KR20160106708A - RORc 조절제로서의 아릴 설탐 유도체 - Google Patents

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KR20160106708A
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반 니엘 모니크 보딜
벤자민 파우버
엠마누엘라 간치아
시몬 게인즈
알베르토 가비
타미 래디와헤티
올리비어 렌
데이빗 베시
스튜어트 와드
폴 윈십
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 화합물의 관절염과 같은 염증성 질환을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다:
Figure pct00132

상기 식에서,
m, n, p, q, r, A, W, X1, X2, X3, X4, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

RORc 조절제로서의 아릴 설탐 유도체{ARYL SULTAM DERIVATIVES AS RORc MODULATORS}
본 발명은 레티노이드-수용체 관련 오펀(orphan) 수용체 RORc(RORγ)의 기능을 조절하는 화합물, 및 자가면역 질병의 치료를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
T 헬퍼 17 세포(Th17)는, 자가면역 질병, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 장 질병, 건선, 건선성 관절염 및 척추 관절염의 발병기전에 관여하는 인터루킨(IL)-17 분비 CD4+ T 세포이다. 레티노산-관련 오펀 수용체 γ(RORγ 또는 RORc)는 Th17 세포 분화에 필수적인 전사 인자로서 인식된다. RORc는, RORα(RORa) 및 RORβ(RORb)를 비롯한 핵 호르몬 수용체 아과의 오펀 일원이다. RORc는 단량체로서 DNA에 결합하여 유전자 전사를 제어한다. RORc의 선택적 조절은 Th17 세포-관련 자가면역 질병의 발견 및 발달에 대한 경로로서 제안되어 왔다.
따라서, 자가면역 질병, 예컨대 류마티스 관절염, 과민성 장 질병, 건선, 건선성 관절염 및 척추 관절염의 치료에 사용하기 위한, RORc 억제 화합물에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 1 내지 3이고;
A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이고;
t는 0 내지 4이고;
W는 -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -NRd-이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4중 둘은 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4중 셋은 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4는 각각 CRe이고;
Y는 -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; 또는 -NRh-이고;
Z는 CH 또는 N이며, 이때 N은 산화될 수 있고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이거나;
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 에틸렌기를 형성할 수 있거나;
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R3과 R4중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R5와 R6중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
R9는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C1-6 알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10은 수소; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 할로; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
R11은 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; C1 -6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 이중 결합을 형성할 수 있고;
R12는, 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 시아노; 하이드록시-C1-6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
R13은 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rb와 Rc중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rb와 Rc중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
Re는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C1 -6 알킬 잔기는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rf는 수소; 또는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
Rg는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1-6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1-6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1-6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노; N-C1-6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; C1 - 6알킬-카본일아미노; 카본일아미노; 또는 하이드록실이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rf와 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rh와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rf 및 Rg중 하나와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
Ri는 C1 - 6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; C1 - 6알킬-카본일; 아미노-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬;시아노; 헤테로아릴; 시아노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 카복시; 또는 C1 - 6알콕시이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고,
상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-4-일}-메탄올;
{1-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-4-일}-메탄올;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[2-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3,6-다이메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((2S,4R)-2-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
1-{(R)-4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-3-하이드록시메틸-피페라진-1-일}-에탄온;
(3S,6R)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((2S,4S)-2-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세토니트릴;
(3R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3S,4R)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3R,4S)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1S,5R,6S)-3-[2,3-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2,3-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3S,6R)-2-[2,3-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S,6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S,6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3R,4R)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3S,4S)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
(3S,6R)-2-[3-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
카밤산 1-아세틸-4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일 에스터;
(3S,6S)-2-[3-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1R,3S,5S)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
(1R,5S,8R)-3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-8-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
(1R,5S,8R)-3-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-8-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
(2S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-(2-플루오로-4-((1-(S-메틸설폰이미도일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-(2-플루오로-4-((1-(S-메틸설폰이미도일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1S,5R,6S)-3-[2-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
{(3R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
4-[4-((S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온;
(1S,5R,6S)-3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄;
{(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
(2R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
(4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올;
(4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올;
(2S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
4-{4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-벤조산;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(1-옥시-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸;
1-{4-[2-하이드록시메틸-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
{(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
{(3R,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
{(3S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
(3S,6R)-2-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
{(3S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((R)-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드
8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸;
9-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,5-다이옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸;
7-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난;
(S)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-7-카복실산 메틸 에스터;
4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-모폴린;
(R)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-7-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((S)-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(4R)-메틸 1-(2,5-다이플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-카복실레이트;
2-(2-플루오로-4-((4R)-3-메톡시-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(2-플루오로-4-((4R)-3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드; 및
8-(3-플루오로-4-(((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-3-메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-온.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 비롯한 본원에서 사용된 하기 용어를 이하에서 정의한다. 명세서 및 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는, 달리 명시되지 않는 한, 복수의 의미를 포함하는 것임을 주목해야 한다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지며 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 1 가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 즉 C1-C6 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함한다.
"알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 1 가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1 가 탄화수소 라디칼, 예컨대 에텐일, 프로펜일 등을 의미한다.
"알킨일"은, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 1 가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 1 가 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틴일, 프로핀일 등을 의미한다.
"알킬렌"은, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2 가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2 가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 알콕시 잔기의 예는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"알콕시알킬"은, 화학식 Ra-O-Rb-(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬이고, Rb는 본원에 정의된 알킬렌임)의 잔기를 의미한다. 예시적 알콕시알킬기는, 예컨대 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알콕시알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알콕시카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알킬카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알콕시알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"알콕시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NHR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"다이알킬아미노알콕시"는, 화학식 -O-R-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알킬"은, 화학식 -R'-SO2-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설폰일알콕시"는, 화학식 -O-R-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노"는, 화학식 -NRR'(이때, R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다. 따라서, "아미노"는 "알킬아미노"(이때, R 및 R'중 하나는 알킬이고 나머지는 수소임) 및 "다이알킬아미노"(이때, R 및 R'는 모두 알킬임)를 포함한다.
"아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 아미노임)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-OH(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"N-알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고, R'는 하이드록시임)의 기를 의미한다.
"N-알콕시-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR'(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"N,N-다이-C1 -6 알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NRR'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"아미노설폰일"은, 화학식 -SO2-NH2의 기를 의미한다.
"N-알킬아미노설폰일"은, 화학식 -SO2-NHR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N,N-다이알킬아미노설폰일"은, 화학식 -SO2-NHRR'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아미노"는, 화학식 -NR'-SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)-아미노알킬"은, 화학식 -R-NH-SO2-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NH-SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-(알킬설폰일)-N-알킬아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-SO2-R'(이때, R 및 R'는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-알콕시알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-R'-OR"(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N-하이드록시알킬-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NR-R'-OH"(이때, R은 수소 또는 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알콕시아미노"는, 화학식 -NR-OR'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"알킬설판일"은, 화학식 -SR(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노알킬"은, -R-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1 또는 2 회 치환되어 각각 "알킬아미노알킬" 및 "다이알킬아미노알킬"을 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "다이알킬아미노알킬"은, 다이메틸아미노메틸, 다이메틸아미노에틸, 다이메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는, 화학식 -OR-R'(이때, R'는 본원에 정의된 아미노이고, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"알킬설폰일아미도"는, 화학식 -NR'SO2-R(이때, R은 알킬이고, R'는 수소 또는 알킬임)의 잔기를 의미한다.
"아미노카본일옥시알킬" 또는 "카밤일알킬"은, 화학식 -R-O-C(O)-NR'R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"알킨일알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 알킨일임)의 기를 의미한다.
"N-알킬아세트이미드아미딜"은, 화학식
Figure pct00002
(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N,N'-다이알킬아세트이미드아미딜"은, 화학식
Figure pct00003
(이때, R 및 R'은 모두 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"N'-알콕시아세트이미드아미딜"은, 화학식
Figure pct00004
(이때, R은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"N'-알콕시-N-알킬-아세트이미드아미딜"은, 화학식
Figure pct00005
(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고 R'은 본원에 정의된 알콕시임)의 기를 의미한다.
"아릴"은, 일-, 이- 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진 1 가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴기는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 등을 포함하고, 이들 각각은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 및 "아르알킬"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 라디칼 -RaRb(이때, Ra는 본원에 정의된 알킬렌기이고, Rb는 본원에 정의된 아릴기임)를 의미하고, 예컨대 페닐알킬, 예컨대 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등이 아릴알킬의 예이다.
"아릴설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 아릴임)의 기를 의미한다.
"카복시" 또는 "하이드록시카본일"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 화학식 -C(O)-OH의 기를 의미한다.
"시아노알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬"은, 일- 또는 이환형 고리로 이루어진 1 가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 특정 사이클로알킬은 비치환되거나 알킬로 치환된다. 사이클로알킬은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬은 임의적으로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 이때 각 치환기는 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 및 이들의 부분 불포화 (사이클로알켄일) 유도체를 포함한다.
"사이클로알켄일"은, 하나 이상의 이중 결합 또는 불포화를 포함하는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 의미한다. 사이클로알켄일의 예는 사이클로헥센일, 사이클로펜텐일, 사이클로부텐일 등을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"은, 화학식 -R'-R"(이때, R'는 본원에 정의된 알킬렌이고, R"는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬알콕시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 잔기를 의미한다.
"C3 -6 사이클로알킬-C1 -6 알킬-카본일"은, 화학식 -C(O)-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 잔기를 의미한다.
"시아노알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-아미노카본일"은, 화학식 -C(O)-NHR(이때, R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"N-시아노-N-알킬-아미노카본일"은, -C(O)-NRR'-R(이때, R'는 본원에 정의된 알킬이고, R은 시아노 또는 니트릴임)의 잔기를 의미한다.
"사이클로알킬설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬임)의 기를 의미한다.
"사이클로알킬알킬설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 사이클로알킬알킬임)의 기를 의미한다.
"N'-시아노아세트이미드아미딜"은, 화학식
Figure pct00006
(이때, R은 시아노 또는 니트릴임)의 기를 의미한다.
"N'-시아노-N-알킬아세트이미드아미딜"은, 화학식
Figure pct00007
(이때, R은 본원에 정의된 알킬이고, R'은 시아노 또는 니트릴임)의 기를 의미한다.
"포밀"은, 화학식 -C(O)-H의 잔기를 의미한다.
"헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하며 나머지 고리 원자가 C인 하나 이상의 방향족 고리를 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 상기 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 방향족 고리상에 위치하는 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 이미다졸일, 옥사졸일, 이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 벤조티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딜, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀴녹살린일, 푸린일, 퀴나졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 등을 포함하며, 이들은 각각 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴설폰일"은, 화학식 -SO2-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는, 화학식 -O-R(이때, R은 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
"헤테로아르알킬옥시"는, 화학식 -O-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로아릴임)의 기를 의미한다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은, 하나 이상의 수소가 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 예시적 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대 -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 할로알킬 잔기임)의 잔기를 의미한다. 예시적 할로알콕시는 다이플루오로메톡시이다.
"헤테로사이클로아미노"는, 하나 이상의 고리 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고 나머지 고리 원자가 알킬렌기를 형성하는 포화 고리를 의미한다.
"헤테로사이클릴"은, 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 함유하는 1 내지 3 개의 고리로 이루어진 1 가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴 고리는 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예는 비제한적으로, 임의적으로 치환되는 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 아제핀일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 옥세탄일 등을 포함한다. 이런 헤테로사이클릴은 임의적으로 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은, 화학식 -R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴옥시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"헤테로사이클릴알콕시"는, 화학식 -OR-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 헤테로사이클릴임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는, 화학식 -OR(이때, R은 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노"는, 화학식 -NR-R'(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R'는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은, 화학식 -R-NR'-R"(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고, R"는 본원에 정의된 하이드록시알킬임)의 잔기를 의미한다.
"하이드록시카본일알킬" 또는 "카복시알킬"은, 화학식 -R-(CO)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시카본일알콕시"는, 화학식 -O-R-C(O)-OH(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌임)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬카본일"은, 화학식 -C(O)-R-R'(이때, R은 본원에 정의된 알킬렌이고, R'는 하이드록시임)의 잔기를 의미한다.
"N'-하이드록시아세트이미드아미딜"은 화학식
Figure pct00008
의 기를 의미한다.
"N'-하이드록시-N-알킬-아세트이미드아미딜"은 화학식
Figure pct00009
(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬옥시카본일알킬" 또는 "하이드록시알콕시카본일알킬"은, 화학식 -R-C(O)-O-R-OH(이때, R은 각각 알킬렌이며 동일하거나 상이할 수 있음)의 기를 의미한다.
"하이드록시알킬"은, 하나 이상의, 예컨대 1, 2 또는 3 개의 하이드록시기로 치환되되, 동일한 탄소 원자가 하나 초과의 하이드록시기를 갖지 않는 본원에 정의된 알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 3-하이드록시부틸, 4-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 3,4-다이하이드록시부틸 및 2-(하이드록시메틸)-3-하이드록시프로필을 포함한다.
"하이드록시사이클로알킬"은, 사이클로알킬 라디칼의 1, 2 또는 3 개의 수소 원자가 하이드록시 치환기로 대체된 본원에 정의된 사이클로알킬 잔기를 의미한다. 대표적 예는 비제한적으로, 2-, 3- 또는 4-하이드록시사이클로헥실 등을 포함한다.
"2-니트로-1-N-알킬아미노-비닐"은 화학식
Figure pct00010
(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)의 기를 의미한다.
"옥소"는, 화학식 =O의 기(즉, 이중 결합을 가진 산소)를 의미한다. 따라서, 예컨대 1-옥소-에틸기는 아세틸기이다.
"알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 하이드록시로 1회 이상 및 알콕시로 1회 이상 치환된 본원에 정의된 알킬을 의미한다. 따라서, "알콕시 하이드록시알킬" 및 "하이드록시 알콕시알킬"은, 예컨대 2-하이드록시-3-메톡시-프로판-1-일 등을 포함한다.
"우레아" 또는 "우레이도"는, 화학식 -NR'-C(O)-NR"R"'(이때, R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카밤에이트"는, 화학식 -O-C(O)-NR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"카복시"는, 화학식 -O-C(O)-OH의 기를 의미한다.
"설폰아미도"는, 화학식 -SO2-NR'R"(이때 R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬임)의 기를 의미한다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클릴" 잔기와 연관되어 사용되는 경우 "임의적으로 치환되는"은, 이러한 잔기가 비치환되거나(즉, 모든 개방 원자가가 수소 원자로 채워져 있음) 이와 관련된 특정 기로 치환될 수 있음을 의미한다.
"이탈기"는, 통상적으로 합성 유기 화학과 연관된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시, 예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시, 다이할로포스피노일옥시, 임의적으로 치환되는 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함한다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용제는 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같이 작용제, 길항제 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이후 기술되는 상황 또는 환경이 일어날 수는 있지만 반드시 일어날 필요는 없으며, 그러한 상황 또는 환경이 일어나는 경우 및 그러한 상황 또는 환경이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"질병" 및 "질병 상태"는 임의의 질병, 질환, 증후, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 용매가 그와 관련하여 기술된 반응 조건하에 불활성이라는 것을 의미하며, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, t-부탄올, 다이옥산, 피리딘 등을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명의 반응에 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고 무독성이고 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 수의학뿐만 아니라 인간 약학 용도로 허용되는 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적 약리 활성을 보유한 염을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급이, 동일한 산 부가 염의 본원에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기"는, 통상적으로 합성 화학과 연관된 의미에 있어서 화학 반응이 또 하나의 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물내의 하나의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 보호기에 의존하여 반응물내에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 합성 절차 도중에 바람직하지 못한 반응에 대하여 질소 원자를 보호하고자 하는 유기기를 지칭한다. 예시적인 질소 보호기는 비제한적으로, 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카본일(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카본일, p-니트로벤질옥시카본일, t-부톡시카본일(BOC) 등을 포함한다. 당업자는 제거가 용이하고 후속 반응을 견뎌내는 능력을 가진 기를 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정성 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 포착함으로써 용매화물을 형성하는 경향을 가지고 있다. 용매가 물인 경우 형성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성되는 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자가 하나의 물질과 조합됨으로써 형성되고, 이때 물은 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"관절염"은 신체의 관절에서의 손상 및 이러한 관절 손상과 연관된 통증을 유발하는 질병 또는 질환을 의미한다. 관절염은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선성 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 청소년 관절염, 및 기타 관절염 질환을 포함한다.
"호흡기 장애"는, 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 천식, 기관지경련 등을 의미한다.
"위장관 장애"("GI 장애")는, 비제한적으로, 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질병(IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신(renal) 산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 연관된 통증 등을 의미한다.
"통증"은, 비제한적으로, 염증성 통증; 외과수술 통증; 내장 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 연관된 통증을 포함한다.
"대상"은 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 비제한적으로, 인간; 침팬지 및 다른 영장류 및 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물 등을 포함한 포유강의 임의의 일원을 의미한다. 비-포유동물의 예로는 비제한적으로, 새 등이 포함된다. "대상"이란 용어는 특정의 나이 또는 성별을 나타내는 것이 아니다.
