ES2634095T3 - Compuestos antivíricos - Google Patents

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Jeromy J. Cottell
Ashley Anne Katana
Darryl Kato
Evan S. Krygowski
John O. Link
James Taylor
Chinh Viet Tran
Teresa Alejandra Trejo Martin
Zheng-Yu Yang
Sheila Zipfel
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** E1a-V1a-C(>=O)-P1a-W1a-P1b5 -C(>=O)-V1b-E1b (I) en la que: W1a es **(Ver fórmula)** opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-C18, haloalquilo C1-C18 y ciano; X11 es -CH2-CH2-, -O-CH2- o -CH>=CH-; E1a es -N(H)alcoxicarbonilo (C1-C18), -N(H)(cicloalquilcarbonilo C3-C7) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo C3-C7); o E1a-V1a tomados juntos son R9a; E1b es -N(H)(alcoxicarbonilo C1-C18), -N(H)(cicloalquilcarbonilo C3-C7) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo C3-C7); o E1b-V1b tomados juntos son R9b; cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre: **(Ver fórmula)** uno de P1a y P1b es **(Ver fórmula)** y el otro de P1a y P1b se selecciona entre: **(Ver fórmula)** y R9a y R9b son cada uno independientemente: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Compuestos antivíricos
5 Prioridad de la invención
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos números 61/414.818, presentada el 17 de noviembre de 2010 y 61/504.924 presentada el 6 de julio de 2011.
10 Antecedentes de la invención
La hepatitis C está reconocida como una enfermedad vírica crónica del hígado que se caracteriza por una hepatopatía. Aunque los fármacos dirigidos al hígado son de amplio uso y se ha demostrado su eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC) son útiles para
15 limitar el establecimiento y la progresión de la infección por VHC así como en ensayos de diagnóstico para VHC.
Existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos de VHC. En particular, existe la necesidad de agentes terapéuticos de VHC que tienen una amplia actividad frente a genotipos de VHC (por ejemplo, genotipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a). También existe una necesidad particular de agentes que sean menos susceptibles a la resistencia del virus.
20 Las mutaciones de resistencia a inhibidores se han descrito para VHC NS5A para los genotipos 1a y 1b en Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Septiembre de 2010, Volumen 54, páginas 3641-3650.
Sumario de la invención
25 En una realización, la invención proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula (I): E1a-V1a-C(=O)-P1a-W1a-P1b-C(=O)-V1b-E1b (I) en la que: 30
W1a
es
35 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-C18, haloalquilo C1-C18 y ciano; X11 es -CH2-CH2-, -O-CH2-o -CH=CH-;
E1a
es -N(H)alcoxicarbonilo (C1-C18), -N(H)(cicloalquilcarbonilo C3-C7) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo C3-C7); o E1a-V1a tomados juntos son R9a;
E1b
40 es -N(H)(alcoxicarbonilo C1-C18), -N(H)(cicloalquilcarbonilo C3-C7) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo C3-C7); o E1b-V1b tomados juntos son R9b; cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:
uno de P1a y P1b es
y el otro de P1a y P1b se selecciona entre:
y R9a y R9b son cada uno independientemente:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la 15 invención y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de trastornos asociados al VHC.
20 La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que además comprende un interferón o un interferón pegilado.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que además comprende análogo de nucleósido.
25 La presente invención también proporciona una composición farmacéutica en donde dicho análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido e isatoribina y dicho interferón es α-interferón o αinterferón pegilado.
30 La presente invención también proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia médica (por ejemplo, para su uso en la inhibición de la actividad de VHC o el tratamiento de una afección asociada a la actividad de VHC).
En el presente documento, se desvelan los procesos sintéticos y los nuevos intermediarios que son útiles para 35 preparar compuestos de la invención. Algunos de los compuestos de la invención son útiles para preparar otros
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de hepatitis C o un trastorno asociado a la hepatitis C. 5 Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) poseen una actividad útil frente a los genotipos 1 y 4 del VHC.
Se ha descubierto adicionalmente que determinados compuestos de fórmula (I) con grupos W1a particulares tienen una potencia mejorada en los genotipos 2, 2a y 2b ("GT2", "GT2a" y "GT2b") cuando una metionina está presente en 10 la posición del resto 31 de NS5A ("con M31 presente") (en las tablas de datos en el presente documento, el clon del replicón GT2a J6 y el replicón GT2b presentan el resto M31 más resistente y el clon del replicón GT2a JFH tiene el resto L31 menos resistente). Estos determinados compuestos de fórmula (I) también pueden tener una potencia mejorada frente a algunos mutantes resistentes en el genotipo 1 y otros genotipos. Un ejemplo de un mutante resistente en el genotipo 1a es el que ha cambiado el resto 30 de Q a R (Q30R). Este mutante está presente en las
15 tablas de datos. Las potencias mejoradas se pueden mejorar adicionalmente cuando los grupos W1a adicionales se combinan con determinados grupos P selectos o grupos V selectos y/o grupos E o R9 selectos, independientemente, tal como se describe a continuación.
Particularmente beneficiosos en proporcionar una potencia mejorada frente a GT2a, GT2b (ambos con M31 20 presente) y frente a algunas variantes resistentes en el genotipo 1 y otros genotipos son los compuestos en donde P1a o P1b se selecciona de:
25 Otros grupos de combinación selectos incluyen aquellos en donde P1a es:
y V1a se selecciona de:
y
Otros grupos de combinación selectos incluyen aquellos en donde P1b es
y V1b se selecciona de:
y
Otros grupos de combinación selectos incluyen aquellos en donde P1a es:
15 yelV1a es,
Otros grupos de combinación selectos incluyen aquellos en donde P1b es:
y el V1b es,
Además, la potencia adicional frente a GT2a, GT2b (ambos con M31 presente) y frente a algunas variantes resistentes en el genotipo 1 y en otros genotipos se observa en compuestos en los que E1a-V1a tomados en conjunto son R9a o en donde E1b-V1b tomados en conjunto son R9b, en donde R9a o R9b se seleccionan de:
En consecuencia, determinados compuestos de fórmula (I) poseen propiedades farmacológicas beneficiosas que los 10 hacen adecuados para cumplir la necesidad actual de agentes de VHC con tales propiedades beneficiosas.
En una realización, la invención proporciona un compuesto que tiene propiedades inhibidoras o farmacocinéticas mejoradas, incluyendo una actividad potenciada frente al desarrollo de resistencia vírica, una biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia (por ejemplo, en la inhibición de la actividad de VHC) o una semivida eficaz in vivo
15 prolongada. Determinados compuestos de la invención pueden tener menos efectos secundarios, pautas de dosificación menos complicadas o son activos por vía oral.
Descripción detallada de la invención
20 Ahora se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en la fórmulas y estructuras que las acompañan. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a esas realizaciones.
Compuestos de la invención
25 Los compuestos de la invención excluyen compuestos conocidos con anterioridad. Sin embargo, está dentro de la invención usar compuestos que no se sabía previamente para que tenían propiedades antivíricos para propósitos antivíricos (por ejemplo, para producir un efecto antivírico en un animal).
30 Siempre que un compuesto descrito en el presente documento está sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "A3", entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona independientemente.
"Ausente" -Algunos grupos se definen de manera que pueden estar ausentes. Cuando un grupo está ausente este 35 se vuelve un conector de enlace. Los dos grupos que de otro modo estarían conectados a dicho grupo ausente, están conectados entre sí a través de un enlace. Por ejemplo, cuando W está ausente, M está enlazado a M.
"Alquilo" es un hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Son ejemplos, metilo (Me, -CH3), etilo (Et, -CH2CH3), 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i40 propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2butilo (s-Bu, s-butilo, -CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentilo (n-pentilo,-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CH3)2), 2-metil-2-butilo (C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-1-butilo (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-hexilo (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexilo (
45 CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-metil-2-pentilo (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentilo (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentilo (CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butilo (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-dimetil-2-butilo (-CH(CH3)C(CH3)3 y ciclopropilmetilo
"Alquenilo" es un hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp 2 carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero 5 sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2), ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2).
"Alquinilo" es un hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un triple enlace sp carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero sin
10 limitación, acetilénico (-C=CH) y propargilo (-CH2C≡CH).
"Alquileno" se refiere a un radical de hidrocarburo saturado de cadena ramificada o lineal o cíclica de 1-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radical monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alcano precursor. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero
15 sin limitación, metileno (-CH2-), 1,2-etilo (-CH2CH2-), 1,3-propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena ramificada o lineal o cíclica de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radical monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de
20 hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alqueno precursor. Los radicales alquenileno típicos incluyen, pero sin limitación, 1,2-etileno (-CH=CH-).
"Alquinileno" se refiere a un radical de hidrocarburo insaturado de cadena ramificada o lineal o cíclica de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radical monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de
25 hidrógeno del mismo átomo de carbono o de dos diferentes de un alquino precursor. Los radicales alquinileno típicos incluyen, pero sin limitación, acetileno (-C≡C-), propargilo (-CH2C≡C-) y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2C≡CH).
"Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6-20 átomos de carbono obtenido por la retirada de un átomo de hidrógeno de un sólo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. Los
30 grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, radicales obtenidos a partir de benceno, benceno sustituido, naftaleno, antraceno, bifenilo y similares.
"Arilalquilo" se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono terminal o sp 3, está reemplazado por un radical arilo. Los grupos
35 arilalquilo típicos incluyen, pero sin limitación, bencilo, 2-feniletan-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1-ilo, naftobencilo, 2naftofeniletan-1-ilo y similares. El grupo arilalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, al resto alquilo, incluyendo grupos alcanilo, alquenilo o alquinilo, del grupo arilalquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo tiene de 5 a 14 átomos de carbono.
40 El término "policarbociclo" se refiere a un sistema de anillo policíclico, saturado o insaturado, que tiene de aproximadamente 6 a aproximadamente 25 átomos de carbono y que tiene dos o más anillos (por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 anillos). Los anillos pueden condensarse y/o puentearse para formar el sistema de anillo policíclico. Por ejemplo, el término incluye sistemas de anillo biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], así como los siguientes sistemas de anillo puenteados:
(es decir, anillos policíclicos [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2] y [3.3.1], respectivamente) que pueden estar engarzados al resto del compuesto de fórmula (I) a 5 través de cualquier posición factible sintéticamente. Como los otros policarbociclos, estos sistemas de anillo biciclo y condensados representativos pueden comprender opcionalmente uno o más dobles enlaces en el sistema de anillos.
El término "poliheterociclo" se refiere a un policarbociclo como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos de carbono está reemplazado por un heteroátomo (por ejemplo, O, S, S(O), S(O)2, N+(O -)Rx o NRx); en
10 el que cada Rx es independientemente H, alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), alcanoílo (C1-10), S(O)2NRnRp, S(O)2Rx o alcoxi (C1-10), en el que cada alquilo (C1-10), alquenilo (C2-10), alquinilo (C2-10), alcanoílo (C1-10) y alcoxi (C1-10) está opcionalmente sustituido con uno o más halo).
"Alquilo sustituido", "arilo sustituido" y "arilalquilo sustituido" significan alquilo, arilo y arilalquilo, respectivamente, en
15 los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados cada uno independientemente por un sustituyente distinto de hidrógeno. Los sustituyentes típicos incluyen, pero sin limitación: halo (por ejemplo, F, Cl, Br, I), -R, -OR, -SR, -NR2, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)C(=O)R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(O)OR, -C(=O)NRR, -S(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, -OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR y cada R es independientemente -H, alquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo. Los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno también pueden estar sustituidos de forma similar.
20 La expresión "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de fórmula I, (por ejemplo, un grupo arilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1, 2 o más sustituyentes.
El símbolo "-----" en una estructura de anillo significa que un enlace es un enlace simple o doble. En un ejemplo no 25 limitante,
puede ser
"Haloalquilo" como se usa en el presente documento incluye un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, F, Cl, Br o I). Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 35 2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etilo.
"Heterociclo" o "heterociclilo" como se usa en el presente documento incluye a modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos descritos en Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), particularmente los Capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nueva York, de 1950 al presente), en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19 y
5 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. En una realización específica de la invención "heterociclo" incluye un "carbociclo" como se define en el presente documento, en el que uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono han sido reemplazados por un heteroátomo (por ejemplo O, N o S). El término heterociclo también incluye "heteroarilo" que es un heterociclo en el que al menos uno de los anillos heterocíclicos es aromático.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, a modo de ejemplo y no de limitación, piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo oxidado con azufre, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H
15 1,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tienilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1Hindazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4Hcarbazolilo, carbazolilo, β-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, isatinoílo y bis-tetrahidrofuranoílo:
25 A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados a carbono están enlazados en la posición 2, 3, 4, 5
o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una isoquinolina. Aún más normalmente, los heterociclos enlazados a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo.
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos enlazados a nitrógeno están enlazados en la posición 1 de
35 una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol o isoindolina, posición 4 de una morfolina y posición 9 de un carbazol o β-carbolina. Aún más normalmente, los heterociclos enlazados a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1piperidinilo.
"Carbociclo" se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático que tiene hasta aproximadamente 25 átomos de carbono. Normalmente, un carbociclo tiene aproximadamente de 3 a 7 átomos de carbono como un monociclo, aproximadamente de 7 a 12 átomos de carbono como un biciclo y hasta aproximadamente 25 átomos de carbono como un policiclo. Los carbociclos monocíclicos tienen normalmente de 3 a 6 átomos de anillo, aún más
45 normalmente 5 o 6 átomos de anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen normalmente de 7 a 12 átomos de anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema de biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema de biciclo [5,6] o [6,6]. El término carbociclo incluye "cicloalquilo" que es un carbociclo saturado o insaturado. Los ejemplos de carbociclos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1-ciclohex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo, espirilo y naftilo.
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.
55 El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Pueden separarse mezclas de diastereómeros
en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.
5 El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afección incluye prevenir la aparición de la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
10 Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos de los compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos (D y L) o (R y S) se usan para
15 indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero y una mezcla de tales isómeros se denomina a menudo,
20 mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina como una mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica. La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento.
25 El término "heterociclilsulfonilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterciclilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "heteroarilsulfonilo," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heteroarilo unido al 30 resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "alquiloxi," como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
35 El término "alcoxialquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiloxi sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi.
El término "haloalcoxialquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiloxi sustituido con uno, dos o tres grupos haloalcoxi.
40 El término "cicloalquiloxialquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiloxi sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquiloxi.
El término "ariloxialquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiloxi sustituido con 45 uno, dos o tres grupos ariloxi.
El término "heteroariloxialquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiloxi sustituido con uno, dos o tres grupos heteroariloxi.
50 El término "heterocicliloxialquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiloxi sustituido con uno, dos o tres grupos heterocicliloxi.
El término "cianoalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquiloxi sustituido con uno, dos o tres grupos ciano.
55 El término "cianocicloalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquiloxi sustituido con uno, dos o tres grupos ciano.
El término "haloalcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con 60 uno, dos o tres grupos haloalcoxi.
El término "amino," como se usa en el presente documento, se refiere a -NH2.
El término "alquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con un 65 grupo alquilo (es decir -NH(alquilo)).
El término "dialquilamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo (es decir -N(alquilo)2).
El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, 5 dos o tres grupos amino.
El término "alquilaminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alquilamino.
El término "dialquilaminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos dialquilamino.
El término "alcoxiamino", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo alcoxi.
15 El término "sulfonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo SO3H.
Para los grupos A, P, V, Z y E, se aplican las siguientes definiciones a menos que estos grupos se definan de otro modo en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, todos los grupos arilo, cicloalquilo y heterociclilo de la presente divulgación pueden estar sustituidos como se describe en cada una de sus definiciones respectivas. Por ejemplo, la parte arilo de un grupo arilalquilo puede estar sustituida como se describe en la definición del término "arilo".
25 El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alqueniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "alqueniloxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alqueniloxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
35 El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi.
El término "alcoxialquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxialquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxialquilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo 45 sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxialquilcarbonilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxicarbonilo.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono.
55 El término "alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alquilcarbonilo.
El término "alquilcarboniloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilcarbonilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
65 El término "alquilsulfanilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre.
El término "alquilsulfanilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos alquilsulfanilo.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo unido al resto 5 molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo fenilo o un sistema de anillo condensado bicíclico en el que uno o ambos de los anillos son un grupo fenilo. Los sistemas de anillo condensados bicíclicos consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico, aromático o no aromático, de cuatro a 10 seis miembros. Los grupos arilo de la presente divulgación pueden estar unidos al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono sustituible en el grupo. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, un segundo grupo arilo, arilalcoxi, arilalquilo, 15 arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRXRY, -(NRXRY)alquilo, oxo y -P(O)OR2, en los que cada R se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo; y en los que la parte alquilo del arilalquilo y el heterociclilalquilo están sin sustituir y en los que el segundo grupo arilo, la parte de arilo del arilalquilo, la parte de arilo del arilcarbonilo, el heterociclilo y la parte de heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclil-carbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con
20 uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro.
El término "arilalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo.
25 El término "arilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, 30 dos o tres grupos arilalcoxi.
El término "arilalcoxialquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalcoxialquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
35 El término "arilalcoxialquilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilalcoxialquilcarbonilo.
El término "arilalcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo. 40 El término "arilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos
o tres grupos arilo. La parte de alquilo del arilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclilo, hidroxi y -NRcRd, en los que el heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos
45 sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo sin sustituir, arilalcoxi sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRXRY;
El término "arilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
50 El término "arilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular 55 precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "ariloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos ariloxi.
60 El término "ariloxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo ariloxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "arilsulfanilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre. 65
El término "arilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
Los términos "Cap" y "cap", como se usa en el presente documento, se refieren al grupo que está situado en el 5 átomo de nitrógeno del anillo que contiene nitrógeno terminal. Debe entenderse que "Cap" o "cap" pueden referirse al reactivo usado para adjuntar el grupo al anillo que contiene nitrógeno terminal o al fragmento en el producto final.
El término "carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere un -C(=O)-.
El término "carboxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -CO2H.
El término "carboxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos carboxi.
15 El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene al menos un sustituyente de -CN.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos hidrocarburo saturado monocíclico, que tiene de tres a siete átomos de carbono y cero heteroátomos. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo,
25 heterociclilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro y -NRXRY, en los que el arilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro.
El término "(cicloalquil)alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquilo.
El término "(cicloalquil)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquilo. La parte de alquilo del (cicloalquil)alquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre hidroxi y -NRcRd.
35 El término "cicloalquiloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "cicloalquiloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos cicloalquiloxi.
El término "cicloalquilsulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
45 El término "formilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -CHO.
Los términos "halo" y "halógeno", como se usa en el presente documento, se refieren a F, Cl, Br o I.
El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
55 El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "haloalquilsulfanilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de azufre.
El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de cuatro miembros tiene cero dobles enlaces, el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles enlaces, y los anillos de seis y siete miembros tienen de cero a tres dobles enlaces. El término 65 "heterociclilo" también incluye grupos bicíclicos en los que el anillo heterociclilo está condensado con otros grupo de heterociclilo monocíclico, o un anillo carbocíclico, aromático o no aromático de cuatro a seis miembros; así como
grupos bicíclicos puenteados, tales como 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oc-2-tilo y 2azabiciclo[2.2.2]oc-3-tilo. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación pueden estar unidos al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno en el grupo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, benzotienilo, furilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 5 morfolinilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo, 2-azabiciclo[2.2.2]oc-2-tilo y 2-azabiciclo[2.2.2]oc-3-tilo. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación están opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo grupo heterociclilo, heterociclilalquilo,
10 heterociclilcarbonilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, -NRXRY, -(NRXRY)alquilo y oxo, en los que la parte de alquilo del arilalquilo y el heterociclilalquilo están sin sustituir y en los que el arilo, la parte de arilo del arilalquilo, la parte de arilo del arilcarbonilo, el segundo grupo heterociclilo y la parte de heterociclilo del heterociclilalquilo y el heterociclilcarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro.
15 El término "heterociclilalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos heterociclilo.
El término "heterociclilalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al 20 resto molecular precursor a través de un grupo alcoxi.
El término "heterociclilalcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalcoxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
25 El término "heterociclilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos heterociclilo. La parte de alquilo del heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilcarboniloxi, arilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRcRd, en los que el arilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo sin sustituir, arilalcoxi sin
30 sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y -NRXRY.
El término "heterociclilalquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilalquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
35 El término "heterociclilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclilcarbonilalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos heterociclilcarbonilo.
40 El término "heterocicliloxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "heterocicliloxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con 45 uno, dos o tres grupos heterocicliloxi.
El término "heterocicliloxicarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocicliloxi unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
50 El término "hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi.
55 El término "hidroxialquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxialquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.
60 El término "-NRaRb", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Ra y Rb, que están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquenilo y alquilo.
El término "(NRaRb)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, 65 dos o tres grupos -NRaRb.
El término "(NRaRb)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRaRb unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "-NRcRd", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Rc y Rd, que están unidos al
5 resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Rc y Rd se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alqueniloxicarbonilo, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, haloalcoxicarbonilo, heterociclilo, heterociclilalcoxicarbonilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, hidroxialquilcarbonilo, (NReRf)alquilo, (NReRf)alquilcarbonilo, (NReRf)carbonilo, (NReRf)sulfonilo, -C(NCN)OR' y -C(NCN)NRXRY, en los que R' se selecciona entre alquilo y fenilo sin sustituir, y en los que la parte de alquilo del arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el heterociclilalquilo y el heterociclilalquilcarbonilo están opcionalmente sustituidos con un grupo -NReRf; y en los que el arilo, la parte de arilo del arilalcoxicarbonilo, el arilalquilo, el arilalquilcarbonilo, el arilcarbonilo, el ariloxicarbonilo y el arilsulfonilo, el heterociclilo y la parte de heterociclilo del heterociclilalcoxicarbonilo, el heterociclilalquilo, el
15 heterociclilalquilcarbonilo, el heterociclilcarbonilo y el heterocicliloxicarbonilo están opcionalmente sustituidas adicionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro.
El término "(NRcRd)alquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NRcRd.
El término "(NRcRd)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NRcRd. La parte de alquilo del (NRcRd)alquilo está opcionalmente sustituida adicionalmente con uno o dos grupos adicionales seleccionados entre alcoxi, alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfanilo,
25 arilalcoxialquilcarbonilo, carboxi, heterociclilo, heterociclilcarbonilo, hidroxi y (NReRf)carbonilo; en los que el heterociclilo está opcionalmente sustituido adicionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo y nitro.
El término "(NRcRd)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NRcRd unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "-NReRf", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, Re y Rf, que están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, (ciclolalquil)alquilo sin sustituir,
35 heterociclilo sin sustituir, heterociclilalquilo sin sustituir, -(NRXRY)alquilo y -(NRXRY)carbonilo.
El término "(NReRf)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NReRf.
El término "(NReRf)alquilcarbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo (NReRf)alquilo unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
El término "(NReRf)carbonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NReRf unido al resto molecular precursor a través de un grupo carbonilo.
45 El término "(NReRf)sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -NReRf unido al resto molecular precursor a través de un grupo sulfonilo.
El término "-NRXRY", como se usa en el presente documento, se refiere a dos grupos, RX y RY, que están unidos al resto molecular precursor a través de un átomo de nitrógeno. RX y RY se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilo sin sustituir, arilalcoxicarbonilo sin sustituir, arilalquilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, heterociclilo sin sustituir y (NRX'RY')carbonilo, en los que RX' y RY' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo.
55 El término "(NRXRY)alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos -NRXRY.
El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a =O.
El término "sulfonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SO2-.
El término "trialquilsililo", como se usa en el presente documento, se refiere a -SiR3, en el que R es alquilo. Los grupos R pueden ser iguales o diferentes.
65 El término "trialquilsililalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos trialquilsililo.
El término "trialquilsililalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo trialquilsililalquilo unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.
El término "trialquilsililalcoxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo sustituido 5 con uno, dos o tres grupos trialquilsililalcoxi.
Los grupos "P" (por ejemplo, P1a, P1b, P0, etc) definidos para la fórmula (I) en el presente documento tienen un enlace a un -C(=O)-de fórmula (I) y un enlace a un grupo W1a. Debe entenderse que un nitrógeno del grupo P está conectado al grupo -C(=O)-de fórmula (I) y que un carbono del grupo P está conectado al grupo W1a .
El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.
15 El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Pueden separarse mezclas de diastereómeros en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.
25 El término "tratamiento" o "tratar", en la medida en que se relaciona con una enfermedad o afección incluye prevenir la aparición de la enfermedad o afección, inhibir la enfermedad o afección, eliminar la enfermedad o afección y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad o afección.
Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos de los compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activo, los prefijos (D y L) o (R y S) se usan para
35 indicar la configuración absoluta de la molécula en torno a su centro o centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación del plano de luz polarizada por el compuesto, significando (-) o 1 que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrógiro. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto porque son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también puede denominarse enantiómero y una mezcla de tales isómeros se denomina a menudo, mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina como una mezcla racémica o racemato, que puede aparecer cuando no ha habido estereoselección ni estereoespecificidad en un proceso o reacción química. Las expresiones "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, sin actividad óptica. La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento.
45 Grupos Protectores
En el contexto de la presente invención, los grupos protectores incluyen grupos protectores químicos.
"Grupo protector" se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto en su conjunto. Los grupos protectores químicos y las estrategias para la protección/desprotección son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enmascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para ayudar en la eficacia de las reacciones
55 químicas deseadas, por ejemplo, la fabricación y la ruptura de enlaces químicos de una manera ordenada y planificada. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tal como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios protegidos químicamente pueden ser biológicamente activos o inactivos.
Con los intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes después de la desprotección, por ejemplo, alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
65 Los grupos protectores están disponibles, son comúnmente conocidos se usan opcionalmente para prevenir reacciones secundarias con el grupo protegido durante procedimientos sintéticos, es decir, rutas o métodos para
preparar los compuestos de la invención. En su mayor parte, la decisión de qué grupos proteger, cuándo hacerlo y la naturaleza del grupo protector químico "PG" dependerán de la química de la reacción frente a la que se quiere proteger (por ejemplo, condiciones ácida, básica, oxidativa, reductora u otras) y la dirección pretendida de la síntesis. Los PG no necesitan ser, y generalmente no son, iguales si el compuesto está sustituido con múltiples PG. En
5 general, se usará un PG para proteger grupos funcionales, tales como carboxilo, hidroxilo, tio o grupos amino y por tanto previene reacciones secundarias o por otra parte facilitan la eficacia sintética. El orden de desprotección para producir grupos desprotegidos libres depende de la dirección pretendida de la síntesis y las condiciones de reacción que se produzcan y puede ocurrir en cualquier orden determinada por el experto.
Pueden protegerse diversos grupos funcionales de los compuestos de la invención. Por ejemplo, los grupos protectores para los grupos -OH (ya sean hidroxilo, ácido carboxílico, ácido fosfónico u otras funciones) incluyen "grupos formadores de éter o éster". Los grupos formadores de éter o éster son capaces de funcionar como grupos protectores químicos en los esquemas sintéticos expuestos en el presente documento. Sin embargo, algunos grupos protectores de hidroxilo y tio no son grupos formadores de éter ni de éster, como comprenderán los expertos en la
15 materia, y se incluyen con amidas, se discuten más adelante.
Un muy gran número de grupos protectores de hidroxilo y grupos formadores de amida, y sus correspondientes reacciones de escisión química, se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) ("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994). En particular Capítulo 1, Protecting Groups: An Overview, páginas 1-20, Capítulo 2, Hydroxyl Protecting Groups, páginas 21-94, Capítulo 3, Diol Protecting Groups, páginas 95-117, Capítulo 4, Carboxyl Protecting Groups, páginas 118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups, páginas 155-184. Para grupos protectores para ácido carboxílico, ácido fosfónico, fosfonato, ácido sulfónico y otros grupos protectores para ácidos véase Greene como se expone más adelante.
25 Siempre que un compuesto descrito en el presente documento está sustituido con más de uno del mismo grupo designado, por ejemplo, "R1" o "R3", entonces se entenderá que los grupos pueden ser iguales o diferentes, es decir, cada grupo se selecciona independientemente. Las líneas onduladas indican el sitio de uniones de enlace covalente a los grupos, restos o átomos contiguos.
En una realización de la invención, el compuesto está en una forma aislada y purificada. En general, la expresión "aislada y purificada" significa que el compuesto está sustancialmente libre de materiales biológicos (por ejemplo, sangre, tejido, células, etc.). En una realización específica de la invención, el término significa que el compuesto de la invención está al menos un 50 % en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término
35 significa que el compuesto de la invención está al menos un 75 % en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto de la invención está al menos un 90 % en peso libre de materiales biológicos; en otra realización específica, el término significa que el compuesto de la invención está al menos un 98 % en peso libre de materiales biológicos; y en otra realización, el término significa que el compuesto de la invención está al menos un 99 % en peso libre de materiales biológicos. En otra realización específica, la invención proporciona un compuesto de la invención que se ha preparado sintéticamente (por ejemplo, ex vivo).
Estereoisómeros
Los compuestos de la invención pueden tener centros quirales, por ejemplo, átomos de carbono o fósforo quirales.
45 Los compuestos de la invención por tanto incluyen mezclas racémicas de todos los estereoisómeros, que incluyen enantiómeros, diastereómeros y atropisómeros. Además, los compuestos de la invención incluyen isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualquiera o todos los átomos quirales asimétricos. En otras palabras, los centros quirales evidentes a partir de las representaciones se proporcionan como isómeros quirales o mezclas racémicas. Ambas mezclas racémicas y diastereoméricas, así como los isómeros ópticos individuales aislados o sintetizados, sustancialmente libre de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, están todos dentro del alcance de la invención. Las mezclas racémicas se separan en sus isómeros individuales, sustancialmente ópticamente puros a través de técnicas bien conocidas, tales como, por ejemplo, la separación de las sales diasteroméricas formadas con aditivos ópticamente activos, por ejemplo, ácidos o bases, seguido de la conversión de nuevo a las sustancias ópticamente activas. En la mayoría de los casos, el isómero óptico deseado se sintetiza por medio de reacciones
55 estereoespecíficas, comenzando con el estereoisómero adecuado del material de partida deseado.
Los compuestos de la invención también pueden existir como isómeros tautoméricos en determinados casos. Aunque únicamente puede representarse una estructura de resonancia deslocalizada, todas estas formas están contempladas dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, pueden existir tautómeros de ene-amina para purina, pirimidina, imidazol, guanidina, amidina y sistemas de tetrazol, y todas sus posibles formas tautoméricas están dentro del alcance de la invención.
Sales e Hidratos
65 Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales procedentes de una base apropiada, tales como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, un metal alcalino térreo (por ejemplo,
magnesio), amonio y NX4+ (en la que X es alquilo C1-C4). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos
5 inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de un grupo hidroxi incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na+ y NX4+ (en donde X se selecciona independientemente entre H o un grupo alquilo C1-C4).
Para uso terapéutico, las sales de ingredientes activos de los compuestos de la invención serán normalmente fisiológicamente aceptables, es decir serán sales obtenidas a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, se obtengan o no de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
15 Las sales de metales se preparan normalmente haciendo reaccionar el hidróxido metálico con un compuesto de la presente invención. Los ejemplos de sales metálicas que se preparan de este modo son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Puede precipitarse una sal metálica menos soluble de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto metálico adecuado.
Además, pueden formarse sales a partir de la adición de ácido de determinados ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 o ácidos sulfónicos orgánicos, a centros básicos, normalmente aminas, o a grupos ácidos. Finalmente, debe entenderse que las composiciones de la presente memoria comprenden compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como una forma zwiteriónica y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.
25 También se incluyen dentro del ámbito de la presente invención las sales de los compuestos parentales con uno o más aminoácidos. Cualquiera de los aminoácidos naturales o no naturales son adecuados, especialmente los aminoácidos de origen natural hallados como componentes de las proteínas, aunque el aminoácido es normalmente uno que porte una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Métodos de inhibición de VHC
Los compuestos de la invención pueden actuar como inhibidores de VHC, como intermediarios para tales inhibidores
35 o pueden tener otras utilidades como las descritas a continuación. Los inhibidores se unirán a ubicaciones en la superficie o en una cavidad del hígado. Los compuestos que se unen en el hígado se pueden unir con grados de reversibilidad variables. Aquellos compuestos que se unen de manera sustancial e irreversible son candidatos ideales para su uso en el presente método. Una vez marcados, los compuestos que se unen de manera sustancial e irreversible son útiles como sondas para la detección de VHC. En consecuencia, en el presente documento se desvelan métodos de detección de Ns3 en una muestra de la que se sospecha que contiene VHC que comprenden las etapas de: tratar una muestra de la que se sospecha que contiene VHC con una composición que comprende un compuesto de la invención unido a un marcador; y observar el efecto de la muestra en la actividad del marcador. Los marcadores adecuados son bien conocidos en el campo de los diagnósticos e incluyen radicales libres estables, fluoróforos, radioisótopos, enzimas, grupos quimioluminiscentes y cromógenos. Los compuestos en el presente
45 documento se marcan de una manera convencional, usando grupos funcionales tales como hidroxilo o amino. En el contexto de la invención, las muestras de las que se sospecha que contienen VHC incluyen materiales naturales o hechos por el hombre tales como organismos vivos; cultivos tisulares o celulares; muestras biológicas tales como muestras de material biológico (sangre, suero, orina, líquido cefalorraquídeo, lágrimas, esputo, saliva, muestras de tejido y similares); muestras de laboratorio; muestras de alimentos, de agua o de aire; muestras de bioproductos tales como extractos de células, en particular, células recombinantes que sintetizan una glucoproteína deseada; y similares. Normalmente, se sospechará que la muestra contiene VHC. Las muestras pueden estar contenidas en cualquier medio, incluyendo agua y mezclas de disolventes orgánicos/agua. Las muestras incluyen organismos vivos tales como seres humanos y materiales hechos por el hombre tales como cultivos celulares.
55 La etapa de tratamiento comprende la adición del compuesto de la invención a la muestra o comprende la adición de un precursor de la composición a la muestra. La etapa de adición comprende cualquier método de administración tal como se describe anteriormente.
Si se desea, la actividad de VHC tras la aplicación del compuesto se puede observar mediante cualquier método, incluyendo métodos directos e indirectos de detección de la actividad de VHC. Se contemplan todos los métodos cuantitativos, cualitativos y semicuantitativos para determinar la actividad de VHC. Normalmente, se aplica uno de los métodos de exploración descritos anteriormente, sin embargo, también es aplicable cualquier otro método tal como la observación de las propiedades fisiológicas de un organismo vivo.
65 Muchos organismos contienen VHC. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o profilaxis de afecciones asociadas a la activación del VHC en animales o en el hombre.
Sin embargo, en la exploración de compuestos capaces de inhibir la actividad de VHC se debería tener en mente que los resultados de los ensayos enzimáticos no siempre se pueden correlacionar con los ensayos en cultivos celulares. Por lo tanto, un ensayo basado en células debería ser normalmente la herramienta de exploración primaria.
5 Formulaciones farmacéuticas
Los compuestos de esta invención se formulan con vehículos y excipientes convencionales, que se seleccionarán de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, emolientes, cargas, aglutinantes y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando están destinadas para su administración por otra administración que no sea la oral, generalmente serán isotónicas. Todas las formulaciones contendrán opcionalmente excipientes, tales como los que se exponen en el Manual de excipientes farmacéuticos (1986). Los excipientes incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes, tales como EDTA, carbohidratos, tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico y similares. El pH 15 de las formulaciones oscila desde alrededor de 3 hasta alrededor de 11, pero habitualmente es de alrededor de 7 a
10.
Aunque es posible que los principios activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, para su uso tanto humano como veterinario, de la invención comprenden al menos un principio activo, como se ha definido anteriormente, junto con uno o más portadores aceptables para ello, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El portador o portadores tiene/n que ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de los mismos.
25 Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las rutas de administración precedentes. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la materia farmacéutica. Las técnicas y formulaciones se encuentran en general en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el portador que constituye uno o más ingredientes auxiliares. Por lo general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme y estrecha el principio activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, moldeando el producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos, que contienen cada uno de ellos una cantidad predeterminada
35 del principio activo; como polvo o gránulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite. El principio activo también puede administrarse como un bolo, un electuario o una pasta.
Un comprimido se fabrica mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse prensando en una máquina adecuada el principio activo en una forma suelta tal como de polvos o gránulos, mezclados de forma opcional con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden revestirse o marcarse y, de forma opcional, se formulan de forma que se proporcione una
45 liberación lenta o controlada del principio activo de estos.
Para la administración al ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como pomada o crema tópica que contiene el o los principios activos en una cantidad de, por ejemplo, de 0,075 a 20 % p/p (incluyendo el(los) principio(s) activo(s) en un intervalo entre 0,1% y 20 % en incrementos de of 0,1 % p/p tales como 0,6 % p/p, 0,7% p/p, etc.), preferentemente del 0,2 al 15 % p/p y lo más preferentemente del 0,5 al 10 % p/p. Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua.
55 Si se desea, la fase acuosa de la base de la crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluyendo PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que potencia la absorción o la penetración del principio activo a través de la piel o de otras zonas afectadas. Los ejemplos de dichos potenciadores de la penetración cutánea incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede estar constituida a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante (conocido también como emulgente), comprende de forma deseable una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o 65 con tanto una grasa como un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa.
Juntos, el emulsionante o emulsionantes con o sin el estabilizador o estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema.
5 Los emulgentes y estabilizantes de la emulsión para su uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol de cetostearilo, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.
La elección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas. La crema debería ser preferentemente un producto no graso, que no manche y lavable, con la consistencia adecuada para evitar la filtración desde tubos u otros contenedores. Pueden usarse ésteres de alquilo de cadena lineal o ramificada, mono o dibásicos como di-isoadipato, estearato de isocetilo, propilenglicol diéster de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocida como Crodamol CAP, siendo los tres últimos
15 los ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, se usan lípidos de elevado punto de fusión tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención comprenden uno o más compuestos de la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración planeado. Cuando se usan para uso oral, se pueden preparar, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a uso oral 25 pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación sabrosa. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo mezclado con excipiente atóxico farmacéuticamente aceptable, que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o de sodio, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes granulantes y disgregantes, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas que incluyen la
35 microencapsulación para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta forma una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material con retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tales como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas de la invención contienen el material activo en premezcla con los excipientes adecuados
45 para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol anhidro (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
55 Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo al principio activo en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones orales pueden contener un agente espesante, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes, tales como los mostrados anteriormente y agentes saborizantes para proporcionar una preparación oral más sabrosa. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables de la invención, adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un 65 agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ilustran mediante los desvelados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes
edulcorantes, saborizantes y colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como parafina líquida o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas presentes de
5 forma natural, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tales como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como monooleato de sorbitano y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tales como monooleato de polioxietilensorbitano. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, un saborizante o un agente colorante.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión que se
15 han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1,3butanodiol o prepararse como polvo liofilizado. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, pueden emplearse de manera convencional aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse igualmente ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con el material de portador para producir una forma de dosificación unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y del modo de administración particular. Por
25 ejemplo, una formulación de liberación temporal prevista para la administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo compuesto con una cantidad adecuada y conveniente de material de portador que puede variar desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica puede prepararse para proporcionar cantidades fácilmente medibles para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa prevista para la infusión intravenosa puede contener desde aproximadamente 3 a 500 µg del principio activo por mililitro de solución a fin de que se pueda producir la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de aproximadamente 30 ml/h.
Las formulaciones adecuadas para administración sobre el ojo, incluyen gotas oculares, en las que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, en especial un disolvente acuoso para el principio activo. El
35 principio activo está presente preferentemente en dichas formulaciones en una concentración de 0,5 a 20 % p/p, ventajosamente del 0,5 al 10 %, particularmente aproximadamente el 1,5 % p/p.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden al principio activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende por ejemplo manteca de cacao o un salicilato.
45 Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 0,1 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo entre 0,1 y 500 micrómetros en incrementos de micrómetros tales como 0,5, 1, 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o mediante inhalación a través de la boca, de forma que alcance los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol o en polvo seco pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos, tales como los compuestos usados hasta ahora en el tratamiento o la profilaxis de las afecciones asociadas a la actividad del VHC.
55 Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en pulverización que contienen, además del principio activo, los portadores que en la técnica se sabe que son apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acusas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes suspensores y agentes espesantes.
Las formulaciones se presentan en envases de dosis individual o de multidosis, por ejemplo, ampollas selladas y
65 viales, y pueden almacenarse en estado criodesecado (liofilizado) que requiere únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones
extemporáneas para inyección se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones en dosis individual preferidas son las que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria, como se cita en el presente documento anteriormente, o una fracción apropiada de las misma, del principio activo.
5 Debe entenderse que además de los ingredientes mencionados concretamente con anterioridad, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes que, en la técnica, se relacionan convencionalmente con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un principio activo como se ha definido anteriormente junto con un vehículo veterinario para ello.
Los portadores veterinarios son materiales útiles para el fin de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otro modo son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles
15 con el principio activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o mediante cualquier otra vía deseada.
Los compuestos de la invención también pueden formularse para proporcionar una liberación controlada del principio activo para permitir una dosificación menos frecuente o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad del principio activo. En consecuencia, la invención también proporciona composiciones que comprenden uno o más compuestos de la invención formulada para liberación sostenida o controlada.
La dosis eficaz de un principio activo depende al menos de la naturaleza de la afección que se está tratando, la toxicidad, de si los compuestos están o no usándose de forma profiláctica (dosis menores), el método de
25 administración y la formulación farmacéutica, y será determinado por el clínico usando estudios convencionales de escalado de dosis.
Vías de Administración
Uno o más compuestos de la invención (denominados en el presente documento como los principios activos) se administran mediante cualquier vía apropiada para la afección que se va a tratar. Las vías adecuadas incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural) y similares. Se apreciará que la vía de administración preferida puede variar, por ejemplo, con la afección del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención
35 es que son biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
Terapia combinada para VHC
En otra realización, los ejemplos no limitantes de combinaciones adecuadas incluyen combinaciones de uno o más compuestos de la presente invención con uno o más interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de proteasa NS3 del VHC, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NSB VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NSB5 del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, antagonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
45 Más específicamente, uno o más compuestos de la presente invención pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en
1) interferones, por ejemplo, rIFN-alfa 2b (PEG-Intron) pegilado, rIFN-alfa 2a (Pegasys) pegilado, rIFN-alfa 2b (Intrón A), rIFN-alfa 2a (Roferón-A), interferón alfa (MOR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativa, Multiferón, subalin), interferón alfacón-1 (Infergen), interferón alfa-n1 (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa-2b XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b (AVI-005) glucosilado, PEG-Infergen, interferón lambda-1 PEGilado (IL-29 PEGilada) y belerofón,
55 2 ) ribavirina y sus análogos, por ejemplo, ribavirina (Rebetol, Copegus), y taribavirina (Viramidina), 3 ) inhibidores de proteasa NS3 del VHC, por ejemplo, boceprevir (SCH-503034, SCH-7), telaprevir (VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS-9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531, y ITMN-191, 4) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, celgosivir (MX-3253), Miglitol y UT-231B, 5) hepatoprotectores, por ejemplo, emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB-84451), silibilin y MitoQ, 6 ) inhibidores de nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, valopicitabina (NM-283) y MK-0608, 7 ) inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, por ejemplo, PF-868554, VCH-759, VCH-916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A-63890, A-48773,
65 A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125, y GS-9190, 8) inhibidores de NS5A del VHC, por ejemplo, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, y A-689,
9) antagonistas de TLR-7, por ejemplo, imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP-3025) y SM-360320, 10) inhibidores de ciclofilina, por ejemplo, DEBIO-025, SCY-635, y NIM811, 11) inhibidores de IRES del VHC, por ejemplo, MCI-067,
5 12) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS9585 y roxitromicina, 13) otros fármacos para el tratamiento del VHC, por ejemplo, timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilon (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida y VX-497 (merimepodib).
En otra realización más, la presente solicitud desvela composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato y/o éster del mismo, en combinación con al
15 menos un agente terapéutico adicional y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la invención, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser cualquier agente que tiene un efecto terapéutico cuando se usa en combinación con el compuesto de la presente invención. Por ejemplo, el agente terapéutico usado en combinación con el compuesto de la presente invención puede ser interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
En otra realización, la presente solicitud proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
25 de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato y/o éster del mismo, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-Infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actinmune, IFNomega con DUROS, albuferon, rebetol, copegus, levovirina, VX-497, viramidina (taribavirina), A-831, A-689, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191, y BILN-2065, MX-3253 (celgosivir), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, derivados del bencimidazol, derivados de la benzo-1,2,4tiadiazina y derivados de la fenilalanina, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000,
35 civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811 y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico que comprende:
a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de la misma; y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en compuestos que inhiben la proteasa del VIH, VIH: inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa, inhibidores de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores
45 de nucleótidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC y combinaciones de los mismos.
Las combinaciones de los compuestos de fórmula I y los agentes terapéuticos adicionales activos se pueden seleccionar para tratar pacientes infectados por VHC y otras afecciones estales como infecciones de VIH. Por consiguiente, los compuestos de fórmula I se pueden combinar con uno o más compuestos útiles en el tratamiento del VIH, por ejemplo, proteasa del VIH que inhibe compuestos, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de nucleósidos del VIH de la transcriptasa inversa, inhibidores de nucleótidos del VIH de la
55 transcriptasa inversa, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, interferones, análogos de ribavirina, Inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
Más específicamente, se pueden combinar uno o más compuestos de la presente invención con uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en 1) inhibidores de la proteasa del VIH, por ejemplo, amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, lopinavir + ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450), JE-2147 (AG1776), AG1859, DG35, L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, y GW640385X, DG17, PPL-100, 2) VIH: inhibidores no nucleósidos de
65 transcriptasa inversa, por ejemplo, capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivirina), efavirenz, BILR 355
BS, VRX 840773, UK-453,061, RDEA806, 3) un inhibidor de nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa, por ejemplo, zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC), D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, fosalvudina tidoxilo, apricitibina (AVX754), amdoxovir, KP-1461, abacavir + lamivudina, abacavir + lamivudina + zidovudina, 5 zidovudina + lamivudina, 4) un inhibidor de nucleótido de VIH de transcriptasa inversa, por ejemplo, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina + efavirenz y adefovir, 5) un inhibidor de integrasa de VIH, por ejemplo, curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados del ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados del ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados del ácido aurintricarboxílico, éster fenetílico del ácido cafeico, derivados del éster fenetílico del ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177), L-870812, y L-870810, MK0518 (raltegravir), BMS-707035, MK-2048, BA-011, BMS-538158, GSK364735C, 6) un inhibidor de gp41, por ejemplo, enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M, TRI-1144, SPC3, DES6, Locus gp41, CovX y REP 9, 7) un inhibidor de CXCR4, por ejemplo, AMD-070, 8) un inhibidor de entrada, por ejemplo, SP01A, TNX-355, 9) un inhibidor de gp120, por ejemplo, BMS-488043 y BlockAide/CR, 10) un inhibidor de G6PD y NADH-oxidasa, por ejemplo, inmunitina, 10) 15 un inhibidor de CCR5, por ejemplo, aplaviroc, vicriviroc, INCB9471, PRO-140, INCB15050, PF-232798, CCR5mAb004 y maraviroc, 11) un interferón, por ejemplo, rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, locteron, AVI-005, PEG-infergen, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, ferón, reaferón, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS y albuferón, 12) análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, levovirina, VX-497 y viramidina (taribavirina) 13) inhibidores de NS5a, por ejemplo, A-831, A-689 y BMS-790052, 14) inhibidores de polimerasa NS5b, por ejemplo, NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656), HCV-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF868554, GSK625433 y XTL-2125, 15) inhibidores de proteasa NS3, por ejemplo, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Telaprevir), ITMN-191 y BILN-2065, 16) inhibidores de alfa-glucosidasa 1, por ejemplo, MX-3253 (celgosivir) y UT231B, 17) hepatoprotectores, por ejemplo, IDN-6556, ME 3738, MitoQ y LB-84451, 18) inhibidores no nucleósidos
25 del VHC, por ejemplo, derivados del bencimidazol, derivados de la benzo-1,2,4-tiadiacina, y derivados de la fenilalanina 19) otros fármacos para el tratamiento de la Hepatitis C, por ejemplo, zadaxina, nitazoxanida (alinea), BIVN-401 (virostat), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, bavituximab, oglufanida, PYN-17, KPE02003002, actilon (CPG-10101), KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975 (isatoribina), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18 y NIM811, 19) potenciadores farmacocinéticos, por ejemplo, BAS-100 y SPI452, 20) inhibidores de RNAsa H, por ejemplo, ODN-93 y ODN-112, 21) otros agentes anti-VIH, por ejemplo, VGV-1, PA-457 (bevirimat), ampligen, HRG214, citolina, polymun, VGX-410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A-221 VIH, BAY 50-4798, MDX010 (iplimumab), PBS119, ALG889 y PA-1050040.
Metabolitos de los compuestos de la invención
35 Los productos metabólicos in vivo de los compuestos de la invención se describen en el presente documento. Tales productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos. Tales productos normalmente se identifican preparando un compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, con C14 o H3), administrándolo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal, tal como una rata, ratón, cobaya, mono o al hombre, dejando tiempo suficiente para que produzca el metabolismo (normalmente de alrededor de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aíslan con facilidad ya que están marcados (otros se aíslan mediante el uso de anticuerpos capaces de unirse a epítopos, que sobreviven en el metabolito). Las estructuras del metabolito
45 se determinan de forma convencional, por ejemplo, por análisis de EM o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se realiza de la misma forma que en los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos para los expertos en la materia. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otra forma in vivo, son útiles en ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, aun cuando no posean actividad inhibidora del VHC por sí mismos.
Se conocen los métodos para determinar la estabilidad de los compuestos en secreciones gastrointestinales sustitutivas.
Métodos ilustrativos de preparación de los compuestos de la invención.
55 Las composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de tales técnicas son bien conocidas en la materia. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en Compendium of Organic Synthetic Methods (John Wiley & Sons, Nueva York), Vol. 1, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Vol. 2, Ian T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Vol. 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Vol. 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Vol. 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Vol. 6, Michael B. Smith; así como March, J., Advanced Organic Chemistry, Tercera edición, (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985), Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 Volumes, Barry M. Trost, Editor en jefe (Pergamon Press, Nueva York, edición de 1993). Otros métodos adecuados para preparar compuestos de la invención se describen en Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2006/020276.
65 En los esquemas y ejemplos posteriores se proporcionan diversos métodos ilustrativos para la preparación de las
composiciones de la invención. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables.
En general, las condiciones de reacción, tales como temperatura, tiempo de reacción, disolventes, procedimientos
5 de tratamiento y similares, serán aquellas comunes en la técnica para la reacción particular que se esté realizando. El material de referencia citado, junto con el material citado en él, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Normalmente las temperaturas serán de -100 ºC a 200 ºC, los disolventes serán apróticos o próticos y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. Normalmente, el tratamiento consiste en inactivar cualquiera de los reactivos sin reaccionar, seguido de división entre un sistema de capas acuosa/orgánica (extracción) y separación de la capa que contiene el producto.
Las reacciones de oxidación y reducción se llevan a cabo normalmente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20 ºC), aunque para reducciones de hidruros metálicos con frecuencia la temperatura se reduce a 0 ºC a -100 ºC, los disolventes son normalmente apróticos para las reducciones y pueden ser próticos o
15 apróticos para las oxidaciones. Los tiempos de reacción se ajustan para conseguir las conversiones deseadas.
Las reacciones de condensación se llevan a cabo normalmente a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para no equilibrar, las condensaciones controladas cinéticamente también son comunes temperaturas reducidas (0 ºC a -100 ºC). Los disolventes pueden ser próticos (comunes en reacciones de equilibrio) o apróticos (comunes en reacciones cinéticamente controladas).
Las técnicas sintéticas convencionales, tales como retirada azeotrópica de subproductos de reacción y uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, entornos de gas inerte) son comunes en la técnica y se aplicarán cuando sea aplicable.
25 Los términos "tratado", "tratando", "tratamiento" y similares, cuando se usan en conexión con una operación sintética química, significan poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, permitir reaccionar, llevar a contacto, y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas son tratadas de tal manera que se convierten en una o más de otras entidades químicas. Esto significa que "tratar el compuesto uno con el compuesto dos" es sinónimo de "permitir que el compuesto uno reaccione con el compuesto dos", "poner en contacto el compuesto uno con el compuesto dos", "hacer reaccionar el compuesto uno con el compuesto dos", y otras expresiones comunes en la técnica de síntesis orgánica para indicar razonablemente que el compuesto uno fue "tratado", "se hizo reaccionar", "se dejó reaccionar", etc., con el compuesto dos. Por ejemplo, el tratamiento indica la manera razonable y usual en la que se permite que los compuestos químicos orgánicos reaccionen. Se pretenden
35 concentraciones normales (de 0,01 M a 10 M, normalmente de 0,1 M a 1 M), temperaturas (de -100 ºC a 250 ºC, normalmente de -78 ºC a 150 ºC, más normalmente de -78 ºC a 100 ºC, aún más normalmente de 0 ºC a 100 ºC), recipientes de reacción (normalmente de vidrio, plástico, metal), disolventes, presiones, atmósferas (normalmente aire para reacciones intensivas del oxígeno y agua o nitrógeno o argón para las sensibles al oxígeno o al agua), etc., a menos que se indique otra cosa. El conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de síntesis orgánica se usa para seleccionar las condiciones y el aparato para "tratar" en un proceso dado. En particular, un experto en la materia de síntesis orgánica selecciona las condiciones y el aparato razonablemente esperados para llevar a cabo con éxito las reacciones químicas de los procedimientos descritos basándose en el conocimiento en la técnica.
45 Las modificaciones de cada uno de los esquemas a modo de ejemplo y en los Ejemplos (en lo sucesivo "esquemas a modo de ejemplo") conducen a producir diversos análogos de los materiales a modo de ejemplo específicos. Las citaciones citadas anteriormente que describen métodos adecuados de síntesis orgánica son aplicables a tales modificaciones.
En cada uno de los esquemas a modo de ejemplo puede ser ventajoso separar productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas se separan y/o purifican (en lo sucesivo separan) al grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la materia. Normalmente, tales separaciones implican extracción multifase, cristalización en un disolvente o mezcla de disolventes, destilación, sublimación o cromatografía. La cromatografía puede implicar diversos métodos incluyendo,
55 por ejemplo: fase inversa o fase normal; exclusión por tamaño; intercambio iónico; aparatos y métodos de cromatografía líquida de alta, media y baja presión; analítica a pequeña escala; lecho de movimiento simulado (SMB) y cromatografía preparativa de capa fina o espesa, así como técnicas de cromatografía de capa fina y ultrarrápida a pequeña escala.
Otras clase de métodos de preparación implican el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para unirse a, o producir de otro modo, un producto deseado separable, material de partida sin reaccionar, reacción por producto o similares. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbono activado, tamices moleculares, medios de intercambio iónico o similares. Como alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de unión, tales como anticuerpos, proteínas
65 de unión, quelantes selectivos, tales como éteres de corona, reactivos de extracción iónica líquido/líquido (LIX) o similares.
La selección de los métodos de separación adecuados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, punto de ebullición y peso molecular en destilación y sublimación, presencia o ausencia de grupos funcionales polares en cromatografía, estabilidad de materiales en medios ácidos y básicos en extracción multifase y
5 similares. Un experto en la materia aplicará técnicas con más posibilidades de lograr la separación deseada.
Un estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero puede obtenerse por resolución de la mezcla racémica usando un método, tal como formación de diastereómeros, usando agentes de resolución ópticamente activos (Stereochemistry of Carbon Compounds, (1962) de E. L. Eliel, McGraw 10 Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113, 3) 283-302). Pueden separarse mezclas racémicas de compuestos quirales de la invención y aislarse por cualquier método adecuado, que incluye: (1) formación de sales diastereoméricas iónicas con compuestos quirales y separación por cristalización fraccionada u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quiral, separación de los diastereoisómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros
15 sustancialmente puros o enriquecidos directamente en condiciones quirales.
Bajo el método (1), pueden formarse sales diastereoméricas por reacción de bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, α-metil-β-feniletilamina (anfetamina) y similares, con compuestos asimétricos que portan funcionalidad ácida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Puede
20 inducirse la separación de las sales diastereoméricas por cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico puede resultar en la formación de sales diastereoméricas.
25 Como alternativa, por el método (2), el sustrato que debe resolverse se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., pág. 322). Pueden formarse compuestos diastereoméricos haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos derivatizantes enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para producir el sustrato enantioméricamente
30 enriquecido libre. Un método para determinar la pureza óptica implica hacer ésteres quirales, tales como un éster de mentilo, por ejemplo, (-) cloroformiato de mentilo en presencia de una base éster de Mosher, acetato de α-metoxi-α(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN para determinar la presencia de dos diastereómeros atropisoméricos. Pueden separarse y aislarse diastereómeros estables de compuestos atropisoméricos por cromatografía de fase normal y de fase inversa, siguiendo métodos
35 para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, t., WO 96/15111). Por el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse por cromatografía usando una fase estacionaria quiral (Chiral Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) J. of Chromatogr. 513:375378). Pueden distinguirse enantiómeros enriquecidos o purificados por métodos usados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como rotación óptica y dicroísmo circular.
40 Esquemas y Ejemplos
Los aspectos generales de estos métodos a modo de ejemplo se describen a continuación y en los Ejemplos. Cada uno de los productos de los siguientes procesos está opcionalmente separado, aislado y/o purificado antes de su
45 uso en procesos posteriores.
En el presente documento se proporcionan diversos métodos a modo de ejemplo para la preparación de compuestos de la invención, por ejemplo, en los Ejemplos a continuación. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de tales preparaciones y no pretenden limitar el alcance de los métodos aplicables. Determinados compuestos de la 50 invención pueden usarse como intermedios para la preparación de otros compuestos de la invención. En los métodos a modo de ejemplo descritos en el presente documento, el fragmento E-V-también puede escribirse como R9-. PG representa un grupo protector común para el grupo funcional dado al que está unido. La instalación y la retirada del grupo protector puede llevarse a cabo usando técnicas estándar, tales como las descritas en Wuts, P. G. M., Greene, T. Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª ed.; John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, Nueva Jersey,
55 2007.
Esquema 1. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
El Esquema 1 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los
5 propósitos ilustrativos, E es metoxicarbonilamino. El tratamiento de 1a o 1c con uno o dos equivalentes respectivamente de cloroformiato de metilo en condiciones básicas (por ejemplo, hidróxido sódico) proporciona la molécula 1b o 1d.
Esquema 2. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
El Esquema 2 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los propósitos ilustrativos, P es pirrolidina. El acoplamiento de la amina 2a con el ácido 2b se lleva a cabo utilizando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo HATU) para proporcionar 2c. Como alternativa, la amina 2d se
15 acopla con dos equivalentes de 2b en condiciones similares para proporcionar 2e.
Esquema 3. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
20 El Esquema 3 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los propósitos ilustrativos, W es una unidad de cuatro anillos aromáticos construida mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acoplar un éster borónico tanto a un aril como un heteroarilbromuro. El éster borónico 3b se acopla con un compañero de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 3a) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para
25 proporcionar 3c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman.
El Esquema 4 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los propósitos ilustrativos, W es una unidad de cuatro anillos aromáticos construidos mediante la formación de un anillo
de imidazol sustituido. La formación del imidazol se completa por acoplamiento del ácido 4b con una α-halocetona, tal como α-bromocetona 4a, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) para proporcionar 4c. Como alternativa, el ácido 4b se acopla con una α-aminocetona 4e, en condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) para proporcionar 4f. La reacción de 4c o 4f con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la
5 molécula que contiene imidazol 4d.
La formación de imidazoles múltiples se realiza de la misma manera, partiendo de una bis-α-halocetona, tal como αbromocetona 4g, para proporcionar la molécula 4d.
10 Esquema 5. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
El Esquema 5 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los
15 propósitos ilustrativos, W es una unidad de tres o cuatro anillos aromáticos construida mediante la formación de un anillo de benzoimidazol sustituido. La formación del benzoimidazol se consigue por acoplamiento del ácido 5b con una arilamina 5a, usando un reactivo de acoplamiento de péptido, tal como HATU, para proporcionar 5c. La ciclación de la amida 5c en presencia de un ácido (tal como ácido acético) proporciona la molécula que contiene benzoimidazol 5d.
20 La formación de benzoimidazoles múltiples se realiza de la misma manera, partiendo de una bis-diamina, tal como 5f, para proporcionar la molécula 5g.
Esquema 6. Síntesis representativa de R1-V-C(=O)-P-R2
El Esquema 6 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-V-C(=O)-P-R2 en el que, para los propósitos
5 ilustrativos, P es pirrolidina, R1 es un grupo genérico que se representan tanto como E como un grupo protector de amino, y R2 es un grupo genérico que se representa como -W-P-C(=O)-V-E, -W-P-C(=O)-V-NH-PG, -W-P-NH-PG o -W-NH-PG. El acoplamiento de la amina 6a (o 6d, 6h, 6k) con el ácido 6b o 6e se consigue usando un reactivo de acoplamiento de péptidos (por ejemplo, HATU) para proporcionar 6c (o 6f, 6g, 6i, 6j, 6l, 6m), respectivamente.
10 Esquema 7. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-R1
El Esquema 7 muestra una síntesis general de un intermedio de E-V-C(=O)-R1 en el que, para los propósitos ilustrativos, E es metoxicarbonilamino y R1 es un grupo genérico que se representa como -P-W-P-C(=O)-V-NH-PG, -P-W-P-PG, -P-W-PG, -P-PG u -O-PG. El tratamiento de 7a (o 7c, 7e, 7g, 7i) con cloroformiato de metilo en condiciones básicas (por ejemplo, hidróxido sódico) proporciona la molécula 7b (o 7d, 7f, 7h, 7j).
Esquema 8. Síntesis representativa de R1-P-R2
El Esquema 8 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos,
10 R1es -C(=O)-V-E o un grupo protector y R2 es un imidazol sustituido. La formación del imidazol se consigue por acoplamiento del ácido 8b u 8e con una α-halocetona, tal como α-clorocetona 8a, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) para proporcionar 8c u 8f. Como alternativa, el ácido 8b u 8e se acopla con una α-aminocetona 8h, en condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) para proporcionar 8i u 8j. La reacción de 8c (u 8f, 8i, 8j) con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol
15 8d u 8g. La formación de imidazoles múltiples se realiza de la misma manera, partiendo de una bis-α-halocetona para proporcionar el bis-imidazol correspondiente.
Esquema 9. Síntesis representativa de R1-P-R2
El Esquema 9 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos,
5 R1 es -C(=O)-V-E o un grupo protector y R2 es un benzamidazol sustituido. La formación del benzoimidazol se consigue por acoplamiento del ácido 9b o 9e con una arilamina 9a, usando un reactivo de acoplamiento de péptido, tal como HATU, para proporcionar 9c o 9d. La ciclación de la amida en presencia de un ácido (tal como ácido acético) proporciona la molécula que contiene benzoimidazol 9d o 9g.
10 La formación de benzoimidazoles múltiples se realiza de la misma manera, partiendo de una bis-diamina para proporcionar el bis-benzamidazol correspondiente.
Esquema 10. Síntesis representativa de R1-P-R2
El Esquema 10 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos,
5 R1 es un grupo protector y R2 es un naftamidazol sustituido. La formación del naftamidazol se consigue por acoplamiento del ácido 10b con una arilamina 10a, usando un reactivo de acoplamiento de péptido, tal como HATU, para proporcionar 10c. La ciclación de la amida en presencia de un ácido (tal como ácido acético) proporciona la molécula que contiene benzoimidazol 10d.
10 El naftamidazol también puede conseguirse por acoplamiento del ácido 10b, donde A representa O o CH2, con una α-halocetona, tal como α-bromocetona 10e, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) para proporcionar 10f. Como alternativa, el ácido 8b se acopla con una α-aminocetona 10g, en condiciones de formación de amida (por ejemplo, EDC, Et3N) para proporcionar 10h. La reacción de 10f o 10h con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 10i. Cuando A es CH2, la oxidación de 10i para dar 10d
15 puede realizarse mediante calentamiento en presencia de MnO2.
Esquema 11. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 11 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos
5 ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de cuatro anillos aromáticos construida mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acoplar un éster borónico tanto a un aril como un heteroarilbromuro. El éster borónico 11b se acopla con un compañero de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 11a) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 11c. Para cada reacción de acoplamiento
10 cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman.
15 Esquema 12. Síntesis representativa de R1-P-R2
El Esquema 12 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 es un grupo genérico que se representa como un grupo protector y R2 es un grupo genérico que se representa
20 como un éster aril borónico. Se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para instalar el éster borónico. El tratamiento del bromuro de arilo correspondiente con un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), y una fuente de boro, tal como bis(pinacolato)diboro proporciona el éster borónico 12b.
Esquema 13. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 13 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos
5 ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de tres anillos aromáticos construida mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, W se construye a partir de un anillo aromático tricíclico, en el que X1 y X2 son halógenos o equivalentes de halógeno independientes que pueden protegerse adecuadamente. Para propósitos ilustrativos, se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para instalar el éster borónico y se emplea la reacción de
10 Suzuki para acoplar el éster borónico a un heteroarilbromuro. El tratamiento del 13a o 13e con un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf) una fuente boro, tal como bis(pinacolato)diboro, proporciona el éster borónico 13b o 13f. El éster borónico se acopla con un compañero de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 13c o 13h) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 13d o 13i. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para
15 proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman.
Esquema 14. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
5 El Esquema 14 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de tres anillos aromáticos construida mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, W se construye a partir de un anillo aromático tetracíclico, en el que X1 y X2 son halógenos o equivalentes de halógeno independientes que pueden protegerse adecuadamente. La construcción del compuesto tetracíclico 14b puede
10 realizarse a partir de un intermedio de bifenilo adecuadamente funcionalizado (por ejemplo, 14a) mediante activación con PBr3, seguido de tratamiento con una base, tal como carbonato de cesio. Para propósitos ilustrativos, se utiliza una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición para instalar el éster borónico y se emplea la reacción de Suzuki para acoplar el éster borónico a un heteroarilbromuro. El tratamiento del 14b con un catalizador de paladio, tal como PdCl2(dppf), y una fuente de boro, tal como bis(pinacolato)diboro proporciona el éster borónico
15 14c. El éster borónico éster se acopla con un socio de acoplamiento apropiado (por ejemplo, 14d) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 14e. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin
20 limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman.
Esquema 15. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 15 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos
5 ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de tres anillos aromáticos construida mediante una ciclación mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, W incluye un anillo aromático tetracíclico. La metalación de 15a con n-BuLi o i-PrMgCl, seguido de tratamiento con 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida proporciona la α-halocetona 15b. El tratamiento con un ácido, tal como 15c, en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N) proporciona el éster 15d. La activación de 15e y el tratamiento con 15d, en condiciones básicas
10 proporciona el éter 15f. La ciclación en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como Pd(OAc)2 proporciona 15g. La reacción de 15g con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 15h.
El Esquema 16 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los propósitos ilustrativos, W es una unidad de tres anillos aromáticos construida mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acoplar un éster borónico tanto a un aril como un heteroarilbromuro. El éster borónico 16b se acopla con un 20 compañero de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 16a) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4,
para proporcionar 16c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman. Para la preparación de tres anillos aromáticos alternos que contienen grupos W, este esquema general puede aplicarse a través de la elección de los reactivos y compañeros de acoplamiento cruzado adecuados.
Esquema 17. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 17 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de tres anillos aromáticos construida mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, la 15 reacción de Suzuki se emplea para acoplar un éster borónico tanto a un aril como un heteroarilbromuro. El éster borónico 17b se acopla con un compañero de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 17a) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 17c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de
20 W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman. Para la preparación de tres anillos aromáticos alternos que contienen grupos W, este esquema general puede aplicarse a través de la elección de los reactivos y compañeros de acoplamiento cruzado adecuados.
25 Esquema 18. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
El Esquema 18 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los propósitos ilustrativos, W es una unidad de dos anillos aromáticos construida mediante una reacción de 30 acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acoplar un éster borónico tanto a un aril como un heteroarilbromuro. El éster borónico 18b se acopla con un compañero de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 18a) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 18c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros
35 acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman. Para la preparación de dos anillos aromáticos alternos que contienen grupos W, este esquema general puede aplicarse a través de la elección de los reactivos y compañeros de acoplamiento cruzado adecuados.
