JP2013527842A - フロピリジン化合物およびその使用 - Google Patents

フロピリジン化合物およびその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2013527842A
JP2013527842A JP2013505470A JP2013505470A JP2013527842A JP 2013527842 A JP2013527842 A JP 2013527842A JP 2013505470 A JP2013505470 A JP 2013505470A JP 2013505470 A JP2013505470 A JP 2013505470A JP 2013527842 A JP2013527842 A JP 2013527842A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylsulfonamido
pyridine
methyl
carboxamide
furo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013505470A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013527842A5 (ja
JP5756850B2 (ja
Inventor
デイビッド・バーンズ
ラジブ・チョプラ
スコット・ルイス・コーヘン
フ・ジピン
充典 加藤
ル・ペイチャオ
モヒンドラ・シーパーサウド
ジャン・ウェイ
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2013527842A publication Critical patent/JP2013527842A/ja
Publication of JP2013527842A5 publication Critical patent/JP2013527842A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5756850B2 publication Critical patent/JP5756850B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14Ortho-condensed systems
    • C07D491/147Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • C07D491/044Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、式I;
Figure 2013527842

の化合物、本発明の化合物の製造方法およびその治療使用を提供する。本発明は、さらに複数の薬理学活性剤の組合せおよび医薬組成物を提供する。

Description

発明の分野
化合物および組成物、その製造方法および患者における、少なくとも一部はフラビウイルス科に属するウイルスが介在するウイルス感染症の処置におけるそれらの使用を開示する。
最新技術
HCVの慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全と関係する重大な健康問題である。世界で推定1億7000万名の慢性キャリアは肝疾患を発症するリスクを有する(Szabo, E. et al., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-221; Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S)。米国だけで270万名がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCV関連死者数は8,000〜10,000名と推定され、この数はその後数年にわたって有意に増加したと推定される。HCV感染は、慢性的に感染したキャリアにおいて高い比率で潜行性であり、長年臨床的症状を経験しない可能性がある。肝硬変は最終的に肝不全に移行し得る。慢性HCV感染に起因する肝不全は、現在、肝臓移植の主原因と理解されている。
HCVは、動物およびヒトに感染するRNAウイルスのフラビウイルス科ファミリーに属する。ゲノムはRNAの〜9.6キロベース一本鎖であり、5’末端および3’末端両方が未翻訳領域(5’−および3’−UTR)によって挟まれた〜3000個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする1個のオープン・リーディング・フレームから成る。このポリタンパク質は、後代ウイルス粒子の複製および組立に必須の少なくとも10種の独立したウイルスタンパク質の前駆体として働く。HCVポリタンパク質における構造的および非構造的タンパク質の構成は次のとおりである:C−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4a−NS4b−NS5a−NS5b。HCVの複製サイクルはいかなるDNA中間体も関与せず、このウイルスは宿主ゲノムに統合されないため、HCV感染は理論的には治癒可能である。
現在、慢性HCVの標準的処置はペグ化インターフェロンアルファ(IFN−アルファ)とリバビリンの組合せであり、これは少なくとも6ヶ月の処置を必要とする。IFN−アルファは天然に存在する小タンパク質のファミリーに属し、いくつかの疾患、特にウイルス感染症に応答してほとんどの動物有核細胞で産生され、分泌される、抗ウイルス活性、免疫調節活性および抗腫瘍活性のような特徴的生物学的効果を有する。IFN−アルファは細胞コミュニケーションおよび免疫学的制御に影響する増殖および分化の重要なレギュレーターである。インターフェロンでのHCV処置はしばしば疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽度脱毛症、精神作用および関連障害、自己免疫性事象および関連障害および甲状腺機能不全のような有害副作用を伴う。イノシン5’−一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤であるリバビリンは、HCV処置におけるIFN−アルファの効果を増強する。リバビリンの導入にもかかわらず、50%を超える患者で、インターフェロン−アルファ(IFN)とリバビリンの現在の標準的治療でウイルスが除去されない。今日では、慢性C型肝炎の標準的治療はペグ化IFN−アルファとリバビリンの組合せに変わっている。しかしながら、多数の患者がなお主としてリバビリンに関連する顕著な副作用を有する。リバビリンは、現在の推奨投与量で処置した患者の10〜20%で顕著な溶血を起こし、本薬物は催奇形性かつ胎児毒性である。近年の改良でも、相当な割合の患者が、ウイルス負荷の持続的減少という応答をせず、HCV感染のより有効な抗ウイルス治療に対する明らかな要求がある(Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982)。
ウイルス阻止のために多くの手段が検討されている。この中には、例えば、HCVの複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド類またはリボザイム類の応用が含まれる。さらに、直接HCVタンパク質を阻止し、ウイルス複製を阻害する低分子量化合物がHCV感染を制御するための魅力的な戦略と考えられる。ウイルス標的の中で、NS3/4aプロテアーゼおよびNS5b RNA依存性RNAポリメラーゼが、新薬の最も有望なウイルス標的と考えられる(Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459; Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850;およびGriffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004参照)。しかしながら、これらの化合物のいずれも臨床治験以上には進んでいない。
HCVおよびフラビウイルス科のウイルスの他のメンバーの世界的流行レベルに鑑み、さらに限られた処置選択肢鑑み、これらのウイルスが原因である感染症を処置する新規で有効な薬物に対する強い要求がある。
発明の要約
第一の態様において、本発明は、式(I)の化合物、その組成物およびウイルス感染を処置するためのその使用方法を提供する。特に、式(I)により定義される本発明の化合物は、C型肝炎ウイルス感染およびHCV感染に関連するまたはそれに起因する疾患の処置または予防に有用である。式(I)の化合物の構造は次のとおりである:
Figure 2013527842
式(I)の化合物はその塩類を含む。式(I)に存在する可変基の定義は下に示す。
特にことわらない限り、用語“本発明の化合物”は、式(I)およびその下位の式(必要に応じて他のさらなる下位構造式を追加)の化合物、そのプロドラッグ、該化合物および/またはプロドラッグの塩類、該化合物の水和物または溶媒和物、塩類および/またはプロドラッグ、ならびに全ての立体異性体(ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む)、互変異性体および同位体標識された化合物(重水素置換体を含む)、ならびに固有の形成形態(例えば、多形、溶媒和物および/または水和物)を意味する。
一つの態様において、薬学的に許容される担体および治療有効量の式(I)の化合物を含む医薬組成物が提供される。
他の態様において、式(I)の化合物およびその組成物の製造方法およびその治療上の使用のための方法が提供される。一つの態様において、患者における、少なくとも一部はフラビウイルス科に属するウイルスが介在するウイルス感染症の処置方法であって、該患者に式(I)の化合物または塩を含む組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの面において、ウイルス感染にはC型肝炎ウイルスが介在する。
本発明のこれらおよび他の態様を、次に記載する。
発明の詳細な記載
本明細書をとおして、化合物、組成物および方法に関連する多様な態様を引用する。記載する多様な態様は、多様な説明的例示を提供することを意図し、大体態様の記載と解釈してはならない。むしろ、ここに提供する多様な態様の記載は範囲が重複し得る。ここに開示する態様は単に説明的であり、本発明の範囲を限定する意図はない。
フェニルは非置換であるかまたはそれぞれヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルコキシ、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、ハロゲン、C−C−アルキルカルボニル、カルボキシ、C−C−アルコキシカルボニル、アミノ、C−C−アルキルアミノ、ジ−C−C−アルキルアミノ、C−C−アルキルアミノカルボニル、ジ−C−C−アルキルアミノカルボニル、C−C−アルキルカルボニルアミノ、C−C−アルキルカルボニル(C−C−アルキル)アミノから成る群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてよく、ここで、それぞれの前記炭化水素基(例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ置換基)は、さらに、それぞれハロゲン、ヒドロキシまたはC−C−アルコキシ基から独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてよい。
本明細書の解釈のために、次の定義を適用し、適当である限り、単数表現で使用する用語は複数も含み、またその逆もある。
ここで使用する用語“アルキル”は、最大20個の炭素原子を有する完全に飽和された分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭炭素原子または1〜4個の炭素原子を有する炭化水素部分を意味する。アルキルの代表例はメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“アルキレン”は、1〜20個の炭素原子を有する、2価の上に定義したアルキル基を意味する。それは1〜20個の炭素原子を含み、特にことわらない限り、アルキレンは1〜16個の炭素原子、1〜10個の炭素原子、1〜7個の炭炭素原子または1〜4個の炭素原子を有する基を意味する。アルキレンの代表例はメチレン、エチレン、n−プロピレン、イソ−プロピレン、n−ブチレン、sec−ブチレン、イソ−ブチレン、tert−ブチレン、n−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、n−ヘキシレン、3−メチルヘキシレン、2,2−ジメチルペンチレン、2,3−ジメチルペンチレン、n−ヘプチレン、n−オクチレン、n−ノニレン、n−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、ここで定義する1個以上のハロ基で置換されている、ここで定義するアルキルを意味する。ハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルはアルキル基内に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、アルキル内に同じハロ原子を2個以上または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的にポリハロアルキルは最大12個または10個または8個または6個または4個または3個または2個のハロ基を有する。ハロアルキルの非限定的例はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。ペルハロアルキルは、全ての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
用語“アリール”は、環部分に6〜20個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、6〜20個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、芳香族単環または互いに縮合した芳香族多環であり得る芳香族性置換基を意味する。
非限定的例はフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、この各々は、場合によりアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−C(O)−O−、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アミノ、チオール、アルキル−S−、アリール−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、カルバモイル、アルキル−S(O)−、スルホニル、スルホンアミド、フェニルおよびヘテロシクリルのような1〜4個の置換基で置換されていてよい。
ここで使用する用語“アルコキシ”はアルキル−O−(ここで、アルキルは上に定義したとおりである)を意味する。アルコキシの代表例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は約1〜7個、より好ましくは約1〜4個の炭素を有する。
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、飽和または不飽和非芳香環または環系を意味し、例えば、それは4員、5員、6員または7員単環式、6員、7員、8員、9員、10員、11員または12員二環式または10員、11員、12員、13員、14員または15員三環式環系であり、少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、NおよびSはまた場合により種々の酸化状態で酸化されていてよい。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環も含む。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(THF)、ジヒドロフラン、1,4−ジオキサン、モルホリン、1,4−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3−ジオキサン、1,3−ジチアン、オキサチアンおよびチオモルホリンを含む。
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、次のものから成る群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されている、ここに定義するヘテロ環基を含む:
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシル;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋により結合しているヘテロ環基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)アミドまたはカルボキサミド
(m)シアノ;
(n)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール;
(y)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアルキル。
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、3〜9環炭素原子または3〜7環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味し、その各々は、場合によりアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−C(O)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−NH−、(アルキル)N−、チオール、アルキル−S−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−O−C(O)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、スルファミドおよびヘテロシクリルから成る群から独立して選択される1個または2個または3個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むが、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基はボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、6,6−ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2,6,6−トリメチルビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−O−アリールおよび−O−ヘテロアリール基(ここで、アリールおよびヘテロアリールはここに定義する)の両方を意味する。
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、1〜10個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を有する5〜14員単環式または二環式または三環式芳香環系を意味する。典型的に、ヘテロアリールは5〜10員環系(例えば、5〜7員単環または8−10員二環)または5〜7員環系である。典型的ヘテロアリール基は2−または3−チエニル、2−または3−フリル、2−または3−ピロリル、2−、4−または5−イミダゾリル、3−、4−または5−ピラゾリル、2−、4−または5−チアゾリル、3−、4−または5−イソチアゾリル、2−、4−または5−オキサゾリル、3−、4−または5−イソオキサゾリル、3−または5−1,2,4−トリアゾリル、4−または5−1,2、3−トリアゾリル、テトラゾリル、2−、3−または4−ピリジル、3−または4−ピリダジニル、3−、4−または5−ピラジニル、2−ピラジニルおよび2−、4−または5−ピリミジニルを含む。
用語“ヘテロアリール”はまたヘテロ芳香環が1個以上のアリール、シクロ脂肪族またはヘテロシクリル環に縮合し、結合基または結合点がヘテロ芳香環上にある基も意味する。非限定的例は1−、2−、3−、5−、6−、7−または8−インドリジニル、1−、3−、4−、5−、6−または7−イソインドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インダゾリル、2−、4−、5−、6−、7−または8−プリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−キノリジニル、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリイル(quinoliyl)、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリイル、1−、4−、5−、6−、7−または8−フタラジニル、2−、3−、4−、5−または6−ナフチリジニル、2−、3−、5−、6−、7−または8−キナゾリニル、3−、4−、5−、6−、7−または8−シンノリニル、2−、4−、6−または7−プテリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−4aHカルバゾリル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−カルバゾリル、1−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−カルボリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェナントリジニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、7−、8−または9−アクリジニル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ペリミジニル、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−または10−フェナトロリニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−または9−フェナジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノチアジニル、1−、2−、3−、4−、6−、7−、8−、9−または10−フェノキサジニル、2−、3−、4−、5−、6−またはl−、3−、4−、5−、6−、7−、8−、9−または10−ベンズイソキノリニル、2−、3−、4−またはチエノ[2,3−b]フラニル、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−7H−ピラジノ[2,3−c]カルバゾリル,2−、3−、5−、6−または7−2H−フロ[3,2−b]−ピラニル、2−、3−、4−、5−、7−または8−5H−ピリド[2,3−d]−o−オキサジニル、1−、3−または5−1H−ピラゾロ[4,3−d]−オキサゾリル、2−、4−または54H−イミダゾ[4,5−d]チアゾリル、3−、5−または8−ピラジノ[2,3−d]ピリダジニル、2−、3−、5−または6−イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、1−、3−、6−、7−、8−または9−フロ[3,4−c]シンノリニル、1−、2−、3−、4−、5−、6−、8−、9−、10または11−4H−ピリド[2,3−c]カルバゾリル、2−、3−、6−または7−イミダゾ[1,2−b][1,2,4]トリアジニル、7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリル、2−、4−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリル、1−、2−、4−、5−、6−、7−、8−または9−ベンズオキサピニル、2−、4−、5−、6−、7−または8−ベンゾオキサジニル、1−、2−、3−、5−、6−、7−、8−、9−、10−または11−1H−ピロロ[1,2−b][2]ベンズアゼピニルを含む。典型的縮合ヘテロアリール基は2−、3−、4−、5−、6−、7−または8−キノリニル、1−、3−、4−、5−、6−、7−または8−イソキノリニル、2−、3−、4−、5−、6−または7−インドリル、2−、3−、4−、5−、6−または7−ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾオキサゾリル、2−、4−、5−、6−または7−ベンゾイミダゾリルおよび2−、4−、5−、6−または7−ベンゾチアゾリルを含むが、これらに限定されない。
ヘテロアリール基は次のものから成る群から独立して選択される1〜5個の置換基で置換されていてよい:
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシル;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)アミドまたはカルボキサミド
(m)シアノ;
(n)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール;
(y)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアルキル。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
ここで使用する用語“場合により置換されていてよい”は、特記されない限り非置換であるかまたは次のものからなる群から独立して選択される1個以上、典型的に1個、2個、3個または4個の、適当な非水素置換基で置換されている基を意味する:
(a)アルキル;
(b)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ);
(c)ハロ;
(d)オキソ、すなわち、=O;
(e)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ;
(f)アルコキシ;
(g)シクロアルキル;
(h)カルボキシル;
(i)ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合したヘテロ環基を意味する);
(j)アルキル−O−C(O)−;
(k)メルカプト;
(l)アミドまたはカルボキサミド
(m)シアノ;
(n)スルファモイル、スルファミドまたはスルホンアミド;
(o)アリール;
(p)アルキル−C(O)−O−;
(q)アリール−C(O)−O−;
(r)アリール−S−;
(s)アリールオキシ;
(t)アルキル−S−;
(u)ホルミル、すなわち、HC(O)−;
(v)カルバモイル;
(w)アリール−アルキル−;および
(x)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール;(y)シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−C(O)−NH−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアルキル。
一つの面において、式(I)
Figure 2013527842
〔式中、
RはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキルまたはフェニルであり;
はC−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニルまたはC−CアルコキシC−C12アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)N(R1D)、N(R1A)S(O)1B、N(R1A)C(O)R1B、S(O)1C、S(O)R1C、N(R1A)S(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)N(R1D)、OC(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)1B、C(O)R1B、P(O)(R1E)、C(O)R1F、C−Cアルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、1個または2個の環およびN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは非置換であるかまたはC−Cアルキル、COH、C(O)C−Cアルキル、C(O)−Cアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1〜4個の基で置換されており、ここで該ヘテロ環およびシクロアルキル置換基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、COH、C(O)C−Cアルキル、C(O)−Cアルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてよく;
1Aはそれぞれ独立して水素、C−CアルキルおよびC−Cアルケニルから成る群から選択され;
1Bはそれぞれ独立してC−Cアルキル、CFまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;
1Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
1Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから選択され、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、COHまたはC(O)−Cアルキルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており;または
N(R1D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ベンジル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
1Eはそれぞれヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシおよびベンジルから成る群から独立して選択され、ここで、R1Eの少なくとも1個はC−Cアルキルではなく;
1FはそれぞれC−CアルキルおよびC−Cアルコキシから成る群から独立して選択され、その各々は、場合によりOP(O)(R1E)で置換されていてよく;
はハロゲンであるかまたは
は水素、C−Cシクロアルキル、C−C10アルキル、C−C10アルカノイル、C−C10アルケニルまたはC−C10アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C(O)NH、C(O)N(H)SO2C、S(O)2C、COH、C(O)−Cアルキル、C(O)ヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、そのヘテロ環は5個または6個の環原子と0個または1個のN、OまたはSから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはC(O)−CアルキルまたはC(O)NHで置換されており;または
およびRは一体となって、6〜12個の環原子と0個、1個または2個のN、OまたはSから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、OC(O)N(R2D)、C(O)N(R2D)、C−Cアルキル、=CH、C(O)H、C(O)−Cアルキル、C(O)R2B、N(R2A)C(O)R2B、N(R2A)S(O)2B、S(O)2CおよびS(O)R2Cから成る群から独立して選択される0個、1個、3個または3個の基で置換されており;
2Aはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
2Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R2AおよびR2Bは一体となって環を形成してよく;
2Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、COHで置換されたC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
NR2Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから成る群から独立して選択され、またはN(R2D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
はフェニルまたはピリジルであり、それはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルおよびハロC−Cアルコキシから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにC−Cシクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される0個または1個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してRの結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
はHまたはC−Cアルキルである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
一つの面において、式(Ia)
Figure 2013527842
〔式中、
RfはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキルまたはフェニルであり;
はC−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニルまたはC−CアルコキシC−Cアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)N(R1D)、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、N(R1A)C(O)R1B、S(O)1C、S(O)R1C、N(R1A)S(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)N(R1D)、OC(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)1B、C(O)R1B、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、1個または2個の環およびN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環は非置換であるかまたはC−Cアルキル、COH、C(O)−Cアルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1〜4個の基で置換されており、ここで該シクロアルキル置換基は場合によりCOH置換基で置換されていてよく;
1Aはそれぞれ独立して水素、C−CアルキルおよびC−Cアルケニルから成る群から選択され;
1Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;
1Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
1Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから成る群から独立して選択され、またはN(R1D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
はハロゲンであるかまたは
は水素、C−Cシクロアルキル、C−C10アルキル、C−C10アルカノイル、C−C10アルケニルまたはC−C10アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C(O)NH、C(O)N(H)SO2C、S(O)2C、COH、C(O)−Cアルキル、C(O)ヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、そのヘテロ環は5個または6個の環原子と0個または1個のN、OまたはSから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはC(O)−CアルキルまたはC(O)NHで置換されており;または
およびRは一体となって、6〜12個の環原子と0個、1個または2個のN、OまたはSから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、OC(O)N(R2D)、C(O)N(R2D)、C−Cアルキル、=CH、C(O)H、C(O)−Cアルキル、C(O)R2B、N(R2A)C(O)R2B、N(R2A)S(O)2B、S(O)2CおよびS(O)R2Cから成る群から独立して選択される0個、1個、3個または3個の基で置換されており;
2Aはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
2Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R2AおよびR2Bは一体となって環を形成してよく;
2Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、COHで置換されたC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ(piperadino)、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
NR2Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから成る群から独立して選択され、またはN(R2D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
はフェニルまたはピリジルであり、それはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルおよびハロC−Cアルコキシから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにC−Cシクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される0個または1個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してRの結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;
はHまたはC−Cアルキルである。〕
の化合物またはその塩が提供される。
ある式(I)の化合物は、Rがメチル、CFまたはエチルであるかかる化合物またはその塩類を含む。
ある他の式(I)の化合物は、Rが非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、S(O)1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC−Cアルキルであり;
1Aがそれぞれ独立して水素C−CアルキルおよびC−Cアルケニルから成る群から選択され;
1Bがそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cアルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;
1Cがそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、
であるかかる化合物またはその塩類を提供する。
ある他の式(I)の化合物において、Rはヒドロキシ、COH、COCH、CO、SOCH、SOEt、SO 、S,S−ジオキソ−テトラヒドロチエニル、S,S,4−トリオキソ−テトラヒドロチエニル、S,S−ジオキソ−イソチアゾリジニルおよびカルボン酸で置換されているシクロプロピルで置換されているC−Cアルキルである。R置換基のいくつかの例は、次のものから成る群から選択される置換基を含むが、これらに限定されない:
Figure 2013527842
Figure 2013527842
さらに別の式(I)の化合物は、Rがシクロプロピル、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−CアルケニルであるかまたはRが(a)COH、COHで置換されたシクロプロピル、S(O)−CアルキルまたはS,S−ジオキソ−テトラヒドロチエニルで置換されたC−C10アルキル;(b)Rが場合によりC(O)−Cアルキルで置換されていてよいC(O)−ピロリジニルで置換されたC−C10アルキル;または(c)Rが1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC−C10アルキルである化合物およびその塩類を含む。R置換基のいくつかの例は:ヨード、エチル、ビニル、シクロプロピルおよび5,6−ジヒドロキシ−5,6−ジメチル−ヘプチルから成る群を含むが、これらに限定されない。
ある他の式(I)の化合物は、Rがフルオロ、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される1個または2個の基で置換されたフェニルであるかまたはフェニルがシクロプロピル、ベンジルまたはフェノキシでパラ置換されているかかる化合物またはその塩類を含む。ある例示的R基はパラ−フルオロフェニル、パラ−クロロフェニル、パラ−メチルフェニル、パラ−エチルフェニル、パラ−シクロプロピルフェニル、パラ−ベンジルフェニルおよびパラ−フェノキシフェニルを含む。
ある式(I)の化合物は、ここで式(II)の化合物と称し、
Rがメチル、CFまたはエチルであり;
が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、S(O)1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC−Cアルキルであり;
1Aがそれぞれ水素およびC−Cアルキルから成る群から独立して選択され;
1Bがそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cアルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
1Cはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
がシクロプロピル、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルケニルであるかまたは
がS(O)−Cアルキル、場合によりC(O)−Cアルキルで置換されていてよいC(O)−ピロリジニルまたは1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC−C10アルキルで置換されているC−C10アルキルであり;
がフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されているフェニルである
式(I)の化合物およびその塩類を含む。
ある式(I)の化合物は、ここで、式(III)の化合物と称し、
およびRが一体となって、6〜12個の環原子と、NおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、=CH、C(O)−Cアルキル、S(O)R2AおよびS(O)2Aから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;
2Aがそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている
式(I)の化合物およびその塩類を含む。
ある例示的式(III)の化合物は、式:
Figure 2013527842
のものを含む。
さらに別の本発明の化合物は、式(IV):
Figure 2013527842
〔式中、
Rはメチル、CFまたはエチルであり;
は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、S(O)1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC−Cアルキルであり;
1Aはそれぞれ水素およびC−Cアルキルから成る群から独立して選択され;
1Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cアルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
1Cはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
はシクロプロピル、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルケニルであるかまたは
はS(O)−Cアルキル、場合によりC(O)−Cアルキルで置換されていてよいC(O)−ピロリジニルまたは1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC−C10アルキルで置換されているC−C10アルキルであるか;または
およびRは一体となって、6〜12個の環原子と、NおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、=CH、C(O)−Cアルキル、S(O)R2AおよびS(O)2Aから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;
2Aはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
3Aはフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシであり;
はメチルまたはエチルである。〕
の化合物およびその塩類を含む。
ある好ましい式(I)および(Ia)の化合物は式(V):
Figure 2013527842
〔式中、
はC−C10アルキル、C−CアルコキシC−Cアルキルまたはヘテロ環C−Cアルキルであり、その各々は、COHおよび0個、1個または2個のさらなるC−Cアルコキシ置換基で置換されており、ここで該ヘテロ環は、1個の環酸素原子を有する4〜6員環であり;
はシクロプロピルまたはエチルであり、
3Aはフルオロ、クロロ、C−Cアルキル、ベンジルまたはフェノキシである。〕
の化合物を含む。
他の面において、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)および/または(V)の化合物の製造に使用するのに適当な合成中間体を提供する。合成中間体は
Figure 2013527842
〔式中、R3Aはフルオロ、クロロ、メチルまたはエチルである。〕
およびその塩類から選択される。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグR−Sシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はRまたはSにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(+)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、1個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(R)−または(S)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(R)−および(S)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はEまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はcis−またはtrans−配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。
ここで使用する、用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸添加または基礎付加塩を表す。“塩類”は特に“薬学的に許容される塩類”を含む。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。多くの場合では、本発明の化合物は、アミノ基および/またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸および/または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド/ヒドロブロマイド、ビカーボネート/カーボネート、ビスルフェート/スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド/ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド”アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート/ハイドロジェン・ホスフェート/ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される、塩基付加塩類は無機および有機塩基と形成できる。
塩類が由来する場合がある無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のIからXII欄までの金属を含む。ある態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する;特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
塩類が由来し得る有機塩基は、例えば、1級、2級および3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンはイソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、アルギニン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学方法により親化合物から、塩基性または酸性基により合成できる。一般に、そのような塩類は適切な塩基(例えばNa、Ca、MgまたはKの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量とこれらの化合物の遊離酸形態を反応させることにより、または適切な酸の化学量論量をこれらの化合物の遊離塩基形態と反応させることにより製造することができる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら2種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実用的であれば好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.,(1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
ここに記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表わすことが意図される。同位体標識化合物は、1個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、ここに示す式により示される構造を有する。本発明の化合物に包含できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれH、H、11C、13C、14C、15N、1831P、32P、35S、36Cl、125Iを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、H、13Cおよび14Cのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(14Cで)、反応動力学研究(例えばHまたはHで)、薬物または基質の組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、特にPETまたはSPECT試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわちHまたはD)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、生体内の半減期延長または必要用量低減または治療係数の改善をもたらし得る。こうした背景から、重水素が式(I)の化合物の置換基と見なされることが理解される。このような重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも3500(各指定された重水素原子について52.5%重水素取り込み)、少なくとも4000(60%重水素取り込み)、少なくとも4500(67.5%重水素取り込み)、少なくとも5000(75%重水素取り込み)、少なくとも5500(82.5%重水素取り込み)、少なくとも6000(90%重水素取り込み)、少なくとも6333.3(95%重水素取り込み)、少なくとも6466.7(97%重水素取り込み)、少なくとも6600(99%重水素取り込み)または少なくとも6633.3(99.5%重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
同位体標識した式(I)の化合物は、一般に当業者に知られている慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよく、例えばDO、d−アセトン、d−DMSOを含む。
水素結合のドナーおよび/またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(I)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(I)の化合物から、知られている共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(I)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はWO2004/078163に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(I)の化合物を含む共結晶を提供する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られているとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何れかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下もしくは阻害または症状の軽減、状態の改善、疾患進行の減速または遅延または疾患の予防などを誘発する本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき(1)少なくとも(i)HCV感染が仲介するまたは(ii)HCV感染と関連する状態または障害または疾患少なくとも一部軽減する、阻止する、予防するおよび/または改善する;または(2)HCVのウイルス複製またはウイルス負荷を低下または阻害する量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または媒体に投与したとき、NS5bの活性を少なくとも一部低下または阻害する;またはHCVの複製を少なくとも一部低下または阻害するのに有効である本発明の化合物の量を意味する。