"치료 효과량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에게 투여하였을 때 그러한 질병 상태의 치료에 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 화합물, 치료할 질병 상태, 중증도 또는 치료할 질병, 대상의 나이 및 건강 상태, 투여 경로 및 투여 형태, 전문의 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라진다.
"상기 정의된" 및 "본원에 정의된"은, 변수를 지칭하는 경우, 변수의 광범위한 정의뿐만 아니라 존재하는 경우 구체적인 정의를 참고로 포함한다.
질병 상태의 "치료"는 특히 질병 상태의 억제, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증후의 발달의 정지; 및/또는 질병 상태의 경감, 즉 질병 상태 또는 그의 임상적 증후의 일시적이거나 영구적인 퇴행의 유발을 포함한다.
용어 "처리", "접촉" 및 "반응"은, 화학 반응을 지칭하는 경우, 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 적절한 조건하에 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 하나 이상의 중간체가 혼합물로 생성되어 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물을 형성할 수도 있는 것으로 인식되어야 한다.
명명법 및 구조
일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 화학적 명칭은 캠브리지소프트(CambridgeSoft, 상표)의 켐비오오피스(CambioOffice, 상표)를 기준으로 한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원의 화학 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자상에 나타나는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 나타내는 것이다. 질소-함유 헤테로아릴 고리가 질소 원자상에 개방 원자가를 갖는 것으로 제시되고, 변수, 예컨대 Ra, Rb 또는 Rc가 상기 헤테로아릴 고리상에 제시된 경우, 이러한 변수는 개방 원자가 질소에 결합 또는 연결될 수 있다. 키랄 중심이 구조내에 존재하나 특정 입체화학이 키랄 중심에 제시되지 않은 경우, 상기 키랄 중심과 연관된 거울상이성질체 둘 다가 그 구조에 의해 포괄된다. 본원에 제시된 구조가 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 모든 호변이성질체는 상기 구조에 의해 포괄된다. 본원의 구조 내에 표시된 원자는 이러한 원자의 모든 천연 동위원소를 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 본원에 표시된 수소 원자는 이중수소 및 삼중수소를 포함하는 것으로 의도되고, 탄소 원자는 C13 및 C14 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 하나 이상의 탄소 원자는 규소 원자로 대체될 수 있고, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 산소 원자가 황 또는 셀레늄 원자로 대체될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00011
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0 내지 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
r은 1 내지 3이고;
A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이고;
t는 0 내지 4이고;
W는 -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -NRd-이고;
X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4중 둘은 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4중 셋은 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4는 각각 CRe이고;
Y는 -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; 또는 -NRh-이고;
Z는 CH 또는 N이며, 이때 N은 산화될 수 있고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이거나;
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 에틸렌기를 형성할 수 있거나;
R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R5 및 R6은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R3과 R4중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R5와 R6중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
R9는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C1-6 알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
R10은 수소; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 할로; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
R11은 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1-6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 이중 결합을 형성할 수 있고;
R12는, 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
R13은 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rb와 Rc중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rb와 Rc중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
Re는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C1 -6 알킬 잔기는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
Rf는 수소; 또는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
Rg는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; C1 - 6알킬-카본일아미노; 카본일아미노; 또는 하이드록실이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rf와 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rh와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
Rf 및 Rg중 하나와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
Ri는 C1 - 6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; C1 - 6알킬-카본일; 아미노-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬;시아노; 헤테로아릴; 시아노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 카복시; 또는 C1 - 6알콕시이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고,
상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-4-일}-메탄올;
{1-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-4-일}-메탄올;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[2-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3,6-다이메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((2S,4R)-2-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
1-{(R)-4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-3-하이드록시메틸-피페라진-1-일}-에탄온;
(3S,6R)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((2S,4S)-2-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세토니트릴;
(3R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3S,4R)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3R,4S)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1S,5R,6S)-3-[2,3-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2,3-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3S,6R)-2-[2,3-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S,6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1R,5S,6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3R,4R)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3S,4S)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
(3S,6R)-2-[3-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
카밤산 1-아세틸-4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일 에스터;
(3S,6S)-2-[3-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1R,3S,5S)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
(1R,5S,8R)-3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-8-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
(1R,5S,8R)-3-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-8-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
(2S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-(2-플루오로-4-((1-(S-메틸설폰이미도일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-(2-플루오로-4-((1-(S-메틸설폰이미도일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1S,5R,6S)-3-[2-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
{(3R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
4-[4-((S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온;
(1S,5R,6S)-3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄;
{(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
(2R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
(4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올;
(4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올;
(2S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
4-{4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-벤조산;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(1-옥시-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸;
1-{4-[2-하이드록시메틸-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
{(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
{(3R,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
{(3S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
(3S,6R)-2-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
{(3S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((R)-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드
8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸;
9-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,5-다이옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸;
7-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난;
(S)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-7-카복실산 메틸 에스터;
4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-모폴린;
(R)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-7-카복실산 메틸 에스터;
(3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((S)-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(4R)-메틸 1-(2,5-다이플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-카복실레이트;
2-(2-플루오로-4-((4R)-3-메톡시-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(2-플루오로-4-((4R)-3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드; 및
8-(3-플루오로-4-(((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-3-메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-온.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물드로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]벤조산;
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
8-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1,3-다이메틸-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-2,4-다이온;
1-[4-[[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-하이드록시-메틸]-1-피페리딜]에탄온;
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3S,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3S,4R)-3-메톡시-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4S)-3-메톡시-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3S,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]-2-하이드록시-벤조산;
4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]-2-하이드록시-벤조산;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일메틸)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일idene메틸)페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
메틸 4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
메틸 (3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
(3R,4R)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
(3S,4S)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
메틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트;
메틸 4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
(3R,4R)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실산;
메틸 (3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
메틸 (3R,4R)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3S,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3R,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸;l-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]에탄올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N-(3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세트아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1-올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1-올;
다이에틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판다이오에이트;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1,3-다이올;
3급-부틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트;
4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄니트릴;
1-[4-[4-[[(6S)-5,5-다이옥소-6-페닐-5$l^{6}-티아-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]에탄온;
1-[4-[4-[[(6R)-5,5-다이옥소-6-페닐-5$l^{6}-티아-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]에탄온;
2-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]아세트산;
2-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]아세트아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄니트릴;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄니트릴;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄아미드;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-(옥세탄-3-일)에탄올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-(옥세탄-3-일)에탄올;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-페닐-에탄올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-페닐-에탄올;
(2S)-3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄아미드;
4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄아미드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-3-에틸-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-3-에틸-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실산;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N-(3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]벤조산; 및
4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]-2-하이드록시-벤조산.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(4R)-메틸 1-(2,5-다이플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-카복실레이트;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
메틸 4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
메틸 (3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
(3R,4R)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
(3S,4S)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
메틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트;
메틸 4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
(3R,4R)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실산;
메틸 (3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
메틸 (3R,4R)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3S,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3R,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]에탄올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N-(3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세트아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1-올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1-올;
다이에틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판다이오에이트;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1,3-다이올;
3급-부틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트;
4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄니트릴;
2-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]아세트산
2-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]아세트아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄니트릴;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄니트릴;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄아미드;
3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄아미드;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-(옥세탄-3-일)에탄올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-(옥세탄-3-일)에탄올;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-페닐-에탄올;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-페닐-에탄올;
(2S)-3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄아미드;
4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄아미드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실산;
2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N-(3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(4R)-메틸 1-(2,5-다이플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-카복실레이트;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,4R)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
(3S,4S)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3S,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3R,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드; 및
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(4R)-메틸 1-(2,5-다이플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-카복실레이트;
(3R,4R)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
(3S,4S)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3S,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3R,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드; 및
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(1S,5R,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-3-에틸-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6S)-3-에틸-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7S)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
(7R)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드; 및
(7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
(3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드; 및
(3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 헤테로원자이고, X는 -CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 헤테로원자이고, q는 1 또는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y 및 Z는 헤테로원자이고, q는 2이고, r은 2 또는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z가 헤테로원자이고, A가 -(CRjRk)t-; -NRa-(CRjRk)t; -O-(CRjRk)t; -S-(CRjRk)t; 또는 -SO2-(CRjRk)t인 경우, t는 2 내지 4이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, n은 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, p는 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, p는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, p는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, p는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, p는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, q는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, q는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, q는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, r은 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0 내지 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -CH2-; -C(O)-; -NRa-; -O-; -S-; 또는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; (CRjRk)t-NRaC(O)-; -(CRjRk)t-O-; -(CRjRk)t-S-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; (CRjRk)t-NRaC(O)-; 또는 -(CRjRk)t-O이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -NRa-; -O-; 또는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합; -NRa-; 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 결합이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NRa-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)NRa-(CH2)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)t-NRaC(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CRjRk-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 - C(O)-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NRa-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-NRa-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)NRa-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 (CRjRk)t-NRaC(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -S-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -SO2-(CRjRk)t-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CRjRk)t-SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)2-O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)-O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-(CH2)2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -O-(CH2)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)2-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-(CH2)2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-(CH2)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -C(O)-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-C(O)-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -(CH2)2-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -CH2-NH-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-(CH2)2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-CH2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, A는 -NH-C(O)-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0 내지 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 1 내지 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0 내지 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 0이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 1이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 2이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, t는 4이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -CRbRc- 또는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -CRbRc-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -NRd-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, W는 -CH2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4중 하나 또는 둘은 N이고 나머지는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4중 셋은 CRe이고 나머지는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1, X2, X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1은 N이고 X2, X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X2는 N이고 X1, X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1 및 X4는 N이고 X2 및 X3은 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X2 및 X3은 N이고 X1 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, X1 및 X2는 N이고 X3 및 X4는 CRe이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -O-, -CRfRg- or -NRh-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -CRfRg- 또는 -NRh-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -O-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -S-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -SO2-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -CRfRg-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Y는 -NRh-이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 CH이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 N이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Z는 N이고, 이때 N은 산화된다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 시아노; 할로-C1 -6 알킬; 또는 할로-C1 -6 알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R1은 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R2는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 다이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3은 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R4는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R6은 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7은 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R8은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R8은 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3, 4 또는 5 원 포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5 및 R6은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3, 4 또는 5 원 포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R7 및 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3, 4 또는 5 원 포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R3과 R4중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R5와 R6중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; 또는 할로-C1-6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 C1 -6 알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 할로-C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R9는 각각 독립적으로 플루오로; 클로로; 또는 트라이플루오로메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은, 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는, 수소; 할로; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 카복시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 C1 - 6알콕시-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10은 N-C1 - 6알콕시-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은, 수소; 할로; 옥소; 하이드록시; 또는 비치환되거나 할로 또는 옥소로 1회 이상 치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1-6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; 할로; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; C1 - 6알킬; 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬-설폰일아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 하이드록시-C16알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R11은 N-C1 - 6알콕시-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 수소; 또는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 카복시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 C1 - 6알콕시-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 N-C1 - 6알콕시-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R12는 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 이중 결합을 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R13은 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, R13은 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ra는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rc는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rc는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb 및 Rc는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb와 Rc중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rb와 Rc중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성하고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rd는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rd는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; 할로; 또는 할로-C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 각각 독립적으로 수소; 또는 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 C1 -6 알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Re는 할로-C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 C1 -6 알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1-6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시- N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N- C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; 또는 하이드록실이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 또는 하이드록실이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 C3 - 6사이클로알킬 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-카본일이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일이고, 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg 는 C1 - 6알킬-설폰일아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는, 비치환되거나 Ri 로 1회 이상 치환될 수 있는 C3 - 6사이클로알켄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 시아노-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 카복시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-시아노-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'-하이드록시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'- C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미디아미드; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-하이드록시-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알콕시-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N- C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 아미노카본일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 C1 - 6알콕시-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 헤테로사이클릴이고, 이는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
Rg가 헤테로사이클릴인 화학식 I의 실시양태에서, 이러한 헤테로사이클릴은 옥세탄일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로피란일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 아제핀일 또는 피페라진일이고, 이들 각각은 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 헤테로아릴이고, 이는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
Rg가 헤테로아릴인 화학식 I의 실시양태에서, 이러한 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 트라이아진일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸일일 수 있고, 이들 각각은 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
Rg가 헤테로아릴인 화학식 I의 실시양태에서, 이러한 헤테로아릴은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸일일 수 있고, 이들 각각은 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 트라이아졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]트라이아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 4-메틸-[1,2,4]트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]트라이아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]트라이아졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]트라이아졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 4-메틸-[1,2,4]트라이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸-4-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 이미다졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 이미다졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 1-메틸-이미다졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 이속사졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 3-하이드록시이속사졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 옥사다이아졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]옥사다이아졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,4]옥사다이아졸-3-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]옥사다이아졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 [1,2,3]옥사다이아졸-2-온-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸-5-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸-1-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 테트라졸-2-일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피라졸릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 피리다진일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rg는 트라이아진일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 3원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1-6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 -6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N- C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 C3 - 6사이클로알킬 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1-6알킬-아미노설폰일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이고; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이고; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; 또는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일이고; 이때 상기 C3 - 6사이클로알킬 및 C3 -6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 각각 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬이고, 이는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C3 - 6사이클로알켄일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 시아노-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-시아노-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-하이드록시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'- C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N'-C1 - 6알콕시- N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-하이드록시-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알콕시-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N- C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아미노카본일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 C1 - 6알콕시-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 헤테로사이클릴이고, 이는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 헤테로아릴이고, 이는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
Rh가 헤테로아릴인 화학식 I의 실시양태에서, 이러한 헤테로아릴은 피리딘일, 피리미딘일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸일이고, 이들 각각은 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
Rh가 헤테로아릴인 화학식 I의 실시양태에서, 이러한 헤테로아릴은 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸릴 또는 테트라졸일이고, 이들 각각은 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 아세틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 메탄설폰일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh는 사이클로프로필카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4, 5, 6 또는 7원 방향족 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rh와 R10 및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4, 5, 6 또는 7원 방향족 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5 또는 6원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 방향족 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5 또는 6원 포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 포화 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 4원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 5원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 6원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rf 및 Rg 중 하나와 R10및 R11 중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 7원 고리를 형성한다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; 또는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 할로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 옥소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 하이드록시이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 아세틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 C1 - 6알킬-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 아미노-카본일이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 하이드록시-C1 - 6알킬이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 시아노이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Ri는 헤테로아릴이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소; 또는 메틸이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rj는 수소이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, Rk는 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 기
Figure pct00012
는
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 기
Figure pct00020
Figure pct00021
는
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 기
Figure pct00025
는
Figure pct00026
이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 기
Figure pct00027
는
Figure pct00028
이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물일 수 있다:
Figure pct00029
상기 식에서,
m, n, p, q, r, A, W, X1, X2, X3, X4, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00030
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00031
상기 식에서,
s는 0 내지 3이고;
m, n, p, q, r, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00032
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIb의 화합물이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Re는 할로이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, Re는 플루오로이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 0 또는 1이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 0이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 1이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 1 또는 2이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 2이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 1, 2 또는 3이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 2 또는 3이다.
화학식 IIa 또는 IIb의 특정 실시양태에서, s는 3이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIIa 또는 IIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00033
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00034
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00035
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00036
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Va 또는 Vb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00037
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00038
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Va의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Vb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00039
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00040
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIa 또는 VIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00041
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00042
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIIIa 또는 VIIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00043
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, A, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00044
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 VIIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IXa 또는 IXb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00045
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00046
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IXa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IXb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Xa 또는 Xb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00047
Figure pct00048
상기 식에서,
m, n, p, q, r, s, W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Xa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Xb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00049
상기 식에서,
m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIIa 또는 XIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00050
상기 식에서,
m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00051
상기 식에서,
m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIVa 또는 XIVb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00052
상기 식에서,
m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIVb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00053
상기 식에서,
m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Ra, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00054
상기 식에서,
m, n, p, s, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, Re 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00055
상기 식에서,
p, q, r, s, A, Y, Z, R1, R2, R3, R9, R10 및 Re, 및 기
Figure pct00056
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIIIa 또는 XVIIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00057
상기 식에서,
p, q, r, s, Y, Z, R1, R2, R3, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00058
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XVIIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIXa 또는 XIXb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00059
상기 식에서,
m, n, p, s, R1, R2, R3, R9, R10, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIXa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XIXb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXa 또는 XXb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00060
상기 식에서,
m, n, p, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIa 또는 XXIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00061
상기 식에서,
m, n, p, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Ra, Re 및 Rh는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIIa 또는 XXIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00062
상기 식에서,
m, n, p, s, R1, R2, R3, R9, R10, R11, Re 및 Rg는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIb의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIIIa 내지 XXIIId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00063
Figure pct00064
상기 식에서,
Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;
p, q, r, A, Y, Z, R3, R9, R10 및 R11, 및 기
Figure pct00065
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIIId의 화합물이다.
