ES2605039T3

ES2605039T3 - Compuestos de furopiridina y usos de los mismos

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Publication number: ES2605039T3
Application number: ES11715244.7T
Authority: ES
Inventors: David Barnes; Rajiv Chopra; Scott Louis Cohen; Jiping Fu; Mitsunori Kato; Peichao Lu; Mohindra Seepersaud; Wei Zhang
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2010-04-21
Filing date: 2011-04-20
Publication date: 2017-03-10
Anticipated expiration: 2031-04-20
Also published as: CN103025738A; WO2011131709A1; CN103025738B; EP2560976A1; EP2560976B9; JP2013527842A; AR082453A1; UY33348A; US8324239B2; TW201139446A; JP5756850B2; EP2560976B1; US20120015907A1

Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** o una sal del mismo, en el que R es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C4, o fenilo; R1 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 o alcoxi C1-C8alquilo C1-C12, cada uno de los cuales se sustituye con 1, 2, o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, CO2H, C(O)N(R1D)2, N(R1A)S(O)2R1B, N(R1A)C(O)R1B, S(O)2R1C, S(O)R1C, N(R1A)S(O)2N(R1D)2, N(R1A)C(O)N(R1D)2, OC(O)N(R1D)2, N(R1A)C(O)2R1B, C(O)R1B, P(O)(R1E)2, C(O)R1F, amino, mono- y di-alquilamino C1-C4, cicloalquilo C3- C6, fenilo, fenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, y heterociclo, cuyo heterociclo es saturado o parcialmente insaturado, tiene uno o dos anillos y 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O o S, y en el que cada fenilo, fenoxi, heteroarilo y heteroariloxi es no sustituido o sustituido con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, CO2H, C(O)alquilo C1-C4, C(O)2alquilo C1-C4 y halógeno, y en el que los sustituyentes heterociclo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos con uno a cuatro grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C4, CO2H, C(O)alquilo C1-C4, C(O)2alquilo C1-C4, oxo y halógeno; R1A se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6; R1B se selecciona independientemente en cada ocurrencia de alquilo C1-C6, CF3 o fenilo, cuyo fenilo es no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, halógeno, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, en el que R1A y R1B se pueden tomar juntos para formar un ciclo; R1c se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1- C6, haloalquilo C1-C4, mono- y di-alquilamino C1-C4, o fenilo, cuyo fenilo es no sustituido o sustituido con 1 o 2 alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, halógeno, morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino en el que cada residuo de morfolino, piperidino, piperazino y pirrolidino es no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxi, o halógeno; R1D se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que cada alquilo se sustituye con 0, 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, fenilo, CO2H o C(O)2alquilo C1-C4; o N(R1D30 )2, tomado en combinación, forma un heterociclo de cinco o seis miembros que tiene 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales en el anillo seleccionados de N o O y que es no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, berizilo, oxo o hidroxi; R1E se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y bencilo en el que por lo menos una ocurrencia de R1E no es alquilo C1-C4; R1F se selecciona en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con OP(O)(R1E)2; R2 es halógeno, o R2 es hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, alquilo C1-C10, alcanoilo C1-C10, alquenilo C2-C10, o alquinilo C2-C10cada uno de los cuales es no sustituido o sustituido con 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, halógeno, ciano, C(O)NH2, C(O)N(H)SO2R2C, S(O)2R2C, CO2H, C(O)2alquilo C1-C6, C(O)heterociclo, cuyo heterociclo es un azaciclo saturado que tiene 5 o 6 átomos del anillo y 0 o 1 heteroátomo en el anillo adicional seleccionado de N, O o S, cuyo heterociclo es no sustituido o sustituido con C(O)2alquilo C1-C6 o C(O)NH2; o R1 y R2, tomados en combinación, forman un anillo heterocíclico que tiene entre 6 y 12 átomos del anillo, 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales en el anillo que se seleccionan independientemente de N, O o S, y cuyo heterociclo se sustituye adicionalmente con 0, 1, 2, o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, oxo, OC(O)N(R2D)2, C(O)N(R2D)2, alquilo C1-C6, >=CH2, C(O)2H, C(O)2alquilo C1-C6, C(O)R2B, N(R2A)C(O)R2B, N(R2A)S(O)2R2B, S(O)2R2C y S(O)R2C; R2A se selecciona independientemente en cada ocurrencia de alquilo C1-C6 y fenilo, cuyo fenilo es no sustituido o sustituido con metilo, metoxi, fluoro, o cloro; R2B se selecciona independientemente en cada ocurrencia de alquilo C1-C6 o fenilo, cuyo fenilo es no sustituido o sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, halógeno, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4, en el que R2A y R2B se pueden tomar juntos para formar un ciclo; R2C se selecciona independientemente en cada ocurrencia del grupo que consiste de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con CO2H, haloalquilo C1-C4, mono- y di-alquilamino C1-C4, o fenilo, cuyo fenilo es no sustituido o sustituido con 1 o 2 alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciano, halógeno, morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino en el que cada residuo de morfolino, piperidino, piperazino y pirrolidino es no sustituido o sustituido con 1 o 2 grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, hidroxi, o halógeno; NR2D se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno o alquilo C1-C6 o N(R2D)2, tomado en combinación, forma un heterociclo de cinco o seis miembros que tiene 0, 1, o 2 heteroátomos adicionales en el anillo 25 seleccionados de N o O y que es no sustituido o sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, oxo o hidroxi; R3 es fenilo o piridilo, que se sustituye con 0, 1, 2 o 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6, y el fenilo o piridilo se sustituye adicionalmente con 0 o 1 grupos seleccionados de cicloalquilo C3-C6, bencilo, fenoxi, piridiloxi, fenilamino, y piridilamino, en el que cada bencilo, fenoxi, piridiloxi, fenilamino y piridilamino es para en el punto de adhesión del grupo R3 para el anillo furilo y cada bencilo, fenoxi, piridiloxi, fenilamino y piridilamino es no sustituido o sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, ciano, fluoro, o cloro; y R4 es H o alquilo C1-C4.

Description

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(s): ariloxi;

(t): alquil-S-;

(u): formilo, es decir, HC(O)-;

(v): carbamoilo;

(w): aril-alquil-; y

(x): arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno.

(y): alquilo sustituido con cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquil-C(O)-NH-, alquilamino, dialquilamino o halógeno.

Como se utiliza aquí, el término "halógeno" o "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo.

Como se utiliza aquí, el término "opcionalmente sustituido" a menos que se especifique lo contrario se refiere a un grupo que es no sustituido o sustituido por uno o más, normalmente 1, 2, 3 o 4, sustituyentes diferentes de hidrógeno adecuados, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste de:

(a): alquilo;

(b): hidroxi (o hidroxi protegido);

(c): halo;

(d): oxo, es decir, =O;

(e): amino, alquilamino o dialquilamino;

(f): alcoxi;

(g): cicloalquilo;

(h): carboxilo;

(i): heterociclooxi, en el que el heterociclooxi denota un grupo heterocíclico unido a través de un puente de oxígeno;

(j): alquil-O-C(O)-;

(k): mercapto;

(l): amido o carboxamido

(m): ciano;

(n): sulfamoilo, sulfamido o sulfonamido;

(o): arilo;

(p): alquil-C(O)-O-;

(q): aril-C(O)-O-;

(r): aril-S-;

(s): ariloxi;

(t): alquil-S-;

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10 min. El LCMS indica conversión predominante a producto. La capa de tolueno se transfiere a un frasco, y la capa acuosa de extrae con tolueno y se agrega al frasco. El tolueno se elimina en vacío, y el residuo se disuelve en DMF, se filtra y se purifica por HPLC para producir metilamida de ácido 5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(metanosulfonilmetil-amino)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico (3 mg, 7.19 µmol, 51.7% de rendimiento). MS (ESI) m/z 503.9 (M+1). 5 RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.05-8.01 (m, 2H), 7.73 (s, 1 H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.82 (br s, 1 H), 3.30 (s, 3H),

3.23 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)

Alternativamente, para preparación de compuestos análogos, se puede cambiar el orden de las etapas, por ejemplo el producto de la etapa C se puede someter a formación de metilamida, luego a una reacción Suzuki con ácido ciclopropil borónico como en la etapa F, luego formación de metanosulfonamida como en la etapa D, con cloruro de

10 metanosulfonilo o anhídrido metanosulfónico, luego una etapa final de alquilación de la sulfonamida.