Esquema 19. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 19 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos
5 ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de dos anillos aromáticos construida mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, la reacción de Suzuki se emplea para acoplar un éster borónico tanto a un aril como un heteroarilbromuro. El éster borónico 19b se acopla con un compañero de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 19a) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4, para proporcionar 19c. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal
10 de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman. Para la preparación de dos anillos aromáticos alternos que contienen grupos W, este esquema general puede aplicarse a través de la elección de los reactivos y compañeros
15 de acoplamiento cruzado adecuados.
Esquema 20. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 20 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de dos anillos aromáticos construida mediante una ciclación mediada por metal de transición. La alquilación del fenol 20b con un bromuro de alquilo, tal como 20a, proporciona el éter 20c. La ciclación de los anillos aromáticos en presencia de un catalizador de paladio 5 proporciona el compuesto 20d. El tratamiento de 20d con CuBr2 proporciona la α-halocetona 20e, que proporciona 20f tras la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La reacción de 20f con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 20g. La oxidación de 20g, 20i o 20l puede realizarse mediante calentamiento en presencia de MnO2 para proporcionar 20h, 20j o 20m, respectivamente. La conversión de 20g o 20h con un catalizador de paladio, tal como Pd2dba3 y X-Phos y una 10 fuente de boro, tal como bis(pinacolato)diboro proporciona el éster borónico 20i o 20j. El éster borónico éster se acopla con un socio de acoplamiento apropiado (por ejemplo, 20k) usando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 o PdCl2(dppf), para proporcionar 20l o 20m. Para cada reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición, las funciones del nucleófilo y del electrófilo pueden invertirse para proporcionar el mismo producto de acoplamiento. Otros acoplamientos cruzados mediados por metales de transición que permiten la
15 construcción de W, pero emplean reactivos y compañeros de acoplamiento alternativos, incluyen, pero sin limitación, los acoplamientos de Negishi, Kumada, Stille y Ullman. Para la preparación de dos anillos aromáticos alternos que contienen grupos W, este esquema general puede aplicarse mediante la elección apropiada de los reactivos de partida.
20 Esquema 21. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 21 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos
25 ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de dos anillos aromáticos construida mediante una ciclación mediada por metal de transición. El tratamiento de 20d con un reactivo de vinilo activado (por ejemplo, trifluoroborato potásico) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio y S-Phos) proporciona el compuesto de vinilo 21a. La conversión a la α-halo cetona correspondiente puede realizarse por bromación con N-bromosuccinimida, seguido de oxidación con MnO2. El desplazamiento de la α-halo cetona se
30 produce mediante la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La bromación de 21d prosigue
tras el tratamiento con tribromuro de piridinio y se sigue de la adición de un segundo ácido en condiciones básicas para proporcionar el diéster 21e. La reacción de 21e con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 21f. La oxidación de 21f puede realizarse en presencia de MnO2 para proporcionar 21g.
Esquema 22. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-R
10 El Esquema 22 muestra una síntesis general de un intermedio de E-V-C(=O)-P-W-P-R en el que, para los propósitos ilustrativos, R es a grupo protector y W es una unidad de dos anillos aromáticos. El desplazamiento de la αhalocetona 21b se produce mediante la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La bromación de 22b prosigue tras el tratamiento con tribromuro de piridinio y se sigue de la adición de un segundo ácido en condiciones básicas para proporcionar el diéster 22c. La reacción de 22c con una amina o sal de amina
15 (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 22d. La oxidación de 22d puede completarse en presencia de MnO2 para proporcionar 22e.
Esquema 23. Síntesis representativa de R-P-W-P-C(=O)-V-E
5 El Esquema 23 muestra una síntesis general de un intermedio de E-V-C(=O)-P-W-P-R en el que, para los propósitos ilustrativos, R es a grupo protector y W es una unidad de dos anillos aromáticos. El desplazamiento de la αhalocetona 21d se produce mediante la adición de un ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La reacción de 23a con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene imidazol 23b. La oxidación de 23b puede completarse en presencia de MnO2 para proporcionar 23c.
Esquema 24. Síntesis representativa de R1-P-W-P-R2
El Esquema 24 muestra una síntesis general de un intermedio de R1-P-W-P-R2 en el que, para los propósitos ilustrativos, R1 y R2 son grupos protectores independientes y W es una unidad de tres anillos aromáticos construida 5 mediante una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición. Para propósitos ilustrativos, W se construye a partir de un anillo aromático tetracíclico, en el que X1 y X2 son halógenos o equivalentes de halógeno independientes que pueden protegerse adecuadamente. Una reacción de acoplamiento cruzado mediada por metal de transición con butilviniléter, en presencia de acetato de paladio y dppp, proporciona el compuesto de divinilo 24a. El tratamiento de 24a con N-bromosuccinimida instala la α-halocetona correspondiente. El desplazamiento de la α
10 halocetona 24b se produce mediante la adición de dos equivalentes de ácido en condiciones básicas (por ejemplo, Et3N). La reacción de 24c con una amina o sal de amina (por ejemplo, acetato amónico) proporciona la molécula que contiene bis-imidazol 24d.
Esquema 25. Síntesis representativa de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E
El Esquema 25 muestra una síntesis general de una molécula de E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E en la que, para los propósitos ilustrativos, E es etilcarbonilamino. El tratamiento de 25a o 25c con uno o dos equivalentes 20 respectivamente de cloruro de propionilo en condiciones básicas (por ejemplo, hidróxido sódico) proporciona la molécula 25b o 25d.
En una realización específica, al menos uno de E1a y E1b es -N(H)(alcoxicarbonilo).
25 En una realización específica, al menos uno de E1a y E1b es -N(H)C(=O)OMe.
E1a E1b
En una realización específica, al menos uno de y es -N(H)(cicloalquilcarbonilo) o N(H)(cicloalquiloxicarbonilo).
30 En una realización específica, al menos uno de E1a y E1b es ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino o ciclobutiloxicarbonilamino.
E1a E1b
En una realización específica, cada uno de y se selecciona independientemente entre ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino y metoxicarbonilamino.
En una realización específica, al menos uno de V1a y V1b es:
En una realización específica, al menos uno de V1a y V1b se selecciona entre:
En una realización específica, al menos uno de V1a y V1b se selecciona entre:
y
En una realización específica, cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:
25 y
En una realización específica, uno de P1a y P1b es
y el otro de P1a y P1b se selecciona entre:
En una realización específica, la invención proporciona el compuesto:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. W1a tiene la fórmula:
y W1a está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo, 10 haloalquilo y ciano.
En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que al menos uno de E1a y E1b es N(H)(alcoxicarbonilo).
15 En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que al menos uno de E1a y E1b es N(H)C(=O)OMe.
En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que ambos de E1a y E1b son N(H)C(=O)OMe.
En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que al menos uno de E1a y E1b es N(H(cicloalquilcarbonilo) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo).
En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que al menos uno de E1a y E1b es 5 ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino o ciclobutiloxicarbonilamino.
En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que cada uno de E1a y E1b se selecciona independientemente entre ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino y metoxicarbonilamino.
10 En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que al menos uno de V1a y V1b se selecciona entre:
En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que al menos uno de V1a y V1b es:
20 En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que al menos uno de V1a y V1b se selecciona entre:
25 En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:
30 En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que uno de P1a y P1b es:
y el otro de P1a y P1b es:
En una realización específica, la invención proporciona un compuesto en el que uno de P1a y P1b es:
y el otro de P1a y P1b es:
10 La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplos
15 En los siguientes Ejemplos A a QM, los compuestos de los Ejemplos LU, LX, MK, NS, NU, NV, NW, NX, NY, NZ, OB y PW son compuestos de acuerdo con la invención. Los Ejemplos restantes son ejemplos de referencia.
Ejemplo A
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carboxílico
25 Se añadió 1,4-dioxano (300 ml) a una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2il]-pirrolidin-1-carboxílico (21,1 g, 53,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (27,3 g, 107,5 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,10 g, 2,68 mmol) y acetato potásico (15,02 g, 153,0 mmol) y se calentó a 80 ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió y el sólido resultante se filtró. La mayoría del 1,4-dioxano se retiró del filtrado a
30 presión reducida y el residuo resultante se recogió en acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (2 x 150 ml) y salmuera (100 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el disolvente se retiró del filtrado a presión reducida. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando una columna Isco de 330 g y un efluente de acetato de etilo al 20-100 % y hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar
35 éster terc-butílico del ácido (S)-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carboxílico (18 g, 76 %) y un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo AA
5 2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilo butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (S)-1-((2S,4S)-2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-hidroxipirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (100 mg, 0,19 mmol) en DME (2 ml) se añadió 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
10 dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (83 mg, 0,19 mmol), Pd(PPh3)4 (22 mg, 0,019 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,32 ml, 0,63 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (61 mg).
15 (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilo butanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
A 2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5
20 il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (61 mg, 0,082 mmol) en MeOH (2,5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml). La solución se agitó durante una noche y el disolvente se retiró. El intermedio se disolvió en DMF (2 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (19 mg, 0,09 mmol), COMU (39 mg, 0,082 mmol) y DIPEA (0,07 ml, 0,41 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (15,5 mg). CLEM-IEN+: calc. para
25 C47H50N8O7: 838,95 (M+); Encontrado: 839,29 (M+H+).
Ejemplo AB
5 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo
A una solución de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (3,6 g, 12,98 mmol) y ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4hidroxipirrolidin-2-carboxílico (2,0 g, 8,65 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió Et3N (1,8 ml, 12,98 mmol). Después de 3 h, la solución se diluyó con EtOAc, NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se
10 recogió en bruto para producir el producto (3,1 g).
2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
A una solución de 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (3,1 g,
15 7,24 mmol) en PhMe (75 ml) se añadió NH4OAc (5,58 g, 72,38 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (250 mg).
4-hidroxi-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de 20 (2S,4S)-terc-butilo
A 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (250 mg, 0,61 mmol) en DMSO (8 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (187 mg, 0,74 mmol), KOAc (180 mg, 1,84 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (45 mg, 0,06 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 80 ºC durante 18 h. La
25 solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (112 mg).
4-hidroxi-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilo butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
30 Se combinaron 4-hidroxi-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (200 mg, 0,44 mmol) y (S)-1-((S)-2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazo1-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (219 mg, 0,44 mmol) se combinaron en DME (5 ml). Se añadieron Pd(PPh3)4 (51 mg, 0,0446 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 0,73 ml, 1,45 mmol) y la solución se desgasificó con
N2 durante 10 min. La solución se calentó a 85 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (36 mg).
5 (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
A 4-hidroxi-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (36 mg, 0,048 mmol) en DCM (2,5 ml) y MeOH
10 (1 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,25 ml). La solución se agitó durante 3 h y el disolvente se retiró. El residuo se disolvió en DMF (1 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (11 mg, 0,05 mmol), COMU (23 mg, 0,048 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,24 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (6,9 mg). CLEM-IEN+: calc. para C47H50N8O7: 838,95 (M+); Encontrado: 840,38 (M+H+).
Ejemplo AC
20 (S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-fenil-2-((R)-tetrahidrofurano-2-carboxamido)acetil)pirrolidin2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-il-carbamato de metilo
A una solución a 0 ºC de (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil) pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (70 mg, 0,08 mmol) en
25 DMF (1 ml) se añadió ácido (S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (10 mg, 0,09 mmol), PyBOP (52 mg, 0,10 mmol), HOBT (14 mg, 0,10 mmol) y N-metilmorfolina (40 mg, 0,4 mmol), sucesivamente. La solución se calentó a ta y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (9,5 mg). CLEM-IEN+: calc. para C50H54N8O6: 863,01 (M+); Encontrado: 863,31 (M+H+).
Ejemplo AD
5 Indolin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo
A una solución de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)indolin-2-carboxílico (1,61 g, 6,11 mmol) y 2-bromo-1-(4bromofenil)etanona (2,55 g, 9,17 mmol) en MeCN (25 ml) se añadió Et3N (1,27 ml, 9,17 mmol). La solución se calentó a 55 ºC y se agitó durante una noche. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, NaHCO3 sat.,
10 salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se recogió para la siguiente etapa en bruto.
2-(5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)indolin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de indolin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (2,81 g, 6,1 mmol) en
15 PhMe (7 ml) se añadió NH4OAc (4,7 g, 61,0 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (1,41 g).
(S)-1-((S)-2-(5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)indolin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
20 A 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)indolin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,41 g, 3,2 mmol) en DCM (20 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 4 ml). La solución se agitó durante 2 h y el disolvente se retiró. El intermedio se disolvió en DMF (30 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (560 mg, 3,2 mmol), HATU (1,22 g, 3,2 mmol) y DIPEA (2,79 ml, 16 mmol). La solución se agitó durante 3 h, se diluyó con EtOAc,
25 se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (600 mg).
(S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)indolin-1
il)butan-2-ilcarbamato de metilo
A (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)indolin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (150 mg, 0,3
5 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (92 mg, 0,36 mmol), KOAc (89 mg, 0,09 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (23 mg, 0,03 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 90 ºC durante 22 h. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (107 mg).
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(Bifenil-4,4’-(2-((S)-indolin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2
il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)dicarbamato de dimetilo
A una solución de (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de
15 metilo (99 mg, 0,22 mmol) y (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)indolin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (107 mg, 0,20 mmol) se añadió Pd(dppf)2Cl2 (15 mg, 0,02 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 0,33 ml, 0,66 mmol). La solución se desgasificó durante 10 min y después se calentó a 80 ºC. La solución se agitó durante 18 h, después se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC para producir el producto (9,0 mg). CLEM-IEN+: calc. para C44H50N8O6:
20 786,92 (M+); Encontrado: 787,31 (M+H+).
Ejemplo AE
(25,2’S)-1,1’-((25,2’S)-2,2’-(5,5’-(Bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(indolin-2,1-diil))bis(3-metil-1
oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
A una solución de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2
30 il)indolin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (130 mg, 0,24 mmol) y (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2il)indolin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (150 mg, 0,30 mmol) se añadió Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,024 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (18 mg, 0,024 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 0,4 ml, 0,79 mmol). La solución se desgasificó durante 10 min y después se calentó a 85 ºC. La solución se agitó durante 18 h, después se enfrió a ta. La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC para producir el producto (114 mg). CLEM-IEN+: calc. para C48H50N8O6:
35 834,96 (M+); Encontrado: 836,41 (M+H+).
Ejemplo AF
5 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,9,10-tetrahidropireno
A una solución de 2,7-dibromo-4,5,9,10-tetrahidropireno (400 mg, 1,1 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (614 mg, 2,42 mmol), KOAc (648 mg, 6,6 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (161 mg, 0,22 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 90 ºC durante 4 h. La solución se enfrió a ta, se
10 diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5 %/hexanos) para producir el producto (188 mg).
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(4,5,9,10-tetrahidropireno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
15 A una solución de 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,9,10-tetrahidropireno (188 mg, 0,41 mmol) en DME (5 ml) se añadió (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (306 mg, 0,82 mmol), Pd(PPh3)4 (95 mg, 0,08 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 0,82 ml, 1,64 mmol). La solución se desgasificó durante 10 min, después se calentó a 85 ºC. La solución se agitó durante 24 h, después se enfrió a ta.
20 La mezcla se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC para producir el producto (8,9 mg). CLEM-IEN+: calc. para C44H54N8O6: 790,95 (M+); Encontrado: 791,40 (M+H+).
Ejemplo AG
2,2’-(5,5’-(4,5,9,10-tetrahidropireno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (25,2’S)-terc5 butilo
A una solución de 2,7-dibromo-4,5,9,10-tetrahidropireno (873 mg, 2,4 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (1,46 mg, 5,75 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (351 mg, 0,48 mmol) y KOAc (1,41 mg, 14,4 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min y después el tubo cerrado herméticamente se calentó a 90 ºC durante 10 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después, se añadió 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,67 g, 5,28 mmol), Pd(PPh3)4 (555 mg, 0,48 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 7,2 ml, 14,4 mmol) con DMSO (30 ml). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100 ºC durante 14 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el
15 producto (115 mg).
(2S,2’S,3R,3’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(4,5,9,10-Tetrahidropireno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2
diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metoxi-1-oxobutano-2,1-diil) dicarbamato de dimetilo
20 A 2,2’-(5,5’-(4,5,9,10-tetrahidropireno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (115 mg, 0,17 mmol) en DCM (2,5 ml) y MeOH (2,5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 1 h y el disolvente se retiró. El residuo (81 mg, 0,17 mmol) se disolvió en DMF (4 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (71 mg, 0,37 mmol), HATU (139 mg, 0,36 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,7 mmol). La solución se agitó durante 3 h y la mezcla se purificó por HPLC para
25 producir el producto (15,6 mg). CLEM-IEN+: calc. para C44H54N8O8: 822,95 (M+); Encontrado: 824,27 (M+H+).
Ejemplo AH
Trifenileno-2,7-diol
5 Se calentaron 2,7-dimetoxitrifenileno (358 mg, 1,24 mmol) y clorhidrato de piridina (1,72 g, 14,9 mmol) en un matraz a 185 ºC durante 5 h. Después de enfriar a ta, el sólido restante se diluyó con H2O y EtOAc, se separó, se secó y se concentró. Se recogió en bruto.
10 Bis(trifluorometanosulfonato) de trifenileno-2,7-diilo
Se disolvió trifenileno-2,7-diol (314 mg, 1,2 mmol) en DCM (13 ml) y piridina (1 ml). La solución se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota Tf2O (0,48 ml, 2,65 mmol). Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se vertió en HCl (1 N) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se
15 recogió en bruto.
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(Trifenileno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil)) bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
20 A una solución de bis(trifluorometanosulfonato) de trifenileno-2,7-diilo (200 mg, 0,38 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (231 mg, 0,91 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (56 mg, 0,076 mmol) y KOAc (223 mg, 2,28 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min y después el tubo cerrado herméticamente se calentó a 90 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se añadió (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (313 mg, 0,84 mmol), Pd(PPh3)4 (88 mg, 0,076 mmol) y
25 K2CO3 (2 M en H2O, 1,14 ml, 2,28 mmol) con DMSO (5 ml). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100 ºC durante 23 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-30 %/EtOAc) y después se purificó por HPLC para producir el producto (32,1 mg). CLEM-IEN+: calc. para C46H52N8O6: 812,96 (M+); Encontrado: 814,74 (M+H+).
2-Azabiciclo [2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato de (1R,4S)-3-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-2terc-butilo
A una solución de 2,6-dibromo-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (6,75 g, 22,21 mmol) y ácido (1R,4S)-2-(terc
5 butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (8,04 g, 33,32 mmol) en MeCN (100 ml) se añadió Et3N (4,64 ml, 33,32 mmol). La solución se calentó a 55 ºC y se agitó durante una noche. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (6,6 g).
10 3-(7-Bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)terc-butilo
A una solución de 2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2,3-dicarboxilato de (1R,4S)-3-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-il)-2-terc-butilo (6,6 g, 14,21 mmol) en PhMe (200 ml) se añadió NH4OAc (21,9 g, 284,2 mmol).
15 La solución se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (2,4 g).
3-(7-Bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo
20 Se diluyó 3-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (1,25 g, 2,81 mmol) en benceno (50 ml). Se añadió DDQ (0,7 g, 3,1 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (1,1 g).
3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H
nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo
Se combinaron (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2
30 il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (526 mg, 1,06 mmol) y 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazo1-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (427 mg, 0,96 mmol) en DME (10 ml). Se añadieron Pd(PPh3)4 (111 mg, 0,096 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 1,6 ml, 3,17 mmol) y la solución se desgasificó con N2 durante 10 min. La solución se calentó a 85 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El
35 residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (280 mg).
(S)-3-Metil-1-((1R,3S,4S)-3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
40 A 3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (280 mg, 0,38 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 2 h y el disolvente se retiró. El intermedio (80 mg, 0,13 mmol) se disolvió en DMF(2 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3
45 metilbutanoico (22 mg, 0,13 mmol), HATU (48 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (51,8 mg). CLEM-IEN+: calc. para C44H54N8O5: 786,96 (M+); Encontrado: 789,23 (M+H+).
Ejemplo AJ
(2S,3R)-3-Metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de 5 metilo
A 3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (280 mg, 0,38 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 2 h y el disolvente se retiró. El intermedio (80
10 mg, 0,13 mmol) se disolvió en DMF(2 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (24 mg, 0,13 mmol), HATU (48 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (54,6 mg). CLEM-IEN+: calc. para C44H52N8O7: 804,93 (M+); Encontrado: 806,23 (M+H+).
15 Ejemplo AK (S)-2-((1R,3S,4S)-3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)etilcarbamato de metilo
5 A 3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (280 mg, 0,38 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 2 h y el disolvente se retiró. El intermedio (80 mg, 0,13 mmol) se disolvió en DMF (2 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (28 mg, 0,13 mmol), HATU (48 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol). La
10 solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (24,6 mg). CLEM-IEN+: calc. para C46H54N8O7: 830,97 (M+); Encontrado: 831,33 (M+H+).
Ejemplo AL
(S)-1-((1R,3S,4S)-3-(7-Bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan2-ilcarbamato de metilo
20 A 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (200 mg, 0,45 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 1 h, después de lo cual el disolvente se retiró. El intermedio (154 mg, 0,45 mmol) se disolvió en DMF (5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (79 mg, 0,45 mmol), HATU (171 mg, 0,45 mmol) y DIPEA (0,39 ml, 2,25 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó
25 con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (122 mg).
2-(5-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H
nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
30 Se combinaron (S)-1-((1R,3S,4S)-3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato (122 mg, 0,24 mmol) y (S)-terc-butilo 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de metilo (114 mg, 0,26 mmol) se combinaron en DME (3 ml). Se añadieron Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,024 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 0,4 ml, 0,79 mmol) y la solución se desgasificó con N2 durante 10
35 min. La solución se calentó a 85 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (73 mg).
(2S,3R)-3-Metoxi-1-((S)-2-(5-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo
5 A 2-(5-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (73 mg, 0,10 mmol) en DCM (3 ml) y MeOH (3 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml). La solución se agitó durante 3 h a 35 ºC, después de lo cual el disolvente se retiró. El intermedio (31 mg, 0,13 mmol) se disolvió en DMF (1 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (9 mg, 0,05 mmol), HATU (19 mg, 0,05 mmol) y DIPEA
10 (0,04 ml, 0,25 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (23,1 mg). CLEM-IEN+: calc. para C44H52N8O7: 804,93 (M+); Encontrado: 806,34 (M+H+).
Ejemplo AM
(S)-2-((S)-2-(5-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-y)1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)etilcarbamato de metilo
20 A 2-(5-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (73 mg, 0,10 mmol) en DCM (3 ml) y MeOH (3 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml). La solución se agitó durante 3 h a 35 ºC, después de lo cual el disolvente se retiró. El intermedio (31 mg, 0,13 mmol) se disolvió en DMF (1 ml). Se añadieron secuencialmente
25 ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (16 mg, 0,05 mmol), HATU (19 mg, 0,05 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,25 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (27,6 mg). CLEM-IEN+: calc. para C46H54N8O7: 830,97 (M+); Encontrado: 832,56 (M+H+).
2-(5-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,9,10-tetrahidropiren-2-il)-1H-imidazol-2-il) pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de 2,7-dibromo-4,5,9,10-tetrahidropireno (873 mg, 2,4 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (1,46 mg, 5,75 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (351 mg, 0,48 mmol) y KOAc (1,41 mg, 14,4 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min y después el tubo cerrado herméticamente se calentó a 90 ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se añadió 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,67 g, 5,28 mmol), Pd(PPh3)4 (555 mg, 0,48 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 7,2 ml, 14,4 mmol) con DMSO (30 ml). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100 ºC durante 14 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (699 mg).
(S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5, 9,10-tetrahidropiren-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo
A 2-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,9,10-tetrahidropiren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (300 mg, 0,53 mmol) en DCM (5 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 1 h y el disolvente se retiró. El intermedio (247 mg, 0,53 mmol) se disolvió en DMF (5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (93 mg, 0,53 mmol), HATU (200 mg, 0,53 mmol) y DIPEA (0,46 ml, 2,65 mmol). La solución se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró, y la mezcla se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (139 mg).
2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-4,5,9,10
tetrahidropiren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
Se disolvieron (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5,9,10-tetrahidro-piren-2
5 il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (139 mg, 0,22 mmol) y 2-(5-bromo-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (77 mg, 0,24 mmol) en dioxano (2 ml) y DMSO (2 ml). Se añadieron Pd(dppf)2Cl2 (16 mg, 0,022 mmol), Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,33 ml, 0,66 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100 ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre
10 gel de sílice para producir el producto (54,5 mg).
(S)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)4,5,9,10-tetrahidropiren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
15 A 2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-4,5,9,10tetrahidropiren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (55 mg, 0,08 mmol) en DCM (3 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,25 ml). La solución se agitó durante 1 h y el disolvente se retiró. El intermedio se disolvió en DMF (2 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4
20 il)acético (16 mg, 0,08 mmol), HATU (29 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,37 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (17,9 mg). CLEM-IEN+: calc. para C46H56N8O7: 832,99 (M+); Encontrado: 833,25 (M+H+).
Ejemplo AO
(S)-1-((S)-2-(7-(6-Bromobenzo[b]tiofen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il) pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo
30 A una solución de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (251 mg, 0,48 mmol) en DME (5 ml) se añadió 6-bromo-2yodobenzo[b]tiofeno (82 mg, 0,24 mmol), Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,024 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,8 ml, 1,58 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió a
35 ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (221 mg).
A una solución de (S)-1-((S)-2-(7-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1
5 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (221 mg, 0,37 mmol) en dioxano (5 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (111 mg, 0,44 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (27 mg, 0,037 mmol) y KOAc (107 mg, 1,1 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min y después el tubo cerrado herméticamente se calentó a 90 ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, después se añadió 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de metil (S)-terc-butilo (127 mg, 0,4 mmol), Pd(PPh3)4 (43 mg, 0,037 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,54 ml, 1,1 mmol) se añadió con DMSO (5 ml). La
10 solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100 ºC durante 23 h. La mezcla se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (52,8 mg).
15 (R)-2-((S)-2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol7-il)benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
A 2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (53 mg, 0,07 mmol) en DCM (3m l) se
20 añadió HCl (4 M en dioxano, 0,25 ml). La solución se agitó durante 1 h y el disolvente se retiró. El intermedio se disolvió en DMF (2 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (15 mg, 0,07 mmol), COMU (36 mg, 0,08 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (14,8 mg). CLEM-IEN+: calc. para C47H48N8O6S: 853,00 (M+); Encontrado: 853,22 (M+H+).
Ejemplo AP
30 3-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo
A 3-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-tercbutilo (660 mg, 1,35 mmol) en dioxano (13 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (411 mg, 1,2 mmol), KOAc (398 mg,
35 4,08 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (99 mg, 0,135 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 90 ºC durante 2 h. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (552 mg).
Se combinaron (S)-1-((S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de
5 metilo (482 mg, 1,02 mmol) y 3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (552 mg, 1,12 mmol) en DME (12 ml). Se añadieron Pd(PPh3)4 (118 mg, 0,102 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 1,68 ml, 3,36 mmol) y la solución se desgasificó con N2 durante 10 min. La solución se calentó a 85 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta. La solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se
10 concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (307 mg).
(2S,3R)-3-Metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(2’-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il))-4,5dihidro-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
15 A 3-(2’-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazo1-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (307 mg, 0,41 mmol) en DCM (5 ml) y MeOH (1 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 2 h y el disolvente se retiró. El intermedio (133 mg, 0,2 mmol) se disolvió en DMF (2,5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (2S,3R)-3-metoxi
20 2-(metoxicarbonilamino)butanoico (38 mg, 0,2 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1,0 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (104,1 mg). CLEM-IEN+: calc. para C46H54N8O7: 830,97 (M+); Encontrado: 832,39 (M+H+).
Ejemplo AQ
(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(2’-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H,1’H7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato
30 de metilo
A 3-(2'-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (307 mg, 0,41 mmol) en DCM (5 ml) y MeOH (1 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La solución se agitó durante 2 h y el disolvente se retiró. El
35 intermedio (133 mg, 0,2 mmol) se disolvió en DMF (2,5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (43 mg, 0,2 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1,0 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (100,8 mg). CLEM-IEN+: calc. para C48H56N8O7: 857,01 (M+); Encontrado: 857,42 (M+H+).
40 Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-butírico: A una mezcla de éster metílico del ácido 2-terc-butoxi-carbonilamino-3-hidroxi-butírico (630 mg, 2,70 mmol) y yoduro de cobre (I) (105 mg, 0,55 mmol) en acetonitrilo a 45 ºC se añadió una solución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,560 ml, 5,42 mmol) en acetonitrilo (2 ml) mediante una bomba de jeringa durante 45 minutos. Después, la reacción se agitó a 45 ºC durante 30 minutos. Se añadió otra solución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (0,560 ml, 5,42 mmol) en acetonitrilo (2 ml) mediante una bomba de jeringa durante 45 minutos a 45 ºC. La reacción se agitó durante 30 minutos a 45 ºC después de completarse la segunda adición de bomba de jeringa. Se añadió cuidadosamente agua para interrumpir la reacción y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10 %/hexanos) para producir éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-butírico (276 mg, 36 %). RMN 1H: 400 MHz, (CDCl3: 6,16 (t, JHF = 74,0 Hz, 1H), 5,23-5,16 (a, 1H), 4,86-4,80 (m, 1H), 4,40 (d a, J = 9,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,46 (s a, 9H), 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ppm.
3-(Difluorometoxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoato de (2S,3R)-metilo: A una solución de éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-difluorometoxi-butírico (3 g, 10,6 mmol) en metanol (40 ml) se añadió una solución concentrada de HCl (10 ml) y la reacción se agitó a 50 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró en un rotavapor y el residuo resultante se basificó con una solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. A una solución del material en bruto en diclorometano (50 ml) se añadió diisopropiletilamina (4,2 ml, 24,2 mmol), seguido de cloroformiato de metilo (0,95 ml, 12,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se interrumpió mediante la adición cuidadosa de una solución saturada de NH4Cl y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en Ácido (2S,3R)-3-(difluorometoxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoico: A una solución de 3-(difluorometoxi)-2(metoxicarbonilamino)butanoato de (2S,3R)-metilo (265 mg, 1,1 mmol) en dicloroetano (10 ml) se añadió hidróxido de trimetilestaño (1 g, 5,5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó dos veces con una solución acuosa al 5 % de HCl y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante (209 mg, 84 %) se usó sin purificación adicional.
(2S,3R)-3-(Difluorometoxi)-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: A una solución de ácido (2S,3R)-3-(difluorometoxi)-2(metoxicarbonilamino)butanoico (205 mg, 0,9 mmol) y (S)-2-(pirrolidin-2-il)-5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol (315 mg, 0,8 mmol) en dimetilformamida (8 ml) se añadió HATU (325 mg, 0,85 mmol) y diisopropiletilamina (0,565 ml, 3,2 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir (2S,3R)-3(difluorometoxi)-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)-1H-imidazo1-2il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (230 mg, 47 %). CLEM-IEN+: calculado para C30H37BF2N4O6: 598,45; [M+1]+ observado: 599,31.
2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-(Difluorometoxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A una solución de (2S,3R)-3(difluorometoxi)-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (120 mg, 0,20 mmol), 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (87 mg, 0,22 mmol) y tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (23 mg, 0,020 mmol) en dimetoxietano (2 ml) se añadió una solución acuosa 2 M de carbonato potásico (0,40 ml, 0,80 mmol). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón durante 15 minutos y después se calentó a 85 ºC durante tres horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-(difluorometoxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (70 mg, 45 %). CLEM-IEN+: calculado para C42H47F2N7O6: 783,86. Observado [M+1]+: 784,72.
(2S,3R)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(difluorometoxi)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
Una solución de 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-(difluorometoxi)-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (68 mg, 0,09 mmol), diclorometano (1 ml), HCl 4 M en dioxano (0,07 ml, 0,28 mmol) y dimetilformamida (0,1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió diclorometano (5 ml) a la reacción y después se concentró hasta un sólido. La dilución con diclorometano y la concentración se repitió un total de tres veces. El sólido resultante se disolvió en metanol y se filtró a través de a una columna de base libre (Stratospheres™ PL-HCO3MP SPE, Parte N.º: PL3540-C603). El filtrado se concentró y se usó sin purificación adicional. El material en bruto se disolvió en una solución 4:1 de diclorometano:dimetilformamida (0,8 ml). A esta solución se le añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (25 mg, 0,12 mmol) y COMU (41 mg, 0,1 mmol) y la reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió diisopropiletilamina (0,045 ml, 0,24 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante una hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de HCO2H) para producir (2S,3R)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(difluorometoxi)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (34 mg, 45 % en 2 etapas). CLEM-IEN+: calculado para C47H48F2N8O7: 874,93; [M+1]+ observado: 875,78.
(6-Bromonaftalen-1-iloxi)triisopropilsilano: A una solución de 6-bromo-1-tetralona (10,6 g, 47,1 mmol) en diclorometano (145 ml) enfriada a 0 ºC se añadieron secuencialmente trietilamina (12 ml, 86,1 mmol) y trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo (15,3 ml, 56,7 mmol). Después de agitar durante diez minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluyó con
1:1 de acetato de etilo:hexanos y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se concentraron y el material resultante se usó sin purificación adicional. El enolsilano en bruto se disolvió en tetrahidrofurano (470 ml) y se enfrió a 0 ºC. A la solución se añadió 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzoquinona sólida (16 g, 70,5 mmol) y la reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la reacción se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos) para proporcionar (6bromonaftalen-1-iloxi)triisopropilsilano (17,1 g, 96 % en 2 etapas).
2-Cloro-1-(5-(triisopropilsililoxi)-naftalen-2-il)etanona: A una solución de (6-bromonaftalen-1-iloxi)triisopropilsilano (10,4 g, 27,5 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml) en una atmósfera de argón a -78 ºC se añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos, 11,5 ml, 28,7 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante una hora, se añadió una solución de 2cloro-N-metoxi-N-metilo acetamida (7,6 g, 55,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a la reacción mediante una cánula. El baño de hielo seco se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de una hora a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NH4Cl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-cloro-1-(5-(triisopropilsililoxi)-naftalen-2il)etanona (7,8 g, 75 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
2-(2-(5-Hidroxi-naftalen-2-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo: A una solución de 2-cloro-1(5-(triisopropilsililoxi)-naftalen-2-il)etanona (7,8 g, 20,7 mmol) y N-benciloxicarbonil-L-prolina (5,4 g, 21,7 mmol) en acetonitrilo (105 ml) se añadió diisopropiletilamina (7,2 ml, 41,4 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante una hora hasta que la TLC confirmó que toda la 2-cloro-1-(5-(triisopropilsililoxi)-naftalen-2-il)etanona se había consumido. Después, se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 41,4 ml, 41,4 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 60 ºC. Después de una hora a esta temperatura, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(2-(5-hidroxinaftalen-2-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (7,1 g, 79 %). CLEM-IEN+: calculado para C25H23NO6: 433,15; [M+1]+ observado: 433,97.
(2-bromo-5-yodobenciloxi)-(terc-butil)dimetilsilano: A una solución de ácido 2-bromo-5-yodobenzoico (11,4 g, 34,8 mmol) en diclorometano (140 ml) se añadió metanol (17 ml), seguido de una solución de trimetilsilildiazometano (2 M en hexanos, 19,2 ml, 38,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, se interrumpió mediante la adición gota a gota de ácido acético (5 ml) y se concentró concienzudamente. El residuo resultante se disolvió en tetrahidrofurano. A esta solución se le añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en DCM, 50 ml, 50 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de dieciséis horas, se añadió más cantidad de solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en DCM, 50 ml, 50 mmol). Después de 96 horas más a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con éter (100 ml) y se interrumpió mediante la adición secuencial de agua (4 ml), una solución acuosa al 15 % de NaOH (4 ml) y agua (10 ml). Después de treinta minutos, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en dimetilformamida (75 ml). A esta solución se le añadió imidazol (6,1 g, 89,6 mmol) y t-butildimetilclorosilano (6,8 g, 45,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y después se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NH4Cl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir (2-bromo-5yodobenciloxi)-(terc-butil)dimetilsilano (9,2 g, 62 %).
1-(4-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)fenil)-2-cloroetanona:
A una solución de (2-bromo-5-yodobenciloxi)-(terc-butil)dimetilsilano (8,7 g, 20,3 mmol) en tetrahidrofurano (135 ml) en una atmósfera de argón a -20 ºC se añadió una solución de cloruro de i-propilmagnesio -cloruro de litio (1,3 M en THF, 16,4 ml, 21,3 mmol). Después de agitar a esta temperatura durante treinta minutos, se añadió una solución de 2-cloro-N-metoxi-N-metil acetamida (3,4 g, 24,3 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a la reacción mediante una cánula. La reacción se agitó a -20 ºC durante una hora y después se calentó a temperatura ambiente. Después de una hora a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NH4Cl, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 1-(4-bromo-3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)fenil)-2-cloroetanona (5,1 g, 67 %).
Pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromo-3-((metilsulfoniloxi)metil)fenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: A una solución de 1-(4-bromo-3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)fenil)-2-cloroetanona (5,1 g, 13,5 mmol) y N-t-butoxicarbonilL-prolina (3,8 g, 17,6 mmol) en acetonitrilo (68 ml) se añadió diisopropiletilamina (7,0 ml, 40,5 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante una hora hasta que la TLC confirmó que toda la 1-(4-bromo-3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)fenil)-2-cloroetanona se había consumido. Después, se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 27,0 ml, 27,0 mmol) y la reacción se dejó en agitación a 60 ºC. Después de una hora a esta temperatura, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir el alcohol bencílico libre (4,7 g, 78 %). El alcohol bencílico y diisopropiletilamina (6 ml, 34,5 mmol) se disolvieron en diclorometano (100 ml). A esta solución se le añadió anhídrido metanosulfónico (2,3 g, 12,1 mmol) y la reacción se agitó durante 45 minutos. La reacción se diluyó con diclorometano y los extractos orgánicos se lavaron con agua. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromo-3-((metilsulfoniloxi)metil)fenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (5,2 g, 94 %).
5 2-(2-(5-(2-Bromo-5-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidin-2-carboniloxi)acetil)benciloxi)naftalen-2-il)-2oxoetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo: A una solución de pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4bromo-3-((metil-sulfoniloxi)metil)fenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (5,2 g, 10,0 mmol) y 2-(2-(5-hidroxi-naftalen-2-il)-2oxoetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (4,5 g, 10,4 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se añadió carbonato de cesio (7,2 g, 22,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se diluyó con
10 acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(2-(5-(2-bromo-5-(2-((S)-1(terc-butoxicarbonil)-pirrolidin-2-carboniloxi)acetil)benciloxi)naftalen-2-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)2-(2-(8-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidin-2-carboniloxi)acetil)-6H-dibenzo-[c,h]cromen-2-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo: Una mezcla de 2-(2-(5-(2-bromo-5-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboniloxi)acetil)benciloxi)naftalen-2-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (3,7 g, 4,3 mmol), PdCl2(dppf) (0,63 g, 0,86 mmol), acetato sódico (1,1 g, 13,3 mmol) y dimetilformamida (43 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante 15 minutos. Después, la mezcla se calentó a 110 ºC durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y agua, y la mezcla bifásica se filtró a través de Celite. La porción orgánica del filtrado se separó, se lavó con más agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(2-(8-(2-((S)-1(terc-butoxicarbonil)-pirrolidin-2-carboniloxi)acetil)-6H-dibenzo-[c,h]cromen-2-il)-2-oxoetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (1,5 g, 46 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H44N2O11: 776,29; [M-BOC+1]+ observado: 677,53.
2-(5-(8-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: A una solución de 2-(2-(8-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-pirrolidin-2carboniloxi)acetil)-6H-dibenzo-[c,h]cromen-2-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (2,0 g, 2,6 mmol) en tolueno (30 ml) se añadió acetato amónico (3,5 g, 41,7 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo vigorosamente durante tres horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(8-(2-((S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (1,2 g, 62 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H44N6O5: 736,34; [M+1]+ observado: 737,27.
2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: Una solución de 2-(5-(8-(2((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-bencilo (1,2 g, 1,6 mmol), HCl concentrado (1,5 ml) y etanol (10 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más, hasta que el material en bruto fue un polvo de color amarillo. Una porción de la amina en bruto (0,3 g, ~0,40 mmol) se disolvió en dimetilformamida (4,7 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxi-carbonilamino)-3-metilbutanoico (125 mg, 0,7 mmol), HATU (270 mg, 0,7 mmol) y diisopropiletilamina (0,82 ml, 4,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron diez gotas de una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (260 mg, ~80 %). CLEM-IEN+: calculado para C46H47N7O6: 793,91; [M+1]+ observado: 794,70.
(R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: Una mezcla de 2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (260 mg, 0,33 mmol), HBr al 33 % en ácido acético (1 ml) y diclorometano (4 ml) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró concienzudamente. El material en bruto se diluyó con diclorometano y se concentró, permitiendo que el residuo resultante se asentara al vacío durante una noche. A este residuo se le añadieron secuencialmente diclorometano (2,4 ml), dimetilformamida (0,6 ml), ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (88 mg, 0,42 mmol), y COMU (154 mg, 0,36 mmol) y diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,9 mmol). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), después se filtró a través de una columna de base libre (Stratospheres™ PL-HCO3MP SPE, Parte N.º: PL3540-C603). El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de HCO2H) para producir (R)-2-((S)-2-(5-(8-(2((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo (72 mg, 26 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H50N8O7: 850,96; [M+1]+ observado: 851,93.
(R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilaminopropanoil)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H5 dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
(R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilaminopropanoil)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3
10 metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)propanoico por ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C46H46N8O7: 822,91; [M+1]+ observado: 823,58.
15 Ejemplo AW
(R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((2S,3R)-2-Metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo 20
(R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((2S,3R)-2-Metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1
25 feniletilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C48H50N8O8: 866,96; [M+1]+ observado: 867,58.
Ejemplo AX
(R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
35 (R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo:
Este compuesto se preparó de una manera análoga a (R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético por
40 ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida. CL-EM-IEN+: calculado para C50H52N8O8: 893,00; [M+1]+ observado: 894,00.
(2S,3R)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H5 imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(2S,3R)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (R)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2
10 metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro2H-piran-4-il)acético por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida, y sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético en el segundo acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C47H54N8O9: 874,98; [M+1]+
15 observado: 876,01.
5 2-(5-(4’-Clorobifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: Una mezcla de 2-(5-(4bromofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (4,7 g, 11,0 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (2,0 g, 12,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,3 g, 1,1 mmol), una solución acuosa 2 M de carbonato potásico (22 ml, 44 mmol), y dimetilformamida (100 ml) se desgasificó en una corriente de argón durante 15 minutos. La reacción se calentó a 75 ºC durante 3 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura
10 ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(4’-clorobifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (4,3 g, 85 %).
2-(5-(4’-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)
15 bencilo: Una mezcla de 2-(5-(4’-clorobifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (4,3 g, 9,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,8 g, 18,9 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,44 g, 0,48 mmol), 2diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (X-Phos, 0,92 g, 1,9 mmol), acetato potásico (2,8 g, 28,5 mmol) y dioxano (19 ml) se desgasificó en una corriente de argón durante 15 minutos. La reacción se calentó a 85 ºC durante 30 minutos. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de 2-(5-(4’-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: Una mezcla de 2-(5-(4’-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)bifenil4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (2,1 g, 3,8 mmol), 2-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,6 g, 4,3 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,44 mg, 0,38 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato potásico (7,7 ml, 15,4 mmol) y dimetoxietano (26 ml) se desgasificó en una corriente de argón durante 15 minutos. La reacción se calentó a 85 ºC durante 14 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(4’-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (1,2 g, 44 %). CLEM-IEN+: calculado para C43H44N6O4: 708,85; [M+1]+ observado: 709,41.
2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bifenil4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: Una solución de 2-(5-(4’-(2-((S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)bencilo (0,6 g, 0,85 mmol), HCl concentrado (1,5 ml) y etanol (10 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más, hasta que el material en bruto fue un polvo de color amarillo. Una porción de la amina en bruto (0,3 g, ~0,42 mmol) se disolvió en dimetilformamida (4,7 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (165 mg, 0,9 mmol), HATU (355 mg, 0,9 mmol) y diisopropiletilamina (0,82 ml, 4,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron diez gotas de una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,28 g, -74 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H47N7O5: 765,90; [M+1]+ observado: 766,47.
(R)-2-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: A una solución de 2-(5-(4’-(2((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,28 g, 0,37 mmol), carbonato potásico (105 mg, 0,75 mmol) y agua (1 gota) en etanol (5 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (200 mg). El matraz de reacción se lavó abundantemente con argón durante 2 minutos. Se burbujeó gas de hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. La reacción se agitó en una atmósfera de gas de hidrógeno durante 18 horas y después se enjuagó con argón. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se usó sin purificación en la siguiente etapa. Este residuo se disolvió en una mezcla 5:1 de diclorometano:dimetilformamida (4,3 ml) y se enfrió a 0 ºC. A la solución se le añadieron secuencialmente ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (98 mg, 0,47 mmol) y COMU (202 mg, 0,47 mmol). Después de una hora, la reacción se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron diez gotas de una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de HCO2H), seguido de cromatografía en columna ultrarrápida para producir (R)-2-((S)-2-(5(4’-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletil-carbamato de metilo (165 mg, 55 %). CLEM-IEN+: calculado para C47H50N8O6: 822,95; [M+1]+ observado: 823,87.
2-(6-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A una solución de 2-(5-(4’-(2-((S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)bencilo (0,65 g, 0,92 mmol), carbonato potásico (200 mg, 1,4 mmol) y agua (2 gotas) en etanol (11,6 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (260 mg). El matraz de reacción se lavó abundantemente con argón durante 2 minutos. Se burbujeó gas de hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. La reacción se agitó en una atmósfera de gas de hidrógeno durante 18 horas y después se enjuagó con argón. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se usó sin purificación en la siguiente etapa. El material en bruto se disolvió en dimetilformamida (7,4 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (156 mg, 0,9 mmol), HATU (340 mg, 0,9 mmol) y diisopropiletilamina (0,39 ml, 2,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron diez gotas de una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(6-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirro lidin-2-il)-1H-imidazo 15-il)bifenil-4-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (368 mg, 68 %). CLEM-IEN+: calculado para C42H49N7O5: 731,88; [M+1]+ observado: 732,75.
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(6(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (368 mg, 0,50 mmol), HCl concentrado (1 ml) y etanol (6 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más, hasta que el material en bruto fue un polvo de color amarillo. El material en bruto se disolvió en una mezcla 5:1 de diclorometano:dimetilformamida (4,9
ml) y se enfrió a 0 ºC. A la solución se le añadieron secuencialmente ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2
fenilacético (119 mg, 0,57 mmol), COMU (232 mg, 0,54 mmol) y diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol). Después de
una hora, la reacción se diluye con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron diez gotas de
5 una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de
etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con
acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se
purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de HCO2H), seguido de
cromatografía en columna ultrarrápida para producir (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-210 fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2
ilcarbamato de metilo (270 mg, 66 %). CLEM-IEN+: calculado para C47H50N8O6: 822,95; [M+1]+ observado: 823,90.
Ejemplo BB
3,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-dibenzo[b,d]tiofeno: Una solución de 3,7dibromodibenzo[b,d]tiofeno (5,6 g, 16,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (12,5 g, 49,2 mmol) y acetato potásico (9,7 g, 98,9 mmol) en 2:1 de dioxano:dimetilformamida (165 ml) se desgasificó durante quince minutos. A esta solución se le añadió PdCl2(dppf) (1,2 g, 1,6 mmol) y la reacción se calentó a 85 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se pasó rápidamente a través de un lecho de gel de sílice. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y se recristalizaron en una cantidad mínima de diclorometano y una gran cantidad de metanol para producir 3,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)dibenzo[b,d]tiofeno (5,1 g, 71 %).
2-(6-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-benzo[d]limidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de 3,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-dibenzo[b,d]tiofeno (3,6 g, 8,2 mmol), 2-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 2,7 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,31 mg, 0,27 mmol), solución acuosa 2 M de carbonato potásico (5 ml, 10 mmol), dimetoxietano (25 ml), tolueno (5 ml) y dicloroetano (2,5 ml) se desgasificó en una corriente de argón durante 15 minutos. La reacción se calentó a 85 ºC durante 2 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(6-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 62 %).
2-(5-(7-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: Una mezcla de 2-(6-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (870 mg, 1,5 mmol), 2(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (620 mg, 1,8 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (170 mg, 0,15 mmol), PdCl2(dppf) (110 mg, 0,15 mmol), carbonato potásico acuoso 2 M (2,2 ml, 4,4 mmol), dimetoxietano (12,2 ml) y dimetilformamida (2,4 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Después, la reacción se calentó a 85 ºC durante 2 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(7-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (750 mg, 70 %). CLEM-IEN+: calculado para C43H42N6O4S: 738,30; [M+1]+ observado: 739,19.
2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)dibenzo[6,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: Una solución de 2-(5-(7-(2-((S)1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-bencilo (0,75 g, 1,0 mmol), HCl concentrado (2,0 ml) y etanol (12 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más, hasta que el material en bruto fue un polvo. Una porción de la amina en bruto (0,29 g, ~0,40 mmol) se disolvió en dimetilformamida (3,9 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (82 mg, 0,47 mmol), HATU (163 mg, 0,43 mmol) y diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron diez gotas de una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,19 g, ~60 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H45N7O5S: 795,95; [M+1]+ observado: 796,73.
(R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: A una solución de 2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,19 g, 0,24 mmol), carbonato potásico (70 mg, 0,50 mmol) y agua (1 gota) en etanol (3,5 ml) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (175 mg). El matraz de reacción se lavó abundantemente con argón durante 2 minutos. Se burbujeó gas de hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos. La reacción se agitó en una atmósfera de gas de hidrógeno durante 18 horas y después se enjuagó con argón. La mezcla se diluyó con metanol y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró y se usó sin purificación en la siguiente etapa. Este residuo se disolvió en una mezcla 5:1 de diclorometano:dimetilformamida (3,0 ml) y se enfrió a 0 ºC. A la solución se le añadieron secuencialmente ácido (R)2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (76 mg, 0,36 mmol) y COMU (150 mg, 0,35 mmol). Después de una hora, la reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbamato de metilo (95 mg, 47 %). CLEM-IEN+: calculado para C47H48N8O6S: 853,00; [M+1]+ observado:
Ejemplo BC
5 (R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
(R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((2S,3R)-2-Metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H
10 benzo[d]imidazol-6-il)dibenzo[b,d]tiofen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletil-carbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo BB, sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C47H48N8O7S: 869,00; [M+1]+ observado: 869,92.
15 Ejemplo BD
2,7-dibromo-9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno: A una mezcla de 2,7-dibromo-9H-fluoreno sólido (1 g, 3,1 mmol) e hidróxido potásico sólido (recién molido, 530 mg, 9,4 mmol) se añadió acetona (15 ml). La reacción se volvió oscura inmediatamente. Después de 3 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron para dar un aceite de color azul-verde oscuro. Este aceite se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido fórmico (~10 gotas) hasta que la solución fue de color naranja claro. Después de concentración, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2,7-dibromo-9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno (145 mg, 13 %) en forma de un sólido de color naranja.
2,2’-(9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano): Una solución de 2,7dibromo-9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno (145 mg, 0,40 mmol), bis(pinacolato)diboro (305 mg, 1,2 mmol) y acetato potásico (235 mg, 2,4 mmol) en 2:1 dioxano:dimetilformamida (4 ml) se desgasificó durante quince minutos. A esta solución se le añadió PdCl2(dppf) (30 mg, 0,04 mmol) y la reacción se calentó a 85 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (10 ml) y se concentró. Los sólidos se precipitaron inmediatamente tras la adición de metanol (10 ml) al residuo en bruto. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y después se filtró para producir 2,2’-(9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolano) (90 mg, 49 %) en forma de un sólido de color gris. CLEM-IEN+: calculado para C28H36B2O4: 458,21; [M+1]+ observado: 459,14.
2,2’-(5,5’-(9-(Propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: Una mezcla de 2,2’-(9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano) (90 mg, 0,20 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (155 mg, 0,50 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,02 mmol), PdCl2(dppf) (15 mg, 0,02 mmol), carbonato potásico acuoso 2 M (0,60 ml, 1,2 mmol), dimetoxietano (1,7 ml) y dimetilformamida (0,3 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Después, la reacción se calentó a 85 ºC durante 2 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2,2’-(5,5’-(9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 53 %). CLEM-IEN+: calculado para C40H48N6O4: 676,37; [M+1]+ observado: 677,19.
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(9-(Propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2,2’-(5,5’(9-(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,10 mmol), HCl concentrado (0,5 ml) y etanol (3 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más, hasta que el material en bruto fue un polvo. La amina en bruto se disolvió en dimetilformamida (1,2 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (49 mg, 0,28 mmol), HATU (93 mg, 0,24 mmol) y diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de que se completara, la reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (2S,2’S)-1,1’,-((2S,2’S)-2,2,-(5,5’-(9(propan-2-ilideno)-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1diil)dicarbamato de dimetilo (51 mg, 62 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H54N8O6: 790,95; [M+1]+ observado: 791,71.
5 6,11-Dibromodibenzo[f,h]quinoxalina: Una mezcla de 2,7-dibromofenantreno-9,10-diona (1,0 g, 2,7 mmol), etilendiamina (1,8 ml, 26,9 mmol) y etanol (20 ml) se calentó a 85 ºC. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se filtraron y se lavaron concienzudamente con metanol para producir 6,11dibromodibenzo[f,h]quinoxalina (360 mg, 34 %).
10 6,11-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)dibenzo[f,h]quinoxalina: Una solución de 6,11dibromodibenzo[f,h]quinoxalina (360 mg, 0,92 mmol), bis(pinacolato)diboro (700 mg, 2,8 mmol) y acetato potásico (545 mg, 5,5 mmol) en 2:1 de dioxano:dimetilformamida (9,2 ml) se desgasificó durante quince minutos. A esta solución se le añadió PdCl2(dppf) (70 mg, 0,09 mmol) y la reacción se calentó a 85 ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua
15 y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo resultante se diluyó con diclorometano (10 ml) y se concentró. Los sólidos se precipitaron inmediatamente tras la adición de metanol (10 ml) al residuo en bruto. Esta mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró y se aclaró concienzudamente con metanol para producir 6,11bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)dibenzo[f,h]quinoxalina (270 mg, 61 %) en forma de un sólido de color gris.
20 2,2’-(5,5’-(dibenzo[f,h]quinoxalina-6,11-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2'S)-tercbutilo: Una mezcla de 6,11-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)dibenzo[f,h]quinoxalina (270 mg, 0,55 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (435 mg, 1,40 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (65 mg, 0,06 mmol), PdCl2(dppf) (40 mg, 0,06 mmol), carbonato potásico acuoso 2 M (1,65 ml, 3,3 mmol), dimetoxietano (4,6 ml) y dimetilformamida (0,9 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Después, la reacción se calentó a 85 ºC durante 16 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en
5 columna ultrarrápida para dar 2,2’-(5,5’-(dibenzo[f,h]quinoxalin-6,11-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (150 mg, 39 %). CLEM-IEN+: calculado para C40H44N8O4: 700,35; [M+1]+ observado: 701,21.
(2S,2’S)-1,1'-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(Dibenzo[f,h]quinoxalina-6,11-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1
10 diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2,2’-(5,5’-(dibenzo[f,h]quinoxalin6,11-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (150 mg, 0,21 mmol), HCl concentrado (1,0 ml) y etanol (6 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más, hasta que el
15 material en bruto fue un polvo. La amina en bruto se disolvió en dimetilformamida (2,1 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (95 mg, 0,54 mmol), HATU (190 mg, 0,49 mmol) y diisopropiletilamina (0,225 ml, 1,3 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después de que se completara, la reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se
20 secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(dibenzo[f,h]quinoxalin-6,11diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (101 mg, 58 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H50N10O6: 814,93; [M+1]+ observado: 815,83.
25 Ejemplo BF
(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(dibenzo[a,c]fenazina-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis (pirrolidin-2,1-diil))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo 30
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(Dibenzo[a,c]fenazina-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(dibenzo[f,h]quinoxalin-6,11-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato, sustituyendo 1,2-fenilenodiamina por etilendiamina en la primera
35 etapa. CLEM-IEN+: calculado para C48H52N10O6: 864,99; [M+1]+ observado: 865,92.
2,6-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4H-ciclopenta[def]fenantren-4-ona: Una solución de 2,6dibromo-4H-ciclopenta[def]fenantren-4-ona (425 mg, 1,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (895 mg, 3,5 mmol) y acetato potásico (695 mg, 7,0 mmol) en 2:1 de dioxano:dimetilformamida (12 ml) se desgasificó durante quince minutos. A esta solución se le añadió PdCl2(dppf) (86 mg, 0,12 mmol) y la reacción se calentó a 85 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite.
El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. Los sólidos se precipitaron inmediatamente tras la adición de metanol (30 ml) al residuo en bruto. Esta mezcla se agitó durante una hora, se filtró y se aclaró concienzudamente con metanol para producir 2,6-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4Hciclopenta[def]fenantren-4-ona (260 mg, 49 %) en forma de un sólido de color gris.
2,2’-(5,5’-(4-oxo-4H-ciclopenta[def]fenantreno-2,6-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2'S)-terc-butilo: Una mezcla de 2,6-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4H-ciclopen-ta[def]fenantren4-ona (260 mg, 0,57 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (455 mg, 1,44 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol), PdCl2(dppf) (45 mg, 0,06 mmol), carbonato potásico acuoso 2 M (1,75 ml, 3,5 mmol), dimetoxietano (5,0 ml) y dimetilformamida (1,0 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Después, la reacción se calentó a 85 ºC durante 3 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para dar 2,2’-(5,5’-(4-oxo-4H-ciclopenta[def]fenantreno-2,6-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (148 mg, 38 %). CLEM-IEN+: calculado para C39H42N6O5: 674,32; [M+1]+ observado: 675,09.
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(4-Oxo-4H-ciclopenta[def]fenantreno-2,6-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2,2’-(5,5’(4-oxo-4H-ciclopenta[def]fenantreno-2,6-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (148 mg, 0,22 mmol), HCl concentrado (1,0 ml) y etanol (6 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más, hasta que el material en bruto fue un polvo. La amina en bruto se disolvió en dimetilformamida (2,2 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (95 mg, 0,54 mmol), HATU (190 mg, 0,49 mmol) y diisopropiletilamina (0,250 ml, 1,4 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de que se completara, la reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron a través de una columna de base libre (Stratospheres™ PL-HCO3MP SPE, Parte N.º: PL3540-C603) y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4-oxo-4H
5 ciclopenta[def]fenantreno-2,6-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1diil)dicarbamato de dimetilo (92 mg, 53 %). CLEM-IEN+: calculado para C43H48N8O7: 788,89; [M+1]+ observado: 789,67.
Ejemplo BH
2,7-diclorofenantreno-9-carbonitrilo. En un vial para microondas se añadió ácido 4-cloro-2-formilfenilborónico (480 mg, 2,6 mmol), 2-(2-bromo-5-clorofenil)acetonitrilo (500 mg, 2 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (100 mg,
15 0,085 mmol) y carbonato de cesio (2,12 g, 6,5 mmol) secuencialmente. La mezcla se suspendió en tolueno (10 ml) y metanol (5 ml). Después, el vial de reacción se cerró herméticamente y se puso en un reactor de microondas y se irradió a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se filtró a través de un lecho corto de celite. La solución se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2, 7-diclorofenantreno-9-carbonitrilo (110 mg, 19 %)
20 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenantreno-9-carbonitrilo. Una mezcla desgasficada de 2,7diclorofenantreno-9-carbonitrilo (105 mg, 0,39 mmol), bis(pinacolato)diboro (294 mg, 1,15 mmol), acetato potásico (227 mg, 2,3 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (28 mg, 0,03 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2', 4', 6'-tri-i-propil-1, 1'-bifenilo (29 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se calentó a 85 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura
25 ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se trituró con metanol, el precipitado se retiró por filtración para producir 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenantreno-9-carbonitrilo (82 mg, 47 %)
2,2’-(5,5’-(9-cianofenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil)) dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo.
30 A una solución de 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenantreno-9-carbonitrilo (147 mg, 0,32 mmol), 2(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (255 mg, 0,8 mmol), tetraquis(trifenilo fosfina)paladio (0) (19 mg, 0,02 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (24 mg, 0,03 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (5,0 ml) y dimetilformamida (1 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,5 ml, 0,96 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón
35 durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2,2’-(5,5’-(9-cianofenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(9-Cianofenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2,2’-(5,5’-(9-cianofenantreno-2,7
5 diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (119 mg, 0,18 mmol), etanol (6 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido 2-metoxicarbonilamino-3metilbutírico (77 mg, 0,44 mmol) y HATU (154 mg, 0,41 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (190 µl, 1,1 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se
10 diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(9-cianofenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (55 mg, 39 %). CLEM-IEN+: calculado para C43H49N9O6: 787,93; [M+1]+ observado: 788,75.
Ejemplo BI
20 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenantreno: Una mezcla desgasficada de 2, 7-dibromofenantreno (1,21 g, 3,57 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,72 g, 10,7 mmol), acetato potásico (2,10 g, 21,4 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (262 mg, 0,28 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (272 mg, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se calentó a 85 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se
25 concentraron. El residuo en bruto se trituró con metanol, el precipitado se retiró por filtración para producir 2,7bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)fenantreno (1,21 g, 77 %)
2,2’-(5,5’-(fenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo. A una solución de 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenantreno (250 mg, 0,58 mmol), 2-(4-bromo-1H30 imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (459 mg, 1,45 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (36 mg, 0,03 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (43 mg, 0,06 mmol) en una mezcla de 1,2dimetoxietano (5,0 ml) y dimetilformamida (1 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 1,8 ml, 3,4 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después
de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2,2’-(5,5’-(fenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)terc-butilo (237 mg, 38 %)
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(fenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2,2’-(5,5’-(fenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (235 mg, 0,36 mmol), etanol (6 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta
10 solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (144 mg, 0,82 mmol) y HATU (287 mg, 0,75 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (340 µl, 1,97 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se
15 liofilizaron para dar (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(fenantreno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1diil))bis (3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (122 mg, 44 %). CLEM-IEN+: calculado para C42H50N8O6: 762,92; [M+1]+ observado: 763,47.
5 2-bromo-1-(7-bromo-9, 10-dihidrofenantren-2-il)etanona. Una mezcla desgasificada de 2,7-dibromo-9,10dihidrofenantreno (3,5 g, 10,35 mmol), tributil-(1-etoxivinil)estaño (3,8 ml, 11,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (598 mg, 0,52 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paladio (II) (378 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se calentó a 85 ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron N-bromosuccinimida (2,21 g, 12,42 mmol) y agua (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se
10 diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-bromo-1-(7-bromo-9,10dihidrofenantren-2-il)etanona (635 mg, 16 %).
3-(5-(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de
15 (1R,3S,4S)-terc-butilo: A una solución de ácido (4S)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (443 mg, 1,83 mmol) y 2-bromo-1-(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)etanona (635 mg, 1,67 mmol) en acetonitrilo (7 ml) se añadió diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,34 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 3(5-(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1 R,3S,4S)terc-butilo (670 mg, 74 %). A una solución de 3-(5-(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo [2.2.1]heptano-2carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (665 mg, 1,23 mmol) en una mezcla de tolueno (1,8 ml) y 2-metoxietanol (0,1 ml) se añadió acetato amónico (474 mg, 6,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 3-(5-(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (373 mg, 58 %). CLEM-IEN+: calculado para C28H30BrN3O2: 520,47; [M+1]+ observado: 520,97.
3-(5-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo. Una mezcla desgasficada de 3-(5-(7-bromo9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato (369 mg, 0,71 mmol), bis(pinacolato)diboro (270 mg, 1,06 mmol), acetato potásico (209 mg, 2,13 mmol) y dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (26 mg, 0,035 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a 90 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El 3-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo en bruto se usó sin purificación adicional. CLEM-IEN+: calculado para C34H42BN3O4: 567,54; [M+1]+ observado: 568,09.
(S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo.
Una solución de 3-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidro-fenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (~0,69 mmol), etanol (6 ml) y HCl concentrado (2 ml) se calentó a 60 ºC durante 1,5 horas. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (10 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (162 mg, 0,9 mmol) y HATU (397 mg, 1,04 mmol) en DMF (5 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (360 µl, 2,08 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y el (S)-3-metil-1-oxo-1((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo en bruto se usó sin purificación adicional. CLEM-IEN+: calculado para C36H45BN4O5: 624,59; [M+1]+ observado: 625,35.
2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Himidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. A una solución de (S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (~0,67 mmol), 2-(4-bromo-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (266 mg, 0,84 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,02 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (30 mg, 0,04 mmol) en una mezcla de 1,2dimetoxietano (10,0 ml) y dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 1,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2azabiciclo [2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (182 mg, 56 %)
(S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2-((3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino) buta-noil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. Una solución de 2-(5-(7-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonil-amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (86 mg, 0,12 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (3R)-3-metoxi2-(metoxicarbonilamino)butanoico (29 mg, 0,15 mmol) y HATU (67 mg, 0,18 mmol) en DMF (1,5 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (600 µl, 3,5 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2-((3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (39 mg, 41 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H54N8O7: 806,97; [M+1]+ observado: 807,74.
(S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il) acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol
5 5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. Una solución de 2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (92 mg, 0,13 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (S)-2
10 (metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (35 mg, 0,16 mmol) y HATU (71 mg, 0,19 mmol) en DMF (1,5 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (700 µl, 3,8 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, TFA del 10 al 1 %/H2O + 1 % de TFA/CH3CN). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2
15 (tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1il)butan-2-ilcarbamato de metilo (36 mg, 34 %). CLEM-IEN+: calculado para C46H56N8O7: 833,01; [M+1]+ observado: 833,58.
Ejemplo BL
Éster terc-butílico del ácido 3-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico: A una solución de 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico (0,327 g, 1,36 mmol, 1 5 equiv.), 4-bromobenceno-1,2-diamina (0,507 g, 2,71 mmol, 2 equiv.) y 4-metilmorfolina (0,299 ml, 2 equiv.) en 10 ml de DMF se añadió HATU (0,543 g, 1,05 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa diluida de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo del 20 al 80 %/hexano) para dar una mezcla de regioisómeros de éster
10 terc-butílico del ácido 3-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico.
Éster terc-butílico del ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico: La mezcla anterior de regioisómeros de éster terc-butílico del ácido 3-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico se disolvió en etanol y se calentó a 130 ºC en un tubo cerrado 15 herméticamente durante una noche y se continuó calentando a 170 ºC durante 3 días. La CL-EM mostró el producto
deseado y producto escindido de Boc (aproximadamente una proporción 1:1). La mezcla se concentró y se disolvió en DCM. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,6 equiv.) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo del 20 al 80 %/hexano) para dar éster terc-butílico del ácido 3-(6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-2aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,383 g, 72 %) en forma de una espuma de color naranja.
8-cloro-3-metoxi-6H-benzo[c]cromeno: A una solución de 3-metoxifenol (0,84 ml, 7,3 mmol) y 1-bromo-2(bromometil)-4-clorobenceno (2 g, 7 mmol) en DMF (70 ml) se añadió carbonato potásico (1,94 g, 14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se vertió en agua (500 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 1-bromo-4-cloro-2-((3metoxifenoxi)metil)benceno (2 g, 87 %) A una mezcla desgasificada de carbonato potásico (1,27 g, 9 mmol), acetato de trimetil paladio (II) (47 mg, 0,15 mmol), tris(p-fluorofenil)fosfina (48 mg, 0,15 mmol) y ácido trimetilacético (93 mg, 0,9 mmol) se añadió 1-bromo-4cloro-2-((3-metoxifenoxi)metil)benceno (1 g, 3 mmol) en N,N-dimetilacetamida (14 ml). La reacción se calentó a 60 ºC en una atmósfera de argón durante 18 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los productos se cargaron directamente sobre una columna empaquetada de gel de sílice y se eluyeron usando hexanos/acetato de etilo para producir 8-cloro-3-metoxi-6H-benzo[c]cromeno (739 mg, 98 %)
trifluorometanosulfonato de 8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-ilo: Se calentaron 8-cloro-3-metoxi-6Hbenzo[c]cromeno (670 mg, 2,7 mmol) y clorhidrato de piridinio (3,16 g, 27,3 mmol) a 185 ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-ol (523 mg, 82 %) A 8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-ol (798 mg, 3,4 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0 ºC se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (0,36 ml, 4,5 mmol), la mezcla se agitó durante 2 horas después se vertió en una solución 1,0 M de HCl (50 ml) y se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir trifluorometanosulfonato de 8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-ilo (1,16 g, 94 %)
2-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Una mezcla desgasificada de trifluorometanosulfonato de cloro-6H-benzo[c]cromen-3-ilo (744 mg, 2 mmol), bis(pinacolato)diboro (785 mg, 3 mmol), acetato potásico (607 mg, 6,2 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (75 mg, 0,103 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) se calentó a 90 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-4,4,5,5tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano (699 mg, 71 %)
2-(5-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A una solución de 2-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano (773 mg, 2,24 mmol), 2-(4-bromo-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (886 mg, 2,8 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (65 mg, 0,05 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (82 mg, 0,11 mmol) en una mezcla de 1,2dimetoxietano (10,0 ml) y dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 3,5 ml, 7,0 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(5-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (617 mg, 50 %). CLEM-IEN+: calculado para C25H26ClN3O3: 451,96; [M+1]+ observado: 452,53.