특정 실시양태에서, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오로이다.
특정 실시양태에서, Rm1은 플루오로이고, Rm2, Rm3 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm2는 플루오로이고, Rm1, Rm3 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm3은 플루오로이고, Rm1, Rm2 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1 및 Rm2는 플루오로이고, Rm3 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1 및 Rm3은 플루오로이고, Rm2 및 Rm4는 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1 및 Rm4는 플루오로이고, Rm2 및 Rm3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1, Rm2 및 Rm4는 플루오로이고, Rm3은 수소이다.
특정 실시양태에서, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 플루오로이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIVa 내지 XXIVd의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00066
상기 식에서,
p, q, r, Y, Z, R3, R9, R10, R11, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4, 및 기
Figure pct00067
는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIVb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIVc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXIVd의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVa 내지 XXVd의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00068
상기 식에서,
p, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVd의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVIa 내지 XXVId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00069
상기 식에서,
p, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVId의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVIIa 내지 XXVIId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00070
상기 식에서,
p, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIId의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXVIIIa 내지 XXVIIId의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00071
상기 식에서,
p, R3, R9, R10, R11, Rh, Rm1, Rm2, Rm3 및 Rm4는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIIa의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIIb의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIIc의 화합물이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 XXVIIId의 화합물이다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXIXa 내지 XXIXd의 화합물 중 하나일 수 있다:
Figure pct00072
상기 식에서,
p, R1, R2, R3, R9 및 Re는 본원에 정의된 바와 같으며, 단, 상기 화합물이 (1R,5S,6S)-3-[3-플루오로-4-((3S)-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산은 아니다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXXa 또는 XXXb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00073
상기 식에서,
p, q, r, A, Y, Z, R1, R2, R3, R9, R10, R11 및 Re, 및 기
Figure pct00074
는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXXIa 또는 XXXIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00075
상기 식에서,
Rm은 C1 - 6알킬; 하이드록시; 할로; 하이드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬설폰일-C1 - 6알킬; 시아노; 아미노카본일옥시; C1 - 6알콕시카본일; 카복시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬아미노카본일; 또는 N,N-다이-C1 - 6알킬아미노카본일이고;
p, q, r, s, A, Y, Z, R1, R2, R3, R9, R10, R11 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XXXIIa 또는 XXXIIb의 화합물일 수 있다:
Figure pct00076
상기 식에서,
p, R1, R2, R3, R9 및 Re는 본원에 정의된 바와 같다.
방법
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 효과량을 치료가 필요한 대상에게 투여함을 포함하는, RORc 수용체에 의해 매개되거나 다르게는 이와 연관된 질병 또는 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 질병은 관절염, 예컨대 류마티스 관절염 또는 골 관절염일 수 있다.
상기 질병은 천식 또는 COPD일 수 있다.
상기 질병은 건선, 루푸스(홍반성 루푸스), 쇼그렌(Sjogren)병, 과민성 장 질환 또는 특발성 폐 섬유증일 수 있다.
상기 질병은 근육 경화증일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적 화합물을 하기 실험 실시예에 제시한다.
합성
본 발명의 화합물은 이하에 나타내고 기재한 예시적인 합성 반응식에 도시한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용된 출발 물질 및 시약은 일반적으로 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 상업적인 공급처로부터 입수되거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]에 설명되어 있는 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇가지 방법을 예시한 것이고, 본원에 포함된 개시내용을 참조하여 당업자에게 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변경이 이루어질 수 있고 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는, 필요에 따라 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이들로 제한되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은, 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함한 통상적인 수단을 이용하여 특징규명될 수 있다.
달리 특정되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 불활성 대기하에 대기압에서 약 -78 내지 약 150℃, 예컨대 약 0 내지 약 125℃ 범위의 온도, 또는 편리하게는 약 실온(또는 상온)에서, 예컨대 약 20℃에서 수행될 수 있다.
하기 반응식 A는 LG가 이탈기, 예컨대 할로, 설폰에이트 등이고 m, n, p, q, A, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, Rb 및 Rc가 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용가능한 하나의 합성 절차를 예시한다.
[반응식 A]
Figure pct00077
반응식 A의 단계 1에서, 알킬 아민(a)을 벤질 설폰일 클로라이드(b)와 반응시켜 설폰아미드 화합물(c)을 형성한다. 단계 1의 반응은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF 또는 메틸렌 클로라이드중에서 3차 아민 염기 또는 약염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에 수행될 수 있다. 화합물(a)의 이탈기는 특정 실시양태에서 브로모일 수 있다. 유사하게, 특정 실시양태에서 화합물(b)의 클로로기는 다른 할로 또는 이탈기에 의해 대체될 수 있다.
단계 2에서 환화 반응을 수행하여 티아진안 화합물(d)을 수득한다. 환화는 강염기, 예컨대 알킬 리튬 시약의 존재하에 극성 비양성자성 용매중에서 무수 조건하에 수행될 수 있다.
단계 3에서, 티아진안 화합물(c)을 아릴알킬 할라이드 화합물(e)과 반응시켜 아릴알킬 티아진안(f)을 수득한다. 단계 3의 반응은 강염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 무수 극성 비양성자성 용매 조건하에 수행될 수 있다. 화합물(e)의 브로모기는 당분야에 사용되는 다른 적합한 이탈기에 의해 대체될 수 있다.
단계 4A에서 티아진안 화합물(f)을 시약(g)으로 처리하여 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 설탐 화합물(h)을 제공한다. 시약(g)이 환형 알콜이도록 A가 산소인 실시양태에서, 단계 4A의 반응은 탄산 세슘 등의 존재하에 소수성 용매를 사용하여 구리 촉매를 이용할 수 있다.
다르게는, 단계 4B가 수행될 수 있으며, 이때 티아진안 화합물(f)은 환형 아민(i)과의 반응에 의해 아민화되어 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 설탐 화합물(j)을 제공한다. 단계 반응은 부흐발트(Buchwald) 반응 조건 하에서 적합한 팔라듐 촉매를 이용할 수 있다.
반응식 B는 TBS가 트라이-(t-부틸)-실일이고 m, n, p, q, A, X1, X2, X3, X4, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9 및 R10이 본원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 특정 화합물을 제조하는데 사용가능한 하나의 합성 절차를 보여준다.
[반응식 B]
Figure pct00078
반응식 B의 단계 1에서, 트라이-(t-부틸)-실일옥시 아민(k)을 반응식 A에 대해 상기한 바와 같이 벤질 설폰일 클로라이드(b)와 반응시켜 설폰아미드 화합물(m)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 트라이-(t-부틸)-실일옥시기를 다른 이탈기로 대체할 수 있다.
단계 2에서, 설폰아미드 화합물(m)을 요오도클로로메탄과 반응시켜 알켄일설폰아미드 화합물(n)을 제공한다. 이 반응은 강염기, 예컨대 알킬 리튬 시약의 존재하에 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF를 사용하여 무수 조건하에 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 요오도클로로메탄은 다른 메틸렌 시약으로 대체될 수 있다.
단계 3에서, 환화 반응이 수행되어 옥사티아제판 화합물(p)을 제공한다. 환화는 아민 염기의 존재하에 극성 비양성자성 용매 조건하에 수행될 수 있다.
단계 4에서, 옥사티아제판 화합물(p)을 아릴알킬 할라이드 화합물(e)과 반응시켜 반응식 A에 대해 상기한 방식으로 아르알킬 옥사티아제판 화합물(q)을 수득한다.
이어서, 단계 5A 또는 5B는 옥사티아제판 화합물(q)을 각각 시약(g) 및 (i)와 반응식 A에 대해 상기한 방식으로 반응시켜 수행되어 각각 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물인 설탐 화합물(r 및 s)을 수득할 수 있다.
반응식 A 및 반응식 B의 절차에 대한 많은 변형이 가능하고, 이러한 변형은 당업자에게 그 자체로 제안될 것이다. 본 발명의 화합물의 제조에 대한 구체적 세부사항은 이하의 실시예에 기재된다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미체 또는 비-라세미체 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용되는 투여 양식으로 치료 효과량으로 투여될 것이다. 적합한 용량 범위는 치료할 질병의 중증도, 대상의 나이 및 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 지시되는 적응증, 및 관련 전문의의 선호도 및 경험과 같은 많은 인자에 따라 전형적으로 1 내지 500 ㎎/일, 예컨대 1 내지 100 ㎎/일, 가장 바람직하게는 1 내지 30 ㎎/일이다. 이러한 질병 치료 분야의 당업자는 과도한 실험 없이도 개인적 지식과 본원의 개시내용에 따라 소정의 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 (구강 및 설하를 포함한) 경구, 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 (근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내를 포함한) 비경구 투여에 적합한 제형을 포함한 약학 제형으로서, 또는 흡입 또는 통기에 의해 투여하기에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 특정 투여 방식은 일반적으로 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 용량 요법을 이용하는 경구 투여 방식이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 용량 형태내에 위치될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 용량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분의 존재하에 또는 부재하에 통상적인 성분들을 통상적인 비율로 포함할 수 있으며, 단위 용량 형태는 사용될 의도된 매일 용량 범위에 부합되는 임의의 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여용 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방출 제형, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭서 또는 충전 캡슐; 또는 직장 또는 질 투여용 좌제의 형태; 또는 비경구 투여용 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 적합한 대표적인 단위 용량 형태는 정제 당 약 1 ㎎, 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 제형이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 용량 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 용량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말, 정제, 알약, 캡슐, 카셰, 좌제 및 분산가능한 과립이 포함된다. 또한, 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 활택제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말의 경우, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제의 경우, 활성 성분은 일반적으로 필수적인 결합능을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 용어 "제제"는 담체를 갖거나 갖지 않은 활성 성분이 담체로 둘러싸여 회합되는 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질로 이루어진 제형을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카셰 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 알약, 카셰 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 액체 형태 제제로 사용하기 바로 전에 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 유화액은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액중에서 제조될 수 있거나, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 유화제를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 다른 주지된 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분 이외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (예를 들면 주사, 예컨대 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주입에 의한) 비경구 투여용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 예비-충전 주사기, 작은 부피 주입기중의 단위 용량 형태로 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기내에 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)를 들 수 있으며, 이들은 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 비히클, 예컨대 발열물질을 함유하지 않은 멸균수와 함께 사용하기 전에 구성하기 위하여 용액으로부터 멸균 고체를 무균 단리하거나 동결건조하여 수득한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 국소 투여하기 위하여 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예컨대 적합한 증점제 및/또는 젤화제가 첨가된 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 사용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 것이다. 구강내로 국소 투여하기에 적합한 제형은 향미 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시킨 후 활성 성분을, 예컨대 교반하여, 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 금형내에 부어 냉각되게 하여 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 발포제 또는 분무제가 당분야에 적절한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액을 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 피펫 또는 분무기를 사용하여 비강에 직접 적용할 수 있다. 이러한 제형은 단일 또는 다중 용량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우는, 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 분무기의 경우는, 예컨대 계량형 원자화 분무 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 기도에 비강내 투여를 비롯하여 에어로졸 투여하도록 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 약 5 μm 이하의 입자 크기를 가질 것이다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예컨대 마이크론화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 추진제와 함께 가압 팩내에 제공된다. 또한, 에어로졸은 편리하게는 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 적합한 분말 기제, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)중의 상기 화합물의 건조 분말, 예컨대 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강내에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 예컨대 젤라틴으로 된 캡슐 또는 카트리지, 또는 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 블리스터 팩내에 단위 용량 형태로 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방출 투여 또는 제어 방출 투여에 맞게 개조된 장용(enteric) 코팅제로 제조될 수 있다. 예컨대 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치에서 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출이 필수적인 경우 및 치료 요법에 대한 환자의 순응도가 중요한 경우에 유리하다. 또한, 경피 전달 시스템내의 화합물은 피부-접착성 고체 지지체에 종종 부착된다. 또한, 당해 화합물은 침투 증강제, 예컨대 아존(Azone)(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 조합될 수도 있다. 서방출 전달 시스템은 수술이나 주사에 의해 피하 층내에 피하 삽입된다. 피하 이식은 지질 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산내에 상기 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 용량 형태일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 용량 형태는 포장된 제제, 즉 바이알 또는 앰풀중의 패킷화된 정제, 캡슐, 및 분말과 같은 별개의 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 용량 형태는 그 자체로 캡슐, 정제, 카셰 또는 로젠지일 수 있거나, 포장된 형태의 적절한 개수의 상기 형태중 어느 하나일 수 있다.
다른 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형은 후술된다.
용도
본 발명의 화합물은 일반적으로 면역 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 골 관절염, 건선성 관절염, 패혈 관절염, 척추 관절증, 통풍 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 청소년 관절염, 및 기타 관절염 질환을 비롯한 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 천식, 기관지경련 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 위장관 장애("GI 장애"), 예컨대 과민성 장 증후군(IBS), 염증성 장 질병(IBD), 담도 산통 및 기타 담도 장애, 신 산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 관련된 통증 등의 치료에 사용될 수 있다.
상기 화합물은, 통증 질환, 예컨대 염증성 통증; 관절염 통증; 외과수술 통증; 내장 통증; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암 통증; 바이러스, 기생충 또는 세균 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증의 치료에 사용될 수 있다.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명확히 이해하고 실시할 수 있도록 제시된 것이다. 이들은 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것일 뿐 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
달리 언급되지 않는 한, 융점(즉, MP)을 비롯한 모든 온도는 섭씨(℃) 단위이다. 지시 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 초기에 첨가된 2개의 시약의 조합으로부터 반드시 직접 생성되지 않을 수 있으며, 즉 하나 이상의 중간체가 혼합물중에서 생성되어 궁극적으로 지시 및/또는 목적 생성물을 형성할 수도 있는 것으로 인식되어야 한다.
약어 목록
AcOH: 아세트산
AIBN: 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)
Atm.: 대기
(BOC)20: 다이-t-부틸-다이카본에이트
DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIAD: 다이이소프로필 아조다이카복실레이트
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DME: 1,2-다이메톡시에탄
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
Et2O: 다이에틸 에터
EtOH: 에탄올/에틸 알콜
EtOAc: 에틸 아세테이트
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄
HBTU: O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT: 1-하이드록시벤조트라이아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
RP HPLC: 역상 고압 액체 크로마토그래피
i-PrOH: 이소프로판올/이소프로필 알콜
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분광
MeOH: 메탄올/메틸 알콜
MW: 마이크로파
NBS: N-브로모석신이미드
NMP: l-메틸-2-피롤리딘온
PSI: 평방 인치 당 파운드
r.t.: 실온
TBDMS: t-부틸다이메틸실일
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토크래피
일반 실험
LCMS 방법
체류시간(RT) 및 관련된 질량 이온을 결정하기 위한 고압 액체 크로마토그래피-질량 분광계(LCMS) 실험을 하기 방법들 중 하나를 사용하여 수행하였다:
방법 A: 화합물들을 다음과 같은 조건을 사용하여 분석하였다: UV 다이오드 배열 검출기 및 100 위치 자동샘플러를 갖춘 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 ZMD 단일 사중 극자 질량 분광계 상에서 수행하였다. 상기 분광계는 양 및 음 이온 모드에서 동작하는 전기 분무 소스가 있다. 본 시스템은 주위 온도 및 2.0 mL/분의 유속에서 페노메넥스(Phenomenex) 루나(Luna) 3 ㎛ C18(2) 30 x 4.6 mm 칼럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 처음 0.5분 동안 0.1% 폼산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 폼산 함유 5% 아세토니트릴(용매 B) 후, 그 다음 4분에 걸쳐 5% 이하의 용매 A 및 95%의 용매 B의 구배를 갖는다. 이를 그 다음 0.5분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 돌아가기 전에 1분 동안 유지하였다. 총 실행시간은 6분이었다.
방법 B: 화합물들을 다음과 같은 조건을 사용하여 분석하였다: PDA UV 검출기를 갖춘 워터스 어퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 사중 극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 상기 분광계는 양 및 음 이온 모드에서 동작하는 전기 분무 소스가 있다. 본 시스템은 40℃로 유지되는 어퀴티 B도 C18 1.7 ㎛ 100 × 2.1 mm 칼럼 또는 40℃ 및 0.4 mL/분의 유속으로 유지되는 어퀴티 BEH 쉴드 RP18 1.7 ㎛ 100 × 2.1 mm 칼럼을 사용한다. 초기 용매 시스템은 처음 0.4분 동안 0.1% 폼산 함유 95% 물(용매 A) 및 0.1% 폼산 함유 5% 아세토니트릴(용매 B) 후, 그 다음 5.6분에 걸쳐 5% 이하의 용매 A 및 95%의 용매 B의 구배를 갖는다. 이를 그 다음 1.2분에 걸쳐 95% 용매 A 및 5% 용매 B로 돌아가기 전에 0.8분 동안 유지하였다. 총 실행시간은 8분이었다.