Los compuestos en la Tabla 1 se preparan en analogía a los Ejemplos de Referencia 1 y 2.

TABLA 1

Ejemplo: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 2.1: imagen40 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)-5-vinilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 2.2: 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2hidroxietil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 2.3: 5-yodo-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)2-(piridin-2-il)furo[2,3b]piridina-3carboxamida

Ejemplo: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 2.4: imagen41 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)-5-(prop-1-en-2il)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 2.5: 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)-5-(3,3,3trifluoroprop-1-en-2-il)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 2.6: 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(Nmetilmetilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 2.7: imagen42 5-ciclopropil-N-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(Nmetilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 2.8: 5-ciclopropil-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)-2-fenilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ejemplo: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 2.9: imagen43 5-yodo-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 2.91: 5-yodo-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)2-(4-(trifluorometil)fenil)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 2.92: 2-(4-fluorofenil)-N,5-dimetil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 2.93: imagen44 5-ciclopropil-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)-2-p-tolilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 2.94: 5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ejemplo: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 2.95: imagen45 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 2.96: 2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 2.97: 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-5-ciclopropil-N-metil6-(N-metilmetilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 2.98: 5-ciclopropil-2-(4-ciclopropil-2-fluorofenil)-Nmetil-6-(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 2.99: imagen46 5-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)-N-metil-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridina3-carboxamida

Ejemplo de Referencia 2.3 se obtiene en analogía al Ejemplo de Referencia 2. Los Ejemplos de Referencia 2.96 y

2.97 se preparan utilizando Pd(PPh3)4 en lugar de SPhos.

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A una solución de ácido 4-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridin-5il)butanoico (2.0 mg) en DMF (0.25 ml) se agrega HATU (3.3 mg). Se agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se agrega hidróxido de amonio (28% en agua, 0.018 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 5 min y se purifica por HPLC preparativa para producir el compuesto del título (M + H)+ = 463.1; Tiempo de retención =

1.10 min, Método A. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.54 (br s, 1 H), 8.09 (m, 1 H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.27 (br s, 1 H), 6.76 (br s, 1 H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H)

Los compuestos en la Tabla 2 se elaboran en analogía a 4.3, utilizando los métodos de metátesis de olefina con 510 alil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida seguido por hidrogenación, opcionalmente seguido por hidrólisis, formación de enlace amida, hidrólisis y formación de enlace amida.

Tabla 2

Ej. #: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 4.4: (S)-5-(4-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-4-oxobutil)-2-(4fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 4.5: 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)5-(4-(metilsulfonamido)-4oxobutil)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 4.6: imagen50 1-(5-(2-(4-fluorofenil)3-(metilcarbamoil)-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridin-5il)pentanoil)pirrolidina-2-carboxilato de (S)-metilo

Ej. de Ref. 4.7: ácido (S)-1-(5-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)6-(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridin-5il)pentanoil)pirrolidina-2-carboxílico

Ej. #: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 4.8: imagen51 (S)-5-(5-(2-carbamoilpirrolidin-1-il)-5-oxopentil)-2-(4fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 4.9: 5-(5,6-dihidroxi-5,6-dimetilheptil)-2-(4-fluorofenil)N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 4.91: ácido 3-(4-(2-(4-fluorofenil)3-(metilcarbamoil)-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridin-5il)butilsulfonil)propanoico

Ej. de Ref. 4.92: imagen52 5-(4,5-dihidroxipentil)-2-(4fluorofenil)-N-metil-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 4.93: 2-(4-fluorofenil)-5-(4hidroxipentil)-N-metil-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 4.94: 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)5-(3-(metilsulfonil)propil)furo[2, 3-b]piridina-3carboxamida

Ej. #: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 4.95: imagen53 5-(5-amino-5-oxopentil)-2-(4fluorofenil)-N-metil-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 4.96: imagen54 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(Nmetilmetilsulfonamido)5-propilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

El material para el intermedio de ácido carboxílico penúltimo al ejemplo 4.95 también puede venir de ejemplo 4. En el ejemplo 4.96, la olefina terminal 5-alil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida se reduce directamente sin primero metástasis cruzada de olefina.

Ejemplo de Referencia 5. ácido 5-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridin5-il)pent-4-inoico

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Una mezcla de ácido 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida (52 mg), ácido pent-4-inoico (51 mg), trietilamina (0.43 ml), yoduro de cobre (I) (0.79 mg), Pd(PPh3)Cl2 (5.8 mg) y

10 THF (1.4 ml) se burbujea con nitrógeno. Se calienta a 80°C durante 16 h. Se enfría a temperatura ambiente y se purifica por HPLC preparativa. (M + H)+ = 474.1; Tiempo de retención = 1.22 min, Método A.

Ejemplo de Referencia 6: metilamida de ácido 5-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(metanosulfonil-metil-amino)-furo[2,3b]piridina-3-carboxílico

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A metilamida de ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-6-(metanosulfonil-metil-amino)-5-vinil-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico (11 mg, 0.027 mmol) se agrega 8 mg de 20% de Pd(OH)2/C y acetato de etilo/metanol 5/1 (5 ml). El matraz de reacción se evacua y se llena con gas hidrógeno desde un balón. Después el LCMS indica conversión a producto, la mezcla

5 de reacción se filtra, se evapora hasta secado y se purifica por HPLC para producir metilamida de ácido 5-Etil-2-(4fluoro-fenil)-6-(metanosulfonil-metil-amino)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico. MS (ESI) m/z 406.3 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1 H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.79 (br s, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.96-2.91 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H).

Los compuestos en la Tabla 2 se preparan en analogía al Ejemplo de Referencia 6.

10 Tabla 3

Compuesto #: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 6.1: 2-(4-fluorofenil)-N-metil-6(Nmetilmetilsulfonamido)5-(1,1,1trifluoropropan-2-il)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 6.2: 2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-N-metil-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ejemplo de Referencia 7. ácido 5-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-6-(N-metilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridin5-il)pent-4-inoico, metilamida de ácido 5-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(metanosulfonil-metil-amino)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico, 5-etinil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida

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H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H) 5-(3-aminopropil)-2-(4fluorofenil)-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida (0.32 mg, 5%): MS (ESI) m/z 435.1 (M+1). RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.88 (brs, 1H), 3.26 (s, 3H),

3.17 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H)

Los compuestos en la Tabla 4 se preparan en analogía al Ejemplo de Referencia 14.

Tabla 4

Ej. #: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 14.1: 5-(2-(4-fluorofenil)3-(metilcarbamoil)-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridin-5il)pentilcarbamato de tert-butilo

Ej. de Ref. 14.2: 5-(5-aminopentil)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6(Nmetilmetilsulfonamido) furo[2,3-b]piridina3-carboxamida

Ej. de Ref. 14.3: metilamida de ácido 5-(5-Acetilamino-pentil)2-(4fluoro-fenil)-6-(metanosulfonilmetilamino)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

En la preparación del Ejemplo de Referencia 14.1, el grupo butiloxicarbonilo (Boc) se elimina parcialmente durante la reacción Heck. Los compuestos con y sin el grupo Boc mediante HPLC y se reducen para dar 14.1 y 14.2. El 10 Ejemplo de Referencia 14.3 se prepara mediante reacción de Ejemplo de Referencia 14.2 con anhídrido acético.

Ejemplo de Referencia 16: 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-metilmetilsulfonamido)-2-(4-fenoxifenil)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida.

imagen61

Ejemplo de Referencia 16 se prepara en analogía al procedimiento descrito en Tetrahedron Letters, 46 (2005), 15 7823-7826. El compuesto del ejemplo 1, metilamida de ácido 5-Ciclopropil-2-(4-fluoro-fenil)-6-(metanosulfonil-metil

imagen62

Se consigue la purificación mediante HPLC de fase inversa con una columna C18 y 2-20% de ACN/agua con NH4OH 5 mM durante 20 minutos. 13 mg (100%) MS (ESI) m/z 590.3 (M+1). Tiempo de retención = 1.03 min, Método A. RMN 1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19 (s, 3H),

2.96 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1.47-1.73 (m, 4H)

Los compuestos en la Tabla 5 se elaboran en analogía al Ejemplo 18.

