JP2017502065A - RORcモジュレーターとしてのアリールスルタム誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式I:
[式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり、ここで、Nは、酸化されていてよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各R9は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R13は:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ、若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;C1−6アルキル−カルボニルアミノ;カルボニルアミノ;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRh並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRf及びRgの1つ並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;シアノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物であって、
以下:
{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
{1−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[2−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3,6−ジメチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((2S,4R)−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
1−{(R)−4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
(3S,6R)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((2S,4S)−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アセトニトリル;
(3R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3S,4R)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3R,4S)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1S,5R,6S)−3−[2,3−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,3−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3S,6R)−2−[2,3−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S,6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S,6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3R,4R)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3S,4S)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
(3S,6R)−2−[3−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
カルバミン酸 1−アセチル−4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イルエステル;
(3S,6S)−2−[3−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1R,3S,5S)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(1R,5S,8R)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−8−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(1R,5S,8R)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−8−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−(2−フルオロ−4−((1−(S−メチルスルホンイミドイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−(2−フルオロ−4−((1−(S−メチルスルホンイミドイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1S,5R,6S)−3−[2−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
{(3R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
4−[4−((S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン;
(1S,5R,6S)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン;
{(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(2R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール;
(2S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−{4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−安息香酸;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(1−オキシ−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン;
1−{4−[2−ヒドロキシメチル−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
{(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
{(3R,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
{(3S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
{(3S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((R)−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド
8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン;
9−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン;
7−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン;
(S)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチルエステル;
4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−モルホリン;
(R)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4R)−メチル 1−(2,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート;
2−(2−フルオロ−4−((4R)−3−メトキシ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(2−フルオロ−4−((4R)−3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;及び
8−(3−フルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−3−メチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン
から選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
定義
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられるとおり、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(登録商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型すべてが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、すべての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子(複数を含む)により置換されてもよく、本発明の化合物の1個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子(複数を含む)により置換されてもよいことは予期される。
本発明は、式I:
[式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり、ここで、Nは、酸化されていてよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各R9は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R13は:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ、若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;C1−6アルキル−カルボニルアミノ;カルボニルアミノ;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRh並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRf及びRgの1つ並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;シアノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物であって、
以下から選択される化合物であり:
以下:
{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
{1−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[2−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3,6−ジメチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((2S,4R)−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
1−{(R)−4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
(3S,6R)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((2S,4S)−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アセトニトリル;
(3R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3S,4R)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3R,4S)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1S,5R,6S)−3−[2,3−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,3−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3S,6R)−2−[2,3−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S,6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S,6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3R,4R)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3S,4S)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
(3S,6R)−2−[3−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
カルバミン酸 1−アセチル−4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イルエステル;
(3S,6S)−2−[3−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1R,3S,5S)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(1R,5S,8R)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−8−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(1R,5S,8R)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−8−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−(2−フルオロ−4−((1−(S−メチルスルホンイミドイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−(2−フルオロ−4−((1−(S−メチルスルホンイミドイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1S,5R,6S)−3−[2−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
{(3R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
4−[4−((S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン;
(1S,5R,6S)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン;
{(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(2R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール;
(2S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−{4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−安息香酸;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(1−オキシ−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン;
1−{4−[2−ヒドロキシメチル−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
{(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
{(3R,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
{(3S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
{(3S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((R)−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド
8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン;
9−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン;
7−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン;
(S)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチルエステル;
4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−モルホリン;
(R)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4R)−メチル 1−(2,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート;
2−(2−フルオロ−4−((4R)−3−メトキシ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(2−フルオロ−4−((4R)−3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;及び
8−(3−フルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−3−メチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン
から選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]安息香酸;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
8−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1,3−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−[4−[[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−ヒドロキシ−メチル]−1−ピペリジル]エタノン;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3S,4R)−3−メトキシ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4S)−3−メトキシ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3S,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,4S,5S)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,4R,5R)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
メチル 4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート;
メチル (3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート;
(3R,4R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(3S,4S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
メチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート;
メチル 4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート;
(3R,4R)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸;
メチル (3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート;
メチル (3R,4R)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3R,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エタノール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセトアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1−オール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1−オール;
ジエチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンジオアート(propanedioate);
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1,3−ジオール;
tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート;
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンニトリル;
1−[4−[4−[[(6S)−5,5−ジオキソ−6−フェニル−5$l^{6}−チア−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−イル]メチル]−3−フルオロ−フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン;
1−[4−[4−[[(6R)−5,5−ジオキソ−6−フェニル−5$l^{6}−チア−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−イル]メチル]−3−フルオロ−フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]酢酸;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]アセトアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンニトリル;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンニトリル;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンアミド;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エタノール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エタノール;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−フェニル−エタノール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−フェニル−エタノール;