NMR 방법
다음 기계들 중 하나를 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 주위 온도 또는 80℃에서 기록하였다: 삼중 공명 5 mm 프로브를 장착한 베리안 유니티 이노바(400 MHz) 분광계, 삼중 공명 5 mm 프로브를 장착한 브루커 아반스 DRX 400(400 MHz) 분광계, 1H 및 13C 검출을 위한 표준 5 mm 이중 주파수 프로브를 장착한 브루커 아반스 DPX 300(300 MHz) 분광계, 표준 5 mm 1H/13C 프로브를 장착한 브루커 푸리에 300 MHz 시스템, BBI 브로드 밴드 인버스 5 mm 프로브를 사용한 브루커 AVIII(400 MHz) 분광계, 또는 QNP(쿼드 핵 검출)를 사용한 브루커 AVIII(500 MHz) 분광계. 화학적 이동은 내부 표준 시료인 테트라메틸실란(ppm = 0.00)에 대해 ppm으로 표시된다. 다음 약어가 사용되었다: BR = 넓은 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, t = 삼중선, td = 삼중선 이중선, dddd = 이중선 이중선 이중선 이중선, q = 사중선, m = 다중선, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
마이크로파 반응기:
반응 규모에 적합한 바이알 내에서 실험 상세에 기재된 온도 및시간에서 바이오티지(Biotage®) 이니시에이터(Initiator®)를 사용하여 마이크로파 반응을 수행하였다.
정제 장치:
텔레다인(Teledyne) ISCO 콤비플래시(CombiFlash®) 또는 바이오티지 이솔레라 포어(Isolera Four®) 상에서 미리-충전된 실리카 겔 카트리지를 사용하거나 또는 외부 압력을 적용하기 위해 압축 공기를 사용하여 정제를 수행하였다. 실험 상세에 표시된 용매 및 구배를 사용하였다.
명시된 화합물을 정제하기 위해 역상 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하였다. 길슨(Gilson) UV/가시선-155 이중 채널 검출기 및 길슨 GX-271 자동화 액체 핸들러를 사용하여 18 mL/분의 유속으로 작동하는 지시된 이동상을 사용하고 정지상으로서 페노메넥스(Phenomenex) 제미니(Gemini) C18 칼럼(250 × 21.2 mm, 5 미크론) 상에서 구배 용출을 이용하여 분리하였다.
상 분리기 카트리지는 이솔루트(Isolute®) 상 분리기 카트리지로서 바이오티지에 의해 제공된다.
제조예 1 및 2: 3(R) -3- 아미노부탄 -1-올 및 3(S)-3- 아미노부탄 -1-올
Figure pct00079
단계 1: 3-[[( 벤질옥시 )카본일]아미노]부탄산
용량 2000 mL의 4-목 둥근 바닥 플라스크에 물(1000 mL)중 3-아미노부탄산(100 g, 969.75 mmol, 1.00 당량)의 용액을 투입한 후 수산화 칼륨(136 g, 2.42 mmol, 2.50 당량)을 몇회분으로 첨가하였다. 여기에 벤질 클로로포르메이트(247 g, 1.45 mol, 1.50 당량)를 0 내지 5℃에서 교반하에 적가하였다. 생성 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LCMS로 모니터하였다. 생성 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고 수 층을 합하였다. 수 상의 pH 값을 염화 수소(2 mol/L)를 사용하여 3으로 조정하였다. 여과하여 침전물을 수집하고 건조시켜 3-[[(벤질옥시)카본일]아미노]부탄산(102 g, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 벤질 N-[(2S)-4- 하이드록시부탄 -2-일] 카밤에이트 및 벤질 N-[(2R)-4-하이드록시부탄-2-일]카밤에이트
질소 불활성 대기로 퍼지 및 유지된 용량 2000 ml의 3-목 둥근 바닥 플라스크에 THF(300 mL)중 3-[[(벤질옥시)카본일]아미노]부탄산(102 g, 429.92 mmol, 1.00 당량)의 용액을 투입한 후 BH3/THF(1 N)(645 mL, 1.50 당량)를 0 내지 5℃에서 교반하에 적가하였다. 생성 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하고 메탄올(200 mL)을 첨가하여 급랭하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트:석유 에터(1:2)로 용리하는 실리카 겔 컬럼상에서 정제하였다. 조질 생성물(70 g)을 다음 조건하에 Prep-SFC로 정제하였다: 컬럼, 페노메넥스 럭스(Phenomenex Lux) 5u 셀룰로스-4, 2.12*25, 5 um; 이동상, CO2(85%), 에탄올(15%); 검출기, UV 254 nm. 이로써 벤질 N-[(2R)-4-하이드록시부탄-2-일]카밤에이트(30 g, 31.5%)를 회백색 고체로서 수득하고 벤질 N-[(2S)-4-하이드록시부탄-2-일]카밤에이트(30 g, 31.5%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: (3R)-3- 아미노부탄 -1-올 및 (3S)-3- 아미노부탄 -1-올
용량 1000 mL의 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(500 mL)중 벤질 N-[(2S)-4-하이드록시부탄-2-일]카밤에이트(30 g, 134.4 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 팔라듐 탄소(3 g, 0.10 당량)를 투입하였다. 생성 용액을 25℃에서 12시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 고체를 여과제거하고 여과액을 진공하에 농축하여 (3S)-3-아미노부탄-1-올(11.7 g, 92%)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d). LCMS (ESI), m/z, 90 [M+H]+; 측정치 [α]D 20 .2 +11.65°(C = 1.22 g/100 mL, 에탄올중), 문헌치 [α]D 20 +16.3°(c = 4.5, 에탄올중) (J. Org . Chem. 1996, 61, 2293-2304).
상기 절차를 사용하여 (3R)-3-아미노부탄-1-올(12.0 g, 94%)을 오일로서 단리하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): δ 4.48 (3H, s), 3.47 (2H, s), 2.96 (1H, s), 1.47-1.41 (2H, q), 1.02-0.99 (3H, d). LCMS (ESI), m/z, 90 [M+H]+; 측정치 [α]D 20 .2 -11.1°(C = 0.32 g/100 mL, 에탄올중), 문헌치 [α]D 25 -25°(c = 1.25, 에탄올중) (Tetrahedron : Asymmetry 1999, 10, 2213-2224).
제조예 3: (R)-N-(4- 클로로부탄 -2-일)-1- 페닐메탄설폰아미드
Figure pct00080
단계 1: (R)-3-( 페닐메틸설폰아미도 )부틸 페닐메탄설폰에이트
0℃에서 테트라하이드로푸란(37 mL)중 (3R)-3-아미노부탄-1-올(1.0 g, 11.2 mmol) 및 트라이에틸아민(3.3 mL, 23.6 mmol)의 용액에 페닐메탄설폰일 클로라이드(4.49 g, 23.6 mmol)를 서서히 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, MTBE(100 mL)를 첨가하고 Et3N·HCl 염을 여과제거하였다. 이어서, 여과액을 농축하여 조질 (R)-3-(페닐메틸설폰아미도)부틸 페닐메탄설폰에이트를 수득하고 이를 정제하지 않고 사용하였다. LCMS (ESI), m/z, 398 [M+H]+.
단계 2: (R)-N-(4- 클로로부탄 -2-일)-1- 페닐메탄설폰아미드
조질 (R)-3-(페닐메틸설폰아미도)부틸 페닐메탄설폰에이트(23.6 mmol)에 염화 나트륨(984 mg, 16.8 mmol) 및 다이메틸포름아미드(37 mL)를 첨가하고 반응 생성물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 물(x 2)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄중 아세톤 0 내지 50%, 216 nM)로 정제하여 (R)-N-(4-클로로부탄-2-일)-1-페닐메탄설폰아미드(1.71 g, 6.53 mmol, 2 단계에 걸쳐 58% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI), m/z, 261 [M+H]+.
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물을 하기 표 1에 제시한다.
Figure pct00081
제조예 7: N-(2- 브로모에틸 )( 페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00082
0℃에서 DCM(100 mL)중 페닐메탄설폰일 클로라이드(6 g, 31 mmol) 및 2-브로모에탄아민 하이드로브로마이드(6.4 g, 31 mmol)의 혼합물에 K2CO3(8.7 g, 62 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 밤새 정치시켰다. 반응 완료시, 물(100 mL)을 첨가하고 DCM 상을 분리하였다. 수 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공 농축하여 조질 생성물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(200 내지 300 메쉬의 실리카 겔, 석유 에터중 EtOAc 0 내지 50%)로 분리하여 화합물 N-(2-브로모에틸)(페닐)메탄설폰아미드(7.0 g, 80%)를 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.58 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.34-3.29 (m, 4H). LCMS (ESI), 300, 302 [M+Na]+, Br 패턴 관찰됨.
제조예 8: N-(2- 브로모에틸 )(4- 플루오로페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00083
상기 절차를 사용하되 페닐메탄설폰일 클로라이드를 4-플루오로-페닐메탄설폰일 클로라이드로 대체하여 N-(2-브로모에틸)(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.38 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H).
제조예 9: N-(3- 브로모프로필 )( 페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00084
페닐메탄설폰일 클로라이드(2.19 g, 10 mmol) 용액을 0℃에서 THF(50 mL)중 3-브로모프로판-1-아민 하이드로브로마이드(2.19 g, 10 mmol) 및 Et3N(2.02 g, 20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분동안 교반하였다. TLC로 반응의 완료를 확인하였다. 고체를 흡인에 의해 여과제거하고 여과액을 농축하여 화합물 N-(3-브로모프로필)(페닐)메탄설폰아미드(2.7 g, 정량적)를 담황색 고체로서 제공하고 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 5H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.01 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z, 314 및 316 [M+Na]+, Br 패턴 관찰됨.
제조예 10: N-(3- 브로모프로필 )(4- 플루오로페닐 ) 메탄설폰아미드
Figure pct00085
상기 절차를 사용하여 N-(3-브로모프로필)(4-플루오로페닐)메탄설폰아미드를 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H).
제조예 11: 6- 페닐 -1,2- 티아진안 -1,1- 다이옥사이드
Figure pct00086
-78℃에서 테트라하이드로푸란(26 mL)중 N-(3-브로모프로필)-1-페닐메탄설폰아미드(2.3 g, 7.9 mmol), 다이이소프로필아민(0.28 mL, 2.0 mmol) 및 1,10-페난트롤린(3.6 mg, 0.02 mmol)의 용액에 n-BuLi(6.8 mL, 헥산중 2.5 M)를 적가하고 반응 생성물을 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl을 첨가하고 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 6-페닐-1,2-티아진안-1,1-다이옥사이드(1.3 g, 80% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40-7.35 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H). LCMS (ESI), m/z, 234 [M+Na]+. (문헌[D. Askin, et al. Org . Lett . 2003, 4175] 참조.)
상기 절차를 사용하여 제조된 추가의 화합물을 하기 표 2에 제시한다.
Figure pct00087
제조예 19: 3- 페닐 -1,4,5- 옥사티아제판 -4,4- 다이옥사이드
Figure pct00088
단계 1: N-(2-((t- 부틸다이메틸실일 ) 옥시 )에틸)-1- 페닐메탄설폰아미드
0℃에서 테트라하이드로푸란(222 mL)중 2-((t-부틸다이메틸실일)옥시)에탄아민(11.7 g, 66.6 mmol) 및 트라이에틸아민(11.2 mL, 79.9 mmol)의 용액에 페닐메탄설폰일 클로라이드(12.7 g, 66.6 mmol)를 나누어 서서히 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, MTBE를 첨가하고 Et3N·HCl 염을 여과제거하였다. 이어서, 여과액을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄중 아세톤 0 내지 30%, 216 nM)로 정제하여 N-(2-((t-부틸다이메틸실일)옥시)에틸)-1-페닐메탄설폰아미드(17.8 g, 81% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI), m/z, 330 [M+H]+.
단계 2: N-(2-((t- 부틸다이메틸실일 ) 옥시 )에틸)-1- 페닐에텐설폰아미드
-78℃에서 테트라하이드로푸란(334 mL)중 N-[2-[t-부틸(다이메틸)실일]옥시에틸]-1-페닐-메탄설폰아미드(33 g, 100.2 mmol)의 용액에 n-BuLi(헥산중 2.5 M)(100 mL, 250 mmol)를 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하고 반응 생성물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 클로로요오도메탄(8.3 mL, 110 mmol)을 서서히 첨가하고 반응 생성물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고 16시간 동안 숙성시켰다. 이어서, 반응 생성물을 포화 NH4Cl로 급랭하고 다이클로로메탄으로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄중 EtOAc 0 내지 60%)로 정제하여 N-[2-[t-부틸(다이메틸)실일]옥시에틸]-1-페닐-에텐설폰아미드(24 g, 70% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI), m/z, 342 [M+H]+.
단계 3: 3- 페닐 -1,4,5- 옥사티아제판 -4,4- 다이옥사이드
0℃에서 테트라하이드로푸란(7 mL)중 N-(2-((t-부틸다이메틸실일)옥시)에틸)-1-페닐에텐설폰아미드(717 mg, 2.1 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF중 1.0 M)를 적가하고 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화 NH4Cl을 첨가하고 생성물을 다이클로로메탄(x 2)으로 추출하고 MgSO4로 건조시키고 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄중 EtOAc 0 내지 100%)로 정제하여 3-페닐-1,4,5-옥사티아제판-4,4-다이옥사이드(401 mg, 84% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI), m/z, 228 [M+H]+. (문헌[P. Hansen, et al., Org. Lett . 2008, 2951] 참조.)
상기 절차를 사용하여 제조한 추가의 화합물을 하기 표 3에 제시한다.
Figure pct00089
제조예 24 (1 R ,5 S )-6-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
Figure pct00090
단계 1 3급- 부틸 (1 R ,5 S )-6-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카복실레이트
1 리터 환저 플라스크를 3급-부틸 (1R,5S)-6-아미노-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(9g, 45.4 mmol), N,N'-비스(다이메틸아미노메틸렌)히드라진(32.3 g, 227 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(790 mg, 4.54 mmol)으로 채우고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이어서, 톨루엔(225 mL)을 첨가하고 반응물을 16시간 동안 질소 하에서 가열 환류하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 히드라진 시약을 물 중의 5% 시트르산(2 × 100 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 × 100 mL)으로 추출하고, 모든 유기 추출물(CH2Cl2 + EtOAc)을 조합하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl 중의 0 내지 10% MeOH)로 정제하여 3급-부틸 (1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (10 g, 40 mmol, 88% 수율)을 얻었다. LCMS ES+ m/z = 251.
단계 2 (1 R ,5 S )-6-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드
질소 분위기 하에서 3급-부틸 (1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(10 g, 40 mmol)에 염산(250 mL, 1,4-다이옥산 중의 4M)을 가하고, 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 메틸 3급-부틸 에터(250 mL)를 가하고, 고체를 여과로 수집하고, 16시간 동안 진공 하에 건조시켜 (1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(6.9 g, 37 mmol, 81% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 10.19-9.96 (br s, 2H), 9.46 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 4H), 2.66-2.58 (m, 2H); LCMS ES+ m/z = 151.
실시예 1 및 2: ( R )-1-(4-(4-((1,1- 다이옥시도 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 -2-일) 메 틸)-3- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 에탄온 및 ( S )-1-(4-(4-((1,1- 다이옥시도 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 -2-일) 메틸 )-3- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 에탄온
Figure pct00091
단계 1: 2-(4- 브로모 -2- 플루오로벤질 )-6- 페닐 -1,2- 티아진안 -1,1- 다이옥사이드
0℃에서 N,N-다이메틸아세트아미드(5 mL)중 6-페닐-1,2-티아진안-1,1-다이옥사이드(300 mg, 1.42 mmol) 및 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(456 mg, 1.7 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(광유중 60%)(68 mg, 1.85 mmol)을 가하고 반응 생성물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 반응 생성물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 여과하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 60% EtOAc/헵탄)로 정제하여 2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-6-페닐-1,2-티아진안-1,1-다이옥사이드(396 mg, 70% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI), m/z, 398 [M+H]+.
단계 2: ( R )-1-(4-(4-((1,1- 다이옥시도 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 -2-일) 메틸 )-3- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 에탄온 및 ( S )-1-(4-(4-((1,1- 다이옥시도 -6- 페닐 -1,2-티 아진안 -2-일) 메틸 )-3- 플루오로페닐 )피페라진-1-일) 에탄온
2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(208 mg, 0.52 mmol), Pd(OAc)2(5.8 mg, 0.026 mmol), 2-다이사이클로헥실포스핀-2',6'-다이-이소-프로폭시-1,1'-바이페닐(24.8 mg, 0.052 mmol) 및 탄산 세슘(254 mg, 0.78 mmol)을 바이알에서 칭량하고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 1,4-다이옥산(2.5 mL) 및 1-피페라진-1-일에탄온(100 mg, 0.78 mmol)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 80℃에서 교반했다. 이어서, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 1-(4-(4-((1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(210 mg, 89% 수율)을 얻었다.