ここで使用する用語“対象“は動物を意味する。典型的に、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。ある態様において、対象は霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”、“阻害し”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”、“処置し”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”、“処置し”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
ここで使用する、対象は、かかる対象がそのような処置から生物学上、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフで利益を得る場合、処置を“必要とする”。
ここで使用する単数表現の用語は、本発明の情況で(特に特許請求の範囲の情況で)、特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
ここに記載する全ての方法は、ここに特記しない限りまたは文脈から明らかに他の解釈が必要でない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する何れかのおよび全ての例または例示的用語(例えば“のような”)は、本発明をよりよく説明することのみを意図し、他の点では請求していない本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
ある態様において、各不斉原子は(R)−または(S)−配置で少なくとも50%エナンチオマー過剰、少なくとも60%エナンチオマー過剰、少なくとも70%エナンチオマー過剰、少なくとも80%エナンチオマー過剰、少なくとも90%エナンチオマー過剰、少なくとも95%エナンチオマー過剰または少なくとも99%エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、cis−(z)−またはtrans−(E)−形態で存在する。
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(cisまたはtrans)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶により分割できる。
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、知られている方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−O,O’−p−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−10−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によっても分割できる。
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物はさらに分子内塩、例えば両性イオン分子を形成し得る。
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関する方法は当業者に知られている。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、1個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび/または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の1つ以上を改善するために使用できる:親油性増大、薬理学的作用時間延長、部位特異性増大、毒性および有害応答低減および/または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(a)ヒドロキシル基の親油性カルボン酸(例えば少なくとも1個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化、または(b)カルボン酸基の親油性アルコール(例えば少なくとも1個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール)でのエステル化により高め得る。
典型的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステル、およびチオール類のSアシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のOアシル誘導体(ここで、アシルはここに定義した意味を有する)である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989))。さらに、酸性NH基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、N−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier(1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。EP039,051(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本来的にまたは意図的に薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成する;したがって、本発明が溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことが意図される。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と1個以上の溶媒分子との分子錯体を表す。かかる溶媒分子は、受容者に無害であることが知られる医薬分野で一般に使用されるもの、例えば水、エタノールなどである。用語“水和物”は溶媒分子が水であるときの複合体を表す。
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、内在的にまたは設計により多形を形成し得る。
他の面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび/または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、活性成分を
a) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび/またはグリシン;
b) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および/またはポリエチレングリコール;錠剤についてはまた
c) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドン;所望により
d) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物;および/または
e) 吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
錠剤は当分野で知られている方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、マイクロエマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で知られている任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される1種以上の添加物を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば不活性の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム;および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための知られている方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、またた有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
経口使用のためのエマルジョンまたはマイクロエマルジョン製剤も、式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)および/または(V)の化合物の投与に適当である。
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、自動的な形成および熱力学的安定性により製造が極めて容易であり得る。それらは古典的方法と比較して薬物負荷を増加し、浸透を促進し、溶解速度を上げ、バイオアベイラビリティを高め、薬物の薬物動態学の個体間および個体内変動を減らし得るため、薬物送達を改善する。ここで使用する、組成物に関連する用語“バイオアベイラブル”は、組成物が、等量の非分散薬物を含む対照の少なくとも1.5倍である、使用環境における該組成物中の薬物の最大濃度を提供することを意味する。
ここで使用する用語“自己乳化型エマルジョンまたは自己乳化型マイクロエマルジョンプレコンセントレート”または“SEEまたはSEMEプレコンセントレート”は、水性媒体中で、水中で、例えば、1:1〜1:300または1:1〜1:70または1:1〜1:10の希釈により、または経口投与後の消化液中で、エマルジョンまたはマイクロエマルジョン、例えば、o/wエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを自動的に形成する組成物またはプレコンセントレートを意味する。
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートは、親油性成分、親水性成分および界面活性剤を含む。薬物送達系に併存する親水性成分および界面活性剤は、担体の組成の最大95重量%、例えば、80%を構成できる。
SEEまたはSEMEプレコンセントレート中で、親油性成分、親水性成分および界面活性剤の相対的比率は標準三元プロットグラフにおける“エマルジョンまたはマイクロエマルジョン”範囲に入る。かかるグラフまたは位相図は、当業者により慣用法で作成できる。例えば、英国特許2,222,770に記載のとおり。
ここで使用する用語“懸濁液”または“懸濁した”は、粉砕された物体が他の物体と組み合わさっており、前者が急速に沈降しないように細かく分散し、混合しているコロイド分散体(混合物)を意味する。
ここで使用する用語“凝固”は、固体または半固体の形成を意味する。“半固体”は、物体の固体および液体状態の両方の品質および/または性質を有することを意味する。
ここで使用する用語“親油性成分”は、水よりも油に融和性である物質、材料または成分を意味する。親油性特性を有する物質は水に不溶性またはほとんど不溶性であるが、油または他の非極性溶媒に容易に可溶性である。用語“親油性成分”は、天然、合成または一部合成であり得る1種以上の親油性物質を含み得る。複数親油性成分が、例えば、o/wマイクロエマルジョンでマイクロエマルジョンプレコンセントレートの親油性相を構成し、油性の様相を形成する。室温(約25〜27℃)で、マイクロエマルジョンプレコンセントレートの親油性成分および親油性は固体、半固体または液体であり得る。例えば、固体親油性成分はペースト、顆粒形態、粉末またはフレークとして存在できる。
固体親油性成分、すなわち、室温で固体または半固体である成分の例は、次のものを含むが、これらに限定されない:
1. モノ−、ジ−およびトリグリセライド類の混合物、例えば水素化ココグリセリリド類[約33.5℃〜約37℃の融点(m.p.)]、WITEPSOL H15としてSasol Germany(Witten, Germany)が販売;
2. エステル類、例えばプロピレングリコール(PG)ステアレート、MONOSTEOL(m.p.約33℃〜約36℃)としてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)が販売;プロピレングリコール(PG)ラウレート、LAUROGLYCOL FCCとしてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)が販売;プロピレングリコール(PG)モノラウレート、LAUROGLYCOL 90としてGattefosse Corp.(Paramus, NJ)が販売;プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、CAPTEX 200としてAbitec Corp.が販売;PEG−2ステアレート、HYDRINE(m.p.約44.5℃〜約48.5℃)としてGattefosse Corp.が販売;パルミチン酸セチル(m.p.約50℃)、CUTINA CPとしてCognis Corp.(Hoboken, NJ)が販売;
3. グリセリル脂肪酸エステル類、例えば水素化パーム/パーム核油PEG−6エステル類(m.p.約30.5〜約38℃)、LABRAFIL M2130 CSとしてGattefosse Corp.が販売;
4. 脂肪アルコール類、例えばミリスチルアルコール(m.p.約39℃)、LANETTE 14としてCognis Corp.が販売;
5. ポリグリコシル化飽和グリセリド類、例えばラウロイルマクロゴール−32グリセリド類(m.p.約42−46℃)、GELUCIRE 44/14としてGattefosse Corp.が販売。GELUCIRE 44/14は水に分散性であるが、本発明においては、GELUCIRE 44/14は固体親油性化合物である;および
6. α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(m.p.約36℃)、Vitamin E TPGSとしてEastman Chemical Co.(Kingsport, TN)が販売。
液体親油性成分、すなわち、室温で液体であるものの例は、次のものを含むが、これらに限定されない:
1. モノ−、ジ−およびトリグリセライド類の混合物、例えば中鎖モノ−およびジ−グリセリド類グリセリルカプリレート/カプレート、CAPMUL MCMとしてAbitec Corp.(Columbus, OH)が販売;
2. エステル類、例えばPGモノカプリレート、CAPMUL PG-8としてAbitec Corp.が販売;
3. 油類、例えばサフラワー油、ゴマ油、コーン油、ヒマシ油、ココナッツ油、綿実油、ダイズ油、オリーブ油および鉱油;
4. 精油類または植物にその特徴的臭気を与えるあらゆる揮発性油群、例えばスペアミント油、クローブ油、レモン油およびペパーミント油;
5. 精油類の分画または成分、例えばメントール、カルバクロールおよびチモール;および
6. 合成油類、例えばトリアセチン、トリブチリン、酪酸エチル、エチルカプリレートオレイン酸、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよびカプリン酸エチル。
親油性成分は、担体組成の約5〜約85重量%、例えば、約10〜約85%、例えば、約15〜約60%、例えば、約20〜約40%を構成し得る。
ここで使用する“親水性成分”は親水性成分および/または水を含む。固体親水性成分を、マイクロエマルジョンプレコンセントレートが室温で固体または半固体となるように、またはそれを助けるようにマイクロエマルジョンプレコンセントレートに添加する。本発明で使用し得る親水性成分の例は、ポリエチレングリコール(PEG)、PEG誘導体、ポリエチレンオキシド(PEO)および二酸化ケイ素(SiO)を含むが、これらに限定されない。
本発明で使用し得る親水性成分の一例はポリエチレングリコール(PEG)である。ポリエチレングリコール(PEG)は、一般的に式H(OCHCH)OH(式中、nはポリマーの平均分子量を表す)に従うエチレンオキシドのポリマーである。本発明で有用なタイプのPEGはその物質の状態、すなわち、その物質が常温かつ常圧で固体または液体で存在するかにより分類できる。ここで使用する“固体PEG”は、その物質が常温かつ常圧で固体状態であるような分子量を有するPEGを意味する。例えば、1,000〜10,000の範囲の分子量を有するPEGは固体PEGである。特に有用な固体PEGは、1,450〜8,000の分子量を有するものである。固体PEGとして特に有用なのは、PEG1450、PEG3350、PEG4000、PEG8000、それらの誘導体およびそれらの混合物である。多様な分子量のPEGがDow Chemicals(Danbury, CT)からCARBOWAX SENTRYシリーズで販売されている。さらに、固体PEGは結晶構造またはポリマーマトリクスを有し、これは本発明に特に有用な性質である。
本発明で使用し得る他の親水性成分はPEG誘導体である。本発明の親水性成分として有用なPEG誘導体は、ブロックコポリマー類、例えばBASF Corp.(Mt. Olive, NJ)およびVitamin E TPGSから販売の種々のポロキサマー類を含むが、これらに限定されない。
本発明の一つの例示的態様において、例えば、塩形態の薬物、親油性成分および界面活性剤を含む担体の80%まで(液化のとき)を、親水性成分の結晶構造を妨害することなく親水性成分に取り込むことができる。
他の例示的態様において、担体の親水性成分は一親水性成分、例えば、固体PEG、例えば、PEG1450、PEG3350、PEG4000およびPEG8000から成る。この例示的態様において、マイクロエマルジョン成分の親水性相は1種の親水性物質から成る。例えば、担体がPEG3350を含むならば、その担体は他の親水性物質、例えば、低級アルカノール類(低級アルキルはC−C)、例えばエタノール;または水を含まない。親油性相および親水性相の両方に親和性を有する物質、例えば界面活性剤は、この例示的態様で親水性物質とは見なさない。それ故に、担体は1種の親水性成分に加えて界面活性剤を含み得る。
さらに別の例示的態様において、担体の親水性成分は固体PEGbの混合物から成る。例えば、親水性成分はPEG1450、PEG3350、PEG4000、PEG8000、それらの誘導体およびそれらの任意の組合せおよび混合物を含み得る。
本発明で使用し得るさらに別の親水性成分はポリエチレンオキシド(PEO)である。ポリエチレンオキシド(PEO)は、式(CHChO)(式中、nはオキシエチレン基の平均数を表す)で表されるエチレンオキシドの非イオン性ホモポリマーである。種々のグレードのPEOがDow ChemicalsからPOLYOXとして販売されている。常温かつ常圧で、PEOは固体状態で存在する。PEOは、例えば、約100,000〜7,000,000の範囲の分子量を有する。
本発明で使用し得るさらに別の親水性成分は、Evonik IndustriesからAEROSILとして販売されている二酸化ケイ素(SiO)である。本発明の親水性成分は、PEG、PEO、SiOおよびこれらの任意の組合せを含み得る。
親水性成分は担体の約15〜約90重量%、例えば、約20%〜約70%、例えば、約30%〜約50%を構成し得る。
本発明において、担体はまた1種以上の界面活性剤、すなわち、界面活性剤の混合物;または界面張力を低下させる表面活性剤も含む。界面活性剤を担体の親水性相または親油性相に添加できる。界面活性剤は、例えば、非イオン性、イオン性または両性であり得る。界面活性剤は、その製造に関与した副産物または未反応出発産物を含む複合混合物であってよく、例えば、ポリオキシエチル化により製造した界面活性剤は、他の副産物、例えば、PEGを含み得る。1種または多種の界面活性剤は、医薬分野で有用な任意の親水性−親油性バランス(HLB)を有し得る。例えば、界面活性剤は、平均HLB価8−17、例えば、10−17を有するHLBを有する。界面活性剤のタイプの例は、脂肪酸類;アルキルスルホネート類;ポリオキシエチレン脂肪酸類;ソルビタン誘導体;ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類;レシチン;リン脂質;モノ−、ジ−およびトリグリセライド類;およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
かかる界面活性剤の例は、次のものを含むが、これらに限定されない:
1. 天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドの反応産物。天然または水素化ヒマシ油を、エチレンオキシドと約1:35〜約1:60のモル比で反応させてよく、場合により生成物からPEG成分を除去してよい。種々のかかる界面活性剤が、例えば、CREMOPHORシリーズとしてBASF Corp.(Mt. Olive, NJ)から販売されており、例えば鹸化価約50−60、酸価約1未満、水含量、すなわち、Fischer、約2%未満、n 60約1.453−1.457およびHLB約14〜16を有するPEG−40水素化ヒマシ油であるCREMOPHOR RH 40である;
2. ポリオキシエチレンステアリン酸エステル類を含むポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えばUniqema(New Castle, DE)のMYRJシリーズ、例えば、m.p.約47℃を有するMYRJ 53。MYRJシリーズの特定の化合物は、例えば、m.p.約47℃を有するMYRJ 53およびMYRJ 52として入手可能なPEG−40−ステアレートである;
3. Uniqema(New Castle, DE)のTWEENシリーズ例えば、TWEEN 20、TWEEN 40、TWEEN 60およびTWEEN 80を含むソルビタン誘導体;
4. ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー類およびブロックコポリマー類またはポロキサマー類、例えば、UniqemaのSYNPERONIC PE/F 87/108/127L44およびBASFのPLURONIC(Lutrol F127);
5. 例えばC12−C18アルコール類のポリオキシエチレングリコールエーテル類のようなポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えば、であり、UniqemaのBRIJシリーズとして販売されているポリオキシル2−、10−または20−セチルエーテルまたはポリオキシル23−ラウリルエーテルまたはポリオキシル20−オレイルエーテルまたはポリオキシル2−、10−、20−または100−ステアリルエーテル。BRIJシリーズからの特に有用な製品はBRIJ 58;BRIJ 76;BRIJ 78;BRIJ 35、すなわち、ポリオキシル23ラウリルエーテル;BRIJ 96;およびBRIJ 98、すなわち、ポリオキシル20オレイルエーテルである。これらの製品は約32℃〜約43℃のm.pを有する;
6. Eastman Chemical Co.(Kingsport, TN)から入手可能なm.p.約36℃の水溶性トコフェリルPEGコハク酸エステル類;
7. 例えば、5〜35単位の[CH−CH−O]、例えば、20〜30単位を有するPEGステロールエーテル類、例えば、Chemron(Paso Robles, CA)のSOLULAN C24(Choleth-24およびCetheth-24) ;
8. 例えば、グリセロール単位4〜10の範囲または4、6または10グリセロール単位を有するポリグリセロール脂肪酸エステル類。例えば、特に適当なのはデカ−/ヘキサ−/テトラ−モノステアリン酸グリセリル、例えば、日光化学(日本、東京)からのDECAGLYN、HEXAGLYNおよびTETRAGLYNである;および
9. アルキレンポリオールエーテルまたはエステル、例えば、それぞれGELUCIRE 44/14およびGELUCIRE 50/13であるラウロイルマクロゴール−32グリセリド類および/またはステアロイルマクロゴール−32グリセリド類。
界面活性剤または界面活性剤混合物は、担体の約1〜90重量%、例えば、担体の5〜85重量%、例えば、担体の10〜80重量%、例えば、担体の20〜60重量%、例えば、担体の35〜55重量%を構成し得る。
本発明のある態様において、医薬組成物は、医薬組成物で通常見られる任意のさらなる添加物を含んでよい。かかる添加物の例は、共界面活性剤、抗酸化剤、抗微生物剤、増量剤、酸性化剤、酵素阻害剤、安定化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、香味剤、甘味剤および引用により本明細書に包含させるHandbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press(2003)に記載されている他の成分を含むが、これらに限定されない。
ここで使用する“共界面活性剤”は、界面活性剤に加えてさらに界面エネルギーを低下させることにより作用するが、それ自体ではミセル凝集体を形成できない界面活性剤である。共界面活性剤は、例えば、親水性または親油性であり得る。共界面活性剤の例は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールを含むが、これらに限定されない。
抗酸化剤の例は、アスコルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、ブチルヒドロキシルアニソールおよびブチルヒドロキシルトルエンを含むが、これらに限定されない。α−トコフェロールとしてのビタミンEが特に有用である。
増量剤の例は、微結晶性セルロース、二酸化ケイ素、デンプンおよびその誘導体、ラクトース、リン酸二カルシウム、マンニトールを含むが、これらに限定されない。
酸性化剤の例は、クエン酸、コハク酸、フマル酸、アスコルビン酸、リン酸、カプリン酸、オレイン酸およびグルタミン酸を含むが、これらに限定されない。
崩壊剤の例は、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない。
結合剤の例は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含むが、これらに限定されない。
これらの任意のさらなる添加物は、全医薬組成物の約0.05〜50重量%を構成し得る。抗酸化剤、抗微生物剤、酵素阻害剤、安定化剤または防腐剤は、典型的に全医薬組成物の最大約0.05〜1重量%を構成し得る。甘味剤または風味剤は、典型的に全医薬組成物の最大約2.5%または5重量%を構成し得る。
本発明のさらなる面において、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質を含む自己乳化型医薬組成物の製造方法であって、該医薬物質と、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含むエマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートを懸濁した混合物にする工程を含む、方法を提供する。
自己乳化型エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートは、薬物との混合前に別に製造してよい。あるいは、担体の2種以上の成分を医薬物質と一緒に混合してよい。
エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートは、水性媒体、例えば水で、1:1〜1:300、例えば、1:1〜1:70、特に1:10〜1:70により具体的に、例えば、1:10に希釈したとき、または経口投与後患者の消化液で、好ましくは自動的にまたは実質的に自動的にo/wエマルジョン、例えば、マイクロエマルジョンを形成する。
本発明のさらなる面において、本発明は、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質を含む自己乳化型エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの製造方法であって:
(a) 遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質と、親油性成分、界面活性剤および親水性成分を含むSEEまたはSEMEプレコンセントレートを混合して自己乳化型医薬組成物を形成させ;
(b) 自己乳化型医薬組成物を水性媒体で希釈してマイクロエマルジョンを形成させる
工程を含む、方法を提供する。
本発明のさらなる面において、本発明は、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質を含む自己乳化型エマルジョンまたはマイクロエマルジョン薬物送達系の製造方法を提供する。本方法は、遊離酸、遊離塩基または塩の形態の医薬物質と油、界面活性剤、ポリマーおよび任意のさらなる添加物を適当な容器蛛で混合し;この混合物を適当な温度で溶融造粒または押出て;この混合物を粉砕し、カプセル剤または錠剤または他の経口送達形態に入れることを含む。
親油性成分、界面活性剤(s)および親水性成分の相対的比率は、標準三元プロットグラフで“エマルジョンまたはマイクロエマルジョン”領域に入らなければならない。それ故に、組成物は、水性媒体の添加により、例えば、300nm未満、特に200nm未満の平均粒子径を有するエマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形成ができる高い安定性を有する。医薬物質は、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンに溶解していても、懸濁していてもよい。形成したエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは経腸的に、例えば、経口的に、例えば、飲用溶液の形で投与できる。本発明の組成物がエマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートであるとき、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンプレコンセントレートの単位投与量を経口投与可能なカプセル殻に充填するのに使用できる。カプセル殻は軟カプセル殻でも硬カプセル殻でもよく、例えば、ゼラチン製またはヒドロキシルプロピルメチルセルロース製である。カプセル殻が水性媒体と接触するか、それに浸漬されたとき、殻は溶解または崩壊して内容物を水性媒体に放出し、マイクロエマルジョンを形成させる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび/またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および/または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約0.1〜75%または約1〜50%の有効成分を含む。
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と適当な担体を含む。経皮送達に適する担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚的湯に特に適する。それらは、それ故に、当分野で知られている化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達され得る。
本発明は、水がある種の化合物の分解を促し得ることを利用して、有効成分として本発明の化合物を含む無水化された医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水化医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水化医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水化組成物は、好ましくは適当な製剤キットに含め得るように、水への暴露を防止することで知られている物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる1種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる添加物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、pH緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
遊離形または塩形の式(I)の化合物は、例えば、次章に示すインビトロおよびインビボ試験で示されるとおり価値ある薬理学的特性、例えばNS5b阻害特性を示し、それ故に、治療に適応される。
一つの態様において、本発明は、HCV関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与し、それによりHCV関連障害を処置することを含む、方法を提供する。
他の態様において、本発明はHIV感染の処置方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるHCV活性を処置、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、本発明の化合物はNS2プロテアーゼ、NS3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、NS5aタンパク質および/またはNS5bポリメラーゼの活性を阻害する。他の態様において、NS3プロテアーゼとNS4A補因子の相互作用を妨害する。さらに他の態様において、本発明の化合物は、HCVのNS4A−NS4B、NS4B−NS5AおよびNS5A−NS5Bジャンクションの1個以上の切断を阻害するか、変更する。他の態様において、本発明は、セリンプロテアーゼ活性を阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと本発明の化合物を接触させる工程を含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は処置を必要とする対象におけるHCV活性を処置、阻害または防止する方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含み、ここで、該化合物がHCVライフサイクルにおける何らかの標的と相互作用する、方法を提供する。一つの態様において、HCVのライフサイクルの標的はNS2プロテアーゼ、NS3プロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、NS5aタンパク質およびNS5bポリメラーゼから成る群から選択される。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるHCVのRNA量を低減させる方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
他の態様において、本発明の化合物はHCVプロテアーゼ活性を示す。一つの態様において、化合物はHCV NS3−4Aプロテアーゼ阻害剤である。
他の態様において、本発明は対象におけるHCV関連障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物および薬学的に許容される担体をHCV関連障害が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明はHCV関連障害の処置方法であって、処置を必要とする対象に薬学的に有効量の本発明の化合物を、薬学的に有効量のさらなるHCV調節化合物、例えばインターフェロンまたは誘導化インターフェロンまたはシトクロムP450モノオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて、HCV関連障害が処置されるように投与することを含む、方法を提供する。一つの態様において、さらなるHCV調節化合物はNIM811、ITMN191、MK−7009、TMC 435350、Sch 503034およびVX−950から成る群から選択される。
他の態様において、本発明は、細胞中のC型肝炎ウイルス複製を阻害する方法であって、該細胞と本発明の化合物を接触させることを含む、方法を提供する。
さらに他の態様において、本発明は、本発明のHCV調節化合物を、HCV関連障害の処置のために有効量のHCV調節化合物を使用する指示と共に包装して含む、パッケージ化されたHCV関連障害処置を提供する。
ある態様において、HCV関連障害はHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から成る群から選択されるが、これらに限定されない。
他の態様において、本発明は、処置を必要とする対象におけるHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および/または細胞内自然免疫応答抑制の処置方法であって、該対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
一つの態様において、処置するHCVはあらゆるHCV遺伝子型から選択される。他の態様において、HCVはHCV遺伝子型1、2および/または3から選択される。
本発明の医薬組成物または組合せは、約50〜70kgの対象のための約1〜1000mgの有効成分(複数も可)または約1〜500mgまたは約1〜250mgまたは約1〜150mgまたは約0.5〜100mgまたは約1〜50mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約10−3〜10−9モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約0.1〜500mg/kgまたは約1〜100mg/kgの範囲であり得る。
本発明の化合物の活性は、下に示すインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
本発明の化合物は少なくとも1種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。本発明の化合物を、別々に、同一または異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。一つの態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。
一つの態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1種の他の治療剤を、治療において同時に、別々にまたは連続して使用するための組合せ製剤として含む、製品を提供する。一つの態様において、治療はウイルス感染またはウイルス感染に関連した疾患またはC型肝炎ウイルスが仲介する状態の処置である。組合せ製剤として提供される製品は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を共に同一医薬組成物中に含む組成物または式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を別個の形態で含む、例えば、キットの形態を含む。
一つの態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は上に記載した薬学的に許容される添加剤を含んでよい。
一つの態様において、本発明は、その少なくとも1個が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む2個以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一つの態様において、キットは、該組成物を別個に保持する手段、例えば、容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に典型的に使用されている、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる投与形態、例えば、経口および非経腸投与で投与するために、異なる投与間隔で別の組成物を投与するためにまたは別個の組成物を相互に用量決定するために使用し得る。コンプライアンスを補助するために、本発明のキットは、典型的に投与指示書を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および他の治療剤を、同一または別個の製造者が製造および/または製剤してよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を:(i)組合せ製品が医者に開放される前に(例えば、本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合);(ii)医者自身が(または医者の指導の下に)投与直前に;(iii)患者自身が、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の連続的投与の間に組合せ治療にしてよい。
従って、本発明は、HCV感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための式(I)の化合物使用を提供し、ここで該医薬は他の治療剤と投与するために製造する。本発明はまたHCV感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための他の治療剤を提供し、ここで該医薬を式(I)の化合物と投与する。
本発明はまたHCV感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための式(I)の化合物を提供し、ここで、式(I)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたHCV感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤を式(I)の化合物と共に投与するために製造する。本発明はまたHCV感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための式(I)の化合物を提供し、ここで、式(I)の化合物を他の治療剤と投与する。本発明はまたHCV感染が原因であるかまたはそれに関連する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで該他の治療剤を式(I)の化合物と投与する。
本発明はまたHCV感染が原因であるまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための式(I)の化合物の使用を提供し、ここで該患者は前もって(例えば24時間以内に)他の治療剤で処置されている。本発明はまたHCV感染が原因であるまたはそれに関連する疾患または状態の処置のための他の治療剤の使用を提供し、ここで該患者は前もって(例えば24時間以内に)式(I)の化合物で処置されている。
一つの態様において、他の治療剤はウイルス、特に、HCVに対して活性な第二治療剤から選択される。本化合物と該薬物は一つのまたは別々の製剤で投与してよい。HCVに対して活性な薬物は、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)、albインターフェロン−α2b(albIFN、Novartis/Human Genome Science)、PEG−インターフェロンラムダ(BMS/ZymoGenetics)、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、albIFNとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せおよびalbIFNとレボビリンの組合せを含むが、これらに限定されない。インターフェロン−αは、組み換えインターフェロン−α2a(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なROFERONインターフェロン)、インターフェロン−α2b(例えばSchering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なIntron-Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロンおよび精製インターフェロン−α製品を含むが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロン−αは、PEGIFN−α2a(例えばHoffman-LaRoche, Nutley, NJから入手可能なPegsys)、PEGIFN−α2b(例えばSchering Corp., Kenilworth, New Jersey, USAから入手可能なPegIntron)を含む。リバビリンおよびそのHCVに対する活性についての議論は、J.O. Saunders and S.A. Raybuck, “Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,” Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210(2000)を参照のこと。
C型肝炎ウイルスに対して活性な薬物はまたHCV NS2プロテアーゼまたはNS3プロテアーゼ、HCV NS5Bポリメラーゼ、HCV NS5Aタンパク質、HCV NS3ヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV p7タンパク質、HCV NS4Aタンパク質、HCV IRESおよびタンパク質翻訳、HCV侵入、HCV集合、HCV放出およびイノシン5’−一リン酸デヒドロゲナーゼ、シクロフィリン類またはHCV複製に必須の他の宿主因子を阻害する薬物も含む。さらに別の化合物は、WO2004/014313およびWO2004/014852およびその中で引用された文献に記載のものを含む。
具体的抗ウイルス剤は、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、テラプレビル(Vertex)、VX-813(Vertex)、VX-500(Vertex)、ボセプレビル(Schering-Plough)、Sch 900518(Schering-Plough)、ITMN-191/R7227(Intermune/Roche)、ITMN-5489(Intermune)、MK-7009(Merck)、TMC435(Tibotec)、BMS-650032(Bristol-Myers-Squibb)、PHX1766(Phenomix)、GS-9256(Gilead)、VCH-916(Vertex)、VCH-759(Vertex)、VCH-222/VX-222(Vertex)、ABT-333(Abbott)、ANA-598(Anadys)、PF-868,554(Pfizer)、MK-3281(Merck)、PSI-7851(Pharmasset)、R7128(Pharmasset/Roche)、R1626(Roche)、GS9190(Gilead)、BI-207127(Boehringer Ingelheim)、JTK-652(日本たばこ産業株式会社)、IDX375(Idenix)、Valopicitabine/NM283(Idenix)、IDX-184(Idenix)、AZD2836/A-831(Arrow/AstraZeneca)、AZD7295/A-689(Arrow/AstraZeneca)、BMS-790052(Bristol-Myers-Squibb)、PPI-461(Presidio)、EDP-239(Enanta)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、イサトリビンおよびそのプロドラッグANA971,ANA975およびANA773(Anadys)、NIM811(Novartis)、DEBIO-025(DebioPharm/Novartis)、SCY-635(Scynexis)およびニタゾキサニド(Romark)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)、ISIS 14803(ISIS Pharmaceuticals Inc.)を含むが、これらに限定されない。
ある態様において、本発明の組成物および方法は本発明の化合物およびインターフェロンを含む。いくつかの面において、インターフェロンはインターフェロンアルファ2B、ペグ化インターフェロンアルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンアルファ2Aおよびリンパ芽球様インターフェロンタウから成る群から選択される。
他の態様において、本発明の組成物および方法は、本発明の化合物およびインターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞応答の進展を亢進する化合物、RNA干渉、アンチセンスRNA、イミキモド、リバビリン、イノシン5’−一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、アマンタジンおよびリマンタジンから成る群から選択される抗HCV活性を有する化合物から選択される。
さらに別の態様において、抗HCV活性を有する化合物はリバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ−1、NS3セリンプロテアーゼ阻害剤およびイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンまたはビラミジンとの組合せである。
他の態様において、抗HCV活性を有する化合物は、インターフェロン−アルファまたはペグ化インターフェロン−アルファ単独またはそれとリバビリンまたはビラミジンとの組合せである。
一般的合成方法
ここに開示する化合物は、以下の一般的方法および下に示す実施例に従い製造できる。典型的なまたは好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されているとき、特記しない限り他の方法条件も使用できることは当然である。最適反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により変わり得るが、かかる条件は、当業者が日常的な最適化手順により決定しでいる。
さらに、当業者には当然であるが、慣用の保護基が、ある官能基が望まない反応に参加するのを阻止するために必要であり得る。種々の官能基のための適当な保護基ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適当な条件は当分野でよく知られている。例えば、多くの保護基がT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびその中に引用された文献に記載されている。
本発明の化合物が一個所以上のキラル中心を有するとき、かかる化合物は純粋立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとしてまたは立体異性体富化混合物として製造または単離できる。全てのかかる立体異性体(および富化混合物)は、特記しない限り、本発明の範囲内にある。純粋立体性体(または富化混合物)は、例えば、当分野でよく知られている光学活性出発物質または立体選択的反応材を使用して製造し得る。あるいは、かかる化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分割できる。
典型的に、式(I)の化合物を下に示すスキームに従い製造できる。
Figure 2013527842
F1およびF2(ここで、R、R1、R2、R3およびR4は上に定義したとおり)のような化合物を、スキーム1に記載する一般法により製造する。Aを2箇所でヨウ素化し、過アセチル化してCを得る。選択的薗頭カップリングとインサイチュカルボニル化環化、抽出後処理、加水分解および酸での抽出によりDを得る。アニリンのスルホン化および酸の塩化スルホニルRSOClでの活性化、アミンでの反応停止によりEを得る。あるいは、スルホンアミドおよびアミド結合を形成するためのカップリングを同時に行う。スルホンアミドのR1−LG(ここで、LGは脱離基、例えばCl、Br、Iまたはスルホネートである)でのアルキル化と、ヨウ化アリールのR2−金属でのカップリングによりF1を得る。あるいは、R2−金属とのカップリングをスルホンアミドのアルキル化前に行う。続いてR2−金属とのカップリングを行わないアルキル化によりF1を得る。F1またはF2をさらに標準有機反応、例えば加水分解、アシル化、スルホニル化、ジヒドロキシル化、ジオール開裂、グリニャール付加、アミド−結合形成、例えばアミン、スルホンアミド、1,3−ジカルボニル、1,3−スルホニル−カルボニルまたはスルフィン酸塩での、SN2により操作してよい。
F2のような化合物をまたスキーム1Aに示すとおり製造できる。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
I1およびI2のような化合物を、スキーム2に記載する一般法により製造し、ここで、R、R1、R2、R3およびR4は上に定義したとおりであり、Qは場合により置換されていてよいCであり、Qは場合により置換されていてよいO、N、Cであり、QはO、結合または場合により置換されていてよいCである。Eをアルキル化してGを得る。Gをヘック環化条件に付して、環サイズおよび置換に依存する比率でH1、H2およびH3の混合物を得る。これを最初に分離し、還元してI1およびI2を得るか、または混合物を還元し、I1およびI2を分離する。次いでで、I1をさらに個々のエナンチオマーにキラルHPLCにより分割する。G、H1、H2およびH3、I1およびI2をさらに標準的有機変換、例えば酸化、還元、還元的アミノ化、パラジウムパイ−アリル置換、アシル化、スルホニル化、グリニャール付加およびSN2により操作してよい。
Figure 2013527842
MおよびO(ここで、R、R1、R2、R3およびR4、Q、Q、Qは上に定義したとおりであり、Q4はC1−3アルキルである)のような化合物をスキーム3に記載のとおり製造する。JをEとビニルボロン酸のパラジウム触媒鈴木カップリングにより製造する。このビニルボロン酸は、インサイチュでビニルマグネシウムハライドとホウ酸トリアルキルの反応と、水での処理により製造できる。ビニルトリフルオロホウ酸塩をビニルボロン酸に置換してよい。Jをアルキル化してKを得て、それをオレフィン複分解条件下で環化して、Lを得る。Lを還元してMを得るか、またはヒドロホウ素化および酸化してOを得る。MおよびOはエナンチオ選択的に製造するおよび/またはキラルHPLCで分割する。L、MおよびOをさらに標準有機変換、例えば酸化、還元、還元的アミノ化、パラジウムパイ−アリル置換、アシル化、スルホニル化、グリニャール付加およびSN2反応により操作してよい。
本発明はさらに、任意の段階で得られた中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うまたは出発物質をインサイチュで本反応条件下に製造するまたは反応成分をその塩類または光学的に純粋なアンチポードで使用するあらゆる変法を含む。
本発明の化合物および中間体をまた当業者に一般的に知られた方法により製造できる。
この明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去できる基のみを、特にことわらない限り“保護基”と呼ぶ。かかる保護基での官能基の保護、保護基自体およびその開裂反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、容易に(すなわち望まない二次反応無しに)、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下(例えば酵素開裂)により容易に除去できることである。