(2S)−3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール;
(2R)−3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンアミド;
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンアミド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−3−エチル−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−3−エチル−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]安息香酸;及び
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸
から選択される化合物を提供する。
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
(1S,5R,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(4R)−メチル 1−(2,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,4S,5S)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,4R,5R)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
メチル 4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
メチル (3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
(3R,4R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール
(3S,4S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール
メチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート
メチル 4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
(3R,4R)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸
メチル (3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
メチル (3R,4R)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキシラート
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3R,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エタノール
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセトアミド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1−オール
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1−オール
ジエチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンジオアート
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1,3−ジオール
tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンニトリル
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]酢酸
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]アセトアミド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンニトリル
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンニトリル
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンアミド
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンアミド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エタノール
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エタノール
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−フェニル−エタノール
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−フェニル−エタノール
(2S)−3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール
(2R)−3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンアミド
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンアミド
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(7S)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(7R)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
(3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド
から選択される化合物を提供する。
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4R)−メチル 1−(2,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート;
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,4S,5S)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,4R,5R)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,4R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(3S,4S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3R,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;及び
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
から選択される化合物を提供する。
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4R)−メチル 1−(2,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−カルボキシラート;
(3R,4R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(3S,4S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3R,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;及び
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
から選択される化合物を提供する。
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,4S,5S)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,4R,5R)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−3−エチル−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−3−エチル−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;お
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド
から選択される化合物を提供する。
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;及び
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
から選択される化合物を提供する。
[式中、m、n、p、q、r、A、W、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、sは、0〜3であり、そして
m、n、p、q、r、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
特定の実施態様において、対象の化合物は、式VIbの化合物である。
[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、q、r、s、A、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、q、r、s、W、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Re及びRgは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、q、r、s、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、q、r、s、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Ra、Re及びRhは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、m、n、p、s、R1、R2、R3、R9、R10、R11、Re及びRgは、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、各々独立して:水素;又はハロであり;
そして、p、q、r、A、Y、Z、R3、R9、R10及びR11、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、q、r、Y、Z、R3、R9、R10、R11、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、R3、R9、R10、R11、Rh、Rm1、Rm2、Rm3及びRm4は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、p、R1、R2、R3、R9及びReは、本明細書に定義されるとおりである]
で表される化合物であり得るが、但し、本化合物は、(1R,5S,6S)−3−[3−フルオロ−4−((3S)−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンではない。
[式中、p、q、r、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びRe、並びに基:
は、本明細書に定義されるとおりである]
[式中、Rmは:C1−6アルキル;ヒドロキシ;ハロ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;シアノ;アミノカルボニルオキシ;C1−6アルコキシカルボニル;カルボキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキルアミノカルボニル;又はN,N−ジ−C1−6アルキルアミノカルボニルであり;
そして、p、q、r、s、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11及びReは、本明細書に定義されるとおりである]
本発明はまた、RORc受容体により仲介されるか、又はそうでなければ関連する疾患又は状態の処置方法であって、必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容し得る担体及び場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
Atm. 気圧
(BOC)2O 二炭酸ジ−tert−ブチル
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキラート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PSI ポンド毎平方インチ
r.t. 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
LCMS方法
保持時間(RT)を決めるための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)実験、及び関連質量イオンを、以下の方法の1つを用いて行った:
1H NMRスペクトルは、記載される場合は、以下の機器の1つを使用して、周囲温度又は80℃で記録した:三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400 MHz)分光計、三重共鳴5mmプローブを備えたBruker Avance DRX 400(400 MHz)分光計、1H及び13Cの検出用の標準5mm二重周波数プローブを搭載したBruker Avance DPX 300(300 MHz)、標準5mm 1H/13Cプローブを搭載したBruker Fourier 300MHz システム、BBI Broad Band Inverse 5mmプローブを使用するBruker AVIII(400 MHz)、又はQNP(Quad Nucleus detect)5mmプローブを使用するBruker AVIII(500 MHz)。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン(ppm=0.00)を基準としてppmで表される。以下の略語が使用される:br=ブロードシグナル、s=シングレット、d=ダブレット、dd=ダブルダブレット、t=トリプレット、td=トリプレットダブレット、dddd=ダブレットダブレットダブレットダブレット、q=カルテット、m=マルチプレット、又はそれらの任意の組み合わせ。
マイクロ波反応を、Biotage(登録商標)Initiator(登録商標)を用いて、反応スケールに適したバイアル中、実施例詳細に記載する温度及び時間で行った。
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash(登録商標)、又はBiotage(登録商標)Isolera Four(登録商標)のいずれかの予めパックしたシリカゲルカートリッジを用いて、又は外圧を適用するための圧縮空気を用いて行った。実施例の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
工程1 3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸
2000mLの4口丸底フラスコ内に、水(1000mL)中の3−アミノブタン酸(100g、969.75mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて、いくつかのバッチで水酸化カリウム(136g、2.42mol、2.50当量)を加えた。これに、クロロギ酸ベンジル(247g、1.45mol、1.50当量)を0〜5℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を25℃で5時間撹拌した。反応の進行をLCMSによりモニターした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、水層を合わせた。水相のpH値を、塩化水素(2mol/L)で3に調整した。沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸の102g(44%)を白色の固体として与えた。
窒素不活性雰囲気でパージし、保持した2000mLの3口丸底フラスコ内に、THF(300mL)中の3−[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]ブタン酸(102g、429.92mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いて、0〜5℃で撹拌しながらBH3/THF(1N)(645mL、1.50当量)を滴下した。得られた溶液を40℃で2時間撹拌し、メタノール(200mL)の添加によりクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。粗生成物(70g)を、以下の条件(分取SFC):カラム、Phenomenex Lux 5u Cellulose-4、2.12*25、5um;移動相、CO2(85%)、エタノール(15%);検出器、UV 254nmを用いる分取SFCにより精製した。これが、ベンジル N−[(2R)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバマート30g(31.5%)をオフホワイトの固体として、及びベンジルN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバマート30g(31.5%)をオフホワイトの固体としてもたらした。
1000mLの丸底フラスコ内に、メタノール(500mL)及びパラジウム炭素(3g、0.10当量)中のベンジルN−[(2S)−4−ヒドロキシブタン−2−イル]カルバマート(30g、134.4mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を、水素雰囲気下、25℃で12時間撹拌した。固体を濾取し、濾液を真空下で濃縮して、(3S)−3−アミノブタン−1−オール11.7g(92%)を油状物として与えた。1H NMR (300MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47(2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d);LCMS(ESI)、m/z、90[M+H]+;測定値[α]D 20.2+11.65°(EtOH中C=1.22g/100mL)、文献値[α]D 20+16.3°(EtOH中c=4.5)(J. Org. Chem. 1996, 61, 2293-2304.)。
工程1: (R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチル フェニルメタンスルホナート
0℃で、テトラヒドロフラン(37mL)中の(3R)−3−アミノブタン−1−オール(1.0g、11.2mmol)及びトリエチルアミン(3.3mL、23.6mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(4.49g、23.6mmol)をゆっくりと加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、MTBE(100mL)を加え、Et3N・HCl塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮して、粗(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチル フェニルメタンスルホナートを与え、これを精製することなく使用した。LCMS(ESI)、m/z、398[M+H]+。
粗(R)−3−(フェニルメチルスルホンアミド)ブチル フェニルメタンスルホナート(23.6mmol)に、塩化ナトリウム(984mg、16.8mmol)及びジメチルホルムアミド(37mL)を加え、そして反応物を80℃で16時間撹拌した。次に、反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜50%アセトン、216nM)により精製して、(R)−N−(4−クロロブタン−2−イル)−1−フェニルメタンスルホンアミドを与えた(1.71g、6.53mmol、2工程で収率58%)。LCMS(ESI)、m/z、261[M+H]+。
K2CO3(8.7g、62mmol)を、0℃で、DCM(100mL)中のフェニルメタンスルホニルクロリド(6g、31mmol)と2−ブロモエタンアミンヒドロブロミド(6.4g、31mmol)の混合物に加えた。そして得られた混合物を室温で4時間撹拌し、そして一晩放置した。反応が完了するとすぐに、水(100mL)を加え、そしてDCM相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー(200〜300メッシュでのシリカゲル、石油エーテル中0〜50%のEtOAc)で分離して、化合物N−(2−ブロモエチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(7.0g、80%)を淡黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H)。LCMS(ESI)、300、302[M+Na]+、Brパターンが見られた。
N−(2−ブロモエチル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドもまた、上記手順を用いて作成したが、フェニルメタンスルホニルクロリドを4−フルオロ−フェニルメタンスルホニルクロリドに置き換えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H)。
フェニルメタンスルホニルクロリド(2.19g、10mmol)の溶液を、0℃で、THF(50mL)中の3−ブロモプロパン−1−アミンヒドロブロミド(2.19g、10mmol)及びEt3N(2.02g、20mmol)の懸濁液に加えた。混合物を0℃で5分間撹拌した。TLCにより、反応の完了を確認した。固体を吸引で濾取し、濾液を濃縮して、化合物 N−(3−ブロモプロピル)(フェニル)メタンスルホンアミド(2.7g、定量)を淡黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H)。LCMS(ESI)、m/z、314及び316[M+Na]+、Brパターンが見られた。
N−(3−ブロモプロピル)(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを、上記手順を用いて調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H)。
−78℃で、テトラヒドロフラン(26mL)中のN−(3−ブロモプロピル)−1−フェニルメタンスルホンアミド(2.3g、7.9mmol)、ジイソプロピルアミン(0.28mL、2.0mmol)及び1,10−フェナントロリン(3.6mg、0.02mmol)の溶液に、n−BuLi(6.8mL、ヘキサン中2.5M)を滴下し、反応物を16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、反応物をEtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc/ヘプタン)により精製して、6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシドを与えた(1.3g、収率80%)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H)。LCMS(ESI)、m/z、234[M+Na]+。(参照:D. Askin, et al. Org. Lett. 2003, 4175.)
