7.36(m,3H),7.29-7.21(m,1H),7.01-6.93(m,1H),6.76-6.41(m,1H),4.70-4.56(m,2H),4.50-4.40(m,1H),4.40-4.29(m,1H),3.75-3.62(s,1H),3.58-3.46(m,2H),2.91-2.69(m,3H),2.28-1.98(m,6H),1.91-1.81(m,1H)。
化合物70 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.70-8.65(s,2H),7.51-7.45(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.23-7.13(dd,J=13.4,7.0Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.38-6.04(td,J=54.7,4.5Hz,1H),4.83-4.75(dd,J=12.5,3.7Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),4.47-4.38(m,1H),4.38-4.20(m,2H),3.55-3.45(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.55-2.51(m,0H),2.29-2.19(m,1H),2.14-2.00(m,5H),1.91-1.82(m,1H)。
化合物73 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.62-8.56(s,2H),7.52-7.37(m,5H),7.12-7.01(dd,J=14.6,6.9Hz,1H),6.66-6.57(m,1H),4.84-4.77(m,1H),4.77-4.66(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.40-4.31(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.55-3.51(t,J=2.1Hz, 1H),3.43-3.36(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.41-2.34(m,2H),2.30-2.10(m,2H),2.05-1.93(m,1H)。
化合物74 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61-8.57(s,2H),7.46-7.37(m,5H),7.24-7.15(dd,J=14.2,7.0Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),4.65-4.55(m,2H),4.51-4.43(m,1H),4.36-4.23(m,1H),3.90-3.81(m,2H),3.55-3.50(m,1H),3.46-3.38(m,2H),2.79-2.64(m,1H),2.43-2.36(m,2H),2.29-2.18(m,2H),2.12-2.01(m,1H)。
76 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.65-8.62(s,2H),7.46-7.38(m,5H),7.37-7.30(m,1H),6.88-6.81(m,2H),4.62-4.49(m,3H),4.43-4.33(m,1H),4.27-4.16(m,1H),3.96-3.86(m,2H),2.92-2.82(m,2H),2.79-2.64(m,1H),2.29-2.16(m,2H),2.16-2.03(m,3H),2.02-1.87(m,2H)。
化合物77 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61-8.57(s,2H),7.50-7.36(m,5H),7.30-7.23(m,1H),6.49-6.43(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.41-6.33(m,1H),4.82-4.74(m,1H),4.74-4.64(m,1H),4.63-4.55(m,1H),4.41-4.32(d,J=17.1Hz,1H),3.74-3.66(d,J=9.7Hz,2H),3.47-3.42(t,J=2.1Hz,1H),3.35-3.31(m,1H),3.28-3.23(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.45-2.38(m,2H),2.30-2.11(m,2H),2.04-1.94(m,1H)。
化合物78 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61-8.58(s,2H),7.46-7.37(m,5H),7.33-7.27(m,1H),6.49-6.42(m,2H),4.58-4.48(m,3H),4.20-4.08(m,1H),3.76-3.69(d,J=9.8Hz,2H),3.47-3.42(t,J=2.2Hz,1H),3.37-3.32(m,2H),2.79-2.62(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.26-2.14(m,2H),2.13-2.00(m,1H)。
實例13 活體外RORc配體結合分析
使用此分析藉由測定Kiapp、IC50或抑制百分比值來測定化合物抑制RORc活性之效力。此實例中所使用之耗材展示於下表5中。
表5
過濾板製備
在分析之日，將100uL 0.05% CHAPS(存於去離子H2O中)添加至GFB Unifilter板之所有孔中且浸泡1h。製備50mM HEPES(pH 7.4)、150mM NaCl及5mM MgCl2之洗滌緩衝液以洗滌過濾板。為製備分析緩衝液，將BSA添加至洗滌緩衝液中以達到0.01%且添加DTT以達到1mM。
化合物
對於IC50模式而言，使用DMSO將10mM化合物儲備液連續稀釋於DMSO中以在DMSO中得到20×所需最終濃度(15uL化合物+30uL DMSO)。使用分析緩衝液將20×化合物儲備液在DMSO中稀釋4倍以在25% DMSO中達到5×最終測試濃度(10uL化合物+30uL分析緩衝液)。藉由使用設定於50uL體積之吸管抽吸數次來混合溶液。對於分析而言，一式兩份向分析板中添加10uL存於25% DMSO中之5×化合物儲備溶液。
對於兩點篩選而言，將10mM儲備化合物溶液稀釋於DMSO中以獲得200uM(20×高測試濃度)且然後進一步稀釋10倍以達到20uM(20×低測試濃度)。使用分析緩衝液將20×儲備液稀釋4倍(10uL化合物+30uL分析緩衝液)以達到5×測試濃度(50uM及5uM)且將10uL添加至兩個分析板中以用於重複孔。在每一測試於2個板上之濃度下，每組80種化合物使用4個分析板(1uM及10uM，其中n=2)。
非特異性結合(NSB)試樣、總結合(TB)試樣及無受體(無R)試樣
如針對上述化合物一般在DMSO中製備用於測定NSB信號值之25-羥基膽固醇(1uM)，然後稀釋於分析緩衝液中以得到5uM之最終濃度。對於25% DMSO/75%分析緩衝液中之25-羥基膽固醇而言；使用10uL/孔用於NSB試樣。用於總結合及無受體試樣測定之孔含有10uL 25% DMSO/75%分析緩衝液/孔。
放射性配體25-[ 3 H]羥基膽固醇)製備
將25-[3H]羥基膽固醇稀釋於分析緩衝液中以獲得15nM且渦旋以混合。向所有孔中添加20uL以達到分析中之6nM最終濃度。
受體製備
發現RORc受體之最佳濃度為0.6ug/mL。在分析緩衝液中稀釋受體儲備溶液以在分析緩衝液中獲得1.5ug/mL。將20uL添加至所有孔 中。對於無R試樣而言，使用20uL分析緩衝液代替受體溶液。
試樣板添加及培育
分析板係96孔聚丙烯V形底板。向測試孔中添加10uL存於25% DMSO/75%分析緩衝液中之5×化合物。將10uL 25% DMSO/75%分析緩衝液添加至總結合或無受體孔中。將10uL存於25% DMSO/75%分析緩衝液中之5uM 25-羥基膽固醇添加至NSB孔中。向所有孔中添加20uL在分析緩衝液中製得之15nM 25-[3H]羥基膽固醇。向孔中添加20uL 1.5ug/mL RORc受體(或向無R孔中添加40uL分析緩衝液)。在添加至孔中後，將板在25℃下培育3h。