少なくとも1個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法で製造できる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩類は、例えば、本化合物を金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸類のアルカリ金属塩類、例えば2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適当な有機アミンで処理することにより形成でき、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤を好ましくは使用する。本発明の化合物の酸付加塩類は慣用法で、例えば本化合物を酸または適当なアニオン交換体で処理することにより得る。酸および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基と遊離アミノ基を含む本発明の化合物分子内塩類を、例えば塩類、例えば酸付加塩類の、例えば弱塩基での東電点までの中和によりまたはイオン交換体での処理により形成し得る。
塩類を、当業者に知られている方法により遊離化合物に変換できる。金属およびアンモニウム塩類を、例えば、適当な酸類および酸付加塩類での処理により、例えば、適当な塩基性剤での処理により変換できる。
本発明により得られる異性体混合物を、当業者に知られている方法で個々の異性体に分割できる;ジアステレオ異性体を、例えば、多相溶媒混合物への分配、再結晶化および/またはクロマトグラフィー分離、例えばシリカゲルまたは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分割でき、ラセミ体を、例えば、光学的に純粋な塩形成剤と塩を形成させ、得られたジアステレオ異性体混合物を、例えば分別結晶または光学活性カラム材でのクロマトグラフィーにより分離することにより分割できる。
中間体および最終生成物は、標準的方法に従い、例えばクロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを使用して後処理および/または精製できる。
以下のものは一般に上におよび下に記載する全ての工程に当てはまる。
全ての上記方法工程は、具体的に記載のものを含む当業者に知られている反応条件下、例えば、使用する反応材に不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の存在下、または慣習的に存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、例えばH+形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および/または反応材の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−80℃〜約150℃、例えば−80〜−60℃、室温、−20〜40℃または還流温度を含む、例えば約−100℃〜約190℃の範囲の温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および/または不活性雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下に行うことができる。
反応の全工程で、形成した異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体またはエナンチオマーまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物に、例えば“付加的反応工程”の下に記載の方法に準じて分割できる。
何らかの特定の反応に適当な溶媒を選択し得る溶媒は具体的に記載のもの、または、方法の記載において特記しない限り、例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは1−または2−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基類、例えばヘテロ環式窒素塩基類、例えばピリジンまたはN−メチルピロリジン−2−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、線状または分枝状炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用できる。
本化合物は、その塩類を含み、水和物の形態でも得ることができまたはそれらの結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。多様な結晶形態が存在し得る。
本発明はまた中間体として任意の段階で得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を行うまたは出発物質を反応条件下で形成させるまたは誘導体の形、例えば保護された形または塩の形で使用するまたは本発明の方法で得られる化合物を反応条件下に製造して、さらにインシチュで加工する方法の形態にも関する。
本発明の化合物に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているか、または当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
一つの態様において、本発明は、対象におけるウイルス活性を調節する方法であって、該対象に治療有効量の式(I)の定義に従う化合物を投与することを含む、方法を提供する。対象におけるウイルス複製を阻害するまたはウイルス負荷を阻害する方法を提供し、ここで該ウイルスはウイルスの科のフラビウイルス科のメンバー、例えばC型肝炎ウイルスである。
一つの態様において、本発明は対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置方法であって、該対象に治療有効量の式(I)の定義に従う化合物を投与することを含む、方法を提供する。
一つの態様において、本発明は対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置方法を提供し、ここで該障害または疾患はHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
一つの態様において、本発明は、医薬として使用するための式(I)の定義に従う化合物を提供する。
一つの態様において、本発明は、対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための、式(I)の定義に従う化合物の使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置用医薬の製造における式(I)の定義に従う化合物の使用を提供し、該障害または疾患は特にHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
一つの態様において、本発明は、対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための式(I)の定義に従う化合物の使用を提供し、ここで該障害または疾患はHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される。
他の態様において、本発明は、下に提供する例示化合物を含む、式(I)の定義に従う化合物を提供する。本発明により提供されるある式(I)の化合物は、次のものから成る群から選択される化合物を含む:
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタン酸エチル;
5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタン酸;
1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−メチル;
5−アリル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタン酸;
5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペント−4−イン酸;
5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
5−エチニル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(1,2−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−アセチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(オキシラン−2−イルメチル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
(E)−5−(2−シアノビニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(2−シアノエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−(3−アミノプロピル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−エチル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
5−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−3−メチルカルバモイル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル;
5−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−3−メチルカルバモイル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸;
6−[(4−アミノ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[メタンスルホニル−(4−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[メタンスルホニル−(4−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[メタンスルホニル−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−[メタンスルホニル−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸;
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[メタンスルホニル−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
(5R,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
(5S,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
(S)−6−(N−(2−(ベンジルオキシ)ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−10,11−ジアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−11−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−11−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;および
2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、これに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特にことわらない限り、全ての蒸発は減圧下、典型的に約15mmHg〜100mmHg(=20−133mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光分析、例えば、MS、IR、NMRにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。
本発明の化合物に使用する全ての出発物質、構成要素、反応材、酸類、塩基類、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているか、または当業者に知られている有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。さらに、本発明の化合物を、下の実施例に示すとおり、当業者に知られている有機合成方法により製造できる。
略語一覧
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
HPLC方法:
方法A:
3mm×33mm Inersil C8-3逆相、3.0μm粒子径、5−95%MeCN/水(5mM ギ酸アンモニウム)の勾配で、2分間かけて40℃で4mL/分で流す。DAD−UV検出、220−600nm。
方法B:
3mm×33mm Inersil C8-3逆相、3.0μm粒子径、40−90%MeCN/水(5mM ギ酸アンモニウム)の勾配で、2分間かけて40℃で4mL/分で流す。DAD−UV検出、220−600nm。
方法C:
3mm×33mm Inersil ODS3逆相、3.0μm粒子径、20−80%MeCN/水(5mM ギ酸アンモニウム)の勾配で、2分間かけて40℃で4mL/分で流す。DAD−UV検出、220−600nm。
実施例1
A. 6−アミノ−3,5−ジヨード−ピリジン−2−オール
Figure 2013527842
撹拌中の6−アミノ−ピリジン−2−オール(1g、9.08mmol)の酢酸(10ml)溶液にN−ヨードスクシンイミド(4.09g、18.16mmol)の酢酸(90ml)溶液を添加する。反応混合物を1時間撹拌する。反応混合物のLCMSは、100%所望の生成物であることを示す。得られた沈殿を濾過により回収し、酢酸で洗浄し、真空下乾燥させて、6−アミノ−3,5−ジヨード−ピリジン−2−オール(3.15g、8.70mmol、96%収率)を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.2 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.05 (br s, 2H)。
B. 酢酸6−ジアセチルアミノ−3,5−ジヨード−ピリジン−2−イルエステル
Figure 2013527842
撹拌中の6−アミノ−3,5−ジヨード−ピリジン−2−オールU-11551-EXP072(3g、8.29mmol)の酢酸無水物(15ml)中の不均一混合物を110℃に加熱する。1時間後、均一となった反応混合物のLCMSは、100%所望の生成物であることを示す。酢酸無水物をほとんど蒸留により除去し、反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩化メチレン間で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、酢酸6−ジアセチルアミノ−3,5−ジヨード−ピリジン−2−イルエステル、(3.7g、7.58mmol、91%収率)を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3 δ ppm 8.68 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
C. 6−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸
Figure 2013527842
2000mL 3頚RBFに磁気撹拌棒、N導入口、熱電対および添加漏斗を設置する。フラスコをステンレス鋼浴/二次容器に入れる。酢酸6−ジアセチルアミノ−3,5−ジヨード−ピリジン−2−イルエステル(23g、47.1mmol)、THF(200ml)およびトリエチルアミン(TEA)(10.01g、99mmol)をフラスコに入れる。浴に氷−水を入れ、混合物を2℃に冷却する。ヨウ化銅(0.180g、0.943mmol)およびジクロロパラジウムビストリフェニルホスフィン(1.323g、1.885mmol)をフラスコに入れる。フラスコを排気し、窒素で3回戻し充填する。4−フルオロフェニルアセチレン(5.77g、48.1mmol)を、2時間かけてTHF(160ml)溶液として滴下する。5時間後、LC−MSは少量の出発物質の残存を示す。混合物を室温で一夜撹拌する。翌朝、LC−MSは所望の生成物への完全な変換、出発物質の消失および極少量のアセチレンのホモカップリング体の生成を示す。塩化銅(19.01g、141mmol)、酢酸ナトリウム(15.46g、189mmol)およびメタノール(360ml)を添加する。フラスコを排気し、COのバルーンを装着する。バルーンを一日中再充填する。混合物を室温で7時間撹拌し、LC−MSで確認する。これは、約5または6対1の所望の生成物対3−未置換フロピリジン化合物を示す。混合物を一口丸底フラスコに移し、溶媒を真空で除去する。残留物を1Lの塩化メチレン(DCM)および500mLの1N HClで希釈する。これを約30分間激しく撹拌し、セライトで濾過する。フィルターケーキを100mLの2−MeTHF中で細粒化する。濾液を分液漏斗に移し、層を分離する。固体は、濾過時の低温により有機層から析出する。有機層を覆い、一夜穏やかに撹拌する。翌朝、固体は溶液に戻らない。さらに100mL 2−MeTHFを添加して、透明溶液を得ようとするが、失敗した。混合物を濾過する。2gのオフホワイトの固体は、極めて純粋は表題化合物であることを確認する(LC−MSによる)。DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。この固体とm/z 455の固体を2L 3頚フラスコで合併し、450mL MeOHおよび400mL 1N NaOHで処理する。フラスコに熱電対を装着し、加熱マントルに入れる。内部温度を55℃に設定し、混合物を1時間この温度で撹拌する。その時点で、加熱を止め、混合物をRTで撹拌する。混合物資料のLC−MSは出発物質の完全な消失を示す。混合物を室温に冷却し、メタノールを真空で除去する。得られたスラリーをさらに1リットルの蒸留水で希釈する。水性混合物を200mLのMTBEで洗浄する。全混合物を中孔性漏斗で濾過し、黒色残渣を捨てる。MTBE層を除き、水層を中和し、6N HClでわずかに酸性(pH=5)にする。高度に濁った水層を2×600mL 2−MeTHFで抽出する。有機層を週末の期間静置し、月曜日の朝、硫酸ナトリウムで乾燥させる。サンプルを濾過し、真空で濃縮して、2時間高度真空に置く。11.5g サンプルのDMSO中のNMRは所望の構造と一致する。この物質を週末の期間高真空で11gまで乾燥させる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.3 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 6.50 (br s, 2H)
D. 2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
6−アミノ−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(5.0g)、トリエチルアミン(12ml、7当量)および乾燥THF(200ml)の溶液に、0℃でメタンスルホン酸無水物(13g、6当量)を少しずつ 徐々に添加する。5℃で16時間撹拌後、反応混合物をメチルアミン溶液(THF中2M、57ml、9当量)に0℃で徐々に注ぐ。得られた混合物を濃縮し、水で希釈する。濃クエン酸をpH3.5になるまで添加し、混合物を3×EtOAcで抽出する。有機層を濃縮乾固する。残留物をMeOH(150ml)に溶解し、LiOH(1M水溶液、25ml)を添加した。混合物をrtで1時間撹拌し、濃縮する。水を添加し、混合物をエーテルで洗浄する。水層を濃クエン酸を使用してpH6に調節する。沈殿が形成され、それを濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥機を使用して乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体(4.1g、66%)として得る。MS (ESI) m/z 490.0 (M+1)。保持時間 1.13 min (方法A)。
E. 実施例2:2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(9mg、0.018mmol)および炭酸カリウム(25.4mg、0.184mmol)のアセトン(0.1ml)溶液に、ヨードメタン(0.115ml、1.840mmol)を添加する。60℃で1日間加熱後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(9.3mg、0.018mmol、100%収率)を得る。MS (ESI) m/z 503.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.80-2.79 (d, 3H)。
F. 5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(7mg、0.014mmol)に、予め混合したSPhos(0.571mg、1.391μmol)、酢酸パラジウム(0.125mg、0.556μmol)のトルエン(0.5ml)溶液および炭酸ナトリウム(0.035ml、0.070mmol)と予め混合したシクロプロピルボロン酸(5.97mg、0.070mmol)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で10分間加熱する。LCMSは生成物への優勢な変換を示す。トルエン層をバイアルに移し、水層をトルエンで抽出し、バイアルに添加する。トルエンを真空で除去して、残留物をDMFに溶解し、濾過し、HPLCで精製して、5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(3mg、7.19μmol、51.7%収率)を得る。MS (ESI) m/z 503.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.05-8.01 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.43-2.38 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 2H), 0.84-0.80 (m, 2H)
別法として、類似化合物の製造のために、工程の順番を変えてよく、例えば工程Cの生成物をメチルアミド形成に付し、次いで工程Fのようなシクロプロピルボロン酸との鈴木反応に付し、工程Dのように塩化メタンスルホニルまたはメタンスルホン酸無水物でメタンスルホンアミド形成させ、最終工程スルホンアミドのアルキル化を行ってよい。
表1の化合物を実施例1および2に準じて製造する。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例2.3の化合物は実施例2に準じて得る。実施例2.96および2.97の化合物はPd(PPh)をSPhosの変わりに使用して得る。
実施例3. 5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタン酸エチル
Figure 2013527842
5.1mgペント−4−エン酸エチルおよび79μl 9−BBN(THF中2M溶液)をrtで1時間撹拌する。10μlの水を添加し、rtで10分間撹拌する。30μlの2M KCO溶液を添加し、rtで30分間撹拌する。10mgの2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドおよび1.1mgのPd(PPh)を添加し、Nでバブリングして、120℃で20分間マイクロ波照射する。粗反応混合物を分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 506.3;保持時間 = 1.28 min, 方法A。
実施例4. 5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタン酸
Figure 2013527842
5−[2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−3−エチルカルバモイル−フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル]−ペンタン酸エチルエステル(3.0mg)のMeOH(0.5ml)溶液にLiOH(1M水溶液、0.25ml)を添加し、混合物を1時間還流し、rtに冷却し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 478.1;保持時間 = 1.03 min, 方法A。
実施例4.1 1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−メチル
A. 実施例4.2 5−アリル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を、実施例1に準じて、アリルボロン酸ピナコールエステル、CsFおよびPd(PPh)を120℃で使用して製造した。(M + H)+ = 418.0;保持時間 = 1.36 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 8.15 (s, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.04-5.94 (m, 1H), 5.86 (br s, 1H), 5.17-5.12 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (s, 3H)
B. 4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタン酸
Figure 2013527842
i)5−アリル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(43mg)、アクリル酸エチル(52mg)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(6.5mg)およびDCM(1.4ml)の混合物を窒素でバブリングした。100℃で15分間マイクロ波処理した。rtに冷却した。濃縮乾固した。
ii)前工程の粗物質にMeOH(4ml)、EtOAc(1ml)およびPd(OH)/C(10%、wet、38mg)を添加した。水素下で30分撹拌した。濾過し、濃縮乾固した。
iii)前工程の粗物質にMeOH(4ml)および1N LiOH(1ml)を添加した。1時間還流した。rtに冷却し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得た。(M + H)+ = 464.1;保持時間 = 0.98 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 8.81-8.74 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.10-8.04 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.86 (d, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H)
C. 1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−メチル
Figure 2013527842
4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−エチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタン酸(15mg)のDMF(1ml)溶液にピロリジン−2−カルボン酸(S)−メチル(4.2mg)、HATU(18.5mg)およびDIPEA(17μl)を添加し、混合物をrtで30分間撹拌し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 575.2;保持時間 = 1.26 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.18 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.32-1.78 (m, 6H)
実施例4.3. 5−(4−アミノ−4−オキソブチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタン酸(2.0mg)のDMF(0.25ml)溶液にHATU(3.3mg)を添加する。rtで10分間撹拌する。水酸化アンモニウム(28%水溶液、0.018ml)を添加し、混合物をrtで30分間撹拌し、分取HPLCで精製して、表題化合物を得る。(M + H)+ = 463.1;保持時間 = 1.10 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.54 (br s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H)
表2の化合物は4.3に準じ、5−アリル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを用いるオレフィン複分解、水素化、場合により加水分解、アミド−結合形成、加水分解およびアミド結合形成を使用して製造する。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例4.95への最後から二番目のカルボン酸中間体のための材料もまた実施例4に由来し得る。実施例4.96において、末端オレフィン5−アリル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを、オレフィン交差複分解を最初に行わずに直接還元した。
実施例5. 5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペント−4−イン酸
Figure 2013527842
2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(52mg)、ペント−4−イン酸(51mg)、トリエチルアミン(0.43ml)、ヨウ化銅(I)(0.79mg)、Pd(PPh)Cl(5.8mg)およびTHF(1.4ml)の混合物を窒素でバブリングした。80℃で16加熱した。rtに冷却し、分取HPLCで精製した。(M + H)+ = 474.1;保持時間 = 1.22 min, 方法A。
実施例6:5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−5−ビニル−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(11mg、0.027mmol)に8mgの20%Pd(OH)/Cおよび酢酸エチル/メタノール5/1(5ml)を添加した。反応フラスコを排気し、バルーンから水素ガスを充填した。LCMSが生成物への変換を示した後、反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、HPLCで精製して、5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミドを得た。MS (ESI) m/z 406.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.79 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.99-2.98 (d, 3H), 2.96-2.91 (q, 2H), 1.33-1.29 (t, 3H)。
表3の化合物を実施例6に準じて製造する。
Figure 2013527842
実施例7. 5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペント−4−イン酸5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド5−エチニル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
トリメチルシリルアセチレンとのカップリングを実施例5に準じて行い、TMSがある物質の部分とTMSを欠く最終生成物の部分の粗残留物を得た。粗残留物をポリエチレンチューブ中でアセトニトリルに溶解し、HF−ピリジン(3当量)で、LCMSがTMS含有物質が生成物に変わったことを示すまで処理し、その時点で反応混合物を蒸発乾固し、HPLCで精製して、5−エチニル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得た。MS (ESI) m/z 402.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.91-2.90 (d, 3H)
実施例8. 5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
トリメチルシリルアセチレンとのカップリングを実施例5に準じて行い、TMSがある物質の部分とTMSを欠く最終生成物の部分の粗残留物を得た。粗残留物をポリエチレンチューブに移し、非希釈HF−ピリジン(0.1mL)で100℃でLCMSが生成物への優勢な変換を示すまで処理し、その時点で反応混合物を蒸発乾固し、HPLCで精製して、5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得た。MS (ESI) m/z 442.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.92 (d, 3H), 2.17 (t, 3H, J = 19 Hz)
実施例9:5−(1,2−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(11mg、0.026mmol)のアセトン(1ml)溶液にNMO(9.26mg、0.079mmol)およびオスミウム酸カリウム二水和物(0.971mg、2.64μmol)を添加した。LCMSが出発物質から生成物への優勢な変換を示した後、反応混合物をHPLCで精製して、表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 452.0 (M+1)。2種の回転異性体を2D NMRで確認した:1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.66, 8.64 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 4.16-4.13, 4.06-4.03 (m, 1H), 3.92, 3.88 (br s, 1H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.33, 3.32 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.15-3.02 (br s, 1H), 2.93-2.92 (d, 3H)
実施例9.1 5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
実施例9.1の化合物を実施例9および4.1に準じて製造した
実施例9.2 5−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を実施例4.1および42Bに準じて製造した。
実施例10:5−アセチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
5−(1,2−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(10mg、0.022mmol)にシリカゲル結合過ヨウ素酸ナトリウム(0.667mmol/g、0.044mmol、66mg、J. Org. Chem. 1997, 62, p.2622-2624)を添加した。LCMSが生成物への完全な変換を示した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 420.1 (M+1). NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.97-2.96 (d, 3H), 2.67 (s, 3H)
実施例11:2−(4−フルオロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
5−アセチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(3mg、7.15μmol)のテトラヒドロフラン(0.1ml)溶液に10mgの樹脂結合ボロハイドライド(Aldrich cat# 328642、2.5mmol BH/g)を添加した。LCMSが生成物への完全な変換を示した後、反応混合物を濾過し、HPLCで精製して、表題化合物(1.5mg、50%)を得た。MS (ESI) m/z 422.3 (M+1). NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 5.88 (br s, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.06-3.05 (d, 3H), 1.61-1.60 (d, 3H)
実施例12:2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(オキシラン−2−イルメチル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
5−アリル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドをジメチルジオキシランのアセトン溶液と、LCMSが生成物への完全な変換を示すまで撹拌した。溶液を蒸発乾固して、表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 434.1 (M+1). NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.23 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.24 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H)
実施例13:(E)−5−(2−シアノビニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(10mg、0.020mmol)、アクリロニトリル(1.371mg、0.026mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.446mg、1.987μmol)およびトリエチルアミン(2.77μl、0.020mmol)のDMF(1ml)溶液を、マイクロ波照射下、120℃で40分間加熱した。LCMSが生成物への優勢な変換を示した後、反応混合物を濃縮乾固し、DMFに取り込み、濾過し、HPLCで精製して、表題化合物(6mg、0.014mmol、70.5%収率)を得た。MS (ESI) m/z 429.3 (M+1). NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.51 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 2H), 7.94-7.89 (d, 1H, J = 17 Hz), 7.34-7.30 (m, 2H), 6.91 (br s, 1H), 6.30-6.26 (d, 1H, J = 17 Hz)(s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.91-2.89 (d, 3H)。
実施例14および15:5−(2−シアノエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドおよび5−(3−アミノプロピル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
(E)−5−(2−シアノビニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(6mg、0.014mmol)を、水素ガスのバルーン雰囲気下、40mgの10%Pd(OH)/Cとメタノール(30ml)およびTHF(5ml)中で撹拌した。出発物質が消費され、相当量の物質がニトリルそのものに還元されたかまたはアミンまで還元されたオレフィンに一致するES+のLCMSにより表された後、反応混合物を濾過し、濃縮乾固して、HPLCで精製して、表題化合物を得た。
5−(2−シアノエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1mg、16%):MS (ESI) m/z 431.1 (M+1). NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.24 (s, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.81 (br s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.92-2.90 (d, 3H), 2.87-2.82 (m, 2H)
5−(3−アミノプロピル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(0.32mg、5%):MS (ESI) m/z 435.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.16 (s, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.92-2.91 (d, 3H), 2.73-2.70 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H)
表4の化合物を実施例14に準じて製造する。
Figure 2013527842
実施例14.1の化合物の製造において、ブチルオキシカルボニル(Boc)基は一部ヘック反応の間に除去される。HPLCでBoc基有りおよび無しの化合物を還元して14.1および14.2を得る。実施例14.3の化合物を、実施例14.2と酢酸無水物の反応により得る。
実施例16:5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド。
Figure 2013527842
実施例16の化合物をTetrahedron Letters, 46 (2005), 7823-7826の記載に準じて製造する。実施例1の化合物である5−シクロプロピル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メタンスルホニル−メチル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(4mg、0.0096mmol)を170℃でマイクロ波照射下、10分間フェノール(3.6mg、0.038mmol)、カリウムtert−ブトキシド(4.3mg、0.038mmol)、18−クラウン−6(10.1mg、0.038mmol)のDMSO(0.2mL)溶液と加熱する。HPLC精製により5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1mg、15%)を得る。MS (ESI) m/z 492.3 (M+1)。保持時間 = 1.59 min, 方法A。
実施例17:5−エチル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
実施例17を実施例6の化合物である5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドから、実施例16に準じて製造する。MS (ESI) m/z 480.2 (M+1)。保持時間 = 1.59 min, 方法A。
実施例18:5−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−3−メチルカルバモイル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(300mg、0.613mmol)、KCO(169mg、1.226mmol)、KI(1018mg、6.13mmol)および5−ブロモペンタン酸メチル(250μl、1.747mmol)にアセトン(3066μl)を添加し、反応混合物を60℃で一夜撹拌する。アセトンをN下除去し、混合物を2mL 1:1:1 DMF/HO/ACNに溶解し、0.45μ PTFEフィルターで濾過する。精製をC8カラムの逆相HPLCで40−80%MeOH(0.1%TFA)/HO(0.1%TFA)で行う。MS (ESI) m/z 604.0 (M+1)。保持時間 = 1.48 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 d ppm 8.77 (s, 1H), 7.96 (t, 2H), 7.19-7.36 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.97 (d, 3H), 2.29 (t, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.42 (s, 2H)
実施例19:5−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−3−メチルカルバモイル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸
Figure 2013527842
5−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−3−メチルカルバモイル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル]−メタンスルホニル−アミノ}−ペンタン酸メチルエステル(14mg、0.023mmol)の1mL MeOH溶液にNaOH(1N)(0.070ml、0.070mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌する。混合物をN下に濃縮し、1N HClからEtOAcで抽出する。精製を1C8カラムの逆相HPLCおよび2−20%ACN/水と5mM NHOHで20分間行う。13mg (100%) MS (ESI) m/z 590.3 (M+1)。保持時間 = 1.03 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.00 (t, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.14 (t, 2H), 1.47-1.73 (m, 4H)
表5の化合物を実施例18に準じて製造する。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例18.93および18.94で、ジヒドロキシル化を最終工程で実施例9に準じて行う。実施例18.95について、加水分解を最終工程で実施例19に準じて行う。実施例18.96は、4.3に準じるメタンスルホンアミドと実施例18.95のHATUカップリングに由来する。実施例18.998において、アルキル化工程を2級アルコールのtert−ブチル−ジメチルシリル(TBS)エーテルで行い、TBSエーテルをテトラブチルアンモニウムフルオライドでの処理により除去して、18.998を得る。実施例18.999および18.9991を実施例29.3および29.4に準じて製造した。
実施例20:6−[(4−アミノ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
6−[(3−シアノ−プロピル)−メタンスルホニル−アミノ]−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(11mg、0.020mmol)に、0℃で0.5mL 1N ボランのTHF溶液を添加し、0℃で5分間撹拌し、室温で一夜撹拌する。混合物を1N HClで反応停止させ、THFをN流で除去する。精製をC8カラムの逆相HPLCで10−50%ACN/HO(0.1%NHOH)で行い、5mg 表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 561.0 (M+1)。保持時間 = 1.00 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.02-8.07 (m, 2H), 7.95 (t, 2H) 3.74 (t, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.91(d, 3H), 2.13-2.54 (m, 6H)
表6の実施例化合物を、アルキル化されているスルホンアミドを最初にヨウ化アリールからアリール−エチルにベンジルブロマイドアルキル化にその方法に準じて変換して18を得て、その方法に準じて水素化/水素化分解して、実施例6の化合物を得た以外、実施例18に準じて製造する。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例21.2および21.4において、実施例21.1および21のエステル類を実施例19に準じて加水分解する。実施例22.96および22.992において、実施例21.2および21.4の酸類を実施例4.3に準じてジメチルアミンとカップリングさせる。実施例22.93において、実施例22.92のケトンを実施例11に準じて還元する。実施例22.94および22.97は、実施例21.1および12のエステル類へのメチル−グリニャール付加に由来し、および実施例22.95は実施例21.1のエステルへのメチル−グリニャール付加中に得られた副産物である。実施例22.98のラセミ体を、IC 20×250mmカラムのキラルHPLCで18mL/分 50%ヘプタン50%エタノールで個々のエナンチオマーに分割する:実施例22.99の化合物は12.53分に溶出し、実施例22.991の化合物は14.85分に溶出する。
実施例23:5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[メタンスルホニル−(4−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
A. 6−[(4−ブロモ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(60mg、0.153mmol)、1,4−ジブロモブタン(662mg、3.07mmol)および炭酸セシウム(52.4mg、0.161mmol)のDMA(766μL)を15分間、120℃でマイクロ波により加熱する。1mL CANおよび0.5mL水を添加し、混合物を0.45μ PTFEフィルターで濾過する。C8カラムの逆相HPLCで15分間かけて20−100%CAN//HO(0.1%TFA)でそれを5分間維持して精製して、6−[(4−ブロモ−ブチル)−メタンスルホニル−アミノ]−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(40.1mg、50%)を得る。MS (ESI) m/z 527.8 (M+1)。保持時間 = 1.78 min, 方法A。
B. 5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[メタンスルホニル−(4−メタンスルホニル−ブチル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(5mg、9.50μmol)およびメタンスルフィン酸(9.70mg、0.095mmol)をDMA(300μL)中、一夜、室温で撹拌する。1ml CANおよび0.5mL水を添加し、0.45μフィルターで濾過する。C8カラムの逆相HPLCで、20−100%CAN/水(0.1%NHOH)を30分間(10.2分に溶出)で精製して、5mg(100%)の表題化合物を得る。MS (ESI) m/z 526.0 (M+1)。保持時間 = 1.41 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.33 (2H, t) 1.55-1.65 (m, 2H) 1.78-1.89 (m, 2H) 2.41-2.18 (m, 2H) 2.83 (s, 3H) 2.92 (d, 3H) 2.90-3.04 (m, 2H) 3.10 (s, 3H) 3.77 (t, 2H) 6.85 (br s, 1H) 7.35 (t, 2H) 8.04 (t, 2H) 8.18 (s, 1H)
表7の化合物を実施例23に準じて製造する。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例23.2において、スルフィン酸転移(displacement)により、スルホンとスルフィンエステルの混合物を得る。スルフィンエステルを加水分解して、実施例23.2の化合物を得る。実施例23.997および23.998の化合物を、臭化アルキルのメチルアミン転移と、酢酸無水物または塩化ベンゾイルでのアシル化により得る。実施例23.999の化合物を、臭化アルキル転移にナトリウムチオメトキシドを使用し、過酸化水素で一部酸化して得る。実施例23.999996の化合物を、転移に4−アミノ−酪酸エチルエステルを使用し、NaOHでエステル加水分解して得た。実施例23.999997の化合物を、実施例23.999996の合成の副産物として得た。実施例23.999998の化合物を、転移にマロン酸ジメチルを使用し、NaOHを使用して加水分解し、150℃でMeOH中で脱カルボキシル化し、NaOHを使用して加水分解して得た。実施例23.999999の化合物を、転移にマロン酸ジメチルを用い、生成物を1−ブロモ−2−メトキシ−エタンでアルキル化し、NaOHで加水分解し、120℃でMeOH中で脱カルボキシル化し、NaOHで加水分解して得た。
実施例24:5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸
5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを実施例1の化合物である2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミドに準じて、4−フルオロフェニルアセチレンを4−メチルフェニルアセチレンに置き換えて製造する。
Figure 2013527842
5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(136mg、0.28mmol)および5−クロロ−2,2−ジメチルペンタン酸イソブチル(124mg、0.56mmol)をDMA(1mL)に溶解し、CsCO(183mg、0.56mmol)およびNaI(42mg、0.28mmol)を添加する。混合物を150℃で20分間マイクロ波処理して、水で希釈して、EtOAc(3×20mL)で抽出する。有機物を塩水(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮する。HPLC精製により70mg(38%収率)のアルキル化生成物5−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸イソブチルを得る。MS-ES [M + H]+ = 670.2。この化合物を直接次工程に使用する。
Figure 2013527842