Tabla 5

Ej. #: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 18.1: 2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2-hidroxietil)metilsulfonamido)5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 18.2: 6-(N-(3-cianopropil)metilsulfonamido)-2-(4fluorofenil)-5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 18.3: 6-(N-(but-3-enil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-5yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

18.4: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(2morfolinoetil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 18.5: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(pent-4enil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. #: Estructura Nombre

18.6: imagen63 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-6-(N-(2metoxifenetil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

18.7: 4-(N-(2-(4-fluorofenil)-5-yodo-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butanoato de metilo

18.8: 6-(N-(3-carbamoilbencil)metilsulfonamido)-2-(4fluorofenil)-5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

18.9: 6-(N-(4-cianobutil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

18.91: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(3-(2oxoimidazolidin-1-il)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

18.92: 3-((N-(2-(4-fluorofenil)-5-yodo-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

Ej. #: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 18.93: imagen64 6-(N-(4,5-dihidroxipentil)metilsulfo namido)-2-(4fluorofenil)-5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 18.94: 6-(N-(3,4-dihidroxibutil)metilsulfonamido)-2-(4fluorofenil)-5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

18.95: ácido 4-(N-(2-(4-fluorofenil)-5-yodo-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butanoico

18.96: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(4(metilsulfonamido)-4oxobutil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

18.97: metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-2-(4-fluorofenil)-5yodo-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

18.98: metilamida de ácido 2-(4-Cloro-fenil)-6-{[3-(1,1-dioxotetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonilamino}5yodo-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

Ej. #: Estructura Nombre

18.99: imagen65 metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5-yodo-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxílico

18.991: 2-(4-clorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(3(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 18.992: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-6-(N-(3-(2metoxietoxi)propil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

18.993: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(3(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

18.994: imagen66 5-yodo-N-metil-6-(N-(3(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

18.995: 2-(4-clorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(4(metilsulfonil)butil)metil sulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. #: Estructura Nombre

18.996: imagen67 5-yodo-N-metil-6-(N-(4-(metilsulfonil)butil)metil sulfonamido)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

18.997: imagen68 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(4(metilsulfonil)butil)metil sulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 18.998: 2-(4-fluorofenil)-6-(N-(4hidroxipentil)metilsulfonamido)-5-yodo-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

18.999: imagen69 ácido 2-(2-(N-(5-yodo-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)etil) ciclopentanocarboxílico

18.9991: ácido 2-(3-(N-(5-yodo-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil)ciclopentanocarboxílico

En los Ejemplos de Referencia 18.93 y 18.94, se realiza una dihidroxilación en la última etapa en analogía al Ejemplo 9. Por ejemplo en 18.95, se realiza una hidrólisis en la última etapa en analogía al Ejemplo 19. El Ejemplo

18.96 se deriva de un acoplamiento HATU de metanosulfonamida y el Ejemplo 18.95 en analogía a 4.3. En el ejemplo de Referencia 18.998, la etapa de alquilación se realiza con el éter de tert-butil-dimetilsililo (TBS) del alcohol secundario, y el éter de TBS se elimina mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio para dar 18.998. Los Ejemplos 18.999 y 18.9991 se preparan por analogía a los Ejemplos 29.3 y 29.4.

Ejemplo 20: metilamida de ácido 6-[(4-Amino-butil)-metanosulfonil-amino]-2-(4-fluoro-fenil)-5-yodo-furo[2,3b]piridina-3-carboxílico

imagen70

A la metilamida de ácido 6-[(3-Ciano-propil)-metanosulfonil-amino]-2-(4-fluoro-fenil)-5-yodo-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico (11 mg, 0.020 mmol) a 0°C se agrega 0.5 mL de Borano 1 N en THF y se agita a 0°C 5 min luego se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se detiene con HCl 1 N y THF se elimina con una

5 corriente de N2. Se consigue la purificación mediante HPLC de fase inversa con una columna C8 con 10-50%

ACN/H2O (0.1% de NH4OH) para dar 5 mg del compuesto del título. MS (ESI) m/z 561.0 (M+1). Tiempo de retención = 1.00 min, Método A. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.71 (s, 1 H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.95 (t, 2H) 3.74 (t, 3H),

3.15 (s, 3H), 2.91 (d, 3H), 2.13-2.54 (m, 6H)

Los ejemplos en la Tabla 6 se preparan en analogía al Ejemplo 18, con la excepción de que la sulfonamida que se

10 alquila primero se convierte de arilyoduro a aril-etil mediante alquilación de bencilbromuro en analogía al procedimiento para elaborar 18 y hidrogenación/hidrógeno lisis en analogía al procedimiento utilizado para elaborar el Ejemplo de Referencia 6.

Tabla 6

Ej.#: Estructura Nombre

21: 5-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pent anoato de metilo

21.1: 4-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butanoato de metilo

21.2: ácido 5-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

Ej.#: Estructura Nombre

21.3: imagen71 5-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2,2-dimetilpentanoato de isobutilo

21.4: ácido 5-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2,2-dimetilpentanoico

21.5: 6-(N-(3-(2-cianofenoxi)propil)metilsulfonamido)-5etil-2-(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.6: (S)-5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3-(6-metoxipiridin-3il)-2metilpropil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

21.7: (R)-5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3-(6-metoxipiridin-3il)-2metilpropil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 21.8: imagen72 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2-(2metoxietoxi)etil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

21.9: imagen73 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3-metoxifenetil)metil sulfonamido)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.91: imagen74 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2-(2-metoxifenoxi)etil)m etilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.92: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3-(2-metoxifenoxi)propil) metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.93: imagen75 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3morfolinopropil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina3-carboxamida

21.94: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(3-metil-2oxoimidazolidin-1il)propil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.95: 6-(N-(2-(2-cianofenoxi)etil)metilsulfonamido)-5-etil2-(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

21.96: imagen76 6-(N-(4-(2-cianofenoxi)butil)metilsulfonamido)-5-etil2-(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.97: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3(fenilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

21.98: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3(morfolinosulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

21.99: 6-(N-(3-cianobencil)metilsulfonamido)-5-etil-2-(4fluorofenil)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3carboxamida

21.991: 6-(N-(3-cianopropil)metilsulfonamido)-5-etil-2-(4fluorofenil)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3carboxamida

21.992: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

21.993: imagen77 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(4-metoxifenetil)metil sulfonamido)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.994: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-((tetrahidro-2Hpiran-4-il)metil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina3-carboxamida

21.995: imagen78 4-(2-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)etil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

21.996: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2-(piridin-4il)etil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

21.997: 4-((N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)metil)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo

21.998: 4-(2-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)etil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo

Ej.#: Estructura Nombre

21.999: imagen79 4-(3-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil)piperazina-1-carboxilato de tert-butilo

22.: imagen80 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2-(4-metiltiazol5-il)etil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

22.1: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(4-(2metoxifenoxi)butil)m etilsulfonamido)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

22.2: imagen81 6-(N-(3,4-dimetoxifenetil)metilsulfonamido)-5-etil-2(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

22.3: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2tiomorfolinoetil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina3-carboxamida

22.4: imagen82 6-(N-(2-(2-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1il)etoxi)etil)metilsulfonamido)-5-etil-2-(4-fluorofenil)N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

22.5: imagen83 2-(2-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)etoxi)benzoato de metilo

22.6: 3-(2-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)etoxi)benzoato de metilo

22.7: 4-(2-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3 -b]piridin-6il)metilsulfonamido)etoxi)benzoato de metilo

22.8: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2-(quinolin-7iloxi)etil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

22.9: (R)-5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2-(7-metoxi-2,3dihidrobenzofurano-3-il)etil)metilsulfonamido)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

22.91: imagen84 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(pirrolidin-1ilsulfonil)propil)metilsulfonamido) furo[2,3-b]piridina3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

22.92: imagen85 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(5oxohexil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 22.93: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(5hidroxihexil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 22.94: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(4-hidroxi-4metilpentil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

22.95: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(4oxopentil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3carboxamida

22.96: 6-(N-(4-(dimetilamino)-4-oxobutil)metilsulfonamido)5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej. de Ref. 22.97: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(5-hidroxi-5metilhexil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

22.98: imagen86 metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidro1lambdatiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5etil-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

22.99: Pico de enantiómero 1 metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidro1lambdatiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5etil-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