工程1: N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
0℃で、テトラヒドロフラン(222mL)中の2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エタンアミン(11.7g、66.6mmol)及びトリエチルアミン(11.2mL、79.9mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(12.7g、66.6mmol)をゆっくり滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。次に、MTBEを加え、Et3N・HCl塩を濾過により除去した。次に、濾液を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜30%アセトン、216nM)により精製して、N−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルメタンスルホンアミドを与えた(17.8g、収率81%)。LCMS(ESI)、m/z、330。[M+H]+。
−78℃で、テトラヒドロフラン(334mL)中のN−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(33g、100.2mmol)の溶液に、カニューレを介してn−BuLi(ヘキサン中2.5M)(100mL、250mmol)をゆっくり加え、反応物を−78℃で2時間撹拌した。次に、クロロヨードメタン(8.3mL、110mmol)をゆっくり加え、反応物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温に放温し、そして16時間熟成させた。次に、反応物を飽和NH4Clでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜60% EtOAc)により精製して、N−[2−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシエチル]−1−フェニル−エテンスルホンアミドを与えた(24g、収率70%)。LCMS(ESI)、m/z、342。[M+H]+。
0℃で、テトラヒドロフラン(7mL)中のN−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−1−フェニルエテンスルホンアミド(717mg、2.1mmol)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M)(2.2mL、2.2mmol)を滴下し、そして反応物を室温で16時間撹拌した。次に、飽和NH4Clを加え、生成物をジクロロメタン(×2)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100% EtOAc)により精製して、3−フェニル−1,4,5−オキサチアゼパン 4,4−ジオキシドを与えた(401mg、収率84%)。(24g、収率70%)。LCMS(ESI)、m/z、228。[M+H]+。(参照:P. Hansen, et al. Org. Lett. 2008, 2951)。
工程1 tert−ブチル (1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート
1リットルの丸底フラスコに、tert−ブチル (1R,5S)−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(9g、45.4mmol)、N,N’−ビス(ジメチルアミノメチレン)ヒドラジン(32.3g、227mmol)、及びp−トルエンスルホン酸(790mg、4.54mmol)を入れ、そしてフラスコを窒素でパージした。次に、トルエン(225mL)を加え、反応物を窒素下で16時間加熱還流した。次に、反応物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、ヒドラジン試薬を水(2×100mL)中の5%クエン酸で洗い流した。水層をジクロロメタン(3×100mL)で抽出し、すべての有機抽出物(CH2Cl2+EtOAc)を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CH2Cl中0〜10% MeOH)により精製して、tert−ブチル(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラートを与えた(10g、40mmol、収率88%)。LCMS ES+ m/z=251。
tert−ブチル(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシラート(10g、40mmol)に、塩酸(250mL、1,4−ジオキサン中4M)を窒素雰囲気下で加え、反応物を室温で5時間撹拌した。次に、メチル tert−ブチルエーテル(250mL)を加え、固体を濾過により集め、真空下で16時間乾燥させて、(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩を与えた(6.9g、37mmol、収率81%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.19-9.96 (br s, 2H), 9.46 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 2H);LCMS ES+ m/z=151。
工程1: 2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
0℃で、N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中の6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(300mg、1.42mmol)及び4−ブロモ−1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(456mg、1.7mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(68mg、1.85mmol)を加え、反応物を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜60% EtOAc/ヘプタン)により精製して、2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシドを与えた(396mg、収率70%)。LCMS(ESI)、m/z、398[M+H]+。
2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(208mg、0.52mmol)、Pd(OAc)2(5.8mg、0.026mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィン−2’,6’−ジ−イソ−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(24.8mg、0.052mmol)及び炭酸セシウム(254mg、0.78mmol)を、バイアル中で計量し、バイアルを窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(2.5mL)及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(100mg、0.78mmol)を加え、反応物を80℃で2時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土で濾過し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製して、1−(4−(4−((1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノンを与えた(210mg、収率89%)。
2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(100mg、0.25mmol)、1−メチルスルホニルピペリジン−4−オール(67.2mg、0.38mmol)、ヨウ化銅(I)(9.5mg、0.05mmol)、3,4,7,8−テトラメチル−1,10−フェナントロリン(24mg、0.1mmol)及び炭酸セシウム(123mg、0.38mmol)を、バイアル中で計量し、バイアルを窒素でパージした。次に、p−キシレン(1mL)を加え、反応物を135℃で16時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土で濾過し、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製して、2−(2−フルオロ−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシドを与えた(50.1mg、収率40%)。
工程1 (3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S)−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(40g、97mmol、cis/trans異性体の15:85 混合物、実施例1の工程1に記載したように調製した)を、ヘプタン(750mL)に懸濁し、懸濁液を加熱還流した。発生した物質の溶解が完了するまで、酢酸エチルをゆっくりと加えた(250mL)。次に、溶液を高温濾過に付し、室温まで冷やし、そして4℃で16時間保存した。結晶を濾過により集めて、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド 立体異性体Aを与えた(30g、73mmol、収率72%)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.31 (m, 8H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H);LCMS[M+1]+=412.1。
バイアルに、(3S)−2−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(250mg、0.61mmol)、4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン塩酸塩(172mg、0.91mmol)、ヨウ化銅(35mg、0.18mmol)、N,N−ジメチルグリシン(38mg、0.36mmol)及びテトラブチルホスホニウムマロナート(1.3g、1.9mmol)を入れ、バイアルを窒素でパージした。次に、ジメチルスルホキシド(3mL)を加え、バイアルを窒素でさらに2分間でパージした。次に、反応混合物を5分間超音波処理し、45℃で20時間撹拌した。次に、DMSO溶液を、分取HPLCにより直接精製して、(3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド 立体異性体A(109mg、0.23mmol、収率37%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 - 8.62 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (d, J=6.9 Hz, 3H);LCMS[M+1]+=484.2。
ジクロロメタン(2.5mL)中の1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペリジン−4−オール 立体異性体A(200mg、0.46mmol、実施例5に記載したように調製した)、テトラゾール(36mg、0.51mmol)及びトリフェニルホスフィン(135mg、0.51mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(103mg、0.51mmol)を滴下し、反応物を室温で16時間撹拌した。反応物を水とジクロロメタンに分配し、有機層を濃縮し、そして分取HPLCにより精製して、(3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(テトラゾール−1−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド 立体異性体A(57.4mg、0.12mmol、収率26%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 - 8.96 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H);LCMS[M+1]+=485.2。
工程1 1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N’−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボキシアミジン
エタノール(15mL)中の1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−ピペリジン−4−カルボニトリル 立体異性体A(1.37g、3.12mmol、実施例5に記載したように調製した)の溶液に、ヒドロキシルアミン(水中50質量%、0.29mL、9.4mmol)を加え、反応物を60℃で2時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、1−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N’−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボキシアミジン 立体異性体A(1.1g、収率75%)を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.76 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 5.36 - 5.26 (s, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.12 - 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H);LCMS[M+1]+=475.2。