5−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸イソブチル(70mg、0.086mmol)をトルエン(6mL)に溶解し、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート(155mg、1.045mmol)および炭酸カリウム(2M、0.62mL、1.255mmol)の予め混合した溶液、Pd(Ph)(3.6mg、3.14μmol)を添加する。混合物を10分間脱気し、116℃で20分間、マイクロ波で加熱する。反応混合物をセライトで濾過して、水性物をEtOAc(3×15mL)で抽出する。有機物を塩水(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮する。HPLC精製により50mg(82%収率)の5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸イソブチルを得る。MS-ES [M + H]+ = 584.3。この化合物を直接次工程に使用する。
Figure 2013527842
5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸イソブチル3(50mg、0.086mmol)のMeOH(2mL)溶液にNaOH(3mL、2M、6.00mmol)を添加し、反応物を60℃で一夜加熱する。MeOHを蒸発により除去し、溶液をpH5に酸性化する。固体を濾過により回収し、HPLCで精製して、30mg(64%収率)の5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−2,2−ジメチル−ペンタン酸を得る。1H-NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 12.05 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, 2H, J = 8Hz), 3.65 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (d, 3H, J = 8 Hz), 2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.48 (s, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.04 (m, 2H), 1.00 (s, 6H), 0.7 (bm, 2H). MS-ES [M + H]+ = 528.21。
この酸(28mg、0.055mmol)をMeOH:CHCN:HO(3mL、1:1:1)に溶解し、KHCO(0.5M、0.11mL、0.55mmol)を添加し、サンプルを一夜凍結乾燥して、カリウム塩(30mg)を得る。
実施例24.01:2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[メタンスルホニル−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
A. 2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−[メタンスルホニル−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(162mg、0.331mmol)、1−ヨード−3−(メチルスルホニル)プロパン(82mg、0.331mmol)および炭酸セシウム(119mg、0.364mmol)のDMF(1656μL)溶液を、20分間、150℃でマイクロ波により加熱する。3:1 生成物/出発物質。さらに45mgのヨウ化アルキル(akly iodide)、60mgの炭酸セシウムを添加し、20分間、150℃でマイクロ波により加熱する。LCMSは出発物質の完全な消費を示す。アセトニトリルおよび水を添加し、混合物を0.45μ PTFEフィルターで濾過する。C8カラムの逆相HPLCで20−50%ACN//HO(0.1%NHOH)で20分間かけて精製する。13−15分の溶出により表題化合物(107mg、53%)を得る。MS (ESI) m/z 610.0 (M+1)。保持時間 = 1.40 min, 方法A。
B. 5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−[メタンスルホニル−(3−メタンスルホニル−プロピル)−アミノ]−フロ[2,3b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(100mg、0.164mmol)の200μL トルエン溶液にS−Phos(6.74mg、0.016mmol)および酢酸パラジウム(II)(1.842mg、8.20μmol)の200μL トルエン中の予め混合した溶液を加える。シクロプロピルボロン酸(282mg、3.28mmol)および炭酸ナトリウム(472μL、0.943mmol)の予め混合したスラリーを420μL トルエンに添加する。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で20分間加熱する。3mL水を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出し、真空で濃縮して、200mg 粗生成物を得て、それを3mL DMFに再溶解し、0.45μ ptfeフィルターで濾過する。1C8カラムの逆相HPLCで、ACN/水(0.1%NHOH) 20−50%で15分間かけて精製する。7.5分に溶出する。60mg(70%) MS (ESI) m/z 524.0 (M+1)。保持時間 = 1.30 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77-0.91 (br s, 1H) 1.15 (d, 1H) 1.54 (s, 1H) 2.05 (t, 2H) 2.51-2.60 (m, 1H) 2.91 (s, 3H) 3.00 (d, 3H) 3.12 (s, 3H) 3.22 (t, 2H) 3.50 (d, 1H) 3.97 (t, 2H) 5.75 (br s, 1H) 7.23 (t, 2H) 7.76 (s, 1H) 7.90 (t, 2H)
実施例25.1 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸
A. 6−アミノ−5−ヨード−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸
Figure 2013527842
酢酸6−(N−アセチルアセトアミド)−3,5−ジヨードピリジン−2−イル(600mg、1.23mmol)をTHF(40mL)およびヨウ化銅(I)(7.02mg、0.037mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II(25.9mg、0.037mmol)を添加した。混合物をN下、0℃で5分間バブリングした。トリエチルアミン(0.514ml、3.69mmol)を添加し、混合物をNで0℃で3分間バブリングした。1−エチニル−4−メチルベンゼン(143mg、1.229mmol)のTHF(2ml)溶液を添加し、混合物を0℃で4時間撹拌した。混合物を23℃に温め、16時間撹拌し、0℃に冷却した。酢酸ナトリウム(403mg、4.92mmol)および塩化銅(II)(496mg、3.69mmol)を添加し、30mLのメタノールを添加した。フラスコをバルーンからのCOでパージし、23℃で一夜撹拌した。揮発物を真空下除去した。40mLの1.0N HClおよび100mLのCHClを添加した。混合物を23℃で30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を60mLのCHClで洗浄した。濾液を合わせ、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。6−(N−アセチルアセトアミド)−5−ヨード−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルおよび6−アセトアミド−5−ヨード−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルを含む440mgの固体粗混合物をMeOHに溶解し、水酸化ナトリウム(8ml、8.00mmol)と60℃で2時間撹拌した。MeOHを真空下除去し、30ml水を添加した。水性物をエチルエーテルで抽出して、中性不純物を除いた。水層をpH4−5に酸性化し、沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空下乾燥させて、300mg(0.76mmol、62%)の6−アミノ−5−ヨード−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸を得た。MS-ES [M + H]+ = 395.0;LC-RT = 1.14 min, 方法A
B. 5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
6−アミノ−5−ヨード−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸(2.5g、6.34mmol)のTHF溶液に、0℃でトリエチルアミン(9.72ml、69.8mmol)を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。塩化メタンスルホニル(4.94ml、63.4mmol)を添加し、23℃で20時間撹拌した。この時点で、2M メタンアミンのTHF溶液(31.7ml、63.4mmol)を添加し、23℃で60分間撹拌した。揮発物を真空下除去した。60mLの水を添加した。水相をpH<5まで酸性化し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。固体をMeOH 50mLおよび15mLの1.0N NaOH中、23℃で30分間撹拌した。MeOHを除去し、混合物を酸性化した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2.06gの固体(4.24mmol、67%、90%純度)の5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得た。
C. 5−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル
Figure 2013527842
5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(100mg、0.206mmol)をジメチルアセトアミド(10mL)に溶解し、KCO(39.9mg、0.288mmol)、5−ブロモペンタン酸メチル(0.059mL、0.412mmol)を添加した。混合物を150℃でマイクロ波中、20分間加熱した。LCMSによると約75%変換し、その後さらに5−ブロモペンタン酸メチル(3当量)およびKCO(2当量)を添加したが、さらなる変換をもたらさなかった。濾過およびHPLC(TFA/CHCN/HO)による精製により、57mg(0.095mmol、46%)の5−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチルを得た。MS-ES [M + H]+ = 599.8, LC RT = 1.61 min, 方法A。
D. 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル
Figure 2013527842
1. バイアルに1mL トルエンおよび酢酸パラジウム(0.5mg、0.002mmol)およびジシクロヘキシル−(2’,6’−ジメトキシ−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(S−Phos 2.4mg、0.0058mmol)を仕込んだ。混合物を5分間撹拌した。
2. 第二のバイアルに0.5mL トルエン、シクロプロピルボロン酸(50mg、0.584mmol)および2M水性炭酸ナトリウム(0.584mL、1.17mmol)を仕込み、混合物を5分間撹拌した。
5−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル(35mg、0.058mmol)を1mL トルエンに懸濁/溶解し、2に添加した。1を2に添加した。二相混合物を5分間脱気し、122℃で10分間マイクロ波処理した。混合物を同じ温度でさらに2×10分間加熱した。HPLC精製により、5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル(20mg、0.039mmol、67%)を得た。MS-ES [M + H]+ = 513.9, LC RT = 1.60分間, 方法A。
E. 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸
Figure 2013527842
5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル(17mg、0.033mmol)をMeOH/THF/HO(2.33mL、3:1:3)に溶解し、LiOH(0.13mL、0.13mmol、1M溶液)を添加し、混合物を23℃で一夜撹拌した。反応物をNHClの添加により中和し、水性物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、蒸発乾固した。HPLC(基本法/NHOH/CHCN/HO)により、5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸(5mg、0.01mmol、30%)を得た。
F. 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン塩一水和物
5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸(2.5g)およびL−アルギニン(0.871g、1当量)を75mL アセトンに懸濁した。室温で撹拌中の混合物に5mLの水を20分間かけて滴下した。混合物を室温で週末の間撹拌した。物質を濾過し、25mL アセトンで洗浄した。45℃で16時間、真空下で乾燥させて、3.4gの結晶性一水和物塩を得た。融点:214℃、元素分析:53.99%C、6.55%H、14.88%N、4.51%S。
表8の化合物を実施例24、24.01および25.1に準じて製造した。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例24.4のラセミ体を、個々のエナンチオマーに、IC 21×250mmカラムのキラルHPLCで、18mL/分 60%ヘプタン40%エタノールを用いて分割した:実施例24.5の化合物は13.54分に溶出し、実施例24.6の化合物は15.68分に溶出した。実施例24.8、25.5、25.8、26.3において、Pd(PPh)をPd(OAc)およびS−Phosの変わりに使用する。実施例29.3および29.4において、側鎖をSynlett 2008, No 11, pp 1618-1622に従い製造し、2−アリルシクロペンタンカルボン酸メチルを得て、実施例41に準じる手順(オゾン分解、還元、ヨウ素化)を行い、2−(3−ヨードプロピル)シクロペンタンカルボン酸メチルおよび(ヒドロホウ素化、ヨウ素化)2−(4−ヨードブチル)シクロペンタンカルボン酸メチルを得た。
実施例28.4および29.7において、側鎖を次のとおりに製造し、4−(3−クロロプロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルを得た。
−78℃に冷却したテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル(2g、13.87mmol)のTHF(27.7mL)溶液に、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(25.4mL、15.26mmol)を滴下した。完了後、混合物を0℃に温め、−78℃に再冷却し、1−ブロモ−3−クロロプロパン(2.62g、16.65mmol)を滴下した。完了後、混合物を0℃に温め、3時間撹拌した。反応混合物に水(200ml)を添加し、ジエチルエーテル(300ml×3)で抽出した。エーテル層を合わせ、MgSOで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
実施例29.8、29.91、29.94、29.95およびは実施例29.7に準じて製造した。
実施例29.92および29.93は、それぞれ、次の方法に従い、実施例29.5および29.6の化合物から得た。
6−(N−(3−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(15mg、0.032mmol)をDME(1.5ml)、ジブチルスタナノン(4.0mg、0.016mmol)およびアジドトリメチルシラン(7.5mg、0.064mmol)を一緒に添加し、マイクロ波で20分間、150.0で加熱する。混合物をセライト床で濾過し、固体をEtOAc(25mL)で洗浄する。合わせた有機物をHO(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、HPLC(CHCN/HO/0.1%TFA)で精製する。
実施例29.96の側鎖3−(3−ヨードプロピル)オキセタン−3−カルボン酸メチルを次の通り製造した。
Figure 2013527842
A. 2,2−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−4−エン酸
Figure 2013527842
Ca(OH)(0.05当量、221mg)、TEA(0.05当量、0.42ml)およびホルマリン(37%水溶液、2.2当量、9.8ml)の混合物に、室温でペント−4−エナール(1当量、5.02g)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、ギ酸をpH7まで添加した。得られた混合物を濃縮乾固して、揮発性出発物質を除去した。水(31ml)およびH(30%水溶液、2当量、12ml)を添加した。混合物を室温で48時間撹拌した。濃HClをpH3まで添加した。得られた混合物を濃縮乾固し、EtOAcで摩砕し、濾過した。濾過物を濃縮して粗生成物(8.72g)を得て、直接次工程に使用した。
B. 2,2−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−4−エン酸メチル
Figure 2013527842
粗2,2−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−4−エン酸(1当量、8.72g)、KCO(3当量、22.9g)およびアセトン(109ml)の混合物を室温で30分間撹拌した。MeI(6当量、46.4g)を0℃で添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、濃縮した。水およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで3回抽出した。有機層をMgSOで乾燥させた。4−40%ACN(5%MeOH含有)−DCMを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物として得る(2.2g、2工程で23%)。
C. 3−アリルオキセタン−3−カルボン酸メチル
Figure 2013527842
DEAD(1.2当量、2.64g)を2,2−ビス(ヒドロキシメチル)ペント−4−エン酸メチル(1当量、2.2g)、Ziram(登録商標)(1.2当量、4.64g)およびトリフェニルホスフィン(1.2当量、3.98g)のPhMe(32ml)に添加した。混合物を室温で2日間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをDCMで3回洗浄した。濾液を50torrおよび40℃で濃縮した。純粋DCMを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物として得る(1.27g、64%)。
D. 3−(3−ヒドロキシプロピル)オキセタン−3−カルボン酸メチル
Figure 2013527842
表題化合物を、5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸エチルに準じて製造した。
E. 3−(3−ヨードプロピル)オキセタン−3−カルボン酸メチル
Figure 2013527842
表題化合物を3−(2−ヨードエトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。
実施例29.9991、29.9992、29.9993、29.9996の側鎖を実施例29.7に準じて製造した。
実施例29.9994および29.9995の側鎖を29.96工程DおよびEに準じて製造した。
実施例29.9997の化合物は実施例29.96の化合物の合成の副産物であった。
実施例29.9998の化合物を実施例29.9997の化合物から、1:1 tert−ブタノール:DMSO中のKCNにより製造し、実施例29.9999の化合物を、実施例29.9998の化合物のNaOH加水分解により製造した。
実施例29.99991の化合物を、実施例29.9996の化合物から、トリフルオロ酢酸:ジクロロメタン1:4を使用して製造した。実施例29.99992の化合物を、実施例29.99991の化合物から、酢酸無水物/ピリジンを使用して製造した。実施例29.99993の化合物を、実施例29.99991の化合物から、アルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを用いて製造した。実施例29.999993の化合物を、29.9996に至る加水分解のアルキル化生成物でトリフルオロ酢酸:ジクロロメタン1:4を使用して製造した。
実施例29.99997、29.99998、29.99999および29.999991の化合物を、HATUおよびジイソプロピルエチルアミンのDMF溶液を使用する実施例25.1の化合物へのアミドカップリングにより製造し、実施例29.99999および29.999991はNaOH水溶液を使用して加水分解した。
実施例29.999994および29.999996の化合物を、実施例44.1の化合物とMeOHおよびDBU 3:1を、60℃で撹拌し、2M NaOH水溶液で60℃で加水分解して製造した。
実施例29.999995を、実施例44.1の化合物とKCNをtBuOH:DMSO 1:1中、60℃で撹拌し、2M NaOH水溶液で60℃で加水分解して製造した。
実施例29.999997の化合物を、実施例25.1、実施例2.1および実施例42工程Bに準じて得た。
実施例30. 2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
A. 2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−ペント−4−エニル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(440mg)、CsCO(322mg、1.1当量)、5−ブロモペント−1−エン(402mg、3当量)および乾燥DMF(4.5ml)の混合物を、マイクロ波リアクター中、150℃で15分間撹拌し、rtに冷却した。水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で2回洗浄した。0−11%エーテル−塩化メチレンを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物(250mg、55%)を得た。MS (ESI) m/z 558.1 (M+1)。保持時間 = 1.33 min(方法A)。
B. 2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチレン−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドおよび2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドの混合物
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−ペント−4−エニル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(250mg)、トリエチルアミン(0.069ml、1.1当量)、Pd(OAc)(20mg、0.2当量)および乾燥DMF(2.2ml)の混合物を、マイクロ波リアクター中、120℃で45分間撹拌した。冷却した反応混合物を、Waters XBridge C 30×100mmカラムおよび水(0.1%水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して異性体混合物を精製した。勾配時間:15分間。35%定組成。MS (ESI) m/z 430.1 (M+1)。保持時間 = 1.42 min(方法A)。
C. 2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチレン−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドおよび2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(15mg)、Pd(OH)(炭素上20%、4.9mg)、MeOH(0.56ml)およびEtOAc(0.14ml)の混合物を、水素下、1.5時間、rtで撹拌した。混合物を0.2μM PTFEシリンジフィルターで濾過し、濃縮して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た。MS (ESI) m/z 432.3 (M+1)。保持時間 = 1.23 min(方法A). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 5.88 (br, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.10-1.62 (m, 6H), 1.49 (d, 3H)。
実施例31. 2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドおよび実施例32. 2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチレン−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドおよび2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(30mg)の混合物に、BH・THFのTHF溶液(1M、0.14ml、2当量)を0℃で添加した。混合物を5℃で16時間撹拌した。NaOH(10%水溶液、2当量)およびH(30%水溶液、0.030ml、4当量)をゆっくり添加した。混合物をrtで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(NaSO)、真空で濃縮した。残留物をWaters XBridge C 30×100mmカラムおよび水(0.1%水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCで精製した。勾配10分間で25−35%。
実施例31 MS (ESI) m/z 448.1 (M+1)。保持時間 = 1.28 min, 方法A. 1H-NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.81 (br, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.78 (br, H), 3.55 (br, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.30 (br, 1H), 3.01 (br, 1H), 2.90 (d, 3H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.41 (d, 3H)。
実施例32 MS (ESI) m/z 448.1 (M+1)。保持時間 = 1.33 min, 方法A. NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.81 (br, 1H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.08-1.79 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)。
実施例33:(5R,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドおよび実施例34:(5S,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
A. 2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
ヒートガンで乾燥させたマイクロ波チューブ中の臭化プロプ−1−エン−2−イルマグネシウム(0.5M THF溶液、6.1ml、5当量)に、0℃で、ホウ酸トリイソプロピル(0.71ml、5当量)を添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、rtに温めた。KCO(2M水溶液、1.5ml、5当量)を添加した。混合物をrtで15分間撹拌した。2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(300mg、1当量)およびPd(PPh)(106mg、0.15当量)を添加した。混合物を脱気し、マイクロ波リアクターで、120℃で20分間撹拌し、冷却した。水、LiOH(1M水溶液、1.8ml)を添加した。混合物をエーテルで洗浄した。(層が落ち着くまで長時間かかった。純粋生成物として濾別できる固いメタ相(solid meta-phase)であり得る。)水層を飽和クエン酸を使用してpH3.5に酸性化した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト色固体(180mg、73%)として得た。MS (ESI) m/z 404.2 (M+1)。保持時間 = 1.23 min(方法A)。
B. 実施例35:(S)−6−(N−(2−(ベンジルオキシ)ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(87mg、0.216mmol)、(S)−((1−ヨードブト−3−エン−2−イルオキシ)メチル)ベンゼン(62.1mg、0.216mmol)および炭酸セシウム(70.3mg、0.216mmol)を、マイクロ波照射下、30分間、120℃で加熱する。HPLCにより、(S)−6−(N−(2−(ベンジルオキシ)ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(70mg、0.124mmol、57.6%収率)を得る。
Figure 2013527842
(S)−6−(N−(2−(ベンジルオキシ)ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(543mg、0.963mmol)のトルエン溶液に、Hoveyda-Grubbs第二世代触媒(6mg、0.0096mmol)を添加し、反応混合物を100℃で18時間加熱する。LCMSにより反応が完了したと判断された後、トルエンを真空で除去して、固体をメタノールで摩砕して、(S)−7−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドを得て、それを直接次工程に使用する。
(S)−7−ベンジルオキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(252mg、0.471mmol)の10:1 酢酸エチル−エタノール溶液に、25mg 5%Pd/Cを添加し、反応混合物をHバルーン下、LCMSにより完了したと判断されるまで撹拌する。反応混合物を濾過し、蒸発乾固し、40%EtOH/ヘプタンを用いてIA半分取で分割する。
ピーク1は7.41分に溶出:実施例34 (5S,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
ピーク2は15.47分に溶出:実施例33 (5R,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(51mg、0.114mmol)
実施例36:A. 2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを、実施例33の工程Aの2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドに準じて製造する。ビニルトリフルオロホウ酸カリウムをカップリング相手として使用してよい。
B. 2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(ペント−4−エニル)メチルスルホンアミド)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−(メタンスルホニル−ペント−4−エニル−アミノ)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。MS (ESI) m/z 458.2 (M+1)。保持時間 1.66 min(方法A)。
C. (Z)−2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−1−オキサ−10,11−ジアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(ペント−4−エニル)メチルスルホンアミド)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(5.0mg、1当量)、Hoveyda-Grubbs触媒第二世代(0.7mg、0.1当量)および塩化メチレン(0.55ml)の混合物を脱気し、マイクロ波リアクター中、100℃で15分間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.2μM PTFEシリンジフィルターで濾過し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
D. 2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−10,11−ジアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
表題化合物を2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWaters XBridge C 30×100mmカラムおよび水(0.1%水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配:10分間で25〜35%。MS (ESI) m/z 432.0 (M+1)。保持時間 1.45 min(方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.72 (br, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.66-3.61 (2 H), 3.31 (s, 3H), 3.01 (d, 3H), 1.80-1.30 (m, 6H)。
表9の化合物を実施例30および実施例36に準じて製造した。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例36.5の化合物を、実施例30に準じて実施例23.994の化合物から製造する。
実施例37. 2−(4−フルオロ−フェニル)−11−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
A. 2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(ヘキサ−5−エニル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(ペント−4−エニル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドに準じて製造した。MS (ESI) m/z 571.9 (M+1)。保持時間 = 1.63 min(方法A)。
B. 2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ヘプト−5−エニル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(ヘキサ−5−エニル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(95mg、1当量)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(140mg、5当量)、Hoveyda-Grubbs触媒(第二世代)(10mg、0.1当量)および塩化メチレン(17ml)の混合物を脱気し、マイクロ波リアクターで、100℃で15分間撹拌した。冷却した反応混合物をWaters XBridge C 30×100mmカラムおよび水(0.1%水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配時間:15分間。MS (ESI) m/z 712.0 (M+1)。保持時間 = 1.51 min(方法8)。
C. (E)−2−(4−フルオロ−フェニル)−11−メタンスルホニル−5−メチル−8,9,10,11−テトラヒドロ−7H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ヘプト−5−エニル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(18mg、1当量)、KCO(2M水溶液、0.025ml、2当量)、Pd(PPh)(7.1mg、0.2当量)およびTHF(13ml)の混合物を脱気し、マイクロ波リアクター中、130℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc層をMgSOで乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。MS (ESI) m/z 458.1 (M+1)。保持時間 1.07 min(方法8)。
D. 2−(4−フルオロ−フェニル)−11−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
表題化合物を2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWaters XBridge C 30×100mmカラムおよび水(0.1%水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配時間:10分間。MS (ESI) m/z 460.1 (M+1)。保持時間 1.59 min(方法A)。
実施例38. 2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−11−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
表題化合物を2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドに準じて製造した。反応混合物をWaters XBridge C 30×100mmカラムおよび水(0.1%水酸化アンモニウム含有)−アセトニトリル移動相を用いる島津分取HPLCを使用して精製した。勾配15分間で26〜30%。MS (ESI) m/z 476.3 (M+1)。保持時間 1.34 min(方法A). 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 8.17 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (d, 3H), 1.89-1.75 (m, 6H), 1.42 (d, 3H)。
実施例39:2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドを実施例36に準じて製造する。MS (ESI) m/z 418.0 (M+1)。保持時間 1.41 min(方法A)。
実施例40:2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
A. N−アリル−N−(2−ブロモ−エチル)−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
Figure 2013527842
N−アリル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドを、Cluzeau et al (Cluzeau, J.;Oishi, S.;Ohno, H.;Wang, Z.;Evans, B.;Peiper, S. C.;Fujii, N. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 1915-1923.)の方法に従い製造する。
N−アリル−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(570mg、2.35mmol)をDMFに溶解し(5mL)、CsCO(920mg、2.82mmol)および1,2−ジブロモエタン(884mg、4.71mmol)を添加する。混合物を30分間、150℃でマイクロ波処理し、濾過し、固体をEtOAc(30mL)で洗浄する。有機物を塩水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮乾固する。HPLC(CHCN/HO/0.1%TFA)により、N−アリル−N−(2−ブロモ−エチル)−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(400mg、48%)を得る。MS-ES [M + H]+ = 351.1。
B. 6−({2−[アリル−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−メタンスルホニルアミノ−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(150mg、0.31mmol)をDMA(4mL)に溶解し、CsCO(110mg、0.34mmol)およびN−アリル−N−(2−ブロモ−エチル)−2−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(214mg、0.61mmol)を添加し、混合物をマイクロ波に、30分間、150℃入れる。混合物を濾過し、固体をEtOAc(30mL)で洗浄する。有機物をHO(10mL)、塩水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮乾固する。HPLC(CHCN/HO/0.1%TFA)により、6−({2−[アリル−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(45mg、19%)を得る。MS-ES [M + H]+ = 758.3。
C. 2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5−メチレン−7−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミドおよび2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−{メタンスルホニル−[2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−アミノ}−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
6−({2−[アリル−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−エチル}−メタンスルホニル−アミノ)−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(50mg、0.07mmol)をDMF/HO(10:1、2mL:0.2mL) に溶解し、ジアセトキシパラジウム(0.5mg、2.64μmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(8.17mg、0.02mmol)および炭酸カリウム(13.7mg、0.10mmol)を一緒に添加し、マイクロ波で、20分間、122℃で加熱する。混合物をセライト床で濾過し、固体をEtOAc(25mL)で洗浄する。合わせた有機物をHO(10mL)、塩水(10mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させ、溶媒を蒸発させる。HPLC(CHCN/HO/0.1%TFA)により、2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5−メチレン−7−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(10mg、27%)()および2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−6−{メタンスルホニル−[2−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−エチル]−アミノ}−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(3mg、7%)(MS-ES [M + H]+ = 718.0)を得る。
D. 2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5−メチレン−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5−メチレン−7−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(4mg、7.94μmol)を無水THF(0.5mL)に溶解し、この溶液にCsCO(25.9mg、0.08mmol)、PS−チオフェノール(Cardullo et. al Synlett 2005)(2mmol/g負荷の100mgの樹脂)を添加する。この量の樹脂を、30分間、密封バイアル中、2mLの0.7MPPhの乾燥脱酸素化THF溶液で予め処理する。樹脂を焼結ガラスで濾過し、乾燥THFで洗浄し、乾燥させずに直ぐに使用する。混合物を一夜ゆっくり撹拌する。固体を濾過し、THF(25mL)およびCHCl(20mL)で数回洗浄する。合わせた有機物を蒸発させて、2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5−メチレン−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(2mg、56%)を得る。MS-ES [M + H]+ = 444.9。
Cardullo, F.;Donati, D.;Merlo, G.;Paio, A.;Salaris, M.;Taddei, M.;Synlett. 2005, 19, 2996-2998。
E. 2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチレン−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5−メチレン−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(6.0mg、0.013mmol)をDCM(2mL)に溶解し、本溶液を0℃に冷却する。塩化メタンスルホニル(7.7mg、0.07mmol)、トリエチルアミン(6.83mg、0。07mmol)を添加し、反応物を3時間かけてRTに温め、蒸発乾固し、高真空下に一夜置く。サンプルをEtOAc(25mL)に再溶解し、1N HCl(10mL)、塩水(20mL)で洗浄し、NaSOで乾燥させる。有機物を濃縮して、2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチレン−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(3mg、42%)を得る。MS-ES [M + H]+ = 523.0。
F. 2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
MeOH:EtOAc(1:1 1mL)に溶解した2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチレン−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(3mg、5.74μmol)に、ジヒドロキシパラジウム(0.5mg、2.87μmol)を添加した。反応物にHのバルーンを付け、一夜撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、さらにMeOH(10mL)およびEtOAc(10mL)で洗浄し、濃縮し、HPLC(CHCN/HO/0.1%TFA)で精製して、2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド(140μg、3%)を得た。MS-ES [M + H]+ = 525.2。
実施例41:3−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2013527842
A. 3−(アリルオキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2013527842
3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(5.59g、1当量)およびDMF(42ml)の混合物に、0℃でNaH(鉱油中60%、1.69g、1当量)を添加した。30分間後、3−ブロモプロプ−1−エン(5.12g、1当量)を添加した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。水を注意深く添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濃縮して明黄色油状物を得て、精製せずに次工程に使用した。
B. 3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2013527842
粗3−(アリルオキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(7.28g、1当量)、MeOH(63ml)、DCM(63ml)およびピリジン(16ml)の混合物を−78℃に冷却した。Oを、無色溶液が明青色に変わるまで混合物を通した。Nを1分間通した。NaBH(4.00g、2.5当量)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。飽和NHCl水溶液を注意深く添加した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。6−66%EtOAc−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を無色油状物(7.45g、31%)として得る。
C. 3−(2−ヨードエトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2013527842
3−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル(2.30g、1当量)、1H−イミダゾール(1.07g、1.2当量)およびDCM(100ml)の混合物に、樹脂結合トリフェニルホスフィン(1.2当量)およびヨウ素(3.98g、1.2当量)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、0−25%エーテル−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を無色油状物(3.73g、62%)として得た。
D. 3−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸
表題化合物を実施例24.01に準じて製造した。MS (ESI) m/z 544.0 (M+1)。保持時間 = 1.14 min, 方法A。
実施例41.1 3−(2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸
Figure 2013527842
表題化合物を実施例41に準じて製造した。MS (ESI) m/z 558.0 (M+1)。保持時間 = 1.23 min, 方法A。
実施例42:5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸
Figure 2013527842
A. 2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペント−4−エン酸エチル
Figure 2013527842
表題化合物を実施例29.7の側鎖および実施例43 工程Aに準じて製造した。
B. 5−ヒドロキシ−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸エチル
Figure 2013527842
BH・THF(THF中1M、16.5ml、1.1当量)を、撹拌中の2−メチル−2−ブテン(1.75ml、1.1当量)の乾燥THF(15ml)溶液に0℃で添加した。1時間後、冷却した2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペント−4−エン酸エチル(3.00g、1当量)のTHF(15ml)溶液を急速に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌後、MeOHで0℃で反応停止させ、緩衝液(pH7、0.5Mリン酸溶液、18ml)およびH(30%水溶液、18.4ml、12当量)を添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、塩水に注ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機相を飽和Na水溶液、水および塩水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、濃縮した。5−50%エーテル−DCMを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(3.27g、39%)を得る。
C. 5−ヨード−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸エチル
Figure 2013527842
表題化合物を3−(2−ヨードエトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。
D. 5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸
表題化合物を実施例24.01に準じて製造した。MS (ESI) m/z 586.2 (M+1)。保持時間 = 1.52 min, 方法A。エナンチオマーを、キラルLC(IA 4.6x100mmカラム、40%イソプロパノール−ヘキサン、10分間)を使用して分割し、両方とも2nMのIC50を有した。
実施例42.1 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸
Figure 2013527842
表題化合物を実施例42に準じて製造した。
実施例43:5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)−2−メチルペンタン酸
Figure 2013527842
A. 3−(2−ヨードエトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチル
Figure 2013527842
ジイソプロピルアミン(11.0ml、1当量)をTHF(100mL)に溶解し、0℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M、48ml、1当量)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、2−メチルペント−4−エン酸エチル(11.0g、1当量)を添加した。反応混合物を1時間、この温度で進行させ、クロロ(メトキシ)メタン(5.85ml、1当量)を10分間かけて滴下した。反応混合物を一夜室温に温め、NHCl水溶液の冷却溶液に添加し、エーテルで抽出し、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。濾液を濃縮し、0−30%エーテル−ペンタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、表題化合物を無色油状物として得た。
B. 5−ヨード−2−(メトキシメチル)−2−メチルペンタン酸エチル
Figure 2013527842
表題化合物を3−(2−ヨードエトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸メチルに準じて製造した。
C. 5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)−2−メチルペンタン酸
表題化合物を実施例24.01に準じて製造した。MS (ESI) m/z 572.1 (M+1)。保持時間 = 1.47 min, 方法A。エナンチオマーを、キラルLC(IA 4.6x100mmカラム、40%イソプロパノール−ヘキサン、10分間)を使用して分割し、両方とも2nMのIC50を有した。
実施例43.1 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)−2−メチルペンタン酸
Figure 2013527842
表題化合物を実施例43に準じて製造し、両方もエナンチオマーとも2nMのIC50を有した。
実施例44. 5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−3−ジメチルアミノ−ペンタン酸
Figure 2013527842
A. 6−(ブト−3−エニル−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013527842
5−シクロプロピル−6−メタンスルホニルアミノ−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(900mg、2.25mmol、1.0当量)のDMA(2.0mL)溶液に、NaI(169mg、1.12mmol、0.5当量)およびCsCO(2.2g、6.76mmol、3.0当量)を添加し、得られた混合物を110℃で1時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン(70%)で精製して、生成物760mgを得た。MS (ESI) m/z 454.5 (M+1)。保持時間 = 1.58 min、方法LC-C8広範囲-NpH。
B. 5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−ペント−2−エン酸メチルエステル
Figure 2013527842
Grubbs II触媒(4.7mg、0.005mmol、0.05当量)のDCM(1.0mL)溶液に、アクリル酸メチル(95mg、1.1mmol、10当量)、6−(ブト−3−エニル−メタンスルホニル−アミノ)−5−シクロプロピル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド(50mg、0.11mmol、1.0当量)のDCM(1.0mL)溶液を添加した。溶液を室温で2時間撹拌し、その後溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、EtOAc/ヘプタン70%〜で精製して、生成物35mgを得た。MS (ESI) m/z 512.6 (M+1)。保持時間 = 1.50 min、方法LC-C8広範囲-NpH。
C. 5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−3−ジメチルアミノ−ペンタン酸
Figure 2013527842
5−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−ペント−2−エン酸メチルエステル(26mg、0.051mmol、1.0当量)のDCM(0.5mL)溶液に、ジメチルアミン(0.10mL、THF中2.0M、0.2mmol、4.0当量)およびLiClO(10.8mg、0.1mmol、2.0当量)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をTHF(0.3mL)、水(0.3mL)、MeOH(0.3mL)で希釈し、その溶液にLiOH(4.9mg、0.2mmol、5.0当量)を添加した。混合物を55℃で20分間加熱し。溶液を1.0N HCl水溶液の添加によりpH=7まで中和した。混合物をCHClで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、濃縮した。残留物をモディファイアとして水酸化アンモニウムを用いる逆相HPLCで精製して、生成物6.0mgを得た。MS (ESI) m/z 543.6 (M+1)。保持時間 = 1.09 min, 方法A. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.77 - 0.92 (m, 2 H) 1.09 - 1.20 (m, 2 H) 1.61 - 1.75 (m, 1 H) 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.37 - 2.47 (m, 4 H) 2.48 - 2.58 (m, 2 H) 2.68 (s, 6 H) 2.93 (s, 3 H) 3.17 (s, 3 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.82 - 3.94 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 7.35 (d, J=8.03 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.79 (d, J=8.53 Hz, 2 H)
実施例44.1 6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサ−2−エン酸(E)−エチル
Figure 2013527842
表題化合物を実施例44AおよびBに準じて製造した。
実施例45. 2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸
A. 6−(N−(2−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(150mg、0.309mmol)に、1−(2−ブロモエチル)−2−クロロベンゼン(678mg、3.09mmol)および炭酸セシウム(101mg、0.309mmol)を添加し、150℃のマイクロ波で10分間加熱した。LCMSは1:1 出発物質/生成物および1:2スチレン/Brを示した。炭酸セシウム(101mg、0.309mmol)を添加し、さらに10分間、150℃のマイクロ波で加熱した。水を添加し、EtOAcで抽出した。真空で濃縮した。ACN/水を添加し、0.45μPTFEフィルターで濾過した。HPLC C18 40−70%ACN/水(0.1%NHOH)で、40mL/分で20分間精製した。19分に溶出。(または50−70%で15分間) 69.2mgの6−(N−(2−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得た。
B. 6−(N−(2−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
6−(N−(2−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(32mg、0.051mmol)およびテトラキス(5.93mg、5.13μmol)のトルエン(513μL)溶液に、2N 炭酸ナトリウム(385μL、0.769mmol)およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(76mg、0.513mmol)のトルエン(513μL)中の予め混合した由生液を添加した。
で5分間バブリングし、120℃でマイクロ波中、20分間加熱した。
LCMSは2:1生成物/出発物質−Iを示した。水50mLを添加し、EtOAcで4回抽出した。真空で濃縮した。ACN(沈殿した)に溶解し、固体は生成物とPhPであり(真空で濃縮)、10%ACNおよび水を含むDMFで再構成した。HPLC C18 40−75%ACN/水(0.1%NHOH) 40mL/分で20分間で精製して、6−(N−(2−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得る。
C. 5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)−6−(N−(2−ビニルフェネチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
6−(N−(2−クロロフェネチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(38mg、0.071mmol)、リン酸トリカリウム(nHO)(244mg、1.059mmol)およびPd−触媒(42.4mg、0.071mmol)を3.4mL 2:1 THF/水中で合わせた。120℃でマイクロ波で20分間加熱した。水50mLを添加し、EtOAcで4回抽出した。真空で濃縮した。DMF/ACN/1滴の水に溶解し、HPLC C18 40−75%ACN/水(0.1%NHOH)40mL/分で20分間で精製して、10.4mg 5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)−6−(N−(2−ビニルフェネチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得る。
D. 2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸
Figure 2013527842
5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)−6−(N−(2−ビニルフェネチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(5.5mg、10.38μmol)を、オゾン流で10秒間バブリングした。LCMSは1:2:1 CHO(+)532/(+)580中間体/(+)626を示した。
で5分間バブリングした。トリエチルアミン(14.47μL、0.104mmol)を添加し、15分間撹拌した。LCMSは2:4:1 (+)548 COOH/(+)532 CHO/(+)580中間体を示した。
窒素下で濃縮した。ACNを添加し、0.45μPTFEフィルターで濾過した。
HPLC C18 10−70%ACN/水(0.1%NHOH)で30分間40mL/分で精製して、10分で溶出する2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸を得る。
実施例46. 6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸
A. 6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(粗〜20%)(400mg、0.824mmol)に1,4−ジブロモブタン(1780mg、8.24mmol)および炭酸セシウム(537mg、1.648mmol)およびおよびDMF(4ml)を添加した。
120℃で30分間加熱した。水を添加し、EtOAcで抽出した。真空で濃縮して、油状物として得た。
3mL ACNおよび1mL水を添加した。0.45μフィルターで濾過し、HPLC C8 40−80%ACN/HO(0.1%NHOH) 40mL/分で10分間で精製して、6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得る。
B. 6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(57mg、0.092mmol) に、S−Phos(3.77mg、9.19μmol)およびPd(OAc)(0.825mg、3.68μmol)のトルエン(300μL)中の予め混合した溶液を添加した。2N 炭酸ナトリウム(919μL、1.838mmol)およびシクロプロピルボロン酸(118mg、1.378mmol)のトルエン(900μL)中の予め混合した溶液を添加した。Nで60分間脱気した。
真空で濃縮した。EtOAcで抽出した。真空で濃縮し、ACN/水/DMFに溶解した。
HPLC C18 40−100%ACN/水(0.1%NHOH) 40mL/分で15分間精製した。6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド生成物が7分に19mg溶出、(ブロマイドの除去は、直前に来る)。
C. 6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチル
Figure 2013527842
6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(4.5mg、8.42μmol)に、2−(メチルスルホニル)酢酸エチル(1.399mg、8.42μmol)および炭酸セシウム(5.49mg、0.017mmol)およびKI(1.398mg、8.42μmol)およびDMFを添加した。120℃で20分間加熱した。水を添加し、EtOAcで抽出した。真空で濃縮して、油状物を得た。3mL ACNおよび1mL水を添加した。0.45μフィルターで濾過し、HPLC C18 40−100%ACN/HO(0.1%NHOH) 40mL/分で10分間で精製して、6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチルを得る。
D. 6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチル
Figure 2013527842
6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸エチルに、1mL 50%NaOHおよび3mL EtOHを添加した。RTで一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除去した。10mL EtOAcを添加した。20mL 濃NHOHおよび5mL 1N HClを添加し、EtOAcで抽出した。
塩水で洗浄した。NaSOで乾燥させ、真空で濃縮した。6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸を得る。
実施例46.1 (Z)−6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(1−ヒドロキシエチリデン)ヘキサン酸
Figure 2013527842
実施例46の化合物である6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸に準じて、アルキル化に3−オキソブタン酸エチルを6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドと用い、加水分解して製造した。
実施例47. (S)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸
A. 4−ベンジル−3−(5−ブロモ−ペンタノイル)−オキサゾリジン−2−オン
Figure 2013527842
Syn Comm 35, 1675-1680 2005
5−ブロモペンタン酸(33.33g、184mmol)を含む丸底フラスコに、THF(552mL)を添加し、Nをパージし、−78℃に冷却した。TEA(2.72mL、228mmol)を添加し、塩化ピバロイル(23.79mL、193mmol)を滴下した。0℃で1時間撹拌した。
別のフラスコで、(S)−4−ベンジルオキサゾリジン−2−オン(32.6g、184mmol)およびTHF(184mL)をNでパージし、−78℃に冷却した。n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン)(138mL、221mmol)を添加し、5分間撹拌した。第二のフラスコを、活性化酸を含むフラスコに−78℃で挿管した。(さらに20mLのTHFを移動を容易にするため添加)。−78℃で1時間撹拌した。
RTに温めた。真空で濃縮し、DCMおよび0.1Mリン酸緩衝液pH=7に分配した。DCMで3回抽出し、真空で濃縮した。シリカ0−50%EtOAc/ヘプタンで15カラム容積(330g×2カラム、80ml/分)で精製して、44.35g(75%)白色/透明油状物を得た。
B. (S)−4−ベンジル−3−((S)−5−ブロモ−2−メチルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン
Figure 2013527842
Syn Comm 35, 1675-1680 2005
KHMDS(25.3g、127mmol)を含み、Nでパージした丸底フラスコに、THF(132mL)を添加し、−78℃に冷却した。(S)−4−ベンジル−3−(5−ブロモペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン(10.78g、31.7mmol)のTHF(26.4mL)溶液を添加した。−78℃で30分間撹拌した。MeI(19.81mL、317mmol)を滴下し、1時間、−78℃で撹拌した。酢酸(9.01mL、158mmlol)で反応停止させた。RTに2時間温めた。真空で濃縮し、DCMおよび半濃縮塩水に分配した。DCMで3回抽出し、真空で濃縮した。黄色油状物として得た。シリカ10−50%EtOAc/Heptで10カラム容積で精製した。
C. 6−(N−((S)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
5−ヨード−N−メチル−6−(メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1g、2.061mmol)に、(S)−4−ベンジル−3−((S)−5−ブロモ−2−メチルペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン(0.730g、2.061mmol)および炭酸セシウム(2.014g、6.18mmol)およびNaI(0.309g、2.061mmol)およびDMA(4.12mL)を添加した。100℃で2時間加熱した(注:1時間で行った)。
30mL 1N HClを添加し、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、真空で濃縮した。3.05g粗褐色油状物を得た。最少量のEtOAc 30mLに取り、200mL ヘプタンの撹拌溶液で摩砕して、白色固体を得て、それを濾過する。120gシリカ:0−20%DCM/エーテル15カラム容積で精製して、964mg 6−(N−((S)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得る。
D. 6−(N−((S)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
6−(N−((S)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(964mg、1.271mmol)に、S−Phos(52.2mg、0.127mmol)およびPd(OAc)(11.41mg、0.051mmol)のトルエン(2.139mL)中の予め混合した溶液を添加した。2N 炭酸ナトリウム(12.71mL、25.4mmol)およびシクロプロピルボロン酸(1637mg、19.06mmol)のトルエン(6.42mL)の予め混合した溶液を添加した。
で30分間脱気した。密封チューブで120℃で30分間加熱した(注:ホットプレートの不調のため、実際は30分間にわたり120℃から70℃に温度が低下した)
真空で濃縮した。EtOAcで抽出し、真空で濃縮して、810mg粗物質を得た。
DCMに溶解し、120gシリカで0−30%エーテル/DCMで15カラム容積で精製した。386.3mgの6−(N−((S)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミドを得る。
E. (R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸
Figure 2013527842
Synthetic Comm. 35 1675-1680 2005
(30%)(0.222mL、2.170mmol)を、6−(N−((S)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(365mg、0.543mmol)の6.4mLの7:3 THF/水溶液に0℃で添加した。LiOH(26.0mg、1.085mmol)を添加した。0℃で15分間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(342mg、2.71mmol)の2mL水溶液、重炭酸ナトリウム(0.5M)(5.43mL、2.71mmol)で反応停止させた。DCMを添加し、水層を抽出した。水層を1N HClで処理し、EtOAcで抽出した。濃縮した。40%EtOHのヘプタンを流す20−250mm IAカラムを使用するキラルHPLCで、294mg(0.572mmol)の所望のエナンチオマーを9.4分に、120mgの不所望のエナンチオマーは13.3分に溶出した。所望のエナンチオマーを2mL MeOHに溶解し、0.5N KHCOで塩化し、凍結乾燥させた。
実施例47.1 5−シクロプロピル−6−(N−((R)−5−((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を、非光学的に純粋な出発物質から類似の合成法で、Tetrahedron Asymmetry 19 (2008) 838-846 example 4.6に記載のとおり、Hを省いて得た。
実施例47.2 5−シクロプロピル−6−(N−((S)−5−((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を、非光学的に純粋な出発物質から類似の合成法で、Tetrahedron Asymmetry 19 (2008) 838-846 example 4.6に記載のとおり、Hを省いて得た。
実施例47.3 (R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸
Figure 2013527842
実施例47に準じて合成した。
実施例47.4:(S)−6−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ヘキサン酸
Figure 2013527842
A. (R)−4−ベンジル−3−(6−ブロモヘキサノイル)オキサゾリジン−2−オン
Figure 2013527842
表題化合物を、Synthetic Communications, 35(12), 1675-1680;2005の文献法に準じて製造した。
B. (R)−4−ベンジル−3−((S)−6−ブロモ−2−(メトキシメチル)ヘキサノイル)オキサゾリジン−2−オン
Figure 2013527842
−78℃に冷却し、Nガスの連続流でパージしているTHF(80ml)を含む丸底フラスコに、KHMDS(THF中1M、22.6ml、4当量)を添加した。Nガスの連続流でパージしている別のフラスコに、THF(10ml)に溶解した(R)−4−ベンジル−3−(6−ブロモヘキサノイル)オキサゾリジン−2−オン(2.00g、1当量)を仕込み、−78℃に冷却した。 (R)−4−ベンジル−3−(6−ブロモヘキサノイル)オキサゾリジン−2−オン含有溶液をKHMDS溶液に移し、クロロ(メトキシ)メタン(7.2g、15.8当量)を滴下した。反応混合物をさらに2時間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応停止させ、濃縮した。水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮した。30−100%DCM−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。
C. (S)−6−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ヘキサン酸
表題化合物を実施例47に準じて製造した。MS(ESI) m/z 572.2 (M+1)。保持時間 = 1.36 min, 方法A。
実施例47.5:(R)−6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ヘキサン酸
Figure 2013527842
表題化合物を実施例47.4に準じて製造した。MS(ESI) m/z 558.2 (M+1)。保持時間 = 1.32 min, 方法A。
実施例47.6:5−シクロプロピル−6−(N−((R)−6−((S)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−5−(メトキシメチル)−6−オキソヘキシル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物は、47.5の合成の副産物であった。MS(ESI) m/z 691.3 (M+1)。保持時間 = 1.55 min, 方法A。
実施例47.7:(R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ペンタン酸
Figure 2013527842
A. (S)−4−ベンジル−3−(5−ブロモペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン
Figure 2013527842
表題化合物は、Synthetic Communications, 35(12), 1675-1680;2005に従い製造した。
B. (S)−4−ベンジル−3−((R)−5−ブロモ−2−(メトキシメチル)ペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン
Figure 2013527842
(S)−4−ベンジル−3−(5−ブロモペンタノイル)オキサゾリジン−2−オン(4.00g、1当量)およびTHF(100ml)の溶液に、NaHMDS(THF中1M、53ml、4.5当量)を−78℃で添加した。30分間後、クロロ(メトキシ)メタン(12.3g、13当量)を滴下した。反応混合物を−10℃で2日間撹拌した。濃HCl水溶液を注意深く添加した。得られた混合物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSOで乾燥させ、濃縮した。60−80%DCM−ヘプタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物(1.06g、23%)を得る。
C. 実施例47.71 6−(N−((R)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−(メトキシメチル)−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を実施例47に準じて製造した。MS(ESI) m/z 789.3 (M+1)。保持時間 = 1.72 min, 方法A。
D. 実施例47.72 6−(N−((R)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−(メトキシメチル)−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を実施例47に準じて製造した。MS(ESI) m/z 703.3 (M+1)。保持時間 = 1.69 min, 方法A。
E. (R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ペンタン酸
Figure 2013527842
表題化合物を実施例47に準じて製造した。MS(ESI) m/z 544.1 (M+1)。保持時間 = 1.50 min, 方法A。
実施例48 2−(4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸
A:−シクロプロピル−6−(N−(3−(4−(2−ジアゾアセチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(実施例28.4、0.35g、0.869mmol)のDCM(4mL)溶液に、塩化チオニル(0.124g、1.043mmol)をN雰囲気下、ゆっくり添加した。反応塊を50℃で7時間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応完了後、反応塊をN下で濃縮乾固した。これに、アセトニトリル(2mL)、ジアゾメタンのエーテル溶液(8mL)を−5℃でゆっくり添加し、RTで16時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊をエーテル(10mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液(2mL)を添加し、ビカーボネート溶液(5mL)で洗浄し、塩水(5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物(0.19g、0.118mmol)を明黄色シロップ状物として得た。収量(0.19g、55.88%)。TLC(70%EtOAcのヘキサン溶液;Rf=0.60)
*ジアゾメタンのエーテル溶液の製造:25mlの50%KOH溶液および80mlのエーテルを、蒸留コンデンサーを備えた250ml 2首丸底フラスコに入れた。コンデンサーの他方の端を20mlのエーテル中に維持する。
8gのNMUをKOH−エーテル層に添加した。生じたジアゾメタンをレシーバーを通し、KOHペレットで乾燥させ、この回収したジアゾメタンのエーテル溶液を反応に使用した。
[M + H]+ = 594.5
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 5.81 (br d, 1H, NH), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.44 (t, 2H, J = 10.8 Hz), 3.09 (s, 3H), 2.95 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 5H), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.11-1.14 (m, 2H), 0.81-0.88 (m, 2H)。
B. 2−(4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸メチル
Figure 2013527842
5−シクロプロピル−6−(N−(3−(4−(2−ジアゾアセチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(0.19g、0.118mmol)を、コンデンサーを備えた丸底フラスコ中のメタノール(5mL)に、N雰囲気下入れた。反応塊をUV光下、4日間加熱した。反応をTLCでモニターした。反応塊を濃縮乾固して、粗生成物(0.35g)を明黄色固体として得た。TLC(70%EtOAcのヘキサン溶液;Rf=0.75)
[M + H]+ = 598.2
1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 5.83 (br s, 1H, NH), 3.56-3.82 (m, 7H), 3.34 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.95 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.00 (t, J = 12.3 Hz, 3H), 0.55-1.70 (m, 9H)。
C. 2−(4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸
Figure 2013527842
2−(4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸メチル(0.35g、0.586mmol)のTHF(2.5mL):MeOH(1mL):HO(0.5mL)溶液に、水酸化リチウム(0.098g、2.34mmol)をゆっくり添加した。反応塊をRTで16時間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応塊を濃縮乾固し、水(5mL)を添加し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、酢酸エチル(2×10mL)で洗浄し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC(方法A)で精製した。52mgの生成物を91%HPLC純度で単離し、100mgの生成物を45%HPLC純度で単離し、これを再度分取HPLC(方法B)で精製して、95%HPLC純度の30mgの生成物を得た。収量(82mg、24%)。TLC(70%EtOAcのヘキサン溶液;Rf=0.35)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.75 (s, 1H), 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.83 (br d, 1H, NH), 3.74-3.78 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.95 (d, 3H, J = 4.8 Hz), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 1.40-1.55 (m, 6H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.10-1.12 (m, 2H), 0.51-0.80 (m, 2H)。
実施例49 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−(ホスホノオキシ)メチル
A. 実施例49.1 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル
Figure 2013527842
(S)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(実施例47、50mg、0.090mmol)およびジベンジルクロロメチルホスフェート(32.5mg、0.1mmol)を、DMF中RTで撹拌した。
LCMS − 1時間で、80%完了した。RTで一夜撹拌した − 95%完了し、痕跡量の出発物質と痕跡量のモノ−脱ベンジル化副産物.(+) 714。800μL ACNおよび200μL水を添加した。
HPLC C18 20−100%ACN/水1%NHOH 40mL/分で10分間かけて精製した。
真空で30℃で濃縮した − 分解はなかった。5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチルを得た。
B. 5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−(ホスホノオキシ)メチル
Figure 2013527842
5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル(10mg、0.012mmol)およびPd−C(10%wt)(1.3mg)のEtOAc(250μL)溶液とNaHCO(1.045mg、0.012mmol)をN下に置き、排気し、Hを逆充填し、Hバルーン下、RTで2時間置いた(痕跡量のCOOH副産物)。0.45μ PTFEフィルターで濾過して、5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(p−トリル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−(ホスホノオキシ)メチルを得た。
実施例50:6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸
Figure 2013527842
A. 6−(N−(4−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
表題化合物を実施例24.01、第一段階に準じて製造した。
B. 5−ヨード−N−メチル−6−(N−(4−オキソブチル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド
Figure 2013527842
6−(N−(4−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1当量、190mg)のDMSO(1.7ml)溶液に、トリエチルアミン(8当量、0.38ml)およびピリジン・三酸化硫黄(3当量、163mg)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を添加した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水で3回洗浄し、MgSOで乾燥させ、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
C. 3−ヒドロキシ−6−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルヘキサン酸エチル
Figure 2013527842
0℃に冷却したジイソプロピルアミン(1.4当量、18μl)のTHF(0.5ml)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、1.2当量、68μl)を添加した。得られた溶液を0℃で10分間撹拌し、−78℃に冷却し、イソ酪酸エチル(1当量、10.5mg)のTHF(0.5ml)溶液を添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌後、5−ヨード−N−メチル−6−(N−(4−オキソブチル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド(1当量、50.0mg)のTHF(1ml)を入れた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、飽和NHCl水溶液で反応させ、ジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
D. 6−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル
Figure 2013527842
S−Phos(0.4当量、15mg)、Pd(OAc)(0.2当量、4.0mg)およびPhMe(3ml)の溶液に、3−ヒドロキシ−6−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルヘキサン酸エチル(1当量、60mg)を添加した。ボロン酸溶液(30当量、232mg)およびNaCO(2N水溶液、40当量、0.54ml)を添加した。混合物を密閉チューブ中、窒素下、115℃で60分間加熱し、冷却し、DCMおよび水で希釈した。水層をDCMで抽出した。有機層を飽和NaCO水溶液で洗浄し、濃縮して粗表題化合物を得て、それを精製せずに次工程に使用した。
E. 6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸
Figure 2013527842
表題化合物を実施例24.01、第二工程に準じて製造した。
さらなる化合物のNMRデータを表10に纏める。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
実施例51 実施例25.1の化合物の液体マイクロエマルジョン製剤
実施例25.1、工程Eの5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸(125mg)を1.0N水酸化カリウム水溶液(500μL)および水(1.3mL)と合わせた。混合物を10〜20分間超音波処理した。58.1%w/w CREMOPHOR RH40、16.9%Labrafil M2125CS、8.3%プロピレングリコールおよび16.7%エタノールから成るプレコンセントレート溶液(5mL)を混合物に添加し、得られた溶液を透明になるまで超音波処理した。クエン酸緩衝液(50mMを3.2mL pH5)を添加し、粘度が均一になるまで撹拌した。
実施例52 実施例25.1の化合物の懸濁液マイクロエマルジョン製剤
実施例25.1、工程Fの5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン一水和物(100mg)を、58.1%w/w CREMOPHOR RH40、16.9%Labrafil M2125CS、8.3%プロピレングリコールおよび16.7%エタノールから成るプレコンセントレート溶液(2.5mL)と合わせた。混合物を均一になるまで超音波処理し、50mM pH7.4 tris緩衝液で1:1希釈した。
実施例53 実施例25.1の化合物の固体マイクロエマルジョン製剤
工程A:
固体マイクロエマルジョン添加物を、19.7%Lauroglycol FCC、19.7%CREMOPHOR EL、19.7%Lauroglycol 90、19.7%PEG3350および21.2%ビタミンE−TPGSと重量パーセントベースで合わせ、混合物を65〜75℃に加熱することにより製造した。混合物を均一で透明な液体が得られるまで撹拌した。
工程B:
実施例25.1、工程Fの5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン一水和物(5.4g)を工程Aで製造したマイクロエマルジョン添加物と合わせ、65℃で1時間撹拌した。液体製剤を硬ゼラチンカプセルに入れ、室温に冷却した。最終製剤組成(重量パーセント):27%5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸アルギニン一水和物、14.4%Lauroglycol FCC、14.4%CREMOPHOR EL、14.4%Lauroglycol 90、14.4%PEG3350および15.50%ビタミンE−TPGS。
生物学的実施例
生物学的実施例1. 抗C型肝炎活性
本化合物は、HCVポリメラーゼの阻害により、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害によりまたは他の経路により抗C型肝炎活性を示し得る。これらの活性を評価するための多くのアッセイが発表されている。HCVウイルスの大まかな増加を評価する方法は、Miles et al.の米国特許5,738,985に開示された。インビトロアッセイは、Ferrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999;Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999;Lohmann et al., Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; およびYamashita et al., Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998に報告されている。
1995年9月出願の米国仮特許出願番号60/004,383に対する優先権を主張する、C. HagedornおよびA. Reinoldusが発明者であるEmory Universityにより1996年9月27に出願されたWO97/12033は、ここに記載する化合物の活性評価に使用できるHCVポリメラーゼアッセイを記載する。他のHCVポリメラーゼアッセイはBartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus(HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24により報告されている。
HCV剤からのキナーゼ活性の低下を測定するスクリーニングは、米国特許6,030,785(Katze et al.)、米国特許6,228,576(Delvecchio)および米国特許5,759,795(Jubin et al.)に開示された。提案されたHCV剤のプロテアーゼ阻害活性を測定するスクリーニングは、米国特許5,861,267(Su et al.)、米国特許5,739,002(De Francesco et al.)および米国特許5,597,691(Houghton et al.)に開示された。
生物学的実施例2. レプリコンアッセイ
ET(Huh-lucubineo-ET)細胞株を、化合物をHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害活性についてスクリーニングするために使用する。ET細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET;レプリコンとホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質および細胞培養適応性変異(E1202G;T1280I;K1846T)を含むEMCV−IRES駆動NS3−5Bポリタンパク質を担持するRNA転写物で安定にトランスフェクトされている(Krieger at al, 2001および未公表)。ET細胞を10%ウシ胎児血清、2mM グルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×非必須アミノ酸類および250μg/mL G418(“ジェネテシン”)を添加したDMEM(ダルベッコ改変イーグル培地)で増殖する。試薬は全てLife Technologies(Bethesda, MD)から入手可能である。細胞を0.5〜1.0×10細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートして、試験化合物を添加する。化合物を、細胞に0.1nM〜50μMおよび最終DMSO(ジメチルスルホキシド)濃度0.5%となるように添加する。ルシフェラーゼ活性を48時間後、溶解緩衝液および基質(Catalog number Glo-溶解緩衝液 E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620 Promega, Madison, WI)。細胞はアッセイ中コンフルエントになりすぎてはならない。複製データの阻害パーセントを、非化合物対照に対してプロットする。EC50(最大阻害の50%が達成される有効濃度)を決定するために、各化合物の10点、3倍連続希釈を使用し、その濃度範囲は1000倍である。EC50価を、各濃度の%阻害パーセントを次の式に当てはめることにより計算した:
Figure 2013527842
(式中、bはヒル係数である)。
ある面で、ある式(I)の化合物は、実施例2のアッセイに従い試験したとき、50μM以下のEC50を示した。他の面で、EC50は10μM以下であった。さらに別の面で、EC50は1μMであった。
生物学的実施例3. 組み換えHCV−NS5bのクローニングおよび発現
NS5bタンパク質のコーディング配列を、WO2005/012288の266ページに示すプライマーを使用して、Lohmann, V., et al.(1999) Science 285, 110-113に記載のとおりpFKI389luc/NS3-3’/ETからPCRによりクローン化する。
クローン化フラグメントはC末端21アミノ酸置換基を欠く。クローン化フラグメントを、タンパク質のカルボキシ末端にエピトープタグ(His)6を備えたIPTG誘発可能(イソプロピル−β−D−チオガラクトピラノシド)発現プラスミドに挿入する。
組み換え酵素をXL−1細胞で発現させ、発現誘導後、タンパク質をニッケル−NTA(ニトリロ三酢酸)カラムの親和性クロマトグラフィーを使用して精製する。貯蔵条件は10mM Tris−HCl pH7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、1mM DTT(ジチオスレイトール)および20%グリセロール、−20℃である。
生物学的実施例4. ヘテロポリマー基質を使用するHCV−NS5b酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含むビオチニル化、ヘテロ重合体鋳型を使用する放射標識UTPのRNA産物のトリコにの測定により評価する。典型的に、アッセイ混合物(50μL)は10mM Tris−HCl(pH7.5)、5mM MgCl、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、[H]−UTP(三リン酸ウリジン)を含むNTP(三リン酸ヌクレオシド)各10μMおよび10ng/μL ヘテロ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に100%DMSOに溶解し、5%DMSOを含む水性緩衝液でさらに希釈する。典型的に、化合物を1nM〜100μM濃度で試験する。酵素添加により反応を開始させ、37℃で2時間継続させる。反応を8μLの100mM EDTAで停止させ、反応混合物(30μL)をストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、室温で一夜インキュベートする。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。
生物学的実施例5. ホモポリマー基質を使用するHCV−NS5b酵素アッセイ
ポリメラーゼ活性を、ビオチニル化、ホモ重合体鋳型を使用して放射標識UTPのRNA産物への取り込みを測定することによりアッセイする。鋳型は、アデノシンホモポリマーを5’−ビオチン基でキャップされたウリジン20量体(ビオチン−U20)に1:4比でアニーリングすることにより形成させる。典型的に、アッセイ混合物(50μL)は25mM Tris−HCl(pH7.5)、40mM KCl、0.3mM MgCl、0.05mM EDTA、0.2単位/μL Superase RNAse阻害剤、5mM DTT、最終濃度1μMで0.4μCi/μLの[H]−UTP(三リン酸ウリジン)を含む30μM UTP(三リン酸ウリジン)および50nMのホモ重合体鋳型を含んだ。試験化合物を最初に100%DMSOに溶解し、5%DMSOを含む水性緩衝液でさらに希釈する。典型的に、化合物を2nM〜50μMの濃度で試験する。酵素添加により反応を開始させ、30℃で90分間継続させる。反応を8μLの100mM EDTAにより停止させ、反応混合物(30μL)をトレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティマイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、室温で一夜インキュベートする。放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。
阻害剤IC50価を、試験化合物を10点で、最終反応濃度5%の100%DMSO中2倍連続希釈で決定する。IC50価を、化合物濃度に対する阻害%をプロットし、データを“4パラメータロジスティック方程式”に等しい制限4パラメータシグモイド曲線に適合させて計算する(ここで、底が最小Y価であり、頂上が最大Y価であり、ヒル傾斜が半対数曲線の直線部部の傾斜である)。頂上および底はそれぞれ0%および100%の価を含む。これらの分析をGraphpad Prism v.4.0(Graphpad Software, Inc.)とDS Accord for EXCEL 6.0(Accelrys, Microsoft Corp.)を組み合わせて行う。
生物学的実施例6
ポリメラーゼ活性を、ビオチニル化オリゴG13プライマーとポリシチジル酸RNA鋳型を使用するRNA産物への放射標識GTPの取り込みの測定によりアッセイする。典型的に、アッセイ混合物(40μL)は50mM HEPES(pH7.3)、2.5mM 酢酸マグネシウム、2mM 塩化ナトリウム、37.5mM 酢酸カリウム、5mM DTT、0.4 U/mL RNasin、2.5%グリセロール、3nM NS5B、20nM ポリC RNA鋳型、20nM ビオチン−オリゴG13プライマーおよび0.2μM トリチウム化三リン酸グアノシンを含む。試験化合物を最初に100%DMSOに溶解し、さらに水性緩衝液で希釈し、最終濃度5%DMSOとする。典型的に、化合物を0.2nM〜10μMの濃度で試験する。反応をトリチウム化三リン酸グアノシンの添加により開始させ、30℃で2時間継続させる。10mM EDTAおよび1μg/mL ストレプトアビジン被覆シンチレーションプロキシミティビーズを含む100μL停止緩衝液で反応停止させる。反応プレートを4℃で10時間インキュベートし、放射活性取り込みをシンチレーション計数により決定する。
下の表11の化合物を生物学的実施例1のポリメラーゼアッセイで試験し、各化合物のIC50価を底に記載する。表11の化合物のほとんどは、ここに記載する生物学的実施例2のレプリコンアッセイで1μM以下のIC50または500nM以下のIC50を有する。例えば、実施例番号1、2.1、2.2、2.9、2.93、2.94、2.95、2.96、2.97、2.98、4.9、6、14.1、16、18.97、18.98、18.99、18.994、18.995、18.996、18.997、21.97、21.992、22.92、22.95、22.98、22.99、22.991、23、23.1、23.7、23.91、23.92、23.99、23.994、24、24.01、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、27、27.2、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28、28.1、28.2、28.3、28.5、28.7、30、31、34、36、36.2、36.3および36.4の化合物は、生物学的実施例2のレプリコンアッセイで100nM以下のIC50を示す。実施例4、4.5、4.7、4.91、5、9、18.95、18.96、19、21.99、23.98の化合物は、生物学的実施例2のレプリコンアッセイで5μM以上のIC50を有する。
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842
Figure 2013527842