22.991: Pico de Enantiómero 2 metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidro1lambdatiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5etil-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

22.992: 6-(N-(5-(dimetilamino)-5oxopentil)metilsulfonamido)-5-etil-2-(4fluorofenil)N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 22.993: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(Nisopropilmetilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

22.994: imagen87 metilamida de ácido 6-{[2-(1,1-Dioxo-1,3dihidrobenzo[d]isotiazol-2-il)-etil]-metanosulfonilamino}-5etil-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

22.995: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2-(Nmetilfenilsulfonamido) etil)metilsulfonamido)f uro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

22.996: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(2oxopirrolidin-1-il)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

22.997: 6-(N-(3-cloropropil)metilsulfonamido)-5-etil-2-(4fluorofenil)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3carboxamida

En los Ejemplos 21.2 y 21.4, los ésteres de ejemplos 21.1 y 21, se hidrolizan en analogía al Ejemplo 19. En los Ejemplos 22.96 y 22.992, los ácidos en los Ejemplos 21.2 y 21.4 se acoplan con dimetilamina en analogía al Ejemplo de Referencia 4.3. En el ejemplo de Referencia 22.93, la cetona del ejemplo 22.92 se reduce en analogía al Ejemplo

5 de Referencia 11. Ejemplos de Referencia 22.94 y 22.97 se derivan de adición de metil-Grignard a los ésteres de ejemplos 21.1 y 12, y el ejemplo 22.95 es un subproducto obtenido durante la adición de metil-Grignard al éster del ejemplo 21.1. El racemato del ejemplo 22.98 se resuelve en enantiómeros individuales mediante HPLC quiral sobre una columna IC 20x250 mm con 18 mL/min 50% de heptano 50% de etanol: el Ejemplo 22.99 se eluye a 12.53 min y el ejemplo 22.991 se eluye a 14.85 min.

10 Ejemplo 23: metilamida de ácido 5-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-6-[metanosulfonil-(4-metanosulfonil-butil)-amino]-furo[2,3b]piridina-3-carboxílico

A. metilamida de ácido 6-[(4-Bromo-butil)-metanosulfonil-amino]-5-etil-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

imagen88

Ej.#: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 23.2: imagen89 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3hidroxipropil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

23.3: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(Nmetilmetilsulfonamido)propil)metilsulfonamido)fur o[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.4: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3(metilsulfonamido)propil) metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

23.5: 6-(N-(3-(1H-imidazol-1il)propil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-5yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.6: metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-1,3-dihidrobenzo[d]isotiazol-2-il)-propil]-metanosulfonilamino}-5-etil-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina3-carboxílico

23.6: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3(fenilsulfonamido)propil) metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

23.7: imagen90 metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo[1,2]tiazinan-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}5-etil-2-(4fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

23.8: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(4(fenilsulfonil)butil)metil sulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

23.9: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(Nmetilfenilsulfonamido)propil)metilsulfonamido)fur o[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.91: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3(isopropilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.92: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(4(isopropilsulfonil)butil)metilsulfonamido)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.93: 6-(N-(3-(tertbutilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-5-etil-2-(4fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

23.94: imagen91 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(4-(2-hidroxi-5oxociclopent-1enil)butil)metilsulfonamido)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.95: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3-(2-hidroxi-5oxociclopent-1enil)propil)metilsulfonamido)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.96: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3(trifluorometilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo [2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.97: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil6-(N-(4(trifluorometilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2 ,3 -b]piridina-3-carboxamida

23.98: ácido (S)-1-(4-(N-(5-etil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butil) pirrolidina-2-carboxílico

23.99: metilamida de ácido 5-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-6{metanosulfonil-[3-(1,1,3-trioxo-tetrahidrotiofen2-il)-propil]-amino}-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

Ej.#: Estructura Nombre

23.991: imagen92 6-(N-(3-(ciclopropilsulfonil)propil) metilsulfonamido)-5-etil-2-(4-fluorofenil)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.992: 5-etil-6-(N-(3-(etilsulfonil)propil)metil sulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

23.993: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(3-(2nitrofenilsulfonamido)propil)metilsulfonamido)fur o[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.994: 6-(N-(3-(N-(but-3enil)metilsulfonamido)propil)metilsulfonamido)-2(4fluorofenil)-5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina3-carboxamida

23.995: 6-(N-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)metilsulfonamido)-2(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

23.996: 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(2-(Nmetilmetilsulfonamido)etil)metilsulfonamido)furo[ 2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

23.997: imagen93 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(Nmetilacetamido)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

23.998: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(Nmetilbenzamido)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

23.999: 5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3(metilsulfinil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

23.9991: 4-(N-(2-(4-etilfenil)-5-yodo-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butil(metil)fosfinato de etilo

23.9992: 5-(N-(2-(4-etilfenil)-5-yodo-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentil (metil)fosfinato de etilo

23.9993: 2-(4-etilfenil)-6-(N-(5hidroxipentil)metilsulfonamido)-5-yodo-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

23.9994: imagen94 5-(N-(5-yodo-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentil (metil)fosfinato de etilo

23.9995: 4-(N-(5-yodo-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3b]piridin-6-il)metilsulfonamido)butil(metil)fosfinato de etilo

Ej. de Ref. 23.9996: 6-(N-(4-hidroxibutil)metilsulfonamido)-5-yodo-Nmetil-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.9997: ácido 5-(N-(2-(4-etilfenil)-5-yodo-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentil (metil)fosfínico

23.9998: ácido 5-(N-(5-yodo-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentil (metil)fosfínico

23.9999: ácido 4-(N-(5-yodo-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butil(metil)fosfínico

Ej.#: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 23.99991: imagen95 6-(N-(5-hidroxipentil)metilsulfonamido)-5-yodo-Nmetil-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.99992: 3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)propil (metil)fosfinato de etilo

23.99993: 4-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butil(metil)fosfinato de etilo

Ej. de Ref. 23.99994: 5-ciclopropil-6-(N-(4hidroxibutil)metilsulfonamido)-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.99995: 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentil (metil)fosfinato de etilo

Ej. de Ref. 23.99996: 5-ciclopropil-6-(N-(5hidroxipentil)metilsulfonamido)-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 23.99997: imagen96 5-ciclopropil-6-(N-(3hidroxipropil)metilsulfonamido)-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

23.99998: Ácido 3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)propil (metil)fosfínico

23.99999: ácido 4-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butil(metil)fosfínico

23.999991: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentil (metil)fosfínico

23.999992: 5-ciclopropil-N-metil-2-p-tolil-6-(N-(3(trifluorometilsulfonamido) propil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3carboxamida

23.999993: imagen97 6-(N-(4-aminobutil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-p-tolilfuro[2,3b]piridina-3carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

23.999994: imagen98 6-(N-(5-aminopentil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-p-tolilfuro[2,3b]piridina-3carboxamida

23.999995: 6-(N-(3-aminopropil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-p-tolilfuro[2,3b]piridina-3carboxamida

23.999996: ácido 4-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil amino)butanoico

23.999997: 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-(3-(2-oxopirrolidin-1il)propil)metilsulfonamido)-2-ptolilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

23.999998: imagen99 ácido 4-(2-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)etoxi)butanoico

Ej. de Ref. 23.999999: ácido -{2-[(5-Ciclopropil-3-metilcarbamoil-2-ptolil-furo[2,3-b]piridin-6-il)-metanosulfonil-amino]etoxi}-2-(2-metoxi-etil)-butírico

imagen100

imagen101

imagen102

imagen103

F. Monohidrato de sal de arginina ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

Ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico (2.5 g) y Larginina (0.871 g, 1 equiv) se suspende en 75 mL de acetona. A la mezcla agitada a temperatura ambiente se

5 agrega 5 mL de agua en forma de gotas durante 20 min. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante el fin de semana. El material se filtra y se lava con 25 mL de acetona. Se seca a 45°C durante 16 hrs bajo vacío para obtener 3.4 g de sal de monohidrato cristalino. Punto de fusión: 214°C, análisis elemental: 53.99% C, 6.55% H, 14.88% N, 4.51% S.

Los compuestos en la Tabla 8 se preparan en analogía al Ejemplo 24, 24.01 y 25.1.