2-(5-(8-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla desgasficada de 2-(5-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (615 mg, 1,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (429 mg, 1,69 mmol), acetato potásico (332 mg, 3,38 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (52 mg, 0,06 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’,4’, 6’tri-i-propil-1, 1’-bifenilo (54 mg, 0,11 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 90 ºC durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2(5-(8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (675 mg, 69 %). CLEM-IEN+: calculado para C31H38BN3O5: 543,48; [M+1]+ observado: 544,04.
3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(5-(8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (670 mg, 1,23 mmol), etanol (6 ml) y HCl concentrado (2 ml) se calentó a 60 ºC durante 1,5 horas. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (10 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido 2metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (268 mg, 1,6 mmol) y HATU (537 mg, 1,41 mmol) en DMF (6 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (640 µl, 3,68 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura 3-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hbenzo[c]cromen-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (4S)-terc-butilo: A una solución de 3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[c] cromen-3-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (196 mg, 0,32 mmol), 3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (166 mg, 0,42 mmol), tetraquis(trifenil-fosfina) paladio (0) (10 mg, 0,01 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) (12 mg, 0,02 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (5 ml) y dimetilformamida (1 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,51 ml, 0,31 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 3-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (S)-terc-butil (4S)-terc-butilo (215 mg, 85 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H51N7O6: 785,95; [M+1]+ observado: 786,43.
(1R)-2-((4S)-3-Metil-3-(6-(3-(2-((metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil))-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hbenzo[c]cromen-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: Un producto de solución de 3-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (S)-tercbutil (4S)-terc-butilo (213 mg, 0,27 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1,5 horas. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (73 mg, 0,35 mmol) y COMU (132 mg, 0,31 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (140 µl, 0,81 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar (1R)-2-((4S)-3-metil-3-(6-(3(2-((metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil))-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-benzo[c]cromen-8-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo (34 mg, 14 %). CLEM-IEN+: calculado para C50H52N8O7: 877,02; [M+1]+ observado: 877,80.
5 3-(6-(8-Cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3R)-terc-butilo: A una solución de 2-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolano (750 mg, 2,18 mmol), 3-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)terc-butilo (1,07 mg, 2,72 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (75 mg, 0,07 mmol) y dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) (96 mg, 0,13 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (10 ml) y
10 dimetilformamida (2 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 3,5 ml, 6,53 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 3(6-(8-cloro-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1S,3R)
15 terc-butilo (285 mg, 25 %). CLEM-IEN+: calculado para C31H30ClN3O3: 528,06; [M+1]+ observado: 528,36.
3-(6-(8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3R)-terc-butilo: Una mezcla desgasificada de 3-(6-(8-cloro-6Hbenzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1S,3R)-terc-butilo (282
20 mg, 0,53 mmol), bis(pinacolato)diboro (202 mg, 0,8 mmol), acetato potásico (156 mg, 1,6 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (24 mg, 0,03 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’,4’, 6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo (25 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó a 90 ºC durante 2,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se 3-(6-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hbenzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3R)-tercbutilo: A una solución de 3-(6-(8-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-2-azabi-ciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1S,3R)-terc-butilo (275 mg, 0,44 mmol), (S)-1((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (221 mg, 0,55 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,02 mmol) y dicloro[1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (26 mg, 0,04 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (5,0 ml) y dimetilformamida (1 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,7 ml, 1,3 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 3-(6-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1S,3R)-terc-butilo (70 mg, 20 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H51N7O6: 785,95; [M+1]+ observado: 786,85.
(1S)-2-oxo-1-fenil-2-((1S,3R)-3-(6-(8-(2-((metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)(S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)etilcarbamato de metilo:
Un producto de solución de 3-(6-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoil) pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptano-2-carboxilato de (1S,3R)terc-butilo (70 mg, 0,08 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1,5 horas. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (48 mg, 0,23 mmol) y COMU (88 mg, 0,20 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se añadió diisopropiletilamina (0,54 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar (1S)-2-oxo-1-fenil-2-((1S,3R)-3-(6-(8-(2((metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)(S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-benzo[c]cromen-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1] heptan-2-il)etilcarbamato de metilo (4,8 mg, 6 %). CLEM-IEN+: calculado para C50H52N8O7: 877,02; [M+1]+ observado: 877,72.
2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-Hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. Se preparó 2-(5-(6-(4-(2((2S,4S)-4-hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazo 1-4-il)fenil)naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo siguiendo el procedimiento para éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (Ejemplo EQ), sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido 4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se añadió gota a gota sulfuro de dimetilo (164 µl, 2,23 mmol) a una solución de N-clorosuccinimida (238 mg, 2,12 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0 ºC. Después de 15 minutos, la mezcla se enfrió a -15 ºC (baño de hielo-sal). Se añadió gota a gota una solución de 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (809 mg, 1,06 mmol) en diclorometano (5 ml). No se dejó que la temperatura subiera por encima de -10 ºC. Después de 2 horas, se añadió gota a gota una solución de trietilamina (316 µl, 2,23 mmol) en diclorometano (2 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, momento en el que la reacción estaba completa. La mezcla se lavó con cloruro de amonio saturado (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de (metanol al 10 % en acetato de etilo) y hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir 2-(5-(6-(4-(2-((S)-1((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (734 mg, 0,96 mmol, 90 %).
Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Una solución de 2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (367 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 10 ml). Después de 1 hora, el disolvente se retiró a presión reducida y se puso a alto vacío durante 30 min. El sólido se recogió en N,N-dimetil-formamida (2 ml) y se añadió N-metilmorfolina (136 µl, 1,23 mmol) a la solución. En un recipiente separado, se añadieron COMU (232 mg, 0,541 mmol) y N-metilmorfolina (136 µl, 1,23 mmol) a una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (113 mg, 0,541 mmol) en diclorometano (2 ml). Esta se agitó durante 5 minutos y ambas soluciones se combinaron. Después de 15 minutos, la mezcla se neutralizó con ácido trifluroacético y el disolvente se retiró a presión reducida. La solución de DMF resultante se sometió a HPLC de fase inversa con un eluyente de acetonitrilo de 0,1 % de TFA en agua y 0,1 % de TFA en acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y
5 el disolvente se retiró mediante liofilización para proporcionar éster metílico del ácido [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-oxopirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (121 mg, 0,14 mmol, 28 %). C47H48N8O7 calculado 836,3, [M+1]+ observado 837,4; tr = 1,71 min.
10 Ejemplo BO
Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-oxo-pirrolidin-2-il]-1H
15 imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-oxo-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el Ejemplo BN, sustituyendo 4-hidroxi-2-(4-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazo 1-4il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo por 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-hidroxi
20 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. C47H48N8O7 calculado 836,3, [M+1]+ observado 837,4; tr = 1,68 min.
Ejemplo BP
Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-fenil)
30 naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico se preparó siguiendo el Ejemplo BN, sustituyendo 2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-4-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazo 12-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. C47H48N8O7 calculado 836,3, [M+1]+ observado 837,5; tr = 1,70 min.
Ejemplo BQ
Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metilpropil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-4-[4-(6-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el Ejemplo BN, sustituyendo ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacético por ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético. C47H50N8O5 calculado 806,4, [M+1]+ observado 807,4; tr = 1,51 min.
Ejemplo BR
Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metilpropil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H15 imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, siguiendo el Ejemplo BN, sustituyendo ácido (R)2-(dimetilamino)-2-fenilacético por ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético y 2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-hidroxi1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazo 1-4-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc
20 butilo. C47H50N8O5 calculado 806,4, [M+1]+ observado 807,3; tr = 1,55 min.
Ejemplo BS
25 Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-oxo-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-oxo-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el Ejemplo BN, sustituyendo
30 ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacético por ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético y 4-hidroxi-2-(5-(4-(6(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo por 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-4-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo. C47H50N8O5 calculado 806,4, [M+1]+ observado 807,3; tr = 1,53 min.
35 (E)-1-(4-Bromo-2-hidroxifenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona: Una solución de 1-terc-Butoxi-N,N,N’,N’tetrametilmetanodiamina (19,2 ml, 93,0 mmol) y una solución de 1-(4-bromo-2-hidroxifenil)etanona (10 g, 46,5 mmol) en tolueno (100 ml) se calentaron a 35 ºC durante 16 horas y a 80 ºC durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida. El sólido resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar (E)-1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (10,4 g, 38,5 mmol, 82 %).
7-Bromo-4H-cromen-4-ona: Una solución de ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se añadió a una solución de (E)1-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-(dimetilamino)prop-2-en-1-ona (10,4 g, 38,5 mmol) en diclorometano (250 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con bicarbonato sódico saturado (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida para producir 7-bromo-4Hcromen-4-ona (8,7 g, 38,5 mol, 100 %).
7-Bromocroman-4-ona: Una solución de hidruro de diisobutilaluminio en heptano (1,0 M, 60 ml, 60,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 7-bromo-4H-cromen-4-ona (4,5 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano a -78 ºC en una atmósfera de argón durante un periodo de 30 minutos. Después de 30 minutos, la reacción se interrumpió con una mezcla de gel de sílice (10 g) y agua (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se filtró a través de celite y el tetrahidrofurano se retiró a presión reducida. El residuo se recogió en cloroformo (100 ml) y se lavó con hidróxido sódico (1 N, 25 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 7(E,Z)-7-Bromocroman-4-ona oxima: Una solución de acetato sódico (3,86 g, 47,2 mmol) en agua (30 ml) se añadió a una solución de 7-bromocroman-4-ona (3,57 g, 15,7 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1,64 g, 23,5 mmol) en
5 etanol (70 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar (E,Z)-7-bromocroman-4-ona oxima (3,5 g, 14,5 mmol, 92 %).
(E,Z)-7-Bromocroman-4-ona O-tosil oxima: Se añadió anhídrido p-toluenosulfónico (5,19 g, 15,9 mmol) a una
10 solución de (E,Z)-7-bromocroman-4-ona oxima (3,5 g, 14,5 mmol) y trietilamina (2,42 ml, 17,4 mmol) en diclorometano (125 ml). Después de 1 hora, la mezcla se lavó con agua (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar (E,Z)-7-bromocroman-4ona O-tosil oxima (5,5 g, 14,3 mmol, 98 %).
15 Clorhidrato de 3-amino-7-bromocroman-4-ona: Una solución de etóxido potásico en etanol (24 % en peso, 5,3 ml, 15,1 mmol) y después agua (1 ml) se añadieron a una solución de (E,Z)-7-bromocroman-4-ona O-tosil oxima (5,5 g, 14,3 mmol) en tolueno (60 ml) y etanol (30 ml). Después de 16 horas, se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 20 ml) y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se agitó con éter dietílico (50 ml). El sólido resultante se aisló por filtración para proporcionar clorhidrato de 3-amino-7-bromocroman-4-ona
20 (2,5 g, 8,9 mmol, 62 %).
2-(7-Bromo-4-oxocroman-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S)-terc-butilo: Se añadió N-metilmorfolina (2,14 ml, 19,4 mmol) a una mezcla de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,93 g, 8,98 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (3,41 g, 8,98 mmol), en N,N25 dimetilformamida (6 ml). Después de 5 min, se añadió una solución de clorhidrato de 3-amino-7-bromocroman-4-ona (2,5 g, 8,9 mmol) y N-metilmorfolina (2,14 ml, 19,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 ml). Después de 1 hora, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (2 x 25 ml), bicarbonato sódico saturado (25 ml), cloruro de amonio saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de (metanol al 10 % en acetato
30 de etilo) y hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 2-(7-bromo-4-oxocroman-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S)-terc-butilo (3,23 g, 7,35 mmol, 84 %).
2-(7-Bromo-3,4-dihidrocromeno[4,3-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de 2
35 (7-bromo-4-oxocroman-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S)-terc-butilo (3,23 g, 7,35 mmol) y acetato amónico (5,6 g, 73,5 mmol) en xilenos (40 ml) se calentó a 130 ºC durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los xilenos se retiraron a presión reducida y el residuo se diluyó con diclorometano (100 ml). Se añadió lentamente con agitación bicarbonato sódico saturado (200 ml) hasta que disminuyó el desprendimiento de gas. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas
40 combinadas se lavaron con salmuera (50 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de (metanol al 10 % en acetato de etilo) y hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 2-(7-bromo-3,4-dihidrocromeno[4,3-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo (1,77 g, 4,21 mmol, 57 %).
Ejemplo BU
50 Éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico siguiendo el Ejemplo DG, sustituyendo 2-(7-bromo-3,4-dihidrocromeno[4,3-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
55 por 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. C48H50N8O7 calculado 850,4, [M+1]+ observado 851,2; tr = 1,80 min.
5 Éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-3,4-dihidrocromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico siguiendo el Ejemplo DG, sustituyendo 2-(7-bromo-3,4-dihidrocromeno[4,3-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
10 por 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido dimetilaminofenil-acético por ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético. C48H52N8O5 calculado 820,4, [M+1]+ observado 821,3; tr = 1,57 min.
Ejemplo BW Éster metílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]
20 carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)etil]-carbámico siguiendo el Ejemplo DG, sustituyendo 2-(7-bromo-3,4-dihidrocromeno[4,3-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo y ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil
25 butírico. C50H52N8O8 calculado 892,4, [M+1]+ observado 893,3; tr = 1,79 min.
Ejemplo BX
30 Éster metílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]
35 carbámico se preparó siguiendo el Ejemplo DG, sustituyendo 2-(7-bromo-3,4-dihidrocromeno[4,3-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido dimetilamino-fenil-acético por ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético y ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico. C50H54N8O6 calculado 862,4, [M+1]+ observado 863,2; tr = 1,58 min.
40 6-Bromo-2-yodobenzo[b]tiofeno: Una solución de diisopropilamida de litio (2,0 M, 1,41 ml, 2,8 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 6-bromobenzo[b]tiofeno (500 mg, 2,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 ºC en una atmósfera de argón. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de yodo (716 mg, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). El yodo se decoloró rápidamente. Después de 30 minutos, la reacción se interrumpió con una solución acuosa de sulfito sódico (1,0 M, 10 ml). Se añadió salmuera (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 6-bromobenzo[b]tiofeno (702 mg, 2,07 mmol, 88 %).
2-(5-(4-(6-Bromobenzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de 6-bromobenzo[b]tiofeno (702 mg, 2,07 mmol), 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (700 mg, 1,59 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (184 mg, 0,15 mmol), carbonato potásico (440 mg, 3,19 mmol) en agua (2 ml) y dimetoxietano (10 ml) se calentó en un reactor de microondas a 130 ºC durante 30 minutos. El dimetoxietano se retiró a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre agua (15 ml) y diclorometano (15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de (metanol al 10 % en acetato de etilo) y hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 2-(5-(4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (302 mg, 0,58 mmol, 36 %).
2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de 2-(5-(4-(6-bromobenzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (302 mg, 0,57 mmol), bis(pinacolato)diboro (292 mg, 1,15 mmol), acetato potásico (113 mg, 1,15 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (66 mg, 0,0575 mmol) en dimetoxietano (5 ml) se calentó a
5 80 ºC durante 16 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se recogió en diclorometano (10 ml) y se lavó con bicarbonato sódico semisaturado (5 ml) y salmuera (5 ml), y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de (metanol al 10 % en acetato de etilo) y hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-tetrametil
10 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (328 mg, 0,56 mmol, 98 %).
(R)-2-Oxo-1-fenil-2-((S)-2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)etilcarbamato de metilo: Una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 N, 5 ml)
15 se añadió a una solución de 2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (328 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (5 ml). Se observó desprendimiento de gas. Después de 20 min, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se puso a alto vacío durante 30 min. El sólido se recogió en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se añadió N-metilmorfolina (158 µl, 1,43 mmol) a la solución. En un recipiente separado, se añadieron COMU (258 mg, 0,605 mmol) y N-metilmorfolina
20 (158 µl, 1,43 mmol) a una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (126 mg, 0,604 mmol) en diclorometano (3 ml). Esta se agitó durante 5 minutos y ambas soluciones se combinaron. Después de 15 minutos, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de (metanol al 10 % en acetato de etilo) y hexano. Las fracciones que contenían el
25 producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar (R)-2-oxo-1-fenil-2-((S)-2-(5(4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)etilcarbamato de metilo (261 mg, 0,39 mmol, 69 %).
2-(4-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(Metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5
30 il)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de (R)-2-oxo1-fenil-2-((S)-2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[b]tiofen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il)etilcarbamato de metilo (261 mg, 0,39 mmol), 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo (125 mg, 0,39 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (45 mg, 0,039 mmol), complejo de dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (29 mg, 0,039 mmol), carbonato potásico (109 mg, 0,78 mmol),
35 dimetoxietano (5 ml) y agua (1 ml) se calentó a 85 ºC durante 16 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se recogió por completo en diclorometano (15 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida con un eluyente de (metanol al 10 % en acetato de etilo) y hexano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 2-(4-(2-(4-(2-((S)
40 1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (88 mg, 0,011 mmol, 28 %).
Ejemplo BZ
Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{4-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)
50 benzo[b]tiofen-6-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el Ejemplo AA, sustituyendo 2-(4-(2-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4hidroxi-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico por ácido
55 metoxicarbonilamino-fenil-acético. C45H48N8O6S calculado 828,3, [M+1]+ observado 829,5; tr = 1,90 min.
5 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4il}-benzo[b]tiofen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}benzo[b]tiofen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el Ejemplo AA, sustituyendo éster terc-butílico del ácido 2-{4-[2-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H
10 imidazol-4-il}-fenil)-benzo[b]tiofen-6-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico por 2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-hidroxi-1((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. C45H48N8O6S calculado 828,3, [M+1]+ observado 829,5; tr = 1,89 min.
Ejemplo CB 2-(5-(2-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se preparó 2-(5-(2-(2-((S)-1
20 ((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo siguiendo el Ejemplo BY, sustituyendo 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
25 Ejemplo CC
Éster metílico del ácido (2-metoxi-1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-1H
30 nafto[1,2-d]imidazol-7-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-propil)-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido (2-metoxi-1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il}-benzo[b]tiofen-6-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-propil)-carbámico siguiendo el Ejemplo BZ, sustituyendo 2-(7-(4A5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1
35 carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 3-metoxi-2-metoxicarbonilamino-butírico por ácido 2-metoxicarbonilamino-3
Ejemplo CD
Éster metílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-piridin-3-il-acetil)-pirrolidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-piridin-3-il-acetil)-pirrolidin
10 2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico siguiendo el Ejemplo DR, sustituyendo ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico y ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(piridin-3-il)acético por ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético. C50H51N9O7 calculado 889,4, [M+1]+ observado 890,1; tr = 1,76 min.
15 Ejemplo CE
Éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-piridin-3-il-acetil)-pirrolidin-2-il]-1H
20 imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-piridin-3-il-acetil)-pirrolidin-2-il]-1Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico siguiendo el Ejemplo DR, sustituyendo ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(piridin-3-il)acético por ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético. C48H49N9O6 calculado 847,4, [M+1]+ observado 847,9; tr = 1,81 min.
Ejemplo CF
30 Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-etilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-etilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el Ejemplo ET, sustituyendo ácido (R)-2-(etilamino)-2fenilacético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. C47H52N8O4 calculado 792,4, [M+1]+ observado
35 793,4; tr = 1,68 min.
5 (S)-1-((S)-2-(4-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(ciclopropil(etil)amino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se preparó (S)-1-((S)-2-(4-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(ciclopropil(etil)amino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo siguiendo el Ejemplo ET, sustituyendo ácido (R)-2-(ciclopropil(etil)amino)-2-fenilacético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. C50H56N8O4
10 calculado 832,4, [M+1]+ observado 833,3; tr = 2,23 min.
Ejemplo CH
15 Éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-diciclopropilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico:
Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-diciclopropilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol
20 4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el Ejemplo ET, sustituyendo ácido (R)-2-(diciclopropilamino)-2-fenilacético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. C51H56N8O4 calculado 844,4, [M+1]+ observado 845,2; tr = 1,73 min.
Ejemplo CI Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-pirazin-2-il-acetil)-4-metileno-pirrolidin2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
30 Se preparó como éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-piridin-3-il-etil}carbámico (Ejemplo CL) a partir de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico.
35 CLEM-IEN+: calc. para C46H48N10O6: 836,9 (M+), encontrado: 837,8 (M+H+)
5 Éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-pirazin-2-il-etil}carbámico
Se preparó como éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]
10 pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-piridin-3-il-etil}carbámico (Ejemplo CL) reemplazando el derivado de aminoácido en la etapa de acoplamiento final. CLEM-IEN+: calc. para C48H50N10O7: 878,9 (M+), encontrado: 879,3 (M+H+)
Ejemplo CK Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-piridin-3-il-acetil)-4-metileno-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
20 Se preparó como éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-piridin-3-il-etil}carbámico (Ejemplo CL) a partir de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico. CLEM
25 IEN+: calc. para C47H49N9O6: 835,9 (M+), encontrado: 836,4 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-2-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico:
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2
il}-pirrolidin-1-carboxílico (350 mg, 0,717 mmol) en DCM (8 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HCl (4 N en 10 dioxano, 8 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de haberse consumido todo el material de
partida, los volátiles se retiraron al vacío y el material en bruto se disolvió en DMF. Se añadieron ácido metoxi
carbonilamino-(tetrahidropiran-4-il)-acético (155 mg, 0,715 mmol), DIEA (276,6 mg, 2,1 mmol) y HATU (272 mg, 0,715 mmol). Después de haberse consumido todo el material de partida, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera/bicarbonato acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes al vacío dieron el producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir 355 mg.
Éster metílico del ácido [2-[2-(5-{6-[4-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico
Una mezcla de éster metílico del ácido [2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-2-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil
10 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico (200 mg, 0,34 mmol), éster tercbutílico del ácido [2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-carbámico (106 mg, 0,34 mmol), Pd[PPh3]4 (39,2 mg, 0,034 mmol), carbonato potásico (117 mg, 0,85 mmol) a 120 ºC en el microondas durante 22 minutos en DME (2,5 ml) y agua (0,3 ml). Se añadió salmuera (1 ml) y la capa orgánica se aisló y los volátiles se retiraron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir 183 mg.
15 Éster terc-butílico del ácido 2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido [2-[2-(5-{6-[4-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2
20 il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico (183 mg, 0,265 mmol) en DCM (2 ml) y se añadió HCl (4 N en dioxano). Se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de haberse consumido todo el material de partida, todos los volátiles se retiraron al vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (1,5 ml) y se añadieron 1terc-butil éster del ácido 4-metileno-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (60,1 mg, 0,265 mmol), DIEA (102 mg, 0,895 mmol) y HATU (100,7 mg, 0,265 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente. La reacción en bruto se diluyó con
25 EtOAc y se lavó con salmuera/solución acuosa de bicarbonato. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron el producto en bruto (240 mg). El material se disolvió en mxilenos (4 ml) a 130 ºC. Se añadió acetato de amonio (200 mg) y la reacción se calentó a 130 ºC. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el material en bruto se repartió entre EtOAc y salmuera/solución acuosa de bircarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato
30 sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida produjo el producto (170,4 mg).
Éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-piridin-3-il-etil}
35 carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico (64 mg, 0,0816 mmol) en DCM (1 ml) y se añadió HCl (4 N dioxano, 1 ml). Después de 20 minutos, todos los volátiles se retiraron al
40 vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (1 ml) y se añadieron ácido metoxicarbonilamino-piridin-3-il-acético / NaCl (1:1,22 mg, 0,0816 mmol), HATU (31 mg, 0,0816 mmol) y DIEA (31,5 mg, 0,245 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió HCl acuoso (1 N, 0,1 ml) y la mezcla de reacción se purificó mediante HPLC FI (eluyente: agua / MeCN p./ 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para producir el producto (8,9 mg).
45 CLEM-IEN+: calc. para C49H51N9O7: 877,9 (M+), encontrado: 878,1 (M+H+)
Ejemplo CM
50 Éster metílico del ácido [2-(8-{5-[4-(6-{2-[1-(2-Metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-1,4-dioxa-7-aza-espiro[4,4]non-7-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico
55 Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico con los reemplazos de carbamatos de aminoácidos correspondientes.
Ejemplo CN
Éster metílico del ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico
10 Se preparó como éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-piridin-3-il-etil}carbámico a partir de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico; usando una desprotección mediada por HCl y formación de enlace de amida antes de una desprotección mediada por HBr y una segunda formación de enlace de
15 amida. CLEM-IEN+: calc. para C50H52N8O7: 876,9 (M+), encontrado: 877,5 (M+H+)
Ejemplo CO
Éster metílico del ácido [2-(4-bromo-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metil-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico
25 Se aisló de la mezcla de reacción que conduce a éster metílico del ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico CLEM-IEN+: calc. para C50H53BrN8O7: 957,9 (M+), encontrado: 956,9 / 959,7 (M+H+)
Ejemplo CP
35 Éster metílico del ácido {2-[8-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-aza-espiro[4,4]non-7-il]-2-oxo-1-fenil-etil}carbámico
Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)
40 2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico con los reemplazos de carbamatos de aminoácidos correspondientes.
Ejemplo CQ
Éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}carbámico
10 Se preparó como éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-piridin-3-il-etil}carbámico reemplazando el derivado de aminoácido en la etapa de acoplamiento final. CLEM-IEN+: calc. para C50H52N8O7: 876,9 (M+), encontrado: 877,2 (M+H+)
Ejemplo CR
20 Éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-1,4-dihidrocromeno[3,4-d]imidazol-7-il}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico
Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-3,4-dihidro-cromeno[3,4-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil25 propil)-carbámico con el reemplazo de ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético correspondiente. CLEM-IEN+: calc. para C48H50N8O7: 850,9 (M+), encontrado: 851,3 (M+H+)
Ejemplo CS
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
35 Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]carbámico reemplazando ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético por ácido dimetilamino-fenil-acético. CLEM-IEN+: calc. para C48H51N9O4: 817,9 (M+), encontrado: 818,4 (M+H+)
5 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]
10 carbámico usando éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1Himidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico y éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-4-ciano-pirrolidin-1-carboxílico y ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético. CLEM-IEN+: calc. para C48H49N9O6: 847,9 (M+), encontrado: 848,6 (M+H+)
15 Ejemplo CU
Éster metílico del ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-420 il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]carbámico usando éster metílico del ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2
25 il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico y éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico y ácido dimetilamino-fenil-acético. CLEM-IEN+: calc. para C48H51N9O4: 817,9 (M+), encontrado: 818,5 (M+H+)
Ejemplo CV Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
35 Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4oxo-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico con los reemplazos de carbamatos de aminoácidos correspondientes. CLEM-IEN+: calc. para C48H47N9O7: 861,9 (M+), encontrado: 862,3 (M+H+)
5 Éster metílico del ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]
10 carbámico usando éster metílico del ácido [1-(4-ciano-2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico y éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico y ácido dimetilamino-fenil-acético. CLEM-IEN+: calc. para C48H51N9O4: 817,9 (M+), encontrado: 818,5 (M+H+).
15 Ejemplo CX
Se calentaron éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metileno-pirrolidin-1
5 carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (202 mg, 0,392 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-ciano-2-{5-[4-(4,4,5,5tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (181 mg, 0,392 mmol), Pd[PPh3] (45,6 mg, 0,0392 mmol), carbonato potásico (108 mg, 0,784 mmol) en DME (3 ml) / agua (0,4 ml) a 120 ºC durante 20 minutos en condiciones de microondas. Los volátiles se retiraron al vacío y el material en bruto se repartió entre EtOAc y salmuera / solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La
10 filtración y la evaporación de los disolventes produjeron el material en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir el producto. (161 mg).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico:
15 Se agitó éster terc-butílico del ácido 4-ciano-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metilenopirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (102,0 mg, 0,134 mmol) en DCM (2,0 ml) / HCl en dioxano (4 M, 2,0 ml). Después de 40 minutos, todos los volátiles se retiraron al vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (1,5 ml) y ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (28,2 mg, 0,134 mmol), DIEA
20 (52,2 mg, 0,4 mmol) y se añadió COMU (57,7 mg, 0,134 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la reacción se interrumpió con HCl acuoso (1 N, 0,1 ml). La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC FI (eluyente: agua / MeCN p./ 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para dar el compuesto final (59,30 mg). CLEM-IEN+: calc. para C49H49N9O6: 859,9 (M+), encontrado: 860,4 (M+H+)
Ejemplo CY
30 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-ciano-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]
35 carbámico, invirtiendo el orden del acoplamiento de Suzuki y la introducción de reacción del resto de aminoácido en la ciano prolina usando ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético. CLEM-IEN+: calc. para C48H49N9O6: 847,9 (M+), encontrado: 848,5 (M+H+)
2-Cloro-1-[6-(2-cloro-acetil)-1,5-ditia-s-indacen-2-il]-etanona:
Se disolvió 1,5-ditia-s-indaceno (100 mg, 0,526 mmol) en THF (8 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió una solución de n-BuLi (1,6M, 0,723 ml) y se continuó agitando a -78 ºC. Después de 120, la amida se añadió en forma de una solución en THF (0,5 ml). Después de 30 min, la reacción se interrumpió con una solución acuosa de cloruro de amonio y se calentó a temperatura ambiente. La capa acuosa se retiró y se añadió MeOH (8 ml). El sólido resultante se recogió; rendimiento en bruto 132,6 mg.
(1-{2-[5-(6-{2-[1-Boc-4-metileno-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-1,5-ditia-s-indacen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4metileno-pirrolidin-1-Boc:
El material en bruto de la etapa previa (132,6 mg, 0,388 mmol), 1-terc-butil éster del ácido 4-metileno-pirrolidin-1,2dicarboxílico (0,194 mg, 0,855 mmol), carbonato potásico (160 mg) y yoduro sódico (20 mg) se calentaron en acetona a 60 ºC durante 2 horas y se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se repartió entre EtOAc y salmuera/solución acuosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron el producto de bis éster en bruto (259,2 mg).
El bis-éster (259,2 mg) se disolvió en m-xilenos y se calentó a 135 ºC. Se añadió acetato amónico sólido (270 mg) y la reacción se calentó a 135 ºC durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se retiraron al vacío. El producto en bruto se repartió entre EtOAc y salmuera/solución acosa de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron el producto en bruto. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice produjo el producto (84,5 mg).
5 El producto de la etapa previa (28,0 mg, 0,041 mmol) se agitó en DCM (0,7 ml) / HCl en dioxano (4 M, 0,6 ml). Después de 45 minutos, todos los volátiles se retiraron al vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (1 ml) y carbamato de valina (15,7 mg, 0,0899 mmol), DIEA (23,2 mg, 0,180 mmol) y se añadió COMU (38,4 mg, 0,0899 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la reacción se interrumpió con agua (0,1 ml). La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC FI (eluyente: agua / MeCN p./ 0,1 % de TFA).
10 Las fracciones que contenían el producto se liofilizaron para dar el compuesto final (18,0 mg). CLEM-IEN+: calc. para C40H46N8O6S2: 798,9 (M+), encontrado: 799,4 (M+H+)
Ejemplo DA
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-oxo-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
20 Se sintetizó de manera similar a éster metílico del ácido [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-oxo-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]carbámico usando éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico en la reacción de oxidación.
25 CLEM-IEN+: calc. para C47H48N8O7: 836,9 (M+), encontrado: 837,4 (M+H+)
Ejemplo DB
30 (S)-1-((S)-2-(5-(6-((2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)etinil)naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(6-((2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)etinil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: EM (IEN) m/z 35 771 [M + H]+.
(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-55 il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cianopirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cianopirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo: EM (IEN) m/z 848 [M + H]+.
Ejemplo DD
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-Ciano-1-((R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen15 2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-Ciano-1-((R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: EM (IEN) m/z 818 [M + H]+.
Ejemplo DE
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-225 il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-4,4-difluoro-1-oxobutan-2-il carbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-4,4-difluoro-1-oxobutan-2-il carbamato de metilo: EM (IEN) m/z 845 [M + H]+.
(S)-1-((2S,4R)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-55 il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cianopirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((2S,4R)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-cianopirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo: EM (IEN) m/z 848 [M + H]+. Ejemplo DG
2-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se combinaron 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo (1,52 g, 3,63 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,11 g, 4,36 mmol), KOAc (1,07 g, 10,89 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (266 mg, 0,363 mmol) en dioxano (18 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con burbujeo de N2,
5 después se calentó a 90 ºC durante 2 h 15 min antes de enfriarse a TA. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 50 % al 100 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,23 g, 73 %).
10 2-(7-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-4,5dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se combinaron 2-(7-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (574 mg, 1,23 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo (616 mg, 1,23 mmol), Pd(PPh3)4 (142 mg, 0,123 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 1,2 ml, 2,4
15 mmol) en DME. La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (516 mg, 55 %).
20 (S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(7-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-4,5dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (246 mg, 0,325 mmol) en diclorometano (10 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 2 ml). Después de agitar a TA durante 1 h 40 min, la mezcla de reacción se
25 concentró. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (75 mg, 0,358 mmol), COMU (139 mg, 0,325 mmol) y DMF (6 ml). Se añadió gota a gota DIPEA a la mezcla de reacción agitada. Después de 35 min, se añadió 1 ml de H2O y la solución en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (177 mg, 64 %). EM (IEN) m/z 849 [M + H]+.
30 Ejemplo DH
(S)-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol7-il)fenil)-1H-benzo[cf]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo 35
(S)-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: EM (IEN) m/z 849 [M + H]+.
40 Ejemplo DI
(S)-2-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin 2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol7-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
(S)-2-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo: EM (IEN) m/z 891 [M + H]+.
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo 10
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió (S)-1((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (150 mg, 0,178 mmol) en
15 DCM (9 ml) y se añadió MnO2 (155 mg, 1,78 mmol). Después de agitar durante 16,5 h, se añadió más MnO2 (619 mg, 7,12 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. 1,5 h después, se añadieron 9 ml de DCM y se añadió MnO2 (619 mg, 7,12 mmol). Después de 4 h más, se añadió MnO2 (619 mg, 7,12 mmol). Después de 16 h más, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 29 %). EM (IEN) m/z 847 [M + H]+.
Ejemplo DK
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol25 7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo:
30 El compuesto del título se sintetizó usando métodos análogos a la preparación de (S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato metilo, sustituyendo (S)-2-((S)-2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo por (S)-1-((S)-2-(5-(6
Ejemplo DL
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
10 El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de (S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo (S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo por (S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2
15 fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 889 [M + H]+.
Ejemplo DM
(R)-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol7-il)naftalen-2-il)-1 H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
(R)-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2
25 d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: EM (IEN) m/z 874 [M + H]+.
Ejemplo DN
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
Ejemplo DO
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo 10
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo. EM: (IEN) m/z 856 [M+H]+. (S)-2-((S)-2-(7-Bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)etilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de
5 (S)-terc-butilo (314 mg, 0,750 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (163 mg, 0,750 mmol), HATU (285 mg, 0,750 mmol) y DMF (4 ml). Después de enfriar a 0 ºC, se añadió gota a gota DIPEA (0,65 ml, 3,75 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA. Después de 4 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre
10 MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (211 mg, 54 %).
2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se
15 suspendieron (S)-2-((S)-2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)etilcarbamato de metilo (211 mg, 0,408 mmol), 2-(5-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (220 mg, 0,449 mmol), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0,0408 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,45 ml, 0,9 mmol) en DME (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min con N2, después se calentó a 85 ºC. Después de 17 h, se enfrió a TA, se diluyó con MeOH, se filtró sobre una columna SPE
20 de tiol y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 40 %/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (130 mg, 40 %).
(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-4,5dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (136 mg,
5 0,17 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (36 mg, 0,170 mmol), COMU (73 mg, 0,170 mmol) y DMF (3 ml). Se añadió gota a gota DIPEA (0,12 ml, 0,68 mmol). Después de 20 min, la reacción se interrumpió mediante la adición de H2O y la mezcla en bruto se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 38 %). EM: (IEN) m/z 891 [M+H]+.
Ejemplo DQ
(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-4,5dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo 20
(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo:
Se disolvió (S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5
25 il)naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo (51 mg, 0,0572 mmol) en DCM (10 ml) y se añadió MnO2 (995 mg, 11,45 mmol). Después de agitar a reflujo durante 4 d, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró sobre celite y se concentró. El residuo en bruto se disolvió en MeOH, se filtró sobre un SPE de bicarbonato y se concentró para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 69 %). EM: (IEN) m/z 889 [M+H]+.
(S)-1-((S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo:
Se disolvió 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,10 g, 2,64 mmol) en DCM (15 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 3 ml). Después de agitar durante 2,5 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (462 mg, 2,64 mmol), HATU (1,003 g, 2,64 mmol) y DMF (13 ml). La mezcla agitada se enfrió a 0 ºC y se añadió DIPEA (2,3 ml, 13,2 mmol). Después de 7 min, la reacción se dejó calentar a TA. 20 min después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 79 % al 100 %/hexan) para proporcionar el compuesto del título (590 mg, 47 %).
(S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4A5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1il)butan-2-ilcarbamato de metilo: Se suspendieron (S)-1-((S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (590 mg, 1,25 mmol), bis(pinacolato)diboro (353 mg, 1,50 mmol), KOAc (245 mg, 2,50 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (91 mg, 0,125 mmol) en dioxano (12 ml). La mezcla agitada se desgasificó con N2 durante 11 min, después se calentó a 90 ºC. Después de 2,5 h, la mezcla se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 80 % al 100 %/hexano) para proporcionar el compuesto del título (425 mg, 65 %).
2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se suspendió (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-il-carbamato de metilo (267 mg, 0,513 mmol), 2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato (S)-terc-butilo (272 mg, 0,616 mmol), Pd(PPh3)4 (59 mg, 0,0513 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,62 ml, 1,2 mmol) en DME (5 ml). La mezcla se desgasificó con N2 durante 10 min y después calentó a reflujo. Después de 5 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc)
(S)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(5-(6-(2
5 ((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (88 mg, 0,116 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (24 mg, 0,116 mmol), COMU (50 mg, 0,116 mmol) y DMF (3 ml). Se añadió DIPEA (0,101 ml, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó durante 13 min antes de inactivarse con H2O y se purificó
10 por HPLC para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 62 %). EM: (IEN) m/z 847 [M+H]+.
Ejemplo DS
15 (S)-2-((S)-2-(7-((4-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)etinil)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
(S)-2-((S)-2-(7-((4-(2((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)etinil)1H-naftol[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(terahidron-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo; EM:
20 (IEN) m/z 863 [M+H]+.
Ejemplo DT
25 (S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de 30 metilo: EM: (IEN) m/z 857 [M + H]+.
(S)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-4,55 dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: EM: (IEN) m/z 850 [M+H]+.
Ejemplo DV
(S)-1-((R)-3-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-4,515 dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)morfolino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((R)-3-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)morfolino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: EM: (IEN) m/z 866 [M+H]+.
Ejemplo DW
(S)-1-((R)-3-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1H25 nafto[1,2-d]imidazol-2-il)morfolino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((R)-3-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)morfolino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 864 [M+H]+.
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-4,5-dihidro-1H5 nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-4,5dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 858 [M+H]+.
Ejemplo DY
(S)-1-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,215 d]imidazol-7-il)etinil)fenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il)etinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 829 [M+H]+.
Ejemplo DZ
(R)-2-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-725 il)etinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
(R)-2-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol7-il)etinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 821 [M+H]+.
5 3-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo: Se suspendieron (S)-3metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2ilcarbamato de metilo (396 mg, 0,761 mmol), 3-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (382 mg, 0,913 mmol), Pd(PPh3)4 (88 mg, 0,0761 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O,
10 0,95 ml, 1,9 mmol) en DME (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 6 min y después se calentó a reflujo. Después de 6,5 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con MeOH, se filtró sobre una columna SPE de tio y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (461 mg, 83 %).
15 (S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
Se disolvió 3-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7
20 il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (73 mg, 0,0997 mmol) en DCM (5 ml) y se trató con HCl (4 M en dioxano, 1 ml). Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (23 mg, 0,120 mmol), COMU (51 mg, 0,120 mmol) y DMF (2 ml). Se añadió DIPEA (0,090 ml, 0,499 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 25 min antes de inactivarse con H2O y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (22 mg, 28 %). (IEN)
25 m/z 805 [M + H]+.
Ejemplo EB
(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
El compuesto del título preparó por métodos análogos a los descritos para (S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2
5 d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico por ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico. (IEN) m/z 789 [M+H]+.
Ejemplo EC
(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
15 (S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título preparó por métodos análogos a los descritos para (S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (R)-2
20 (metoxicarbonilamino)-2-fenilacético por ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico. (IEN) m/z 823 [M+H]+.
Ejemplo ED
(R)-2-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol7-il)etinil)fenil) 1 H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
(R)-2-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2
30 d]imidazol-7-il)etinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 837 [M+H]+.
Ejemplo EE
(R)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen 2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo
(R)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: El compuesto del título preparó de acuerdo con los métodos descritos para (S)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. (IEN) m/z 863 [M+H]+.
Ejemplo EF
(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1 H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
15 (S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título preparó por métodos análogos a los descritos para (S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo
20 ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético por ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico. (IEN) m/z 831 [M+H]+.
Ejemplo EG
3-(2’-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo: Se suspendieron (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo
(372 mg, 0,715 mmol), 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (317 mg, 0,715 mmol), Pd(PPh3)4 (83 mg, 0,0715 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,7 ml, 1,4 mmol) en DME (3,6 ml). La mezcla se desgasificó durante 13 min con burbujeo de N2, después se calentó a reflujo. Después de 18 h, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadieron 5 ml de MeOH. Se añadió EtOAc y los
5 extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 33%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (196 mg, 36%).
(S)-1-((S)-2-(2’-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)
10 1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 3(2’-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (102 mg, 0,135 mmol) en DCM (5 ml) y se trató con HCl (4 M en dioxano, 1 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se trató con ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (28 mg, 0,149 mmol), COMU (58 mg, 0,135 mmol) y DMF (3 ml). Se añadió
15 DIPEA (0,12 ml, 0,675 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h antes de inactivarse con H2O y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (86 mg, 77 %). (IEN) m/z 814 [M+H]+.
Ejemplo EH
(S)-1-((S)-2-(2'-((1 R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(2’-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-Metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)
25 1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título preparó por métodos análogos a los descritos para (S)-1-((S)-2-(2’-((1R,3S,4S)-2-((S)-2metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. (IEN) m/z 830 [M+H]+.
Ejemplo EI
(S)-1-((S)-2-(2'-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro 2H-piran-4-il)acetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan35 3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(2’-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: El compuesto del título preparó por métodos análogos a los descritos para (S)-1-((S)-2-(2’
40 ((1R,3S,4S)-2-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. (IEN) m/z 855 [M + H]+.
(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(7-((4-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-55 il)fenil)etinil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4il)etilcarbamato de metilo
(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(7-((4-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)etinil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-410 il)etilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 890 [M+H]+.
Ejemplo EK
15 (S)-1-((S)-2-(2'-((S)-7-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-4',5'dihidro-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(2’-((S)-7-((2S,3R)-2-Metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)4’,5’-dihidro-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
20 (IEN) m/z 863 [M+H]+.
Ejemplo EL
25 (S)-1-((S)-2-(2'-((S)-7-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan8-il)-4',5'-dihidro-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(2’-((S)-7-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-8-il)-4’,5’-dihidro-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-130 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 889 [M+H]+.
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((S)-7-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)5 1H-nafto[1,2-d]imidazol-7 il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((S)-7-((2S,3R)-2-Metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan8-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 838 [M+H]+.
Ejemplo EN
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((S)-7-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-1,4-dioxa-715 azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo
(S)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((S)-7-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1
20 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: (IEN) m/z 864 [M+H]+. 3-(5-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butilo:
El compuesto del título preparó por métodos análogos a los descritos para 3-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butilo, sustituyendo 2-bromo-1-(4-bromo-3-fluorofenil)etanona por 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona.
(2S,3R)-1-((1R,4S)-3-(5-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metoxi-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 3-(5-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,4S)-terc-butilo en DCM (5 ml) y se trató con HCl (4 M en dioxano, 1 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (76 mg, 0,406 mmol), HATU (154 mg, 0,406 mmol) y DMF (4 ml). La mezcla de reacción agitada se enfrió a 0 ºC, se añadió gota a gota DIPEA (0,35 ml, 2,03 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a TA. Después de 20 min, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 33%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (162 mg, 78%).
(2S,3R)-1-((1R,4S)-3-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)-2-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo:
Se suspendieron (2S,3R)-1-((1R,4S)-3-(5-(4-bromo-2-fluorofenil)-1H-imidazo1-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (162 mg, 0,318 mmol), (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (199 mg, 0,382 mmol), Pd(PPh3)4 (37 mg, 0,0318 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,4 ml, 0,8 mmol) en DME (3 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 durante 11 min y después se calentó a reflujo durante 2,5 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró sobre una columna SPE de tio y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 50%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (125 mg, 48%). (IEN) m/z 823 [M+H]+.
5 Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (1,00 g, 2,5 mmol) y éster metílico del ácido [2-metil-1(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbon-il)-propil]carbámico (1,97 g, 3,6 mmol, 1,5 equiv.) en DME (12,5 ml) se añadió K3PO4 (acuoso, 2 M, 3,9 ml, 7,8 mmol, 3
10 equiv.), Pd2dba3 (0,12 g, 0,13 mmol, 0,05 equiv.) y Xantphos (0,15 g, 0,26 mmol, 0,1 equiv.). La suspensión se desgasificó con argón durante 5 minutos y se calentó a 80 ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc/MeOH (10:1) y se filtró a través de celite. La solución se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 50→100 % de EtOAc en Hexanos)
15 para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,93 g, 49 %) en forma de un polvo de color amarillo. CLEM-IEN+: calc. para C42H49N7O5: 731,4 (M+); Encontrado: 732,9 (M+H+).
Ejemplo EQ
20 Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico. Se preparó éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6(4-{2-[1-(2-metoxi-carbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carboxílico siguiendo el procedimiento para éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2
5 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazo1-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carboxílico, sustituyendo éster metílico del ácido (1-{2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2metil-propil)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico y éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carboxílico por éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)
10 naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico. CLEM-IEN+: calc. para C42H49N7O5: 731,4 (M+); Encontrado: 732,9 (M+H+).
Ejemplo ER
Éster bencílico del ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carboxílico. Se preparó éster bencílico del ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico siguiendo el procedimiento para el Ejemplo A usando 1-bencil éster del ácido
20 pirrolidin-1,2-dicarboxílico en lugar de 1-terc-butilo éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C27H32BN3O4: 473,37 (M+); Encontrado: 474,47 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-benciloxicarbonil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (2,26 g, 5,11 mmol) y éster bencílico del ácido 2-{5-[4(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (3,00 g, 6,34 mmol) en DME (25 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,30 g, 0,26 mmol) y fosfato potásico acuoso (2 M, 7,6 ml, 15,2 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 15 min y se calentó a 80 ºC durante 18 h con agitación. La solución se enfrió, se filtró y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 30→100 % de EtOAc (10 % de MeOH) en Hexanos) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (4,31 g, 84 %). CLEM-IEN+: calc. para C43H44N6O4: 708,34 (M+); Encontrado: 709,58 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster tercbutílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,25 g, 0,36 mmol) en EtOH (3,5 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,42 g, 0,39 mmol) y carbonato potásico (0,10 g, 0,70 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 72 h. La suspensión se filtró a través de celite y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró hasta un aceite y se diluyó con CH2Cl2 (3 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético (0,12 g, 0,46 mmol), HATU (0,17 g, 0,46 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 1,03 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se diluyó con THF y se añadió LiOH (2,5 M, 0,25 ml). La solución se concentró a sequedad y el aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, 30→100 % de EtOAc (10 % de MeOH) en Hexanos a 60 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,22 g, 79 %). CLEM-IEN+: calc. para C44H51N7O6: 773,39 (M+); Encontrado: 774,77 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,22 g, 0,28 mmol) en CH2Cl2 (2,5 ml) y MeOH (0,1 ml) se añadió HCl (en dioxano, 4 M, 0,7 ml, 2,80 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se suspendió en CH2Cl2 (5 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,09 g, 0,42 mmol) y fosfato potásico (0,18 g, 0,84 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0 ºC (externa, hielo). Se añadió COMU (0,15 g, 0,35 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Se añadió más cantidad de COMU (0,10 g) y DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. La solución de color rojo resultante se concentró y se diluyó con DMF y se filtró. La purificación por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→40 % en H2O (0,1 % de ácido fórmico)) y la liofilización proporcionaron éster metílico del ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico (0,05 g, 22 %). CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O7: 864,40 (M+); Encontrado: 865,87 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,25 g, 0,36 mmol) en EtOH (3,5 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,42 g, 0,39 mmol) y carbonato potásico (0,10 g, 0,70 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 72 h. La suspensión se filtró a través de celite y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró hasta un aceite y se diluyó con CH2Cl2 (3 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,11 g, 0,54 mmol) y fosfato potásico (0,08 g, 0,35 mmol) y la suspensión resultante se enfrió a 0 ºC (externa, hielo). Se añadió COMU (0,19 g, 0,44 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. La suspensión se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, de EtOAc al 30→100 % (10 % de MeOH) en hexanos a MeOH al 60 % en EtOAc) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,20 g, 74 %). CLEM-IEN+: calc. para C45H47N7O5: 765,36 (M+); Encontrado: 766,64 (M+H+).
Éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,20 g, 0,26 mmol) en CH2Cl2 (2,5 ml) y MeOH (0,1 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 0,7 ml, 2,80 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se suspendió en CH2Cl2 (4 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético (0,12 g, 0,54 mmol), HATU (0,12 g, 0,33 mmol) y DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se diluyó con THF y se añadió LiOH (2,5 M, 0,1 ml). La solución se concentró a sequedad y el aceite en bruto se diluyó con DMF y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→40 % en H2O (0,1 % de ácido fórmico)) y se liofilizó para proporcionar éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}-carbámico (0,083 g, 37 %). CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O7: 864,40 (M+); Encontrado: 866,01 (M+H+).
Ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. A una solución de ácido 2-amino-2-fenilpropiónico (1,00 g, 6,06 mmol) en THF (17 ml), se añadió NaOH acuoso (6 M, 2,5 ml, 15,0 mmol) y cloroformiato de metilo (0,55 ml, 7,10 mmol). La solución se agitó durante 18 h. Se añadió lentamente HCl acuoso (12 M, 1,5 ml, 18 mmol). La solución se diluyó con HCl (1 M) y se extrajo con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH (2 N, 3 veces). Las capas acuosas se acidificaron con HCl (12 N) y se extrajeron con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El aceite en bruto se diluyó en CH2Cl2 y se concentró de nuevo para proporcionar ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico (0,66 g, 49 %). CLEM-IEN+: calc. para C11H13NO4: 223,08 (M+); Encontrado: 223,97 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,15 g, 0,205 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y MeOH (0,2 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 1,0 ml, 4,1 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se disolvió en DMF (2,3 ml). Se añadieron ácido 2metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico (0,06 g, 0,29 mmol), COMU (0,12 g, 0,27 mmol) y DIPEA (0,2 ml, 1,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h antes de añadirse HCl (6 M, 0,1 ml). La solución se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→40 % en H2O (0,1 % de ácido fórmico)) y se liofilizó para proporcionar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,072 g, 42 %). CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O6: 836,40 (M+); Encontrado: 837,87 (M+H+).
Éster etílico del ácido hidroxiimino-piridin-2-il-acético. Se preparó éster etílico del ácido hidroxiimino-piridin-2-ilacético a partir de éster etílico del ácido piridin-2-il-acético, siguiendo el procedimiento descrito en J. Org. Chem. 1961,26, 3373.
Éster etílico del ácido metoxicarbonilamino-piridin-2-il-acético. A una solución de éster etílico del ácido hidroxiimino-piridin-2-il-acético (2,35 g, 12,1 mmol) en EtOH (24 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,64 g, 0,61 mmol), dicarbonato de dimetilo (3,2 ml, 30,3 mmol) y ciclohexeno (3,68 ml, 36,3 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 4 h y después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión se filtró y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 2→10 % en CH2Cl2) para proporcionar éster etílico del ácido metoxicarbonilaminopiridin-2-il-acético (0,90 g, 31 %). CLEM-IEN+: calc. para C11H14N2O4: 238,10 (M+); Encontrado: 239,06 (M+H+).
Ácido metoxicarbonilamino-piridin-2-il-acético. A una solución de éster etílico del ácido metoxicarbonilaminopiridin-2-il-acético (0,26 g, 1,1 mmol) en THF (6,0 ml) y MeOH (2,0 ml) se añadió LiOH acuoso (2,5 M, 2,2 ml, 5,5 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con cloruro de amonio acuoso y salmuera. Las capas acuosas se combinaron y se concentraron. El sólido resultante se trituró con MeOH y se filtró. El filtrado se concentró y se trituró una segunda vez con MeOH. La concentración del filtrado proporcionó ácido metoxicarbonilamino-piridin-2-il-acético, que se usó en bruto en la siguiente etapa. CLEM-IEN+: calc. para C9H10N2O4: 210,06 (M+); Encontrado: 210,98 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-piridin-2-il-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. A una
solución de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H
imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,10 g, 0,14 mmol) en CH2Cl2 (1,3 ml) y
MeOH (0,1 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 0,35 ml, 1,4 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se disolvió en DMF (1,5 ml). Se añadieron ácido
5 metoxicarbonilamino-piridin-2-il-acético (asumido 0,23 g, 1,1 mmol), HATU (0,06 g, 0,15 mmol) y DIPEA (0,12 ml,
0,69 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más cantidad de HATU (0,13 g,
0,30 mmol) y la solución se agitó durante 2 h. Se añadió LiOH (2,5 M, 0,1 ml) y la reacción se concentró. El aceite en
bruto se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→40 % en H2O (0,1 % de ácido fórmico)) y se liofilizó
para proporcionar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-piridin-2-il-acetil)-pirrolidin-210 il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,02 g, 22 %).
CLEM-IEN+: calc. para C46H49N9O6: 823,38 (M+); Encontrado: 824,88 (M+H+).
Ejemplo EV
Ácido 2-metoxicarbonilamino-indan-2-carboxílico. A una solución de ácido 2-amino-indan-2-carboxílico (0,45 g, 1,63 mmol) en CH2Cl2 (16 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 0,41 ml, 1,63 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad. El aceite en bruto se disolvió en THF (6,5 ml). Se 20 añadieron NaOH acuoso (6 M, 0,92 ml, 5,5 mmol) y cloroformiato de metilo (0,15 ml, 1,95 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se diluyó con HCl (1 N) y se extrajo con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se extrajeron con NaOH (2 N, 3 veces). Las capas acuosas se acidificaron con HCl (6 N) y se extrajeron con Et2O (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El aceite en bruto se diluyó en hexanos y se concentró de nuevo para proporcionar ácido
25 2-metoxicarbonilamino-indan-2-carboxílico (0,35 g, 92 %). CLEM-IEN+: calc. para C12H13NO4: 235,08 (M+); Encontrado: 235,94 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-indan-2-il]-carbámico. A una solución de éster 30 terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,15 g, 0,205 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y MeOH (0,2 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 1,0 ml, 4,1 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se disolvió en DMF (2,5 ml). Se añadieron ácido 2-2-metoxicarbonilaminoindan-2carboxílico (0,07 g, 0,31 mmol), COMU (0,12 g, 0,27 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,4 mmol). La reacción se agitó a
35 temperatura ambiente durante 18 h. La solución se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→40% en H2O (0,1 % de ácido fórmico)) y se liofilizó para proporcionar éster metílico del ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1
Ejemplo EW
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-indan-1-il]-carbámico. Se preparó éster metílico 10 del ácido [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-indan-1-il]-carbámico (0,13 g, 38 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-indan-2-il]-carbámico, sustituyendo ácido 1-amino-indan-1-carboxílico por ácido 2-amino-indan-2-carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O6: 848,40 (M+); Encontrado: 849,91 (M+H+).
15 Éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-acrílico. A una solución de éster metílico del ácido (dimetoxi-fosforil)-metoxicarbonilamino-acético (0,34 g, 1,35 mmol) en THF (5,4 ml) a -78 ºC (externa, baño de acetona/CO2) se añadió 1,1,3,3-tetrametguanidina (0,17 ml, 1,35 mmol). La solución se agitó durante 15 min antes de añadirse tetrahidro-piran-4-carbaldehído (0,15 g, 1,35 mmol). La reacción se agitó a -78 ºC durante 2 h y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl (1 N) y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 20→100 % en Hexanos) para proporcionar éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)acrílico (0,15 g, 45 %). CLEM-IEN+: calc. para C11H17NO5: 243,11 (M+); Encontrado: 243,96 (M+H+).
Éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilamino-3-(tetrahidropiran-4-il)-propiónico. Una solución de éster metílico del ácido 2-metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-acrílico (0,14 g, 0,57 mmol) en MeOH (2,1 ml) y CH2Cl2 (0,21 ml) se desgasificó con argón durante 2 min. Se añadió (S,S)-Me-BPE-Rh (0,02 g, 0,03 mmol) y la solución se desgasificó con argón durante 2 min más. La solución se agitó en un aparato Parr en una atmósfera de H2 (47,88 MPa (65 psi)) durante 3 días. La reacción se concentró y el aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 20→100 % en Hexanos) para proporcionar éster metílico del ácido 2metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico (0,11 g, 77 %). CLEM-IEN+: calc. para C11H19NO5: 245,13 (M+); Encontrado: 246,1 (M+H+).
Ácido 2-metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico. A una solución de éster metílico del ácido 2metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico (0,11 g, 1,1 mmol) en THF (3,3 ml) y MeOH (1,1 ml) a 0 ºC (externa, baño de aceite) se añadió LiOH acuoso (1 M, 0,88 ml, 0,88 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró para proporcionar ácido 2-metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)propiónico que se usó en bruto en la siguiente etapa. CLEM-IEN+: calc. para C10H17NO5: 231,11 (M+); Encontrado: 231,99 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-etil]-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,12 g, 0,15 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) y 10 MeOH (0,2 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 0,75 ml, 3,0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se disolvió en DMF (1,5 ml). Se añadieron ácido 2metoxicarbonilamino-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propiónico (0,05 g, 0,22 mmol), HATU (0,07 g, 0,19 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se purificó dos veces por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→40 % en H2O (0,1 % de TFA)) y se liofilizó para proporcionar
15 éster metílico del ácido [2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-etil]-carbámico (0,024 g, 18 %). CLEM-IEN+: calc. para C50H54N8O7: 878,41 (M+); Encontrado: 879,97 (M+H+).
5 Éster bencílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico. Se preparó éster bencílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (5,4 g, 74 %) siguiendo el procedimiento para éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico, sustituyendo 1-bencil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C25H22BrN3O2: 475,09 (M+); Encontrado: 476,63 (M+H+).
10 Éster bencílico del ácido 4,4-difluoro-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2il}-pirrolidin-1-carboxílico. Se preparó éster bencílico del ácido 4,4-difluoro-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (2,28 g) siguiendo el procedimiento para éster Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster bencílico del ácido 2-[5-(6bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (1,5 g, 3,15 mmol) y éster bencílico del ácido 4,4difluoro-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (1,8 g, 3,78 mmol) en DME (16 ml) se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,19 g, 0,16 mmol) y fosfato potásico acuoso (2 M, 4,8 ml, 9,6 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 15 min y se calentó a 80 ºC durante 18 h con agitación. La solución se enfrió, se filtró y se diluyó con EtOAc (~5 % de MeOH). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, de EtOAc al 30→100 % (10 % MeOH) en hexanos a MeOH al 70 % en EtOAc) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4difluoro-pirrolidin-1-carboxílico (2,1 g, 89 %). CLEM-IEN+: calc. para C43H42F2N6O4: 744,32 (M+); Encontrado: 745,20 (M+H+).
Éster bencílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{4,4-difluoro-1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1Himidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidin-1-carboxílico (0,25 g, 0,34 mmol) en CH2Cl2 (3,5 ml) y MeOH (0,25 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 1,7 ml, 7,8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se suspendió en CH2Cl2 (3 ml) y DMF (1 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidropiran-4-il)-acético (0,11 g, 0,50 mmol), HATU (0,15 g, 0,40 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 2→20 % en CH2Cl2), seguido de HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→50 % en H2O (0,1 % de TFA)) para proporcionar éster bencílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{4,4difluoro-1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,13 g, 46 %). CLEM-IEN+: calc. para C47H47F2N7O6: 843,36 (M+); Encontrado: 844,78 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico. A una solución de éster bencílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{4,4-difluoro-1-[2-metoxicarbonilamino-2(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,13 g, 0,15 mmol) en EtOH (3,5 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,08 g, 0,08 mmol) y carbonato potásico (0,07 g, 0,48 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 3 h. La suspensión se filtró a través de celite y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró hasta un aceite y se diluyó con CH2Cl2 (3 ml) y se filtró durante un tiempo adicional. Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,05 g, 0,03 mmol) y fosfato potásico (0,04 g, 0,16 mmol) y la suspensión resultante se enfrió a 0 ºC (externa, hielo). Se añadió COMU (0,09 g, 0,02 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. La suspensión se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→50% en H2O (0,1 % de TFA)) para proporcionar para proporcionar éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico (0,03 g, 17 %). CLEM-IEN+: calc. para C49H50F2N8O7: 900,38 (M+); Encontrado: 901,4 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidin-1-carboxílico (0,25 g, 0,34 mmol) en EtOH (3,5 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,18 g, 0,02 mmol) y carbonato potásico (0,14 g, 1,0 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 5 h. La suspensión se filtró a través de celite y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró hasta un aceite y se diluyó con CH2Cl2 (3 ml) y DMF (2 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidropiran-4-il)-acético (0,11 g, 0,50 mmol), HATU (0,15 g, 0,40 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite en bruto se concentró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→50 % en H2O (0,1 % de TFA)) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,04 g, 14 %). CLEM-IEN+: calc. para C44H49F2N7O6: 809,37 (M+); Encontrado: 810,79 (M+H+).
Éster metílico del ácido {2-[4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,04 g, 0,05 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) y MeOH (0,05 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 0,3 ml, 1,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad. El sólido se suspendió con CH2Cl2 (0,5 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,02 g, 0,07 mmol) y fosfato potásico (0,03 g, 0,14 mmol) y la suspensión resultante se enfrió a 0 ºC (externa, hielo). Se añadió COMU (0,03 g, 0,06 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→50 % en H2O (0,1 % de TFA)) para proporcionar éster metílico del ácido {2-[4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}-carbámico (0,02 g, 49 %). CLEM-IEN+: calc. para C49H50F2N8O7: 900,38 (M+); Encontrado: 901,4 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [1-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [1-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)
10 pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico, sustituyendo ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico por ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidropiran-4-il)-acético. CLEM-IEN+: calc. para C47H48F2N8O6: 858,37 (M+); Encontrado: 859,88 (M+H+).
5 Éster bencílico del ácido 6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico. Se preparó éster bencílico del ácido 6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (3,05 g, 84 %) siguiendo el procedimiento para éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol2-il}-pirrolidin-1-carboxílico, sustituyendo 5-terc-butil éster del ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico por 1
10 terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C26H36BN3O4: 465,28 (M+); Encontrado: 466,64 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se
15 preparó éster metílico del ácido [1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,10 g, 34 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidropiran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico por ácido metoxicarbonilamino
Ejemplo FC
10 Éster metílico del ácido [2-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [2-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico (0,10 g, 44 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2
15 metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo éster bencílico del ácido 6-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por éster bencílico del ácido 4,4-difluoro-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C51H54N8O7: 890,41 (M+); Encontrado: 891,99 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,08 g, 28 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido {2-[4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2
10 (tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1fenil-etil}-carbámico, sustituyendo ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico por ácido metoxicarbonilamino(tetrahidro-piran-4-il)-acético y éster terc-butílico del ácido 6-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3Himidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4
15 difluoro-pirrolidin-1-carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O6: 848,40 (M+); Encontrado: 849,95 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido {2-[6-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il]-2-oxo-1-fenil-etil}carbámico. Se preparó éster metílico del ácido {2-[6-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]hept-5-il]-2-oxo-1-feniletil}-carbámico (0,09 g, 33 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido {2-[4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2
10 {1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1Himidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}-carbámico, sustituyendo éster terc-butílico del ácido 6-[5-(4-{6-[2-(1benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidin-1-carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C51H54N8O7: 890,41 (M+);
15 Encontrado: 891,96 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4,4-difluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,05 g, 17 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido {2-[4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2
10 (tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1fenil-etil}-carbámico, sustituyendo ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico por ácido metoxicarbonilamino(tetrahidro-piran-4-il)-acético. CLEM-IEN+: calc. para C47H48F2N8O6: 858,37 (M+); Encontrado: 859,92 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [1-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [1-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metoxi-propil]-carbámico (0,07 g, 23 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2
10 fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidropiran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo ácido 3-metoxi-2-metoxicarbonilamino-butírico por ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético. CLEM-IEN+: calc. para C47H48F2N8O7: 874,36 (M+); Encontrado: 875,90 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [2-metoxi-1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [2-metoxi-1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-propil]-carbámico (0,09 g, 29 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2
10 metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo ácido 3-metoxi-2-metoxicarbonilamino-butírico por ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético y éster terc-butílico del ácido 6-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonilpirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H-imidazol-2-il]-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-{6-[2-(1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-fenil)-1H
15 imidazol-2-il]-4,4-difluoro-pirrolidin-1-carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O7: 864,40 (M+); Encontrado: 865,97 (M+H+).
5 Éster terc-butílico del ácido 2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (2,00 g, 7,17 mmol) en dioxano (19 ml) se añadió 4,4,5,5,4’,4’,5’,5’octametil-2,2’-bi(1,3,2)dioxaborolano (1,82 g, 7,17 mmol) y 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloruro paladio (0,18 g, 0,24 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó, con agitación a 85 ºC (externa, baño
10 de aceite) durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. El precipitado se filtró a través de celite y el filtrado se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 20→100 % (10 % MeOH) en hexanos) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-[7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (1,82 g, 82 %). CLEM-IEN+: calc. para C26H36BN3O4: 465,28 (M+); Encontrado: 466,54 (M+H+).
15 Éster terc-butílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico. Se preparó éster terc-butílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)
etil]-carbámico (0,04 g, 18 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo ácido terc-butoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)acético por ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético y éster terc-butílico del ácido 2-[7-(4,4,5,5
5 tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico por éster bencílico del ácido 4,4-difluoro-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C54H60N8O7: 932,46 (M+); Encontrado: 933,95 (M+H+).
Ejemplo FJ
Éster terc-butílico del ácido 4-(carboxi-metoxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico. Se preparó éster terc-butílico del ácido 4-(carboxi-metoxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico (1,2 g, 97 %) siguiendo el
15 procedimiento para ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico, sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4(amino-carboxi-metil)-piperidin-1-carboxílico por ácido 2-amino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para C14H24N2O6: 316,16 (M+); Encontrado: 339,02 (M+Na+).