過濾
使用Packard Filtermate收穫器，在轉移培育試樣後將過濾板洗滌4次。將板徹底地乾過濾(在50℃下2h或在室溫下過夜)。向所有孔中添加50uL Microscint 0且以倒置Topcount方案進行讀數。
最終濃度
最終濃度如下：50mM HEPES緩衝液(pH 7.4)；150mM NaCl；1mM DTT；5mM MgCl2；0.01% BSA；5% DMSO；0.6ug/mL RORc受體；6nM 25-[3H]羥基膽固醇。對於NSB孔而言，亦存在1uM 25-羥基膽固醇。
實例14：RORc共活化劑肽結合分析
以16微升反應體積在黑色384 Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)中實施分析。將除測試配體外之所有分析組份混合於含有5mM DTT之共調控劑緩衝液D(Invitrogen PV4420)中且以2×其最終濃度及8微升體積添加至板中。然後將2×最終濃度之測試配體添加至存於8μL含有5mM DTT及4% DMSO之共調控劑緩衝液D中之孔中。最終培育液含有1×共調控劑緩衝液D、5mM DTT、測試配體、2% DMSO、50nM生物素基-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS (American Peptide公司；Vista,CA)、2nM銪抗GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM鏈黴抗生物素-D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF及10nM細菌表現之人類RORc配體結合結構域蛋白質(含有N-末端6xHis-GST標籤及登錄號NP_005051之殘基262-507)。一式兩份測試10種測試配體濃度。在將反應板板在室溫下(22-23℃)於暗處培育3h之後，在EnVision板讀數儀(PerkinElmer)上遵循銪/D2 HTRF方案(320激發、615及665發射、100μs延遲時間、100閃光、500μs窗口)讀取板。將665nm下之時間解析FRET信號除以615nm下之值以生成每一孔之信號比。將含有RORc及肽但不含測試配體之孔之信號比平均化且設定為0%效應，而將含有共活化劑肽但不含RORc之空白孔之信號比平均化且設定為-100%效應。RORc在此分析中展現基礎(組成)信號且測試配體可相對於此基礎信號值增加或降低信號比。RORc激動劑在此分析中增加信號比且得到正%效應值。逆激動劑降低信號比，且得到負%效應值。EC50值係提供半最大效應(增加或降低之分析信號)之測試化合物濃度且藉由Genedata Screener®軟體(Genedata；Basel,Switzerland)使用下列方程式來計算：%效應=S0+{(Sinf-S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
其中S0等於測試化合物之零濃度下之活性值，Sinf係測試化合物之無窮大濃度下之活性值，EC50係活性達到50%最大效應之濃度，c係對應於劑量-反應曲線圖之x軸上之值之濃度(以對數單位表示)，且n係希爾係數(Hill coefficient)(EC50處之曲線斜率)。
實例15：關節炎小鼠模型
將8至10週齡雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd,Harlan實驗室)小鼠圈養於無特定病原體(SPF)動物設施中。藉由在尾基經皮下注射兩次膠原來誘導關節炎。初始注射(在第0天)使用乳化於等體積含有4mg/ml結核分枝桿菌(M.tuberculosis)(Chondrex)之CFA中之牛II型膠原(2 mg/ml，來自Chondrex,Redmond,Wash.)。第29天之CII加強注射液係乳化於不完全弗羅因德氏佐劑(incomplete Freund's adjuvant，IFA)中。使每一動物藉由皮下/皮內注射在尾部距小鼠軀幹2至3cm處接受0.1ml乳液。加強注射位點位於初始注射位點附近但不同於該初始注射位點且較靠近動物軀幹。如上所述在HRC-6中調配OR-1050。在平常日，使動物接受兩個劑量(上午及下午)之HRC-6或50mg/kg OR-1050(口服，2.5ml/kg)。在週末，投與100mg/kg之單一劑量(5ml/kg)。
每天基於下列定性量表觀察小鼠之CIA臨床症狀。個別地檢驗每一爪且進行評分。等級0：正常；等級1：踝或腕發生輕微但一定程度之發紅及腫脹，或發生限於個別指(趾)之明顯發紅及腫脹，不論受影響指(趾)之數量如何；等級2：踝或腕發生中等發紅及腫脹；等級3：整個爪(包含指(趾))發生嚴重發紅及腫脹；等級4：涉及多個關節之最大發炎肢體。為估計每一動物之累積疾病嚴重程度，藉由計算第24天與第48天之間之日後爪量測值之總和來計算每一動物之曲線下面積評分。
實例16：肌硬化小鼠模型I
對屬於C57BL/6品種之體重17-20g之4-6週齡雌性小鼠實施實驗。使用95%純合成髓磷脂寡突膠質細胞糖蛋白肽35-55(MOG35-55)(Invitrogen)有效誘導實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE)。將每一小鼠麻醉且使其接受200ug MOG35-55肽及於100uL磷酸鹽緩衝鹽水中乳化之15ug皂素提取物(來自皂樹皮(Quilija bark))。取25uL體積經皮下注射於4個側腹區域中。亦向小鼠腹膜腔內注射存於200uL PBS中之200ng百日咳毒素。在48h之後第二次注射相同百日咳毒素。
以所選劑量投與本發明化合物。使對照動物接受25uL DMSO。從免疫後第26天直至免疫後第36天每日進行治療。自免疫後第0天直 至第60天每天取得臨床評分。使用下列方案對臨床癥狀進行評分：0：無可檢測癥狀；0.5：尾端疲軟，拱背外觀及安靜行為；1：尾部完全疲軟；1.5：尾部疲軟及後肢虛弱(不穩定步態及後肢抓握較差)；2：單側部分後肢癱瘓；2.5：雙側後肢癱瘓；3：完全雙側後肢癱瘓；3.5：完全後肢癱瘓及單側前肢癱瘓；4：後肢及前肢全部癱瘓(Eugster等人，Eur J Immunol 2001,31,2302-2312)。
可藉由組織學在來自EAE小鼠CNS之切片上來評估發炎及脫髓鞘。在30或60天之後處死小鼠且取出整體脊髓，且置入4℃之0.32M蔗糖溶液中過夜。製備組織且進行切片。使用勒克索爾固藍(Luxol fast blue)染色觀察脫髓鞘區域。使用蘇木精及曙紅染色，藉由深染色之單核細胞核來突出顯示發炎區域。以盲測方式在光學顯微鏡下計算經H&E染色之免疫細胞數。將切片分離成灰質及白質且對每一切片進行人工計數，然後組合得到切片計數總和。使用抗CD3+單株抗體免疫標記T細胞。在洗滌之後，將切片與山羊抗大鼠HRP二級抗體一起培育。然後洗滌切片且使用甲基綠進行對比染色。在免疫後30天及60天自小鼠分離脾細胞，使用溶胞緩衝液處理，以去除紅血球細胞。然後將細胞再懸浮於PBS中且計數。依約3×106個細胞/mL之密度將細胞與20ug/mL MOG肽一起培育過夜。使用適當小鼠IFN-γ免疫分析系統分析來自經刺激細胞之上清液之IFNγ蛋白質含量。
實例17：肌硬化小鼠模型II
在此模型中，使用異氟烷麻醉雌性齧齒類動物且在此研究之第0天於背部兩個位點注射含有1mg/mL神經元抗原(例如髓磷脂鹼性蛋白質、髓磷脂寡突膠質細胞糖蛋白、蛋白脂質蛋白)及4mg/mL結核分枝桿菌之弗羅因德氏不完全佐劑。然後自第0天直至研究結束，每天依皮下、腹膜腔內或口服方式投與高效劑量之所關注化合物。將每天觀察之癱瘓程度視為效能量度。
實例18：牛皮癬小鼠模型I
可使用嚴重聯合免疫缺陷(SCID)小鼠模型來評估化合物治療人類牛皮癬之效能(Boehncke,Ernst Schering Res Found Workshop 2005,50,213-34；及Bhagavathula等人，J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008,324(3),938-947)。簡言之，使用SCID小鼠作為組織接受者。將用於每一正常或牛皮癬志願者(人類)之一種活組織檢查物移植於接受小鼠之背面上。在移植之後1至2週開始治療。將具有人類皮膚移植物之動物分成治療組。經14天每天治療動物兩次。在治療結束時，對動物進行照相且然後無痛致死。以手術方式取出所移植人類組織以及周圍小鼠皮膚且固定於10%福爾馬林(formalin)中並獲得試樣以用於顯微分析。量測表皮厚度。使用增殖相關抗原Ki-67抗體及抗人類CD3.sup.+單株抗體將組織切片染色以檢測移植組織中之人類T淋巴球。亦使用c-myc及β-連環蛋白之抗體探究切片。陽性治療反應反映為牛皮癬皮膚移植物之平均表皮厚度有所減小。陽性反應亦與Ki-67在角蛋白細胞中之減小表現有關。