10 Tabla 8

Ej.#: Estructura Nombre

24.1: ácido 5-(N-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-5vinilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

24.2: 4-(N-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-5vinilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butanoato de metilo

24.3: 5-(N-(2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)-5vinilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoato de metilo

24.4: imagen104 metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[3-(1,1dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonilamino}-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

Ej.#: Estructura Nombre

24.5: Enantiómero 1 metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[3-(1,1dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonilamino}-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

24.6: Enantiómero 2 metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[3-(1,1dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonilamino}-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

24.7: imagen105 metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[3-((R)-1,1dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonilamino}-2-p-tolil-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

24.8: metilamida de ácido 2-(4-Cloro-fenil)-5ciclopropil-6-{[3-((R)-1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2il)-propil]-metanosulfonil-amino}-furo[2,3b]piridina-3-carboxílico

24.9: 5-ciclopropil-2-(4-ciclopropilfenil)-N-metil-6-(N(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

Ej. de Ref. 25: imagen106 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3-(2metoxietoxi)propil)metilsulfonamido)-Nmetilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

25.1: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

25.2: 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoato de metilo

25.3: 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-(3(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-2ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

25.4: metilamida de ácido 5-Ciclopropil-2-(4ciclopropil-fenil)-6-{[3-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-furo[2,3b]piridina-3-carboxílico

25.5: imagen107 2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-N-metil6-(N-(3(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

25.6: imagen108 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-(4(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)-2ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

25.7: 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil6-(N-(4(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

25.8: 2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-N-metil6-(N-(4(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

25.9: 5-ciclopropil-2-(4-ciclopropilfenil)-N-metil-6-(N(4-(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

25.9: metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[2-(1,1dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-etil]-metanosulfonilamino}-2-(4-fluoro-fenil)-furo[2,3-b]piridina-3carboxílico

26.: 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2,2-dimetilpentanoato de isobutilo

Ej.#: Estructura Nombre

26.1: imagen109 metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[2-(1,1dioxo-tetrahidro-tiofen-3-il)-etil]-metanosulfonilamino}-2-p-tolil-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico

26.2: 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(5(metilsulfonil)pentil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

26.3: imagen110 5-(N-(2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoato de etilo

Ej. de Ref. 26.4: 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(4hidroxipentil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 26.5: 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(3hidroxibutil)metilsulfonamido)-N-metilfuro[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

26.6: imagen111 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil6-(N-(3(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 26.7: 5-ciclopropil-6-(N-(3hidroxibutil)metilsulfonamido)-N-metil-2ptolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

26.8: 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoato de metilo

26.9: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

27.: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-(4fenoxifenil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

27.1: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2,2-dimetilpentanoico

Ej.#: Estructura Nombre

27.2: imagen112 ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-(4fluorofenoxi)fenil)3-(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico

27.3: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-(2fluorofenoxi)fenil)3-(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico

27.4: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-(4fenoxifenil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2,2-dimetilpentanoico

27.5: ácido 5-(N-(2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

27.6: ácido 5-(N-(2-(4-bencilfenil)-5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)pentanoico

27.7: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-ciclopropilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

Ej.#: Estructura Nombre

27.8: imagen113 ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

27.9: ácido 6-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)hexanoico

28.: ácido 1-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil) ciclopentanocarboxílico

28.1: ácido (1R,2S)-2-(2-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)etil)ciclopropanocarboxílico

28.2: ácido (1S,2R)-2-(2-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)etil)ciclopropanocarboxílico

28.3: ácido 5-(N-(2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2,2-dimetilpentanoico

Ej.#: Estructura Nombre

28.4: imagen114 ácido 4-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil) tetrahidro-2H-piran-4carboxílico

28.5: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2fenilpentanoico

28.6: 5-ciclopropil-2-(4-metoxifenil)-N-metil6-(N-(3(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3b]piridina-3-carboxamida

28.9: ácido 4-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butanoico

29.: ácido 5-{[5-Ciclopropil-2-(4-etil-fenil)-3metilcarbamoil-furo[2,3-b]piridin-6.il]metanosulfonil-amino}-2,2-dimetil-pentanoico

29.1: ácido 1-{3-[(5-Ciclopropil-3-metilcarbamoil-2-ptolil-furo[2,3-b]piridin-6-il)-metanosulfonil-amino]propil}-ciclobutanocarboxílico

Ej.#: Estructura Nombre

29.2: imagen115 ácido 6-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2,2dimetilhexanoico

29.3: ácido 2-(2-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)etil)ciclopentanocarboxílico

29.4: ácido 2-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil) ciclopentanocarboxílico

29.5: 6-(N-(3-cianopropil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

29.6: 6-(N-(4-cianobutil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

29.7: ácido 4-(3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)propil) tetrahidro-2H-piran-4carboxílico

Ej.#: Estructura Nombre

29.8: imagen116 ácido 1-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil) ciclopropanocarboxílico

29.9: ácido 6-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)hexanoico

29.91: ácido 1-(3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)propil) ciclobutanocarboxílico

29.92: 6-(N-(3-(2H-tetrazol-5-il)propil)metilsulfonamido) -5-ciclopropil-N-metil-2p-tolilfuro[2,3-b]piridina3-carboxamida

29.93: 6-(N-(4-(2H-tetrazol-5-il)butil)metilsulfonamido)5-ciclopropil-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

29.94: ácido 4-(4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)butil)tetrahidro-2H-piran-4carboxílico

Ej.#: Estructura Nombre

29.95: imagen117 ácido 4-(4-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)butil)tetrahidro-2H-piran-4carboxílico

29.96: ácido 3-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil) oxetano-3-carboxílico

Ej. de Ref. 29.97: 6-(N-alilmetilsulfonamido)-5-ciclopropil-N-metil-2p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 29.98: 6-(N-(but-3-enil)metilsulfonamido)-5-ciclopropilN-metil-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

Ej. de Ref. 29.99: imagen118 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-(pent-4enil)metilsulfonamido)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina3-carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

29.991: imagen119 ácido 8-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)octanoico

29.992: imagen120 ácido 9-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)nonanoico

29.993: ácido 10-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)decanoico

29.994: 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-((5oxotetrahidrofurano-2-il)metil)metilsulfonamido)2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida

29.995: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-4hidroxipentanoico

29.996: ácido 7-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)heptanoico

Ej.#: Estructura Nombre

29.997: imagen121 6-(N-(4-bromobutil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

29.998: 6-(N-(5-bromopentil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

29.999: 6-(N-(3-bromopropil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

29.9991: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2-metoxi-2-metilpentanoico

29.9992: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2metoxi-2-metilpentanoico

29.9993: ácido 1-(3-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)propil) ciclopropanocarboxílico

Ej.#: Estructura Nombre

29.9994: imagen122 ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2metilpentanoico

29.9995: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-etilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2-metilpentanoico

29.9996: ácido 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3-(N-(5ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3b]piridin-6-il)metilsulfonamido)propil) piperidina4-carboxílico

29.9997: 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2metilenopentanoato de metilo

29.9998: 2-(cianometil)-5-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoato de de metilo

Ej.#: Estructura Nombre

29.9999: imagen123 ácido 2-(cianometil)-5-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

29.99991: imagen124 ácido 4-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil) piperidina-4carboxílico

29.99992: ácido 1-acetil-4-(3-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin6il)metilsulfonamido)propil) piperidina-4carboxílico

29.99993: ácido 4-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil) -1-metilpiperidina-4carboxílico

29.99994: 6-(N-(2-(2-bromoetoxi)etil)metilsulfonamido)-5ciclopropil-N-metil-2-ptolilfuro[2,3-b]piridina-3carboxamida

Ej.#: Estructura Nombre

29.99995: imagen125 ácido 4-(2-(2-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)etoxi)etil)tetrahidro-2H-piran4-carboxílico

29.99996: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(2,4-dimetilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

29.99997: 2-((R)-5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2metilpentanamido)-2-fenilacetato de (S)-metilo

29.99998: 2-((R)-5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2metilpentanamido)-2-fenilacetato de (R)-metilo

29.99999: ácido 4-(5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanamido)butanoico

29.999991: ácido (S)-4-(5-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)-2metilpentanamido)butanoico

Ej.#: Estructura Nombre

29.999992: imagen126 ácido 4-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)propil)-1-pivaloilpiperidina-4carboxílico

29.999993: imagen127 4-(3-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)propil) piperidina-4-carboxilato de etilo

29.999994: imagen128 ácido 6-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-3metoxihexanoico