オルトギ酸トリエチル(2mL)中の1−[3−フルオロ−4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N’−ヒドロキシ−ピペリジン−4−カルボキシアミジン 立体異性体A(150mg、0.32mmol)の溶液を、100℃に1時間加熱した。次に、2滴のトリフルオロ酢酸を加え、反応物を100℃で1時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、分取HPLCにより精製して、(3S)−2−[[2−フルオロ−4−[4−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド 立体異性体Aを与えた(31.8mg、収率21%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 - 9.49 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H);LCMS[M+1]+=485.2。
工程1 メチル (S)−メチル 4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)ベンゾアート
0℃で、N,N−ジメチルホルムアミド(295mL)中の(S)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(20g、88.9mmol)及びメチル 4−(ブロモメチル)ベンゾアート(22.4g、97.6mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、4.6g、115mmol)を少量ずつ加え、そして反応物を室温で3時間撹拌した。次に、水(500mL)を加え、沈殿物を濾過により集めて、粗メチル(S)−メチル 4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)ベンゾアートを与えた。
テトラヒドロフラン(300mL)及び水(100mL)中の粗メチル (S)−メチル 4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)ベンゾアートの溶液に、水酸化リチウム(21.3g、890mmol)を加え、そして反応物を室温で16時間撹拌した。次に、水酸化ナトリウム(水中1N、100mL)及び水(200mL)を、反応物に加え、そして溶液を酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を濃塩酸でpH=1に酸性化し、沈殿物を濾過により集め、真空下で乾燥させて、33グラムの粗(S)−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)安息香酸を与えた(trans:cis異性体の85:15 混合物)。
ジアステレオマーの粗混合物を、沸騰しているアセトニトリル(500mL)に溶解し、高温濾過に付し、次に室温まで冷やし、そして4℃で16時間保存した。結晶を濾過により集めて、4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]安息香酸 立体異性体Aを与えた(6g、16.6mmol、収率19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99 - 12.69 (s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H);LCMS[M+1]+=360.1。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の4−[[(3S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]安息香酸 立体異性体A(75mg、0.21mmol)、テトラヒドロピラン−4−アミン(64mg、0.63mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL、0.83mmol)の溶液に、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート(121mg、0.31mmol)を加え、そして反応物を室温で2時間撹拌した。次に、反応物をジクロロメタンと水中の飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を分離し、濃縮し、分取HPLCにより精製して、4−(((3S)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミド 立体異性体Aを与えた(66.4mg、0.15mmol、収率72%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 - 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H);LCMS[M+1]+=443.2。
工程1 (3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
250mLの丸底フラスコに、(3S)−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(2.0g、8.9mmol)、(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル メタンスルホナート(2.9g 9.8mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(45mL)を窒素雰囲気下で入れ、そして溶液を0℃まで冷却した。次に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(430mg、11mmol)を少量ずつ加え、反応物を0℃で30分間撹拌し、次に室温に温めた。LCMSにより完了が観察されるまで、反応物をその温度で2時間さらに撹拌した。反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(250mL)で希釈した。有機層を水(2×100mL)、ブライン50mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g HPカラム、ヘプタン中の0〜70% EtOAc)により精製して、(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(3.28g、収率86%)を白色の固体として与えた。LCMS ES+ m/z=430.28及び432.27、ジ−Brパターンが見られた、保持時間=1.46分間。
250mLの丸底フラスコに、(3S)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(2.8g、6.5mmol)、(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン塩酸塩(1.6g、8.4mmol)、パラジウム(II)アセタート(148mg 0.65mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(617mg 1.3mmol)及び炭酸セシウム(10.6g、32mmol)を入れた。フラスコを窒素で2分間パージした。1,4−ジオキサン(32mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、混合物を冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタン(3×25mL)ですすいだ。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(40g HPカラム、ヘプタン中の0〜100% EtOAc、続いてCH2Cl2中の0〜30% MeOH)により精製して、(3S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(1.80g、収率56%)をジアステレオマー 3:2のtrans:cis混合物として与えた。
工程2のジアステレオマー生成混合物を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(下記条件を参照)に付して、純粋なtrans(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,5R)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(564mg、収率17%)を与えた:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.10 (dd, J=14.5, 7.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 3H);LCMS ES+ m/z=500.4、保持時間=1.27分間。
試料:
1.8グラムを、約18mg/mLの終濃度を有するMeOH(60mL)及びCH2Cl2(40mL)を用いて可溶化した(より可能性が高い最大試料濃度)。
カラム:
Regis (S,S) WHELK-O1 5/100 Kromasil 25cm×30.0mm
システム:
Thar/Waters SFC Prep 350は、オンライン希釈で設定する
方法:
総流速 − 150g/分
共溶媒 − 50%メタノール+0.1%(33%アンモニア水)
UV − 251
循環時間 − 8分間
Water Acquity/SQショートメソッド − 2分 酸の可動
Waters Acquity UPLC
移動相A 0.1%ギ酸を有するH2O
移動相B 0.1%ギ酸を有するアセトニトリル
カラム Acquity UPLC BEH C18、1.7um、2.1×30mm
カラム温度 40℃
LCグラジエント 1.4分で5〜95%B、0.3分で95%
LC流速 700μL/分
UV波長 220nm及び254nm
質量分析計 − Waters SQ検出器
イオン化 ESI+
走査範囲 100〜800amu
(S)−4−オキソピペコリン酸エチレンアセタール(0.100g、0.53mmol)、K2CO3(0.101g、0.74mmol、1.5当量)及びCuI(0.093g、0.49mmol、1.0当量)と一緒に(3S,6R)−2−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド(0.200g、0.49mmol)を、DMA(3mL)と合わせ、溶液を脱気し、そして140℃に16時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして得られた溶液をHCl(1M)でpH1に酸性化した。生成物をEtOAcに抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして真空下で蒸発させた。LCMS 保持時間4.01分、m/z 519[M+1]+。得られた油状物を、MeOH(10mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン(0.16mL)で処理し、そして1時間撹拌した。酢酸(5滴)を加え、反応物を水で希釈した。生成物をEtOAcに抽出した。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン中の5〜60% EtOAcで溶離するシリカにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた(0.075g)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.44 (5 H, m), 7.26 (1 H, t, J=8.97 Hz), 6.70-6.71 (2 H, m), 4.84 (1 H, d, J=5.95 Hz), 4.34-4.46 (2 H, m), 4.25 (1 H, d, J=16.90 Hz), 4.10 (1 H, m), 3.83-3.97 (3 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.65 (1H, m), 3.57 (4H, s), 2.42 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.8 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.08 (3 H, d, J=6.90 Hz)。LCMS 保持時間5.14分、m/z 533[M+1]。
工程1: tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート
バイアルに、(3S,6R)−2−[(4−ブロモ−2,5−ジフルオロ−フェニル)メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド(500mg、1.16mmol)、ビス(ジベンジリデン)パラジウム(0.05当量、0.058mmol)及び1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン(0.05当量、0.058mmol)を入れ、バイアルを窒素で2分間パージした。次に、テトラヒドロフラン(2mL)及び2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル亜鉛塩化物(Et2O中0.5M、3.0mL、1.51mmol)を加え、反応物を室温で4時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、ジクロロメタン(10×2mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜60%アセトン)により精製して、tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタートを与えた(534mg、1.15mmol、収率99%)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 7.50 7.43 (m, 2H), 7.43 7.33 (m, 4H), 6.94 (dd, J=10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J=17.1 Hz, 1H), 4.33 4.20 (m, 1H), 3.98 (dd, J=13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.74 2.58 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.81 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