實例19：牛皮癬小鼠模型II
使用皮膚發炎之咪喹莫特(Imidquimod)模型(Fits等人，Journal of Immunology,2009,182：5836-5845)，經5天每天10-12週在刮背及右耳中向BALB/c、Il17c+/+或Il17c-/-或Il17re+/+或Il17re-/-小鼠投與50mg艾達樂乳霜(Aldara cream)(5%咪喹莫特，Graceway,3M)。每天實施臨床評分及耳厚度量測。評分係基於牛皮癬症狀表現，例如紅斑、鱗屑及厚度：0：無疾病。1：極輕微紅斑以及極輕微增厚及涉及較小區域之鱗屑。2：輕微紅斑以及輕微增厚及涉及較小區域之鱗屑。3：中等紅斑以及中等增厚及涉及較小區域(<25%)之鱗屑(不規則且不均勻)。4：嚴重紅斑以及明顯增厚及涉及中等區域(25-50%)之鱗屑(不規則且不均勻)。5：嚴重紅斑以及明顯增厚及涉及較大區域(>50%)之鱗 屑(不規則且不均勻)。在第5天收穫耳及背組織以用於組織學評估。在牛皮癬之咪喹莫特(IMQ)小鼠模型中比較化合物之效能。使Balb/c小鼠(10隻雄性/組)如上所述經5天每天在刮背及右耳接受局部IMQ(5%乳霜)。使動物自第-5天至第+5天接受代表性化合物或DMF(45或90mg-eq MMF/kg，每天兩次)或媒劑之口服劑量。紅斑評分係主要結果量度。雄性Balb/C小鼠中經10天以90mg-eq MMF/kg BID之口服劑量測試之化合物之紅斑評分值陳述於下表3中。數據展示，本發明化合物等效於DMF。
實例20：腸激躁症小鼠模型I
可如藉由以下參考文獻所闡述來評估發炎性腸病之治療有效性：Jurjus等人，J Pharmaocol Toxicol Methods 2004,50,81-92；Villegas等人，Int'l Immunopharmacol 2003,3,1731-1741；及Murakami等人，Biochemical Pharmacol 2003,66,1253-1261。簡言之，將雌性ICR小鼠分成給予水(對照)、存於自來水中之5% DSS(在實驗開始時給予以誘導結腸炎)或各種濃度之測試化合物之治療組。在投與測試化合物1週之後，亦將存於自來水中之5% DSS投與接受測試化合物1週之組。在實驗結束時，將所有小鼠處死且取出大腸。獲得結腸黏膜試樣且均質化。量化促發炎媒介物(例如IL-1α、IL-1β、TNFα、PGE2及PGF2α)及蛋白質之濃度。以組織學方式檢驗每一切下大腸且對結腸損害進行評分。
實例21：慢性阻塞性肺病小鼠模型
可使用Martorana等人，Am J Respir Crit Care Med 2005,172,848-835；及Cavarra等人，Am J Respir Crit Care Med 2001,164,886-890之吸煙模型來評估治療肺氣腫之效能。簡言之，將6週齡C57Bl/6J雄性小鼠暴露於室內空氣或5支煙之煙霧20分鐘。對於急性研究而言，將小鼠分成各40隻動物之三組。然後將該等組分成各10隻小鼠之 以下4個子組：(1)無治療/空氣暴露；(2)無治療/煙霧暴露；(3)測試化合物之第一劑量加煙霧暴露；及(4)測試化合物之第二劑量。在第一組中，在暴露結束時於支氣管肺泡灌洗液中評估水溶性維生素E等效抗氧化劑能力。在第二組中，在支氣管肺泡灌洗液中使用商業細胞因子組在4小時時測定細胞因子及趨化因子；且在第三組中，在24小時時評估支氣管肺泡灌洗液細胞計數。
在慢性研究中，將小鼠暴露於室內空氣或三隻煙/天之煙霧5天/週且持續7個月。使用以下5個動物組：(1)無治療/空氣暴露；(2)測試化合物之第一劑量加空氣暴露；(3)無治療/煙霧暴露；(4)測試化合物之第二劑量加煙霧暴露；及(5)測試化合物之第一劑量加煙霧暴露。在慢性暴露於室內空氣或吸煙之後7個月時，將來自每組之5至12隻動物基團處死且使用福爾馬林經氣管內固定肺。藉由水置換量測肺體積。將肺染色。肺氣腫評估包含平均線性截距及內部表面積。藉由點計數測定使用抗小鼠Mac-3單株抗體以免疫組織化學法標記之巨噬球之體積密度。在至少一或多個中等大小支氣管/肺展示陽性過碘酸-Schiff染色(用於測定鎖鏈素)時，小鼠可視為具有杯形細胞化生，將新鮮肺均質化，處理，且藉由高壓液相層析分析。
實例22：哮喘小鼠模型
單一吸入過敏原激發可在一些個體及動物模型中誘導氣道反應性急性增加。然而，重複過敏原吸入已顯示更明顯、持續及延長之氣道反應性增加。使用長期重複吸入過敏原之此小鼠模型來研究肺過敏性疾病之長期效應，且描述涉及誘導人類之肺氣道高反應性之細胞、機制、分子及媒介物。
自Pierce Chem公司(Rockford,Ill.)獲得結晶OVA，自Sigma Chem公司(St.Louis,Mo.)獲得硫酸鋁鉀(alum)，自Baxter,Healthcare公司(Deerfield,Ill.)獲得無致熱原蒸餾水，自Lymphomed(Deerfield,Ill.)獲 得0.9%氯化鈉(生理鹽水)且自Cyclodextrin Technologies Development公司(Gainesville,Fla.)獲得Trappsol.TM.HPB-L100(羥丙基β環糊精水溶液；45wt/vol%水溶液)。將OVA(500ug/ml，存於生理鹽水中)與等體積之存於蒸餾水中之10%(wt/vol)alum混合。在室溫下培育60分鐘之後，將混合物(pH 6.5，使用10N NaOH)以750g離心5分鐘；將沈澱物在蒸餾水中再懸浮至原始體積且在一小時內使用。將選擇性5-脂肪加氧酶抑制劑Zileuton(N-[1-苯并[b]噻吩-2-基乙基]-N-羥基脲；J.Pharmacol Exp Ther.1991；256：929-937)溶於Histatek公司(Seattle,Wash.)之Trappsol.TM.中以提供肥大細胞脫粒抑制劑f-Met-Leu-Phe-Phe(「HK-X」)。
雌性BALB/c(6-8週齡)在不同標準方案中一次接受經腹膜腔內注射0.2ml(100ug)含有alum之OVA(J.Exp Med.1996；184：1483-1494)。使用0.2ml存於生理鹽水中之腹膜腔內氯胺酮(0.44mg/ml)/賽拉嗪(6.3mg/ml)將小鼠麻醉，然後使其在不同日期單獨接受存於0.05ml生理鹽水中之100ug OVA之鼻內(i.n.)劑量及存於0.05ml生理鹽水中之50ug OVA之鼻內劑量。使用兩個對照組：第一組接受含有alum之生理鹽水(腹膜腔內)及不含alum之生理鹽水(鼻內)；且第二組單獨接受含有alum之OVA(腹膜腔內)、不含alum之OVA(鼻內)及生理鹽水。
獲得氣管及左肺(右肺可用於如下文所闡述之支氣管肺泡灌洗(「BAL」))且在室溫下固定於10%中性甲醛溶液中約15h。在埋入石蠟中之後，將組織切割成5-um切片且使用不同染色或免疫標記進一步處理。使用迪斯科姆嗜酸性球染色(Discombe's eosinophil staining)利用亞甲藍對比染色來計數細胞數。藉由形態計量法測定每單位氣道面積(2,200um2)之嗜酸性球數量(J.Pathol.1992；166：395-404；Am Rev Respir Dis.1993；147：448-456)。使用梅生三色染色(Masson's trichrome staining)鑑別纖維化。藉由下列染色方法鑑別氣道黏液：亞甲藍、蘇木素及曙紅、黏蛋白卡紅、阿辛藍及阿辛藍/過碘酸-Schiff(PAS)反應(Troyer,H.,「Carbohydrates」in Principles and Techniques of Histochemistry,Little,Brown and Company,Boston,Mass.,1980：89-121；Sheehan,D.C.等人，「Carbohydrates」in Theory and Practice of Histotechnology,Battle Press,Columbus,Ohio,1980：159-179)。使用黏蛋白卡紅溶液將黏液素染色；採用間苯胺黃對比染色。使用阿辛藍(pH 2.5)將酸性黏液素及硫酸化黏液物質染色；使用核固紅對比染色。藉由阿辛藍(pH 2.5)及PAS反應鑑別中性及酸性黏液物質。亦藉由形態計量法評估氣道(0.5-0.8mm直徑)之黏液堵塞程度。根據0至4+之半定量量表來對氣道直徑之黏液堵塞百分比進行分類。可藉由不瞭解方案設計之個體實施組織學及形態計量分析。