Claims (20)

  1. 式I:
    Figure 2013527842
    〔式中、
    RはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキルまたはフェニルであり;
    はC−C12アルキル、C−C12アルケニル、C−C12アルキニルまたはC−CアルコキシC−C12アルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)N(R1D)、N(R1A)S(O)1B、N(R1A)C(O)R1B、S(O)1C、S(O)R1C、N(R1A)S(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)N(R1D)、OC(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)1B、C(O)R1B、P(O)(R1E)、C(O)R1F、C−Cアルコキシ、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、1個または2個の環およびN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシは非置換であるかまたはC−Cアルキル、COH、C(O)C−Cアルキル、C(O)−Cアルキルおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1〜4個の基で置換されており、ここで該ヘテロ環およびシクロアルキル置換基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、COH、C(O)C−Cアルキル、C(O)−Cアルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1〜4個の基で置換されていてよく;
    1Aはそれぞれ独立して水素、C−CアルキルおよびC−Cアルケニルから成る群から選択され;
    1Bはそれぞれ独立してC−Cアルキル、CFまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;
    1Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
    1Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから選択され、ここで、各アルキルは、ヒドロキシ、フェニル、COHまたはC(O)−Cアルキルから成る群から独立して選択される0個、1個または2個の置換基で置換されており;または
    N(R1D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ベンジル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
    1Eはそれぞれヒドロキシ、C−Cアルキル、C−Cアルコキシおよびベンジルから成る群から独立して選択され、ここで、R1Eの少なくとも1個はC−Cアルキルではなく;
    1FはそれぞれC−CアルキルおよびC−Cアルコキシから成る群から独立して選択され、その各々は、場合によりOP(O)(R1E)で置換されていてよく;
    はハロゲンであるかまたは
    は水素、C−Cシクロアルキル、C−C10アルキル、C−C10アルカノイル、C−C10アルケニルまたはC−C10アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C(O)NH、C(O)N(H)SO2C、S(O)2C、COH、C(O)−Cアルキル、C(O)ヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、そのヘテロ環は5個または6個の環原子と0個または1個のN、OまたはSから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはC(O)−CアルキルまたはC(O)NHで置換されており;または
    およびRは一体となって、6〜12個の環原子と0個、1個または2個のN、OまたはSから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、OC(O)N(R2D)、C(O)N(R2D)、C−Cアルキル、=CH、C(O)H、C(O)−Cアルキル、C(O)R2B、N(R2A)C(O)R2B、N(R2A)S(O)2B、S(O)2CおよびS(O)R2Cから成る群から独立して選択される0個、1個、3個または3個の基で置換されており;
    2Aはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
    2Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R2AおよびR2Bは一体となって環を形成してよく;
    2Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、COHで置換されたC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
    NR2Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから成る群から独立して選択され、またはN(R2D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
    はフェニルまたはピリジルであり、それはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルおよびハロC−Cアルコキシから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにC−Cシクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される0個または1個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してRの結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;および
    はHまたはC−Cアルキルである。〕
    の化合物またはその塩。
  2. 式I:
    Figure 2013527842
    〔式中、
    RfはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキルまたはフェニルであり;
    はC−C10アルキル、C−C10アルケニル、C−C10アルキニルまたはC−CアルコキシC−Cアルキルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)N(R1D)、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、N(R1A)C(O)R1B、S(O)1C、S(O)R1C、N(R1A)S(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)N(R1D)、OC(O)N(R1D)、N(R1A)C(O)1B、C(O)R1B、アミノ、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノ、C−Cシクロアルキル、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環から成る群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されており、該ヘテロ環は飽和または部分的不飽和であり、1個または2個の環およびN、OまたはSから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有し、ここで、各フェニル、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシおよびヘテロ環は非置換であるかまたはC−Cアルキル、COH、C(O)−Cアルキル、オキソおよびハロゲンから成る群から独立して選択される1〜4個の基で置換されており、ここで該シクロアルキル置換基は場合によりCOH置換基で置換されていてよく;
    1Aはそれぞれ独立して水素、C−CアルキルおよびC−Cアルケニルから成る群から選択され;
    1Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;
    1Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、ヒドロキシC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
    1Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから成る群から独立して選択され、またはN(R1D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
    はハロゲンであるかまたは
    は水素、C−Cシクロアルキル、C−C10アルキル、C−C10アルカノイル、C−C10アルケニルまたはC−C10アルキニルであり、その各々は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、C(O)NH、C(O)N(H)SO2C、S(O)2C、COH、C(O)−Cアルキル、C(O)ヘテロ環から成る群から独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、そのヘテロ環は5個または6個の環原子と0個または1個のN、OまたはSから選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環は非置換であるかまたはC(O)−CアルキルまたはC(O)NHで置換されており;または
    およびRは一体となって、6〜12個の環原子と0個、1個または2個のN、OまたはSから独立して選択されるさらなる環ヘテロ原子を有し、そのヘテロ環はさらにヒドロキシ、オキソ、OC(O)N(R2D)、C(O)N(R2D)、C−Cアルキル、=CH、C(O)H、C(O)−Cアルキル、C(O)R2B、N(R2A)C(O)R2B、N(R2A)S(O)2B、S(O)2CおよびS(O)R2Cから成る群から独立して選択される0個、1個、3個または3個の基で置換されており;
    2Aはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
    2Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルまたはハロC−Cアルコキシから独立して選択される1個、2個または3個の基で置換されており、ここで、R2AおよびR2Bは一体となって環を形成してよく;
    2Cはそれぞれ独立してC−Cアルキル、COHで置換されたC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、モノ−およびジ−C−Cアルキルアミノまたはフェニルから成る群から独立して選択され、そのフェニルは非置換であるかまたは1個もしくは2個のC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、シアノ、ハロゲンモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノで置換されており、ここで各モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノおよびピロリジノ基は非置換であるかまたはC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、ハロC−Cアルキル、ヒドロキシまたはハロゲンから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
    NR2Dはそれぞれ独立して水素またはC−Cアルキルから成る群から独立して選択され、またはN(R2D)は一体となって、NまたはOから選択される0個、1個または2個の別の環ヘテロ原子を有する5員または6員ヘテロ環を形成し、それは非置換であるかまたはC−Cアルキル、オキソまたはヒドロキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されていてよく;
    はフェニルまたはピリジルであり、それはC−Cアルキル、ハロゲン、C−Cアルコキシ、ハロC−CアルキルおよびハロC−Cアルコキシから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており、そして該フェニルまたはピリジルはさらにC−Cシクロアルキル、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノから成る群から選択される0個または1個の基で置換されており、ここで各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノはフリル環に対してRの結合点がパラであり、各ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、フェニルアミノおよびピリジルアミノは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルコキシ、シアノ、フルオロまたはクロロから独立して選択される1〜3個の基で置換されており;および
    はHまたはC−Cアルキルである。〕
    の化合物またはその塩。
  3. Rがメチル、CFまたはエチルである、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
  4. が1個または2個の置換基で置換されているC−C10アルキルである、請求項1、2または3に記載の化合物またはその塩。
  5. が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、S(O)1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC−Cアルキルであり;
    1Aがそれぞれ独立して水素C−CアルキルおよびC−Cアルケニルから成る群から選択され;
    1Bがそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cアルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;ここで、R1AおよびR1Bは一体となって環を形成してよく;
    1Cがそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  6. がシクロプロピル、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルケニルであるかまたは
    がCOHで置換されたC−C10アルキル、COHで置換されたシクロプロピル、S(O)−CアルキルまたはS,S−ジオキソ−テトラヒドロチエニルであるか;または
    が場合によりC(O)−Cアルキルで置換されていてよいC(O)−ピロリジニルで置換されているC−C10アルキであるか;または
    が1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC−C10アルキルである、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  7. がフルオロ、クロロ、メチルまたはエチルから独立して選択される1個または2個の基で置換されたフェニルであるかまたはフェニルがシクロプロピル、ベンジルまたはフェノキシでパラ置換されている、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  8. Rがメチル、CFまたはエチルであり;
    が非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、S(O)1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC−Cアルキルであり;
    1Aがそれぞれ水素およびC−Cアルキルから成る群から独立して選択され;
    1Bがそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cアルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
    1Cがそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
    がシクロプロピル、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルケニルであるかまたは
    がS(O)−Cアルキル、場合によりC(O)−Cアルキルで置換されていてよいC(O)−ピロリジニルまたは1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC−C10アルキルで置換されているC−C10アルキルであり;
    がフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されているフェニルである、請求項1〜7のいずれか記載の化合物またはその塩。
  9. およびRが一体となって、6〜12個の環原子と、NおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、=CH、C(O)−Cアルキル、S(O)R2AおよびS(O)2Aから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;
    2Aがそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されている、請求項1、2または5に記載の化合物またはその塩。
  10. 式:
    Figure 2013527842
    〔式中、
    Rはメチル、CFまたはエチルであり;
    は非置換であるかまたはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、COH、C(O)−Cアルキル、N(R1A)S(O)1B、S(O)1Cから成る群から選択される1個または2個の置換基で置換されているC−Cアルキルであり;
    1Aはそれぞれ水素およびC−Cアルキルから成る群から独立して選択され;
    1Bはそれぞれ独立してC−Cアルキルまたはフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはC−Cアルキル、ハロゲンまたはC−Cアルコキシから独立して選択される1個または2個の基で置換されており;
    1Cはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
    はシクロプロピル、C−Cアルキル、ハロC−Cアルキル、C−Cアルケニルであるかまたは
    はS(O)−Cアルキル、場合によりC(O)−Cアルキルで置換されていてよいC(O)−ピロリジニルまたは1個または2個のヒドロキシ基で置換されたC−C10アルキルで置換されているC−C10アルキルであるか;または
    およびRは一体となって、6〜12個の環原子と、NおよびOから選択される0個または1個のさらなる環ヘテロ原子を有するヘテロ環式環を形成し、かかるヘテロ環はさらにヒドロキシ、メチル、=CH、C(O)−Cアルキル、S(O)R2AおよびS(O)2Aから成る群から独立して選択される0個、1個、2個または3個の基で置換されており;
    2Aはそれぞれ独立してC−Cアルキルおよびフェニルから選択され、そのフェニルは非置換であるかまたはメチル、メトキシ、フルオロまたはクロロで置換されており;
    3Aはフルオロ、クロロ、メチルまたはフェノキシであり;
    はメチルまたはエチルである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
  11. 次のものからなる群から選択される化合物:
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチニル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(1,1−ジフルオロエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−アリル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(2−シアノエチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (E)−5−(2−シアノビニル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−ヒドロキシエチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−アセチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(3−アミノプロピル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3,3,3−トリフルオロプロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(オキシラン−2−イルメチル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(1,2−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−(1−ヒドロキシエチル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−N,5−ジメチル−8−(メチルスルホニル)−5,6,7,8−テトラヒドロフロ[2,3−b][1,8]ナフチリジンe−3−カルボキサミド;
    5−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    6−(N−(3−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    4−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸;
    5−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(2−モルホリノエチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(4−アミノブチル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホンアミド)−4−オキソブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタン酸エチル;
    5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタン酸;
    1−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−メチル;
    5−(4−アミノ−4−オキソブチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (S)−5−(4−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)−4−オキソブチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペント−4−イン酸;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−N−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(4−(メチルスルホンアミド)−4−オキソブチル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(ペント−4−エニル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−6−(N−(2−メトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    4−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸メチル;
    6−(N−(3−カルバモイルベンジル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    1−(5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸(S)−メチル;
    (S)−1−(5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンタノイル)ピロリジン−2−カルボン酸;
    6−(N−(4−シアノブチル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(4,5−ジヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (S)−5−(5−(2−カルバモイルピロリジン−1−イル)−5−オキソペンチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3,4−ジヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(3−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(5−アミノ−5−オキソペンチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−フェニルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(5,6−ジヒドロキシ−5,6−ジメチルヘプチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−ヨード−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(ピリジン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    3−(4−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ブチルスルホニル)プロパン酸;
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−プロピルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    3−((N−(2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    5−(4,5−ジヒドロキシペンチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−(4−ヒドロキシペンチル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−5−(3−(メチルスルホニル)プロピル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル;
    4−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸メチル;
    5−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    4−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸メチル;
    5−(N−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル;
    5−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    2−(4−フルオロフェニル)−N,5−ジメチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−10,11−ジアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチレン−5,7,8,9−テトラヒドロ−1,6−ジオキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−5−メチル−5,7,8,9−テトラヒドロ−1,6−ジオキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−9−メタンスルホニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−10−メタンスルホニル−5−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−10,11−ジアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−11−メタンスルホニル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸イソブチル;
    5−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    6−(N−(3−(N−(ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−{[3−(1,1−ジオキソ−イソチアゾリジン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−9,13−ビス−メタンスルホニル−6,7,8,9,10,11,12,13−オクタヒドロ−5H−1−オキサ−9,13,14−トリアザ−シクロウンデカ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    6−(N−(3−(2−シアノフェノキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (S)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (R)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−2−メチルプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−(2−メトキシエトキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−メトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−(2−メトキシフェノキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−(2−メトキシフェノキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−モルホリノプロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(2−(2−シアノフェノキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(4−(2−シアノフェノキシ)ブチル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(フェニルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(モルホリノスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3−シアノベンジル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(3−(2−ニトロフェニルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(N−メチルメチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−メトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    4−(2−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    4−((N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    4−(2−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    4−(3−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2−(4−メチルチアゾール−5−イル)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−(2−メトキシフェノキシ)ブチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3,4−ジメトキシフェネチル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2−チオモルホリノエチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(2−(2−(4,4−ジメチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)エトキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(2−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)安息香酸メチル;
    3−(2−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)安息香酸メチル;
    4−(2−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)安息香酸メチル;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2−(キノリン−7−イルオキシ)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (R)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(2−(7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾフラン−3−イル)エチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(ピロリジン−1−イルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−7,10−ビス−メタンスルホニル−5−メチル−5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−1−オキサ−7,10,11−トリアザ−シクロオクタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    6−{[3−(1,1−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソチアゾール−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(フェニルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−{[3−(1,1−ジオキソ−[1,2]チアジアン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(2−(N−メチルメチルスルホンアミド)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−{[2−(1,1−ジオキソ−1,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−2−イル)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(2−(N−メチルフェニルスルホンアミド)エチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(4−(フェニルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(N−メチルフェニルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−ヒドロキシヘキシ−5−エニル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−ヨード−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−(イソプロピルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−(イソプロピルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−11−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヒドロキシ−11−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロ−5H−1−オキサ−11,12−ジアザ−シクロノナ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(5−オキソヘキシル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(5−アミノペンチル)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−ヨード−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3−(tert−ブチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(5−ヒドロキシ−5−メチルヘキシル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(N−メチルアセトアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(N−メチルベンズアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(5−ヒドロキシヘキシル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(4−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(4−(ジメチルアミノ)−4−オキソブチル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    tert−ブチル5−(2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)ペンチルカルバメート;