バイアルに、tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート(150mg、0.32mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を入れ、0℃に冷却し、そして水素化ナトリウム(鉱油中60%、18mg、0.45mmol)を加えた。溶液をその温度で15分間撹拌し、続いて、3−(ブロモメチル)オキセタン(61mg、0.40mmol)を加えた。次に、反応物を室温まで温め、その温度で4時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(15mL)を加え、生成物をEtOAc(2×15mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0%〜100%アセトン)により精製して、tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパノアートを与えた(86mg、0.16mmol、収率50%)。LCMS(ESI)、m/z、536.5[M+H]+。
バイアルに、tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパノアート(86mg、0.16mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)を入れ、0℃に冷却し、そして水素化アルミニウムリチウム(THF中2.0M、0.20mL、0.40mmol)を加えた。反応物をその温度で1時間撹拌し、次に酒石酸カリウムナトリウム(水中50%、10mL)でクエンチした。水溶液中で2分間撹拌した後、生成物をEtOAc(2×15mL)で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、そして逆相HPLCにより精製した。メチルオキセタンでの2つのエピマーを、その後、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離して、2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール エピマーA(6.7mg、0.014mmol、収率9%)及び2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール エピマーB(6.7mg、0.014mmol、収率9%)を与えた。
化合物1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 - 8.61 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (d, J=6.9 Hz, 3H)。
このアッセイを使用して、Kiapp、IC50又は阻害率値を決定することにより、RORcの活性を阻害する際の化合物の効力を決定した。この実施例において使用される消耗品を以下の表5に示す。
アッセイ当日、0.05% CHAPS(脱イオンH2O中)100uLをGFBユニフィルタープレートのすべてのウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl及び5mM MgCl2の洗浄緩衝液を調製して、フィルタープレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、BSAを洗浄緩衝液に加えて0.01%を達成し、DTTを加えて1mMを達成した。
IC50モードのために、10mM 化合物ストックを、DMSO中、DMSOで段階希釈して、DMSO中の20×必要終濃度を与えた(化合物15uL+DMSO 30uL)。20×化合物ストックを、DMSO中、アッセイ緩衝液で4倍に希釈して、25% DMSO中の5×最終試験濃度を達成した(化合物10uL+アッセイ緩衝液30uL)。容量50uLに設定したピペットで数回吸引することによって溶液を混合した。アッセイのために、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10uLを、アッセイプレートに2連で加えた。
NSBシグナルのレベルを決定するために使用される25−ヒドロキシコレステロール(1uM)を、上記化合物と同様にDMSO中に調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度5uMを与えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の25−ヒドロキシコレステロールについて;1ウェルあたり10uLをNSB試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、1ウェルあたり25% DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを含有した。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して15nMを得て、ボルテックスして混合した。20uLをすべてのウェルに加え、アッセイ液中終濃度6nMを達成した。
RORc受容体についての最適濃度は、0.6ug/mLであることが見いだされた。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中1.5ug/mLを得た。20uLをすべてのウェルに加えた。受容体なし試料については、アッセイ緩衝液20uLを受容体溶液に置き換えた。
アッセイプレートは、96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5×化合物10uLを試験ウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液10uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイ緩衝液中の5uM 25−ヒドロキシコレステロール10uLをNSBウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール20uLをすべてのウェルに加えた。1.5ug/mL RORc受容体20uLをウェルに加えた(又はアッセイ緩衝液40uLをNo Rウェルに)。ウェルへの添加後、プレートを25℃で3時間インキュベートした。
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の輸送後にフィルタープレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した(50℃で2時間又は室温で一晩)。Microscint 0 50uLをすべてのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
終濃度は、以下のとおりであった:50mM HEPES緩衝液(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6ug/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1uM 25−ヒドロキシコレステロールも存在した。
黒色384 Plus F Proxiplates(Perkin-Elmer 6008269)中、反応容量16μLでアッセイを実施した。試験リガンドを除くすべてのアッセイ成分を、5mM DTTを含有するコレギュレーター緩衝液D(Invitrogen PV4420)中で混合し、プレートにその終濃度の2倍で8μLの容量で加えた。次いで、ウェルに、2×終濃度の試験リガンドを、5mM DTT及び4% DMSOを含有するコレギュレーター緩衝液D8 L中に加えた。最終インキュベーション液は、1×コレギュレーター緩衝液D、5mM DTT、試験リガンド、2%DMSO、50nM ビオチニル-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(American Peptide Company; Vista, CA)、2nM ユーロピウム抗GST(Cisbio 61GSTKLB)、12.5nM ストレプトアビジン−D2(Cisbio 610SADAB)、50mM KF、及び10nMの細菌で発現させたヒトRORcリガンド結合ドメインタンパク質(N末端6×His−GST−タグ及びAccession NP_005051の残基262〜507を含有する)を含有した。10種の試験リガンド濃度を2連で試験した。反応プレートを、暗所下、室温(22〜23℃)で3時間インキュベートした後、ユーロピウム/D2 HTRFプロトコル(励起320、発光615及び665、100 sのラグタイム、100回のフラッシュ、500μsのウインドウ)後に、プレートをEnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)で読み取った。665nmでの時間分解FRETシグナルを615nmでのシグナルで割って、各ウェルのシグナル比を生成した。RORc及びぺプチドを含有するが試験リガンドを含有しないウェルのシグナル比を平均してこれを効果0%とし、一方、コアクチベータペプチドを含有するがRORcを含有しないブランクウェルのシグナル比を平均してこれを効果−100%とした。RORcは、このアッセイで基礎(構成的)シグナルを示し、試験リガンドは、この基礎シグナルレベルに対してシグナル比を増大又は低下させ得る。RORcアゴニストは、このアッセイでシグナル比を増大させ、その結果として正の効果%値をもたらす。インバースアゴニストはシグナル比を低下させ、その結果として負の効果%値をもたらす。EC50値は、最大半量効果(増大又は低下したアッセイシグナル)を提供する試験化合物の濃度であり、これは以下の方程式を使用してGenedata Screener(登録商標)ソフトウェア(Genedata; Basel, Switzerland)によって算出される:
効果%=S0+{(Sinf−S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
[式中、S0は、0濃度の試験化合物での活性レベルと等しく、Sinfは、無限濃度の試験化合物での活性レベルであり、EC50は、活性が最大効果の50%に達する濃度であり、cは、用量応答曲線プロットのx軸上の値に対応する対数単位の濃度であり、そして、nは、Hill係数(EC50での曲線の傾き)である]
8〜10週齢の雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd, Harlan Laboratories)マウスを特定病原体フリー(SPF)動物施設に収容する。尾の付け根にコラーゲンを2回皮下注射することによって関節炎を誘発させる。最初の注射(0日目)は、4mg/mlの結核菌(M. tuberculosis)(Chondrex)を含有する等量のCFA中に乳化させたウシII型コラーゲン(Chondrex, Redmond, Wash.からの2mg/ml)を使用する。29日目のCII追加免疫注射液を不完全フロインドアジュバント(IFA)中に乳化する。各動物に、マウスの体から2〜3cmの尾に皮下/皮内注射によってエマルション0.1mlを与える。追加免疫の注射部位は、最初の注射部位とは異なるがその付近でありかつ動物の体により近い。上のようにOR−1050をHRC−6中に製剤化した。平日に、動物に、2用量(午前及び午後)のHRC−6又は50mg/kg OR−1050を経口(p.o.)(2.5ml/kg)で与えた。週末に、単回用量の100mg/kgを投与する(5ml/kg)。
体重17〜20gのC57BL/6系統に属する4〜6週齢の雌性マウスで実験を実施する。95%純粋な合成ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ペプチド35−55(MOG35−55)(Invitrogen)を使用して、実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)を能動的に誘発させる。各マウスに麻酔をかけ、MOG35−55ペプチド200ug及びリン酸緩衝生理食塩水100uL中に乳化させたサポニン抽出物(Quilija barkから)15ugを与える。25uL容量を4つの腹部領域にわたり皮下注射する。また、マウスに、PBS 200uL中の百日咳毒素200ngを腹腔内注射する。第二の同一の百日咳毒素注射を48時間後に与える。
このモデルでは、この研究の0日目に、イソフルランで雌性の齧歯動物に麻酔をかけ、背中の2つの部位に1mg/mLの神経抗原(例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、プロテオリピドタンパク質)及び4mg/mLの結核菌を含有するフロイント不完全アジュバントを注射する。次に、対象の化合物を、有効用量で、0日目から研究の最後まで、皮下、腹腔内又は経口的に毎日投薬する。麻痺の程度の毎日の観察を効力の尺度とする。