Éster metílico del ácido (2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}
20 naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-iletil)-carbámico. Se preparó ´éster metílico del ácido (2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-tercbutoxicarbonilpiperidin-4-il-etil)-carbámico (0,05 g, 20 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2(4,4-difluoro-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]
25 1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo éster terc-butílico del ácido 4-(carboxi-metoxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico por ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)acético y éster terc-butílico del ácido 2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2
Ejemplo FK
Éster metílico del ácido [2-oxo-1-fenil-2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-propionilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]
10 pirrolidin-2-il}-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-etil]carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidropiran-4-il)-etil]-carbámico (0,018 g, 0,020 mmol) en CH2Cl2 (0,25 ml) y MeOH (0,03 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 0,05 ml, 0,2 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró a sequedad. El
15 sólido resultante se disolvió en DMF (0,5 ml). Se añadieron DIPEA (0,02 ml, 0,12 mmol) y cloruro de propionilo (0,003 ml, 0,03 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la solución se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→60 % en H2O (0,1 % de TFA)) y se liofilizó para proporcionar éster metílico del ácido [2-oxo-1-fenil-2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-propionilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico (0,01 g, 44 %). CLEM-IEN+:
20 calc. para C52H56N8O6: 888,43 (M+); Encontrado: 890,07 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]pirrolidin-2-il}-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1fenil-etil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-(ciclopropanocarbonil-amino)-2(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-fenil-etil]-carbámico (0,01 g, 38 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2
10 oxo-1-fenil-2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-propionilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-etil]-carbámico, sustituyendo cloruro de ciclopropanocarbonilo por cloruro de propionilo. CLEM-IEN+: calc. para C53H56N8O6: 900,43 (M+); Encontrado: 902,07 (M+H+).
15 Ejemplo FM
Éster metílico del ácido (2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}
20 naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-piperidin-4-il-etil)-carbámico. A una solución de éster metílico del ácido (2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-terc-butoxicarbonilpiperidin4-il-etil)-carbámico (0,025 g, 0,025 mmol) en CH2Cl2 (0,25 ml) y MeOH (0,025 ml) se añadió HCl (en dioxano, 0,12 ml, 0,48 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y se concentró a sequedad. El aceite en bruto se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→50 % en H2O (0,1 % de TFA)) y se liofilizó para proporcionar éster metílico del ácido (2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-piperidin-4-il-etil)-carbámico (0,015 g, 66 %). CLEM-IEN+: calc. para C51H55N9O6: 889,43 (M+); Encontrado: 890,29 (M+H+).
Ejemplo FN
Éster metílico del ácido (1-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2oxo-etil)-carbámico. A una solución de éster metílico del ácido (2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil
15 acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1piperidin-4-il-etil)-carbámico (0,022 g, 0,025 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) y DMF (0,5 ml) se añadió DIPEA (0,025 ml, 0,14 mol) y anhídrido metanosulfónico (0,007 g, 0,04 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El aceite en bruto se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→60 % en H2O (0,1 % de TFA)) y se liofilizó para proporcionar éster metílico del ácido (1-(1-metanosulfonil-piperidin-4-il)-2-{2-[7-(6-{2-[1-(2
20 metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico (0,01 g, 46 %). CLEM-IEN+: calc. para C52H57N9O8S: 967,41 (M+); Encontrado: 969,19 (M+H+).
5 Éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. Se preparó éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico siguiendo el procedimiento para éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carboxílico, sustituyendo 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico por 1-terc-butil éster
10 del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C26H36BN3O4: 465,28 (M+); Encontrado: 466,21 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-2-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etil]-carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-215 carboxílico (0,25 g, 0,54 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió HCl (en dioxano, 4 M, 1,35 ml, 5,40 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad. El sólido resultante se suspendió en CH2Cl2 (5 ml) y DMF (1 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético (0,15 g, 0,71 mmol), COMU (0,25 g, 0,59 mmol) y DIPEA (0,50 ml, 0,59 mmol), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con bicarbonato sódico saturado y 20 salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al
Éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{2-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazo1-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico. A una solución de éster metílico del ácido [2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-2-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etil]-carbámico (0,24 g, 0,42 mmol) en DME (2,5 ml) se añadió éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,19 g, 0,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,03 g, 0,02 mmol) y fosfato potásico acuoso (2 M, 0,65 ml, 1,3 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 15 min y se calentó a 80 ºC durante 18 h con agitación. La solución se enfrió y se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, de EtOAc al 30→100% (10% de MeOH) en hexanos a MeOH al 50 % en EtOAc) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{2-[2metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,26 g, 76 %). CLEM-IEN+: calc. para C46H53N7O6: 799,41 (M+); Encontrado: 800,4 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{2-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran4-il)-acetil]-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,26 g, 0,32 mmol) en CH2Cl2 (3,5 ml) y MeOH (0,2 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4 M, 1,6 ml, 6,4 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró. El sólido resultante se suspendió en CH2Cl2 (3,5 ml) y DMF (0,5 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,08 g, 0,39 mmol) y DIPEA (0,250 ml, 1,43 mmol) y la solución se enfrió a 0 ºC (externa, baño de hielo). Se añadió COMU (0,16 g, 0,36 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 3 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→60 % en H2O (0,1 % de TFA)). Las fracciones combinadas se concentraron hasta que quedó la capa acuosa. Se añadió una pequeña cantidad de MeOH para hacer la solución homogénea antes de basificarla con bicarbonato sódico saturado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O, y se secó al vacío proporcionar éster metílico del ácido [2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico (0,21 g, 72 %). CLEM-IEN+: calc. para C51H54N8O7: 890,41 (M+); Encontrado: 891,95 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [2-metoxi-1-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbámico.
Se preparó éster metílico del ácido [2-metoxi-1-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbámico (0,18 g, 39 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil
10 acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxo-1(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo ácido 3-metoxi-2-metoxicarbonilamino-butírico por ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético. CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O7: 864,40 (M+); Encontrado: 865,87 (M+H+).
15 Éster terc-butílico del ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. Se preparó éster terc-butílico del ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (0,16 g, 60 %) siguiendo el procedimiento para éster terc-butílico del ácido 2-[5-(4-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxílico, sustituyendo 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico por 1terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C19H22BrN3O2: 403,09 (M+); Encontrado: 404,76 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 3-(5-{4’-[2-(2-terc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-3H-imidazol-4-il]bifenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico (0,19 g, 0,41 mmol) en DME (2,0 ml) se añadió éster terc-butílico del ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)-1Himidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (0,16 g, 0,41 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,05 g, 0,04 mmol) y fosfato potásico acuoso (2 M, 0,60 ml, 1,2 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 15 min y se calentó a 80 ºC durante 18 h con agitación. La solución se enfrió, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se lavó con H2O y salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, de EtOAc al 30→100 % (10 % de MeOH) en Hexanos a MeOH al 80 % en EtOAc). Las fracciones deseadas se concentraron y se combinaron con el sólido filtrado para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(5-{4'-[2-(2-terc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-3H-imidazol-4-il]-bifenil-4-il}-1Himidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,17 g, 62 %). CLEM-IEN+: calc. para C39H46N6O4: 662,36 (M+); Encontrado: 663,39 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbámico. A una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(5-{4'-[2-(2-terc-butoxicarbonil-2-aza-biciclo[3.1.0]hex-3il)-3H-imidazol-4-il]-bi-fenil-4-il}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,17 g, 0,25 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió HCl (en dioxano, 4 M, 2,0 ml, 8,0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h, después a 50 ºC (externa, baño de aceite) durante 1 h. La solución se enfrió y se concentró. El sólido resultante se suspendió en CH2Cl2 (3,0 ml) y DMF (0,5 ml). Se añadieron ácido 2metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (0,12 g, 0,56 mmol), HATU (0,21 g, 0,54 mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2,29 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. El aceite en bruto se purificó por HPLC preparativa (Gemini, MeCN al 15→50% en H2O (0,1 % de TFA)). Las fracciones combinadas se concentraron hasta que quedó la capa acuosa. Se añadió una pequeña cantidad de MeOH para hacer la solución homogénea antes de
5 basificarla con bicarbonato sódico saturado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con H2O y se secó al vacío para proporcionar éster metílico del ácido (1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carbonil}-2-metilpropil)-carbámico (0,13 g, 64 %). CLEM-IEN+: calc. para C43H52N8O6: 776,40 (M+); Encontrado: 777,64 (M+H+).
10 Ejemplo FR
Éster terc-butílico del ácido 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico.
15 A una solución de 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxílico (0,08 g, 0,34 mmol) en CH2Cl2 (3,5 ml) se añadió 6-bromo-naftaleno-1,2-diamina (0,09 g, 0,041 mmol), HATU (0,16 g, 0,43 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,72 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se separaron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en
20 columna (SiO2, EtOAc al 10→100 % (2 % de MeOH) en hexanos) para proporcionar un aceite que se disolvió en AcOH (7,0 ml). La solución se agitó a 40 ºC (externa, baño de aceite) durante 2 h. La solución se diluyó con EtOAc y se basificó lentamente con bicarbonato sódico saturado y NaOH (2 N). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 10→100 % (2 % MeOH) en hexanos) para proporcionar éster terc-butílico del ácido 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-aza
25 biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (0,15 g, 97 %). CLEM-IEN+: calc. para C21H22BrN3O2: 427,09 (M+); Encontrado: 428,35 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{3-[7-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carbonil}-2-metil-propil)carbámico. Se preparó éster metílico del ácido (1-{3-[7-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carbonil}-2
5 metilpropil)-carbámico (0,13 g, 45 %) siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido (1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}-bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico, sustituyendo éster terc-butílico del ácido 3-(7-bromo-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico por éster terc-butílico del ácido 3-[5-(4-bromo-fenil)1H-imidazol-2-il]-2-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C45H52N8O6: 800,40 (M+);
10 Encontrado: 801,73 (M+H+).
Ejemplo FS
15 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-metoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-metoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H
imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó 20 éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-metoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol
4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento
para éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4
il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo 1-terc-butil éster
del ácido 4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido 25 metoxicarbonilamino-fenil-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para
C48H52N8O7: 852,40 (M+); Encontrado: 853,43 (M+H+).
Ejemplo FT
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-fluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-fluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H
35 imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-fluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo 1-terc-butil éster del
40 ácido 4-fluoro-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para C47H49FN8O6: 840,38 (M+); Encontrado: 841,45 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-fluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol5 4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-fluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H
imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó
éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-fluoro-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-410 il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para
éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}
fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo 1-terc-butil éster del
ácido 4-fluoro-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido
metoxicarbonilamino-fenil-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para 15 C47H49FN8O6: 840,38 (M+); Encontrado: 842,1 (M+H+).
Ejemplo FV
20 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-fluoro-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-fluoro-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol
4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster 25 metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-fluoro-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)
naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para éster
metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenilpropionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)
naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido
4-fluoro-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butilo éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido dimetilamino30 fenil-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenilpropiónico. CLEM-IEN+: calc. para C47H5,FN8O4: 810,40 (M+);
Encontrado: 811,4 (M+H+).
Ejemplo FW
35 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-metil-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-metil-pirrolidin-2-il]-3H
40 imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-metil-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenilpropionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo 1-terc-butil éster del
45 ácido 4-metil-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O6: 836,40 (M+); Encontrado: 837,70 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-etoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-45 il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-etoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H
imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó
éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-etoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-410 il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para
éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}
fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo 1-terc-butil éster del
ácido 4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido
metoxicarbonilamino-fenil-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para 15 C49H54N8O7: 866,41 (M+); Encontrado: 867,35 (M+H+).
Ejemplo FY
20 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-etoxi-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-etoxi-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4
il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster 25 metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-dimetilamino-2-fenil-acetil)-4-etoxi-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)
naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para éster
metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenilpropionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)
naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido
4-etoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido dimetilamino-fenil30 acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenilpropiónico. CLEM-IEN+: calc. para C49H56N8O5: 836,44 (M+);
Encontrado: 837,80 (M+H+).
Ejemplo FZ
35 Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[4-metoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[4-metoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H
40 imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico. Se preparó éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[4-metoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico, siguiendo el procedimiento para éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carboxílico, sustituyendo 1-terc-butil éster del ácido 4-metoxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 1-terc-butilo
45 éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico.
Éster metílico del ácido [1-(4-metoxi-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol5 4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico
Éster metílico del ácido [1-(4-metoxi-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico. Se preparó éster metílico del ácido [1-(4-metoxi-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol10 4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico siguiendo el procedimiento para éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, sustituyendo éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[4-metoxi-1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico por éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2
15 metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carboxílico y ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético por ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O7: 852,40 (M+); Encontrado: 853,46 (M+H+).
Ejemplo GB (S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-(Metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-2-azabiciclo [2.2.1]heptan-3-il)1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo: El
25 compuesto del título se preparó como se describe para éster metílico del ácido {2-[4,4-difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}-carbámico, sustituyendo 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo por 2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo y 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido 4,4-difluoro-pirrolidin-1,2
30 dicarboxílico. CLEM-IEN+: calculado para C45H51N8O6: 799,4; [M+1]+ observado: 799,4.
Ejemplo GC
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: El compuesto del título se preparó como se describe para éster metílico del ácido {2-[4,4
difluoro-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}-carbámico, sustituyendo 2-(5-(4-bromofenil)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo por 2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-bencilo, 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico por 1-terc-butil éster del ácido 4,4-difluoro-pirrolidin-1,2-dicarboxílico y ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético por ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético. CLEM-IEN+: calculado para C44H55N8O7: 807,4; [M+1]+ observado: 807,4.
Ejemplo GD
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título se preparó como se describe para éster metílico del ácido [2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2
15 fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-2-oxo-1(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico, sustituyendo 2-bromo-1-(3-bromofenil)etanona por 1-(4-bromo-fenil)-2-cloroetanona, 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico por 2-terc-butil éster del ácido 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico por ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético. CLEM-IEN+: calculado para C44H53N8O6: 789,4; [M+1]+
20 observado: 789,6.
2-6-Dibromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona: Se disolvió 6-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (2,0 g) en éter (80 ml) y se añadió Br2 (455 µl) a 0 ºC durante 30 min. Después de diluir con éter (80 ml), la mezcla de reacción se lavó con Na2SO3 10 %, NaHCO3 sat. y salmuera. Después haber retirado el disolvente, el material en bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1-terc-Butil éster de 2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il) éster del ácido pirrolidin-1,2dicarboxílico: La 2-6-dibromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona en bruto y 1-terc-butil éster del ácido pirrolidin-1,2dicarboxílico (3,15 g) se disolvieron en MeCN (80 ml) y se añadió DIEA (2,55 ml). La mezcla se agitó a 65 ºC durante una noche y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 y salmuera. Después haber retirado el disolvente, el material resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un efluente de acetato de etilo al 10-40 % y hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 1-terc-butil éster de 2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il) éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico (1,54 g, 40 % en 2 etapas).
Éster terc-butílico del ácido 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico: Se suspendieron 1-terc-butil éster de 2-(6-bromo-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il) éster del ácido pirrolidin-1,2dicarboxílico (1,54 g) y acetato amónico (2,71 g) en tolueno (35 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110 ºC durante una noche y se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se recogió en acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (1 x 150 ml) y se secó sobre sulfato sódico. Después haber retirado el disolvente, el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un efluente de acetato de etilo al 60-90 % y hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar éster terc-butílico del ácido 2-(7-bromo-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (1,05 g, 71 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. EM (IEN) m/z 418,1 [M + H]+.
Éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico: El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para éster metílico del ácido [1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-4-(2-metoxi-etoxi)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol
5 2-il}-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: EM (IEN) m/z 815,5 [M + H]+.
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: A éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il}
10 naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil} -2-metilpropil)-carbámico (13,0 mg, 0,016 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se añadió MnO2 (2,8 mg, 0,032 mmol). La reacción se agitó durante una noche y después se añadió más cantidad de MnO2 (1,4 mg, 0,016 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se filtró a través de un filtro PTFE Whatman 0,45 mM. El filtrado se concentró y después se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3
15 metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (6,3 mg, 48 %). CLEM-IEN+: calculado para C46H53N8O6: 813,4; [M+1]+ observado: 813,4.
Ejemplo GF
20 Éster metílico del ácido 2-bromo-3,5-dimetoxi-benzoico: Se disolvió éster metílico del ácido 3,5-dimetoxibenzoico (4,0 g) en MeCN (28 ml) y se añadió NBS (4,4 g) a 0 ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadió Na2SO3 saturado (15 ml). La mezcla se evaporó al vacío y se extrajo con éter (1 x 500 ml). Después haber retirado el disolvente, el material en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un efluente de acetato de etilo al 10-40 % y hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar éster metílico del ácido 2-bromo-3,5-dimetoxi-benzoico (5,2 g, 93 %) en forma de un aceite transparente.
Éster dimetílico del ácido 4,6,4’,6’-tetrametoxi-bifenil-2,2’-dicarboxílico: Se disolvió éster metílico del ácido 2bromo-3,5-dimetoxi-benzoico (5,2 g) en DMF (16 ml) y se añadió polvo de Cu (2,4 g). Después de agitar a 150 ºC durante 3 días, la mezcla se filtró y se evaporó al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un efluente de acetato de etilo al 30-60 % y hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar éster dimetílico del ácido 4,6,4’,6’tetrametoxi-bifenil-2,2’-dicarboxílico (2,5 g, 68 %) en forma de un aceite transparente.
(6’-Hidroximetil-4,6,2’,4’-tetrametoxi-bifenil-2-il)-metanol: Se disolvió éster dimetílico del ácido 4,6,4’,6’tetrametoxi-bifenil-2,2’-dicarboxílico (2,5 g) en THF (96 ml) y se añadió LiAlH4 1 M en THF (9,6 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se inactivó con agua y se añadió HCl 2 N (24 ml). La mezcla se evaporó al vacío y se repartió con DCM (300 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y cristalizó en DCM para proporcionar (6’-hidroximetil-4,6,2’,4’-tetrametoxi-bifenil-2-il)-metanol (1,7 g, 77 %) en forma de cristales triclínicos de color azul pálido blanco.
6,6’-Bis-bromometil-2,4,2’,4’-tetrametoxi-bifenilo: Se disolvió (6’-hidroximetil-4,6,2’,4’-tetrametoxi-bifenil-2-il)metanol (779 mg) en DCM (5,8 ml) y se añadió lentamente PBr3 (527 ul) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió H2O (40 ml). La mezcla se extrajo con éter (1 x 50 ml). Después haber retirado el disolvente, el material en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un efluente de acetato de etilo al 10-40 % y hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 6,6’-bis-bromometil-2,4,2’,4’-tetrametoxi-bifenilo (700 mg, 65 %) en forma de un aceite espeso.
6,6’-Bis-bromometil-bifenil-2,4,2’,4’-tetraol: Se disolvió 6,6’-bis-bromometil-2,4,2’,4’-tetrametoxi-bifenilo (685 mg) en DCM (3,0 ml) y se añadió lentamente BBr3 1 M en DCM (16,4 ml). Después de agitar durante 2 días, la mezcla se vertió en hielo y se concentró. El material en bruto se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
5-10-Dihidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol: El 6,6’-bis-bromometil-bifenil-2,4,2’,4’-tetraol en bruto se disolvió en DMF (30 ml) y se añadió Cs2CO3 (1,9 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se repartió con HCl 1 N (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Después haber retirado el disolvente, el material en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un efluente de metanol al 10-15 % y DCM. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 5-10-dihidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol (301 mg, 84 %) en forma de un sólido de color blanco.
7-Trifluorometanosulfoniloxi-5,10-dihidro-cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-ilo éster del ácido trifluorometanosulfónico: Se disolvió 5-10-dihidro-cromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diol (290 mg) en DCM (12 ml) y se añadieron Tf2O (1,2 ml) y piridina (969 ul). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se repartió con HCl 2 N (50 ml) y DCM (50 ml), y se lavó con HCl 2 N (2 x 50 ml) y bicarbonato sódico saturado (1 x 5 50 ml). Después haber retirado el disolvente, el aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un efluente de acetato de etilo al 0-30 % y hexanos. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 7-trifluorometanosulfoniloxi-5,10-dihidro-cromeno[5,4,3cde]cromen-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (472 mg, 78 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
10 2,7-bis(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno:
Una solución de 7-trifluorometanosulfoniloxi-5,10-dihidro-cromeno[5,4,3-cde]cromen-2-ilo éster del ácido trifluorometanosulfónico (5,18 g, 10,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,39 g, 41 mmol) y trietilamina (7,11 ml, 51 mmol) 1,4dioxanos (100 ml) se desgasificó con argón durante quince minutos. A esta solución se le añadió PdCl2(dppf) (1,49
15 g, 2,04 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El sólido en bruto se suspendió en MeOH y se agitó durante 30 minutos, se filtró y se aclaró concienzudamente con metanol para producir 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno (3,21 g, 68 %) en forma de un sólido de color amarillo.
20 2,2’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (25,2’S)-terc-butilo
Una mezcla de 2,7-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno (1,50 g, 3,25 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (3,60 g, 11,4 mmol), 25 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (751 mg, 0,65 mmol), PdCl2(dppf) (476 mg, 0,65 mmol), carbonato potásico acuoso 2 M (9,8 ml, 19,2 mmol), DMSO (33 ml) y 1,4-dioxanos (33 ml ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Después, la reacción se calentó a 110 ºC durante 2 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se vertió en una solución saturada de NaHCO3. La solución se extrajo con EtOAc 2x y después la fase orgánica se lavó con salmuera. El material en bruto resultante se purificó por
30 cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH del 0 al 10 %/ EtOAc) para proporcionar 2,2’-(5,5’-(5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (1,58 mg, 68 %).
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2
35 diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2,2’-(5,5’(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-tercbutilo (90 mg, 0,13 mmol), HCl concentrado (1,0 ml) y etanol (2 ml) se calentó a 60 ºC durante una hora. La reacción se concentró y se puso al alto vacío durante una noche. La amina en bruto se disolvió en dimetilformamida (2,2 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (58 mg, 0,33 mmol), HATU (104 mg,
40 0,27 mmol) y 4-metilmorfolina (0,075 ml, 0,65 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con ácido fórmico y después se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (64 mg, 62 %). CLEM-IEN+: calculado para C42H51N8O8: 795,4; [M+1]+
45 observado: 795,8.
Ejemplo GF-2
50 (2S,2'S)-1,1'-((2R,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo
(2S,2'S)-1,1'-((2R,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: El compuesto del título se 55 preparó como en (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo, usando 2-(5-bromo-1H
imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo racémico en lugar de 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo. Los productos diastereoméricos se separaron por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA). CLEM-IEN+: calculado para C42H51N8O8: 795,4; [M+1]+ observado: 795,8.
(2S,2’S)-1,1’-((2R,2’R)-2,2’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: El compuesto del título se preparó como en (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo, usando 2-(5-bromo-1H
10 imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo racémico en lugar de 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo. Los productos diastereoméricos se separaron por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA). CLEM-IEN+: calculado para C42H51N8O8: 795,4; [M+1]+ observado: 795,8.
15 Ejemplo GG
1-terc-Butil éster de 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil]éster del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico: Se
20 suspendieron 2-bromo-1-(6-bromo-naftalen-2-il)-etanona (20,01 g, 61 mmol) y Boc Prolina OH (12,51 g, 58,1 mmol) en acetonitrilo (290 ml). Se añadió trietilamina (8,9 ml, 63,9 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase normal (acetato de etilo al 0-40 % en Hexanos) para dar 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico (asumido 61 mmol).
25 Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico: Se suspendieron 2-[2-(6-bromo-naftalen-2-il)-2-oxo-etil] del ácido pirrolidin-1,2-dicarboxílico (61 mmol) y acetato amónico (610 mmol) en tolueno (300 ml) y se calentaron a reflujo durante 18 horas. Un sólido precipitó durante el transcurso de la reacción y este se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar éster terc-butílico del
30 ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (13,3 g, 50 % en dos etapas) en forma de un sólido de color castaño. CLEM-IEN+: calc. para C22H24BrN3O2: 441,11 y 443,10 (M+); Encontrado: 443,93 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metilpropil)carbámico: A éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (6,4 g, 35 14,4 mmol) se añadió HCl en dioxano (36 ml, 144 mmol). La suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente durante tres horas. Tras la finalización según CLEM, la reacción se concentró a sequedad y el producto en bruto (asumido 14,4 mmol) se suspendió en diclorometano. Se añadieron ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (3,8 g, 21,7 mmol) y fosfato potásico sólido (28,94 mmol) a la suspensión. Se añadió HATU (6,88 g, 18,08 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de que se completara, la reacción en
bruto se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado. El sobrenadante se concentró al vacío y se purificó por cromatografía de fase normal sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20-70 % (con 10 % de MeOH) en Hexanos) para dar éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)carbámico (7,14 g, rendimiento >90 %) en forma de un aceite espeso. CLEM-IEN+: calc. para C24H27BrN4O3: 498,13
5 (M+); Encontrado: 499,96 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 4-metileno-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2il}-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1
10 carbonil)-propil]-carbámico usando 1-terc-butil éster del ácido 4-metileno-pirrolidin-1,2-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C25H34BN3O4: 451,26 (M+); Encontrado: 452,33 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico: Se suspendieron éster terc-butílico 15 del ácido 4-metileno-2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-3carboxílico (0,20 g, 0,443 mmol), éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2metil-propil)-carbámico (0,170 g, 0,341 mmol) y fosfato potásico (2 M, 0,51 ml, 1,023 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3,4 ml) y se rociaron con gas de argón durante 30 minutos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina paladio (0,039 g, 0,034 mmol) y la mezcla de reacción se tapó y se calentó a 80 ºC con un baño de aceite externo precalentado y un 20 controlador de temperatura JChem. Después de que se completara, la reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con acetato de etilo, se diluyó en acetato de etilo, se lavó con bicarbonato. Las fases orgánicas se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10-40 %:agua; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) y se liofilizó, dando éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H
25 imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico (0,032 g, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C43H49N7O5: 743,38 (M+); Encontrado: 744,31 (M+H+).
Ejemplo GH
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-metileno-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2
35 [1-(2-terc-butoxi-carbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metilenopirrolidin-1-carboxílico (0,032 g, 0,043 mmol) para dar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-metileno-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}
40 pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,002 g, rendimiento del 5,6 %) que fue un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C48H50N8O6: 834,39 (M+); Encontrado: 835,80 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metileno-pirrolidin-1-carbonil}-2metil-propil)-carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico usando 1-terc-butilo éster del ácido 4-metileno-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (3,81 g, 16,76 mmol) para dar éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metileno-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (5,76 g, rendimiento del 83 %). CLEM-IEN+: calc. para C25H27BrN4O3: 510,13 (M+); Encontrado: 511,63 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metileno-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el mismo método usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metileno-pirrolidin-1-carbonil}-2metil-propil)-carbámico (0,200 g, 0,391 mmol) y éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,223 g, 0,508 mmol) para dar éster tercbutílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-4-metileno-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,040 g, 0,054 mmol). CLEM-IEN+: calc. para C43H49N7O5: 743,38 (M+); Encontrado: 744,73 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2[1-(2-terc-butoxi-carbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, dando éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4-metilenopirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,005 g, rendimiento del 2 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C48H50N8O6: 834,39 (M+); Encontrado: 835,32 (M+H+).
5 Ácido metoxicarbonilamino-(2-metoxi-fenil)-acético: Se preparó ácido metoxicarbonilamino-(2-metoxi-fenil)acético usando el procedimiento usado para preparar ácido (2-fluorofenil)-metoxicarbonilamino-acético usando ácido amino-(2-metoxi-fenil)-acético. CLEM-IEN+: calc. para C11H13NO5: 239,08 (M+); Encontrado: 239,94 (M+H+).
Ejemplo GK Éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(2-metoxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico:
15 Este compuesto se sintetizó usando el mismo método usado para sintetizar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-4metileno-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido metoxicarbonilamino-(2-metoxi-fenil)-acético (0,020 g, 0,082 mmol), dando éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(2-metoxifenil)acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metileno-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil
20 propil}-carbámico (0,011 g, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O7: 864,40 (M+); Encontrado: 865,35 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidropiran-4-il)-etil]-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento usado para sintetizar éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico a partir de éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,469 g, 1,13 mmol) usando ácido metoxicarbonilamino-(tetrahidro-piran-4-il)-acético (0,295 g, 1,356 mmol). Éster metílico del ácido [2-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico (0,264 g, rendimiento del 43 %). CLEM-IEN+: calc. para C26H29BrN4O4: 540,14 (M+); Encontrado: 542,08 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento que éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbon-il)-propil]-carbámico usando 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C26H36BN3O4: 465,28 (M+); Encontrado: 466,41 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 3-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster metílico del ácido [2-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-carbámico (0,150 g, 0,277 mmol) y éster terc-butílico del ácido 3-{5[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]di-oxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,155 g, 0,332 mmol) para dar éster terc-butílico del ácido 3-(5-{4-[6-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2-il)-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,106 g, rendimiento del 48 %). CLEM-IEN+: calc. para C46H53FN7O6: 799,41 (M+); Encontrado: 800,85 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-4-metileno-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico, dando el compuesto del título (0,070 g, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C51H54N8O7: 890,41 (M+); Encontrado: 891,47 (M+H+).
5 Éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para sintetizar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)
10 carbámico (0,200 g, 0,400 mmol) y éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,224 g, 0,481 mmol), dando éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,192 g, rendimiento del 63 %). CLEM-IEN+: calc. para C44H51N7O5: 757,40 (M+); Encontrado: 758,78 (M+H+).
15 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para sintetizar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1
20 carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,079 g, 0,380 mmol), dando el compuesto del título (0,100 g, rendimiento del 46,6 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O6: 848,40 (M+); Encontrado: 849,50 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2aza-bi-ciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico usando 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano2,3-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C28H39BN4O5: 522,30 (M+); Encontrado: 523,31 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,200 g, 0,452 mmol) y éster metílico del ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbámico (0,283 g, 0,543 mmol) para dar éster tercbutílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,242 g, rendimiento del 71 %). CLEM-IEN+: calc. para C44H51N7O5: 757,40 (M+); Encontrado: 758,50 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2terc-butoxi-carbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,100 g, 0,479 mmol) para dar el compuesto del título (0,124 g, rendimiento del 46 %). CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O6: 848,40 (M+); Encontrado: 849,97 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico usando 2-terc-butil éster del ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano2,3-dicarboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C28H39BN4O5: 522,30 (M+); Encontrado: 523,31 (M+H+)
Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,124 g, 0,279 mmol) y éster metílico del ácido [2-metil-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carbonil)-propil]-carbámico (0,219 g, 0,419 mmol) para dar éster tercbutílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,154 g, rendimiento del 73 %). CLEM-IEN+: calc. para C44H51N7O5: 757,40 (M+); Encontrado: 758,42 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico usando éster terc-butílico del ácido 2-{5[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]-3H-imidazo1-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,154 g, 0,203 mmol), dando el compuesto del título (0,041 g, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C46H54N8O6: 814,42 (M+); Encontrado: 815,49 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)carbámico (0,161 g, 0,322m mol) y éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,195 g, 0,419 mmol) para dar éster terc-butílico del ácido 3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1Himidazol-2-il}-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,133 g, rendimiento del 46 %). CLEM-IEN+: calc. para C44H51N7O5: 757,40 (M+); Encontrado: 758,26 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico:
Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido metoxicarbonilamino-fenil-acético (0,047 g, 0,224 mmol) para dar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-2-aza-biciclo[2.2.1]hept-3il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,044 g, rendimiento del 34,8 %). CLEM-IEN+: calc. para C49H52N8O6: 848,40 (M+); Encontrado: 849,96 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carboxílico. CLEM-IEN+: calc. para C42H49N7O5: 731,38 (M+); Encontrado: 732,81 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: A una solución de éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico en DCM (4,76 ml) y MeOH (0,238 ml) se añadió HCl en dioxano (4 N, 1,25 ml, 5 mmol). La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío. El sólido resultante se suspendió en DCM ( ml) y se añadió ácido terc-butoxicarbonilamino-fenil-acético. Se añadió fosfato potásico sólido (0,318 g, 1,5 mmol) y la suspensión se enfrió a 0 ºC (externa, baño de hielo/agua). Se añadió COMU a 0 ºC y la suspensión se dejó en agitación a 0 ºC durante una hora. Después de que se completara, la mezcla de reacción en bruto se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró. La suspensión resultante se diluyó en DMF y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10-40 %:agua; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) y se liofilizó, dando éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,305 g, 61 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C50H56N8O6: 864,43 (M+); Encontrado: 865,77 (M+H+).
Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Se disolvió éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,211 g, 0,244 mmol) en DCM (2,439 ml). Se añadió 5 HCl en dioxano (4 N, 0,610 ml, 2,44 mmol) a temperatura ambiente y la solución resultante se agitó durante aproximadamente una hora. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío para dar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico en forma de un sólido de color blanco (asumido 0,244 mmol), que se usó sin purificación adicional en reacciones posteriores. CLEM-IEN+: calc. para C45H48N8O4: 764,43 (M+);
10 Encontrado: 765,31 (M+H+).
Ejemplo GR
15 Éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico: Se suspendieron éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,085 g, 0,097 mmol), ácido
20 (tetrahidro-piran-4-il)-acético (0,017 g, 0,117 mmol), y N-metilmorfolina (0,032 ml, 0,292 mmol) en DMF(0,972 ml) a temperatura ambiente. Se añadió HATU sólido (0,055 g, 0,146 mmol) y la suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara, la reacción se interrumpió con una pequeña cantidad de ácido fórmico y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10-45 %:agua; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) y se liofilizó dando éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-fenil-2-(2
25 tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin1-carbonil]-propil}-carbámico (0,062 g, 62 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C52H58N8O6: 890,45 (M+); Encontrado: 892,4 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico: Este compuesto se preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico usando ácido dimetilamino-acético (0,018 g, 0,172 mmol) para
10 proporcionar éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-dimetilamino-acetilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico (0,106 g, >99 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C49H55N9O5: 849,43 (M+); Encontrado: 850,60 (M+H+).
Ejemplo GT
Ácido isopropoxicarbonilamino-fenil-acético: Se disolvió ácido amino-fenil-acético (0,505 g, 2,44 mmol) en THF (7 ml) y se enfrió a 0 ºC en un baño externo de hielo/salmuera. Se añadieron hidróxido sódico acuoso (12,5 M, 0,47 20 ml, 5,856 mmol) y cloroformiato de isopropilo (0,23 ml, 2,948 mmol) a 0 ºC. Después de que se completara la adición, la solución se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó. Después de 18 horas, la mezcla de reacción en bruto se ajustó a pH 1 con HCl 1 N y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar ácido isopropoxicarbonilamino-fenil-acético en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM-IEN+: calc. para
25 C12H15NO4: 237,10 (M+); Encontrado: 238,05 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-isopropoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbon-il)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido isopropoxicarbonilamino-fenil-acético (0,066 g, 0,281 mmol) para
10 proporcionar éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico (0,025 g, 16 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C49H54N8O6: 850,42 (M+); Encontrado: 851,83 (M+H+).
Ejemplo GV
Éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-fenil-2-propionilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico: Se suspendió éster metílico
del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,05 g, 0,057 mmol) en THF(0,572 ml). Después de la adición de DIPEA (0,050 ml, 0,286 mmol), la suspensión se clarificó parcialmente. Se añadió cloruro de propionilo (0,005 ml, 0,057 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche.
5 Después de que se completara, la reacción se interrumpió con una pequeña cantidad de ácido fórmico y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10-45 %:agua; 0,1 % de modificador de ácido fórmico) y se liofilizó, dando éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-fenil-2-propionilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbon-il)-propil]-carbámico (0,008 g, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O5: 820,41 (M+); Encontrado: 821,51 (M+H+).
Ejemplo GW
15 Ácido (2-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético: Se disolvió ácido amino-(2-fluoro-fenil)-acético (0,5 g, 2,44 mmol) en THF (7 ml) y se enfrió a 0 ºC en un baño externo de hielo/salmuera. Se añadieron hidróxido sódico acuoso (12,5 M, 0,47 ml, 5,856 mmol) y cloroformiato de metilo (0,23 ml, 2,948 mmol) a 0 ºC. Después de que se completara la adición, la solución se retiró del baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó. Después de 18 horas, la mezcla de reacción en bruto se ajustó a pH 1 con HCl 1 N y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las
20 capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar ácido (2-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM-IEN+: calc. para C10H10FNO4: 227,06 (M+); Encontrado: 228,17 (M+H+).
Ejemplo GX Éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico: Este
30 compuesto se preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido (2-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético (0,061 g, 0,269 mmol) para proporcionar éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-fluoro-fenil)-2-metoxicarbonilamino-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico
Ejemplo GY
Ácido metoxicarbonilamino-o-tolil-acético: Se preparó ácido metoxicarbonilamino-o-tolil-acético usando el procedimiento usado para preparar ácido (2-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético usando ácido amino-o-tolil10 acético. CLEM-IEN+: calc. para C11H13NO4: 223,08 (M+); Encontrado: 223,94 (M+H+).
Ejemplo GZ
15 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-o-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-tercbutoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1
20 carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido metoxicarbonilamino-o-tolil-acético (0,072 g, 0,332 mmol) para proporcionar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-o-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,047 g, 31,4 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O6: 836,40 (M+); Encontrado: 837,86 (M+H+).
5 Ácido metoxicarbonilamino-m-tolil-acético: Se preparó ácido metoxicarbonilamino-m-tolil-acético usando el procedimiento usado para preparar ácido (2-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético usando ácido amino-m-tolilacético. CLEM-IEN+: calc. para C11H13NO4: 223,08 (M+); Encontrado: 223,90 (M+H+).
Ejemplo HB Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-m-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se
15 preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-tercbutoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido metoxicarbonilamino-m-tolil-acético (0,046 g, 0,206 mmol) para proporcionar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-m-tolil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,039 g, 34 %) en
20 forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O6: 836,40 (M+); Encontrado: 837,91 (M+H+).
Ejemplo HC
Ácido metoxicarbonilamino-(3-metoxi-fenil)-acético: Se preparó ácido metoxicarbonilamino-(3-metoxi-fenil)acético usando el procedimiento usado para preparar ácido (2-fluorofenil)-metoxicarbonilamino-acético usando ácido
Ejemplo HD
Éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(3-metoxi-fenil)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico: Este compuesto se preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2
10 terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido metoxicarbonilamino-(3-metoxi-fenil)-acético (0,049 g, 0,206 mmol) para proporcionar éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-metoxicarbonilamino-2-(3-metoxi-fenil)-acetil]pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico (0,006 g, 5 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O7: 852,40 (M+); Encontrado:
15 853,33 (M+H+).
Ejemplo HE
20
Ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico: Se preparó ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenilpropiónico usando el procedimiento usado para preparar ácido (2-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético usando ácido 2amino-2-fenil-propiónico. CLEM-IEN+: calc. para C11H13NO4: 223,08 (M+); Encontrado: 223,96 (M+H+)
25
5 Éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]-3Himidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido 2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propiónico (0,068 g, 0,308 mmol)
10 para proporcionar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-propionil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,035 g, 20 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C48H52N8O6: 836,40 (M+); Encontrado: 837,92 (M+H+).
Ejemplo HG
Ácido (etil-metoxicarbonil-amino)-fenil-acético: Se preparó ácido (etil-metoxicarbonil-amino)-fenil-acético usando el procedimiento usado para preparar ácido (2-fluoro-fenil)-metoxicarbonilamino-acético usando ácido etil-amino20 fenil-acético. CLEM-IEN+: calc. para C12H15NO4: 237,10 (M+); Encontrado: 238,03 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(etil-metoxicarbonil-amino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico: Este compuesto se preparó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbon-il)-2-metil-propil]-carbámico usando ácido (etil-metoxicarbonil-amino)-fenil-acético (0,097 g, 0,410 mmol)
10 para proporcionar éster metílico del ácido {1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(etil-metoxicarbonil-amino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-2-metil-propil}-carbámico (0,120 g, 52 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C49H54N8O6: 840,38 (M+); Encontrado: 851,91 (M+H+).
5 Éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster terc-butílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-4-metileno-pirrolidin-1-carboxílico usando éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,641 g,
10 1,449 mmol) y éster metílico del ácido (2-metil-1-{2-[7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-propil)-carbámico (1,06 g, 2,029 mmol) para dar éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il}naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,812 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido. CLEM-IEN+: calc. para C44H51N7O5: 757,40 (M+); Encontrado: 758,75 (M+H+).
15 Éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}
20 pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico usando éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-{2-[1-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il}-naftalen-2-il)-1H-imidazol2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,400 g, 0,528 mmol) para dar éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-tercbutoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazo1-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (0,180 g, rendimiento del 38 %). CLEM-IEN+: calc. para C52H58N8O6:
5 890,45 (M+); Encontrado: 891,88 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-amino-2-fenil
10 acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il} -fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]carbámico usando éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (0,180 g, 0,202 mmol) para dar el compuesto del título (0,160, rendimiento de >99 %). CLEM-IEN+: calc. para C47H50N8O4: 790,40 (M+); Encontrado: 791,39 (M+H+).
Ejemplo HJ
20 Éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazo1-4-il)fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico usando éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6
25 {2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazo1-2-il]pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (0,020 g, 0,022 mmol) para dar éster metílico del ácido [2-metil-1-(2{7-[6-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-4,5dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico (0,003 g, rendimiento del 15 %). CLEM-IEN+: calc. para C54H60N8O6: 916,46 (M+); Encontrado: 917,44 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(7-{6-[2-(1-{2-fenil-2-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-acetil}pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]propil}-carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil} -carbámico usando éster metílico del ácido (1-{2
10 [7-(6-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il} -naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (0,046 g, 0,051 mmol) para dar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2(7-6-[2-(1-{2-fenil-2-[(tetrahidro-piran-4-carbonil)-amino]-acetil}-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-4,5dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico (0,061 g, rendimiento de >99 %). CLEM-IEN+: calc. para C53H58N8O6: 902,45 (M+); Encontrado: 904,02 (M+H+).
5 Éster metílico del ácido [1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazo1-4-il)fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico usando éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6
10 {2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (0,048 g, 0,053m mol) para dar éster metílico del ácido [1-(2-{7-[6-(2{1-[2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,0145 g, rendimiento del 31 %). CLEM-IEN+: calc. para C51H56N8O6: 876,43 (M+); Encontrado: 878,01 (M+H+)
5 Éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazo1-4-il)fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico usando éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6
10 {2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-4,5-dihidro-1H-nafto[ 1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (0,043 g, 0,050 mmol) para dar éster metílico del ácido [2-metil-1-(2{7-[6-(2-{1-[2-(2-morfolin-4-il-acetilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-4,5-dihidro-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico (0,021 g, rendimiento del 45 %). CLEM-IEN+: calc. para C53H59N9O6: 917,46 (M+); Encontrado: 918,54 (M+H+)
5 Éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metilpropil)-carbámico: Este compuesto se sintetizó a partir de éster terc-butílico del ácido 2-[5-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il}-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carboxílico (0,590 g, 0,78 mmol) usando la secuencia de tres etapas usada para preparar éster metílico del ácido [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H
10 imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico a partir de éster tercbutílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico, dando el compuesto del título (0,277 mmol, rendimiento del 35 % en tres etapas). CLEM-IEN+: calc. para C47H48N8O4: 788,38 (M+); Encontrado: 790,1 (M+H+).
15 Ejemplo HO
Éster metílico del ácido [1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-hidroxi-2-metil-propionilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3Himidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-2-metil-propil]-carbámico: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(5{6-[4-(2-{1-[2-fenil-2-(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazo1-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H
5 imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico usando éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-amino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)carbámico (0,247 g, 0,227 mmol) para dar éster metílico del ácido [1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-hidroxi-2-metilpropionilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazo1-4-il)-naftalen-2-il]-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1carbonil)-2-metil-propil]-carbámico (0,074 g, rendimiento del 31 %). CLEM-IEN+: calc. para C51H54N8O6: 874,42 (M+);
10 Encontrado: 875,5 (M+H+).
Ejemplo HP
15 Oxetan-3-il éster de 4-nitro-fenil éster del ácido carbónico: Una solución de oxetan-3-ol (0,100 g, 1,35 mmol) y piridina (0,13 ml, 1,62 mmol) en THF (2,5 ml) se enfrió a 0 ºC con un baño externo de hielo, con agitación. Una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,299 g, 1,485 mmol) en THF (2 ml) se añadió a 0 ºC y la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción en bruto se purificó por cromatografía de fase normal sobre gel de
20 sílice (acetato de etilo al 0-100 %:hexanos) para dar oxetan-3-il éster de 4-nitro-fenil éster del ácido carbónico. CLEM-IEN+: calc. para C10H9NO6: 239,04 (M+); Encontrado: 239,97 (M+H+)
Éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(oxetan-3-iloxicarbonilamino)-2-fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico: Se disolvió 25 éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (0,200 g, 0,22 mmol) en acetonitrilo (2,2 ml). Se añadieron DIPEA (0,155 ml, 0,8905 mmol) y oxetan-3-il éster de 4-nitro-fenil éster del ácido carbónico (0,059 g, 0,244 mmol) y la solución se dejó en agitación durante aproximadamente tres horas. Después de que se completara, el producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 10-50 %:agua; 0,1 % de modificador de
30 ácido fórmico) y se liofilizó, dando éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(oxetan-3-iloxicarbonilamino)-2fenil-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-propil]carbámico (0,61 g, rendimiento del 31 %). CLEM-IEN+: calc. para C51H52N8O7: 888,40 (M+); Encontrado: 889,86
Ejemplo HQ
Éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(7-{6-[2-(1-{2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-2-fenil-acetil}-pirrolidin-2-il)3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]-propil}-carbámico: Este compuesto se sintetizó usando el mismo procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido [2-metil-1-(2-{5
10 [6-(4-{2-[1-(2-fenil-2-propionilamino-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carbonil)-propil]-carbámico usando éster metílico del ácido (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-amino-2-fenil-acetil)pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-pirrolidin-1-carbonil}-2-metil-propil)carbámico (0,200 g, 0,222 mmol) para dar éster metílico del ácido {2-metil-1-[2-(7-{6-[2-(1-{2-[(morfolin-4-carbonil)amino]-2-fenil-acetil}-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-naftalen-2-il}-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carbonil]
15 propil}-carbámico (0,036 g, rendimiento del 18 %). CLEM-IEN+: calc. para C52H55N9O6: 901,43 (M+); Encontrado: 902,60 (M+H).
1-(5-Bromo-2-yodobenciloxi)-6-metoxinaftaleno: A una solución de 6-metoxinaftalen-1-ol (4,45 g, 25,6 mmol), (5bromo-2-yodofenil)metanol (8,0 g, 25,6 mmol) y trifenilfosfina (7,4 g, 28,2 mmol) en tetrahidrofurano (128 ml) a 0 ºC se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (5,54 ml, 28,2 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después de 15 horas, se añadieron más trifenilfosfina (1,3 g, 5 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,99 ml, 5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 24 horas, la reacción se concentró y se recristalizó en CH2Cl2 y hexanos para producir 1-(5-bromo-2-yodobenciloxi)-6-metoxinaftaleno (7,82 g, 65 %). Las aguas madre se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida para producir más producto (790 mg, 6,5 %).
8-Bromo-2-metoxi-6H-dibenzo[c,h]cromeno: Una mezcla de 1-(5-bromo-2-yodobenciloxi)-6-metoxinaftaleno (5,0 g, 10,7 mmol) y acetato sódico (2,64 g, 32,1 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante 15 minutos. Se añadió PdCl2(PPh3)2 y la reacción se calentó a 110 ºC. Después de 16 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 8-bromo-2-metoxi-6Hdibenzo[c,h]cromeno (1,29 g, 35 %).
8-Bromo-6H-dibenzo[c,h]-cromen-2-ol: Se calentó clorhidrato de piridina (4,4 g, 37,8 mmol) a 190 ºC. Se añadió 8bromo-2-metoxi-6H-dibenzo[c,h]cromeno (1,29 g, 3,8 mmol) y la reacción se agitó a 190 ºC. Después de cuatro horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. Se formó un precipitado, que se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 8-bromo-6H-dibenzo[c,h]-cromen2-ol (697 mg, 56 %).
Trifluorometanosulfonato de 8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-ilo: A una solución de 8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-ol (697 mg, 2,1 mmol) y piridina (0,23 ml, 2,8 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0 ºC se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (0,39 ml, 2,3 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se vertió en una solución acuosa 1 M de HCl. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir trifluorometanosulfonato de 8-bromo-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-ilo (889 mg, 91 %).
2-Bromo-1-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)etanona: Una solución de trifluorometanosulfonato de 8-bromo6H-dibenzo[c,h]cromen-2-ilo (780 mg, 1,7 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estanano (0,86 ml, 2,6 mmol) en dimetilformamida se desgasificó con una corriente de argón durante 15 minutos. Se añadió PdCl2(dppe) (50 mg, 0,086 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 horas, se añadieron secuencialmente agua (1 ml) y N-bromosuccinimida (756 mg, 4,2 mmol) a la reacción. Después de agitar durante 2,5 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa al 5 % de LiCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Después de secarse la capa orgánica (Na2SO4) y de concentrarse, el material en bruto se recristalizó en diclorometano y hexanos para producir 2-bromo1-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)etanona (518 mg, 57 %).
2-(2-(8-Bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo: A una mezcla de 2-bromo-1-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)etanona (518 mg, 1,2 mmol) y ácido (S)-1(benciloxicarbonil)-pirrolidin-2-carboxílico (449 mg, 1,8 mmol) en dimetilformamida (12 ml) se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con una solución acuosa al 5 % de LiCl. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 1 M de HCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Después de secarse la capa orgánica (Na2SO4) y de concentrarse, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(2-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (620 mg, 86 %).
2-(5-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo: Una mezcla de 2-(2-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-2-oxoetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (641 mg, 1,1
5 2-(5-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo (541 mg, 87 %).
(S)-1-((S)-2-(5-(8-Bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(5-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-bencilo (485 mg, 0,84 mmol), bromuro de hidrógeno (33 % en ácido acético, 1 ml) y diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se concentró, se suspendió en tolueno, se sometió al ultrasonidos durante un minuto y se concentró de nuevo. El residuo resultante se suspendió en metanol, se sometió a ultrasonidos durante un minuto y se concentró. El residuo resultante se suspendió en éter dietílico y los sólidos se recogieron por filtración. La amina en bruto se disolvió en dimetilformamida (7 ml). A esta solución se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (192 mg, 1,1 mmol), HATU (418 mg, 1,1 mmol) y N
15 metilmorfolina (0,24 ml, 2,2’ mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 5 % de LiCl, una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, después se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir (S)-1-((S)-2-(5-(8-bromo-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (466 mg, 92 %).
2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de (S)-1-((S)-2-(5-(8-bromo6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (466 mg, 0,77 mmol), bis(pinacolato)diboro (235 mg, 0,93 mmol) y acetato potásico (227 mg, 2,3 mmol) en dioxano (4 ml) se
25 desgasificó con una corriente de argón durante quince minutos. A esta mezcla se añadió PdCl2(dppf) (56 mg, 0,08 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC. Después de 14 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la reacción se añadió 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (341 mg, 1,1 mmol), una solución acuosa 2 M de carbonato potásico (1,54 ml, 3,1 mmol) y DMSO (3,9 ml). La reacción se desgasificó con una corriente de argón durante quince minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (89 mg, 0,08 mmol) y la reacción se calentó a 90 ºC. Después de 4,5 horas, la reacción se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]-cromen-8-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (145 mg, 25 %).
35 (S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]-cromen-8-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (80 mg, 0,10 mmol), dioxanos (1 ml), metanol (1 ml), y HCl 4 M en dioxano (0,07 ml, 0,28 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de 24 horas. El residuo resultante se disolvió en una solución 4:1 de diclorometano:dimetilformamida (2,5 ml). A esta solución se le añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (27 mg, 0,13 mmol) y COMU (64 mg, 0,15 mmol) y la reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió diisopropiletilamina (0,035 ml, 0,20 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante
45 una hora. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,05 ml) y se concentró concienzudamente. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de HCO2H), seguido de una segunda HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (S)-1-((6)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo (47 mg, 52 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H50N8O7: 850,96; [M+1]+ observado: 851,91.
Ejemplo HS
55 (2S)-1-((2S)-2-(5-(8-(2-((2S)-1-(2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(2S)-1-((2S)-2-(5-(8-(2-((2S)-1-(2-(Dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil}-pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il}6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il}1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il}-3-metil-1
Ejemplo HT
(S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo 10
(S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2
15 il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético por ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético en el segundo acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C47H54N8O8: 858,98; [M+1]+ observado: 860,02.
Ejemplo HU
(S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
25 (S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3
30 metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C47H48N8O7: 836,93; [M+1]+ observado: 837,63.
Ejemplo HV
35 (S)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6Hdibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo
(S)-2-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H
40 dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo:
Este compuesto se preparó de una manera análoga a (S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1
45 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C50H52N8O8: 893,00; [M+1]+ observado: 894,07.
(2S,3R)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H5 dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(2S,3R)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H
dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
10 Este compuesto se preparó de una manera análoga a (S)-1-((S)-2-(5-(8-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico en el primer acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C48H50N8O8: 866,96; [M+1]+ observado: 867,96.
4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil (S)-2-bencilo
A una solución en agitación de una mezcla de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-carboxílico (2,85 g, 10 12,43 mmol) y carbonato potásico (4,33 g, 24,87 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (60 ml) se añadió bromuro La mezcla en bruto resultante se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con carbonato sódico al 10 % y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó en una columna de fase normal. (2,82 g, 71 %).
Clorhidrato de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo
10 A una solución en agitación de 4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil (S)-2-bencilo (2,82 g, 8,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (44 ml) se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (9,3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después, el producto se concentró tres veces con tolueno en un rotovapor a sequedad para retirar todo el exceso de ácido y se secó adicionalmente a alto vacío durante una noche y
15 se usó según estaba en la siguiente etapa. Rendimiento cuantitativo.
1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo
20 Se ponderaron clorhidrato de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo (1,92 g, 8,8 mmol), el ácido (en este caso ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico) (1,84 g, 10,56 mmol) y HATU (5,02 g, 13,2 mmol) en un matraz de fondo redondo y se disolvieron en DMF anhidra (44 ml). A esta mezcla se añadió DIPEA (6,82 g, 52,8 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó
25 respectivamente con salmuera, Na2CO3 al 10 % y de nuevo con salmuera y la mezcla se secó sobre MgSO4, después de la filtración, la mezcla se concentró en un rotovapor. Después, el residuo se purificó en una cromatografía de fase normal. (2,45 g, 74%).
7-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato de (S)-bencilo
En un matraz de fondo redondo, se disolvió 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2carboxilato de (S)-bencilo (2,45 g, 6,51 mmol) en tolueno anhidro (200 ml) y se añadieron monohidruro del ácido p35 toluenosulfónico (124 mg, 0,1 mmol) y etilenglicol (808 mg, 13,02 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, retirando el subproducto de agua generado con un aparato Dean-Stark. La mezcla en bruto después se diluyó con acetato de etilo y se lavó, respectivamente, con ácido cítrico al 10 %, cloruro de amonio saturado, carbonato
Ácido (S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxílico
Se disolvió 7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato de (S)
10 bencilo (2,3 g, 5,47 mmol) en alcohol etílico (55 ml) y en una atmósfera de argón cargada con Pd al 10 %/C (585 mg, 0,55 mmol) en un matraz de fondo redondo. Después, el matraz se cerró herméticamente con un septo de caucho y el aire se retiró mediante vacío y se reemplazó por una atmósfera de H2 de un globo. Este proceso se repitió tres veces y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 18 horas. Después, la mezcla resultante se pasó a través de un lecho de celite y se concentró en un rotovapor. (1,76 g, 98%).
15 7-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxilato de (S)-2-(4bromofenil)-2-oxoetilo
20 El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 5-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-5-azaespiro[2,4]heptano-6-carboxilato de (S)-2-(4-bromofenil)-2-oxoetilo (2,07 g, 74 %).
(S)-1-((S)-8-(5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-225 ilcarbamato de metilo
El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar (S)-1-((S)-6-(5-(4-bromofenil)-1H30 imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (1,64 g, 82,2 %)
5 2-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1Himidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se ponderaron 2-(5(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (150 mg, 0,296 mmol) y (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (174 mg, 0,355 mmol) en un recipiente de microondas y se disolvieron en 1,4
10 dioxano (3 ml), seguido de carbonato potásico 2 M (444 ul, 0,888 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (21 mg, 0,03 mmol). La mezcla se sometió a ultrasonidos durante 2 minutos y después se burbujeó con gas de nitrógeno durante 3 min para desgasificar. El recipiente se cerró herméticamente y el contenido se calentó en un microondas a 110 ºC durante 30 min. Después, la mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con salmuera y NaHCO3 saturado y una vez de nuevo con salmuera y se secó sobre MgSO4. Después, la solución en bruto se filtró y se
15 concentró. (233 mg, 99 %).
Ejemplo HZ
20 (S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: En un matraz, Se disolvió 2-(5-(6-(4-(2-((S)-7((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (233 mg, 0,296 mmol) en una mezcla (2:1) de 1,4
25 dioxano (6 ml) y metanol (3 ml) y a esta solución se añadió HCl 4 N/dioxano (740 ul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró y se disolvió en dioxano y se concentró de nuevo a sequedad y finalmente se suspendió en éter dietílico y se concentró a sequedad para obtener un polvo de color beige cuantitativamente en forma de una sal de 3 HCl. El producto se usó según estaba en la siguiente etapa.
5 Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan2-ilcarbámico: Se ponderaron todos de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo en forma de sal de 3HCl (200 mg, 0,24 mmol), ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (60 mg, 0,288 mmol) y COMU
10 (154 mg, 0,36 mmol) en un vial de escintilación y se añadió N,N-dimetilformamida anhidra (2,4 ml), y sin agitación, después a esta mezcla se le añadió DIPEA (124 mg, 0,96 mmol) y la mezcla se sometió a ultrasonidos para disolver todos los reactivos tan pronto como fue posible. Después, la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, Na2CO3 al 10 %, salmuera y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase normal (MeOH
15 al 5 %/DCM). EM (IEN) m/z 881,84 [M + H]+. (95 mg, 45%).
Ejemplo IB
20 Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico: El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirro lidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen
25 2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3HCl de (S)-3metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 879,82 [M + H]+. (53 mg, 50%).
5 2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se ponderaron todos de (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (100 mg, 0,197 mmol), bis(pinacolato)diboro (51 mg, 0,2 mmol), acetato potásico (58 mg, 0,591 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,02 mmol) en un recipiente a presión de vidrio y se añadió 1,4-dioxano anhidro (1 ml).
10 La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno durante aproximadamente 5 min. Después, el recipiente se tapó y se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite a 95 ºC durante una noche con agitación continua. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron todos de 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (83 mg, 0,29 mmol), K2CO3 2 M (296 ul) y Pd(PPh3)4 (23 mg, 0,02 mmol) junto con 1 ml de DMSO o 1,4-dioxano y la mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno durante 5 minutos. El
15 recipiente, de nuevo, se tapó, se cerró herméticamente y se puso en un baño de aceite a 100 ºC durante 4 horas. La mezcla resultante en bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó, respectivamente, con salmuera, Na2CO3 al 10 %, ácido cítrico al 10 %, una solución saturada de NH4Cl y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y los volátiles se retiraron en un rotovapor. El residuo se purificó en una cromatografía de fase normal. (71 mg, 47%).
Ejemplo ID
25 Sal de 3.HCI de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: Se usó el mismo procedimiento que el de la síntesis de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. (75 mg, 100 %)
5 Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((S)-2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1oxobutan-2-ilcarbámico:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 1-((S)-2
10 (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo, excepto porque se usaron sal de 3x HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo y ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico en lugar de clorhidrato de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo y ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. EM (IEN) m/z 838,73 [M + H]+. (45 mg, 54%).
Ejemplo IF
20 Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbámico: El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico,
25 excepto porque se usó sal de 3x HCl de (2S)-1-(2-(5-(6-(4-(2-((S)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazo15-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 881,91 [M + H]+. (137 mg, 38%).
30 Ejemplo IG
Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-435 il)acetil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1il)-2-oxo-1-feniletilcarbámico: El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar
éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3x HCl de (S)-2-oxo-2-((S)-8-(5-(6-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato
5 de metilo en lugar de sal de 3x HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 923,83 [M + H]+. (73 mg, 77%).
Ejemplo IH Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1
15 feniletilcarbámico: El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazo1-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3x HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(6-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de
20 sal de 3x HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 881,90 [M + H]+. (14 mg, 16%).
Ejemplo II Sal de HCl de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo:
30 El compuesto del título se preparó con rendimiento cuantitativo de acuerdo con el método empleado para preparar (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo.
Se disolvió sal de HCl de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo (9,4 g, 52,6 mmol) en 1,4-dioxano (210 ml) y se añadió una solución de bicarbonato potásico (13,2 g, 131,5 mmol) en agua DI (70 ml) a 0 ºC, seguido de adición lenta de cloroformiato de bencilo (15 ml, 105,2 mmol). Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla en bruto resultante se concentró tanto como fue posible en el rotovapor y se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado y ácido cítrico al 10 % y una vez con de nuevo con NaHCO3 saturado y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y después de filtración, se concentró en un rotovapor. Después, el producto en bruto se purificó por cromatografía en una columna de fase normal (EtOAc al 15 %/Hexanos). (14,6 g, 100%)
Ácido (S)-7-(benciloxicarbonil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-8-carboxílico
Se disolvió 2-metilo 4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-bencilo (7,96 g, 28,71 mmol) en tolueno (300 ml) y a esto se añadió etilenglicol (17,82 g, 287,1 mmol) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (546 mg). El matraz, que estaba equipado con un aparato Dean-Stark con esta mezcla en él, se agitó en un baño de aceite a 120 ºC durante una noche.
Tras la finalización de la reacción, el intermedio formado fue el éster de etilenglicol en lugar de éster metílico debido a trans-esterificación. Este intermedio se concentró en un rotovapor. El residuo se recogió en MeOH (300 ml) y se agitó en presencia de K2CO3 sólido (7,94 g, 57,42 mmol) durante una noche a temperatura ambiente para convertir el éster de etilenglicol en éster metílico. Después de confirmar la formación de éster metílico por CLEM y TLC, se añadió LiOH 1 M (55 ml) a la mezcla y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Todos los volátiles se retiraron en un rotovapor y el residuo se recogió en tolueno y se concentró a sequedad en un rotovapor y esto se repitió tres veces. El residuo resultante se secó adicionalmente en una bomba de alto vacío durante una noche.
El residuo se recogió en agua DI y a este se añadió EtOAc y la capa orgánica se separó. Se comprobó la ausencia de producto deseado en la capa orgánica. Después, la capa de agua se acidificó usando HCl 2 N (aproximadamente 70 ml) para ajustar el pH a 5. Después, el producto se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 y se secaron adicionalmente una bomba de alto vacío. (5,94 g, 67%).
8-(2-Amino-4-bromofenilcarbamoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-7-carboxilato de (S)-bencilo:
El compuesto del título preparó con rendimiento cuantitativo de acuerdo con el método empleado para preparar éster bencílico del ácido 6-(2-amino-5-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico y éster bencílico del ácido 6-(2-amino-4-bromo-fenilcarbamoil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico, sustituyendo ácido (S)-5(benciloxicarbonil)-5-azaespiro[2,4]heptano-6-carboxílico con ácido (S)-7-(benciloxicarbonil)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonano-8-carboxílico (357 mg, 99 %).
8-(6-Bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-7-carboxilato de (S)-bencilo:
El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster bencílico del ácido 6-(6bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (276 mg, 80 %).
8-(6-(7-(2-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-7-carboxilato de (S)-bencilo:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazo1-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (377 mg, 77 %).
2-(5-(7-(2-((S)-1,4-Dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo:
Se disolvió 8-(6-(7-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano-7-carboxilato de (S)-bencilo (375 mg, 0,46 mmol) en acetato de etilo (10 ml) y a esto se añadió trietilamina (140 mg, 1,38 mmol), seguido de Pd al 10 %/C (catalizador de
El producto en bruto se filtró a través de un miembro de filtro de Nailon de 0,2 micrómetros y el filtrado se concentró 5 en el rotovapor. (229 mg, 73%).
2-(5-(9,9-Difluoro-7-(2-((S)-7-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)
1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo:
10 El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico. (47 mg, 34 %).
Sal de 3x HCl de (R)-2-((S)-8-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H15 benzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo:
El compuesto del título preparó con rendimiento cuantitativo de acuerdo con el método empleado para preparar 1oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de (S)-3-metilo.
Ejemplo IK
25 Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-8-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-oxo-1-feniletilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)bencilo, excepto porque se usaron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético y (R)-2-((S)
30 8-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo en forma de sal de 3HCl y ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético en lugar de clorhidrato de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. EM (IEN) m/z 972,29 [M + H]+. (27,6 mg, 53%).
35 Ejemplo IL
Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-8-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2
40 fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: El compuesto del título preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbámico, excepto porque se usó sal de 3xHCl de (S)-2-((S)-8-(6
45 (9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 972,54 [M + H]+. (30 mg, 43%).
5 Éster metílico del ácido(S)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3
10 metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3xHCl de (S)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 939,91 [M + H]+. (102 mg, 57%).
Ejemplo IN
20 Éster metílico del ácido (R)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)bencilo, excepto porque se usaron sal de 3 HCl de (R)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H
25 imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético en lugar de clorhidrato de (S)-bencilo 4oxopirrolidin-2-carboxilato y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. EM (IEN) m/z 939,92 [M + H]+. (34 mg, 23%).
30 Ejemplo IO
Éster metílico del ácido (R)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-metoxi-2
35 (metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-l-((R)-2-(metoxicarbonilamino)2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (2S,3R)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((1R,3S,4R)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3metoxi-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo se usó en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 913,69 [M + H]+. (93 mg, 57%).
Ejemplo IP
Éster metílico del ácido (2S,3R)-1-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan2-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbámico:
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (2S,3R)-1-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H
20 benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 913,74 [M + H]+. (91,4 mg, 56%).
25 Ejemplo IQ
Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)
30 1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)2-oxo-1-feniletilcarbámico:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)
35 1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-1-((S)-8-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 929,83 [M + H]+. (90 mg, 63%).
5 Éster metílico del ácido (S)-1-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico: Se ponderaron todos de sal de 4HCl de (S)-8-(5-(7-(2-((1R,3S,4R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonano (227 mg, 0,375 mmol), HATU (456 mg, 1,2 mmol) y ácido (S)-2
10 (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (171 mg, 0,975 mmol) en un matraz y se disolvieron en DMF anhidra (3,75 ml), seguido de la adición de DIPEA (485 mg, 3,75 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, bicarbonato sódico saturado, salmuera y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración y de la concentración, el residuo se purificó en primer lugar en una columna de fase normal (MeOH al 5 %/DCM) y después en HPLC prep. EM (IEN) m/z 921,89 [M + H]+. (72 mg,
15 21%).
Ejemplo IS
20 Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo1-feniletil-carbámico:
25 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-2-((S)-2-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1
30 oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 914,51 [M + H]+. (86,2 mg, 53%).
Ejemplo IT
Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster
40 metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazo 1-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-1-((S)-2-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 872,50 [M + H]+. (97,5 mg, 59%).
Ejemplo IU
10 Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil-carbámico:
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo en lugar de clorhidrato de (S)-bencilo 4oxopirrolidin-2-carboxilato. EM (IEN) m/z 879,88 [M + H]+. (122 mg, 52%).
Ejemplo IV
25 Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil1-oxobutan-2-ilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 1((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo, excepto porque se usaron sal de 3HCl de (S)-1-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H
30 benzo[d]imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético en lugar de clorhidrato de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo y ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. EM (IEN) m/z 879,90 [M + H]+. (105,8 mg, 50%).
Ejemplo IW
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1
10 oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 913,94 [M + H]+. (77,4 mg, 24%).
Ejemplo IX
Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar
20 éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-1-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazo15-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H
25 imidazol-2-il)-1,4-di-oxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 871,95 [M + H]+. (174 mg, 53%).
Ejemplo IY
Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanamido)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2oxo-1-feniletilcarbámico:
35 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-1-((S)-1-(4-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol
40 2-il)-2-metilpropilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 873,92 [M + H]+. (62 mg, 37%).
5 Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetamido)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2oxo-1-feniletilcarbámico:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1
10 ((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-2-((S)-1-(4-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol2-il)-2-metilpropilamino)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3HCl de (S)-3metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-di-oxa-7
15 azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 915,94 [M + H]+. (52 mg, 32%).
Ejemplo JA
20 (S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(Dietilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo, excepto porque se usaron sal de 4HCl de (R)-2-(dietilamino)-2-fenil-1-((S)
25 2-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)etanona y ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético en lugar de clorhidrato de 4-oxopirrolidin-2-carboxilato de (S)-bencilo y ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. EM (IEN) m/z 863,81 [M + H]+. (34 mg, 39%).