在第28天，在最後經鼻內投與生理鹽水或OVA之後24小時，可在小鼠中藉由如先前所闡述之體積描記方法活體內測定靜脈內輸注乙醯甲膽鹼之肺力學(10,1958；192：364-368；J.Appl.Physiol.1988；64：2318-2323；J.Exp.Med.1996；184：1483-1494)。
在打結主支氣管處之左肺之後，可使用0.4ml生理鹽水將右肺灌洗三次。使用血球計數器對來自0.05-ml彙集試樣等分試樣之支氣管肺泡灌洗(BAL)液細胞進行計數且將剩餘流體在4℃下以200g離心10分鐘。可將上清液儲存於70℃下直至類花生酸分析實施為止。在將細胞沈澱物再懸浮於含有10%牛血清白蛋白(「BSA」)之生理鹽水中後，在載玻片上製備BAL細胞塗片。為將嗜酸性球染色，使用迪斯科姆稀釋液(Discombe's diluting fluid)(存於蒸餾水中之0.05%曙紅水溶液及5%丙酮(vol/vol)；J.Exp.Med.1970；131：1271-1287)將乾燥載玻片染色5-8分鐘，使用水沖洗0.5分鐘，且使用0.07%亞甲藍對比染 色2分鐘。
儘管已參照本發明之具體實施例闡述本發明，但彼等熟習此項技術者應理解，可對其作出多種改變並且可代替多種等效物，此並不背離本發明之真實精神及範圍。此外，可作出多種修改以使特定情況、材料、物質組成、製程、一或多個製程步驟適應本發明之目的、精神及範圍。所有該等修改皆意欲在本發明隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (10)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：m為0或1；n為0或1；p為0至3；q為0、1或2；r為1至3；A係：鍵；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-O-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-O-；-S-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-S-；-SO2-(CRjRk)t-；或-(CRjRk)t-SO2-；t為0至4；W係：-CRbRc-；-O-；-S-；-SO2-；或-NRd-；X1、X2、X3及X4中之一者係N且其他者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之兩者係N且其他者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之三者係N且另一者係CRe；或X1、X2、X3及X4中之每一者係CRe；Y係：-O-；-S-；SO2-；-CRfRg-；或-NRh-；Z係：CH；或N，其中N可經氧化； R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8各自獨立地係：氫或可未經取代或經鹵基取代一或多次之C1-6烷基；或R3及R4與其所附接之原子一起可形成伸乙基；或R3及R4與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R5及R6與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R7及R8與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R3及R4中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R5及R6中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；每一R9獨立地係：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基或氰基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；R10係：氫；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰 基；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；R11係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；或R10及R11與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R10及R11與其所附接之原子一起可形成雙鍵；R12係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；R13係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；Ra、Rb、Rc及Rd各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；或Rb及Rc與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次； 或Rb及Rc中之一者與R7及R8中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或Rb及Rc中之一者與R5及R6中之一者及其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；每一Re獨立地係：氫；C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；或氰基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；Rf係：氫；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；Rg係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；羧基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；N-羥基-N-C1-6烷 基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺醯基胺基；N-C1-6烷基-磺醯基胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基；N-C1-6烷基-胺基；N,N-二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；苯基；雜環基；雜芳基；C1-6烷基-羰基胺基；羰基胺基；或羥基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中該等苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次；或Rf及Rg與其所附接之原子一起可形成4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Rh係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基； N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；N-(C1-6烷基-磺醯基)胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；鹵基-C1-6烷基；苯基；雜環基；或雜芳基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中該等苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次；或Rh及R10與R11中之一者與其所附接之原子一起可形成4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri-取代一或多次；或Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Ri係：C1-6烷基；鹵基；