반응 혼합물(150 mg)을 키랄 SFC로 분리하여 1-(4-(4-((1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온을 별개 분획의 단리된 입체이성질체로서 수득했다: 첫 번째 분획(isOMER A)(50 mg, 33% 수율) 및 두 번째 분획 1-(4-(4-((1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(isOMER B)(77 mg, 51 % 수율):
1-(4-(4-((1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(입체이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.46 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 446.1 [M+H] +.
1-(4-(4-((1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(입체이성질체 B): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 3.46 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 446.1 [M+H] +.
실시예 3 및 4: ( S )-2-(2- 플루오로 -4-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 )벤질)-6- 페닐 -1,2- 티아진안 1,1- 다이옥사이드 및 ( R )-2-(2- 플루오로 -4-((1-( 메틸설폰일 )피페리딘-4-일) 옥시 )벤질)-6- 페닐 -1,2-티아진안 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00092
2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드(100 mg, 0.25 mmol), 1-메틸설폰일피페리딘-4-올(67.2 mg, 0.38 mmol), 구리(I) 요오다이드(9.5 mg, 0.05 mmol), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린(24 mg, 0.1 mmol) 및 탄산 세슘(123 mg, 0.38 mmol)을 바이알에서 칭량하고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 이어서, p-자일렌(1 mL)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 135℃에서 교반했다. 이어서, 반응물을 규조토를 통해 여과하고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하여 2-(2-플루오로-4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드(50.1 mg, 40% 수율)를 수득하였다.
반응 혼합물(40 mg)을 키랄 SFC로 분리하여 2-(2-플루오로-4-((1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드를 별도 분획의 단리된 입체이성질체로서 수득했다: 첫 번째 분획(isOMER A)(11.4 mg, 29% 수율) 및 두 번째 분획(isOMER B)(11.6 mg, 29% 수율).
1-(4-(4-((1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(입체이성질체 A): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 497.1 [M+H]+.
1-(4-(4-((1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)에탄온(입체이성질체 B): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.48 - 7.30 (m, 6H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.91 (m, 3H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 1H). LCMS (ESI), m/z, 497.1 [M+H]+.
실시예 5 (3S)-2-[[2- 플루오로 -4-[4-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-1- 피페리딜 ]페닐] 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00093
단계 1 (3S)-2-[(4- 브로모 -2- 플루오로 - 페닐 ) 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
(3S)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드(40 g, 97 mmol, 실시예 1의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된 시스/트랜스 이성질체들의 15:85 혼합물)를 헵탄(750 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 가열 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 생성 물질(250 mL)이 완전히 용해될 때까지 서서히 가했다. 이어서, 용액을 고온 여과시키고, 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 4℃에서 저장했다. 결정을 여과로 수집하여 (3S)-2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드 입체이성질체 A(30 g, 73 mmol, 72% 수율)를 수득했다. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.55 - 7.31 (m, 8H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 412.1.
단계 2 (3S)-2-[[2- 플루오로 -4-[4-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-1- 피페리딜 ] 페닐 ] 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
바이알을 (3S)-2-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(250 mg, 0.61 mmol), 4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘 하이드로클로라이드(172 mg, 0.91 mmol), 요오드화 제일구리(35 mg, 0.18 mmol), N,N-다이메틸글리신(38 mg, 0.36 mmol) 및 테트라부틸포스포늄 말론에이트(1.3 g, 1.9 mmol)로 채우고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. 이어서, 다이메틸 설폭사이드(3 mL)를 가하고, 바이알을 추가 2분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 반응 혼합물을 5분 동안 초음파 처리하고 20시간 동안 45℃에서 교반하였다. 이어서, DMSO 용액을 직접적으로 분취용 HPLC로 정제하여 (3S)-2-[[2-플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드 입체이성질체 A(109 mg, 0.23 mmol, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.66 - 8.62 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.87 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 4H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 484.2.
실시예 6 (3S)-2-[[2- 플루오로 -4-[4-( 테트라졸 -1-일)-1- 피페리딜 ] 페닐 ] 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00094
다이클로로 메탄(2.5 mL) 중의 1-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2 일]메틸]페닐]피페리딘-4-올 입체이성질체 A(200 mg, 0.46 mmol, 실시예 5에 기재된 바와 같이 제조됨), 테트라졸(36 mg, 0.51 mmol) 및 트라이페닐포스핀(135 mg, 0.51 mmol)의 용액에 다이이소프로필 아조다이카복실레이트(103 mg, 0.51 mmol)를 적가하고, 반응물을 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 물과 다이클로로메탄 사이에서 분배하고, 유기층을 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 (3S)-2-[[2-플루오로-4-[4-(테트라졸-1-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드 입체이성질체 A(57.4 mg, 0.12 mmol, 26% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.99 - 8.96 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 485.2
실시예 7 (3S)-2-[[2- 플루오로 -4-[4-(1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-1- 피페리딜 ] 페닐 ] 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00095
단계 1 1-[3- 플루오로 -4-[[(3S)-3- 메틸 -1,1- 다이옥소 -6- 페닐 - 티아진안 -2-일] 메틸 ] 페닐 ]-N'- 하이드록시 -피페리딘-4- 카복스아미딘
에탄올(15 mL) 중의 1-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2 -일]메틸]페닐]-피페리딘-4-카보니트릴 입체이성질체 A(1.37 g, 3.12 mmol, 실시예 5에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 하이드록실아민(물 중의 50 질량%, 0.29 mL, 9.4 mmol)을 가하고, 반응물을 2시간 동안 60℃에서 교반했다. 용액을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 1-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N'-하이드록시-피페리딘-4-카복스아미딘 입체이성질체 A(1.1 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 - 8.76 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 5.36 - 5.26 (s, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 3H), 1.12 - 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 475.2.
단계 2 (3S)-2-[[2- 플루오로 -4-[4-(1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일)-1- 피페리딜 ]페닐] 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
트라이에틸 오르토포메이트(2 mL) 중의 1-[3-플루오로-4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N'-하이드록시-피페리딘-4-카복스아미딘 입체이성질체 A(150 mg, 0.32 mmol)의 용액을 1시간 동안 100℃로 가열했다. 이어서, 트라이플루오로아세트산 2방울을 가하고, 반응물을 1시간 동안 100℃에서 교반했다. 이어서, 용액을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (3S)-2-[[2-플루오로-4-[4-(1,2,4-옥사다이아졸-3-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드 입체이성질체 A(31.8 mg, 21% 수율)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.53 - 9.49 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.77 - 6.69 (m, 1H), 4.50 - 4.36 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.13 - 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 485.2.
실시예 8 4-(((3S)-3- 메틸 -1,1- 다이옥시도 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 -2-일) 메틸 )-N-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 벤즈아미드
Figure pct00096
단계 1: 메틸 (S)- 메틸 -4-(3- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 -2-일)메틸)벤조에이트
0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드(295 mL)중 (S)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안-1,1-다이옥사이드(20 g, 88.9 mmol) 및 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(22.4 g, 97.6 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(광유중 60%, 4.6 g, 115 mmol)을 소량으로 나누어 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(500 mL)을 첨가하고 여과하여 침전물을 수집하여 조질 메틸 (S)-메틸-4-(3-메틸-1,1-다이옥사이도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다.
단계 2: (S)-4-((3- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 -2-일) 메틸 )벤조산
테트라하이드로푸란(300 mL) 및 물(100 mL)중 조질 메틸 (S)-메틸-4-(3-메틸-1,1-다이옥사이도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)벤조에이트의 용액에 수산화 리튬(21.3 g, 890 mmol)을 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 수산화 나트륨(물중 1 N, 100 mL) 및 물(200 mL)을 반응 생성물에 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 수 층을 농축 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시키고 여과하여 침전물을 수집하고 진공하에 건조시켜 조질 (S)-4-((3-메틸-1,1-다이옥사이도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)벤조산(85:15 트랜스:시스 이성질체 혼합물)(33 g)을 수득하였다.
단계 3: 4-[[(3S)-3- 메틸 -1,1- 다이옥소 -6- 페닐 - 티아진안 -2-일] 메틸 ]벤조산
부분입체이성질체의 조질 혼합물을 비등 아세토니트릴(500 mL)중에 용해하고 고온 여과시킨 후 실온으로 냉각하고 4℃에서 16시간 동안 저장하였다. 여과하여 결정을 수집하여 4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]벤조산 입체이성질체 A(6 g, 16.6 mmol, 19% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.99-12.69 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.43-7.33 (m, 3H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.50-4.36 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 2.47-2.37 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.11-1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS [M+1]+ = 360.1.
단계 4 4-(((3S)-3- 메틸 -1,1- 다이옥시도 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 -2-일) 메틸 )-N-(테 트라하이드 로-2H-피란-4-일) 벤즈아미드
N,N-다이메틸폼아미드 (1.5 mL) 중의 4-[[(3S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]벤조산 입체이성질체 A(75 mg, 0.21 mmol), 테트라하이드로피란-4-아민(64 mg, 0.63 mmol) 및 트라이에틸아민(0.12 mL, 0.83 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(121 mg, 0.31 mmol)를 가하고, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 반응물을 물 중의 다이클로로메탄과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 4-(((3S)-3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드 입체이성질체 A(66.4 mg, 0.15 mmol, 72% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 - 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 4H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.69 (m, 3H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.11 - 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS [M+1]+ = 443.2.
실시예 9 (3 S ,6 R )-2-[[2,5- 다이플루오로 -4-[(1 S ,5 R )-6-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일] 페닐 ] 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00097
단계 1 (3S)-2-[(4- 브로모 -2,5- 다이플루오로 - 페닐 ) 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
질소 분위기 하에서 250-mL 환저 플라스크를 (3S)-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(2.0 g, 8.9 mmol), (4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)메틸 메탄설포네이트(2.9 g 9.8 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드(45 mL)로 채우고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 수소화 나트륨(광유 중 60%)(430 mg, 11 mmol)을 소량씩 가하고, 반응물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 실온으로 가온했다. 반응물을 완료가 LCMS에 의해 관찰될 때까지 2시간 동안 상기 온도에서 추가로 교반했다. 반응물을 물을 가해 켄칭하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석했다. 유기층을 물(2 x 100 mL), 염수(50 Ml)로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40 g HP 칼럼, 헵탄 중의 0 내지 70% EtOAc)로 정제하여 (3S)-2-[(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(3.28 g, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득했다. LCMS ES+ m/z = 430.28 및 432.27, 다이-Br 패턴 관찰, 체류 시간 = 1.46분.
단계 2 (S)-2-(4-((1R,5S,6R)-6-(4H-1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일)-2,5- 다이플루오로벤질 )-3- 메틸 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 1,1-다 이옥사 이드
250-mL 환저 플라스크를 (3S)-2-[(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(2.8 g, 6.5 mmol), (1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(1.6 g, 8.4 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(148 mg 0.65 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(617 mg 1.3 mmol), 및 탄산 세슘(10.6 g, 32 mmol)으로 채웠다. 플라스크를 2분 동안 질소로 퍼징하였다. 1,4-다이옥산(32 mL)을 가하고, 반응물을 16시간 동안 100℃에서 교반했다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 다이클로로메탄(3 x 25 mL)으로 세정했다. 여액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(40g HP 칼럼, 헵탄 중의 0 내지 100% EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중의 0 내지 30% MeOH)로 정제하여 (3S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(1.80 g, 56% 수율)를 3:2 트랜스:시스 부분 입체이성질체 혼합물로서 수득했다.
(3S,6R)-2-[[2,5- 다이플루오로 -4-[(1S,5R)-6-(1,2,4- 트라이아졸 -4-일)-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3-일] 페닐 ] 메틸 ]-3- 메틸 -6- 페닐 - 티아진안 1,1- 다이옥사이드
단계 2의 부분 입체이성질체 생성물 혼합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(하기 조건 참조)로 처리하여 순수한 트랜스 (3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,5R)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(564 mg, 17% 수율)를 수득했다:
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LCMS ES+ m/z = 500.4, 체류 시간 = 1.27분.
샘플:
1.8 g을 60 mL MeOH 및 40 mL CH2Cl2를 사용하여 용해시켜 약 18 mg/mL(최대 샘플 농도는 더 높을 수 있음)의 최종 농도로 하였다.
칼럼:
레지스(Regis)(S,S) WHELK-O1 5/100 크로마실(Kromasil) 25 cm × 30.0 mm
시스템:
온라인 희석기가 구비된 타르(Thar)/워터스(Waters) SFC 프렙(Prep) 350 장치
방법:
총 유량 - 150 g/분
공-용매 - 50% 메탄올 + 0.1%(33% 암모니아수)
UV - 251
사이클 시간 - 8분
워터스 어퀴티 ( Waters Acquity )/ SQ 간이 평가 방법 - 2분 산 실행
워터스 어퀴티 UPLC
이동상 A 0.1% 폼산 함유 H20
이동상 B 0.1% 폼산 함유 아세토니트릴
칼럼 어퀴티 UPLC BEH C18, 1.7 ㎛, 2.1×30 mm
칼럼 온도 40℃
LC 구배 1.4분에 5 내지 95%, 0.3분에 95%
LC 유속 700 μL/분
UV 파장 220 nm 및 254 nm
질량 분광계 - 워터스 SQ 검출기
이온화 ESI+
스캔 범위 100 내지 800 amu
실시예 10: (S)-8-[3- 플루오로 -4-((3S,6R)-3- 메틸 -1,1- 다이옥소 -6- 페닐 -[1,2]티아진안-2- 일메틸 )- 페닐 ]-1,4- 다이옥사 -8- 아자 - 스피로[4.5]데칸 -7- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00098
(S)-4-옥소피페콜산 에틸렌 아세탈(0.100 g, 0.53 mmol), K2CO3(0.101 g, 0.74 mmol, 1.5 당량) 및 CuI(0.093 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)과 함께, (3S,6R)-2-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드(0.200 g, 0.49 mmol)를 DMA(3 mL)와 조합하고, 용액을 탈기하고 16시간 동안 140℃로 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 생성 용액을 HCl(1M)에 의해 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc 내로 추출하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. LCMS RT 4.01 분, m/z 519 [M+1]+. 얻어진 오일을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트라이메틸실릴다이아조메탄(0.16 mL)으로 처리하고, 1시간 동안 교반했다. 아세트산(5방울)을 가하고, 반응물을 물로 희석했다. 생성물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 사이클로헥산 중의 5 내지 60% EtOAc로 용출하는 실리카 상에서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(0.075g)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.43-7.44 (5 H, m), 7.26 (1 H, t, J = 8.97 Hz), 6.70-6.71 (2 H, m), 4.84 (1 H, d, J = 5.95 Hz), 4.34-4.46 (2 H, m), 4.25 (1 H, d, J = 16.90 Hz), 4.10 (1 H, m), 3.83-3.97 (3 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.65 (1H, m), 3.57 (4H, s), 2.42 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.8 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.08 (3 H, d, J = 6.90 Hz). LCMS RT 5.14 min, m/z 533 [M+1].
실시예 11 및 12 (3 S ,6 R )-2-(2,5- 다이플루오로 -4-(1- 하이드록시 -3-( 옥세탄 -3-일)프로판-2-일)벤질)-3- 메틸 -6- 페닐 -1,2- 티아진안 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00099
단계 1: 3급- 부틸 2-[2,5- 다이플루오로 -4-[[(3S,6R)-3- 메틸 -1,1- 다이옥소 -6-페닐- 티아진안 -2-일] 메틸 ] 페닐 ]아세테이트
바이알을 (3S,6R)-2-[(4-브로모-2,5-다이플루오로-페닐)메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드(500 mg, 1.16 mmol), 비스(다이벤질리덴)팔라듐(0.05 당량, 0.058 mmol) 및 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-3급-부틸포스피노)페로센(0.05 당량, 0.058 mmol)으로 채우고, 바이알을 2분 동안 질소로 퍼징하였다. 이어서, 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 2-3급-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드(Et2O 중의 0.5 M , 3.0 mL, 1.51 mmol)를 가하고, 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 완료시, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 다이클로로메탄(10 x 2 mL)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0% 내지 60% 아세톤)로 정제하여 3급-부틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트(534 mg, 1.15 mmol, 99% 수율)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) 7.50 7.43 (m, 2H), 7.43 7.33 (m, 4H), 6.94 (dd, J = 10.0, 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.33 4.20 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 13.0, 3.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.74 2.58 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.81 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2: 3급- 부틸 2-[2,5- 다이플루오로 -4-[[(3S,6R)-3- 메틸 -1,1- 다이옥소 -6-페닐- 티아진안 -2-일] 메틸 ] 페닐 ]-3-( 옥세탄 -3-일) 프로파노에이트
바이알을 3급-부틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트 (150 mg, 0.32 mmol) 및 N,N-다이메틸폼아미드 (1.5 mL)로 채우고, 0℃로 냉각시키고, 수소화 나트륨(광유 중의 60%, 18 mg, 0.45 mmol)을 가했다. 용액을 이 온도에서 15분 동안 교반하고, 이어서 3-(브로모메틸)옥세탄(61 mg, 0.40 mmol)을 가했다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 이 온도에서 교반했다. 포솨 수성 NH4Cl(15 mL)를 가하고, 생성물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헵탄 중의 0% 내지 100% 아세톤)로 정제하여 3급-부틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트(86 mg, 0.16 mmol, 50% 수율)를 수득했다. LCMS (ESI), m/z, 536.5 [M+H]+.