Ejemplo JB Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)tiazolidin-3-il)-2-oxo-1-feniletilcarbámico: El compuesto
35 del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 4HCl de (S)-3metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-tiazolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1
Ejemplo JC
Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)
10 1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)tiazolidin-3-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico: Se disolvieron todos de (R)-2-((S)-2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato (155 mg, 0,29 mmol), metilo (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)tiazolidin-3-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (195 mg, 0,37 mmol), Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0,058 mmol) y K2CO3 2 M (320 ul, 0,64 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y la mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno durante 5
15 minutos. El recipiente se tapó, se cerró herméticamente y se puso en un baño de aceite a 95 ºC durante 3 horas. La mezcla resultante en bruto se diluyó con acetato de etilo y se lavó, respectivamente, con salmuera, Na2CO3 al 10 %, ácido cítrico al 10 %, una solución saturada de NH4Cl y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y los volátiles se retiraron en un rotovapor. El residuo se purificó en una cromatografía de fase normal. (19 mg, 8%).
Ejemplo JD
25 4-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)oxazolidin-3-carboxilato de (R)-terc-butilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar 2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-1,4dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-8-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo, excepto porque, respectivamente, se usaron (S)-1-((S)-2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1H-imidazol-2
30 il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo y 4-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)oxazolidin-3carboxilato de (R)-terc-butilo en lugar de (S)-1-((S)-8-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (100 mg, 0,197 mmol), bis(pinacolato)diboro y 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. EM (IEN) m/z 734,91 [M + H]+. (110 mg, 45%).
5 1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (R)-bencilo: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usaron
10 sal de 3HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo y ácido (R)-2-(benciloxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-1-carboxílico en lugar de, respectivamente, sal de 3HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan2-ilcarbamato de metilo y ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético. EM (IEN) m/z 841,83 [M + H]+. (135 mg,
15 99 %).
Ejemplo JF
20 (S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carbonil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de (R)-bencilo (137 mg, 0,148 mmol) en
25 alcohol etílico (5 ml) y en una atmósfera de argón cargada con Pd al 10 %/C (79 mg, 0,074 mmol) en un matraz de fondo redondo. Después, el matraz se cerró herméticamente con un septo de caucho y el aire se retiró mediante vacío y se reemplazó por una atmósfera de H2 de un globo. Este proceso se repitió tres veces y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 durante 18 horas. Después, la mezcla resultante se pasó a través de un lecho de celite y se concentró en un rotovapor. (117mg, 99 %).
Ejemplo JG
35 (S)-3-Metil-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carbon-il)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo: Se mezclaron todos de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-1-carbonil)pirrolidin2-il)-1H-imidazo 1-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (135 mg, 0,17 mmol), ácido acético (1,7 ml), polvo de cinc (111 mg, 1,7 mmol) y formaldehído en un matraz de fondo redondo y se
40 agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla en bruto se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a sequedad en un rotovapor. Después, el residuo se recogió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 al
Ejemplo JH
Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin
10 1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal
15 de 3HCl de (2S,3R)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de sal de 3HCl de (S)-3metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 889,43 [M + H]+. (100 mg, 43%).
20 Ejemplo JI
Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2
25 azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico:
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)
30 1H-imidazol-2-il)tiazolidin-3-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque, respectivamente, se usaron (S)-2((S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo y (S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de (R)-2-((S)-2-(5-(6-bromonaftalen-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo y (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil
35 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazo1-2-il)tiazolidin-3-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 831,68 [M + H]+. (75 mg, 66%).
5 Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3
10 metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo se usó en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 915,83 [M + H]+. (44 mg, 60%).
Ejemplo JK
20 Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran4-il)acetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin1-il)-2-oxo-l-feniletilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il
25 carbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (S)-2-oxo-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil-carbamato de metilo en lugar de sal de 3 HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 915,83 [M + H]+. (59 mg, 88%).
Ejemplo JL Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoil)2-azabiciclo [2.2.1] heptan-3-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo1-feniletilcarbámico: El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método empleado para preparar éster metílico del ácido (S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol
5 5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazo1-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, excepto porque se usó sal de 3HCl de (2S,3R)-3-metoxi-1-oxo-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-7-il)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato metilo se usó en lugar de sal de 3HCl de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2il)fenil)-1H-imidazo1-2-il)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 889,79
10 [M + H]+. (56 mg, 79%).
Ejemplo JM
15 Éster metílico del ácido (S)-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: Se ponderaron todos de 3-(5-(7bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo
20 (235 mg, 0,45 mmol), bis(pinacolato)diboro (234 mg, 0,92 mmol), acetato potásico (115 mg, 1,17 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 0,02 mmol) en un recipiente a presión de vidrio y se añadió DME (4,5 ml). La mezcla se burbujeó con gas de nitrógeno durante aproximadamente 5 min. Después, el recipiente se tapó y se cerró herméticamente y se calentó en un baño de aceite a 90 ºC durante una noche con agitación. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente y todos los volátiles se retiraron a presión reducida y el aceite resultante
25 se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo y hexano a un gradiente de 050 % con una columna ISCO (gel de sílice de 12 g). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 3-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (230 mg, 90 %).
30 A 3-(5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (97 mg, 0,17 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (67 mg, 0,18 mmol), Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,009 mmol), se añadió DME (1,7 ml) y se siguió de 0,7 ml de una solución acuosa 1 M de NaHCO3. La reacción se purgó
35 con Ar y se calentó a 120 ºC en un sintetizador de microondas durante 0,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (2 x) y NaCl acuoso sat. (1X). La capa orgánica se concentró después de secar sobre sulfato sódico y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo y hexano a un gradiente de 40-100 % con una columna ISCO (gel de sílice de 12 g). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida
40 para proporcionar 3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirro lidin-2-il)-1H-imidazo 1-5-il)9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (110
A 3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirro lidin-2-il)-1H-imidazo 1-5-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (48 mg, 5 0,066 mmol) en diclorometano (0,8 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (0,8 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl.
A estas sales de HCl (35 mg 0,048 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (12,5 mg, 0,058 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
10 (12 mg, 0,062 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (8,4 mg, 0,062 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,212 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28 mg, 70 %). EM (IEN) m/z 833 [M + H]+.
Ejemplo JN
20 Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico:
A 3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirro lidin-2-il)-1H-imidazo 1-5-il)-9,10
25 dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (48 mg, 0,066 mmol) en diclorometano (0,8 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (0,8 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (35 mg 0,048 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (11 mg, 0,058 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (12
30 mg, 0,062 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (8,4 mg, 0,062 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,212 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 75 %). EM (IEN) m/z 807 [M + H]+.
Ejemplo JO
40 Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico: A 3-(5-(7-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)terc-butilo (115 mg, 0,17 mmol)) en diclorometano (1 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (0,8 ml) y la mezcla de
45 reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 4 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (80 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,3 ml) se añadió ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (58 mg, 0,3 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (64 mg, 0,325 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (44 mg, 0,325 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,868 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la
5 reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (90 mg, 85 %). EM (IEN) m/z 823 [M + H]+.
Ejemplo JP
Éster metílico del ácido (S)-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo [2.2.1] 15 heptan-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: A 3-(5-(7-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)terc-butilo (115 mg, 0,17 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (0,8 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 4 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (25 mg , 0,04 mmol) en DMF (0,4 ml) se añadió ácido (S)-220 (metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (22 mg, 0,1 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)N’-etilcarbodiimida (19 mg, 0,1 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (14 mg, 0,1 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,262 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un
25 sólido de color blanco (28 mg, 80 %). EM (IEN) m/z 876 [M + H]+.
Ejemplo JQ
30 3-(6-(7-(2-((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo: A 3-(6-(7-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (88 mg, 0,14 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
35 (53 mg, 0,168 mmol), Pd(PPh3)4 (8 mg, 0,007 mmol), se añadió DME (1,4 ml) y se siguió de 0,56 ml de una solución acuosa 1 M de NaHCO3. La reacción se purgó con Ar y se calentó a 120 ºC en un sintetizador de microondas durante 0,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (2 x) y NaCl acuoso sat. (1X). La capa orgánica se concentró después de secar sobre sulfato sódico y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo y hexano a un gradiente
40 de 40-100 % con una columna ISCO (gel de sílice de 12 g). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 86 %). EM (IEN) m/z 727 [M + H]+.
5 Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d] imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico: A 3-(6-(7-(2-((S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (90 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (1,2 ml) se
10 añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (30 mg 0,046 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (20 mg, 0,105 mmol), clorhidrato de N(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (22 mg, 0,12 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (16 mg, 0,12 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,223 mmol) desde una
15 jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (28 mg, 70 %). EM (IEN) m/z 874 [M + H]+.
Ejemplo JS Éster metílico del ácido (S)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo [d] imidazol-2-il)-2-azabiciclo
25 [2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: A 3-(6-(7-(2-((S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (90 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (1,2 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (25 mg 0,038 mmol) en DMF
30 (0,4 ml) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (19 mg, 0,09 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (18 mg, 0,095 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (13 mg, 0,095 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,252 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa
35 para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (24 mg, 68 %). EM (IEN) m/z 926 [M
+ H]+.
5 Éster metílico del ácido (R)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbámico: A 3-(6-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (190 mg, 0,3 mmol), (S)-2-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4
10 il)etilcarbamato de metilo (149 mg, 0,36 mmol), Pd(PPh3)4 (17mg, 0,015 mmol), se añadió DME (3 ml) y se siguió de 1,2 ml de una solución acuosa 1 M de NaHCO3. La reacción se purgó con Ar y se calentó a 120 ºC en un sintetizador de microondas durante 0,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (2 x) y NaCl acuoso sat. (1X). La capa orgánica se concentró después de secar sobre sulfato sódico y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato
15 de etilo y hexano a un gradiente de 40-100 % con una columna ISCO (gel de sílice de 12 g). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el producto (223 mg, 88 %). EM (IEN) m/z 826 [M + H]+. Se añadió 3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (100 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (1,2 ml) a
20 HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (20 mg 0,024 mmol) en DMF (0,25 ml) se añadió ácido (metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (5,4 mg, 0,026 mmol), COMU (13 mg, 0,03 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió DIEA (0,072 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en
25 una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14 mg, 65 %). EM (IEN) m/z 918 [M + H]+.
Ejemplo JU
Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((S)-2-(5-(2-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-6H-dibenzo[c,h]cromen-8-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico: A 2,2’-(5,5’-(6H-dibenzo[c,h]cromeno-2,8-diil)bis(1H-imidazol-5,2
35 diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (90 mg, 0,128 mmol) en diclorometano (1,2 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (80mg 0,125 mmol) en DMF (1,2 ml) se añadió ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (62 mg, 0,33 mmol), clorhidrato de N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (62 mg, 0,33 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (44 mg, 0,33 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,828 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (74mg, 70 %). EM (IEN) m/z 849 [M + H]+.
Ejemplo JV
10 Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan2-ilcarbámico. A 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (73 mg, 0,1 mmol) en diclorometano
15 (1,2 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl. A estas sales de HCl (68 mg 0,1 mmol) en DMF (1 ml) se añadió ácido (S)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-(tetrahidro2H-tiopiran-4-il)acético (40 mg, 0,13 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (25 mg, 0,13 mmol) e hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt), (18 mg, 0,13 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo, a 0 ºC,
20 y se añadió N-metilmorfolina (NMM)(0,444 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (77mg, 90 %). EM (IEN) m/z 924 [M + H]+.
25 Ejemplo JW
(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-Amino-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5
30 il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: A éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbámico (46 mg, 0,05 mmol) en ACN (0,4 ml) se añadió HBr al 33 % en HOAc (0,1 ml) y mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después se concentró para proporcionar el compuesto del título en
35 forma de un sólido de color blanco (33 mg, 85 %). EM (IEN) m/z 790 [M + H]+.
5 Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-tiopiran-4il)etilcarbámico: A (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-amino-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetil)pirro lidin-2-il)-1Himidazo 1-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazo 1-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (30 mg, 0,06 mmol) en agua (0,3 ml) se añadió Na2CO3 (13 l, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió
10 cloroformiato de metilo (0,12 mmol) y después se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (20mg, 65 %). EM (IEN) m/z 848 [M + H]+.
Ejemplo JY Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan
20 2-ilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(benciloxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 924 [M + H]+.
25 Ejemplo JZ
Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3
30 metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2ilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 806 [M + H]+.
5 Éster metílico del ácido (2S,3S)-3-metoxi-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2ilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico,
10 EM (IEN) m/z 806 [M + H]+.
Ejemplo KB
15 Éster metílico del ácido (2S,3R)-3-terc-butoxi-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2ilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H
20 imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 848 [M+ H]+
Ejemplo KC
Éster metílico del ácido 2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(pirazin-2-il)etilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3
30 metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 826 [M + H]+.
5 (S)-3-Metil-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(nicotinamido)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilo carbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (R)-2-((1 R,3S,4S)-3-(6-(7-(2((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1-feniletilcarbámico, EM (IEN)
10 m/z 871 [M + H]+.
Ejemplo KE
15 Éster metílico del ácido 2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(piridin-3-il)etilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)
20 9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 825 [M + H]+.
Ejemplo KF
(2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)fenil)naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3
30 metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 838 [M + H]+.
5 Éster metílico del ácido 2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(3(trifluorometil)fenil)etilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2
10 il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 892 [M + H]+.
Ejemplo KH
15 Éster metílico del ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H
20 imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 868 [M + H]+.
Ejemplo KI
(2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(Dietilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2-il)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2
30 ((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1Himidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 822 [M + H]+.
5 (2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen-2il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1Himidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 794 [M + H]+.
Ejemplo KK
15 (2S)-3-Metil-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-morfolino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)naftalen2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 836 [M + H]+.
Ejemplo KL
25 (2S)-1-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-(Dietilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1Himidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 822 [M + H]+.
5 (2S)-3-Metil-1-oxo-1-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-fenil-2-(pirrolidin-1-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 820 [M + H]+.
Ejemplo KN
15 (2S)-3-Metil-1-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-morfolino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1Himidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 836 [M + H]+.
Ejemplo KO
25 (2S)-3-Metil-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(4-(6-(2-((6S)-5-(2-morfolino-2-fenilacetil)-5-azaespiro[2,4]heptan-6-il)-1Himidazol-5-il)naftalen-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-il-carbámico,
30 EM (IEN) m/z 888 [M + H]+.
5 (1S)-2-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-(Dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)naftalen-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 836 [M
10 + H]+.
Ejemplo KQ
15 Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (R)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)
20 1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1feniletilcarbámico, EM (IEN) m/z 898 [M + H]+.
Ejemplo KR
(2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(4-(2-((2S)-1-(2-(Dietilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-9,9-difluoro9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1
30 ((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 896 [M
+ H]+.
5 Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico:
El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3
10 metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 906 [M + H]+.
Ejemplo KT Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo
20 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 948 [M + H]+.
25 Ejemplo KU
Éster metílico del ácido (R)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro
30 2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo1-feniletilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (R)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2-oxo-1feniletilcarbámico, EM (IEN) m/z 940 [M + H]+.
5 Éster metílico del ácido (S)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-5-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-5-azaespiro[2,4]heptan-6-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1il)-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2
10 azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 932 [M + H]+.
Ejemplo KW
15 Éster metílico del ácido (2S,3R)-1-((S)-2-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi1-oxobutan-2-ilcarbámico: El compuesto del título sintetizó usando métodos análogos a la preparación de éster metílico del ácido (2S,3R)-3-metoxi-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3
20 metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2il)-1-oxobutan-2-ilcarbámico, EM (IEN) m/z 854 [M + H]+.
5 Éster terc-butílico del ácido 2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se preparó como se describe en el Ejemplo ES.
Éster metílico del ácido [2-etil-1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H
10 imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carbonil)-butil]-carbámico: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido {2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-naftalen-2-il]-fenil}-1H-imidazol-2il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-fenil-etil}-carbámico (Ejemplo ES) usando ácido 3-etil-2-metoxicarbonilaminopentanoico (0,032 g, 0,156 mmol) para dar el compuesto del título (0,023, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color
15 blanco. CLEM-IEN+: calc. para C49H54N8O6: 850,42 (M+); Encontrado: 851,5 (M+H+).
2-(6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo: Una mezcla de 2-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (4,06 g, 11,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,22 g, 16,6 mmol), PdCl2(dppf) (406 mg, 0,55 mmol) y acetato potásico (3,3 g, 33,2 mmol) en dioxano (33 ml) se desgasificó con una corriente de argón. Después de veinte minutos, esta mezcla se calentó a 90 ºC. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,49 g, 33 %).
2-(6-(7-Bromo-9,10-dihidro-fenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo:
Una mezcla de 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,49 g, 3,6 mmol), 2,7-dibromo-9,10-dihidrofenantreno (6,09 g, 18,0 mmol), una solución acuosa 2 M de carbonato potásico (9 ml, 18,0 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (209 mg, 0,18 mmol) y dimetoxietano (36 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante veinte minutos. La reacción se calentó a 85 ºC. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(6-(7-bromo-9,10-dihidro-fenantren-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,16 g, 59 %).
(S)-1-((S)-2-(6-(7-Bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(6-(7-bromo-9,10-dihidro-fenantren-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (582 mg, 1,1 mmol), una solución 4 M de HCl en dioxanos (5 ml, 20 mmol) y metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante veinte minutos. La reacción se concentró, se suspendió en diclorometano y se concentró concienzudamente. La amina en bruto se disolvió en dimetilformamida (5 ml). A esta solución se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (281 mg, 1,6 mmol), HATU (691 mg, 1,8 mmol) y diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante quince minutos y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
5 solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir (S)-1-((S)-2-(6-(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (376 mg, 58 %).
2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de (S)-1-((S)-2-(6(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (376 mg, 0,62 mmol), bis(pinacolato)diboro (167 mg, 0,66 mmol), PdCl2(dppf) (23 mg, 0,03 mmol) y acetato potásico (184 mg, 1,9 mmol) en dioxano (3 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante veinte minutos. La reacción se calentó a 100 ºC. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. A la reacción se
15 añadió 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (296 mg, 0,94 mmol), una solución acuosa 2 M de fosfato potásico (0,94 ml, 1,9 mmol) y dimetoxietano (4 ml). La reacción se desgasificó con una corriente de argón durante veinte minutos. La reacción se calentó en un microondas a 130 ºC durante veinte minutos. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron PdCl2(dppf) (23 mg, 0,03 mmol), una solución acuosa 2 M de fosfato potásico (0,47 ml, 0,94 mmol) y 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo (98 mg, 0,31 mmol) y la reacción se calentó en un microondas a 120 ºC durante 140 minutos. La reacción se retiró del microondas y se calentó a 110 ºC durante una noche. Después de 14 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10
25 dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (174 mg, 37 %).
(R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (174 mg, 0,23 mol), metanol (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de diez minutos. El residuo resultante se disolvió en una solución 4:1 de diclorometano:dimetilformamida (2,3 ml). La mitad de esta solución se retiró y se usó en la siguiente reacción. A esta solución (~1,15 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (24 mg, 0,13 mmol) y COMU (49 mg, 0,11 mmol) y la reacción se
35 enfrió a 0 ºC. Se añadió diisopropiletilamina (0,080 ml, 0,46 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante veinte minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,05 ml) y se concentró concienzudamente. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de HCO2H), seguido de una segunda HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo1-feniletilcarbamato de metilo (51 mg, ~52 %). CLEM-IEN+: calculado para C49H52N8O6: 848,50; [M+1]+ observado: 849,59.
Ejemplo KZ
(2S)-1-((2S)-2-(6-(7-(2-((2S)-1-(2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(2S)-1-((2S)-2-(6-(7-(2-((2S)-1-(2-(Dimetilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
Este compuesto se preparó de una manera análoga a (R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo1-feniletilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacético por ácido (R)-2
55 (metoxicarbonilamino)-2-fenilacético en el segundo acoplamiento de amida. CLEM-IEN+: calculado para C49H54N8O4: 819,00; [M+1]+ observado: 819,80.
5 (S)-1-((S)-2-(5-Bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 3,2 mmol), una solución 4 M de HCl en dioxanos (3,95 ml, 15,8 mmol) y metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos. La reacción se concentró, se suspendió en diclorometano y se concentró concienzudamente. La amina en bruto se disolvió en dimetilformamida (6,4 ml). A esta solución se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3
10 metilbutanoico (582 mg, 3,3 mmol), HATU (1,3 g, 3,3 mmol) y diisopropiletilamina (1,9 ml, 11,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante veinte minutos y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo (985 mg, 83 %).
Ejemplo LB
20 2-(6-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de 2-(6-(7-bromo-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (582 mg, 1,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (407 mg, 1,6 mmol), PdCl2(dppf) (39 mg, 0,05 mmol) y acetato potásico (315 mg, 3,2 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante veinte minutos. La reacción se calentó a 100 ºC. Después de cuarenta minutos,
25 la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(6-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (590 mg, 93 %).
2-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de 2-(6(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (590 mg, 1,0 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1
5 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (492 mg, 1,3 mmol), PdCl2(dppf) (37 mg, 0,05 mmol), una solución acuosa 2 M de fosfato potásico (1,5 ml, 3,0 mmol) y dimetoxietano (5 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante veinte minutos. La reacción se calentó a 90 ºC. Después de una hora, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió tetraquis(trifenil-fosfina)paladio (0) (58 mg, 0,05 mmol). La reacción se calentó a 90 ºC. Después de tres horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió más PdCl2(dppf) (37 mg, 0,05 mmol). La reacción se
10 calentó a 80 ºC. Después de 16 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (30 mg, 4 %).
15 (S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (30 mg, 0,04 mol), metanol
20 (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (1 ml, 4 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de veinte minutos. El residuo resultante se disolvió en una solución 4:1 de diclorometano:dimetilformamida (1,0 ml). La mitad de esta solución se retiró y se usó en la siguiente reacción. A esta solución (~0,5 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (4,2 mg, 0,02 mmol) y COMU (8,5 mg, 0,02 mmol) y la reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió diisopropiletilamina (0,011 ml, 0,06 mmol) y la reacción se agitó
25 a 0 ºC durante veinte minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,05 ml) y se concentró concienzudamente. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de HCO2H), seguido de una segunda HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1
30 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (6 mg, 36 %). CLEM-IEN+: calculado para C49H52N8O6: 848,99; [M+1]+ observado: 850,2.
Ejemplo LC
35 (2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
(2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(2-((2S)-1-(2-(Dimetilamino)-2-fenilacetil)-pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10
40 dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((R)-2-metoxi-carbonilamino-2fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,10-dihidrofenantren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacético por ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético en la etapa de acoplamiento de amida final. CLEM-IEN+: calculado para
45 C49H54N8O4: 819,00; [M+1]+ observado: 820,3.
5 2,7-Dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno:
Se suspendió 2,7-dibromo-fluoren-9-ona (4,0 g, 11,8 mmol) en desoxoflúor (12 ml) a temperatura ambiente y se añadió EtOH (4 gotas). La suspensión agitada se calentó a T = 90° C durante 24 horas (PRECAUCIÓN: el uso de desoxoflúor a temperatura elevadas, como se ha descrito antes, está fuertemente desaconsejado puesto que 10 pueden darse exotermias rápidas y violentas). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió sobre bicarbonato sódico que contenía hielo. Se formó un sólido y se recogió por filtración. El material en bruto se recogió en EtOAc y se lavó con HCl acuoso (1 M) y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron el producto en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (3,2 g). RMN 19F: 282
15 MHz, (DMSO-d6) δ: -111,6 ppm.
Antes de usar el material en la siguiente etapa, se expuso en forma de una solución en EtOAc a carbón vegetal.
Se disolvieron 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (372 mg, 1,04 mmol), Pd(PPh3)4 (30,0 mg, 0,026 mmol), PdCl2(PPh3)2 (18,2 mg, 0,026 mmol), As(PPh3)3 (5,0 mg) en dioxano (10 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió etoxivinil-tributilestaño (376,4 mg, 1,04 mmol). La mezcla se calentó durante 140 minutos a 85 ºC (baño de aceite). La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió N-bromo succinimida (177 mg, 1,0 mmol), seguido de agua (2 ml).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual, la mayoría del dioxano se retiró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Todos los volátiles se retiraron al vacío. Se añadió tolueno y todos los volátiles se retiraron una segunda vez al vacío. El material en bruto se disolvió en DMF/MeCN (2 ml, 1:1) a temperatura ambiente. Una solución de N-Cbz-4-ciclopropilo (L) prolina (0,84 mmol) y DIEA (268 mg, 2,08 mmol) en MeCN (2 ml) se añadió y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 14 horas, la mayoría del MeCN se retiró al vacío y la mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con HCl acuoso (1 M), una solución acuosa de LiCl (5 %), salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron el producto de reacción en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto 6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxoetil] éster de 5-bencilo éster del ácido 5-aza-espiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (176 mg). CLEM-IEN+: calc. para C30H24BrF2NO5: 596,4 (M+); Encontrado: 595,2/597,2 (M+H+).
Éster bencílico del ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico:
Se disolvió 6-[2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxo-etil] éster de 5-bencil éster del ácido 5-azaespiro[2,4]heptano-5,6-dicarboxílico (172 mg, 0,293 mmol) en m-xilenos (6,0 ml). Se añadió acetato de amonio (226 mg, 2,93 mmol) y la reacción se agitó a 140 ºC durante 60 minutos en condiciones de microondas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y todos los volátiles se retiraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto éster bencílico del ácido 6-[5(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico (80,3 mg). CLEM-IEN+: calc. para C30H24BrF2N3O2: 576,4 (M+); Encontrado: 575,2/577,2 (M+H+).
Éster metílico del ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico:
Se disolvió éster bencílico del ácido 6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico (800 mg, 1,38 mmol) en DCM (15 ml) y se añadió HBr en AcOH (37 %, 2 ml) y se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 180 minutos, la suspensión se diluyó con hexanos y el sólido se recogió por filtración y se lavó con hexanos y se sometió a vacío. El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El material en bruto se disolvió en DMF (4,0 ml) y se añadió DIEA (356 mg, 2,76 mmol). Se añadió una solución de ácido 2-(L)-metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (242 mg, 1,38 mmol), HATU (524 mg, 1,38 mmol) y DIEA (178 mg, 1,38 mmol) en DMF (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 50 minutos, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa de bicarbonato, una solución acuosa de LiCl (5 %), salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la retirada de los disolventes al vacío dieron el material en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para producir el producto ligeramente impuro éster metílico del ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (878 mg). CLEM-IEN+: calc. para C29H29BrF2N4O3: 599,5 (M+); Encontrado: 598,5/600,5 (M+H+).
Éster terc-butílico del ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-azaespiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2carboxílico:
Se disolvieron éster metílico del ácido (1-{6-[5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il]-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (840 mg, 1,4 mmol), éster terc-butílico del ácido 3-[6(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (615 mg, 1,4 mmol), Pd(PPh3)4 (161 mg, 0,14 mmol), K2CO3 (579 mg, 4,2 mmol), en DME (15 ml) / agua (3 ml) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó durante 120 minutos a 85-90 ºC (baño de aceite). Después de 120 minutos, se añadió más cantidad de éster de boronato (61 mg, 0,14 mmol) y se continuó agitando. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mayoría del DME se retiró al vacío y la mezcla de reacción en bruto se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La filtración y la evaporación de los disolventes dieron el producto de reacción en bruto, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc / hexanos) para producir el producto éster terc-butílico del ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5(2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol2-il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (878 mg). CLEM-IEN+: calc. para C47H51F2N7O5: 831,9 (M+); Encontrado: 832,7 (M+H+).
(S)-1-((S)-6-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-[6-(9,9-difluoro-7-{2-[5-(2metoxicarbonilamino-3-metil-butiril)-5-aza-espiro[2,4]hept-6-il]-3H-imidazol-4-il}-9H-fluoren-2-il)-1H-benzoimidazol-2
5 il]-2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (28 mg, 0,03 mmol), metanol (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (0,5 ml, 2 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de veinte minutos. El residuo resultante se disolvió en una solución 4:1 de diclorometano:dimetilformamida (0,5 ml). A esta solución se le añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (7,9 mg, 0,04 mmol) y COMU (16 mg, 0,04 mmol) y la reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió diisopropiletilamina (0,024 ml, 0,14 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante
10 diez minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,05 ml) y se concentró concienzudamente. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (S)-1-((S)-6-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5azaespiro[2,4]heptan-5-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (10 mg, 36 %). CLEM-IEN+: calc. para
15 C52H52F2N8O6: 923,02 (M+); Encontrado: 924,5 (M+H+).
Ejemplo LE
20 Pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: Una mezcla de 1-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-cloroetanona (2 g, 5,6 mmol), ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,32 g, 6,1 mmol), carbonato potásico (1,55 g, 11,1 mmol) y yoduro potásico (930 mg, 5,6 mmol) en acetona se calentó a 60 ºC. Después de cuarenta minutos, la reacción se enfrió a
25 temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H2-(5-(7-Bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (2,65 g, 4,9 mmol), acetato amónico (3,8 g, 49 mmol) y tolueno se sometió a reflujo vigorosamente. Después de 4,5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,27 g, 89 %).
(S)-1-((S)-2-(5-(7-Bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (1,09 g, 2,1 mmol), metanol (10 ml) y HCl 4 M en dioxano (10 ml, 40 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de una hora. El residuo resultante se disolvió en dimetilformamida (10,6 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (390 mg, 2,2 mmol) y HATU (847 mg, 2,2 mmol). Se añadió diisopropiletilamina (1,3 ml, 7,5 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de treinta minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir (S)-1-((S)-2-(5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (712 mg, 59 %).
3-(6-(9,9-Difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9Hfluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo: Una mezcla de (S)-1-((S)-2-(5-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo (192 mg, 0,33 mmol), 3-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (177 mg, 0,40 mmol), una solución acuosa 1 M de bicarbonato sódico (1,27 ml, 1,27 mmol), trifenilfosfina (9 mg, 0,03 mmol), acetato de paladio (II) (4 mg, 0,02 mmol) y dimetoxietano (3,5 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante veinte minutos. La reacción se calentó a 95 ºC. Después de cuatro horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (204 mg, 76 %).
(S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: Una solución de 3-(6-(9,9-difluoro-7-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxi-carbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (204 mg, 0,25 mmol), metanol (2 ml) y HCl 4 M en dioxano (2 ml, 4 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de treinta minutos. El residuo resultante se disolvió en una solución 4:1 de diclorometano:dimetilformamida (2,4 ml). La mitad esta solución se retiró y se usó en la siguiente reacción. A esta solución (~1,2 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (24 mg, 0,12 mmol) y COMU (50 mg, 0,12 mmol) y la reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió diisopropiletilamina (0,060 ml, 0,35 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante veinte minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,05 ml) y se concentró concienzudamente. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-flu-oren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (61 mg, 54 %). CLEM-IEN+: calculado para C50H50F2N8O6: 897,0; [M+1]+ observado: 898,1.
(S)-3-Metil-1-oxo-1-((1R,3S,4S)-3-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: Una solución de 3-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1R,3S,4S)-terc-butilo (1,0 g, 2,3 mmol), metanol (10 ml) y HCl 4 M en dioxano (11 ml, 44 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de una hora. El residuo resultante se disolvió en dimetilformamida (11,4 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (419 mg, 2,4 mmol) y HATU (909 mg, 2,4 mmol). Se añadió diisopropiletilamina (1,4 ml, 8,1 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de treinta minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir (S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,4S)-3-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (1,08 g, 95 %).
2-(5-(9,9-Difluoro-7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una mezcla de (S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,4S)-3-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (122 mg, 0,25 mmol), 2-(5-(7-bromo-9,9-difluoro-9Hfluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (127 mg, 0,25 mmol), una solución acuosa 1 M de bicarbonato sódico (0,93 ml, 0,93 mmol), trifenilfosfina (13 mg, 0,05 mmol), acetato de paladio (II) (5,5 mg, 0,02 mmol) y dimetoxietano (2,5 ml) se desgasificó con una corriente de argón durante veinte minutos. La reacción se calentó a 95 ºC. Después de cuatro horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir 2-(5-(9,9-difluoro7-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (106 mg, 54 %).
(R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbamato de metilo: Una solución de 2-(5-(9,9-difluoro-7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (106 mg, 0,13 mmol), metanol (1,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (1,5 ml, 6 mmol) se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró concienzudamente después de treinta minutos. El residuo resultante se disolvió en una solución 4:1 de diclorometano:dimetilformamida (1,3 ml). A esta solución se le añadió ácido (R)-2-(metoxi-carbonilamino)-2-fenilacético (28 mg, 0,13 mmol) y COMU (56 mg, 0,13 mmol) y la reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió diisopropiletilamina (0,092 ml, 0,53 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante veinte minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,05 ml) y se concentró concienzudamente. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 60 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (R)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((1 R,3S,4S)-2-((S)-2-metoxicarbonilamino-3
5 metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo (28 mg, 24 %). CLEM-IEN+: calculado para C50H50F2N8O6: 897,0; [M+1]+ observado: 898,1.
Ejemplo LG Éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-benciloxicarbonil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico. Este compuesto se preparó de acuerdo con el
15 procedimiento descrito en el Ejemplo ER.
Éster bencílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico: Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para preparar éster metílico del ácido (1-{2-[5-(6-bromo-naftalen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirrolidin
20 1-carbonil}-2-metil-propil)-carbámico (Ejemplo GG) usando éster terc-butílico del ácido 2-(5-{6-[4-(2-{1-[2benciloxicarbonil]-pirrolidin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-fenil]-naftalen-2-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-carboxílico (0,502 g, 0,708 mmol) y ácido 2-metoxicarbonilamino-propiónico (0,190 g, 1,29 mmol) para dar éster bencílico del ácido 2-{5[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)-fenil]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-carboxílico (0,74 g, rendimiento de >99 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para
25 C43H43N7O5: 737,33 (M+); Encontrado: 738,79 (M+H+).
Éster metílico del ácido [2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4il}-fenil)-naftalen-2-il]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbámico: A una solución de éster bencílico del ácido 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-propionil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-naftalen-2-il)
30 fenil]-1H-imidazol-2-il}-pirrolidin-1-carboxílico (0,522 g, 0,708 mmol) en EtOH (7,1 ml) se añadió paladio sobre carbono (10 %, 0,015 g, 0,150 mmol) y carbonato potásico (0,196 g, 0,1, 416 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de H2 durante 72 h. La suspensión se filtró a través de celite y se lavó con EtOH. El filtrado se concentró hasta un aceite y se suspendió en CH2Cl2 (3,23 ml). Se añadieron ácido metoxicarbonilaminofenil-acético (0,101 g, 0,0, 484 mmol) y fosfato potásico (0,205 g, 0,968 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0 ºC (externa, hielo). Se añadió COMU (0,172 g, 0,403 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. La solución resultante se concentró, se diluyó con DMF y se filtró. La purificación por HPLC preparativa
5 (Gemini, MeCN al 15→40 % en H2O (0,1 % de ácido fórmico)) y la liofilización proporcionaron éster metílico del ácido [2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)-naftalen-2-il]-1Himidazol-2-il}-pirrolidin-1-il)-1-metil-2-oxo-etil]-carbámico (0,174 g, 68 %). CLEM-IEN+: calc. para C45H46N8O6: 794,35 (M+); Encontrado: 795,89 (M+H+).
10 Ejemplo LH
Una mezcla de 2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H
15 imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y 2,7-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno: Una solución de 2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno-[5,4,3-cde]cromeno-2,7diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))-dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (505 mg, 0,74 mmol), cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (1,85 ml, 7,4 mmol), dioxano (10 ml) y metanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 2,5 horas, la reacción se concentró. El residuo resultante se suspendió en tolueno y se concentró
20 concienzudamente para producir una mezcla que bruto que contenía 2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y 2,7-bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno en una relación molar de aproximadamente
1:1. Esta mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
25 (S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: La mezcla de 2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y
2,7-bis(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno obtenida en la etapa previa se disolvió en dimetilformamida (6 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (194 mg, 1,11 mmol), HATU (309 mg, 0,81 mmol) y N-metilmorfolina (0,24 ml, 2,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos y después se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,05 5 ml). La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (59 mg, 12 %) en forma de una sal de tris-TFA. También se aislaron de la reacción 2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno [5,4,3-cde]cromen-2-il)
10 1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (124 mg, 23 %) y (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10dihidrocromeno-[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (50 mg, 8 %).
Ejemplo LI (S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-Metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H
imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan
20 2-ilcarbamato de metilo: Una solución de la sal de tris-TFA de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (59 mg) en metanol se filtró a través una columna de intercambio iónico (Stratospheres™ PL-HCO3MP SPE, Parte N.º: PL3540-C603). La columna se aclaró con metanol y el filtrado se concentró para producir (S)-3-metil-1oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2
25 il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (36 mg, 0,056 mmol) en forma de la base libre. Este material se disolvió en dimetilformamida (2 ml). La mitad de esta solución se usó en la siguiente reacción. A esta solución (1 ml, 0,028 mmol) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (12,3 mg, 0,057 mmol), HATU (12,8 mg, 0,034 mmol) y N-metilmorfolina (0,009 ml, 0,08 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante veinte minutos y después se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,03 ml). La reacción se
30 concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 45 %/H2O
+ 0,1 % de TFA) para producir (S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4il)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno [5,4,3-cde] cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (20 mg, 85 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H52N8O9: 836,39; [M+1]+ observado: 837,49.
(S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((R)-2-Metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo:
Una solución de la sal de tris-TFA de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (59 mg) en metanol se filtró a través una columna de intercambio iónico (Stratospheres™ PL-HCO3MP SPE, Parte N.º: PL3540-C603). La columna se aclaró con metanol y el filtrado se concentró para producir (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(7-(2((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan2-ilcarbamato de metilo (36 mg, 0,056 mmol) en forma de la base libre. Este material se disolvió en dimetilformamida (2 ml). La mitad de esta solución se usó en la siguiente reacción. A esta solución (1 ml, 0,028 mmol) a 0 ºC se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (11,7 mg, 0,056 mmol), COMU (13,2 mg, 0,031 mmol) y diisopropiletilamina (0,015 ml, 0,084 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante veinte minutos y después se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,03 ml). La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir (S)1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (19 mg, 82 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H48N8O8: 828,91; [M+1]+ observado: 829,75.
Ejemplo LK
(1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2,2’-(5,5’(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))-dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-tercbutilo (190 mg, 0,28 mmol) y cloruro de hidrógeno concentrado (1 ml) en etanol (10 ml) se calentó a 65 ºC. Después
5 de treinta y cinco minutos la reacción se concentró. El residuo se suspendió en tolueno y se concentró concienzudamente. Una porción de esta amina desprotegida (49 mg, 0,078 mmol) se disolvió en dimetilformamida (2 ml). A esta solución a 0 ºC se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (49 mg, 0,23 mmol), COMU (73 mg, 0,17 mmol) y diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,39 mmol). Después de treinta minutos, la reacción se interrumpió mediante la adición de ácido fórmico (0,03 ml). La reacción se concentró y el residuo resultante se
10 purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 10 al 50 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de la HPLC que contenían producto se combinaron y se concentraron para retirar la mayoría del acetonitrilo. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 hasta que la solución que contenía el producto se volvió básica. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron once con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron para producir (1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3
15 cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (45,4 mg, 67 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H46N8O8: 862,93; [M+1]+ observado: 863,73.
Ejemplo LL
Una solución de bis(trifluorometanosulfonato) de 5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diilo (5,06 g, 10,09 mmol) y trietilamina (5,9 ml, 40 mmol) en DMF (100 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos, después se añadieron 1,3-difenilfosfinopropano (412 mg, 1 mmol) y acetato de paladio (224 mg, 1 mmol) en una atmósfera de argón. La mezcla se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró por evaporación rotatoria y después se secó adicionalmente a alto vacío durante una noche para obtener el 2,7-bis(1-butoxivinil)5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno intermedio en forma de un sólido en bruto de color pardo. La RMN 1H de este sólido en DMSO-d6 es consistente con el producto deseado y triflato de trietilaminonio.
El 2,7-bis(1-butoxivinil)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno intermedio se trató con THF (51 ml), agua (17 ml) y después N-bromosuccinimida (3,74 g, 21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. La solución oscura se volvió una suspensión de color naranja en 15 minutos. Después de 1,5 horas, se añadieron 200 ml de acetato de etilo y la mezcla se filtró. El sólido recogido se lavó con dos porciones de 60 ml de agua, tres porciones de 60 ml de acetato de etilo y tres porciones de 60 ml de éter dietílico. El sólido se secó al aire para dar 3,15 g (rendimiento del 69,6 %) en forma de un polvo de color amarillo. La RMN 1H en DMSO-d6 es consistente con el producto C, que contenía una pequeña cantidad de una impureza desconocida. Nota: el producto C requiere un poco de calentamiento para disolverse en DMSO.
A una mezcla de 1,1’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-bromoetanona) (2,7 g, 5,5 mmol) y ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (2,61 g, 13,75 mmol) en 50 ml de DMF se añadió trietilamina (2,4 ml, 13,75 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con 150 ml de agua y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío en forma de un sólido de color amarillo oscuro, (3,18 g, 4,41 mmol) ’2,2-2,2’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-oxoetano-2,1diil) dipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,2’S)-1-terc-butilo.
Una mezcla de ’2,2-2,2’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-oxoetano-2,1-diil) dipirrolidin-1,2dicarboxilato de (2S,2’S)-1-terc-butilo (3,18 g, 4,41 mmol), acetato amónico (3,4 g, 44,1 mmol) y tolueno (40 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Esto dio un precipitado que se recogió por filtración al vacío (1,89 g). El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía usando metanol al 0-10 % en DCM para 0,96 g más. Rendimiento total de 2,85 g de 2,2’-(5,5’-(5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato (2S,2’S)-terc-butilo.
Se trató 2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-1-carboxilato de (2S,2’S)-terc-butilo (0,96 g, 1,41 mmol) con 20 ml de HCl 1,25 N en etanol a 40 ºC durante 3 horas. La concentración, seguido de trituración con 100 ml de éter dietílico dieron tetraclorhidrato de 2,7-bis(2-((S)-pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno (700,7 mg, 1,19 mmol) en forma de un sólido de color naranja oscuro.
A una solución de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (90 mg), tetraclorhidrato de 2,7-bis(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno (118 mg) y N,N-diisopropiletilamina (216 µl) en 2 ml de DMF se añadió hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolinocarbenio (172 mg) en un baño de hielo. Se añadieron en pequeñas porciones más cantidades de ácido (R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-2-fenilacético (60 mg, 0,238 mmol) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio hasta que se completó la reacción según CLEM. La mezcla de reacción en bruto se basificó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por elusión a través de una columna de gel de sílice con un gradiente de metanol al 0-20 % en acetato de etilo para dar 36,9 mg de (1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)dicarbamato de terc-butilo.
Se trató (1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis( 1H-imidazol-5,2diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)dicarbamato de terc-butilo (514 mg, 0,75 mmol) con 10 ml de cloruro de hidrógeno 1,25 N en etanol y se calentó a 40 ºC durante 3 horas, después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró, después se secó a alto vacío durante 5 horas para dar 483 mg de tetraclorhidrato de (2R,2’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-amino-2-feniletanona) en forma de un sólido de color ámbar.
Se combinaron tetraclorhidrato de (2R,2’R)-1,1-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-amino-2-feniletanona) (25 mg, 0,028 mmol), ácido picolínico (8 mg, 0,063 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (27 mg, 0,070 mmol) con 1 ml de N,N-diisopropiletilamina al 10 % en DMF y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó según CLEM. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con 0,5 ml de cada uno de ácido fórmico, agua y acetonitrilo, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,2 µm y se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de fase orgánica al 10-41 %. La liofilización dio N,N’-(1R,1’R)-2,2’-((25,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1diil)dipicolinamida en forma de la sal trifluoroacetato, 13,8 mg. CLEM-IEN+: calc. para C56H48N10O6: 956,38 (M+); Encontrado: 957,8 (M+H+).
5 Se combinaron tetraclorhidrato de (2R,2’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-amino-2-feniletanona) (20 mg, 0,022 mmol), ácido pirimidin-4carboxílico (7 mg, 0,06 mmol) y hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (30 mg, 0,073 mmol) con 1 ml de N,N-diisopropiletilamina al 10 % en DMF y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó según CLEM. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con 0,5 ml de cada uno de ácido fórmico, agua y
10 acetonitrilo, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,2 µm y se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de fase orgánica al 10-52%. La liofilización dio N,N’-(1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1diil)dipirimidin-4-carboxamida en forma de la sal trifluoroacetato, 2,5mg. CLEM-IEN+: calc. para C54H46N12O6: 958,37 (M+); Encontrado: 959,7 (M+H+).
Ejemplo LM
20 A una solución de tetraclorhidrato de (2R,2’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-amino-2-feniletanona) (24 mg, 0,027 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (28 µl, 0,162 mmol) en dimetilformamida (300 µl) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (5,5 mg, 0,053 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con 10 gotas de ácido fórmico, 5 gotas de agua y metanol a un volumen total de 1,2 ml, se filtró a través de un
25 filtro de jeringa de 0,2 µm y se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de fase orgánica al 10-60 %. La liofilización dio N,N’-(1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1Himidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)diciclopropanocarboxamida en forma de la sal trifluoroacetato, 6,3mg. CLEM-IEN+: calc. para C52H50N8O6: 882,39 (M+); Encontrado: 883,8 (M+H+).
Ejemplo LN
A una solución de tetraclorhidrato de (2R,2’R)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-amino-2-feniletanona) (24 mg, 0,027 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (28 µl, 0,162 mmol) en dimetilformamida (300 µl) se añadió cloruro de ciclobutanocarbonilo (6,0 mg, 0,053 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción en bruto se
5 diluyó con 10 gotas de ácido fórmico, 5 gotas de agua y metanol a un volumen total de 1,1 ml, se filtró a través de un filtro de jeringa de 0,2 µm y se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de fase orgánica al 10-46 %. La liofilización dio N,N’-(1R,1’R)-2,2’-((2S,2’S)-2,2’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1Himidazol-5,2-diil))bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(2-oxo-1-feniletano-2,1-diil)diciclobutanocarboxamida en forma de la sal trifluoroacetato, 4,5mg.
10 CLEM-IEN+: calc. para C54H54N8O6: 910,42 (M+); Encontrado: 911,9 (M+H+).
Ejemplo LO
4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo
A una solución de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (2,3 g, 8,39 mmol) y ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (2,61 g, 10,06 mmol) en MeCN (100 ml) se añadió Et3N (1,26 ml, 9,24 mmol). 20 Después de agitar durante una noche, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (3,32 g).
25 A una solución de 4-(metoximetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (3,32 g, 7,27 mmol) en PhMe (100 ml) se añadió NH4OAc (11,2 g, 145,5 mmol). La solución se calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió y se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (1,46 g).
2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil) pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1Himidazol-2-il)-4-(metoximetil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
Se combinaron 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (520 mg, 1,19 mmol) y (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (651 mg, 1,31 mmol) en DME (12 ml). Se añadieron Pd(PPh3)4 (138 mg, 0,12 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (88 mg, 0,12 mmol) y K2CO3 (H2O 2 M, 1,96 ml, 3,9 mmol) y la solución se desgasificó con N2 durante 10 min. La solución se calentó a 85 ºC y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a ta, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 sat., salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (387 mg).
2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-((metoximetil) pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato
A 2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazo1-5-il)bifenil-4-il)-1Himidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (187 mg, 0,26 mmol) en DCM (5 ml) y MeOH (1 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,5 ml). La solución se agitó durante 4 h y el disolvente se retiró. El intermedio se disolvió en DMF (3 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (54 mg, 0,26 mmol), COMU (124 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol). La solución se agitó durante una noche y la mezcla se purificó por HPLC para producir el producto (58,8 mg). CLEM-IEN+: calc. para C47H50N8O7: 816,94 (M+); Encontrado: 817,34 (M+H+).
5 (S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-(terc-Butil)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
A 2-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1Himidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (191 mg, 0,26 mmol) en DCM (5 ml) y
10 MeOH (1 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,0 ml). La solución se agitó durante 16 h y el disolvente se retiró. El intermedio se disolvió en DMF (5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido(R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2fenilacético (65 mg, 0,26 mmol), COMU (124 mg, 0,26 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol). La solución se agitó durante 2 h, se diluyó con MeOH/EtOAc (1:10), se lavó dos veces con NaHCO3 sat., salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto (187 mg).
(S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(Ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)
1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo
A (S)-1-((S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-(terc-butil)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5
20 il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (187 mg, 0,22 mmol) en DCM (5 ml) y MeOH (1 ml) se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,0 ml). La solución se agitó durante 16 h y el disolvente se retiró. El intermedio se disolvió en DMF (5 ml). Se añadieron secuencialmente ácido ciclopropanocarboxílico (34 µl,
Ejemplo LQ
7-(2-Bromo-5-clorobenciloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona
A una solución en agitación de 7-hidroxi-1-tetralona (13,9 g, 85,7 mmol) y 1-bromo-2-(bromometil)-4-clorobenceno (25,6 g, 90,0 mmol) en dimetilformamida (850 ml), se le añadió carbonato potásico (24 g, 172 mmol). La reacción se agitó en argón durante 18 horas, después se diluyó con acetato de etilo (1 l). Los extractos orgánicos se lavaron tres Al aceite resultante se le añadió metanol (500 ml) y la suspensión se agitó durante treinta minutos. Se aisló 7-(2bromo-5-clorobenciloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (27,8 g, rendimiento del 89 %) por filtración.
3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona
A un matraz de 1 l que contenía pivalato de paladio (II) (1,18 g, 3,8 mmol), tri(4-fluorofenil)fosfina (1,20 g, 3,8 mmol), ácido piválico (2,33 g, 22,8 mmol) y carbonato potásico (31,8 g, 228 mmol) se le añadió una solución de 7-(2-bromo5-clorobenciloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (27,8 g, 76,2 mmol) en dimetilacetamida (380 ml). El matraz se evacuó y se rellenó con argón 5 veces y después se agitó en argón a 60 ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MTBE y agua. La mezcla bifásica resultante se agitó durante 3 horas y se filtró a través de Celite, aclarando con MTBE. La capa orgánica del filtrado se separó y después se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. Después, los orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (Hexanos/DCM) para producir 3-cloro-10,11dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (14,4 g, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona
A una mezcla de 3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (14,8 g, 52 mmol) en cloroformo (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) se le añadió bromuro de cobre (II) (24,3 g, 104 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con una solución 5:1 acuosa, saturada de cloruro de amonio e hidróxido de amonio acuoso (~38 %) y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 9bromo-3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (18,5 g, rendimiento > del 95 %) con pureza > del 95 %.
Nota: Esta reacción no siempre es tan limpia. A veces hay exceso de bromación y a veces hay material de partida significativo. Estas impurezas pueden retirarse por cromatografía en columna ultrarrápida.
2-(9-cloro-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: A una solución de ácido (1R)-2-(terc-butoxicarbonil)ciclopentanocarboxílico (10,17 g, 47,25 mmol) y 9-bromo3-cloro 10,11-dihidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-8(9H)-ona (5,7 mg, 15,7 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió diisopropiletilamina (11,11 ml, 64 mmol). La reacción se agitó a 50 C durante 4 horas y después se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11tetrahidro-5H-nafto[c,g]cromen-9-il) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (4,52 g, 58 %). A una solución de 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-9-il)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (3,27 mg, 6,56 mmol) en una mezcla de tolueno (11 ml) y 2-metoxietanol (0,7 ml) se le añadió acetato amónico (5,06 g, 65,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-cloro-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,95 g, 61 %). CLEM-IEN+: calculado para C27H28ClN3O342: 477,98; [M+1]+ observado: 478,47.
2-(9-cloro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 2-(9-cloro-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 3,96 mmol) en diclorometano (35 ml) se le añadió óxido de manganeso (IV) (17 g, 198 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-cloro-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,52 g, 81 %). CLEM-IEN+: calculado para C27H26ClN3O3 42: 475,9; [M+1]+ observado: 476,45.
2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla desgasificada de 2-(9-cloro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,52 g, 3,17 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,21 g, 4,75 mmol), acetato potásico (934 mg, 9,52 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (116 mg, 0,13 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-tri-i-propil-1, 1’-bifenilo (121 mg, 0,08 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) se calentó a 90 ºC durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 94 %).
2-[9-(2-{1-[N-(metoxicarbonil)valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: A una solución de (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (1,48 g, 3,97 mmol), 2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,88
5 g, 1,48 mmol), tetraquis(trifenilo fosfina)paladio (0) (191 mg, 0,16 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (242 mg, 0,33 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (37,0 ml) y dimetilformamida (6 ml) se le añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 5 ml, 9,93 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se
10 concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-[9-(2-{1-[N(metoxicarbonil)valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,45 mg, 59 %). CLEM-IEN+: calculado para C41H47N7O6 73 7 33,86; [M+1]+ observado: 734,87.
15 Ácido [1-(2-{5-[2-(1-{[(metoxicarbonil)amino](fenil)acetil}pirrolidin-2-il)-1,11dihidroisoebromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2il]carbámico: Una solución de 2-[9-(2-{1-[N-(metoxicarbonil)valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (462 mg, 0,63 mmol), etanol (6 ml) y HCl concentrado (2 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se
20 disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (172 mg, 0,82 mmol) y COMU (311 mg, 073 mmol) en DMF (6 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (330 µl, 1,89 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones
25 del producto se liofilizaron para dar ácido [1-(2-{5-[2-(1-{[(metoxicarbonil)amino](fenil)acetil}pirrolidin-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbámico (231 mg, 45 %). CLEM-IEN+: calculado para C46H48N8O78: 824,92; [M+1]+ observado: 826,00.
Ejemplo LR
pirrolidin-1,2,4-tricarboxilato de 2,4-dimetil (2S,4S)-1-terc-butilo. A una solución de 4-cianopirrolidin-1,2dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo (9,0 g, 35,4 mmol) en MeOH (196 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4
dioxano, 100 ml, 403 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se concentró al vacío. El intermedio en bruto se disolvió en EtOAc (180 ml) y se basificó con bicarbonato acuoso (sat.). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (8,5 g, 38,9 mmol) y la solución bifásica se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 15 % al 40 % al 100 %/Hexanos) para proporcionar 2,4-dimetilo pirrolidin-1,2,4-tricarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (9,56 g, 94 %).
ácido (3S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico. A una solución de pirrolidin1,2,4-tricarboxilato de 2,4-dimetil (2S,4S)-1-terc-butilo (9,56 g, 33,3 mmol) en THF (70 ml) a 0 ºC (temperatura externa, baño de hielo) se añadió NaOH (acuoso 1 N, 33 ml, 33,3 mmol) gota a gota durante 15 min. La solución se agitó a 0 ºC durante 5 h antes de acidificación con HCl (1 N). La solución se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 2 % al 5 % al 10 %/CH2Cl2) para proporcionar ácido (3S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5(metoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (6,38 g, 70 %).
4-(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo. A una solución de ácido (3S,5S)-1(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-3-carboxílico (6,38 g, 23,3 mmol) en THF (116 ml) a 0 ºC (temperatura externa, baño de hielo) se añadió Et3N (4,9 ml, 35,0 mmol) y cloroformiato de etilo (2,7 ml, 28,0 mmol). La solución resultante se agitó a 0 ºC durante 45 min, tiempo durante el cual se formó un precipitado de color blanco. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró.
El intermedio en bruto se disolvió en THF (59 ml) y se enfrió a 0 ºC (temperatura externa, baño de hielo). Se añadió lentamente NaBH4 (4,41 g, 116,7 mmol) en H2O (59 ml) y la solución resultante se agitó a 0 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 42 % al 69 % al 100 %/Hexanos) para proporcionar 2-metilo 4(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (3,63 g, 60 %).
4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo. A una solución de 4(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo (2,57 g, 9,9 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se añadió AgOTf (4,07 g, 15,8 mmol) y 2,6-di-terc-butilpiridina (4,4 ml, 19,8 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC (temperatura externa, baño de hielo) y se añadió lentamente MeI (0,98 ml, 15,8 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 ºC durante 1,5 h y a temperatura ambiente durante 1,5 h. La suspensión se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a sequedad, se disolvió en Et2O y se lavó con HCl (1 N) y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con Et2O y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 10 % al 75 % al 100 %/Hexanos) para proporcionar 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo (2,11 g, 78 %). RMN 1H: 400 MHz, (CDCl3) δ: (mezcla de rotámeros, principal indicado) 4,20 (t, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,16 (t, 1H), 2,43 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico. A una solución de 4(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo (2,11 g, 7,7 mmol) en una mezcla de THF (38 ml) y MeOH (15 ml) se añadió LiOH (acuoso 2,5 M, 15 ml, 38,6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se acidificó con HCl acuoso (1 N). El producto deseado se extrajo con CH2Cl2 (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar ácido (2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (2,0 g, 99 %). RMN 1H: 400 MHz, (CDCl3) δ: (mezcla de rotámeros, principal indicado) 4,33 (t, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,16 (t, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
5 2-(9-cloro-4,5-dihidro-5H-nafto[2,3-c]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: A una solución de ácido ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (5,9 g, 23,1 mmol) y 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-5H-nafto[c,g]cromen-8(9H)-ona (5,6 mg, 15,4 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se añadió diisopropiletilamina (5,35 ml, 30,8 mmol). La reacción se agitó a 50 C durante 18 horas y después se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se
10 concentraron. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(3-cloro-8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-9-il)-4(metoximetil) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (5,12 g, 61 %). A una solución de 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-9-il)-4(metoximetil)pirrolidin1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (5,11 mg, 9,42 mmol) en una mezcla de tolueno (94 ml) y 2-metoxietanol (0,1 ml) se añadió acetato amónico (23,5 g, 304 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 18 horas, se
15 enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-cloro-4,5-dihidro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de 2-(9-cloro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-tercbutilo. A una solución de 2-(9-cloro-4,5-dihidro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (1,99 g, 3,82 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (10 g, 115 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-cloro-6H-nafto[2,3-c]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (1,05 g, 21 %) y 2-(9-cloro-4,5-dihidro-6H-nafto[2,3c]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (1,64 g, 82 %). CLEM-IEN+: calculado para C29H30ClN3O42: 520,02; [M+1]+ observado: 520,97.
4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Una mezcla desgasificada de 2-(9-cloro-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (649 mg1,25 mmol), bis(pinacolato)diboro (635 mg, 2,5 mmol), acetato potásico (368 mg, 3,7 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (46 mg, 0,05 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-tri-i-propil-1, 1 ’-bifenilo (60 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) se calentó a 90 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 4-(metoximetil)-2-(9(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (467 mg, 61 %). CLEM-IEN+: calculado para C35H42BN3O6: 611,54; [M+1]+ observado: 612,96.
2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo. A una solución de 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (467 mg, 0,76 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (342 mg, 0,92 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (44 mg, 0,04 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (56 mg, 0,07 mmol) en una mezcla de 1,2dimetoxietano (11,0 ml) y dimetilformamida (1,9 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 1,15 ml, 2,29 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-5H-nafto[c,g] cromeno [8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (180 mg, 67 %). CLEM-IEN+: calculado para C43H51N7O73: 777,91; [M+1]+ observado: 778,84.
{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin2-il)-1H-imidazol-5-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-tercbutilo (196 mg, 0,25 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (69 mg, 0,33 mmol) y COMU (124 mg, 029 mmol) en DMF (4 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (130 µl, 0,76 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {2-[2-{9-[2-(1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (84 mg, 39 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H52N8O8: 868,98; [M+1]+ observado: 870,11.
5 {1-[2-{9-[2-(1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-tercbutilo (116 mg, 0,15 mmol), etanol (5 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se
10 concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (10 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (38 mg, 0,22 mmol) y HATU (79 mg, 0,21 mmol) en DMF (1,4 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (270 µl, 1,5 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 45 %/H2O + 0,1 %
15 de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {1-[2-{9-[2-(1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (58 mg, 13 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O8: 834,96; [M+1]+ observado: 835,70.
20 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino) metilbutanoil)azabiciclo [3.1.0]hexan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo. A una solución de 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (557 mg, 0,91 mmol), (S)-1-((1S,3S,5S)-3-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)2-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (350 mg, 0,91 mmol) tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (53 mg, 0,04 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (67 mg, 0,07 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (11,0 ml) y dimetilformamida (1,9 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 1,37 ml, 2,7 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (271 mg, 38 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H51N7O7. 789,92; [M+1]+ observado: 790,76.
{2-[2-{9-[2-(2-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (196 mg, 0,25 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (69 mg, 0,33 mmol) y COMU (124 mg, 029 mmol) en DMF (4 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (130 µl, 0,76 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {2-[2-{9-[2-(2-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1H-imidazol5-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo (84 mg, 39 %). CLEM-IEN+: calculado para C49H52N8O8: 880,99; [M+1]+ observado: 882,09
5 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo. A una solución de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (3,0 g, 13,5 mmol), 6-bromonaftaleno-1,2-diamina (3,1 g, 13,1 mmol) y HATU (5,6 g, 14,7 mmol) en CH2Cl2 (125 ml) se añadió DIPEA (10,8 ml, 61,8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a sequedad. El aceite en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera.
10 Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 20 al 100 % (5 % de MeOH)/Hexanos).
15 El intermedio resultante se disolvió en AcOH (125 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentró y el aceite en bruto se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con bicarbonato acuoso (sat.) y salmuera.
3-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo. A una solución de 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (2,06 g, 4,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,84, 7,2 mmol), KOAc (1,41 g, 14,4 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,18 g, 0,3 mmol). La suspensión se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó a 80 ºC (temperatura externa, baño de aceite). La reacción se agitó a 80 ºC durante 5 h y después se enfrió a temperatura ambiente durante 15 h. La solución se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. Después de la concentración de la solución, el aceite en bruto se purificó dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (primera columna: EtOAc del 25 al 100 % (5 % de MeOH)/Hexanos); segunda columna: MeOH del 2 al 5 %/CH2Cl2) para proporcionar 3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (2,17 g, 95 %). CLEM-IEN+: calc. para C27H34BN3O4: 475,26 (M+); Encontrado: 476,11 (M+H+).
(S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. A una solución de 3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (0,60 g, 1,3 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (12,0 ml) y MeOH (2,5 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 9,4 ml, 37,6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a sequedad. El intermedio en bruto se suspendió en CH2Cl2 (12 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (0,25 g, 1,4 mmol), HATU (0,58 g, 1,5 mmol) y DIPEA (0,7 ml, 4,0 mmol) a la reacción. Después, la solución homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl (acuoso, 1 N) y bicarbonato acuoso (sat.). Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Después, el aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 30 al 100 % (5 % de MeOH)/Hexanos) para proporcionar (S)-3-metil-1oxo-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (0,60 g, 89 %). CLEM-IEN+: calc. para C29H37BN4O5: 532,29 (M+); Encontrado: 533,11 (M+H+).
2-(2’-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo. A una solución de (S)3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (0,60 g, 1,1 mmol) y 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,46 g, 1,0 mmol) en DME (5 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (0,08 g, 0,07 mmol) y K3PO4 (acuoso 2 M, 1,5 ml, 3,0 mmol). La solución resultante se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó a 80 ºC (temperatura externa, baño de aceite) durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH y CH2Cl2. La solución se lavó con H2O y salmuera y las capas acuosas se extrajeron de nuevo con CH2Cl2 y MeOH (~10:1). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 30 al 100 % (10 %de MeOH)/Hexanos a MeOH del 80 %/EtOAc) para proporcionar 2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo [3.1.0]hexan-3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,79 g, 71 %). CLEM-IEN+: calc. para C45H51N7O6: 785,39 (M+); Encontrado: 786,61 (M+H+).
(R)-2-((2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(2’-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-metil-2-metoxicarbonilaminobutanoil)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo. A una solución de 2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,40 g, 0,5 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (6,0 ml) y MeOH (1,0 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 2,5 ml, 10,0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a sequedad. El intermedio en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-50 %/H2O con 0,1 % de TFA). Las fracciones combinadas se basificaron con bicarbonato acuoso (sat.) y se diluyeron con salmuera. El producto deseado se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron.
El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (2,5 ml). Después, se añadieron ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,045 g, 0,21 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,28 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se enfrió a -40 ºC (temperatura externa, baño de MeCN/CO2(s)). Después, se añadió COMU (0,098 g, 0,23 mmol) y la solución se dejó calentar a 0 ºC durante 1 h. La solución se diluyó con DMF y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-60 %/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron. La solución se concentró hasta que quedó la capa acuosa y se añadió lentamente bicarbonato acuoso (sat.) hasta que la solución fue básica. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar (R)-2-((2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-metil-2metoxicarbonilaminobutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2
Ejemplo LV
Se sintetizó 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d] imidazol-2-il)-4-(metiltio)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo usando métodos análogos a la preparación de 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc
10 butilo, sustituyendo ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-carboxílico por ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico. El ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-carboxílico es un compuesto conocido y puede prepararse por uno de los métodos descritos en la siguiente bibliografía: J. Med. Chem. 38(1996), 137-149; Bioorganic & Medicinal Chemistry 14(2006), 2253-2265.
15 A 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d] imidazol-2-il)-4-(metiltio)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (23 mg, 0,05 mmol), 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d] imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)terc-butilo (30 mg, 0,06 mmol), Pd(PPh3)4 (9 mg, 0,008 mmol), se añadió DME (0,5 ml) y se siguió de 0,25 ml de una solución acuosa 1 M de NaHCO3. La reacción se purgó con Ar y se calentó a 120 ºC en un sintetizador de microondas durante 0,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió EtOAc y se
20 lavó con NaHCO3 acuoso sat. (2 x) y NaCl acuoso sat. (1X). La capa orgánica se concentró después de secar sobre sulfato sódico y se sometió a HPLC prep. de fase inversa para proporcionar el Intermedio LV1 (5,5 mg, 15 %). EM (IEN) m/z 719 [M + H]+.
A (2S,4S)-2-{2’-[(2S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il]-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4
25 (metilsulfanil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5 mg, 0,007 mmol) en diclorometano (0,1 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (0,1 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y después se agitó durante 2 horas. Después, la reacción se concentró al vacío para proporcionar la sal de HCl. A la sal de HCl en DMF (0,15 ml) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (2,8 mg, 0,016 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (2,8 mg, 0,015 mmol) e hidrato de
30 hidroxibenzotriazol (HOBt), (2 mg, 0,015 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió Nmetilmorfolina (NMM) (4 µl, 0,035 mmol) desde una jeringa a la mezcla. El contenido de la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2’-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metilsulfanil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo en
35 forma de un sólido de color blanco (3,5 mg, 60 %). EM (IEN) m/z 833,35 [M + H]+.
Éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(7-(5,6-bis(terc-butoxicarbonilamino)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico:
A (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1il)butan-2-ilcarbamato de metilo (190 mg, 0,36 mmol), 6-bromonaftaleno-1,2-diildicarbamato de terc-butilo (205 mg, 0,47 mmol), Pd(PPh3)4 (42 mg, 0,036 mmol), se añadió DME (1,5 ml) y se siguió de 1,08 ml de una solución acuosa 1 M de NaHCO3. La reacción se purgó con Ar y se calentó a 120 ºC en un sintetizador de microondas durante 0,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. Se añadió EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (2 x) y NaCl acuoso sat. (1x). La capa orgánica se concentró después de secar sobre sulfato sódico y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo y hexano a un gradiente de 40-100 % con una columna ISCO (gel de sílice de 12 g). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (205 mg, 75 %). EM (IEN) m/z 752 [M
+ H]+.
(S)-1-((S)-2-(7-(5,6-Diaminonaftalen-2-il)-1H-nafto [1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo
A éster metílico del ácido (S)-1-((S)-2-(7-(5,6-bis(terc-butoxicarbonilamino)naftalen-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbámico (165 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (2,2 ml) se añadió TFA (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de sales de TFA.
2-(1-Amino-6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il) naftalen-2-ilcarbamoil)-4-(metiltio)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
A las sales de TFA anteriores en DCM (2 ml) se añadió ácido (2S,4S)-terc-butoxicarbonil)-4-(metiltio)pirrolidin-2carboxílico (68 mg, 0,26 mmol), HATU (99 mg, 0,26 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió diisopropiletilamina (192 µl, 1,1 mmol) desde una jeringa a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (2 x) y NaCl acuoso sat. (1X). La capa orgánica se concentró después de secar sobre sulfato sódico y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo y hexano a un gradiente de 40-100 % una columna ISCO (gel de sílice de 12 g). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (122mg, 70%). EM (IEN) m/z 795 [M + H]+.