29.999995: ácido 3-ciano-6-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)hexanoico

Ej. de Ref. 29.999996: ácido 6-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-ptolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-3-(2metoxietoxi)hexanoico

Ej.#: Estructura Nombre

29.999997: imagen129 ácido 5-(N-(5-(2-hidroxietil)-3-(metilcarbamoil)-2p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

29.999998: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(3,4-dimetilfenil)-3(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

29.999999: ácido 5-(N-(5-ciclopropil-2-(3-fluoro-4-metilfenil)3-(metilcarbamoil)furo[2,3b]piridin-6il)metilsulfonamido)pentanoico

El racemato del ejemplo 24.4 se resuelve en enantiómeros individuales mediante HPLC quiral sobre una columna IC 21x250 mm con 18 mL/min 60% de heptano 40% de etanol: el Ejemplo 24.5 se eluye a 13.54 min, y el ejemplo 24.6 eluido a 15.68 min. En los Ejemplos 24.8, 25.5, 25.8, 26.3, se utiliza Pd(PPh3)4 en lugar de Pd(OAc)2 y S-Phos. En

5 los Ejemplos 29.3 y 29.4, las cadenas laterales se preparan de acuerdo con Synlett 2008, No 11, pp 1618-1622 para elaborar 2-alilciclopentanocarboxilato de metil seguido por analogía a los Ejemplos 41 (ozonolisis, reducción, yodinación) y para elaborar 2-(3-yodopropil) ciclopentanocarboxilato de metilo y (hidroboración, yodinación) 2-(4yodobutil)ciclopentanocarboxilato de metilo. En el ejemplo 28.4 y 29.7, la cadena lateral se prepara como sigue para elaborar 4-(3-cloropropil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo

10 A una solución de tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de metilo (2 g, 13.87 mmol) en THF (27.7 mL), se enfría a -78°C, se agrega bis(trimetilsilil)amida de sodio (25.4 mL, 15.26 mmol) en forma de gotas. Luego se completar, la mezcla se permite calentar hasta 0°C y enfriar de nuevo a -78°C, y se agrega en forma de gotas 1-bromo-3-cloropropano (2.62 g, 16.65 mmol). Luego de terminacón, la mezcla se permite calentar hasta 0°C, se agita durante 3hr. A la mezcla de reacción se agrega agua (200 ml) y se extrae con éter de dietilo (300 ml x3). Las capas de éter se combinan, se

15 secan sobre MgSO4 y se concentran para dar el producto crudo que se utiliza para la siguiente etapa sin purificación adicional.

Los Ejemplos 29.8, 29.91, 29.94, y 29.95 se preparan en analogía al Ejemplo 29.7.

Los Ejemplos 29.92 y 29.93 se preparan de los compuestos de Ejemplos 29.5 y 29.6 respectivamente de acuerdo con el siguiente procedimiento. 6-(N-(3-cianopropil)metilsulfonamido)-5-ciclopropil-N-metil-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina

20 3-carboxamida (15 mg, 0.032 mmol) se disuelve en DME (1.5 ml), dibutilestannanona (4.0 mg, 0.016 mmol) y azidotrimetilsilano (7.5 mg, 0.064 mmol) se agregan juntos luego se calienta en el microondas durante 20 min a 150°C. La mezcla luego se filtra a través de un lecho de celita y el sólido se lava con EtOAc (25 mL). El orgánico combinado luego se lava con H2O (10 mL), solución salina (10 mL) y se seca sobre Na2SO4, seguido por evaporación del solvente y purificación mediante HPLC (CH3CN/H20/0.1% de TFA).

25 Ejemplo 29.96 3-(3-yodopropil)oxetano-3-carboxilato de metilo de cadena lateral se prepara como sigue

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Ej.#: Estructura Nombre

36.2: imagen137 metilamida de ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-9metanosulfonil-5-metil-5,7,8,9-tetrahidro-1,6dioxa-9,10-diazaciclohepta[f]indeno-3carboxílico

36.3: metilamida de ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-10metanosulfonil-5-metil-5,6,7,8,9,10-hexahidro1-oxa-10,11-diaza-cicloocta[f]indeno-3carboxílico

36.4: metilamida de ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-11metanosulfonil-6,7,8,9,10,11-hexahidro-5H-1oxa-11,12-diazaciclonona[f]indeno-3carboxílico

36.5: metilamida de ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-9,13bismetanosulfonil-6,7,8,9,10,11,12,13octahidro-5H-1-oxa-9,13,14triazacicloundeca[f]indeno-3-carboxílico

36.6: imagen138 2-(4-fluorofenil)-N,5-dimetil8-(metilsulfonil)5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b][1,8]naftiridina-3carboxamida

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A una solución de S-Phos (0.4 eq., 15 mg), Pd(OAc)2 (0.2 eq., 4.0 mg) y PhMe (3 ml) se agrega 3-hidroxi-6-(N-(5yodo-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-2,2-dimetilhexanoato de etilo (1 eq., 60 mg). Se agrega una solución de ácido borónico (30 eq., 232 mg) y Na2CO3 (solución acuosa 2 N, 40 eq., 0.54 ml). La mezcla se calienta en un tubo sellado bajo nitrógeno a 115°C durante 60 min, se enfría, y se diluye con DCM y agua. La capa acuosa se extrae con DCM. Las capas orgánicas se lavan con solución de Na2CO3 acuosa saturada y se concentra para producir el compuesto del título crudo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.

E. ácido 6-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)-3-hidroxi-2,2dimetilhexanoico

imagen163

10 El compuesto del título se prepara análogo al Ejemplo 24.01, segunda etapa. Se tabulan datos de RMN para los compuestos adicionales en la Tabla 10 Tabla 10

Ejemplo: RMN 1H (400 MHz)

2.1: (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.18 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.96-2.91 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H)

2.2: (400 MHz, CD3CN) d ppm 8.03-8.01 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.84 (m, 2H)

2.4: (400 MHz, CD3CN) d ppm 8.36 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 5.37-5.35 (m, 1H), 5.16-5.15 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.93-2.90 (d, 3H)

Ej. de Ref. 2.5: (400 MHz, CD3CN) d ppm 8.19 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.90-2.89 (d, 3H)

Ej. de Ref. 2.6: (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.01-7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H),7.30-7.25 (m, 2H), 5.80 (brs, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 1.16(m, 2H), 0.82 (m, 2H)

Ej. de Ref. 2.7: CDCl3 d ppm 7.93-7.90 (m, 2H), 7.80 (s, 1H),7.23-7.19 (m, 2H), 5.86 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (s, 3H),3.19-3.15(m, 2H), 2.48 (m, 1H), 1.19(m,3H), 1.13(m, 2H), 0.77 (m, 2H)

Ej. de Ref. 2.8: CDCl3 d ppm 7.89 (s, 1H), 7.88-7.86(m,2H), 7.55-7.53(m, 3H), 5.75 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (d, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.11(m, 2H), 0.78 (m, 2H)

Ej. de Ref. 2.9: CDCl3 d ppm 8.75 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, 2H), 7.28-7.26 (d, 2H), 5.75 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.89-2.88 (d, 3H), 2.38 (s, 3H).

Ej. de Ref. 2.91: DMSO d ppm 9.31 (s, 1H), 8.76-8.74 (d, 2H), 8.44-8.42 (d, 2H), 7.45 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.49-3.48 (d, 3H)

Ej. de Ref. 2.92: CDCl3 d ppm 8.17 (s, 1H), 7.99 (m, 2H),7.25 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.03 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H).

Ejemplo: RMN 1H (400 MHz)

Ej. de Ref. 2.93: CDCl3 d ppm 7.81 (s, 1H), 7.68-7.65 (d, 2H), 7.27-7.25 (d, 2H), 5.70 (br s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.88-2.87 (d, 3H), 2.41-2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.74-0.68 (m, 2H)

Ej. de Ref. 2.94: CDCl3 d ppm 7.80 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 2H), 7.29-7.27 (d, 2H), 5.72 (br s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.88-2.87 (d, 3H), 2.69-2.62 (q, 2H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.24-1.20 (t, 3H), 1.040.98 (m, 2H), 0.73-0.67 (m, 2H).

Ej. de Ref. 2.96: CDCl3 d ppm 7.88-7.86 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.53-7.51 (d, 2H), 5.78 (br s, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02-3.01 (d, 3H), 2.53-2.46 (m, 1H), 1.16-1.10 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 2H).

Ej. de Ref. 4.4: CD3CN d ppm 8.18 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.92 (brs, 1H), 6.48 (br s, 2H), 5.64 (br s, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.30-1.77 (m, 6H)

Ej. de Ref. 4.5: CD3CN d ppm 8.13 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.93 (d, 3H), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.81-1.78 (m, 2H)

Ej. de Ref. 4.6: CD3CN d ppm 8.17 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.89 (br s, 1H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.00-1.59 (m, 6H)

Ej. de Ref. 4.7: CD3CN d ppm 8.17 (m, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.91 (d, 3H), 2.532.48 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 6H)

Ej. de Ref. 4.8: CD3CN d ppm 8.18 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.91 (brs, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.932.88 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.10-1.60 (m, 6H)

Ej. de Ref. 4.95: CD3CN d ppm 8.15 (m, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.94 (brs, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.23-1.61 (m, 6H)

Ej. de Ref. 5: CDCl3 d ppm 11.66 (s, 1H), 9.5 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.50 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.07 (d, 3H).

Ej. de Ref. 6.1: (400 MHz, CD3CN) d ppm 8.32 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, 3H), 1.59-1.58 (d, 3H)

Ej. de Ref. 6.2: (400 MHz, CD3CN) d ppm 8.18 (s, 1H), 8.08-7.99 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.94-2.92 (d, 3H), 1.33-1.31 (d, 6H)

Ejemplo: RMN 1H (400 MHz)

Ej. de Ref. 18.1: (400 MHz, CD3CN) d ppm 8.72 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.67-3.59 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, 3H)

Ej. de Ref. 18.3: (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.77 (s, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.77 (brs, 1H), 5.79-5.70 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 3.83-3.80 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.01-3.00 (d, 3H), 2.33 (m, 2H)

18.4: (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.99 (br s, 2H), 7.31 (br s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.644.03 (M, 6H), 3.51 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (s, 3H)

Ej. de Ref. 18.5: CD3CN d ppm 8.71 (s, 1H), 8.04-8.07 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 6.84 (br s, 1H), 5.77-5.84 (m, 1H), 4.95-5.06 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.91 (d, 3H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.57-1.61 (m, 2H)

18.6: CD3CN d ppm 8.71 (s, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.117.09 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.92-2.91 (d, 3H), 2.8-2.7 (very broad m, 2H)

18.7: CD3CN d ppm 8.71 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 6.86 (br s, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.95 (d, 3H), 2.50 (t, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H)

18.8: CD3CN d ppm 8.53 (s, 1H), 8.29-8.39 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.277.37 (m, 3H), 6.85 (br s, 2H), 6.12 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.88 (d, 3H)

18.91: CD3CN d ppm 8.71 (s, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 6H), 3.17 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, 3H)

18.92: CD3CN d ppm 8.69 (s, 1H), 8.02-8.05 (m, 2H), 7.31 (t, 2H), 6.86 (br s, H), 3.63-3.74 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (d, 3H), 2.23 (s, 9H), 1.19-1.44 (m, 5H)

Ej. de Ref. 18.93: CD3CN d ppm 8.71 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.30 (t, 2H), 6.88 (br s, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.51 (br s, 1H), 3.24-3.43 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 2.71-2.81 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H)

18.95: CDCl3 d ppm 8.78 (s, 1H), 7.95 (t, 2H), 7.00-7.20 (m, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.01 (d, 3H), 2.57 (t, 2H), 0.81-0.92 (m, 2H)

18.96: MeOD d ppm 8.54 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.28, (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.20, (s, 3H), 3.08-3.11 (m, 2H), 3.12 (d, 3H), 2.23 (t, 2H)

21: CD3CN d ppm 8.17 (s, 1H), 8.00-8.05 (m, 2H), 7.33.(T, 2H), 6.88 (br s, 1H), 3.75 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.92-2.98 (m 2H), 2.28 (t, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.33 (t, 3H)

21.1: CD3CN d ppm 8.18 (s, 1H), 8.01-8.06 (m, 2H), 7.33 (t, 2H), 6.85 (br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.35 (t, 2H), 1.72 (t, 2H), 1.33 (t, 3H)

21.2: MeOD d ppm 8.10 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.28 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.90-2.99 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.60-1.64 (m, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H), 1.31 (t, 2H)

24.1: CD3CN d ppm 8.44 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 5.95 (d, 1H), 5.46 (d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 1.73-1.83 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H)

Ejemplo: RMN 1H (400 MHz)

24.2: CD3CN d ppm 8.47 (s, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.32 (t, 2H), 7.25 (t, 1H), 6.91 (br s, 1H), 5.97 (d, 1H), 5.49 (d, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.94 (d, 3H), 2.36 (t, 2H), 1.79 (t, 2H)

24.3: CD3CN d ppm 8.33 (s, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.79 (br s, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (d, 3H), 2.13 (t, 2H), 1.441.48 (m, 2H), 1.20-1.30 (m, 2H), 1.09 (t, 2H)

25.1: CDCl3: d 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8 Hz), 5.75 (m, 1H), 3.73 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (d, 3H, J = 4 Hz), 2.50 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.69 (m, 2H).

27.4: DMSO-d6 d ppm 8.62-8.58 (q, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.297.22 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 3.57 (br, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.13 (d, 3H), 2.82-2.80 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.79 (s, 6H).

27.5: DMSO-d6 d ppm 8.56-8.52 (q, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 3H), 3.61-3.57 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.83-2.81 (d, 3H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.20-2.13 (t, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.531.47 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H).

27.6: CD3OD d ppm 7.83-7.79 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.29-7.15 (m, 5H), 4.02 (s, 2H), 3.80-3.76 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.23-2.17 (t, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.78 (br, 2H).

27.8: CD3OD d ppm 7.83-7.79 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 3.81-3.78 (t, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.96-2.94 (d, 3H), 2.77-2.69 (q, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.15-2.09 (t, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H), 0.81 (br, 2H).

27.9: MeOH-d4 δ ppm 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.59 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8Hz), 3.79 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.63-1.35 (m, 6H), 1.10 (m, 2H), 0.78 (bm, 2H)

28: MeOH-d4 δ ppm 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8Hz), 3.74 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 6H), 1.501.30 (m, 4H), 1.10 (m, 2H), 0.81 (bm, 2H)

28.3: CD3OD d ppm 7.96-7.94 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 3.83-3.79 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (br, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 4H), 1.17-1.15 (m, 2H), 1.12 (s, 6H), 0.87 (br, 2H).

Ejemplo: RMN 1H (400 MHz)

29: CD3OD d ppm 7.83-7.80 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 3.78-3.74 (t, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.95-2.94 (d, 3H), 2.76-2.69 (q, 2H), 2.56-2.49 (m, 1H), 1.60-1.42 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 2H), 1.29-1.23 (t, 3H), 1.11-1.09 (m, 2H), 1.05 (s, 6H), 0.81 (br, 2H).

29.1: MeOH-d4 δ ppm 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, 2H, J = 8Hz), 3.77 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.82 (m, 6H), 1.41 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.81 (bm, 2H).

36.6: CD3CN d ppm 8.01-7.97 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.91-2.90 (d, 3H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.40-1.38 (d, 2H)

39: CDCl3 δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 5.78 (br, 1H), 3.62 (br, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.02 (d, 3H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H).

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 51 Formulación de microemulsión líquida del compuesto del Ejemplo 25.1 ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico (125 mg) del Ejemplo 25.1, etapa E se combina con hidróxido de potasio acuoso 1.0 N (500 microlitros) y agua (1.3 mL). La mezcla se somete a sonicación durante 10 a 20 minutos. Se agrega una solución preconcentrada (5 mL) que consiste de 58.1% p/p de Cremophor RH40, 16.9% de Labrafil M2125CS, 8.3% de Propilenglicol y 16.7% de etanol a la mezcla y la solución resultante se somete a sonicación hasta que es limpia. Se agrega regulador de citrato (3.2 mL de 50 mM pH 5) y se agita hasta que se obtiene una viscosidad homogénea.