단계 3: 2-[2,5- 다이플루오로 -4-[[(3 S ,6 R )-3- 메틸 -1,1- 다이옥소 -6- 페닐 - 티아진안 -2-일] 메틸 ] 페닐 ]-3-( 옥세탄 -3-일)프로판-1-올
바이알을 3급-부틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로파노에이트(86 mg, 0.16 mmol) 및 테트라하이드로푸란(1 mL)으로 채우고, 0℃로 냉각시키고, 수소화 알루미늄 리튬(THF 중의 2.0 M, 0.20 mL, 0.40 mmol)을 가했다. 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 칼륨 나트륨 타르트레이트(물 중의 50%, 10 mL)로 켄칭했다. 2분 동안 수용액에서 교반한 후, 생성물을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 역상 HPLC로 정제하였다. 이어서, 메틸옥세탄에서의 2개의 에피머를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하여 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올 에피머 A(6.7 mg, 0.014 mmol, 9% 수율) 및 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올 에피머 B(6.7 mg, 0.014 mmol, 9% 수율)를 수득했다.
EPIMER A: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 4.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 3H), 4.41 (dd, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
EPIMER B: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 4.75 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.58 - 4.43 (m, 3H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
상기 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물을, 선택된 화합물에 대한 RORc IC50(마이크로몰) 및 양성자 NMR 데이터와 함께, 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
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표 4의 선택된 화합물에 대한 양성자 NMR을 표 4의 번호에 해당하는 화합물 번호와 함께 다음과 같이 나타내었다.
화합물 1 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 - 8.61 (s, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.11 - 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 3 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 4H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 3H), 1.39 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 18 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 - 8.57 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.14 - 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 21 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 - 8.57 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (dd, J = 14.5, 7.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.13 - 1.07 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 22 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 - 8.58 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.69 - 6.60 (dd, J = 12.3, 7.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (s, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.63 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 28 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.66 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 2H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 3H), 1.12 - 1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 1H).
화합물 35 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 - 8.69 (s, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 6.66 - 6.59 (m, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.39 - 4.32 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (s, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 3H), 1.66 - 1.58 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 39 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 4H), 6.88 - 6.85 (m, 1H), 6.85 - 6.82 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.32 (m, 2H), 3.17 - 3.02 (m, 2H), 2.81 - 2.70 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.48 - 2.34 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 3H), 1.12 - 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 40 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 - 8.58 (s, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 3.35 - 3.32 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.12 - 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
화합물 41 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.59 (s, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.36 - 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
화합물 63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43-7.44 (5 H, m), 7.26 (1 H, t, J = 8.97 Hz), 6.70-6.71 (2 H, m), 4.84 (1 H, d, J = 5.95 Hz), 4.34-4.46 (2 H, m), 4.25 (1 H, d, J = 16.90 Hz), 4.10 (1 H, m), 3.83-3.97 (3 H, m), 3.78 (1 H, m), 3.65 (1H, m), 3.57 (4H, s), 2.42 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.09 (2H, m), 1.9 (2H, m), 1.8 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.08 (3 H, d, J = 6.90 Hz)
화합물 68 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 - 8.62 (s, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 5H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.71 - 6.38 (td, J = 56.7, 7.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.31 (m, 4H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 3.63 - 3.50 (s, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 1H).
화합물 69 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 - 8.65 (s, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.76 - 6.41 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (s, 1H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.28 - 1.98 (m, 6H), 1.91 - 1.81 (m, 1H).
화합물 70 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 - 8.65 (s, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.23 - 7.13 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.88 (m, 1H), 6.38 - 6.04 (td, J = 54.7, 4.5 Hz, 1H), 4.83 - 4.75 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 0H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 2.00 (m, 5H), 1.91 - 1.82 (m, 1H).
화합물 73 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.62 - 8.56 (s, 2H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 7.12 - 7.01 (dd, J = 14.6, 6.9 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H).
화합물 74 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.57 (s, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 5H), 7.24 - 7.15 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 1H).
76 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 - 8.62 (s, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 5H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 4.62 - 4.49 (m, 3H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.87 (m, 2H).
화합물 77 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.57 (s, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 6.49 - 6.43 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.28 - 3.23 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).
화합물 78 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 - 8.58 (s, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 5H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.49 - 6.42 (m, 2H), 4.58 - 4.48 (m, 3H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 1H).
실시예 13: 시험관내 RORc 리간드 결합 분석
이 분석은, Kiapp, IC50 또는 퍼센트 억제 값을 측정함으로써 RORc의 활성을 저해하는 화합물의 효능을 결정하는 데 사용하였다. 본 실시예에 사용된 소모품을 하기 표 5에 나타내었다.
소모품 공급처 및 제품 코드
GFB 유니필터(Unifilter) 플레이트 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 6005177
3-[(3-콜아미도프로필)다이메틸암모니오]-1-프로판설폰에이트(CHAPS) 시그마(Sigma) C5070
96-웰 폴리프로필렌 U-바닥 분석 플레이트 눈크(Nunc) 267245
HEPES 완충제, 1 M 시그마 H3375
염화 마그네슘(MgCl2) 시그마 M8266
D,L-다이티오트레이톨(DTT) 시그마 D0632
염화 나트륨(NaCl) 시그마 71382
소 혈청 알부민(BSA) 시그마 A7030[동결건조된 분말, ≥98%(아가로스 겔 전기영동), 본질적으로 지방산 부재, 본질적으로 글로불린 부재]
25-하이드록시콜레스테롤 시그마 H1015
25-[26,27-3H]하이드록시콜레스테롤 퍼킨 엘머 NET674250UC
아메리칸 라디오라벨드 케미칼즈(American Radiolabeled Chemicals) ATR0766
RORc 리간드 결합 도메인 제넨텍(Genentech)(예컨대 PUR 28048), 에셔리키아 콜라이(E. coli)에서 발현됨
플레이트 밀봉제 퍼킨 엘머 6005185
마이크로신트(Microscint) 0 퍼킨 엘머 6013611
필터 플레이트 제조
분석 당일, 100 μL의 0.05% CHAPS(탈이온화된 H2O중)를 GFB 유니필터 플레이트의 모든 웰에 첨가하고, 1시간 동안 흠뻑 적시게 하였다. 50 mM HEPES(pH 7.4), 150 mM NaCl 및 5 mM MgCl2의 세척 완충제를 제조하여 필터 플레이트를 세척하였다. 분석 완충제를 제조하기 위하여, BSA를 세척 완충제에 첨가하여 0.01%에 도달하도록 하고, DTT를 첨가하여 1 mM에 도달하도록 하였다.
화합물
IC50 방식의 경우, 10 mM 화합물 저장액을 DMSO중에서 DMSO로 연속 희석하여 DMSO중 요구되는 최종 농도의 20 배를 제공하였다(15 μL 화합물 + 30 μL DMSO). 20 x 화합물 저장액을 DMSO중에서 4 배 분석 완충제로 희석하여 25% DMSO중 최종 시험 농도의 5 배에 도달하도록 하였다(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충제). 50 μL 부피로 설정된 피펫을 사용하여 용액을 여러 번 흡입에 의해 혼합하였다. 분석을 위하여, 25% DMSO중 5 x 화합물 저장 용액 10 μL를 분석 플레이트에 이중으로 첨가하였다.
2 점 스크리닝을 위하여, 10 mM 저장 화합물 용액을 DMSO중에서 희석하여 200 μM(20 x 높은 시험 농도)을 수득한 후 추가로 10 배 희석하여 20 μM(20 x 낮은 시험 농도)에 도달하도록 하였다. 20 x 저장액을 분석 완충제로 4 배 희석하여(10 μL 화합물 + 30 μL 분석 완충제) 5 x 시험 농도(50 μM 및 5 μM)에 도달하도록 하고, 10 μL를 이중 웰에 대한 2개의 분석 플레이트에 첨가하였다. 2개의 플레이트에 대해 시험된 각각의 농도를 사용하면서, 80 개 화합물의 각각의 세트는 4 개의 분석 플레이트를 사용하였다(1 μM 및 10 μM, n = 2).
비특이적 결합( NSB ) 샘플, 총 결합( TB ) 샘플 및 수용체 부재( No R) 샘플
25-하이드록시콜레스테롤(1 μM)을 사용하여 상기 화합물에 관하여 DMSO중에서 제조된 NSB 신호의 수준을 측정한 후 분석 완충제중에서 희석하여 5 μM의 최종 농도를 제공하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충제중 25-하이드록시콜레스테롤의 경우, 10 μL/웰을 NSB 샘플용으로 사용하였다. TB 및 No R 샘플 측정용 웰은 웰 당 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충제를 함유하였다.
방사성 리간드(25-[ 3 H] 하이드록시콜레스테롤 ) 제조
25-[3H]하이드록시콜레스테롤을 분석 완충제중에서 희석하여 15 nM을 수득하고, 와동시켜 혼합하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하여 분석에서 6 nM 최종에 도달하도록 하였다.
수용체 제조
RORc 수용체에 대한 최적 농도는 0.6 μg/mL인 것으로 밝혀졌다. 저장 수용체 용액을 분석 완충제중에서 희석하여 분석 완충제중에서 1.5 μg/mL를 수득하였다. 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. No R 샘플의 경우, 20 μL 분석 완충제를 수용체 용액 대신에 사용하였다.
플레이트로의 샘플 첨가 및 항온처리
분석 플레이트는 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트였다. 25% DMSO/75% 분석 완충제중 5 x 화합물 10 μL를 시험 웰에 첨가하였다. 10 μL의 25% DMSO/75% 분석 완충제를 TB 또는 No R 웰에 첨가하였다. 25% DMSO/75% 분석 완충제중 5 μM 25-하이드록시콜레스테롤 10 μL를 NSB 웰에 첨가하였다. 분석 완충제중에서 제조된 15 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤 20 μL를 모든 웰에 첨가하였다. 20 μL의 1.5 μg/mL RORc 수용체를 웰에 첨가하였다(또는 40 μL 분석 완충제를 No R 웰에 첨가하였다). 웰에 첨가한 후, 플레이트를 25℃에서 3시간 동안 항온처리하였다.
여과
패커드 필터메이트 하베스터(Packard Filtermate Harvester)를 사용하여, 필터 플레이트를 항온처리된 샘플의 전달 후 4 회 세척하였다. 플레이트를 완전히 건조-여과하였다(50℃에서 2시간 또는 실온에서 밤새). 50 μL 마이크로신트 0을 모든 웰에 첨가하고, 탑카운트 프로토콜 인버티드(Topcount protocol Inverted)상에서 판독하였다.
최종 농도
최종 농도는 다음과 같았다: 50 mM HEPES 완충제(pH 7.4); 150 mM NaCl; 1 mM DTT; 5 mM MgCl2; 0.01% BSA; 5% DMSO; 0.6 μg/mL RORc 수용체; 6 nM 25-[3H]하이드록시콜레스테롤. NSB 웰의 경우, 1 μM 25-하이드록시콜레스테롤이 또한 존재하였다.
실시예 14: RORc 보조활성화제 펩티드 결합 분석
블랙 384 플러스 F 프록시플레이트(Proxiplates)(퍼킨-엘머 6008269)에서 16 μL 반응 부피에서 분석을 수행하였다. 시험 리간드를 제외한 모든 분석 성분들을 5 mM DTT를 함유하는 보조 조절자 버퍼 D(인비트로겐(Invitrogen) PV4420)에 혼합하고, 8 μL 부피 중의 그 최종 농도 2배로 플레이트에 가했다. 이어서, 최종 농도 2배에서의 시험 리간드를 5 mM DTT 및 4% DMSO를 함유하는 8 L의 보조 조절자 버퍼 D 중의 웰에 가했다. 최종 인큐베이션은 1x 보조 조절자 버퍼 D, 5 mM DTT, 시험 리간드, 2% DMSO, 50 nM 바이오틴일-CPSSHSSLTERKHKILHRLLQEGSPS(아메리칸 펩티드 캄파니(American Peptide Company; 캘리포니아 비스타), 2 nM 유로퓸 항-GST(시스바이오(Cisbio) 61GSTKLB), 12.5 nM 스트렙타비딘-D2(시스바이오 610SADAB), 및 50 mM KF 및 N-말단 6xHis-GST-태그 및 수탁 번호 NP_005051의 잔사 262-507을 함유하는 10 nM의 박테리아-발현 인간 RORc 리간드 결합 도메인 단백질을 함유하였다. 10개의 시험 리간드 농도에서 중복 시험하였다. 상기 반응 플레이트를 실온(22 내지 23℃)의 어두운 곳에서 3시간 동안 배양한 후, 유로퓸/D2 HTRF 프로토콜(ex 320, em 615 및 665, 100초 지연 시간, 100 플래시, 500 μs 윈도우)에 따라 엔비젼(EnVision) 플레이트 판독기(퍼킨엘머) 상에서 플레이트를 판독하였다. 665 nm에서의 시분할 FRET 신호를 615 nm에서 분할하여 각 웰의 신호 비를 생성하였다. RORc 및 펩티드를 함유하고 시험 리간드를 함유하지 않는 웰의 신호 비를 평균하고 0% 효과로 설정하고, 한편 보조활성화제 펩티드를 함유하고 RORc를 함유하지 않는 블랙 웰의 신호 비를 평균하고 -100% 효과로 설정하였다. RORc는 이 분석에서 기저(항시) 신호를 나타내고, 시험 리간드는 이 기저 신호에 대한 신호 비를 증가 또는 감소시킬 수 있다. RORc 작용제는 이 분석에서의 신호 비를 증가시키고 포지티브 % 효과 값을 초래한다. 역작용제는 신호 비를 감소시키고, 네거티브 % 효과 값을 초래한다. EC50 값은 반-최대 효과(증가 또는 감소된 분석 신호)를 제공하는 시험 화합물의 농도로서 다음 식을 사용하여 진데이터 스크리너(Genedata Screener®)(진데이터; 스위스 바젤) 소프트웨어에 의해 계산된다:
% 효과 = S0 + {(Sinf - S0)/[1+(10logEC 50/10c)n]}
상기 식에서,
S0는 시험 화합물의 제로 농도에서의 활성 수준이고, Sinf는 시험 화합물의 무한 농도의 활성 수준이고, EC50은 활성이 최대 효과의 50%에 도달하는 농도이고, c는 투여량-반응 곡선 그래프의 x-축 상의 값에 대응하는 로그 단위의 농도이고, n은 힐(Hill) 계수(EC50에서의 곡선의 기울기)이다.
실시예 15: 관절염 마우스 모델
8 내지 10 주령 수컷 DBA/1(DBA/1OlaHsd, 할란 래보라토리즈(Harlan Laboratories)) 마우스를 특정 병원체 제거(SPF) 동물 시설에 수용하였다. 꼬리 기부에 2 회 콜라겐 피하 주사하여 관절염을 유도하였다. 초기 주사(0 일)는 소 유형 II 콜라겐(2 mg/mL, 콘드렉스(Chondrex), 미국 워싱턴주 레드몬드)이 엠 투베르쿨로시스(M. tuberculosis)(4 mg/ml, 콘드렉스)를 함유하는 동일 부피의 CFA에 유화된 것을 사용한다. 29일에 CII 부스터 주사를 불완전 프로인트 보조약(IFA)에 유화시킨다. 각 동물은 마우스 신체로부터 2 내지 3 cm의 꼬리에 피하/피내 주사로 유화액 0.1 mL를 투여받는다. 부스터 주사 부위는 초기 주사 부위와는 다르고 동물의 신체에 더 가까운 부근에 위치한다. OR-1050을 상기한 바와 같이 HRC-6에서 제형화한다. 평일에 동물은 2개 용량(오전 및 오후)의 HRC-6 또는 50 mg/kg의 OR-1050 p.o.(25 mls/kg)를 투여받는다. 주말에는 100 mg/kg의 단일 용량을 투여받는다(5 mls/kg).
마우스를 다음 정성적 규모를 기준으로 CIA의 임상적 증후에 대해 매일 관찰한다. 각 손발을 개별적으로 검사하고 점수를 매긴다. 등급 0: 정상, 등급 1: 발목 또는 손목에 약간이지만 확실한 발적 및 종창이 있거나 발병된 손발가락의 수에 관계없이 개별적인 손발가락으로 제한되는 분명한 발적 및 종창이 있음, 등급 2: 발목 또는 손목에 보통의 발적 및 종창이 있음, 등급 3: 손발가락을 포함한 전체 손발에 심각한 발적 및 종창이 있음, 등급 4: 여러 관절을 포함하여 팔다리에 최대한 염증이 생김. 각 동물에 대해 누적 질병 중증도를 평가하기 위해 곡선 점수하 면적을 24 내지 48일에 매일 뒷발 측정치의 합을 합계내어 각 동물에 대해 산출하였다.
실시예 16: 근육 경화증 마우스 모델 I
실험은 17 내지 20g으로 계량된 C57BL/6 균주에 속하는 4 내지 6주령의 암컷 마우스에서 실시한다. 95% 순수한 합성 미엘린 희소 돌기 아교 세포 당단백질 펩티드 35-55(MOG35 -55)(인비트로겐)를 사용하여 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE)을 활성화시켜 유도한다. 각 마우스를 마취시키고, 100 μL의 포스페이트-완충 염수 중에 유화된 키라야속 껍질로부터의 사포닌 추출액 15 μg 및 MOG35 -55 펩티드 200 μg을 접종한다. 25 μL의 부피를 네 측면 영역에 피하 주입한다. 또한, 마우스에 200 μL의 PBS 중의 백일해 독소 200 ng을 복강내 주입한다. 두 번째로, 동일한 백일해 독소 주사를 48시간 후에 제공한다.
본 발명의 화합물을 소정의 투여량으로 투여한다. 대조군 동물에 DMSO 25 μL를 접종한다. 매일 처리를 26일에서 36일 후-예방접종으로 확장한다. 0일부터 예방접종-후부터 60일까지 매일 임상 점수를 획득한다. 임상 증상은 다음과 같은 프로토콜을 사용하여 점수화한다: 0, 검출 징후 없음; 0.5, 말단 꼬리 무기력, 웅크린 모양과 조용한 태도; 1, 완전 무기력한 꼬리; 1.5, 무기력한 꼬리와 뒷다리 약화(불안정한 걸음걸이와 뒷다리의 약한 그립); 2, 한쪽 뒷다리 부분 마비; 2.5, 양쪽 뒷다리 마비; 3, 전체 양쪽 뒷다리 마비; 3.5, 전체 뒷다리 마비와 한쪽 앞다리 마비; 4, 뒷다리와 앞다리 모두 마비(문헌[Eugster et al., Eur J Immunol 2001, 31, 2302-2312]).
염증과 탈수초화는 EAE 마우스의 CNS로부터의 절편에 대해 조직학적으로 평가할 수 있다. 마우스를 30일 또는 60일 후에 희생시키고, 전체 척수를 제거하고 밤새 4℃의 0.32 M 수크로오스 용액에 둔다. 조직 절편을 만든다. 룩솔(luxol) 패스트 블루 염색을 사용하여 탈수초화 영역을 관찰한다. 헤마톡실린 및 에오신 염색을 사용하여 단핵 세포의 핵을 진하게 염색하여 염증 영역을 강조한다. H&E로 염색된 면역 세포를 광학 현미경 하에서 맹검 방식으로 계수한다. 절편들을 희색과 회색 물질로 분리하고, 각 절편을 손으로 계수한 후 조합하여 절편에 대한 총합을 계산한다. T 세포를 항 CD3+ 단일클론 항체로 면역표지한다. 세척 후, 절편을 염소 항-랫트 HRP 2차 항체와 함께 배양한다. 이어서, 절편들을 세척하고 메틸 그린으로 대조염색한다. 30일 및 60일 면역접종-후의 마우스에서 단리된 비장세포를 용해 완충액으로 처리하여 붉은 혈액 세포들을 제거한다. 이어서, 세포들을 PBS에서 재-현탁하고 계수한다. 약 3×106 세포/mL 밀도의 세포들을 20 μg/mL의 MOG 펩티드로 밤새 배양한다. 자극된 세포들로부터의 상청액을 적절한 마우스 IFN-γ 면역분석 시스템을 이용하여 IFN감마 단백질 수준에 대해 분석한다.
실시예 17: 근육 경화증 마우스 모델 II
이 모델에서는, 암컷 설치류를 이소플루란으로 마취하고 연구 0일 차에 등 두 군데에 1 mg/mL의 신경세포 항원(예컨대, 미엘린 기저 단백질, 미엘린 희소돌기 아교 세포 당단백질, 단백지질 단백질) 및 4 mg/mL의 결핵균을 함유하는 프로인트(Freund) 불완전 보조제를 주입한다. 이어서, 당해 화합물을 0일 차부터 연구가 끝날 때까지 효과적인 투여량으로 피하, 복강내 또는 구강으로 매일 투여한다. 마비 정도를 매일 관찰하여 효과의 척도로 간주한다.
실시예 18: 건선 마우스 모델 I
중증 조합 면역결핍(SCID) 마우스 모델을 사용하여 인간 건선을 치료하기 위한 화합물의 효능을 평가할 수 있다(문헌[Boehncke, Ernst Schering Res Found Workshop 2005, 50, 213-34; and Bhagavathula et al., J Pharmacol Expt'l Therapeutics 2008, 324(3), 938-947]). 간단히, SCID 마우스를 조직 수혜자로 사용한다. 각 정상 또는 건선 자원자(인간)에 대한 하나의 조직 생검을 수혜자 마우스의 등 표면에 이식한다. 이식 1 내지 2주 후에 치료를 시작한다. 인간의 피부가 이식된 동물들을 치료군으로 나눈다. 동물들을 14일 동안 매일 2번 치료한다. 치료 끝에, 동물들을 촬영하고 안락사시킨다. 이식된 인체 조직을 주변 마우스 피부와 함께 외과적으로 제거하고, 10% 포르말린으로 고정하고, 얻어진 시료를 현미경으로 검사한다. 표피 두께를 측정한다. 조직 절편을 증식-관련 항원 Ki-67에 대한 항체 및 항-인간 CD3+ 단일클론 항체로 염색하여 이식 조직 내 인간 T 림프구를 검출한다. 절편들을 또한 c-myc 및 베타-카테닌에 대한 항체로 검출한다. 치료에 대한 양성 반응은 건선 피부 이식의 평균 외피 두께의 감소로 표시한다. 양성 반응은 또한 각질세포 내 Ki-67의 발현 감소와 연관된다.
실시예 19: 건선 마우스 모델 II
피부 염증의 이미드퀴모드(Imidquimod) 모델을 사용하여(문헌[Fits et al, Journal of Immunology, 2009, 182: 5836-5845]), 10 내지 12주령의 BALB/c, Il17c+/+ 또는 Il17c-/-, 또는 Il17re+/+ 또는 Il17re-/- 마우스에 50 mg 알다라(Aldara) 크림(그레이스웨이(Graceway)로부터의 5% 이미드퀴모드, 3M)을 5일 동안 매일 면도한 등 및 오른쪽 귀에 투여한다. 임상 점수 및 귀 두께를 매일 측정한다. 점수는 홍반, 가질 및 비후화와 같은 건선 증상의 발현에 기초한다: 0, 질환 없음; 1. 작은 면적에서의 매우 가벼운 홍반, 매우 가벼운 비후화 및 각질; 2. 작은 면적에서의 가벼운 홍반, 가벼운 비후화 및 각질; 3. 작은 면적(25% 미만)에서의 가벼운 홍반, 가벼운 비후화 및 각질(불규칙적으로 군데군데 있음); 4. 중간 면적(25 내지 50%)에서의 심한 홍반, 뚜렷한 비후화 및 각질(불규칙적으로 군데군데 있음); 5. 넓은 면적(50% 초과)에서의 심한 홍반, 뚜렷한 비후화 및 각질(불규칙적으로 군데군데 있음). 귀 및 등 조직을 조직학적으로 평가하기 위해 5일 차에 수확하였다. 화합물들의 효능을 건선의 이미퀴모드(IMQ) 마우스 모델에서 비교한다. 상술한 바와 같이 5일 동안 Balb/c 마우스(10 마리 수컷/군)의 면도한 등 및 오른쪽 귀에 대해 매일 국소 IMQ(5% 크림)을 접종한다. 동물들은 대표 화합물 또는 DMF(45 또는 90 mg-eq MMF/kg 하루 2회) 또는 -5일에서 +5일 동안 비히클을 경구 투여받는다. 홍반 점수는 일차 결과 측정값이다. 수컷 Balb/C 마우스에 10일 동안 90 mg-eq MMF/kg BID의 경구 투여량으로 시험된 화합물의 홍반 점수 값을 하기 표 3에 나타내었다. 데이터는 본 발명의 화합물이 DMF에 대해 효능이 동일함을 보여준다.
실시예 20: 과민성 장 질환 마우스 모델 I
염증성 장 질환의 치료 효과를 문헌[Jurjus et al., J Pharmaocol Toxicol Methods 2004, 50, 81-92]; [Villegas et al., Int'l Immunopharmacol 2003, 3, 1731-1741]; 및 [Murakami et al., Biochemical Pharmacol 2003, 66, 1253-1261]에 기재된 바와 같이 평가할 수 있다. 간단히, 암컷 ICR 마우스를 물(대조군), 대장염을 유발하기 위한 실험 초기에 수돗물 중의 5% DSS, 또는 다양한 농도의 시험 화합물을 제공한 처리군으로 나눈다. 1주간 시험 화합물 투여 후, 수돗물 중의 5% DSS를 또한 1주간 시험 화합물 접종 군에 투여한다. 실험이 끝날 때, 모든 마우스를 희생시키고 대장을 제거한다. 대장 점막 샘플을 얻어 균질화한다. 전염증성 매개체(예컨대, IL-l알파, IL-1베타, TNF알파, PGE2 및 PGF2알파) 및 단백질 농도를 정량화한다. 각각의 절제된 대장을 조직학적으로 검사하고 대장 손상을 점수화한다.
실시예 21: 만성 폐쇄성 폐 질환 마우스 모델
문헌[Martorana et al., Am J Respir Crit Care Med 2005, 172, 848-835; and Cavarra et al., Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886-890]의 담배 연기 모델을 사용하여 폐기종의 치료 효능을 평가할 수 있다. 간단히, 6주령의 C57B 1/6J 수컷 마우스를 실내 공기에 또는 다섯 개비의 담배 연기에 20분 동안 노출시킨다. 급성 연구를 위해, 마우스를 각각 40 마리씩 세 그룹의 동물로 나눈다. 이어서, 이들 그룹을 각각 다음과 같이 마우스 10 마리씩 4개의 하위 그룹으로 나눈다: (1) 비-치료/공기 노출; (2) 비-치료/연기-노출; (3) 첫 번째 시험 화합물 투여 + 연기-노출; 및 (4) 두 번째 시험 화합물 투여. 첫 번째 그룹에서, 트롤록스 당량 항산화능(trolox equivalent antioxidant capacity)을 기관지 폐포 세척액의 노출 마지막 단계에서 평가한다. 두 번째 그룹에서, 사이토카인 및 케모카인을 4시간째의 상용 사이토카인 패널을 사용하여 기관지 폐포 세척액에서 결정하고; 세 번째 그룹에서, 기관지 폐포 세척액 세포 계수를 24시간째에서 평가한다.
만성 연구에서, 마우스를 실내 공기에 또는 3 개비/일의 담배 연기, 5일/주 동안, 7개월 동안 노출시킨다. 5개 그룹의 동물을 사용한다: (1) 비-치료/공기-노출; (2) 첫 번째 시험 화합물 투여 + 연기-노출; (3) 비-치료/연기-노출; (4) 두 번째 시험 화합물 투여 + 연기-노출; 및 (5) 첫 번째 시험 화합물 투여 + 연기-노출. 실내 공기 또는 담배 연기에 만성 노출된 지 7개월 후, 각 그룹에서 5 내지 12 마리의 동물을 희생시키고 폐를 포르말린으로 기관내 고정한다. 폐 용적을 물 변위로 측정한다. 폐를 염색한다. 폐기종의 평가는 평균 선형 절편 및 내부 표면적을 포함한다. 항-마우스 Mac-3 단일클론 항체에 의해 면역조직학적으로 표시된 대식세포의 용적 밀도를 점 계산법(point counting)에 의해 결정한다. 데스모신 판정을 위해 적어도 하나 이상의 중간 기관지/폐가 양성 과요오드산-쉬프 염색을 보이는 경우 이러한 마우스는 배상 세포 이형성을 갖는 것으로 간주하고, 새로운 폐를 균질화하고, 처리하고, 고압 액체 크로마토그래피로 분석한다.
실시예 22: 천식 마우스 모델
단일 흡입 알레르겐 문제는 일부 개인 및 동물 모델에서 기도 응답의 급성 증가를 유도할 수 있다. 그러나, 반복되는 알레르겐 흡입은 기도 응답에 있어서 보다 뚜렷하고 일관성 있는 장기간 증가를 보여주고 있다. 알레르겐의 장기간 반복 흡입되는 마우스 모델은 폐의 알레르기 질환의 장기간 효과를 연구하고 인간의 폐의 기도 과민성 유도에 관여하는 세포, 메커니즘, 분자 및 매개체를 나타내기 위해 사용된다.
결정성 OVA는 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chem. Co.)(일리노이주 록포드)에서 얻을 수 있고, 알루미늄 칼륨 설페이트(alum)는 시그마 케미칼 캄파니(미주리주 세인트루이스)에서 얻을 수 있고, 발열원-부재 증류수는 박스터 헬스케어 코포레이션(Baxter, Healthcare Corporation)(일리노이주 디어필드)에서 얻을 수 있고, 0.9% 나트륨 클로라이드(표준 염수)는 림포메드(Lymphomed)(일리노이주 디어필드)에서 얻을 수 있고, 트랩솔(Trappsol).TM. HPB-L100(수성 하이드록시프로필베타 사이클로덱스트린; 45 wt/vol% 수용액)은 사이클로덱스트린 테크놀로지스 디벨롭먼트 인코포레이티드(Cyclodextrin Technologies Development, Inc.)(플로리다주 게인즈빌)에서 얻을 수 있다. OVA(표준 염수 중의 500 μg/mL)를 증류수 중의 10%(wt/vol) alum 동 부피와 혼합한다. 실온에서 60분 동안 배양한 후 혼합물(10 N NaOH를 이용하여 pH 6.5)을 5분 동안 750 g에서 원심분리하고; 펠릿을 증류수 중의 원래 부피로 재현탁하고 1시간 이내에 사용한다. 선택적 5-리폭시제나제 억제제인 질류톤(Zileuton)(N-[1-벤조[b]-티엔-2-일에틸]-N-하이드록시우레아; 문헌[J. Pharmacol Exp Ther. 1991; 256:929-937])을 트랩솔(Trappsol.TM.Histatek, Inc.(워싱턴주 시애틀))에 용해시켜 비만 세포 탈과립화 억제제 f-Met-Leu-Phe-Phe("HK-X")를 제공한다.
암컷 BALB/c(생후 6 내지 8주령)는 서로 다른 표준 프로토콜(문헌[J. Exp Med. 1996; 184: 1483-1494])에 따라 0.2 mL(100 μg)의 OVA를 alum과 함께 1회 복강내 주사한다. 마우스를 표준 염수 중의 케타민(0.44 mg/mL)/자일라진(6.3 mg/mL) 0.2 mL i.p.로 마취한 후, 서로 다른 날에 별도로 0.05 mL 표준 염수 중의 100 μg OVA를 비강내(i.n.) 투여하고 0.05 mL 표준 염수 중의 50 μg OVA를 비강내 투여한다. 2개의 대조군을 사용한다: 첫 번째 그룹은 alum i.p.와 표준 염수를 접종하고, alum i.n. 없이 표준 염수를 접종하고; 두 번째 그룹은 alum i.p.와 OVA, alum i.n. 없이 OVA, 및 표준 염수를 단독 접종한다.
기관 및 폐 좌측(우측 폐는 후술하는 바와 같이 기관지 폐포 세척액("BAL")용으로 사용될 수 있음)을 수득하고 약 15시간 동안 실온에서 10% 중성 포르말린 용액에 고정한다. 파라핀 중에 장입시킨 후, 조직을 5 ㎛ 절편으로 자르고 추가로 상이한 염색 또는 면역표지 처리한다. 디스콤비(Discombe) 호산구 염색을 사용하여 메틸렌 블루의 대조염색과 함께 세포 수를 계수한다. 단위 기도 면적(2,200 ㎛2)당 호산구 수를 형태계측(문헌[J. Pathol. 1992; 166: 395-404; Am Rev Respir Dis. 1993; 147:448-456])에 의해 결정한다. 섬유증은 메이슨(Masson)의 트라이크롬 염색으로 동정한다. 기도 점액은 다음과 같은 염색법에 의해 동정한다: 메틸렌 블루, 헤마톡실린 및 에오신, 뮤시카르민, 알시안 블루 및 알시안 블루/과요오드산-쉬프(PAS) 반응(문헌[Troyer, H., "Carbohydrates" in Principles and Techniques of Histochemistry, Little, Brown and Company, Boston, Mass., 1980: 89-121]; [Sheehan, D. C., et al., "Carbohydrates" in Theory and Practice of Histotechnology, Battle Press, Columbus, Ohio, 1980: 159-179]). 뮤신을 뮤시카르민 용액으로 염색하고; 메타닐 황색 대조염색을 이용한다. 산성 뮤신 및 설페이트화 점액물질을 알시안 블루 pH 2.5로 염색하고; 뉴클리어 패스트 레드(nuclear fast red) 대조염색을 이용한다. 중성 및 산성 점액 물질을 알시안 블루, pH 2.5 및 PAS 반응에 의해 동정한다. 기도(직경 0.5 내지 0.8 mm)의 점액 막힘 정도를 또한 형태계측에 의해 평가한다. 기도 직경의 점액에 의한 막힘 비율을 0 내지 4+의 반-정량적 규모로 분류한다. 프로토콜 설계에 대해 맹검인 개인에 대해 조직학적 및 형태계측학적 분석을 수행할 수 있다.