(2S,4S)-2-(2’-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metilsulfanil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
A 2-(1-amino-6-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il) naftalen-2-ilcarbamoil)-4-(metiltio)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (95 mg, 0,12 mmol) en ácido acético (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Se concentró al vacío y se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso sat. (2 x) y NaCl acuoso sat. (1x). La capa orgánica se concentró después de secar sobre sulfato sódico y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con un eluyente de acetato de etilo y hexano a un gradiente de 40-100 % con una columna ISCO (gel de sílice de 12 g). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar (2S,4S)-2-(2’-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]pirrolidin-2-il}-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metilsulfanil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 54 %). EM (IEN) m/z 777 [M + H]+.
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-{2’-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metilsulfanil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo:
A (2S,4S)-2-(2’-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metilsulfanil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 0,02 mmol) en metanol (0,1 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (0,1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después se concentró al vacío para proporcionar sales de HCl.
A estas sales de HCl en DMF (0,2 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (5 mg, 0,024 mmol), COMU (10 mg, 0,024 mmol) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo a 0 ºC y se añadió diisopropiletilamina (11 µl, 0,06 mmol) desde una jeringa a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente.
Después, la mezcla resultante se purificó directamente en una HPLC prep. de fase inversa para proporcionar {(1R)2-[(2S,4S)-2-{2’-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazol-2-il}-4-(metilsulfanil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo en forma de un sólido de color blanco (8 mg, 50 %). EM (IEN) m/z 867,58 [M + H]+.
5 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo. A una solución de ácido (1R,3S,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (3,0 g, 13,5 mmol), 6-bromonaftaleno-1,2-diamina (3,1 g, 13,1 mmol) y HATU (5,6 g, 14,7 mmol) en CH2Cl2 (125 ml) se añadió DIPEA (10,8 ml, 61,8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se concentró a sequedad. El aceite en bruto se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con
10 EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 20 al 100 % (5 % de MeOH)/Hexanos).
El intermedio resultante se disolvió en AcOH (125 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La solución se concentró y el aceite en bruto se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con bicarbonato acuoso
15 (sat.) y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 2 al 5 %/CH2Cl2) para proporcionar 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (5,08 g, 91 %). CLEM-IEN+: calc. para C21H22BrN3O2: 427,09 (M+); Encontrado: 428,71 (M+H+).
3-(7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo. A una solución de 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (2,06 g, 4,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,84, 7,2 mmol), KOAc (1,41 g, 14,4 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (0,18 g, 0,3 mmol). La suspensión se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó a 80 ºC (temperatura externa, baño de aceite). La reacción se agitó a 80 ºC durante 5 h y después se enfrió a temperatura ambiente durante 15 h. La solución se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. Después de la concentración de la solución, el aceite en bruto se purificó dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (primera columna: EtOAc del 25 al 100 % (5 % de MeOH)/Hexanos); segunda columna: MeOH del 2 al 5 %/CH2Cl2) para proporcionar 3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (2,17 g, 95 %). CLEM-IEN+: calc. para C27H34BN3O4: 475,26 (M+); Encontrado: 476,11 (M+H+).
(S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo. A una solución de 3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (0,60 g, 1,3 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (12,0 ml) y MeOH (2,5 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 9,4 ml, 37,6 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a sequedad.
El intermedio en bruto se suspendió en CH2Cl2 (12 ml). Se añadieron secuencialmente ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,25 g, 1,4 mmol), HATU (0,58 g, 1,5 mmol) y DIPEA (0,7 ml, 4,0 mmol) a la reacción. Después, la solución homogénea se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con HCl (acuoso, 1 N) y bicarbonato acuoso (sat.). Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. Después, el aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 30 al 100 % (5 % de MeOH)/Hexanos) para proporcionar (S)-3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (0,60 g, 89 %). CLEM-IEN+: calc. para C29H37BN4O5: 532,29 (M+); Encontrado: 533,11 (M+H+).
2-(2’-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo. A una solución de (S)3-metil-1-oxo-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-2-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (0,60 g, 1,1 mmol) y 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,46 g, 1,0 mmol) en DME (5 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (0,08 g, 0,07 mmol) y K3PO4 (acuoso 2 M, 1,5 ml, 3,0 mmol). La solución resultante se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó a 80 ºC (temperatura externa, baño de aceite) durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con MeOH y CH2Cl2. La solución se lavó con H2O y salmuera y las capas acuosas se extrajeron de nuevo con CH2Cl2 y MeOH (~10:1). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 30 al 100 % (10 % de MeOH)/Hexanos a MeOH al 80 %/EtOAc) para proporcionar 2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,79 g, 71 %). CLEM-IEN+: calc. para C45H51N7O6: 785,39 (M+); Encontrado: 786,61 (M+H+).
(R)-2-((2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(2’-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-metil-2-metoxicarbonilaminobutanoil)-2azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo. A una solución de 2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,40 g, 0,5 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (6,0 ml) y MeOH (1,0 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 2,5 ml, 10,0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h y se concentró a sequedad. El intermedio en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-50 %/H2O con 0,1 % de TFA). Las fracciones combinadas se basificaron con bicarbonato acuoso (sat.) y se diluyeron con salmuera. El producto deseado se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron.
El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (2,5 ml). Después, se añadieron ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,045 g, 0,21 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,28 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se enfrió a -40 ºC (temperatura externa, baño de MeCN/CO2(s)). Después, se añadió COMU (0,098 g, 0,23 mmol) y la solución se dejó calentar a 0 ºC durante 1 h. La solución se diluyó con DMF y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-60 %/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron. La solución se concentró hasta que quedó la capa acuosa y se añadió lentamente bicarbonato acuoso (sat.) hasta que la solución fue básica. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar (R)-2-((2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-metil-2metoxicarbonilaminobutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2oxo-1-feniletilcarbamato de metilo (0,14 g, 75 %). CLEM-IEN+: calc. para C50H52N8O7: 876,40 (M+); Encontrado: 877,82 (M+H+). RMN 1H: 400 MHz, (MeOD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,57 (m, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,97 (s, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 5,54 (s, 1H), 5,31 (m, 2H), 4,61 (d, 1H), 3,77 (m, 3H), 3,65 (s, 6H), 3,46 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,84 (m, 1H).
Ejemplo LY
2-bencil-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilato de (1S,3S,4R)-metilo: Se preparó 2-bencil-2azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilato de (1S,3S,4R)-metilo como se describe en Org Lett 1999, 1, 1595-1597.
15 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato de 3-metil (1S,3S,4R)-2-terc-butilo: Se añadieron 2-bencil-2azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxilato de (1S,3S,4R)-metilo (2,9 g, 11,82 mmol) y boc anhídrido (3,8 g, 17,75 mmol) a paladio al 10 % sobre carbono (0,118 g) en etanol (50 ml). La solución se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de que se completara, la reacción se lavó abundantemente con nitrógeno, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se purificó por cromatografía de fase normal (acetato de etilo al 12-33 %
20 en hexanos) para dar 3-metilo 2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato de (1S,3S,4R)-2-terc-butilo (2,67 g, 87 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros, principal indicado) δ 4,36 (s, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 3H), 1,37 (s, 9H). ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico: A una solución de 2azabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-dicarboxilato de 3-metil (1S,3S,4R)-2-terc-butilo (1,67 g, 6,54 mmol) en THF:MeOH (41
25 ml:13 ml) se añadió hidróxido de litio acuoso (1 M, 8,2 ml, 8,2 mmol) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las capas orgánicas
3-(1-amino-6-bromonaftalen-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3S,4R)-terc-butilo:
A una solución de 6-bromonaftaleno-1,2-diamina (1,08 g, 4,56 mmol) y ácido (1S,3S,4R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2azabiciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico (1,10 g, 4,56 mmol) y HATU (2,08 g, 5,47 mmol) en cloruro de metileno (45 ml) se añadió DIPEA (3,98 ml, 22,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron y se purificaron por cromatografía de fase normal (acetato de etilo al 30-80 % (5 % de MeOH) en hexanos) para dar 3-(1-amino-6-bromonaftalen-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3S,4R)-terc-butilo (2,01 g, 95 %). CLEM-IEN+: calc. para C22H26BrN3O3: 459,12 (M+); Encontrado: 460,9 (M+H+).
3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3S,4R)-terc-butilo: Se suspendió 3-(1-amino-6-bromonaftalen-2-ilcarbamoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3S,4R)-tercbutilo (2,01 g, 4,36 mmol) en AcOH (8,73 ml, 152,7 mmol) y se puso en un baño de aceite precalentado a 50 ºC. La suspensión se dejó en agitación a 50 ºC durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se añadió lentamente con agitación NaOH acuoso (6 M, 25,4 ml, 152,7 mmol). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El aceite resultante se purificó por cromatografía de fase normal (acetato de etilo al 30-55-100 % (5 % de MeOH) en hexanos) para dar 3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3S,4R)terc-butilo (1,8 g, 93 %). CLEM-IEN+: calc. para C22H24BrN3O2: 441,11 (M+); Encontrado: 442,7 (M+H+).
(S)-1-((1S,3S,4R)-3-(7-Bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: Se añadió cloruro de hidrógeno en solución de dioxano (4 N, 6,78 ml, 27,18 mmol) a 3-(7bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (1S,3S,4R)-terc-butilo (0,80 g, 1,81 mmol) en cloruro de metileno:metanol (18,1 ml: 3,6 ml). La suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una hora. Tras la finalización según CLEM, la reacción se concentró a sequedad y el producto en bruto (asumido 1,81 mmol) se suspendió en cloruro de metileno (18 ml). Se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)3-metilbutanoico (0,38 g, 2,17 mmol) y DIPEA (1,58 ml, 9,04 mmol) a la suspensión. Se añadió HATU (1,03 g, 2,71 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que se completara, la reacción en bruto se diluyó en cloruro de metileno y se lavó con HCl 1 N y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía de fase normal (acetato de etilo al 40-80 % (metanol al 5 %) en hexanos) para dar (S)-1-((1S,3S,4R)-3-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (0,949, >99 %). CLEM-IEN+: calc. para C24H27BrN4O3: 498,13 (M+); Encontrado: 498,9 (M+H+).
2-(2’-((1S,3S,4R)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se suspendieron (S)-1-((1S,3S,4R)-3-(7bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo (0,300 g, 0,601 mmol), 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,334 g, 0,721 mmol) y fosfato potásico acuoso (2 M, 0,901 ml, 1,802 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3,00 ml) y se rociaron con gas de argón durante 30 minutos. Se añadió tetraquis trifenilfosfina paladio (0,069 g, 0,060 mmol) y la mezcla de reacción se tapó y se puso en un baño de aceite precalentado a 80 ºC. La solución se calentó durante 18 horas y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Después de que se completara, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica concentrada se purificó por cromatografía de fase normal (acetato de etilo al 40-100 % (10 % de MeOH) en hexanos) para dar 2-(2'((1S,3S,4R)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,305 g, 67 %). CLEM-IEN+: calc. para C44H49N7O5: 755,38 (M+); Encontrado: 756,8 (M+H+).
{(1R)-2-[(2S)-2-{2’-[(1S,3S,4R)-2-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo: Se añadió cloruro de hidrógeno en solución de dioxano (4 N, 1,51 ml), 6,05 mmol) a una solución de 2-(2'-((1S,3S,4R)-2-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-3-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,305 g, 0,403 mmol) en cloruro de metileno:metanol (4,0 ml: 0,80 ml). La suspensión se dejó en agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Tras la finalización según CLEM, la reacción se concentró a sequedad y el producto en bruto (asumido 0,403 mmol) se suspendió en cloruro de metileno (4 ml). Se añadieron ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,093 g, 0,484 mmol) y DIPEA (0,282 ml, 1,61 mmol) y la suspensión se enfrió a -40 ºC con un baño externo de hielo seco/acetonitrilo. Se añadió COMU (0,259 g, 0,605 mmol) a -40 ºC y la solución se agitó a temperatura reducida durante una hora. Después de que se completara, la reacción en bruto se diluyó con DMF y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Gilson, Gemini, acetonitrilo al 10-45 %/agua con modificador de 0,1 % de TFA). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta que quedó la capa acuosa. Se añadió bicarbonato sódico acuoso a una mezcla de producto acuosa para obtener un pH de 7-8 (según se midió mediante un papel de pH) y se observó precipitación. El precipitado se filtró y se secó al vacío durante 18 horas para dar {(1R)-2-[(2S)-2-{2’-[(1S,3S,4R)-2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il]-1H,1’H7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,180 g, 53 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM-IEN+: calc. para C49H50N8O6: 846,39 (M+); Encontrado: 847,8 (M+H+).
Ejemplo LZ
Los extractos orgánicos se lavaron tres veces con agua y una vez con salmuera. Después, la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Al aceite resultante se añadió metanol (100 ml) y la suspensión se agitó durante treinta minutos. Se aisló 5-(2-bromo-5-clorobenciloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (4,25 g, rendimiento del 94%) por filtración.
8-cloro-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-1-ona: En un matraz de que contenía pivalato de paladio (II) (68 mg, 0,22 mmol), tri(4-fluorofenil)fosfina (70 mg, 0,22 mmol), ácido piválico (135 mg, 1,3 mmol) y carbonato potásico (1,83 g, 13,1 mmol) se añadió una solución de 5-(2-bromo-5-clorobenciloxi)-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona (1,61 g, 4,4 mmol) en dimetilacetamida (23 ml). El matraz se evacuó y se rellenó con argón 5 veces y después se agitó en argón a 60 ºC durante 24 horas. La reacción se vertió directamente sobre una columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/DCM) para producir 8-cloro-2,3,4,6-tetrahidro-1Hdibenzo[c,h]cromen-1-ona (1,22 g, rendimiento del 97 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
2-bromo-8-cloro-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-1-ona: A una mezcla de 8-cloro-2,3,4,6-tetrahidro-1Hdibenzo[c,h]cromen-1-ona (2,58 g, 9,1 mmol) en cloroformo (9,1 ml) y acetato de etilo (9,1 ml) se añadió bromuro de
(II) (4,65 g, 19,9 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces con una solución 5:1 acuosa, saturada de cloruro de amonio e hidróxido de amonio acuoso (~28 %) y se lavó una vez con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (hexanos/DCM) para producir 2-bromo-8-cloro-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-1-ona (2,45 g, rendimiento del 75 %).
2-(8-cloro-1-oxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-2-il) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-tercbutilo: A una solución de 2-bromo-8-cloro-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-1-ona (1,05 g, 2,9 mmol) y BocPro-OH (1,75 g, 8,1 mmol) en acetonitrilo (9,0 ml) se añadió diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,7 mmol). La solución se agitó en una atmósfera de argón a 50 ºC durante dos horas. Se añadieron más Boc-Pro-OH (620 mg, 2,9 mmol) y diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,9 mmol) y la reacción se agitó a 50 ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida y el producto, 2-(8-cloro-1-oxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-2-il) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo , se aisló en forma de una mezcla de diastereómeros (0,99 g, rendimiento del 69 %).
(2S)-2-(9-cloro-3,4,5,7-tetrahidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: A una solución de 2-(8-cloro-1-oxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-2-il) pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-1-terc-butilo (2,2 g, 4,4 mmol) en tolueno (40 ml) se añadió acetato amónico (7 g, 91 mmol). La mezcla de reacción se sometió vigorosamente a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir (2S)-2-(9cloro-3,4,5,7-tetrahidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,13 g, rendimiento del 54 %) así como 2-(8-cloro-1-oxo-2,3,4,6-tetrahidro-1H-dibenzo[c,h]cromen-2-il) pirrolidin-1,2dicarboxilato de (25)-1-terc-butilo recuperado (0,8 g, 36 %). CLEM-IEN+: calculado para C27H28N3O3: 477,98; [M+1]+ observado: 478,54.
(2S)-2-(9-cloro-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
A una solución del Intermedio (2S)-2-(9-cloro-3,4,5,7-tetrahidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo (1,43 g, 3,0 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió óxido de manganeso (IV) (15 g, 198 mmol). La mezcla se agitó durante cuatro horas a temperatura ambiente, después se filtró través de Celite. El MnO2 se aclaró concienzudamente con diclorometano y el filtrado total se concentró para producir (2S)-2-(9-cloro3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,37 g, rendimiento del 96 %). Este material se usó sin purificación adicional.
(2S)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: A una solución de (2S)-2-(9-cloro-3,7dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,4 g, 2,9 mmol) en dioxano (20 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (1,5 g, 5,9 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (110 mg, 0,12 mmol), X-Phos (145 mg, 0,30 mmol) y acetato potásico (870 mg, 8,9 mmol). La mezcla se desgasificó con una corriente de argón durante diez minutos. La reacción desgasificada se calentó en una atmósfera de argón a 90 ºC durante 2,5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/EtOAc) para producir (2S)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
[(2S)-3-metil-1-oxo-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,7dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}butan-2-il]carbamato de metilo: Una
5 solución de (2S)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,98 g, 1,7 mmol), HCl concentrado (2 ml) y etanol (20 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 horas. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más. El material en bruto resultante se disolvió en dimetilformamida (17 ml). A esta solución se le añadió ácido (6)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (455 mg, 2,6 mmol), HATU (955 mg, 2,5 mmol) y diisopropiletilamina (3 ml, 17 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (x 2) y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir [(2S)-3-metil-1-oxo-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
15 dioxaborolan-2-il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}butan-2-il]carbamato de metilo Intermedio (780 mg, rendimiento del 72 % en 2 etapas).
(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de Intermedio pentacíclico de [(2S)-3-metil-1-oxo-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}butan-2-il]carbamato de metilo (780 mg, 1,3 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin1-carboxilato de (S)-terc-butilo (450 mg, 1,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg, 0,03 mmol), PdCl2(dppf) (60 mg, 0,08 mmol), carbonato potásico acuoso 2 M (1,9 ml, 3,9 mmol), dimetoxietano (10 ml) y dimetilformamida (2 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Después, la reacción se calentó a 85 ºC
25 durante 3 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/MeOH) para producir el Intermedio de (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (390 mg, rendimiento del 43 %).
{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-3,7dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo:
35 Una mezcla de Intermedio (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-3,7dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (390 mg, 0,53 mmol), HCl concentrado (2 ml) y etanol (10 ml) se calentó a 60 ºC durante 2 horas. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más. La mitad del material en bruto (~0,27 mmol) se disolvió en dimetilformamida (2,5 ml). A esta solución se le añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (66 mg, 0,38 mmol), HATU (140 mg, 0,37 mmol) y diisopropiletilamina (0,48 ml, 2,7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron diez gotas de una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se
45 lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (140 mg, rendimiento del 67 % en 2 etapas). CLEM-IEN+: calculado para C43H50N8O7: 790,91; [M+1]+ observado: 791,71.
Ejemplo MA
{(1 R)-2-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-3,7dihidroisocromeno[3',4':5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo
Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo de {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H
Ejemplo MB
10 (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,7dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de (2S)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 0,79 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (325 mg, 0,87 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (30 mg, 0,02 mmol),
15 PdCl2(dppf) (35 mg, 0,05 mmol), carbonato potásico acuoso 2 M (1,2 ml, 2,4 mmol), dimetoxietano (6,8 ml) y dimetilformamida (1,2 ml) se desgasificó con argón durante 15 minutos. Después, la reacción se calentó a 85 ºC durante 2,5 horas. Después de que se completara, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc/MeOH) para
20 producir (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,7dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, rendimiento del 46 %).
{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-3,7
25 dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo: Una mezcla de (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,37 mmol), HCl concentrado (1,5 ml) y etanol (8 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y se disolvió de nuevo en una cantidad mínima de metanol. Se añadió un volumen igual de diclorometano y la solución se concentró
30 de nuevo. Se añadió diclorometano al residuo resultante y se retiró por concentración tres veces más. El material en bruto se disolvió en 5:1 de diclorometano/dimetilformamida (3,8 ml). A esta solución se le añadió ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (96 mg, 0,46 mmol), COMU (190 mg, 0,44 mmol) y diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,1 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. Después de que se completara, la reacción se diluyó con acetonitrilo (2 ml) y metanol (2 ml). A esta solución se le añadieron
35 diez gotas de una solución acuosa 5 M de NaOH y se continuó agitando durante 30 minutos. La reacción se diluyó con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extrajeron tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 45 %/H2O + 0,1 % de TFA) para producir {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-3,7
5 dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (155 mg, rendimiento del 51 % en 2 etapas). CLEM-IEN+: calculado para C46H48N8O7: 824,92; [M+1]+ observado: 825,67.
Ejemplo MC (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’1-pirrolidin-2-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il) pirrolidin-l-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Este compuesto se preparó de una
15 manera análoga a {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-3,7dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, sustituyendo 7-hidroxi-1-tetralona por 5-hidroxi,-1-tetralona en la primera etapa de la secuencia. Todas las reacciones en la síntesis del Ejemplo MC dieron rendimientos de producto similares a los de la síntesis de {(2S)-1[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-3,7
20 dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo. CLEM-IEN+: calculado para C43H50N8O7: 790,91; [M+1]+ observado: 791,6.
[1-(2-{5-[2-(1-{[(metoxicarbonil)amino]-3-metil-1-oxobutan-2-il}pirrolidin-2-il)-1,115 dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-fenil-1-oxoacet-2-il]carbamato de metilo
Ejemplo MD: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’1-pirrolidin-2-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de
10 dimetilo, sustituyendo ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico y sustituyendo COMU por HATU en la etapa de acoplamiento de amida final. CLEM-IEN+: calculado para C46H48N8O7: 824,92; [M+1]+ observado: 825,67.
5 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’1-pirrolidin-2-il)-7H-dihidro-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il) pirrolidin-1-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’1-pirrolidin-2-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol2-il)pirrolidin-1-il))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo, omitiendo la oxidación de MnO2 de 2-(9cloro-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. CLEM
10 IEN+: calculado para C43H52N8O7: 792,40; [M+1]+ observado: 793,69.
[1-(2-{5-[2-(1-{[(metoxicarbonil)amino]-3-metil-1-oxobutan-2-il}pirrolidin-2-il)-1,4,5,115 tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il]-1H' imidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-fenil-1-oxoacet-2-il]carbamato de metilo
[1-(2-{S-[2-(1-{[(metoxicarbonil)amino]-3-metil-1-oxobutan-2-il}pirrolidin-2-il)-1,4,5,11
tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il]-1H-imidazol-2-il}pirrolidin-1-il)-fenil-t-oxoacet-2
10 il]carbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’1pirrolidin-2-il)-7H-dihidro-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo, sustituyendo ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico y sustituyendo COMU por HATU en la etapa de acoplamiento de amida final. CLEM-IEN+: calculado para C46H50N8O7: 826,94; [M+1]+ observado: 827,71.
Ejemplo MG
20 Ejemplo MG: Este compuesto se preparó de una manera análoga a {(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, sustituyendo (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5
25 il)-3,7-dihidroisocromeno[3’,4’:5,6]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. CL-EM-IEN+: calculado para C46H50N8O7: 826,94; [M+1]+ observado: 827,64.
6-bromo-2-metoxi-1-nitronaftaleno: Se disolvió 2-bromo-6-metoxinaftaleno (20 g, 84,4 mmol) en ácido acético (140 ml) agitando vigorosamente a 70 ºC. Esta solución se enfrió a 50 ºC y se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico (>90 %, 4 ml) en ácido acético (28 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50 ºC durante cuatro horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido de color amarillo se aisló por filtración y se recristalizó en ácido acético para producir 6-bromo-2-metoxi-1-nitronaftaleno (18,7 g, rendimiento del 76 %).
2-amino-6-bromo-1-nitronaftaleno: Se combinaron 6-bromo-2-metoxi-1-nitronaftaleno (12,6 g, 44,7 mmol), dimetilformamida (25,6 ml) y una solución 7 N de NH3 en MeOH (128 ml, adquirido de Sigma Aldrich) en una bomba Parr. La bomba se calentó en un horno de laboratorio a 130 ºC. Después de 48 horas, el reactor se retiró del horno y se enfrió a temperatura ambiente. Los contenidos de la bomba se transfirieron a un matraz de vidrio de fondo redondo. La bomba se aclaró concienzudamente con diclorometano y metanol, y los enjuagues se añadieron al matraz. Los contenidos del matraz se concentraron concienzudamente en un rotavapor, llevando a un sólido de color pardo. Se añadió agua (200 ml) al matraz y la suspensión resultante se agitó con una barra de agitación durante 30 minutos. El polvo de color pardo resultante se aisló por filtración, enjuagando unas pocas veces con agua. La torta de filtro se secó al aire durante una noche para producir 6-bromo-1-nitronaftalen-2-amina (11,6 g, rendimiento de >95 %).
6-bromonaftaleno-1,2-diamina: A una mezcla de 6-bromo-1-nitronaftalen-2-amina (11,6 g, 43,4 mmol) en etanol (430 ml) en una atmósfera de argón se añadió níquel Raney (~5 g, NOTA: no se hizo esfuerzo por retirar el agua del níquel). Se burbujeó gas de hidrógeno a través de la mezcla de reacción durante 2 minutos. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Después de 16 horas, el níquel Raney se retiró por filtración sobre Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró concienzudamente para producir 6bromonaftaleno-1,2-diamina (9,2 g, rendimiento del 88 %).
2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se combinaron 6bromonaftaleno-1,2-diamina (1,92 g, 7,19 mmol), ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,55 g, 7,19 mmol) y HATU (2,73 g, 7,19 mmol) en DMF (18 ml). La mezcla agitada se enfrió a 0 ºC antes de añadirse gota a gota DIPEA (2,5 ml, 14,4 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 50 % al 85 %/hexanos) para proporcionar el aducto de amida (regioquímica no determinada, 2,71 g, 87 %). La amida se disolvió en AcOH (50 ml) y se calentó a 40 ºC durante 18 h. Después de enfriar a TA, la solución se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (2 x) y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,57 g, 99 %).
(S)-1-((S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato de metilo:
Se disolvió 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,50 g, 3,60 mmol) en DCM (25 ml) y se añadió de una sola vez HCl (solución 4 M en dioxano, 5 ml, 20 mmol). Después de agitar durante 3 h, la solución se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)3-metilbutanoico (631 mg, 3,60 mmol), HATU (1,37 g, 3,60 mmol) y DMF (18 ml). La solución agitada se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota DIPEA (1,9 ml, 10 mmol). Después de agitar durante 20 min, la mezcla de reacción se calentó a TA. Después de 10 min adicionales, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 33 %/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,70 g, 100 %).
(S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1il)butan-2-ilcarbamato de metilo: Se combinaron (S)-1-((S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (827 mg, 1,75 mmol), bis(pinacolato)diboro (532 mg, 2,10 mmol), KOAc (515 mg, 5,25 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (128 mg, 0,175 mmol) en dioxano (18 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se agitó a 90 ºC durante 1,5 h. Después se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice para proporcionar (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (695 mg, 76 %).
2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato (2S,4R)-terc-butilo y 2-(7
bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Se
combinaron 6-bromonaftaleno-1,2-diamina (837 mg, 3,53 mmol), ácido (2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4
(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (929 mg, 3,58 mmol) y HATU (1,34 g, 3,53 mmol) en DMF (18 ml). La mezcla 10 agitada se enfrió a 0 ºC antes de añadirse DIPEA (1,5 ml, 8,83 mmol) y la reacción se calentó a TA. Después de 18
h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y
salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El
residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 65 % al 90 %/hexanos) para
proporcionar el aducto de amida (regioquímica no determinada, 1,48 g, 87 %). La amida se disolvió en AcOH (50 ml) 15 y se calentó a 40 ºC durante 10 h. Después de enfriar a TA, la solución se concentró a presión reducida. El residuo
en bruto se disolvió en EtOAc (200 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (2 x) y salmuera. Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto
se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 50 % al 75 %/hexanos) para proporcionar 2-(7-bromo
1H-nafto[1,2-d]imidazo1-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (producto menos polar, 641 20 mg, 45 %) y 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
(producto más polar, 582 mg, 41 %).
5 (S)-1-((2S,4S)-2-(7-Bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-l-il)-3-metil-l-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (526 mg, 1,14 mmol) en DCM (15 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 3 ml, 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (220 mg, 1,25 mmol), HATU (433 mg, 1,14 mmol) y DMF (11 ml),
10 después se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota DIPEA (0,99 ml, 5,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó inmediatamente a TA. Después de 45 min a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 33 %/EtOAc) para proporcionar (S)-1-((2S,4S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4
15 (metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (584 mg, 99 %).
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2’-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se combinaron (S)-1-((2S,4S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan
20 2-ilcarbamato de metilo (210 mg, 0,406 mmol), (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (253 mg, 0,487 mmol), Pd(PPh3)4 (47 mg, 0,0406 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,50 ml, 1,0 mmol) en DME (4 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 15 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de MeOH, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por HPLC de fase
Ejemplo ML
2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H
10 nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Se combinaron (S)-3metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2ilcarbamato de metilo (260 mg, 0,524 mmol), 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (201 mg, 0,437 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,0437 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,55 ml, 1,1 mmol) en DME (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de N2, después se calentó a
15 85 ºC durante 5 h. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con 5 ml de MeOH, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 45 %/EtOAc) para proporcionar 2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (163 mg, 50 %).
20 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-[7-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5il}fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo: Se disolvió 2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (140 mg, 0,187 mmol) en DCM (5 ml) y HCl se añadió (4 M en dioxano, 1 ml, 4 mmol). Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (43 mg, 0,206 mmol), COMU (80 mg, 0,187 mmol), DMF (3 ml) y DIPEA (0,33 ml, 1,9 mmol). Después de agitar a TA durante 20 min, la solución se diluyó con 30 ml de MeOH al 10 %/EtOAc. La capa orgánica se lavó sucesivamente
5 con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de sílice para proporcionar {(1R)-2-[(2S,4S)-2-[7-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (106 mg, 68 %). EM (IEN) m/z 841 [M + H]+.
5 {4-(Metoximetil)-2-[(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de (2S,4S)-metilo: Una solución de 4(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1, 11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (424 mg, 0,69 mmol), etanol (6 ml) y HCl concentrado (2 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (10 ml). Esta
10 solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (152 mg, 0,86 mmol) y HATU (303 mg, 0,79 mmol) en DMF (6 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (360 µl, 2,08 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución al 5 % de NaHCO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se secó al vacío para dar {4-(metoximetil)-2-[(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro lan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de (2S,4S)metilo.
(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de {4-(metoximetil)-2-[(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de (2S,4S)-metilo (0,69 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (220 mg, 0,69 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (24 mg, 0,02 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (31 mg, 0,04 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (6,0 ml) y dimetilformamida (1,0 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 1,04 ml, 2,0 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (145 mg, 27 %).
{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1,11-dihidroiso cromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletilcarbamato de metilo: Una solución de (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2il}-1,11-dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (145 mg, 0,18 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (51 mg, 0,24 mmol) y COMU (92 mg, 021 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (100 µl, 0,56 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 43%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (68 mg, 39 %). EM (IEN) m/z 870 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,88-7,63 (m, 6H), 7,367,29 (m, 6H), 5,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,30-5,24 (m, 2H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,13-3,09 (m, 15H), 2,47-1,80 (m, 8H), 0,80 (dd, 6H, J = 6,4 Hz, J = 23 Hz).
5 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol -2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (438 mg, 0,72 mmol), (S)-1-((2S,4S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
10 (276 mg, 0,72 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (41 mg, 0,04 mmol) y dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (52 mg, 0,07 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (8,6 ml) y dimetilformamida (1,5 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 1,07 ml, 2,15 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y
15 salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (182 mg,
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1,11-dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1
5 oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Una solución de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (182 mg, 0,18 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético
10 (47 mg, 0,23 mmol) y COMU (85 mg, 0,2 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (90 µl, 0,52 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 49%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4
15 (metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-metilpirrolidin1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (32 mg, 39 %). EM (IEN) m/z 884 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,70 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,08 (s, 1H), 7,90-7,64 (m, 6H), 7,34-7,31 (m, 3H), 7,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,28-5,25 (m, 3H), 5,05-5,01 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 3H), 3,67-3,15 (m, 15H), 2,51-2,46 (m, 4H), 1,95-1,92 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,10 (d, 3H, J = 6 Hz), 0,75 (dd, 6H, J = 6,8 Hz, J
20 =14Hz).
Ejemplo MO {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metoximetilpirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: A una solución de {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto [1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1
5 oxobutan-2-il}carbamato de metilo (57 mg, 0,08 mmol), ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (19 mg, 0,1 mmol), HATU (303 mg, 0,79 mmol) en DMF (1 ml) se añadió diisopropiletilamina (43 µl, 0,24 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución al 5 % de NaHCO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 43 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(2S)
10 1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilo butanoil}-4-metoximetilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo. (13 mg, 19%). EM (IEN) m/z 850 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,66 (s, 1H), 8,28-8,13 (m, 1H), 8,12-7,99 (m, 1H), 7,90-7,75 (m, 3H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,34-7,19 (m, 2H), 5,30-5,24 (m, 2H), 5,21-4,95 (m, 2H), 4,33-3,93 (m, 6H), 3,23-3,58 (m,
15 12H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,02-1,73 (m, 6H), 1,12-1,07 (m, 3H), 0,86-0,68 (m, 12H).
5 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.A una solución de 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto[1,2-d]imidazol -2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (217 mg, 0,35 mmol), (S)-1-((2S,5S)-2-(5bromo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (170 mg, 0,39 mmol),
10 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (21 mg, 0,02 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (26 mg, 0,04 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (4,3 ml) y dimetilformamida (0,75 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,53 ml, 1,06 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en
15 bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metoximetilpirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Una solución de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-3,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoxi metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (108 mg, 0,14 mmol), etanol (2 ml) y HCl concentrado (0,7 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (10 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido 2-metoxicarbonilamino-3-metilbutírico (31 mg, 0,18 mmol) y HATU (60 mg, 0,16 mmol) en DMF (2 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (70 µl, 0,41 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución al 5 % de NaHCO3, agua y salmuera, y se secó (Na2SO4). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución al 5 % de NaHCO3, agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 43 %/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(2S)-1[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metoximetilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo (52 mg, 45 %). EM (IEN) m/z 850 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,99-7,86 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,29 (s, 2H), 5,22-5,18 (m, 1H), 5,01-4,70 (m, 1H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,59-3,08 (m, 14H), 2,67-1,83 (m, 7H), 1,43 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,91-0,71 (m, 12H).
Ejemplo MQ
4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa borolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo: Una mezcla desgasificada de 2-(9-cloro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (335 mg, 0,64 mmol), bis(pinacolato)diboro (246 mg, 0,96 mmol), acetato potásico (190 mg, 1,9 mmol), tris(dibencilidenoacetona) paladio (24 mg, 0,02 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-tri-i-propil-1, 1’-bifenilo (31 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (3,3 ml) se calentó a 90 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 4-(metoximetil)-2-(9(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di-oxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol -2-il)pirrolidin-1carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (379 mg, 96 %).
2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilo butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-tercbutilo. A una solución de 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (299 mg, 0,49 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (217 mg, 0,58 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (28 mg, 0,02 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (35 mg, 0,04 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (4,3 ml) y dimetilformamida (0,75 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,73 ml, 1,46 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo (170 mg, 45 %).
{(1R)-2-[(2S,4R)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il]-1,11-dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxofeniletil}carbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin2-il)-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)-pirrolidin-1carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (170 mg, 0,22 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (59 mg, 0,28 mmol) y COMU (108 mg, 025 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (110 µl, 0,66 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 44%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(1R)-2
5 [(2S,4R)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]-nafto[1,2-d]imidazol-2-il-(metoximetil) pirrolidin-1-il]-2-oxo-feniletil}carbamato de metilo (67 mg, 35 %). EM (IEN) m/z 870 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,01 (m, 1H), 7,91-7,64 (m, 6H), 7,38-7,28 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 5,51 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,39-5,29 (m, 3H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,11-3,04 (m, 15H), 2,77-1,98 (m, 8H), 0,79 (dd, 6H, J = 6,8 Hz, J = 12,8 Hz).
Ejemplo MR
4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Una mezcla desgasificada de 2-(9-cloro-4,5-dihidro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (322 mg, 0,61 mmol), bis(pinacolato)diboro (235 mg, 0,92 mmol), acetato potásico (182 mg, 1,9 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio (23 mg, 0,02 mmol) y 2diciclohexilfosfino-2’, 4’, 6’-tri-i-propil-1, 1 ’-bifenilo (29 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano (3,3 ml) se calentó a 90 ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (267 mg, 70 %).
2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutano il)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il-4,5-dihidro-1,11dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-tercbutilo. A una solución de 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4,5-dihidro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (267 mg, 0,52 mmol), (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (195 mg, 0,52 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (25 mg, 0,02 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio
(II) (32 mg, 0,04 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (4,3 ml) y dimetilformamida (0,75 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,65 ml, 1,3 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il-4,5-dihidro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (75 mg, 22 %).
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]-4,5-dihidro-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxi carbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il-4,5-dihidro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (75 mg, 0,09 mmol), etanol (2 ml) y HCl concentrado (0,6 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml).
Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (26 mg, 0,13 mmol) y COMU (47 mg, 0,11 mmol) en DMF (2 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (50 µl, 0,29 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC
5 preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 44%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]-4,5-dihidro-nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (15 mg, 18 %). EM (IEN) m/z 872 [M + H]+.
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 7,95-7,63 (m, 6H), 7,35-7,25 (m, 7H), 6,97 (s, 1H), 5,42 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,28-2,63 (m, 19H), 2,47-1,80 (m, 8H), 0,77 (dd, 6H, J = 4,8 Hz, J = 12,4 Hz).
Ejemplo MS
2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbuta noil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-tercbutilo. A una solución de 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (400 mg, 0,85 mmol), (S)-1-((S)-2-(6-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (360 mg, 0,85 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (38 mg, 0,03 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]paladio (II) (48 mg, 0,07 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (8,0 ml) y dimetilformamida (1,4 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,98 ml, 1,96 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (156 mg, 29 %).
{(2S)-2-[[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-il]-1,11-dihidroiso cromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1il]-2-oxo-1-feniletillcarbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (156 mg, 0,18 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a (90 mg, 0,12 mmol) de este material se añadió una solución de ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (34 mg, 0,16 mmol) y COMU (61 mg, 014 mmol) en DMF (2 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (60 µl, 0,37 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 49%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(2S)-2-[[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (62 mg, 56 %). EM (IEN) m/z 920 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,73 (s, 1H), 8,17 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,94 (d, 3H, J = 8,8 Hz), 7,84-7,67 (m, 6H), 7,377,29 (m, 6H), 5,48 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,35-5,20 (m, 5H), 4,14-3,12 (m, 15H), 2,52-1,92 (m, 8H), 0,80 (dd, 6H, J = 6,8 Hz, J = 6,4 Hz).
5 {(2S)-2-[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1Hbenzo[d]imidazol-6-i]-1,11-dihidroiso cromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (156 mg, 0,18 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1
10 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (6 ml). Esta solución se concentró y a (68 mg, 0,09 mmol) de este material se añadió una solución de ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (21 mg, 0,12 mmol) y COMU (41 mg, 01 mmol) en DMF (1 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (50 µl, 0,28 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y
15 se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 44%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(2S)-2-[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-6-y]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (32 mg, 40 %). EM (IEN) m/z 886 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95-7,64 (m, 8H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, J =
20 14,4 Hz), 5,31 (s, 2H), 5,23-5,19 (m, 2H), 4,09-3,85 (m, 5H), 3,58-3,28 (m, 14H), 2,47-1,89 (m, 9H), 0,83-0,72 (m, 12H).
5 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de {-2-[(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato de (2S)-metilo (460 mg, 0,74 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (250
10 mg, 0,61 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) y dicloro[1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (45 mg, 0,06 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (9,0 ml) y dimetilformamida (1,5 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,92 ml, 1,84 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC en argón durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y
15 salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (123 mg).
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo: Una solución de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxi-carbonil)-L-valil]-pirrolidin-2il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-carboxilato de
5 terc-butilo (122 mg, 0,16 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (3 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (43 mg, 0,2 mmol) y COMU (77 mg, 018 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (80 µl, 0,37 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se
10 secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 44%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1Himidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (60 mg, 44 %). EM (IEN) m/z 870 [M
+ H]+.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,71 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,09 (m, 1H), 7,88-7,63 (m, 6H), 7,36-7,29 (m, 6H), 5,41 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,30-5,24 (m, 2H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,13-3,09 (m, 15H), 2,47-1,80 (m, 8H), 0,80 (dd, 6H, J = 6,4 Hz, J = 23 Hz).
5 3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metoximetilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)terc-butilo. A una solución de 3-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-tercbutilo (213 mg, 0,37 mmol), (S)-1-((2S,4S)-2-(5-bromo-1H-imidazol1-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1
10 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (142 mg, 0,31 mmol), tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (22 mg, 0,03 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (3,0 ml) y dimetilsulfóxido (3,0 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,46 ml, 0,9 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 95 ºC en una atmósfera de argón durante 7 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con
15 agua y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía
5 {(1R)-2-[(1R,3S,5R)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metoximetilpirrolidin2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-2oxo-1-feniletil}carbamato de metilo. Una solución de 3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4metoximetilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-aza biciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo (101 mg, 0,16 mmol), etanol (3 ml) y HCl concentrado (1
10 ml) se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DCM (3 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (35 mg, 0,17 mmol) y COMU (63 mg, 015 mmol) en DMF (3 ml). A la solución resultante se le añadió diisopropiletilamina (70 µl, 0,38 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC
15 preparativa de fase inversa (Gemini, ACN del 15 al 44%/H2O + 0,1 % de TFA). Las fracciones de producto se liofilizaron para dar {(1R)-2-[(1R,3S,5R)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxi carbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4metoximetilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5 il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2-azabiciclo [3.1.0]hex-3-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (71 mg, 63). EM (IEN) m/z 882 [M + H]+.
20 RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,04 (s, 1H), 7,87-7,59 (m, 6H), 7,39-7,22 (m, 6H), 5,72 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,68 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,13-5,01 (m, 2H), 4,12-4,00 (m, 2H), 3,81-3,00 (m, 13H), 2,60 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 3H), 0,83-0,58 (m, 7H), 0,59 (s, 1H), 0,00 (s, 1H).
Ejemplo MW
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(1R,3S,5R)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-azabiciclo [3.1.0]hex-3-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno [4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(difluorometoxi) metilpirrolidin-1-il]-2oxo-1-feniletil} carbamato de metilo
30 Este compuesto se sintetizó usando las mismas condiciones que el Ejemplo OO sustituyendo con el ácido (1R,3S,5R)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico y el ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-carboxílico respectivo según fue adecuado. EM (IEN) m/z 918 [M + H]+.
Ejemplo MX
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(1R,3S,5R)-1-{(2S,3S)-3-metoxi-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}-5-azabiciclo [3.1.0]hex40 3-il]-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno [4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(difluorometoxi) metilpirrolidin-1-il]2-oxo-1-feniletil} carbamato de metilo
Este compuesto se sintetizó usando las mismas condiciones que el Ejemplo OO sustituyendo con el ácido (1R,3S,5R)-2-((2S,3S)-3-metoxi-2 (metoxicarbonilamino) butanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico y el ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico respectivo según fue adecuado. EM (IEN) m/z 898 [M + H]+.
Ejemplo MY
2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo: A una solución de 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (1,32 g, 3,63 mmol) en MeCN (40 ml) se añadió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico (1,0 g, 4,36 mmol) y DIPEA (0,7 ml, 3,99 mmol). Después de agitar durante 18 h, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó 15 sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice
2-(9-cloro-4,5-dihidro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-tercbutilo: A 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (1,31 g, 2,56 mmol) se añadió xilenos (25 ml) y acetato amónico (3,95 g, 51,2 mmol) y la solución se calentó a 136 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 60 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 2-(9-cloro-4,5-dihidro-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (711 mg, 56 %).
2-(9-cloro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: A una solución de 2-(9-cloro-4,5-dihidro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (935 mg, 1,9 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió MnO2 (8,25 g, 95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y después se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con abundante CH2Cl2 y MeOH, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 10 %/EtOAc) para proporcionar 2-(9-cloro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (692 mg, 74 %).
2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)metilbutanoil)azabiciclo [3.1.0]hexan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: A 2-(9-cloro-5Hnafto[ c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (692 mg, 1,41 mmol) en dioxano (15 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (1,07 g, 4,23 mmol), KOAc (415 mg, 4,23 mmol), X-Phos (52 mg, 0,11 mmol) y Pd2dba3 (26 mg, 0,03 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 100 ºC durante 16 h. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)metilbutanoil)azabiciclo [3.1.0]hexan-3-il)1H-imidazol-5-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (821 mg, cuant.).
2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4(metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: A una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)metilbutanoil)azabiciclo [3.1.0]hexan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (821 mg, 1,41 mmol), (S)1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (1,05 g, 2,82 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) 162 mg, 0,14 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (102 mg, 0,14 mmol) en DME (15 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 2,32 ml, 4,65 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 85 ºC durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida para producir 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (386 mg, 37 %).
{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo: Una solución de 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (386 mg, 0,52 mmol), CH2Cl2 (8 ml), MeOH (2 ml) y HCl (4 M en Dioxano, 2 ml) se agitó durante una noche. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DMF (8 ml). Esta solución se concentró y a este material se añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (108 mg, 0,52 mmol) y COMU (248 mg, 0,52 mmol). A la solución resultante se añadió diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,6 mmol). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc, se lavó con NaHCO3 saturado agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se concentró y se purificó por HPLC para dar {2-[2-{9-[2-(1-{2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4metilpirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (27 mg, 6 %). CLEM-IEN+: calculado para C47H50N8O7: 838,38; [M+1]+ observado: 840,12.
5 Pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromo-3-yodofenil)-2-oxoetil)1-terc-butilo: A una solución de 2-bromo1-(4-bromo-3-yodofenil)etanona (20 mmol) en acetona (65 ml) se añadió ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2carboxílico (3, 14 mmol), K2CO3 (2,5 g, 18 mmol) y KI (235 mg, 1,4 mmol). Después de agitar durante 15 h, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó
10 por cromatografía en columna de sílice para proporcionar pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromo-3yodofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (3,6 g, 34 %).
2-(5-(4-bromo-3-yodofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A pirrolidin-1,2dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromo-3-yodofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (3,6 g, 6,7 mmol) se añadió PhMe (65 ml) y 15 acetato amónico (5,5 g, 67 mmol) y la solución se calentó a 110 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana
2-(5-(4-bromo-3-(prop-1-inil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A 2-(5-(4-bromo-3yodofenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,5 g, 2,9 mmol) se añadió PdCl2(PPh3)4 (145 mg, 0,2 mmol), CuI (77 mg, 0,4 mmol) y Et3N (29 ml). Se burbujeó prop-1-ina a través de la solución y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 1,5 h. Después de un periodo de refrigeración, la solución se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4Cl, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 2-(5-(4-bromo-3-(prop-1-inil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,25 g).
(S)-1-((S)-2-(5-(4-Bromo-3-(prop-1-inil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(5-(4-bromo-3-(prop-1-inil)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (400 mg, 0,98 mmol) en DCM (8 ml), MeOH (2 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 22 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (163 mg, 0,93 mmol), HATU (354 mg, 0,98 mmol) y DMF (10 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,81 ml, 4,65 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromo-3-(prop-1-inil)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (369 mg, 81 %).
(S)-3-Metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(3-(prop-1-inil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo: A (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromo-3-(prop-1-inil)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (369 mg, 0,76 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (232 mg, 0,91 mmol), KOAc (223 mg, 2,28 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (56 mg, 0,076 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 90 ºC durante 5 h. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5(3-(prop-1-inil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (153 mg, 38 %).
2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-2-(prop-1inil)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Se combinaron (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(3-(prop-1-inil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de metilo (153 mg, 0,28 mmol), 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (158 mg, 0,34 mmol), Pd(PPh3)4 (32 mg, 0,028 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0,028 mmol) y K2CO3 (2M en H2O, 0,46 ml, 0,92 mmol) en DME (4 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-2-(prop-1inil)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (66 mg, 30 %).
(R)-2-((2S,4S)-2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-2(prop-1-inil)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-2(prop-1-inil)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (66 mg, 0,084 mmol) en DCM (2 ml), MeOH (0,5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (18 mg, 0,084 mmol), COMU (40 mg, 0,084 mmol) y DMF (3 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,73 ml, 0,42 mmol). Después de 15 h, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar (R)-2((2S,4S)-2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-2-(prop-1inil)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo (16 mg, 21 %). CLEM-IEN+: calculado para C50H54N8O7: 878,41; [M+1]+ observado: 879,60.
Ejemplo NA
5 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: A una solución de 2bromo-1-(4-bromofenil)etanona (505 mg, 1,82 mmol) en MeCN (18 ml) se añadió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico (500 mg, 2,18 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 2,0 mmol). Después de agitar durante 15 h, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en
10 bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 10 % al 35 %/hexanos) para proporcionar 4
2-(5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: A 4-metilpirrolidin1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (748 mg, 1,75 mmol) se añadió PhMe (17 ml) y acetato amónico (2,7 g, 35 mmol) y la solución se calentó a 110 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 60 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (606 mg, 85 %).
4-metil-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: A 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-metilo pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (606 mg, 1,49 mmol) en dioxano (15 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (455 mg, 1,79 mmol), KOAc (439 mg, 4,47 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (109 mg, 0,15 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 90 ºC durante 2,5 h. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó con MgSO4 y se concentró. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 4-metil-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (628 mg, 93 %).
2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Se combinaron (S)-1((2S,4S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (621 mg, 1,26 mmol), 4-metil-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (628 mg, 1,39 mmol), Pd(PPh3)4 (145 mg, 0,13 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 2,0 ml, 4,16 mmol) en DME (13 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (342 mg, 37 %).
(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de terc-butilo:
Se disolvió 2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (342 mg, 0,46 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2fenilacético (116 mg, 0,46 mmol), COMU (220 mg, 0, 64 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,4 ml, 2,31 mmol). Después de 2 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbamato de terc-butilo (296 mg, 74 %).
(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(Ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbamato de terc-butilo (296 mg, 0,33 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido ciclopropanocarboxílico (38 µl, 0,28 mmol), COMU (162 mg, 0,34 mmol) y DMF (4 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,29 ml, 1,65 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar (S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (68 mg, 24 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H56N8O6: 840,43; [M+1]+ observado: 842,14.
5 [(2S)-3-Metil-1-{(2S,4S)-4-metil-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo: Se disolvió 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)metilbutanoil)azabiciclo [3.1.0]hexan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-(metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (950 mg, 1,63 mmol) en DCM (12 ml), MeOH (3 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y
10 después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (285 mg, 1,63 mmol), HATU (620 mg, 1,63 mmol) y DMF (15 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (1,42 ml, 8,15 mmol). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al
15 30 %/EtOAc) para proporcionar [(2S)-3-metil-1-{(2S,4S)-4-metil-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11
(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1,11
5 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se combinaron [(2S)-3-metil-1-{(2S,4S)-4-metil-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo (298 mg, 0,47 mmol), 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (443 mg, 1,4 mmol), Pd(PPh3)4 (54 mg, 0,05 mmol), PdCl2(dppf)2 (36 mg, 0,05 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,78 ml, 1,55 mmol) en DME (5 ml). La mezcla
10 se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1,11
15 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (84 mg, 24 %).
{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metil-pirrolidin-2-il]-1,11
dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1
20 feniletil}carbamato de metilo: Se disolvió (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (84 mg, 0,11 mmol) en DCM (2,5 ml), MeOH (0,5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 18 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (23 mg, 0,11 mmol), COMU (53 mg, 0,11 mmol) y DMF (3 ml), después se
25 añadió gota a gota DIPEA (0,10 ml, 0,56 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(1R)-2[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de
30 metilo (41 mg, 45 %). CLEM-IEN+: calculado para C47H50N8O7: 838,38; [M+1]+ observado: 839,39.
Ejemplo NC
35 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1
40 carboxilato de terc-butilo (164 mg, 0,23 mmol) en DCM (2,57 ml), MeOH (0,7 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (30 mg, 0,17 mmol), HATU (65 mg, 0,17 mmol) y DMF (3 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,15 ml, 0,85 mmol). Después de 45 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos
5 orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (23 mg, 16 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O7: 818,41; [M+1]+ observado: 820,70.
Ejemplo ND
15 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: Se combinaron 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)metilbutanoil)azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1Himidazol-5-il)-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (293 mg,
0.0.78 mmol), 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (300 mg, 0,52 mmol),
20 Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,052 mmol), PdCl2(dppf)2 (38 mg, 0,052 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,86 ml, 1,72 mmol) en DME (6 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc al
25 100 %) para proporcionar (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (183 mg, 50 %).
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11
30 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (183 mg, 0,26 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (91 mg, 0,52 mmol), HATU (198 mg, 0,52 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,45 ml, 2,6 mmol). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se
5 filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo (6 mg, 3%). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O7: 818,41; [M+1]+ observado: 819,41.
10 Ejemplo NE
2-(5-(4’-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo: Se combinaron 4-(metoximetil)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H5 imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo (500 mg, 0,97 mmol), 2-(4-bromofenil)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (364 mg, 1,16 mmol), Pd(PPh3)4 (112 mg, 0,097 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 1,6 ml, 3,2 mmol) en DME (10 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 18 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se
10 concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar el producto (357 mg, 56 %).
2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metiltio)pirrolidin-2carboxamido)acetil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo: Se
15 disolvió 2-(5-(4’-(2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo (640 mg, 1,02 mmol) en DCM (8 ml), MeOH (2 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 14 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-carboxílico (324 mg, 1,02 mmol), HATU (388 mg, 1,02 mmol) y DMF (10 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,9 ml, 5,12 mmol).
20 Después de 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(5-(4’(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-carboxamido)acetil)bifenil-4-il)-1H2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo: A 2-(5-(4’-(2-((2S,4S)1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-carboxamido)acetil)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo (487 mg, 0,59 mmol) se añadió PhMe (6 ml), MeOEtOH (1 ml) y acetato amónico (0,91 g, 11,8 mmol) y la solución se calentó a 110 ºC. La solución se agitó durante 3 h y después se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo (276 mg, 58 %).
(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metiltio)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
Se disolvió 2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-(metiltio)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo (220 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 ml), MeOH (0,4 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota HBr (33 % en AcOH, 1 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla se concentró a presión reducida, coevaporando con PhMe. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (68 mg, 0,27 mmol), COMU (129 mg, 0,27 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,24 ml, 1,35 mmol). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 40 %/EtOAc) para proporcionar (S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-(tercbutoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4(metiltio)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (179 mg, 73 %).
(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(Ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metiltio)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió (S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metiltio)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan2-ilcarbamato de metilo (179 mg, 0,20 mmol) en DCM (5 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido ciclopropanocarboxílico (16 µl, 0,20 mmol), COMU (96 mg, 0,20 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,17 ml, 1,0 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar (S)-1((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metiltio)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (34 mg, 20 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H56N8O6S: 872,40; [M+1]+ observado: 874,38.
(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se combinaron 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)metilbutanoil)azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H-imidazol-5-il)-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (558 mg, 0,96 mmol), (S)1-((2S,4S)-2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (501 mg, 1,15 mmol), Pd(PPh3)4 (111 mg, 0,096 mmol), PdCl2(dppf)2 (70 mg, 0,096 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 1,6 ml, 3,17 mmol) en DMSO (6 ml) y dioxano (6 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 95 ºC durante 14 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH al 0 %-30 %/EtOAc) para proporcionar (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (257 mg, 35 %).
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-metil-pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (257 mg, 0,34 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (71 mg, 0,34 mmol), COMU (161 mg, 0,34 mmol) y DMF (6 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,3 ml, 1,67 mmol). Después de 15 h, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-metilpirrolidin-2-il]1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo (152 mg, 53 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H52N8O7: 852,40; [M+1]+ observado: 854,26. RMN 1H (CD3OD): 8,677 (s, 1H), 8,232-7,837 (m, 5H), 7,695-7,673 (m, 2H), 7,496-7,426 (m, 5H), 5,499 (s, 1H),
Ejemplo NG
2-(2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de
10 (2S,5S)-1-terc-butilo: A una solución de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona en MeCN (30 ml) se añadió ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (1,2 g, 3,23 mmol) y trietilamina (0,48 ml, 3,55 mmol) y la solución se calentó a 50 ºC. Después de agitar durante 15 h, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó
15 por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 20 % al 50 %/hexanos) para proporcionar 2-(2-oxo-2-(8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo (1,09 g, 65 %).
5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: Se disolvió 2-(2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo (1,29 g, 2,48 mmol) en una solución de DCM (17,5 ml) y MeOH (7 ml), después se trató con tribromuro de piridinio (873 mg, 2,73 mmol). Después de agitar a TA durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y HCl al 10 %, y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se llevó a cabo sin purificación adicional.
5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: Se trató 5metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2oxoetil) 1-terc-butilo (700 mg, 1,17 mmol) con una solución de ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin2-carboxílico (375 mg, 1,64 mmol) en acetona (6 ml) y Cs2CO3 (267 mg, 0,82 mmol). La mezcla de reacción agitada se calentó a 40 ºC durante 16 h, después se enfrió a TA y se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo 3X. La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 40 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 5metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboniloxi)-8oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (464 mg, 53 %).
(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se suspendieron 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (464 mg, 0,62 mmol) y NH4OAc (8,48 g, 110,0 mmol) en una solución de 10:1 de PhMe/2-metoxietanol (22 ml). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 110 ºC durante 20 h, después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (393 mg, 90 %).
(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: Se suspendió (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (393 mg, 0,55 mmol) en DCM (7 ml) y se añadió en una sola porción MnO2 activado (1,45 g, 16,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC. Después de agitar durante 2,5 h, la mezcla se enfrió a ta y la suspensión se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con abundante CH2Cl2 y MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (328 g, 85 %).
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (164 mg, 0,23 mmol) en DCM (7 ml), MeOH (1,5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (81 mg, 0,46 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,4 ml, 2,34 mmol). Después de 35 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo (132 mg, 69%). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O7: 818,41; [M+1]+ observado: 820,19. RMN 1H (CD3OD): 8,492 (m, 1H), 8,179-7,538 (m, 7H), 5,267-5,201 (m, 3H), 5,125-5,082 (m, 1H), 4,070 (m, 1H), 3,383-3,592 (m, 4 H), 3,225 (s, 3H), 2,466-2,249 (m, 5H), 1,992-1,892 (m, 3H), 1,568 (d, 3H, J =6,4 Hz), 1,490 (d, 3H, J =6,8 Hz), 1,266 (m, 2H), 1,020-0,806 (m, 14H).
5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: A una solución de 2bromo-1-(4-bromofenil)etanona (505 mg, 1,82 mmol) en MeCN (18 ml) se añadió ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (500 mg, 2,18 mmol) y trietilamina (0,27 ml, 2,0 mmol). Después de agitar durante 15 h, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en 2-(5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo: A 5-metilpirrolidin1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(4-bromofenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (640 mg, 1,5 mmol) se añadió PhMe (12 ml), MeOEtOH (3 ml) y acetato amónico (2,3 g, 30 mmol) y la solución se calentó a 110 ºC. Después de agitar durante 2 h, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc al 100 %) para proporcionar 2-(5-(4bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (562 mg, 92 %).
(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (562 mg, 1,38 mmol) en DCM (8 ml), MeOH (2 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (241 mg, 1,38 mmol), HATU (525 mg, 1,38 mmol) y DMF (14 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (1,2 ml, 6,9 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 10 %/EtOAc) para proporcionar (S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (503 mg, 79 %).
2-(5-(4’-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Se combinaron 4(metoximetil)-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il) pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (461 mg, 095 mmol), (S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (503 mg, 1,08 mmol) Pd(PPh3)4 (110 mg, 0,095 mmol), PdCl2(dppf)2 (70 mg, 0,095 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 1,56 ml, 3,1 mmol) en DME (10 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (289 mg, 41 %).
(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4’-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de tercbutilo: Se disolvió 2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (289 mg, 0,39 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-2-fenilacético (98 mg, 0,39 mmol), COMU (186 mg, 0,39 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,34 ml, 1,96 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxo1-feniletilcarbamato de terc-butilo (201 mg, 59 %).
(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(Ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metil-butanoil)-5metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1feniletilcarbamato de terc-butilo (201 mg, 0,23 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido ciclopropanocarboxílico (18 µl, 0,23 mmol), COMU (110 mg, 0,23 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,20 ml, 1,15 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar (S)-1((2S,5S)-2-(5-(4’-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (25 mg, 13 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H56N8O6: 840,43; [M+1]+ observado: 842,39
5 [(2S,3R)-3-Metoxi-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1Himidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-5-metilpirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2il]carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (164 mg, 0,23 mmol) en DCM (7 ml), MeOH (1,5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,5 ml). La mezcla de
10 reacción se agitó durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (90 mg, 0,46 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y DMF (6 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,4 ml, 2,34 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para
15 proporcionar [(2S,3R)-3-metoxi-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]-5-metilpirrolidin-2il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-5-metilpirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2il]carbamato de metilo (97 mg, 50 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O9: 850,40; [M+1]+ observado: 851,58. RMN 1H (CD3OD): 8,631 (s, 1H), 8,191-7,938 (m, 7 H), 6,100 (m, 1 H), 5,925 (m, 1H), 5,303 (m, 3H), 5,179 (t, 1H, J =6,8 Hz), 4,406-4,358 (m, 2H), 3,754-3,598 (m, 8H), 3,376 (s, 3H), 3,263 (s, 3H), 2,625-2,256 (m, 6H), 2,038-1,955
20 (m, 2H), 1,598 (d, 3H, J =6,4 Hz), 1,530 (d, 3H, J =6,8 Hz), 1,302-1,099 (m, 6H).
5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin2-carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: Se trató 5metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2oxoetil) 1-terc-butilo (800 mg, 1,34 mmol) con una solución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (485 mg, 1,87 mmol) en acetona (6 ml) y Cs2CO3 (306 mg, 0,94 mmol). La mezcla de reacción agitada se calentó a 40 ºC durante 16 h, después se enfrió a TA y se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo 3X. La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 40 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5metilpirrolidin-2-carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (680 mg, 65%).
(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se suspendieron 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (680 mg, 0,87 mmol) y NH4OAc (10,0 g, 130,0 mmol) en una solución de 10:1 de PhMe/2-metoxietanol (22 ml). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 110 ºC durante 24 h, después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (461 mg, 72 %).
(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: Se suspendió (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}
1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (461 mg, 0,62 mmol) en DCM (7 ml) y se añadió en una sola porción MnO2 activado (1,6 g, 18,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC. Después de agitar durante 5,5 h, la mezcla se enfrió a ta y la suspensión se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con abundante CH2Cl2 y MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en
5 bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (414 g, 90 %).
{(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4
10 (metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (207 mg, 0,28 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida. El
15 residuo en bruto se trató con ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (106 mg, 0,56 mmol), HATU (214 mg, 0,56 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,49 ml, 2,8 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2
20 [(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo (132 mg, 69 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O7: 876,45; [M+1]+ observado: 879,02
Ejemplo NK
5 2-(2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo: A una solución de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (647 mg, 1,74 mmol) en MeCN (20 ml) se añadió ácido ((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico (559 mg, 2,44 mmol) y DIPEA (0,36 ml, 2,09 mmol) y la solución se calentó a 60 ºC. Después de agitar durante 3 h, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera.
10 Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 20 % al 50 %/hexanos) para proporcionar 2-(2oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1terc-butilo (621 mg, 69%).
4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: Se disolvió 2-(2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (621 mg, 1,19 mmol) en una solución de DCM (10 ml) y MeOH (4 ml), después se trató con tribromuro de piridinio (421 mg, 1,3 mmol). Después de agitar a TA durante 1,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y HCl al 10 %, y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se llevó a cabo sin purificación adicional.
4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin2-carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: Se trató 4metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2oxoetil) 1-terc-butilo (709 mg, 1,18 mmol) con una solución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (614 mg, 2,36 mmol) en Me-THF (12 ml) y Cs2CO3 (384 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 50 ºC durante 16 h, después se enfrió a TA y se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo 3X. La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 40 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2oxoetil) 1-terc-butilo (651 mg, 71 %).
(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se suspendieron 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (651 mg, 0,84 mmol) y NH4OAc (10,0 g, 129,7 mmol) en una solución de 10:1 de PhMe/2-metoxietanol (22 ml). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 110 ºC durante 20 h, después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (382 mg, 62 %).
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: Se suspendió (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (382 mg, 0,52 mmol) en DCM (8 ml) y se añadió en una sola porción MnO2 activado (1,35 g, 15,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 35 ºC. Después de agitar durante 15 h, la mezcla se enfrió a ta y la suspensión se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con abundante CH2Cl2 y MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar (2S,4S)-2-[5-(2{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (347 g, 91 %).
{(2S,3R)-3-Metoxi-1-[(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1Himidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxi-carbonil)-L-valil]-4(metoximetil)pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (174 mg, 0,24 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido ((2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (92 mg, 0,48 mmol), HATU (182 mg, 0,48 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,31 ml, 2,4 mmol). Después de 35 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(2S,3R)-3-metoxi-1-[(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metilL-treonil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (72 mg, 34 %). CLEM-IEN+: calculado para C46H56N8O10: 880,41; [M+1]+ observado: 882,39. RMN 1H (CD3OD): 8,558 (s, 1H), 8,123-7,572 (m, 7H), 5,436-5,391 (dd, 1H, J = 7,2, 3,6 Hz), 5,252 (s, 2H), 5,220 (m, 1H), 4,493-4,444 (m, 2H), 4,287-4,206 (m, 2H), 3,756-3,256 (m, 21H), 2,834 (m, 1H), 2,717-2,621 (m, 2H), 2,500 (m, 1H), 2,150 (m, 1H), 1,882 (m, 1H), 1,208 (d, 3H, J =6,4 Hz), 1,159-1,099 (m, 6H).
1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-2-oxo-2-(8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etilo: A una solución de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (750 mg, 2,02 mmol) en MeCN (20 ml) se añadió ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (600 mg, 2,09 mmol) y DIPEA (0,35 ml, 2,02 mmol) y la solución se calentó a 60 ºC. Después de agitar durante 4 h, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 40 % al 80 %/hexanos) para proporcionar 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etilo (1,16 g, cuant.).
1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-2-(9-bromo-8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetilo: Se disolvió 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen3-il)etilo (400 mg, 0,61 mmol) en una solución de DCM (15 ml) y MeOH (6 ml), después se trató con tribromuro de piridinio (409 mg, 1,28 mmol). A las 2 h, se añadió una porción adicional de tribromuro de piridinio (40 mg). Después de agitar a TA durante 20 min más, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y HCl al 10 %, y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se llevó a cabo sin purificación adicional.
2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboniloxi)acetil)-8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo: Se trató 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato) de (2S,5S)-2-(9-bromo-8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetilo con una solución de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)4-metilpirrolidin-2-carboxílico (280 mg, 1,22 mmol) en Me-THF (6 ml) y Cs2CO3 (199 mg, 0,61 mmol). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 50 ºC durante 2,5 h, después se enfrió a TA y se diluyó con CH2Cl2 y se extrajo 3x. La fase orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 50 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2carboniloxi)acetil)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se suspendieron 2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboniloxi)acetil)-8oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 4-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (441 mg, 0,55 mmol) y NH4OAc (5 g, 65,0 mmol) en una solución de 10:1 de PhMe/2-metoxietanol (11 ml). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 110 ºC durante 7 h, después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1Himidazol-5-il)-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (266 mg, 63 %).
(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se suspendió (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,4,5,11 tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (266 mg, 0,35 mmol) en DCM (7 ml) y se añadió en una sola porción MnO2 activado (908 mg, 10,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche. Después de agitar durante 15 h, se añadió en una sola porción más cantidad de MnO2 activado (500 mg, 5,75 mmol). Después de agitar 2 h a 35 ºC, la mezcla se enfrió a ta y la suspensión se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con abundante CH2Cl2 y MeOH y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación adicional para proporcionar (2S,4S)-2-[9-(2{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (266 mg, cuant).
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-3-metoxi-2-[(Metoxicarbonil)amino]butanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (266 mg, 0,23 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (44 mg, 0,23 mmol), HATU (87 mg, 0,23 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,3 ml, 1,75 mmol). Después de 30 min, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (59 mg, 31%). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O8: 834,41; [M+1]+ observado: 836,89. RMN 1H (CD3OD): 8,186 (s, 1H), 7,800-7,291 (m, 7H), 5,258-5,213 (dd, 1H, J = 7,2, 3,6 Hz), 5,027-4,918 (m, 4H), 4,620 (t, 1H, J =6,8 Hz), 4,246 (m, 1H), 4,116 (m, 1H), 3,972 (d, 1H, J =8,8 Hz), 3,701-3,675 (m, 1H), 3,503 (s, 3H), 3,479 (s, 3H), 3,177 (s, 3H), 2,554-2,191 (m, 3H), 1,906-1,821 (m, 6H), 1,392 (d, 2H, J =6,4 Hz), 1,113-0,728 (m, 12H).