重症複合免疫不全(SCID)マウスモデルを使用して、ヒトの乾癬を処置するための化合物の効力を評価することができる(Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; and Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt’l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947)。簡潔に述べると、SCIDマウスを組織レシピエントとして使用する。各正常の又は乾癬のボランティア(ヒト)についての1つの生検をレシピエントマウスの背面に移植する。処置を移植の1〜2週間後に開始する。ヒトの皮膚を移植した動物を処置群に分ける。動物を14日間にわたり1日2回処置する。処置の終了時に、動物を撮像し、次に、安楽死させる。移植したヒトの組織を周囲のマウスの皮膚と一緒に外科的に取り出し、10%ホルマリン中で固定して、顕微鏡検査用の試料を得る。表皮の厚さを測定する。組織切片を、増殖関連抗原Ki−67に対する抗体及び抗ヒトCD3.sup.+モノクローナル抗体で染色して、移植した組織中のヒトTリンパ球を検出する。また、切片をc−myc及びβ−カテニンに対する抗体でプローブ化する。処置に対する陽性応答は、乾癬皮膚移植片の表皮の平均厚さの低下に反映される。また、陽性応答は、ケラチノサイト中のKi−67の低下した発現とも関連する。
皮膚炎症のイミキモド(Imidquimod)モデル(Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845)を使用して、10〜12週齢のBALB/c、Il17c+/+若しくはIl17c-/-、又はIl17re+/+若しくはIl17re-/-マウスの剃毛した背部及び右の耳に、Aldaraクリーム(Graceway社の5%イミキモド、3M)50mgを5日間にわたり毎日投与した。臨床スコア化及び耳の厚さの測定を毎日実施した。スコア化は、紅斑、落屑及び厚さなどの乾癬症状の発現に基づいた:0、疾患なし.1、小さな領域に及ぶ極めて軽度の肥厚及び落屑を伴う極めて軽度の紅斑.2、小さな領域に及ぶ軽度の肥厚及び落屑を伴う軽度の紅斑.3、小さな領域(<25%)に及ぶ中度の肥厚及び落屑(不規則及び斑点状)を伴う中度の紅斑.4、中度の領域(25〜50%)に及ぶ顕著な肥厚及び落屑(不規則及び斑点状)を伴う重度の紅斑.5、広い領域(>50%)に及ぶ顕著な肥厚及び落屑(不規則及び斑点状)を伴う重度の紅斑。組織学的評価のために耳及び背部の組織を5日目に採取した。乾癬のイミキモド(IMQ)マウスモデルで化合物の効力を比較する。上述したように、Balb/cマウス(10匹の雄/群)の剃毛した背部及び右の耳に、局所IMQ(5%クリーム)を5日間にわたり毎日与えた。動物に、経口用量の代表化合物又はDMF(45又は90mg-eq MMF/kg、1日2回)又はビヒクルを−5日目〜+5日目で与えた。紅斑スコアは、主要評価項目である。雄性Balb/Cマウスにおいて10日間にわたり経口用量の90mg-eq MMF/kg BIDで試験した化合物の紅斑スコア値を以下の表3に記載する。データは、本開示の化合物がDMFに対して等効力であることを示す。
炎症性腸疾患の処置における有効性を、Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92; Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741; 及び Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261 に記載されているように評価することができる。簡潔に述べると、雌性ICRマウスを、水(対照)、水道水中の5% DSS(大腸炎を誘発するために実験の開始時に与えられる)又は種々の濃度の試験化合物のいずれかを与える処置群に分ける。試験化合物を1週間投与した後、水道水中の5% DSSをまた、試験化合物を与えた群に1週間投与する。実験の終了時に、すべてのマウスを屠殺し、大腸を取り出す。結腸粘膜試料を得て、これをホモジナイズする。前炎症性メディエーター(例えば、IL−1α、IL−1β、TNFα、PGE2及びPGF2α)及びタンパク質濃度を定量化する。各々の摘出した大腸を組織学的に調べ、結腸に対する損傷をスコア化する。
気腫の処置における効力を評価するために、Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; 及び Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890 のタバコ煙モデルを使用することができる。簡潔に述べると、6週齢のC57B1/6J雄性マウスに、室内空気又は5つのタバコの煙のいずれかを20分間曝露させる。急性研究について、マウスを、各40匹の動物の3群に分ける。次に、これらの群を、以下のように、各10匹のマウスの4つのサブグループに分ける:(1)処置なし/空気曝露;(2)処置なし/煙曝露;(3)第一の用量の試験化合物+煙曝露;及び(4)第二の用量の試験化合物。第一群では、気管支肺胞洗浄液中の曝露の終了時におけるトロロックス等価抗酸化力を評価する。第二群では、市販のサイトカインパネルを使用して4時間の時点での気管支肺胞洗浄液中のサイトカイン及びケモカインを決定し;そして、第三群では、24時間の時点での気管支肺胞洗浄液の細胞数を評価する。
単回の吸入アレルゲンチャレンジは、いくつかの個体及び動物モデルにおいて気道反応性の急激な上昇を誘発することができる。しかしながら、繰り返しのアレルゲン吸入は、より顕著で一貫したかつ延長された気道反応性の上昇を実証した。この長期間のアレルゲンの繰り返し吸入のマウスモデルは、肺のアレルギー疾患の長期効果を研究するために、かつヒトの肺の気道過剰反応性の誘発に関与する細胞、機序、分子及びメディエーターを説明するために使用されている。
Claims (13)
- 式I:
[式中:
mは、0又は1であり;
nは、0又は1であり;
pは、0〜3であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Wは:−CRbRc−;−O−;−S−;−SO2−;又は−NRd−であり;
X1、X2、X3及びX4の1つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の2つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の3つはNであり、そして、他のものはCReであるか;又はX1、X2、X3及びX4の各々はCReであり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CH;又はNであり、ここで、Nは、酸化されていてよく;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、エチレン基を形成してもよく;
又はR3及びR4は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR7及びR8は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR3及びR4の1つは、R5及びR6の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR5及びR6の1つは、R7及びR8の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各R9は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく;
R12は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R13は:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Ra、Rb、Rc及びRdは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はRb及びRcは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R7及びR8の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRb及びRcの1つは、R5及びR6の1つ並びにこれらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよく;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ、若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;C1−6アルキル−カルボニルアミノ;カルボニルアミノ;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRh並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRf及びRgの1つ並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;シアノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物であって、
以下:
{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
{1−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−4−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメトキシ)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[2−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3,6−ジメチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((2S,4R)−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
1−{(R)−4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−3−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
(3S,6R)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((2S,4S)−2−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−アセトニトリル;
(3R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−{2−フルオロ−4−[4−(3−メトキシメチル−[1,2,4]トリアゾール−4−イル)−ピペリジン−1−イル]−ベンジル}−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3S,4R)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3R,4S)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1S,5R,6S)−3−[2,3−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,3−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3S,6R)−2−[2,3−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S,6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1R,5S,6S)−3−[2,6−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3R,4R)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((3S,4S)−3−メチル−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−5−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン;
(3S,6R)−2−[3−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
カルバミン酸 1−アセチル−4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イルエステル;
(3S,6S)−2−[3−フルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1R,3S,5S)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(1R,5S,8R)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−8−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(1R,5S,8R)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−8−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン;
(2S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−(2−フルオロ−4−((1−(S−メチルスルホンイミドイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−(2−フルオロ−4−((1−(S−メチルスルホンイミドイル)ピペリジン−4−イル)オキシ)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(1S,5R,6S)−3−[2−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(1S,5R,6S)−3−[2−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
{(3R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