側氧基；羥基；乙醯基；C1-6烷基-羰基；胺基-羰基；羥基-C1-6烷基；氰基；雜芳基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羧基；或C1-6烷氧基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；Rj及Rk各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；其中該化合物係選自：{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪 烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-4-基}-甲醇；{1-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-4-基}-甲醇；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基甲氧基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[2-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3,6-二甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((2S,4R)-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；1-{(R)-4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-羥甲基-六氫吡嗪-1-基}-乙酮；(3S,6R)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((2S,4S)-2-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙腈；(3R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-{2-氟-4-[4-(3-甲氧基甲基-[1,2,4]三唑-4-基)-六氫 吡啶-1-基]-苄基}-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3S,4R)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3R,4S)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1S,5R,6S)-3-[2,3-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,3-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3S,6R)-2-[2,3-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1R,5S,6S)-3-[2,6-二氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1R,5S,6S)-3-[2,6-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯 基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3R,4R)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((3S,4S)-3-甲基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體A)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體B)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體C)；3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-5-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷(異構體D)；(3S,6R)-2-[3-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；胺基甲酸1-乙醯基-4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基酯；(3S,6S)-2-[3-氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(1R,3S,5S)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-3-[1,2,4]三唑-4-基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(1R,5S,8R)-3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-8-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷； (1R,5S,8R)-3-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-8-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷；(2S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-(2-氟-4-((1-(S-甲基磺亞胺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(異構體A)；(3S,6R)-2-(2-氟-4-((1-(S-甲基磺亞胺醯基)六氫吡啶-4-基)氧基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(異構體B)；(1S,5R,6S)-3-[2-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(1S,5R,6S)-3-[2-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；{(3R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；4-[4-((S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-2-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷-3-酮；(1S,5R,6S)-3-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚烷；{(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3- 基}-甲醇；(2R,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(4-{1-[3-氟-4-((3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡啶-4-基}-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-甲醇；(2S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-2-甲酸甲酯；4-{4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡嗪-1-基}-苯甲酸；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(1-氧基-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；1-{4-[2-羥甲基-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-六氫吡嗪-1-基}-乙酮；{(3S,4R)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇；{(3R,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3- 