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se combinaron [(2S)-3-metil-1-{(2S,4S)-4-metil-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo (312 mg, 0,49 mmol), (S)-1-((2S,4S)-2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (219 mg, 0,54 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol), PdCl2(dppf)2 (36 mg, 0,05 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,8 ml, 1,6 mmol) en DMSO (5 ml) y dioxano (5 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 95 ºC durante 5 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH al 0 %-30 %/EtOAc) para proporcionar (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (166 mg, 43 %).
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (166 mg, 0,21 mmol) en DCM (4 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (44 mg, 0,21 mmol), COMU (100 mg, 0,21 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,18 ml, 1,05 mmol). Después de 1 h, la mezcla se diluyó con MeOH al 10 %/EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar {(1R)-2[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metil-butanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo (71 mg, 38 %). CLEM-IEN+: calculado para C49H54N8O8: 882,41; [M+1]+ observado: 884,34. RMN 1H (CD3OD): 8,462 (s, 1H), 8,029-7,471 (m, 7H), 7,394-7,343 (m, 5H), 5,410 (d, 2H, J =6,8 Hz), 5,300
Ejemplo NN
2,6-dibromo-5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona: A una solución de 6-bromo-5-fluoro-3,4-dihidronaftalen1(2H)-ona (900 mg, 3,7 mmol) en CHCl3 (25 ml) y EtOAc (25 ml) se añadió bromuro de cobre (II) (1,65 g, 7,4 mmol)
10 y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 7 h. Después de un periodo de calentamiento, la mezcla se enfrió a ta, se diluyó con CH2Cl2 y NH4Cl acuoso saturado y se separó. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se recogió para la siguiente etapa sin purificación.
Pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) 1-terc-butilo: A una solución de 2,6-dibromo-5-fluoro-3,4-dihidronaftalen-1(2H)-ona en MeCN (30 ml) se añadió ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,12 g, 5,2 mmol) y trietilamina (0,62 ml, 4,48 mmol) y la solución se calentó a 55 ºC. Después de agitar durante 15 h, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 10 % al 35 %/hexanos) para proporcionar pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1-oxo-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-il) 1-terc-butilo (648 mg, 38 %).
2-(7-bromo-6-fluoro-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S)-2-(6-bromo-5-fluoro-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il) 1-terc-butilo (773 mg, 1,69 mmol) se añadió PhMe (15 ml) y acetato amónico (2,6 g, 33,88 mmol) y la solución se calentó a 110 ºC y se agitó durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 40 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 2-(7-bromo-6-fluoro-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (648 mg, 88 %).
2-(7-bromo-6-fluoro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: A una solución de 2(7-bromo-6-fluoro-4,5-dihidro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (324 mg, 0,74 mmol) en benceno (7 ml) se añadió DDQ (185 mg, 0,82 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC. Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 45 % al 100 %/hexanos) para proporcionar 2-(7-bromo-6-fluoro1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (204 mg, 63 %).
(S)-1-((S)-2-(7-Bromo-6-fluoro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(7-bromo-6-fluoro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (204 mg, 0,47 mmol) en DCM (5 ml), MeOH (1 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (82 mg, 0,47 mmol), HATU (179 mg, 0,47 mmol) y DMF (6 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,41 ml, 2,35 mmol). Después de 3 h, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (S)-1-((S)-2-(7-bromo-6-fluoro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (238 mg, 49 %).
2-(6’-fluoro-2’-((S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se combinaron 2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (250 mg, 0,48 mmol) y (S)-1((S)-2-(7-bromo-6-fluoro-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (200 mg, 0,4 mmol), Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (29 mg, 0,04 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O, 0,67 ml, 1,34 mmol) en DME (6 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de N2 durante 10 min, después se calentó a 85 ºC durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(6’-fluoro-2’-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (213 mg, 71 %).
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(6-Fluoro-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2,2’-diil)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3metil-1-oxobutano-2,1-diil) dicarbamato de dimetilo: Se disolvió 2-(6’-fluoro-2’-((S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (213 mg, 0,28 mmol) en DCM (7 ml), MeOH (1,5 ml) y se añadió HCl (4 M en dioxano, 1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (49 mg, 0,28 mmol), HATU (106 mg, 0,28 mmol) y DMF (5 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (0,25 ml, 1,42 mmol). Después de 35 min, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC para proporcionar (2S,2’S)1,1’-((2S,2’S)-2,2’-(6-fluoro-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2,2’-diil)bis(pirrolidin-2,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (126 mg, 56 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H49FN8O6: 804,38; [M+1]+ observado: 805,41
5 2-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S)-etilo. Una solución de N-Boc (S)-piroglutamato de etilo (20,0 g, 77,7 mmol) estaba en THF anhidro (150 ml) en un matraz de fondo redondo de dos bocas en argón se enfrió a 40 ºC. Se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (3,0 M en éter, 28,5 ml, 85,5 mmol) a la mezcla de reacción durante 30 minutos. La reacción se agitó durante 4 h a -40 ºC, después durante 1 h a 0 ºC. La reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio y se acidificó con HCl 1 N.
10 La capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato sódico. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20 % -40 %/hexanos) para producir 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S)-etilo en forma de un aceite viscoso y se usó directamente en la siguiente etapa.
15 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-etilo. Se trató 2-(terc-butoxicarbonilamino)-5-oxohexanoato de (S)-etilo en un matraz de 1 l con una solución de ácido trifluoro acético / diclorometano (mezcla 1:1, 100 ml). Se observó efervescencia y la mezcla se dejó en agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Tiempo después del cual, los volátiles se retiraron al vacío para producir 5-metil-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato de (S)-etilo en forma de un aceite, y se usó directamente en la siguiente etapa.
5-Metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo. La imina en bruto en un matraz de 1 l se disolvió con etanol (400 ml), se evacuó y se cargó con argón tres veces (3 x). Se añadió paladio sobre carbono (aprox. 750 mg, 10 % p/p, seco) y la reacción se evacuó de gas y se cargó con gas hidrógeno (3 x). La reacción se dejó en agitación en hidrógeno atmosférico durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió éter dietílico al aceite y se formó un precipitado. La mezcla se filtró para producir 5-metilpirrolidin-2carboxilato de (2S,5S)-etilo, en forma de un sólido de color blanco (10,6 g, 67,4 mmol, 86,7 % durante tres etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,48 (dd, 1H), 4,27 (c, 2H), 3,92-3,80 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 1H), 1,51 (d, 3H), 1,30 (t, 3H).
5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-etil (2S,5S)-1-terc-butilo. A una solución de 5-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo (7,0 g, 44,5 mmol) en diclorometano (250 ml), se le añadieron gota a gota sucesivamente ditercbutilanhídrido (10,7 g, 49,0 mmol), diisopropiletilamina (17,1 ml, 98,0 mmol) durante 10 minutos y dimetilaminopiridina (0,27 g, 2,23 mmol). Se observó efervescencia y la mezcla se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se lavó con HCl (250 ml, de 1 N). Después, la capa orgánica se secó con sulfato sódico. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 5 % -25 %/hexanos) para producir 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-etil (2S,5S)-1-terc-butilo en forma de un aceite (6,46 g, 25,1 mmol, 56 %). CLEM-IEN+: calc. para C13H23NO4: 257,16 (M+); Encontrado: 258,70 (M+H+).
ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico. A una solución de 5-metilpirrolidin-1,2dicarboxilato de 2-etil (2S,5S)-1-terc-butilo (6,46 g, 25,1 mmol) en etanol (20 ml) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (2,11 g, 50,2 mmol) y agua desionizada (12 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 16 horas, después se repartió entre acetato de etilo y una mezcla 1:1 de salmuera saturada y HCl 1 N. La capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío para producir ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (cuant.) y se usó directamente en la siguiente etapa.
2-(hidroximetil)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. A una solución de ácido (2S,5S)-1-(tercbutoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (5,91 g, 25,8 mmol) en tetrahidrofurano a 0 ºC, se le añadió gota a gota borano en dimetilsulfuro (1,0 M, 3,4 ml, 34 mmol). La reacción se agitó durante 4 horas a 0 ºC, después 18 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota metanol (70 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío. El residuo se recogió en diclorometano (200 ml) y se extrajo con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó con sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío para producir 2-(hidroximetil)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo en forma de un aceite transparente (5,15 g, 23,9 mmol, 93 %) y se usó directamente en la siguiente etapa.
2-formil-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. A una solución de 2-(hidroximetil)-5-metilpirrolidin1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (5,15 g, 23,9 mmol) en diclorometano, se le añadieron TEMPO (0,075 g, 0,48 mmol), bromuro sódico (0,246 g, 2,39 mmol) y bicarbonato sódico (0,442 g, 5,26 mmol). Se añadió hipoclorito sódico (2,67 g, 35,9 mmol) de una solución al 6 % y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución saturada de tiosulfato sódico, se secaron con sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío para producir 2-formil-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (3,9 g, 18,29 mmol, 77 %) en forma de un aceite de color ligero y se usó directamente en la siguiente etapa.
2-(1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. A una solución de 2-formil-5metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (3,9 g, 18,30 mmol) en MeOH (15 ml) e hidróxido de amonio (15 ml, 99,9 %), se le añadió gota a gota glioxal (11,7 ml, 40 % p/v en agua, 102,40 mmol). La mezcla bifásica se volvió de color naranja y turbia. La reacción se agitó vigorosamente durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío. La mezcla en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se lavó un tiempo adicional con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna, acetato de etilo del 85 % al 100 % en hexanos, para producir 2-(1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo en forma de un sólido de color blanquecino (3,47 g, 13,8 mmol, 75 %). CLEM-IEN+: calc. para C13H21N3O2: 251,16 (M+); Encontrado: 252,20 (M+H+).
2-(4,5-diyodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con 2-(1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (3,47 g, 13,8 mmol), yodo (7,7 g, 30,4 mmol) y carbonato sódico (4,54 g, 42,8 mmol). Se añadieron dioxano (70 ml) y agua (45 ml) a la mezcla y la reacción se agitó vigorosamente durante una noche en la oscuridad. Después, la reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa al 10 % de tiosulfato sódico y se extrajo. La capa acuosa se extrajo un tiempo adicional con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El material en bruto se filtró a través de un lecho de sílice con acetato de etilo al 25 % en hexanos para producir 2-(4,5-diyodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (4,28 g, 8,50 mmol, 62 %). CLEM-IEN+: calc. para C13H19I2N3O2: 502,96 (M+);
5 Encontrado: 503,94 (M+H+).
2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo. A una solución de 2-(4,5diyodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (4,28 g, 8,50 mmol) en etanol (75 ml) y agua (75 ml), se añadió tiosulfato sódico (10,72 g, 85,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente 10 durante 1 hora a 100 ºC, 16 horas a 90 ºC y 5 horas a 100 ºC. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se lavó adicionalmente con acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, se concentró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (2,34 g, 6,20 mmol, 73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (s, 1H), 4,89 (dd, 1H), 3,92
15 (m, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,13 (d, 3H).
(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-2-[(1-metoxietenil)amino]-3-metilbutan-1-ona.
Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-tercbutilo (1,5 g, 3,98 mmol) y se trató con un exceso de ácido clorhídrico (100 ml de 4,0 M en dioxano). La mezcla se 20 agitó vigorosamente durante 3 horas, momento en el cual se formó un precipitado y el disolvente se retiró al vacío. A una mezcla del intermedio en bruto, ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,836 g, 4,77 mmol), HATU (1,81 g, 4,77 mmol) en diclorometano (25 ml), después se le añadió gota a gota diisopropiletilamina (3,46 ml, 19,9 mmol) y se agitó durante una noche en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se repartió acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se secó con sulfato sódico, el disolvente se retiró al vacío. El
25 producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para producir (2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-yodo-1H-imidazol-2il)-5-metilpirrolidin-1-il]-2-[(1-metoxietenil)amino]-3-metilbutan-1-ona en forma de un sólido de color blanco (1,63 g, 3,75 mmol, 94 %). CLEM-IEN+: calc. para C15H23IN4O3: 434,08 (M+); Encontrado: 435,51 (M+H+).
Ejemplo NP
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1,11 dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1
35 oxobutan-2-il}carbamato de metilo. La síntesis de este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo LR-1 con la siguiente modificación. Durante el acoplamiento de Suzuki, se usó (S)-1-((2S,5S)-2-(5-yodo-1Himidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo en lugar de (S)-1-((S)-2-(5-bromo-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4
40 (metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo en forma de un sólido de color blanco (17 mg, 0,019 mmol, 17 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,52
Ejemplo NQ
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1,11
dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1
10 oxobutan-2-il}carbamato de metilo. La síntesis de este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo LQ con la siguiente modificación. Durante el acoplamiento de Suzuki, se usó (2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-yodo-1Himidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-2-[(1-metoxietenil)amino]-3-metilbutan-1-ona en lugar de (2S)-1-[(2S)-2-(5-bromo1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-[(1-metoxietenil)amino]-3-metilbutan-1-ona. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin
15 2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo en forma de un sólido de color blanco (110 mg, 0,131 mmol, 57 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,46 (m, 6H), 5,59 (s, 1H), 5,50 (dd, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,22-5,09 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,74 (s, 1H), 3,65 (m, 6H), 3,52-3,37 (m, 2H), 2,60-1,89 (m, 11H), 1,56 (d, 3H), 1,29 (d, 1H), 0,99 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
5 [(2S)-H(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S)-H(2R)-2-Amino-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-5-metilpirrolidin-1-il}-3-metil-1oxobutan-2-il]carbamato de metilo. La síntesis de este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento de NQ con las siguientes modificaciones. Durante el acoplamiento de amida, se usó ácido (R)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-2-fenilacético en lugar de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético. Después, esto se
10 trató con un exceso de ácido clorhídrico (15 ml, 4,0 M en dioxano) durante 2 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC para proporcionar [(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-5-metilpirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2il]carbamato de metilo en forma de un sólido de color blanco (153 mg, 0,196 mmol, 74 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 7,72-7,64 (m, 2H), 7,63-7,52 (m, 5H),
15 5,52 (dd, 1H), 5,44 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,21-5,10 (m, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 2,72-2,13 (m, 7H), 2,00 (m, 3H), 1,56 (d, 3H), 1,30 (d, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,88 (d, 3H).
5 Se sintetizó 2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo a partir de 2-(7-bromo1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo y (S)-3-metil-1-((2S,4S)-4metil-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo usando las mismas condiciones empleadas en la síntesis de {(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2’-[(2S)-1
10 {(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo.
Se sintetizó (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo a partir de 2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metilpirrolidin-2-il)1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo usando los
5 mismos métodos empleados en la síntesis de {(1R)-2-[(2S,4S)-2-[7-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazo1-5-il}fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo a partir de 2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo, sustituyendo ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético por ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2
10 fenilacético.
(S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(Ciclobutanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)
15 1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (98 mg, 0,106 mmol) en DCM (2,5 ml) y se trató con HCl (4,0 M en dioxano, 0,5 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se trató con ácido ciclobutanocarboxílico (0,051 ml, 0,53 mmol), HATU (48 mg, 0,13 mmol), DMF (2 ml) y DIPEA (0,185 ml, 1,06 mmol). Después de agitar a TA durante 20 min, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar (S)-1-((2S,4S)
20 2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclobutanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (87 mg). EM (IEN) m/z 904 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 8,10 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 2H), 7,50-7,40 (m, 3H), 5,68 (s, 1H), 5,61 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 10,9, 7,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 9,5 Hz, 1H),
25 3,81 (dd, J = 21,9, 12,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,61 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,44 (cd, J = 9,6, 5,4 Hz, 2H), 3,27-3,11 (m, 4H), 2,78 (dt, J = 12,5, 7,8 Hz, 2H), 2,64 (td, J = 12,6, 6,5 Hz, 2H), 2,45-2,27 (m, 1H), 2,26-1,85 (m, 8H), 1,86-1,71 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,07-0,80 (m, 7H).
Ejemplo NT
(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(3,3-difluorociclobutanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
35 Se sintetizó (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(3,3-difluorociclobutanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo a partir de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo usando los mismos métodos empleados en la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)
40 2-(ciclobutanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico por ácido ciclobutanocarboxílico. EM (IEN) m/z 940 [M + H]+.
(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,25 d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
Se sintetizó (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo a partir de (S)-1((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’
10 binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo usando los mismos métodos empleados en la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclobutanocarboxamido)-2-fenilacetil)4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo, omitiendo la etapa de acoplamiento de HATU final. EM (IEN) m/z 821 [M + H]+.
15 Ejemplo NV
(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-metoxiacetamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1'H-7,7'binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
20 Se sintetizó (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-metoxiacetamido)-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo a partir de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo usando los
25 mismos métodos empleados en la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclobutanocarboxamido)-2fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido 2-metoxiacético por ácido ciclobutanocarboxílico. EM (IEN) m/z 894 [M + H]+.
(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1'H-7,7'5 binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
Se sintetizó (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo a partir de 2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,210 d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo usando el mismo método empleado en la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético por ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético. EM (IEN) m/z 880 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (dd, J = 21,3, 7,6 Hz, 4H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (dd, J
15 = 8,7, 3,3 Hz, 2H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,46 (ddd, J = 21,7, 14,4, 6,9 Hz, 4H), 5,62-5,49 (m, 2H), 5,43 (dd, J = 10,8, 7,1 Hz, 1H), 4,54-4,18 (m, 2H), 3,88 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 22,6, 13,3 Hz, 1H), 3,73-3,54 (m, 6H), 3,46 (ddd, J = 15,6, 9,6, 5,5 Hz, 2H), 3,36-3,29 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 12,5, 6,7 Hz, 2H), 2,67-2,49 (m, 2H), 2,30-2,11 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,36-1,17 (m, 4H), 1,10-0,83 (m, 6H).
20 Ejemplo NX
(S)-1-((2S,5S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1'H-7,7'binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
25 Se sintetizó (S)-1-((2S,5S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1
30 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo (S)-3-metil-1-((2S,5S)-2-metil-5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo por (S)-3-metil-1((2S,4S)-4-metil-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 880 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,58-8,52 (m, 1H), 8,47 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 19,0, 10,0 Hz, 2H), 8,09 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J =
35 26,2, 18,1,8,9 Hz, 2H), 7,45 (tt, J = 13,5, 6,9 Hz, 5H), 5,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,37 (dd, J = 10,7, 7,0 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 23,8, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 3,82-3,65 (m, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,54-3,38 (m, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,80 (ddd, J = 25,6, 20,1, 6,8 Hz, 1H), 2,68-2,27 (m, 4H), 2,24-1,89 (m, 3H), 1,67 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,20-1,02 (m, 1H), 0,94 (dd, J = 26,4, 6,7 Hz, 5H).
5 (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (120 mg, 0,152 mmol) en DCM (5 ml) y se trató con HCl (4,0 ml en dioxano, 1 ml). Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se concentró a
10 presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (35 mg, 0,18 mmol), HATU (69 mg, 0,18 mmol), DMF (1 ml) y DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol). Después de 20 min, la reacción se interrumpió con agua. El producto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar (S)-1-((2S,4S)-2-(2’((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (120 mg). EM (IEN) m/z 862 [M +
15 H]+.
Ejemplo NZ
20 (S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-4-(metoximetil)pirrolidin2-il)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
Se preparó (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo usando un método análogo al empleado en la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético por ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico. EM (IEN) m/z 888 [M + H]+.
Ácido 4-bromo-3-(difluorometoxi)benzoico: Se combinaron 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (2,31 g, 10 mmol), 2,2-dicloro-2-fluoroacetato sódico (4,57 g, 30 mmol) y Cs2CO3 (4,89 g, 15 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla de reacción agitada se calentó a 80 ºC durante 22 h y después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 0 % al 20 %/Hex) para proporcionar el difluorometil éter (1,87 g, 67 %). El material purificado se disolvió en MeOH (40 ml) y se trató con LiOH (1,0 M en agua, 10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3d, después se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del MeOH. Después, la solución acuosa se vertió en un embudo de decantación que contenía agua. La solución se acidificó a pH 1-2 con HCl al 10 %, después se extrajo 3x con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido 4-bromo-3(difluorometoxi)benzoico (rendimiento no determinado, material llevado en bruto asumiendo una conversión total).
2-Bromo-1-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)etanona: Se suspendió ácido 4-bromo-3-(difluorometoxi)benzoico (6,65 mmol) en DCM (33 ml) y se añadió cloruro de tionilo (2,9 ml, 33 mmol), seguido de DMF (5 gotas). Después de agitar a TA durante 2 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se disolvió en DCM (17 ml) y se trató con TMS-diazometano (2,0 M en hexano, 8,3 ml, 16,6 mmol). Después de agitar a TA durante 2 h, se añadió gota a gota HBr (33 % p/p en AcOH) (5,8 ml, 33 mmol). Después de agitar durante 1 h más a TA, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 2-bromo-1-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)etanona (rendimiento no determinado, material llevado en bruto asumiendo una conversión total).
Pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo: Se suspendieron 2-bromo-1-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)etanona (6,65 mmol) y Boc-prolina (1,72 g, 7,98 mmol) en MeCN (13 ml) y se añadió trietilamina (1,00 ml, 7,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h, después se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 19 % al 40 %/Hex) para proporcionar pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (2,48 g, 78 % en 4 etapas).
2-(5-(4-Bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se combinaron pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-2-(2-(4-Bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (2,48 g, 5,19 mmol) y NH4OAc (8,00 g, 104 mmol) en PhMe. La mezcla de reacción agitada se calentó a 100 ºC durante 3 h 20 min, después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con agua, NaHCO3 acuoso saturado 3x, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 45 % al 75 %/Hex) para proporcionar 2-(5-(4-bromo-3(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,51 g, 63 %).
(S)-1-((S)-2-(5-(4-Bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo: Se disolvió 2-(5-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (400 mg, 0,873 mmol) en DCM (10 ml) y se trató con HCl (4,0 M en dioxano, 2 ml). La reacción misture se agitó a TA durante 50 min, después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (168 mg, 0,960 mmol), HATU (365 mg, 0,960 mmol) y DMF (4 ml), después se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota DIPEA (0,760 ml, 4,37 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Después de calentar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc y la solución orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 33 %/EtOAc) para proporcionar (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo (333 mg, 74 %).
Se preparó 4-(metoximetil)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo de acuerdo con el método utilizado en la síntesis de (S)-3-metil-1oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2ilcarbamato de metilo, sustituyendo 2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo por (S)-1-((S)-2-(7-bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo.
Se preparó 2-(7-(2-(difluorometoxi)-4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo a partir de (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo y 4-(metoximetil)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo usando las mismas condiciones empleadas en la síntesis de {(2S)-1[(2S,4S)-2-{2’-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo.
Se preparó (R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo de acuerdo con el método empleado en la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2
terc-butoxicarbonilamino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo 2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo con 2-(7-(2-(difluorometoxi)-4-(2-((S)-1-((S)-2
5 (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo y ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético. EM (IEN) m/z 907 [M + H]+.
Ejemplo OB
(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1'H-7,7'binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
15 Se preparó (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo usando un método análogo al empleado en la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)
20 3-metilbutanoico por ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico. EM (IEN) m/z 846 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,51 (s, 2H), 8,45 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,43 (td, J = 11,4, 7,2 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91-3,72 (m, 1H), 3,73-3,47 (m, 8H), 3,41 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 3,35 (s, 1H), 2,87 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,76 (tt, J = 13,0, 6,6 Hz, 2H), 2,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,30-2,13 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,41-1,20 (m, 3H), 1,08-0,90 (m, 6H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
25 2-(7-Bromo-5-yodo-1H-nafto[l ,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Se suspendió 2-(7bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,990 g, 2,38 mmol) en DMF (8 ml) y se trató con NIS (1,03 g, 4,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante 2d, después se enfrió a TA. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y la solución orgánica se lavó con 3x con salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 30 % al 55 %/Hex) para proporcionar 2-(7-bromo-5-yodo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (753 mg, 58 %).
2-(7-Bromo-5-(prop-1-inil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: En un tubo de vidrio roscado en la parte superior, tapado con un septo de caucho, se disolvió 2-(7-bromo-5-yodo-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (524 mg, 1,00 mmol) en una solución de MeCN (4 ml) y trietilamina (1 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se burbujeó gas de propina a través de la solución durante 10 min y el recipiente se cargó con Pd(PPh3)Cl2 (70 mg, 0,10 mmol) y CuI (57 mg, 0,30 mmol). Se burbujeó propina a través de la suspensión durante 7 min más y el tubo se cerró herméticamente con una tapa de rosca de teflón. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 2 h, después de lo cual el tubo se abrió al aire cuidadosamente, permitiendo que la propina saliera por burbujeo de la solución. Los contenidos del tubo se filtraron sobre celite y se enjuagaron con EtOAc, después se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 40 % al 65 %/Hex) para proporcionar 2-(7-bromo-5-(prop-1-inil)-1Hnafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (415 mg, 91 %).
Se preparó (S)-1-((S)-2-(7-bromo-5-(prop-1-inil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan2-ilcarbamato de metilo de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromo-3(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo 2-(7bromo-5-(prop-1-inil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo por 2-(5-(4-bromo-3
Se preparó (R)-2-((2S,4S)-2-(2’-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-5’-(prop-1-inil)1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo de 5 acuerdo con el método empleado en la síntesis de (R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-metoxicarbonilamino-2fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il)-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo (S)-1-((S)-2-(7-bromo-5-(prop-1-inil)-1H-nafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo por (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromo-3(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo. EM (IEN) m/z 904 [M
10 + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,56 (s, 1H), 8,38-8,28 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 22,7, 16,8 Hz, 2H), 8,02-7,84 (m, 3H), 7,64 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 7,56-7,36 (m, 5H), 5,62-5,50 (m, 2H), 5,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 4,06 (dd, J = 30,6, 23,2 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,79 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,653,56 (m, 3H), 3,54-3,38 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 3H), 2,85-2,70 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 27,6, 22,5 Hz, 2H), 2,48-1,99 (m, 8H), 1,17-0,82 (m, 6H).
Ejemplo OD
2-(2'-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-5'-(prop-1-inil)-1H,1'H-7,7'-binafto[1,2 d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo
(S)-1-((S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-5-(prop-1-inil)-1H,1'H-7,7'binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo
25 Se preparó 2-(2’-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-5’-(prop-1-inil)-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de 2-(7-(2-(difluorometoxi)-4-(2-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)fenil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato
30 de (2S,4S)-terc-butilo, reemplazando (S)-1-((S)-2-(5-(4-bromo-3-(difluorometoxi)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metió por (S)-1-((S)-2-(7-bromo-5-(prop-1-inil)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo.
Se preparó (S)-1-((S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-5-(prop-1-inil)
35 1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo, sustituyendo 2-(2’-((S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-5’-(prop-1inil)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo por 2-(2’
40 ((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metil-pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo. EM (IEN) m/z 844 [M + H]+.
5 1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo: Se combinaron 5-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo-TFA (10,0 g, 39,3 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (6,88 g, 39,3 mmol) y HATU (14,9 g, 39,3 mmol) en DMF (100 ml) y se añadió DIPEA (15,0 ml, 86,5 mmol). Después de agitar durante 1 h a TA, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó sucesivamente con HCl al 10 %, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se
10 concentró a presión reducida para proporcionar 1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2carboxilato de (2S,5S)-etilo. El material en bruto se llevó a cabo sin purificación adicional.
ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico: Se suspendió 1((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2S,5S)-etilo (39,3 mmol, suponiendo 15 una conversión completa de la transformación previa) en MeOH (200 ml) y se añadió LiOH acuoso (1,0 M, 100 ml, 100 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, después se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del MeOH. La solución acuosa se lavó 2x con DCM antes de acidificarse a pH~1-2 con HCl al 10 %. Después, la fase acuosa ácida se extrajo 5x con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido (2S,5S)-1-((S)-2
20 (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (6,89 g, 56 % en 2 etapas).
3-Vinil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona: Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml secado al horno, se enfrió en Ar, después se cargó con 3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (12,0 g, 42,1 mmol), viniltrifluoroborato potásico (8,47 g, 6,32 mmol), Pd(OAc)2 (473 mg, 2,11 mmol), SPhos (1,74 g, 4,25 mmol), K2CO3 (17,5 g, 126 mmol) y propanol anhidro (120 ml). La mezcla de reacción se roció con Ar durante 16 min, después se calentó a reflujo durante 5,5 h. Tras la finalización, la mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se suspendió en DCM, después se lavó con H2O y salmuera. La solución orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó adicionalmente a través de un tapón de sílice, eluyendo con DCM para proporcionar 3-vinil-10,11-dihidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (10,2 g, 87 %).
3-(2-Bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona: Se disolvió 3-vinil-10,11-dihidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (9,98 g, 36,1 mmol) en una solución en agitación de THF (70 ml), DMSO (70 ml) y H2O (35 ml). Se añadió NBS (6,75 g, 37,9 mmol) en una porción individual y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 33 min. Tras la finalización, el medio de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con H2O y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La bromohidrina en bruto resultante se suspendió en DCM (200 ml) y se trató con MnO2 activado (62,7 g, 722 mmol). Después de agitar durante 15 h a TA, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y la torta de filtro se aclaró varias veces con DCM. El filtrado combinado (~400 ml) se trató con MeOH (~100 ml) y la mezcla se concentró gradualmente a presión reducida, causando un material sólido para precipitar a partir de la solución. Cuando el volumen líquido alcanzó ~200 ml, el sólido se retiró por filtración y se aclaró con MeOH. La secuencia de concentración/precipitación/filtración/aclarado se realizó 2 veces más, dando como resultado la recogida de 3 cultivos de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona en polvo (7,49 g, 56 % en 2 etapas).
2-(2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-Tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2dicarboxilato de (4S)-1-terc-butilo: Se suspendieron 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)ona (7,47 g, 20,1 mmol) y ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (5,22 g, 20,1 mmol) en 2-Me-THF (75 ml) y se trató con Cs2CO3 (3,27 g, 10,1 mmol). Después de agitar 4 h a TA, la mezcla de reacción se diluyó DCM diluido. La capa orgánica se lavó con H2O. Después, la capa acuosa se volvió a extraer 2x 4-(Metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro -5Hdibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil)1-terc-butilo: Se disolvió 2-(2-oxo-2-(8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-3-il)etil) 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (4S)-1-terc-butilo (7,66 g, 13,9 mmol) en una solución de DCM (100 ml) y MeOH (40 ml), después se trató con tribromuro de piridinio (4,90 g, 15,3 mmol). Después de agitar a TA durante 1,75 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó sucesivamente con HCl al 10 %, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida y el material en bruto se llevó a cabo sin purificación adicional.
2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboniloxi)-8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butilo: Se trató 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato (2S,4S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo (8,76 g, 13,94 mmol) con una solución de ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (6,85 g, 23,92 mmol) en 2-Me-THF (70 ml) y Cs2CO3 (3,63 g, 11,15 mmol). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 50 ºC durante 20 h, después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 4(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butilo (10,47 g, 90 %).
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidro isocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: Se suspendieron 2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metil-pirrolidin-2carboniloxi)-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butilo (10,47 g, 12,56 mmol) y NH4OAc (50,9 g, 660 mmol) en una solución 10:1 de PhMe/2-metoxietanol (132 ml). La mezcla de reacción en agitación, se calentó a 110 ºC durante 4,5 h, después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó 3x con NaHCO3 acuosa saturada, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 30 %/EtOAc) para proporcionar (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,33 g, 84 %).
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se suspendió (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,33 g, 1,049 mmol) en DCM y se añadió MnO2 activado (55,0 g, 630 mmol) en una porción individual. Después de 13 h, se añadió MeOH (200 ml) y la suspensión se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con MeOH (600 ml) y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 0 % al 45 %/EtOAc) para proporcionar (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,85 g, 58 %).
{(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto [1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (179 mg, 0,226 mmol) en DCM (4 ml) y se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA, después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trató con ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (51 mg, 0,27 mmol), HATU (95 mg, 0,25 mmol), DMF (2 ml) y DIPEA (0,39 ml, 2,3 mmol). Después de agitar durante 6min, la reacción se interrumpió con H2O, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo (116 mg, 59 %). EM (IEN) m/z 864 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 8,15-7,98 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 21,8, 14,1 Hz, 2H), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,69-7,48 (m, 2H), 5,42-5,12 (m, 5H), 4,34 (dd, J = 22,3, 13,7 Hz, 1H), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,87-3,73 (m, 1H), 3,73-3,63 (m, 7H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,95-2,70 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,55-2,20 (m, 2H), 2,20-1,91 (m, 3H), 1,77 (d, J = 42,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43 (t, J = 24,6 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,23-1,01 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,90 (dd, J = 13,1,5,9 Hz, 10H).
5 Se preparó {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-aloisoleucil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo a partir de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por el mismo método empleado en la síntesis de {(2S,3S)-1
10 [(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxopentan-2-il}carbamato, reemplazando ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico por ácido (2S,3R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico. EM (IEN) m/z 864 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,628,41 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (dt, J = 20,1, 10,0 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 35,6, 15,6 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 20,3, 7,0 Hz,
15 2H), 7,68-7,48 (m, 2H), 5,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,42-5,13 (m, 4H), 4,47 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40-4,09 (m, 2H), 3,803,73 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 6H), 3,57 (dt, J = 16,1,9,7 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 18,4, 12,5 Hz, 1H), 2,63 (td, J = 13,3, 6,8 Hz, 2H), 2,55-2,18 (m, 2H), 2,16-1,77 (m, 4H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,50-1,31 (m, 1H), 1,26 (dd, J = 15,6, 6,7 Hz, 2H), 1,17-1,03 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 5H), 0,89 (dd, J = 15,5, 7,8 Hz, 3H), 0,86-0,74 (m, 3H).
20 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (102 mg, 0,128 mmol) en DCM (4 ml) y se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 2,0 ml, 8,0 mmol). Después de agitar a TA durante 30 min, la solución se concentró a presión reducida. El residuo se trató con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (29 mg, 0,141 mmol), COMU (60 mg, 0,141 mmol), DMF (3,0 ml) y DIPEA (0,223 ml, 1,28 mmol). Después de agitar a TA durante 20 min, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2il]-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2oxo-1-feniletil}carbamato de metilo en forma de la sal de bis-TFA (82,4 mg, 60 %). EM (IEN) m/z 866 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,94-7,67 (m, 4H), 7,59 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 4H), 7,11 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,48-5,33 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 24,1, 15,7 Hz, 1H), 5,17-5,03 (m, 3H), 4,22 (dd, J = 17,0, 9,6 Hz, 1H), 4,16-4,01 (m, 1H), 3,91 (d, J = 24,1 Hz, 1H), 3,83-3,68 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 3H), 3,59-3,49 (m, 3H), 3,38 (ddd, J = 15,9, 9,6, 5,7 Hz, 2H), 3,28-3,14 (m, 5H), 3,10 (dd, J = 14,0, 8,2 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,8, 9,6 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1H), 2,73-2,41 (m, 2H), 2,40-2,11 (m, 2H), 2,11-1,83 (m, 2H), 1,54 (t, J = 9,7 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 2H).
Se preparó (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo-8,9,10,11tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo por el mismo método empleado en la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, reemplazando ácido (2S,5S)-1((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico por ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico.
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se disolvió (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (137 mg, 0,179 mmol) en DCM (5 ml) y se añadió HCl (4,0 M en dioxano, 1 ml). Después de agitar a TA durante 1,5 h, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (69 mg, 0,39 mmol), HATU (149 mg, 0,393 mmol), DMF (2,0 ml) y DIPEA (0,31 ml, 1,8 mmol). Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (123 mg). EM (IEN) m/z 880 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,05 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 19,7, 10,1 Hz, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,59-7,44 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,40 (dt, J = 16,3, 8,1 Hz, 1H), 5,31-5,15 (m, 3H), 4,474,10 (m, 4H), 3,86-3,44 (m, 12H), 3,39 (dd, J = 13,2, 7,1 Hz, 6H), 2,94-2,57 (m, 4H), 2,25-1,94 (m, 4H), 1,02-0,82 (m, 12H).
5 Se preparó {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo a partir de (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1Himidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo usando el mismo método empleado en la síntesis
10 de {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo, reemplazando ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico por ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico. EM (IEN) m/z 908 [M + H]+.
15 Se sintetizó (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo a partir de 4-(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-2-(2-(9-bromo-8-oxo8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-3-il)-2-oxoetil) 1-terc-butilo usando los mismos métodos descritos para la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, sustituyendo ácido (S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carboxílico por ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico.
Se sintetizó {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo a partir de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo usando el mismo método empleado para la síntesis de {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo, sustituyendo (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metil-pirrolidin-2-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM (IEN) m/z 871 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,87 (ddd, J = 20,5, 15,3, 6,8 Hz, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,50-7,38 (m, 5H), 7,17 (s, 1H), 5,41 (d, J = 24,5 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 4,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 1H), 3,77 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 4H), 3,63-3,52 (m, 4H), 3,43 (cd, J = 9,5, 5,6 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,24-3,08 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 11,6, 5,4 Hz, 2H), 2,59 (dt, J = 21,1,7,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 1H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,11-1,85 (m, 2H), 0,92 (dd, J = 15,8, 6,7 Hz, 6H).
Ejemplo OL
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
{(2S)-1-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo
20 Se preparó (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4
25 (metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, sustituyendo (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]pirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno-[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
30 Se preparó {(2S)-1-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il] -3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil
35 1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-terc-butoxicarbonilamino-2fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo con (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo. EM (IEN) m/z 811 [M + H]+.
40 Se sintetizó (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona, por los mismos métodos empleados en la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, sustituyendo ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico por ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico y ácido (2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico por ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico.
Se preparó (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, sustituyendo (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Se preparó {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-metoxi-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo a partir de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo de acuerdo con el mismo método descrito para la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-metoxicarbonilamino-3-metoxibutanoil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo 2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo con (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)
5 L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM (IEN) m/z 866 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,44 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 8,02 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,98-7,81 (m, 3H), 7,74 (dd, J = 22,2, 13,6 Hz, 2H), 7,63-7,41 (m, 2H), 5,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,42 (dt, J = 43,3, 21,5 Hz, 2H), 5,31-5,10 (m, 5H), 4,85-4,70 (m, 1H), 4,52 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 20,8, 8,8 Hz, 1H), 3,80 (dt, J = 19,0, 7,3 Hz, 2H), 3,73-3,63 (m, 7H), 3,63-3,49
10 (m, 3H), 3,39 (d, J = 9,7 Hz, 4H), 3,35 (s, 5H), 3,28 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 12,5, 6,6 Hz, 1H), 2,59-2,45 (m, 1H), 2,45-2,11 (m, 4H), 2,11-1,82 (m, 2H), 1,56 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H), 1,10-1,01 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo ON
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4-(metoximetil)-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo
20 Se preparó {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4(metoximetil)-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il]-3-metil-t-oxobutan-2-il}carbamato de metilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de {(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4
25 (metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo, sustituyendo (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4
30 (metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM (IEN) m/z 863 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,43 (d, J = 24,6 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 16,1,8,0 Hz, 1H), 7,95-7,78 (m, 2H), 7,77-7,64 (m, 2H), 7,59-7,41 (m, 2H), 5,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,39 (dt, J = 46,2, 23,1 Hz, 1H), 5,27-5,07 (m, 3H), 4,85-4,72 (m, 1H), 4,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 19,7, 8,7 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 23,6, 13,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,0 Hz, 5H), 3,60 (dd, J = 14,7, 7,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,17 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,73 (dd, J =
35 12,5, 6,4 Hz, 1H), 2,62-2,48 (m, 1H), 2,45-2,14 (m, 3H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,57 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 1,34-1,23 (m, 1H), 1,20-0,96 (m, 5H), 0,90 (dt, J = 14,8, 6,7 Hz, 9H).
5 Se preparó {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-amino-2-fenilacetil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo de acuerdo con el método descrito para la síntesis de (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2amino-2-fenilacetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo, sustituyendo (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}
10 1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 2-(2’-((2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’binafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo. EM (IEN) m/z 811 [M + H]+.
5 Se sintetizó {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,4,5,11-tetrahidro-isocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo de acuerdo con el protocolo descrito para la preparación de {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo
10 1-feniletil}-carbamato de metilo, sustituyendo (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto-[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo por (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,4,5,11 tetrahidroisocromeno-[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM (IEN) m/z 886 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,02-7,85 (m, 2H), 7,85-7,68 (m, 2H), 7,58 (d, J
15 = 21,5 Hz, 1H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,31 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 5,28 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,255,10 (m, 3H), 4,13 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,93-3,54 (m, 7H), 3,42 (cd, J = 9,5, 5,5 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,19 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,74-2,46 (m, 3H), 2,44-2,15 (m, 2H), 2,12-1,86 (m, 2H), 1,56 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,15-1,01 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,88 (d, J = 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo OQ
5 2-(3-Cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 4-etoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo. A una suspensión de 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (2,50 g, 6,8 mmol) en MeCN (20 ml) se añadió ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-etoxipirrolidin-2-carboxílico (2,68 g, 10,3 mmol) y DIPEA (1,3 ml, 7,5 mmol). La reacción se calentó con agitación a 50 ºC durante 18 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con HCl (1 N) y salmuera. Las
10 capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc y las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 15 % al 50 %/Hexanos) para proporcionar 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H
(2S,4S)-2-(9-Cloro-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-etoxipirrolidin-1carboxilato de terc-butilo. A una solución de 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 4etoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (2,08 g, 3,8 mmol) en una mezcla de tolueno (30 ml) y metoxietanol (4 ml) se añadió acetato amónico (2,90 g, 37,7 mmol). La solución se calentó con agitación a 80 ºC durante 18 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La solución se lavó con salmuera y la capa acuosa resultante se extrajo de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 10 % al 75 % (p/5 % de MeOH)/Hexanos) para proporcionar (2S,4S)2-(9-cloro-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,99 g, 50 %).
(2S,4S)-2-(9-Cloro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de (2S,4S)-2-(9-cloro-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4etoxipirrolidin-1-carboxilato (0,99 g, 1,9 mmol) en CH2Cl2 (18 ml) se añadió MnO2 (4,52 g, 52,0 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2Cl2 y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 10 % al 75 % (p/5 % de MeOH)/Hexanos) para proporcionar (2S,4S)-2-(9-cloro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,71 g, 72 %).
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-Cloro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-etoxipirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo. A una solución de (2S,4S)-2-(9-cloro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-etoxipirrolidin-1-carboxilato (0,46 g, 0,9 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (9,0 ml) y MeOH (1,5 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 6,5 ml, 26,0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto en CH2Cl2 (10,0 ml) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,17 g, 0,9 mmol), HATU (0,41 g, 1,1 mmol) y DIPEA (0,5 ml, 2,9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se diluyó con CH2Cl2. La solución se lavó con HCl acuoso (1 N) y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con CH2Cl2 (2 x). Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (de EtOAc del 20 % al 100 % (p/5 % de MeOH)/hexanos a MeOH al 80 %/EtOAc) para proporcionar {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-cloro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-etoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (0,46 g, 90 %).
[(2S)-1-{(2S,4S)-4-Etoxi-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo. A una solución de {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-cloro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4etoxipirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (0,46 g, 0,84 mmol) en dioxano (8,5 ml) se añadió 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,32 g, 1,3 mmol), acetato potásico (0,25 g, 2,5 mmol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0,032 g, 0,035 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (Xphos, 0,032 g, 0,067 mmol). La solución resultante se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó, con agitación, a 90 ºC durante 6 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (de EtOAc del 20 % al 100 % (p/5 % de MeOH)/Hexanos a MeOH al 90 %/EtOAc) para proporcionar [(2S)-1-{(2S,4S)-4-etoxi-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2il]carbamato de metilo (0,41 g, 73 %).
(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-Etoxi-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de [(2S)-1-{(2S,4S)-4-etoxi-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo (0,41 g, 0,61 mmol) en una mezcla de DME (6,1 ml) y DMF (1,0 ml) se añadió 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (0,39 g, 1,2 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,021 g, 0,018 mmol), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,030 g, 0,041 mmol) y carbonato potásico acuoso (2 M, 1,0 ml, 2,0 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó, con agitación, a 85 ºC durante 6 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (de EtOAc del 20 % al 100 % (p/5 % de MeOH)/Hexanos a MeOH al 80 %/EtOAc) para proporcionar (2S)-2-[5-(2{(2S,4S)-4-etoxi-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,16 g, 33 %).
{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-Etoxi-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo. A una solución de (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-etoxi-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}
1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,048 g, 0,062 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (1,0 ml) y MeOH (0,25 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 0,47 ml, 1,9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en CH2Cl2 (1,5 ml) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-35 metilbutanoico (0,012 g, 0,069 mmol), HATU (0,029 g, 0,076 mmol) y DIPEA (0,050 ml, 0,28 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se diluyó con DMF y se añadió LiOH acuoso (2,5 M, 4 gotas). La solución se concentró para retirar el CH2Cl2 y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 52 %/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La adición de
10 bicarbonato sódico acuoso con agitación dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. El precipitado se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con agua. El secado a presión reducida proporcionó {(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-etoxi-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (0,008 g, 17 %). RMN 1H: 400 MHz, (Me-OD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,37 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,37-7,76
15 (m, 5H), 5,38-5,54 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 5,14-5,16 (m, 1H), 4,21-4,31 (m, 4H), 3,87-4,09 (m, 1H), 3,79-3,85 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,46-3,55 (m, 2H), 2,30-2,35 (m, 3H), 2,04-2,06 (m, 3H), 1,11 (m, 2H), 0,95 (d, 3H), 0,88 (d, 3H). EM (IEN) m/z 836,02 [M + H]+.
Ejemplo OR {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-Etoxi-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11
dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1
25 feniletil}carbamato de metilo. A una solución de (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-etoxi-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,11 g, 0,14 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (2,0 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 1,0 ml, 4,0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en CH2Cl2 (1,5 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2
30 fenilacético (0,044 g, 0,21 mmol) y DIPEA (0,075 ml, 0,43 mmol). La solución resultante se enfrió a -40 ºC y se añadió COMU (0,096 g, 0,22 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a 0 ºC durante 1 h. La reacción se diluyó con DMF. La solución se concentró para retirar el CH2Cl2 y el residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 55 %/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La adición de
35 bicarbonato sódico acuoso con agitación dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. El precipitado se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con agua. El secado a presión reducida proporcionó {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-etoxi-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,022 g, 18 %). RMN 1H: 400 MHz, (MeOD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,28 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,52-7,70 (m, 3H), 7,28-7,38 (m, 5H), 6,90-6,96 (m, 2H), 5,44-5,47 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,16-4,48 (m, 3H), 3,81-3,19 (m, 1H), 3,62-3,76 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,42-2,57 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,81-2,41 (m, 5H), 1,04 (t, 3H), 0,87 (d, 3H), 0,81 (d, 3H). EM (IEN) m/z 869,55 [M + H]+.
Ejemplo OS
(2S,3R)-1-((S)-2-(5-Bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo. A una solución de 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,00 g, 3,2 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (30 ml) y MeOH (5 ml) se añadió HCl (en dioxano, 4 M, 11,5 ml, 46,0 mmol). La solución se agitó a 40 ºC 15 durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en CH2Cl2 (30 ml) se añadió ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (0,67 g, 3,5 mmol), HATU (1,47 g, 3,8 mmol) y DIPEA (1,00 ml, 6,0 mmol), La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadieron DMF (2 ml) y LiOH acuoso (2,5 M, 1 ml) y la reacción se concentró a sequedad a presión reducida. El material en bruto se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O y salmuera. Las capas acuosas se
20 extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 20 % al 100 % (p/5 % de MeOH)/CH2Cl2) para proporcionar (2S,3R)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (1,2 g, 100 %).
25 (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 4-(metoximetil)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,2 mmol) en una mezcla de DMSO (2,0 ml) y dioxanos (2,0 ml) se añadió (2S,3R)-1-((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metoxi1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (0,24 g, 0,62 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,050 g, 0,043 mmol), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,030 g, 0,041 mmol) y carbonato potásico acuoso (2 M, 0,65 ml, 1,3 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó, con agitación, a 85 ºC durante 6 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (de EtOAc del 20 % al 100 % (p/5 % de MeOH)/Hexanos a MeOH al 60 %/EtOAc) para proporcionar (2S,4S)-2-[9-(2{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 63 %).
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-Metoxi-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto [1,2-d] imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo1-feniletil}carbamato de metilo. A una solución de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-Ltreonil]pirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,26 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (3,0 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 2,0 ml, 8,0 mmol). La solución se agitó a 40 ºC durante 1 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en CH2Cl2
(3,0 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,081 g, 0,39 mmol) y DIPEA (0,150 ml, 0,86 mmol). La solución resultante se enfrió a -40 ºC y se añadió COMU (0,180 g, 0,42 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 30 min y se mantuvo durante 1,5 h. La solución se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con bicarbonato acuoso. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2. Las capas orgánicas 5 combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 50 %/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La adición de bicarbonato sódico acuoso con agitación dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. El precipitado se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con agua. El secado a presión reducida proporcionó
10 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-metoxi-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,10 g, 46 %). RMN 1H: 400 MHz, (MeOD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,34 (s, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,337,69 (m, 10H), 5,53 (s, 1H), 5,36-5,39 (m, 1H), 5,15-5,21 (m, 3H), 4,44 (d, 1H), 3,86-3,93 (m, 2H), 3,68-3,75 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,46-3,57 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,47-2,60 (m, 3H), 2,22-2,36 (m, 4H), 1,99
15 2,08 (m, 3H), 1,15 (d, 3H). EM (IEN) m/z 886,19 [M + H]+.
5 (1-{4-(Metoximetil)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto [1,2d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metoxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo. A una solución de 4-(metoximetil)2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1, 11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,41 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (4,0 ml) y MeOH (1,0 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 3,0 ml, 12,0 mmol). La solución resultante se agitó a 40 ºC durante 45 min. La solución se enfrió a
10 temperatura ambiente y se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto en CH2Cl2 (4,0 ml) se añadió ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (0,08 g, 0,42 mmol), HATU (0,17 g, 0,45 mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2,3 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y se diluyó con CH2Cl2. La solución se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2 (2 x). Las capas orgánicas resultantes se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto
15 se purificó por cromatografía en columna de sílice (de EtOAc del 30 % al 100 % (p/5 % de MeOH)/Hexanos a MeOH (2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de (1-{4-(metoximetil)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metoxi-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (0,15 g, 0,22 mmol) en una mezcla de DMSO (2,0 ml) y dioxano (2,0 ml) se añadió 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de (S)-terc-butilo (0,15 g, 0,40 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,028 g, 0,024 mmol), [1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,018 g, 0,025 mmol) y carbonato potásico acuoso (2 M, 0,35 ml, 0,70 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó, con agitación, a 90 ºC durante 6 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 55%/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La solución restante se basificó con bicarbonato acuoso y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar (2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (0,013 g, 7 %).
{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metoxibutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo. A una solución de (2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(metoxi-carbonil)-L-valil]-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (0,013 g, 0,016 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (0,5 ml) y MeOH (0,02 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 0,20 ml, 0,80 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en CH2Cl2 (0,5 ml) se añadió ácido (R)2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,006 g, 0,029 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,28 mmol). La solución resultante se enfrió a 0 ºC y se añadió COMU (0,012 g, 0,028 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min. La solución se diluyó con DMF y LiOH acuoso (2,5 M, 2 gotas) y se concentró a presión reducida para retirar el CH2Cl2. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 55%/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La adición de bicarbonato sódico acuoso con agitación dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. El precipitado se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con agua. El secado a presión reducida proporcionó {(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metoxibutanoil}-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,008 g, 61 %). RMN 1H: 400 MHz, (MeOD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,37 (m, 1H), 7,96-7,98 (m, 2H), 7,60-7,79 (m, 3H), 7,35-7,52 (m, 6H), 6,98-7,03 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 5,26-5,39 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,64 (s, 6H), 3,50-3,57 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,29-3,44 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,57-2,62 (m, 2H), 1,89-2,15 (m, 6H), 1,18 (d, 3H). EM (IEN) m/z 885,73 [M + H]+.
[(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto [1,2d]imidazol-2-il]-2-azabiciclo [3.1.0]hex-2-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo. Se preparó [(2S)-1{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol2-il]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo siguiendo el procedimiento para [(2S)-1-{(2S,4S)-4-etoxi-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo mediante la sustitución de ácido (1S,3S,5S)2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico por ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4etoxipirrolidin-2-carboxílico.
(2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de [(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo (0,19 g, 0,30 mmol) en una mezcla de DMSO (2,0 ml) y dioxano (2,0 ml) se añadió 2-(5-yodo-1H-imidazol-2il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (0,20 g, 0,55 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,035 g, 0,030 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,025 g, 0,034 mmol) y carbonato potásico acuoso (2 M, 0,5 ml, 1,0 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó, con agitación, a 90 ºC durante 6 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de sílice (CH2Cl2 del 2 % al 25 %/MeOH) y HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 55 %/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La capa acuosa se basificó con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Las capas orgánicas se {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto [1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol -2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo. A una solución de (2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,025 g, 0,032 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (1,0 ml) y MeOH (0,25 ml) se añadió HCl (n dioxanos, 4M, 0,50 ml, 2,0 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y después se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en CH2Cl2 (0,5 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,012 g, 0,057 mmol) y DIPEA (0,05 ml, 0,28 mmol). La solución resultante se enfrió a 0 ºC y se añadió COMU (0,023 g, 0,054 mmol). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min. La solución se diluyó con DMF y LiOH acuoso (2,5 M, 2 gotas) y se concentró a presión reducida para retirar el CH2Cl2. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 55%/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La adición de bicarbonato sódico acuoso con agitación dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. El precipitado se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con agua. El secado a presión reducida proporcionó {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,015 g, 55 %). RMN 1H: 400 MHz, (MeOD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,35 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H), 7,54-7,78 (m, 6H), 6,93-7,00 (m, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,14-5,16 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,42-3,49 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,67-2,78 (m, 2H), 2,41-2,62 (m, 3H), 2,01-2,13 (m, 2H), 1,86-1,99 (m, 3H), 0,99-1,03 (m, 2H), 0,90 (d, 3H). EM (IEN) m/z 882,23 [M + H]+.
(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-isoleucil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto [1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de (1-{4-(metoximetil)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il)carbamato de metilo (0,47 g, 0,78 mmol) en una mezcla de DMSO (4,0 ml) y dioxano (4,0 ml) se añadió (2S,3S)-1-((2S,5S)-2-(5-yodo-1Himidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de metilo (0,26 g, 0,72 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,090 g, 0,078 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0,061g, 0,083 mmol) y carbonato potásico acuoso (2 M, 1,2 ml, 2,4 mmol). La solución se desgasificó con argón durante 5 min y se calentó, con agitación, a 90 ºC durante 6 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se diluyó con EtOAc. La solución orgánica se lavó agua y salmuera y las capas acuosas se extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 10 % al 100 % (5 % de MeOH)/CH2Cl2) para proporcionar (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1[N-(metoxicarbonil)-L-isoleucil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 40 %).
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto [1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2oxo-1-feniletil}carbamato de metilo. A una solución de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-isoleucil]5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,175 g, 0,21 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (2,0 ml) y MeOH (0,5 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 1,6 ml, 6,4 mmol). La solución se agitó a 40 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en
CH2Cl2 (3,0 ml) se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,070 g, 0,34 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol). La solución resultante se enfrió a -40 ºC y se añadió COMU (0,15 g, 0,35 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 30 min y se diluyó con CH2Cl2. La solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo de nuevo con CH2Cl2, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre 5 Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 58%/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La adición de bicarbonato sódico acuoso con agitación dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco. El precipitado se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con agua. El secado a presión reducida proporcionó {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1
10 {(2S,3S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,079 g, 41 %). RMN 1H: 400 MHz, (MeOD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,36 (m, 1H), 7,93-7,98 (m, 2H), 7,667,84 (m, 3H), 7,35-7,48 (m, 7H), 5,53 (s, 1H), 5,36-5,39 (m, 1H), 5,17 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 4,14-4,35 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,46-2,60 (m, 3H), 2,24-2,35 (m, 1H),
15 2,08-2,18 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,61-1,87 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,13-1,21 (m, 3H), 0,80-0,97 (m, 3H). EM (IEN) m/z 898,24 [M + H]+.
Ejemplo OX
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto [1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo. A una solución de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L
25 isoleucil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,075 g, 0,09 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (1,0 ml) y MeOH (0,25 ml) se añadió HCl (en dioxanos, 4M, 0,7 ml, 2,8 mmol). La solución se agitó a 40 ºC durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró a sequedad a presión reducida. Al intermedio en bruto suspendido en CH2Cl2 (3,0 ml) se añadió ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,020 g, 0,14 mmol), HATU (0,043 g,
30 0,11 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con DMF y LiOH acuoso (2,5 M, 3 gotas) y el CH2Cl2 se retiró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (MeCN del 10 % al 58%/agua con 0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida para retirar los extractos orgánicos volátiles. La adición de bicarbonato sódico acuoso con agitación dio como resultado la precipitación de un sólido de color blanco.
35 El precipitado se filtró a través de un filtro de membrana y se lavó con agua. El secado a presión reducida proporcionó {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-5-metilpirrolidin2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (0,031 g, 38 %). RMN 1H: 400 MHz, (MeOD) δ: (Mezcla de rotámeros) 8,34 (m, 1H), 7,91-9,97 (m, 2H), 7,50-7,81 (m, 3H), 7,35-7,38 (m, 2H), 5,17-5,26 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 4,14-4,33 (m, 4H),
40 3,64 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 1,922,10 (m, 2H), 1,77-1,89 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,48 (d, 1H), 1,11-1,22 (m, 2H), 0,81-0,98 (m, 12H). EM (IEN) m/z 864,27 [M + H]+.
(S)-2-(Metoxicarbonilamino)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona: Se obtuvo 5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(3-metilpirrolidin-1-carboxilato) de (3S,3’S,5S,5’S)-terc-butilo como en el ejemplo LL pero usando ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico en lugar de ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico. Se trató 5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1Himidazol-5,2-diil))bis(3-metilpirrolidin-1-carboxilato) de (3S,3’S,5S,5’S)-terc-butilo (500 mg, 0,706 mmol) con 5,7 ml de HCl 1,25 N en etanol y se calentó a 50 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 2,7-bis(2-((2S,4S)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno. Una mezcla de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (124 mg, 0,706 mmol), ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (148 mg, 0,706 mmol), COMU (665 mg, 1,55 mmol) en DMF se dejó preactivar durante 15 minutos antes de añadirse a la amina en bruto en 3,5 ml de DMF y 0,74 ml de DIPEA. Una vez se consumió el material de partida, según se controló por CLEM, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido fórmico, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC de fase inversa en 6 inyecciones para proporcionar tres productos, dos homodímeros y el heterodímero de (S)-2-(metoxicarbonilamino)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (220,3 mg) en forma de una sal de ácido trifluoroacético. EM (IEN) m/z 857,1 [M + H]+; RMN 1H (CD3CN) 7,46-7,31 (m, 7H), 6,901-6,746 (m, 4H), 6,045 (m, 1H), 5,222 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,169 (m, 1H), 5,095 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 4,370 (m, 1H), 4,158 (m, 1H), 3,775 (m, 1H), 3,630 (s, 6H), 3,533 (m, 2H), 2,487 (m, 6H), 2,229 (m, 2H), 1,777 (m, 1H), 1,162 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,073 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,024 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,929 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
(S)-2-(Metoxicarbonilamino)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(t-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona:
Se obtuvo 2,7-bis(2-((2S,4S)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno como en el Ejemplo OY. Una mezcla de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (124 mg, 0,706 mmol), ácido (R)2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético (177 mg, 0,706 mmol), COMU (665 mg, 1,55 mmol) en 3,7 ml de DMF se dejó preactivar durante 20 minutos antes de añadirse a 449 mg de la amina en bruto en 3,7 ml de DMF con 0,74 ml de DIPEA. Una vez se consumió el material de partida, según se controló por CLEM, la mezcla de reacción se neutralizó con ácido fórmico, se diluyó con metanol y se purificó por HPLC de fase inversa para dar tres productos, dos homodímeros y el heterodímero (S)-2-(metoxicarbonilamino)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(tbutoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)1H-imidazol-2-il)-4-metil-pirrolidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona en forma de las sales de trifluoroacetato. Las fracciones eluidas se concentraron a presión reducida, se basificaron con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajeron en diclorometano. La concentración a presión reducida dio el producto (86 mg).
(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-Amino-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde] cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo:
Se trató (S)-2-(metoxicarbonilamino)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(t-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1il)-3-metilbutan-1-ona, 86 mg, con 0,76 ml de HCl 1,25 N en etanol a temperatura ambiente durante una noche, después a 50 ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó adicionalmente a alto vacío para dar el producto (90 mg).
(S)-3-Metil-1-((2S,4S)-4-metil-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-metil-1-((R)-2-fenil-2-(2,2,3,3tetrametilciclopropanocarboxamido)acetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo:
5 Se añadió (S)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-amino-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (45 mg, 0,049 mmol) en 0,5 ml de DIPEA al 10 % en DMF a una mezcla de ácido 2,2,3,3tetrametilciclopropanocarboxílico (8,4 mg, 0,059 mmol) y HATU (22 mg, 0,059 mmol) en 0,2 ml de DIPEA al 10 % en DMF. Después de 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 0,2 ml de
10 agua, 5 gotas de ácido fórmico y metanol a un volumen total de 2,4 ml y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 22,6 mg de producto en forma de una sal trifluoroacetato. EM (IEN) m/z 923,9 [M + H]+.
Ejemplo PA
2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-terc-Butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10
dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo:
5 Una mezcla de 1,1’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-bromoetanona) (1,27 g, 2,8 mmol), ácido (2S,4S)-1-(benciloxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico (810 mg, 3,08 mmol) y ácido (2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (800 mg, 3,08 mmol) en 28 ml de THF con 0,98 ml de trietilamina se calentó a 80 ºC durante una noche. Esto dio una mezcla en bruto de tres productos de diéster. La
10 mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y después se trató directamente con acetato amónico (2,17 g, 28 mmol), tolueno (28 ml) y 2-metoxipropanol (2,8 ml) y se calentó a reflujo durante 26 horas. La mezcla de producto en bruto de tres productos de bis-imidazol se concentró y los tres productos se separaron por HPLC de fase inversa. El producto, 2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4
15 (metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,'4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo, 490 mg, se aisló por concentración de la fracción adecuada, basificación con bicarbonato sódico saturado, extracción en diclorometano y concentración a presión reducida.
Una mezcla de 2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-bencilo (475 mg, 0,591 mmol) 60 ml de etanol y 92 mg de Pd al 10 %/C se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. La filtración a través de celite, la concentración y la purificación por HPLC de fase inversa dieron 4(metoximetil)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo en forma de una sal trifluoroacetato. La adición de una solución saturada de bicarbonato sódico, la extracción en acetato de etilo y la concentración del extracto dieron 102 mg en forma de la base libre.
2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(Metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde] cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)terc-butilo:
Una mezcla de 4-(metoximetil)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (102 mg, 0,159 mmol), ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (33mg, 0,159mmol), COMU (75 mg, 0,175 mmol) en 1,59 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió bicarbonato sódico saturado y el producto en bruto se extrajo en acetato de etilo. La concentración y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice dieron el producto (245 mg).
(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(Metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo:
Una mezcla de 2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)terc-butilo (245 mg) y 5 ml de HCl 1,25 N en etanol se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después a 60 ºC durante 1 hora, después se concentró para dar un sólido de color naranja en forma de una sal de HCl (180 mg) que se usó sin purificación adicional.
(S)-2-(metoxicarbonilamino)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metilbutan-1-ona:
Una mezcla de (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo (90 mg, >0,123 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (24 mg, 0,135 mmol), HATU (51 mg, 0,135 mmol) en 1,5 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó durante 1 hora. Se añadieron 0,135 mmol más de ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico y HATU, y la agitación se continuó durante 4 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto (28 mg) en forma de una sal trifluoroacetato. EM (IEN) m/z 887,1 [M + H]+; RMN 1H (CD3CN) 7,460-7,314 (m, 6H), 6,907-6,807 (m, 3H), 6,746 (m, 1H), 6,042 (m, 1H), 5,518 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,166 (m, 1H), 5,095 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 4,348 (m, 1H), 4,181 (m, 1H), 3,718 (m, 1H), 3,634 (s, 6H), 3,495 (m, 2H), 3,334 (m, 3H), 2,641 (m, 2H), 2,488 (m, 4H), 2,205 (m, 2H), 2,070 (m, 4H), 1,073 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,020 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,934 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
5 (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metoxibutanoil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo:
Una mezcla de (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10
10 dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo (90 mg, >0,123 mmol), ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (26 mg, 0,135 mmol), HATU (51 mg, 0,135 mmol) en 1,5 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó durante 1 hora. Se añadieron 0,135 mmol más de ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico y HATU, y la agitación se continuó durante 3 horas. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto (22mg) en forma de una sal trifluoroacetato.
15 EM (IEN) m/z 903,2 [M + H]+; RMN 1H (CD3OD) 7,850 (m, 2H), 7,449 (m, 5H), 7,359 (s, 1H), 7,263 (s, 2H), 7,220 (s, 1H), 5,420 (s, 1H), 5,360 (d, 4H, J = 2,2 Hz), 5,261 (m, 1H), 5,197 (m, 1H), 4,478 (m, 1H), 4,266 (m, 1H), 4,118 (m, 1H), 3,684 (m, 1H), 3,684 (s, 6H), 3,623 (s, 3H), 3,550 (m, 2H), 3,408 (s, 3H), 2,771 (m, 1H), 2,628 (m, 2H), 2,278 (m, 1H), 2,055 (m, 1H), 1,780 (m, 1H), 1,345 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 1,128 (d, 6H, J = 6,0 Hz).
5 1-Bencilpirrolidin-2,5-dicarboxilato de (2S,5R)-dimetilo:
A una solución a 80 ºC de 2,5-dibromohexanodioato de (2R,5S)-dimetilo (25,0 g, 69,0 mmol) en 100 ml de tolueno se añadió gota a gota bencilamina (25,2 ml, 230 mmol) durante 30 minutos. Después de 16 horas a 80 ºC, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtro se lavó con tres porciones de 60 ml de tolueno y el
10 filtrado combinado se lavó con agua y cloruro de amonio saturado, después se concentró a presión reducida para dar 21,63 g de producto, cuya RMN es coherente con el compuesto del título.
2,5-dimetilpirrolidin-1,2,5-tricarboxilato de (2S,5R)-1-terc-butilo:
15 Una solución 0,05 M de 1-bencilpirrolidin-2,5-dicarboxilato de (2S,5R)-dimetilo (1,53 g, 5,0 mmol) en metanol que contenía dicarbonato de di-terc-butilo (1,18 g, 5,5 mmol) se hidrogenó mediante un flujo de 1 ml/min a través de un cartucho de catalizador de Pd(OH)2 al 20 % de 55 mm a presión atmosférica con saturación completa de H2. El efluente se concentró a presión reducida y se secó adicionalmente a alto vacío durante una noche para dar 2,21 g de producto en forma de un aceite incoloro.
Se suspendió 2,5-dimetilpirrolidin-1,2,5-tricarboxilato de (2S,5R)-1-terc-butilo (2,21 g, 7,01 mmol) en 100 ml de tampón fosfato de pH 7,5 y se trató con esterasa de hígado de cerdo (500 mg) a 25 ºC durante 10 días, con ajuste de pH ocasional para mantener un pH 7,5. Se acidificó a pH 4 con HCl 2 N y se extrajo en diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1,17 g de producto en bruto.
ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-carboxílico:
A una solución enfriada con hielo de ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico (1,17 g, 4,07 mmol) en 70 ml de éter dietílico y 0,330 ml de metanol se añadió borohidruro de litio (2 M en THF, 4,0 ml, 8,14 mmol). Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. Como la reacción no había tenido lugar, se realizó un cambio de disolvente a THF y la mezcla resultante se calentó a 70 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se inactivó con HCl 1 N y después se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un semisólido de color blanco (886 mg)
ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico:
Una solución de ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-carboxílico (820 mg, 3,34 mmol) en 11 ml de THF se enfrió en un baño a -10 ºC y se trató con n-butillitio (1,6 M en hexanos, 6,5 ml, 10,36 mmol) y se mantuvo fría durante 1 hora, después se añadió sulfato de dimetilo (0,380 ml, 4,01 mmol). La temperatura se mantuvo a de -5 ºC a 5 ºC y después la mezcla de reacción se mantuvo en el congelador a -20 ºC durante una noche. La reacción se interrumpió en frío, con agua. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida para retirar el THF. La mezcla acuosa se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 788 mg de producto en bruto, que después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 199 mg de un producto limpio, 140 mg de material de partida recuperado y 317 mg de una mezcla de material de partida y producto.