    6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1ラムダチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    6−(N−(5−(ジメチルアミノ)−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (S)−6−(N−(2−(ベンジルオキシ)ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−5−(プロプ−1−エン−2−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−(2−ヒドロキシ−5−オキソシクロペント−1−エニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−(2−ヒドロキシ−5−オキソシクロペント−1−エニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルフィニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(トリフルオロメチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(4−(トリフルオロメチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (S)−1−(4−(N−(5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル)ピロリジン−2−カルボン酸;
    6−(N−(3−クロロプロピル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−2−(4−フルオロ−フェニル)−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−シクロプロピル−6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    (5S,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    (5R,7S)−2−(4−フルオロ−フェニル)−7−ヒドロキシ−9−メタンスルホニル−5−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1−オキサ−9,10−ジアザ−シクロヘプタ[f]インデン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−シクロプロピル−6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−シクロプロピル−6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1ラムダチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1ラムダチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−イソプロピルメチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−2−(4−フルオロ−フェニル)−6−{メタンスルホニル−[3−(1,1,3−トリオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−アミノ}−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    6−(N−(3−(シクロプロピルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−5−エチル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−エチル−6−(N−(3−(エチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−クロロ−フェニル)−6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−ヨード−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−5−ヨード−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−6−{[3−((R)−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−クロロ−フェニル)−5−シクロプロピル−6−{[3−((R)−1,1−ジオキソ−テトラヒドロチオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−6−(N−(3−(2−メトキシエトキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−(2−メトキシエトキシ)プロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−シクロプロピル−フェニル)−6−{[3−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−2−イル)−プロピル]−メタンスルホニル−アミノ}−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−ヨード−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−クロロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−ヨード−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−5−ヨード−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル;
    5−シクロプロピル−2−(4−シクロプロピルフェニル)−N−メチル−6−(N−(4−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−シクロプロピル−2−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−6−{[2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−2−(4−フルオロ−フェニル)−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    4−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸イソブチル;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    5−シクロプロピル−6−{[2−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−3−イル)−エチル]−メタンスルホニル−アミノ}−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボン酸メチルアミド;
    2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−(2−フルオロフェノキシ)フェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(5−(メチルスルホニル)ペンチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−(4−フェノキシフェニル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    5−(N−(2−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(2−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸エチル;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(4−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−6−(N−(3−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(4−フルオロフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)ブチル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(2−(4−ベンジルフェニル)−5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−シクロプロピルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサン酸;
    1−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロペンタンカルボン酸;
    (1R,2S)−2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロプロパンカルボン酸;
    (1S,2R)−2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロプロパンカルボン酸;
    5−(N−(2−(4−クロロフェニル)−5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルペンタン酸;
    4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−フェニルペンタン酸;
    5−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチル−6−(N−(3−(メチルスルホニル)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−6−(N−(3−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2,2−ジメチルヘキサン酸;
    2−(2−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロペンタンカルボン酸;
    2−(3−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロペンタンカルボン酸;
    2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)シクロペンタンカルボン酸;
    6−(N−(3−シアノプロピル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(4−シアノブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロペンタンカルボン酸;
    1−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロプロパンカルボン酸;
    6−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサン酸;
    1−(3−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロブタンカルボン酸;
    4−(3−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
    6−(N−(3−(2H−テトラゾール−5−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    4−(4−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
    4−(4−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
    2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エチル)安息香酸;
    3−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    3−(2−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)−2,2−ジメチルプロパン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)−2−メチルペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)−2−メチルペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(2−メトキシエチル)−2−メチルペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メトキシ−2−メチルペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メトキシ−2−メチルペンタン酸;
    1−(3−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)シクロプロパンカルボン酸;
    6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メチルスルホニル)ヘキサン酸;
    6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルヘキサン酸;
    (Z)−6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(1−ヒドロキシエチリデン)ヘキサン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸;
    (S)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸;
    (R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸;
    (S)−6−(N−(5−シクロプロピル−2−(4−エチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ヘキサン酸;
    (R)−6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ヘキサン酸;
    5−シクロプロピル−6−(N−((R)−6−((S)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−5−(メトキシメチル)−6−オキソヘキシル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−((R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタンアミド)−2−フェニル酢酸(S)−メチル;
    2−((R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタンアミド)−2−フェニル酢酸(R)−メチル;
    5−シクロプロピル−6−(N−((R)−5−((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−6−(N−((S)−5−((R)−1−ヒドロキシ−3−フェニルプロパン−2−イルアミノ)−4−メチル−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−((R)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−(メトキシメチル)−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−((R)−5−((S)−4−ベンジル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)−4−(メトキシメチル)−5−オキソペンチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    (R)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−(メトキシメチル)ペンタン酸;
    4−(N−(2−(4−エチルフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸エチル;
    ル5−(N−(2−(4−エチルフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸エチ;
    2−(4−エチルフェニル)−6−(N−(5−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸エチル;
    4−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸エチル;
    6−(N−(4−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(2−(4−エチルフェニル)−5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸;
    5−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸;
    4−(N−(5−ヨード−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸;
    6−(N−(5−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−5−ヨード−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(4−ブロモブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(5−ブロモペンチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3−ブロモプロピル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル(メチル)ホスフィン酸エチル;
    ル4−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸エチ;
    5−シクロプロピル−6−(N−(4−ヒドロキシブチル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸エチル;
    5−シクロプロピル−6−(N−(5−ヒドロキシペンチル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−(ビス(ベンジルオキシ)ホスホリルオキシ)メチル;
    5−シクロプロピル−6−(N−(3−ヒドロキシプロピル)メチルスルホンアミド)−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル(メチル)ホスフィン酸;
    4−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ブチル(メチル)ホスフィン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンチル(メチル)ホスフィン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタン酸(S)−ホスホノオキシメチル;
    5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリル−6−(N−(3−(トリフルオロメチルスルホンアミド)プロピル)メチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−3−(ジメチルアミノ)ペンタン酸;
    1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
    3−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)オキセタン−3−カルボン酸;
    2−(4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)酢酸;
    7−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ヘプタン酸;
    5−(N−(5−(2−ヒドロキシエチル)−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチレンペンタン酸メチル;
    6−(N−アリルメチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(ブト−3−エニル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−(ペント−4−エニル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−((5−オキソテトラヒドロフラン−2−イル)メチル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−4−ヒドロキシペンタン酸;
    9−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ノナン酸;
    8−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)オクタン酸;
    4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸エチル;
    1−アセチル−4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)ピペリジン−4−カルボン酸;
    4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)−1−メチルピペリジン−4−カルボン酸;
    10−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)デカン酸;
    2−(シアノメチル)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−3−メトキシヘキサン酸;
    3−シアノ−6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ヘキサン酸;
    6−(N−(2−(2−ブロモエトキシ)エチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    2−(シアノメチル)−5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸メチル;
    6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ヘキシ−2−エン酸(E)−エチル;
    4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピル)−1−ピバロイルピペリジン−4−カルボン酸;
    4−(2−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)エチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸;
    6−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−3−(2−メトキシエトキシ)ヘキサン酸;
    4−(2−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)エトキシ)ブタン酸;
    4−{2−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−エトキシ}−2−(2−メトキシ−エチル)−酪酸;
    4−{2−[(5−シクロプロピル−3−メチルカルバモイル−2−p−トリル−フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)−メタンスルホニル−アミノ]−エトキシ}−2−(2−メトキシ−エチル)−酪酸;
    6−(N−(4−アミノブチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(5−アミノペンチル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    4−(3−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)プロピルアミノ)ブタン酸;
    5−シクロプロピル−N−メチル−6−(N−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロピル)メチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(3−ヒドロキシプロピル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    6−(N−(3−アミノプロピル)メチルスルホンアミド)−5−シクロプロピル−N−メチル−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−シクロプロピル−2−(2,4−ジメチルフェニル)−N−メチル−6−(N−メチルメチルスルホンアミド)フロ[2,3−b]ピリジン−3−カルボキサミド;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(2,4−ジメチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    4−(5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタンアミド)ブタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(3,4−ジメチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    5−(N−(5−シクロプロピル−2−(3−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−(メチルカルバモイル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)ペンタン酸;
    (S)−4−(5−(N−(5−シクロプロピル−3−(メチルカルバモイル)−2−p−トリルフロ[2,3−b]ピリジン−6−イル)メチルスルホンアミド)−2−メチルペンタンアミド)ブタン酸およびその塩類。
  12. 治療有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の化合物および1種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. 治療有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の化合物および1種以上の治療活性抗ウイルス剤を含む組合せ、特に組合せ剤(pharmaceutical combination)。
  14. 対象におけるウイルス負荷を軽減する方法であって、該対象に治療有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
  15. 対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療有効量の請求項1〜10のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
  16. 該障害または疾患がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項15に記載の方法。
  17. 医薬として使用するための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
  18. 対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の使用。
  19. 対象におけるHCV感染が原因であるまたはそれに関連する障害または疾患の処置のための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の使用。
  20. 該障害または疾患がHCV感染、肝硬変、慢性肝疾患、肝細胞癌、クリオグロブリン血症、非ホジキンリンパ腫、肝線維症および細胞内自然免疫応答抑制から選択される、請求項19に記載の使用。
JP2013505470A 2010-04-21 2011-04-20 フロピリジン化合物およびその使用 Expired - Fee Related JP5756850B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32649110P 2010-04-21 2010-04-21
US61/326,491 2010-04-21
PCT/EP2011/056304 WO2011131709A1 (en) 2010-04-21 2011-04-20 Furopyridine compounds and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2013527842A true JP2013527842A (ja) 2013-07-04
JP2013527842A5 JP2013527842A5 (ja) 2014-05-08
JP5756850B2 JP5756850B2 (ja) 2015-07-29