基}-甲醇；{(3S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇(異構體A)；(3S,6R)-2-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2-氟-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2-氟-4-(四氫-吡喃-4-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；{(3S,4S)-1-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-3-基}-甲醇(異構體B)；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((R)-3-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷；9-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,5-二氧雜-9-氮雜-螺[5.5]十一碳烷；7-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1-氧雜-7-氮雜-螺[3.5]壬烷；(S)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯；4-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-嗎啉；(R)-8-[3-氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸烷-7-甲酸 甲酯；(3S,6R)-2-[2-氟-4-((S)-3-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環 [3.1.0]己烷-3-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2-氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(4R)-1-(2,5-二氟-4-((3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-甲酸甲酯；2-(2-氟-4-((4R)-3-甲氧基-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2,5-二氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-(2-氟-4-((4R)-3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；及8-(3-氟-4-(((3S,6R)-3-甲基-1,1-二氧離子基-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基)-3-甲基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷；(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[2,5-二氟-4-(4-[1,2,4]三唑-4-基-六氫吡啶-1-基)-苄 基]-3-甲基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物；(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-3-(二氟甲基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物；及(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-1-基)-2,5-二氟苄基)-6-苯基-3-(三氟甲基)-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物係(1R,5S,6S)-3-[2,5-二氟-4-((3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷。
  4. 一種式XXIXa或XXIXb之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：p為0至3；s為0至3；R1、R2及R3各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次； 每一R9獨立地係：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基或氰基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且每一Re獨立地係：氫；C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；或氰基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；前提係該化合物不為(1R,5S,6S)-3-[3-氟-4-((3S)-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-苯基]-6-[1,2,4]三唑-4-基-3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷。
  5. 一種式XXXa或XXXb之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中：p為0至3；q為0、1或2；r為1至3；A係：鍵；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-O-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-O-；-S-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-S-；-SO2-(CRjRk)t-；或-(CRjRk)t-SO2-； t為0至4；Y係：-O-；-S-；SO2-；-CRfRg-；或-NRh-；Z係：CRm；或N，其中N可經氧化；R1、R2及R3各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；每一R9獨立地係：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基或氰基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；R10係：氫；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；R11係：氫；鹵基；羧基；C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；側氧基；羥基；胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；氰基；羥基-C1-6烷基；N-C1-6烷氧基-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基或側氧基取代一或多次；或R10及R11與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；或R10及R11與其所附接之原子一起可形成雙鍵；Ra係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次； Rf係：氫；鹵基；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次；Rg係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；羧基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺醯基胺基；N-C1-6烷基-磺醯基胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基；N-C1-6烷基-胺基；N,N-二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；苯基；雜環基；雜芳基；C1-6烷基-羰基胺基；羰基胺基；或羥基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中該等苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次； 