Ejemplo 52 formulación de microemulsión de suspensión del compuesto del Ejemplo 25.1

Monohidrato de ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico arginina (100 mg) del Ejemplo 25.1, etapa F se combina con una solución preconcentrada (2.5 mL) que consiste de 58.1% p/p Cremophor RH40, 16.9% de Labrafil M2125CS, 8.3% de Propilenglicol y 16.7% de etanol. La mezcla se somete a sonicación hasta que es homogénea y luego se diluye 1:1 con regulador Tris 50 mM pH 7.4.

Ejemplo 53 Formulación de microemulsión sólida del compuesto del Ejemplo 25.1

Etapa A:

Se prepara el excipiente de microemulsión sólido al combinar 19.7% de Lauroglicol FCC, 19.7% de Cremophor EL, 19.7% de Lauroglicol 90, 19.7% de PEG3350, y 21.2% de Vitamina E-TPGS con base en el porcentaje en peso y calentar la mezcla a 65 a 75°C. La mezcla se agita hasta que se obtiene un líquido claro homogéneo.

Etapa B:

Ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(monohidrato metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico arginina (5.4 g) del Ejemplo 25.1, etapa F se combina con excipiente de microemulsión preparado en la Etapa A y se agita a 65°C durante una hora. La formulación líquida luego se coloca en cápsulas de gelatina dura que se enfrían a temperatura ambiente. Composición de la formulación final en porcentaje en peso: 27% de monohidrato arginina de ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico, 14.4% de Lauroglicol FCC, 14.4% de Cremophor EL, 14.4% de Lauroglicol 90, 14.4% de PEG3350 y 15.50% de vitamina E-TPGS.

Ejemplos biológicos

Ejemplo biológico 1. Actividad Anti-Hepatitis C

Los compuestos pueden exhibir actividad anti-hepatitis C al inhibir la polimerasa del HCV, al inhibir otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o por otras rutas. Se han publicado diversos ensayos para evaluar estas actividades. Un método general que evalúa el aumento bruto del virus HCV en cultivo se describe en la Patente

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imagen165

Tabla 11

Ejemplo o Ejemplo de Ref. #: Polimerasa NS5B IC50 µM Masa observada Ión Tiempo de retención Método LC

1: 0.016 418.0 M+H 1.43 A

2: 0.163 503.9 M+H 1.40 A

2.1: 0.012 404.3 M+H 1.27 A

2.2: 0.054 448.0 M+H 1.27 A

2.3: 0.408 487.1 M+H 1.20 A

2.4: 0.132 418.3 M+H 1.23 A

2.5: 0.662 472.0 M+H 1.45 A

2.6: 0.297 404.1 M+H 1.22 A

2.7: 0.044 432.1 M+H 1.33 A

2.8: 0.030 400.2 M+H 1.57 A

2.9: 0.016 500.0 M+H 1.41 A

2.91: 0.802 554.0 M+H 1.49 A

2.92: 0.256 393.1 M+H 1.33 A

2.93: 0.004 414.3 M+H 1.42 A

2.94: 0.003 428.1 M+H 1.60 A

2.95: 0.008 537.7 M+H 1.46 A

2.96: 0.024 434.1 M+H 1.49 A

2.97: 0.004 451.8 M+H 1.58 A

2.98: 0.005 457.8 M+H 1.62 A

2.99: 0.071 428.0 M+H 1.23 A

3: 0.034 506.3 M+H 1.28 A

4: 0.049 478.1 M+H 1.03 A

4.1: 0.112 575.2 M+H 1.26 A

4.2: 0.128 418.0 M+H 1.36 A

4.3: 0.132 463.1 M+H 1.10 A

4.4: 0.200 560.2 M+H 1.15 A

4.5: 0.206 541.1 M+H 1.01 A

4.6: 0.113 589.2 M+H 1.28 A

4.7: 0.051 575.4 M+H 1.08 A

4.8: 0.051 574.4 M+H 1.14 A

4.9: 0.075 536.3 M+H 1.28 A

4.91: 0.010 570.2 M+H 1.10 A

4.92: 0.223 480.2 M+H 1.13 A

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31: 0.035 448.1 M+H 1.28 A

32: 0.651 448.1 M+H 1.33 A

33: 0.170 448.0 M+H 1.22 A

34: 0.009 448.0 M+H 1.24 A

35: 6.028 564.0 M+H 1.74 A

36: 0.050 432.0 M+H 1.45 A

36.1: 0.046 432.1 M+H 1.39 A

36.2: 0.035 434.0 M+H 1.34 A

36.3: 0.070 446.3 M+H 1.52 A

36.4: 0.005 446.3 M+H 1.56 A

36.5: 0.474 553.3 M+H 1.36 A

36.6: 0.231 418.1 M+H 1.24 A

37: 0.048 460.1 M+H 1.13 A

38: 0.509 476.3 M+H 1.34 A

39: 0.161 418.0 M+H 1.41 A

40: 525.2 M+H 1.36 A

41: 0.003 544.0 M+H 1.14 A

41.1: 0.002 558.0 M+H 1.23 A

42: 0.002 586.2 M+H 1.52 A

42.1: 0.003 572.1 M+H 1.45 A

43: 0.002 572.1 M+H 1.47 A

43.1: 0.002 558.1 M+H 1.52 A

44: 0.020 543.6 M+H 1.09 A

44.1: 0.005 540.0 M+H 1.44 A

45: 0.008 548 M+H 1.01 A

46: 0.003 592.7 M+H 1.27 A

46.1: 0.003 556.1 M+H 1.28 A

47: 0.002 514.1 M+H 1.37 A

47.1: 0.668 647.3 M+H 1.64 A

47.2: 0.058 647.3 M+H 1.65 A

47.3: 0.003 514.1 M+H 1.36 A

47.4: 0.003 572.2 M+H 1.36 A

47.5: 0.003 558.2 M+H 1.32 A

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Claims

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imagen8

metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[3-(1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-2-(4-fluoro-fenil)

furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico; metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[3-(1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-2-(4-fluoro-fenil)furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico;

metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidro-1lambdatiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5-etil-2-(4-fluoro

fenil)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico; metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidro-1lambdatiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5-etil-2-(4-fluorofenil)-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico;

5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida;

metilamida de ácido 5-Etil-2-(4-fluoro-fenil)-6-{metanosulfonil-[3-(1,1,3-trioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-amino}furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico; 6-(N-(3-(ciclopropilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-5-etil-2-(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 5-etil-6-(N-(3-(etilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-2-(4-fluorofenil)-N-metilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida; metilamida de ácido 2-(4-Cloro-fenil)-6-{[3-(1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5-yodo

furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico;

metilamida de ácido 6-{[3-(1,1-Dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-5-yodo-2-p-tolil-furo[2,3b]piridina-3-carboxílico; 2-(4-clorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; metilamida de ácido 5-Ciclopropil-6-{[3-((R)-1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil-amino}-2-p-tolil

furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico;

metilamida de ácido 2-(4-Cloro-fenil)-5-ciclopropil-6-{[3-((R)-1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-2-il)-propil]-metanosulfonilamino}-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico; 5-ciclopropil-2-(4-ciclopropilfenil)-N-metil-6-(N-(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3

carboxamida; 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; ácido 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoico; 5-(N-(5-ciclopropil-3-(metilcarbamoil)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridin-6-il)metilsulfonamido)pentanoato de metilo; 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida; metilamida de ácido 5-Ciclopropil-2-(4-ciclopropil-fenil)-6-{[3-(1,1-dioxo-tetrahidro-tiofen-2-il)-propil]-metanosulfonil

amino}-furo[2,3-b]piridina-3-carboxílico; 2-(4-clorofenil)-5-ciclopropil-N-metil-6-(N-(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 5-yodo-N-metil-6-(N-(3-(metilsulfonil)propil)metilsulfonamido)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 2-(4-clorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(4-(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 5-yodo-N-metil-6-(N-(4-(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 2-(4-fluorofenil)-5-yodo-N-metil-6-(N-(4-(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 5-ciclopropil-N-metil-6-(N-(4-(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)-2-p-tolilfuro[2,3-b]piridina-3-carboxamida; 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(4-(metilsulfonil)butil)metilsulfonamido)furo[2,3-b]piridina-3-carboxamida;

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14.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como un medicamento.
15.

Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de infección de HCV, cirrosis hepática, enfermedad hepática crónica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinaemia, linfoma de no Hodgkin, fibrosis hepática y una respuesta inmunitaria intracelular innata suprimida.

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