4−[4−((S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン−3−オン;
(1S,5R,6S)−3−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン;
{(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(2R,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール;
(4−{1−[3−フルオロ−4−((3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペリジン−4−イル}−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−メタノール;
(2S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
4−{4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−安息香酸;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(1−オキシ−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン;
1−{4−[2−ヒドロキシメチル−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−ピペラジン−1−イル}−エタノン;
{(3S,4R)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
{(3R,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
{(3S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
{(3S,4S)−1−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−3−イル}−メタノール;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((R)−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド
8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1−オキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン;
9−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,5−ジオキサ−9−アザ−スピロ[5.5]ウンデカン;
7−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1−オキサ−7−アザ−スピロ[3.5]ノナン;
(S)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチルエステル;
4−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−モルホリン;
(R)−8−[3−フルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸メチルエステル;
(3S,6R)−2−[2−フルオロ−4−((S)−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6S)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2−フルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(4R)−メチル 1−(2,5−ジフルオロ−4−((3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−カルボキラート;
2−(2−フルオロ−4−((4R)−3−メトキシ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド
2−(4−((5R)−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
2−(2−フルオロ−4−((4R)−3−フルオロ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−メチル−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;及び
8−(3−フルオロ−4−(((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキシド−6−フェニル−1,2−チアジナン−2−イル)メチル)フェニル)−3−メチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オン
から選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 以下から選択される、請求項1に記載の化合物:
(1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン;
(3R,6R)−2−(4−((1R,5S,6S)−6−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[2,5−ジフルオロ−4−(4−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ピペリジン−1−イル)−ベンジル]−3−メチル−6−フェニル−[1,2]チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−3−(ジフルオロメチル)−6−フェニル−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド;及び
(3R,6R)−2−(4−(4−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−1−イル)−2,5−ジフルオロベンジル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1,2−チアジナン 1,1−ジオキシド。 - (1R,5S,6S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−((3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 式XXIXa又はXXIXb:
[式中:
pは、0〜3であり;
sは、0〜3であり;
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
各R9は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい]
で表される化合物であるが、
但し、(1R,5S,6S)−3−[3−フルオロ−4−((3S)−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−[1,2]チアジナン−2−イルメチル)−フェニル]−6−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサンではない化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式XXXa又はXXXb:
[式中:
pは、0〜3であり;
qは、0、1又は2であり;
rは、1〜3であり;
Aは:結合;−(CRjRk)t−;−C(O)−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−C(O)−;−NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRa−;−C(O)NRa−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−NRaC(O)−;−O−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−O−;−S−(CRjRk)t−;−(CRjRk)t−S−;−SO2−(CRjRk)t−;又は−(CRjRk)t−SO2−であり;
tは、0〜4であり;
Yは:−O−;−S−;SO2−;−CRfRg−;又は−NRh−であり;
Zは:CRm;又はNであり、ここで、Nは、酸化されていてよく;
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
各R9は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;
R10は:水素;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であり;
R11は:水素;ハロ;カルボキシ;C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−カルボニル;オキソ;ヒドロキシ;アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;シアノ;ヒドロキシ−C1−6アルキル;N−C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ若しくはオキソで1回以上置換されていてもよい)であるか;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はR10及びR11は、これらが連結している原子と一緒になって、二重結合を形成してもよく;
Raは:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rfは:水素;ハロ;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ、若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい)であり;
Rgは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;カルボキシ;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;N−C1−6アルキル−スルホニルアミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノ;N−C1−6アルキル−アミノ;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノ;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;ヘテロアリール;C1−6アルキル−カルボニルアミノ;カルボニルアミノ;又はヒドロキシルであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRf及びRgは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の飽和又は部分飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Rhは:水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルケニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル;シアノ−C1−6アルキル−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル−カルボニル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル−カルボニル;N−シアノ−アミノカルボニル;N−シアノ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N,N’−ジ−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−シアノ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−アセトイミドアミジル;N’−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;N’−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アセトイミドアミジル;2−ニトロ−1−N−C1−6アルキルアミノ−ビニル;ホルミル;C1−6アルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−スルホニル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニル−C1−6アルキル;アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−アミノカルボニル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−ヒドロキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−C1−6アルコキシ−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;N−C1−6アルキル−アミノスルホニル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;C1−6アルキル−スルホニルアミノ−C1−6アルキル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−N−C1−6アルキル−アミノカルボニル;N−(C1−6アルキル−スルホニル)−アミノ−C1−6アルキル;アミノカルボニル−C1−6アルキル;N−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;N,N−ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−カルボニル;ハロ−C1−6アルキル;フェニル;ヘテロシクリル;又はヘテロアリールであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして、フェニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルケニル及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はRiで1回以上置換されていてもよく;