28일 차에, 표준 염수 또는 OVA의 마지막 i.n. 투여 후 24시간째에, 메타콜린의 정맥 주입에 대한 폐 기능을 전술한 바와 같은 체적변동기록법(plethysmographic)에 의해 생체내 마우스에서 측정할 수 있다(문헌[10, 1958; 192: 364-368; J. Appl. Physiol. 1988]; [64: 2318-2323; J. Exp. Med. 1996; 184: 1483-1494]).
주 기관지에서 좌측 폐를 묶은 후, 우측 폐를 표준 염수 0.4 mL로 3회 세척할 수 있다. 수집된 샘플의 0.05 mL의 분취액으로부터 기관지 폐포 세척액(BAL) 유체 세포를 혈구계(hematocytometer)를 사용하여 계수하고 잔류 유체는 200 g에서 10분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액을 에이코사노이드(eicosanoid) 분석을 수행할 때까지 70℃에서 저장할 수 있다. 10% 소 혈청 알부민("BSA")을 함유하는 표준 염수 중에 세포 펠릿을 재현탁한 후, BAL 세포 도막을 유리 슬라이드 상에 제조한다. 호산구를 염색하기 위해, 건조 슬라이드를 5 내지 8분 동안 디콤비 희석 유체(증류수 중의 0.05% 수성 에오신 및 5% 아세톤(부피/부피); 문헌[J. Exp. Med. 1970; 131: 1271-1287])로 염색하고, 0.5분 동안 물로 세정하고, 2분 동안 0.07% 메틸렌 블루로 대조염색한다.
본 발명을 이의 구체적인 양태를 참고하여 기술하였지만, 다양한 변화가 수행될 수 있고 등가물이 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않고 치환될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계를 본 발명의 객관적인 사상 및 범주에 맞추기 위해 다양한 변경이 있을 수 있다. 이러한 모든 변경은 본원에 첨부된 특허청구범위의 범주에 속하는 것으로 의도된다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00128

    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0 내지 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 1 내지 3이고;
    A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이고;
    t는 0 내지 4이고;
    W는 -CRbRc-; -O-; -S-; -SO2-; 또는 -NRd-이고;
    X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4중 둘은 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4중 셋은 N이고 나머지는 CRe이거나; X1, X2, X3 및 X4는 각각 CRe이고;
    Y는 -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; 또는 -NRh-이고;
    Z는 CH 또는 N이며, 이때 N은 산화될 수 있고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이거나;
    R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 에틸렌기를 형성할 수 있거나;
    R3 및 R4는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    R5 및 R6은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    R7 및 R8은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    R3과 R4중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    R5와 R6중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
    R9는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C1-6 알킬 잔기는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R10은 수소; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 할로; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    R11은 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1-6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
    R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 이중 결합을 형성할 수 있고;
    R12는, 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    R13은 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
    Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rb와 Rc중 하나는, R7과 R8중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rb와 Rc중 하나는, R5와 R6중 하나 및 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Re는 각각 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고, 이때 C1 -6 알킬 잔기는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Rf는 수소; 또는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
    Rg는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; C1 - 6알킬-카본일아미노; 카본일아미노; 또는 하이드록실이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rf와 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rh와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rf 및 Rg중 하나와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Ri는 C1 - 6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; C1 - 6알킬-카본일; 아미노-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬;시아노; 헤테로아릴; 시아노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 카복시; 또는 C1 - 6알콕시이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고,
    이때, 상기 화합물은 하기 화합물들로부터 선택된다:
    {1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-4-일}-메탄올;
    {1-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-4-일}-메탄올;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일메톡시)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6S)-2-[2-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3,6-다이메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6S)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((2S,4R)-2-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    1-{(R)-4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-3-하이드록시메틸-피페라진-1-일}-에탄온;
    (3S,6R)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((2S,4S)-2-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-아세토니트릴;
    (3R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
    (3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-{2-플루오로-4-[4-(3-메톡시메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-피페리딘-1-일]-벤질}-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-카복실산 메틸 에스터;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3S,4R)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3R,4S)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (1S,5R,6S)-3-[2,3-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R,6S)-3-[2,3-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (3S,6R)-2-[2,3-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S,6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (1R,5S,6S)-3-[2,6-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3R,4R)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((3S,4S)-3-메틸-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
    3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
    3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
    3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-5-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[4.1.0]헵탄;
    (3S,6R)-2-[3-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    카밤산 1-아세틸-4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일 에스터;
    (3S,6S)-2-[3-플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (1R,3S,5S)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
    (1R,5S,8R)-3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-8-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
    (1R,5S,8R)-3-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-8-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄;
    (2S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    (3S,6R)-2-(2-플루오로-4-((1-(S-메틸설폰이미도일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-(2-플루오로-4-((1-(S-메틸설폰이미도일)피페리딘-4-일)옥시)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (1S,5R,6S)-3-[2-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (1S,5R,6S)-3-[2-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    {(3R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
    4-[4-((S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-2-아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄-3-온;
    (1S,5R,6S)-3-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.1]헵탄;
    {(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
    (2R,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    (4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올;
    (4-{1-[3-플루오로-4-((3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일}-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-메탄올;
    (2S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    4-{4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-벤조산;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(1-옥시-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸;
    1-{4-[2-하이드록시메틸-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-피페라진-1-일}-에탄온;
    {(3S,4R)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
    {(3R,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
    {(3S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
    (3S,6R)-2-[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2-플루오로-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    {(3S,4S)-1-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-3-일}-메탄올;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((R)-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드
    8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸;
    9-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,5-다이옥사-9-아자-스피로[5.5]운데칸;
    7-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1-옥사-7-아자-스피로[3.5]노난;
    (S)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-7-카복실산 메틸 에스터;
    4-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-모폴린;
    (R)-8-[3-플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-7-카복실산 메틸 에스터;
    (3S,6R)-2-[2-플루오로-4-((S)-3-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드
    (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6S)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6S)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (4R)-메틸 1-(2,5-다이플루오로-4-((3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-카복실레이트;
    2-(2-플루오로-4-((4R)-3-메톡시-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드
    2-(4-((5R)-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    2-(2-플루오로-4-((4R)-3-플루오로-4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)벤질)-3-메틸-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드; 및
    8-(3-플루오로-4-(((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥시도-6-페닐-1,2-티아진안-2-일)메틸)페닐)-3-메틸-1-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-2-온.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산;
    (3R,6R)-2-(4-((1R,5S,6S)-6-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[2,5-다이플루오로-4-(4-[1,2,4]트라이아졸-4-일-피페리딘-1-일)-벤질]-3-메틸-6-페닐-[1,2]티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-3-(다이플루오로메틸)-6-페닐-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드; 및
    (3R,6R)-2-(4-(4-(4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,5-다이플루오로벤질)-6-페닐-3-(트라이플루오로메틸)-1,2-티아진안 1,1-다이옥사이드
    로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 (1R,5S,6S)-3-[2,5-다이플루오로-4-((3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산인, 화합물.
  4. 하기 화학식 XXIXa 또는 XXIXb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00129

    상기 식에서,
    p는 0 내지 3이고;
    s는 0 내지 3이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고; 이때 상기 C1 -6 알킬 잔기는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    각각의 Re는 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고; 이때 상기 C1 -6 알킬 잔기는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있으며; 단,
    상기 화합물이 (1R,5S,6S)-3-[3-플루오로-4-((3S)-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-[1,2]티아진안-2-일메틸)-페닐]-6-[1,2,4]트라이아졸-4-일-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산은 아니다.
  5. 하기 화학식 XXXa 또는 XXXb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    p는 0 내지 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    r은 1 내지 3이고;
    A는 결합; -(CRjRk)t-; -C(O)-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-C(O)-; -NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRa-; -C(O)NRa-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-NRaC(O)-; -O-(CRjRk)t-; -(CRjRk)t-O-; -S-(CRjRk)t; -(CRjRk)t-S-; -SO2-(CRjRk)t-; 또는 -(CRjRk)t-SO2-이고;
    t는 0 내지 4이고;
    Y는 -O-; -S-; SO2-; -CRfRg-; 또는 -NRh-이고;
    Z는 CRm 또는 N이며, 이때 N은 산화될 수 있고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고; 이때 상기 C1 -6 알킬 잔기는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R10은 수소; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 할로; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    R11은 수소; 할로; 카복시; C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-카본일; 옥소; 하이드록시; 아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1 - 6알킬; 시아노; 하이드록시-C1 - 6알킬; N-C1-6알콕시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; 또는 할로 또는 옥소에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이거나;
    R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    R10 및 R11은, 이들이 부착되는 원자들과 함께, 이중 결합을 형성할 수 있고;
    Ra는 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    Rf는 수소; 할로; 또는 할로, 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 - 6알킬이고;
    Rg는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; 할로; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; 카복시; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1-6알콕시; C1 - 6알킬-설폰일아미노; N-C1 - 6알킬-설폰일아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 헤테로아릴; C1 - 6알킬-카본일아미노; 카본일아미노; 또는 하이드록실이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rf와 Rg는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 포화 또는 부분 포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rh는 수소; C1 - 6알킬; C3 - 6사이클로알킬; C3 - 6사이클로알켄일; C3 - 6사이클로알킬-C1-6알킬; C1 - 6알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-카본일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-카본일; 시아노-C1 - 6알킬-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬-카본일; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬-카본일; N-시아노-아미노카본일; N-시아노-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N,N'-다이-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-시아노-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-아세트이미드아미딜; N'-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; N'-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아세트이미드아미딜; 2-니트로-1-N-C1 - 6알킬아미노-비닐; 포밀; C1 - 6알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-설폰일; C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬-설폰일; C1 - 6알킬-설폰일-C1 - 6알킬; 아미노카본일; N-하이드록시-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-아미노카본일; N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-하이드록시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-C1 - 6알콕시-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일; 아미노설폰일; N-C1 - 6알킬-아미노설폰일; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노설폰일; 시아노; C1 - 6알킬-설폰일아미노; C1 - 6알킬-설폰일아미노-C1-6알킬; N-(C1 - 6알킬-설폰일)아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-N-C1 - 6알킬-아미노카본일; N-(C1 - 6알킬-설폰일)-아미노-C1 - 6알킬; 아미노카본일-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; N,N-다이-C1 - 6알킬-아미노카본일-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-카본일; 할로-C1 - 6알킬; 페닐; 헤테로사이클릴; 또는 헤테로아릴이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고; 상기 페닐, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C3 - 6사이클로알킬, C3 - 6사이클로알켄일 및 C3 - 6사이클로알킬-C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rh와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있거나;
    Rf 및 Rg중 하나와 R10 및 R11중 하나는, 이들이 부착되는 원자들과 함께, -0-, -NRa- 및 -S-로부터 선택되는 추가적인 헤테로원자를 임의적으로 포함할 수 있는 3, 4, 5, 6 또는 7원 방향족, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 이는 임의적으로 Ri로 1회 이상 치환될 수 있고;
    Ri는 C1 - 6알킬; 할로; 옥소; 하이드록시; 아세틸; C1 - 6알킬-카본일; 아미노-카본일; 하이드록시-C1 - 6알킬;시아노; 헤테로아릴; 시아노-C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 카복시; 또는 C1 - 6알콕시이고; 이때 상기 C1 - 6알킬 잔기는 비치환되거나 할로에 의해 1회 이상 치환될 수 있고;
    Rj 및 Rk는 각각 독립적으로 수소; 또는 할로로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이다.
  6. 하기 화학식 XXXIIa 또는 XXXIIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00131

    상기 식에서,
    p는 0 내지 3이고;
    s는 0 내지 3이고;
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소; 또는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
    각각의 R9는 독립적으로 C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고; 이때 상기 C1 -6 알킬 잔기는 할로에 의해 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있고;
    각각의 Re는 독립적으로 수소; C1 -6 알킬; 할로; C1 -6 알콕시; 또는 시아노이고; 이때 상기 C1 -6 알킬 잔기는 할로, 하이드록시 또는 C1 -6 알콕시로 1회 이상 치환되거나 비치환될 수 있다.
  7. 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물:
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]벤조산;
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    8-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1,3-다이메틸-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-2,4-다이온;
    1-[4-[[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-하이드록시-메틸]-1-피페리딜]에탄온;
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3S,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3S,4R)-3-메톡시-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4S)-3-메톡시-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3R,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-[(3S,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]-2-하이드록시-벤조산;
    4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]-2-하이드록시-벤조산;
    (3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1S,4S,5S)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,4R,5R)-5-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-2-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일메틸)-2-플루오로-페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2-플루오로-4-(테트라하이드로피란-4-일idene메틸)페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    메틸 4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
    메틸 (3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
    (3R,4R)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
    (3S,4S)-1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)피페리딘-3-올;
    메틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트;
    메틸 4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
    (3R,4R)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실산;
    메틸 (3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
    메틸 (3R,4R)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실레이트;
    (3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3S,4R)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(3R,4S)-3-플루오로-4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-메틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸;l-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]에탄올;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N-(3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세트아미드;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1-올;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1-올;
    다이에틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판다이오에이트;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]프로판-1,3-다이올;
    3급-부틸 2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]아세테이트;
    4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄니트릴;
    1-[4-[4-[[(6S)-5,5-다이옥소-6-페닐-5$l^{6}-티아-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]에탄온;
    1-[4-[4-[[(6R)-5,5-다이옥소-6-페닐-5$l^{6}-티아-4-아자스피로[2.5]옥탄-4-일]메틸]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]에탄온;
    2-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]아세트산;
    2-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]아세트아미드;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-3-(옥세탄-3-일)프로판-1-올;
    3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄니트릴;
    3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄니트릴;
    3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄아미드;
    3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-4-하이드록시-부탄아미드;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-(옥세탄-3-일)에탄올;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-(옥세탄-3-일)에탄올;
    3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-페닐-에탄올;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-페닐-에탄올;
    (2S)-3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
    (2R)-3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-1-메틸-에톡시]프로판-1,2-다이올;
    3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
    3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
    3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
    3-[1-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-2-하이드록시-에틸]-1-메틸-피롤리딘-2-온;
    4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄아미드;
    4-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-5-하이드록시-펜탄아미드;
    (3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-3-에틸-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6R)-3-에틸-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (3S,6S)-3-에틸-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-6-페닐-티아진안 1,1-다이옥사이드;
    (7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (7R)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (7S)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (7R)-2-[[2-플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[(1R,5S)-6-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (7S)-2-[[2,5-다이플루오로-4-[4-(1,2,4-트라이아졸-4-일)-1-피페리딜]페닐]메틸]-7-페닐-티아제판 1,1-다이옥사이드;
    (3S,4S)-3-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]테트라하이드로피란-4-카복실산;
    2-[2,5-다이플루오로-4-[[(3S,6R)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]-N-(3-하이드록시사이클로부틸)아세트아미드;
    4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]벤조산; 및
    4-[4-[3-플루오로-4-[[(3S,6S)-3-메틸-1,1-다이옥소-6-페닐-티아진안-2-일]메틸]페닐]피페라진-1-일]-2-하이드록시-벤조산.
  8. (a) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
    (b) 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물
    을 포함하는 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 관절염, 천식, COPD, 건선, 루푸스(홍반성 루푸스), 쇼그렌(Sjogren) 병, 과민성 장 질환, 특발성 폐 섬유증 또는 근육 경화증의 치료 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    관절염, 천식, COPD, 건선, 루푸스(홍반성 루푸스), 쇼그렌 병, 과민성 장 질환, 특발성 폐 섬유증 또는 근육 경화증 치료용 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 관절염, 천식, COPD, 건선, 루푸스(홍반성 루푸스), 쇼그렌 병, 과민성 장 질환, 특발성 폐 섬유증 또는 근육 경화증 치료용 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 관절염, 천식, COPD, 건선, 루푸스(홍반성 루푸스), 쇼그렌 병, 과민성 장 질환, 특발성 폐 섬유증 또는 근육 경화증 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  13. 본원에 전술된 발명.
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