或Rf及Rg與其所附接之原子一起可形成4、5、6或7員飽和或部分飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Rh係：氫；C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烯基；C3-6環烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6環烷基-羰基；C3-6環烷基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-羰基；羥基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-C1-6烷基-羰基；N-氰基-胺基羰基；N-氰基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷基-乙脒基；N,N’-二-C1-6烷基-乙脒基；N’-氰基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-羥基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-乙脒基；N'-羥基-N-C1-6烷基-乙脒基；N'-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-N-C1-6烷基胺基-乙烯基；甲醯基；C1-6烷基-磺醯基；C3-6環烷基-磺醯基；C3-6環烷基-C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷基-磺醯基-C1-6烷基；胺基羰基；N-羥基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-胺基羰基；N-C1-6烷基-胺基羰基；N-羥基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-胺基羰基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基；胺基磺醯基；N-C1-6烷基-胺基磺醯基；N,N-二-C1-6烷基-胺基磺醯基；氰基；C1-6烷基-磺醯基胺基；C1-6烷基-磺醯基胺基-C1-6烷基；N-(C1-6烷基-磺醯基)胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-N-C1-6烷基-胺基羰基；N-(C1-6烷基-磺醯基)-胺基-C1-6烷基；胺基羰基-C1-6烷基；N-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；N,N-二-C1-6烷基-胺基羰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-羰基；鹵基-C1-6烷基；苯基；雜環基；或雜芳基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且其中該等苯基、雜環基、雜芳基、C3-6環烷基、C3-6環烯基及C3-6環烷基-C1-6烷基部分可未經取代或經Ri取代一或多次；或Rh及R10與R11中之一者與其所附接之原子一起可形成4、 5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含一或兩個選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri-取代一或多次；或Rf及Rg中之一者及R10及R11中之一者與其所附接之原子一起可形成3、4、5、6或7員芳族、部分飽和或不飽和環，該環可視情況包含選自-O-、-NRa-或-S-之其他雜原子，且可視情況經Ri取代一或多次；Ri係：C1-6烷基；鹵基；側氧基；羥基；乙醯基；C1-6烷基-羰基；胺基-羰基；羥基-C1-6烷基；氰基；雜芳基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羧基；或C1-6烷氧基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且Rj及Rk各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次。
  6. 一種式XXXIIa或XXXIIb之化合物， 或其醫藥上可接受之鹽，其中： p為0至3；s為0至3；R1、R2及R3各自獨立地係：氫；或C1-6烷基，其可未經取代或經鹵基取代一或多次；每一R9獨立地係：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基或氰基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基取代一或多次；且每一Re獨立地係：氫；C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；或氰基；其中該等C1-6烷基部分可未經取代或經鹵基、羥基或C1-6烷氧基取代一或多次。
  7. 一種化合物，其選自：(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]苯甲酸；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；8-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1,3-二甲基-1,3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；1-[4-[[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-羥基-甲基]-1-六氫吡啶基]乙酮；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3S,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3S,4R)-3-甲氧基-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物； (3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4S)-3-甲氧基-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3R,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-[(3S,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]-2-羥基-苯甲酸；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]-2-羥基-苯甲酸；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-三唑-4-基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基甲基)-2-氟-苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2-氟-4-(四氫吡喃-4-亞基甲基)苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