’2,2-2,2’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-oxoetano-2,1-diil) bis(5(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato) de (2S,2’S,5R,5’R)-1-terc-butilo:
Una mezcla de 1,1’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-bromoetanona) (139 mg, 0,31 mmol)) y ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (199 mg, 0,77 mmol) en 3 ml de DMF con 0,107 ml de trietilamina se calentó a 80 ºC durante 4 horas. Se añadió agua (10 ml) y el precipitado que se formó se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó al aire durante 1 hora antes de secar a alto vacío durante una noche para dar el producto en bruto (229 mg) en forma de un sólido de color amarillo oscuro.
5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato) de (2R,2’R,5S,5’S)-terc-butilo:
Una mezcla de ’2,2-2,2’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-oxoetano-2,1-diil) bis(5(metoximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato) de (2S,2’S,5R,5’R)-1-terc-butilo (204 mg, 0,252 mmol), acetato amónico (195 mg, 2,52 mmol), tolueno (2,5 ml) y 2-metoxipropanol (0,25 ml) se calentó a 110 ºC durante una noche. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. (254 mg)
2,7-bis(2-((2S,5R)-5-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno:
Una solución de 5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato) de (2R,2’R,5S,5’S)-terc-butilo (254 mg, 0,33 mmol) y HCl 1,25 N en etanol (6 ml) se calentó a 50 ºC durante 3 horas, después se concentró a presión reducida y se secó adicionalmente a alto vacío y se usó en la siguiente etapa.
(2S,2’S)-1,1’-((2R,2’R,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(2-(metoximetil)pirrolidin-5,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo:
Una solución de 2,7-bis(2-((2S,5R)-5-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3cde]cromeno de la etapa previa, ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (127mg, 0,726mmol), HATU (276 mg, 0,726 mmol) y DIPEA (0,576 ml, 3,3 mmol) en DMF (1,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto en forma de una sal trifluoroacetato (75,7 mg) EM (IEN) m/z 883,8 [M + H]+; RMN 1H (CD3CN) 7,62 (m, 1H), 7,526 (m, 1H), 7,281 (m, 1H), 7,208 (m, 1H), 7,128 (m, 1H), 7,052 (m, 1H), 6,073 (m, 1H), 5,724 (m, 1H), 5,389-5,201 (m, 4H), 4,240 (m, 1H), 4,070 (m, 1H), 4,070 (m, 1H), 3,962 (s, 1H), 3,615 (m, 2H), 3,507 (m, 8H), 3,332 (m, 6H), 2,375 (m, 2H), 2,303 (m, 4H), 2,128 (m, 2H), 2,108 (m, 4H), 0,966 (m, 12H).
(2S,3R)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(Metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-metilpirrolidin-2-il)-1Himidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metoxi-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo y
(2S,2’S,3R,3’R)-1,1’-((3S,3’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-di-il)bis(1Himidazol-5,2-diil))bis(3-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metoxi-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo:
Se desprotegió 5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(3metilpirrolidin-1-carboxilato) de (3S,3’S,5S,5’S)-terc-butilo (321 mg, 0,63 mmol) con 4 ml de HCl 1,25 N en etanol a 50 ºC durante 2 horas, después se concentró. Una mezcla de ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (131 mg, 0,67 mmol) y HATU (251 mg, 0,67 mmol), en 3 ml de DIPEA al 10 % en DMF se mezcló y después se añadió la amina en bruto. Se añadieron una porción adicional de ácido (2S,3R)-3metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (48 mg) y HATU (80 mg). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (100 mg) y COMU (400 mg) y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. El intermedio y los compuestos del título se purificaron a partir de la mezcla de producto por HPLC de fase inversa en forma de sales de ácido trifluoroacético.
(2S,2’S,3R,3’R)-1,1’-((3S,3’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(3-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metoxi-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (59,5 mg) EM (IEN) m/z 855,2 [M + H]+; RMN 1H (CD3CN) 7,296 (m, 2H), 7,214 (m, 4H), 5,861 (m, 2H), 5,240 (s, 4H), 5,085 (m, 2H), 4,710 (m, 2H), 4,061 (m, 2H), 3,637 (s, 6H), 3,630 (m, 2H), 3,292 (m, 2H), 3,212 (s, 6H), 2,469 (m, 2H), 2,320 (m, 2H), 1,147 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,087 (m, 6H).
Después, se trató (2S,3R)-3-metoxi-1-((2S,4S)-4-metil-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (intermedio, 46 mg, 0,0675 mmol) con más ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (14 mg, 0,0675 mmol) y COMU (29 mg, 0,0675 mmol) en 1 ml de DIPEA al 10 % en DMF a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre bicarbonato sódico saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, después se purificó por HPLC de fase inversa para dar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. (18,6mg)
Ejemplo PF
10 (2S,4S)-4-(metoximetil)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo como en el ejemplo LQ pero usando ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico en lugar de ácido (S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico.
15 2-[4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol:
Se trató (2S,4S)-4-(metoximetil)-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11
20 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (310 mg, 0,507 mmol) con 2 ml de HCl 1,25 N en etanol y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después a 50 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido de color amarillo oscuro, que se usó directamente en la siguiente etapa.
25 [(2S)-1-{(2S,4S)-4-etoxi-2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1-oxobutan-2-il] carbamato de metilo:*
Una mezcla de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (107 mg, 0,608 mmol), HATU (231 mg, 0,608
30 mmol) y 6 ml de DIPEA al 10 % en DMF se preactivó durante 5 minutos, después se añadió a la sal de amina de la etapa anterior y se dejó en agitación durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. (103mg)
2-[5-(2-{1-[N-(metoxicarbonil)valil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2
d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo como en el ejemplo LQ pero usando [(2S)-1-{(2S,4S)-4-etoxi-2-[9-(4,4,5,5
5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-3-metil-1oxobutan-2-il]carbamato de metilo (103 mg, 0,154 mmol) en lugar de 2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y (S)-1-((S)-2-(5-yodo1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (58 mg, 0,154 mmol) en lugar de (S)-1((S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo. (50,0mg)
{1-[4-(metoximetil)-2-{9-[2-(4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2
d]imidazol-2-il}pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo:
Se trató 2-[5-(2-{1-[N-(metoxicarbonil)valil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2
15 d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,063 mmol) con 2 ml de HCl 1,25 N en etanol y se calentó a 60 ºC durante 2 h, después se concentró a presión reducida y se bombeó en seco a alto vacío y se usó directamente en la siguiente etapa.
{1-[2-{9-[2-(1-{[(metoxicarbonil)amino](fenil)acetil}-4-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il]-1,11
20 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il}-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2il}carbamato de metilo:
Una mezcla de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (13 mg, 0,063 mmol), COMU (30 mg, 0,069 mmol) en 0,500 ml de DMF y DIPEA (0,033 ml, 0,189 mmol) se dejó preactivarse durante 15 minutos antes de añadirse a la
25 sal de amina sólida en bruto de la etapa previa y se agitó durante una noche. El producto se purificó por HPLC de fase inversa. El producto se convirtió en la base libre mediante disolución en 2 ml de 1:1 de acetonitrilo:metanol y paso a través de un cartucho preempaquetado de carbonato soportado por polímero. La concentración y el secado dieron un polvo de color blanquecino. (23,3mg). EM (IEN) m/z 883,8 [M + H]+
30 RMN 1H (CD3CN) 8,176 (s, 1H), 7,778 (m, 1H), 7,596-7,521 (m, 4H), 7,455-7,347 (m, 6H), 7,218 (s, 1H), 5,482 (s, 1H), 5,310 (m, 1H), 5,192 (m, 1H), 4,999 (c, 2H, J = 14 Hz), 4,372 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,279 (m, 1H), 3,800-3,697 (m, 2H), 3,632 (s, 3H), 3,597-3,445 (m, 7H), 3,355 (s, 3H), 2,876 (m, 2H), 2,761 (m, 1H), 2,583 (m, 2H), 2,220 (m, 2H), 1,764 (m, 1H), 1,070 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,020 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,898 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
35 Ejemplo PG
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1,11
40 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo:
El compuesto del título se obtuvo como en el ejemplo LQ pero usando [(2S)-3-metil-1-{(2S,4S)-4-metil-2-[9-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan45 2-il]carbamato de metilo (307 mg, 0,481 mmol) en lugar de 2-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y (S)-1-((S)-2-(5-yodo-1H
{(2S)-3-metil-1-[(2S,4S)-4-metil-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,115 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo:
Se trató (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-metilpirrolidin-2-il} -1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,262 mmol) con 2 ml de HCl 1,25 N en etanol y se calentó a 60 ºC durante 2 h, después se concentró a
10 presión reducida y se bombeó en seco a alto vacío y se usó directamente en la siguiente etapa.
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto [1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo:
15 Una mezcla de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (13 mg, 0,063 mmol), COMU (30 mg, 0,069 mmol) en 1,5 ml de DMF se dejó preactivar durante 5 minutos antes de añadirse a una solución de la amina de la sal anterior en 1,5 ml de DMF y DIPEA (0,137 ml, 0,786 mmol) y se agitó durante una noche. El producto se purificó por HPLC de fase inversa. El producto se convirtió en la base libre mediante disolución en 2 ml de 1:1 de
20 acetonitrilo:metanol y paso a través de un cartucho preempaquetado de carbonato soportado por polímero. La concentración y el secado dieron un polvo de color blanquecino. (25,8mg). EM (IEN) m/z 853,8 [M + H]+. RMN 1H (CD3CN) 8,164 (s, 1H), 7,781 (m, 1H), 7,609 (m, 2H), 7,535 (m, 2H), 7,433-7,305 (m, 6H), 7,229 (s, 1H), 5,482 (s, 1H), 5,290 (m, 1H), 5,191 (m, 1H), 4,997 (m, 2H), 4,372 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,267 (m, 1H), 3,735-3,445 (m,
25 10H), 2,573 (m, 4H), 2,197 (m, 2H), 2,017 (m, 1H), 1,760 (m, 1H), 1,204 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,068 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,010 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 0,887 (d, 3H, J = 6,8 Hz).
Ejemplo PH
El compuesto del título se obtuvo como en el ejemplo OF (compuesto (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo) pero usando ácido (S)-1-(benciloxicarbonil)pirrolidin-2-carboxílico en lugar de ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico en la etapa 6.
(2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(5-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(benciloxi)carbonil]pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (724 mg, 0,96 mmol) y 70 mg de Pd al 10 %/C en 20 ml de etanol se hidrogenó a 1 atm durante una noche. Se añadió Pd al 10 %/C adicional (300 mg) y una porción de NaHCO3 y la hidrogenación continuó durante 4 horas. La filtración a través de celite y la concentración del filtrado a presión reducida dieron el producto en forma de un sólido de color pardo oscuro, 454 mg. La purificación por HPLC de fase inversa dio 65 mg de producto purificado.
{(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo:
Una mezcla de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (22mg, 0,105mmol), COMU (45 mg, 0,069 mmol) y (2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(5-{2-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1Himidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 0,105 mmol) en 1,5 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El intermedio en bruto se trató con 8 ml de HCl 1,25 N en etanol a 50 ºC durante 4 h. Se añadió bicarbonato sódico saturado y la base libre se extrajo en diclorometano. (106mg)
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}pirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo:
Una mezcla de {(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (55 mg, 0,077 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (14mg, 0,077mmol), HATU (32 mg, 0,085 mmol) y 0,4 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se purificó por HPLC de fase inversa. El producto se convirtió en la base libre mediante disolución en 2 ml de 1:1 de acetonitrilo:metanol y paso a través de un cartucho preempaquetado de carbonato soportado por polímero. El eluyente se concentró, después se recogió en TFA al 1 % en 1:1 de acetonitrilo:agua, se congeló y se liofilizó para dar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. (30,7 mg): EM (IEN) m/z 869,9 [M + H]+.
{(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo:
Una mezcla de {(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (51 mg, 0,072mmol), ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (14mg, 0,072mmol), HATU (30mg, 0,079mmol) y 0,4 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se purificó por HPLC de fase inversa. El producto se convirtió en la base libre mediante disolución en 2 ml de 1:1 de acetonitrilo:metanol y paso a través de un cartucho preempaquetado de carbonato soportado por polímero. El eluyente se concentró, se recogió en TFA al 1 % en 1:1 de acetonitrilo:agua, se congeló y se liofilizó para dar el producto en forma de una sal trifluoroacetato. (24mg) EM (IEN) m/z 885,8 [M + H]+; RMN 1H (CD3CN) 7,635 (s, 1H), 7,434 (m, 3H), 7,330 (m, 4H), 7,233 (m, 1H), 7,164 (m, 1H), 6,983 (m, 1H), 6,747 (m, 2H), 6,127 (m, 1H), 5,584 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,431 (m, 1H), 5,145 (m, 1H), 4,729 (s, 2H), 4,442 (m, 1H), 4,029 (m, 2H), 3,838 (m, 1H), 3,662-3,534 (m, 2H), 3,572 (s, 3H) 3,552 (s, 3H), 3,444-3,310 (m, 3H), 3,240 (s, 3H), 3,225 (s, 3H), 2,618 (m, 1H), 2,464 (m, 1H), 2,304 (m, 1H), 2,129 (m, 1H), 2,041 (m, 1H), 1,899 (m, 2H), 1,107 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[(benciloxi)carbonil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se obtuvo como en el ejemplo OF (compuesto (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,4,5,11-tetrahidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo) pero usando ácido (2S,5S)-1-(benciloxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2carboxílico en lugar de ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico.
(2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(5-{2-[(2S,5S)-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
Una mezcla de la prolina (830 mg, 1,08 mmol) y 100 mg de Pd al 10 %/C en 20 ml de etanol se hidrogenó a 1 atm durante una noche. Se añadió Pd al 10 %/C adicional (300 mg) y una porción de NaHCO3 y la hidrogenación continuó durante 4 horas. La filtración a través de celite y la concentración del filtrado a presión reducida dieron el producto en forma de un sólido de color pardo oscuro, 722mg. La purificación por HPLC de fase inversa dio 100mg de producto purificado.
{(2S,3R)-3-metoxi-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo:
Una mezcla de (2S,4S)-4-(metoximetil)-2-(5-{2-[(2S,5S)-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (101 mg, 0,159 mmol), ácido (2S,3R)-3-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)butanoico (30mg, 0,159mmol), HATU (61 mg, 0,159 mmol) y 2 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió bicarbonato sódico saturado y el producto se extrajo en diclorometano, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a
5 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-metoxi-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}-5-metil-pirrolidin-2-il]1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo:
Una mezcla de {(2S,3R)-3-metoxi-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11
10 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (74,6 mg, 0,105 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (18,5mg, 0,105mmol), HATU (44 mg, 0,116 mmol) y 0,6 ml de DIPEA al 10 % en DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se purificó por HPLC de fase inversa. (48,1mg) EM (IEN) m/z 866,1 [M + H]+.
Ejemplo PJ
20 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
El compuesto del título se preparó como en el ejemplo OF para el compuesto (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2
25 il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, usando ácido (2S,4S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-carboxílico en lugar de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico y ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico en lugar de ácido (2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico.
30 {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-(trifluorometil)pirrolidin2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo:
Se trató (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11
35 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (<0,412 mmol, en bruto de la etapa previa) con 6 ml de HCl 4 N en dioxano a temperatura ambiente durante una noche y después a 50 ºC durante 1 hora. Se añadió éter dietílico (20 ml) y el precipitado de la sal clorhidrato se recogió por filtración al vacío. (126mg, 0,16mmol). Este material se combinó con ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (34 mg, 0,16 mmol), COMU (70 mg, 0,16 mmol) y 1,6 ml de DIPEA al 10 % en DMF. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se añadió gota a gota en 25 ml de bicarbonato sódico saturado, con agitación, y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío y se lavó con 2 ml de agua. El producto se purificó, después se purificó de nuevo por HPLC de fase inversa. (3,5mg). EM (IEN) m/z 938,1 [M + H]+.
Ejemplo PK
2-formil-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo:
Una mezcla de ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico (5,2 g, 22,7 mmol), clorhidrato de O,N-dimetilhidroxilamina (2,4 g, 24,9 mmol), HATU (10,4 g, 27,2 mmol) y DIPEA (9,5 ml, 54,5 mmol) en 114 ml de
15 DMF se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se extrajo en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. Después, se disolvió en éter dietílico (100 ml) y se lavó con agua para retirar la DMF residual, se secó, se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo pálido (5,30 g, 19,5 mmol) de 2-(metoxi(metil)carbamoil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)terc-butilo.
20 Se disolvió 2-(metoxi(metil)carbamoil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (5,30 g, 19,5 mmol) en 120 ml de THF, se enfrió a -78 ºC y se trató con hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 19,5 ml, 19,5 mmol) gota a gota mediante un embudo de adición. Después de 1 hora, la mezcla se llevó a 0 ºC y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas. Esta se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución de 50 ml de 3,0 g de KHSO4 en
25 agua, se retiró del baño de hielo y se agitó 15 minutos a temperatura ambiente. El producto se extrajo con tres porciones de 75 ml de acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar 2-formil-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo en bruto. (4,89 g)
2-(1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo:
30 A una solución de 2-formil-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (4,89 g, 22,9 mmol), hidróxido de amonio (17 ml) y agua (17 ml) se añadió, gota a gota, glioxal (40 % en agua, 14,6 ml, 128 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió bicarbonato sódico saturado (100 ml) y la mezcla se extrajo con cuatro porciones de 75 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
35 sulfato sódico, se filtró y se concentró, y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un total de 3,76 g de producto.
2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo:
40 Una mezcla de 2-(1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (1,0 g, 3,97 mmol), yodo (2,22 g, 8,75 mmol) y carbonato sódico (1,3 g, 12,31 mmol) en 20 ml de dioxano y 13,25 ml de agua se cubrió con papel de aluminio y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se trató con tiosulfato sódico al 10 % (5 ml) y se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se lavó con salmuera y después la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
45 sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(4,5-diyodo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo en bruto (2,25 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Una solución de 2-(4,5-diyodo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (2,25 g, 4,4 mmol) en 18 ml de etanol y 18 ml de agua se trató con sulfito sódico (5,59 g, 44,4 mmol) y se calentó a 90 ºC durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 766 mg de 2-(5-yodo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo.
Ejemplo PL
1-terc-butil hexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)-dicarboxilato de (2S,3aS,6aS)-2-bencilo:
A una solución de 1-terc-butil hexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)-dicarboxilato de (2S,3aS,6aS)-2-bencilo disponible
15 en el mercado (4,70 g, 16,68 mmol) en cloruro de metileno (42 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (7,28 g, 33,36 mmol), N,N-diisopropiletilamina (5,82 ml, 33,36 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,20 g, 1,67 mmol). La solución se agitó al aire durante 16 horas. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío, se diluyó en acetato de etilo y se lavó con HCl 1 N. Las capas acuosas se extrajeron de nuevo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo
20 resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo al 5-40 % en hexanos) para proporcionar 1terc-butilhexahidrociclopen-ta[b]pirrol-1,2(2H)-dicarboxilato de (2S,3aS,6aS)-2-bencilo, que se usó sin purificación adicional. EM (IEN) m/z 368,47 [M + Na]+.
Ácido (2S,3aS,6aS)-1-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico: En un matraz de fondo
25 redondo de 250 ml cargado con una barra de agitación y 1-terc-butilhexahidrociclopenta[b]pirrol-1,2(2H)-dicarboxilato de (2S,3aS,6aS)-2-bencilo (5,76 g, 16,68 mmol) se añadió paladio al 10 % sobre carbono (1,77 g). Se vertió etanol sobre la mezcla y la mezcla de reacción se evacuó y se lavó abundantemente con gas de hidrógeno tres veces. La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para dar ácido (2S,3aS,6aS)-1-(terc
30 butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico (4,45 g, >99 %). EM (IEN) m/z 256,21 [M+H]+
5 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}3,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, sustituyendo ácido (2S,3aS,6aS)-1-(terc-butoxicarbonil)octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico para la alquilación
10 inicial de 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-8(9H)-ona. La reacciones en la síntesis de 2-[5-(2{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo dieron rendimientos de producto similares que en la síntesis de (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2il}-3,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM
15 (IEN) m/z 774,1 [M + H]+.
{(1R)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}oc-tahidrociclopenta[b]pirrol2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1feniletil}carbamato de metilo: A una solución de 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,128 g, 0,165 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (1,6 ml) y MeOH (0,33 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 1,24 ml, 4,9 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se concentró a sequedad.
El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (1,6 ml). Después, se añadieron ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (0,052 g, 0,25 mmol) y DIPEA (0,087 ml, 0,496 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se enfrió a -40 ºC (temperatura externa, baño de MeCN/CO2(s)). Después, se añadió COMU (0,113 g, 0,265 mmol) y la solución se dejó calentar a 0 ºC durante 1,5 h. Tras la finalización según CLEM, la solución se diluyó con DMF y se concentró.
El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-47%/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron. La solución se concentró hasta que quedó la capa acuosa y se añadió lentamente bicarbonato acuoso (sat.) hasta que la solución fue básica. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar {(1R)-2-[2-(5-{2[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,068 g, 48 %). EM (IEN) m/z 865,7 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,44-8,30 (m, 1H), 8,02-7,82 (m, 2H), 7,81-7,58 (m, 4H), 7,50-7,11 (m, 6H), 7,09-6,83 (m, 2H), 5,72-5,45 (m, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,34-5,28 (m, 1H), 5,22 (s, 3H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,66 (d, 4H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 4H), 2,11-2,00 (m, 3H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,77-1,72 (m, 1H), 1,31-1,04 (m, 3H), 0,93 (d, 6H).
5 {(2S)-1-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}oc-tahidrociclopenta[b]pirrol2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il]-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: A una solución de 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,030 g, 0,039 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (0,39 ml) y MeOH (0,078 ml)
10 se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,29 ml, 1,16 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se concentró a sequedad.
El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (0,39 ml). Después, se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (0,007 g, 0,043 mmol) y DIPEA (0,020 ml, 0,116 mmol) a la solución. Se añadió HATU (0,018 g,
15 0,047 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de que se completara, la solución se diluyó con DMF y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-47 %/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar {(2S)-1[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1,11dihidroisocromeno [4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato
20 de metilo (0,010 g, 31 %). EM (IEN) m/z 832,2 [M + H]+.
Ejemplo PP
25 [(1S)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3' metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]1,11-dihidroisocromeno[4',3':6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran4-il)etil]carbamato de metilo
[(1S)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol
30 2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]carbamato de metilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a {(2S)-1[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo, sustituyendo ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético por ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico para dar [(1S)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol2-il)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]carbamato de metilo (0,039, 56 %). EM (IEN) m/z 874,34 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (s, 2H), 8,26-8,08 (m, 2H), 7,96-7,75 (m, 4H), 7,65-7,54 (m, 5H), 5,36-5,11 (m, 4H), 4,34-4,04 (m, 4H), 3,97-3,79 (m, 4H), 3,65 (s, 4H), 3,53-3,44 (m, 2H), 2,68-2,47 (m, 4H), 2,32-2,02 (m, 7H), 1,95-1,82 (m, 3H), 1,77-1,54 (m, 4H), 1,49-1,24 (m, 5H), 1,10-0,99 (m, 3H), 0,92-0,85 (m, 4H).
Ejemplo PQ
2-[5-(2-{(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo:
Este compuesto se preparó de una manera análoga a 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(metoxicarbonil)-L
15 valil]octahidrociclopenta[b]pirrol-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo, sustituyendo ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-carboxílico par la alquilación inicial de 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-6H-nafto[2,3c]cromen-8(9H)-ona. Las reacciones en la síntesis de 2-[5-(2-{(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato
20 de terc-butilo dieron rendimientos de productos similares a los de la síntesis de 2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]octahidro-ciclopenta[b]pirrol-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM (IEN) m/z 815,04 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,96-7,85 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50-7,38 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 6,46 (t, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,39-5,36 (m, 1H), 5,31-5,28 (m, 2H), 4,43-4,36 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13-4,02 (m, 3H), 3,75-3,62 (m,
25 7H), 3,51-3,47 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,93-2,83 (m, 2H), 2,75-2,69 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 2H), 2,23-2,09 (m, 3H), 2,01-1,94 (m, 2H), 0,87 (dd, 6H).
Ejemplo PR
5 (2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(metoxi-carbonil)-Lvalil]pirrolidin-2-il}-3,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo , sustituyendo ácido (1R,5R)-2-(terc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico para la
10 alquilación inicial de 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-6H-nafto[2,3-c]cromen-8(9H)-ona, y sustituyendo 2-(5-yodo-1Himidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo para el acoplamiento de Suzuki-Miyara. Las reacciones en la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de
5 {(1 R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1 R,3S,5R)-2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex3-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]2-oxo-1-feniletil}carbamato de terc-butilo: A una solución de (2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(metoxicarbonil)-Lvalil]-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,060 g, 0,076 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (0,76 ml) y MeOH
10 (0,15 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,570 ml, 2,28 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad.
El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (0,76 ml). Después, se añadieron ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2fenilacético (0,024 g, 0,114 mmol) y DIPEA (0,040 ml, 0,228 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se enfrió a
15 40 ºC (temperatura externa, baño de MeCN/CO2(s)). Después, se añadió COMU (0,052 g, 0,122 mmol) y la solución se dejó calentar a 0 ºC durante 1,5 h. Tras la finalización según CLEM, la solución se diluyó con DMF y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-45 %/H2O con 0,1 % de TFA) y se liofilizó para proporcionar {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1R,3S,5R)-2-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)
20 4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo (0,028 g, 42 %). EM (IEN) m/z 881,8 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,45-8,33 (m, 1H), 8,02-7,94 (m, 1H), 7,91-7,75 (m, 2H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59-7,34 (m, 6H), 7,09-6,91 (m, 2H), 5,62-5,38 (m, 2H), 5,29 (t, 1H), 5,24-5,09 (m, 3H), 4,61 (d, 1H), 4,37-4,26 (m, 1H), 3,83-3,73 (m, 1H), 3,69-3,56 (m, 6H), 3,50-3,40 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,632,50 (m, 2H), 2,47-2,34 (m, 2H), 2,29-2,13 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 1,03
25 0,78 (m, 7H).
Ejemplo PS
30 (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4
35 (metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo sustituyendo ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin2-carboxílico para la alquilación inicial de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona, y sustituyendo ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-carboxílico para la otra alquilación en la secuencia. Las reacciones en la síntesis de (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo dieron rendimientos de producto similares a los de la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11
5 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo. EM (IEN) m/z 772,03 [M + H]+.
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3
metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5
10 metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: A una solución de (2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)4-[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,081 g, 0,105 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (1,05 ml) y MeOH (0,210 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,788 ml, 3,15 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad.
15 El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (1,05 ml). Después, se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (0,040 g, 0,231 mmol) y DIPEA (0,055 ml, 0,315 mmol) a la solución. Se añadió HATU (0,176 g, 0,462 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de que se completara, la solución se diluyó con DMF y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al
20 10-45%/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron. La solución se concentró hasta que quedó la capa acuosa y se añadió lentamente bicarbonato acuoso (sat.) hasta que la solución fue básica. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-5
25 metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (0,025 g, 27 %). EM (IEN) m/z 886,1 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,49-8,25 (m, 2H), 8,08-7,82 (m, 2H), 7,79-7,27 (m, 5H), 6,45 (t, 1H), 5,36-5,26 (m, 1H), 5,22-5,07 (m, 3H), 4,78-4,49 (m, 2H), 4,45-4,19 (m, 3H), 4,16-4,05 (m, 2H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3,85-3,71 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,88-2,70 (m, 2H), 2,69-2,49 (m, 2H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,23-2,10 (m, 2H), 2,07-1,87 (m, 3H), 1,51 (d, 2H), 1,34-1,20 (m, 2H), 1,17-0,76 (m, 12H).
Ejemplo PT
35 (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-(terc-Butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-1carboxilato de terc-butilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N(metoxi-carbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol
2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo sustituyendo ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-carboxílico para la alquilación inicial de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona, y sustituyendo ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico para la otra alquilación en la secuencia. Las reacciones en la síntesis de (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-(terc
5 butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo dieron rendimientos de producto similares a los de la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo. EM (IEN) m/z 772,31 [M + H]+.
10 {(2S)-1-[(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5metilpirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: A (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-1
15 carboxilato de terc-butilo (0,057 g, 0,074 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (0,739 ml) y MeOH (0,148 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,555 ml, 2,218 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad.
El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (0,739 ml). Después, se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3
20 metilbutanoico (0,028 g, 0,163 mmol) y DIPEA (0,039 ml, 0,222 mmol) a la solución. Se añadió HATU (0,124 g, 0,325 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de que se completara, la solución se diluyó con DMF y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-46 %/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron y se liofilizaron para proporcionar {(2S)-1[(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin
25 2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il} carbamato de metilo (0,011 g, 17 %). EM (IEN) m/z 886,1 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,67-8,51 (m, 1H), 8,26-8,11 (m, 1H), 8,04-7,75 (m, 3H), 7,69-7,5 (m, 2H), 6,43 (t, 1H), 5,41-5,15 (m, 4H), 4,48-3,90 (m, 6H), 3,82 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 5H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,20-3,01 (m, 2H), 2,92-2,63 (m, 3H), 2,60-2,25 (m, 4H), 2,15-1,86 (m, 4H), 1,57 (d, 3H), 1,24 (d, 2H), 1,07 (dd, 2H), 0,98-0,77 (m, 9H).
Ejemplo PU
35 (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo: Este compuesto se preparó de una manera análoga a (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo sustituyendo ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico para la alquilación inicial de 3-(2-bromoacetil)-10,11-dihidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona, y sustituyendo ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin2-carboxílico para la otra alquilación en la secuencia. Las reacciones en la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1(terc-butoxicarbonil)-4-[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo dieron rendimientos de producto similares a los de la síntesis de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo. EM (IEN) m/z 801,1 [M + H]+.
{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: A (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-[(difluorometoxi)metil]pirrolidin-2-il}-1,11 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1Himidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,092 g, 0,115 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (1,15 ml) y MeOH (0,230 ml) se añadió HCl (4 M en 1,4-dioxano, 0,862 ml, 3,446 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a sequedad.
El intermedio se disolvió en CH2Cl2 (1,149 ml). Después, se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (0,044 g, 0,253 mmol) y DIPEA (0,060 ml, 0,345 mmol) a la solución. Se añadió HATU (0,192 g, 0,505 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de que se completara, la solución se diluyó con DMF y se concentró. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-45%/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron. La solución se concentró hasta que quedó la capa acuosa y se añadió lentamente bicarbonato acuoso (sat.) hasta que la solución fue básica. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(difluorometoxi)metil]-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (0,042 g, 40 %). EM (IEN) m/z 916,30 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,55-8,25 (m, 1H), 8,15-7,85 (m, 2H), 7,83-7,26 (m, 5H), 6,44 (t, 1H), 5,37-5,02 (m, 4H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,33-4,18 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,81-3,45 (m, 11H), 3,39 (s, 3H), 2,90-2,27 (m, 5H), 2,22-1,92 (m, 4H), 1,12-0,73 (m, 13H).
5 (S)-1-((S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2il)-1H,1’H-7,7’-binafto[2,1-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó usando un procedimiento similar al que se usó para preparar (R)-2-((2S,4S)-4-(metoximetil)-2(2’-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-metil-2-metoxicarbonilaminobutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[1,2d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo, usando (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5
10 tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan-2-il-carbamato de metilo y 2-(7bromo-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo en el acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura para dar (S)-1-((S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2fenilacetil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[2,1-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (0,203 g, 56 %). EM (IEN) m/z 944,10 [M + H]+.
(S)-1-((S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclopropanocarboxamido)-2-fenilacetil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2il)-1H,1’H-7,7’-binafto[2,1-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 oxobutan-2-il-carbamato de metilo: A una solución de (S)-1-((S)-2-(2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[2,1-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2
5 ilcarbamato de metilo (0,203 g, 0,215 mmol) en una mezcla de DCM (2,15 ml) y MeOH (0,43 ml) se añadió HCl (2,15 ml, 4 N en 1,4-dioxano, 8,6 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de que se completara, la mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en DMF (2,15 ml), DIPEA (0,15 ml, 0,861 mmol), ácido propanocarboxílico (0,020 ml, 0,258
10 mmol) y HATU (0,123 g, 0,323 mmol). Después de que se completara, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (columna Gemini, MeCN al 10-52%/H2O con 0,1 % de TFA) y las fracciones deseadas se combinaron. La solución se concentró hasta que quedó la capa acuosa y se añadió lentamente bicarbonato acuoso (sat.) hasta que la solución fue básica. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró. El sólido resultante se secó al vacío para proporcionar (S)-1-((S)-2
15 (2’-((2S,4S)-1-((R)-2-(ciclopropano-carboxamido)-2-fenilacetil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-il)-1H,1’H-7,7’binafto[2,1-d]imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1 oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (0,098 g, 50 %). EM (IEN) m/z 911,7 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,68-8,50 (m, 2H), 8,42-8,23 (m, 2H), 8,14-7,90 (m, 2H), 7,86-7,67 (m, 3H), 7,62-7,51 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, J = 15,3, 7,6 Hz, 2H), 6,86-6,01 (m, 5H), 5,83-5,67 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,49-5,33 (m, 2H), 4,64-4,18 (m, 3H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,87-3,76 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,89-2,22
20 (m, 7H), 2,19-2,00 (m, 3H), 1,77-1,48 (m, 2H), 1,11-0,85 (m, 7H), 0,80-0,68 (m, J = 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo PW (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((1R,3S,5R)-2-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)1H,1’H-7,7’-binafto[2,1-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo: Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento que se usó para preparar (R)-2-((2S,4S)-4(metoximetil)-2-(2’-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-metil-2-metoxicarbonilaminobutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H
5 7,7’-binafto[1,2-d]imidazo1-2-il)pirrolidin-1-il)-2-oxo-1-feniletilcarbamato de metilo, usando (S)-1-((2S,4S)-4(metoximetil)-2-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1oxobutan-2-ilcarbamato de metilo y 3-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de (1R,3S,5R)-terc-butilo en la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura para dar (S)-1-((2S,4S)-2-(2’-((1R,3S,5R)-2-((R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetil)-2
10 azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-1H,1’H-7,7’-binafto[2,1-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2ilcarbamato de metilo (0,048 g, 27 %). EM (IEN) m/z 877,71 [M + H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,68-8,50 (m, 2H), 8,42-8,23 (m, 2H), 8,14-7,90 (m, 2H), 7,86-7,67 (m, 3H), 7,62-7,51 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, J = 15,3, 7,6 Hz, 2H), 6,86-6,01 (m, 5H), 5,83-5,67 (m, 1H), 5,59 (s, 1H), 5,49-5,33 (m, 2H), 4,64-4,18 (m, 3H), 4,13-3,92 (m, 2H), 3,87-3,76 (m, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,89-2,22 (m, 7H), 2,19-2,00 (m, 3H), 1,77-1,48 (m, 2H), 1,11-0,85
15 (m, 7H), 0,80-0,68 (m, J = 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo PX
20 4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo: Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 2-metilo 4-(hidroximetil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,4S)-1-terc-butilo (3,33 g, 12,84 mmol), CuI (0,489 g, 2,56 mmol) y acetonitrilo anhidro (57,1 ml). La reacción se calentó a 45 ºC (baño ext. de aceite). Se añadió ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (2,655 ml, 25,68 mmol) a 45 ºC durante 30 minutos
25 mediante una bomba de jeringa. La reacción se calentó durante 30 minutos. Tras la finalización según se controló por TLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó en EtOAc y se lavó con bicarbonato sódico (ac.). La capa de bicarbonato se extrajo de nuevo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice
30 (EtOAc del 10 al 40 %/Hexanos) para proporcionar 4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo (2,41 g, 61 %). EM (IEN) m/z 210,21 [M + H -Boc]+.
ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin-2-carboxílico: A una solución de 4((difluorometoxi)metil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2-metil (2S,4S)-1-terc-butilo (2,41 g, 7,79 mmol) en una mezcla 35 de THF (39 ml) y MeOH (15,6 ml) se añadió LiOH (acuoso 2,5 M, 15,6 ml, 38,9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Tras la finalización según TLC, la mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso (1 N). El producto deseado se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-((difluorometoxi)metil)pirrolidin2-carboxílico (2,4 g, 99 %). EN (IEN) m/z 294,96 [M -H] -. RMN 1H: 400 MHz, (acetona-d6) δ (mezcla de rotámeros):
40 6,50 (t, 1H), 4,36-4,17 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 3,77-3,67 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,26-3,12 (m, 1H), 2,72-2,41 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
5 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno [4’,3’:6,7] nafto [1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Una solución de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,19 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) se agitó
10 durante una noche y después se calentó a 50 ºC durante 3 h. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DMF (2 ml). A esta solución se le añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (52 mg, 0,25 mmol) y COMU (90 mg, 0,21 mmol). A la solución resultante se añadió diisopropiletilamina (0,099 ml, 0,57 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con HCl 1 N (0,200 ml) y se purificó por HPLC. Después de liofilización, la sal de TFA se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3
15 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Después, la base libre se disolvió en MeCN/H2O y se liofilizó para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (65 mg, 39 %). CLEM-IEN+: calculado para C49H54N8O8: 882,4; [M+1]+ observado: 884,1. Picos de diagnóstico en RMN 1H (CD3OD): 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H),
20 8,04 (s, 1H), 7,91-7,01 (m, 10H), 3,62 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,56 (d, 3H), 1,03 (d, 3H), 0,94 (d, 3H).
5 {(2S)1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,13 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) a 50 ºC durante
10 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (34 mg, 0,20 mmol), HATU (54 mg, 0,14 mmol) y DMF (1,3 ml), después se añadió gota a gota Nmetilmorfolina (0,043 ml, 0,39 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-H(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilbutanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2
15 il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (91 mg, 82 %). CLEM-IEN+: calculado para C46H56N8O8: 848,4; [M+1]+ observado: 850,2.
5 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-Metoxi-2-[(metoxicarbonil)amino]butanoil}-4(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (119 mg, 0,15 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) a 50 ºC
10 durante 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (43 mg, 0,23 mmol), HATU (63 mg, 0,17 mmol) y DMF (2 ml), después se añadió gota a gota N-metilmorfolina (0,050 ml, 0,45 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-metoxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11
15 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (76 mg, 59 %). CLEM-IEN+: calculado para C46H56N8O9: 864,4; [M+1]+ observado: 866,1.
(2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-Bromo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de metilo: Se calentó 2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (100 mg, 0,13 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (15 ml) a 50 ºC durante 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (625 mg, 3,30 mmol), HATU (1,05 g, 2,77 mmol) y DMF (10 ml), después se añadió gota a gota DIPEA (1,33 ml, 7,62 mmol). Después de 2 h, la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso saturado y después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con sucesivamente con LiCl acuoso al 5 % y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (del 30 al 90 % de MeOH al 10 %/EtOAc a Hexanos) proporcionó (2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil1-oxopentan-2-il-carbamato de metilo (932 mg, 81 %).
(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-aloisoleucil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo: Se combinaron 4-(metoximetil)-2-(9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (856 mg, 1,4 mmol), (2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de metilo (932 mg, 2,1 mmol), Pd(PPh3)4 (162 mg, 0,14 mmol), PdCl2(dppf)2 (102 mg, 0,14 mmol) y K2CO3 (2 M en H2O 2,31 ml, 4,62 mmol) en DMSO (8 ml) y dioxanos (8 ml). La mezcla se desgasificó con burbujeo de argón durante 10 min y después se calentó a 95 ºC durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (MeOH del 1 % al 20 %/EtOAc) para proporcionar (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)L-aloisoleucil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (701 mg, 62 %).
{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2oxo-1-feniletil}carbamato de metilo: Una solución de (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-aloisoleucil]4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4
5 (metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (218 mg, 0,27 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) se calentó a 50 ºC durante 3 h. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DMF (3 ml). A esta solución se le añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (73 mg, 0,35 mmol) y COMU (127 mg, 0,30 mmol). A la solución resultante se añadió diisopropiletilamina (0,141 ml, 0,81 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con HCl 1 N (0,200 ml) y se purificó por HPLC. Después de
10 liofilización, la sal de TFA se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Después, la base libre se disolvió en MeCN/H2O y se liofilizó para proporcionar {(1R)-2[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4-metil-pirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-2-oxo-1-feniletil}carbamato de metilo: (121 mg, 50%). CLEM-IEN+: calculado para C50H56N8O8: 896,4; [M+1]+ observado: 897,5.
Ejemplo QC
20 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Laloisoleucil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (105 mg, 0,13 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) a 50 ºC durante
25 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (32 mg, 0,18 mmol), HATU (59 mg, 0,16 mmol) y DMF (1,3 ml), después se añadió gota a gota Nmetilmorfolina (0,043 ml, 0,39 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3metilpentanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4
30 (metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (80 mg, 71 %). CLEM-IEN+: calculado para C47H58N8O8: 862,4; [M+1]+ observado: 864,2.
5 {(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-O-metil-L-alotreonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto [1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxopentan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxi-carbonil)-L-aloisoleucil]-4metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (105 mg, 0,13 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) a 50 ºC durante
10 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (35 mg, 0,18 mmol), HATU (59 mg, 0,16 mmol) y DMF (1,3 ml), después se añadió gota a gota N-metilmorfolina (0,043 ml, 0,39 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-O-metilL-alotreonil]-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il]-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il}-1H-imidazol-2-il)
15 4-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo (92 mg, 81 %). CLEM-IEN+: calculado para C47H58N8O9: 878,4; [M+1]+ observado: 879,3.
5 {(3R)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto [1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(metoxicarbonil)-Laloisoleucil]-4-metilpirrolidin-2-il}-1H-imidazol-5-il)-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]-4(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (105 mg, 0,13 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) a 50 ºC durante
10 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (34 mg, 0,18 mmol), HATU (59 mg, 0,16 mmol) y DMF (1,3 ml), después se añadió gota a gota N-metilmorfolina (0,043 ml, 0,39 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(3R)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2[(metoxicarbonil)amino]-3-metilpentanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11
15 dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxopentan-2-il}carbamato de metilo (98 mg, 86 %). CLEM-IEN+: calculado para C48H60N8O8: 876,5; [M+1]+ observado: 878,2.
5 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo: A una solución de 9-bromo-3-cloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-8(9H)-ona (1,41 g, 3,88 mmol) en MeCN (17 ml) se añadió ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (980 mg, 4,27 mmol) y DIPEA (1,49 ml, 8,54 mmol). Después de agitar durante 18 h a 50 ºC, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron
10 sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 10 % al 30%/hexanos) para proporcionar 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5Hdibenzo[c,g]cromen-9-il) 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,5S)-1-terc-butilo (1,63 g, 81%).
2-(9-Cloro-4,5-dihidro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-5-(metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)
15 terc-butilo: A 2-(3-cloro-8-oxo-8,9,10,11-tetrahidro-5H-dibenzo[c,g]cromen-9-il) 5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2S,SS)-1-terc-butilo (1,63 g, 3,18 mmol) se añadió tolueno (30 ml), 2-metoxietanol (3 ml) y acetato amónico (3,68 g, 77,1 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. A la mañana siguiente, la solución se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por
20 cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 40 % al 80 %/hexanos) para proporcionar 2-(9-cloro-4,5-dihidro-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (1,13 g, 72 %).
2-(9-cloro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de ((2S,5S)-terc-butilo: A una solución de 2-(9-cloro-4,5-dihidro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-5-(metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (1,13 g, 2,3 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se añadió MnO2 (9,98 g, 115 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se filtró sobre celite. La torta de filtro se lavó con abundante CH2Cl2 y MeOH, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto en bruto, 2-(9-cloro-5Hnafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (931 mg, 83 %).
{(2S)-H(2S,5S)-2-(9-Cloro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó 2-(9-cloro-5H-nafto[c,g]cromeno[8,9-d]imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-carboxilato de (2S,5S)-terc-butilo (931 mg, 1,9 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (8 ml) a 50 ºC durante 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3metilbutanoico (499 mg, 2,9 mmol), HATU (795 mg, 2,1 mmol) y DMF (10 ml), después se añadió gota a gota Nmetilmorfolina (0,627 ml, 5,7 mmol). Después de agitar durante 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, LiCl al 5 % y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna de sílice (EtOAc del 50 % al 100 %/hexanos) para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-cloro-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (950 mg, 91 %).
[(2S)-3-Metil-H(2S,5S)-2-metil-5-[9-(4A5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo: A {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-cloro-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo (950 mg, 1,74 mmol) en dioxano (17 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (662 mg, 2,61 mmol), KOAc (512 mg, 5,22 mmol), X-Phos (25 mg, 0,05 mmol) y Pd2dba3 (80 mg, 0,08 mmol). La solución se desgasificó con N2 durante 10 min, después se calentó a 90 ºC durante 16 h. La solución se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (gradiente del 30 % al 75 % usando MeOH al 5 %/EtOAc a Hexanos) proporcionó [(2S)-3-metil-1-{(2S,5S)-2-metil-5-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato de metilo (800 mg, 72 %).
(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(Metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo: A una solución de [(2S)-3-metil-1-{(2S,5S)-2-metil-5-[9-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-oxobutan-2-il]carbamato (269 mg, 0,42 mmol), (S)-1-((2S,4S)-2-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-4-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (206 mg, 0,54 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (49 mg, 0,042 mmol) y dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) (31 mg, 0,042 mmol) en DMSO (3 ml) y dioxanos (3 ml) se añadió una solución de carbonato potásico (2 M en agua, 0,69 ml, 1,39 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y después se calentó a 95 ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH del 1 al 20 %/EtOAc) para producir (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N(metoxicarbonil)-L-valil]-5-metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2il]-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (202 mg, 63 %).
{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-metil-pirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7] nafto [1,2-d]imidazol-2-il)-5-metil-pirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Una solución de (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,11 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (2 ml) se calentó a 50 ºC durante 3 h. La reacción se concentró y el material en bruto se disolvió en DMF (1,5 ml). A esta solución se le añadió una solución de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacético (29 mg, 0,14 mmol) y COMU (52 mg, 0,12 mmol). A la solución resultante se añadió diisopropiletilamina (0,057 ml, 0,33 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió con HCl 1 N (0,200 ml) y se purificó por HPLC. Después de liofilización, la sal de TFA se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Después, la base libre se disolvió en MeCN/H2O y se liofilizó para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(metoxicarbonil)amino]-2-fenilacetil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: (42 mg, 45%). CLEM-IEN+: calculado para C48H52N8O7: 852,4; [M+1]+ observado: 854,2.
5 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,079 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (2 ml) a 50 ºC durante 3 h y después se
10 concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (21 mg, 0,12 mmol), HATU (36 mg, 0,095 mmol) y DMF (1,5 ml), después se añadió gota a gota N-metilmorfolina (0,027 ml, 0,24 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-4metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3
15 metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (33 mg, 51 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O7: 818,4; [M+1]+ observado: 820,2.
5 {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-metoxi-2-[(Metoxicarbonil)amino]butanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1oxobutan-2-il}carbamato de metilo: Se calentó (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(metoxicarbonil)-L-valil]-5metilpirrolidin-2-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2-d]imidazol-9-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1carboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,079 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (2 ml) a 50 ºC durante 3 h y después se
10 concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (2S,3R)-3-metoxi-2(metoxicarbonilamino)butanoico (8 mg, 0,04 mmol), HATU (12 mg, 0,03 mmol) y DMF (0,5 ml), después se añadió gota a gota N-metilmorfolina (0,009 ml, 0,078 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-metoxi-2[(metoxicarbonil)amino]butanoil}-4-metilpirrolidin-2-il]-1H-imidazol-5-il}-1,11-dihidroisocromeno[4’,3’:6,7]nafto[1,2
15 d]imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il]-3-metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (7,5 mg, 35 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O8: 834,4; [M+1]+ observado: 835,7.
5 ’2,2-2,2’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-oxoetano-2,1-diil) bis(5-metilpirrolidin-1,2dicarboxilato) de (2S,2’S,5S,5’S)-1-terc-butilo:
Una mezcla de 1,1’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-bromoetanona) (400 mg, 0,88 mmol) y ácido (2S,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (507 mg, 2,21 mmol) en 10 ml de DMF con
10 trietilamina (0,385 ml, 2,21 mmol) se calentó a 80 ºC durante 4 horas. La solución se enfrió a ta, después se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 20 % al 50 %/Hexanos) para proporcionar ’2,2-2,2’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-oxoetano-2,1-diil) bis(5metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato) de (2S,2’S,5S,5’S)-1-terc-butilo: (208 mg, 32%).
15 5,5’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpirrolidin-1carboxilato) de (2S,2’S,5S,5’S)-terc-butilo: Una mezcla de ’2,2-2,2’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7diil)bis(2-oxoetano-2,1-diil) bis(5-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato) de (2S,2’S,5R,5’R)-1-terc-butil (2S,2’S,5S,5’S)-1terc-butilo (208 mg, 0,28 mmol), acetato amónico (323 mg, 4,2 mmol), tolueno (2,5 ml) y 2-metoxipropanol (0,25 ml)
20 se calentó a reflujo durante 4 h. La solución se enfrió a ta, después se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por
5 (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(2-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,l-diil)dicarbamato de dimetilo: Se calentó 5,5’-(5,5’(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpirrolidin-1-carboxilato) de (2S,2’S,5S,5’S)-terc-butilo (81 mg, 0,11 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (2 ml) a 50 ºC durante 3 h y después se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trató con ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico
10 (50 mg, 0,12 mmol), HATU (88 mg, 0,23 mmol) y DMF (1 ml), después se añadió gota a gota N-metilmorfolina (0,060 ml, 0,55 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar (2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1Himidazol-5,2-diil))bis(2-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (62 mg, 68 %). CLEM-IEN+: calculado para C45H54N8O8: 822,4; [M+1]+ observado: 823,2.
Ejemplo QJ
(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,220 diil))bis(2-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metoxi-1-oxobutano-2,1-diil}dicarbamato de dimetilo
(25,2’S,3R,3’R)-1,1’-((25,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1Himidazol-5,2-diil))bis(2-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metoxi-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo QI, sustituyendo ácido (2S,3R)-3-metoxi-2
25 (metoxi-carbonilamino)butanoico por ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. CLEM-IEN+: calculado para C44H54N8O10: 854,4; [M+1]+ observado: 856,0. RMN 1H (CD3CN con D2O) 7,600 (s, 2H), 7,303 (s, 1H), 7,189 (s, 1H), 7,093 (m, 4H), 5,237 (s, 4H), 4,581 (m, 2H), 4,344 (m, 2H), 3,608 (s, 6H), 3,580 (m, 2H), 3,294 (s, 2H), 3,243 (s, 6H), 2,460 (m, 2H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,9-1,82 (m, 2H), 1,425 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,067 (d, 6H, J = 6,0 Hz).
30 2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-(Benciloxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo: Una mezcla de 1,1’-(5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(2-bromoetanona) (1,08 g, 2,39 mmol), ácido (2S,5S)-1(terc-butoxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-carboxílico (819 mg, 3,11 mmol) y ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico (806 mg, 3,11 mmol) en 24 ml de DMF con trietilamina (1,25 ml, 7,18 mmol) se calentó a 80 ºC durante una noche. La solución se enfrió a ta, después se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con HCl 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, después se concentró para proporcionar la mezcla en bruto (1,86 gramos). A la mezcla en bruto (1,86 gramos), se añadió acetato amónico (2,65 g, 34,3 mmol), tolueno (20 ml) y 2-metoxipropanol (2,5 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La solución se enfrió a ta, después se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 50 % al 100 %/Hexanos) para proporcionar 2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-(benciloxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (610 mg, 33 %).
2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)terc-butilo: Se agitaron 2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-(benciloxicarbonil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (300 mg, 0,38 mmol), 10 ml de etanol y 19 mg de Pd al 10 %/C en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante una noche. La filtración a través de celite y la concentración proporcionaron la amina en bruto. La amina en bruto se disolvió en DMF (4 ml) y después se añadieron ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (66 mg, 0,38 mmol), HATU (160 mg, 0,42 mmol) y N-metilmorfolina (0,084 ml, 0,76 mmol). Después de 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado, LiCl al 5 % y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 1 % al 20 %/EtOAc) para proporcionar 2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5
5 il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)terc-butilo (177 mg, 58 %).
(2S,2’S)-1,1’-((2S,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10-Dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2diil))bis(2-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metil-1-oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo: Una solución de 2
10 (5-(7-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-5-metilpirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo (177 mg, 0,11 mmol) en HCl 1,25 N en EtOH (3 ml) se calentó a 50 ºC durante 3 h. La reacción se concentró para proporcionar la sal de HCl en bruto de (S)-1-((2S,5S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5-metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2
15 ilcarbamato de metilo (164 mg). Una porción de la sal de HCl de (S)-1-((2S,5S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (124 mg) se disolvió en DMF (2 ml) y después se añadieron ácido(R)-2-(metoxi-carbonilamino)-2-fenilacético (38 mg, 0,18 mmol), COMU (64 mg, 0,15 mmol), diisopropiletilamina (0,078 ml, 0,45 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la reacción se
20 interrumpió con HCl 1 N (0,200 ml) y se purificó por HPLC. Después de liofilización, la sal de TFA se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 saturado. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Después, la base libre se disolvió en MeCN/H2O y se liofilizó para proporcionar (2S,2’S)1,1’-((2S,2’S,5S,5’S)-5,5’-(5,5’-(5,10dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromeno-2,7-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpirrolidin-5,1-diil))bis(3-metil-1oxobutano-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo (42 mg, 45 %). CLEM-IEN+: calculado para C44H54N8O8: 886,4; [M+1]+
25 observado: 888,1.
Ejemplo QL
30 [(1R)-2-{(2S,4S)-2-[5-(7-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-il}-2-oxo-1feniletil]carbamato de metilo
[(1R)-2-{(2S,4S)-2-[5-(7-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1H
35 imidazol-5-il}-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-metilpirrolidin-1-il}-2-oxo-1feniletil]carbamato de metilo: El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo QK, sustituyendo ácido (2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpirrolidin-2-carboxílico por ácido (2S,4S)-1-(tercbutoxicarbonil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-carboxílico. CLEM-IEN+: calculado para C47H52N8O8: 856,4; [M+1]+ observado: 858,3.
5 {(2S)-1-[(2S,4S)-2-[5-(7-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(Metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2-il]-1Himidazol-5-il}-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3metil-1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo: A la sal de HCl de (S)-1-((2S,5S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4(metoximetil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il)-5metilpirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metilo (40 mg) en DMF (1 ml) se añadió ácido (S)-2
10 (metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (13 mg, 0,075 mmol), HATU (21 mg, 0,055 mmol) y N-metilmorfolina (0,016 ml, 0,15 mmol). Después de 3 h, la mezcla se inactivó con HCl 1 N (0,100 ml) y después se purificó por HPLC para proporcionar {(2S)-H(2S,4S)-2-[5-(7-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(metoxicarbonil)amino]-3-metilbutanoil}-5-metilpirrolidin-2il]-1H-imidazol-5-il}-5,10-dihidrocromeno[5,4,3-cde]cromen-2-il)-1H-imidazol-2-il]-4-(metoximetil)pirrolidin-1-il]-3-metil1-oxobutan-2-il}carbamato de metilo (43 mg). CLEM-IEN+: calculado para C45H56N8O9: 852,4; [M+1]+ observado: 853,1.
Compuestos 397-537
Usando procedimientos similares a los descritos en el presente documento, se prepararon los siguientes compuestos de la invención.
n.º Compuesto CLEM ((M+H)+ observado)
831,81
875,7
909,79
891,8
891,7
865,2 865,8
835,6
843,8
877,82
887,8
875,71 880,03
889,68
892,07
892,15
902,21
902,13
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Efecto de las proteínas séricas en la potencia del replicón: Los ensayos del replicón se llevan a cabo en medio de cultivo celular normal (DMEM + FBS al 10 %) suplementado con concentraciones fisiológicas de albúmina de suero humano (40 mg/ml) o α-glucoproteína ácida (1 mg/ml). Las CE50 en presencia de las proteínas séricas humanas se comparan con las CE50 en medio normal para determinar el factor de cambio en la potencia.
Citotoxicidad en células MT-4: Las células MT4 se tratan con diluciones seriadas de compuestos durante un período de cinco días. La viabilidad de las células se mide al final del período de tratamiento usando el ensayo Promega CellTiter-Glo y se realiza la progresión no lineal para calcular la CC50.
Concentración del compuesto asociado a células a CE50: Los cultivos Huh-luc se incuban con el compuesto a concentraciones iguales a la CE50. En múltiples puntos temporales (0-72 horas), las células se lavan 2 veces con medio frío y se extraen con acetonitrilo al 85 %; también se extraerá una muestra del medio en cada punto temporal. Los extractos celulares y del medio se analizan mediante LC/MS/MS para determinar la concentración molar de los compuestos en cada fracción. Los compuestos representativos de la invención han mostrado actividad.
Solubilidad y estabilidad: La solubilidad se determina cogiendo una alícuota de DMSO 10 mM de solución madre y preparando el compuesto a una composición final de 100 µM en las soluciones de medio de ensayo (PBS, pH 7,4 y HCl 0,1 N, a pH 1,5) con una concentración total de DMSO del 1 %. Las soluciones del medio de ensayo se incuban a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora. Las soluciones se centrifugarán después y los sobrenadantes recuperados se ensayan en la HPLC/UV. La solubilidad se calcula mediante comparación de la cantidad del compuesto detectada en la solución de ensayo definida en comparación con la cantidad detectada en DMSO a la misma concentración. También se determina la estabilidad de los compuestos tras 1 hora de incubación con PBS a 37 °C.
Estabilidad de hepatocitos criopreservados humanos, de perro y de rata: Cada compuesto se incuba durante hasta 1 hora en suspensiones de hepatocitos (100 µl, 80.000 células por pocillo) a 37 °C. Los hepatocitos criopreservados se reconstituyen en el medio de incubación libre de suero. La suspensión se transfiere a placas de 96 pocillos (50 µl/pocillo). Los compuestos se diluyen a 2 µM en medio de incubación y después se añaden a las suspensiones de hepatocitos para iniciar la incubación. Las muestras se toman a los 0, 10, 30 y 60 minutos tras el inicio de la incubación y la reacción se interrumpirá con una mezcla que consiste en ácido fórmico al 0,3 % en acetonitrilo al 90 % / agua al 10 %. La concentración del compuesto en cada mezcla se analiza usando LC/MS/MS. La semivida de desaparición del compuesto en la suspensión de hepatocitos se determina ajustando los datos de concentracióntiempo con una ecuación exponencial monofásica. Los datos también se ampliarán para representan el aclaramiento hepático y/o el aclaramiento hepático total.
Estabilidad en la fracción S9 hepática de humano, perro y rata: Cada compuesto se incuba durante hasta 1 hora en suspensión de S9 (500 µl, 3 mg de proteína/ml) a 37 °C (n = 3). Los compuestos se añaden a la suspensión de S9 para iniciar la incubación. Las muestras se toman a los 0, 10, 30 y 60 minutos tras el inicio de la incubación. La concentración del compuesto en cada mezcla se analiza usando LC/MS/MS. La semivida de desaparición del compuesto en la suspensión de S9 se determina ajustando los datos de concentración-tiempo con una ecuación exponencial monofásica.
Permeabilidad de Caco-2: Los compuestos se ensayan mediante un servicio por contrato (Absorption Systems, Exton, PA). Los compuestos se proporcionan al contratista de una manera enmascarada. Se medirá la permeabilidad hacia delante (A a B) como hacia atrás (B a A). Las monocapas de Caco-2 se cultivan para que confluyan en membranas de policarbonato microporosas recubiertas por colágeno, en placas Costar TRANSWELL® de 12 pocillos. Los compuestos se dosifican por el lado apical para la permeabilidad hacia delante (A a B) y se dosifican en el lado basolateral para la permeabilidad hacia atrás (B a A). Las células se incuban a 37 °C con CO2 al 5 % en un incubador humidificado. Al comienzo de la incubación y a 1 hora y 2 horas después de la incubación, se toma una alícuota de 200 µl de la cámara receptora y se sustituye con tampón de ensayo reciente. La concentración del compuesto en cada mezcla se determina con LC/MS/MS. Se calcula la permeabilidad aparente, Pap.
Unión a proteínas plasmáticas: La unión a proteínas plasmáticas se mide mediante diálisis de equilibrio. Cada compuesto se enriquece en un plasma blanco a una concentración final de 2 µM. El plasma enriquecido y el tampón fosfato se colocan en lados opuestos de las células colocadas en la diálisis, que entonces rotará despacio en un baño de agua a 37 °C. Al final de la incubación, se determina la concentración del compuesto en plasma y tampón fosfato. El porcentaje sin unir se calcula usando la siguiente ecuación:
En donde Cf y Cb son las concentraciones libre y de unión determinadas como las concentraciones de tampón y plasma tras la diálisis, respectivamente.
Elaboración de perfiles de CYP450: Cada compuesto se incuba con cada una de las 5 enzimas CYP450 recombinantes humanas, incluyendo CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C19 en presencia y ausencia de NADPH. Se tomarán varias muestras de la mezcla de incubación al comienzo de la incubación y a los 5, 15, 30, 45 y
15 60 minutos tras el inicio de la incubación. La concentración del compuesto en la mezcla de incubación se determina mediante LC/MS/MS. El porcentaje del compuesto restante tras la incubación a cada punto temporal se calcula mediante la comparación con el muestreo al inicio de la incubación.
Estabilidad en el plasma de rata, perro, mono y humano: Los compuestos se incubarán durante hasta 2 horas en plasma (rata, perro, mono o humano) a 37 °C. Los compuestos se añaden al plasma a concentraciones finales de 1 y 10 µg/ml. Las alícuotas se toman a los 0, 5, 15, 30, 60 y 120 minutos tras la adición del compuesto. La concentración de los compuestos y los metabolitos principales en cada punto temporal se miden mediante LC/MS/MS.
25 Evaluación de la actividad anti-VHC basada en células: La potencia antivírica (CE50 se determinó usando un ensayo indicador basado en luciferasa de Renilla para el replicón del VHC. Para realizar el ensayo para el genotipo 1 y 2a de JFH-1, las células VHC 1b Rluc (que porta un replicón Con1 con genotipo dicistrónico 1b que codifica un indicador RLuc) o células VHC 1a RLuc (que porta un replicón H77 con un genotipo 1a dicistrónico que codifica un indicador de RLuc) o células VHC 2a JFH-1 (que porta un replicón JFH-1 con un genotipo 2a dicistrónico que codifica un indicador de RLuc) se dispensaron en placas de 384 pocillos. Para realizar el ensayo para el genotipo 2a (con M31 presente) o 2b, las células VHC 2a Rluc o 2b Rluc (ambas con M31 presente) que portan un replicón JFH1 con un genotipo quimérico 2a de NS5A dicistrónico que codifica un indicador de RLuc y el gen NS5A de la cepa J6 del genotipo 2a o el gen NS5A del genotipo 2b MD2b (basado en los aislados de la base de datos de VHC de Los Álamos, ambos con M31 presente) respectivamente, se dispensaron en placas de 384 pocillos. Para realizar el
35 ensayo para el genotipo 3 y 4, las células VHC 3a Rluc o 4a Rluc (que portan un replicón Con1 con un genotipo quimérico 1b de NS5A dicistrónico que codifica un indicador de RLuc y bien el gen NS5A del genotipo consenso 3a o bien el gen N5SA del genotipo 4a (basado en los aislados de la base de datos de VHC de Los Álamos), respectivamente, se dispensaron en placas de 384 pocillos. Los compuestos se resuspendieron en DMSO a una concentración de 10 mM y se diluyeron de manera seriada en DMSO bien de manera manual o bien usando una herramienta automática de pipeteo. Los compuestos diluidos de manera seriada se mezclaron con medio de cultivo celular y se añadieron a las células cultivadas. El DMS se usó como un control (disolvente) negativo, y el inhibidor de proteasa ITMN-191 se incluyó a una concentración mayor de 100 x CE50 como un control positivo. A las 72 horas, las células se lisaron se cuantificó la actividad de la luciferasa de Renilla tal como recomienda el fabricante (Promega-Madison, WI). Se realizó una regresión no lineal para calcular los valores de CE50.
45 Para determinar la potencia antivírica (CE50) frente a los mutantes de resistencia, las mutaciones de resistencia, incluyendo M28T, Q30R, Q30H, L31M y Y93C en NS5A de genotipo 1a y Y93H en NS5A de genotipo 1b, se introdujeron de manera individual bien en replicones 1a Rluc o 1b Rluc descritos anteriormente mediante mutagénesis de sitio dirigido. El ARN del replicón de cada mutante resistente se transfectó en células Huh-7 cured51 y la potencia antivírica se determinó en estas células transfectadas tal como se describe anteriormente.
Tabla 4 n.º 1b (nM) 1a 1a Q30R 2a JFH 2a J6 2b 3a 4a
0,017 C C C C CCC 0,023 C C C C CCC
0,051 C C C C CCC
0,048
C C C C C C C
0,070
C C C C C C
0,047
C C C B C C
0,018 C C C C CCC
0,028 C C C C CCC 0,008 C C C CCC
0,033
C C C A C C
0,015
C C C B C C
0,010
C C C C C C C
0,016 C C C C CCC
0,026 C C C CCC
0,028 C C C CCC
0,019 C C C CCC
0,035 C C C CCC
0,013 C C CC C
0,011
C C C C C
0,018
C C C C C
0,009
C C C C C
0,014
C C C C C
Tabla 5 n.º 1b (nM) 1a 1a Q30R 2a JFH 2a J6 2b 3a 4a
0,018 C C C C CCC
0,034 C C CC C
0,006 C C C C CCC
0,013 C C C C CCC
0,014 C C C CCC
0,012 C C C C CCC
0,080 C C C C CCC
0,092 C C C C CCC
0,021 C C C C CCC
1b (nM); 1a, 1a Q30R, 2a JFH, 2a J6, 2b -A ≥ 44 nM, B = 1-43,99 nM, C = 0,001-0,999 nM; 3a, 4a -A ≥ 5 nM, B = 1-4,99 nM, C = 0,001-0,99 nM

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    5
    1. Un compuesto de fórmula (I): E1a-V1a-C(=O)-P1a-W1a-P1b-C(=O)-V1b-E1b (I)
    10
    en la que: W1a es
    opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halo, alquilo C1-C18, haloalquilo C1-C18 y ciano;
    15 X11 es -CH2-CH2-, -O-CH2-o -CH=CH-;
    E1a
    es -N(H)alcoxicarbonilo (C1-C18), -N(H)(cicloalquilcarbonilo C3-C7) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo C3-C7); o E1a-V1a tomados juntos son R9a;
    E1b
    es -N(H)(alcoxicarbonilo C1-C18), -N(H)(cicloalquilcarbonilo C3-C7) o -N(H)(cicloalquiloxicarbonilo C3-C7); o E1b-V1b tomados juntos son R9b; 20 cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:
    uno de P1a y P1b es
    y el otro de P1a y P1b se selecciona entre:
    y R9a y R9b son cada uno independientemente:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que al menos uno de E1a y E1b es -N(H)C(=O)OMe.
  2. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en el que ambos de E1a y E1b son -N(H)C(=O)OMe.
  3. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que al menos uno de V1a y V1b se selecciona 15 entre:
    20 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que al menos uno de V1a y V1b es:
  4. 6.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que al menos uno de V1a y V1b se selecciona entre:
  5. 7.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cada uno de V1a y V1b se selecciona independientemente entre:
  6. 8.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que al menos uno de P1a y P1b se selecciona entre:
  7. 9.
    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que cada uno de P1a y P1b se selecciona independientemente entre:
  8. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
  9. 11.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 12.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 11, que además comprende al menos un agente terapéutico adicional.
  11. 13.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde dicho agente terapéutico adicional se selecciona
    10 del grupo que consiste en análogos de ribavirina, inhibidores de proteasa NS3, inhibidores de polimerasa NS5b, inhibidores de alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos del VHC y otros fármacos para el tratamiento del VHC.
  12. 14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, que además comprende un análogo de 15 nucleósido.
  13. 15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho análogo de nucleósido se selecciona de ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido e isatoribina.
    20 16. Un compuesto tal como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de trastornos asociados a la hepatitis C.
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