又はRh並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される1又は2個の追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRi−で1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
又はRf及びRgの1つ並びにR10及びR11の1つは、これらが連結している原子と一緒になって、3、4、5、6又は7員の芳香族部分飽和又は不飽和環(場合により−O−、−NRa−又は−S−から選択される追加のヘテロ原子を含んでよく、かつ場合によりRiで1回以上置換されていてよい)を形成してもよく;
Riは:C1−6アルキル;ハロ;オキソ;ヒドロキシ;アセチル;C1−6アルキル−カルボニル;アミノ−カルボニル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;シアノ;ヘテロアリール;シアノ−C1−6アルキル;C1−6アルコキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;又はC1−6アルコキシであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
Rj及びRkは、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 式XXXIIa又はXXXIIb:
[式中:
pは、0〜3であり;
sは、0〜3であり;
R1、R2及びR3は、各々独立して:水素;又はC1−6アルキル(非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよい)であり;
各R9は、独立して:C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロで1回以上置換されていてもよく;そして
各Reは、独立して:水素;C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はシアノであり;ここで、C1−6アルキル部分は、非置換であっても又はハロ、ヒドロキシ若しくはC1−6アルコキシで1回以上置換されていてもよい]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。 - 以下から選択される化合物:
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]安息香酸;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
8−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1,3−ジメチル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;
1−[4−[[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−ヒドロキシ−メチル]−1−ピペリジル]エタノン;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3S,4R)−3−メトキシ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4S)−3−メトキシ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3R,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−[(3S,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1S,4S,5S)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,4R,5R)−5−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−フルオロ−フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2−フルオロ−4−(テトラヒドロピラン−4−イリデンメチル)フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
メチル 4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキラート;
メチル (3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキラート;
(3R,4R)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
(3S,4S)−1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピペリジン−3−オール;
メチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート;
メチル 4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキラート;
(3R,4R)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸;
メチル (3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキラート;
メチル (3R,4R)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボキラート;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3S,4R)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(3R,4S)−3−フルオロ−4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−メチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]エタノール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセトアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1−オール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1−オール;
ジエチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパンジオアート;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]プロパン−1,3−ジオール;
tert−ブチル 2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]アセタート;
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンニトリル;
1−[4−[4−[[(6S)−5,5−ジオキソ−6−フェニル−5$l^{6}−チア−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−イル]メチル]−3−フルオロ−フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン;
1−[4−[4−[[(6R)−5,5−ジオキソ−6−フェニル−5$l^{6}−チア−4−アザスピロ[2.5]オクタン−4−イル]メチル]−3−フルオロ−フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]酢酸;
2−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]アセトアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−3−(オキセタン−3−イル)プロパン−1−オール;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンニトリル;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンニトリル;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンアミド;
3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−4−ヒドロキシ−ブタンアミド;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エタノール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−(オキセタン−3−イル)エタノール;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−フェニル−エタノール;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−フェニル−エタノール;
(2S)−3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール;
(2R)−3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−1−メチル−エトキシ]プロパン−1,2−ジオール;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
3−[1−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−2−ヒドロキシ−エチル]−1−メチル−ピロリジン−2−オン;
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンアミド;
4−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−5−ヒドロキシ−ペンタンアミド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−3−エチル−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6R)−3−エチル−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(3S,6S)−3−エチル−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−6−フェニル−チアジナン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7R)−2−[[2−フルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[(1R,5S)−6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(7S)−2−[[2,5−ジフルオロ−4−[4−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)−1−ピペリジル]フェニル]メチル]−7−フェニル−チアゼパン 1,1−ジオキシド;
(3S,4S)−3−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]テトラヒドロピラン−4−カルボン酸;
2−[2,5−ジフルオロ−4−[[(3S,6R)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]−N−(3−ヒドロキシシクロブチル)アセトアミド;
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]安息香酸;及び
4−[4−[3−フルオロ−4−[[(3S,6S)−3−メチル−1,1−ジオキソ−6−フェニル−チアジナン−2−イル]メチル]フェニル]ピペラジン−1−イル]−2−ヒドロキシ−安息香酸。 - 以下を含む組成物:
(a)薬学的に許容し得る担体;及び
(b)請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。 - 関節炎、喘息、COPD、乾癬、ループス(紅斑性狼瘡)、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 関節炎、喘息、COPD、乾癬、ループス(紅斑性狼瘡)、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症の処置のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 関節炎、喘息、COPD、乾癬、ループス(紅斑性狼瘡)、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 関節炎、喘息、COPD、乾癬、ループス(紅斑性狼瘡)、シェーグレン症候群、過敏性腸疾患、特発性肺線維症又は筋硬化症を処置するための医薬の調製のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 本明細書に記載したとおりの発明。
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