3R,4R)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇； (3S,4S)-1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-(1,2,4-三唑-4-基)六氫吡啶-3-醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸甲酯；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3R,4R)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸；(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3R,4R)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸甲酯；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3S,4R)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(3R,4S)-3-氟-4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N-(3-羥基環丁基)乙醯胺；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙醯胺；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1-醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1-醇(異構體B)； 2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙二酸二乙基酯；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]丙烷-1,3-二醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]乙酸第三丁基酯；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊腈；1-[4-[4-[[(6S)-5,5-二側氧基-6-苯基-5$1^{6}-硫雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基]甲基]-3-氟-苯基]六氫吡嗪-1-基]乙酮；1-[4-[4-[[(6R)-5,5-二側氧基-6-苯基-5$1^{6}-硫雜-4-氮雜螺[2.5]辛烷-4-基]甲基]-3-氟-苯基]六氫吡嗪-1-基]乙酮；2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]乙酸；2-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]乙醯胺；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3-(氧雜丁環-3-基)丙烷-1-醇(異構體B)；3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁腈(異構體A)；3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁腈(異構體B)；3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁醯胺(異構體A)； 3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-4-羥基-丁醯胺(異構體B)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-(氧雜丁環-3-基)乙醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-(氧雜丁環-3-基)乙醇(異構體B)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-二醇；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-苯基-乙醇(異構體A)；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-苯基-乙醇(異構體B)；(2S)-3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-二醇；(2R)-3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-1-甲基-乙氧基]丙烷-1,2-二醇；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體A)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體B)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體C)；3-[1-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-2-羥基-乙基]-1-甲基-吡咯啶-2-酮(異構體D)；4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊醯胺(異構體A)； 4-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-5-羥基-戊醯胺(異構體B)；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-3-乙基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6R)-3-乙基-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(3S,6S)-3-乙基-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物； (7S)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7R)-2-[[2-氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(7S)-2-[[2,5-二氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-六氫吡啶基]苯基]甲基]-7-苯基-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物；(3S,4S)-3-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]四氫吡喃-4-甲酸；2-[2,5-二氟-4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-N-(3-羥基環丁基)乙醯胺；4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]苯甲酸；及4-[4-[3-氟-4-[[(3S,6S)-3-甲基-1,1-二側氧基-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]六氫吡嗪-1-基]-2-羥基-苯甲酸。
  8. 一種組合物，其包括：(a)醫藥上可接受之載劑；及(b)如請求項1至7中任一項之化合物。
  9. 如請求項1、2及4至7中任一項之化合物，其用於治療關節炎、哮喘、COPD、牛皮癬、狼瘡(紅斑狼瘡)、薛格連氏病(Sjogren’s disesase)、腸激躁症、特發性肺纖維變性或肌硬化。
  10. 一種如請求項1至7中任一項之化合物之用途，其用以製備用於治療關節炎、哮喘、COPD、牛皮癬、狼瘡(紅斑狼瘡)、薛格連氏病、腸激躁症、特發性肺纖維變性或肌硬化之醫藥。
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