Family

ID=44010017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013505470A Expired - Fee Related JP5756850B2 (ja) 2010-04-21 2011-04-20 フロピリジン化合物およびその使用

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8324239B2 (ja)
EP (1) EP2560976B9 (ja)
JP (1) JP5756850B2 (ja)
CN (1) CN103025738B (ja)
AR (1) AR082453A1 (ja)
ES (1) ES2605039T3 (ja)
TW (1) TW201139446A (ja)
UY (1) UY33348A (ja)
WO (1) WO2011131709A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018512453A (ja) * 2015-03-23 2018-05-17 コクリスタル ファーマ, インコーポレイテッドCocrystal Pharma, Inc. C型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害剤
JP2020520994A (ja) * 2017-05-19 2020-07-16 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置用の融合複素環式芳香族アニリン化合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20140109A1 (es) 2010-10-26 2014-02-23 Presidio Pharmaceuticals Inc Inhibidores del virus de la hepatitis c
WO2013163466A1 (en) * 2012-04-25 2013-10-31 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis c virus
MX2017014163A (es) 2015-05-06 2018-08-15 Univ California Moduladores de k-ras.
SG11201909570PA (en) 2017-04-20 2019-11-28 Univ California K-ras modulators
WO2019204449A1 (en) * 2018-04-18 2019-10-24 Theras, Inc. K-ras modulators with a vinyl sulfone moiety
CN108727309B (zh) * 2018-06-20 2023-04-07 天津全和诚科技有限责任公司 一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009101022A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2009137500A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
WO2010030538A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4383A (en) 1846-02-10 Improvement in condensing steam and feeding steam-boilers
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
KR0148748B1 (ko) 1988-09-16 1998-08-17 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물
IE911129A1 (en) 1990-04-04 1991-10-09 Chiron Corp Hepatitis c virus protease
WO1994023041A2 (en) 1993-04-02 1994-10-13 Ribogene, Inc. Method for selective inactivation of viral replication
IT1272179B (it) 1994-02-23 1997-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Metodologia per riprodurre in vitro l'attivita' proteolitica della proteasi ns3 del virus hcv.
US5703116A (en) 1995-04-18 1997-12-30 Geron Corporation Telomerase Inhibitors
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US5981247A (en) 1995-09-27 1999-11-09 Emory University Recombinant hepatitis C virus RNA replicase
US5759795A (en) 1996-03-08 1998-06-02 Schering Corporation Assay for determining inhibitors of ATPase
JP2001514508A (ja) 1997-03-05 2001-09-11 ユニバーシティー オブ ワシントン C型肝炎ウイルスの複製を選択的に抑制する薬剤を同定するための新規なスクリーニング法
EP1037974B1 (en) 1997-12-11 2007-10-03 SmithKline Beecham Corporation Hepatitis c virus ns5b truncated protein and methods thereof to identify antiviral compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Cdk4活性阻害剤
EP1377549A1 (en) 2001-03-12 2004-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
WO2004078163A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
ATE375349T1 (de) 2002-08-02 2007-10-15 Merck & Co Inc Substituierte furo(2,3-b)pyridin derivate
WO2004014852A2 (en) 2002-08-12 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of hcv replication
CN1713910A (zh) 2002-10-09 2005-12-28 西奥斯股份有限公司 作为p38激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
WO2004041201A2 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US20070191373A1 (en) 2003-04-25 2007-08-16 Mcguigan Christopher Heterocyclic compounds for use in the treatment of viral infections
WO2005009389A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
RU2355687C2 (ru) 2003-08-01 2009-05-20 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae
UY28526A1 (es) 2003-09-24 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Pharma Miméticos de glucocorticoides, métodos de preparación composiciones farmacéuticas y usos de los mismos
TW200528459A (en) 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
EP1715855A4 (en) 2004-01-29 2010-06-16 Elixir Pharmaceuticals Inc ANTIVIRAL DRUGS
JPWO2005080377A1 (ja) 2004-02-20 2007-10-25 キリンホールディングス株式会社 TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
WO2005082905A1 (ja) 2004-02-26 2005-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 二環性複素環化合物
US7846959B2 (en) 2004-05-07 2010-12-07 Exelixis, Inc. Raf modulators and methods of use
US7569604B2 (en) 2004-06-22 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
AR050188A1 (es) 2004-08-03 2006-10-04 Uriach Y Compania S A J Compuestos heterociclicos condensados utiles en terapia como inhibidores de quinasas p38 y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
MX2007004783A (es) 2004-10-21 2007-05-11 Pfizer Inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis c, y composiciones y tratamientos que los usan.
WO2007059422A2 (en) 2005-11-10 2007-05-24 Wyeth Pharmaceutical formulations containing 5-cyclopropyl-2(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl) amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and method of making same
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
WO2008057856A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1 and/or nf-kappab activity and use thereof
JP2010508358A (ja) 2006-11-01 2010-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー グルココルチコイド受容体、AP−1、および/またはNF−κB活性の調節剤、並びにその使用
AU2008216382A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Array Biopharma, Inc. Novel inhibitors hepatitis C virus replication
WO2008108309A1 (ja) 2007-03-02 2008-09-12 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 縮環ピリジン誘導体
PE20090142A1 (es) 2007-04-11 2009-02-19 Merck & Co Inc Derivados de furo[2,3-b] piridina sustituidos como moduladores del receptor canabinoide-1
GB0707000D0 (en) 2007-04-12 2007-05-30 Istituto Di Ricerche D Biolog Antiviral agents
EP2148873B1 (en) 2007-04-23 2012-08-29 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-alkoxypyridazine derivatives as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
EA025794B1 (ru) 2007-06-29 2017-01-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
WO2009027732A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab 5-6-bicyclic heteroaromatic compounds with antibacterial activity
WO2009041591A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. 縮環ピリジン誘導体
WO2009137492A1 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Abbott Laboratories Heteroaryl-fused macrocyclic pyrimidine derivatives
US8048887B2 (en) 2008-09-11 2011-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009101022A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2009137500A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Wyeth 6-substituted benzofuran compounds to treat infection with hepatitis c virus
WO2010030538A2 (en) * 2008-09-11 2010-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018512453A (ja) * 2015-03-23 2018-05-17 コクリスタル ファーマ, インコーポレイテッドCocrystal Pharma, Inc. C型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害剤
US10947210B2 (en) 2015-03-23 2021-03-16 Cocrystal Pharma, Inc. Inhibitors of Hepatitis C virus polymerase
JP2020520994A (ja) * 2017-05-19 2020-07-16 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置用の融合複素環式芳香族アニリン化合物
JP7237941B2 (ja) 2017-05-19 2023-03-13 エヌフレクション セラピューティクス インコーポレイテッド 皮膚障害の処置用の融合複素環式芳香族アニリン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN103025738B (zh) 2015-08-19
CN103025738A (zh) 2013-04-03
WO2011131709A1 (en) 2011-10-27
EP2560976B1 (en) 2016-08-24
EP2560976B9 (en) 2017-06-07
UY33348A (es) 2011-12-01
TW201139446A (en) 2011-11-16
US8324239B2 (en) 2012-12-04
US20120015907A1 (en) 2012-01-19
AR082453A1 (es) 2012-12-12
ES2605039T3 (es) 2017-03-10
EP2560976A1 (en) 2013-02-27
JP5756850B2 (ja) 2015-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5756850B2 (ja) フロピリジン化合物およびその使用
RU2720237C2 (ru) Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет
ES2634095T3 (es) Compuestos antivíricos
US8552047B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
CN111315749A (zh) 新颖的二氢异噁唑化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
CN111433210A (zh) 作为抗病毒药的稠合三环吡唑并-二氢吡嗪基-吡啶酮化合物
TW200938191A (en) Hepatitis C virus inhibitors
TW201121955A (en) Hepatitis C virus inhibitors
CA2828478A1 (en) Serine/threonine kinase inhibitors
EA037883B1 (ru) Противовирусные соединения
TW201120029A (en) Hepatitis C virus inhibitors
AU2021201424B2 (en) Aminopyridine derivatives and their use as selective alk-2 inhibitors
EP3697410A1 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
AU2015247706A1 (en) Potent and selective inhibitors of hepatitis C virus
EP3013334A1 (en) Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9549921B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of hepatitis C
JP5650324B2 (ja) 2,3,5−三置換チオフェン化合物およびそれらの使用
TW201247656A (en) 2,3,5-trisubstituted thiophene compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140320

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140320

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20140822

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20140902

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150120

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150122

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150416

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150519

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150601

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5756850

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees