TW201808960A

TW201808960A - 抗病毒化合物

Info

Publication number: TW201808960A
Application number: TW106129863A
Authority: TW
Inventors: 伊麗莎白貝肯; 傑若米科特爾; 艾許利卡他那; 達若加藤; 艾文克里戈斯基; 約翰林克; 詹姆士泰勒; 金崔倫; 泰瑞莎薛喬馬汀; 楊征宇; 雪拉希波菲爾
Original assignee: 基利法瑪席特有限責任公司
Priority date: 2010-11-17
Filing date: 2011-11-16
Publication date: 2018-03-16
Also published as: KR20190012271A; CA3095528C; EP3699176A3; TW201240990A; US9156823B2; KR20200140924A; ES2634095T3; SG190785A1; WO2012068234A3; JP2016106149A; CA3102625C; CA3095528A1; AU2019201939A1; US20200123132A1; US20140018313A1; TWI607011B; NZ710567A; JP2018039851A; PT2640719T; AU2011328980B2

Abstract

本發明係關於抗病毒化合物、含有此類化合物之組成物、和包括投予此類化合物的治療方法，及用於製備此類化合物的方法和中間體。

Description

抗病毒化合物

C型肝炎被認定為肝的慢性病毒疾病，其特徵為肝病。雖然肝的標靶藥已被廣泛使用且顯示出有效，然而毒性和副作用已限制其有用性。C型肝炎病毒(HCV)的抑制劑用於限制HCV感染的確立和發展，及用於HCV的診斷試驗。

對新的HCV治療劑有需求。特別地，對對抵抗HCV基因型(例如，基因型1a、1b、2a、3a、4a)有廣泛活性之HCV治療劑有需求。亦對病毒抗性較不敏感之藥劑特別有需求。Chemotherapy,September 2010,Volume 54,p.3641-3650已描述HCV NS5A之基因型1a和1b對抑制劑有抗藥突變。

於一實施態樣中，本發明提供為式(I)化合物之本發明化合物：E^1a -V^1a -C(=O)-P^1a -W^1a -P^1b -C(=O)-V^1b -E^1b (I)

其中：E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ； E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；P^1b 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵烷基、-NH鹵烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中R各自獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^P5 和R^P6 各自獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3； R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基(炔基)、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4- 15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基(akyloxy)、雜環基氧基(heterocyclooxy)烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代；每個R^P13 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為0、1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P⁵ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 可與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：ps為2、3、4、5、或6；pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環； pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基，烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：

(其隨意地經取代)、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、具有1或2個獨立地選自下列之基團的烯基氧基羰基：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0 時，X為CH₂ ；每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；R^9b 每個獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y') 羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；和W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁴ 為6員芳香族或雜芳香族環或5員雜芳香族環；X⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、 -CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Z⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Z⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-； X⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；和Z⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於另一實施態樣中，本發明提供為式(I)化合物之本發明化合物：E^1a -V^1a -C(=O)-P^1a -W^1a -P^1b -C(=O)-V^1b -E^1b (I)

其中：E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵烷基、-NH鹵烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、 (NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4； R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X is CH₂ 。

每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO₂ -烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 連接至相同碳與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基； X¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH- Y¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH- X¹² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH- X¹³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；和X¹⁴ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；和每個Y¹⁶ 為隨意地含有一或多個選自O、S、和N之雜原子的含有8至12個原子之雙環芳香族環系統，該雙環環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵烷基、烷基和側氧基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於另一實施態樣中，本發明提供為式(I)化合物之本發明化合物： E^1a -V^1a -C(=O)-P^1a -W^1a -P^1b -C(=O)-V^1b -E^1b (I)

其中：E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 每個獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；和該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y¹⁸ 係選自：A⁰ 、A¹ 、A² 、A³ 、A⁷ 、A¹⁵ 、A¹⁶ 、和A²⁰ ；每個A⁰ 獨立地為：

其中：每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 每個獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；和每個bb獨立地為0、1、2、3、或4；或每個A⁰ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環隨意地經1、2、3、或4個R^A3 基團取代；每個A¹ 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；和每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵烷基、芳基、和芳基烷基；每個cc獨立地為1、2、3、或4；每個A² 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基隨意地經一或多個鹵基取代；每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、-NR^b R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 每個獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵烷基、芳基、和芳基烷基；R^a 和R^b 獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個bb為0、1、2、3、或4；每個cc為1、2、3、或4；且bb與cc的總和為1、2、3、或4；每個A³ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環經一或多個R^A1 基團取代，和該環隨意地經一或多個R^A3 基團取代；每個A⁷ 獨立地為：

其中：每個H⁷ 獨立地為5員雜芳香族環，該H⁷ 隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A¹⁵ 獨立地為：

其中：每個H¹⁴ 獨立地為稠合的不飽和、部分不飽和或飽和的三環碳環，其隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A¹⁶ 獨立地為：

其中：每個H¹⁵ 獨立地為稠合的不飽和、部分不飽和或飽和的三環雜環，該雜環之環系統包含至少一個雜原子，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A²⁰ 獨立地為5或6員雜芳基環，該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 每個獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中NR^Pz 係選自：氫和烷基； R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 可與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：ps為2、3、4、5、或6；pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中： X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4； pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P²⁰ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2； X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X is CH₂ 。

每個R^P13 立獨地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO₂ -烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；和每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；X¹⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 每個獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；和該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；P^1a 和P^1b 每個獨立地選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ ，和P³⁰ ；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 每個獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基； R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2； pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X²⁰ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH- Y²¹ 為隨意地含有一或多個選自O、S、和N之雜原子的含有8至12個原子之雙環芳香族環系統，該雙環環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵烷基、烷基和側氧基；Y²² 係選自：A⁰ 、A¹ 、A² 、A³ 、A⁷ 、A¹⁵ 、A¹⁶ 、和A²⁰ ；每個A⁰ 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基隨意地經一或多個鹵基取代；和每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵烷基、芳基、和芳基烷基；每個cc獨立地為1、2、3、或4；每個A² 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基隨意地經一或多個鹵基取代；每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 每個獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵烷基、芳基、和芳基烷基；R^a 和R^b 獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個bb為0、1、2、3、或4；每個cc為1、2、3、或4；且bb與cc的總和為1、2、3、或4；每個A³ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環經一或多個R^A1 基團取代，和該環隨意地經一或多個R^A3 基團取代；每個A⁷ 獨立地為：

其中：每個H¹⁵ 獨立地為稠合的不飽和、部分不飽和或飽和的三環雜環，該雜環之環系統包含至少一個雜原子，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A²⁰ 獨立地為5或6員雜芳基環，該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；每個L⁹ 獨立地為稠合的四環飽和、部分不飽和或芳香族雜環環系統，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、鹵基、-R^L9 、-OR^L9 、-SR^L9 、-CF₃ 、-CCl₃ 、-OCF₃ ,-CN、-NO₂ 、-N(R^L9 )C(=O)R^L9 、-C(=O)R^L9 、-OC(=O)R^L9 、-C(O)OR^L9 、-C(=O)NR^L9 、-S(=O)R^L9 、-S(=O)₂ OR^L9 、-S(=O)₂ R^L9 、-OS(=O)₂ OR^L9 、-S(=O)₂ NR^L9 、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵烷基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；每個R^L9 獨立地為-H、烷基、芳基、芳基烷基、或雜環；和R^a 和R^b 每個獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 每個獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵烷基、-NH鹵烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；和該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；P^1a 和P^1b 每個獨立地選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ ，和P³⁰ ；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2； pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、 (NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、氰基，且其中每個W^1a 經一或多個(例如，1、2、3、或4個)下式取代：其中每個R獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH- Y¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、 -C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH- X¹² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH- X¹³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；和X¹⁴ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P^0a ，而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 每個獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、alkyo羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；和該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、-(NR^X R^Y )烷基、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；每個P^0a 獨立地為：

每個R^P5 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；ps獨立地為0、1、2、3、或4；pn獨立地為0、1、或2；po獨立地為1、2、或3；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 可與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：ps為2、3、4、5、或6；pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代； pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和- C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P^0b ，而P^1a 和P^1b 中另一者係選自： P²¹ 、P³ 、P⁶ 、P⁷ 、P²⁸ 、P¹² 、P¹⁵ 和P³⁸ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 每個獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、alkyo羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；和該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、-(NR^X R^Y )烷基、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；每個P^0b 獨立地為：

X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ；每個R^P5 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 每個獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；ps獨立地為0、1、2、3、或4；pn獨立地為0、1、或2；每個P²¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代；每個R^P13 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為0、1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P²⁸ 獨立地為下式之環：

其中：每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中2個R^P13 基團與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、- NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P³⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於另一實施態樣中，本發明提供本發明化合物，其為如表1所示之式1-25、25b、25c、和25d中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於另一實施態樣中，本發明提供本發明化合物，其為如表2所示之式6-102中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於另一實施態樣中，本發明提供本發明化合物，其為如表3所示之式103-289中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

本發明亦提供富含同位素之化合物，其為本發明之化合物，其在化合物的一或多個位置上富含同位素。

本發明亦提供醫藥組成物，其包括本發明化合物和至少一種藥學上可接受之載劑。

本發明亦提供用於治療與HCV有關之病症的醫藥組成物。

本發明亦提供醫藥組成物，其進一步包括干擾素或聚乙二醇化的干擾素(pegylated interferon)。

本發明亦提供醫藥組成物，其進一步包括核苷類似物。

本發明亦提供醫藥組成物，其中該核苷類似物係選自：立貝維爾、vir脒、levovirin、L-核苷、和isatoribine，且該干擾素為α-干擾素或聚乙二醇化的干擾素。

本發明亦提供用於治療與C型肝炎有關之病症的方法，該方法包括投予至個體一醫藥組成物，該醫藥組成物包括治療有效量之本發明化合物。

本發明亦提供抑制HCV之方法，該方法包括投予至遭受與HCV活性有關之病況的哺乳動物一數量的本發明化合物，以有效抑制HCV。

本發明亦提供用於醫療之本發明化合物(例如，用於抑制HCV活性或治療與HCV活性有關之病況)，及本發明化合物於製造藥物之用途，該藥物用於抑制哺乳動物之HCV或治療哺乳動物之與HCV活性有關的病況。

本發明亦提供合成方法和文中所揭示之新穎中間體，該中間體係用於製備本發明化合物。本發明的一些化合物係用於製備本發明的其他化合物。

本發明另一方面係提供用於預防或治療C型肝炎或與C型肝炎有關之病症的本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

本發明另一方面係提供抑制受試者之HCV活性的方法，該方法包括用本發明化合物治療受試者。

已發現式(I)化合物擁有抵抗HCV基因型1和4之有用活性。已發現其中W^1a 係選自：結構103-109 之式(I)化合物擁有抵抗HCV基因型1-4之有用活性。此外，其中W^1a 係選自：結構101-109 及V^1a 和V^1b 中至少一者係選自下列之某些式(I)化合物：

改善抵抗GT1變異株之效力，相較於其中V^1a 和V^1b 各自選自下列之相對應化合物：

據此，其中W^1a 係選自：結構101-102 之某些式(I)化合物擁有有利的藥物動力性質，該等性質使該等化合物非常適合滿足具有此等有利性質之HCV藥劑之現行要求。此外，已發現其中W^1a 係選自：結構101、102 及V^1a 和V^1b 中至少一者係選自下列之式(I)化合物：

擁有抵抗HCV基因型2和3之受改善的活性，相較於其中V^1a 和V^1b 各自選自下列之相對應化合物：

據此，其中W^1a 係選自：結構101、102 之某些式(I)化合物擁有有利的藥物動力性質，該等性質使該等化合物非常適合滿足具有此等有利性質之HCV藥劑之現行要求。

於另一實施態樣中，本發明提供本發明化合物，其為式(I)化合物。

已發現其中W^1a 係選自：結構110、111、112、118和125 之式(I)化合物擁有抵抗HCV基因型1-4之有用活性。此外，其中W^1a 係選自：結構110、111、112、118和125 及V^1a 和V^1b 中至少一者係選自下列之某些式(I)化合物：

據此，其中W^1a 係選自：結構113、114、115、116、130 之某些式(I)化合物擁有有利的藥物動力性質，該等性質使該等化合物非常適合滿足具有此等有利性質之HCV藥劑之現行要求。

此外，其中W^1a 係選自：結構113、114、115、116、130 及V^1a 和V^1b 中至少一者係選自下列之某些式(I)化合物：

此外，其中W^1a 係選自：結構120-123 及V^1a 和V^1b 中至少一者係選自下列之某些式(I)化合物：

已發現其中W^1a 係選自：結構XX1 之式(I)化合物擁有抵抗HCV基因型1-4之有用活性。此外，其中W^1a 係選自：結構XX1 和及V^1a 和V^1b 中至少一者係選自下列之某些式(I)化合物：

據此，某些式(I)化合物擁有有利的藥物動力性質，該等性質使該等化合物非常適合滿足具有此等有利性質之HCV藥劑之現行要求。

於一實施態樣中，本發明提供具有受改善之抑制性或藥物動力性質之化合物，包括抵抗抗病毒發展的受增加活性、受改善的口服生物可利用性、比較大的效力(例如，於抑制HCV活性)或活體內的延長有效半生期。某些本發明化合物可具有較少的副作用、較不複雜的投藥清單、或口服活性。

發明詳述

Reference will now be made in detail to現參考本發明的某些實施態樣實施態樣of the invention、的實例which are illustrated in the accompanying structures和formulas.While當描述本發明與所列舉之實施態樣時，將理解的是其不欲將本發明限制在該等實施態樣。相反地，本發明欲涵蓋所有供選擇之物、修改物、和相等物，其可被包括在本發明之範圍內，如實施態樣所定義。

本發明化合物

本發明化合物排除迄今為止之已知化合物。然而，利用先前未知之化合物以具有抗病毒性質以達抗病毒目的係在本發明範圍內(例如，以在動物上產生抗病毒效果)。關於美國，文中化合物或組成物排除在35 USC §102下已被佔先之化合物或在35 USC §103下為顯而易見的化合物。

當文中所述之化合物經多於一個之所指定的相同基團取代，例如，"R¹ "或"A³ "，則將被理解的是，基團可為相同或不同，即，獨立地選取每個基團。

“不存在”-定義一些基團使其可以不存在。當基團不存在，其變成鍵連接子。將連接至該不存在基團的2個基團透過鍵互相連接。例如，當W不存在時，M鍵結至M。

“烷基”為C₁ -C₁₈ 烴，包括正、二級、三級或環狀碳原子。實例為甲基(Me、-CH₃ )、乙基(Et、-CH₂ CH₃ )、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH₂ CH₂ CH₃ )、2-丙基(i-Pr、i-丙基、-CH(CH₃ )₂ )、1-丁基(n-Bu、n-丁基、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、-CH₂ CH(CH₃ )₂ )、2-丁基(s-Bu、s-丁基、-CH(CH₃ )CH₂ CH₃ )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、-C(CH₃ )₃ )、1-戊基(n-戊基、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、2-戊基(-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ CH₃ )、3-戊基(-CH(CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃ )₂ CH₂ CH₃ )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃ )CH(CH₃ )₂ )、3-甲基-1-丁基(-CH₂ CH₂ CH(CH₃ )₂ )、2-甲基-1-丁基(-CH₂ CH(CH₃ )CH₂ CH₃ )、1-己基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、 2-己基(-CH(CH₃ )CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、3-己基(-CH(CH₂ CH₃ )(CH₂ CH₂ CH₃ ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃ )₂ CH₂ CH₂ CH₃ )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃ )CH(CH₃ )CH₂ CH₃ )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃ )CH₂ CH(CH₃ )₂ )、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃ )(CH₂ CH₃ )₂ )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂ CH₃ )CH(CH₃ )₂ )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃ )₂ CH(CH₃ )₂ )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃ )C(CH₃ )₃ 、和環丙基甲基。

“烯基”為具有至少一個不飽和位置之C₂ -C₁₈ 烴，包括正、二級、三級或環狀碳原子，即，碳-碳、sp ² 雙鍵。實例包括但不限於：乙烯基(乙基ene或vinyl)(-CH=CH₂ )、烯丙基(-CH₂ CH=CH₂ )、環戊烯基(-C₅ H₇ )、和5-己烯基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH=CH₂ )。

“炔基”為具有至少一個不飽和位置之C₂ -C₁₈ 烴，包括正、二級、三級或環狀碳原子，即，碳-碳、sp 三鍵。實例包括但不限於：乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂ C≡CH)。

“伸烷基”意指1-18個碳原子之飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基團，和具有藉由自母烷的相同或不同碳原子移除2個氫原子所衍生之2個單價基團中心。典型的伸烷基基團包括但不限於：伸甲基(-CH₂ -)、1,2-乙基(-CH₂ CH₂ -)、1,3-丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)、1,4-丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)、和諸如此類者。

“伸烯基”意指2-18個碳原子之不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基團，和具有藉由自母烯的相同或不同碳原子移除2個氫原子所衍生之2個單價基團中心。典型的伸烯基團包括但不限於：1,2-乙烯基(-CH=CH-)。

“伸炔基”意指2-18個碳原子之不飽和、支鏈或直鏈或環狀烴基團，和具有藉由自母炔的相同或不同碳原子移除2個氫原子所衍生之2個單價基團中心。典型的伸炔基包括但不限於：伸乙炔基(-C≡C-)、伸丙炔基(-CH₂ C≡C-)、和4-伸戊炔基(-CH₂ CH₂ CH₂ C≡CH)。

“芳基”意指藉由自母芳香族環系統之單一個碳原子碳原子移除1個氫原子所衍生之6-20個碳原子的單價芳香族烴基團。典型的芳基基團包括但不限於：衍生自苯、經取代的苯、萘、蒽、聯苯、和諸如此類者之基團。

“芳基烷基”意指其中鍵結至碳原子(典型地終端或sp ³ 碳原子)之氫原子中之一者經芳基基團置換的無環烷基基團。典型的芳基烷基包括但不限於：苄基、2-苯乙烷-1-基、萘基甲基、2-萘-1-基、萘並苄基(naphthobenzyl)、2-萘並苯乙烷-1-基和諸如此類者。該芳基烷基包括6至20個碳原子，例如，該芳基烷基的該烷基部分(包括烷基、烯基或炔基)為1至6個碳原子，而該芳基部分為5至14個碳原子。

術語“多碳環”意指具有約6至約25個碳原子和具有二或多個環(例如，2、3、4、或5個環)之飽和或不飽和的多環系統。環可以稠合及/或橋接以形成多環系統。例如，術語包括雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統，及下面橋接的環系統：

(即，[2.1.1]、[2.2.1]、[3.3.3]、[4.3.1]、[2.2.2]、[4.2.2]、[4.2.1]、[4.3.2]、[3.1.1]、[3.2.1]、[4.3.3]、[3.3.2]、[3.2.2]和[3.3.1]多環，分別地)，其可以透過任何合成可行之位置連接至式(I)化合物的剩餘部分。像其他多碳環，這些代表性雙環及稠合環系統在環系統上可以隨意地包括一或多個雙鍵。

術語“多雜環”意指其中一或多個碳原子經雜原子取代(例如，O、S、S(O)、S(O)₂ 、N⁺ (O^- )R_x 、或NR_x )之文中所定義的多碳環；其中每個R_x 獨立地為H、(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷醯基、S(O)₂ NR_n R_p 、S(O)₂ R_x 、或(C1-10)烷氧基，其中每個(C1-10)烷基、(C2-10)烯基、(C2-10)炔基、(C1-10)烷醯基、和(C1-10)烷氧基隨意地經一或多個鹵基取代。

“經取代的烷基”、“經取代的芳基”、和“經取代的芳基烷基”分別意指其中一或多個氫原子各自獨立地為經非氫之取代基置換之烷基、芳基、和芳基烷基。典型的取代基包括但不限於：鹵基(例如，F、Cl、Br、I)、-R、-OR、-SR、-NR₂ 、-CF₃ 、-CCl₃ 、-OCF₃ 、-CN、-NO₂ 、-N(R)C(=O)R、-C(=O)R、-OC(=O)R、-C(O)OR、- C(=O)NRR、-S(=O)R、-S(=O)₂ OR、-S(=O)₂ R、-OS(=O)₂ OR、-S(=O)₂ NRR，且每個R獨立地為-H、烷基、芳基、芳基烷基、或雜環。伸烷基、伸烯基、和伸炔基亦可類似地經取代。

關於式(I)化合物的特別基團中之術語“隨意地經取代的”(例如，隨意地經取代的芳基)意指具有0、1、2、或多個取代基之基團。

環結構上之符號“”意指為單鍵或雙鍵之鍵。於非限制性之實例中，可以為或。

如文中所使用之“鹵烷基”包括經一或多個鹵素(例如，F、Cl、Br、或I)取代的烷基。鹵烷基的代表性實例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基，和2,2,2-三氟-1-(三氟甲基)乙基。

如文中所使用之“雜環”或“雜環基”包括(例如但不限於)下面文獻所述之這些雜環：Paquette、Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W.A.Benjamin、New York、1968)、particularly Chapters 1,3,4,6,7,and 9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds、A Series of Monographs”(John Wiley & Sons、New York、1950 to present)、in particular Volumes 13,14,16,19,and 28；和J.Am.Chem.Soc. (1960)82：5566。於本發明之一具體實施態樣中，“雜環”包括其中一或多個(例如，1、2、3、或4個)碳原子已經雜原子(例如，O、N、或S)置換之如文中所定義的“碳環”。術語雜環亦包括其中至少一個雜環為芳香族之雜環的“雜芳基”。

雜環的實例包括例如但不限於：吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化的四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、硫代萘基、吲哚基、吲哚烯基(indolenyl)、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、二吖基(azocinyl)、三基、6H-1,2,5-噻二基、2H,6H-1,5,2-二噻基、噻吩基、噻嗯基、哌喃基、異苯並呋喃基、烯基、基、啡噻基、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡基、嗒基、吲基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹基、呔基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、4H-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡基、啡噻基、呋呫基、啡基、異唍基、烷基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌基、吲哚啉基、異吲哚啉基、啶基、啉基、唑啶基、苯並三唑基、苯並異唑基、吲哚酮基(oxindolyl)、苯並唑啉基、吲哚-2,3-二酮(isatinoyl)、和雙-四氫呋喃基：

例如但不受限，碳鍵結的雜環鍵結於吡啶的2、3、4、5、或6位置，嗒的3、4、5、或6位置，嘧啶的2、4、5、或6位置，吡的2、3、5、或6位置，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯的2、3、4、或5位置，唑、咪唑或噻唑的2、4、或5位置，異唑、吡唑、或異噻唑的3、4、或5位置，氮的2或3位置，氮呾的2、3、或4位置，喹啉的2、3、4、5、6、7、或8位置，或異喹啉的1、3、4、5、6、7、或8位置。更典型地，碳鍵結的雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-嗒基、4-嗒基、5-嗒基、6-嗒基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡基、3-吡基、5-吡基、6-吡基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。

例如但不受限，氮鍵結的雜環鍵結於氮、氮呾、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位置，異吲哚、或異吲哚啉的2位置，啉的4位置，和咔唑、或β-咔啉的9位置。更典型地，氮鍵結的雜環包括1-氮基、1-氮呾基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。

“碳環”意指具有至多約25個碳原子之飽和、不飽和或芳香族環。典型地，碳環具有約3至7個碳原子作為單環，約7至12個碳原子作為雙環，和至多約25個碳原子作為多環。單環碳環典型地具有3至6個環原子，更典型地5或6個環原子。雙環碳環典型地具有7至12個環原子，例如，配置為雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或9或10個環原子，配置為雙環[5,6]或[6,6]系統。術語碳環包括為飽和或不飽和碳環的“環烷基”。單環碳環的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、苯基、spiryl和萘基。

術語“掌性”意指具有非重疊性鏡像拍檔之性質的分子，當術語“非掌性”意指為重疊性鏡像拍檔的分子。

術語“立體異構物”意指具有相同化學組成但原子或基團的空間配置係不相同的化合物。

“非鏡像異構物”意指具有二或多個掌性中心之立體異構物，且其分子彼此不為鏡像。非鏡像異構物具有不同的物理性質，例如，熔點、沸點、光譜特性、和反應性。非鏡像異構物的混合物可在高解析分析程序如電泳和層析法分離。

“鏡像異構物”意指化合物的2個立體異構物，其彼此非重疊鏡像。

術語“治療(treatmen或treating)”在某種程度上其係與疾病或病況有關，包括預防疾病或病況的發生、抑制疾病或病況、消除疾病或病況、和/或減輕疾病或病況的一或多個徵兆。

文中所使用之立體化學的定義和慣例一般遵循S.P.Parker、Ed.、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；和Eliel、E.和Wilen、S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)John Wiley & Sons,Inc.,New York。許多化合物係以光學活性形式存在，即，其具有旋轉平面偏極光之平面的能力。在描述光學活性化合物時，前綴詞(D和L)或(R和S)用於用於指明分子其掌性中心的絕對構形，前綴詞d和l或(+)和(-)用於指明平面偏極光被化合物旋轉的符號，(-)或l意指化合物為左旋。前綴詞為(+)或d之化合物為右旋。關於一特定化學結構，這些立體異構物係相同，除了其彼此為鏡像之外。特異性立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此等異構物的混合物常稱為鏡像異構物的混合物。鏡像異構物的50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，其可能發生，當化學反應或過程中已無立體選擇性或立體特異性。術語“消旋混合物”和“消旋物”意指2個鏡像異構物的等莫耳混合物，無光學活性。本發明包括文中所述之化合物的所有立體異構物。

術語“雜環基磺醯基，”，如文中所使用，意指透過磺醯基連接至母分子基團的雜環基。

術語“雜芳基磺醯基，”，如文中所使用，意指透過磺醯基連接至母分子基團的雜芳基。

術語“烷基氧基，”，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的烷基。

術語“烷氧基烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個烷氧基取代的烷基氧基。

術語“鹵基烷氧基烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個鹵基烷氧基取代的烷基氧基。

術語“環烷基氧基烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個環烷基氧基取代的烷基氧基。

術語“芳基氧基烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個芳基氧基取代的烷基氧基。

術語“雜芳基氧基烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個雜芳基氧基取代的烷基氧基。

術語“雜環基氧基烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個雜環基氧基取代的烷基氧基。

術語“氰基烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個氰基取代的烷基氧基。

術語“氰基環烷基氧基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個氰基取代的環烷基氧基。

術語“鹵基烷氧基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個鹵基烷氧基取代的烷基。

術語“胺基，”，如文中所使用，意指-NH₂ 。

術語“烷基胺基，”，如文中所使用，意指經1個烷基取代的胺基(即，-NH(烷基))。

術語“二烷基胺基，”，如文中所使用，意指經2個烷基取代的胺基(即，-N(烷基)₂ )。

術語“胺基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個胺基取代的烷基。

術語“烷基胺基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個烷基胺基取代的烷基。

術語“二烷基胺基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個二烷基胺基取代的烷基。

術語“烷氧基胺基，”，如文中所使用，意指經1個烷氧基取代的胺基。

術語“磺醯基烷基，”，如文中所使用，意指經至少一個SO₃ H基團取代的烷基。

基團A⁰ 、P⁰ 、V⁰ 、Z⁰ 、和E⁰ 的具體定義

關於基團A⁰ 、P⁰ 、V⁰ 、Z⁰ 、和E⁰ ，適用下面的定義。這些定義亦適用於所有其他A、P、V、Z、和E基團，除非該等基團於文中另有其他定義。

除非另有所述否則，本揭示之所有芳基、環烷基、和雜環基可經取代，如其個別定義中所述。例如，芳基烷基的該芳基部分可經取代，如術語'芳基'之定義中所述。

術語"烯基，"，如文中所使用，意指含有至少一個碳-碳雙鍵之2至6個碳原子之直鏈或支鏈基團。

術語"烯基氧基，"，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的烯基。

術語"烯基氧基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的烯基氧基。

術語"烷氧基，"，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的烷基。

術語"烷氧基烷基，"，如文中所使用，意指烷基經取代的1、2、或3個烷氧基。

術語"烷氧基烷基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的烷氧基烷基。

術語“烷氧基烷基羰基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3 個烷氧基烷基羰基取代的烷基。

術語"烷氧基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的烷氧基。

術語"烷氧基羰基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個烷氧基羰基取代的烷基。

術語"烷基，"，如文中所使用，意指衍生自含有1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴的基團。

術語"烷基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的烷基。

術語"烷基羰基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個烷基羰基取代的烷基。

術語"烷基羰基氧基，"，如文中所使用，意指烷基羰基連接至母分子基團透過氧原子.

術語"烷基硫基，"，如文中所使用，意指透過硫原子連接至母分子基團的烷基。

術語“烷基硫基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個烷基硫基取代的烷基。

術語"烷基磺醯基，"，如文中所使用，意指烷基連接至母分子基團透過磺醯基。

術語"芳基，"，如文中所使用，意指其中環的一或二者為苯基之苯基、或雙環稠合的環系統。雙環稠合的環系統係由稠合至4-至6-員芳香族或非芳香族之碳環苯基所組成。本揭示的芳基透過基團中任何可取代的碳原子連接至母分子基團。芳基的代表性實例包括但不限於：二氫茚基、茚基、萘基、苯基、和四氫萘基。本揭示的芳基隨意地經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、-(NR^X R^Y )烷基、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基。

術語"芳基烯基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個芳基取代的烯基。

術語"芳基烷氧基，"，如文中所使用，意指透過烷氧基連接至母分子基團的芳基。

術語"芳基烷氧基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個芳基烷氧基取代的烷基。

術語"芳基烷氧基烷基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的芳基烷氧基烷基。

術語“芳基烷氧基烷基羰基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個芳基烷氧基烷基羰基取代的烷基。

術語"芳基烷氧基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團芳基烷氧基。

術語"芳基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個芳基取代的烷基。該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經一或二個額外地獨立選自下列之基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基、和-NR^c R^d ，其中該雜環基進一步隨意地經一或二個獨立地選自下列之取代基取代：烷氧基、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基、未經取代的芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、羥基、和-NR^X R^Y ；術語"芳基烷基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的芳基烷基。

術語"芳基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的芳基。

術語"芳基氧基，"，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的芳基。

術語"芳基氧基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個芳基氧基取代的烷基。

術語"芳基氧基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團芳基氧基。

術語"芳基硫基，"，如文中所使用，意指透過硫原子連接至母分子基團的芳基。

術語"芳基磺醯基，"，如文中所使用，意指透過磺醯基連接至母分子基團的芳基。

術語"Cap"和"cap"，如文中所使用，意指置於終端含氮之環的氮原子上的基團。應理解的是，"Cap"或"cap"可以意指用於使基團附加至終端含氮之環或最終產物的片段之試劑。

術語"羰基，"，如文中所使用，意指-C(=O)-。

術語"羧基，"，如文中所使用，意指-CO₂ H。

術語“羧基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個羧基取代的烷基。

術語"氰基，"，如文中所使用，意指-CN。

術語"氰基烷基"，如文中所使用，意指具有至少一個-CN取代基的烷基。

術語"環烷基，"，如文中所使用，意指具有3至7個碳原子和0個雜原子之飽和單環、烴環系統。環烷基的代表性實例包括但不限於：環丙基、環戊基、和環己基。本揭示的環烷基隨意地經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、芳基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基、羥基烷基、硝基、和-NR^x R^y ，其中該芳基和該雜環基進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、羥基、和硝基。

術語"(環烷基)烯基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個環烷基取代的烯基。

術語"(環烷基)烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個環烷基取代的烷基。該(環烷基)烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：羥基和-NR^c R^d 。

術語"環烷基氧基，"，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的環烷基。

術語"環烷基氧基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個環烷基氧基取代的烷基。

術語"環烷基磺醯基，"，如文中所使用，意指透過磺醯基連接至母分子基團的環烷基。

術語"甲醯基，"，如文中所使用，意指-CHO。

術語"鹵基"和"鹵素，"，如文中所使用，意指F、Cl、Br、或I。

術語"鹵基烷氧基，"，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的鹵烷基。

術語"鹵基烷氧基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的鹵基烷氧基。

術語"鹵烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、3、或4個鹵素原子取代的烷基。

術語"鹵烷基硫基，"，如文中所使用，意指透過硫原子連接至母分子基團的鹵烷基。

術語"雜環基，"，如文中所使用，意指含有1、2、3、或4個獨立地選自氮、氧、和硫之雜原子的4-、5-、6-、或7-員環。4-員環無雙鍵，5-員環具有0至2個雙鍵，及6-和7-員環具有0至3個雙鍵。術語"雜環基"亦包括其中雜環基環稠合至另一單環的雙環基團、或4-至6-員芳香族或非芳香族碳環；及橋接的雙環基團，例如7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氮雙環[2.2.2]辛-2-基、和2-氮雙環[2.2.2]辛-3-基。本揭示的該雜環基可以透過基團的碳原子或氮原子連接至母分子基團。雜環基的實例包括但不限於：苯並噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚啉基、吲哚基、異噻唑基、異唑基、啉基、唑基、哌基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、吡咯並吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代啉基、7-氮雙環[2.2.1]庚-7-基、2-氮雙環[2.2.2]辛-2-基、和2-氮雙環[2.2.2]辛-3-基。本揭示的該雜環基隨意地經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、-(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中的該芳基烷基和該雜環基烷基該烷基部分為未經取代，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基。

術語"雜環基烯基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個雜環基取代的烯基。

術語"雜環基烷氧基，"，如文中所使用，意指透過烷氧基連接至母分子基團的雜環基。

術語"雜環基烷氧基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的雜環基烷氧基。

術語"雜環基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個雜環基取代的烷基。該雜環基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立地選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、羥基、和-NR^c R^d ，其中該芳基進一步隨意地經1或2個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基、未經取代的芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、羥基、和-NR^X R^Y 。

術語"雜環基烷基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的雜環基烷基。

術語"雜環基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的雜環基。

術語“雜環基羰基烷基，”，如文中所使用，意指經1、2、或3個雜環基羰基取代的烷基。

術語"雜環基氧基，"，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的雜環基。

術語"雜環基氧基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個雜環基氧基取代的烷基。

術語"雜環基氧基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的雜環基氧基。

術語"羥基，"，如文中所使用，意指-OH。

術語"羥基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個羥基取代的烷基。

術語"羥基烷基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的羥基烷基。

術語"硝基，"，如文中所使用，意指-NO₂ 。

術語"-NR^a R^b ,"，如文中所使用，意指透過氮原子連接至母分子基團2個基團，R^a 和R^b 。R^a 和R^b 獨立地選自：氫、烯基、和烷基。

術語"(NR^a R^b )烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個-NR^a R^b 基團取代的烷基。

術語"(NR^a R^b )羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團之-NR^a R^b 基團。

術語"-NR^c R^d ,"，如文中所使用，意指透過氮原子連接至母分子基團的2個基團，R^c 和R^d 。R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；且其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基。

術語"(NR^c R^d )烯基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個- NR^c R^d 基團取代的烯基。

術語"(NR^c R^d )烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個-NR^c R^d 基團取代的烷基。該(NR^c R^d )烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基硫基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、雜環基、雜環基羰基、羥基、和(NR^e R^f )羰基；其中該雜環基進一步隨意地經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基。

術語"(NR^c R^d )羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的-NR^c R^d 基團。

術語"-NR^e R^f ,"，如文中所使用，意指透過氮原子連接至母分子基團的2個基團，R^e 和R^f 。R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基。

術語"(NR^e R^f )烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個-NR^e R^f 基團取代的烷基。

術語"(NR^e R^f )烷基羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的(NR^e R^f )烷基。

術語"(NR^e R^f )羰基，"，如文中所使用，意指透過羰基連接至母分子基團的-NR^e R^f 基團。

術語"(NR^e R^f )磺醯基，"，如文中所使用，意指透過磺醯基連接至母分子基團的-NR^e R^f 基團。

術語"-NR^X R^Y ,"，如文中所使用，意指透過氮原子連接至母分子基團的2個基團，R^X 和R^Y 。R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基。

術語"(NR^X R^Y )烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個-NR^X R^Y 基團取代的烷基。

術語"側氧基，"，如文中所使用，意指=O。

術語"磺醯基，"，如文中所使用，意指-SO₂ -。

術語"三烷基矽基，"，如文中所使用，意指-SiR₃ ，其中R為烷基。R基團可為相同或不同。

術語"三烷基矽基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個三烷基矽基取代的烷基。

術語"三烷基矽基烷氧基，"，如文中所使用，意指透過氧原子連接至母分子基團的三烷基矽基烷基。

術語"三烷基矽基烷氧基烷基，"，如文中所使用，意指經1、2、或3個三烷基矽基烷氧基取代的烷基。

文中針對式(I)所定義之“P”基團(例如，P^1a 、P^1b 、P⁰ 、等等)具有一鍵結至式(I)之-C(=O)-的鍵和一鍵結至W^1a 基團的鍵。要理解的是，P基團的氮連接至式(I)之

-C(=O)-基團，和P基團的碳連接至W^1a 基團。

前藥

術語“前藥”，如文中所使用，意指當投予至生物系統會產生抑制HCV活性之本發明化合物(“活性抑制性化合物”)的任何化合物。化合物可因(i)自發性化學反應，(ii)酶催化化學反應，(iii)光分解反應，和/或(iv)新陳代謝化學反應而自前藥予以形成。

“前藥基團”意指藉由水解、酶切斷、或藉由一些其他方法於新陳代謝期間全身性、細胞內自活性抑制性化合物分離出的不穩定性官能基(Bundgaard,Hans,“Design and Application of Produges”in A Textbook of Drug Design and Development(1991),P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard、Eds.Harwood Academic Publishers,pp.113-191)。能以本發明化合物之前藥進行酶活化機構的酶包括但不限於：醯胺酶、酯酶、微生物酶、磷脂酶、膽鹼酯酶、和磷酸酯酶。前藥基團可以用於增加溶解度、吸收性和親脂性以使藥物輸送、生物可利用性和功效最佳化。前藥基團可包括活性代謝物或藥物本身。

示範性的前藥基團包括水解敏感性或不穩定的醯基氧基甲基酯-CH₂ OC(=O)R⁹⁹ 和醯基氧基甲基碳酸酯-CH₂ OC(=O)OR⁹⁹ ，其中R⁹⁹ 為C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₆ 經取代的烷基、C₆ -C₂₀ 芳基或C₆ -C₂₀ 經取代的芳基。醯基氧基烷基酯先充當羧酸的前藥策略且接著藉由下列應用至磷酸酯和膦酸酯：Farquhar et al.(1983)J.Pharm.Sci. 72：324；和US專利案案號4816570、4968788、5663159和5792756。隨後，醯基氧基烷基酯用於使膦酸輸送通過細胞膜和增加口服生物可利用性。A close variant of the醯基氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯(碳酸酯)的最接近變體亦可以作為本發明組合物中之化合物的前藥基團方式增加口服生物可利用性。示範性的醯基氧基甲基酯為三甲基乙醯基氧基甲氧基、(POM)-CH₂ OC(=O)C(CH₃ )₃ 。示範性的醯基氧基甲基碳酸酯前藥基團為三甲基乙醯基氧基甲基碳酸酯(POC)-CH₂ OC(=O)OC(CH₃ )₃ 。

報導磷基團的芳基酯類，特別是苯基酯類，增加口服生物可利用性(De Lombaert et al.(1994)J.Med.Chem. 37：498)。含有與磷酸酯為鄰位之羧酸酯的苯基酯類亦被描述(Khamnei and Torrence、(1996)J.Med.Chem. 39：4109-4115)。報導苄基酯類會產生母膦酸。於一些情況中，在鄰-或對-位置之取代基可加速水解反應。具有醯基化之酚或烷基化之酚的苄基類似物可透過酶的作用，例如，酯酶、氧化酶等等，產生酚系化合物，其依序歷經在苄基的C-O鍵上的切斷以產生磷酸和苯醌甲基化合物(quinone methide)中間體。此類前藥的實例被描述於Mitchell et al.(1992)J.Chem.Soc.Perkin Trans.II 2345；Glazier WO 91/19721。已報導其他苄基的前藥，包括連接至苄基之伸甲基的含有羧酸酯之基團(Glazier WO 91/19721)。報導含有硫之前藥用於膦酸酯藥物的細胞內輸送。這些前酯類包括乙硫基，其中硫醇基團用醯基酯化或與另一硫醇基團組合以形成二硫化物。二硫化物的去酯化反應或還原反應產生自由硫中間體，其隨後分解成磷酸和環硫化物(Puech et al.(1993)Antiviral Res .、22：155-174；Benzaria et al.(1996)J.Med.Chem. 39：4958)。

保護基

於本文的上下文中，保護基包括前藥基團和化學保護基。

“保護基”意指遮蔽或改變官能基性質或化合物整體性質之化合物的基團。用於保護/去保護之化學保護基和策略為該技術所周知。參見，例如，Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene、John Wiley & Sons、Inc.,New York、1991。保護基常用於遮蔽某些官能基的反應性、促進所欲化學反應之功效，例如，有順序地和計畫性地形成和打斷化學鍵。化合物之官能基的保護，除了受保護官能基之反應性之外，改變其他物理性質，例如極性、親脂性(疏水性)、和可以藉由常用分析工具測量之其他性質。化學上受保護之中間體本身可為生物上活性或無活性。

受保護的化合物亦可在試管內和活體內展現出受改變的，和在一些情況中，最佳化的性質，例如通過細胞膜和抵抗酵素分解。在此角色中，具有所欲治療效果之受保護的化合物可稱為前藥。保護基的另一功能是使母藥轉換成前藥，藉此一旦前藥在活體內轉換後釋出母藥。因為活性前藥比母藥更有效地被吸收，前藥在活體內比母藥可擁有更大的效力。保護基在一些化學中間體情況中在試管內予以移除，或在前藥的情況中在活體內予以移除。關於化學中間體，在去保護之後所得之產物，例如醇類，為生理上可接受的並非特別重要，雖然一般地，更想要的是產物為藥理上無毒的。

保護基為可得的、通常為已知的、和在合成程序(即，途徑或方法)期間用於、和隨意地用於以受保護基團阻止副反應，以製備本發明化合物。關於最重要部分，關於哪個基團受保護、何時進行、和化學保護基“PG”的本質之決定將取決於待保護之反應的化學性質(例如，酸性、鹼性、氧化性、還原性或其他條件)及合成的所欲方向。PGs不需要為、和一般不為相同，若化合物經多個PG取代。一般地，PG將用於保護官能基如羧基、羥基、硫基、或胺基，和因此阻止副反應或促進合成效率。去保護以產生自由去保護的基團的順序取決於合成的所欲方法和待遇到的反應條件，和可能以任何順序發生，如熟習此項技術者所決定。

可能保護本發明化合物的各種官能基。例如，-OH基團(不論是羥基、羧酸、膦酸、或其他官能基)的保護基包括“醚-或酯-形成基團”。醚-或酯-形成基團能作為文中所述之合成流程圖內的化學保護基。然而，一些羥基和硫基保護基不為醚形成基團亦不為酯形成基團，如熟習該項技術者所理解，和包括醯胺，如下所討論。

非常大量的羥基保護基和醯胺形成基團和相對應的化學切斷反應被描述於Protective Groups in Organic Synthesis,Theodora W.Greene(John Wiley & Sons、Inc.,New York、1991、ISBN 0-471-62301-6)(“Greene”)。亦參見Kocienski、Philip J.；Protecting Groups(Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、1994)，其藉由引用其整體而被併入文中。特別地，Chapter 1,Protecting Groups：An Overview、pages 1-20,CHapter 2,Hydroxyl Protecting,pages 21-94,CHapter 3,Diol Protecting Groups,pages 95-117,CHapter 4,Carboxyl Protecting Groups,pages 118-154,CHapter 5,Carbonyl Protecting Groups,pages 155-184。關於羧酸、膦酸、膦酸酯、磺酸之保護基和酸類之其他保護基參見Greene，如下所述。

例如但不限於、R¹ 、R³ 、R^A1 、R^A3 、和X^A 在某些實施態樣中為遞歸取代基(recursive substituent)。典型地，其各自在特定的實施態樣中獨立地出現20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、或0次。更典型地，其各自在特定的實施態樣中獨立地出現12或更少次。每當文中所述之化合物經多於一個相同所指定之基團例如“R¹ ”或“R³ ”取代時，則將理解的是基團可為相同或不同，即，每個基團獨立地被選取。波浪線指出連接至鄰接基團、部分、或原子之共價鍵的位置。

於本發明一實施態樣中，化合物為經單離和經純化的形式。一般地，術語“經單離和經純化的”意指化合物實質上遠離生物材料(例如，血液、組織、細胞等等)。於本發明一具體實施態樣中，術語意指本發明化合物或共軛物為至少約50重量%遠離生物材料；於另一具體實施態樣中，術語意指本發明化合物或共軛物為至少約75重量%遠離生物材料；於另一具體實施態樣中，術語意指本發明化合物或共軛物為至少約90重量%遠離生物材料；於另一具體實施態樣中，術語意指本發明化合物或共軛物為至少約98重量%遠離生物材料；和於另一具體實施態樣中，術語意指本發明化合物或共軛物為至少約99重量%遠離生物材料。於另一具體實施態樣中，本發明提供已合成上製備之發明化合物或共軛物(例如，活體外)。

立體異構物

本發明化合物可具有掌性中心，例如，掌性碳或磷原子。本發明化合物因此包括所有立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物、和阻轉異構物)的消旋混合物，。此外，本發明化合物包括在任何或所有不對稱掌性原子的富含或經解析的光學異構物。換言之，由描述明顯可知的掌性中心提供掌性異構物或消旋混合物。消旋和非鏡像異構物混合物，及單離或合成的個別光學異構物、實質上無其鏡像異構物或非鏡像異構物搭檔皆在本發明範圍內。消旋混合物透過下面已知技術而被分離成其個別、實質上光學純淨異構物：例如，與光學活性補佐物(例如，酸或鹼)所形成之非鏡像異構物鹽類的分離，接著轉換回光學活性物質。於大部分的情況中，所欲光學異構物係利用立體特異性反應從所欲起始物的適當立體異構物開始予以合成。

本發明化合物在某些情況中亦可以互變異構物存在。雖然只有一種非定域化共振結構可被描述，預期所有此等形式在本發明範圍內。例如，嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒、和四唑系統可以以烯-胺(ene-amine)互變異構物存在，及其可能互變異構物形式在本發明範圍內。

鹽類及水合物

本發明化合物的生理上可接受之鹽類的實例包括衍生自下面適當鹼之鹽類：例如鹼金屬(例如，鈉)、鹼土金屬(例如，鎂)、銨和NX₄ ⁺ (其中X為C₁ -C₄ 烷基)。氫原子或胺基的生理上可接受之鹽類包括下面有機羧酸的鹽類：例如乙酸、苯甲酸、乳酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、丙二酸、蘋果酸、2-羥乙磺酸、乳糖醛酸和琥珀酸；有機磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對-甲苯磺酸；和無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸和胺磺酸。含有羥基基團之化合物的生理上可接受之鹽類包括與適當的陽離子如Na⁺ 和NX₄ ⁺ (其中X獨立地選自：H或C₁ -C₄ 烷基)組合之該化合物的陰離子。

關於醫療用途，本發明化合物的活性成分之鹽類將典型地為生理上可接受的，即，其將為衍生自生理上可接受之酸或鹼的鹽類。然而，不為生理上可接受之酸或鹼的鹽類亦可發現用途，例如，用於生理上可接受之化合物的製備或純化。所有鹽類，不論是否衍生自生理上可接受之酸或鹼，在本發明範圍內。

金屬鹽類典型地藉由使金屬氫氧化物與本發明化合物反應而予以製備。以此方式製備之金屬鹽類的實例為含有Li⁺ 、Na⁺ 、和K⁺ 之鹽類。較不可溶的金屬鹽類可以藉由添加適當的金屬化合物而自更可溶之鹽的溶液中沈澱出來。

此外，鹽類可形成自某些有機酸和無機酸，例如，HCl、HBr、H₂ SO₄ 、H₃ PO₄ 或有機磺酸的酸添加至鹼性中心，典型地胺類、或至酸性基團。最後，要理解的是，文中組成物包括本發明化合物，其為未離子化，及兩性離子形式，和與化學計量之水組合之水合物。

母化合物與一或多個胺基酸之鹽類亦在本發明範圍內。任何天然或非天然胺基酸是適合的，特別是以蛋白質成分發現的天然存在的胺基酸，雖然胺基酸典型地為具有鹼性或酸性基團側鏈者，例如，離胺酸、精胺酸或麩胺酸、或中性基團如甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、或白胺酸。

具體實施態樣

於本發明之一具體實施態樣中，式(I)化合物不為：

抑制HCV的方法

本發明的另一方面係關於抑制HCV活性的方法，其包括用本發明化合物或組成物處理可能存有HCV之樣品。

本發明化合物可充當HCV抑制劑、此類抑制劑的中間體或具有如下所述之其他效用。抑制劑一般將結合至肝的表面位置或凹處內。結合在肝內的化合物可隨可逆性的變化程度結合。實質上不可逆結合之該等化合物為用於本發明此方法之理想候選者。一旦經標示，實質上不可逆結合之該等化合物作為偵測HCV的探針。據此，本發明係關於偵測可能含有HCV之樣品內的NS3之方法，該方法包括下列步驟以含有：用含有結合至標誌之本發明化合物的組成物處理可能含有HCV之樣品；和觀察樣品對標誌之活性的作用。適合的標誌為診斷領域所周知的，且包括安定自由基、螢光體、放射同位素、酶、化學發光基團和色原體。化合物在此使用官能基如羥基或胺基以慣用方式予以標示。於一實施態樣中，本發明提供式(I)-(XIII)中之任一式的化合物，其包括或其結合或連接至一或多個可偵測之標誌。在本發明之上下文內，可能含有HCV之樣品包括天然或人為製造之材料如活的生物體；組織或細胞培養物；生物樣品如生物材料樣品(血液、血清、尿、腦脊髓液、淚、痰、唾液、組織樣品、和諸如此類者)；實驗試樣品；食物、水、或空氣樣品；生物產物樣品如細胞的萃取物，特別是合成所欲之糖蛋白的重組細胞；和諸如此類者。典型地，樣品將可能含有 HCV。樣品可以以含有水和有機溶劑/水混合物之任何介質方式得到。樣品包括活的生物體如人類，和人為製造之材料如細胞培養物。

本發明的處理步驟包括將本發明化合物添加至樣品，或其包括將組成物之前驅物添加至樣品。添加步驟包括如上所述之任何投予方法。

若想要，在施用化合物之後，HCV的活性可以藉由任何方法予以觀察，該方法包括偵測HCV活性的直接和間接方法。偵測HCV活性的定量、定性、和半定量方法皆被預期。典型地，應用上述之篩選方法中之一者，然而，亦可應用任何其他方法如觀察活的生物體之生理性質。

許多生物體包含HCV。本發明化合物用於治療或預防動物或人類之與HCV活化有關之病況。

然而，在篩選能抑制HCV活性之化合物時，心裡應牢記，酶試驗的結果可能不會總是與細胞培養物試驗有關。因此，基於細胞之試驗應典型地為主要的篩選工具。

醫藥調合物

本發明化合與慣用之載劑和賦形劑一起調配，其將配合普通做法予以選擇。片劑將包含賦形劑、助流劑、填充劑、黏著劑和諸如此類者。水性調合物係以無菌形式予以製備，和當欲藉由非口服投予之方式輸送時，其一般將為等張的。所有調合物將隨意地包含賦形劑如該等描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients(1986)中者。賦形劑包括抗壞血酸和其他抗氧化劑、螯合劑如EDTA、碳水化合物如糊精、羥基烷基纖維素、羥基烷基甲基纖維素、硬脂酸和諸如此類者。調合物的pH範圍從約3至約11，但通常約7至10。

雖然可能單獨投予之活性成分，其以醫藥調合物方式存在可能較佳。供動物和人類兩者應用之本發明調合物包括至少一種如上所定義之活性成分、和一或多種為其可接受之載劑、和隨意地其他治療成分。載劑在與調合物之其他成分相容之意義上必須為“可接受”且對其接受者而言是生理無毒的。

調合物包括該等適於前述投予途徑者。調合物可能慣以單位劑型存在，和可藉由製藥領域已知之任何方法予以製備。技術和調配一般見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)。此類方法包括使活性成分與載劑結合之步驟，該載劑組成一或多種附加成分。一般地，調合物藉由使活性成分與液體載劑或微細分離之固體載劑或兩者均勻且緊密地結合，接著，若需要，成形為產物而予以製備。

適合口服之本發明調合物可以離散單元如膠囊(capsule)和囊(cachet)或片劑，每一者包含預定量之活性成分；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或水包油液體乳液或油包水液體乳液，存在。活性成分亦可以大丸藥、糖劑或糊方式投予。

片劑係藉由隨意地與一或多種附加成分一起壓製或模製而製造。壓製之片劑可藉由隨意地與黏著劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性或分散劑混合，在適當的機器內以自由流動形式如粉末或顆粒壓製活性成分而予以製備。模製之片劑可藉由在適當的機器內模製以惰性液體稀釋劑濕潤之粉末化活性成分的混合物而予以製造。片劑可隨意地被塗覆或刻痕，和隨意地被調製，以便提供活性成分自其緩慢或經控制的釋出。

關於投予至眼或其他外部組織如嘴和皮膚，調合物較佳地以含有下述數量之活性成分的局部軟膏或乳霜施用：例如，0.075至20% w/w(包括範圍介於0.1%和20%間以0.1% w/w增加之活性成分，如0.6% w/w、0.7% w/w等等)、較佳地0.2至15% w/w和最佳地0.5 to 10% w/w。當以軟膏方式調製時，活性成分可與石蠟或水可溶混的軟膏基質一起使用。二者擇一地，活性成分可用水包油乳霜基質以乳霜方式調製。

若想要，乳霜基質的水相可包括，例如，至少30% w/w的多元醇，即，具有二或多個羥基之醇如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調合物可能欲包括透過皮膚或其他受影響之面積增強活性成分之吸收或滲透的化合物。此類經皮滲透增強劑的實例包括二甲基亞碸和相關的類似物。

本發明乳液的油相可由已知成分以已知方式構成。雖然該相可僅包括乳化劑(另稱為emulgent)，其欲包括至少一種乳化劑與脂肪或油的混合物，或與脂肪和油兩者的混合物。較佳地，包括親水性乳化劑和充當安定劑之親脂性乳化劑。亦較佳地包括油和脂肪兩者。同時，有或沒有安定劑之乳化劑組成所謂之乳化蠟，且該蠟與油和脂肪組成所謂之乳化軟膏基質，其形成乳霜調合物之油分散相。

適合用於本發明調合物之Emulgents和乳液安定劑包括Tween^® 60、Span^® 80、鯨脂醇(cetostearyl alcohol)、苄基醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸鈉。

適合調合物之油或脂肪的選擇係建基於達成所欲化妝品性質。乳霜應較佳地為具有適當一致性之非油膩、非污染和可清洗的產品，以避免從管或其他容器漏出。可使用直鏈或支鏈、單-或二元烷基酯類如二異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉荳寇酸異丙酯、油酸癸酯、十六酸異丙酯、硬脂酸丁酯、十六酸2-乙基己酯或稱為Crodamol CAP之支鏈酯類的摻合物，後三者為較佳酯類。這些酯類可單獨使用或組合使用，取決於所要求之性質。二者擇一地，使用高熔點脂質如白色軟石蠟和/或液體石蠟或其他礦物油。

本發明之醫藥調合物包括一或多種本發明化合物和一或多種藥學上可接受之載劑或賦形劑，和隨意地其他治療劑。含有活性成分之醫藥調合物可為適合所欲之投予方法的任何形式。當用於口服使用時，例如，片劑、喉片、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散之粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑可被製備。欲用於口服使用之組成物可依據用於製造醫藥組成物之技術所已知之任何方法予以製備，且此類組成物可包含一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供使人愉快的製劑。可接受含有摻混無毒醫藥上可接受之賦形劑的活性成分之片劑，該賦形劑適於製造片劑。這些賦形劑可為，例如，惰性稀釋劑如碳酸鈣或鈉、乳糖、乳糖單水合物、交聯羧甲基鈉(croscarmellose sodium)、普維酮(povidone)、磷酸鈣或鈉；粒化劑和崩解劑，例如玉米澱粉、或海藻酸；黏著劑，例如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未被塗覆或可藉由已知技術予以塗覆，包括微封膠以在胃腸道延緩崩解和吸附，而藉此提供較長時間的持續作用。例如，時間延緩材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可被單獨使用或可與蠟一起使用。

用於口服使用之調合物亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如磷酸鈣或高嶺土混合，或以現軟明膠膠囊呈現，其中活性成分與水或油狀介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。

本發明水性懸浮液包含摻混適合用於製造水性懸浮液之賦形劑的活性材料。此類賦形劑包括懸浮劑如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠和阿拉伯膠，和分散劑或潤濕劑如天然存在之磷脂(例如，卵磷脂)、環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如，heptadecaethyleneoxycetanol)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己醣醇酐之部分酯的縮合產物(例如，聚氧乙烯去水山梨醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可包含一或多種防腐劑如對羥基-苯甲酸乙酯或對羥基-苯甲酸正丙酯、一或多種著色劑、一或多種調味劑和一或多種甜味劑如蔗糖或糖精。

油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於蔬菜油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟內而被調製。口服懸浮液可包含增稠劑如蜂蠟、硬石蠟或鯨臘醇。可添加甜味劑如上述者，和調味劑，以提供使人愉快的口服製劑。這些組成物可藉由添加抗氧化劑如抗壞血酸而防腐。

本發明之可分散的粉末和顆粒(適合藉由添加水製備水性懸浮液)提供摻混分散劑或潤濕劑、懸浮劑、和一或多種防腐劑之活性成分。適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑藉由上面所揭示者而被例示。亦可存有額外的賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。

本發明之醫藥組成物亦可為水包油乳液形式。油相可為蔬菜油如橄欖油或花生油，礦物油如液體石蠟，或其混合物。適合的乳化劑包括天然存在的膠如阿拉伯膠和黃蓍膠，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己醣醇酐的酯類或部分酯類如去水山梨醇單油酸酯，和這些部分酯類與環氧乙烷的縮合產物如聚氧乙烯水山梨醇單油酸酯。乳液亦可包含甜味劑和調味劑。糖漿和酏劑可用甜味劑如甘油、山梨醇或蔗糖調製。此類調合物亦可包含緩和劑、防腐劑、調味劑或著色劑。

本發明之醫藥組成物亦可為無菌注射製劑如無菌注射水性懸浮液或油性懸浮液形式。此懸浮液可依據已知技術使用該等上面已提及之適合分散劑或潤濕劑和懸浮劑調製。無菌注射製劑亦可為在無毒性胃腸外可接受之稀釋劑或溶劑內之無菌注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇內之溶液，或可製成凍乾粉末。於可接受之媒液和溶劑中，可使用水、Ringer’s溶液和等張氯化鈉溶液。此外，可慣用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何無刺激性非揮發性油，包括合成單-或二甘油脂。此外，脂肪酸如油酸同樣地可用於注射劑的製備。

可與載劑材料組合以製造單一劑型之活性成分的數量將取決於被治療者和投予之特殊模式而變化。例如，欲用於口服投予至人類之時間-釋出調合物可包含近乎1至1000mg的活性材料，其與適當和合宜量之載劑材料混合，該載劑材料可從約5至約95%的總組成物變化(重量：重量)。可以製備醫藥組成物以輕易提供可預見之數量以供投予。例如，欲靜脈灌注之水溶液可包含從約3至500μg的活性成分/毫升溶液，以可以發生以約30mL/hr速率灌注適當的體積。

適合投予至眼的調合物包括滴眼劑，其中活性成分溶於或懸浮於適合的載劑內，特別是活性成分的水性溶劑。活性成分於此類調合物中的較佳存在濃度為0.5至20%，有利地0.5至10%，特別地約1.5% w/w。

適合在嘴內局部投予之調合物包括錠劑，其包括在調味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)內之活性成分；糊，包括在惰性基質明膠和甘油、或蔗糖和阿拉伯膠內之活性成分；和漱口藥，其包括在適合液體載劑內之活性成分。

用於直腸投予之調合物可以適合的基質以栓劑呈現，該基質包括例如可可脂或柳酸鹽。

適合肺內或鼻投予之調合物具有粒子尺寸範圍例如0.1至500微米(包括粒子尺寸範圍介於0.1和500微米之間，以微米增加，例如0.5、1、30微米、35微米等等)，其透過鼻通道藉由快速吸入而被投予，或透過嘴藉由吸入而被投予，以便達到肺泡囊。適合的調合物包括活性成分的水性或油性溶液。適合氣溶膠或乾粉末投予之調合物可依據慣用之方法予以製備，和可與其他治療劑如迄今用於治療或預防與HCV活性有關聯之病況的化合物一起輸送。

適合陰道投予之調合物可以子宮帽、棉塞、乳霜、凝膠、糊、泡沫或噴霧調合物呈現，其除了活性成分之外還包含該技術已知之適當的此類載劑。

適合胃腸外投予之調合物包括水性和非水性無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑和使調合物與預期之接受者的血液等張之溶質；和水性和非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑和增稠劑。

調合物以單位劑量或多次劑量容器呈現，例如密封的安瓿和玻璃瓶，和可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件，只要求在使用之前立即添加無菌液體載劑例如水以供注射。即席注射溶液和懸浮液製自前述物質之無菌粉末、顆粒和片劑。較佳的單位劑量調合物為該等含有每日劑量或單位每日次劑量者，如文中上面所述，或其適當部分，的活性成分者。

應理解的是，除了上面特別提及之成分以外，本發明調合物可包括該技術慣用之其他試劑，其具有所討論之調合物之類別，例如，適合口服投予者可包括調味劑。

本發明進一步提供獸醫用之組成物，其包括至少一種如上所定義之活性成分和因此為獸醫用之載劑。

獸醫用之載劑為用於投予組成物之目的的材料，且可為固體、液體或氣體材料，除此之外其為惰性或為獸醫技術所接受的且與活性成分相容。這些獸醫用之組成物可口服、胃腸外頭於或任何其他所欲之途徑投予。

本發明化合物亦可以被調配以控制活性成分的釋出，而容許較不需常常服藥，或改善活性成分的藥物動力和毒性量校關係。據此，本發明亦提供含有一或多種個本發明化合物，其被調配成持續或控制釋出。

活性成分的有效劑量至少取決於正治療之病況的本質、毒性、化合物是否為預防性地正被使用(較低劑量)、輸送方法、和醫藥調合物，且將由臨床醫師使用慣用之劑量遞增研究而決定。

投藥途徑

一或多種本發明化合物(文中稱為活性成分)係藉由任何適當途徑投予至待治療之病況。適合的途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、脊髓內的和硬膜外)、和諸如此類者。將理解的是，較佳的途徑可隨例如接受者的病況而改變。本發明化合物的優點是其為口服生物可利用性和可以經口服藥。

HCV組合治療

在另一實施態樣中，適合之組合物的非限制性實例包括一或多種本發明化合物和一或多種干擾素、立貝維爾(ribavirin)或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑(hepatoprotectant)、HCV NS5B聚合酶的核苷或核甘酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑、HCV NS5A抑制劑、TLR-7激動劑、親環蛋白(cyclophillin)抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力增強劑、和用於治療HCV之其他藥劑的組合物。

更明確地，一或多種本發明化合物可與選自下面群組之一或多種化合物組合：1)干擾素，例如，聚乙二醇化rIFN-α 2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化rIFN-α 2a(Pegasys)、rIFN-α 2b(Intron A)、rIFN-α 2a(Roferon-A)、干擾素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干擾素alfacon-1(Infergen)、干擾素α-n1 (Wellferon)、干擾素α-n3(Alferon)、干擾素-β(Avonex、DL-8234)、干擾素-ω(ω DUROS、Biomed 510)、albinterferon α-2b(Albuferon)、IFN α-2b XL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖化干擾素α-2b(AVI-005)、PEG-Infergen、聚乙二醇化干擾素lambda-1(聚乙二醇化IL-29)、和belerofon，2)立貝維爾和其類似物，例如，立貝維爾(Rebetol、Copegus)、和taribavirin(Vir脒)，3)HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如，boceprevir(SCH-503034、SCH-7)、telaprevir(VX-950)、TMC435350、BI-1335、BI-1230、MK-7009、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、和ITMN-191，4)α-葡萄糖苷酶1抑制劑，例如，celgosivir(MX-3253)、Miglitol、和UT-231B，5)保肝劑，例如，emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin、和MitoQ，6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核甘酸抑制劑，例如，R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、BCX-4678、valopicitabine(NM-283)、和MK-0608，7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑，例如，PF-868554、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、GS-9190、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125、和GS-9190，8)HCV NS5A抑制劑，例如，AZD-2836(A-831)、BMS-790052、和A-689， 9)TLR-7激動劑，例如，莫特(莫特)、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、和SM-360320，10)親環蛋白抑制劑，例如，DEBIO-025、SCY-635、和NIM811，11)HCV IRES抑制劑，例如，MCI-067，12)藥物動力增強劑，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585、和roxythromycin，13)用於治療HCV之其他藥劑，例如，胸腺素α 1(Zadaxin)、硝唑尼特(nitazoxanide)(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、ITX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、Bavituximab、MDX-1106(ONO-4538)、Oglufanide、和VX-497(merimepodib)。

於另一實施態樣中，本案揭示醫藥組成物，其包括與至少一種額外治療劑組合之本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯，和藥學上可接受之載劑或賦形劑。

依據本發明，用於與本發明化合物組合之治療劑可以為當其與本發明化合物組合使用具有治療效果之任何藥劑。例如，與本發明化合物組合使用之治療劑可以為干擾素、立貝維爾類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑、HCV的非核苷抑制劑、和用於治療HCV之其他藥劑。

於另一實施態樣中，本案提供醫藥組成物，其包括與至少一種選自下面群組之額外治療劑組合的本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯：聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚乙二醇化rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、IFN α-2b XL、rIFN-α 2a、共有(consensus)IFN α、 infergen、rebif、locteron、AVI-005、PEG-infergen、聚乙二醇化IFN-β、口服干擾素α、feron、reaferon、intermax α、r-IFN-β、infergen+actimmune、有DUROS之IFN-ω、albuferon、rebetol、copegus、levovirin、VX-497、viramidine(taribavirin)、A-831、A-689、NM-283、valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、XTL-2125、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、和BILN-2065、MX-3253(celgosivir)、UT-231B、IDN-6556、ME 3738、MitoQ、和LB-84451、苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、和苯基苯胺衍生物、日達仙(zadaxin)、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、bavituximab、oglufanide、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(isatoribine)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、和NIM811，和和藥學上可接受之載劑或賦形劑。

於另一實施態樣中，本案提供組合性醫藥藥劑，其包括：a)第一種醫藥組成物，其包括本發明化合物、或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、或酯；和b)第二種醫藥組成物，其包括至少一種選自下面群組之額外治療劑：HIV蛋白酶抑制化合物、反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核甘酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、干擾素、立貝維爾類似物、NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑、HCV的非核苷抑制劑、和用於治療HCV之其他藥劑、和其組合物。

可選擇式I化合物與額外活性治療劑之組合物以治療HCV感染之患者和其他病況如HIV感染。據此，式I化合物可與用於治療HIV之一或多種化合物組合，例如HIV蛋白酶抑制化合物、HIV反轉錄酶的非核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核苷抑制劑、反轉錄酶的HIV核甘酸抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、干擾素、立貝維爾類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑、HCV的非核苷抑制劑、和用於治療HCV之其他藥劑。

更明確地，一或多種本發明化合物可與選自下面群組之一或多種化合物組合：1)HIV蛋白酶抑制劑，例如，安普那韋(amprenavir)、阿扎那韋(atazanavir)、福沙那偉(fosamprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、洛匹那韋+利托那韋、奈非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋(saquinavir)、tipranavir、brecanavir、darunavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、和GW640385X、DG17、PPL-100，2)反轉錄酶的HIV非核苷抑制劑，例如，capravirine、emivirine、delaviridine、依非韋倫(efavirenz)、奈韋拉平(nevirapine)、(+)calanolide A、etravirine、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、和TMC-120、TMC-278(rilpivirine)、依非韋倫、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453,061、RDEA806，3)反轉錄酶的HIV核苷抑制劑，例如，齊多夫定(zidovudine)、恩曲他濱(emtricitabine)、去羥肌苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)、zalcitabine、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韋(abacavir)、amdoxovir、elvucitabine、alovudine、MIV-210、racivir(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他濱、phosphazide、fozivudine tidoxil、fosalvudine tidoxil、apricitibine(AVX754)、amdoxovir、KP-1461、阿巴卡韋(abacavir)+拉米夫定、阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定、齊多夫定+拉米夫定，4)反轉錄酶的HIV核甘酸抑制劑，例如，替諾福韋(tenofovir)、富馬酸替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate)+恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯+恩曲他濱+依非韋倫、和阿德福韋(Adefovir)，5)HIV整合酶抑制劑，例如，薑黃素、薑黃素的衍生物、chicoric acid、chicoric acid的衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸(dicaffeoylquinic acid)、3,5-二咖啡醯奎寧酸的衍生物、金精三羧酸(aurintricarboxylic acid)、金精三羧酸的衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯的衍生物、tyrphostin、tyrphostin的衍生物、槲皮素、槲皮素的衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812、和L-870810、MK-0518(raltegravir)、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，6)gp41抑制劑，例如，恩夫韋肽(enfuvirtide)、西夫韋肽(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX、和REP 9，7)CXCR4抑制劑，例如，AMD-070、8)進入抑制劑，例如，SP01A、TNX-355，9)gp120抑制劑，例如，BMS-488043和BlockAide/CR，10)G6PD和NADH-氧化酶抑制劑，例如，immunitin，10)CCR5抑制劑，例如，aplaviroc、vicriviroc、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004、和maraviroc，11)干擾素，例如，聚乙二醇化rIFN-α 2b、聚乙二醇化rIFN-α 2a、rIFN-α 2b、IFN α-2b XL、rIFN-α 2a、共有IFN α、infergen、rebif、locteron、AVI-005、PEG-infergen、聚乙二醇化IFN-β、oral干擾素α、feron、reaferon、intermax α、r-IFN-β、infergen+actimmune、IFN-ω with DUROS、和Albuferon，12)立貝維爾類似物，例如，rebetol、copegus、levovirin、VX-497、和viramidine(taribavirin)，13)NS5a抑制劑，例如，A-831、A-689、和BMS-790052，14)NS5b聚合酶抑制劑，例如，NM-283、 valopicitabine、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433、和XTL-2125，15)NS3蛋白酶抑制劑，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(Telaprevir)、ITMN-191、和BILN-2065，16)α-葡萄糖苷酶1抑制劑，例如，MX-3253(celgosivir)和UT-231B，17)保肝劑，例如，IDN-6556、ME 3738、MitoQ、和LB-84451，18)HCV的非核苷抑制劑，例如，苯並咪唑衍生物、苯並-1,2,4-噻二衍生物、和苯基苯胺衍生物，19)用於治療C型肝炎之其他藥劑，例如，日達仙、硝唑尼特(alinea)、BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、bavituximab、oglufanide、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(isatoribine)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、和NIM811，19)藥物動力增強劑，例如，BAS-100和SPI452，20)RNAse H抑制劑，例如，ODN-93和ODN-112，21)其他抗HIV藥劑，例如，VGV-1、PA-457(bevirimat)、ampligen、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221 HIV、BAY 50-4798、MDX010(iplimumab)、PBS119、ALG889、和PA-1050040。

本發明化合物的代謝物

文中所述之化合物的活體內新陳代謝產物亦落在本發明範圍內。此類產物可來自例如所投予之化合物的氧化反應、還原反應、水解反應、醯胺化反應、酯化反應和諸如此類者，主要是由於酶催化過程。據此，本發明包括含有下面步驟之方法所產生之化合物：使本發明化合與哺乳動物接觸一段時間以足以產生其新陳代謝產物。此類產物典型地藉由下列而確認：製備本發明之輻射標誌化合物(例如，C¹⁴ 或H³ )，將其以可偵測劑量(例如，大於約0.5mg/kg)以胃腸外方式投予至動物如大鼠、老鼠、天竺鼠、猴子、或至人類，容許依足夠時間以發生新陳代謝(典型地約30秒至30小時)，和使其轉換產物自尿、血液或其他生物樣品分離出來。這些產物輕易地被分離，因為其經標誌(其他者係藉由使用能結合殘留在代謝物中之抗原決定區的抗體而被分離出來)。代謝物結構係以慣用之方式例如藉由MS或NMR分析予以確定。一般地，代謝物的分析係以與熟習該技術者所周知之慣用藥劑新陳代謝研究之相同方式進行。轉換產物只要其不要在活體內被發現，否則可用於本發明化合物之治療劑量的診斷分析，即使其不具有其自己的HCV-抑制活性。

用於測定化合物在代理胃腸分泌物中之安定性的方法為已知的。

製備本發明化合物的示範性方法

本發明亦關於製備本發明組成物之方法。組成物係藉由任何可應用之有機合成予以製備。許多此類技術為該技術所周知的。然而，許多已知技術詳述於Compendium of Organic Synthetic Methods(John Wiley & Sons、New York),Vol.1,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1971；Vol.2,Ian T.Harrison and Shuyen Harrison,1974；Vol.3,Louis S.Hegedus and Leroy Wade,1977；Vol.4,Leroy G.Wade、Jr.,1980；Vol.5,Leroy G.Wade,Jr.,1984；and Vol.6,Michael B.Smith；及March、J.,Advanced Organic Chemistry,Third Edition,(John Wiley & Sons、New York、1985),Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry.In 9 Volumes,Barry M.Trost、Editor-in-Chief(Pergamon Press、New York、1993 printing)。適於製備本發明化合物之其他方法被描述於International Patent Application Publication Number WO 2006/020276。

下面流程圖和實例提供許多製備本發明組成物之示範性方法。這些方法欲說明此等製備例的本質而不欲限制可應用方法的範圍。

一般地，反應條件如溫度、反應時間、溶劑、分離純化程序、和諸如此類者為該技術常見者，以供待進行之特別反應用。所引用之資料和文中所引用之資料包含此等條件的詳述。典型地，溫度將為-100℃至200℃，溶劑將為非質子性或質子性，和反應時間將為10秒至10天。分離純化程序典型地係由下列步驟所組成：淬滅任何未反應之試劑，接著分配在水/有機層系統之間(萃取)，和分離出含有產物之層。

氧化和還原反應典型地在接近室溫(約20℃)之下進行，雖然金屬氫化物還原反應的溫度常減至0℃至-100℃，用於還原反應之溶劑典型地為非質子性的，用於氧化反應之溶劑典型地為質子性或非質子性的。調整反應時間以達成所欲之轉換。

縮合反應典型地在接近室溫之溫度下進行，雖然非平衡、動力控制的縮合反應的減溫(0℃至-100℃)亦是常見的。溶劑可以為質子性(常見於平衡反應)或非質子性(常見於動力控制反應)。

標準合成技術如反應副產物的共沸移除和無水反應條件的應用(例如，惰性氣體環境)是該技術常見的和當可應用時將會被應用。

術語“處理(treated)、(treating)、(treatment)”、和諸如此類者當用於化學合成操作時意指接觸、混合、反應、使反應、進行反應、和該技術常見的其他術語，以指出一或多種化學品以此方式予以處理以便使其轉換成一或多種其他化學品。此意指“以化合物2處理化合物1”與is synonymous with“使化合物1與化合物2反應”、“使化合物1與化合物2接觸”、“化合物1與化合物2反應”、和有機合成技術之其他慣有表示以合理指出化合物1用化合物2“處理”、“反應”、“使反應”等等同義。例如，處理指出其中使有機化學品反應之合理和常用方式。正常濃度(0.01M至10M，典型地0.1M至1M)、溫度(-100℃至250℃，典型地-78℃至150℃，更典型地-78℃至100℃，更典型地0℃至100℃)、反應容器(典型地玻璃、塑膠、金屬)、溶劑、壓力、氛圍(典型地空氣以供對氧和水不敏感之反應，或氮或氬以供對氧或水敏感之反應)等等是所欲的，除非另有所指。應用有機合成技術已知的類似反應之知識以選擇條件和裝置以供在特定方法中之“處理”。特別地，熟習有機合成技術者基於該技術之知識選擇條件和裝置以合理地預期成功地進行所述之方法的化學反應。

每一示範性流程圖和實例的修改(下文“示範性流程圖”)導致特定示範性物質產品的各種類似物。描述有機合成之適當方法的上面所引用之引證適用於此修改。

在每一示範性流程圖中，使反應產物彼此分離和/或從起始物中分離出來可能有利的。每一步驟或每一系列步驟之所欲產物藉由該技術常用之技術予以分離和/或純化(下文分離)至所欲之同質性程度(degree of homogeneity)。典型地，此分離包括多相萃取、在溶劑或溶劑混合物中的結晶、蒸餾、昇華、或層析法。層析法可以包括眾多的方法，包括例如：逆相和正相；尺寸篩除；離子交換；高、中、和低壓液相層析法和裝置；小量分析；模擬移動床(SMB)和製備型薄或厚層之層析法，及小量薄層和快閃層析法的技術。

另一類型的分離方法包括用所選之試劑處理混合物，以結合至或使成為可分離之所欲產物、未反應之起始物、反應副產物、或諸如此類者。此等試劑包括吸附劑或吸收劑如活性碳、分子篩、離子交換介質、或諸如此類者。二者擇一地，試劑可以為酸(在鹼性物質之情況)、鹼(在酸性物質之情況中)、結合劑如抗體、結合蛋白質、選擇性螯合劑如冠狀醚類、液體/液體離子交換試劑(LIX)、或諸如此類者。

適合之分離方法的選擇取決於所含之物質的本質。例如，蒸餾和昇華中之沸點、和分子量、層析法終極性官能基的存在與否、物質在多相萃取中於酸性和鹼性介質的穩定性、和諸如此類者。熟習該技術者將應用技術以最可能達到所欲之分離。

單一立體異構物，例如，鏡像異構物，實質上無其立體異構物可藉由使用一方法，如使用光學活性解析劑形成非鏡像異構物，而解析消旋混合物而得到(Stereochemistry of Carbon Compounds,(1962)by E.L.Eliel、McGraw Hill；Lochmuller,C.H.,(1975)J.Chromatogr. ,113、3)283-302)。本發明掌性化合物的消旋混合物可以藉由任何適當的方法予以分離和單離，包括：(1)與掌性化合物形成離子、非鏡像異構性鹽和藉由部分結晶或其他方法而分離，(2)與掌性衍生試劑形成非鏡像異構性化合物、非鏡像異構物的分離、和轉換成純淨立體異構物，和(3)實質上純淨或富含立體異構物直接在掌性條件下的分離。

在方法(1)下，非鏡像異構性鹽可以藉由鏡像異構性純淨掌性鹼如馬錢子鹼、奎寧、麻黃鹼、番木鼈鹼、α-甲基-β-苯基乙基胺(安非他命)、和諸如此類者與帶有酸性官能性(如羧酸和磺酸)之不對稱性化合物的反應而形成。非鏡像異構性鹽可被引入藉由部分結晶或離子性層析法而分離。關於胺基化合物之光學異構物的分離，掌性羧酸或磺酸如樟腦磺酸、酒石酸、杏仁酸、或乳酸的添加可以導致非鏡像異構性鹽的形成。

二者擇一地，藉由方法(2)，待解析的基質與掌性化合物的一種鏡像異構物反應形成非鏡像異構物對(Eliel、E.and Wilen,S.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds,John Wiley & Sons、Inc.,p.322)。非鏡像異構性化合物可以藉由下述而形成：使不對稱性化合物與鏡像異構性純淨掌性衍生劑如薄荷腦基衍生物反應、接著分離非鏡像異構物和水解以產生自由、鏡像異構性富含基質。測定光學純度的方法包括製備消旋混合物的掌性酯如薄荷腦基酯，例如，在鹼存在下(-)氯甲酸薄荷腦基酯、或Mosher酯、乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem. 47：4165)，和分析2種阻轉異構性非鏡像異構物存在下的NMR光譜。阻轉異構性化合物的穩定非鏡像異構物可以依循阻轉異構性萘基-異喹啉的分離方法而藉由正相層析法和逆相層析法而被分離和單離，係(Hoye、T.,WO 96/15111)。藉由方法(3)，2種鏡像異構物的消旋混合物可以藉由層析法使用掌性靜相而方離(Chiral Liquid Chromatography(1989)W.J.Lough、Ed.Chapman and Hall、New York；Okamoto,(1990)J.of Chromatogr. 513：375-378)。富含或純化的鏡像異構物可以藉由用於分辨具有不對稱性碳原子之其他掌性分子之方法如旋光性和圓偏光二色性而被分辨出來。

流程圖和實例

這些示範性方法的一般方面被描述於下面和實例中。下面方法的每一產物隨意地被分離、單離、和或純化，之後其用於後續方法。

文中例如下面實例提供許多用於製備本發明化合物之示範性方法。這些方法欲用於說明此等製備例的本質而不欲限制可應用方法的範圍。某些本發明化合物可以作為中間體以製備本發明其他化合物。於文中所述之示範性方法中，片段E-V- 亦可以寫成R9- 。PG表示其連接之特定官能基的常見保護基。保護基的安裝和移除可以使用標準技術如述於in Wuts,P.G.M.,Greene,T.Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed.；John Wiley & Sons,Inc.：Hoboken,New Jersey,2007中者而完成。

流程圖1顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，E 為甲氧基羰基胺基。1a 或1c 分別用1或2當量的氯甲酸甲酯在鹼性條件下(例如，氫氧化鈉)處理提供分子1b 或1d 。

流程圖2顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，P 為吡咯啶。胺2a 與酸2b 的偶合反應係使用肽偶合試劑(例如，HATU)以提供2c 而完成。二者擇一地，胺2d 在類似條件下與2當量的2b 偶合以提供2e 。

流程圖3. E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E的代表性合成

流程圖3顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構的4個芳香族環單位。為了說明目的，利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至芳基溴化物或雜芳基溴化物。使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 使噻酸酯3b 與適當的偶合搭檔(例如，3a )偶合提供3c 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以為可逆以提供相同偶合產物。能建構W 但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Still、和Ullman偶合反應。

流程圖4顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，W 為藉由形成經取代的咪唑環所建構之4個芳香族環單位。The formation of the咪唑的形成係藉由使酸4b 與α-鹵基酮如α-溴酮4a 在鹼性條件(例如，Et₃ N)下偶合提供4c 而完成。二者擇一地，酸4b 與α-胺基酮4e 在醯安形成條件(例如，EDC、Et₃ N)下偶合提供4f 。4c 或4f 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子4d 。

數個咪唑的形成係以相同方式以雙-α-鹵基酮如α-溴酮4g 開始提供分子4d 而完成。

流程圖5顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，W 為藉由形成經取代的苯並咪唑環所建構之3或4個芳香族環單位。The formation of the苯並咪唑的形成係藉由使用肽偶合試劑如HATU使酸5b 與芳基胺5a 偶合提供5c 而完成。醯胺5c 在酸(例如，乙酸)存在下的環化反應提供含有苯並咪唑之分子5d 。

數個苯並咪唑的形成係以相同方式以雙-二胺如5f 開始提供分子5g 而完成。

流程圖6顯示R ¹ -V-C(=O)-P-R ² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，P 為吡咯啶，R¹ 為如-E 或胺基保護基所述之一般基團，和R² 為如-W-P-C(=O)-V-E 、

-W-P-C(=O)-V- NH-PG、-W-P -NH-PG、或-W -NH-PG所述之一般基團。Coupling of胺6a (或6d 、6h 、6k )與酸6b 或6e 的偶合反應係使用肽偶合試劑(例如，HATU)分別提供6c (或6f 、6g 、6i 、6j 、6l 、6m )而完成。

流程圖7顯示E-V-C(=O)- R¹ 中間體的一般合成，其中為了說明目的，E 為甲氧基羰基胺基，和R¹ 為如-P-W-P-C(=O)-V -NH-PG、-P-W-P -PG、-P-W- PG、-P -PG、或-O-PG所述之一般基團。7a (或7c 、7e 、7g 、7i )在鹼性條件下以氯甲酸甲酯(例如，氫氧化鈉)處理提供分子7b (或7d 、7f 、7h 、7j )。

流程圖8. R¹ -P- R² 的代表性合成

流程圖8顯示R¹ -P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 為-C(=O)-V-E 或保護基，和R² 為經取代的咪唑。咪唑的形成係藉由使酸8b 或8e 與α-鹵基酮如α-氯酮8a 在鹼性條件下(例如，Et₃ N)偶合提供8c 或8f 而完成。二者擇一地，酸8b 或8e 與α-胺基酮8h 在醯安形成條件(例如，EDC、Et₃ N)下偶合提供8i 或8j 。8c (或8f 、8i 、8j )與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子8d 或8g 。

數個咪唑的形成係以相同方式以雙-α-鹵基酮開始提供相對應的雙-咪唑而完成。

流程圖9顯示R¹ -P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 為-C(=O)-V-E 或保護基，和R² 為經取代的苯並咪唑(benzamidazole)。苯並咪唑的形成係藉由使用肽偶合試劑如HATU使酸9b 或9e 與芳基胺9a 偶合提供9c 或9d 而完成。醯胺在酸(例如，乙酸)存在下的環化反應提供含有苯並咪唑之分子9d 或9g 。

數個苯並咪唑的形成係以相同方式以雙-二胺開始提供相對應的雙-苯並咪唑(bis-benzamidazole)而完成。

流程圖10顯示R¹ -P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 為保護基，和R² 為經取代的萘並咪唑。萘並咪唑的形成係藉由使用肽偶合試劑如HATU使酸10b 與芳基胺10a 偶合提供10c 而完成。醯胺在酸(例如，乙酸)存在下的環化反應提供含有苯並咪唑之分子10d 。

萘並咪唑亦可以藉由使酸10b (其中A表示O或CH₂ )與α-鹵基酮如 α-溴酮10e 在鹼性條件(例如，Et₃ N)下偶合提供10f 而完成。二者擇一地，酸8b 與α-胺基酮10g 在醯安形成條件(例如，EDC、Et₃ N)下偶合提供10h 。10f 或10h 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子10i 。當A為CH₂ 時，10i 氧化成10d 的反應可以藉由在MnO₂ 存在下加熱而完成。

流程圖11顯示本發明之R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之4個芳香族環單位。為了說明目的，利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至芳基溴化物或雜芳基溴化物。使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 使噻酸酯11b 與適當的偶合搭檔(例如，11a )偶合提供11c 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。

流程圖12顯示本發明之R¹ -P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 為如所述保護基之一般基團，和R² 為如所述噻酸芳基酯之一般基團。利用過渡金屬媒介之交叉偶合反應安裝噻酸酯。相對應的芳基溴化物以鈀觸媒如PdCl₂ (dppf)、和硼源如聯硼酸頻那醇酯處理提供噻酸酯12b 。

流程圖13顯示本發明R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之3個芳香族環單位。為了說明目的，W 係由三環芳香族環所建構，其中X¹ 和X² 獨立地為鹵素或可被適當地保護之鹵素相等物。為了說明目的，利用過渡金屬媒介之交叉偶合反應安裝噻酸酯，和利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至雜芳基溴化物。13a 或13e 以鈀觸媒如PdCl₂ (dppf)、和硼源如聯硼酸頻那醇酯處理提供噻酸酯13b 或13f 。使用鈀觸媒如Pd(PPh3)4使噻酸酯與適當的偶合搭檔(例如，13c 或13h )偶合提供13d 或13i 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。

流程圖14顯示本發明R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之3個芳香族環單位。為了說明目的，W 係自四環芳香族環建構，其中X¹ 和X² 獨立地為鹵素或可被適當保護之鹵素相等物。四環化合物14b 的建構可以自適當官能化聯苯中間體(例如，14a )藉由以PBr₃ 活化和接著以鹼如碳酸銫處理而完成。為了說明目的，利用過渡金屬媒介之交叉偶合反應安裝噻酸酯，和利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至雜芳基溴化物。14b 以鈀觸媒如PdCl₂ (dppf)、和硼源如聯硼酸頻那醇酯處理提供噻酸酯14c 。使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 使噻酸酯與適當的偶合搭檔(例如，14d )偶合提供14e 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。

流程圖15顯示本發明之R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之環化反應所建構之3個芳香族環單位。為了說明目的，W 包括四環芳香族環。15a 與n -BuLi或i -PrMgCl的金屬化反應、接著以2-氯-N-甲氧基-N-甲基-乙醯胺處理提供α-鹵基酮15b 。以酸如15c 在鹼性條件(例如，Et₃ N)下處理提供酯15d 。15e 的活化反應、和以15d 在鹼性條件下處理提供醚15f 。在過渡金屬觸媒如Pd(OAc)₂ 存在下的環化反應提供15g 。15g 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子15h 。

流程圖16顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之3個芳香族環單位。為了說明目的，利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至芳基溴化物或雜芳基溴化物。使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 使噻酸酯16b 與適當的偶合搭檔(例如，16a )偶合提供16c 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。關於含有W 基團之替代的3個芳香族環的製備，此一般流程圖可以透過適當的交叉偶合搭檔和試劑的選擇而被應用。

流程圖17顯示本發明之R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之3個芳香族環單位。為了說明目的，利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至芳基溴化物或雜芳基溴化物。使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 使噻酸酯17b 與適當的偶合搭檔(例如，17a )偶合提供17c 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。關於含有W基團之替代的3個芳香族環的製備，此一般流程圖可以透過適當的交叉偶合搭檔和試劑的選擇而被應用。

流程圖18. E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E的代表性合成

流程圖18顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之2個芳香族環單位。為了說明目的，利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至芳基溴化物或雜芳基溴化物。使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 使噻酸酯18b 與適當的偶合搭檔(例如，18a )偶合提供18c 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。關於含有W基團之替代的2個芳香族環的製備，此一般流程圖可以透過適當的交叉偶合搭檔和試劑的選擇而被應用。

流程圖19顯示本發明之R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基和W 為2個芳香族環單位經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之。為了說明目的，利用Suzuki反應使噻酸酯偶合至芳基溴化物或雜芳基溴化物。噻酸酯19b is coupled與適當的偶合搭檔(例如，19a )使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 、提供19c 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。關於含有W基團之替代的2個芳香族環的製備，此一般流程圖可以透過適當的交叉偶合搭檔和試劑的選擇而被應用。

流程圖20. R¹ -P-W-P- R² 的代表性合成

流程圖20顯示本發明之R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之環化反應所建構之2個芳香族環單位。酚20b 與烷基溴化物如20a 的烷基化反應提供醚20c 。芳香族環在鈀觸媒存在下的環化反應提供化合物20d 。20d 以CuBr₂ 處理提供α-鹵基酮20e ，其在鹼性條件下(例如，Et₃ N)添加酸之後提供20f 。20f 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子20g 。20g 、20i 、或20l 的氧化反應可以藉由在MnO₂ 存在下加熱以分別提供20h 、20j 、或20m 而完成。20g 或20h 以鈀觸媒如 Pd₂ dba₃ 和X-Phos、和硼源如聯硼酸頻那醇酯轉換而提供噻酸酯20i 或20j 。使用鈀觸媒如Pd(PPh₃ )₄ 或PdCl₂ (dppf)使噻酸酯與適當的偶合搭檔(例如，20k )偶合提供20l 或20m 。關於每一過渡金屬媒介之交叉偶合反應，親核劑和親電子劑的角色可以可逆提供相同偶合產物。能建構W但利用替代的偶合搭檔和試劑之其他過渡金屬媒介之交叉偶合反應包括但不限於：Negishi、Kumada、Stille、和Ullman偶合反應。關於含有W 基團之替代2個芳香族環的製備，此一般流程圖可以透過適當的起始劑的選擇而被應用。

流程圖21顯示本發明之R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之環化反應所建構之2個芳香族環單位。20d 以經活化之乙烯基試劑(例如，乙烯基三氟硼酸鉀)在鈀觸媒(例如，乙酸鈀和S-Phos)存在下處理而提供乙烯基化合物21a 。轉換至相對應之α-鹵基酮的反應可以藉由以N-溴琥珀醯亞胺溴化、接著以MnO₂ 氧化而完成。α-鹵基酮的置換反應藉由在鹼性條件下(例如，Et₃ N)添加酸而進行。21d 的溴化反應以三溴化吡錠處理而進行，且接著在鹼性條件下添加第二個酸，以提供二酯21e 。21e 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子21f 。21f 的氧化反應可以在MnO₂ 存在下提供21g 而完成。

流程圖22. E-V-C(=O)-P-W-P- R的代表性合成

流程圖22顯示本發明之E-V-C(=O)-P-W-P- R中間體的一般合成，其中為了說明目的，R為保護基，和W 為2個芳香族環單位。α-鹵基酮21b 的置換反應藉由在鹼性條件下(例如，Et₃ N)添加酸而進行。22b 的溴化反應以三溴化吡錠處理而進行，且接著在鹼性條件下添加第二個酸，以提供二酯22c 。22c 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子22d 。22d 的氧化反應可以在MnO₂ 存在下提供22e 而完成。

流程圖22 . R-P-W-P-C(=O)-V-E的代表性合成

流程圖22顯示本發明之E-V-C(=O)-P-W-P- R中間體的一般合成，其中為了說明目的，R為保護基和W 為2個芳香族環單位。α-鹵基酮21d 的置換反應藉由在鹼性條件下(例如，Et₃ N)添加酸而進行。23a 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有咪唑之分子23b 。23b 的氧化反應可以在MnO₂ 存在下提供23c 而完成。

流程圖24. R¹ -P-W-P- R² 的代表性合成

流程圖24顯示本發明之R¹ -P-W-P- R² 中間體的一般合成，其中為了說明目的，R¹ 和R² 獨立地為保護基，和W 為經由過渡金屬媒介之交叉偶合反應所建構之3個芳香族環單位。為了說明目的，W 係自三環芳香族環建構，其中X¹ 和X² 獨立地為鹵素或可被適當保護之鹵素相等物。在乙酸鈀和dppp存在下，丁基乙烯基醚與過渡金屬媒介之交叉偶合反應提供二乙烯基化合物24a 。24a 以N-溴琥珀醯亞胺處理而安裝相對應之α-鹵基酮。α-鹵基酮24b 的置換反應藉由在鹼性條件下(例如，Et₃ N)添加2當量的酸而進行。24c 與胺或胺鹽(例如，乙酸銨)的反應提供含有雙-咪唑之分子24d 。

流程圖25. E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E的代表性合成

流程圖25顯示本發明之分子E-V-C(=O)-P-W-P-C(=O)-V-E 的一般合成，其中為了說明目的，E 為乙基羰基胺基。25a 或25c 分別用1或2當量的丙醯氯在鹼性條件下(例如，氫氧化鈉)處理而提供分子25b 或25d 。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；P^1b 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^P5 和R^P6 各自獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環； ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代；每個R^P13 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為0、1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P⁵ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：ps為2、3、4、5、或6； pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4； pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為： (其隨意地經取代)、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、- NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、具有1或2個獨立地選自下列之基團的烯基氧基羰基：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ ；每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO₂ -烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；和W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹ is -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-； Y¹ is -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X² is -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X³ is -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y³ is -CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁴ 為6員芳香族或雜芳香族環或5員雜芳香族環；X⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、 -CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Z⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Z⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；和Z⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、R⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經 1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、- NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環； pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、‘〔-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、 C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：ps為2、3、4、5、或6；pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、 (NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2； X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ 。

每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO₂ -烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-Y¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-X¹² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-X¹³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；和X¹⁴ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；和每個Y¹⁶ 為隨意地含有一或多個選自O、S、和N之雜原子的含有8至12個原子之雙環芳香族環系統，該雙環環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵基烷基、烷基和側氧基。

或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經 1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y¹⁸ 係選自：A⁰ 、A¹ 、A² 、A³ 、A⁷ 、A¹⁵ 、A¹⁶ 、和A²⁰ ；

每個A⁰ 獨立地為：其中：每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；和每個bb獨立地為0、1、2、3、或4；或每個A⁰ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環隨意地經1、2、3、或4個R^A3 基團取代；每個A¹ 獨立地為：其中：

每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；和每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；每個cc獨立地為1、2、3、或4；每個A² 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；R^a 和R^b 獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個bb為0、1、2、3、或4；每個cc為1、2、3、或4；且bb與cc的總和為1、2、3、或4；每個A³ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環經一或多個R^A1 基團取代，和該環隨意地經一或多個R^A3 基團取代；每個A⁷ 獨立地為：

其中：每個H¹⁵ 獨立地為稠合的不飽和、部分不飽和或飽和的三環雜環，該雜環之環系統包含至少一個雜原子，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A²⁰ 獨立地為為5或6員雜芳基環，該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基； R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、 -C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中： X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2； pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P²⁰ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0 時，X為CH₂ ；每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；和每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；X¹⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、 (NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；P^1a 和P^1b 各自獨立地選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和 R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ ；每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、 (NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X²⁰ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH-；Y²¹ 為隨意地含有一或多個選自O、S、和N之雜原子的含有8至12個原子之雙環芳香族環系統，該雙環環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵基烷基、烷基和側氧基；Y²² 係選自：A⁰ 、A¹ 、A² 、A³ 、A⁷ 、A¹⁵ 、A¹⁶ 、和A²⁰ ；每個A⁰ 獨立地為：

其中：每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；和每個bb獨立地為0、1、2、3、或4；或每個A⁰ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環隨意地經1、2、3、或4個R^A3 基團取代；每個A¹ 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；和每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；每個cc獨立地為1、2、3、或4；每個A² 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基 SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；R^a 和R^b 獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個bb為0、1、2、3、或4；每個cc為1、2、3、或4；且bb與cc的總和為1、2、3、或4；每個A³ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環經一或多個代R^A1 基團取，和該環隨意地經一或多個R^A3 基團取代；每個A⁷ 獨立地為：

其中：每個H¹⁵ 獨立地為稠合的不飽和、部分不飽和或飽和的三環雜環，該雜環之環系統包含至少一個雜原子，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A²⁰ 獨立地為為5或6員雜芳基環，該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；每個L⁹ 獨立地為稠合的四環飽和、部分不飽和或芳香族雜環環系統，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、鹵基、-R^L9 、-OR^L9 、-SR^L9 、-CF₃ 、-CCl₃ 、-OCF₃ 、-CN、-NO₂ 、-N(R^L9 )C(=O)R^L9 、-C(=O)R^L9 、-OC(=O)R^L9 、-C(O)OR^L9 、-C(=O)NR^L9 、-S(=O)R^L9 、-S(=O)₂ OR^L9 、-S(=O)₂ R^L9 、-OS(=O)₂ OR^L9 、-S(=O)₂ NR^L9 、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵基烷基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；每個R^L9 獨立地為-H、烷基、芳基、芳基烷基、或雜環；和R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；P^1a 和P^1b 各自獨立地選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的 3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中： ps為2、3、4、5、或6；pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代； pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基，且其中每個W^1a 經一或多個(例如，1、2、3、或4個)下式取代：其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-Y¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-X¹² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-X¹³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH-；和X¹⁴ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ； P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P^0a ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、alkyo羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、-(NR^X R^Y )烷基、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；每個P^0a 獨立地為：

每個R^P5 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；ps獨立地為0、1、2、3、或4；pn獨立地為0、1、或2；po獨立地為1、2、或3；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的 3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h a)lkyloxy、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4； pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：ps為2、3、4、5、或6；pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代； pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和- C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、 (NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ； P^1a 和P^1b 係選自：P^0b 中之一者：而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P²¹ 、P³ 、P⁶ 、P⁷ 、P²⁸ 、P¹² 、P¹⁵ 和P³⁸ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、alkyo羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、-(NR^X R^Y )烷基、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；每個P^0b 獨立地為：

X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb 每個R^P5 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；ps獨立地為0、1、2、3、或4；pn獨立地為0、1、或2；每個P²¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的RP¹¹ 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；ps為1、2、3、或4； pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代；每個R^P13 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為0、1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P²⁸ 獨立地為下式之環：

其中：每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中2個R^P13 基團與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P³⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於另一實施態樣中，於另一實施態樣中，本發明提供本發明化合物，其為如表2所示之式6-102中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；P^1b 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、 (NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e Rf)磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的 3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^b R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為： (其隨意地經取代)、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、具有1或2個獨立地選自下列之基團的烯基氧基羰基：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ 。

每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、 (NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；和W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-； Y¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁴ 為6員芳香族或雜芳香族環或5員雜芳香族環；X⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、 -CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Z⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Z⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；X⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；Y⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；和Z⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、--O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-OC(O)-、-(O)CO-、或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥；但先決條件為式(I)化合物不為：

於一具體實施態樣中，E^1a 為E⁰ 。

於一具體實施態樣中，E^1a 為E¹ 。

於一具體實施態樣中，E^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1a 為-N(H)烷氧基羰基。

於一具體實施態樣中，E^1a 為-N(H)C(=O)OMe。

於一具體實施態樣中，E^1b 為E⁰ 。

於一具體實施態樣中，於一具體實施態樣中，E^1b 為E¹ 。

於一具體實施態樣中，E^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1b 為-N(H)烷氧基羰基。

於一具體實施態樣中，E^1b 為-N(H)C(=O)OMe。

於一具體實施態樣中，V^1a 為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，V^1b 為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1a -V^1a 一起為R^9a 。

於一具體實施態樣中，R^9a 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1b -V^1b 一起為R^9b 。

於一具體實施態樣中，R^9b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P³ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁶ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁷ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

X為-S-，-O-，或-CH₂ -。

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹² 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P³ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁶ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁷ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

X為-S-，-O-，或-CH₂ -。

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹² 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為：

X為-S-，-O-，或-CH₂ -。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，W^1a 為101、102、103、 或104 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為105或106 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH2-、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y⁵ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Z⁷ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O- CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Z⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為

於一具體實施態樣中，X⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Z⁹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和

於一具體實施態樣中，W^1a 為107 、108 、或109 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為103a 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為103b 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為103d 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為103e 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為103i 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，W^1a 經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下式之基團取代：

於一具體實施態樣中，W^1a 經一或多個(例如，1、2、3、或4個)氟取代。

於一具體實施態樣中，本發明提供具有如表1所示之式1-25、25b、25c、和25d中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，該化合物不為下式之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，P³⁰ 為：

於一具體實施態樣中，本發明提供下式之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供式(I)化合物：E^1a -V^1a -C(=O)-P^1a -W^1a -P^1b -C(=O)-V^1b -E^1b (I)

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ； V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環； pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基- S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基) 烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；W^1a 係選自：

或其藥學上可接受之鹽或前藥；但先決條件為式(I)化合物不為：

於一具體實施態樣中，W^1a 為式116 。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹² 為：-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-S-、-O-、-CO-、-CF₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹⁴ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-S-、-O-、-CO-、-CF₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹³ 為：-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-S-、-O-、-CO-、-CF₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹⁶ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；和Y¹⁶ 為隨意地含有一或多個選自O、S、和N之雜原子的含有8至12個原子之雙環芳香族環系統，該雙環環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵基烷基、烷基和側氧基。

於一具體實施態樣中，Y¹⁶ 為苯並噻吩、喹啉、異喹啉、和喹唑啉。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹⁶ 為：-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-S-、-O-、-CO-、-CF₂ -、或-CH=CH-.

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹⁶ 為CH2-CH2,CH2-O,O-CH2-、-S-、-O-、-CO-、-CF2-、或CH=CH.

於一具體實施態樣中，本發明提供式(I)化合物： E^1a -V^1a -C(=O)-P^1a -W^1a -P^1b -C(=O)-V^1b -E^1b (I)

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y¹⁸ 係選自：A⁰ 、A¹ 、A² 、A³ 、A⁷ 、A¹⁵ 、A¹⁶ 、和A²⁰ ；每個A⁰ 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ ,-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；和每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；每個cc獨立地為1、2、3、或4；每個A² 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ ,-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；R^a 和R^b 獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個bb為0、1、2、3、或4；每個cc為1、2、3、或4；且bb與cc的總和為1、2、3、或4；每個A³ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環經一或多個基團取代R^A1 ，和該環隨意地經一或多個R^A3 基團取代；每個A⁷ 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P²⁰ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ ；每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；和每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e Rf)磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；X¹⁸ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹⁸ 為：X¹⁶ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-S-、-O-、-CO-、-CF₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹⁸ is X¹⁶ is-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-S-、-O-、-CO-、-CF₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹⁸ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-S-、-O-、-CO-、-CF₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、 (NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經¹ 、² 、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；P^1a 和P^1b 各自獨立地選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個P⁰ 獨立地為：

ps為2；pn為0、1或2；X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ .

每個R^P13 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基； W^1a 係選自：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X²⁰ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-；-N=CH-；或-CH=CH-Y²¹ 為隨意地含有一或多個選自O、S、和N之雜原子的含有8至12個原子之雙環芳香族環系統，該雙環環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵基烷基、烷基和側氧基；Y²² 係選自：A⁰ 、A¹ 、A² 、A³ 、A⁷ 、A¹⁵ 、A¹⁶ 、和A²⁰ ；每個A⁰ 獨立地為：

其中：每個H⁷ 獨立地為5員雜芳香族環，該H⁷ 隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、 C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A¹⁵ 獨立地為：

其中：每個H¹⁵ 獨立地為稠合的不飽和、部分不飽和或飽和的三環雜環，該雜環之環系統包含至少一個雜原子，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A²⁰ 獨立地為為5或6員雜芳基環，該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；每個L⁹ 獨立地為稠合的四環飽和、部分不飽和或芳香族雜環環系統，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：側氧基、鹵基、-R^L9 、-OR^L9 、-SR^L9 、-CF₃ 、-CCl₃ 、-OCF₃ ,-CN、-NO₂ 、-N(R^L9 )C(=O)R^L9 、-C(=O)R^L9 、-OC(=O)R^L9 、-C(O)OR^L9 、-C(=O)NR^L9 、-S(=O)R^L9 、-S(=O)₂ OR^L9 、-S(=O)₂ R^L9 、-OS(=O)₂ OR^L9 、-S(=O)₂ NR^L9 、烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、鹵基、鹵基烷基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；每個R^L9 獨立地為-H、烷基、芳基、芳基烷基、或雜環；和R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ； E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；P^1a 和P^1b 各自獨立地選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個P⁰ 獨立地為：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、 C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa RP^b ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中每個W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和，其中每個W^1a 經一或多個(例如，1、2、3、或4個)下式取代：其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH- Y¹¹ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH- X¹² 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH- X¹³ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH-；和X¹⁴ 為-CH₂ -、-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-CH₂ -、-S-、-S(O)₂ -、-C(O)-、-CF₂ -、-O-、-S-CH₂ -、-CH₂ -S-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-CH=N-、-N=CH-、或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，X¹¹ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，Y¹¹ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、或-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

於一具體實施態樣中，R為H、甲基、環丙基、苯基、或

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ； P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P^0a ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、alkyo羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y ,-(NR^X R^Y )烷基、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；每個A⁰ 獨立地為：

其中：每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；和每個bb獨立地為0、1、2、3、或4；或每個A⁰ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環隨意地經1、2、3、或4個R^A3 基團取代；每個P^0a 獨立地為：

其中：每個R^P5 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；ps獨立地為0、1、2、3、或4；pn獨立地為0、1、或2；po獨立地為1、2、或3；每個P¹ 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h a)lkyloxy、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps為1、2、3、或4；pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和 R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn為0、1、或2；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：ps為2、3、4、5、或6；pn為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環； R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：E^1a 為E⁰ 或E¹ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 或E¹ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P^0b ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P²¹ 、P³ 、P⁶ 、P⁷ 、P²⁸ 、P¹² 、P¹⁵ 和P³⁸ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經 1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、芳基、和雜環基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、環烷基烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷基氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NRRCO烷基，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、alkyo羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、-(NR^X R^Y )烷基、側氧基、和-P(O)OR₂ ，其中每個R獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；W^1a 為：

其中：每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^b 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；和每個bb獨立地為 0、1、2、3、或4；或每個A⁰ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環隨意地經1、2、3、或4個R^A3 基團取代；每個P^0b 獨立地為：

其中：X係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；ps為1、2、3、或4； pn為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn為0、1、或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P6 和R^P11 ；每個P²⁸ 獨立地為下式之環：

其中：每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中2個R^P13 基團與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq獨立地為0、1、2、3、或4；pm獨立地為0、1、或2；pp獨立地為1、2、或3；ps為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P³⁸ 為：，其隨意地經1或2個獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基、(NR^e R^f )烷基羰基、(NR^e R^f )羰基、(NR^e R^f )磺醯基、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、-(NR^X R^Y )烷基、和-(NR^X R^Y )羰基；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥；但先決條件為式(I)化合物不為：

於一具體實施態樣中，E^1a 為E⁰ 。

於一具體實施態樣中，E^1a 為E¹ 。

於一具體實施態樣中，E^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1a 為-N(H)烷氧基羰基。

於一具體實施態樣中，E^1a 為-N(H)C(=O)OMe。

於一具體實施態樣中，E^1b 為E⁰ 。

於一具體實施態樣中，E^1b 為E¹ 。

於一具體實施態樣中，E^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1b 為-N(H)烷氧基羰基。

於一具體實施態樣中，E^1b 為-N(H)C(=O)OMe。

於一具體實施態樣中，V^1a 為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1a -V^1a 一起為R^9a 。

於一具體實施態樣中，R^9a 係選自：

於一具體實施態樣中，E^1b -V^1b 一起為R^9a 。

於一具體實施態樣中，R^9a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁵ 、和P¹⁸ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P⁷ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P¹⁸ 、和P¹⁹ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、 P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁸ 、和P³⁰ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之一者係選自：P³ 、P⁶ 、P⁷ 、P¹⁰ 、和P¹⁸ ；而P^1a 和P^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和P³⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P³ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁶ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁷ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹² 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 為P¹⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P³ .

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁶ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁷ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹² 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 係選自：

於一具體實施態樣中，P^1b 為P¹⁸ 。

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，P^1a 為：

於一具體實施態樣中，P^1b 為：

於一具體實施態樣中，本發明提供為如表2所示之式6-102中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供為如表3所示之式103-289中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供式290-539中任一式之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供化合物之前藥或藥學上可接受之鹽。

於一具體實施態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含本發明化合物，和至少一種藥學上可接受之載劑。

於一具體實施態樣中，本發明提供本發明化合物於治療與HCV有關之病症的用途。於一具體實施態樣中，該組成物可隨意地進一步包含至少一種額外治療劑。於一具體實施態樣中，該額外治療劑係選自：干擾素、立貝維爾(ribavirin)類似物、NS3蛋白酶抑制劑、NS5b聚合酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝劑(hepatoprotectant)、HCV的非核苷類抑制劑、和用於治療HCV的其他藥劑。於一具體實施態樣中，該組成物可隨意地進一步包含核苷類似物。於一具體實施態樣中，該組成物可隨意地進一步包含干擾素或聚乙二醇化的干擾素(pegylated interferon)。於一具體實施態樣中，於組成物中，該核苷類似物係選自：立貝維爾、viramidine、levovirin、L-核苷、和isatoribine，且該干擾素為α-干擾素或聚乙二醇化的干擾素。

於一具體實施態樣中，本發明提供治療與C型肝炎有關之病症的方法，該方法包含投予至個體醫藥組成物，該組成物包含治療有效量的如申請專利範圍第1-288項中任一項之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供用於醫療治療之本發明化合物。

於一具體實施態樣中，本發明提供本發明化合物於製備藥物之用途，該藥物係用於治療動物之C型肝炎或與C型肝炎有關之病症。

於一具體實施態樣中，本發明提供用於預防或治療C型肝炎或與C型肝炎有關之病症之本發明化合物。

於一具體實施態樣中，本發明提供如文中所述之新穎化合物。

於一具體實施態樣中，本發明提供如文中所述之新穎合成方法。

具體實施態樣A

於一具體實施態樣中，本發明提供式(I)化合物，其中W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；其中：Y⁵ 為不存在，且Y⁶ 為-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-、或-CH=CH-；或Y⁶ 為不存在，且Y⁵ 為-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-、或-CH=CH-；和X⁵ 為-CH₂ -CH₂ -或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供式I化合物，其中W^1a 具有下式：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y⁶ 為-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-、或-CH=CH-；和X⁵ 為-CH₂ -CH₂ -或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供式(I)化合物，其中W^1a 具有下式：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y⁵ 為-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -、-CH₂ -O-、或-CH=CH-；和X⁵ 為-CH₂ -CH₂ -或-CH=CH-；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：W^1a 具有下式：

且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y⁵ 為-O-CH₂ -、或-CH₂ -O-；X⁵ 為-CH₂ -CH₂ -或-CH=CH-；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；P^1b 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經 1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO2 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^P5 和R^P6 各自獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代； R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NNR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X₁ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基(alkynyl)、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P100 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^P100 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^P101 R^P102 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和R^P101 和R^P102 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P101 和R^P102 與彼所連接之原子一起形成雜環； ps1為1、2、3、或4；pn1為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代；每個R^P13 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps3為0、1、2、3、或4；pn3為0、1、或2；每個P⁵ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn3為0、1、或2；Z₅ 為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z₆ 為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn6為0、1或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P67 和R^P207 ；其中R^P67 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^P205 R^P206 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^P205 和R^P206 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P205 和R^P206 與彼所連接之原子一起形成雜環；和R^P207 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：ps8為2、3、4、5、或6；pn8為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和 R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X₁₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq10和ps10獨立地為0、1、2、3、或4；pm10和pn10獨立地為0、1、或2；po10和pp10獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq12獨立地為0、1、2、3、或4；pm12獨立地為0、1、或2；pp12獨立地為1、2、或3；ps12為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基-、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為： (其隨意地經取代)、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、具有1或2個獨立地選自下列之基團的烯基氧基羰基：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps30為2；pn30為0、1或2；X₃₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ ；每個R^P212 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO₂ -烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P212 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供具有下式之化合物：

其中式Ib1、Ib2、Ib3、和Ib4中所示的該咪唑環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵基烷基、和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：W^1a 具有下式：

且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y⁵ 為-O-CH₂ -、或-CH₂ -O-；X⁵ 為-CH₂ -CH₂ -或-CH=CH-；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，E^1a 和E^1b 中之至少一者為-N(H)(烷氧基羰基)。

於一具體實施態樣中，E^1a 和E^1b 中之至少一者為-N(H)C(=O)OMe。

於一具體實施態樣中，E^1a 和E^1b 中之至少一者為-N(H)(環烷基羰基)或-N(H)(環烷基氧基羰基)。

於一具體實施態樣中，E^1a 和E^1b 中之至少一者為環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環丙基氧基羰基胺基或環丁基氧基羰基胺基。

於一具體實施態樣中，E^1a 和E^1b 各自獨立地選自：環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺基、環丙基氧基羰基胺基和甲氧基羰基胺基。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：P⁰ 和p¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之一者為：

而P^1a 和p^1b 中另一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之一者為：

而P^1a 和p^1b 中另一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之一者為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為P⁷ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為P¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：P⁷ 和p¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，-V^1a -C(=O)-P^1a -和-P^1b -C(=O)-V^1b -中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，本發明提供文中實例中所製備之化合物，其為具體實施態樣A之化合物、或其鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供下列之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或前藥。

具體實施態樣B

其中：W^1a 具有下式：

其中：X¹¹ 為-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -、或-CH=CH- Y¹¹ 為-CH=CH-且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和p^1b 中之一者為：而P^1a 和p^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和p³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的 3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X₁ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代； R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P100 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^P100 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^P101 R^P102 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和R^P101 和R^P102 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P101 和R^P102 與彼所連接之原子一起形成雜環；ps1為1、2、3、或4；pn1為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代；每個R^P13 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；ps3為0、1、2、3、或4； pn3為0、1、或2；每個P⁵ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z₆ 為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn6為0、1或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h 、-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P67 和R^P207 ；其中R^P67 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和- NR^P205 R^P206 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^P205 和R^P206 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P205 和R^P206 與彼所連接之原子一起形成雜環；和R^P207 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：ps8為2、3、4、5、或6；pn8為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中：X₁₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq10和ps10獨立地為0、1、2、3、或4； pm10和pn10獨立地為0、1、或2；po10和pp10獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq12獨立地為0、1、2、3、或4；pm12獨立地為0、1、或2；pp12獨立地為1、2、或3；ps12為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基-、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為： (其隨意地經取代)、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、- NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、具有1或2個獨立地選自下列之基團的烯基氧基羰基：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps30為2；pn30為0、1或2；X₃₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ ；每個R^P212 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P212 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、 (NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：W^1a 具有下式：

其中：X¹¹ 為-CH₂ -CH₂ -、-O-CH₂ -、或-CH=CH- Y¹¹ 為-CH=CH-且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和p^1b 中之一者為：而P^1a 和p^1b 中另一者係選自：

每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、- NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之一者為：而P^1a 和p^1b 中另一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，本發明提供文中實例所製備之化合物，其為具體實施態樣B之化合物、或其鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供下列之化合物：

或其藥學上可接受之鹽或前藥。

具體實施態樣C

其中：W^1a 為：

其中W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X¹⁸ 為-CH=CH-、-CH₂ CH₂ -、或-OCH₂ -； Y¹⁸ 係選自：A⁰ 、A¹ 、A² 、A³ 、A⁷ 、A¹⁵ 、A¹⁶ 、和A²⁰ ；每個A⁰ 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ ,-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；和每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；每個cc獨立地為1、2、3、或4；每個A² 獨立地為：

其中：每個R^A1 獨立地選自：氰基、硝基、SOR⁴ 、SO₂ R⁴ 、-烷基SO₂ R⁴ 、鹵基烷氧基、氰基烷基、NR⁴ SO₂ R⁴ 、環烷基、(鹵基)環烷基、雜環、(環烷基)烷基、(雜環)烷基，其中每個烷基、雜環和環烷基各自隨意地經一或多個鹵基取代；每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個R⁴ 獨立地選自：H、烷基、鹵基烷基、芳基、和芳基烷基；R^a 和R^b 獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；每個bb為0、1、2、3、或4；每個cc為1、2、3、或4；且bb與cc的總和為1、2、3、或4；每個A³ 獨立地為含有1、2、或3個氮原子之6員雜芳香族環，該環經一或多個R^A1 基團取代，和該環隨意地經一或多個R^A3 基團取代；每個A⁷ 獨立地為：

其中：每個H¹⁵ 獨立地為稠合的不飽和、部分不飽和或飽和的三環雜環，該雜環之環系統包含至少一個雜原子，該環系統隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；和每個X^A 獨立地為O、NR、SO、SO₂ 、C(=O)、NRC(=O)、C(=O)NR、CR=CR、NRC(=O)NR、丙二烯基、炔基、或不存在；和每個R獨立地選自：H或烷基；每個A²⁰ 獨立地為為5或6員雜芳基環，該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^A1 和R^A3 ；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和p^1b 中之一者為：而P^1a 和p^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和p³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經 1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X₁ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的 3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P100 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^P100 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^P101 R^P102 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和R^P101 和R^P102 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P101 和R^P102 與彼所連接之原子一起形成雜環；ps1為1、2、3、或4；pn1為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環隨意地經一或多個基團R^P15 取代，該R^P15 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和其中連接至相同碳之2個基團R^P15 與彼所連接之碳一起形成3-6員碳環或雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pn3為0、1、或2；Z₅ 為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁶ 獨立地為下式之環：

其中：X₁₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代； R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq10和ps10獨立地為0、1、2、3、或4；pm10和pn10獨立地為0、1、或2；po10和pp10獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq12獨立地為0、1、2、3、或4；pm12獨立地為0、1、或2；pp12獨立地為1、2、或3；ps12為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、- NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基-、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：

(其隨意地經取代)、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、具有1或2個獨立地選自下列之基團的烯基氧基羰基：鹵基、烷基、烷氧基烷基、鹵基烷基、環烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁹ 為：每個P³⁰ 獨立地為下式之環：

ps30為2；pn30為0、1或2；X₃₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH_2.

每個R^P212 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P212 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未羥取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，X¹⁸ 為-CH=CH-。

於一具體實施態樣中，X¹⁸ 為-CH₂ CH₂ -。

於一具體實施態樣中，X¹⁸ 為-OCH₂ -。

於一具體實施態樣中，Y¹⁸ 係選自：A⁰ 和A¹ 。

於一具體實施態樣中，Y¹⁸ 係選自：A⁰ 。

於一具體實施態樣中，Y¹⁸ ：

其中每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、羥基烷基、-NR^a R^b 、(NR^a R^b )烷基、和(NR^a R^b )羰基；R^a 和R^b 各自獨立地選自：氫、烯基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基烷基羰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、和雜環基烷基；和bb獨立地為0、1、2、3、或4.

於一具體實施態樣中，Y¹⁸ ：

其中每個R^A3 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基烷氧基羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和羥基烷基；和bb獨立地為0、1、2、3、或4.

於一具體實施態樣中，Y¹⁸ 為苯基。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，本發明提供文中實例所製備之化合物，其為具體實施態樣C的化合物、或其鹽或前藥。

具體實施態樣D

其中：W^1a 具有下式：

且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ； E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和p^1b 中之一者為：而P^1a 和p^1b 中另一者係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 和p³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、- NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和 R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq和ps獨立地為0、1、2、3、或4；pm和pn獨立地為0、1、或2；po和pp獨立地為1、2、或3；R^P7 和R^P8 各自獨立地選自：氫、烯基、烷氧基烷基、烷基、鹵基烷基、和(NR^Pa R^Pb )烷基；或R^P7 和R^P8 與彼所連接之碳原子一起形成含有1或2個選自NR^Pz 、O、和S之雜原子的5或6員飽和環；其中R^Pz 係選自：氫和烷基；R^P9 係選自：氫和烷基；每個P¹ 獨立地為：

其中：X₁ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P100 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^P100 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^P101 R^P102 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和R^P101 和R^P102 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P101 和R^P102 與彼所連接之原子一起形成雜環；ps1為1、2、3、或4； pn1為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代和隨意地經一或多個基團R^P16 取代，該R^P16 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；Z₆ 為O、S、S(=O)、S(=O)₂ 、或NR^f ；pn6為0、1或2；每個R^f 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、-S(=O)₂ NR^h R^h ,-S(=O)₂ R^h 、C(=O)R^h 、C(=O)OR^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；或當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P⁷ 為橋接的5-15員雙環雜環，該雙環雜環透過1個N-連接和透過1個C-連接而連接至式I化合物的剩餘部分；其中該環隨意地經一或多個獨立地選自下列之基團取代：R^P67 和R^P207 ；其中R^P67 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^P205 R^P206 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^P205 和R^P206 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P205 和R^P206 與彼所連接之原子一起形成雜環；和R^P207 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、 (NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；每個P⁸ 獨立地為下式之環：

其中：每個R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；pq12獨立地為0、1、2、3、或4；pm12獨立地為0、1、或2；pp12獨立地為1、2、或3；ps12為1、2、3、或4；R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基-、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；每個P¹⁵ 為：，其經1或2個獨立地選自下列之基團取代：烷氧基烷基、鹵基烷氧基烷基、烷基硫基、烷基硫基烷基、氰基烷基、和環烷基烷基；每個P¹⁸ 為：

ps30為2；pn30為0、1或2；X₃₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH_2. 每個R^P212 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P212 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

其中：W^1a 具有下式：

且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 和p^1b 中之一者為：而P^1a 和p^1b 係選自：

每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、 (NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；和每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和P^1b 中之至少一者為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，E^1a -V^1a 一起為R^9a 或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；其中R^9a 或R^9b 係選自：

於一具體實施態樣中，本發明提供文中實例所製備之化合物，其為具體實施態樣D的化合物、或其鹽或前藥。

具體實施態樣E

其中：W^1a 具有下式：

X³ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、或-O-CH₂ -；Y³ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、或-CH=CH-.

且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；Y⁵ 為-O-CH₂ -、或-CH₂ -O-；X⁵ 為-CH₂ -CH₂ -或-CH=CH-；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；P^1a 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；P^1b 係選自：P⁰ 、P¹ 、P³ 、P⁵ 、P⁶ 、P⁷ 、P⁸ 、P¹⁰ 、P¹² 、P¹⁵ 、P¹⁸ 、P¹⁹ 、和P³⁰ ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、- C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個 R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個P⁰ 獨立地為：

其中：X₁ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；至少一個R^P11 獨立地選自：氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷基氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基、-NR^hh R^h 、(NR^hh R^h )烷基、(NR^hh R^h )羰基-，其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^hh 獨立地為芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基、(NR^h R^h )磺醯基、雜芳基磺醯基、-S(=O)₂ R^h 、-C(=O)R^h 、-C(=O)NR^h R^h ；而剩餘的R^P11 獨立地選自：R^P100 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基和雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環；其中每個R^P100 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^P101 R^P102 ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；和R^P101 和R^P102 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^P101 和R^P102 與彼所連接之原子一起形成雜環；ps1為1、2、3、或4；pn1為0、1、或2；每個P³ 獨立地為下式之環：

其中：該環經一或多個側氧基取代；每個R^P13 獨立地選自：R^P5 、氰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、(NR^h R^h )磺醯基、雜環基磺醯基、雜芳基磺醯基、鹵基烷氧基、烷氧基烷基氧基、鹵基烷氧基烷基氧基、環烷基氧基烷基氧基、芳基氧基烷基氧基、雜芳基氧基烷氧基、雜環基氧基烷基氧基、(NR^h R^h )烷基氧基、氰基烷氧基、氰基環烷基氧基、環烷基氧基、側氧基、雜環基；其中每個R^h 獨立地為-H、烷基、烷氧基胺基、芳基、芳基烷基、雜環、雜環基氧基、烯基、烯基氧基、炔基、烷氧基烷基、鹵基烷基、氰基烷基、鹵基烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、磺醯基烷基；和當有2個R^h 基團存在時，則彼可與彼所鍵結之原子一起形成4-15員雜環； ps3為0、1、2、3、或4；pn3為0、1、或2；每個P⁵ 獨立地為下式之環：

其中：ps8為2、3、4、5、或6； pn8為0、1或2；每個R^P13 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；其中於至少一個情況中，連接至相同碳之2個基團R^P13 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環；每個P¹⁰ 獨立地為：

其中： X₁₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；但先決條件是當pn或pm為0時，X係選自：CH₂ 、CHR^P10 、和C(R^P10 )₂ ；每個R^P10 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；每個R^P5 和R^P6 獨立地選自：烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵基烷基、羥基、和-NR^Pa R^Pb ，其中該烷基可隨意地與鄰接的碳原子形成稠合的3-至6-員環，其中該3-至6-員環隨意地經1或2個烷基取代；R^Pa 和R^Pb 各自獨立地為H、烷基、芳基、或芳基烷基；或R^Pa 和R^Pb 與彼所連接之原子一起形成雜環； pq10和ps10獨立地為0、1、2、3、或4；pm10和pn10獨立地為0、1、或2；po10和pp10獨立地為1、2、或3；每個P¹² 獨立地為：

ps30為2；pn30為0、1或2；X₃₀ 係選自：O、S、S(O)、SO₂ 、或CH₂ ；但先決條件是當pn為0時，X為CH₂ ；每個R^P212 獨立地選自：烷基-、烷氧基烷基-、羥基烷基-、烷基-S-烷基-、硫基烷基-、胺基烷基-、烷基胺基烷基-、二烷基胺基烷基-、烷基-SO2-烷基，其中連接至相同碳之2個基團R^P212 與彼所連接之碳一起形成4-6員雜環；每個R^9a 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；每個R^9b 獨立地選自：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥基烷基、-NR^c R^d 、(NR^c R^d )烯基、(NR^c R^d )烷基、和(NR^c R^d )羰基；R^c 和R^d 獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；R^e 和R^f 獨立地選自：氫、烷基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的(環烷基)烷基、未經取代的雜環基、未經取代的雜環基烷基、(NR^X R^Y )烷基-、和(NR^X R^Y )羰基-；R^X 和R^Y 獨立地選自：氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、未經取代的芳基、未經取代的芳基烷氧基羰基、未經取代的芳基烷基、未經取代的環烷基、未經取代的雜環基、和(NR^X' R^Y' )羰基-，其中R^X' 和R^Y' 獨立地選自：氫和烷基；或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，W^1a 為：

其中W^1a 中所示之任何咪唑環隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、鹵基烷基、和烷基。

其中：W^1a 具有下式：

且W^1a 隨意地經一或多個(例如，1、2、3、或4個)獨立地選自下列之基團取代：鹵基、烷基、鹵基烷基、氰基、和其中每個R獨立地為H、烷基、鹵基烷基、環烷基、芳基、或雜芳基；X³ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、或-O-CH₂ -； Y³ 為-CH₂ -CH₂ -、-CH₂ -O-、-O-CH₂ -、或-CH=CH-；E^1a 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；E^1b 為E⁰ 、E¹ 、或E² ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；V^1a 為V⁰ ，或E^1a -V^1a 一起為R^9a ；V^1b 為V⁰ ，或E^1b -V^1b 一起為R^9b ；每個E⁰ 獨立地為-NR^Ec R^Ed ，其中R^Ec 和R^Ed 各自獨立地選自：氫、烯基氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳基氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵基烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧基羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(NR^e R^f )烷基-、(NR^e R^f )烷基羰基-、(NR^e R^f )羰基-、(NR^e R^f )磺醯基-、-C(NCN)OR'、和-C(NCN)NR^X R^Y ，其中R'係選自：烷基和未經取代的苯基，且其中該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該雜環基烷基、和該雜環基烷基羰基的該烷基部分進一步隨意地經一個-NR^e R^f 基團取代；和其中該芳基，該芳基烷氧基羰基、該芳基烷基、該芳基烷基羰基、該芳基羰基、該芳基氧基羰基、和該芳基磺醯基的該芳基部分，該雜環基，及該雜環基烷氧基羰基、該雜環基烷基、該雜環基烷基羰基、該雜環基羰基、和該雜環基氧基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；每個E¹ 獨立地選自：氫、羥基、烷基、鹵基烷基、-NH鹵基烷基、芳基、和雜環基；每個E² 獨立地為-NHR^Ef ，其中R^Ef 為環烷基羰基或環烷基氧基羰基；每個V⁰ 獨立地為烷基、芳基烷基、烯基、CO、(環烷基)烷基、環烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基硫基烷基、芳基烷氧基烷基羰基烷基、羧基烷基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、羥基烷基、NR^VO1 R^VO1 CO烷基，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中於芳基烷基中，該烷基可經至多3個芳基取代，且該芳基烷基的該烷基部分進一步隨意地經1或2個獨立選自下列之額外基團取代：烷氧基、烷基羰基氧基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基；而該芳基部分可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、側氧基、和-P(O)(OR^VO2 )₂ ，其中每個R^VO1 獨立地選自：氫和烷基；且其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該第二個芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基；且該雜環基可經1、2、3、4、或5個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵基烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NR^X R^Y 、(NR^X R^Y )烷基-、和側氧基，其中該芳基烷基和該雜環基烷基的該烷基部分為未經取代的，和其中該芳基、該芳基烷基的該芳基部分、該芳基羰基的該芳基部分、該第二個雜環基、及該雜環基烷基和該雜環基羰基的該雜環基部分進一步隨意地經1、2、或3個獨立地選自下列之取代基所取代：烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵基烷氧基、鹵烷基、和硝基； P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為V⁰ 。

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，V^1a 和V^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者係選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 各自獨立地選自：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之一者為：

而P^1a 和p^1b 中另一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之一者為：

而P^1a 和p^1b 中另一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之一者為P⁰ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為P⁷ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為P¹⁵ 。

於一具體實施態樣中，P^1a 和p^1b 中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，-V^1a -C(=O)-P^1a -和 -P^1b -C(=O)-V^1b -中之至少一者為：

於一具體實施態樣中，本發明提供文中實例所製備之化合物，其為具體實施態樣E的化合物、或其鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供實例538、544、555、561、562、572、587、589、590、592、594、599、606、608、610、614、615、617、622、625、627、637、或639之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供實例506、519、527、或591之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供實例451、453、472、509、528、529、554、559、560、或568之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供實例460、520、564、586、596、611、或616之化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

於一具體實施態樣中，本發明提供實例433、442、或446化合物、或其藥學上可接受之鹽或前藥。

本發明現將經由下面非限制性實例而予以說明。

實例

實例A

(S) -[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯：

將1,4-二(300mL)加至(S)-2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(21.1g,53.7mmol)、聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(27.3g,107.5mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(3.10g,2.68mmol)、和乙酸鉀(15.02g,153.0mmol)的混合物中，且在80℃受熱16小時。冷卻混合物和過濾得到的固體。大多數的1,4-二在減壓下從濾液中移除，而得到的殘留物溶於乙酸乙酯(300mL)。有機相用飽和的碳酸氫鈉(2×150mL)、鹽水(100mL)清洗和用硫酸鈉乾燥。過濾之後，溶劑在減壓下從濾液中移除。得到的油狀物進行矽膠層析法，使用330g Isco管柱和20-100%乙酸乙酯和己烷的沖提液(effluent)。混合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供(S)-2- {5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(18g,76%)，其為淺黃色固體。

實例AA

2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯

於(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(100mg,0.19mmol)的DME(2mL)溶液中加入2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(83mg,0.19mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (22mg,0.019mmol)、和K₂ CO₃ (2M在H₂ O中，0.32mL, 0.63mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至85℃達18小時。混合物被冷卻至室溫、用EtOAc稀釋、和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗、用MgSO₄ 乾燥、和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(61mg)。

(R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯

於2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(61mg,0.082mmol)的MeOH(2.5mL)溶液中加入HCl(4M在二中，0.5mL)。溶液攪拌o/n，和移除溶劑。中間物溶於DMF(2mL)。依序加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(19mg,0.09mmol)、COMU(39mg,0.082mmol)、和DIPEA(0.07mL,0.41mmol)。溶液攪拌o/n and混合物藉由HPLC純化以產生產物(15.5mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：838.95(M⁺ )；發現值：839.29(M+H⁺ )。

實例AB

4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯

於2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(3.6g,12.98mmol)和(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(2.0g,8.65mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入Et₃ N(1.8mL,12.98mmol)。3小時之後，溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。此粗產殘留物即為產物(3.1g)。

2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯

於4-羥基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(3.1g,7.24mmol)的PhMe(75mL)溶液中加入NH₄ OAc(5.58g,72.38mmol)。溶液受熱至迴流達4小時。溶液被冷卻，和用 EtOAc稀釋，用H₂ O、飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(250mg)。

4-羥基-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯

於2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-羥基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(250mg,0.61mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(187mg,0.74mmol)、KOAc(180mg,1.84mmol)、和Pd(dppf)₂ Cl₂ (45mg,0.06mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至80℃達18小時。溶液被冷卻室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。藉由矽膠層析法純化以產生產物(112mg)。

4-羥基-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯

使4-羥基-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(200mg,0.44mmol)和(S)-1-((S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(219mg,0.44mmol)在DME(5mL)中混合。加入Pd(PPh₃ )₄ (51mg,0.0446mmol)和K₂ CO₃ (2M H₂ O,0.73mL,1.45mmol)，且溶液用N₂ 除氣10分鐘。溶液受熱至85℃且攪拌o/n。第二天早晨，溶液被冷卻至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用乾燥MgSO₄ ，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(36mg)。

於4-羥基-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(36mg,0.048mmol)的DCM(2.5mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M在二中，0.25mL)。溶液攪拌3小時，和移除溶劑。殘留物溶於DMF(1mL)。依序加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(11mg,0.05mmol)、COMU(23mg,0.048mmol)、和DIPEA(0.04mL,0.24mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(6.9mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：838.95(M⁺ )；發現值：840.38(M+H⁺ )。

實例AC

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-苯基-2-((R)-四氫呋喃-2-羧醯胺)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(70mg,0.08mmol)的DMF(1 mL)0℃溶液中依序加入(S)-四氫呋喃-2-羧酸(10mg,0.09mmol)、PyBOP(52mg,0.10mmol)、HOBT(14mg,0.10mmol)、和正甲基啉(40mg,0.4mmol)。使溶液回暖至室溫和攪拌2小時。混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl、飽和NaHCO₃ 、和鹽水清洗，用乾燥MgSO₄ ，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(9.5mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：863.01(M⁺ )；發現值：863.31(M+H⁺ )。

實例AD

吲哚啉-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯

於(S)-1-(第三丁氧基羰基)吲哚啉-2-羧酸(1.61g,6.11mmol)and 2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(2.55g,9.17mmol)的MeCN(25mL)溶液中加入Et₃ N(1.27mL,9.17mmol)。溶液受熱至55℃和攪拌o/n。溶液被冷卻室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物以粗製形式用於下一步驟。

2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-羧酸(S)-第三丁酯

於吲哚啉-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(2.81g,6.1mmol)的PhMe(7mL)溶液中加入NH₄ OAc(4.7g,61.0mmol)。溶液受熱至迴流達3小時。溶液被冷卻，和用EtOAc稀釋，用H₂ O、飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(1.41g)。

(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.41g,3.2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入HCl(4M在二中，4mL)。溶液攪拌2小時，和移除溶劑。中間物溶於DMF(30mL)。依序加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(560mg,3.2mmol)、HATU(1.22g,3.2mmol)、和DIPEA(2.79mL,16mmol)。溶液攪拌for 3小時，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用乾燥MgSO₄ ，和濃縮。混合物藉由矽膠層析法純化以產生產物(600mg)。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(150mg,0.3mmol)的二(5mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(92mg,0.36mmol)、KOAc(89mg,0.09mmol)、和Pd(dppf)₂ Cl₂ (23mg,0.03mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至90℃達22小時。溶液被冷卻室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用乾燥MgSO₄ ，和濃縮。粗製油狀物藉由矽膠層析法純化以產生產物(107mg)。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(聯苯基-4,4'-(2-((S)-吲哚啉-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)二胺基甲酸二甲酯

於(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(99mg,0.22mmol)和(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(107mg,0.20mmol)的溶液中加入Pd(dppf)₂ Cl₂ (15mg,0.02mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (23mg,0.02mmol)、和K₂ CO₃ (2M H₂ O,0.33mL,0.66mmol)。溶液除氣10分鐘，且接著受熱至80℃。溶液攪拌18小時，接著冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋、過濾、和藉由HPLC純化以產生產物(9.0mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：786.92(M⁺ )；發現值：787.31(M+H⁺ )。

實例AE

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(聯苯基-4,4'-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吲哚啉-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯

於(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(130mg,0.24mmol)和(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吲哚啉-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(150mg,0.30mmol)的溶液中加入Pd(PPh₃ )₄ (28mg,0.024mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (18mg,0.024mmol)和K₂ CO₃ (2M H₂ O,0.4mL,0.79mmol)。溶液除氣10分鐘，且接著受熱至85℃。溶液攪拌18小時，接著冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋、過濾、和藉由HPLC純化以產生產物(114mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：834.96(M⁺ )；發現值：836.41(M+H⁺ )。

實例AF

2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4,5,9,10-四氫芘

於2,7-二溴-4,5,9,10-四氫芘(400mg,1.1mmol)的二(10mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(614mg,2.42mmol)、KOAc(648mg,6.6mmol)、和Pd(dppf)₂ Cl₂ (161mg,0.22mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至90℃達4小時。溶液被冷卻室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。藉由矽膠層析法純化(5% EtOAc/己烷)以產生產物(188mg)。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5,9,10-四氫芘-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯

於2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4,5,9,10-四氫芘(188mg,0.41mmol)的DME(5mL)溶液中加入(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(306mg,0.82mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (95mg,0.08mmol)、和K₂ CO₃ (2M H₂ O,0.82mL,1.64mmol)。溶液除氣10分鐘，接著受熱至85℃。溶液攪拌24小時，接著冷卻至室溫。混合物用MeOH稀釋、過濾、和藉由HPLC純化以產生產物(8.9mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：790.95(M⁺ )；發現值：791.40(M+H⁺ )。

實例AG

2,2'-(5,5'-(4,5,9,10-四氫芘-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯

於2,7-二溴-4,5,9,10-四氫芘(873mg,2.4mmol)的二(30mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.46mg,5.75mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ 351mg,0.48mmol)、和KOAc(1.41mg,14.4mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，且接著密封管受熱至90℃達8小時。反應混合物被冷卻室溫，接著2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.67g,5.28mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (555mg,0.48mmol)、和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,7.2mL,14.4mmol)加入DMSO(30mL)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著試管被密封和受熱至100℃達14小時。混合物被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(115mg)。

(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(4,5,9,10-四氫芘-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯

於2,2'-(5,5'-(4,5,9,10-四氫芘-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯(115mg,0.17mmol)的DCM(2.5mL) 和MeOH(2.5mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌1小時，和移除溶劑。殘留物(81mg,0.17mmol)溶於DMF(4mL)。依序加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(71mg,0.37mmol)、HATU(139mg,0.36mmol)、和DIPEA(0.3mL,1.7mmol)。溶液攪拌3小時，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(15.6mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₄ N₈ O₈ 計算值：822.95(M⁺ )；發現值：824.27(M+H⁺ )。

實例AH

聯伸三苯-2,7-二醇

2,7-二甲氧基聯伸三苯(358mg,1.24mmol)和吡啶鹽酸鹽(1.72g,14.9mmol)在燒瓶中受熱至185℃達5小時。冷卻至室溫之後，剩餘的固體用H₂ O和EtOAc稀釋、分離、乾燥、和濃縮。取出粗產物。

聯伸三苯-2,7-二基雙(三氟甲磺酸酯)

聯伸三苯-2,7-二醇(314mg,1.2mmol)溶於DCM(13mL)和吡啶(1mL)。溶液被冷卻至0℃，且逐滴加入Tf₂ O(0.48mL,2.65mmol)。攪拌2小時之後，反應混合物被倒至HCl(1N)且用DCM萃取。有機層用鹽水清洗，用乾燥MgSO₄ ，和濃縮。取出粗產物。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(聯伸三苯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯

於聯伸三苯-2,7-二基雙(三氟甲磺酸酯)(200mg,0.38mmol)的二(5mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(231mg,0.91mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (56mg,0.076mmol)、和KOAc(223mg,2.28mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，且接著密封管受熱至90℃達18小時。反應混合物被冷卻室溫，接著(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(313mg,0.84mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (88mg,0.076mmol)、和K₂ CO₃ (2M在H₂ O中，1.14mL,2.28mmol)加入DMSO(5mL)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著試管被密封且受熱至100℃達23小時。混合物被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化(0-30% MeOH/EtOAc)和接著藉由HPLC純化以產生產物(32.1mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：812.96(M⁺ )；發現值：814.74(M+H⁺ )。

實例AI

2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1R,4S)-3-(6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)2-第三丁酯

於2,6-二溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(6.75g,22.21mmol)和(1R,4S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(8.04g,33.32mmol)的MeCN(100mL)溶液中加入Et₃ N(4.64mL,33.32mmol)。溶液受熱至55℃和攪拌o/n。溶液被冷卻室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(6.6g)。

3-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯

於2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1R,4S)-3-(6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)2-第三丁酯(6.6g,14.21mmol)的PhMe(200mL)溶液中加入NH₄ OAc(21.9g,284.2mmol)。溶液受熱至迴流達4小時。溶液被冷卻，和用EtOAc稀釋，用H₂ O、飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(2.4g)。

3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯

3-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(1.25g,2.81mmol)用苯(50mL)稀釋。加入DDQ(0.7g,3.1mmol)，且溶液受熱至迴流達1.5小時。冷卻之後，濃縮反應混合物，且殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(1.1g)。

3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯

使(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(526mg,1.06mmol)和3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(427mg,0.96mmol)在DME(10mL)中混合。加入Pd(PPh₃ )₄ (111mg,0.096mmol)和K₂ CO₃ (2M H₂ O,1.6mL,3.17mmol)，且溶液用N₂ 除氣10分鐘。溶液受熱至85℃和攪拌o/n。第二天早晨，溶液被冷卻至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(280mg)。

(S)-3-甲基-1-((1R,3S,4S)-3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d] 咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(280mg,0.38mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌2小時，和移除溶劑。中間物(80mg,0.13mmol)溶於DMF(2mL)。依序加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(22mg,0.13mmol)、HATU(48mg,0.13mmol)、和DIPEA(0.11mL,0.64mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(51.8mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₄ N₈ O₅ 計算值：786.96(M⁺ )；發現值：789.23(M+H⁺ )。

實例AJ

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基 甲酸甲酯

於3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(280mg,0.38mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌2小時，和移除溶劑。中間物(80mg,0.13mmol)溶於DMF(2mL)。依序加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(24mg,0.13mmol)、HATU(48mg,0.13mmol)、和DIPEA(0.11mL,0.64mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(54.6mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：804.93(M⁺ )；發現值：806.23(M+H⁺ )。

實例AK

(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯

於3-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(280mg,0.38mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌2小時，和移除溶劑。中間物(80mg,0.13mmol)溶於DMF(2mL)。依序加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(28mg,0.13mmol)、HATU(48mg,0.13mmol)、和DIPEA(0.11mL,0.64mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(24.6mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：830.97(M⁺ )；發現值：831.33(M+H⁺ )。

實例AL

(S)-1-((1R,3S,4S)-3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸 (1R,3S,4S)-第三丁酯(200mg,0.45mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌1小時，之後移除溶劑。中間物(154mg,0.45mmol)溶於DMF(5mL)。依序加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(79mg,0.45mmol)、HATU(171mg,0.45mmol)、和DIPEA(0.39mL,2.25mmol)。攪拌o/n之後，溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。混合物藉由矽膠層析法純化以產生產物(122mg)。

2-(5-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯

使(S)-1-((1R,3S,4S)-3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(122mg,0.24mmol)和2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(114mg,0.26mmol)在DME(3mL)中混合。加入Pd(PPh₃ )₄ (28mg,0.024mmol)和K₂ CO₃ (2M H₂ O,0.4mL,0.79mmol)，且溶液用N₂ 除氣10分鐘。溶液受熱至85℃和攪拌o/n。第二天早晨，溶液被冷卻至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(73mg)。

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((S)-2-(5-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

2-(5-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(73mg,0.10mmol)的DCM(3mL) 和MeOH(3mL)溶液中加入HCl(4M在二中，0.5mL)。溶液在35℃攪拌3小時，之後移除溶劑。中間物(31mg,0.13mmol)溶於DMF(1mL)。依序加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(9mg,0.05mmol)、HATU(19mg,0.05mmol)、和DIPEA(0.04mL,0.25mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(23.1mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：804.93(M⁺ )；發現值：806.34(M+H⁺ )。

實例AM

2-(5-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(73mg,0.10mmol)的DCM(3mL)和MeOH(3mL)溶液中加入HCl(4M在二中，0.5mL)。溶液在35 ℃攪拌3小時，之後移除溶劑。中間物(31mg,0.13mmol)溶於DMF(1mL)。依序加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(16mg,0.05mmol)、HATU(19mg,0.05mmol)、和DIPEA(0.04mL,0.25mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(27.6mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：830.97(M⁺ )；發現值：832.56(M+H⁺ )。

實例AN

2-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4,5,9,10-四氫pyren-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯

於2,7-二溴-4,5,9,10-四氫芘(873mg,2.4mmol)的二(30mL) 溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.46mg,5.75mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (351mg,0.48mmol)、和KOAc(1.41mg,14.4mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，且接著密封管受熱至90℃達8小時。反應混合物被冷卻室溫，接著2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.67g,5.28mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (555mg,0.48mmol)、和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,7.2mL,14.4mmol)加入DMSO(30mL)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著試管被密封且受熱至100℃達14小時。混合物被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(699mg)。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4,5,9,10-四氫芘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於2-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4,5,9,10-四氫芘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(300mg,0.53mmol)的DCM(5mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌1小時，和移除溶劑。中間物(247mg,0.53mmol)溶於DMF(5mL)。依序加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(93mg,0.53mmol)、HATU(200mg,0.53mmol)、和DIPEA(0.46mL,2.65mmol)。溶液攪拌o/n。混合物用EtOAc稀釋，和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。混合物藉由矽膠層析法純化以產生產物(139mg)。

2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4,5,9,10-四氫芘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4,5,9,10-四氫芘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(139mg,0.22mmol)和2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1- 羧酸(S)-第三丁酯(77mg,0.24mmol)溶於二(2mL)和DMSO(2mL)。加入Pd(dppf)₂ Cl₂ (16mg,0.022mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (25mg,0.022mmol)、和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.33mL,0.66mmol)。試管被密封且受熱至100℃達20小時。混合物被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(54.5mg)。

(S)-2-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4,5,9,10-四氫芘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯

於2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4,5,9,10-四氫芘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(55mg,0.08mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HCl(4M在二中，0.25mL)。溶液攪拌1小時，和移除溶劑。中間物溶於DMF(2mL)。依序加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(16mg,0.08mmol)、HATU(29mg,0.08mmol)、和DIPEA(0.06mL,0.37mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(17.9mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₆ N₈ O₇ 計算值：832.99(M⁺ )；發現值：833.25(M+H⁺ )。

實例AO

(S)-1-((S)-2-(7-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(251mg,0.48mmol)的DME(5mL)溶液中加入6-溴-2-碘苯並[b]噻吩(82mg,0.24mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (28mg,0.024mmol)、和K₂ CO₃ (2M在H₂ O中，0.8mL,1.58mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至85℃達24小時。混合物被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(221mg)。

2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡 咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯

於(S)-1-((S)-2-(7-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(221mg,0.37mmol)的二(5mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(111mg,0.44mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (27mg,0.037mmol)、和KOAc(107mg,1.1mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，且接著密封管受熱至90℃達18小時。反應混合物被冷卻室溫，接著2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)啶咯啶-1-接酸(S)-第三丁酯(127mg,0.4mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (43mg,0.037mmol)、和K₂ CO₃ (2M在H₂ O中，0.54mL,1.1mmol)中加入DMSO(5mL)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著試管被密封且受熱至100℃達23小時。混合物被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用乾燥MgSO₄ ，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(52.8mg)。

(R)-2-((S)-2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯

於2-(5-(2-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(53mg,0.07mmol)的DCM(3mL)溶液中加入HCl(4M在二中，0.25mL)。溶液攪拌1小時，和移除溶劑。中間物溶於DMF(2mL)。依序加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(15mg,0.07mmol)、COMU(36mg,0.08mmol)、和DIPEA(0.06mL,0.35mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(14.8mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ N₈ O₆ S計算值：853.00(M⁺ )；發現值：853.22(M+H⁺ )。

實例AP

3-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(660mg,1.35mmol)的二(13mL)溶液加入聯硼酸頻那醇酯(411mg,1.2mmol)、KOAc(398mg,4.08mmol)、和Pd(dppf)₂ Cl₂ (99mg,0.135mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至90℃達2小時。溶液被冷卻室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用乾燥MgSO₄ ，和濃縮。藉由矽膠層析法純化以產生產物(552mg)。

3-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯

使(S)-1-((S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(482mg,1.02mmol)和3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(552mg,1.12mmol)在DME(12mL)中混合。加入Pd(PPh₃ )₄ (118mg,0.102mmol)和K₂ CO₃ (2M H₂ O,1.68mL,3.36mmol)，且溶液用N₂ 除氣10分鐘。溶液受熱至85℃和攪拌o/n。第二天早晨，溶液被冷卻至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。殘留物藉由矽膠層析法純化以產生產物(307mg)。

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基))-4,5-二氫-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於3-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(307mg,0.41mmol)的DCM(5mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌2小時，和移除溶劑。中間物(133mg,0.2mmol)溶於DMF(2.5mL)。依序加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(38mg,0.2mmol)、HATU(76mg,0.2mmol)、和DIPEA(0.18mL,1.0mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(104.1mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：830.97(M⁺ )；發現值：832.39(M+H⁺ )。

實例AQ

(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯

於3-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(307mg,0.41mmol)的DCM(5mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M在二中，1mL)。溶液攪拌2小時，和移除溶劑。中間物(133mg,0.2mmol)溶於DMF(2.5mL)。依序加入((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(43mg,0.2mmol)、HATU(76mg,0.2mmol)、和DIPEA(0.18mL,1.0mmol)。溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化以產生產物(100.8mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₆ N₈ O₇ 計算值：857.01(M⁺ )；發現值：857.42(M+H⁺ )。

實例AR

2-第三丁氧基羰基胺基-3-二氟甲氧基-丁酸甲酯： 於2-第三丁氧基羰基胺基-3-羥基-丁酸甲酯(630mg,2.70mmol)和碘化銅(I)(105mg,0.55mmol)的45℃乙腈混合物中藉由注射器泵加入2-(氟磺醯基)二氟乙酸(0.560mL,5.42mmol)的乙腈(2mL)溶液，歷經45分鐘。反應接著在45℃攪拌30分鐘。藉由注射器泵加入在45℃之另一2-(氟磺醯基)二氟乙酸(0.560mL,5.42mmol)的乙腈(2mL)溶液，歷經45分鐘。在完成第二次注射器泵添加之後，反應在45℃攪拌30分鐘。小心地加入水以驟冷反應，且混合物用乙酸乙酯稀釋。有機層被分離，用水和鹽水清洗，乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃層析法純化(10%乙酸乙酯/己烷)以產生2-第三丁氧基羰基胺基-3-二氟甲氧基-丁酸甲酯(276mg,36%)。¹ H-NMR：400MHz,(CDCl₃ ：6.16(t,)J_HF =74.0Hz,1H),5.23-5.16(br,1H),4.86-4.80(m,1H),4.40(br d,J=9.8Hz,1H),3.76(s,3H),1.46(br s,9H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)ppm。

3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(2S,3R )-甲酯： 於2-第三丁氧基羰基胺基-3-二氟甲氧基-丁酸甲酯(3g,10.6mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入濃HCl溶液(10mL)，且反應在50℃攪拌1小時。反應以旋轉蒸發器濃縮，且得到的殘留物用飽和的NaHCO₃ 溶液鹼化。水層用乙酸乙酯萃取2次。有機層被分離、用鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。於粗製物質的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(4.2mL,24.2mmol)、接著加入氯甲酸甲酯(0.95mL,12.3mmol)。反應在室溫攪拌2小時、經由小心地添加飽和NH₄ Cl溶液驟冷、和用乙酸乙酯稀釋。有機層被分離、用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃層析法純化以產生3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(2S,3R )-甲酯(1.2g,47%)。

(2S,3R )-3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸： 於3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(2S,3R )-甲酯(265mg,1.1mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入氫氧化三甲基錫(1g,5.5mmol)，且得到的混合物受熱至80℃達1小時。反應被冷卻至室溫、用乙酸乙酯稀釋、用5%HCl水溶液和鹽水清洗2次、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質(209mg,84%)無需進一步純化即可使用。

(2S,3R )-3-(二氟甲氧基)-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 於(2S,3R)-3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(205 mg,0.9mmol)和(S)-2-(吡咯啶-2-基)-5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑(315mg,0.8mmol)的二甲基甲醯胺(8mL)溶液中加入HATU(325mg,0.85mmol)和二異丙基乙基胺(0.565mL,3.2mmol)。反應攪拌1小時，且接著用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和NaHCO₃ 溶液和鹽水清洗2次、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由快閃層析法純化以產生(2S,3R )-3-(二氟甲氧基)-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(230mg,47%)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₀ H₃₇ BF₂ N₄ O₆ 計算值：598.45；觀察值[M+1]⁺ ：599.31。

2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((2S,3R )-3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 於(2S,3R )-3-(二氟甲氧基)-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(120mg,0.20mmol)、2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(87mg,0.22mmol)、和四(三苯基膦)鈀(0)(23mg,0.020mmol)的二甲氧基乙烷(2mL)溶液中加入2M碳酸鉀水溶液(0.40mL,0.80mmol)。混合物用氬流除氣15分鐘，且接著受熱至85℃達3小時。反應用乙酸乙酯稀釋、冷卻至室溫、和用矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((2S,3R )-3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(70mg,45%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₄₇ F₂ N₇ O₆ 計算值：783.86；觀察值[M+1]⁺ ：784.72。

(2S ,3R )-1-((S )-2-(5-(6-(4-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯 啶-1-基)-3-(二氟甲氧基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： A溶液of 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((2S,3R )-3-(二氟甲氧基)-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(68mg,0.09mmol)、二氯甲烷(1mL)、4M HCl的二(0.07mL,0.28mmol)溶液和二甲基甲醯胺(0.1mL)的溶液在室溫攪拌1小時。二氯甲烷(5mL)加至反應，且接著濃縮至固體。用二氯甲烷稀釋和濃縮，總共重複3次。得到的固體溶於甲醇，且透過加熱精鍊(freebasing)管柱(Stratospheres^TM PL-HCO₃ MP SPE,Part #：PL3540-C603)過濾。濾液被濃縮，且無需進一步純化即可使用。粗製物質溶於4：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺溶液(0.8mL)。於此溶液中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(25mg,0.12mmol)和COMU(41mg,0.1mmol)，且反應被冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.045mL,0.24mmol)，且反應在0℃攪拌1小時。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% HCO₂ H)以產生(2S ,3R )-1-((S )-2-(5-(6-(4-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-(二氟甲氧基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(34mg,45% over 2 steps)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ F₂ N₈ O₇ 計算值：874.93：觀察值[M+1]⁺ ：875.78。

實例AS

(6-溴萘-1-基氧基)三異丙基矽烷： 於冷卻至0℃之6-溴-1-四氫萘酮(10.6g,47.1mmol)的二氯甲烷(145mL)溶液中依序加入三乙胺(12mL,86.1mmol)和三氟甲磺酸三異丙基矽酯(15.3mL,56.7mmol)。攪拌10分鐘之後，移除冰浴，且使反應回暖至室溫達30分鐘。反應用1：1的乙酸乙酯：己烷稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。有機液被乾燥(MgSO₄ )、濃縮，且得到的物質無需進一步純化即可使用。粗製烯醇矽烷溶於四氫呋喃(470mL)，且冷卻至0℃。於溶液中加入固體2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(16g,70.5mmol)，且使反應回暖至室溫。30分鐘之後，濃縮反應，且粗製物質藉由快閃管柱層析法純化(己烷)以提供(6-溴萘-1-基氧基)三異丙基矽烷(17.1g,96%共2步驟)。

2-氯-1-(5-(三異丙基矽基氧基)-萘-2-基)乙酮： 於(6-溴萘-1-基氧基)三異丙基矽烷(10.4g,27.5mmol)的四氫呋喃(180mL)溶液在氬氣和在-78℃加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，11.5mL,28.7mmol)。在此溫度攪拌1小時之後，2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(7.6g,55.2mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液經由插管加至反應。移除乾冰浴，且使反應回暖至室溫。在室溫1小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，且有機液用飽和NH₄ Cl水溶液、水和鹽水清洗。有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮，且得到的殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-氯-1-(5-(三異丙基矽基氧基)-萘-2-基)乙酮(7.8g,75%)，其為淡黃色油狀物。

吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(5-羥基-萘-2-基)-2-側氧基乙基)酯： 於2-氯-1-(5-(三異丙基矽基氧基)-萘-2-基)乙酮(7.8g,20.7mmol)和N -苄基氧基羰基-L-脯胺酸(5.4g,21.7mmol)的乙腈(105mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(7.2mL,41.4mmol)。反應受熱至60℃達1小時，直到TLC確定所有的2-氯-1-(5-(三異丙基矽基氧基)-萘-2-基)乙酮被耗盡。接著加入氟化四丁基銨溶液(1M在THF中，41.4mL,41.4mmol)，且使反應在60℃攪拌。在此溫度1小時之後，反應被冷卻至室溫，且用乙酸乙酯和水稀釋。有機層被分離、用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(5-羥基-萘-2-基)-2-側氧基乙基)酯(7.1g,79%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₅ H₂₃ NO₆ 計算值：433.15；觀察值[M+1]⁺ ：433.97。

實例AT

(2-溴-5-碘苄基氧基)-(第三丁基)二甲基矽烷： 於2-溴-5-碘苯甲酸(11.4g,34.8mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液中加入甲醇(17mL)，接著加入三甲基矽基重氮甲烷溶液(2M在己烷中，19.2mL,38.4mmol)。反應在室溫攪拌12小時，藉由逐滴加入乙酸(5mL)驟冷，和完全濃縮。得到的殘留物溶於四氫呋喃。於此溶液中加入氫化二異丁基鋁溶液(1M在DCM中，50mL,50mmol)，且反應在室溫攪拌。16小時之後，加入更多氫化二異丁基鋁溶液(1M在DCM中，50mL,50mmol)。在室溫多於96小時之後，反應用醚(100mL)稀釋，和藉由依序加入水(4mL)、15%NaOH水溶液(4mL)和水(10mL)驟冷。30分鐘之後，混合物透過矽藻土過濾，且濾液被濃縮。得到的殘留物溶於二甲基甲醯胺(75mL)。於此溶液中加入咪唑(6.1g,89.6mmol)和第三丁基二甲基氯矽烷(6.8g,45.1mmol)。反應在室溫攪拌2小時，且接著用乙酸乙酯稀釋。有機液用飽和NH₄ Cl水溶液、水和鹽水清洗。有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮，且得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生(2-溴-5-碘苄基氧基)-(第三丁基)二甲基矽烷(9.2g,62%)。

1-(4-溴-3-((第三丁基二甲基矽基氧基)甲基)苯基)-2-氯乙酮：

於(2-溴-5-碘苄基氧基)-(第三丁基)二甲基矽烷(8.7g,20.3mmol)的四氫呋喃(135mL)溶液在氬氣下和在-20℃加入氯化異丙基鎂-氯化鋰溶液(1.3M在THF中，16.4mL,21.3mmol)。在此溫度攪拌30分鐘之後，2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(3.4g,24.3mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液經由插管加至反應。反應在-20℃攪拌1小時，且接著回暖至室溫。在室溫1小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，且有機液用飽和NH₄ Cl水溶液、水和鹽水清洗。有機層被乾燥(MgSO₄ )，和濃縮，且得到的殘留物藉由快閃層析法純化以產生1-(4-溴-3-((第三丁基二甲基矽基氧基)甲基)苯基)-2-氯乙酮(5.1g,67%)。

吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-2-(2-(4-溴-3-((甲基磺醯基氧基)甲基)苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 於1-(4-溴-3-((第三丁基二甲基矽基氧基)甲基)苯基)-2-氯乙酮(5.1g,13.5mmol)和N -第三丁氧基羰基-L-脯胺酸(3.8g,17.6mmol)的乙腈(68mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(7.0 mL,40.5mmol)。反應受熱至60℃達1小時，直到TLC確定所有的1-(4-溴-3-((第三丁基二甲基矽基氧基)甲基)苯基)-2-氯乙酮被耗盡。接著加入氟化四丁基銨溶液(1M在THF中，27.0mL,27.0mmol)，且使反應在60℃攪拌。在此溫度1小時之後，反應被冷卻至室溫，且用乙酸乙酯和水稀釋。有機層被分離、用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生游離的苄基醇(4.7g,78%)。苄基醇和二異丙基乙基胺(6mL,34.5mmol)溶於二氯甲烷(100mL)。於此溶液中加入甲烷磺酸酐(2.3g,12.1mmol)，且反應攪拌45分鐘。反應用二氯甲烷稀釋，且有機液用水清洗。有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮，且得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-2-(2-(4-溴-3-((甲基磺醯基氧基)甲基)苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(5.2g,94%)。

實例AU

吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(5-(2-溴-5-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)苄基氧基)萘-2-基)-2-側氧基乙基)酯： 於吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-2-(2-(4-溴-3-((甲基磺醯基氧基)甲基)苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(5.2g,10.0mmol)和吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(5-羥基-萘-2-基)-2-側氧基乙基)酯(4.5g,10.4mmol)的二甲基甲醯胺(100mL)溶液中加入碳酸銫(7.2g,22.1mmol)。混合物在室溫攪拌2小時，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(5-(2-溴-5-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)苄基氧基)萘-2-基)-2-側氧基乙基)酯(6.3g,74%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₄₅ BrN₂ O₁₁ 計算值：856.22；觀察值[M+Na]⁺ ：879.21。

吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(8-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)-6H-二苯並[c,h] 烯-2-基)-2-側氧基乙基)酯： 吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(5-(2-溴-5-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)苄基氧基)萘-2-基)-2-側氧基乙基)酯(3.7g,4.3mmol)、PdCl₂ (dppf)(0.63g,0.86mmol)、乙酸鈉(1.1g,13.3mmol)和二甲基甲醯胺(43mL)的混合物用氬流除氣15分鐘。混合物接著受熱至110℃達6小時。反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋，且兩相混合物透過矽藻土過濾。濾液的有機液部分被分離，用更多水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(8-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)-6H-二苯並[c,h]烯-2-基)-2-側氧基乙基)酯(1.5g,46%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₄₄ N₂ O₁₁ 計算值：776.29；觀察值[M-BOC+1]⁺ ：677.53。

2-(5-(8-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)- 6H-二苯並[c,h] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 於吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(8-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)-吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)-6H-二苯並[c,h]烯-2-基)-2-側氧基乙基)酯(2.0g,2.6mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入乙酸銨(3.5g,41.7mmol)。得到的混合物激烈迴流達3小時。反應被冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(8-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-二苯並[c,h]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(1.2g,62%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₄₄ N₆ O₅ 計算值：736.34；觀察值[M+1]⁺ ：737.27。

2-(5-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-二苯並[c,h] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-苄酯： 2-(5-(8-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-二苯並[c,h]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(1.2g,1.6mmol)、濃HCl(1.5mL)、和乙醇(10mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，和再次溶解於最少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，且再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中且濃縮，共多於3次，直到粗製物質為黃色粉末。一部份的粗製胺(0.3g,~0.40mmol)溶於二甲基甲醯胺(4.7mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(125mg,0.7mmol)、HATU(270mg,0.7mmol)和二異丙基乙基胺(0.82mL,4.7mmol)。反應在室溫攪拌1小時，且接著用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴的5M NaOH水溶液，且持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(8-(2-((S )-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基) 吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-二苯並[c,h]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(260mg,~80%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₄₇ N₇ O₆ 計算值：793.91；觀察值[M+1]⁺ ：794.70。

(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(8-(2-((S )-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-二苯並[c,h]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(260mg,0.33mmol)、33% HB的乙酸(1mL)和二氯甲烷(4mL)混合物在室溫激烈攪拌30分鐘，且接著完全濃縮。粗製物質用二氯甲烷稀釋和濃縮，使得到的殘留物在真空下靜置整夜。於此殘留物中依序加入二氯甲烷(2.4mL)、二甲基甲醯胺(0.6mL)、(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(88mg,0.42mmol)、和COMU(154mg,0.36mmol)和二異丙基乙基胺(0.16mL,0.9mmol)。在室溫攪拌30分鐘之後，反應用乙酸乙酯稀釋，且依序用飽和NaHCO₃ 水溶液、水和鹽水清洗。有機層被乾燥(MgSO₄ )，接著透過加熱精鍊管柱(Stratospheres^TM PL-HCO₃ MP SPE,Part #：PL3540-C603)過濾。濾液被濃縮，且藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% HCO₂ H)以產生(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(72mg,26%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：850.96；觀察值[M+1]⁺ ：851.93。

實例AV

(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基丙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯方式製備，在第一次醯胺偶合中(S )-2-(甲氧基羰基胺基)丙酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₄₆ N₈ O₇ 計算值：822.91；觀察值[M+1]⁺ ：823.58.

實例AW

(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((2S ,3R )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑- 2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯方式製備，在第一次醯胺偶合中(2S,3R )-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₈ 計算值：866.96；觀察值[M+1]⁺ ：867.58。

實例AX

(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯方式製備，在第一次醯胺偶合中(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₈ 計算值：893.00；觀察值[M+1]⁺ ：894.00.

實例AY

(2S ,3R )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-

3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(R )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯方式製備，在第一次醯胺偶合中(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸且在第二次醯胺偶合中(2S,3R )-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₄ N₈ O₉ 計算值：874.98；觀察值[M+1]⁺ ：876.01.

實例AZ

2-(5-(4'-氯聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 2-(5-(4-溴苯基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(4.7g,11.0mmol)、4-氯苯基噻酸(2.0g,12.1mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.3g,1.1mmol)、2M碳酸鉀水溶液(22mL,44mmol)、和二甲基甲醯胺(100mL)的混合物在氬流下除氣15分鐘。反應受熱至75℃達3小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(4'-氯聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(4.3g,85%)。

2-(5-(4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 2-(5-(4'-氯聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(4.3g,9.4mmol)、聯硼酸頻那醇酯(4.8g,18.9mmol)、三(二亞苄基丙酮基)二鈀(0)(0.44g,0.48mmol)、2-二環己基膦-2' ,4' ,6' -三異丙基聯苯(X-Phos,0.92g,1.9mmol)、乙酸鉀(2.8g,28.5mmol)、和二(19mL)的混合物在氬流下除氣15分鐘。反應受熱至85℃達30分鐘。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(4.6g,89%)。

2-(5-(4'-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 2-(5-(4'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(2.1g,3.8mmol)、2-(6-溴-1H -苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.6g,4.3mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.44mg,0.38mmol)、2M碳酸鉀水溶液(7.7mL,15.4mmol)和二甲氧基乙烷(26mL)的混合物在氬流下除氣15分鐘。反應受熱至85℃達14小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(4'-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(1.2g,44%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₄ N₆ O₄ 計算值： 708.85；觀察值[M+1]⁺ ：709.41。

2-(5-(4'-(2-((S )-1-((R )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 2-(5-(4'-(2-((S )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(0.6g,0.85mmol)、濃HCl(1.5mL)、和乙醇(10mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且再次溶於最少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，且再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中且濃縮，多於3次，直到粗製物質為黃色粉末。一部份的粗製胺(0.3g,~0.42mmol)溶於二甲基甲醯胺(4.7mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(165mg,0.9mmol)、HATU(355mg,0.9mmol)和二異丙基乙基胺(0.82mL,4.7mmol)。反應在室溫攪拌1小時，且接著用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴5M NaOH水溶液，且持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(0.28g,~74%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₄₇ N₇ O₅ 計算值：765.90；觀察值[M+1]⁺ ：766.47。

(R )-2-((S )-2-(5-(4'-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：於2-(5-(4'-(2-((S )-1-((R )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(0.28g,0.37mmol)、碳酸鉀(105mg,0.75mmol)和水(1 drop)的乙醇(5mL)溶液中加入10%鈀/碳(200mg)。反應燒瓶用氬沖洗2分鐘。使氫氣於反應混合物中冒泡10分鐘。反應在氫氣下攪拌18小時，且接著用氬沖洗。混合物用甲醇稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液被濃縮，且無需純化即可用於下一步驟。此殘留物溶於5：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺混合物(4.3mL)，且冷卻至0℃。於溶液中依序加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(98mg,0.47mmol)和COMU(202mg,0.47mmol)。1小時之後，反應用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴5M NaOH水溶液，且持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% HCO₂ H)，接著藉由快閃管柱層析法純化以產生(R )-2-((S )-2-(5-(4'-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(165mg,55%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：822.95；觀察值[M+1]⁺ ：823.87。

實例BA

2-(6-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 於2-(5-(4'-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-苄酯(0.65g,0.92mmol)、碳酸鉀(200mg,1.4mmol)和水(2滴)的乙醇(11.6mL)溶液中加入10%鈀/碳(260mg)。反應燒瓶用氬沖洗2分鐘。使氫氣於反應混合物中冒泡10分鐘。反應在氫氣下攪拌18小時，且接著用氬沖洗。混合物用甲醇稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液被濃縮，且無需純化即可用於下一步驟。粗製物質溶於二甲基甲醯胺(7.4mL)。於此溶液中加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(156mg,0.9mmol)、HATU(340mg,0.9mmol)和二異丙基乙基胺(0.39mL,2.2mmol)。反應在室溫攪拌1小時，且接著用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴5M NaOH水溶液，且持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(6-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(368mg,68%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₄₉ N₇ O₅ 計算值：731.88；觀察值[M+1]⁺ ：732.75。

(S )-1-((S )-2-(5-(4'-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(6-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(368mg,0.50mmol)、濃HCl(1mL)、和乙醇(6mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且再次溶於最少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，且再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中且濃縮，多於3次，直到粗製物質為黃色粉末。粗製物質溶於5：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺混合物(4.9mL)，且冷卻至0℃。於溶液中依序加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(119mg,0.57mmol)、COMU(232mg,0.54mmol)和二異丙基乙基胺(0.26mL,1.5mmol)。1小時之後，反應用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴5M NaOH水溶液，且持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% HCO₂ H)，接著藉由快閃管柱層析法純化以產生(S )-1-((S )-2-(5-(4'-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)聯苯基-4-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶- 1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(270mg,66%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：822.95；觀察值[M+1]⁺ ：823.90。

實例BB

3,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-二苯並[b,d ]噻吩： 3,7-二溴二苯並[b,d ]噻吩(5.6g,16.4mmol)、聯硼酸頻那醇酯(12.5g,49.2mmol)和乙酸鉀(9.7g,98.9mmol)在2：1的二：二甲基甲醯胺(165mL)溶液除氣15分鐘。於此溶液中加入PdCl₂ (dppf)(1.2g,1.6mmol)，且反應受熱至85℃達2小時。混合物被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物快速通過矽膠塞子。含有產物的部分被濃縮，且從最少量的二氯甲烷和大量的甲醇中再結晶以產生3,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-二苯並[b,d ]噻吩(5.1g,71%)。

2-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 3,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-二苯並[b,d ]噻吩(3.6g,8.2mmol)、2-(6-溴-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.0g,2.7mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.31mg,0.27mmol)、2M碳酸鉀水溶液(5mL,10mmol)、二甲氧基乙烷(25mL)、甲苯(5mL)、和二氯乙烷(2.5mL)的混合物在氬流下除氣15分鐘。反應受熱至85℃達2小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.0g,62%)。

2-(5-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 2-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(870mg,1.5mmol)、2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(620mg,1.8mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(170mg,0.15mmol)、PdCl₂ (dppf)(110mg,0.15mmol)、2M碳酸鉀水溶液(2.2mL,4.4mmol)、二甲氧基乙烷(12.2mL)、和二甲基甲醯胺(2.4mL)的混合物用氬除氣15分鐘。反應接著受熱至85℃達2小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(750mg,70%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₂ N₆ O₄ S計算值：738.30；觀察值[M+1]⁺ ：739.19。

2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 2-(5-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(0.75g,1.0mmol)、濃HCl(2.0mL)、和乙醇(12mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且再次溶於最少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，且再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中且濃縮，多於3次，直到粗製物質為粉末。一部份的粗製胺(0.29g,~0.40mmol)溶於二甲基甲醯胺(3.9mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(82mg,0.47mmol)、HATU(163mg,0.43mmol)和二異丙基乙基胺(0.70mL,4.0mmol)。反應在室溫攪拌1小時，且接著用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴5M NaOH水溶液，且持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(0.19g,~60%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₄₅ N₇ O₅ S計算值：795.95；觀察值[M+1]⁺ ：796.73。

(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：於2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(0.19g,0.24mmol)、碳酸鉀(70mg,0.50mmol)和水(1滴)的乙醇(3.5mL)溶液中加入10%鈀/碳(175mg)。反應燒瓶用氬沖洗2分鐘。使氫氣於反應混合物中冒泡10分鐘。反應在氫氣下攪拌18小時，且接著用氬沖洗。混合物用甲醇稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液被濃縮，且無需純化即可用於下一步驟。此殘留物溶於5：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺混合物(3.0mL)，且冷卻至0℃。於溶液中依序加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(76mg,0.36mmol)和COMU(150mg,0.35mmol)。1小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(95mg,47%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ N₈ O₆ S計算值：853.00；觀察值[M+1]⁺ ：853.85。

實例BC

(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((2S ,3R )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)二苯並[b,d ]噻吩-3-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：此化合物以類似於最終二苯並[b,d ]噻吩化合物#1方式製備，在第一次醯胺偶合中(2S,3R )-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ N₈ O₇ S計算值：869.00；觀察值[M+1]⁺ ：869.92。

實例BD

2,7-二溴-9-(丙-2-亞基)-9H -茀： 於固體2,7-二溴-9H -茀(1g,3.1mmol)和固體氫氧化鉀(新鮮研磨，530mg,9.4mmol)的混合物中加入丙酮(15mL)。反應立即變黑。3小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )、和濃縮成深藍-綠色油狀物。此油狀物溶於二氯甲烷(10mL)，且加入甲酸(~10滴)直到溶液為鮮橙色。濃縮之後，得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生2,7-二溴-9-(丙-2-亞基)-9H -茀(145mg,13%)，其為橙色固體。

2,2'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 )： 2,7-二溴-9-(丙-2-亞基)-9H -茀(145mg,0.40mmol)、聯硼酸頻那醇酯(305mg,1.2mmol)和乙酸鉀(235mg,2.4mmol)在2：1的二：二甲基甲醯胺溶液(4mL)除氣15分鐘。於此溶液中加入PdCl₂ (dppf)(30mg,0.04mmol)，且反應受熱至85℃達2小時。混合物被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物用稀釋二氯甲烷(10mL)和濃縮。一旦將甲醇(10mL)添加至粗製殘留物後，固體立即沈澱。此混合物攪拌30分鐘，且接著過濾以產生2,2'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼)(90mg,49%)as a grey solid。LCMS-ESI⁺ ：C₂₈ H₃₆ B₂ O₄ 計算值：458.21；觀察值[M+1]⁺ ：459.14。

2,2'-(5,5'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 2,2'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼)(90mg,0.20mmol)、2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(155mg,0.50mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(23mg,0.02mmol)、PdCl₂ (dppf)(15mg,0.02mmol)、2M碳酸鉀水溶液(0.60mL,1.2mmol)、二甲氧基乙烷(1.7mL)、和二甲基甲醯胺(0.3mL)的混合物用氬除氣15分鐘。反應接著受熱至85℃達2小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化以產生2,2'-(5,5'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(70mg,53%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₀ H₄₈ N₆ O₄ 計算值：676.37；觀察值[M+1]⁺ ：677.19。

(2S, 2'S )-1,1'-((2S, 2'S )-2,2'-(5,5'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2,2'-(5,5'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(70mg,0.10 mmol)、濃HCl(0.5mL)、和乙醇(3mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且再次溶於最少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，且再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中且濃縮，多於3次，直到粗製物質為粉末。粗製胺溶於二甲基甲醯胺(1.2mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(49mg,0.28mmol)、HATU(93mg,0.24mmol)和二異丙基乙基胺(0.12mL,0.67mmol)。反應在室溫攪拌1小時。一旦結束後，反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(2S, 2'S )-1,1'-((2S, 2'S )-2,2'-(5,5'-(9-(丙-2-亞基)-9H -茀-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(51mg,62%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：790.95；觀察值[M+1]⁺ ：791.71。

實例BE

6,11-二溴二苯並[f,h ]喹 啉： 2,7-二溴菲-9,10-二酮(1.0g,2.7mmol)、乙二胺(1.8mL,26.9mmol)和乙醇(20mL)的混合物受熱至85℃。3小時之後，反應被冷卻至室溫，且固體被過濾，且用甲醇徹底清洗以產生6,11-二溴二苯並[f,h ]喹啉(360mg,34%)。

6,11-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)二苯並[f,h ]喹 啉： 6,11-二溴二苯並[f,h ]喹啉(360mg,0.92mmol)、聯硼酸頻那醇酯(700mg,2.8mmol)和乙酸鉀(545mg,5.5mmol)在2：1的二：二甲基甲醯胺溶液(9.2mL)除氣15分鐘。於此溶液中加入PdCl₂ (dppf) (70mg,0.09mmol)，且反應受熱至85℃達6小時。混合物被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的殘留物用稀釋二氯甲烷(10mL)和濃縮。一旦將甲醇(10mL)添加至粗製殘留物後，固體立即沈澱。此混合物攪拌30分鐘、過濾、和用甲醇徹底輕洗以產生6,11-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)二苯並[f,h ]喹啉(270mg,61%)，其為灰色固體。

2,2'-(5,5'-(二苯並[f,h ]喹 啉-6,11-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯： 6,11-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)二苯並[f,h ]喹啉(270mg,0.55mmol)、2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(435mg,1.40mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(65mg,0.06mmol)、PdCl₂ (dppf)(40mg,0.06mmol)、2M碳酸鉀水溶液(1.65mL,3.3mmol)、二甲氧基乙烷(4.6mL)、和二甲基甲醯胺(0.9mL)的混合物用氬除氣15分鐘。反應接著受熱至85℃達16小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化成2,2'-(5,5'-(二苯並[f,h ]喹啉-6,11-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯(150mg,39%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₀ H₄₄ N₈ O₄ 計算值：700.35；觀察值[M+1]⁺ ：701.21。

(2S ,2'S )-1,1'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(二苯並[f,h ]喹 啉-6,11-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2,2'-(5,5'-(二苯並[f,h ]喹啉-6,11-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯(150mg,0.21mmol)、濃HCl(1.0mL)、和乙醇(6mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且再次溶於最少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，且再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中且濃縮，多於3次，直到粗製物質為粉末。粗製胺溶於二甲基甲醯胺(2.1mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(95mg,0.54mmol)、HATU(190mg,0.49mmol)和二異丙基乙基胺(0.225mL,1.3mmol)。反應在室溫攪拌1小時。一旦結束後，反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(2S ,2'S )-1,1'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(二苯並[f,h ]喹啉-6,11-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(101mg,58%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₀ N₁₀ O₆ 計算值：814.93；觀察值[M+1]⁺ ：815.83。

實例BF

(2S ,2'S )-1,1'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(二苯並[a,c ]啡 -2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 此化合物以類似於(2S ,2'S )-1,1'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(二苯並[f,h ]喹啉-6,11-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸酯方式製備，在第一步驟中1,2-苯二胺替換乙二胺。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₁₀ O₆ 計算值：864.99；觀察值[M+1]⁺ ：865.92。

實例BG

2,6-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4H -環戊並[def ]菲-4-酮： 2,6-二溴-4H -環戊並[def ]菲-4-酮(425mg,1.2mmol)、聯硼酸頻那醇酯(895mg,3.5mmol)和乙酸鉀(695mg,7.0mmol)在2：1的二：二甲基甲醯胺溶液(12mL)除氣15分鐘。於此溶液中加入PdCl₂ (dppf)(86mg,0.12mmol)，且反應受熱至85℃達2小時。混合物被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。一旦將甲醇(30mL)添加至粗製殘留物後，固體立即沈澱。此混合物攪拌1小時、過濾、和用甲醇徹底輕洗以產生2,6-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4H -環戊並[def ]菲-4-酮(260mg,49%)，其為灰色固體。

2,2'-(5,5'-(4-側氧基-4H -環戊並[def ]菲-2,6-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯： 2,6-雙(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)-4H -環戊並[def ]菲-4-酮(260mg,0.57mmol)、2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(455mg,1.44mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(35mg,0.03mmol)、PdCl₂ (dppf)(45mg,0.06mmol)、2M碳酸鉀水溶液(1.75mL,3.5mmol)、二甲氧基乙烷(5.0mL)、和二甲基甲醯胺(1.0mL)的混合物用氬除氣15分鐘。反應接著受熱至85℃達3小時。一旦結束後，反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化成2,2'-(5,5'-(4-側氧基-4H -環戊並[def ]菲-2,6-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯(148mg,38%)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₉ H₄₂ N₆ O₅ 計算值：674.32；觀察值[M+1]⁺ ：675.09。

(2S ,2'S )-1,1'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(4-側氧基-4H -環戊並[def ]菲-2,6-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2,2'-(5,5'-(4-側氧基-4H -環戊並[def ]菲-2,6-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯(148mg,0.22mmol)、濃HCl(1.0mL)、和乙醇(6mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且再次溶於最少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，且再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中且濃縮，多於3次，直到粗製物質為粉末。粗製胺溶於二甲基甲醯胺(2.2mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(95mg,0.54mmol)、HATU(190mg,0.49mmol)和二異丙基乙基胺(0.250mL,1.4mmol)。反應在室溫攪拌2小時。一旦結束後，反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水相清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )、透過加熱精鍊管柱(Stratospheres^TM PL-HCO₃ MP SPE,Part #：PL3540-C603)過濾和濃縮。粗製物質藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O +0.1% TFA)以產生(2S ,2'S )-1,1'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(4-側氧基-4H -環戊並[def ]菲-2,6-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(92mg,53%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：788.89；觀察值[M+1]⁺ ：789.67。

實例BH

2,7-二氯菲-9-甲腈. 於微波容器中依序加入4-氯-2-甲醯基苯基噻酸(480mg,2.6mmol)、2-(2-溴-5-氯苯基)乙腈(500mg,2mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(100mg,0.085mmol)和碳酸銫(2.12g,6.5mmol)。混合物懸浮於甲苯(10mL)和甲醇(5mL)。接著反應容器被密封，和置於微波反應氣中，且在150℃照射達10分鐘。反應被冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且透過短矽藻土墊過濾。濃縮溶液。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2,7-二氯菲-9-甲腈(110mg,19%)

2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)菲-9-甲腈. 2,7-二氯菲-9-甲腈(105mg,0.39mmol)、聯硼酸頻那醇酯(294mg,1.15mmol)、乙酸鉀(227mg,2.3mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(28mg,0.03mmol)和2-二環己基膦-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(29mg,0.06mmol)的1,4-二(1.0mL)除氣混合物受熱至85℃達3小時，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物用甲醇研磨，沈澱物被濾出以產生2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)菲-9-甲腈(82mg,47%)

2,2'-(5,5'-(9-氰基菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯. 於2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)菲-9-甲腈(147mg,0.32mmol)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(255mg,0.8mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(19mg,0.02mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(24mg,0.03mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)、和二甲基甲醯胺(1mL)的混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M在水中，0.5mL,0.96mmol)。得到的混合物被除氣，且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2,2’-(5,5’-(9-氰基菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2’S)-第三丁酯(119mg,55%)

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(9-氰基菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2,2’-(5,5’-(9-氰基菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2’S)-第三丁酯(119mg,0.18mmol)、乙醇(6mL)、和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(77mg,0.44mmol)和HATU(154mg,0.41 mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液加入二異丙基乙基胺(190μL,1.1mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮，且藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾以提供(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(9-氰基菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(55mg,39%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₉ N₉ O₆ 計算值：787.93；觀察值[M+1]⁺ ：788.75。

實例BI

2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)菲： 2,7-二溴菲(1.21g,3.57mmol)、聯硼酸頻那醇酯(2.72g,10.7mmol)、乙酸鉀(2.10g,21.4mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(262mg,0.28mmol)和2-二環己基膦 -2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(272mg,0.57mmol)的1,4-二(1.0mL)除氣混合物受熱至85℃達3小時，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物用甲醇研磨，沈澱物被濾出以產生2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)菲(1.21g,77%)。

2,2'-(5,5'-(菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯： 於2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)菲(250mg,0.58mmol)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(459mg,1.45mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(36mg,0.03mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(43mg,0.06mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)、和二甲基甲醯胺(1mL)混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M在水中，1.8mL,3.4mmol)。得到的混合物被除氣，且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2,2'-(5,5'-(菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯(237mg,38%)。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2,2'-(5,5'-(菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯(235mg,0.36mmol)、乙醇(6mL)、和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(144mg,0.82mmol)和HATU(287mg,0.75mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(340μL,1.97mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮，且藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾以提供(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(菲-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(122mg,44%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：762.92；觀察值[M+1]⁺ ：763.47。

實例BJ

2-溴-1-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)乙酮. 2,7-二溴-9,10-二氫菲(3.5g,10.35mmol)、三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫(3.8mL,11.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(598mg,0.52mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵]鈀(II)(378mg,0.52mmol)的1,4-二(1.0mL)除氣混合物受熱至85℃達18小時，冷卻至室溫，且加入N-溴琥珀醯亞胺(2.21g,12.42 mmol)和水(25mL)。反應混合物在室溫攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-溴-1-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)乙酮(635mg,16%)。

3-(5-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯： 於(4S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(443mg,1.83mmol)和2-溴-1-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)乙酮(635mg,1.67mmol)的乙腈(7mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(0.6mL,3.34mmol)。反應在室溫攪拌16小時，且接著用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製殘留物藉由快閃層析術純化以產生3-(5-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(670mg,74%)。

於3-(5-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(665mg,1.23mmol)在甲苯(1.8mL)和2-甲氧基乙醇(0.1mL)混合物中的溶液中加入乙酸銨(474mg,6.15mmol)。反應混合物受熱至90℃達18小時，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，且濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生3-(5-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(373mg,58%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₈ H₃₀ BrN₃ O₂ 計算值：520.47；觀察值[M+1]⁺ ：520.97。

3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯. 3-(5-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(369mg,0.71mmol)、聯硼酸頻那醇酯(270mg,1.06mmol)、乙酸鉀(209mg,2..13mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(26mg,0.035mmol)的1,4-二(5mL)除氣混合物受熱至90℃達3小時，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯無需進一步純化即可使用。LCMS-ESI⁺ ：C₃₄ H₄₂ BN₃ O₄ 計算值；567.54；觀察值[M+1]⁺ ：568.09。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。

3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫-菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(~0.69mmol)、乙醇(6mL)、和濃HCl(2mL)的溶液受熱至60℃達1.5小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(10mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(162mg,0.9mmol)和HATU(397mg,1.04mmol)的DMF(5mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(360μL,2.08mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮，且粗製(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯無需進一步純化即可使用。LCMS-ESI⁺ ：C₃₆ H₄₅ BN₄ O₅ 計算值：624.59；觀察值[M+1]⁺ ：625.35。

2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 於(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲 -2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(~0.67mmol)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(266mg,0.84mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(23mg,0.02mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(30mg,0.04mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10.0mL)和二甲基甲醯胺(2mL)混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M在水中，1.0mL,2.0mmol)。得到的混合物被除氣，且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(182mg,56%)。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(7-(2-((3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯. 2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基-胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(86mg,0.12mmol)、乙醇(3mL)、和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(29mg,0.15mmol)和HATU(67mg,0.18mmol)的DMF(1.5mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(600μL,3.5mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮，且藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾以提供(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(7-(2-((3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(39mg,41%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：806.97；觀察值[M+1]⁺ ：807.74。

實例BK

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯. 2-(5-(7-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(92mg,0.13mmol)、乙醇(3mL)、和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(35mg,0.16mmol)和HATU(71mg,0.19mmol)的DMF(1.5mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(700μL,3.8mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮，且藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至1% TFA/H₂ O+1% TFA/CH₃ CN)。產物部分被凍乾以提供(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(36mg,34%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₆ N₈ O₇ 計算值：833.01；觀察值[M+1]⁺ ：833.58。

實例BL

3-(2-胺基-4-溴-苯基胺甲醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯： 於2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯(0.327g,1.36mmol,1當量)、4-溴-苯-1,2-二胺(0.507g,2.71mmol,2當量)、和4-甲基啉(0.299mL,2當量)的10mL DMF溶液中加入HATU(0.543g,1.05 當量)。反應混合物在室溫攪拌1小時，接著濃縮。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，且用稀釋的NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機層被濃縮，且藉由快閃管柱層析法純化(矽膠，20至80%乙酸乙酯/己烷)以提供位向異構物3-(2-胺基-4-溴-苯基胺甲醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯的混合物。

3-(6-溴-1H-苯並咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯： 上面位向異構物3-(2-胺基-4-溴-苯基胺甲醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯的混合物溶於乙醇，和在密封管內受熱至130℃達整夜，且持續在170℃加熱3天。LC-MS顯示所欲之產物和Boc切斷的產物(約1：1比例)。混合物被濃縮，且溶於DCM。加入二碳酸二第三丁酯(0.6當量)，且反應在室溫攪拌整夜。反應混合物被濃縮，且藉由快閃管柱層析法純化(矽膠，20至80%乙酸乙酯/己烷)以提供3-(6-溴-1H-苯並咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.383g,72%)，其為橙色泡沫。

8-氯-3-甲氧基-6H-苯並[c] 烯：於3-甲氧基酚(0.84mL,7.3mmol)、和1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(2g,7mmol)的DMF(70mL)溶液中加入碳酸鉀(1.94g,14mmol)。反應混合物在室溫攪拌16小時，接著倒至水(500mL)中和萃取至乙酸乙酯。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生1-溴-4-氯-2-((3-甲氧基phen氧基)甲基)苯(2g,87%)

於碳酸鉀(1.27g,9mmol)、三甲基乙酸鈀(II)(47mg,0.15mmol)、三(對-氟苯基)膦(48mg,0.15mmol)和三甲基乙酸(93mg,0.9mmol)的除氣混合物中加入1-溴-4-氯-2-((3-甲氧基苯氧基)甲基)苯(1g,3mmol)的N,N-二甲基乙醯胺(14mL)溶液。反應在氬下受熱至60℃達18小時。一旦結束後，反應混合物被冷卻至室溫。產物直接裝載至矽膠填充管柱，且使用己烷/乙酸乙酯沖提，以產生8-氯-3-甲氧基- 6H-苯並[c]烯(739mg,98%)。

三氟甲磺酸8-氯-6H-苯並[c] 烯-3-基酯： 8-氯-3-甲氧基-6H-苯並[c]烯(670mg,2.7mmol)和吡啶鹽酸鹽(3.16g,27.3mmol)受熱至185℃達2.5小時。冷卻至室溫之後，反應用水稀釋和萃取至乙酸乙酯。有機液用水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生8-氯-6H-苯並[c]烯-3-醇(523mg,82%)

於0℃之8-氯-6H-苯並[c]烯-3-醇(798mg,3.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.36mL,4.5mmol)，混合物攪拌2小時，接著倒至1.0M HCl溶液(50mL)，和萃取至乙酸乙酯。有機液用水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生三氟甲磺酸8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基酯(1.16g,94%)。

2-(8-氯-6H-苯並[c] 烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 ：三氟甲磺酸8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基酯(744mg,2mmol)、聯硼酸頻那醇酯(785mg,3mmol)、乙酸鉀(607mg,6.2mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(75mg,0.103mmol)的1,4-二(12mL)除氣混合物受熱至90℃達3小時，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-(8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(699mg,71%)。

2-(5-(8-氯-6H-苯並[c] 烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 於2-(8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(773mg,2.24mmol)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(886mg,2.8mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(65mg,0.05mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(82mg,0.11mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10.0mL)和二甲基甲醯胺(2mL)混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M在水中，3.5mL,7.0mmol)。得到的混合物被除氣，且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-(5-(8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(617mg,50%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₅ H₂₆ ClN₃ O₃ 計算值：451.96；觀察值[M+1]⁺ ：452.53。

2-(5-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-6H-苯並[c] 烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 的除氣混合物of 2-(5-(8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(615mg,1.8mmol)、聯硼酸頻那醇酯(429mg,1.69mmol)、乙酸鉀(332mg,3.38mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(52mg,0.06mmol)和2-二環己基膦-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯基(54mg,0.11mmol)in 1,4-二(6mL)受熱至90℃達5小時，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )，和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-(5-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(675mg,69%)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₁ H₃₈ BN₃ O₅ 計算值：543.48；觀察值[M+1]⁺ ：544.04。

3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-6H-苯並[c] 烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(670mg,1.23mmol)、乙醇(6mL)、和濃HCl(2mL)的溶液受熱至60℃達1.5小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(10mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入2-甲氧基羰基膠基-3-甲基丁酸(268mg,1.6mmol)和HATU(537mg,1.41mmol)的DMF(6mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(640μL,3.69mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(205mg,28%)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₃ H₄₁ BN₄ O₆ 計算值：600.53；觀察值[M+1]⁺ ：601.39。

3-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c] 烯-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(4S)-第三丁酯： 於3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(196mg,0.32mmol)、3-(6-溴-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(166mg,0.42mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(10mg,0.01mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(12mg,0.02mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5mL)和二甲基甲醯胺(1mL)混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M在水中，0.51mL,0.31mmol)。得到的混合物被除氣，且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生3-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c]烯-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(4S)-第三丁酯(215mg,85%)LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₁ N₇ O₆ 計算值：785.95；觀察值[M+1]⁺ ：786.43。

(1R)-2-((4S)-3-甲基-3-(6-(3-(2-((甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基))-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c] 烯-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲 酯： 3-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c]烯-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(4S)-第三丁酯(213mg,0.27mmol)、乙醇(3mL)、和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1.5小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(73mg,0.35mmol)和COMU(132mg,0.31mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(140μL,0.81mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮，且藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾以提供(1R)-2-((4S)-3-甲基-3-(6-(3-(2-((甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基))-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c]烯-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(34mg,14%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：877.02；觀察值[M+1]⁺ ：877.80。

實例BM

3-(6-(8-氯-6H-苯並[c] 烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯： 於2-(8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(750mg,2.18mmol)、3-(6-溴-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(1.07mg,2.72mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(75mg,0.07mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(96mg,0.13mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和二甲基甲醯胺(2mL)混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M在水中，3.5mL,6.53mmol)。得到的混合物被除氣，且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生3-(6-(8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯(285mg,25%)LCMS-ESI⁺ ：C₃₁ H₃₀ ClN₃ O₃ 計算值：528.06；觀察值[M+1]⁺ ：528.36。

3-(6-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-6H-苯並[c] 烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯： 3-(6-(8-氯-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯(282mg,0.53mmol)、聯硼酸頻那醇酯(202mg,0.8mmol)、乙酸鉀(156mg,1.6mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(24mg,0.03mmol)和2-二環己基膦-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(25mg,0.05mmol)的1,4-二(5mL)除氣混合物受熱至90℃達2.5小時，冷卻至室溫，且用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生3-(6-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯(278mg,84%)LCMS-ESI⁺ ：C₃₇ H₄₂ BN₃ O₅ 計算值：619.58；觀察值[M+1]⁺ ：620.14。

3-(6-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c] 烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯： 於3-(6-(8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯(275mg,0.44mmol)、(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(221mg,0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(20mg, 0.02mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(26mg,0.04mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(5.0mL)和二甲基甲醯胺(1mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M在水中，0.7mL,1.3mmol)。得到的混合物被除氣，且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生3-(6-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基-丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯(70mg,20%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₁ N₇ O₆ 計算值：785.95；觀察值[M+1]⁺ ：786.85。

(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-((1S,3R)-3-(6-(8-(2-((甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)(S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c] 烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)乙基胺基甲酸甲酯： 3-(6-(8-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基-丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3R)-第三丁酯(70mg,0.08mmol)、乙醇(3mL)、和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1.5小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(48mg,0.23mmol)和COMU(88mg,020mmol)的DMF(3mL)溶液。得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(90μL,0.54mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮，且藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾以提供(1S)-2-側氧基-1-苯基-2-((1S,3R)-3-(6-(8-(2-((甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)(S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-苯並[c]烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)乙基胺基甲酸甲酯(4.8mg, 6%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：877.02；觀察值[M+1]⁺ ：877.72。

實例BN

2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。 2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯係依循針對2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(實例EQ)之程序而予以製備，以4-羥基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。

2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側 氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 將二甲硫(164μL,2.23mmol)逐滴加至在0℃之N -氯琥珀醯亞胺(238mg,2.12mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。15分鐘之後，混合物被冷卻至-15℃(冰-鹽浴)。逐滴加入2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(809mg,1.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。不允許溫度大於-10℃。2小時之後，逐滴加入三乙胺(316μL,2.23mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，且使混合物回暖至室溫，在該溫度時反應結束。混合物用飽和的氯化銨清洗(3×10mL)，用硫酸鈉乾燥，和過濾。溶劑在減壓下移除，且殘留物進行快閃層析法，用(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)和己烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以產生2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(734mg,0.96mmol,90%)。

[1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： 2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(367mg,0.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用鹽酸的二溶液(4N,10mL)處理。1小時之後，溶劑在減壓下移除，且置於高真空達30分鐘。固體溶於N,N -二甲基甲醯胺(2mL)，且將正甲基啉(136μL,1.23mmol)加至溶液。在不同的容器中，將COMU(232mg,0.541mmol)、和正甲基啉(136μL,1.23mmol)加至(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(113mg,0.541mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。攪拌其5分鐘，且結合兩溶液。15分鐘之後，混合物用三氟乙酸中和，且溶劑在減壓下移除。得到的DMF溶液進行逆相HPLC，用有0.1% TFA在水中之乙腈沖提液和有0.1% TFA在乙腈中之沖提液沖提。結合含有產物的部分，且溶劑藉由凍乾移除以提供[1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(121mg,0.14mmol,28%)。C₄₇ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：836.3；觀察值[M+1]⁺ ：837.4；rt=1.71分鐘。

實例BO

[1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-側氧基-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-側氧基-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例BN而予以製備，以4-羥基-2-(4-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯替換2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。C₄₇ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：836.3；觀察值[M+1]⁺ ：837.4；rt=1.68分鐘。

實例BP

[1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例BN而予以製備，以2-(4-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。C₄₇ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：836.3；觀察值[M+1]⁺ ：837.5；rt=1.70分鐘。

實例BQ

[1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-二甲基胺基 -2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例BN而予以製備，以(R) -2-(二甲基胺基)-2-苯基乙酸替換(R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。C₄₇ H₅₀ N₈ O₅ 計算值：806.4；觀察值[M+1]⁺ ：807.4；rt=1.51分鐘。

實例BR

[1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例BN而予以製備，以(R) -2-(二甲基胺基)-2-苯基乙酸替換(R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸，和以2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。C₄₇ H₅₀ N₈ O₅ 計算值：806.4；觀察值[M+1]⁺ ：807.3；rt=1.55分鐘。

實例BS

[1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-側氧基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-側氧基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例BN而予以製備，以(R) -2-(二甲基胺基)-2-苯基乙酸替換(R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸，和以4-羥基-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯替換2-(5-(6-(4-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-4-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。C₄₇ H₅₀ N₈ O₅ 計算值：806.4；觀察值[M+1]+：807.3；rt=1.53分鐘。

實例BT

(E )-1-(4-溴-2-羥基苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮： 1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲烷二胺(19.2mL,93.0mmol)和1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮(10g,46.5mmol)的甲苯(100mL)溶液在35℃受熱16小時，且在80℃受熱1小時。溶劑在減壓下移除。得到的固體進行快閃層析法，以二氯甲烷沖提。結合含有產物的部分且溶劑在減壓下移除以提供(E )-1-(4-溴-2-羥基苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(10.4g,38.5mmol,82%)。

7-溴-4H- 烯-4-酮： 將濃鹽酸(30mL)溶液加至(E )-1-(4-溴-2-羥基苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮(10.4g,38.5mmol)的二氯甲烷 (250mL)溶液。混合物迴流受熱30分鐘，和冷卻至室溫。水相用二氯甲烷(20mL)萃取。結合的有機相用飽和碳酸氫鈉(50mL)清洗，用硫酸鈉乾燥，和過濾。溶劑在減壓下移除以產生7-溴-4H-烯-4-酮(8.7g,38.5mol,100%)。

7-溴 烷-4-酮： 在-78℃和氬氛圍下，將氫化二異丁基鋁的庚烷(1.0M,60mL,60.0mmol)溶液逐滴加至7-溴-4H-烯-4-酮(4.5g,20.0mmol)的四氫呋喃溶液中，歷經30分鐘。30分鐘之後，反應用矽膠(10g)和水(10mL)的混合物驟冷。混合物回暖至室溫，和透過矽藻土過濾，且四氫呋喃在減壓下移除。殘留物溶於氯仿(100mL)，和用氫氧化鈉(1N,25mL)清洗和用硫酸鈉乾燥。混合物被過濾，且溶劑在減壓下移除。殘留物進行快閃層析法，用二氯甲烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供7-溴烷-4-酮(3.57g,15.7mmol,78%)。

(E,Z )-7-溴 烷-4-酮肟： 乙酸鈉(3.86g,47.2mmol)的水(30mL)溶液加至7-溴烷-4-酮(3.57g,15.7mmol)、和羥基胺鹽酸鹽(1.64g,23.5mmol)的乙醇(70mL)溶液。混合物迴流受熱15分鐘。混合物被冷卻至室溫，且用水(50mL)稀釋。得到的固體藉由過濾而分離，用清洗水(50mL)，且與甲苯共沸以提供(E,Z )-7-溴烷-4-酮肟(3.5g,14.5mmol,92%)。

(E,Z )-7-溴 烷-4-酮O-甲苯磺醯基肟： 將對-甲苯磺酸酐(5.19g,15.9mmol)加至(E,Z )-7-溴烷-4-酮肟(3.5g,14.5mmol)、和三乙胺(2.42mL,17.4mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液。1小時之後，混合物用水(3×20mL)、鹽水(20mL)清洗，用硫酸鈉乾燥，和過濾。溶劑在減壓下移除以提供(E,Z )-7-溴烷-4-酮O-甲苯磺醯基肟(5.5g,14.3mmol,98%)。

3-胺基-7-溴 烷-4-酮鹽酸鹽： 將乙醇鉀的乙醇(24% wt,5.3mL, 15.1mmol)溶液和水(1mL)加至(E,Z )-7-溴烷-4-酮O-甲苯磺醯基肟(5.5g,14.3mmol)的甲苯(60mL)和乙醇(30mL)溶液。16小時之後，加入鹽酸的二溶液(4N,20mL)，且溶劑在減壓下移除。殘留物與二乙醚(50mL)一起攪拌。得到的固體藉由過濾而分離以提供3-胺基-7-溴烷-4-酮鹽酸鹽(2.5g,8.9mmol,62%)。

2-(7-溴-4-側氧基 烷-3-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸(2S )-第三丁酯： 正甲基啉(2.14mL,19.4mmol)加至(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(1.93g,8.98mmol)和六氟磷酸2-(1H-7-氮苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基鹽(3.41g,8.98mmol)的N,N -二甲基甲醯胺(6mL)的混合物中。5分鐘之後，加入3-胺基-7-溴烷-4-酮鹽酸鹽(2.5g,8.9mmol)和正甲基啉(2.14mL,19.4mmol)的N,N -二甲基甲醯胺(6mL)溶液。1小時之後，混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，和用水(2×25mL)、飽和碳酸氫鈉(25mL)，飽和氯化銨(25mL)清洗，和用硫酸鈉乾燥。混合物被過濾，且溶劑在減壓下移除。殘留物進行快閃層析法，用(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)和己烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供2-(7-溴-4-側氧基烷-3-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸(2S )-第三丁酯(3.23g,7.35mmol,84%)。

2-(7-溴-3,4-二氫 烯並[4,3-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(7-溴-4-側氧基烷-3-基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸(2S )-第三丁酯(3.23g,7.35mmol)和乙酸銨(5.6g,73.5mmol)的二甲苯(40mL)混合物在130℃受熱2小時。反應被冷卻至室溫。二甲苯在減壓下移除，且殘留物用二氯甲烷(100mL)稀釋。邊攪拌邊緩慢加入飽和碳酸氫鈉(200mL)，直到氣體釋出平息。分離相，且水相用二氯甲烷(50mL)萃取。結合的有機相用鹽水(50mL)清洗和用硫酸鈉乾燥。混合物被過濾，且溶劑在減壓下移除。殘留物進行快閃層析法，用(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)和己烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供2-(7-溴-3,4-二氫烯並[4,3-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.77g,4.21mmol,57%)。

實例BU

(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫- 烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯： (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫-烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯係依循實例DG而予以製備，以2-(7-溴-3,4-二氫烯並[4,3-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。C₄₈ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：850.4；觀察值[M+1]⁺ ：851.2；rt=1.80分鐘。

實例BV

(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫- 烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯： (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫-烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯係依循實例DG而予以製備，以2-(7-溴-3,4-二氫烯並[4,3-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯，和以二甲基胺基-苯基-乙酸替換甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸。C₄₈ H₅₂ N₈ O₅ 計算值：820.4；觀察值[M+1]⁺ ：821.3；rt=1.57分鐘。

實例BW

[2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫- 烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯： [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫-烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例DG而予以製備，以2-(7-溴-3,4-二氫烯並[4,3-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯，和以甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸. C₅₀ H₅₂ N₈ O₈ 計算值：892.4；觀察值[M+1]⁺ ：893.3；rt=1.79分鐘。

實例BX

[2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫- 烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯： [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫-烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯酯係依循實例DG而予以製備，以2-(7-溴-3,4-二氫烯並[4,3-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯，和以二甲基胺基-苯基-乙酸替換甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸，和以甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸。C₅₀ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：862.4；觀察值[M+1]⁺ ：863.2；rt=1.58分鐘。

實例BY

6-溴-2-碘苯並[b]噻吩： 在-78℃和氬下，二異丙胺化鋰溶液(2.0M,1.41mL,2.8mmol)逐滴加至6-溴苯並[b]噻吩(500mg,2.4mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中。30分鐘之後，逐滴加入碘(716mg,2.8mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。碘快速脫色。30分鐘之後，反應用硫酸鈉水溶液(1.0M,10mL)驟冷。加入鹽水(50mL)，且混合物用二氯甲烷萃取(3×25mL)，用硫酸鈉乾燥，和過濾。溶劑在減壓下移除以提供6-溴苯並[b ]噻吩(702mg,2.07mmol,88%)。

2-(5-(4-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧 酸(S)-第三丁酯： 6-溴苯並[b ]噻吩(702mg,2.07mmol)、2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(700mg,1.59mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(184mg,0.15mmol)、碳酸鉀(440mg,3.19mmol)在水(2mL)和二甲氧基乙烷(10mL)的混合物於微波反應器中在130℃受熱30分鐘。二甲氧基乙烷在減壓下移除。得到的殘留物被分配在水(15mL)和二氯甲烷(15mL)之間。分離相，且水相用二氯甲烷萃取(20mL)。結合的有機萃取液用硫酸鈉乾燥和過濾。溶劑在減壓下移除，且得到的殘留物進行快閃層析法，用(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)和己烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供2-(5-(4-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(302mg,0.58mmol,36%)。

2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(5-(4-(6-溴苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(302mg,0.57mmol)、聯硼酸頻那醇酯(292mg,1.15mmol)、乙酸鉀(113mg,1.15mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(66mg,0.0575mmol)的二甲氧基乙烷(5mL)混合物在80℃受熱16小時。溶劑在減壓下移除。得到的殘留物溶於二氯甲烷(10mL)，和用半飽和碳酸氫鈉(5mL)、鹽水(5mL)清洗，和用硫酸鈉乾燥。混合物被過濾，且溶劑在減壓下移除。得到的殘留物進行快閃層析法，用(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)和己烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(328mg,0.56mmol,98%)。

(R) -2-側氧基-1-苯基-2-((S)-2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙基胺 基甲酸甲酯： 將鹽酸的二溶液(4N,5mL)加至2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(328mg,0.56mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。觀察到氣體釋出。20分鐘之後，溶劑在減壓下移除，且殘留物置於高真空下達30分鐘。固體溶於N,N -二甲基甲醯胺(3mL)，且將正甲基啉(158μL,1.43mmol)加至溶液。在不同的容器中，COMU(258mg,0.605mmol)、和正甲基啉(158μL,1.43mmol)加至(R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(126mg,0.604mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。攪拌其5分鐘，且結合兩溶液。15分鐘之後，混合物用乙酸乙酯稀釋(20mL)，及用水(5mL)和鹽水(5mL)清洗。有機相用硫酸鈉乾燥和過濾。溶劑在減壓下移除，且殘留物進行快閃層析法，用(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)和己烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供(R) -2-側氧基-1-苯基-2-((S)-2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙基胺基甲酸甲酯(261mg,0.39mmol,69%)。

2-(4-(2-(4-(2-((S)-1-((R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： (R) -2-側氧基-1-苯基-2-((S)-2-(5-(4-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯並[b]噻吩-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙基胺基甲酸甲酯(261mg,0.39mmol)、2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(125mg,0.39mmol)、和四(三苯基膦)鈀(0)(45mg,0.039mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)錯合物(29mg,0.039mmol)、碳酸鉀(109mg,0.78mmol)、二甲氧基乙烷(5mL)、和水(1mL)的混合物在85℃受熱16小時。溶劑在減壓下移除，且殘留物溶於二氯甲烷(15mL)，及用水(5mL)和鹽水(5mL)清洗。有機相用硫酸鈉乾燥和過濾。溶劑在減壓下移除，且殘留物進行快閃層析法，用(10%甲醇的乙酸乙酯溶液)和己烷沖提。結合含有產物的部分，且溶劑在減壓下移除以提供2-(4-(2-(4-(2-((S)-1-((R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(88mg,0.011mmol,28%)。

實例BZ

[1-(2-{4-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-苯並[b]噻吩-6-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-苯並[b]噻吩-6-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例AA而予以製備，以2-(4-(2-(4-(2-((S)-1-((R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯，和以2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸。C₄₅ H₄₈ N₈ O₆ S計算值：828.3；觀察值[M+1]⁺ ：829.5；rt=1.90分鐘。

實例CA

[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯並[b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-苯並[b]噻吩-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例AA而予以製備，以2-{4-[2-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-苯並[b]噻吩-6-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。C₄₅ H₄₈ N₈ O₆ S計算值：828.3；觀察值[M+1]⁺ ：829.5；rt=1.89分鐘。

實例CB

2-(5-(2-(2-((S)-1-((R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(5-(2-(2-((S)-1-((R) -2-(甲氧基羰基胺基)- 2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯係依循實例BY而予以製備，以2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。

實例CC

(2-甲氧基-1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-丙基)-胺基甲酸甲酯： (2-甲氧基-1-{2-[5-(2-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-苯並[b]噻吩-6-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-丙基)-胺基甲酸甲酯係依循實例BZ而予以製備，以2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯，和以3-甲氧基-2-甲氧基羰基胺基-丁酸替換2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸。C₄₇ H₄₈ N₈ O₇ S計算值：868.3；觀察值[M+1]⁺ ：868.8；rt=2.06分鐘。

實例CD

[2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-吡啶-3-基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯： [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺

基-2-吡啶-3-基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例DR而予以製備，以甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸，和以2-(甲氧基羰基胺基)-2-(吡啶-3-基)乙酸替換(R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸. C₅₀ H₅₁ N₉ O₇ 計算值：889.4；觀察值[M+1]⁺ ：890.1；rt=1.76分鐘。

實例CE

(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-吡啶-3-基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯： (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-吡啶-3-基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H- 萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯係依循實例DR而予以製備，以2-(甲氧基羰基胺基)-2-(吡啶-3-基)乙酸替換(R) -2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。C₄₈ H₄₉ N₉ O₆ 計算值：847.4；觀察值[M+1]⁺ ：847.9；rt=1.81分鐘。

實例CF

[1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-乙基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-乙基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例ET而予以製備，以(R) -2-(乙基胺基)-2-苯基乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。C₄₇ H₅₂ N₈ O₄ 計算值：792.4；觀察值[M+1]⁺ ：793.4；rt=1.68分鐘。

實例CG

(S)-1-((S)-2-(4-(6-(4-(2-((S)-1-((R) -2-(環丙基(乙基)胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-1-((S)-2-(4-(6-(4-(2-((S)-1-((R) -2-(環丙基(乙基)胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係依循實例ET而予以製備，以(R) -2-(環丙基(乙基)胺基)-2-苯基乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。C₅₀ H₅₆ N₈ O₄ 計算值：832.4；觀察值[M+1]⁺ ：833.3；rt=2.23分鐘。

實例CH

[1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-Di環丙基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{4-[6-(4-{2-[1-(2-Di環丙基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循實例ET而予以製備，以(R) -2-(二環丙基胺基)-2-苯基乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。C₅₁ H₅₆ N₈ O₄ 計算值：844.4；觀察值[M+1]⁺ ：845.2；rt=1.73分鐘。

實例CI

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-吡 -2-基-乙醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

如同{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)- 乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-吡啶-3-基-乙基}-胺基甲酸甲酯(實例CL)自2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₄₈ N₁₀ O₆ 計算值：836.9(M⁺ )；發現值：837.8(M+H⁺ )

實例CJ

{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-吡 -2-基-乙基}-胺基甲酸甲酯

如同{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-吡啶-3-基-乙基}-胺基甲酸甲酯(實例CL)，在最後偶合步驟中取代胺基酸衍生物而製備。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₁₀ O₇ 計算值：878.9(M⁺ )；發現值：879.3(M+H⁺ )

實例CK

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-吡啶-3-基-乙醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

如同{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-吡啶-3-基-乙基}-胺基甲酸甲酯(實例CL)自2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₉ N₉ O₆ 計算值：835.9(M⁺ )；發現值：836.4(M+H⁺ )

實例CL

[2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-2-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯：

2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(350mg,0.717mmol)在室溫溶於DCM (8mL)。加入HCl(4N在二中，8mL)，且持續在室溫攪拌。在所有起始物耗盡之後，揮發物在真空中移除，且粗製物質溶於DMF。加入甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(155mg,0.715mmol)、DIEA(276.6mg,2.1mmol)、和HATU(272mg,0.715mmol)。在所有起始物耗盡之後，反應用EtOAc稀釋和用鹽水/碳酸氫鹽水溶液清洗。有機層用硫酸鈉乾燥。過濾和在真空中蒸發溶劑得到粗產物，其經由矽膠快閃層析法純化(沖提液：EtOAc/己烷)產生355mg。

[2-[2-(5-{6-[4-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯

[2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-2-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(200mg,0.34mmol)、[2-(4-溴-苯基)-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(106mg,0.34mmol)、Pd[PPh₃ ]₄ (39.2mg,0.034mmol)、碳酸鉀(117mg,0.85mmol)的DME(2.5mL)和水(0.3mL)溶液在微波中於120℃受熱22分鐘。鹽水(1mL)加入，及分離有機層和移除揮發物。產物經由矽膠快閃層析法純化(沖提液：EtOAc/己烷)產生183mg。

2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯

[2-[2-(5-{6-[4-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙醯基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(183mg,0.265mmol)溶於DCM(2mL)，和加入HCl(4N在二中)。持續在室溫攪拌。在所有起始物耗盡之後，所有揮發物在真空中移除。粗製物質溶於DMF(1.5mL)，和加入4-亞甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯(60.1mg,0.265mmol)、DIEA(102mg,0.895 mmol)、和HATU(100.7mg,0.265mmol)，且持續在室溫攪拌。粗製反應物用EtOAc稀釋和用鹽水/碳酸氫鹽水溶液清洗。有機層用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶液得到粗產物(240mg)。物質溶於在130℃之間-二甲苯(4mL)。加入乙酸銨(200mg)，且反應在130℃受熱。2小時之後，反應被冷卻至室溫。所有揮發物在真空中移除，且粗製物質被分配在EtOAc和鹽水/碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶液得到粗產物。經由矽膠快閃層析法純化產生產物(170.4mg)。

{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-吡啶-3-基-乙基}-胺基甲酸甲酯

2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(64mg,0.0816mmol)溶於DCM(1mL)，和加入HCl(4N在二中，1mL)。20分鐘之後，所有揮發物在真空中移除。粗製物質溶於DMF(1mL)，和加入甲氧基羰基胺基-吡啶-3-基-乙酸/NaCl(1：1,22mg,0.0816mmol)、HATU(31mg,0.0816mmol)、和DIEA(31.5mg,0.245mmol)，且持續在室溫攪拌。30分鐘之後，加入HCl水溶液(1N,0.1mL)，且反應混合物經由RP-HPLC純化(沖提液：水/MeCN w/0.1% TFA)。使含有產物之部分凍乾以產生產物(8.9mg)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₁ N₉ O₇ 計算值：877.9(M⁺ )；發現值：878.1(M+H⁺ )

實例CM

[2-(8-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯

類似於(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯，以對應的胺基酸胺基甲酸酯置換而合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₄ N₈ O₉ 計算值：923.0(M⁺ )；發現值：923.8(M+H⁺ )

實例CN

[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯

如同{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-吡啶-3-基-乙基}-胺基甲酸甲酯自2-{5-[4-(6-{2-[1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)- 苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備；利用HCl媒介之去保護反應和醯胺鍵形成，之後HBr媒介之去保護反應和第二次醯胺鍵形成。

LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：876.9(M⁺ )；發現值：877.5(M+H⁺ )

實例CO

[2-(4-溴-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-甲基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯

自反應混合物分離獲得[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯

LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₃ BrN₈ O₇ 計算值：957.9(M⁺ )；發現值：956.9/959.7(M+H⁺ )

實例CP

{2-[8-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯

LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₄ N₈ O₉ 計算值：923.0(M⁺ )；發現值：923.3(M+H⁺ )

實例CQ

{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯

如同{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-吡啶-3-基-乙基}-胺基甲酸甲酯，在最後偶合步驟中置換胺基酸衍生物而製備。

LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：876.9(M⁺ )；發現值：877.2(M+H⁺ )

實例CR

(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-1,4-二氫- 烯並[3,4-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯

類似於(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-3,4-二氫-烯並[3,4-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯，以對應的甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸置換而合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：850.9(M⁺ )；發現值：851.3(M+H⁺ )

實例CS

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

類似於[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯以二甲基胺基-苯基-乙酸置換甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸而合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₁ N₉ O₄ 計算值：817.9(M⁺ )；發現值：818.4(M+H⁺ )

實例CT

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

類似於[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯，使用[1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯和2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4-氰基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯和甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₄₉ N₉ O₆ 計算值：847.9(M⁺ )；發現值：848.6(M+H⁺ )

實例CU

[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰 基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

類似於[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯，使用[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯和2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯和二甲基胺基-苯基-乙酸合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₁ N₉ O₄ 計算值：817.9(M⁺ )；發現值：818.5(M+H⁺ )

實例CV

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

類似於[1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-側氧基-吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯，以對應的胺基酸胺基甲酸酯置換合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₄₇ N₉ O₇ 計算值：861.9(M⁺ )；發現值：862.3(M+H⁺ )

實例CW

[1-(4-氰基-2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

實例CX

4-氰基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(202mg,0.392mmol)、4-氰基-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(181mg,0.392mmol)、Pd[PPh3](45.6mg,0.0392mmol)、碳酸鉀(108mg,0.784mmol)在DME(3mL)/水(0.4mL)中於120℃和微波條件下受熱20分鐘。揮發物在真空中移除，且粗產物被分配在EtOAc和鹽水/碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑產生粗製物質，其經由矽膠快閃層析法純化產生產物。 (161mg)。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：

4-氰基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(102.0mg,0.134mmol)在DCM(2.0mL)/HCl的二溶液(4M,2.0mL)中攪拌。40分鐘之後，所有揮發物在真空中移除。粗製物質溶於DMF(1.5mL)，和加入甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(28.2mg,0.134mmol)、DIEA(52.2mg,0.4mmol)、和COMU(57.7mg,0.134mmol)，且持續在室溫攪拌。15分鐘之後，反應用HCl(1N,0.1mL)水溶液驟冷。粗製反應混合物經由RP-HPLC純化(沖提液：水/MeCN w/0.1% TFA)。使含有產物之部分凍乾以提供最終化合物(59.3.0mg)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₄₉ N₉ O₆ 計算值：859.9(M⁺ )；發現值：860.4(M+H⁺ )。

實例CY

類似於[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氰基-1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯，回復Suzuki偶合和在氰基脯胺酸上反應引入胺基酸部分的順序，使用甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸而合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₄₉ N₉ O₆ 計算值：847.9(M⁺ )；發現值：848.5(M+H⁺ )。

實例CZ

2-氯-1-[6-(2-氯-乙醯基)-1,5-二硫-s-二環戊二烯并苯-2-基]-乙酮：

1,5-二硫-s-二環戊二烯并苯(100mg,0.526mmol)溶於THF(8mL)且冷卻至-78℃。加入n-BuLi溶液(1.6M,0.723mL)，且持續在-78℃攪拌。120之後，加入醯胺的THF(0.5mL)溶液。30分鐘之後，反應用氯化銨水溶液驟冷和回暖至室溫。移除水層，和加入MeOH(8mL)。收集得到的固體；粗產量132.6mg。

(1-{2-[5-(6-{2-[1-Boc-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-1,5-二硫-s-二環戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-亞甲基-吡咯啶-1-Boc：

來自前面步驟之粗製物質(132.6mg,0.388mmol)、4-亞甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯(0.194mg,0.855mmol)、碳酸鉀(160mg)和碘化鈉(20mg)在丙酮中於60℃受熱2小時，和冷卻至室溫。粗反應混合物被分配在EtOAc和鹽水/碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑提供粗製雙酯產物(259.2mg)。

雙酯(259.2mg)溶於間-二甲苯和在135℃受熱。加入固體乙酸銨(270mg)，且反應在135℃受熱3小時。反應被冷卻至室溫，且揮發物在真空中移除。粗產物被分配在EtOAc和鹽水/碳酸氫鈉水溶液之間。有機層用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑提供粗產物。經由矽膠層析法純化產生產物(84.5mg)。

(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-1,5-二硫-s-二環戊二烯并苯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯

前面步驟的產物(28.0mg,0.041mmol)在DCM(0.7mL)/HCl的二溶液(4M,0.6mL)中攪拌。45分鐘之後，所有揮發物在真空中移除。粗製物質溶於DMF(1mL)，和加入纈胺酸胺基甲酸酯(15.7mg,0.0899mmol)、DIEA(23.2mg,0.180mmol)、和COMU(38.4mg,0.0899mmol)，且持續在室溫攪拌。15分鐘之後，反應用驟冷水(0.1mL)。粗製反應混合物經由RP-HPLC純化(沖提液：水/MeCN w/0.1% TFA)。使含有產物之部分凍乾以提供最終化合物(18.0mg)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₀ H₄₆ N₈ O₆ S₂ 計算值：798.9(M⁺ )；發現值：799.4 (M+H⁺ )。

實例DA

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-側氧基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯

類似於[1-(2-{4-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-側氧基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯，在氧化反應中使用4-羥基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯合成。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：836.9(M⁺ )；發現值：837.4(M+H⁺ )。

實例DB

(S)-1-((S)-2-(5-(6-((2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)乙炔基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 771[M+H]⁺ 。

實例DC

(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氰基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 848[M+H]⁺ 。

實例DD

(S)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S,4S)-4-氰基-1-((R)-2-(二甲基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 818[M+H]⁺ 。

實例DE

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-4,4-二氟-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 845[M+H]⁺ 。

實例DF

(S)-1-((2S,4R)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-氰基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 848[M+H]⁺ 。

實例DG

2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.52g,3.63mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.11g,4.36mmol)、KOAc(1.07g,10.89mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (266mg,0.363mmol)在二(18mL)中混合。反應混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘，接著受熱至90℃達2小時15分鐘，之後冷卻至室溫。混合物接著用EtOAc稀釋和用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(50%至100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(1.23g,73%)。

2-(7-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶- 2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(574mg,1.23mmol)、(S)-1-((S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(616mg,1.23mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (142mg,0.123mmol)、和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,1.2mL,2.4mmol)在DME中混合。反應混合物以冒泡N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至85℃。16小時之後，反應混合物被冷卻至室溫和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(516mg,55%)。

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(7-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(246mg,0.325mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，和加入HCl(4M在二中，2mL)。在室溫攪拌1小時h 40分鐘之後，反應混合物被濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(75mg,0.358mmol)、COMU(139mg,0.325mmol)和DMF(6mL)處理。將DIPEA逐滴加至攪拌反應混合物中。35分鐘之後，加入1mL H₂ O，且粗製溶液藉由HPLC純化提供標題化合物(177mg,64%)。MS(ESI)m/z 849[M+H]⁺ 。

實例DH

(S)-1-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 849[M+H]⁺ 。

實例DI

(S)-2-((S)-2-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 891[M+H]⁺ 。

實例DJ

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(150mg,0.178mmol)溶於DCM(9mL)，和加入MnO₂ (155mg,1.78mmol)。攪拌16.5小時之後，加入更多MnO₂ (619mg,7.12mmol)，且反應混合物受熱至迴流。1.5小時之後，加入9mL DCM，和加入MnO₂ (619mg,7.12mmol)。另一4小時之後，加入MnO₂ (619mg,7.12mmol)。額外的16小時之後，反應混合物在矽藻土上過濾和濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化提供標題化合物(42mg,29%)。MS(ESI)m/z 847[M+H]⁺ 。

實例DK

(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：合成標題化合物，使用類似於製備(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯的方法，以(S)-2-((S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯替換(S)-1-((S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 891[M+H]⁺ 。

實例DL

合成標題化合物，使用類似於製備(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯的方法，以(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯替換(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 889[M+H]⁺ 。

實例DM

(R)-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲 基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 874[M+H]⁺ 。

實例DN

(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： MS(ESI)m/z 856[M+H]⁺ 。

實例DO

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。 MS：(ESI)m/z 856[M+H]⁺ 。

實例DP

(S)-2-((S)-2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： 2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(314mg,0.750mmol)溶於DCM(5mL)，和加入HCl(4M在二中，1mL)。攪拌1小時之後，反應混合物被濃縮，且殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(163mg,0.750mmol)、HATU(285 mg,0.750mmol)和DMF(4mL)處理。冷卻至0℃之後，逐滴加入DIPEA(0.65mL,3.75mmol)，且反應混合物回暖至室溫。4小時之後，混合物用EtOAc稀釋和用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、用MgSO₄ 乾燥、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(211mg,54%)。

2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： (S)-2-((S)-2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯(211mg,0.408mmol)、2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(220mg,0.449mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (47mg,0.0408mmol)和K₂ CO₃ (2M在H₂ O中，0.45mL,0.9mmol)懸浮於DME(4mL)。反應混合物用N₂ 除氣10分鐘接著受熱至85℃。17小時之後，反應混合物被冷卻至室溫、用MeOH稀釋、在硫醇SPE管柱上過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至40% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(130mg,40%)。

(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(136mg,0.17mmol)溶於DCM(5mL)，和加入HCl(4M在二中，1mL)。攪拌1小時之後，反應混合物被濃縮，且殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(36mg,0.170mmol)、COMU(73mg,0.170mmol)和DMF(3mL)處理。逐滴加入DIPEA(0.12mL,0.68mmol)。20分鐘之後，反應藉由添加H₂ O而驟冷，且粗製混合物藉由HPLC純化提供標題化合物(57mg,38%)。MS：(ESI)m/z 891[M+H]⁺ 。

實例DQ

(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： (S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯(51mg,0.0572mmol)溶於DCM(10mL)，和加入MnO₂ (995mg,11.45mmol)。在迴流攪拌4天之後，反應混合物用MeOH稀釋、在矽藻土上過濾和濃縮。粗製殘留物溶於MeOH、在碳酸氫鹽SPE上過濾和濃縮以提供標題化合物(35mg,69%)。MS：(ESI)m/z 889[M+H]⁺ 。

實例DR

(S)-1-((S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.10g,2.64mmol)溶於DCM(15mL)，和加入HCl(4M在二中，3mL)。攪拌2.5小時之後，反應混合物被濃縮，且殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(462mg,2.64mmol)、HATU(1.003g,2.64mmol)和DMF(13mL)處理。受攪拌的混合物被冷卻至0℃，且加入DIPEA(2.3mL,13.2mmol)。7分鐘之後，反應回暖至室溫。20分鐘之後，混合物用EtOAc稀釋和用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(79%至100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(590mg,47%)。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-1-((S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(590mg,1.25mmol)、聯硼酸頻那醇酯(353mg,1.50mmol)、KOAc(245mg,2.50mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (91mg,0.125mmol)懸浮於二(12mL)。受攪拌的混合物用N₂ 除氣達11分鐘接著受熱至90℃。2.5小時之後，混合物被冷卻至室溫、用EtOAc稀釋和用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(80%至100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(425mg,65%)。

2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： (S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(267mg,0.513mmol)、2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(272mg,0.616mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (59mg,0.0513mmol)和K₂ CO₃ (2M在H₂ O中，0.62mL,1.2mmol)懸浮於DME(5mL)。混合物用N₂ 除氣10分鐘接著受熱至迴流。5小時之後，反應混合物被冷卻至室溫、用EtOAc稀釋和用鹽水清洗。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(201mg,52%)。

(S)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(88 mg,0.116mmol)溶於DCM(5mL)，和加入HCl(4M在二中，1mL)。攪拌1小時之後，反應混合物被濃縮，且殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(24mg,0.116mmol)、COMU(50mg,0.116mmol)和DMF(3mL)處理。加入DIPEA(0.101mL,0.58mmol)，且混合物被攪拌13分鐘，之後用H₂ O驟冷和藉由HPLC純化以提供標題化合物(61mg,62%)。MS：(ESI)m/z 847[M+H]⁺ 。

實例DS

(S)-2-((S)-2-(7-((4-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： MS：(ESI)m/z 863[M+H]⁺ 。

實例DT

(S)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： MS：(ESI)m/z 857[M+H]⁺ 。

實例DU

(S)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS：(ESI)m/z 850[M+H]⁺ 。

實例DV

(S)-1-((R)-3-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑 -2-基)N- 啉基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： MS：(ESI)m/z 866[M+H]⁺ 。

實例DW

(S)-1-((R)-3-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)N- 啉基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 864[M+H]⁺ 。

實例DX

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 858[M+H]⁺ 。

實例DY

(S)-1-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 829[M+H]⁺ 。

實例DZ

(R)-2-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 821[M+H]⁺ 。

實例EA

3-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯： (S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(396mg,0.761mmol)、3-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(382mg,0.913mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (88mg,0.0761mmol)和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.95mL,1.9mmol)懸浮於DME(4mL)。反應混合物用N₂ 除氣6分鐘接著受熱至迴流。6.5小時之後，反應混合物被冷卻至室溫、用MeOH稀釋、在硫醇SPE管柱上過濾和濃縮。粗製殘留物藉由管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(461mg,83%)。

(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基- 3-甲氧基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 3-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(73mg,0.0997mmol)溶於DCM(5mL)和用HCl(4M在二中，1mL)處理。3小時之後，反應混合物被濃縮。殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(23mg,0.120mmol)、COMU(51mg,0.120mmol)和DMF(2mL)處理。加入DIPEA(0.090mL,0.499mmol)，和攪拌反應混合物25分鐘，之後用H₂ O驟冷和藉由HPLC純化以提供標題化合物(22mg,28%)。(ESI)m/z 805[M+H]⁺ 。

實例EB

(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物藉由類似於該等針對(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸替換(2S,3R)-3-甲氧基-2- (甲氧基羰基胺基)丁酸。(ESI)m/z 789[M+H]⁺ 。

實例EC

(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物藉由類似於該等針對(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸替換(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸。(ESI)m/z 823[M+H]⁺ 。

實例ED

(R)-2-((S)-2-(5-(4-((2-((S)-1-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧 基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)乙炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 837[M+H]⁺ 。

實例EE

(R)-2-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據針對(S)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。(ESI)m/z 863[M+H]⁺ 。

實例EF

(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物藉由類似於該等針對(S)-1-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸替換(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸。(ESI)m/z 831[M+H]⁺ 。

實例EG

3-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯： (S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(372mg,0.715mmol)、3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(317mg,0.715mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (83mg,0.0715mmol)和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.7mL,1.4mmol)懸浮於DME(3.6mL)。混合物以N₂ 冒泡除氣13分鐘，接著受熱至迴流。18小時之後，反應混合物被冷卻至室溫，和加入5mL MeOH。加入EtOAc，且有機液用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、用乾燥MgSO₄ 、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至33% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(196mg,36%)。

(S)-1-((S)-2-(2'-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 3-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(102mg,0.135mmol)溶於DCM(5mL)和用HCl(4M在二中，1mL)處理。2小時之後，反應混合物被濃縮。殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(28mg,0.149mmol)、COMU(58mg,0.135mmol)和DMF(3mL)處理。加入DIPEA(0.12mL,0.675mmol)，和攪拌反應混合物1.5小時，之後用H₂ O驟冷和藉由HPLC純化提供標題化合物(86mg,77%)。(ESI)m/z 814[M+H]⁺ 。

實例EH

(S)-1-((S)-2-(2'-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物藉由類似於該等針對(S)-1-((S)-2-(2'-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。(ESI)m/z 830[M+H]⁺ 。

實例EI

(S)-1-((S)-2-(2'-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物藉由類似於該等針對(S)-1-((S)-2-(2'-((1R,3S,4S)-2- ((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸替換(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。(ESI)m/z 855[M+H]⁺ 。

實例EJ

(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(7-((4-(2-((S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)乙炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 890[M+H]⁺ 。

實例EK

(S)-1-((S)-2-(2'-((S)-7-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-4',5'-二氫-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 863[M+H]⁺ 。

實例EL

(S)-1-((S)-2-(2'-((S)-7-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-4',5'-二氫-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 889[M+H]⁺ 。

實例EM

(S)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((S)-7-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 838[M+H]⁺ 。

實例EN

(S)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((S)-7-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (ESI)m/z 864[M+H]⁺ 。

實例EO

3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,4S)-第三丁酯： 標題化合物藉由類似於該等針對3-(5-(4-溴苯基)- 1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,4S)-第三丁酯所述之方法予以製備，以2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)乙酮替換2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮。

(2S,3R)-1-((1R,4S)-3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,4S)-第三丁酯溶於DCM(5mL)和用HCl(4M在二中，1mL)處理。1小時之後，反應混合物被濃縮。殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(76mg,0.406mmol)、HATU(154mg,0.406mmol)和DMF(4mL)處理。受攪拌的反應混合物被冷卻至0℃，逐滴加入DIPEA(0.35mL,2.03mmol)，和使反應混合物回暖至室溫。20分鐘之後，反應混合物用EtOAc稀釋和用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、用乾燥MgSO₄ 、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至33% MeOH/EtOAc)提供標題化合物(162mg,78%)。

(2S,3R)-1-((1R,4S)-3-(5-(4-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (2S,3R)-1-((1R,4S)-3-(5-(4-溴-2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(162mg,0.318mmol)、(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(199mg,0.382mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (37mg,0.0318mmol)和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.4mL,0.8mmol)懸浮於DME(3mL)。反應混合物以N₂ 除氣11分鐘接著受熱至迴流達2.5小時。一旦結束之後，反應混合物用MeOH稀釋、在硫醇SPE管柱上過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至50% MeOH/EtOAc)提供標題化合物 (125mg,48%)。(ESI)m/z 823[M+H]⁺ 。

實例EP

2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.00g,2.5mmol)和[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(1.97g,3.6mmol,1.5當量)的DME(12.5mL)溶液中加入K₃ PO₄ (水溶液，2M,3.9mL,7.8mmol,3當量),Pd₂ dba₃ (0.12g,0.13mmol,0.05當量)、和Xantphos(0.15g,0.26mmol,0.1當量)。漿料用氬除氣5分鐘且受熱至80℃達18小時。得到的反應混合物用EtOAc/MeOH(10：1)稀釋和透過矽藻土過濾。溶液用水和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,50→100% EtOAc的己烷溶液)以提供2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.93g,49%)，其為黃色粉末。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₄₉ N₇ O₅ 計算值：731.4(M⁺ )；發現值： 732.9(M+H⁺ )。

實例EQ

2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯係依循針對2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序予以製備，以(1-{2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯替換2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，和以2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₄₉ N₇ O₅ 計算值：731.4(M⁺ )；發現值：732.9(M+H⁺ )。

實例ER

2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯。 2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯係依循針對實例A之程序予以製備，使用吡咯啶-1,2-二羧酸1-苄酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₂₇ H₃₂ BN₃ O₄ 計算值：473.37(M⁺ )；發現值：474.47(M+H⁺ )。

2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苄基氧基羰基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-[5-(6-溴- 萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.26g,5.11mmol)和2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯(3.00g,6.34mmol)的DME(25mL)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.30g,0.26mmol)和磷酸鉀水溶液(2M,7.6mL,15.2mmol)。溶液用氬除氣15分鐘且邊攪拌邊受熱至80℃達18小時。溶液被冷卻、過濾和用EtOAc稀釋。有機層用鹽水清洗、用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,30→100% EtOAc(10% MeOH)在己烷中)以提供2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.31g,84%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₄ N₆ O₄ 計算值：708.34(M⁺ )；發現值：709.58(M+H⁺ )。

2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.25g,0.36mmol)的EtOH(3.5mL)溶液中加入鈀/碳(10%,0.42g,0.39mmol)和碳酸鉀(0.10g,0.70mmol)。漿料在室溫和H₂ 氛圍下攪拌72小時。漿料透過矽藻土過濾和用EtOH清洗。濾液被濃縮成油狀物且用CH₂ Cl₂ (3mL)稀釋。加入甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(0.12g,0.46mmol)、HATU(0.17g,0.46mmol)、和DIPEA(0.13mL,1.03mmol)，且溶液在室溫攪拌2小時。溶液用THF稀釋，和加入LiOH(2.5M,0.25mL)。溶液被濃縮至乾，且粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,30→100% EtOAc(10% MeOH)在己烷中至60% MeOH在EtOAc中)以提供2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.22g, 79%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₁ N₇ O₆ 計算值：773.39(M⁺ )；發現值：774.77(M+H⁺ )。

[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯。於2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.22g,0.28mmol)的CH₂ Cl₂ (2.5mL)和MeOH(0.1mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,0.7mL,2.80mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。得到的固體於CH₂ Cl₂ (5mL)中成漿料。加入甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.09g,0.42mmol)和磷酸鉀(0.18g,0.84mmol)，且得到的溶液被冷卻至0℃(外部，冰)。加入COMU(0.15g,0.35mmol)/且反應在0℃攪拌2小時。加入額外的COMU(0.10g)和DIPEA(0.15mL,0.86mmol)，和攪拌反應2小時。得到的紅色溶液被濃縮及用DMF稀釋和過濾。藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→40% MeCN在H₂ O中(0.1%甲酸))和凍乾，提供[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.05g,22%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：864.40(M⁺ )；發現值：865.87(M+H⁺ )。

實例ES

2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.25g,0.36mmol)的EtOH(3.5mL)溶液中加入鈀/碳(10%,0.42g,0.39mmol)和碳酸鉀(0.10g,0.70mmol)。漿料在室溫在H₂ 氛圍下攪拌72小時。漿料透過矽藻土過濾和用EtOH清洗。濾液被濃縮成油狀物且用CH₂ Cl₂ (3mL)稀釋。加入甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.11g,0.54mmol)和磷酸鉀(0.08g,0.35mmol)，且得到的漿料被冷卻至0℃(外部，冰)。加入COMU(0.19g,0.44mmol)，且反應在0℃攪拌2小時。漿料用CH₂ Cl₂ 稀釋和透過矽藻土過濾。濾液被濃縮和藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,30→100% EtOAc(10% MeOH)的己烷溶液至60% MeOH的EtOAc溶液)以提供2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H- 咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.20g,74%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₄₇ N₇ O₅ 計算值：765.36(M⁺ )；發現值：766.64(M+H⁺ )。

{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯。於2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.20g,0.26mmol)在CH₂ Cl₂ (2.5mL)和MeOH(0.1mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,0.7mL,2.80mmol)。溶液在室溫攪拌3小時和濃縮至乾。得到的固體於CH₂ Cl₂ (4mL)中成漿料。加入甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(0.12g,0.54mmol)、HATU(0.12g,0.33mmol)、和DIPEA(0.2mL,1.15mmol)。得到的溶液在室溫攪拌1小時。溶液用THF稀釋，和加入LiOH(2.5M,0.1mL)。溶液被濃縮至乾，且粗製油狀物用DMF稀釋和藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→40% MeCN的H₂ O溶液(0.1%甲酸))及凍乾以提供{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯(0.083g,37%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：864.40(M⁺ )；發現值：866.01(M+H⁺ )。

實例ET

2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。 於2-胺基-2-苯基-丙酸(1.00g,6.06mmol)的THF(17mL)溶液中加入NaOH水溶液(6M,2.5mL,15.0mmol)和氯甲酸甲酯(0.55mL,7.10mmol)。使溶液攪拌18小時。緩慢加入HCl水溶液(12M,1.5mL,18mmol)。溶液用HCl(1M)稀釋和用Et₂ O萃取(3次)。結合的有機層用NaOH萃取(2N,3次)。水層用HCl(12N)酸化和用Et₂ O萃取(3次)。結合的有機層用MgSO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物稀釋於CH₂ Cl₂ 且再次濃縮，以提供2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸(0.66g,49%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₃ NO₄ 計算值：223.08(M⁺ )；發現值：223.97(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 於2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.15g,0.205mmol)的CH₂ Cl₂ (2mL)和 MeOH(0.2mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,1.0mL,4.1mmol)。溶液在室溫攪拌1小時且濃縮至乾。得到的固體溶於DMF(2.3mL)。加入2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸(0.06g,0.29mmol)、COMU(0.12g,0.27mmol)和DIPEA(0.2mL,1.15mmol)。反應在室溫攪拌18小時，之後加入HCl(6M,0.1mL)。溶液藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→40% MeCN的H₂ O溶液(0.1%甲酸))和凍乾，以提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.072g,42%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：836.40(M⁺ )；發現值：837.87(M+H⁺ )。

實例EU

羥基亞胺基-吡啶-2-基-乙酸乙酯。 羥基亞胺基-吡啶-2-基-乙酸乙酯係依循J。Org。Chem。 1961, 26 ,3373中所述之程序自吡啶-2-基-乙酸乙酯予以製備。

甲氧基羰基胺基-吡啶-2-基-乙酸乙酯。 於羥基亞胺基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(2.35g,12.1mmol)的EtOH(24mL)溶液中加入鈀/碳(10%,0.64g,0.61mmol)、二碳酸二甲酯(3.2mL,30.3mmol)和環己烯(3.68mL,36.3mmol)。反應受熱至迴流達4小時且接著被冷卻至室溫。漿料被過濾和用EtOH清洗。濾液被濃縮至乾和藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,2→10% MeOH的CH₂ Cl₂ 溶液)以提供甲氧基羰基胺基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(0.90g,31%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₄ N₂ O₄ 計算值：238.10(M⁺ )；發現值：239.06(M+H⁺ )。

甲氧基羰基胺基-吡啶-2-基-乙酸。 於甲氧基羰基胺基-吡啶-2-基-乙酸乙酯(0.26g,1.1mmol)的THF(6.0mL)和MeOH(2.0mL)溶液中加入LiOH水溶液(2.5M,2.2mL,5.5mmol)。溶液在室溫攪拌1.5小時。反應用CH₂ Cl₂ 稀釋及用氯化氨水溶液和鹽水清洗。水層被結合和濃縮。得到的固體用MeOH研磨和過濾。濾液被濃縮和用MeOH研磨第二次。濾液的濃縮提供甲氧基羰基胺基-吡啶-2-基-乙酸，其以粗產物形式用於下一步驟。LCMS-ESI⁺ ：C₉ H₁₀ N₂ O₄ 計算值：210.06(M⁺ )；發現值：210.98(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-吡啶-2-基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 於2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.10g,0.0.14mmol)的CH₂ Cl₂ (1.3mL)和MeOH(0.1mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,0.35mL,1.4mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。得到的固體溶於DMF (1.5mL)。加入甲氧基羰基胺基-吡啶-2-基-乙酸(假定的0.23g,1.1mmol)、HATU(0.06g,0.15mmol)和DIPEA(0.12mL,0.69mmol)。溶液在室溫攪拌2小時。加入額外的HATU(0.13g,0.30mmol)，和使溶液攪拌2小時。加入LiOH(2.5M,0.1mL)，和濃縮反應。粗製油狀物藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→40% MeCN的H₂ O溶液(0.1%甲酸))及凍乾，以提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-吡啶-2-基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.02g,22%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₄₉ N₉ O₆ 計算值：823.38(M⁺ )；發現值：824.88(M+H⁺ )。

實例EV

2-甲氧基羰基胺基-二氫茚-2-羧酸。 於2-胺基-二氫茚-2-羧酸(0.45g,1.63mmol)的CH₂ Cl₂ (16mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,0.41mL,1.63mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。粗製油狀物溶於THF(6.5mL)。加入NaOH水溶液(6M,0.92mL,5.5mmol)和氯甲酸甲酯(0.15mL,1.95mmol)，且得到的漿料在室溫攪拌18小時。反應用HCl(1N)稀釋和用Et₂ O萃取(3次)。結合的有機層用NaOH萃取(2N,3次)。水層用HCl(6N)酸化和用Et₂ O萃取(3次)。結合的有機層用MgSO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物稀釋於己烷中且再次濃縮，以提供2-甲氧基羰基胺基-二氫茚-2-羧酸(0.35g,92%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₂ H₁₃ NO₄ 計算值：235.08(M⁺ )；發現值：235.94(M+H⁺ )。

[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-二氫茚-2-基]-胺基甲酸甲酯。 於2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.15g,0.205mmol)的CH₂ Cl₂ (2mL)和MeOH(0.2mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,1.0mL,4.1mmol)。溶液在室溫攪拌1小時和濃縮至乾。得到的固體溶於DMF(2.5mL)。加入2-2-甲氧基羰基胺基-二氫茚-2-羧酸(0.07g,0.31mmol)、COMU(0.12g,0.27mmol)和DIPEA(0.25mL,1.4mmol)。反應在室溫攪拌18小時。溶液藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→40% MeCN的H₂ O溶液(0.1%甲酸))及凍乾，以提供[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-二氫茚-2-基]-胺基甲酸甲酯(0.075g,31%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.40(M⁺ )；發現值：849.97(M+H⁺ )。

實例EW

[1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-二氫茚-1-基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-二氫茚-1-基]-胺基甲酸甲酯(0.13g,38%)係依循針對[2-(2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-二氫茚-2-基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以1-胺基-二氫茚-1-羧酸替換2-胺基-二氫茚-2-羧酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.40(M⁺ )；發現值：849.91(M+H⁺ )。

實例EX

2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙烯酸甲酯。 於-78℃(外部，丙酮/CO₂ 浴)之(二甲氧基-磷醯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸甲酯(0.34g,1.35mmol)的THF(5.4mL)溶液中加入1,1,3,3-四甲基胍(0.17mL,1.35mmol)。使溶液攪拌15分鐘，之後加入四氫-哌喃-4-甲醛(0.15g,1.35mmol)。反應在-78℃達攪拌2小時，且接著回暖至至室溫。反應用EtOAc稀釋及用HCl(1N)和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,20→100% EtOAc的己烷溶液)以提供2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙烯酸甲酯(0.15g,45%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₇ NO₅ 計算值：243.11(M⁺ )；發現值：243.96(M+H⁺ )。

2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙酸甲酯。 2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙烯酸甲酯(0.14g,0.57mmol)的MeOH(2.1mL)和CH₂ Cl₂ (0.21mL)溶液用氬除氣2分鐘。加入(S,S )-Me-BPE-Rh(0.02g,0.03mmol)，且溶液再次用氬除氣2分鐘。溶液Parr裝置上於H₂ 氛圍(65psi)下震盪3天。濃縮反應，且粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,20→100% EtOAc的己烷溶液)以提供2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙酸甲酯(0.11g,77%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₉ NO₅ 計算值：245.13(M⁺ )；發現值：246.1(M+H⁺ )。

2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙酸。 於0℃(外部，冰浴)之2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙酸甲酯(0.11g,1.1mmol)的THF(3.3mL)和MeOH(1.1mL)溶液中加入LiOH水溶液(1M,0.88mL,0.88mmol)。溶液在室溫攪拌18小時和濃縮，以提供2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙酸，其以粗產物形式用於下一步驟。LCMS-ESI⁺ ：C₁₀ H₁₇ NO₅ 計算值：231.11(M⁺ )；發現值：231.99(M+H⁺ )。

[2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基甲基)-乙基]-胺基甲酸甲酯。於2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.12g,0.15mmol)的CH₂ Cl₂ (1.5mL)和MeOH(0.2mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,0.75mL,3.0mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。得到的固體溶於DMF(1.5mL)。加入2-甲氧基羰基胺基-3-(四氫-哌喃-4-基)-丙酸(0.05g,0.22mmol)、HATU(0.07g,0.19mmol)和DIPEA(0.13mL,0.74mmol)。得到的溶液在室溫攪拌18小時。溶液藉由製備型HPLC純化2次(Gemini,15→40% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))及凍乾，以提供[2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基甲基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.024g,18%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：878.41(M⁺ )；發現值：879.97(M+H⁺ )。

實例EY

2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯。 2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯(5.4g,74%)係依循針對2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序予以製備，以吡咯啶-1,2-二羧酸1-苄酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₂₅ H₂₂ BrN₃ O₂ 計算值：475.09(M⁺ )；發現值：476.63(M+H⁺ )。

4,4-二氟-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯。 4,4-二氟-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯(2.28g)係依循針對2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序予以製備，以4,4-二氟-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₂₄ H₃₂ BF₂ N₃ O₄ 計算值：475.25(M⁺ )；發現值：476.42(M+H⁺ )。

2-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸苄酯(1.5g,3.15mmol)和4,4-二氟-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯(1.8g,3.78mmol)in DME(16mL)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.19g,0.16mmol)和磷酸鉀水溶液(2M,4.8mL,9.6mmol)。溶液用氬除氣15分鐘且邊攪拌邊受熱至80℃達18小時。溶液被冷卻、過濾和用EtOAc(~5% MeOH)稀釋。有機層用鹽水清洗、用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,30→100% EtOAc(10% MeOH)的己烷溶液至70% MeOH的EtOAc溶液)，以提供2-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.1g,89%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₂ F₂ N₆ O₄ 計算值：744.32(M⁺ )；發現值：745.20(M+H⁺ )。

2-(5-{6-[4-(2-{4,4-二氟-1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4- 基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯。 於2-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.25g,0.34mmol)的CH₂ Cl₂ (3.5mL)和MeOH(0.25mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,1.7mL,7.8mmol)。溶液在室溫攪拌2.5小時和濃縮至乾。得到的固體於CH₂ Cl₂ (3mL)和DMF(1mL)中成漿料。加入甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(0.11g,0.50mmol)、HATU(0.15g,0.40mmol)、和DIPEA(0.3mL,1.7mmol)。得到的溶液在室溫攪拌18小時。溶液用CH₂ Cl₂ 稀釋和用飽和碳酸氫鈉清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,2→20% MeOH的CH₂ Cl₂ 溶液)，接著用製備型HPLC純化(Gemini,15→50% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))以提供2-(5-{6-[4-(2-{4,4-二氟-1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯(0.13g,46%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₇ F₂ N₇ O₆ 計算值：843.36(M⁺ )；發現值：844.78(M+H⁺ )。

[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯。於2-(5-{6-[4-(2-{4,4-二氟-1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸苄酯(0.13g,0.15mmol)的EtOH(3.5mL)溶液中加入鈀/碳(10%,0.08g,0.08mmol)和碳酸鉀(0.07g,0.48mmol)。漿料在室溫在H₂ 氛圍下攪拌3小時。漿料透過矽藻土過濾和用EtOH清洗。濾液被濃縮成油狀物且用CH₂ Cl₂ (3mL)稀釋及再過濾1次。加入甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.05g,0.03mmol)和磷酸鉀(0.04g,0.16mmol)，且得到的漿料被冷卻至0℃(外部，冰)。加入COMU(0.09g,0.02mmol)，且反應在0℃攪拌2小時。漿料用CH₂ Cl₂ 稀釋和透過矽藻土過濾。濾液被濃縮和藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→50% MeCN in H₂ O(0.1% TFA))以提供[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.03g,17%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₀ F₂ N₈ O₇ 計算值：900.38(M⁺ )；發現值：901.4(M+H⁺ )。

實例EZ

4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.25g,0.34mmol)的EtOH(3.5mL)溶液中加入鈀/ 碳(10%,0.18g,0.02mmol)和碳酸鉀(0.14g,1.0mmol)。漿料在室溫在H₂ 氛圍下攪拌5小時。漿料透過矽藻土過濾和用EtOH清洗。濾液被濃縮成油狀物且用CH₂ Cl₂ (3mL)和DMF(2mL)稀釋。加入甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(0.11g,0.50mmol)、HATU(0.15g,0.40mmol)、和DIPEA(0.3mL,1.7mmol)。得到的溶液在室溫攪拌5小時。溶液用CH₂ Cl₂ 稀釋和用飽和碳酸氫鈉清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物被濃縮和藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→50% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))以提供4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.04g,14%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₄₉ F₂ N₇ O₆ 計算值：809.37(M⁺ )；發現值：810.79(M+H⁺ )。

{2-[4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯。於4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.04g,0.05mmol)的CH₂ Cl₂ (0.5mL)和MeOH(0.05mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,0.3mL,1.2mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。固體於CH₂ Cl₂ (0.5mL)中成漿料。加入甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.02g,0.07mmol)和磷酸鉀(0.03g,0.14mmol)，且得到的漿料被冷卻至0℃(外部，冰)。加入COMU(0.03g,0.06mmol)，且反應在室溫攪拌2小時。漿料用CH₂ Cl₂ 稀釋和透過矽藻土過濾。濾液被濃縮和藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→50% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))以提供{2-[4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘- 2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯(0.02g,49%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₀ F₂ N₈ O₇ 計算值：900.38(M⁺ )；發現值：901.4(M+H⁺ )。

實例FA

[1-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備[，以2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ F₂ N₈ O₆ 計算值：858.37(M⁺ )；發現值：859.88(M+H⁺ )。

實例FB

6-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯。 6-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯(3.05g,84%)係依循針對2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]- 1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序予以製備，以5-氮螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₂₆ H₃₆ BN₃ O₄ 計算值：465.28(M⁺ )；發現值：466.64(M+H⁺ )。

[1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.10g,34%)係依循針對[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸，和以6-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯替換4,4-二氟-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.40(M⁺ )；發現值：849.96(M+H⁺ )。

實例FC

[2-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚-5-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯。 [2-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚-5-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.10g,44%)係依循針對[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以6-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯替換4,4-二氟-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：890.41(M⁺ )；發現值：891.99 (M+H⁺ )。

實例FD

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-5-氮螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[5-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-5-氮螺[2.4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.08g,28%)係依循針對{2-[4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸，和以6-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸第三丁酯替換2-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.40(M⁺ )；發現值：849.95(M+H⁺ )。

實例FE

{2-[6-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-氮螺[2.4]庚-5-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯。 {2-[6-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-5-氮螺[2.4]庚-5-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯(0.09g,33%)係依循針對{2-[4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以6-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2- 基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸第三丁酯替換2-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：890.41(M⁺ )；發現值：891.96(M+H⁺ )。

實例FF

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4,4-二氟-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.05g,17%)係依循針對{2-[4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ F₂ N₈ O₆ 計算值：858.37(M⁺ )；發現值：859.92(M+H⁺ )。

實例FG

[1-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲氧基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲氧基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.07g,23%)係依循針對[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以3-甲氧基-2-甲氧基羰基胺基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ F₂ N₈ O₇ 計算值：874.36(M⁺ )；發現值：875.90(M+H⁺ )。

實例FH

[2-甲氧基-1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [2-甲氧基-1-(6-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.09g,29%)係依循針對[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以3-甲氧基-2-甲氧基羰基胺基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸，和以6-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸第三丁酯替換2-[5-(4-{6-[2-(1-苄基氧基羰基-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-苯基)-1H-咪唑-2-基]-4,4-二氟-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：864.40(M⁺ )；發現值：865.97(M+H⁺ )。

實例FI

2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.00g,7.17mmol)的二(19mL)溶液中加入4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2)二氧硼(1.82g,7.17mmol)和二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(0.18g,0.24mmol)。溶液用氬除氣5分鐘且邊攪拌邊受熱至85℃(外部，油浴)達3小時。反應被冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。沈澱物透過矽藻土過濾，且濾液被濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,20→100% EtOAc(10% MeOH)的己烷溶液)以提供2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.82g,82%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₆ H₃₆ BN₃ O₄ 計算值；465.28(M⁺ )；發現值：466.54(M+H⁺ )。

[2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯。 [2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(0.04g,18%)係依循針對[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以第三丁氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸，和以2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換4,4-二氟-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯。LCMS-ESI⁺ ：C₅₄ H₆₀ N₈ O₇ 計算值：932.46(M⁺ )；發現值：933.95(M+H⁺ )。

實例FJ

4-(羧基-甲氧基羰基胺基-甲基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯。 4-(羧基-甲氧基羰基胺基-甲基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.2g,97%)係依循針對2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸之程序予以製備，以4-(胺基-羧基-甲基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯替換2-胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₁₄ H₂₄ N₂ O₆ 計算值：316.16(M⁺ )；發現值：339.02(M+Na⁺ )。

(2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-第三丁氧基羰基哌啶-4-基-乙基)-胺基甲酸甲酯。 (2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-第三丁氧基羰基哌啶-4-基-乙基)-胺基甲酸甲酯 (0.05g,20%)係依循針對[2-(4,4-二氟-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-(羧基-甲氧基羰基胺基-甲基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸，和以2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換4,4-二氟-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯。LCMS-ESI⁺ ：C₅₆ H₆₃ N₉ O₈ 計算值：989.48(M⁺ )；發現值：991.11(M+H⁺ )。

實例FK

[2-側氧基-1-苯基-2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-丙醯基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯。於[2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯(0.018g,0.020mmol)的CH₂ Cl₂ (0.25mL)和MeOH(0.03mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,0.05mL,0.2mmol)。溶液在室溫攪拌3天和濃縮至乾。得到的固體溶於DMF(0.5mL)。加入DIPEA(0.02mL,0.12mmol)和丙醯氯(0.003mL,0.03mmol)，且反應在室溫攪拌1小時。溶液接著藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→60% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))和凍乾，以提供[2-側氧基-1-苯基-2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-丙醯基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.01g,44%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₂ H₅₆ N₈ O₆ 計算值：888.43(M⁺ )；發現值：890.07(M+H⁺ )。

實例FL

[2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸第三丁酯

[2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-(環丙烷羰基-胺基)-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯 基]-吡咯啶-2-基}-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基-乙基]-胺基甲酸甲酯。 [2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-(環丙烷羰基-胺基)-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.01g,38%)係依循針對[2-側氧基-1-苯基-2-(2-{5-[6-(2-{1-[2-丙醯基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以環丙烷醯氯替換丙醯氯。LCMS-ESI⁺ ：C₅₃ H₅₆ N₈ O₆ 計算值：900.43(M⁺ )；發現值：902.07(M+H⁺ )。

實例FM

(2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-哌啶-4-基-乙基)-胺基甲酸甲酯。於(2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-第三丁氧基羰基哌啶-4-基-乙基)-胺基甲酸甲酯(0.025g,0.025 mmol)的CH₂ Cl₂ (0.25mL)和MeOH(0.025mL)溶液中加入HCl(in二，0.12mL,0.48mmol)。溶液在室溫攪拌3天和濃縮至乾。粗製油狀物藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→50% MeCN in H₂ O(0.1% TFA))和凍乾，以提供(2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-哌啶-4-基-乙基)-胺基甲酸甲酯(0.015g,66%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₅ N₉ O₆ 計算值：889.43(M⁺ )；發現值：890.29(M+H⁺ )。

實例FN

(1-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-乙基)-胺基甲酸甲酯。於(2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-哌啶-4-基-乙基)-胺基甲酸甲酯(0.022g,0.025mmol)的CH₂ Cl₂ (0.5mL)和DMF(0.5mL)溶液中加入DIPEA(0.025mL,0.14 mol)和甲烷磺酸酐(0.007g,0.04mmol)。溶液在室溫攪拌1小時和濃縮。粗製油狀物藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→60% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))和凍乾，以提供(1-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-2-{2-[7-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-乙基)-胺基甲酸甲酯(0.01g,46%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₂ H₅₇ N₉ O₈ S計算值：967.41(M⁺ )；發現值：969.19(M+H⁺ )。

實例FO

3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯。 3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯係依循針對2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序予以製備，以2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₂₆ H₃₆ BN₃ O₄ 計算值：465.28(M⁺ )；發現值：466.21(M+H⁺ )。

[2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-2-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯。 於3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.25g,0.54mmol)的CH₂ Cl₂ (5mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,1.35mL,5.40mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。得到的固體於CH₂ Cl₂ (5mL)和DMF(1mL)中成漿料。加入甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(0.15g,0.71mmol)、COMU(0.25g,0.59mmol)、和DIPEA(0.50mL,0.59mmol)，且得到的溶液在室溫攪拌1小時。反應用EtOAc稀釋和用飽和碳酸氫鈉和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,10→100% EtOAc(10% MeOH)的己烷溶液)，以提供[2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-2-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.24g,79%)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₀ H₄₁ BN₄ O₆ 計算值：564.31(M⁺ )；發現值：565.40(M+H⁺ )。

2-(5-{6-[4-(2-{2-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於[2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-2-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.24g,0.42mmol)的DME(2.5mL)溶液中加入2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.19g,0.43mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.03g,0.02mmol)和磷酸鉀水溶液(2M,0.65mL,1.3mmol)。溶液用氬除氣15分鐘且邊攪拌邊受熱至80℃達18小時。溶液被冷卻和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,30→100% EtOAc(10% MeOH)的己烷溶液至50% MeOH的EtOAc溶液)，以提供2-(5-{6-[4-(2-{2-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.26g,76%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₃ N₇ O₆ 計算值：799.41(M⁺ )；發現值：800.4(M+H⁺ )。

[2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯。於2-(5-{6-[4-(2-{2-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.26g,0.32mmol)的CH₂ Cl₂ (3.5mL)和MeOH(0.2mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,1.6mL,6.4mmol)。得到的溶液在室溫攪拌2小時和濃縮。得到的固體於CH₂ Cl₂ (3.5mL)和DMF(0.5mL)中成漿料。加入甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.08g,0.39mmol)和DIPEA(0.250mL,1.43mmol)，且溶液被冷卻至0℃(外部，冰浴)。加入COMU(0.16g,0.36mmol)，且反應在0℃攪拌3小時。溶液用CH₂ Cl₂ 稀釋及用飽和碳酸氫鈉和鹽水清洗。水層用CH₂ Cl₂ 反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→60% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))。濃縮結合的部分，直到剩下水層。加入少量的MeOH以使溶液均質，之後溶液用飽和碳酸氫鈉鹼化。得到的沈澱物被過濾、用H₂ O清洗、在真空中乾燥，以提供[2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯 (0.21g,72%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：890.41(M⁺ )；發現值：891.95(M+H⁺ )。

實例FP

[2-甲氧基-1-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [2-甲氧基-1-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.18g,39%)係依循針對[2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)- 苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以3-甲氧基-2-甲氧基羰基胺基-丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：864.40(M⁺ )；發現值：865.87(M+H⁺ )。

實例FQ

3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯。 3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(0.16g,60%)係依循針對2-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序予以製備，以2-氮雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₁₉ H₂₂ BrN₃ O₂ ：403.09(M⁺ )；發現值：404.76(M+H⁺ )。

3-(5-{4'-[2-(2-第三丁氧基羰基-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-3H-咪唑-4-基]-聯苯基-4-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯。 於3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.19g,0.41mmol)的DME(2.0mL)溶液中加入3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(0.16g,0.41mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.05g,0.04mmol)和磷酸鉀水溶液(2M,0.60mL,1.2mmol)。溶液用氬除氣15分鐘且邊攪拌邊受熱至80℃達18小時。溶液被冷卻、用EtOAc稀釋和過濾。濾液用H₂ O和鹽水清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,30→100% EtOAc(10% MeOH)的己烷溶液至80% MeOH的EtOAc溶液)。所欲之部分被濃縮且與所濾得之固體結合以提供3-(5-{4'-[2-(2-第三丁氧基羰基-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-3H-咪唑-4-基]-聯苯基-4-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.17g,62%)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₉ H₄₆ N₆ O₄ 計算值：662.36(M⁺ )；發現值：663.39(M+H⁺ )。

(1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯。於3-(5-{4'-[2-(2-第三丁氧基羰基-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-3H-咪唑-4-基]-聯苯基-4-基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.17g,0.25mmol)的CH₂ Cl₂ (3.0mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入HCl(在二中，4M,2.0mL,8.0mmol)。溶液在室溫攪拌2.5小時，接著在50℃(外部，油浴)受熱1小時。溶液被冷卻和濃縮。得到的固體於CH₂ Cl₂ (3.0mL)和DMF(0.5mL)中成漿料。加入2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(0.12g,0.56mmol)、HATU(0.21g,0.54mmol)、和DIPEA(0.4mL,2.29mmol)。溶液在室溫攪拌1小時和濃縮。粗製油狀物藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→50% MeCN的H₂ O溶液(0.1% TFA))。濃縮結合的部分，直到剩下水層。加入少量的MeOH，以使溶液均質，之後溶液用飽和碳酸氫鈉鹼化。得到的沈澱物被過濾、用H₂ O清洗、和在真空中乾燥，以提供(1-{3-[5-(4'-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.13g,64%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：776.40(M⁺ )；發現值：777.64(M+H⁺ )。

實例FR

3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯。 於2-氮雙環[3.1.0]己烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯(0.08g,0.34 mmol)的CH₂ Cl₂ (3.5mL)溶液中加入6-溴-萘-1,2-二胺(0.09g,0.041mmol)、HATU(0.16g,0.43mmol)、和DIPEA(0.3mL,1.72mmol)。得到的溶液在室溫攪拌1.5小時和用EtOAc稀釋。有機層用H₂ O和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和分離。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO₂ ,10→100% EtOAc(2% MeOH)的己烷溶液)以提供油狀物，其溶於AcOH(7.0mL)。溶液40℃(外部，油浴)攪拌2小時。溶液用EtOAc稀釋和用飽和碳酸氫鈉和NaOH(2N)鹼化。有機層被分離、用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物藉由管柱層析法純化(SiO2,10→100% EtOAc(2% MeOH)的己烷溶液)以提供3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯(0.15g,97%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₁ H₂₂ BrN₃ O₂ 計算值：427.09(M⁺ )；發現值：428.35(M+H⁺ )。

(1-{3-[7-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯。 (1-{3-[7-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.13g,45%)係依循針對(1-{3-[5-(4’-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯替換3-[5-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：800.40(M⁺ )；發現值：801.73(M+H⁺ )。

實例FS

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-甲氧基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-甲氧基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，和以甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：852.40(M⁺ )；發現值：853.43(M+H⁺ )。

實例FT

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氟-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰 基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氟-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-氟-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，和以甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₉ FN₈ O₆ 計算值：840.38(M⁺ )；發現值：841.45(M+H⁺ )。

實例FU

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氟-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-氟-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-氟-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，和以甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₉ FN₈ O₆ 計算值：840.38(M⁺ )；發現值：842.1(M+H⁺ )。

實例FV

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-氟-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-氟-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，和以二甲基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₁ FN₈ O₄ 計算值：810.40(M⁺ )；發現值：811.4(M+H⁺ )。

實例FW

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘- 2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，和以甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：836.40(M⁺ )；發現值：837.70(M+H⁺ )。

實例FX

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-乙氧基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[4-乙氧基-1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-乙氧基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，和以甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：866.41(M⁺ )；發現值：867.35(M+H⁺ )。

實例FY

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-乙氧基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-二甲基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-乙氧基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以4-乙氧基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯，和以二甲基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₆ N₈ O₅ 計算值：836.44(M⁺ )；發現值：837.80(M+H⁺ )。

實例FZ

2-{5-[6-(4-{2-[4-甲氧基-1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 2-{5-[6-(4-{2-[4-甲氧基-1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}- 吡咯啶-1-羧酸第三丁酯係依循針對2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序予以製備，以4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。

實例GA

[1-(4-甲氧基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯。 [1-(4-甲氧基-2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯係依循針對[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序予以製備，以2-{5-[6-(4-{2-[4-甲氧基-1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，和以甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸替換2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：852.40(M⁺ )；發現值：853.46(M+H⁺ )。

實例GB

(S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係如同針對{2-[4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯所述予以製備，以2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-苄酯替換2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-苄酯，和以2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯替換4,4-二氟-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₁ N₈ O₆ 計算值：799.4；觀察值[M+1]⁺ ：799.4。

實例GC

(S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2- 基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係如同針對{2-[4,4-二氟-2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯所述予以製備，以2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-苄酯替換2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-苄酯、以2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯替換4,4-二氟-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯、和以甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸替換甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₅ N₈ O₇ 計算值：807.4；觀察值[M+1]⁺ ：807.4。

實例GD

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(3-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係如同針對[2-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯所述予以製備，以2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮替換1-(4-溴-苯基)-2-氯-乙酮、以吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯替換2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯、和以(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸替換甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸。

LCMS-ESI⁺ ：計算值C₄₄ H₅₃ N₈ O₆ ：789.4；觀察值[M+1]⁺ ：789.6。

實例GE

2-6-二溴-3,4-二氫-2H-萘-1-酮： 6-溴-3,4-二氫-2H-萘-1-酮(2.0g)溶於醚(80mL)，且在0℃加入Br₂ (455μl)，歷經30分鐘。用醚(80mL)稀釋之後，反應混合物用10% Na₂ SO₃ 、飽和NaHCO₃ 和鹽水清洗。移除溶劑之後，粗製物質無需進一步純化即可用於下一步驟。

吡咯啶-1,2-二羧酸2-(6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)酯1-第三丁酯： 粗製的2-6-二溴-3,4-二氫-2H-萘-1-酮和吡咯啶-1,2-二羧酸1- 第三丁酯(3.15g)溶於MeCN(80mL)，和加入DIEA(2.55mL)。混合物在65℃攪拌整夜和用乙酸乙酯稀釋。混合物用1N HCl、NaHCO₃ 和鹽水清洗。移除溶劑之後，得到的物質進行矽膠層析法，使用10-40%乙酸乙酯和己烷沖提液。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除，以提供吡咯啶-1,2-二羧酸2-(6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)酯1-第三丁酯(1.54g,40%共2步驟)。

2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 吡咯啶-1,2-二羧酸2-(6-溴-1-側氧基-1,2,3,4-四氫-萘-2-基)酯1-第三丁酯(1.54g)和乙酸銨(2.71g)懸浮於甲苯(35mL)。反應混合物在110℃攪拌整夜和在減壓下蒸發，且得到的殘留物溶於乙酸乙酯(100mL)。有機相用飽和碳酸氫鈉(1 x 150mL)清洗和用硫酸鈉乾燥。移除溶劑之後，得到的油狀物進行矽膠層析法，使用60-90%乙酸乙酯和己烷沖提液。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除，以提供2-(7-溴-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.05g,71%)，其為淡棕色固體。MS(ESI)m/z 418.1[M+H]⁺ 。

(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於[1-(6-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之方法予以製備：MS(ESI)m/z 815.5[M+H]⁺ 。

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：於(1-{2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-4,5-二氫-1H- 萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(13.0mg,0.016mmol)的CH₂ Cl₂ (1mL)溶液中加入MnO₂ (2.8mg,0.032mmol)。使反應攪拌整夜，接著加入額外的MnO₂ (1.4mg,0.016mmol)。攪拌3小時之後，反應透過Whatman 0.45mM PTFE過濾器過濾。濾液被濃縮，接著藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10 to 45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(S)-1-((S)-2-(5-(6-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(6.3mg,48%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₃ N₈ O₆ 計算值：813.4；觀察值[M+1]⁺ ：813.4。

實例GF

2-溴-3,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯： 3,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(4.0g)溶於MeCN(28mL)，和在0℃加入NBS(4.4g)。在室溫攪拌3小時之後，加入飽和Na₂ SO₃ (15mL)。混合物在真空下蒸發和用醚(1x,500mL)萃取。移除溶劑之後，粗製物質進行矽膠層析法，使用10-40%乙酸乙酯和己烷沖提液。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除，以提供2-溴-3,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(5.2g,93%)，其為透明油狀物。

4,6,4’,6’-四甲氧基-聯苯基-2,2’-二羧酸二甲酯： 2-溴-3,5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(5.2g)溶於DMF(16mL)，和加入Cu粉末(2.4g)。在150℃攪拌3天之後，混合物被過濾和在真空下蒸發。粗製物質進行矽膠層析法，使用30-60%乙酸乙酯和己烷沖提液。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除，以提供4,6,4’,6’-四甲氧基-聯苯基-2,2’-二羧酸二甲酯(2.5g,68%)，其為透明油狀物。

(6’-羥基甲基-4,6,2’,4’-四甲氧基-聯苯基-2-基)-甲醇： 4,6,4’,6’-四甲氧基-聯苯基-2,2’-二羧酸二甲酯(2.5g)溶於THF(96mL)，和加入 1M LiAlH₄ 的THF(9.6mL)溶液。在室溫攪拌整夜之後，混合物用水驟冷，和加入2N HCl(24mL)。混合物在真空下蒸發和被分配在DCM(300mL)和水(200mL)之間。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和用DCM結晶，以提供(6’-羥基甲基-4,6,2’,4’-四甲氧基-聯苯基-2-基)-甲醇(1.7g,77%)，其為淡藍色白色三斜晶體。

6,6’-雙-溴甲基-2,4,2’,4’-四甲氧基-聯苯： (6’-羥基甲基-4,6,2’,4’-四甲氧基-聯苯基-2-基)-甲醇(779mg)溶於DCM(5.8mL)，和在0℃緩慢加入PBr₃ (527uL)。在0℃攪拌30分鐘和在室溫1小時之後，加入H₂ O(40mL)。混合物用醚(1x,50mL)萃取。移除溶劑之後，粗製物質進行矽膠層析法，使用10-40%乙酸乙酯和己烷沖提液。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除，以提供6,6’-雙-溴甲基-2,4,2’,4’-四甲氧基-聯苯(700mg,65%)，其為黏稠油狀物。

6,6’-雙-溴甲基-聯苯基-2,4,2’,4’-四醇： 6,6’-雙-溴甲基-2,4,2’,4’-四甲氧基-聯苯(685mg)溶於DCM(3.0mL)，和緩慢加入1M BBr₃ 的DCM(16.4mL)溶液。攪拌2天之後，混合物被倒至冰和濃縮。粗製物質無需進一步純化即可用於下一步驟。

5-10-二氫- 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二醇： 粗製6,6’-雙-溴甲基-聯苯基-2,4,2’,4’-四醇溶於DMF(30mL)，和加入Cs₂ CO₃ (1.9g)。在室溫攪拌1小時之後，混合物被分配在1N HCl(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之間，和用乙酸乙酯萃取(3X,100mL)。移除溶劑之後，粗製物質進行矽膠層析法，使用10-15%甲醇和DCM沖提液。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除，以提供5-10-二氫-烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二醇(301mg,84%)，其為白色固體。

三氟-甲烷磺酸7-三氟甲烷磺醯基氧基-5,10-二氫- 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基酯： 5-10-二氫-烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二醇(290mg)溶於DCM(12mL)，及加入Tf₂ O(1.2mL)和吡啶(969uL)。在室溫攪拌整夜之後，混合物被分配在2N HCl(50mL)和DCM(50mL)之間，和用2N HCl(2 x 50mL)和飽和碳酸氫鈉(1 x 50mL)清洗。移除溶劑之後，得到的油狀物進行矽膠層析法，使用0-30%乙酸乙酯和己烷沖提液。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除，以提供三氟-甲烷磺酸7-三氟甲烷磺醯基氧基-5,10-二氫-烯並[5,4,3-cde]烯-2-基酯(472mg,78%)，其為灰白色固體。

2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯：

三氟-甲烷磺酸7-三氟甲烷磺醯基氧基-5,10-二氫-烯並[5,4,3-cde]烯-2-基酯(5.18g,10.2mmol)、聯硼酸頻那醇酯(10.39g,41mmol)和三乙胺(7.11mL,51mmol)的1,4-二(100mL)溶液用氬除氣15分鐘。於此溶液中加入PdCl₂ (dppf)(1.49g,2.04mmol)，且反應受熱至90℃達整夜。混合物被冷卻至室溫和濃縮。粗製固體懸浮於MeOH和攪拌30分鐘、過濾和用甲醇徹底輕洗，以產生2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯(3.21g,68%)，其為黃色固體。

2,2'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯

2,7-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯(1.50g,3.25mmol)、2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(3.60g,11.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(751mg,0.65mmol)、PdCl₂ (dppf)(476mg,0.65mmol)、2M碳酸鉀水溶液(9.8mL,19.2mmol)、DMSO(33mL)和1,4-二(33ml mL)的混合物用氬除氣15分鐘。反應接著受熱至110℃達2小時。一旦結束之後，反應被冷卻至室溫，接著被倒至飽和NaHCO₃ 溶液。溶液用EtOAc萃取2次，接著有機相用鹽水清洗。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化(0至10% MeOH/EtOAc)以提供2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯(1.58mg,68%)。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯(90mg,0.13mmol)、濃HCl(1.0mL)和乙醇(2mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮和置於高真空下整夜。粗製胺溶於二甲基甲醯胺(2.2mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(58mg,0.33mmol)、HATU(104mg,0.27mmol)和4-甲基啉(0.075mL,0.65mmol)。反應在室溫攪拌2小時。一旦結束之後，反應用甲酸驟冷，接著藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10 to 45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(64mg,62%)。LCMS-ESI⁺ ：計算值C₄₂ H₅₁ N₈ O₈ ：795.4；觀察值[M+1]⁺ ：795.8。

實例GF-2

(2S,2'S)-1,1'-((2R,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 標題化合物係以如同(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯方式予以製備，使用消旋2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。非鏡像異構物產物係藉由製備型逆相HPLC分離(Gemini,10至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₅₁ N₈ O₈ 計算值：795.4；觀察值[M+1]⁺ ：795.8。

(2S,2'S)-1,1'-((2R,2'R)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 標題化合物係以如同(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯方式予以製備，使用消旋2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。非鏡像異構物產物係藉由製備型逆相HPLC分離(Gemini,10 to 45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₅₁ N₈ O₈ 計算值：795.4；觀察值[M+1]⁺ ：795.8。

實例GG

吡咯啶-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-側氧基-乙基]酯1-第三丁酯： 2-溴-1-(6-溴-萘-2-基)-乙酮(20.01g,61mmol)和Boc脯胺酸OH(12.51g,58.1mmol)懸浮於乙腈(290mL)。加入三乙胺(8.9mL,63.9mmol)，和使溶液在室溫攪拌整夜。一旦結束之後，反應在真空中濃縮和藉由正相層析法純化(0-40%乙酸乙酯的己烷溶液)以提供吡咯啶-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-側氧基-乙基]酯1-第三丁酯(假定的61mmol)。

2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 吡咯啶-1,2-二羧酸2-[2-(6-溴-萘-2-基)-2-側氧基-乙基]酯1-第三丁酯(61mmol)和乙酸銨(610mmol)懸浮於甲苯(300mL)且受熱至迴流達18小時。於反應過程期間固體沈澱，且固體被濾出和用乙酸乙酯清洗，以提供2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(13.3g,50%共2步驟)，其為棕褐色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₂₂ H₂₄ BrN₃ O₂ 計算值：441.11和443.10(M⁺ )；發現值：443.93(M+H⁺ )。

(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯： 於2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(6.4g,14.4mmol)中加入HCl的二(36mL,144mmol)溶液。懸浮液在室溫攪拌3小時。藉由LCMS監測知道反應結束之後，反應被濃縮至乾，且使粗產物(假定的14.4mmol)懸浮於二氯甲烷。將2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(3.8g,21.7mmol)和固體磷酸鉀(28.94mmol)加至漿料中。加入HATU(6.88g,18.08mL)，且反應在室溫攪拌18小時。一旦結束之後，粗製反應透過燒結玻璃漏斗過濾。上澄液在真空中濃縮和藉由正相矽膠層析法純化(20-70%乙酸乙酯(有10% MeOH)的己烷溶液)，以提供(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(7.14g,>90%產率)，其為黏稠油狀物。LCMS-ESI⁺ ：C₂₄ H₂₇ BrN₄ O₃ 計算值：498.13(M⁺ )；發現值：499.96(M+H⁺ )。

4-亞甲基-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係使用用於製備[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯之相同程序，和使用4-亞甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯予以製備。LCMS-ESI⁺ ：C₂₅ H₃₄ BN₃ O₄ 計算值：451.26(M⁺ )；發現值：452.33(M+H⁺ )。

2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 4-亞甲基-2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-3羧酸第三丁酯(0.20g,0.443mmol)、(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.170g,0.341mmol)和磷酸鉀(2M,0.51mL,1.023mmol)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(3.4mL)和通入氬氣達30 分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0.039g,0.034mmol)，且反應混合物被加蓋且以預熱之外部油浴和Jchem溫度控制器受熱至80℃。一旦結束之後，反應透過矽藻土過濾、用乙酸乙酯清洗、用乙酸乙酯稀釋、用碳酸氫鈉清洗。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化(10-40%乙腈：水；0.1%甲酸改質劑)，和凍乾，提供2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.032g,12%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₉ N₇ O₅ 計算值：743.38(M⁺ )；發現值：744.31(M+H⁺ )。

實例GH

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之相同程序，和使用 2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.032g,0.043mmol)以提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.002g,5.6%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：834.39(M⁺ )；發現值：835.80(M+H⁺ )。

實例GI

(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依序下述予以製備：使用用於製備2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之相同程序，和使用4-亞甲基-吡咯啶-1,2-二羧酸1-第三丁酯(3.81g, 16.76mmol)以提供(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(5.76g,83%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₅ H₂₇ BrN₄ O₃ 計算值：510.13(M⁺ )；發現值：511.63(M+H⁺ )。

2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係依序下述予以合成：使用使用用於製備2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之相同方法，及使用(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.200g,0.391mmol)和2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.223g,0.508mmol)以提供2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.040g,0.054mmol)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₉ N₇ O₅ 計算值：743.38(M⁺ )；發現值：744.73(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之相同程序，提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.005g,2%產率)，其白色固體。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：834.39(M⁺ )；發現值：835.32 (M+H⁺ )。

實例GJ

甲氧基羰基胺基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸： 製備甲氧基羰基胺基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸，其係使用用於製備(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸之程序，和使用胺基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：計算值C₁₁ H₁₃ NO₅ ：239.08(M⁺ )；發現值：239.94(M+H⁺ )。

實例GK

{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以合成：使用用於合成[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑 -2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之相同方法，和使用甲氧基羰基胺基-(2-甲氧基-苯基)-乙酸(0.020g,0.082mmol)，提供{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-4-亞甲基-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.011g,23%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：864.40(M⁺ )；發現值：865.35(M+H⁺ )。

實例GL

[2-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係使用用於合成(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯之相同程序自2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶- 1-羧酸第三丁酯(0.469g,1.13mmol)，和使用甲氧基羰基胺基-(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(0.295g,1.356mmol)予以合成。[2-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.264g,43%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₆ H₂₉ BrN₄ O₄ 計算值：540.14(M⁺ )；發現值：542.08(M+H⁺ )。

3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯： 此化合物係使用與[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯相同之程序，和使用2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯予以合成。LCMS-ESI⁺ ：C₂₆ H₃₆ BN₃ O₄ 計算值：465.28(M⁺ )；發現值：466.41(M+H⁺ )。

3-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之相同程序，及使用[2-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.150g,0.277mmol)和3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.155g,0.332mmol)以提供3-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.106g,48%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₃ FN₇ O₆ 計算值：799.41(M⁺ )；發現值：800.85(M+H⁺ )。

[2-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-2-氮雙環 [2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-4-亞甲基-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之相同程序，提供標題化合物(0.070g,59%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：890.41(M⁺ )；發現值：891.47(M+H⁺ )。

實例GM

3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於合成2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序，及使用(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.200g,0.400mmol)和3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.224g,0.481mmol)，提供3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.192g,63%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₁ N₇ O₅ 計算值：757.40(M⁺ )；發現值：758.78(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以合成：使用用於合成[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.079g,0.380mmol)，提供標題化合物(0.100g,46.6%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.40(M⁺ )；發現值：849.50(M+H⁺ )。

實例GN

[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₂₈ H₃₉ BN₄ O₅ 計算值：522.30(M⁺ )；發現值：523.31(M+H⁺ )。

2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備2-{5- [4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序，及使用2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.200g,0.452mmol)和[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.283g,0.543mmol)，以提供2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.242g,71%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₁ N₇ O₅ 計算值：757.40(M⁺ )；發現值：758.50(M+H⁺ )。

[1-(3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.100g,0.479mmol)，以提供標題化合物(0.124g,46%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.40(M⁺ )；發現值：849.97(M+H⁺ )。

實例GO

[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[2-甲基-1-(2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸2-第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₂₈ H₃₉ BN₄ O₅ 計算值：522.30(M⁺ )；發現值：523.31(M+H⁺ )

2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序，及使用2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.124g,0.279mmol)和[2-甲基-1-(3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.219g,0.419mmol)，以提供2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.154g,73%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₁ N₇ O₅ 計算值：757.40(M⁺ )；發現值：758.42(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯之程序，及使用2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.154g,0.203mmol)，提供標題化合物(0.041g,24%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：814.42(M⁺ )；發現值：815.49(M+H⁺ )。

實例GP

3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序，及使用(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.161g,0.322mmol)和3-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.195g,0.419mmol)，以提供3-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(0.133g,46%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₁ N₇ O₅ 計算值：757.40 (M⁺ )；發現值：758.26(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.047g,0.224mmol)，以提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[2-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚-3-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.044g,34.8%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.40(M⁺ )；發現值：849.96(M+H⁺ )。

實例GQ

2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之相同程序，及使用2-{5-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₂ H₄₉ N₇ O₅ 計算值：731.38(M⁺ )；發現值：732.81(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： 於2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的DCM(4.76mL)和MeOH(0.238mL)溶液中加入HCl的二溶液(4N,1.25mL,5mmol)。溶液在室溫攪拌約2小時。一旦結束之後，粗製反應混合物在真空中濃縮。得到的固體懸浮於DCM(mL)，和加入第三丁氧基羰基胺基-苯基-乙酸。加入固體磷酸鉀(0.318g,1.5mmol)，和懸浮液被冷卻至0℃(外部，冰/水浴)。在0℃加入COMU，且使漿料在0℃攪拌1小時。一旦結束之後，粗製反應混合物透過注射器過濾器過濾，和濃縮。得到的漿料稀釋於DMF和藉由逆相HPLC純化(10-40%乙腈：水；0.1%甲酸改質劑)，及凍乾，提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.305g,61%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₆ N₈ O₆ 計算值：864.43(M⁺ )；發現值：865.77(M+H⁺ )。

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.211g,0.244mmol)溶於DCM(2.439mL)。在室溫加入HCl的二溶液(4N,0.610mL,2.44mmol)，且使得到的溶液攪拌約1小時。一旦結束之後，反應在真空中濃縮，提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯，其為白色固體(假定的0.244mmol)，其無需進一步純化即可用於後續反應。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₄₈ N₈ O₄ 計算值：764.43(M⁺ )；發現值：765.31(M+H⁺ )。

實例GR

{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.085g,0.097mmol)、(四氫-哌喃-4-基)-乙酸(0.017g,0.117mmol)、和正甲基啉(0.032mL,0.292mmol)懸浮於DMF(0.972mL)在室溫。加入固體HATU(0.055g,0.146mmol)，且使懸浮液在室溫攪拌整夜。一旦結束之後，反應用少量甲酸驟冷和藉由逆相HPLC純化(10-45%乙腈：水；0.1%甲酸改質劑)，及凍乾，提供{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.062g,62%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₅₂ H₅₈ N₈ O₆ 計算值：890.45(M⁺ )；發現值：892.4(M+H⁺ )。

實例GS

{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-二甲基胺基-乙醯基胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯之程序，及使用二甲基胺基-乙酸(0.018g,0.172mmol)，以提供{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-二甲基胺基-乙醯基胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.106g,>99%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₅ N₉ O₅ 計算值：849.43(M⁺ )；發現值：850.60(M+H⁺ )。

實例GT

異丙氧基羰基胺基-苯基-乙酸： 胺基-苯基-乙酸(0.505g,2.44mmol)溶於THF(7mL)且於外部冰/鹽水浴中冷卻至0℃。在0℃加入氫氧化鈉水溶液(12.5M,0.47mL,5.856mmol)和氯甲酸異丙酯(0.23mL,2.948mmol)。一旦添加結束之後，溶液自冰浴移出且回暖至室溫和攪拌。18小時之後，粗製反應混合物用1N HCl調整至pH 1，且用二乙醚萃取2次。結合的有機層用鹽水清洗、用硫酸鎂乾燥和濃縮，以提供異丙氧基羰基胺基-苯基-乙酸，其為灰白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₁₂ H₁₅ NO₄ 計算值：237.10(M⁺ )；發現值：238.05(M+H⁺ )。

實例GU

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-異丙氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰 基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用異丙氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.066g,0.281mmol)，以提供{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基羰基胺基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.025g,16%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：850.42(M⁺ )；發現值：851.83(M+H⁺ )。

實例GV

[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-苯基-2-丙醯基胺基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯： [1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.05g,0.057mmol)懸浮於THF(0.572mL)。一旦添加DIPEA(0.050mL,0.286mmol)後，漿料部分變澄清。在室溫加入丙醯氯(0.005mL,0.057mmol)，且反應在室溫攪拌整夜。一旦結束之後，反應用少量甲酸驟冷和藉由逆相HPLC純化(10-45%乙腈：水；0.1%甲酸改質劑)，及凍乾，提供[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-苯基-2-丙醯基胺基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.008g,17%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₅ 計算值：820.41(M⁺ )；發現值：821.51(M+H⁺ )。

實例GW

(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸： 胺基-(2-氟-苯基)-乙酸(0.5g,2.44mmol)溶於THF(7mL)且於外部冰/鹽水浴中冷卻至0℃。在0℃加入氫氧化鈉水溶液(12.5M,0.47mL,5.856mmol)和氯甲酸甲酯(0.23mL,2.948mmol)。一旦添加結束之後，溶液自冰浴移除且回暖和攪拌。18小時之後，粗製反應混合物用1N HCl調整至pH 1，且用二乙醚萃取2次。結合的有機層用鹽水清洗、用硫酸鎂乾燥和濃縮，以提供(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸，其為灰白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₁₀ H₁₀ FNO₄ 計算值：227.06(M⁺ )；發現值：228.17(M+H⁺ )。

實例GX

{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基羰基胺基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸(0.061g,0.269mmol)，以提供{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(2-氟-苯基)-2-甲氧基羰基胺基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.012g,8%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₉ FN₈ O₆ 計算值：840.38(M⁺ )；發現值：841.86(M+H⁺ )。

實例GY

甲氧基羰基胺基-鄰-甲苯基-乙酸： 甲氧基羰基胺基-鄰-甲苯基-乙酸係依據下述予以製備：使用用於製備(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸之程序，及使用胺基-鄰-甲苯基-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₃ NO₄ 計算值：223.08(M⁺ )；發現值：223.94(M+H⁺ )。

實例GZ

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-鄰-甲苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用甲氧基羰基胺基-鄰-甲苯基-乙酸(0.072g,0.332mmol)，以提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-鄰-甲苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.047g,31.4%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：836.40(M⁺ )；發現值：837.86(M+H⁺ )。

實例HA

甲氧基羰基胺基-間-甲苯基-乙酸： 甲氧基羰基胺基-間-甲苯基-乙酸係依據下述予以製備：使用用於製備(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸之程序，及使用胺基-間-甲苯基-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₃ NO₄ 計算值：223.08(M⁺ )；發現值：223.90(M+H⁺ )。

實例HB

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-間-甲苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用甲氧基羰基胺基-間-甲苯基-乙酸(0.046g,0.206mmol)，以提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-間-甲苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.039g,34%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：836.40(M⁺ )；發現值：837.91(M+H⁺ )。

實例HC

甲氧基羰基胺基-(3-甲氧基-苯基)-乙酸： 甲氧基羰基胺基-(3-甲氧基-苯基)-乙酸係依據下述予以製備：使用用於製備(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸之程序，及使用胺基-(3-甲氧基-苯基)-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₃ NO₅ 計算值：239.08(M⁺ )；發現值：239.94(M+H⁺ )

實例HD

{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用甲氧基羰基胺基-(3-甲氧基-苯基)-乙酸(0.049g,0.206mmol)，以提供{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.006g,5%)，其為白色固體。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：852.40(M⁺ )；發現值：853.33(M+H⁺ )。

實例HE

2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸： 2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸係依據下述予以製備：使用用於製備(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸之程序，及使用2-胺基-2-苯基-丙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₁₁ H₁₃ NO₄ 計算值：223.08(M⁺ )；發現值：223.96(M+H⁺ )

實例HF

[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙酸(0.068g,0.308mmol)，以提供[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.035g,20%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：836.40(M⁺ )；發現值：837.92(M+H⁺ )。

實例HG

(乙基-甲氧基羰基-胺基)-苯基-乙酸： (乙基-甲氧基羰基-胺基)-苯基-乙酸係依據下述予以製備：使用用於製備(2-氟-苯基)-甲氧基羰基胺基-乙酸之程序，及使用乙基胺基-苯基-乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₁₂ H₁₅ NO₄ 計算值：237.10(M⁺ )；發現值：238.03(M+H⁺ )。

實例HH

{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(乙基-甲氧基羰基-胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1- 羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用(乙基-甲氧基羰基-胺基)-苯基-乙酸(0.097g,0.410mmol)，以提供{1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-(乙基-甲氧基羰基-胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.120g,52%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：840.38(M⁺ )；發現值：851.91(M+H⁺ )。

實例HI

2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-4-亞甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之程序，及使用2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-三丁酯之程序，及使用2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.641g,1.449mmol)和(2-甲基-1-{2-[7-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-丙基)-胺基甲酸甲酯(1.06g,2.029mmol)，以提供2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.812g,74%產率)，其為固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₁ N₇ O₅ 理論值：757.40(M⁺ )；發現值：758.75(M+H⁺ )。

(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.400g,0.528mmol)，以提供(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.180g,38%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₂ H₅₈ N₈ O₆ 理論值：890.45(M⁺ )；發現值：891.88(M+H⁺ )。

(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之程序，及使用(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫- 1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.180g,0.202mmol)，以提供標題化合物(0.160,>99%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₄ 理論值：790.40(M⁺ )；發現值：791.39(M+H⁺ )。

實例HJ

[2-甲基-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯之相同程序備，及使用(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.020g,0.022mmol)，以提供[2-甲基-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃- 4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.003g,15%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₄ H₆₀ N₈ O₆ 理論值：916.46(M⁺ )；發現值：917.44(M+H⁺ )。

實例HK

{2-甲基-1-[2-(7-{6-[2-(1-{2-苯基-2-[(四氫-哌喃-4-羰基)-胺基]-乙醯基}-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯之相同程序，及使用(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.046g,0.051mmol)，以提供 {2-甲基-1-[2-(7-{6-[2-(1-{2-苯基-2-[(四氫-哌喃-4-羰基)-胺基]-乙醯基}-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.061g,>99%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₃ H₅₈ N₈ O₆ 理論值：902.45(M⁺ )；發現值：904.02(M+H⁺ )。

實例HL

[1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-羥基-2-甲基-丙醯胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯之相同程序，及使用(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.048g,0.053mmol)，以提供 [1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-羥基-2-甲基-丙醯胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.0145g,31%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₆ N₈ O₆ 理論值：876.43(M⁺ )；發現值：878.01(M+H⁺ )。

實例HM

[2-甲基-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2- 啉-4-基-乙醯基胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯之相同程序，及使用(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.043g,0.050mmol)，以提供[2-甲基-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-啉-4-基-乙醯基胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.021g,45%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₃ H₅₉ N₉ O₆ 理論值：917.46(M⁺ )；發現值：918.54(M+H⁺ )。

實例HN

(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯： 此化合物係自2-[5-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基}-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.590g,0.78mmol)合成，係使用用於自2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯製備[1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]- 3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯之連續3步驟，提供標題化合物(0.277mmol,35%產率，共3步驟)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ N₈ O₄ 理論值：788.38(M⁺ )；發現值：790.1(M+H⁺ )。

實例HO

[1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-羥基-2-甲基-丙醯胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯：此化合物係依據下述予以製備：使用用於製備{2-甲基-1-[2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苯基-2-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基胺基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯之相同程序，及使用(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.247g,0.227mmol)，以提供[1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(2-羥基-2-甲基-丙醯胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4- 基)-萘-2-基]-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.074g,31%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₄ N₈ O₆ 理論值：874.42(M⁺ )；發現值：875.5(M+H⁺ )。

實例HP

碳酸4-硝基-苯酯氧呾-3-基酯： 氧呾-3-醇(0.100g,1.35mmol)和吡啶(0.13mL,1.62mmol)的THF(2.5mL)溶液用外部冰浴邊攪拌邊冷卻至0℃。在0℃加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.299g,1.485mmol)的THF(2mL)的溶液，和使溶液回暖至室溫。粗反應係藉由正相矽膠層析法純化(0-100%乙酸乙酯：己烷)，以提供碳酸4-硝基-苯酯氧呾-3-基酯。LCMS-ESI⁺ ：C₁₀ H₉ NO₆ 理論值：239.04(M⁺ )；發現值：239.97(M+H⁺ )。

[2-甲基-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(氧呾-3-基氧基羰基胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯： (1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.200g,0.22mmol)溶於乙腈(2.2mL)。加入DIPEA(0.155mL,0.8905mmol)和碳酸4-硝基-苯酯氧呾-3-基酯(0.059g,0.244mmol)，且使溶液攪拌約3小時。一旦結束之後，粗產物藉由逆相HPLC純化(10-50%乙腈：水；0.1%甲酸改質劑)，和凍乾，提供[2-甲基-1-(2-{7-[6-(2-{1-[2-(氧呾-3-基氧基羰基胺基)-2-苯基-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(0.61g,31%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₁ H₅₂ N₈ O₇ 理論值：888.40(M⁺ )；發現值：889.86(M+H⁺ )。

實例HQ

{2-甲基-1-[2-(7-{6-[2-(1-{2-[( 啉-4-羰基)-胺基]-2-苯基-乙醯基}-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據下述予以合成：使用用於製備[2-甲基-1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-苯基-2-丙醯胺基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丙基]-胺基甲酸甲酯之相同程序，及使用(1-{2-[7-(6-{2-[1-(2-胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(0.200g,0.222mmol)，以提供{2-甲基-1-[2-(7-{6-[2-(1-{2-[(啉-4-羰基)-胺基]-2-苯基-乙醯基}-吡咯啶-2-基)-3H-咪唑-4-基]-萘-2-基}-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羰基]-丙基}-胺基甲酸甲酯(0.036g,18%產率)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₂ H₅₅ N₉ O₆ 理論值：901.43(M⁺ )；發現值：902.60(M+H)。

實例HR

1-(5-溴-2-碘苄基氧基)-6-甲氧基萘： 於0℃之6-甲氧基萘-1-醇(4.45g,25.6mmol),(5-溴-2-碘苯基)甲醇(8.0g,25.6mmol)和三苯基膦(7.4g,28.2mmol)的四氫呋喃(128mL)溶液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(5.54mL,28.2mmol)。使反應回暖至室溫達整夜。15小時之後，加入更多三苯基膦(1.3g,5mmol)和二異丙基偶氮二羧酸酯(0.99mL,5mmol)，且使反應在室溫攪拌。24小時之後，反應被濃縮及自CH₂ Cl₂ 和己烷再結晶，以產生1-(5-溴-2-碘苄基氧基)-6-甲氧基萘(7.82g,65%)。母液藉由快閃管柱層析法純化，以產生更多產物(790mg,6.5%)。

8-溴-2-甲氧基-6H -二苯並[c,h ] 烯： 1-(5-溴-2-碘苄基氧基)-6-甲氧基萘(5.0g,10.7mmol)和乙酸鈉(2.64g,32.1mmol)在二甲基甲醯胺(100mL)的混合物用氬流除氣15分鐘。PdCl₂ (PPh₃ )₂ 加入，且反應受熱至110℃。16小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化，以產生8-溴-2-甲氧基-6H -二苯並[c,h ]烯(1.29g,35%)。

8-溴-6H -二苯並[c,h ]- 烯-2-醇： 吡啶鹽酸鹽(4.4g,37.8mmol)受熱至190℃。加入8-溴-2-甲氧基-6H -二苯並[c,h ]烯(1.29g,3.8mmol)，且使反應在190℃攪拌。4小時之後，反應被冷卻至室溫和用水稀釋。所形成的沈澱物藉由過濾收集和藉由快閃管柱層析法純化，以產生8-溴-6H -二苯並[c,h ]-烯-2-醇(697mg,56%)。

三氟甲磺酸8-溴-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基酯： 於0℃之8-溴-6H -二苯並[c,h ]-烯-2-醇(697mg,2.1mmol)和吡啶(0.23mL,2.8mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(0.39mL,2.3mmol)。2小時之後，反應被倒至1M HCl水溶液。分離出有機相，水相用二氯甲烷萃取。結合的有機層用鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生三氟甲磺酸8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基酯(889mg,91%)。

2-溴-1-(8-溴-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)乙酮： 三氟甲磺酸8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基(780mg,1.7mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.86mL,2.6mmol)的二甲基甲醯胺溶液用氬流除氣15分鐘。加入PdCl₂ (dppe)(50mg,0.086mmol)，且使反應在室溫攪拌。30小時之後，水(1mL)和N -溴琥珀醯亞胺(756mg,4.2mmol)依序加至反應中。在室溫攪拌2.5小時之後，反應用二氯甲烷稀釋。有機液用5% LiCl水溶液、飽和NaHCO₃ 水溶液、和鹽水清洗。有機層被乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮之後，粗製物質自二氯甲烷和己烷中再結晶，以產生2-溴-1-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)乙酮(518mg,57%)。

2-(2-(8-溴-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄酯： 於2-溴-1-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)乙酮(518mg,1.2mmol)和(S)-1-(苄基氧基羰基)-吡咯啶-2-羧酸(449mg,1.8mmol)在二甲基甲醯胺(12mL)的混合物中加入三乙胺(0.25mL,1.8mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用5% LiCl水溶液稀釋。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機液用1M HCl水溶液、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機層被乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮之後，粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生2-(2-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄酯(620mg,86%)。

2-(5-(8-溴-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯： 吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-1-苄基2-(2-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-2-側氧基乙基)酯(641mg,1.1mmol)和乙酸胺(823mg,10.7mmol)在甲苯(11mL)的混合物被激烈迴流。8小時之後，反應被冷卻至室溫和倒至水中。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生2-(5-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H - 咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(541mg,87%)。

(S )-1-((S )-2-(5-(8-溴-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-苄酯(485mg,0.84mmol)、氫溴酸(33%的乙酸溶液，1mL)和二氯甲烷(2mL)的溶液在室溫攪拌1小時。反應被濃縮、懸浮於甲苯、超音波震盪1分鐘和再次濃縮。得到的殘留物懸浮於甲醇、超音波震盪1分鐘和濃縮。得到的殘留物懸浮於二乙醚，和過濾收集固體。此粗製胺溶於二甲基甲醯胺(7mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(192mg,1.1mmol)、HATU(418mg,1.1mmol)和正甲基啉(0.24mL,2.2`mmol)。反應在室溫攪拌1小時，且接著用乙酸乙酯稀釋。有機層用5% LiCl水溶液、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著被乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生(S )-1-((S )-2-(5-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(466mg,92%)。

2-(5-(2-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]- 烯-8-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： (S )-1-((S )-2-(5-(8-溴-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(466mg,0.77mmol)、聯硼酸頻那醇酯(235mg,0.93mmol)和乙酸鉀(227mg,2.3mmol)在二(4mL)的混合物用氬流除氣15分鐘。於此混合物中加入PdCl₂ (dppf)(56mg,0.08mmol)，且反應受熱至90℃。14小時之後，使混合物冷卻至室溫。於反應中加入2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(341mg,1.1mmol)、2M碳酸鉀水溶液(1.54mL,3.1mmol)和DMSO(3.9mL)。反應用氬流除氣15分鐘。加入四(三苯基膦)鈀(0)(89mg,0.08mmol)，且反應受熱至90 ℃。4.5小時之後，反應被倒至水。水相用乙酸乙酯萃取。結合的有機層用鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生2-(5-(2-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]-烯-8-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(145mg,25%)。

(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 的溶液2-(5-(2-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]-烯-8-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(80mg,0.10mmol)、二s(1mL)、甲醇(1mL)、和4M HCl的二溶液(0.07mL,0.28mmol)的溶液在室溫攪拌。反應24小時之後徹底濃縮。得到的殘留物溶於4：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺溶液(2.5mL)。於此溶液中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(27mg,0.13mmol)和COMU(64mg,0.15mmol)，且使反應冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.035mL,0.20mmol)，且反應在0℃攪拌1小時。反應藉由添加甲酸(0.05mL)予以驟冷和徹底濃縮。得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ACN/H₂ O+0.1% HCO₂ H)，接著藉由第二次製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ACN/H₂ O+0.1% TFA)，以產生(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(47mg,52%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₇ 理論值：850.96；觀察值[M+1]⁺ ：851.91。

實例HS

(2S )-1-((2S )-2-(5-(8-(2-((2S )-1-(2-(二甲基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方式製備，在第二次醯氨偶合中以(R )-2-(二甲基胺基)-2-苯基乙酸替換(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₅ 理論值：820.41；觀察值[M+1]⁺ ：821.25。

實例HT

(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方式製備，在第二次醯氨偶合中以(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙酸替換(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₄ N₈ O₈ 理論值：858.98；觀察值[M+1]⁺ ：860.02。

實例HU

(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方式製備，在第一次醯氨偶合中以(S )-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₄₈ N₈ O₇ 理論值：836.93；觀察值[M+1]⁺ ：837.63。

實例HV

(S )-2-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2- 基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： 此化合物以類似於(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方式製備，在第一次醯氨偶合中以(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₈ 理論值：893.00；觀察值[M+1]⁺ ：894.07。

實例HW

(2S ,3R )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：

此化合物以類似於(S )-1-((S )-2-(5-(8-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-6H -二苯並[c,h ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方式製備，在第一次醯氨偶合中以(2S ,3R )-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₀ N₈ O₈ 理論值：866.96；觀察值[M+1]⁺ ：867.96。

實例HX

1-第三丁基4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-苄酯

於(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(2.85g,12.43mmol)和碳酸鉀(4.33g,24.87mmol)在無水N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中的混合物的受攪拌溶液中加入溴化苄基(4.25g,24.87mmol)。混合物室溫攪拌整夜。

得到的粗製混合物用乙酸乙酯稀釋，且有機層用10%碳酸鈉和鹽水清洗。有機層用硫酸鈉乾燥，且揮發物在真空中移除。殘留物用正相管柱純化(2.82g,71%)。

4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽

在室溫，於4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-苄基1-第三丁酯(2.82g,8.8mmol)的無水四氫呋喃(44mL)受攪拌溶液中加入4N HCl的1,4-二溶液(9.3mL)。混合物在室溫攪拌18小時。產物接著用甲苯萃取3次，在旋轉蒸發器上濃縮至乾，以移除所有過量的酸和進一步在高真空下乾燥整夜，且用於下一步驟。定量產率。

1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯

4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽(1.92g,8.8mmol)、該酸(於此情況中(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸)(1.84g,10.56mmol)和HATU(5.02g,13.2mmol)稱重於圓底燒瓶內且溶於無水DMF(44mL)。在室溫，於此混合物中加入DIPEA(6.82g,52.8mmol)，且使混合物攪拌2小時。粗製混合物用EtOAc稀釋和分別用鹽水、10% Na₂ CO₃ 和再次鹽水清洗，且混合物用MgSO₄ 乾燥，過濾之後，混合物在旋轉蒸發器上濃縮。殘留物接著用正相層析法純化(2.45g,74%)。

7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-8-羧酸(S)-苄酯

1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯(2.45g,6.51mmol)於圓底燒瓶內溶於無水甲苯(200mL)，和加入對-甲苯磺酸單水合物(124mg,0.1mmol)和乙二醇(808mg,13.02mmol)，且使混合物迴流18小時，用Dean-Stark裝置移除所產生之副產物水。粗製混合物接著用乙酸乙酯稀釋和分別用10%檸檬酸、飽和氯化銨、10%碳酸鈉和最後用鹽水清洗。有機層被結合和用硫酸鈉乾燥和在旋轉蒸發器上濃縮。粗製殘留物接著用正相管柱層析法以5% MeOH/DCM沖提純化(2.3g,84%)。

(S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-8-羧酸

於圓底燒瓶內，7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-8-羧酸(S)-苄酯(2.3g,5.47mmol)溶於乙醇(55mL)和在氬下置入10% Pd/C(585mg,0.55mmol)。燒瓶接著用橡膠隔墊密封，和空氣藉由抽真空予以移除且用來自氣球的H₂ 代替。此程序重複3次，且混合物在H₂ 氛圍下攪拌18小時。得到的混合物接著通過矽藻土堵塞物和在旋轉蒸發器上濃縮(1.76g,98%)。

7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-8-羧酸(S)-2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙酯

標題化合物係依據用於製備5-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-羧酸(S)-2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙酯之方法予以製備(2.07g,74%)。

(S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-6-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備(1.64g,82.2%)。

實例HY

2-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(5-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(150mg,0.296mmol)和(S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(174mg,0.355mmol)稱重於微波容器和溶於1,4-二(3mL)，接著加入2M碳酸鉀(444uL,0.888mmol)和Pd(dppf)Cl2(21mg,0.03mmol)。使混合物超音波震盪2分鐘，且接著用氮氣冒泡3分鐘以除氣。密封容器，而內容物於微波內在110℃受熱30分鐘。粗製反應混合物接著用EtOAc稀釋及用鹽水和飽和NaHCO₃ 清洗2次和用鹽水再清洗1次，及用MgSO₄ 乾燥。粗製溶液接著被過濾和濃縮(233mg,99%)。

實例HZ

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 於燒瓶內，2-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(233mg,0.296mmol)溶於1,4-二(6ml)和甲醇(3mL)的(2：1)混合物，和於此溶液中加入4N HCl/二(740uL)。混合物在室溫攪拌整夜。反應混合物接著被濃縮，及溶於二和再次濃縮至乾，且最後懸浮於二乙醚和濃縮至乾，以得到定量米色粉末，其為3 HCl鹽。產用於下一步驟。

實例IA

(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基) 萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯x 3HCl鹽(200mg,0.24mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(60mg,0.288mmol)、和COMU(154mg,0.36mmol)接稱重於閃爍瓶內，且加入無水N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)，和接著在未攪拌下於此混合物中加入DIPEA(124mg,0.96mmol)，和混合物被超音波震盪以儘可能快速地溶解所有反應物。混合物接著在室溫攪拌2小時。粗製混合物用EtOAc稀釋，和用鹽水、10% Na₂ CO₃ 、鹽水清洗，且有機層用MgSO₄ 乾燥。濾液被濃縮，且殘留物藉由正相管柱層析法純化(5% MeOH/DCM)。MS(ESI)m /z 881.84[M+H]⁺ .(95mg,45%)。

實例IB

(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(二乙基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽。MS(ESI)m /z 879.82[M+H]⁺ .(53mg,50%)。

實例IC

2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： (S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(100mg,0.197mmol)、聯硼酸頻那醇酯(51mg,0.2mmol)、乙酸鉀(58mg,0.591mmol)、和Pd(dppf)Cl₂ (15mg,0.02mmol)皆稱重於玻璃容器內，且加入無水1,4-二(1mL)。混合物以氮氣冒泡約5分鐘。容器接著被加蓋和密封且於油浴中在95℃受熱整夜，伴有持續攪拌。

反應容器被冷卻至室溫，且一起加入2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(83mg,0.29mmol)、2M K₂ CO₃ (296uL)、和Pd(PPh₃ )₄ (23mg,0.02mmol)與1mL的DMSO或1,4-二，和混合物以氮氣冒泡5分鐘。容器再次加蓋、密封和置於在100℃之油浴內達4小時。

得到的粗製混合物用乙酸乙酯稀釋和分別用鹽水、10% Na₂ CO₃ 、10%檸檬酸、NH₄ Cl飽和溶液、和鹽水清洗。有機層接著用Na₂ SO₄ 乾燥，且揮發物在旋轉蒸發器上移除。殘留物用正相層析法純化(71mg,47%)。

實例ID

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3.HCl鹽： 使用與合成(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯相同之程序(75mg,100%)

實例IE

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((S)-2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯之方法予以製備，除了(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3.HCl鹽和(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸用於代替4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。MS(ESI)m /z 838.73[M+H]⁺ .(45mg,54%)

實例IF

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-7-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(2S)-1-(2-(5-(6-(4-(2-((S)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯.3 HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘 -2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 881.91[M+H]⁺ .(137mg,38%)。

實例IG

(R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-側氧基-2-((S)-8-(5-(6-(4-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3x HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 923.83[M+H]⁺ .(73mg,77%)。

實例IH

(R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(6-(4-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3x HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 881.90[M+H]⁺ .(14mg,16%)。

實例II

4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-甲酯HCl鹽：

標題化合物係依據用於製備(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法以定量產率方式予以製備。

4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-1-苄基2-甲酯：

4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-甲酯HCl鹽(9.4g,52.6mmol)溶於1,4-二(210mL)，和在0℃加入碳酸氫鉀(13.2g,131.5mmol)的DI-水(70mL)的溶液，接著緩慢添加氯甲酸苄酯(15mL,105.2mmol)。接著使混合物回暖至室溫且使其攪拌整夜。得到的粗製混合物在旋轉蒸發器上儘可能的濃縮，且其用EtOAc稀釋及用飽和NaHCO₃ 和10%檸檬酸清洗2次和用飽和NaHCO₃ 再清洗1次，且接著鹽水清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，且在過濾之後，其在旋轉蒸發器上濃縮。粗製產物接著用正相管柱層析法純化(15% EtOAc/己烷)(14.6g,100%)。

(S)-7-(苄基氧基羰基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-8-羧酸

4-側氧基吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-1-苄基2-甲酯(7.96g,28.71mmol)溶於甲苯(300mL)，且於其中加入乙二醇(17.82g,287.1mmol) 和對-甲苯磺酸單水合物(546mg)。配有Dean-Stark裝置和有此混合物於其中之燒瓶於120℃之油浴內攪拌整夜。

一旦反應結束之後，所形成之中間體因轉酯反應而為乙二醇酯以代替甲酯。此中間體在旋轉蒸發器上濃縮。殘留物溶於MeOH(300mL)和在固體K₂ CO₃ (7.94g,57.42mmol)存在下在室溫攪拌整夜，以使乙二醇酯轉換成甲酯。藉由LCMS和TLC形成甲酯之後，將1M LiOH(55mL)加至混合物中，且使混合物接著在室溫攪拌3小時。所有揮發物在旋轉蒸發器上移除，及殘留物溶於甲苯和在旋轉蒸發器上濃縮至乾，且此程序重複3次。得到的殘留物在高真空泵進一步乾燥整夜。

殘留物溶於DI-水，且於其中加入EtOAc，和分離有機層。關於所欲之產物的不存在，檢查有機層。水層接著用2N HCl(約70mL)酸化，以調整pH至5。產物接著用EtOAc萃取3次。有機層被結合、用鹽水清洗、和用MgSO₄ 乾燥及在高真空泵進一步乾燥(5.94g,67%)。

實例IJ

8-(2-胺基-4-溴苯基胺甲醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-7-羧酸(S)-苄酯：

標題化合物係依據用於製備6-(2-胺基-5-溴-苯基胺甲醯基)-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯和-(2-胺基-4-溴-苯基胺甲醯基)-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯之方法以定量產率方式予以製備，(S)-5-(苄基氧基羰基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-羧酸被(S)-7-(苄基氧基羰基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-8-羧酸替換(357mg,99%)。

8-(6-溴-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-7-羧酸(S)-苄酯：

標題化合物係依據用於製備6-(6-溴-1H-苯並咪唑-2-基)-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯之方法予以製備(276mg,80%)。

8-(6-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-7-羧酸(S)-苄酯：

標題化合物係依據用於製備2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之方法予以製備(377mg,77%)。

2-(5-(7-(2-((S)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯：

8-(6-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷-7-羧酸(S)-苄酯(375mg,0.46mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)，且於其中加入三乙胺(140mg,1.38mmol)，接著加入10% Pd/C(Pearlman’s catalyst)(196mg,0.09mmol)。燒瓶藉由抽真空和用氫氣球以氫氣沖洗3次，且混合物在室溫攪拌整夜。

粗製產物透過0.2微米Nylon過濾器過濾，且濾液被在旋轉蒸發器上濃縮(229mg,73%)。

2-(5-(9,9-二氟-7-(2-((S)-7-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯：

標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備(47mg,34%)。

(R)-2-((S)-8-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)- 9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯3x HCl鹽：

標題化合物係依據用於製備(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸酯之方法以定量產率予以製備。

實例IK

(R)-2-((S)-8-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯之方法予以製備，除了(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸和(R)-2-((S)-8-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯x 3HCl鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸用於代替4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。MS(ESI)m /z 972.29[M+H]⁺ .(27.6mg,53%)。

實例IL

(S)-2-((S)-8-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-((S)-8-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3xHCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 972.54[M+H]⁺ .(30mg,43%)。

實例IM

(S)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基 胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3xHCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 939.91[M+H]⁺ .(102mg,57%)。

實例IN

(R)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯之方法予以製備，除了(R)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2- 基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸用於代替4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。MS(ESI)m /z 939.92[M+H]⁺ .(34mg,23%)。

實例IO

(R)-2-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(2S,3R)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((1R,3S,4R)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 913.69[M+H]⁺ .(93mg,57%)。

實例IP

(2S,3R)-1-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(2S,3R)-1-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 913.74[M+H]⁺ .(91.4mg,56%)。

實例IQ

(R)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3- 甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-1-((S)-8-(5-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 929.83[M+H]⁺ .(90mg,63%)。

實例IR

(S)-1-((1R,3S,4R)-3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-8-(5-(7-(2-((1R,3S,4R)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬烷4HCl鹽(227mg,0.375mmol)、HATU(456mg,1.2mmol)、和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸 (171mg,0.975mmol)皆稱重於燒瓶內和溶於無水DMF(3.75mL)，接著添加DIPEA(485mg,3.75mmol)。混合物室溫攪拌整夜。粗製混合物用EtOAc稀釋和用鹽水、飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，和用MgSO₄ 乾燥。過濾和濃縮之後，殘留物先在正相管柱上純化(5% MeOH/DCM)和接著在製備型HPLC上純化。MS(ESI)m /z 921.89[M+H]⁺ .(72mg,21%)。

實例IS

(R)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-((S)-2-(5-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 914.51[M+H]⁺ .(86.2mg,53%)。

實例IT

(R)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-1-((S)-2-(5-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 872.50[M+H]⁺ .(97.5mg,59%)。

實例IU

(S)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3- 甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係依據用於製備1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯之方法予以製備，除了(S)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽。MS(ESI)m /z 879.88[M+H]⁺ .(122mg,52%)。

實例IV

(S)-1-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯之方法予以製備，除了(S)-1-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸用於代替4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。MS(ESI)m /z 879.90[M+H]⁺ .(105.8mg,50%)。

實例IW

(S)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 913.94[M+H]⁺ .(77.4mg,24%)。

實例IX

(S)-1-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-1-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m /z 871.95[M+H]⁺ .(174mg,53%)。

實例IY

(R)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯胺)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-1-((S)-1-(4-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m/z 873.92[M+H]+.(62mg,37%)。

實例IZ

(R)-2-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯胺)-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-基)-9H-茀-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-((S)-1-(4-(9,9-二氟-7-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-9H-茀-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基胺基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m/z 915.94[M+H]+.(52mg,32%)。

實例JA

(S)-2-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(二乙基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯之方法予以製備，除了(R)-2-(二乙基胺基)-2-苯基-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)乙酮4HCl鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸用於代替4-側氧基吡咯啶-2-羧酸(S)-苄酯鹽酸鹽和(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。MS(ESI)m /z 863.81[M+H]⁺ .(34mg,39%)。

實例JB

(R)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)噻唑啶-3-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-噻唑啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯4HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m/z 841.83[M+H]+.(25mg,12%)。

實例JC

(S)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)噻唑啶-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (R)-2-((S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(155mg,0.29mmol)、(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)噻唑啶-3-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(195mg,0.37mmol)、Pd(dppf)Cl2(43mg,0.058mmol)和2M K2CO3(320uL,0.64mmol)皆溶於1,4-二(1.5mL)，和混合物以氮氣冒泡5分鐘。容器被加蓋、密封和置於在95℃之油浴內達3小時。

得到的粗製混合物用乙酸乙酯稀釋和分別用鹽水、10% Na₂ CO₃ 、10%檸檬酸、NH₄ Cl飽和溶液、和鹽水清洗。有機層接著用Na₂ SO₄ 乾燥，且揮發物在旋轉蒸發器上移除。殘留物用正相層析法純化(19mg,8%)。

實例JD

4-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基) 唑啶--3-羧酸(R)-第三丁酯： 標題化合物係依據用於製備2-(7-(4-(2-((S)-7-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-8-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之方法予以製備，除了(S)-1-((S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯和4-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)唑啶--3-羧酸(R)-第三丁酯分別用於代替(S)-1-((S)-8-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(100mg,0.197mmol)、聯硼酸頻那醇酯和2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。MS(ESI)m/z 734.91[M+H]+.(110mg,45%)。

實例JE

1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸(R)-苄酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽和(R)-2-(苄基氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羧酸分別用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽和(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。MS(ESI)m/z 841.83[M+H]+.(135mg,99%)。

實例JF

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-1,2,3,4-四氫 異喹啉-1-羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 於圓底燒瓶內，1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羰基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸(R)-苄酯(137mg,0.148mmol)溶於乙醇(5mL)和在氬下置入10% Pd/C(79mg,0.074mmol)。燒瓶接著用橡膠隔墊密封，且空氣藉由抽真空予以移除和用來自氣球之H₂ 代替。此程序重複3次，且混合物在H₂ 氛圍下攪拌18小時。得到的混合物接著通過矽藻土堵塞物和在旋轉蒸發器上濃縮(117mg,99%)。

實例JG

(S)-3-甲基-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-1,2,3,4-四氫異喹啉-1-羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(135mg,0.17mmol)、乙酸(1.7mL)、鋅粉(111mg,1.7mmol)、和甲醛皆於圓底燒瓶內混合且在室溫攪拌整夜。粗製混合物透過矽藻土填塞物過濾，且濾液在旋轉蒸發器上濃縮至乾。殘留物接著溶於EtOAc和用10% Na₂ CO₃ 和鹽水清洗，及用MgSO₄ 乾燥。濾液接著被濃縮，且殘留物在逆相HPLC上純化(13mg,10%)。MS(ESI) m/z 805.77[M+H]⁺ 。

實例JH

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(2S,3R)-1-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m/z 889.43[M+H]+.(100mg,43%)。

實例JI

(S)-2-((S)-2-(7-(4-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)噻唑啶-3-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-((S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯和(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯分別用於代替(R)-2-((S)-2-(5-(6-溴萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯和(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)噻唑啶-3-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。MS(ESI)m/z 831.68[M+H]+.(75mg,66%)。

實例JJ

(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m/z 915.83[M+H]+.(44mg,60%)。

實例JK

(R)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2- (四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(S)-2-側氧基-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m/z 915.83[M+H]+.(59mg,88%)。

實例JL

(R)-2-((S)-2-(7-(6-(2-((1R,3S,4S)-2-((2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係依據用於製備(S)-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，除了(2S,3R)-3-甲氧基-1- 側氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3HCl鹽用於代替(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-8-(5-(4-(6-(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1,4-二氧-7-氮螺[4.4]壬-7-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯3 HCl鹽。MS(ESI)m/z 889.79[M+H]+.(56mg,79%)。

實例JM

(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯： 3-(5-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(235mg,0.45mmol)、聯硼酸頻那醇酯(234mg,0.92mmol)、乙酸鉀(115mg,1.17mmol)、和Pd(dppf)Cl₂ (18mg,0.02mmol)皆稱重於玻璃壓力容器，且加入DME(4.5mL)。混合物以氮氣冒泡約5分鐘。容器接著被加蓋和密封且在90℃之油浴內受熱整夜，伴有持續攪拌。反應容器被冷卻至室溫，且所有揮發物在減壓下移除，而得到的油狀物以梯度為0-50%之乙酸乙酯和己烷的沖提液和ISCO管柱(12g矽膠)進行矽膠層析法。含有產物之部分被結合，且溶劑在減壓下移除，以提供3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(230mg,90%)。

於3-(5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(97mg,0.17mmol)、(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(67mg,0.18mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (10mg,0.009mmol)中加入DME(1.7mL)，且接著加入0.7mL 1M NaHCO₃ 水溶液。反應用Ar沖洗和在微波合成器受熱至120℃達0.5小時。反應被冷卻至室溫和濃縮。加入EtOAc，和用飽和NaHCO₃ 水溶液(2X)和飽和NaCl水溶液(1X)清洗。有機層在用硫酸鈉乾燥之後被濃縮和以梯度為40-100%之乙酸乙酯和己烷沖提液和ISCO管柱(12g矽膠)進行矽膠層析法。含有產物之部分被結合，且溶劑在減壓下移除，以提供3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(110mg,88%)。MS(ESI)m /z 734[M+H]⁺ 。於3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(48mg,0.066mmol)的二氯甲烷(0.8mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(0.8mL)，和反應混合物被冷卻至0℃且接著攪拌2小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(35mg 0.048mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(12.5mg,0.058mmol)、N-(3- 二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(12mg,0.062mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(8.4mg,0.062mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(2119mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌4小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(28mg,70%)。MS(ESI)m /z 833[M+H]⁺ 。

實例JN

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：於3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(48mg,0.066mmol)的二氯甲烷(0.8mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(0.8mL)，和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌2小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(35mg 0.048mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(11mg,0.058mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(12mg,0.062mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(8.4mg,0.062mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(2119mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌4小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(29mg,75%)。MS(ESI)m /z 807[M+H]⁺ 。

實例JO

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：於3-(5-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(115mg,0.17mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(0.8mL)，和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌4小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(80mg,0.13mmol)的DMF(1.3mL)溶液加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(58mg,0.3mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(64mg,0.325mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(44mg,0.325mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(8678mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌16小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(90mg,85%)。MS(ESI)m /z 823[M+H]⁺ 。

實例JP

(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：於3-(5-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(115mg,0.17mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(0.8mL)，和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌4小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(25mg,0.04mmol)的DMF(0.4mL)溶液加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(22mg,0.1mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(19mg,0.1mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(14mg,0.1mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(2624mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌16小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(28mg,80%)。MS(ESI)m /z 876[M+H]⁺ 。

實例JQ

3-(6-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯： 於3-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(88mg,0.14mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(53mg,0.168mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (8mg,0.007mmol)中加入DME(1.4mL)，且接著加入0.56mL 1M NaHCO₃ 水溶液。反應用Ar沖洗且在微波合成器受熱至120℃達0.5小時。反應被冷卻至室溫和濃縮。EtOAc加入，和用飽和NaHCO₃ 水溶液(2X)和飽和NaCl水溶液(1X)清洗。有機層在用硫酸鈉乾燥之後被濃縮和以梯度為40-100%之乙酸乙酯和己烷沖提液和ISCO管柱(12g矽膠)進行矽膠層析法。含有產物之部分被結合，且溶劑在減壓下移除，以提供標題化合物(90mg,86%)。MS(ESI)m /z 727[M+H]⁺ 。

實例JR

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二 氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 於3-(6-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(90mg,0.12mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(1mL)，和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌2小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(30mg 0.046mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(20mg,0.105mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(22mg,0.12mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(16mg,0.12mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(22 28mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌4小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(28mg,70%)。MS(ESI)m /z 874[M+H]⁺ 。

實例JS

(S)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：於3-(6-(7-(2-((S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(90mg, 0.12mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(1mL)，和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌2小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(25mg 0.038mmol)的DMF(0.4mL)溶液加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸(19mg,0.09mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(18mg,0.095mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(13mg,0.095mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(25 23mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌4小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(24mg,68%)。MS(ESI)m /z 926[M+H]⁺ 。

實例JT

(R)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：於3-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(190mg,0.3mmol)、(S)-2-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸乙酯(149mg,0.36mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (17mg,0.015mmol)中加入。DME(3mL)，且接著加入1.2mL 1M NaHCO₃ 水溶液。反應用Ar沖洗，且在微波合成器受熱至120℃達0.5小時。反應被冷卻至室溫和濃縮。EtOAc加入，和用飽和NaHCO₃ 水溶液(2X)和飽和NaCl水溶液(1X)清洗。有機層在用硫酸鈉乾燥之後被濃縮和以梯度為40-100%之乙酸乙酯和己烷沖提液和ISCO管柱(12g矽膠)進行矽膠層析法。含有產物之部分被結合，且溶劑在減壓下移除，以提供產物(223mg,88%)。MS(ESI)m /z 826[M+H]⁺ 。3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R,3S,4S)-第三丁酯(100mg,0.12mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液加入4M HCl的二溶液(1mL)和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌2小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(20mg 0.024mmol)的DMF(0.25mL)溶液加入甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(5.4mg,0.026mmol)、COMU(13mg,0.03mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，且DIEA(13 072mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌1小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(14mg,65%)。MS(ESI)m /z 918[M+H]⁺ 。

實例JU

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((S)-2-(5-(2-(2-((S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2- (甲氧基羰基胺基)丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-6H-二苯並[c,h] 烯-8-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 於2,2'-(5,5'-(6H-二苯並[c,h]烯-2,8-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯(90mg,0.128mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(1mL)，和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌2小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(80mg 0.125mmol)的DMF(1.2mL)溶液加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(62mg,0.33mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(62mg,0.33mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(44mg,0.33mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(8275mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌4小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(74mg,70%)。MS(ESI)m /z 849[M+H]⁺ 。

實例JV

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯 To 2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(73mg,0.1mmol)in二氯甲烷(1.2mL)加入4M HCl的二溶液(1mL)和反應混合物被冷卻至0℃且接著被攪拌2小時。在真空中濃縮之後，提供HCl鹽。

此HCl鹽(68mg 0.1mmol)in DMF(1mL)加入(S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙酸(40mg,0.13mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(25mg,0.13mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(18mg,0.13mmol)。混合物於冰浴中冷卻至0℃ and正甲基啉(NMM)(44 4mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌4小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(77mg,90%)。MS(ESI)m /z 924[M+H]⁺ 。

實例JW

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-胺基-2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：於(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(46mg,0.05mmol)的ACN(0.4mL)溶液中加入33% HBr的HOAc溶液(0.1mL)，且反應混合物被冷卻至0℃和接著被攪拌2小時。濃縮之後提供標題化合物，其為白色固體(33mg,85%)。MS(ESI)m /z 790[M+H]⁺ 。

實例JX

(S)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：於(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-胺基-2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(30mg,0.06mmol)的水(0.3mL)溶液中加入Na₂ CO₃ (13L,0.09mmol)。反應混合物和氯甲酸甲酯(7mg,0.12mmol)冷卻至0℃和接著攪拌2小時。得到的混合物接著直接在逆相製備型HPLC上純化，以提供標題化合物，其為白色固體(20mg,65%)。MS(ESI)m /z 848[M+H]⁺ 。

實例JY

(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(S)-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(苄基氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-硫代哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2- 基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 924[M+H]⁺ 。

實例JZ

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 806[M+H]⁺ 。

實例KA

(2S,3S)-3-甲氧基-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 806[M+H]⁺ 。

實例KB

(2S,3R)-3-第三丁氧基-1-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 848[M+H]⁺ 。

實例KC

2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(吡 -2-基)乙基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 826[M+H]⁺ 。

實例KD

(S)-3-甲基-1-((S)-2-(5-(6-(4-(2-((S)-1-((R)-2-(菸鹼醯胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(R)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 871[M+H]⁺ 。

實例KE

2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 825[M+H]⁺ 。

實例KF

(2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(苯並[d][1,3]二氧呃-5-基)-2-(二甲基胺基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 838[M+H]⁺ 。

實例KG

2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 892[M+H]⁺ 。

實例KH

1-(苯並[d][1,3]二氧呃-5-基)-2-((S)-2-(5-(4-(6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1- 側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 868[M+H]⁺ 。

實例KI

(2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(二乙基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 822[M+H]⁺ 。

實例KJ

(2S)-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-(二甲基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 794[M+H]⁺ 。

實例KK

(2S)-3-甲基-1-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-(2-N- 啉基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)萘-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 836[M+H]⁺ 。

實例KL

(2S)-1-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-(二乙基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 822[M+H]⁺ 。

實例KM

(2S)-3-甲基-1-側氧基-1-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 820[M+H]⁺ 。

實例KN

(2S)-3-甲基-1-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-N- 啉基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 836[M+H]⁺ 。

實例KO

(2S)-3-甲基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(4-(6-(2-((6S)-5-(2-N- 啉基-2-苯基乙醯基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 888[M+H]⁺ 。

實例KP

(1S)-2-((2S)-2-(5-(4-(6-(2-((2S)-1-(2-(二甲基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)萘-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1- ((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 836[M+H]⁺ 。

實例KQ

(R)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-弗-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(R)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 898[M+H]⁺ 。

實例KR

(2S)-1-((2S)-2-(5-(7-(4-(2-((2S)-1-(2-(二乙基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-1H-咪唑-2- 基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 896[M+H]⁺ 。

實例KS

(S)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-弗-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 906[M+H]⁺ 。

實例KT

(S)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-弗-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 948[M+H]⁺ 。

實例KU

(R)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-弗-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(R)-2-((1R,3S,4S)-3-(6-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 940[M+H]⁺ 。

實例KV

(S)-2-((S)-2-(5-(4-(9,9-二氟-7-(2-((S)-5-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-氮螺[2.4]庚烷-6-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-弗-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 932[M+H]⁺ 。

實例KW

(2S,3R)-1-((S)-2-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9H-弗-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：標題化合物係使用類似於製備(2S,3R)-3-甲氧基-1-((1R,3S,4S)-3-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷- 2-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以合成，MS(ESI)m /z 854[M+H]⁺ 。

實例KX

2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係如實例ES所述予以製備。

[2-乙基-1-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羰基)-丁基]-胺基甲酸甲酯： 此化合物係依據用於製備{2-[2-(5-{4-[6-(2-{1-[2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-萘-2-基]-苯基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基-乙基}-胺基甲酸甲酯(實例ES)之程序予以製備，係使用3-乙基-2-甲氧基羰基胺基-戊酸(0.032g,0.156mmol)以提供標題化合物(0.023,21%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₄ N₈ O₆ 計算值： 850.42(M⁺ )；發現值：851.5(M+H⁺ )。

實例KY

2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 2-(6-溴-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(4.06g,11.1mmol)、聯硼酸頻那醇酯(4.22g,16.6mmol)、PdCl₂ (dppf)(406mg,0.55mmol)和乙酸鉀(3.3g,33.2mmol)在二(33mL)的混合物用氬流除氣。20分鐘之後，此混合物受熱至90℃。3小時之後，混合物被冷卻至室溫。反應用乙酸乙酯稀釋、用飽和NaHCO₃ 水溶液清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2- 基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.49g,33%)。

2-(6-(7-溴-9,10-二氫-菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 2-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.49g,3.6mmol)、2,7-二溴-9,10-二氫菲(6.09g,18.0mmol)、2M碳酸鉀水溶液(9mL,18.0mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(209mg,0.18mmol)和二甲氧基乙烷(36mL)的混合物用氬流除氣20分鐘。反應受熱至85℃。16小時之後，反應被冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生2-(6-(7-溴-9,10-二氫-菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.16g,59%)。

(S )-1-((S )-2-(6-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(6-(7-溴-9,10-二氫-菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(582mg,1.1mmol)、4M的HCl二溶液(5mL,20mmol)和甲醇(3mL)的溶液在室溫攪拌20分鐘。反應被濃縮、懸浮於二氯甲烷、和徹底濃縮。此粗製胺溶於二甲基甲醯胺(5mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(281mg,1.6mmol)、HATU(691mg,1.8mmol)和二異丙基乙基胺(0.65mL,3.7mmol)。反應在室溫攪拌15分鐘，且接著用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生(S )-1-((S )-2-(6-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(376mg,58%)。

2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： (S )-1-((S )-2-(6-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並 [d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(376mg,0.62mmol)、聯硼酸頻那醇酯(167mg,0.66mmol)、PdCl₂ (dppf)(23mg,0.03mmol)和乙酸鉀(184mg,1.9mmol)在二(3mL)的混合物用氬流除氣20分鐘。反應受熱至100℃。1小時之後，混合物被冷卻至室溫。於反應中加入2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(296mg,0.94mmol)、2M磷酸鉀水溶液(0.94mL,1.9mmol)和二甲氧基乙烷(4mL)。反應用氬流除氣20分鐘。反應在微波中受熱至130℃達20分鐘。冷卻之後，加入更多PdCl₂ (dppf)(23mg,0.03mmol)、2M磷酸鉀水溶液(0.47mL,0.94mmol)、和2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(98mg,0.31mmol)，且反應在微波中受熱至120℃達140分鐘。反應從微波中移出且在110℃受熱整夜。14小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，且有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(174mg,37%)。

(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(174mg,0.23mol)、甲醇(0.5mL)、和4M的HCl二溶液(2mL,8mmol)的溶液在室溫攪拌。10分鐘之後，反應被徹底濃縮。得到的殘留物溶於4：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺溶液(2.3mL)。此溶液的一半被移出且用於後續反應。於此溶液(~1.15mL)中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(24mg,0.13mmol)和COMU(49mg,0.11 mmol)，且反應被冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.080mL,0.46mmol)，且反應在0℃攪拌20分鐘。反應藉由添加甲酸(0.05mL)予以驟冷和徹底濃縮。得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ACN/H₂ O+0.1% HCO₂ H)，接著藉由第二次製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(51mg,~52%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.50；觀察值[M+1]⁺ ：849.59。

實例KZ

(2S )-1-((2S )-2-(6-(7-(2-((2S )-1-(2-(二甲基胺基)-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：此化合物係以類似於(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯之方式予以製備，在第二次醯胺偶合反應中以(R )-2-(二甲基胺基)-2-苯基乙酸替換(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₄ N₈ O₄ 計算值：819.00；觀察值[M+1]⁺ ：819.80。

實例LA

(S )-1-((S )-2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.0g,3.2mmol)、4M的HCl二溶液(3.95mL,15.8mmol)和甲醇(4mL)的溶液在室溫攪拌30分鐘。反應被濃縮、懸浮於二氯甲烷中及徹底濃縮。此粗製胺溶於二甲基甲醯胺(6.4mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(582mg,3.3mmol)、HATU(1.3g,3.3mmol)和二異丙基乙基胺(1.9mL,11.1mmol)。反應在室溫攪拌20分鐘，且接著用乙酸乙酯稀釋。有機層用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生(S )-1-((S )-2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(985mg,83%)。

實例LB

2-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 2-(6-(7-溴-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(582mg,1.1mmol)、聯硼酸頻那醇酯(407mg,1.6mmol)、PdCl₂ (dppf)(39mg,0.05mmol)和乙酸鉀(315mg,3.2mmol)在二(5mL)的混合物用氬流除氣20分鐘。反應受熱至100℃。40分鐘之後，混合物被冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機相用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(590mg,93%)。

2-(6-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 2-(6-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯 (590mg,1.0mmol)、(S )-1-((S )-2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(492mg,1.3mmol)、PdCl₂ (dppf)(37mg,0.05mmol)、2M磷酸鉀水溶液(1.5mL,3.0mmol)、和二甲氧基乙烷(5mL)的混合物用氬流除氣20分鐘。反應受熱至90℃。1小時之後，反應被冷卻至室溫，且加入四(三苯基膦)鈀(0)(58mg,0.05mmol)。反應受熱至90℃。3小時之後，反應被冷卻至室溫，和加入更多PdCl₂ (dppf)(37mg,0.05mmol)。反應受熱至80℃。16小時之後，反應被冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機相用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(6-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(30mg,4%)。

(S )-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-(R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(6-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(30mg,0.04mol)，甲醇(0.5mL)、和4M的HCl二溶液(1mL,4mmol)的溶液在室溫攪拌。20分鐘之後，反應被徹底濃縮。得到的殘留物溶於4：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺溶液(1.0mL)。此溶液的一半被移出且用於後續反應。於此溶液(~0.5mL)中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(4.2mg,0.02mmol)和COMU(8.5mg,0.02mmol)，和反應被冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.011mL,0.06mmol)，且反應在0℃攪拌20分鐘。反應藉由添加甲酸(0.05mL)予以驟冷和徹底濃縮。得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ®/H₂ O+0.1% HCO₂ H)，接著藉由第二次製備型逆相HPLC 純化(Gemini,10至60% ®/H₂ O+0.1% TFA)以產生(S )-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-(®-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(6mg,36%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₂ N₈ O₆ 計算值：848.99；觀察值[M+1]⁺ ：850.2。

實例LC

(2S )-1-((2S )-2-(5-(7-(2-((2S )-1-(2-(二甲基胺基)-2-苯基乙醯基)-吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：此化合物係以類似於(S )-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,10-二氫菲-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方式予以製備，於最後醯胺偶合反應中以(R )-2-(二甲基胺基)-2-苯基乙酸替換(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₄ N₈ O₄ 計算值：819.00；觀察值[M+1]⁺ ：820.3。

實例LD

2,7-二溴-9,9-二氟-9H-茀：

在室溫，2,7-二溴-弗-9-酮(4.0g,11.8mmol)懸浮於deoxofluor(12mL)，和加入EtOH(4drops)。此受攪拌的懸浮液在T=90℃受熱24小時(注意：強烈禁止在如上樹枝高溫使用，因為可能發生快速和激烈的放熱)。反應被冷卻至室溫和倒至含有冰的碳酸氫鈉中。所形成的固體經由過濾收集。粗製物質溶於EtOAc和用HCl(1M)水溶液和鹽水清洗。溶液用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑提供粗產物，其藉由矽膠層析法純化(沖提液：EtOAc/己烷)以產生產物2,7-二溴-9,9-二氟-9H-茀(3.2g)。¹⁹ F-NMR：282MHz,(dmso-d₆ )δ：-111.6ppm。

該物質用於下一步驟之前，其EtOAc溶液曝露於炭。

5-氮螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄酯6-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-2-側氧基-乙基]酯：

2,7-二溴-9,9-二氟-9H-茀(372mg,1.04mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (30.0mg,0.026mmol)、PdCl₂ (PPh₃ )₂ (18.2mg,0.026mmol)、As(PPh₃ )₃ (5.0mg)在氬氛圍下溶於二(10mL)。乙氧基乙烯基-三丁基錫(376.4mg,1.04mmol)加入。混合物在85℃(油浴)受熱140分鐘。反應被冷卻至室溫。加入N -溴琥珀醯亞胺(177mg,1.0mmol)，接著加入水(2mL)。反應在室溫攪拌3小時，之後，大部分的二在真空中移除。粗製反應混合物用EtOAc稀釋和用水清洗。所有揮發物在真空中移除。加入甲苯，且所有揮發物第二次在真空中移除。在室溫，粗製物質溶於DMF/MeCN(2mL,1：1)。加入N -Cbz-4-環丙基(L )脯胺酸(0.84mmol)和DIEA(268mg,2.08mmol)的MeCN(2mL)溶液，且在室溫持續攪拌。14小時之後，大部分的MeCN在真空中移除，且粗製反應混合物用EtOAc稀釋。混合物用HCl(1M)水溶液、LiCl水溶液(5%)、鹽水清洗，和用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑提供粗製反應產物，其藉由矽膠層析法純化(沖提液：EtOAc/己烷)以產生產物5-氮螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄酯6-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-2-側氧基-乙基]酯(176mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₀ H₂₄ BrF₂ NO₅ 計算值：596.4(M⁺ )；發現值：595.2/597.2(M+H⁺ )。

6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯：

5-氮螺[2.4]庚烷-5,6-二羧酸5-苄酯6-[2-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-2-側氧基-乙基]酯(172mg,0.293mmol)溶於間-二甲苯(6.0mL)。加入乙酸銨(226mg,2.93mmol)，且反應在在微波條件下和140℃攪拌60分鐘。反應被冷卻至室溫，且所有揮發物在真空中移除。粗製物質經由矽膠層析法純化(沖提液：EtOAc/己烷)以產生產物6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯(80.3mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₃₀ H₂₄ BrF₂ N₃ O₂ 計算值：576.4(M⁺ )；發現值：575.2/577.2(M+H⁺ )。

(1-{6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯：

6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羧酸苄酯(800mg,1.38mmol)溶於DCM(15mL)，和加入HBr的AcOH溶液(37%,2mL)，且在室溫持續攪拌。180分鐘之後，懸浮液用己烷稀釋，且固體經由過濾而收集及用己烷清洗和進行抽真空。粗製物質無需進一步純化即可用於下一步驟。粗製物質溶於DMF(4.0mL)，且加入DIEA(356mg,2.76mmol)。加入2-(L )-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁酸(242mg,1.38mmol)、HATU(524mg,1.38mmol)和DIEA(178mg,1.38mmol)的DMF(1mL)溶液。反應在室溫攪拌。50分鐘之後，反應用EtOAc稀釋和用碳酸氫鹽水溶液、LiCl水溶液(5%)、鹽水清洗，和用硫酸鈉乾燥。過濾和在真空中移除溶劑提供粗製物質，其藉由矽膠層析法純化(沖提液：EtOAc/己烷)以產生稍微不純的產物(1-{6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(878mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₉ H₂₉ BrF₂ N₄ O₃ 計算值：599.5(M⁺ )；發現值：598.5/600.5(M+H⁺ )。

3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-5-氮 螺[2.4]hept-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-弗-2-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯：

(1-{6-[5-(7-溴-9,9-二氟-9H-弗-2-基)-1H-咪唑-2-基]-5-氮螺[2.4]庚烷-5-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(840mg,1.4mmol)、3-[6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(615mg,1.4mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (161mg,0.14mmol)、K₂ CO₃ (579mg,4.2mmol)在氬圍下溶於DME(15mL)/水(3mL)。混合物在85-90℃(油浴)受熱120分鐘。120分鐘之後，加入額外的噻酸酯(61mg,0.14mmol)，和持續攪拌。3小時之後，反應被冷卻至室溫。大部分的DME在真空中移除，且粗製反應混合物用EtOAc稀釋。混合物用鹽水清洗和用硫酸鈉乾燥。過濾和蒸發溶劑提供粗製反應產物，其藉由矽膠層析法純化(沖提液：EtOAc/己烷)以產生產物3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-5-氮螺[2.4]hept-6-基]-3H-咪唑-4-基}-9H-弗-2-基)-1H-苯並咪唑-2-基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(878mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₁ F₂ N₇ O₅ 計算值：831.9(M⁺ )；發現值：832.7(M+H⁺ )。

(S )-1-((S )-6-(5-(7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 3-[6-(9,9-二氟-7-{2-[5-(2-甲氧基羰基胺基-3-甲基-丁醯基)-5-氮螺[2.4]hept-6-基]-3H -咪唑-4-基}-9H -弗-2-基)-1H -苯並咪唑-2-基]-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(28mg,0.03mmol)、甲醇(0.5mL)、和4M的HCl二溶液(0.5mL,2mmol)的溶液在室溫攪拌。20分鐘之後，反應被徹底濃縮。得到的殘留物溶於4：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺溶液(0.5mL)。於此溶液中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(7.9mg,0.04mmol)和COMU(16mg, 0.04mmol)，和反應被冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.024mL,0.14mmol)，且反應在0℃攪拌10分鐘。反應藉由添加甲酸(0.05mL)予以驟冷和徹底濃縮。得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(S )-1-((S )-6-(5-(7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)-5-氮螺[2.4]庚烷-5-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(10mg,36%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₂ H₅₂ F₂ N₈ O₆ 計算值：923.02(M⁺ )；發現值：924.5(M+H⁺ )。

實例LE

吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-2-(2-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 1-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-2-氯乙酮(2g,5.6mmol)、(S )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(1.32g,6.1mmol)、碳酸鉀(1.55g,11.1mmol)和碘化鉀(930mg,5.6mmol)在丙酮的混合物受熱至60℃。40分鐘之後，反應被冷卻至室溫和濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯和水的混合物。水相用乙酸乙酯萃取2次。結合的有機層用飽和NH₄ Cl水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-2-(2-(7-溴-9,9-二氟 -9H -弗-2-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(2.65g,88%)。

2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： 吡咯啶-1,2-二羧酸(S )-2-(2-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(2.65g,4.9mmol)、乙酸銨(3.8g,49mmol)和甲苯的混合物被激烈迴流。4.5小時之後，反應被冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。得到的粗製殘留物藉由快閃管柱層析法純化以產生2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(2.27g,89%)。

(S )-1-((S )-2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(1.09g,2.1mmol)、甲醇(10mL)、和4M的HCl二溶液(10mL,40mmol)的溶液在室溫攪拌。1小時之後，反應被徹底濃縮。得到的殘留物溶於二甲基甲醯胺(10.6mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(390mg,2.2mmol)和HATU(847mg,2.2mmol)。加入二異丙基乙基胺(1.3mL,7.5mmol)，且反應在室溫攪拌。30分鐘之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機相用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生(S )-1-((S )-2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(712mg,59%)。

3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-9H -弗-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R ,3S ,4S )-第三丁酯： (S )-1-((S )-2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(192mg,0.33mmol)、3-(6-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧硼-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R ,3S ,4S )-第三丁酯(177mg,0.40mmol)、1M碳酸氫鈉水溶液(1.27mL,1.27mmol)、三苯基膦(9mg,0.03mmol)、乙酸鈀(II)(4mg,0.02mmol)和二甲氧基乙烷(3.5mL)的混合物用氬流除氣20分鐘。反應受熱至95℃。4小時之後，反應被冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-9H -弗-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R ,3S ,4S )-第三丁酯(204mg,76%)。

(S )-1-((S )-2-(5-(7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 3-(6-(9,9-二氟-7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-9H -弗-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R ,3S ,4S )-第三丁酯(204mg,0.25mmol)、甲醇(2mL)、和4M的HCl二溶液(2mL,4mmol)的溶液在室溫攪拌。30分鐘之後，反應被徹底濃縮。得到的殘留物溶於4：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺溶液(2.4mL)。此溶液的一半被移出和用於下一反應。於此溶液(~1.2mL)中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(24mg,0.12mmol)和COMU(50mg,0.12mmol)，和反應被冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.060mL,0.35mmol)，且反應在0℃攪拌20分鐘。反應藉由添加甲酸(0.05mL)予以驟冷和徹底濃縮。得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(S )-1-((S )-2-(5-(7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,9- 二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(61mg,54%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₀ F₂ N₈ O₆ 計算值：897.0；觀察值[M+1]⁺ ：898.1。

實例LF

(S )-3-甲基-1-側氧基-1-((1R ,3S ,4S )-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1R ,3S ,4S )-第三丁酯(1.0g,2.3mmol)、甲醇(10mL)、和4M的HCl二溶液(11mL,44mmol)的溶液在室溫攪拌。1小時之後，反應被徹底濃縮。得到的殘留物溶於二甲基甲醯胺(11.4mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(419mg,2.4mmol)和HATU(909mg,2.4mmol)。加入二異丙基乙基胺(1.4mL,8.1mmol)，且反應在室溫攪拌。30分鐘之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機相用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生(S )-3-甲基-1-側氧基-1-((1R ,3S ,4S )-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(1.08g,95%)。

2-(5-(9,9-二氟-7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯： (S )-3-甲基-1-側氧基-1-((1R ,3S ,4S )-3-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H -苯並[d ]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(122mg,0.25mmol)、2-(5-(7-溴-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(127mg,0.25mmol)、1M碳酸氫鈉水溶液(0.93mL,0.93mmol)、三苯基膦(13mg,0.05mmol)、乙酸鈀(II)(5.5mg,0.02mmol)和二甲氧基乙烷(2.5mL)的混合物用氬流除氣20分鐘。反應受熱至95℃。4小時之後，反應被冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生2-(5-(9,9-二氟-7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(106mg,54%)。

(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(9,9-二氟-7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(106mg,0.13mmol)、甲醇(1.5mL)、和4M的HCl二溶液(1.5mL,6mmol)的溶液在室溫攪拌。30分鐘之後，反應被徹底濃縮。得到的殘留物溶於4：1的二氯甲烷：二甲基甲醯胺溶液(1.3mL)。於此溶液中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(28mg,0.13mmol)和COMU(56mg,0.13mmol)，和反應被冷卻至0℃。加入二異丙基乙基胺(0.092mL,0.53mmol)，且反應在0℃攪拌20分鐘。反應藉由添加甲酸(0.05mL)予以驟冷和徹底濃縮。得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至60% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(R )-2-((S )-2-(5-(7-(2-((1R ,3S ,4S )-2-((S )-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H -苯並[d ]咪唑-6-基)-9,9-二氟-9H -弗-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(28mg,24%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₀ F₂ N₈ O₆ 計算值：897.0；觀察值[M+1]⁺ ：898.1。

實例LG

2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苄基氧基羰基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 此化合物係依據實例ER中所述之程序予以製備。

2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯： 此化合物係依據用於製備(1-{2-[5-(6-溴-萘-2-基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯啶-1-羰基}-2-甲基-丙基)-胺基甲酸甲酯(實例GG)之程序予以製備，係使用2-(5-{6-[4-(2-{1-[2-苄基氧基羰基]-吡咯啶-2-基}-3H-咪唑-4-基)-苯基]-萘-2-基}-1H-咪唑-2-基)-吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.502g,0.708mmol)和2-甲氧基羰基胺基-丙酸(0.190g,1.29mmol)以提供2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}- 萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯(0.74g,>99%產率)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₄₃ N₇ O₅ 計算值：737.33(M⁺ )；發現值：738.79(M+H⁺ )。

[2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸甲酯：於2-{5-[4-(6-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-丙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-萘-2-基)-苯基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-羧酸苄酯(0.522g,0.708mmol)的EtOH(7.1mL)溶液中加入鈀/碳(10%,0.015g,0.150mmol)和碳酸鉀(0.196g,0.1.416mmol)。漿料在H₂ 氛圍下和室溫攪拌72小時。漿料透過矽藻土過濾和用EtOH清洗。濾液被濃縮成狀物且在CH₂ Cl₂ (3.23mL)中成漿料。加入甲氧基羰基胺基-苯基-乙酸(0.101g,0.0.484mmol)和磷酸鉀(0.205g,0.968mmol)，且得到的溶液被冷卻至0℃(外部，冰)。加入COMU(0.172g,0.403mmol)，且反應在0℃攪拌2小時。得到的溶液被濃縮、用DMF稀釋和過濾。藉由製備型HPLC純化(Gemini,15→40% MeCN的H₂ O溶液(0.1%甲酸))和凍乾提供[2-(2-{5-[6-(4-{2-[1-(2-甲氧基羰基胺基-2-苯基-乙醯基)-吡咯啶-2-基]-3H-咪唑-4-基}-苯基)-萘-2-基]-1H-咪唑-2-基}-吡咯啶-1-基)-1-甲基-2-側氧基-乙基]-胺基甲酸甲酯(0.174g,68%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₄₆ N₈ O₆ 計算值：794.35(M⁺ )；發現值：795.89(M+H⁺ )。

實例LH

2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯和2,7-雙(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde ] 烯的混合物： 2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))-二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯(505mg,0.74mmol)、4M鹽酸的二溶液(1.85mL,7.4mmol)、二(10mL)和甲醇(2mL)的溶液在室溫攪拌。2.5小時之後，反應被濃縮。得到的殘留物懸浮於甲苯和徹底濃縮以產生粗製混合物，其包含莫耳比約1：1的2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯和2,7-雙(2- ((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯。此混合物無需進一步純化即可用於下一步驟。

(S )-3-甲基-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 前面步驟所得之2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯和2,7-雙(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯的混合物溶於二甲基甲醯胺(6mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(194mg,1.11mmol)、HATU(309mg,0.81mmol)、和正甲基啉(0.24mL,2.2mmol)。反應在室溫攪拌30分鐘，且接著藉由添加甲酸(0.05mL)予以驟冷。反應被濃縮，且得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(S )-3-甲基-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(59mg,12%)，其為三-TFA鹽。亦從反應分離出2-(5-(7-(2-((S )-1-((S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(124mg,23%)和(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(50mg,8%)。

實例LI

(S)-1-((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S )-3-甲基-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(59mg)的三-TFA鹽在甲醇中的溶液透過離子交換管柱過濾(Stratospheres^TM PL-HCO₃ MP SPE,Part #：PL3540-C603)。管柱用甲醇輕洗，且濾液被濃縮以產生(S )-3-甲基-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(36mg,0.056mmol)，其為游離鹼。此物質溶於二甲基甲醯胺(2mL)。此溶液的一半用於下一反應。於此溶液(1mL,0.028mmol)中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H -哌喃-4-基)乙酸(12.3mg,0.057mmol)、HATU(12.8mg,0.034mmol)和正甲基啉(0.009mL,0.08mmol)。反應在室溫攪拌20分鐘，且接著藉由添加甲酸(0.03mL)予以驟冷。反應被濃縮，且得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(S)-1- ((S)-2-(5-(7-(2-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(20mg,85%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₂ N₈ O₉ 計算值：836.39；觀察值[M+1]⁺ ：837.49。

實例LJ

(S )-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde ] 烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S )-3-甲基-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(59mg)的三-TFA鹽在甲醇中的溶液透過離子交換管柱過濾(Stratospheres^TM PL-HCO₃ MP SPE,Part #：PL3540-C603)。管柱用甲醇輕洗，且濾液被濃縮以產生(S )-3-甲基-1-側氧基-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(36mg,0.056mmol)，其為游離鹼。此物質溶於二甲基甲醯胺(2 mL)。此溶液的一半用於下一反應。在0℃之此溶液(1mL,0.028mmol)中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(11.7mg,0.056mmol)、COMU(13.2mg,0.031mmol)和二異丙基乙基胺(0.015mL,0.084mmol)。反應在0℃攪拌20分鐘，且接著藉由添加甲酸(0.03mL)予以驟冷。反應被濃縮，且得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生(S )-1-((S )-2-(5-(7-(2-((S )-1-((R )-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H -咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2-基)-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(19mg,82%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₄₈ N₈ O₈ 計算值：828.91；觀察值[M+1]⁺ ：829.75。

實例LK

(1R ,1'R )-2,2'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde ] 烯-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))-二吡咯啶-1-羧酸(2S ,2'S )-第三丁酯(190mg,0.28mmol)和濃鹽酸(1mL)的乙醇(10mL)溶液受熱至65℃。35分鐘之後，反應被濃縮。殘留物懸浮於甲苯和徹底濃縮。一部份的此去保護胺(49mg,0.078mmol)溶於二甲基甲醯胺(2mL)。在0℃之此溶液中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(49mg,0.23mmol)、COMU(73mg,0.17mmol)和二異丙基乙基胺(0.068mL,0.39mmol)。30分鐘之後，反應藉由添加甲酸(0.03mL)予以驟冷。反應被濃縮，且得到的殘留物藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,10至50% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。含有產物之HPLC餾分被結合和濃縮，以移除大部分的乙腈。加入飽和NaHCO₃ 水溶液，直到含有產物之溶液變成鹼性。水相用乙酸乙酯萃取3次。結合的有機層用鹽水清洗1次、乾燥(Na₂ SO₄ )和濃縮，以產生(1R ,1'R )-2,2'-((2S ,2'S )-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde ]烯-2,7-二基)雙(1H -咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(45.4mg,67%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₄₆ N₈ O₈ 計算值：862.93；觀察值[M+1]⁺ ：863.73。

實例LL

5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基雙(三氟甲磺酸酯)(5.06g,10.09mmol)和三乙胺(5.9mL,40mmol)的DMF(100mL)溶液用氬除氣15分鐘，接著在氬下加入1,3-二苯基膦基丙烷(412mg,1mmol)和乙酸鈀(224mg,1mmol)。混合物在80℃受熱整夜。反應混合物藉由旋轉蒸發濃縮且接著進一步在高真空下乾燥整夜，以得到中間體2,7-雙(1-丁氧基乙烯基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯，其為粗製棕色固體。此固體在DMSO-d₆ 的¹ H-NMR與所欲之產物和三氟甲磺酸三乙銨一致。

中間體2,7-雙(1-丁氧基乙烯基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯用THF(51mL)、水(17mL)、和接著N-溴琥珀醯亞胺(3.74g,21mmol)處理和在室溫攪拌。深色溶液在15分鐘內變成橙色懸浮液。1.5小時之後，加入200mL乙酸乙酯，和過濾混合物。所收集的固體用60mL水清洗2次、60ml乙酸乙酯清洗3次、和60mL二乙基醚清洗3次。固體空氣乾燥，以提供3.15g(69.6%產率)，其為黃色粉末。DMSO-d₆ 的¹ H NMR與產物C一致，產物C包含少量的未知雜質。注意：產物C需要一些熱以溶於DMSO。

於1,1'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(2.7g,5.5mmol)和(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(2.61g,13.75mmol)的50mL DMF混合物中加入三乙胺(2.4mL,13.75mmol)。反應在室溫攪拌整夜。粗製反應混合物用150mL水稀釋，且得到的沈澱物藉由真空過濾予以收集，其為深黃色固體(3.18g,4.41mmol)二吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,2'S)-1-第三丁基'2,2-2,2'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基)酯二吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,2'S)-1-第三丁基'2,2-2,2'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基)酯(3.18g,4.41mmol)、乙酸銨(3.4g,44.1mmol)和甲苯(40mL)的混合物受熱迴流2小時，接著被冷卻至室溫，和用乙酸乙酯稀釋。此提供沈澱物，其藉由真空過濾予以收集(1.89g)。濾液被濃縮和層析，針對另一者係使用0-10%甲醇的DCM溶液(0.96g)。總產量為2.85g的2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S)-第三丁酯(0.96g,1.41mmol)用20mL 1.25N HCl的乙醇溶液在40℃處理3小時。濃縮接著用100mL二乙基醚研磨提供2,7-雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯四鹽酸鹽(700.7mg,1.19mmol)，其為深橙色固體。

於(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(90mg),2,7-雙(2-((S)-吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯四鹽酸鹽(118mg)、和N,N-二異丙基乙基胺(216μL)的2mL DMF溶液中加入於冰浴中之六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-N-啉基-碳烯(172mg)。以少部分方式加入額外的(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(60mg,0.238mmol)和六氟磷酸(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-N-啉基-碳烯，直到反應藉由LCMS確定結束。粗製反應混合物用飽和碳酸氫鈉鹼化，和用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用硫酸鈉乾燥、過濾、和濃縮。粗產物藉由透過矽膠管柱用0-20%甲醇的乙酸乙酯梯度溶液沖提而予以純化，以提供36.9mg的(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二胺基甲酸第三丁酯(514mg,0.75mmol)用10mL 1.25N鹽酸的乙醇溶液和回暖至40℃達3小時，接著在室溫攪拌整夜。粗製反應混合物被濃縮，接著在高真空下乾燥5小時，以提供483mg的(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-胺基- 2-苯基乙酮)四鹽酸鹽，其為琥珀色固體。

(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-胺基-2-苯基乙酮)四鹽酸鹽(25mg,0.028mmol)、2-吡啶甲酸(8mg,0.063mmol)和六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(27mg,0.070mmol)與1mL 10% N,N-二異丙基乙基胺的DMF溶液混合和在室溫攪拌，直到藉由LCMS確定結束。粗製反應混合物用各為0.5mL之甲酸、水、和乙腈稀釋、透過0.2μm注射器過濾器過濾和藉由逆相HPLC純化，係使用10-41%有機相沖提純化。凍乾提供N,N'-(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二(吡啶-2-醯胺)，其為三氟乙酸鹽，13.8mg。

LCMS-ESI⁺ ：C₅₆ H₄₈ N₁₀ O₆ 計算值：956.38(M⁺ )；發現值：957.8(M+H⁺ )。

實例LK

(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-胺基-2-苯基乙酮)四鹽酸鹽(20mg,0.022mmol)、嘧啶-4-羧酸(7mg,0.06mmol)和六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基(30mg,0.073mmol)與1mL 10% N,N-二異丙基乙基胺的DMF溶液混合和在室溫攪拌，直到藉由LCMS確定結束。粗製反應混合物用各自為0.5mL的甲酸、水、和乙腈稀釋，透過0.2μm注射器過濾器過濾和藉由逆相HPLC純化，係使用10-52%有機相梯度溶液。凍乾提供N,N'-(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二嘧啶-4-羧醯胺，其為三氟乙酸鹽，rifluoroacetate salt,2.5mg。

LCMS-ESI⁺ ：C₅₄ H₄₆ N₁₂ O₆ 計算值：958.37(M⁺ )；發現值：959.7(M+H⁺ )。

實例LM

於(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-胺基-2-苯基乙酮)四鹽酸鹽(24mg,0.027mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(28μL,0.162mmol)的二甲基甲醯胺(300μL)溶液中加入環丙烷醯氯(5.5mg,0.053mmol)。反應在室溫攪拌3小時。粗製反應混合物用10滴甲酸、5滴水和甲醇稀釋成總體積1.2mL，透過0.2μm注射器過濾器過濾和藉由逆相HPLC純化，係使用10-60%有機相梯度溶液。凍乾提供N,N'-(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二環丙烷羧醯胺，其為三氟乙酸鹽，6.3mg。

LCMS-ESI⁺ ：C₅₂ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：882.39(M⁺ )；發現值：883.8(M+H⁺ )。

實例LN

於(2R,2'R)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-胺基-2-苯基乙酮)四鹽酸鹽(24mg,0.027mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(28μL,0.162mmol)的二甲基甲醯胺(300μL)溶液中加入環丁烷醯氯(6.0mg,0.053mmol)。反應在室溫攪拌3小時。粗製反應混合物用10滴甲酸、5滴水、和甲醇稀釋成總體積1.1mL，透過0.2μm注射器過濾器過濾和藉由逆相HPLC純化，係使用10-46%有機相梯度溶液。凍乾提供N,N'-(1R,1'R)-2,2'-((2S,2'S)-2,2'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(2-側氧基-1-苯基乙烷-2,1-二基)二環丁烷羧醯胺，其為三氟乙酸鹽，4.5mg。

LCMS-ESI⁺ ：C₅₄ H₅₄ N₈ O₆ 計算值：910.42(M⁺ )；發現值：911.9(M+H⁺ )。

實例LO

4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯

於2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(2.3g,8.39mmol)和(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(2.61g,10.06mmol)的MeCN(100mL)溶液中加入Et₃ N(1.26mL,9.24mmol)。攪拌整夜之後，溶液用EtOAc稀釋、用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗、用MgSO₄ 乾燥、和濃縮。殘留物矽膠層析法純化，以產生產物(3.32g)。

2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯

於吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁基4-(甲氧基甲基)酯(3.32g,7.27mmol)的PhMe(100mL)溶液中加入NH₄ OAc(11.2g,145.5mmol)。溶液迴流受熱整夜。溶液被冷卻、和用EtOAc稀釋、用H₂ O、飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗、用MgSO₄ 乾燥、和濃縮。殘留物矽膠層析法純化以產生產物(1.46g)。

2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯

2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(520mg,1.19mmol)和(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(651mg,1.31mmol)在DME(12mL)中混合。加入Pd(PPh₃ )₄ (138mg,0.12mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (88mg,0.12mmol)和K₂ CO₃ (2M H₂ O,1.96mL,3.9mmol)，且溶液用N₂ 除氣10分鐘。溶液受熱至85℃且攪拌5小時。冷卻至室溫之後，溶液用EtOAc稀釋、用飽和NaHCO₃ 、鹽水清洗、用MgSO₄ 乾燥、和濃縮。殘留物矽膠層析法純化，以產生產物(387mg)。

2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-((甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸酯

於2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁基酯(187mg,0.26mmol)的DCM(5mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二溶液，1.5mL)。使溶液攪拌4想時，和移除溶劑。中間體溶於DMF(3mL)。依序加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(54mg,0.26mmol)、COMU(124mg,0.26 mmol)、和DIPEA(0.23mL,1.3mmol)。使溶液攪拌o/n，且混合物藉由HPLC純化，以產生產物(58.8mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：816.94(M⁺ )；發現值：817.34(M+H⁺ )。

實例LP

(S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-(第三丁基)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁基酯(191mg,0.26mmol)的DCM(5mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二溶液，1.0mL)。使溶液攪拌16小時，和移除溶劑。中間體溶於DMF(5mL)。依序加入(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(65mg,0.26mmol)、COMU(124mg,0.26mmol)、和DIPEA(0.23mL,1.3mmol)。使溶液攪拌2小時、用MeOH/EtOAc(1：10)稀釋、用飽和NaHCO₃ 水溶液清洗2次、用鹽水清洗、用MgSO₄ 乾燥和濃縮。其藉由矽膠層析法純化，以產生產物(187mg)。

(S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於(S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-(第三丁基)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(187mg,0.22mmol)的DCM(5mL)和MeOH(1mL)溶液中加入HCl(4M的二溶液，1.0mL)。使溶液攪拌16小時，和移除溶劑。中間體溶於DMF(5mL)。依序加入環丙烷羧酸(34μL,0.44mmol)、COMU(104mg,0.22mmol)、和DIPEA(0.19mL,1.09mmol)。使溶液攪拌30分鐘。其藉由HPLC純化，以產生產物(66.5mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：826.98(M⁺ )；發現值：827.37(M+H⁺ )。

實例LQ

7-(2-溴-5-氯苄基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮

於7-羥基-1-四氫萘酮(13.9g,85.7mmol)和1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(25.6g,90.0mmol)的二甲基甲醯胺(850mL)受攪拌溶液中加入碳酸鉀(24g,172mmol)。反應在氬下攪拌18小時，接著用乙酸乙酯(1L)稀釋。有機液用水清洗3次和用鹽水清洗1次。有機層接著用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮。於所得之油狀物中加入甲醇(500mL)，且使懸浮液攪動30分鐘。過濾分離出7-(2-溴-5-氯苄基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(27.8g,89%產率)。

3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g] 烯-8(9H)-酮

於1L之包含三甲基乙酸鈀(II)(1.18g,3.8mmol)、三(4-氟苯基)膦(1.20g,3.8mmol)、三甲基乙酸(2.33g,22.8mmol)和碳酸鉀(31.8g,228mmol)的燒瓶中加入7-(2-溴-5-氯苄基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(27.8g,76.2mmol)的二甲基乙醯胺(380mL)的溶液。燒瓶被排空和用氬回充填5次且接著在氬下和60℃攪拌24小時。反應被冷卻至室溫及用MTBE和水稀釋。得到兩相混合物被攪拌3小時和透過矽藻土過濾，係使用MTBE輕洗。濾液的有機層被分離出來且接著用水清洗2次和用鹽水清洗1次。有機液接著用硫酸鎂乾燥、過濾、濃縮和藉由快閃管柱層析法純化(己烷/DCM)以產生3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(14.4g,67%產率)，其為灰白色固體。

9-溴-3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g] 烯-8(9H)-酮

於3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(14.8g,52mmol)的氯仿(50mL)和乙酸乙酯(50mL)混合物中加入溴化銅(II)(24.3g,104mmol)。反應受熱至80℃達2小時，且接著被冷卻至室溫。混合物用二氯甲烷稀釋及用5：1的飽和氯化銨水溶液和氫氧化銨水溶液(~38%)的溶液清洗2次，和用水清洗1次。有機層用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮，以產生9-溴-3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(18.5g,>95%產率)具有>95%純度。

注意：此反應並非總是徹底的。有時過度溴化而有時有顯著地的起始物。這些雜質可藉由快閃管柱層析法移除。

2-(9-氯-1,4,5,11-四氫異 烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 於(1R)-2-(第三丁氧基羰基)環戊烷羧酸(10.17g,47.25mmol)和9-溴-3-氯-10,11-二氫-6H-萘並[2,3-c]烯-8(9H)-酮(5.7mg,15.7mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(11.11mL,64mmol)。反應在50℃攪拌4小時且接著用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗，乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生吡咯啶-1,2-二羧酸(2S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-萘並[c,g]烯-9-基)酯(4.52g,58%)。於吡咯啶-1,2-二羧酸(2S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-6H-萘並[2,3-c]烯-9-基)酯(3.27mg,6.56mmol)在甲苯(11mL)和2-甲氧基乙醇(0.7mL)混合物的溶液中加入乙酸銨(5.06g,65.6mmol)。反應混合物受熱至110℃達3小時、冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-(9-氯-1,4,5,11-四氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.95g,61%)。LCMS-ESI⁺ ：C27H28ClN₃ O3_{4 2} 計算值：477.98；觀察值[M+1]⁺ ：478.47。

2-(9-氯-1,11-二氫異 烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於2-(9-氯-1,4,5,11-四氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.9g,3.96mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中加入氧化錳(IV)(17g,198mmol)。反應混合物在室溫攪拌18小時、用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.52g,81%)。LCMS-ESI⁺ ：C27H26ClN3O3₄₂ 計算值：475.9；觀察值[M+1]⁺ ：476.45。

2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 2-(9-氯- 1,11-二氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.52g,3.17mmol)、聯硼酸頻那醇酯(1.21g,4.75mmol)、乙酸鉀(934mg,9.52mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(116mg,0.13mmol)和2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(121mg,0.08mmol)的1,4-二(16mL)除氣混合物受熱至90℃達1.5小時、冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.7g,94%)

2-[9-(2-{1-[N-(甲氧基羰基)纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 於(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(1.48g,3.97mmol)、2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.88g,1.48mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(191mg,0.16mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(242mg,0.33mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(37.0mL)和二甲基甲醯胺(6mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，5mL,9.93mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-[9-(2-{1-[N-(甲氧基羰基)纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.45mg,59%)。LCMS-ESI⁺ ：C41H47N7O6₇₃ 計算值：733.86；觀察值[M+1]⁺ ：734.87。

[1-(2-{5-[2-(1-{[(甲氧基羰基)胺基](苯基)乙醯基}吡咯啶-2-基)-1,11-二氫異 烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸： 2-[9-(2-{1-[N-(甲氧基羰基)纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(462mg,0.63mmol)、乙醇(6mL)和濃HCl(2mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(172mg,0.82mmol)和COMU(311mg,073mmol)的DMF(6mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(330μL,1.89mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供[1-(2-{5-[2-(1-{[(甲氧基羰基)胺基](苯基)乙醯基}吡咯啶-2-基)-1,11-二氫異烯並[4’,3’：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸(231mg,45%)。LCMS-ESI⁺ ：C46H48N8O7₈ 計算值：824.92；觀察值[M+1]⁺ ：826.00。

實例LR

吡咯啶-1,2,4-三羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2,4-二甲酯。 於4-氰基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯(9.0g,35.4mmol)的MeOH(196mL)溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，100mL,403mmol)。溶液在室溫攪拌16小時且在真空中濃縮。粗製中間體溶於EtOAc(180mL)和用碳酸氫鹽水溶液(飽和)鹼化。加入二碳酸二-第三丁酯(8.5g,38.9mmol)，且兩相溶液在室溫攪拌12小時。層接著被分離，且水層用EtOAc反萃取。結合的有機層用鹽水清洗、用Na₂ SO₄ 乾燥、和濃縮。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(15%至40%至100% EtOAc/己烷)以提供吡咯啶-1,2,4-三羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2,4-二甲酯(9.56g,94%)。

(3S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸。 於0℃(外部溫度，冰浴)之吡咯啶-1,2,4-三羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2,4- 二甲酯(9.56g,33.3mmol)的THF(70mL)溶液中逐滴加入NaOH(1N水溶液，33mL,33.3mmol)，歷經15分鐘。溶液在0℃攪拌5小時，之後用HCl(1N)酸化。溶液用EtOAc萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(2%至5%至10% MeOH/CH₂ Cl₂ )以提供(3S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸(6.38g,70%)。

4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯。 於0℃(外部溫度，冰浴)之(3S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯啶-3-羧酸(6.38g,23.3mmol)的THF(116mL)溶液中加入Et₃ N(4.9mL,35.0mmol)和氯甲酸乙酯(2.7mL,28.0mmol)。得到的溶液在0℃攪拌45分鐘，於該期間白色沈澱物形成。反應混合物透過矽藻土過濾和濃縮。

粗製中間體溶於THF(59mL)和冷卻至0℃(外部溫度，冰浴)。緩慢加入NaBH₄ (4.41g,116.7mmol)in H₂ O(59mL)，且得到的溶液在0℃攪拌2小時。反應混合物用EtOAc稀釋和用H₂ O清洗。水層用EtOAc反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(42%至69%至100% EtOAc/己烷)以提供4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯(3.63g,60%)。

4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯。 於4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯(2.57g,9.9mmol)的CH₂ Cl₂ (50mL)溶液中加入AgOTf(4.07g,15.8mmol)和2,6-二-第三丁基吡啶(4.4mL,19.8mmol)。反應混合物被冷卻至0℃(外部溫度，冰浴)，和緩慢加入MeI(0.98mL,15.8mmol)。得到的漿料在0℃攪拌1.5小時和室溫攪拌1.5小時。漿料用CH₂ Cl₂ 稀釋和透過矽藻土過濾。濾液被濃縮至乾、溶於Et₂ O、和用HCl(1N)和鹽水清洗。水層用Et₂ O反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(10%至75%至100% EtOAc/己烷)以提供4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯(2.11g,78%)。¹ H-NMR：400MHz,(CDCl₃ )δ：(旋轉異構物的混合物，major reported)4.20(t,1H),3.71(s,3H),3.67(m,1H),3.34(m,2H),3.30(s,3H),3.16(t,1H),2.43(m,2H),1.74(m,1H),1.38(s,9H)。

(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸。 於4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯(2.11g,7.7mmol)在THF(38mL)和MeOH(15mL)混合物中的溶液中加入LiOH(2.5M水溶液，15mL,38.6mmol)。得到的溶液在室溫攪拌2小時，和用HCl(1N)水溶液酸化。所欲之產物用CH₂ Cl₂ 萃取(4x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮，以提供(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(2.0g,99%)。¹ H-NMR：400MHz,(CDCl₃ )δ：(旋轉異構物的混合物，major reported)4.33(t,1H),3.65(m,1H),3.35(m,2H),3.32(s,3H),3.16(t,1H),2.45(m,2H),2.12(m,1H),1.46(s,9H)。

實例LR-1

2-(9-氯-4,5-二氫-5H -萘並[2,3-c] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 於(S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(5.9g,23.1mmol)和9-溴-3-氯-10,11-二氫-5H -萘並[c,g]烯-8(9H)-酮(5.6mg,15.4mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(5.35mL,30.8mmol)。反應在50℃攪拌18小時且接著用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生吡咯啶-1,2-二羧酸(2S)-1-第三丁基-2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-6H-萘並[2,3-c]烯-9-基)-4(甲氧基甲基)酯(5.12g,61%)。於吡咯啶-1,2-二羧酸(2S)-1-第三丁基-2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-6H -萘並[2,3-c]烯-9-基)-4(甲氧基甲基)酯(5.11mg,9.42mmol)在甲苯(94mL)和2-甲氧基乙醇(0.1mL)混合物中的溶液中加入乙酸銨(23.5g,304mmol)。反應混合物受熱至110℃達18小時、冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-(9-氯-4,5-二氫-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯(1.05g,21%)和2-(9-氯-4,5-二氫-6H-萘並[2,3-c]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(2.0g,41%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₉ H₃₂ ClN₃ O_{4 2} 計算值：522.0；觀察值[M+1]⁺ ：522.2。

2-(9-氯-5H -萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。 於2-(9-氯-4,5-二氫-5H -萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(1.99g,3.82mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入氧化錳(IV)(10g,115mmol)。反應混合物在室溫攪拌18小時、用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-(9-氯-6H-萘並[2,3-c]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(1.05g,21%)和2-(9-氯-4,5-二氫-6H-萘並[2,3-c]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(1.64g,82%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₉ H₃₀ ClN₃ O₄₂ 計算值：520.02；觀察值[M+1]⁺ ：520.97。

4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 2-(9-氯-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(649mg1.25mmol)、聯硼酸頻那醇酯(635mg,2.5mmol)、乙酸鉀(368mg,3.7mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(46mg,0.05mmol)和2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯(60mg,0.12mmol)的1,4-二(7mL)除氣混合物受熱至90℃達3小時、冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(467mg,61%)LCMS-ESI⁺ ：C₃₅ H₄₂ BN₃ O₆ 計算值：611.54；觀察值[M+1]⁺ ：612.96。

2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 於4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(467mg,0.76mmol)、(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(342mg,0.92mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(44mg,0.04mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(56mg,0.07mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(11.0mL)和二甲基甲醯胺(1.9mL)混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，1.15mL,2.29mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d] 咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(180mg,67%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₅₁ N₇ O₇₃ 計算值：777.91；觀察值[M+1]⁺ ：778.84。

{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(196mg,0.25mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(69mg,0.33mmol)和COMU(124mg,029mmol)的DMF(4mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(130μL,0.76mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(84mg,39%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₈ 計算值：868.98；觀察值[M+1]⁺ ：870.11。

實例LS

{1-[2-{9-[2-(1-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(116mg,0.15mmol)、乙醇(5mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(10mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(38mg,0.22mmol)和HATU(79mg,0.21mmol)的DMF(1.4mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(270μL,1.5mmol)。在室溫攪拌18小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{1-[2-{9-[2-(1-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5- 基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(58mg,13%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₄ N₈ O₈ 計算值：834.96；觀察值[M+1]⁺ ：835.70。

實例LT

2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。 於4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(557mg,0.91mmol)、(S)-1-((1S,3S,5S)-3-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(350mg,0.91mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(53mg,0.04mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(67mg,0.07mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(11.0mL)和二甲基甲醯胺(1.9mL)混合物中的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，1.37mL,2.7 mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(271mg,38%)。LCMS-ESI⁺ ：C44H51N7O7計算值：789.92；觀察值[M+1]⁺ ：790.76。

{2-[2-{9-[2-(2-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(196mg,0.25mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(69mg,0.33mmol)和COMU(124mg,029mmol)的DMF(4mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(130μL,0.76mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{2-[2-{9-[2-(2-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(84mg,39%)。LCMS-ESI⁺ ：C49H52N8O8計算值：880.99；觀察值[M+1]⁺ ：882.09。

實例LU

3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯。 於(1R,3S,5R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(3.0g,13.5mmol)、6-溴萘-1,2-二胺(3.1g,13.1mmol)、和HATU(5.6g,14.7mmol)的CH₂ Cl₂ (125mL)溶液中加入 DIPEA(10.8mL,61.8mmol)。溶液在室溫攪拌4小時和濃縮至乾。粗製油狀物溶於EtOAc和用水和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮至乾。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(20至100% EtOAc(5%MeOH)/己烷)。

得到的中間體溶於AcOH(125mL)，且在室溫攪拌18小時。溶液被濃縮，且粗製油狀物溶於EtOAc。溶液用碳酸氫鹽水溶液(飽和)和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(2至5% MeOH/CH₂ Cl₂ )以提供3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(5.08g,91%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₁ H₂₂ BrN₃ O₂ 計算值：427.09(M⁺ )；發現值：428.71(M+H⁺ )。

3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯。 於3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(2.06g,4.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(1.84,7.2mmol)、KOAc(1.41g,14.4mmol)的1,4-二(50mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂ (0.18g,0.3mmol)。漿料用氬除氣5分鐘且受熱至80℃(外部溫度，油浴)。反應在80℃攪拌5小時，且接著冷卻至室溫達15小時。溶液用EtOAc稀釋和透過矽藻土過濾。濃縮溶液之後，粗製油狀物藉由矽膠層析法純化2次(第一次管柱：25至100% EtOAc(5%MeOH)/己烷)；第二次管柱：2至5% MeOH/CH₂ Cl₂ )以提供3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(2.17g,95%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₇ H₃₄ BN₃ O₄ 計算值：475.26(M⁺ )；發現值：476.11(M+H⁺ )。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼 -2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。 於3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(0.60g,1.3mmol)在CH₂ Cl₂ (12.0mL)和MeOH(2.5mL)混合物中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，9.4mL,37.6mmol)。溶液在室溫攪拌2.5小時和濃縮至乾。

粗製中間體懸浮於CH₂ Cl₂ (12mL)。(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.25g,1.4mmol)、HATU(0.58g,1.5mmol)、和DIPEA(0.7mL,4.0mmol)依序加至反應。均勻溶液接著在室溫攪拌1.5小時。溶液用CH₂ Cl₂ 稀釋和用HCl(水溶液，1N)和碳酸氫鹽水溶液(飽和)清洗。水層用CH₂ Cl₂ 反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物接著藉由矽膠層析法純化(30至100% EtOAc(5%MeOH)/己烷)以提供(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.60g,89%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₉ H₃₇ BN₄ O₅ 計算值：532.29(M⁺ )；發現值：533.11(M+H⁺ )。

2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。於(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.60g,1.1mmol)和2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(0.46g,1.0mmol)的DME(5mL)溶液中加入Pd(PPh₃ )₄ (0.08g,0.07mmol)和K₃ PO₄ (2M水溶液，1.5mL,3.0mmol)。得到的溶液用氬除氣5分鐘且受熱至80℃(外部溫度，油浴)達18小時。反應混合物接著冷卻至室溫及用MeOH和CH₂ Cl₂ 稀釋。溶液用H₂ O和鹽水清洗，且水層用CH₂ Cl₂ 和MeOH(~10：1)反萃取。有機層被結合和用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(30至100% EtOAc(10%MeOH)/己烷至80% MeOH/EtOAc)以提供2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(0.79g,71%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₁ N₇ O₆ 計算值：785.39(M⁺ )；發現值：786.61(M+H⁺ )。

(R)-2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-甲基-2-甲氧基羰基胺基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯。於2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(0.40g,0.5mmol)在CH₂ Cl₂ (6.0mL)和MeOH(1.0mL)混合物中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，2.5mL,10.0mmol)。溶液在室溫攪拌2.5小時和濃縮至乾。粗製中間體藉由製備型HPLC純化(Gemini column,10-50% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)。結合的部分用碳酸氫鹽水溶液(飽和)鹼化和用鹽水稀釋。所欲之產物用CH₂ Cl₂ 萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。

中間體溶於CH₂ Cl₂ (2.5mL)。(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.045g,0.21mmol)和DIPEA(0.05mL,0.28mmol)接著加至溶液。反應混合物被冷卻至-40℃(外部溫度，MeCN/CO₂ (s)浴)。接著加入COMU(0.098g,0.23mmol)，和使溶液回暖至0℃，歷經1小時。溶液用DMF稀釋和濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化(Gemini column,10-60% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)，且結合所欲部分。溶液被濃縮，直到剩下水層，和緩慢加入碳酸氫鹽水溶液(飽和)，直到溶液為鹼性。得到的漿料在室溫攪拌2小時和過濾。得到的固體在真空中乾燥，以提供(R)-2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-甲基-2-甲氧基羰基胺基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(0.14g,75%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：876.40(M⁺ )；發現值：877.82(M+H⁺ )。

實例LV

2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯係使用類似於製備2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯之方法予以合成，以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-羧酸替換(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸。(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-羧酸為已知化合物且可就由下面文獻所述之方法中之一者予以製備：J.Med.Chem。38(1996),137-149；Bioorganic & Medicinal Chemistry 14(2006),2253-2265。

於2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸 (2S,4S)-第三丁酯(23mg,0.05mmol)、2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(30mg,0.06mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (9mg,0.008mmol)中加入DME(0.5mL)且接著加入0.25mL 1M NaHCO₃ 水溶液。反應用Ar沖洗且在微波合成器受熱至120℃達0.5小時。反應被冷卻至室溫和濃縮。加入EtOAc及用飽和NaHCO₃ 水溶液清洗(2X)和飽和NaCl水溶液清洗(1X)。有機層在用硫酸鈉乾燥之後濃縮和進行逆相製備型HPLC以提供中間體LV1(5.5mg,15%)。MS(ESI)m /z 719[M+H]⁺ 。

於(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(5mg,0.007mmol)的二氯甲烷(0.1mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(0.1mL)，及反應混合物被冷卻至0℃且接著攪拌2小時。反應接著在真空中濃縮以提供HCl鹽。

於HCl鹽的DMF溶液中(0.15mL)加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(2.8mg,0.016mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基羧醯亞胺鹽酸鹽(2.8mg,0.015mmol)和羥基苯並三唑水合物(HOBt),(2mg,0.015mmol)。混合物在冰浴中冷卻至0℃，和正甲基啉(NMM)(4μL,0.035mmol)自注射器加至混合物。反應內容物在室溫攪拌4小時。得到的混合物接著在逆相製備型HPLC上直接純化以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯，其為白色固體(3.5mg,60%)。MS(ESI)m /z 833.35[M+H]⁺ 。

實例LW

(S)-1-((S)-2-(7-(5,6-雙(第三丁氧基羰基胺基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：

於(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(190mg,0.36mmol)、6-溴萘-1,2-二基二胺基甲酸第三丁酯(205mg,0.47mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (42mg,0.036mmol)中加入DME(1.5mL)且接著加入1.08mL 1M NaHCO₃ 水溶液。反應用Ar沖洗且在微波合成器受熱至120℃達0.5小時。反應被冷卻至室溫和濃縮。EtOAc加入，及用飽和NaHCO₃ 水溶液清洗(2X)和用飽和NaCl水溶液清洗(1X)。有機層在用硫酸鈉乾燥之後濃縮和進行矽膠層析法，其使用梯度為40-100%之乙酸乙酯和己烷的沖提液和ISCO管柱(12g矽膠)。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除以提供所欲之產物(205mg,75%)。MS(ESI)m /z 752[M+H]⁺ 。

(S)-1-((S)-2-(7-(5,6-二胺基萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

於(S)-1-((S)-2-(7-(5,6-雙(第三丁氧基羰基胺基)萘-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(165mg,0.22mmol)的二氯甲烷(2.2mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，且使反應混合物攪拌2小時。溶劑在減壓下移除以提供標題化合物，其為TFA鹽。

2-(1-胺基-6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基胺基甲醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯

於上面TFA鹽的DCM(2mL)溶液中加入(2S,4S)-第三丁氧基羰基-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-羧酸(68mg,0.26mmol)、HATU(99mg,0.26mmol)。混合物在冰浴中冷卻至0℃，和二異丙基乙基胺(192μL,1.1mmol)自注射器加至混合物。反應混合物在室溫攪拌0.5小時。加入EtOAc，及用飽和NaHCO₃ 水溶液清洗(2X)和用飽和NaCl水溶液清洗(1X)。有機層在用硫酸鈉乾燥之後濃縮和進行矽膠層析法，其使用梯度為40-100%之乙酸乙酯和己烷的沖提液和ISCO管柱(12g矽膠)。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除以提供標題化合物(122mg,70%)。MS(ESI)m /z 795[M+H]⁺ 。

(2S,4S)-2-(2'-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

於乙酸(4mL)中之2-(1-胺基-6-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)萘-2-基胺基甲醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(95mg,0.12mmol)和反應混合物攪拌16小時。真空濃縮後用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液(2X)與飽和NaCl水溶液(1X)清洗。有機層在用硫酸鈉乾燥之後濃縮和進行矽膠層析法，其使用梯度為40-100%之乙酸乙酯和己烷的沖提液和ISCO管柱(12g矽膠)。結合含有產物之部分，且溶劑在減壓下移除以提供(2S,4S)-2-(2'-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(50mg,54%)。MS(ESI)m /z 777[M+H]⁺ 。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：

於(2S,4S)-2-(2'-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(15mg,0.02mmol)的甲醇(0.1mL)溶液中加入4M HCl的二溶液(0.1mL)，和使反應混合物攪拌2小時。在真空中濃縮之後提供HCl鹽。

此HCl鹽的DMF(0.2mL)溶液加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(5mg,0.024mmol)、COMU(10mg,0.024mmol)，和混合物在冰浴中冷卻至0℃，及二異丙基乙基胺(11μL,0.06mmol)經注射器加至混合物。反應混合物在t室溫攪拌1小時。得到的混合物接著在逆相製備型HPLC上直接純化以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯，其為白色固體(8mg,50%)。MS(ESI)m /z 867.58[M+H]⁺ 。

實例LX

3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯。 於(1R,3S,5R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸(3.0g,13.5mmol)、6-溴萘-1,2-二胺(3.1g,13.1 mmol)、和HATU(5.6g,14.7mmol)的CH₂ Cl₂ (125mL)溶液中加入DIPEA(10.8mL,61.8mmol)。溶液在室溫攪拌4小時和濃縮至乾。粗製油狀物溶於EtOAc及用水和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮至乾。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(20至100% EtOAc(5%MeOH)/己烷)。

3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯。 於3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(2.06g,4.8mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(1.84,7.2mmol)、KOAc(1.41g,14.4mmol)的1,4-二(50mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂ (0.18g,0.3mmol)。漿料用氬除氣5分鐘且受熱至80℃(外部溫度，油浴)。反應在80℃攪拌5小時，且接著被冷卻至室溫達15小時。溶液用EtOAc稀釋和透過矽藻土過濾。濃縮溶液之後，粗製油狀物藉由矽膠層析法純化2次(第一次管柱：25至100% EtOAc(5%MeOH)/己烷)；第二次管柱：2至5% MeOH/CH₂ Cl₂ )以提供3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(2.17g,95%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₇ H₃₄ BN₃ O₄ 計算值：475.26(M⁺ )；發現值：476.11(M+H⁺ )。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。 於3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(0.60g,1.3mmol)在CH₂ Cl₂ (12.0mL)和MeOH(2.5mL)混合物的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，9.4mL,37.6mmol)。溶液在室溫攪拌2.5小時和濃縮至乾。

粗製中間體懸浮於CH₂ Cl₂ (12mL)。(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.25g,1.4mmol)、HATU(0.58g,1.5mmol)、和DIPEA(0.7mL,4.0mmol)依序加至反應。均勻溶液接著在室溫攪拌1.5小時。溶液用CH₂ Cl₂ 稀釋及用HCl(水溶液，1N)和碳酸氫鹽水溶液(飽和)清洗。水層用CH₂ Cl₂ 反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物接著藉由矽膠層析法純化(30至100% EtOAc(5%MeOH)/己烷)以提供(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.60g,89%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₉ H₃₇ BN₄ O₅ 計算值：532.29(M⁺ )；發現值：533.11(M+H⁺ )。

2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。於(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((1R,3S,5R)-3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.60g,1.1mmol)和2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(0.46g,1.0mmol)的DME(5mL)溶液中加入Pd(PPh₃ )₄ (0.08g,0.07mmol)和K₃ PO₄ (2M水溶液，1.5mL,3.0mmol)。得到的溶液用氬除氣5分鐘且受熱至80℃(外部溫度，油浴) 達18小時。反應混合物接著被冷卻至室溫及用MeOH和CH₂ Cl₂ 稀釋。溶液用H₂ O和鹽水清洗，且水層用CH₂ Cl₂ 和MeOH(~10：1)反萃取。有機層被結合及用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製油狀物係藉由矽膠層析法純化(30至100% EtOAc(10%MeOH)/己烷至80% MeOH/EtOAc)以提供2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(0.79g,71%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₁ N₇ O₆ 計算值：785.39(M⁺ )；發現值：786.61(M+H⁺ )。

(R)-2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-甲基-2-甲氧基羰基胺基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯。於2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(0.40g,0.5mmol)在CH₂ Cl₂ (6.0mL)和MeOH(1.0mL)混合物的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，2.5mL,10.0mmol)。溶液在室溫攪拌2.5小時和濃縮至乾。粗製中間體藉由製備型HPLC純化(Gemini column,10-50% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)。結合的部分用碳酸氫鹽水溶液(飽和)鹼化和用鹽水稀釋。所欲之產物用CH₂ Cl₂ 萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。

中間體溶於CH₂ Cl₂ (2.5mL)。(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.045g,0.21mmol)和DIPEA(0.05mL,0.28mmol)接著加至溶液。反應混合物被冷卻至-40℃(外部溫度，MeCN/CO₂ (s)浴)。接著加入COMU(0.098g,0.23mmol)，和使溶液回暖至0℃，歷經1小時。溶液用DMF稀釋和濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化(Gemini column,10-60% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)，和結合所欲之部分。溶液被濃縮，直到剩下水層，及緩慢加入碳酸氫鹽水溶液(飽和)直到溶液為鹼性。得到的漿料在室溫攪拌2小時和過濾。得到的固體在真空中乾燥以提供(R)-2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-甲基-2-甲氧基羰基胺基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(0.14g,75%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：876.40(M⁺ )；發現值：877.82(M+H⁺ )。¹ H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.57(m,1H),8.28(m,2H),7.97(s,2H),7.75(m,4H),7.38(m,4H),5.54(s,1H),5.31(m,2H),4.61(d,1H),3.77(m,3H),3.65(s,6H),3.46(m,1H),3.32(s,3H),3.20(m,2H),2.57(m,3H),2.17(m,1H),2.06(m,2H),1.13(m,1H),1.00(d,3H),0.89(d,3H),0.84(m,1H)。

實例LY

2-苄基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1S,3S,4R)-甲酯： 2-苄基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1S,3S,4R)-甲酯係如Org Lett 1999,1,1595-1597所述予以製備。

2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1S,3S,4R)-2-第三丁基3-甲酯： 2-苄基-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1S,3S,4R)-甲酯(2.9g,11.82mmol)和boc酸酐(3.8g,17.75mmol)加至10%鈀/碳(0.118g)的乙醇(50mL)溶液中。溶液在氫氛圍下攪拌16小時。一旦結束之後，反應用氮沖洗，透過矽藻土墊過濾和藉由正相層析法純化(12-33%乙酸乙酯的己烷溶液)以提供2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1S,3S,4R)-2-第三丁基3-甲酯(2.67g,87%)，其為透明油狀物。¹ H NMR(400MHz,CDCl₃ ，旋轉異構物的混合物，major reported)δ 4.36(s,1H),4.16(d,1H),3.71(s,3H),2.74(s,1H),1.85-1.73(m,1H),1.70-1.54(m,2H),1.48-1.40(m,3H),1.37(s,9H)。

(1S,3S,4R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸： 於2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸(1S,3S,4R)-2-第三丁基3-甲酯(1.67g,6.54mmol)的THF：MeOH(41mL：13mL)溶液中加入氫氧化鋰水溶液(1M,8.2mL,8.2mmol)，和使反應在室溫攪拌整夜。一旦結束之後，反應在真空中濃縮、用乙酸乙酯稀釋和用1N HCl清洗。水層用乙酸乙酯反萃取。結合的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮以提供(1S,3S,4R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1.36g,86%)。¹ H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.43(s,1H),5.84(s,1H),5.74(d,1H),4.34(s,1H),3.36-3.18(m,3H),3.17-3.06(m,3H),3.02(s,3H),2.97(s,6H)。

3-(1-胺基-6-溴萘-2-基胺基甲醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3S,4R)-第三丁酯： 於6-溴萘-1,2-二胺(1.08g,4.56mmol)、和(1S,3S,4R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-羧酸(1.10g,4.56mmol)和HATU(2.08g,5.47mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入DIPEA(3.98mL,22.79mmol)。混合物在室溫攪拌2小時。一旦結束之後，反應在真空中濃縮、用乙酸乙酯稀釋和用水清洗。水層用乙酸乙酯反萃取2次。結合的有機層用鹽水清洗、濃縮、和藉由正相層析法純化(30-80%乙酸乙酯(5%MeOH)的己烷溶液)以提供3-(1-胺基-6-溴萘-2-基胺基甲醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3S,4R)-第三丁酯(2.01g,95%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₂ H₂₆ BrN₃ O₃ 計算值：459.12(M⁺ )；發現值：460.9(M+H⁺ )。

3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸 (1S,3S,4R)-第三丁酯： 3-(1-胺基-6-溴萘-2-基胺基甲醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3S,4R)-第三丁酯(2.01g,4.36mmol)懸浮於AcOH(8.73mL,152.7mmol)和置於經預熱的50℃油浴內。使懸浮液在50℃攪拌4小時和在室溫攪拌14小時。一旦結束之後，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，和邊攪拌邊緩慢加入NaOH水溶液(6M,25.4mL,152.7mmol)。分離層，且水層用乙酸乙酯反萃取2次。結合的有機層用硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。得到的油狀物藉由正相層析法純化(30-55-100%乙酸乙酯(5%MeOH)的己烷溶液)以提供3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3S,4R)-第三丁酯(1.8g,93%)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₂ H₂₄ BrN₃ O₂ 計算值：441.11(M⁺ )；發現值：442.7(M+H⁺ )。

(S)-1-((1S,3S,4R)-3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 氯化氫的二溶液(4N,6.78mL,27.18mmol)加至3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1S,3S,4R)-第三丁酯(0.80g,1.81mmol)的二氯甲烷：甲醇(18.1mL：3.6mL)溶液中。使懸浮液在室溫攪拌1小時。一旦藉由LCMS確定結束之後，反應被濃縮至乾，且使粗產物(assumed 1.81mmol)懸浮於二氯甲烷(18mL)。將(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.38g,2.17mmol)和DIPEA(1.58mL,9.04mmol)加至漿料。加入HATU(1.03g,2.71mmol)，且反應在室溫攪拌3小時。一旦結束之後，粗製反應用二氯甲烷稀釋及用1N HCl、和碳酸氫鈉水溶液清洗。有機層被濃縮和藉由正相層析法純化(40-80%乙酸乙酯(5%甲醇)的己烷溶液)以提供(S)-1-((1S,3S,4R)-3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.949,>99%)。

LCMS-ESI⁺ ：C₂₄ H₂₇ BrN₄ O₃ 計算值：498.13(M⁺ )；發現值：498.9 (M+H⁺ )。

2-(2'-((1S,3S,4R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： (S)-1-((1S,3S,4R)-3-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.300g,0.601mmol)、2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(0.334g,0.721mmol)、和磷酸鉀水溶液(2M,0.901mL,1.802mmol)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(3.00mL)和用氬氣沖洗30分鐘。加入鈀四(三苯基膦)(0.069g,0.060mmol)，且反應混合物被加蓋和置於經預熱的80℃油浴內。溶液受熱18小時且隨後在室溫攪拌2天。一旦結束之後，反應用乙酸乙酯稀釋和用鹽水清洗。濃縮的有機層藉由正相層析法純化(40-100%乙酸乙酯(10%MeOH)的己烷溶液)以提供2-(2'-((1S,3S,4R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(0.305g,67%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₄₉ N₇ O₅ 計算值：755.38(M⁺ )；發現值：756.8(M+H⁺ )。

{(1R)-2-[(2S)-2-{2'-[(1S,3S,4R)-2-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[2.2.1]hept-3-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：氯化氫的二溶液(4N,1.51mL,6.05mmol)加至2-(2'-((1S,3S,4R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[2.2.1]庚烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(0.305g,0.403mmol)的二氯甲烷：甲醇(4.0mL：0.80mL)溶液中。使懸浮液在室溫攪拌2小時。一旦藉由LCMS確定結束之後，反應被濃縮至乾，且使粗產物(assumed 0.403mmol)懸浮於二氯甲烷(4mL)。加入(R)-2- (甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.093g,0.484mmol)和DIPEA(0.282mL,1.61mmol)，和用外部乾冰/乙腈浴使漿料冷卻至-40℃。在-40℃，加入COMU(0.259g,0.605mmol)，且溶液在減溫(reduced temperature)下攪拌1小時。一旦結束之後，粗製反應用DMF稀釋且在真空中濃縮。粗產物藉由逆相HPLC純化(Gilson,Gemini,10-45%乙腈/水，有0.1% TFA改質劑)。含有產物之部分被結合和濃縮，直到剩下水層。碳酸氫鈉水溶液加至產物混合物水溶液以使pH為7-8(如藉由pH紙所測量)，和觀察到沈澱物。沈澱物被過濾和在真空下乾燥18小時，以提供{(1R)-2-[(2S)-2-{2'-[(1S,3S,4R)-2-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[2.2.1]hept-3-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(0.180g,53%)，其為白色固體。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₀ N₈ O₆ 計算值：846.39(M⁺ )；發現值：847.8(M+H⁺ )。

實例LZ

5-(2-溴-5-氯苄基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H )-酮： 於5-羥基-1-四氫萘酮(2.0g,12.3mmol)和1-溴-2-(溴甲基)-4-氯苯(3.6g,12.7mmol)的二甲基甲醯胺(125mL)受攪拌的溶液中加入碳酸鉀(3.5g,25.1mmol)。反應在氬下攪拌1小時接著用乙酸乙酯稀釋(1L)。有機液用水清洗3次和用鹽水清洗1次。有機層接著用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮。於得到的油狀物中加入甲醇(100mL)，且使懸浮液激烈攪拌30分鐘。5-(2-溴-5-氯苄基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H )-酮(4.25g,94%產率)藉由過濾而分離出來。

8-氯-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h] 烯-1-酮： 於含有三甲基乙酸鈀(II)(68mg,0.22mmol)、三(4-氟苯基)膦(70mg,0.22mmol)、三甲基乙酸(135mg,1.3mmol)和碳酸鉀(1.83g,13.1mmol)之燒瓶中加入5-(2-溴-5-氯苄基氧基)-3,4-二氫萘-1(2H )-酮(1.61g,4.4mmol)的二甲基乙醯胺(23mL)溶液。燒瓶被抽真空和用氬回填5次且接著在氬下於60℃攪拌24小時。反應直接倒至矽膠管柱上和藉由快閃管柱層析法純化(己烷/DCM)以產生8-氯-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h]烯-1-酮(1.22g,97%產率)，其為灰白色固體。

2-溴-8-氯-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h] 烯-1-酮： 於8-氯-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h]烯-1-酮(2.58g,9.1mmol)的氯仿(9.1mL)和乙酸乙酯(9.1mL)混合物中加入溴化銅(II)(4.65g,19.9mmol)。反應受熱至80℃達5小時且接著冷卻至室溫。混合物用二氯甲烷稀釋，及用5：1的氯化銨飽和水溶液和氫氧化銨水溶液(~28%)溶液清洗2次，和用水清洗1次。有機層用硫酸鎂乾燥、過濾和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化(己烷/DCM)以產生2-溴-8-氯-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h]烯-1-酮(2.45g,75%產率)。

吡咯啶-1,2-二羧酸(2S )-1-第三丁基2-(8-氯-1-側氧基-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h] 烯-2-基)酯： 於2-溴-8-氯-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h]烯-1-酮(1.05g,2.9mmol)和Boc-Pro-OH(1.75g,8.1mmol)的乙腈(9.0mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(1.5mL,8.7mmol)。溶液在氬下和在50℃攪拌2小時。加入額外的Boc-Pro-OH(620mg,2.9mmol)和二異丙基乙基胺(0.5mL,2.9mmol)，和反應在50℃攪拌16小時。反應被冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、用硫酸鎂乾燥和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，和分離出產物吡咯啶-1,2-二羧酸(2S )-1-第三丁基2-(8-氯-1-側氧基-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h]烯-2-基)酯，其為非鏡像異構物的混合物(0.99g,695%產率)。

(2S)-2-(9-氯-3,4,5,7-四氫異 烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 於吡咯啶-1,2-二羧酸(2S )-1-第三丁基2-(8-氯-1-側氧基-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h]烯-2-基)酯(2.2g,4.4mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入乙酸銨(7g,91mmol)。反應混合物激烈迴流3小時、接著冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、用硫酸鎂乾燥和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化，以產生(2S)-2-(9-氯-3,4,5,7-四氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.13g,54%產率)，及回收吡咯啶-1,2-二羧酸(2S )-1-第三丁基2-(8-氯-1-側氧基-2,3,4,6-四氫-1H -二苯並[c,h]烯-2-基)酯(0.8g,36%)。)。LCMS-ESI⁺ ：C₂₇ H₂₈ N₃ O₃ 計算值：477.98；觀察值[M+1]⁺ ：478.54。

(2S)-2-(9-氯-3,7-二氫異 烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 於中間體(2S)-2-(9-氯-3,4,5,7-四氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.43g,3.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入氧化錳(IV)(15g,198mmol)。混合物在室溫攪拌4小時，接著透過矽藻土過濾。MnO₂ 用二氯甲烷徹底輕洗，且全部濾液被濃縮以產生(2S)-2-(9-氯-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.37g,96%產率)。此物質無需進一步純化即可使用。

(2S)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,7-二氫異 烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 於(2S)-2-(9-氯-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.4g,2.9mmol)的二(20mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(1.5g,5.9mmol)、三(二亞苄基丙酮)di鈀(0)(110mg,0.12mmol)、X-Phos(145mg,0.30mmol)和乙酸鉀(870mg,8.9mmol)。混合物用氬流除氣10分鐘。經除氣的反應在氬下受熱至90℃達2.5小時，接著冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、用硫酸鎂乾燥和濃縮。粗製物質藉由快閃管柱層析法純化(DCM/EtOAc)以產生(2S)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.5g,90%產率)。

[(2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3,7-二氫異 烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯： (2S)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.98g,1.7mmol)、濃HCl(2mL)和乙醇(20mL)的溶液受熱至60℃達2小時。反應被濃縮和再次溶於少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，和再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物中和濃縮，共3次(2 more times？)。得到的粗製物質溶於二甲基甲醯胺(17mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(455mg,2.6mmol)、HATU(955mg,2.5mmol)和二異丙基乙基胺(3mL,17mmol)。反應在室溫攪拌1小時，接著用乙酸乙酯稀釋。有機液用水(x2)和鹽水清洗、用硫酸鎂乾燥和濃縮。得到的殘留物藉由快閃管柱層析法純化，以產生中間體[(2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(780mg,72%產率，共2步驟)。

(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-3,7-二氫異 烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯 啶-1-羧酸第三丁酯： 五環中間體[(2S)-3-甲基-1-側氧基-1-{(2S)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(780mg,1.3mmol)、2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S )-第三丁酯(450mg,1.4mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(30mg,0.03mmol)、PdCl₂ (dppf)(60mg,0.08mmol)、2M碳酸鉀水溶液(1.9mL,3.9mmol)、二甲氧基乙烷(10mL)和二甲基甲醯胺(2mL)的混合物用氬除氣15分鐘。反應接著受熱至85℃達3小時。一旦結束之後，反應被冷卻至室溫、用乙酸乙酯稀釋和透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化(EtOAc/MeOH)以產生中間體(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(390mg,43%產率)。

{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異 烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 中間體(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(390mg,0.53mmol)、濃HCl(2mL)和乙醇(10mL)的混合物受熱至60℃達2小時。反應被濃縮和再次溶於少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，和再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物和濃縮，共3次(2 more times)。一半的粗製物質(~0.27mmol)溶於二甲基甲醯胺(2.5mL)。於此溶液中加入(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(66mg,0.38mmol)、HATU(140mg,0.37mmol)和二異丙基乙基胺(0.48mL,2.7mmol)。反應在室溫攪拌2小時，且接著用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴5M NaOH水溶液，和持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水性清洗液用乙酸乙酯萃取3次，和結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由逆相HPLC純化(Gemini,15至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(140mg,67%產率共2步驟)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：790.91；觀察值[M+1]⁺ ：791.71。

實例MA

此化合物係以類似於實例{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯方式予以製備，以(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸，和在最後醯胺偶合步驟中以COMU替換HATU。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：824.92；觀察值[M+1]⁺ ：825.72。

實例MB

(2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,7-二氫異 烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： (2S)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(450mg,0.79mmol)、(S )-1-((S )-2-(5-溴-1H -咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(325mg,0.87mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(30mg,0.02mmol)、PdCl₂ (dppf)(35mg,0.05mmol)、2M碳酸鉀水溶液(1.2mL,2.4mmol)、二甲氧基乙烷(6.8mL)和二甲基甲醯胺(1.2mL)的混合物用氬除氣15分鐘。反應接著受熱至85℃達2.5小時。一旦結束之後，反應被冷卻至室溫、用乙酸乙酯稀釋和透過矽藻土過濾。濾液用水和鹽水清洗、乾燥(MgSO₄ )和濃縮。得到的粗製物質藉由快閃管柱層析法純化(EtOAc/MeOH)以產生(2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑- 5-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(270mg,465%產率)。

{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯：(2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(270mg,0.37mmol)、濃HCl(1.5mL)和乙醇(8mL)的混合物受熱至60℃達1小時。反應被濃縮和再次溶於少量的甲醇中。加入等體積的二氯甲烷，和再次濃縮溶液。二氯甲烷加至得到的殘留物和濃縮，共3次(2 more times)。粗製物質溶於5：1二氯甲烷/二甲基甲醯胺(3.8mL)。於此溶液中加入(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(96mg,0.46mmol)、COMU(190mg,0.44mmol)和二異丙基乙基胺(0.20mL,1.1mmol)。反應在0℃攪拌30分鐘，接著回暖至室溫。一旦結束之後，反應用乙腈(2mL)和甲醇(2mL)稀釋。於此溶液中加入10滴5M NaOH水溶液，和持續攪拌30分鐘。反應用乙酸乙酯稀釋，且有機層用水和鹽水清洗。結合的水性清洗液用乙酸乙酯萃取3次，且結合的有機層被乾燥(MgSO₄ )和濃縮。粗製物質藉由逆相HPLC純化(Gemini,15至45% ACN/H₂ O+0.1% TFA)以產生{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(155mg,51%產率共2步驟)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：824.92；觀察值[M+1]⁺ ：825.67。

實例MC

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'1-吡咯啶-2-基)-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 此化合物係以類似於{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯方式予以製備，在一連串步驟的第一個步驟中以7-羥基-1-四氫萘酮替換5-羥基-1-四氫萘酮。在實例MC合成中的所有反應提供類似產物產率，如{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}- 1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯的合成。LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：790.91；觀察值[M+1]⁺ ：791.6。

實例MD

實例MD： 此化合物係以類似於(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'1-吡咯啶-2-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯方式予以製備，以(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸，在最後醯胺偶合步驟中以COMU替換HATU。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₄₈ N₈ O₇ 計算值：824.92；觀察值[M+1]⁺ ：825.67。

實例ME

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'1-吡咯啶-2-基)-7H-二氫-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 此化合物係以類似於(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'1-吡咯啶-2-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯方式予以製備，省略2-(9-氯-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的MnO₂ 氧化反應。 LCMS-ESI⁺ ：C₄₃ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：792.40；觀察值[M+1]⁺ ：793.69。

實例MF

[1-(2-{5-[2-(1-{[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}吡咯啶-2-基)-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基]-1H-咪唑-2-基}吡咯啶-1-基)-苯基-1-側氧基acet-2-基]胺基甲酸甲酯： 此化合物係以類似於(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'1-吡咯啶-2-基)-7H-二氫-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯方式予以製備，以(R )-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸替換(S )-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸，在最後醯胺偶合步驟中以COMU替換HATU。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：826.94；觀察值[M+1]⁺ ：827.71。

實例MG

實例MG： 此化合物係以類似於{(2S)-1-[(2R)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}吡咯啶-2-基]-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯方式予以製備，以(2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換(2S)-2-[9-(2-{(2R)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,7-二氫異烯並[3',4'：5,6]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。LCMS-ESI⁺ ：C₄₆ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：826.94；觀察值[M+1]⁺ ：827.64。

實例MH

6-溴-2-甲氧基-1-硝基萘： 2-溴-6-甲氧基萘(20g,84.4mmol)藉由在70℃激烈攪拌溶於乙酸(140mL)。此溶液被冷卻至50℃，和逐滴加入硝酸(>90%,4mL)的乙酸(28mL)溶液。得到的反應混合物在50℃攪拌4小時，且接著冷卻至室溫。黃色固體藉由過濾而分離出來和自乙酸再結晶，以產生6-溴-2-甲氧基-1-硝基萘(18.7g,76%產率)。

2-胺基-6-溴-1-硝基萘： 6-溴-2-甲氧基-1-硝基萘(12.6g,44.7mmol)、二甲基甲醯胺(25.6mL)和7N NH₃ 的MeOH溶液(128mL，購自Sigma Aldrich)在Parr高壓罐中混合。高壓罐在實驗烘箱內在130℃受熱。48小時之後，反應器自烘箱移出及冷卻至室溫。高壓罐的內容物移至玻璃圓底燒瓶。高壓罐用二氯甲烷和甲醇徹底輕洗，且將輕洗液加至燒瓶。燒瓶的內容物在旋轉蒸發器上徹底濃縮，留下棕色固體。水(200mL)加至燒瓶，且得到的懸浮液用攪拌棒激烈攪拌30分鐘。得到的淺棕色粉末藉由過濾而分離出來、用水輕洗數次。濾餅經空氣乾燥整夜，以產生6-溴-1-硝基萘-2-胺(11.6g,>95%產率)。

6-溴萘-1,2-二胺： 在氬下於6-溴-1-硝基萘-2-胺(11.6g,43.4mmol)的乙醇(430mL)混合物中加入雷氏鎳(~5g，注意：未盡力地將水自鎳移出)。將氫打泡至反應混合物達2分鐘。反應在氫氛圍下和在室溫攪拌。16小時之後，雷氏鎳藉由矽藻土過濾而移除且用乙酸乙酯輕洗。濾液被徹底濃縮，以產生6-溴萘-1,2-二胺(9.2g,88%產率)。

實例MI

2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 6-溴萘-1,2-二胺(1.92g,7.19mmol)、(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(1.55g,7.19mmol)和HATU(2.73g,7.19mmol)在DMF(18mL)中混合。受攪拌的混合物被冷卻至0℃，之後逐滴加入DIPEA(2.5mL,14.4mmol)。3小時之後，反應混合物用EtOAc稀釋(200mL)及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(50%至85% EtOAc/己烷)以提供醯胺加成物(未測定位向化學，2.71g,87%)。醯胺溶於AcOH(50mL)且受熱至40℃達18小時。冷卻至室溫之後，溶液在減壓下濃縮。粗製殘留物溶於EtOAc(200mL)及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液(2x)和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(2.57g,99%)。

(S)-1-((S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.50g,3.60mmol)溶於DCM(25mL)，且立刻加入HCl(4M的二溶液，5mL,20mmol)。攪拌3小時之後，溶液在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(631mg,3.60mmol)、HATU(1.37g,3.60mmol)和DMF(18mL)處理。受攪拌的溶液被冷卻至0℃，和逐滴加入DIPEA(1.9mL,10mmol)。攪拌20分鐘之後，使反應混合物回暖至室溫。額外10分鐘之後，其用EtOAc稀釋(150mL)及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至33% MeOH/EtOAc)以提供標題化合物(1.70g,100%)。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-1-((S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(827mg,1.75mmol)、聯硼酸頻那醇酯(532mg,2.10mmol)、KOAc(515mg,5.25mmol)和Pd(dppf)Cl₂ (128mg,0.175mmol)在二(18mL)中混合。反應混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘，接著在90℃攪拌1.5小時。其接著被冷卻至室溫、用EtOAc(150mL)稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化以提供(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(695mg,76%)。

實例MJ

2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯和2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 6-溴萘-1,2-二胺(837mg,3.53mmol)、(2S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(929mg,3.58mmol)和HATU(1.34g,3.53mmol)在DMF(18mL)中混合。受攪拌的混合物被冷卻至0℃，之後加入DIPEA(1.5mL,8.83mmol)，且使反應回暖至室溫。18小時之後，反應混合物用EtOAc稀釋(200mL)及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(65%至90% EtOAc/己烷)以提供醯胺加成物(未測定立體化學，1.48g,87%)。醯胺溶於AcOH(50mL)且受熱至40℃達10小時。冷卻至室溫之後，溶液在減壓下濃縮。粗製殘留物溶於EtOAc(200mL)及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液(2x)和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(50%至75% EtOAc/己烷)以提供2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯(less polar product,641mg,45%)and 2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(極性更大的產物，582mg,41%)。

實例MK

(S)-1-((2S,4S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(526mg,1.14mmol)溶於DCM(15mL)，且加入HCl(4M的二溶液，3mL,12mmol)。反應混合物被攪拌2小時且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(220mg,1.25mmol)、HATU(433mg,1.14mmol)和DMF(11mL)處理、接著冷卻至0℃。逐滴加入DIPEA(0.99mL,5.7mmol)，且立即使反應混合物回暖至室溫。在室溫45分鐘之後，混合物用EtOAc稀釋(100mL)及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液、水和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至33% MeOH/EtOAc)以提供(S)-1-((2S,4S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(584mg,99%)。

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (S)-1-((2S,4S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(210mg,0.406mmol)、(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(253mg,0.487mmol)、Pd(PPh3)₄ (47mg,0.0406mmol)和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.50mL,1.0mmoL)在DME(4mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘且受熱至85℃達15小時。冷卻之後，反應混合物用5mL MeOH稀釋、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由逆相HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(140mg,42%)。MS(ESI)m /z 831[M+H]⁺ 。

實例ML

2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： (S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(260mg,0.524mmol)、2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(201mg,0.437mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (50mg,0.0437mmol)和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.55mL,1.1mmol)在DME(4mL)中混合。反應混合物以N₂ 冒泡除氣，接著受熱至85℃達5小時。一旦結束之後，反應混合物被冷卻至室溫、用5mL MeOH稀釋、過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至45% MeOH/EtOAc)以提供2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(163mg,50%)。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-[7-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(140mg,0.187mmol)溶於DCM(5mL)，且加入HCl(4M的二溶液，1mL,4mmol)。攪拌1.5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(43mg,0.206mmol)、COMU(80mg,0.187mmol)、DMF(3mL)and DIPEA(0.33mL,1.9mmol)處理。在室溫攪拌20分鐘之後，溶液用30mL 10% MeOH/EtOAc稀釋。有機層依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。得到的殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-[7-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(106mg,68%)。MS(ESI)m /z 841[M+H⁺ ]。

實例MM

{4-(甲氧基甲基)-2-[(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1yl]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸(2S,4S)-甲酯： 4-(甲氧基甲基)-2-(9- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(424mg,0.69mmol)、乙醇(6mL)和濃HCl(2mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(10mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(152mg,0.86mmol)和HATU(303mg,0.79mmol)的DMF(6mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(360μL,2.08mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用5% NaHCO₃ 溶液、水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮和在真空下乾燥，以提供{4-(甲氧基甲基)-2-[(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-dioxaboro lan-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸(2S,4S)-甲酯。

(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於{4-(甲氧基甲基)-2-[(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1yl]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸(2S,4S)-甲酯(0.69mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(220mg,0.69mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(24mg,0.02mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(31mg,0.04mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(6.0mL)和二甲基甲醯胺(1.0mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，1.04mL,2.0mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(145mg, 27%)。

{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(145mg,0.18mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(51mg,0.24mmol)和COMU(92mg,021mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(100μL,0.56mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至43% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(68mg,39%)。MS(ESI)m /z 870[M+H]⁺ 。1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.71(s,1H),8.22(d,1H,J=8Hz),8.09(m,1H),7.88-7.63(m,6H),7.36-7.29(m,6H),5.41(d,1H,J =8.4Hz),5.30-5.24(m,2H),5.14-5.10(m,1H),4.13-3.09(m,15H),2.47-1.80(m,8H),0.80(dd,6H,J =6.4Hz,J =23Hz)。

實例MN

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(438mg,0.72mmol)、(S)-1-((2S,4S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶- 1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(276mg,0.72mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(41mg,0.04mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(52mg,0.07mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8.6mL)和二甲基甲醯胺(1.5mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，1.07mL,2.15mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(182mg,32%)。

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(182mg,0.18mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(47mg,0.23mmol)和COMU(85mg,0.2mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(90μL,0.52mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至49% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9- 基}-1H-咪唑-2-基)-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(32mg,39%)。MS(ESI)m /z 884[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.70(s,1H),8.21(d,1H,J =8Hz),8.08(s,1H),7.90-7.64(m,6H),7.34-7.31(m,3H),7.64(d,1H,J =8.4Hz),5.47(d,1H,J =7.6Hz),5.28-5.25(m,3H),5.05-5.01(m,1H),4.19-4.04(m,3H),3.67-3.15(m,15H),2.51-2.46(m,4H),1.95-1.92(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.10(d,3H,J =6Hz),0.75(dd,6H,J =6.8Hz,J =14Hz)。

實例MO

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]- 3-甲基丁醯基}-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 於{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(57mg,0.08mmol)、2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(19mg,0.1mmol)、HATU(303mg,0.79mmol)的DMF(1mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(43μL,0.24mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用5% NaHCO₃ 溶液、水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至43% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯。(13mg,19%)。MS(ESI)m /z 850[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.66(s,1H),8.28-8.13(m,1H),8.12-7.99(m,1H),7.90-7.75(m,3H),7.73-7.65(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.34-7.19(m,2H),5.30-5.24(m,2H),5.21-4.95(m,2H),4.33-3.93(m,6H),3.23-3.58(m,12H),2.76-2.59(m,2H),2.02-1.73(m,6H),1.12-1.07(m,3H),0.86-0.68(m,12H)。

實例MP

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 於4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(217mg,0.35mmol)、(S)-1-((2S,5S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶- 1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(170mg,0.39mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(21mg,0.02mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(26mg,0.04mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4.3mL)和二甲基甲醯胺(0.75mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，0.53mL,1.06mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(110mg,39%)。

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(108mg,0.14mmol)、乙醇(2mL)和濃HCl(0.7mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(10mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁酸(31mg,0.18mmol)和HATU(60mg,0.16mmol)的DMF(2mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(70μL,0.41mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用5% NaHCO₃ 溶液、水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋，用5% NaHCO₃ 溶液、水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至43% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(52mg,45%)。MS(ESI)m /z 850[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.69(s,1H),8.18(d,1H,J =7.6Hz),7.99-7.86(m,4H),7.72(s,1H),7.64(d,1H,J=8.8Hz),7.51(d,1H,J =8Hz),7.23(d,1H,J =8.4Hz),5.29(s,2H),5.22-5.18(m,1H),5.01-4.70(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.21-4.17(m,1H),4.09-4.05(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.59-3.08(m,14H),2.67-1.83(m,7H),1.43(d,3H,J =6.4Hz),0..91-0.71(m,12H)。

實例MQ

4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯： 2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2- 基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯(335mg,0.64mmol)、聯硼酸頻那醇酯(246mg,0.96mmol)、乙酸鉀(190mg,1.9mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(24mg,0.02mmol)和2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(31mg,0.06mmol)的1,4-二(3.3mL)除氣混合物受熱至90℃達3小時、冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯(379mg,96%)。

2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯。 於4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯(299mg,0.49mmol)、(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(217mg,0.58mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(28mg,0.02mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(35mg,0.04mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4.3mL)和二甲基甲醯胺(0.75mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，0.73mL,1.46mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化，以產生2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯(170mg,45%)。

{(1R)-2-[(2S,4R)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3- 甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁基(170mg,0.22mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(59mg,0.28mmol)和COMU(108mg,025mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(110μL,0.66mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至44% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物部分被凍乾，以提供{(1R)-2-[(2S,4R)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(67mg,35%)。MS(ESI)m /z 870[M+H]⁺ 。1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.71(s,1H),8.20(d,1H,J =8.4Hz),8.01(m,1H),7.91-7.64(m,6H),7.38-7.28(m,6H),6.85(s,1H),5.51(d,1H,J =7.2Hz),5.39-5.29(m,3H),5.13-5.09(m,1H),4.11-3.04(m,15H),2.77-1.98(m,8H),0.79(dd,6H,J =6.8Hz,J =12.8Hz)。

實例MR

4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-4,5-二氫-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 2-(9-氯-4,5-二氫-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(322mg,0.61mmol)、聯硼酸頻那醇酯(235mg,0.92mmol)、乙酸鉀(182mg,1.9mmol)、三(二亞苄基丙酮)鈀(23mg,0.02mmol)和2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯(29mg,0.06mmol)的1,4-二(3.3mL)除氣混合物受熱至90℃達3小時、冷卻至室溫和用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(267mg,70%)。

2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基-4,5-二氫-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。 於4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-4,5-二氫-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(267mg,0.52mmol)、(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(195mg,0.52mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(25mg,0.02mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(32mg,0.04mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(4.3mL)和二甲基甲醯胺(0.75mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M水溶液，0.65mL,1.3mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基-4,5-二氫-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(75mg,22%)。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲 基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]-4,5-二氫-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基-4,5-二氫-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(75mg,0.09mmol)、乙醇(2mL)和濃HCl(0.6mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此溶液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(26mg,0.13mmol)和COMU(47mg,0.11mmol)的DMF(2mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(50μL,0.29mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至44% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物被凍乾以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]-4,5-二氫-萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(15mg,18%)。

MS(ESI)m /z 872[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 7.95-7.63(m,6H),7.35-7.25(m,7H),6.97(s,1H),5.42(d,1H,J =6.8Hz),5.18(s,2H),5.09(s,2H),4.28-2.63(m,19H),2.47-1.80(m,8H),0.77(dd,6H,J =4.8Hz,J =12.4Hz)。

實例MS

2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。 於4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(400 mg,0.85mmol)、(S)-1-((S)-2-(6-溴-1H-苯並[d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(360mg,0.85mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(38mg,0.03mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(48mg,0.07mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(8.0mL)和二甲基甲醯胺(1.4mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M水溶液，0.98mL,1.96mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化成2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(156mg,29%)。

{(2S)-2-[[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-y]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(156mg,0.18mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質(90mg,0.12mmol)中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(34mg,0.16mmol)和COMU(61mg,014mmol)的DMF(2mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(60μL,0.37mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至49% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物被凍乾以提供{(2S)-2-[[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-y]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(62mg,56%)。MS(ESI)m /z 920[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.73(s,1H),8.17(d,2H,J =8.4Hz),7.94(d,3H,J =8.8Hz),7.84-7.67(m,6H),7.37-7.29(m,6H),5.48(d,1H,J =7.6Hz),5.35-5.20(m,5H),4.14-3.12(m,15H),2.52-1.92(m,8H),0.80(dd,6H,J =6.8Hz,J =6.4Hz)。

實例MT

{(2S)-2-[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-y]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(156mg,0.18mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(6mL)。此溶液被濃縮，且於此物質(68mg,0.09mmol)中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(21mg,0.12mmol)和COMU(41mg,01mmol)的DMF(1mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(50μL,0.28mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至44% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物被凍乾以提供{(2S)-2-[(2S,4S)-2-{9-[2-((2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-y]-1,11-二氫isochrome no[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(32mg,40%)。MS(ESI)m /z 886[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.71(s,1H),8.15(d,1H,J =8Hz),7.95-7.64(m,8H),7.28(dd,2H,J =8.8Hz,J =14.4Hz),5.31(s,2H),5.23-5.19(m,2H),4.09-3.85(m,5H),3.58-3.28(m,14H),2.47-1.89(m,9H),0.83-0.72(m,12H)。

實例MU

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於{-2-[(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1yl]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸(2S)-甲酯(460mg,0.74mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(250mg,0.61mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(35mg,0.03mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(45mg,0.06mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(9.0mL)和二甲基甲醯胺(1.5mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M水溶液，0.92mL,1.84mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化成(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(123mg,26

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-羧酸第三丁酯(122mg,0.16mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(3mL)。此溶液被濃縮，且於此溶液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(43mg,0.2mmol)和COMU(77mg,018mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(80μL,0.37mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至44% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物被凍乾以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(60mg,44%)。MS(ESI)m /z 870[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.71(s,1H),8.22(d,1H,J =8Hz),8.09(m,1H),7.88-7.63(m,6H),7.36-7.29(m,6H),5.41(d,1H,J =8.4Hz),5.30-5.24(m,2H),5.14-5.10(m,1H),4.13-3.09(m,15H),2.47-1.80(m,8H),0.80(dd,6H,J =6.4Hz,J =23Hz)。

實例MV

(1R,3S,5R)-第三丁基3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸酯。 於3-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸 (1R,3S,5R)-第三丁酯(213mg,0.37mmol)、(S)-1-((2S,4S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(142mg,0.31mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(35mg,0.03mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(22mg,0.03mmol)在1,4-二(3.0mL)和二甲基sulfoxide(3.0mL)混合物的溶液中加入碳酸鉀溶液(2M水溶液，0.46mL,0.9mmol)。得到的混合物被除氣且接著在氬下受熱至95℃達7小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化成3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(101mg,42%)。

{(1R)-2-[(1R,3S,5R)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-氮雙環[3.1.0]己-3-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 3-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯(101mg,0.16mmol)、乙醇(3mL)和濃HCl(1mL)的溶液受熱至60℃達1小時。反應被濃縮，且粗製物質溶於DCM(3mL)。此溶液被濃縮，且於此溶液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(35mg,0.17mmol)和COMU(63mg,015mmol)的DMF(3mL)溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(70μL,0.38mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用乙酸乙酯稀釋、用水和鹽水清洗、乾燥(Na₂ SO₄ )、濃縮和藉由製備型逆相HPLC純化(Gemini,15至44% ACN/H₂ O+0.1% TFA)。產物被凍乾以提供{(1R)-2- [(1R,3S,5R)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲氧基甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5 yl}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(71mg,63)。

MS(ESI)m /z 882[M+H]⁺ 。

1H NMR(400MHz,dmso)δ 8.66(s,1H),8.17(d,1H,J =8.8Hz),8.04(s,1H),7.87-7.59(m,6H),7.39-7.22(m,6H),5.72(d,1H,J =7.6Hz),5.68(s,1H),5.25(s,1H),5.13-5.01(m,2H),4.12-4.00(m,2H),3.81-3.00(m,13H),2.60(m,1H),2.43-2.37(m,3H),1.92-1.82(m,3H),0.83-0.58(m,7H),0.59(s,1H),0.00(s,1H)。

實例MW

此化合物係使用與實例OO相同之條件予以合成，分別以(1R,3S,5R)-2-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸和(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-羧酸替換，若適當。

MS(ESI)m /z 918[M+H]⁺ 。

實例MX

此化合物係使用與實例相同OO之條件予以合成，分別以(1R,3S,5R)-2-((2S,3S)-3-甲氧基-2(甲氧基羰基胺基)丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸和(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換，若適當。

MS(ESI)m /z 898[M+H]⁺ 。

實例MY

(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯

(2S,4S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-9-基)4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸酯： 於9-溴-3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(1.32g,3.63mmol)的MeCN(40mL)溶液中加入(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸(1.0g,4.36mmol)和DIPEA(0.7mL,3.99mmol)。攪拌18小時之後，溶液用EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用乾燥MgSO₄ 、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(10%至40% EtOAc/己烷)以提供2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁酯(1.31g,70%)。

2-(9-氯-4,5-二氫-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡 咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁酯(1.31g,2.56mmol)加入二甲苯(25mL)和乙酸銨(3.95g,51.2mmol)，且此溶液受熱至136℃和攪拌整夜。隔天早上，溶液被冷卻至室溫，及用EtOAc稀釋和依序用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(60%至100% EtOAc/己烷)以提供2-(9-氯-4,5-二氫-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(711mg,56%)。

2-(9-氯-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 於2-(9-氯-4,5-二氫-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(935mg,1.9mmol)的CH₂ Cl₂ (20mL)溶液中加入MnO₂ (8.25g,95mmol)。反應混合物被攪拌3小時，且接著透過矽藻土過濾。濾餅用大量CH₂ Cl₂ 和MeOH清洗，且濾液在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至10% MeOH/EtOAc)以提供2-(9-氯-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(692mg,74%)。

2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 2-(9-氯-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(692mg,1.41mmol)的二(15mL)溶液加入聯硼酸頻那醇酯(1.07g,4.23mmol)、KOAc(415mg,4.23mmol)、X-Phos(52mg,0.11mmol)、和Pd₂ dba₃ (26mg,0.03mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至100℃達16小時。溶液被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。藉由矽膠層析法純化(0% 至30% MeOH/EtOAc)以提供2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(821mg,quant)。

2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4(甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 於2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(821mg,1.41mmol)、(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(1.05g,2.82mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)162mg,0.14mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(102mg,0.14mmol)的DME(15mL)溶液中加入碳酸鉀溶液(2M水溶液，2.32mL,4.65mmol)。得到的混合物被除氣且接著受熱至85℃達18小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用飽和碳酸氫鈉和鹽水清洗、用MgSO₄ 乾燥和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化以產生2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(386mg,37%)。

{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(386mg,0.52mmol)、CH₂ Cl₂ (8mL)、MeOH(2mL)和HCl(4M的二溶液，2mL)的溶液被攪拌整夜。反應被濃縮，且粗製物質溶於DMF(8mL)。此溶液被濃縮，且於此溶液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(108mg,0.52mmol)和COMU(248mg,0.52mmol)的溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.45mL,2.6mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用10% MeOH/EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液、水和鹽水清洗，乾燥(Na₂ SO₄ )，濃縮和藉由HPLC純化，以提供{2-[2-{9-[2-(1-{2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-甲基吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(27mg,6%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₀ N₈ O₇ 計算值：838.38；觀察值[M+1]⁺ ：840.12

實例MZ

吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴-3-碘苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯：

於2-溴-1-(4-溴-3-碘苯基)乙酮(20mmol)的丙酮(65mL)溶液中加入(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(3,14mmol)、K₂ CO₃ (2.5g,18mmol)、和KI(235mg,1.4mmol)。攪拌15小時之後，溶液用EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用 MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化，以提供吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴-3-碘苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(3.6g,34%)。

2-(5-(4-溴-3-碘苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 於吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴-3-碘苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(3.6g,6.7mmol)中加入PhMe(65mL)和乙酸銨(5.5g,67mmol)，且溶液受熱至110℃和攪拌整夜。隔天早上，溶液被冷卻至室溫及用EtOAc稀釋和依序用水飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(40%至100% EtOAc/己烷)以提供2-(5-(4-溴-3-碘苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(2.9g,84%)。

2-(5-(4-溴-3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 於2-(5-(4-溴-3-碘苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.5g,2.9mmol)中加入PdCl₂ (PPh₃ )₄ (145mg,0.2mmol)、CuI(77mg,0.4mmol)和Et₃ N(29mL)。將丙-1-炔以冒泡方式通入溶液，且反應混合物受熱至50℃達1.5小時。冷卻之後，溶液用EtOAc稀釋，用NH₄ Cl、水和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠層析法純化以提供2-(5-(4-溴-3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.25g)。

(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(4-溴-3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(400mg,0.98mmol)溶於DCM(8mL)，加入MeOH(2mL)和HCl(4M的二溶液，2mL)。反應混合物被攪拌22小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(163mg,0.93mmol)、HATU(354mg,0.98mmol)和DMF(10mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.81 mL,4.65mmol)。2小時之後，混合物用EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(369mg,81%)。

(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(3-(丙-1-炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(丙-1-炔基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(369mg,0.76mmol)的二(10mL)溶液加入聯硼酸頻那醇酯(232mg,0.91mmol)、KOAc(223mg,2.28mmol)、和Pd(dppf)₂ Cl₂ (56mg,0.076mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至90℃達5小時。溶液被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。藉由矽膠層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(3-(丙-1-炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(153mg,38%)。

2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-(丙-1-炔基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： (S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(5-(3-(丙-1-炔基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(153mg,0.28mmol)、2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(158mg,0.34mmol)、Pd(PPh3)₄ (32mg,0.028mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (20mg,0.028mmol)、和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.46mL,0.92mmoL)在DME(4mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10 分鐘，和受熱至85℃達16小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-(丙-1-炔基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(66mg,30%)。

(R)-2-((2S,4S)-2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-(丙-1-炔基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯： 2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-(丙-1-炔基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(66mg,0.084mmol)溶於DCM(2mL)，加入MeOH(0.5mL)和HCl(4M的二溶液，0.5mL)。反應混合物被攪拌2小時，和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(18mg,0.084mmol)、COMU(40mg,0.084mmol)和DMF(3mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.73mL,0.42mmol)。15小時之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化，以提供(R)-2-((2S,4S)-2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-2-(丙-1-炔基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(16mg,21%)。LCMS-ESI⁺ ：C50H54N8O7計算值：878.41；觀察值[M+1]⁺ ：879.60。

實例NA

4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 於2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(505mg,1.82mmol)的MeCN (18mL)溶液中加入(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸(500mg,2.18mmol)和三乙胺(0.27mL,2.0mmol)。攪拌15小時之後，溶液用EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(10%至35% EtOAc/己烷)以提供4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(748mg,97%)。

2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(748mg,1.75mmol)加入PhMe(17mL)和乙酸銨(2.7g,35mmol)，且溶液受熱至110℃和攪拌整夜。隔天早上，溶液被冷卻至室溫及用EtOAc稀釋和依序用水飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(60%至100% EtOAc/己烷)以提供2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(606mg,85%)。

4-甲基-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(606mg,1.49mmol)的二 (15mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(455mg,1.79mmol)、KOAc(439mg,4.47mmol)、和Pd(dppf)₂ Cl₂ (109mg,0.15mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至90℃達2.5小時。溶液被冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液、鹽水清洗，用MgSO₄ 乾燥，和濃縮。藉由矽膠層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供4-甲基-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(628mg,93%)。

2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2- 基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： (S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(621mg,1.26mmol)、4-甲基-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(628mg,1.39mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (145mg,0.13mmol)、和K₂ CO₃ (2M的H₂ O溶液，2.0mL,4.16mmoL)在DME(13mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘和受熱至85℃達16小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(342mg,37%)。

(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯： 2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(342mg,0.46mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌整夜和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(116mg,0.46mmol)、COMU(220mg,0。64mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.4mL,2.31mmol)。2小時之後，混合物用EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供(R)-2- ((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(296mg,74%)。

(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(296mg,0.33mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌整夜和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用環丙烷羧酸(38μL,0.28mmol)、COMU(162mg,0.34mmol)和DMF(4mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.29mL,1.65mmol)。30分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(68mg,24%)。LCMS-ESI⁺ ：C48H56N8O6計算值：840.43；觀察值[M+1]⁺ ：842.14。

實例NB

[(2S)-3-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-(甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(950mg,1.63mmol)溶於DCM(12mL)，加入MeOH(3mL)和HCl(4M的二溶液，3mL)。反應混合物攪拌4小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(285mg,1.63mmol)、HATU(620mg,1.63mmol)和DMF(15mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(1.42mL,8.15mmol)。1小時之後，混合物用EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供[(2S)-3-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(596mg,57%)。

(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： [(2S)-3-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(298mg,0.47mmol)、2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(443mg,1.4mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (54mg,0.05mmol)、PdCl₂ (dppf)₂ (36mg,0.05mmol)、和K₂ CO₃ (2M的H₂ O溶液，0.78mL,1.55mmol)在DME(5mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘和受熱至85℃達16小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H- 咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(84mg,24%)。

{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： (2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(84mg,0.11mmol)溶於DCM(2.5mL)，加入MeOH(0.5mL)和HCl(4M的二溶液，0.5mL)。反應混合物攪拌18小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(23mg,0.11mmol)、COMU(53mg,0.11mmol)和DMF(3mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.10mL,0.56mmol)。30分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(41mg,4⁵ %)。LCMS-ESI⁺ ：C47H50N8O7計算值：838.38；觀察值[M+1]⁺ ：839.39

實例NC

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(164mg,0.23mmol)溶於DCM(2.57mL)，加入MeOH(0.7mL)和HCl(4M的二溶液，0.7mL)。反應混合物攪拌16小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(30mg,0.17mmol)、HATU(65mg,0.17mmol)和DMF(3mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.15mL,0.85mmol)。45分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並 [1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(23mg,16%)。

LCMS-ESI⁺ ：C45H54N8O7計算值：818.41；觀察值[M+1]⁺ ：820.70。

實例ND

(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(293mg,0.0.78mmol)、2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(300mg,0.52mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (60mg,0.052 mmol)、PdCl₂ (dppf)₂ (38mg,0.052mmol)、和K₂ CO₃ (2M的H₂ O溶液，0.86mL,1.72mmoL)在DME(6mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘和受熱至85℃達16小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(100% EtOAc)以提供(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(183mg,50%)。

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(183mg,0.26mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌2小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(91mg,0.52mmol)、HATU(198mg,0.52mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.45mL,2.6mmol)。1小時之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(6mg,3%)。LCMS-ESI⁺ ：C45H54N8O7計算值：818.41；觀察值[M+1]⁺ ：819.41。

實例NE

2-(5-(4'-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯： 4-(甲氧基甲基)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯(500mg,0.97mmol)、2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基胺基甲酸第三丁酯(364mg,1.16mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (112mg,0.097mmol)、和K₂ CO₃ (2M的H₂ O溶液，1.6mL,3.2mmoL)在DME(10mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘和受熱至85℃達18小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供產物(357mg,56%)。

2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-羧醯胺)乙醯基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯： 2-(5-(4'-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯(640mg,1.02mmol)溶於DCM(8mL)，加入MeOH(2mL)和HCl(4M的二溶液，2mL)。反應混合物攪拌14小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-羧酸(324mg,1.02mmol)、HATU(388mg,1.02mmol)和DMF(10mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.9mL,5.12mmol)。1小時之後，混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-羧醯胺)乙醯基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯(487mg,58%)。

2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯：於2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-羧醯胺)乙醯基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯(487mg,0.59mmol)中加入PhMe(6mL)、MeOEtOH(1mL)、和乙酸銨(0.91g,11.8mmol)，及溶液受熱至110℃。溶液攪拌3小時，且接著冷卻至室溫，及用EtOAc稀釋和依序用水飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯(276mg,58%)。

(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯(220mg,0.27mmol)溶於DCM(5mL)、MeOH(0.4mL)和冷卻至0℃。逐滴加入HBr(33%的AcOH溶液，1mL)。攪拌1小時之後，混合物在減壓下濃縮、與PhMe共蒸發。粗製殘留物用(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(68mg,0.27mmol)、COMU(129mg,0.27mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.24mL,1.35mmol)。1小時之後，混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至40% MeOH/EtOAc)以提供(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(179mg,73%)。

(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基 胺基甲酸甲酯： (S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(179mg,0.20mmol)溶於DCM(5mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌20小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用環丙烷羧酸(16μL,0.20mmol)、COMU(96mg,0.20mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.17mL,1.0mmol)。30分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲基硫基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(34mg,20%)。LCMS-ESI⁺ ：C48H56N8O6S計算值：872.40；觀察值[M+1]⁺ ：874.38

實例NF

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 2-(9-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)甲基丁醯基)氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H-咪唑-5-基)-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(558mg,0.96mmol)、(S)-1-((2S,4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(501mg,1.15mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (111mg,0.096mmol)、PdCl₂ (dppf)₂ (70mg,0.096mmol)、和K₂ CO₃ (2M的H₂ O溶液，1.6mL,3.17mmoL)在DMSO(6mL)和二(6mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘和受熱至95℃達14小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%-30% MeOH/EtOAc)以提供(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(257mg,35%)。

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(257mg,0.34mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌3小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(71mg,0.34mmol)、COMU(161mg,0.34mmol)和DMF(6mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.3mL,1.67mmol)。15小時之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(152mg,53%)。LCMS-ESI⁺ ：C48H52N8O7計算值：852.40；觀察值[M+1]⁺ ：854.26。'H NMR(CD₃ OD)：8.677(s,1H),8.232-7.837(m,5H),7.695-7.673(m,2H),7.496-7.426(m,5H),5.499(s,1H),5.445-5.401(m,1H),5.337(s,1H),5.253-5.208(q,1H,J =7.2 Hz),4.870(m,1H),4.230(d,1H,J =7.2Hz),3.781(m,1H),3.671(s,3H),3.607(s,3H),3.425(m,3H),2.750-2.689(m,2H),2.683(m,2H),2.384(m,1H),1.894(quint,2H,J =12Hz),1.249-1.151(m,6H),0.974-0.890(m,6H)。

實例NG

2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3- 基)乙基)5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁酯： 於3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮的MeCN(30mL)溶液中加入(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(1.2g,3.23mmol)和三乙胺(0.48mL,3.55mmol)，和溶液受熱至50℃。攪拌15小時之後，溶液被冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(20%至50% EtOAc/己烷)以提供5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)乙基)酯(1.09g,65%)。

5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)乙基)酯(1.29g,2.48mmol)溶於DCM(17.5mL)和MeOH(7mL)的溶液中，接著用三溴化銨(873mg,2.73mmol)處理。在室溫攪拌1小時之後，反應混合物用DCM和10% HCl稀釋，及用DCM萃取。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮，且粗製物質無需進一步純化即可使用。

5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(700mg,1.17mmol)用(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(375mg,1.64mmol)的丙酮(6mL)和Cs₂ CO₃ (267mg,0.82mmol)溶液處理。受攪拌的反應混合物受熱至40℃達16小時，接著冷卻至室溫及用CH₂ Cl₂ 稀釋和萃取3X。有機相用鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(40%至100% EtOAc/己烷)以提供5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(464mg,53%)。

(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(464mg,0.62mmol)和NH₄ OAc(8.48g,110.0mmol)懸浮於10：1的PhMe/2-甲氧基乙醇(22mL)溶液中。受攪拌的反應混合物受熱至110℃達20小時，接著冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。有機相用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(393mg,90%)。

(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(393mg,0.55mmol)懸浮於DCM(7mL)，和以單一份方式加入經活化的MnO₂ (1.45g,16.7mmol)。反應混合物受熱至40℃。攪拌2.5小時之後，混合物被冷卻至室溫，且漿料透過矽藻土過濾。濾餅用大量的 CH₂ Cl₂ 和MeOH清洗，且濾液在減壓下濃縮。粗製物質無需進一步純化即可用於下一步驟以提供(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(328g,85%)。

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(164mg,0.23mmol)溶於DCM(7mL)，加入MeOH(1.5mL)和HCl(4M的二溶液，1.5mL)。反應混合物攪拌16小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(81mg,0.46mmol)、HATU(175mg,0.46mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.4mL,2.34mmol)。35分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(132mg,69%)。LCMS-ESI⁺ ：C45H54N8O7計算值：818.41；觀察值[M+1]⁺ ：820.19。'H NMR(CD₃ OD)：8.492(m,1H),8.179-7.538(m,7H),5.267-5.201(m,3H),5.125-5.082(m,1H),4.070(m,1H),3.383-3.592(m,4 H),3.225(s,3H),2.466-2.249(m,5H),1.992-1.892(m,3H),1.568(d,3H,J =6.4Hz),1.490(d,3H,J =6.8Hz),1.266(m,2H),1.020-0.806(m,14H)。

實例NH

5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 於2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(505mg,1.82mmol)的MeCN(18mL)溶液中加入(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸 (500mg,2.18mmol)和三乙胺(0.27mL,2.0mmol)。攪拌15小時之後，溶液用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(10%至40% EtOAc/己烷)以提供5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(640mg,82%)。

2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯： 5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(640mg,1.5mmol)加入PhMe(12mL)、MeOEtOH(3mL)和乙酸銨(2.3g,30mmol)，和溶液受熱至110℃。攪拌2小時之後，溶液被冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋及依序用水飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(100% EtOAc)以提供2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(562mg,92%)。

(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(562mg,1.38mmol)溶於DCM(8mL)，加入MeOH(2mL)和HCl(4M的二溶液，2mL)。反應混合物攪拌4小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(241mg,1.38mmol)、HATU(525mg,1.38mmol)和DMF(14mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(1.2mL,6.9mmol)。30分鐘之後，混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至10% MeOH/EtOAc)以提供(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(503mg,79%)。

2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5- 甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 4-(甲氧基甲基)-2-(5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(461mg,095mmol)、(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4-溴苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(503mg,1.08mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (110mg,0.095mmol)、PdCl₂ (dppf)₂ (70mg,0.095mmol)、和K₂ CO₃ (2M的H₂ O溶液，1.56mL,3.1mmoL)在DME(10mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘和受熱至85℃達16小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(289mg,41%)。

(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯： 2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(289mg,0.39mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌2小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(98mg,0.39mmol)、COMU(186mg,0.39mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.34mL,1.96mmol)。30分鐘之後，混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(201mg,59%)。

(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (R)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸第三丁酯(201mg,0.23mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌4小時和接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用環丙烷羧酸(18μL,0.23mmol)、COMU(110mg,0.23mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.20mL,1.15mmol)。30分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)聯苯基-4-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(25mg,13%)。LCMS-ESI⁺ ：C48H56N8O6計算值：840.43；觀察值[M+1]⁺ ：842.39。

實例NI

[(2S,3R)-3-甲氧基-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-5-甲基吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(164mg,0.23mmol)溶於DCM(7mL)，加入MeOH(1.5mL)和HCl(4M的二溶液，1.5mL)。反應混合物攪拌16小時且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(90mg,0.46mmol)、HATU(175mg,0.46mmol)和DMF(6mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.4mL,2.34mmol)。30分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液清洗和鹽水清洗。有機液用乾燥MgSO₄ ，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化以提供[(2S,3R)-3-甲氧基-1-{(2S,5S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-5-甲基吡咯啶-1-基}-1- 側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(97mg,50%)。LCMS-ESI⁺ ：計算值C45H54N8O9：850.40；觀察值[M+1]⁺ ：851.58。'H NMR(CD₃ OD)：8.631(s,1H),8.191-7.938(m,7 H),6.100(m,1 H),5.925(m,1H),5.303(m,3H),5.179(t,1H,J =6.8Hz),4.406-4.358(m,2H),3.754-3.598(m,8H),3.376(s,3H),3.263(s,3H),2.625-2.256(m,6H),2.038-1.955(m,2H),1.598(d,3H,J =6.4Hz),1.530(d,3H,J =6.8Hz),1.302-1.099(m,6H)。

實例NJ

5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(第三丁氧基 羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(800mg,1.34mmol)用(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(485mg,1.87mmol)的丙酮(6mL)和Cs₂ CO₃ (306mg,0.94mmol)溶液處理。受攪拌的反應混合物受熱至40℃達16小時，接著冷卻至室溫及用CH₂ Cl₂ 稀釋和萃取3X。有機相用鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(40%至100% EtOAc/己烷)以提供5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(680mg,65%)。

(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-2-(2-(9-((2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(680mg,0.87mmol)和NH₄ OAc(10.0g,130.0mmol)懸浮於10：1的PhMe/2-甲氧基乙醇(22mL)溶液。受攪拌的反應混合物受熱至110℃達24小時，接著冷卻至室溫及用EtOAc稀釋。有機相用水、飽和NaHCO₃ 水溶液、和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)以提供(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(461mg,72%)。

(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(461mg,0.62mmol)懸浮於DCM(7mL)，和以單一份方式加入經活化的MnO₂ (1.6g,18.8mmol)。反應混合物受熱至40℃。攪拌5.5小時之後，混合物被冷卻至室溫，且漿料透過矽藻土過濾。濾餅用大量的CH₂ Cl₂ 和MeOH清洗，且濾液在減壓下濃縮。粗製物質無需進一步純化即可用於下一步驟，以提供(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(414g,90%)。

{(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(207mg,0.28mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌1.5小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸(106mg,0.56mmol)、HATU(214mg,0.56mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.49mL,2.8mmol)。30分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由 HPLC純化以提供{(2S,3S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯(132mg,69%)。LCMS-ESI⁺ ：C45H54N8O7計算值：876.45；觀察值[M+1]⁺ ：879.02。

實例NK

2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)乙基)4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁酯： 於3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(647mg,1.74mmol)的 MeCN(20mL)溶液中加入((2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸(559mg,2.44mmol)和DIPEA(0.36mL,2.09mmol)，且溶液受熱至60℃。攪拌3小時之後，溶液冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(20%至50% EtOAc/己烷)，以提供4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)乙基)酯(621mg,69%)。

4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)乙基)酯(621mg,1.19mmol)溶於DCM(10mL)和MeOH(4mL)的溶液中，接著用三溴化銨(421mg,1.3mmol)處理。在室溫攪拌1.5小時之後，反應混合物用DCM和10% HCl稀釋，和用DCM萃取。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮，且粗製物質無需進一步純化即可使用。

4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(709mg,1.18mmol)用(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(614mg,2.36mmol)的Me-THF(12mL)和Cs₂ CO₃ (384mg,1.18mmol)溶液處理。受攪拌的反應混合物受熱至50℃達16小時，接著冷卻至室溫及用CH₂ Cl₂ 稀釋和萃取3X。有機相用鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(40%至100% EtOAc/己烷)，以提供4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(651mg,71%)。

(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-((2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(651mg,0.84mmol)和NH₄ OAc(10.0g,129.7mmol)懸浮於10：1的PhMe/2-甲氧基乙醇(22mL)溶液。受攪拌的反應混合物受熱至110℃達20小時，接著冷卻至室溫及用EtOAc稀釋。有機相用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)，以提供(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(382mg,62%)。

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： (2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(382mg,0.52mmol)懸浮於DCM(8mL)，及以單一份方式加入經活化的MnO₂ (1.35g,15.5mmol)。反應混合物受熱至35℃。攪拌15小時之後，混合物被冷卻至室溫，且漿料透過矽藻土過濾。濾餅用大量的CH₂ Cl₂ 和MeOH清洗，且濾液在減壓下濃縮。粗製物質無需進一步純化即可用於下一步驟，以提供(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(347g,91%)。

{(2S,3R)-3-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(174mg,0.24mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌5小時且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用((2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(92mg,0.48mmol)、HATU(182mg,0.48mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(0.31mL,2.4mmol)。35分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化，以提供{(2S,3R)-3-甲氧基-1-[(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(72mg,34%)。LCMS-ESI⁺ ：C46H56N8O10計算值：880.41；觀察值[M+1]⁺ ：882.39。'H NMR(CD₃ OD)：8.558(s,1H),8.123-7.572(m,7H),5.436-5.391(dd,1H,J =7.2,3.6Hz),5.252(s,2H),5.220(m,1H),4.493-4.444(m,2H),4.287-4.206(m,2H),3.756-3.256(m,21H),2.834 (m,1H),2.717-2.621(m,2H),2.500(m,1H),2.150(m,1H),1.882(m,1H),1.208(d,3H,J =6.4Hz),1.159-1.099(m,6H)。

實例NL

1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)乙酯： 於3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(750mg,2.02mmol)的MeCN(20mL)溶液中加入(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(600mg,2.09mmol)和DIPEA(0.35mL,2.02mmol)，且溶液受熱至60℃。攪拌4小時之後，溶液冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(40%至80% EtOAc/己烷)，以提供1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3- 基)乙酯(1.16g，定量)。

1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙酯： 1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)乙酯(400mg,0.61mmol)溶於DCM(15mL)和MeOH(6mL)的溶液，接著用三溴化銨(409mg,1.28mmol)處理。在2小時時，加入額外的三溴化銨(40mg)。在室溫攪拌另一20分鐘之後，反應混合物用DCM和10% HCl稀釋，和用DCM萃取。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮，且粗製物質無需進一步純化即可使用。

4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-9-基)酯： 1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙酯用(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸(280mg,1.22mmol)的Me-THF(6mL)和Cs₂ CO₃ (199mg,0.61mmol)溶液處理。受攪拌的反應混合物受熱至50℃達2.5小時，接著冷卻至室溫，及用稀釋CH₂ Cl₂ 和萃取3X。有機相用鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(50%至100% EtOAc/己烷)，以提供4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)酯(441mg,90%)。

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並 [1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 4-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(3-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)乙醯基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)酯(441mg,0.55mmol)和NH₄ OAc(5g,65.0mmol)懸浮於10：1的PhMe/2-甲氧基乙醇(11mL)溶液。受攪拌的反應混合物受熱至110℃達7小時，接著冷卻至室溫，及用EtOAc稀釋。有機相用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)，以提供(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(266mg,63%)。

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,4,5,11四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(266mg,0.35mmol)懸浮於DCM(7mL)，及以單一份方式加入經活化的MnO₂ (908mg,10.45mmol)。反應混合物攪拌整夜。攪拌15小時之後，以單一份方式加入額外之經活化的MnO₂ (500mg,5.75mmol)。

在35℃攪拌2小時之後，混合物被冷卻至室溫，且漿料透過矽藻土過濾。濾餅用大量的CH₂ Cl₂ 和MeOH清洗，且濾液在減壓下濃縮。粗製物質無需進一步純化即可用於下一步驟，以提供(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(266mg，定量)。

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-3-甲氧基-2-[(甲氧基羰基)胺基]丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(266mg,0.23mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌1.5小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(44mg,0.23mmol)、HATU(87mg,0.23mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入(0.3mL,1.75mmol)。30分鐘之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(59mg,31%)。LCMS-ESI⁺ ：C45H54N8O8計算值：834.41；觀察值[M+1]⁺ ：836.89。'H NMR(CD₃ OD)：8.186(s,1H),7.800-7.291(m,7H),5.258-5.213(dd,1H,J =7.2,3.6Hz),5.027-4.918(m,4H),4.620(t,1H,J =6.8Hz),4.246(m,1H),4.116(m,1H),3.972(d,1H,J =8.8Hz),3.701-3.675(m,1H),3.503(s,3H),3.479(s,3H),3.177(s,3H),2.554-2.191(m,3H),1.906-1.821(m,6H),1.392(d,2H,J =6.4Hz),1.113-0.728(m,12H)。

實例NM

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： [(2S)-3-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(312mg,0.49mmol)、(S)-1-((2S,4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(219mg,0.54mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (58mg,0.05mmol)、PdCl₂ (dppf)₂ (36mg,0.05mmol)、和K₂ CO₃ (2M的H₂ O溶液，0.8mL,1.6mmoL)在DMSO(5mL)和二(5mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘，和受熱至95℃達5小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%-30% MeOH/EtOAc)，以提供(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(166mg,43%)。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(166mg,0.21mmol)溶於DCM(4mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(44mg,0.21mmol)、COMU(100mg,0.21mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入(0.18mL,1.05mmol)。1小時之後，混合物用10% MeOH/EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化，以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(71mg,38%)。LCMS-ESI⁺ ：C49H54N8O8計算值：882.41；觀察值[M+1]⁺ ：884.34。'H NMR(CD₃ OD)：8.462(s,1H),8.029-7.471(m,7H),7.394-7.343(m,5H),5.410(d,2H,J =6.8Hz),5.300(m,1H),5.233(m,2H),4.341(m, 1H),4.236(d,1H,J =7.2Hz),3.603(s,3H),3.551(s,3H),3.522-3.241(m,8H),2.650(m,1H),2.550(m,2H),1.977-1.926(m,4H),1.221(d,3H,J=3.2Hz),0.897-0.779(dd,6H,J =19.2,6.8Hz)。

實例NN

2,6-二溴-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮： 於6-溴-5-氟-3,4-二氫萘- 1(2H)-酮(900mg,3.7mmol)的CHCl₃ (25mL)和EtOAc(25mL)溶液中加入溴化銅II(1.65g,7.4mmol)，且混合物受熱至80℃達7小時。加熱之後，混合物冷卻至室溫、用CH₂ Cl₂ 和飽和NH₄ Cl水溶液稀釋和分離。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物無需純化即可用於下一步驟。

吡咯啶-1,2-二羧酸(2S)-2-(6-溴-5-氟-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)1-第三丁酯： 於2,6-二溴-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮的MeCN(30mL)溶液中加入(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(1.12g,5.2mmol)和三乙胺(0.62mL,4.48mmol)，且溶液受熱至55℃。攪拌15小時之後，溶液冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(10%至35% EtOAc/己烷)，以提供吡咯啶-1,2-二羧酸(2S)-2-(6-溴-5-氟-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)1-第三丁酯(648mg,38%)。

2-(7-溴-6-氟-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 於(2S)-2-(6-溴-5-氟-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)1-第三丁基吡咯啶-1,2-二羧酸酯(773mg,1.69mmol)中加入PhMe(15mL)和乙酸銨(2.6g,33.88mmol)，且溶液受熱至110℃和攪拌整夜。隔天早上，溶液冷卻至室溫，且用EtOAc稀釋，及依序用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(40%至100% EtOAc^/ 己烷)，以提供2-(7-溴-6-氟-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(648mg,88%)。

2-(7-溴-6-氟-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 於2-(7-溴-6-氟-4,5-二氫-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(324mg,0.74mmol)的苯(7mL)溶液中加入DDQ(185mg, 0.82mmol)，且混合物受熱至80℃。攪拌16小時之後，反應混合物冷卻至室溫，和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(45%至100% EtOAc/己烷)，以提供2-(7-溴-6-氟-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(204mg,63%)。

(S)-1-((S)-2-(7-溴-6-氟-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(7-溴-6-氟-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(204mg,0.47mmol)溶於DCM(5mL)，加入MeOH(1mL)和HCl(4M的二溶液，1mL)。反應混合物攪拌16小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(82mg,0.47mmol)、HATU(179mg,0.47mmol)和DMF(6mL)處理，接著逐滴加入(0.41mL,2.35mmol)。3小時之後，混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)，以提供(S)-1-((S)-2-(7-溴-6-氟-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(238mg,49%)。

2-(6'-氟-2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(250mg,0.48mmol)和(S)-1-((S)-2-(7-溴-6-氟-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(200mg,0.4mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (46mg,0.04mmol)、Pd(dppf)₂ Cl₂ (29mg,0.04mmol)、和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,0.67mL,1.34mmoL)在DME(6mL)中混合。混合物以N₂ 冒泡除氣10分鐘，和受熱至85℃達16小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)，以提供2-(6'-氟-2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(213mg,71%)。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(6-氟-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2,2'-二基)雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2-(6'-氟-2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(213mg,0.28mmol)溶於DCM(7mL)，加入MeOH(1.5mL)和HCl(4M的二溶液，1.5mL)。反應混合物攪拌2小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(49mg,0.28mmol)、HATU(106mg,0.28mmol)和DMF(5mL)處理，接著逐滴加入(0.25mL,1.42mmol)。35分鐘之後，混合物用EtOAc稀釋，及依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由HPLC純化，以提供(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S)-2,2'-(6-氟-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2,2'-二基)雙(吡咯啶-2,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(126mg,56%)。LCMS-ESI⁺ ：計算值C44H49FN8O6：804.38；觀察值[M+1]⁺ ：805.41

實例NO

2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-側氧基己酸(S)-乙酯。 N -Boc(S)-焦麩胺酸乙酯(20.0g,77.7mmol)的無水THF(150mL)的溶液於兩頸圓底瓶內在氬下冷卻至-40℃。將溴化甲基-鎂溶液(3.0M/乙醚中，28.5mL,85.5mmol)逐滴加至反應混合物中，歷經30分鐘。反應在-40℃攪拌4小時，接著在0℃攪拌1小時。反應被分配在乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液之間，和用1N HCl酸化。水層用乙酸乙酯萃取2次以上。有機層被結合和用硫酸鈉乾燥。粗製物質藉由管柱層析法純化(20%-40% EtOAc/己烷)以產生2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-側氧基己酸(S)-乙酯，其為黏性油狀物且直接用於下面步驟。

5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸(S)-乙酯。 2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-側氧基己酸(S)-乙酯於1L燒瓶內用三氟乙酸/二氯甲烷溶液(1：1混合物，100mL)處理。觀察到冒泡，且使混合物在室溫攪拌4小時。4小時之後，揮發物在真空下移除，以產生5-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸(S)-乙酯，其為油狀物且直接用於下面步驟。

5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-乙酯。 粗製亞胺3 於1L燒瓶內溶於乙醇(400mL)，排空和置入氬3次(3x)。加入鈀/碳(約750mg,10% w/w，乾)，且反應排空氣體和置入氫氣(3x)。反應在氫氛圍下攪拌16小時。混合物透過矽藻土填充物過濾，且濾液在真空下濃縮。將二乙醚加至油狀物中，和形成沈澱物。混合物被過濾，以產生5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-乙酯，其為白色固體(10.6g,67.4mmol,86.7%共3步驟)。¹ H NMR(400MHz,cdcl₃ )δ 4.48(dd,1H),4.27(q,2H),3.92-3.80(m,1H),2.52-2.36(m,1H),2.32-2.13(m,2H),1.75-1.60(m,1H),1.51(d,3H),1.30(t,3H)。

5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-乙酯。 於5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-乙酯(7.0g,44.5mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中依序逐滴加入二第三丁基酐(ditertbutylanhydride)(10.7g,49.0mmol)、二異丙基乙基胺(17.1mL,98.0mmol)，歷經10分鐘，和二甲基胺基吡啶(0.27g,2.23mmol)。觀察到冒泡，且使混合物在室溫攪拌16小時。反應用HCl(250mL,of 1N)清洗。有機層接著用硫酸鈉乾燥。粗製物質藉由管柱層析法純化(5%-25% EtOAc/己烷)，以產生5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-乙酯，其為油狀物(6.46g,25.1mmol,56%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₃ H₂₃ NO₄ 計算值：257.16(M⁺ ) ；發現值：258.70(M+H⁺ )。

(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸。 於5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-乙酯(6.46g,25.1mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入氫氧化鋰單水和物(2.11g,50.2mmol)和去離子水(12mL)。混合物攪拌16小時，接著被分配在乙酸乙酯及1：1的飽和鹽水和1N HCl混合物之間。水層用乙酸乙酯再萃取。有機層被結合，用硫酸鈉乾燥，且溶劑在真空下移除，以產生(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸，其為白色固體(定量)和直接用於下面步驟。

2-(羥基甲基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯。 於0℃之(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(5.91g,25.8mmol)的四氫呋喃溶液中逐滴加入硼烷的二甲基硫溶液(1.0M,3.4mL,34mmol)。反應攪拌在0℃ 4小時，接著在室溫攪拌18小時。混合物接著冷卻至0℃，和逐滴加入甲醇(70mL)。使反應回暖至室溫，且溶劑在真空下移除。殘留物溶於二氯甲烷(200mL)和用飽和碳酸氫鈉萃取。有機層用硫酸鈉乾燥，且溶劑在真空下移除，以產生2-(羥基甲基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯，其為透明油狀物(5.15g,23.9mmol,93%)和直接用於下面步驟。

2-甲醯基-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯。 於2-(羥基甲基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(5.15g,23.9mmol)的二氯甲烷溶液中加入TEMPO(0.075g,0.48mmol)、溴化鈉(0.246g,2.39mmol)和碳酸氫鈉(0.442g,5.26mmol)。加入6%的次氯酸鈉(2.67g,35.9mmol)溶液，且在室溫激烈攪拌兩相混合物達2小時。反應混合物用二氯甲烷萃取2次(2x100mL)。有機層被結合和用飽和硫代硫酸鈉溶液清洗，用硫酸鈉乾燥，且溶劑在真空下移除，以產生2-甲醯基-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(3.9g,18.29mmol,77%)，其為有點顏色的油狀物和直接用於下面步驟。

2-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯。 於2-甲醯基-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(3.9g,18.30mmol)的MeOH(15mL)和氫氧化銨(15mL,99.9%)溶液中逐滴加入乙二醛(11.7mL,40% w/v在水中，102.40mmol)。兩相混合物變成橙色和混濁。反應在室溫激烈攪拌整夜。溶劑在真空下移除。粗製混合物再次溶於乙酸乙酯且用水清洗。水層用乙酸乙酯再清洗1次。有機層被結合和用鹽水清洗，用硫酸鈉乾燥，且溶劑在真空下移除。粗製物質藉由管柱層析法純化(85%至100%乙酸乙酯的己烷溶液)，以產生2-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯，其為灰白色固體(3.47g,13.8mmol,75%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₃ H₂₁ N₃ O₂ 計算值：251.16(M⁺ )；發現值：252.20(M+H⁺ )。

2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯。 500ml圓底燒瓶置入2-(1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(3.47g,13.8mmol)、碘(7.7g,30.4mmol)和碳酸鈉(4.54g,42.8mmol)。二(70mL)和水(45mL)加至混合物中，且反應在黑暗中激烈攪拌整夜。反應接著被分配在乙酸乙酯與10%硫代硫酸鈉水溶液之間和萃取。水層用乙酸乙酯再萃取1次。有機層被結合，用硫酸鈉乾燥，且溶劑在真空下移除。粗製物質透過矽石填充物以25%乙酸乙酯的己烷溶液沖提過濾，以產生2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯，其為白色固體(4.28g,8.50mmol,62%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₃ H₁₉ I₂ N₃ O₂ 計算值：502.96(M⁺ )；發現值：503.94(M+H⁺ )。

2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯。 於2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(4.28g,8.50mmol)的乙醇(75mL)和水(75mL)溶液中加入硫代硫酸鈉 (10.72g,85.1mmol)，且反應混合物在100℃激烈攪拌1小時、在90℃激烈攪拌16小時、和在100℃激烈攪拌5小時。反應混合物被分配在乙酸乙酯與水之間。水層額外地用乙酸乙酯清洗，而有機層被結合。有機層用硫酸鈉乾燥、濃縮，且粗製物質藉由管柱層析法純化，以產生2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯，其為白色固體(2.34g,6.20mmol,73%)。¹ H NMR(400MHz,cdcl₃ )δ 7.04(s,1H),4.89(dd,1H),3.92(m,1H),2.91(s,1H),2.18-2.06(m,2H),1.78(m,1H),1.52(m,1H),1.48(s,9H),1.13(d,3H)。

(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-2-[(1-甲氧基乙烯基)胺基]-3-甲基丁烷-1-酮。 圓底燒瓶置入2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(1.5g,3.98mmol)，且用過量的鹽酸(100mL的4.0M二溶液)處理。混合物激烈攪拌3小時，於該時間內形成沈澱物，且溶劑在真空下移除。接著於粗製中間體，(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.836g,4.77mmol)、HATU(1.81g,4.77mmol)在二氯甲烷(25mL)混合物中逐滴加入二異丙基乙基胺(3.46mL,19.9mmol)且在氮下攪拌整夜。反應混合物被分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。有機層用硫酸鈉乾燥，溶劑在真空中移除。粗製產物藉由管柱層析法純化，以產生(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-2-[(1-甲氧基乙烯基)胺基]-3-甲基丁烷-1-酮，其為白色固體(1.63g,3.75mmol,94%)。LCMS-ESI⁺ ：C₁₅ H₂₃ IN₄ O₃ 計算值：434.08(M⁺ )；發現值：435.51(M+H⁺ )。

實例NP

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯。 此化合物的合成係依據實例LR-1 的程序以下面的改良方式予以製備。於suzuki偶合期間，使用(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-2-[(1-甲氧基乙烯基)胺基]-3-甲基丁烷-1-酮以代替(2S)-1-[(2S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-[(1-甲氧基乙烯基)胺基]-3-甲基丁烷-1-酮。粗製物質藉由製備型HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯，其為白色固體(17mg,0.019mmol,17%)。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.63(s,1H),8.19(d,1H),8.04(m,1H),7.87(m,2H),7.66(m,2H),7.52-7.39(m,6H),5.50(m,2H),5.32(s,2H),5.16(m, 1H),4.12(m,1H),3.80(m,4H),3.66(s,6H),3.43(m,4H),3.23(s,3H),2.72-1.99(m,9H),1.56(d,3H),1.29(m,1H),0.99(d,3H),0.88(d,3H)。

實例NQ

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基pyrrol idin-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯。 此化合物的合成係依據實例LQ 的程序以下面的改良方式予以製備。於suzuki偶合期間，使用(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-2-[(1-甲氧基乙烯基)胺基]-3-甲基丁烷-1-酮以代替(2S)-1-[(2S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-[(1-甲氧基乙烯基)胺基]-3-甲基丁烷-1-酮。粗製物質藉由製備型HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯，其為白色固體(110mg,0.131mmol, 57%)。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.65(s,1H),8.21(d,1H),8.04(m,2H),7.91(s,1H),7.81(m,1H),7.67(m,2H),7.46(m,6H),5.59(s,1H),5.50(dd,1H),5.33(s,2H),5.22-5.09(m,1H),4.14(m,2H),3.74(s,1H),3.65(m,6H),3.52-3.37(m,2H),2.60-1.89(m,11H),1.56(d,3H),1.29(d,1H),0.99(d,3H),0.88(d,3H)。

實例NR

[(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯。 此化合物的合成係依據GS590076的程序以下面的改良方式予以製備。於醯胺偶合期間，使用(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸以代替(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。其接著用過量的鹽酸(15ml,4.0M的二溶液)處理2小時。粗製產物藉由HPLC純化，以提供[(2S)-1-{(2S,5S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-5-甲基吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯，其為白色固體(153mg,0.196mmol,74%)。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.63(s,1H),8.20(d,1H),7.99(m,1H),7.93(m,2H),7.80(m,2H),7.72-7.64(m,2H),7.63-7.52(m,5H),5.52(dd,1H),5.44(m,1H),5.33(s,2H),5.21-5.10(m,1H),4.80(m,2H),4.14(m,1H),4.02(m,1H),3.75(s,1H),3.67(s,3H),3.12(dd,1H),2.72-2.13(m,7H),2.00(m,3H),1.56(d,3H),1.30(d,1H),0.98(d,3H),0.88(d,3H)。

實例NS

2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯 係合成自2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯和(S)-3-甲基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯，係使用與合成{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯之相同條件。

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係合成自2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯，係使用與自2-(7-(4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯合成{(1R)-2-[(2S,4S)-2-[7-(4-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯之相同方法，以(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸替換(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丁烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： (S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(98 mg,0.106mmol)溶於DCM(2.5mL)和用HCl(4.0M的二溶液，0.5mL)處理。攪拌1小時之後，反應混合物在真空下濃縮。粗製殘留物用環丁烷羧酸(0.051mL,0.53mmol)、HATU(48mg,0.13mmol)、DMF(2mL)和DIPEA(0.185mL,1.06mmol)處理。在室溫攪拌20分鐘之後，反應用水驟冷，且混合物藉由逆相HPLC純化，以提供(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丁烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(87mg)。MS(ESI)m /z 904[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.62(d,J =8.5Hz,1H),8.40(d,J =12.4Hz,3H),8.10(d,J =6.5Hz,2H),8.01(d,J =9.0Hz,2H),7.71(d,J =8.9Hz,2H),7.53(dd,J =7.8,1.4Hz,2H),7.50-7.40(m,3H),5.68(s,1H),5.61(t,J =8.2Hz,1H),5.43(dd,J =10.9,7.0Hz,1H),4.41(t,J =8.5Hz,1H),4.35(d,J =7.0Hz,1H),3.92(t,J =9.5Hz,1H),3.81(dd,J =21.9,12.1Hz,1H),3.68(s,3H),3.61(t,J =10.5Hz,1H),3.44(qd,J =9.6,5.4Hz,2H),3.27-3.11(m,4H),2.78(dt,J =12.5,7.8Hz,2H),2.64(td,J =12.6,6.5Hz,2H),2.45-2.27(m,1H),2.26-1.85(m,8H),1.86-1.71(m,1H),1.29(d,J =6.3Hz,4H),1.07-0.80(m,7H)。

實例NT

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(3,3-二氟環丁烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係合成自(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯，係使用與合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丁烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之相同方法，以3,3-二氟環丁烷羧酸替換環丁烷羧酸。MS(ESI)m /z 940[M+H]⁺ 。

實例NU

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係合成自(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯，係使用與合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丁烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之相同方法，省略最後HATU偶合步驟。MS(ESI)m /z 821[M+H]⁺ 。

實例NV

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(2-甲氧基乙醯胺基)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係合成自(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯，係使用與合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丁烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之相同方法，以2-甲氧基乙酸替換環丁烷羧酸。MS(ESI)m /z 894[M+H]⁺ 。

實例NW

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係合成自2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯，係使用與合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之相同方法，以(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸替換(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。MS(ESI)m /z 880[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.31(dd,J =21.3,7.6Hz,4H),7.96(d,J =8.4Hz,2H),7.88(dd,J =8.7,3.3Hz,2H),7.66-7.54(m,2H),7.46(ddd,J =21.7,14.4,6.9Hz,4H),5.62-5.49(m,2H),5.43(dd,J =10.8,7.1Hz,1H),4.54-4.18(m,2H),3.88(t,J =9.8Hz,1H),3.77(dd,J =22.6,13.3Hz,1H),3.73-3.54(m,6H),3.46(ddd,J =15.6,9.6,5.5Hz,2H),3.36-3.29(m,1H),2.73(dd,J =12.5,6.7Hz,2H),2.67-2.49(m,2H),2.30-2.11(m,2H),2.09-1.94(m,1H),1.36-1.17(m,4H),1.10-0.83(m,6H)。

實例NX

(S)-1-((2S,5S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係依據針對合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以合成，以(S)-3-甲基-1-((2S,5S)-2-甲基-5-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯替換(S)-3-甲基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。MS(ESI)m /z 880[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.58-8.52(m,1H),8.47(d,J =9.5Hz,2H),8.27(d,J =8.3Hz,1H),8.17(dd,J =19.0,10.0Hz,2H),8.09(t,J =9.9Hz,1H),7.82(ddd,J =26.2,18.1,8.9Hz,2H),7.45(tt,J =13.5,6.9Hz,5H),5.56(d,J =8.5Hz,2H),5.37(dd,J =10.7,7.0Hz,1H),4.23(dd,J =23.8,8.5Hz,1H),3.88(t,J =9.7Hz,1H),3.82-3.65(m,4H),3.62(s,3H),3.54-3.38(m,2H),3.35(s, 1H),3.26(s,3H),2.80(ddd,J =25.6,20.1,6.8Hz,1H),2.68-2.27(m,4H),2.24-1.89(m,3H),1.67(d,J =6.6Hz,2H),1.32(d,J =6.2Hz,1H),1.20-1.02(m,1H),0.94(dd,J =26.4,6.7Hz,5H)。

實例NY

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(120mg,0.152mmol)溶於DCM(5mL)和用HCl處理(4.0mL的二溶液，1mL)。攪拌1小時之後，反應混合物在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(35mg,0.18mmol)、HATU(69mg,0.18mmol)、DMF(1mL)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)處理。20分鐘之後，反應用水驟冷。產物藉由逆相HPLC純化，以提供(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(120mg)。MS(ESI)m/z 862[M+H]⁺ 。

實例NZ

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係使用類似於用於合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，以(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙酸替換(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸。MS(ESI)m /z 888[M+H]⁺ 。

實例OA

4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸： 4-溴-3-羥基苯甲酸甲酯(2.31g,10mmol)、2,2-二氯-2-氟乙酸鈉(4.57g,30mmol)和Cs₂ CO₃ (4.89g,15mmol)在DMF(50mL)中混合。受攪拌的反應混合物受熱至80℃達22小時，接著冷卻至RT。反應混合物用EtOAc稀釋和用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至20% EtOAc/Hex)，以提供二氟甲基醚(1.87g,67%)。經純化的物質溶於MeOH(40mL)和用LiOH(1.0M的水溶液，10mL)處理。反應混合物在室溫攪拌3天，接著在減壓下濃縮以移除大部分的MeOH。水溶液接著倒至含有水之分離漏斗內。溶液用10% HCl酸化至pH 1-2，接著用DCM萃取3x。結合的有機部分用MgSO₄ 乾燥、過濾和濃縮，以提供4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(未測定產率，使用粗製物質，假設全部轉換)。

2-溴-1-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)乙酮： 4-溴-3-(二氟甲氧基)苯甲酸(6.65mmol)懸浮於DCM(33mL)，及加入亞硫醯氯(2.9mL,33mmol)，接著加入DMF(5drops)。在室溫攪拌2小時之後，反應混合物在減壓下濃縮。粗製殘留物溶於DCM(17mL)和用TMS-重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，8.3mL,16.6mmol)處理。在室溫攪拌2小時之後，逐滴加入HBr(33% w/w在AcOH中)(5.8mL,33mmol)。在室溫攪拌1小時多之後，反應混合物在減壓下濃縮。粗製殘留物用EtOAc稀釋。有機溶液用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和濃縮，以提供2-溴-1-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(未測定產率，使用粗製物質，假設全部轉換)。

吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 2-溴-1-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)乙酮(6.65mmol)和Boc-脯胺酸(1.72g,7.98mmol)懸浮於MeCN(13mL)，和加入三乙胺(1.00mL,7.32mmol)。反應在室溫攪拌14小時，接著用EtOAc稀釋。有機溶液用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(19%至40% EtOAc/Hex)，以提供吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(2.48g,78%共4步驟)。

2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-2-(2-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(2.48g,5.19mmol)和NH₄ OAc(8.00g,104mmol)在PhMe中混合。受攪拌的反應混合物受熱至100℃達3小時20分鐘，接著冷卻至室溫，及用EtOAc稀釋。有機溶液用水、飽和NaHCO₃ 水溶液清洗3x，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(45%至75% EtOAc/Hex)，以提供2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.51g,63%)。

(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(400mg,0.873mmol)溶於DCM(10mL)和用HCl(4.0M的二溶液，2mL)處理。反應混合物在室溫攪拌50分鐘，接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(s)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(168mg,0.960mmol)、HATU(365mg,0.960mmol)和DMF(4mL)處理，接著冷卻至0℃。逐滴加入DIPEA(0.760mL,4.37mmol)，和反應混合物攪拌30分鐘。回暖至室溫之後，混合物用EtOAc稀釋，且有機溶液用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至33% MeOH/EtOAc)，以提供(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(333mg,74%)。

4-(甲氧基甲基)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯 係依據用於合成(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，以2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯替換(S)-1-((S)-2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。

2-(7-(2-(二氟甲氧基)-4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯係製備自(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯和4-(甲氧基甲基)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯，係使用與合成{(2S)-1-[(2S,4S)-2-{2'-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯之相同條件。

(R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係依據用於合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，以2-(7-(2-(二氟甲氧基)-4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶- 1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯替換2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯，和以(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸替換(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸。MS(ESI)m /z 907[M+H]⁺ 。

實例OB

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯係使用類似於用於合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，以(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸替換(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸。MS(ESI)m /z 846[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.51(s,2H),8.45(d,J =8.6Hz,2H),8.17(d,J =8.5Hz,2H),8.10(d,J =9.0Hz,2H),7.76(d,J =8.9Hz,2H),5.43(td,J =11.4,7.2Hz,2H),4.40(s,2H),4.29(d,J =7.1Hz,2H),3.91-3.72(m,1H),3.73-3.47(m,8H),3.41(d,J =9.4 Hz,3H),3.35(s,1H),2.87(d,J =5.8Hz,1H),2.76(tt,J =13.0,6.6Hz,2H),2.63(d,J =5.6Hz,1H),2.30-2.13(m,1H),2.13-1.92(m,3H),1.41-1.20(m,3H),1.08-0.90(m,6H),0.87(d,J =6.6Hz,6H)。

實例OC

2-(7-溴-5-碘-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(0.990g,2.38mmol)懸浮於DMF(8mL)和用NIS(1.03g,4.59mmol)處理。反應混合物在70℃攪拌2天，接著冷卻至室溫。混合物接著用 EtOAc稀釋，且有機溶液用鹽水清洗3x，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(30%至55% EtOAc/Hex)，以提供2-(7-溴-5-碘-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(753mg,58%)。

2-(7-溴-5-(丙-1-炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯： 在有加蓋橡膠隔片之螺紋口玻璃試管內，2-(7-溴-5-碘-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(524mg,1.00mmol)溶於MeCN(4mL)和三乙胺(1mL)的溶液中，和冷卻至0℃。丙炔氣體以打泡方式通過溶液達10分鐘，且容器置入Pd(PPh₃ )Cl₂ (70mg,0.10mmol)和CuI(57mg,0.30mmol)。丙炔以打泡方式通過懸浮液達另一7分鐘，且試管用Teflon螺帽密封。反應混合物回暖至室溫和攪拌2小時，2小時之後，小心地打開試管曝露於空氣，使丙炔從溶液冒出。試管的內容物透過矽藻土過濾和用EtOAc輕洗，接著在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(40%至65%EtOAc/Hex)，以提供2-(7-溴-5-(丙-1-炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(415mg,91%)。

(S)-1-((S)-2-(7-溴-5-(丙-1-炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯 係依據針對合成(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之程序予以製備，以2-(7-溴-5-(丙-1-炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替換2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯。

(R)-2-((2S,4S)-2-(2'-((S)-1-((S)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-5'-(丙-1-炔基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯係依據用於合成(R)-1-((S)-2-(5-(4-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-甲氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-7-基)-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之方法予以製備，以(S)-1-((S)-2-(7-溴-5-(丙-1-炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯替換(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。MS(ESI)m /z 904[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.56(s,1H),8.38-8.28(m,1H),8.22(dd,J =22.7,16.8Hz,2H),8.02-7.84(m,3H),7.64(d,J =12.9Hz,2H),7.56-7.36(m,5H),5.62-5.50(m,2H),5.45(t,J =7.6Hz,1H),4.37(t,J =11.2Hz,1H),4.23(s,1H),4.06(dd,J =30.6,23.2Hz,1H),3.88(t,J =9.8Hz,1H),3.79(t,J =8.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.65-3.56(m,3H),3.54-3.38(m,2H),3.30-3.26(m,3H),2.85-2.70(m,1H),2.62(dd,J =27.6,22.5Hz,2H),2.48-1.99(m,8H),1.17-0.82(m,6H)。

實例OD

2-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-5'-(丙-1-炔基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯 係依據針對合成2-(7-(2-(二氟甲氧基)-4-(2-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)苯基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯所述之方法予以製備，以(S)-1-((S)-2-(7-溴-5-(丙-1-炔基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯置換(S)-1-((S)-2-(5-(4-溴-3-(二氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。

(S)-1-((S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基 甲基)吡咯啶-2-基)-5-(丙-1-炔基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯 係依據針對合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以2-(2'-((S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-基)-5'-(丙-1-炔基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯替換2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。MS(ESI)m /z 844[M+H]⁺ 。

實例OE

1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-乙酯： 5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-乙酯-TFA(10.0g,39.3mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(6.88g,39.3mmol)和HATU(14.9g,39.3mmol)在DMF(100mL)中混合，和加入DIPEA (15.0mL,86.5mmol)。在室溫攪拌1小時之後，反應混合物用EtOAc稀釋。有機相依序用10% HCl、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮，以提供1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-乙酯。粗製物質無需進一步純化即可使用。

(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸： 1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5S)-乙酯(39.3mmol，假設自前面變換完全轉換)懸浮於MeOH(200mL)，和加入LiOH水溶液(1.0M,100mL,100mmol)。反應混合物攪拌o/n，接著在減壓下濃縮，以移除大部分的MeOH。水溶液用DCM清洗2x，之後用10% HCl酸化至pH~1-2。酸性水相接著用EtOAc萃取5x。結合的EtOAc萃取液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(6.89g,56%共2步驟)。

實例OF

3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮： 3-頸烘箱乾燥的500mL圓底燒瓶在Ar下冷卻，接著置入3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(12.0g,42.1mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(8.47g,6.32mmol)、Pd(OAc)₂ (473mg,2.11mmol)、SPhos(1.74g,4.25mmol)、K₂ CO₃ (17.5g,126mmol)和無水丙醇(120mL)。反應混合物用Ar沖洗16分鐘，接著受熱至迴流達5.5小時。一旦結束之後，反應混合物冷卻至室溫和在減壓下濃縮。粗製殘留物懸浮於DCM，接著用H₂ O和鹽水清洗。有機溶液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。得到的殘留物經由矽石填充物進一步純化，以DCM沖提，以提供3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(10.2g,87%)。

3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g] 烯-8(9H)-酮： 3-乙烯基-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(9.98g,36.1mmol)溶於THF(70mL)、DMSO(70mL)和H₂ O(35mL)的受攪拌溶液。以單一份方式加入NBS(6.75g,37.9mmol)，且反應混合物在室溫攪拌33分鐘。一旦結束之後，反應介質用EtOAc稀釋及用H₂ O清洗2次和用鹽水清洗1次。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。得到的粗製環氧溴丙烷懸浮於DCM(200mL)和用經活化的MnO₂ (62.7g,722mmol)處理。在室溫攪拌15小時之後，反應混合物在矽藻土上過濾，且濾餅用DCM輕洗數次。結合的濾液(~400mL)用MeOH(~100mL)處理，且混合物在減壓下逐漸濃縮，造成自溶液沈澱出固體物質。當液體體積達~200mL，固體被濾出且用MeOH輕洗。濃縮/沈澱/過濾/輕洗順序進行多於2x，導致3批粉末3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮的收集(7.49g,56%共2步驟)。

2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)乙基)4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(4S)-1-第三丁酯： 3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(7.47g,20.1mmol)和(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(5.22g,20.1mmol)懸浮於2-Me-THF(75mL)和用Cs₂ CO₃ (3.27g,10.1mmol)處理。在室溫攪拌4小時之後，反應混合物用DCM稀釋。有機層用H₂ O清洗。水層接著用DCM反萃取2x。結合的有機液用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(10%至50% EtOAc/DCM)，以提供4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(4S)-1-第三丁基2-(2-側氧基-2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)乙基)酯(7.73g,70%)。

4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯： 4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(4S)-1-第三丁基2-(2-側氧基- 2-(8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)乙基)酯(7.66g,13.9mmol)溶於DCM(100mL)和MeOH(40mL)的溶液，接著用三溴化銨(4.90g,15.3mmol)處理。在室溫攪拌1.75小時之後，反應混合物用DCM稀釋，且依序用10% HCl、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機相用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮，且粗製物質無需進一步純化即可使用。

4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2R,4R)-1-第三丁基2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-3-基)-2-側氧基乙基)酯： 4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯(8.76g,13.94mmol)用(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(6.85g,23.92mmol)的2-Me-THF(70mL)和Cs₂ CO₃ (3.63g,11.15mmol)溶液處理。受攪拌的反應混合物受熱至50℃達20小時，接著冷卻至室溫，及用EtOAc稀釋。有機相用H₂ O和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)，以提供4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2R,4R)-1-第三丁基2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)酯(10.47g,90%)。

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2R,4R)-1-第三丁基2-(2-(9-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羰基氧基)-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)酯(10.47g,12.56mmol)和NH₄ OAc(50.9g,660mmol)懸浮於10：1的PhMe/2-甲氧基乙醇(132mL)溶液。受攪拌的反應混合物受熱至110℃達4.5小時，接著冷卻至室溫，及用EtOAc稀釋。有機相用飽和NaHCO₃ 水溶液清洗3x，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(0%至30% MeOH/EtOAc)，以提供(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(8.33g,84%)。

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(8.33g,1.049mmol)懸浮於DCM，和以單一份方式加入經活化的MnO₂ (55.0g,630mmol)。13小時之後，加入MeOH(200mL)，且漿料在矽藻土上過濾。濾餅用MeOH(600mL)清洗，且濾液在減壓下濃縮。粗製物質藉由矽膠管柱層析法純化(0%至45% MeOH/EtOAc)，以提供(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(4.85g,58%)。

{(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1- [N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(179mg,0.226mmol)溶於DCM(4mL)，和加入HCl(4.0M的二溶液，1mL)。反應混合物在室溫攪拌1小時，接著在減壓下濃縮。得到的殘留物用(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸(51mg,0.27mmol)、HATU(95mg,0.25mmol)、DMF(2mL)和DIPEA(0.39mL,2.3mmol)處理。攪拌6分鐘之後，反應用H₂ O驟冷、過濾和藉由逆相HPLC純化，以提供{(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯(116mg,59%)。MS(ESI)m /z 864[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.57(d,J =14.7Hz,1H),8.45(s,1H),8.20(d,J =14.4Hz,1H),8.15-7.98(m,2H),7.91(dd,J =21.8,14.1Hz,2H),7.85-7.69(m,2H),7.69-7.48(m,2H),5.42-5.12(m,5H),4.34(dd,J =22.3,13.7Hz,1H),4.30-4.10(m,2H),3.87-3.73(m,1H),3.73-3.63(m,7H),3.62-3.48(m,2H),3.48-3.38(m,4H),3.35(s,3H),2.95-2.70(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.55-2.20(m,2H),2.20-1.91(m,3H),1.77(d,J =42.0Hz,1H),1.65(d,J =6.6Hz,3H),1.43(t,J =24.6Hz,1H),1.28(d,J =6.2Hz,1H),1.23-1.01(m,3H),0.98(d,J =6.6Hz,3H),0.90(dd,J =13.1,5.9Hz,10H)。

實例OG

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-別異白胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯 係製備自(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，係藉由與用於合成{(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸酯之相同方法，以(2S,3R)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸置換(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸。MS(ESI)m /z 864[M+ H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.62-8.41(m,1H),8.22(s,1H)，8.07(dt,J =20.1,10.0Hz,1H),7.89(dt,J =35.6,15.6Hz,2H),7.77(dd,J =20.3,7.0Hz,2H),7.68-7.48(m,2H),5.95(d,J =5.0Hz,1H),5.42-5.13(m,4H),4.47(t,J =5.5Hz,1H),4.40-4.09(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.73-3.62(m,6H),3.57(dt,J =16.1,9.7Hz,2H),3.40(s,3H),3.34(d,J =7.5Hz,1H),2.81(dd,J =18.4,12.5Hz,1H),2.63(td,J =13.3,6.8Hz,2H),2.55-2.18(m,2H),2.16-1.77(m,4H),1.65(d,J =6.6Hz,3H),1.50-1.31(m,1H),1.26(dd,J =15.6,6.7Hz,2H),1.17-1.03(m,2H),0.98(dd,J =6.7,4.5Hz,5H),0.89(dd,J =15.5,7.8Hz,3H),0.86-0.74(m,3H)。

實例OH

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7] 萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(102mg,0.128mmol)溶於DCM(4mL)，和加入HCl(4.0M的二溶液，2.0mL,8.0mmol)。在室溫攪拌30分鐘之後，溶液在減壓下濃縮。殘留物用(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(29mg,0.141mmol)、COMU(60mg,0.141mmol)、DMF(3.0mL)和DIPEA(0.223mL,1.28mmol)處理。在室溫攪拌20分鐘之後，反應混合物用EtOAc稀釋。有機溶液用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗，接著用MgSO₄ 乾燥，過濾和在減壓下濃縮。粗製物質藉由逆相HPLC純化，以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯，其為雙-TFA鹽(82.4mg,60%)。MS(ESI)m /z 866[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 7.94-7.67(m,4H),7.59(d,J =9.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.48-7.33(m,4H),7.11(d,J =18.7Hz,1H),5.68(d,J =6.3Hz,1H),5.48-5.33(m,1H),5.23(dd,J =24.1,15.7Hz,1H),5.17-5.03(m,3H),4.22(dd,J =17.0,9.6Hz,1H),4.16-4.01(m,1H),3.91(d,J =24.1Hz,1H),3.83-3.68(m,1H),3.68-3.59(m,3H),3.59-3.49(m,3H),3.38(ddd,J =15.9,9.6,5.7Hz,2H),3.28-3.14(m,5H),3.10(dd,J =14.0,8.2Hz,1H),3.00(dd,J =17.8,9.6Hz,1H),2.92(dd,J =14.5,6.7Hz,1H),2.73-2.41(m,2H),2.40-2.11(m,2H),2.11-1.83(m,2H),1.54(t,J =9.7Hz,2H),1.24(d,J =6.2Hz,1H),1.06(t,J =8.0Hz,1H),0.99(d,J =6.8Hz,1H),0.94(d,J =6.6Hz,2H),0.85(d,J =6.7Hz, 2H)。

實例OI

(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 係製備自4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯，係藉由與用於合成(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之相同方法，以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸 置換(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸。

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(137mg,0.179mmol)溶於DCM(5mL)，和加入HCl(4.0M的二溶液，1mL)。在室溫攪拌1.5小時之後，反應混合物在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(69mg,0.39mmol)、HATU(149mg,0.393mmol)、DMF(2.0mL)和DIPEA(0.31mL,1.8mmol)處理。在室溫攪拌15分鐘之後，反應混合物用水驟冷和藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(123mg)。MS(ESI)m /z 880[M+H]⁺ .¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.48(s,1H),8.05(t,J =11.2Hz,1H),7.92(dd,J =19.7,10.1Hz,2H),7.74(s,2H),7.59-7.44(m,2H),5.49(s,1H),5.40(dt,J =16.3,8.1Hz,1H),5.31-5.15(m,3H),4.47-4.10(m,4H),3.86-3.44(m,12H),3.39(dd,J =13.2,7.1Hz,6H),2.94-2.57(m,4H),2.25-1.94(m,4H),1.02-0.82(m,12H)。

實例OJ

{(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯 係製備自(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，係使用與用於合成{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯之相同方法，以(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸置換(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。MS(ESI)m /z 908[M+H]⁺ 。

實例OK

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 係合成自4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-2-(2-(9-溴-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-3-基)-2-側氧基乙基)1-第三丁酯，係使用與用於合成(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之所述相同方法，以(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)吡咯啶-2-羧酸替換 (2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯 係合成自(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，係使用與用於合成{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯之相同方法，以(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。MS(ESI)m /z 871[M+H]⁺ .¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 7.87(ddd,J =20.5,15.3,6.8Hz,4H),7.65(s,1H),7.50-7.38(m,5H),7.17(s,1H),5.41(d,J =24.5Hz,1H),5.28(t,J =8.3Hz,1H),5.20(d,J =7.3Hz,3H),4.24(d,J =7.2Hz,1H),4.12(d,J =10.3Hz,1H),4.03-3.94(m,1H),3.89(dd,J =15.4,8.6Hz,1H),3.77(t,J =9.6Hz,1H),3.72-3.64(m,4H),3.63-3.52(m,4H),3.43(qd,J =9.5,5.6Hz,3H),3.30(s,3H),3.24-3.08(m,2H),2.97(dd,J =11.6,5.4Hz,2H),2.59(dt,J =21.1,7.8Hz,3H),2.29(s,1H),2.24-2.14(m,2H),2.11-1.85(m,2H),0.92(dd,J =15.8,6.7Hz,6H)。

實例OL

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 係依據針對合成(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯所述之方法予以製備，以(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}- 1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。

{(2S)-1-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯 係依據針對合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-第三丁氧基羰基胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。MS(ESI)m /z 811[M+H]⁺ 。

實例OM

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 係合成自3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮，係藉由與用於合成(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之相同方法，以(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸替換(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2- 羧酸，和以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸替換(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸。

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 係依據針對合成(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯所述之方法予以製備，以(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-甲氧基-2-[(甲氧基羰基)胺基]丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯 係製備自(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，係依據與用於合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-甲氧基羰基胺基-3-甲氧基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯之所述相同方法，以(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。MS(ESI)m /z 866[M+H]⁺ .¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.44(d,J =19.8Hz,1H),8.02(t,J =8.6Hz,2H),7.98-7.81(m,3H),7.74(dd,J =22.2,13.6Hz,2H),7.63-7.41(m,2H),5.79(d,J =6.0Hz,1H),5.42(dt,J =43.3,21.5Hz,2H),5.31-5.10(m,5H),4.85-4.70(m,1H),4.52(d,J =3.8Hz,1H),4.31(t,J =8.2Hz,1H),4.17(dd,J =20.8,8.8Hz,1H),3.80(dt,J =19.0,7.3Hz,2H),3.73-3.63(m,7H),3.63-3.49(m,3H),3.39(d,J =9.7Hz,4H),3.35(s,5H),3.28(d,J =4.4Hz,3H),2.84(d,J =8.8Hz,1H),2.72(dd,J =12.5,6.6Hz,1H),2.59-2.45(m,1H),2.45-2.11(m,4H),2.11-1.82(m,2H),1.56(d,J =6.6Hz,3H),1.35-1.21(m,1H),1.22-1.12(m,4H),1.10-1.01(m,2H),0.99(d,J =6.6Hz,3H),0.91(d,J =6.7Hz,3H)。

實例ON

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-(甲氧基甲基)-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]- 3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯 係依據針對合成{(2S,3S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。MS(ESI)m /z 863[M+H]⁺ .¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.43(d,J =24.6Hz,1H),8.01(dt,J =16.1,8.0Hz,1H),7.95-7.78(m,2H),7.77-7.64(m,2H),7.59-7.41(m,2H),5.79(d,J =5.8Hz,1H),5.39(dt,J =46.2,23.1Hz,1H),5.27-5.07(m,3H),4.85-4.72(m,1H),4.42(t,J =8.6Hz,1H),4.31(d,J =7.9Hz,1H),4.17(dd,J =19.7,8.7Hz,1H),3.81(dd,J =23.6,13.3Hz,1H),3.69(d,J =10.0Hz,5H),3.60(dd,J =14.7,7.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.17(d,J =6.1Hz,1H),3.07(s,1H),2.99-2.91(m,1H),2.85(s,1H),2.73(dd,J =12.5,6.4Hz,1H),2.62-2.48(m,1H),2.45-2.14(m,3H),2.10-1.91(m,2H),1.83(s,1H),1.57(d,J =6.6Hz,3H),1.44(d,J =7.4Hz,1H),1.34-1.23(m,1H),1.20-0.96(m,5H),0.90(dt,J =14.8,6.7Hz,9H)。

實例OO

{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[(2R)-2-胺基-2-苯基乙醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯 係依據針對合成(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯所述之方法予以製備，以(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換2-(2'-((2S,4S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。MS(ESI)m /z 811[M+H]⁺ 。

實例OP

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-IH-咪唑-5-基}-1,4,5,II-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯 ，係依據針對用於製備{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯所述之方法予以合成，以(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替換(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,4,5,11四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。MS(ESI)m /z 886[M+H]⁺ .¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.02-7.85(m,2H),7.85-7.68(m,2H),7.58(d,J =21.5Hz,1H),7.55-7.35(m,4H),7.31(d,J =13.6Hz,1H),5.43(d,J =19.1Hz,1H),5.28(t,J =8.3Hz,1H),5.25-5.10(m,3H),4.13(t,J =9.5Hz,1H),3.93-3.54(m,7H),3.42(qd,J =9.5,5.5Hz,2H),3.34(d,J =7.9Hz,1H),3.28(s,3H),3.19(t,J =7.8Hz,2H),3.00(t,J =7.8Hz,2H),2.74-2.46(m,3H),2.44-2.15(m,2H),2.12-1.86(m,2H),1.56(d,J =6.7Hz,2H),1.29(d,J =6.3Hz,1H),1.15-1.01(m,1H),0.98(d,J =6.7Hz,2H),0.88(d,J =6.8Hz,2H)。

實例OQ

4-乙氧基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-9-基)酯。 於9-溴-3-氯-10,11-二氫 -5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(2.50g,6.8mmol)的MeCN(20mL)漿料中加入(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-乙氧基吡咯啶-2-羧酸(2.68g,10.3mmol)和DIPEA(1.3mL,7.5mmol)。反應邊攪拌邊受熱至50℃達18小時。反應接著冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。溶液用HCl(1N)和鹽水清洗。水層用ErOAc反萃取，且得到的有機層被結合、乾燥(Na₂ SO₄ )和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(15%至50% EtOAc/己烷)，以提供4-乙氧基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)酯(2.08g,56%)。

(2S,4S)-2-(9-氯-1,4,5,11-四氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於4-乙氧基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)酯(2.08g,3.8mmol)在甲苯(30mL)和甲氧基乙醇(4mL)混合物的溶液中加入乙酸銨(2.90g,37.7mmol)。溶液邊攪拌邊受熱至80℃達18小時。反應接著冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。溶液用鹽水清洗，且得到的水層用ErOAc反萃取。得到的有機層被結合、乾燥(Na₂ SO₄ )、和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(10%至75% EtOAc(w/5% MeOH)/己烷)，以提供(2S,4S)-2-(9-氯-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.99g,50%)。

(2S,4S)-2-(9-氯-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於(2S,4S)-2-(9-氯-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸酯(0.99g,1.9mmol)的CH₂ Cl₂ (18mL)溶液中加入MnO₂ (4.52g,52.0mmol)。得到的漿料在室溫攪拌18小時。反應透過矽藻土過濾、用CH₂ Cl₂ 清洗、和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化 (10%至75% EtOAc(w/5% MeOH)/己烷)，以提供(2S,4S)-2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.71g,72%)。

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-氯-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯。 於(2S,4S)-2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-羧酸酯(0.46g,0.9mmol)在CH₂ Cl₂ (9.0mL)和MeOH(1.5mL)混合物的溶液中加入HCl(於二中，4M,6.5mL,26.0mmol)。得到的溶液在室溫攪拌2小時。溶液在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (10.0mL)溶液中加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.17g,0.9mmol)、HATU(0.41g,1.1mmol)、和DIPEA(0.5mL,2.9mmol)。得到的溶液在室溫攪拌48小時和用CH₂ Cl₂ 稀釋。溶液用HCl(1N)和鹽水清洗。水層用CH₂ Cl₂ 反萃取(2x)。得到的有機層被結合、乾燥(Na₂ SO₄ )、和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(20%至100% EtOAc(w/5% MeOH)/己烷至80% MeOH/EtOAc)，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.46g,90%)。

[(2S)-1-{(2S,4S)-4-乙氧基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯。 於{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-乙氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.46g,0.84mmol)的二(8.5mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼)(0.32g,1.3mmol)、乙酸鉀(0.25g,2.5mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0.032g,0.035mmol)、和2-二環己基膦基-2' ,4' ,6' -三異丙基聯苯 (Xphos,0.032g,0.067mmol)。得到的溶液用氬除氣5分鐘和邊攪拌邊受熱至90℃達6小時。反應冷卻至室溫、用EtOAc稀釋、和透過矽藻土過濾。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(20%至100% EtOAc(w/5% MeOH)/己烷至90% MeOH/EtOAc)，以提供[(2S)-1-{(2S,4S)-4-乙氧基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(0.41g,73%)。

(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-乙氧基-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於[(2S)-1-{(2S,4S)-4-乙氧基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(0.41g,0.61mmol)在DME(6.1mL)and DMF(1.0mL)混合物的溶液中加入2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(0.39g,1.2mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.021g,0.018mmol)、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.030g,0.041mmol)、和碳酸鉀水溶液(2M,1.0mL,2.0mmol)。溶液用氬除氣5分鐘和邊攪拌邊受熱至85℃達6小時。溶液冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。有機層用水和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(20%至100% EtOAc(w/5% MeOH)/己烷至80% MeOH/EtOAc)，以提供(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-乙氧基-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.16g,33%)。

{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-乙氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並 [1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯。 於(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-乙氧基-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.048g,0.062mmol)在CH₂ Cl₂ (1.0mL)和MeOH(0.25mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,0.47mL,1.9mmol)。溶液在室溫攪拌3小時，且接著在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CHlCl₂ (1.5mL)懸浮液中加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.012g,0.069mmol)、HATU(0.029g,0.076mmol)、和DIPEA(0.050mL,0.28mmol)。得到的溶液在室溫攪拌1.5小時。反應用DMF稀釋，和加入LiOH水溶液(2.5M,4滴)。溶液被濃縮以移除CH₂ Cl₂ ，且粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至52% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合，且在減壓下濃縮以移除揮發性有機物。邊攪拌邊添加碳酸氫鈉水溶液導致白色固體的沈澱。沈澱物透過膜過濾器過濾和用水清洗。在減壓下乾燥以提供{(2S)-1-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-乙氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.008g,17%)。1H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.37(s,1H),7.97(s,2H),7.37-7.76(m,5H),5.38-5.54(m,1H),5.18(s,2H),5.14-5.16(m,1H),4.21-4.31(m,4H),3.87-4.09(m,1H),3.79-3.85(m,2H),3.66(s,3H),3.64(s,3H),3.46-3.55(m,2H),2.30-2.35(m,3H),2.04-2.06(m,3H),1.11(m,2H),0.95(d,3H),0.88(d,3H)。MS(ESI)m /z 836.02[M+H]⁺ 。

實例OR

{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-乙氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯。 於(2S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-4-乙氧基-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.11g,0.14mmol)在CH₂ Cl₂ (2.0mL)和MeOH(0.5mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,1.0mL,4.0mmol)。溶液在室溫攪拌3小時，且接著在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (1.5mL)懸浮液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.044g,0.21mmol)和DIPEA(0.075mL,0.43mmol)。得到的溶液冷卻至-40℃，和加入COMU(0.096g,0.22mmol)。反應緩慢回暖至0℃，歷經1小時。反應用DMF稀釋。溶液被濃縮以移除CH₂ Cl₂ ，且粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至55% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合，且在減壓下濃縮，以移除揮發性有機物。邊攪拌邊添加碳酸氫鈉水溶液導致白色固體的沈澱。沈澱物透過膜過濾器過濾和用水清洗。在減壓下乾燥以提供{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-乙氧基-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(0.022g,18%)。1H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.28(d,1H),7.88(d,1H),7.52-7.70(m,3H),7.28-7.38(m,5H),6.90-6.96(m,2H),5.44-5.47(m,1H),5.31(s,1H),5.12(s,2H),4.16-4.48(m,3H),3.81-3.19(m,1H),3.62-3.76(m,2H),3.58(s,3H),2.56(s,3H),2.42-2.57(m,1H),2.31(m,1H),1.81-2.41(m,5H),1.04(t,3H),0.87(d,3H),0.81(d,3H)。MS(ESI)m /z 869.55[M+H]⁺ 。

實例OS

(2S,3R)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。 於2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(1.00g,3.2mmol)在CH₂ Cl₂ (30mL)和MeOH(5mL)混合物的溶液中加入HCl(in二，4M,11.5mL,46.0mmol)。溶液在40℃攪拌1小時、冷卻至室溫、和在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (30mL)懸浮液中加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(0.67g,3.5mmol)、HATU(1.47g,3.8mmol)、和DIPEA(1.00mL,6.0mmol)，得到的溶液在室溫攪拌24小時。加入DMF(2mL)和 LiOH水溶液(2.5M,1mL)，且反應在減壓下濃縮至乾。粗製物質用EtOAc稀釋及用H₂ O和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(20%至100% EtOAc(w/5% MeOH)/CH₂ Cl₂ )，以提供(2S,3R)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(1.2g,100%)。

實例OT

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]吡 咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(1.0g,3.2mmol)在DMSO(2.0mL)和二(2.0mL)混合物的溶液中加入(2S,3R)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.24g,0.62mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.050g,0.043mmol)、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.030g,0.041mmol)、和碳酸鉀水溶液(2M,0.65mL,1.3mmol)。溶液用氬除氣5分鐘和邊攪拌邊受熱至85℃達6小時。溶液冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。有機層用水和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(20%至100% EtOAc(w/5% MeOH)/己烷至60% MeOH/EtOAc)，以提供(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.20g,63%)。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-甲氧基-2-[(甲氧基羰基)胺基]丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(methoxy甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯。 於(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.20g,0.26mmol)在CH₂ Cl₂ (3.0mL)和MeOH(0.5mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,2.0mL,8.0mmol)。溶液在40℃攪拌1小時，且接著冷卻至室溫，和在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (3.0mL)懸浮液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.081g,0.39mmol)和DIPEA(0.150mL,0.86mmol)。得到的溶液冷卻至-40℃，和加入COMU(0.180g,0.42mmol)。反應緩慢回暖至室溫，歷經30分鐘，且維持1.5小時。溶液用CH₂ Cl₂ 稀釋和用碳酸氫鹽水溶液(aqueous bicarb？)清洗。水層用CH₂ Cl₂ 反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮。粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至50% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合，和在減壓下濃縮，以移除揮發性有機物。邊攪拌邊添加碳酸氫鈉水溶液導致白色固體的沈澱。沈澱物透過膜過濾器過濾和用水清洗。在減壓下乾燥以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S)-1-{(2S,3R)-3-甲氧基-2-[(甲氧基羰基)胺基]丁醯基}吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(0.10g,46%)。1H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.34(s,1H),7.92-7.97(m,2H),7.33-7.69(m,10H),5.53(s,1H),5.36-5.39(m,1H),5.15-5.21(m,3H),4.44(d,1H),3.86-3.93(m,2H),3.68-3.75(m,2H),3.66(s,3H),3.65(s,3H),3.46-3.57(m,2H),3.28(s,3H),3.19(s,3H),2.47-2.60(m,3H),2.22-2.36(m,4H),1.99-2.08(m,3H),1.15(d,3H)。MS(ESI)m /z 886.19[M+H]⁺ 。

實例OU

(1-{4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸甲酯。 於4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.25g,0.41mmol)在 CH₂ Cl₂ (4.0mL)和MeOH(1.0mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,3.0mL,12.0mmol)。得到的溶液在40℃攪拌45分鐘。溶液冷卻至室溫，和在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (4.0mL)溶液中加入(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(0.08g,0.42mmol)、HATU(0.17g,0.45mmol)、和DIPEA(0.4mL,2.3mmol)。得到的溶液在室溫攪拌48小時和用CH₂ Cl₂ 稀釋。溶液用鹽水清洗。水層用CH₂ Cl₂ 反萃取(2x)。得到的有機層被結合、乾燥(Na₂ SO₄ )、和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(30%至100% EtOAc(w/5% MeOH)/己烷至80% MeOH/EtOAc)，以提供(1-{4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸甲酯(0.24g,92%)。

(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於(1-{4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基)胺基甲酸甲酯(0.15g,0.22mmol)在DMSO(2.0mL)和二(2.0mL)混合物的溶液中加入2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯(0.15g,0.40mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.028g,0.024mmol)、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.018g,0.025mmol)、和碳酸鉀水溶液(2M,0.35mL,0.70mmol)。溶液用氬除氣5分鐘和邊攪拌邊受熱至90℃達6小時。溶液冷卻至室溫和用EtOAc稀釋。有機層用水和鹽水清洗。水層用EtOAc反萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮。粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至55% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合和在減壓下濃縮以移除揮發性有機物。剩下的溶液用碳酸氫鹽水溶液鹼化和用CH₂ Cl₂ 萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮以提供(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.013g,7%)。

{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲氧基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯。 於(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.013g,0.016mmol)在CH₂ Cl₂ (0.5mL)and MeOH(0.02mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,0.20mL,0.80mmol)。溶液在室溫攪拌1小時，且接著在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (0.5mL)懸浮液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.006g,0.029mmol)和DIPEA(0.05mL,0.28mmol)。得到的溶液冷卻至0℃,和加入COMU(0.012g,0.028mmol)。反應在0℃攪拌30分鐘。溶液用DMF和LiOH水溶液(2.5M,2滴)稀釋，和在減壓下濃縮，以移除CH₂ Cl₂ 。粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至55% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合和在減壓下濃縮以移除揮發性有機物。邊攪拌邊添加碳酸氫鈉水溶液導致白色固體的沈澱。沈澱物透過膜過濾器過濾和用水清洗。在減壓下乾燥以提供{(1R)-2-[(2S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲氧基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(0.008g,61%)。¹ H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.37(m,1H),7.96-7.98(m,2H),7.60-7.79(m,3H),7.35-7.52(m,6H),6.98-7.03(m,1H),5.52(s,1H),5.26-5.39(m,2H),5.20(s,2H),4.44(m,1H),4.27(m,1H),3.64(s,6H),3.50-3.57(m,3H),3.37(s,3H),3.29-3.44(m,3H),3.20(s,3H),2.68-2.72(m,2H),2.57-2.62(m,2H),1.89-2.15(m,6H),1.18(d,3H)。MS(ESI)m /z 885.73[M+H]⁺ 。

實例OV

[(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯。 [(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯係依循針對[(2S)-1-{(2S,4S)-4-乙氧基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(實例Cottell-1)之程序予以製備，係藉由(1S,3S,5S)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸替換(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-乙氧基吡咯啶-2-羧酸。

(2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於[(2S)-1-{(2S,4S)-3-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-2-氮雙環[3.1.0]己-2-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(0.19g,0.30mmol)在DMSO(2.0mL)和二(2.0mL)混合物的溶液中加入2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(0.20g,0.55mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.035g,0.030mmol)、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.025g,0.034mmol)、和碳酸鉀水溶液(2M,0.5mL,1.0mmol)。溶液用氬除氣5分鐘和邊攪拌邊受熱至90℃達6小時。溶液冷卻至室溫、用EtOAc稀釋、和透過矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮和藉由矽石管柱層析法純化(2%至25% CH₂ Cl₂ /MeOH)及製備型逆相HPLC純化(10%至55% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合，和在減壓下濃縮，以移除揮發性有機物。水層用碳酸氫鈉水溶液鹼化和用CH₂ Cl₂ 萃取(3x)。有機層被結合、用Na₂ SO₄ 乾燥、和在減壓下濃縮，以提供(2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9- 基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.025g,11%)。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯。 於(2S,4S)-2-[5-(2-{(1S,3S,5S)-2-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.025g,0.032mmol)在CH₂ Cl₂ (1.0mL)和MeOH(0.25mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,0.50mL,2.0mmol)。溶液在室溫攪拌12小時，且接著在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (0.5mL)懸浮液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.012g,0.057mmol)和DIPEA(0.05mL,0.28mmol)。得到的溶液冷卻至0℃，和加入COMU(0.023g,0.054mmol)。反應在0℃攪拌30分鐘。溶液用DMF和LiOH水溶液(2.5M,2滴)稀釋，和在減壓下濃縮，以移除CH₂ Cl₂ 。粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至55% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合和在減壓下濃縮以移除揮發性有機物。邊攪拌邊添加碳酸氫鈉水溶液導致白色固體的沈澱。沈澱物透過膜過濾器過濾和用水清洗。在減壓下乾燥以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(0.015g,55%)。¹ H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.35(m,1H),7.94-7.96(m,2H),7.54-7.78(m,6H),6.93-7.00(m,1H),5.72(m,1H),5.46(s,1H),5.19(s,2H),5.14-5.16(m,1H),3.95(m,1H),3.67(s,3H), 3.63(s,3H),3.42-3.49(m,2H),3.24(s,3H),2.67-2.78(m,2H),2.41-2.62(m,3H),2.01-2.13(m,2H),1.86-1.99(m,3H),0.99-1.03(m,2H),0.90(d,3H)。MS(ESI)m /z 882.23[M+H]⁺ 。

實例OW

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-isoleucyl]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。 於(1-{4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2- 基)胺基甲酸甲酯(0.47g,0.78mmol)在DMSO(4.0mL)和二(4.0mL)混合物的溶液中加入(2S,3S)-1-((2S,5S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.26g,0.72mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.090g,0.078mmol)、[1,1' -雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(0.061g,0.083mmol)、和碳酸鉀水溶液(2M,1.2mL,2.4mmol)。溶液用氬除氣5分鐘和邊攪拌邊受熱至90℃達6小時。溶液冷卻至室溫、用EtOAc稀釋、和透過矽藻土過濾。濾液在減壓下濃縮和用EtOAc稀釋。有機溶液用水和鹽水清洗，且水層用EtOAc反萃取。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(10%至100% EtOAc(5% MeOH)/CH₂ Cl₂ )，以提供(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-isoleucyl]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.25g,40%)。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯。 於(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-isoleucyl]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.175g,0.21mmol)在CH₂ Cl₂ (2.0mL)和MeOH(0.5mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,1.6mL,6.4mmol)。溶液在40℃攪拌1小時、冷卻至室溫、且接著在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (3.0mL)懸浮液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.070g,0.34mmol)和DIPEA(0.15mL,0.86mmol)。得到的溶液冷卻至-40℃，和加入COMU(0.15g,0.35mmol)。反應回暖至室溫，歷經30分鐘，和用CH₂ Cl₂ 稀釋。溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。水層用CH₂ Cl₂ 反萃取，且結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和在減壓下濃縮。粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至58% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合和在減壓下濃縮以移除揮發性有機物。邊攪拌邊添加碳酸氫鈉水溶液導致白色固體的沈澱。沈澱物透過膜過濾器過濾和用水清洗。在減壓下乾燥以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(0.079g,41%)。¹ H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.36(m,1H),7.93-7.98(m,2H),7.66-7.84(m,3H),7.35-7.48(m,7H),5.53(s,1H),5.36-5.39(m,1H),5.17(d,2H),5.08(m,1H),4.14-4.35(m,1H),3.74(m,4H),3.64(s,3H),3.62(s,3H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.76(m,1H),2.46-2.60(m,3H),2.24-2.35(m,1H),2.08-2.18(m,2H),1.91(m,1H),1.61-1.87(m,2H),1.48(d,3H),1.13-1.21(m,3H),0.80-0.97(m,3H)。MS(ESI)m /z 898.24[M+H]⁺ 。

實例OX

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯。 於(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-isoleucyl]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.075g,0.09mmol)在CH₂ Cl₂ (1.0mL)和MeOH(0.25mL)混合物的溶液中加入HCl(在二中，4M,0.7mL,2.8mmol)。溶液在40℃攪拌1小時、冷卻至室溫、且接著在減壓下濃縮至乾。於粗製中間體的CH₂ Cl₂ (3.0mL)懸浮液中加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.020g,0.14mmol)、HATU(0.043g,0.11mmol)和DIPEA(0.10mL,0.57mmol)。反應在室溫攪拌2小時。反應用DMF和LiOH水溶液(2.5M,3滴)稀釋，且CH₂ Cl₂ 在減壓下予以移除。粗製殘留物係藉由製備型逆相HPLC純化(10%至58% MeCN/水，有0.1% TFA)。所欲之部分被結合和在減壓下濃縮以移除揮發性有機物。邊攪拌邊添加碳酸氫鈉水溶液導致白色固體的沈澱。沈澱物透過膜過濾器過濾和用水清洗。在減壓下乾燥以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.031g,38%)。¹ H-NMR：400MHz,(MeOD)δ：(旋轉異構物的混合物)8.34(m,1H),7.91-9.97(m,2H),7.50-7.81(m,3H),7.35-7.38(m,2H),5.17-5.26(m,3H),5.08(m,1H),4.14-4.33(m,4H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.51-3.59(m,3H),3.37(s,3H),2.71(m,1H),2.55-2.59(m,1H),2.23-2.33(m,1H),1.92-2.10(m,2H),1.77-1.89(m,1H),1.60(m,1H),1.48(d,1H),1.11-1.22(m,2H),0.81-0.98(m,12H)。MS(ESI)m /z 864.27[M+H]⁺ 。

實例OY

(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2- (甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮： 5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-甲基吡咯啶-1-羧酸(3S,3'S,5S,5'S)-第三丁酯)係以如實例LL方式得到，但使用(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸代替(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸。5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-甲基吡咯啶-1-羧酸(3S,3'S,5S,5'S)-第三丁酯)(500mg,0.706mmol)用5.7mL的1.25N HCl乙醇溶液處理和在50℃受熱達4小時。反應混合物在減壓下濃縮，以提供2,7-雙(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯。(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(124mg,.706mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(148mg,0.706mmol)、COMU(665mg,1.55mmol)的DMF混合物預活化達15分鐘，之後將其加至粗製胺的3.5mL DMF和0.74mL DIPEA溶液中。藉由LCMS監測，一旦起始物耗盡之後，反應混合物用甲酸中和、用甲醇稀釋、和藉由逆相HPLC以6注射劑純化，以提供3種產物，2種均二聚體和異二聚體，(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮(220.3mg)，其為三氟乙酸鹽。

MS(ESI)m /z 857.1[M+H]⁺ ；'H NMR(CD₃ CN)7.46-7.31(m,7H),6.901-6.746(m,4H),6.045(m,1H),5.222(d,1H,J =7.6Hz),5.169(m,1H),5.095(d,4H,J =7.2Hz),4.370(m,1H),4.158(m,1H),3.775(m,1H),3.630(s,6H),3.533(m,2H),2.487(m,6H),2.229(m,2H),1.777(m,1H),1.162(d,3H,J = 6.0Hz),1.073(d,3H,J =6.4Hz),1.024(d,3H,J =6.8Hz),0.929(d，3H,J =6.4Hz)。

實例OZ

(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮：

2,7-雙(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯係以如實例OY 方式得到。(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(124mg,.706mmol)、(R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(177mg,0.706mmol)、COMU(665mg,1.55mmol)的3.7mL DMF混合物預活化20分鐘，之後將其加至449mg之粗製胺的3.7mLDMF和0.74mL DIPEA的溶液中。藉由LCMS監測，一旦起始物耗盡之後，反應混合物用甲酸中和、用甲醇稀釋和藉由逆相HPLC純化，以提供3種產物，2種均二聚體和異二聚體，(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮，其為三氟乙酸鹽。經沖提的部分在減壓下濃縮、用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化、和用二氯甲烷萃取。在減壓下濃縮以提供產物(86mg)。

(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：

86mg(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮用0.76mL 1.25N HCl的乙醇溶液在室溫處理整夜，接著在50℃處理1小時。混合物在減壓下濃縮，且進一步在高真空下乾燥以提供產物(90mg)。

(S)-3-甲基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-甲基-1-((R)-2-苯基-2-(2,2,3,3-四甲基環丙烷羧醯胺)乙醯基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：

(S)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-胺基-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(45mg,0.049mmol)在0.5mL 10% DIPEA之DMF溶液中加至2,2,3,3-四甲基環丙烷羧酸(8.4mg,0.059mmol)和HATU(22mg,0.059mmol)在0.2mL 10% DIPEA之DMF溶液中的混合物。在室溫攪拌20分鐘之後，反應混合物用0.2mL水、5滴甲酸、和甲醇稀釋至總體積2.4mL和藉由逆相H P L C純化以提供22.6mg產物，其為三氟乙酸鹽。

MS(ESI)m /z 923.9[M+H]⁺ 。

實例PA

(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮：

1,1'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(1.27g,2.8mmol)、(2S,4S)-1-(苄基氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸(810mg,3.08mmol)、和(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(800mg,3.08mmol)在28mL THF和0.98mL三乙胺的混合物在80℃受熱整夜。此提供3種二酯產物的粗製混合物。反應混合物被分配在乙酸乙酯與水之間，且進一步用乙酸乙酯萃取水層。結合的有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮且接著直接用乙酸銨(2.17g,28mmol)、甲苯(28mL)和2-甲氧基丙醇(2.8mL)處理和迴流受熱26小時。濃縮3種雙-咪唑產物的粗製產物混合物，且3種產物藉由逆相HPLC分離。490mg產物2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯係藉由濃縮適當的部分、用飽和碳酸氫鈉鹼化、用二氯甲烷萃取、和在減壓下濃縮而予以分離。

(2S,4S)-第三丁基4-(甲氧基甲基)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸酯：

2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-苄酯(475mg,0.591mmol)的60mL乙醇和92mg 10%Pd/C混合物在氫氛圍(氣球)下攪拌整夜。透過矽藻土過濾、濃縮和藉由逆相HPLC純化提供4-(甲氧基甲基)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯，其為三氟乙酸鹽。添加飽和的碳酸氫鈉溶液、用乙酸乙酯萃取和濃縮萃取液提供102mg之自由鹼。

2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯 ：

4-(甲氧基甲基)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(102mg,0.159mmol)、(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(33mg,0.159mmol)、COMU(75mg,0.175mmol)在1.59mL 10% DIPEA之DMF溶液中的混合物在室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉，和粗製產物用乙酸乙酯萃取。濃縮和藉由矽膠層析法純化提供產物(245mg)。

(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：

2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(245mg)和5mL 1.25N HCl的乙醇混合物在室溫攪拌整夜，接著在60℃攪拌1小時，接著濃縮成橙色固體，其為HCl鹽(180mg)且無需進一步純化即可使用。

(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(90mg, >0.123mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(24mg,0.135mmol)、HATU(51mg,0.135mmol)在1.5mL 10% DIPEA之DMF溶液中的混合物攪拌1小時。加入額外的0.135mmol(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸和HATU，且持續攪拌4小時。粗製產物藉由逆相HPLC純化以提供產物(28mg)，其為三氟乙酸鹽。

MS(ESI)m /z 887.1[M+H]⁺ ；'H NMR(CD₃ CN)7.460-7.314(m,6H),6.907-6.807(m,3H),6.746(m,1H),6.042(m,1H),5.518(d,1H,J =7.2Hz),5.166(m,1H),5.095(d,4H,J =7.2Hz),4.348(m,1H),4.181(m,1H),3.718(m,1H),3.634(s,6H),3.495(m,2H),3.334(m,3H),2.641(m,2H),2.488(m,4H),2.205(m,2H),2.070(m,4H),1.073(d,3H,J =6.4Hz),1.020(d,3H,J =6.8Hz),0.934(d,3H,J =6.4Hz)。

實例PB

(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((2S,3R)-2-(甲氧基羰基胺 基)-3-甲氧基丁醯基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯：

(R)-2-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯(90mg,>0.123mmol)、(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(26mg,0.135mmol)、HATU(51mg,0.135mmol)在1.5mL 10% DIPEA之DMF溶液中的混合物攪拌1小時。加入額外的0.135mmol(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸和HATU，且持續攪拌3小時。粗製產物藉由逆相HPLC純化以提供產物(22mg)，其為三氟乙酸鹽。

MS(ESI)m /z 903.2[M+H]⁺ ；'H NMR(CD₃ OD)7.850(m,2H),7.449(m,5H),7.359(s,1H),7.263(s,2H),7.220(s,1H),5.420(s,1H),5.360(d,4H,J =2.2Hz),5.261(m,1H),5.197(m,1H),4.478(m,1H),4.266(m,1H),4.118(m,1H),3.684(m,1H),3.684(s,6H),3.623(s,3H),3.550(m,2H),3.408(s,3H),2.771(m,1H),2.628(m,2H),2.278(m,1H),2.055(m,1H),1.780(m,1H),1.345(t,2H,J =7.0Hz),1.128(d,6H,J =6.0Hz)。

實例PC

(2S,5R)-二甲基-1-苄基吡咯啶-2,5-二羧酸酯：

於80℃之(2R,5S)-二甲基2,5-二溴己酸酯(25.0g,69.0mmol)的100mL甲苯溶液中逐滴加入苄基胺(25.2mL,230mmol)，歷經30分鐘。在80℃ 16小時之後，反應冷卻至室溫和過濾。濾餅用3個60mL甲苯清洗，且結合的濾液用水和飽和氯化銨清洗，接著在減壓下濃縮以提供21.63g產物，其NMR與標題化合物一致。

吡咯啶-1,2,5-三羧酸(2S,5R)-1-第三丁基2,5-二甲酯：

0.05M的(2S,5R)-二甲基1-苄基吡咯啶-2,5-二羧酸酯(1.53g,5.0mmol)在含有二碳酸二第三丁酯(1.18g,5.5mmol)之甲醇溶液以1mL/min流過在具有飽和H₂ 之大氣壓的55mm 20%Pd(OH)₂ 觸媒筒而氫化。流出物在減壓下濃縮且進一步在高真空下乾燥整夜，以提供2.21g產物，其為無色油狀物。

(2S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸：

(2S,5R)-1-第三丁基2,5-二甲基吡咯啶-1,2,5-三羧酸酯(2.21g,7.01mmol)懸浮於100mL pH 7.5磷酸鹽緩衝液和在25℃用Pig Liver Esterase(500mg)處理10天，偶而調整pH以維持pH 7.5。用2N HCl酸化至pH 4，和用二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鈉乾燥、過濾、和在減壓下濃縮以提供1.17g粗製產物。

(2S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-羧酸：

於(2S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸(1.17g,4.07mmol)的70mL二乙醚和0.330mL甲醇冰冷溶液中加入硼氫化鋰(2M的THF溶液，4.0mL,8.14mmol)。10分鐘之後，移除冰浴，且反應迴流受熱整夜。當反應不進行時，將溶劑換成THF，而得到的混合物在70℃受熱整夜。反應混合物冷卻至0℃，及用1N HCl驟冷，和用乙酸乙酯萃取、用硫酸鈉乾燥、過濾和在減壓下濃縮，以提供粗製產物，其為白色半固體(886mg)

(2S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸：

(2S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-羧酸(820mg,3.34mmol)的11mL THF溶液在-10℃浴冷卻和用正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，6.5mL,10.36mmol)處理，且保持冰冷達1小時，接著加入硫酸二甲酯(0.380mL,4.01mmol)。溫度維持在-5℃至5℃，且接著反應混合物置於-20℃冷凍器中整夜。反應用冷水驟冷。接著，混合物在減壓下濃縮，以移除THF。水性混合物用2N HCl酸化和用萃取乙酸乙酯。有機層用硫酸鈉乾燥、過濾、和在減壓下濃縮以提供788mg粗製產物，其接著藉由矽膠層析法純化供199mg透明產物、140mg經回收的起始物、和317mg的起始物和產物混合物。

'2,2-2,2'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基)雙(5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,2'S,5R,5'R)-1-第三丁酯)：

1,1'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(139mg,0.31mmol))和(2S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(199mg,0.77mmol)的3mL DMF和0.107mL三乙胺混合物在80℃受熱4小時。加入水(10mL)，所形成之沈澱物藉由真空過濾而收集、用水清洗、和空氣乾燥達1小時，之後在高真空下乾燥整夜，以提供粗製產物(229mg)，其為深黃色固體。

5,5'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2R,2'R,5S,5'S)-第三丁酯) ：

'2,2-2,2'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基)雙(5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,2'S,5R,5'R)-1-第三丁酯)(204mg,0.252mmol)、乙酸銨(195mg,2.52mmol)、甲苯(2.5mL)和2-甲氧基丙醇(0.25mL)的混合物在110℃受熱整夜。混合物在減壓下濃縮和藉由矽膠層析法純化。(254mg)

2,7-雙(2-((2S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯：

5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2R,2'R,5S,5'S)-第三丁酯) (254mg,0.33mmol)和1.25N HCl的乙醇(6mL)溶液在50℃受熱3小時，接著在減壓下濃縮，及進一步驟高真空下乾燥和用於下一步驟。

(2S,2'S)-1,1'-((2R,2'R,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-(甲氧基甲基)吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯：

來自前面步驟的2,7-雙(2-((2S,5R)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯、(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(127mg,0.726mmol)、HATU(276mg,.0726mmol)和DIPEA(0.576mL,3.3mmol)的DMF(1.8mL)溶液在室溫攪拌1小時。粗製產物藉由逆相HPLC純化，以提供產物，其為三氟乙酸鹽(75.7mg)

MS(ESI)m /z 883.8[M+H]⁺ ；'H NMR(CD₃ CN)7.62(m,1H),7.526(m,1H),7.281(m,1H),7.208(m,1H),7.128(m,1H)，7.052(m,1H),6.073(m,1H),5.724(m，1H),5.389-5.201(m,4H),4.240(m,1H),4.070(m,1H),4.070(m,1H),3.962(s,1H),3.615(m,2H),3.507(m,8H),3.332(m,6H),2.375(m,2H),2.303(m,4H),2.128(m,2H),2.108(m,4H),0.966(m,12H)。

實例PE

(2S,3R)-1-((2S,4S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-1-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯和(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((3S,3'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-甲基吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯：

5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-甲基吡咯啶-1-羧酸(3S,3'S,5S,5'S)-第三丁酯)(321mg,0.63mmol)以4mL 1.25N HCl的乙醇溶液在50℃進行去保護反應2小時，接著濃縮。(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(131mg, 0.67mmol)和HATU(251mg,0.67mmol)在3mL 10% DIPEA之DMF溶液中混合且接著加至粗製胺。加入額外部分的(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(48mg)和HATU(80mg)。在室溫2小時之後，加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(100mg)和COMU(400mg)，且反應在室溫攪拌3小時。中間體和標題化合物藉由逆相HPLC自產物中純化，其為三氟乙酸鹽。

(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((3S,3'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(IH-咪唑-5,2-二基))雙(3-甲基吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(59.5mg)

MS(ESI)m /z 855.2[M+H]⁺ ；'H NMR(CD₃ CN)7.296(m,2H),7.214(m,4H),5.861(m,2H),5.240(s,4H),5.085(m,2H),4.710(m,2H),4.061(m,2H),3.637(s,6H),3.630(m,2H),3.292(m,2H),3.212(s,6H),2.469(m,2H),2.320(m,2H),1.147(d,6H,J =6.4Hz),1.087(m,6H)。

(2S,3R)-3-甲氧基-1-((2S,4S)-4-甲基-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(中間體，46mg,0.0675mmol)接著用更多(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(14mg,0.0675mmol)和COMU(29mg,0.0675mmol)在1mL 10% DIPEA的DMF溶液中在室溫處理1小時。混合物被分配在飽和碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間。有機層用硫酸鈉乾燥、過濾、和濃縮、接著藉由逆相HPLC純化，以提供產物，其為三氟乙酸鹽。(18.6mg)

MS(ESI)m /z 873.7[M+H]⁺ ；'H NMR(CDCl₃ )7.389(m,5H),7.177(m,6H),5.720(m,1H),5.401(m,1H),5.219(m,6H),4.559(m,1H),3.969(m,1H),3.691(s, 3H),3.645(s,3H),3.589(m,2H),3.54(m,1H),3.173(s,3H),2.507(m,2H),2.427(m,2H),2.348(m,1H),1.826(m,2H),1.167(m,6H),1.036(m,3H)。

實例PF

(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

標題化合物係以如實例LQ方式得到，但使用(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸代替(S)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸。

2-[4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑：

(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(310mg,0.507mmol)用2mL 1.25N HCl的乙醇溶液處理和在室溫攪拌2小時，接著在50℃攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮，以提供深黃色固體，其直接用於下一步驟。

[(2S)-1-{(2S,4S)-4-乙氧基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯：

(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(107mg,0.608mmol)、HATU(231mg,0.608mmol)和6mL 10% DIPEA之DMF溶液的混合物預活化5分鐘，接著將其加至來自上面步驟之胺鹽，和使其攪拌整夜。反應混合物被分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。有機相被濃縮和藉由矽膠層析法純化。(103mg)

2-[5-(2-{1-[N-(甲氧基羰基)纈胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

標題化合物係以如實例LQ方式得到，但使用[(2S)-1-{(2S,4S)-4-乙氧基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(103mg,0.154mmol)代替2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸酯and甲基(S)-1-((S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸第三丁酯(58mg,0.154mmol)代替(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。(50.0mg)

{1-[4-(甲氧基甲基)-2-{9-[2-(4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯：

2-[5-(2-{1-[N-(甲氧基羰基)纈胺醯基}4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基}4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(50mg,0.063mmol)用2mL 1.25N HCl的乙醇溶液處理和在60℃受熱2小時，接著其在減壓下濃縮，和在高真空下泵乾，且直接用於下一步驟。

{1-[2-{9-[2-(1-{[(甲氧基羰基)胺基](苯基)乙醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-yl]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯：

(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(13mg,0.063mmol)、COMU(30mg,0.069mmol)在0.500mL DMF中與DIPEA(0.033mL,0.189mmol)的混合物預活化15分鐘，之後將其加至來自前面步驟之固體粗製胺且攪拌整夜。產物藉由逆相HPLC純化。產物係藉由溶於2mL的1：1乙腈：甲醇中及通過聚合物承載碳酸酯之預填充筒而被轉換成自由鹼。濃縮和乾燥提供灰白色粉末。(23.3mg)。

MS(ESI)m /z 883.8[M+H]⁺

'H NMR(CD₃ CN)8.176(s,1H),7.778(m,1H),7.596-7.521(m,4H),7.455-7.347(m,6H),7.218(s,1H),5.482(s,1H),5.310(m,1H),5.192(m,1H),4.999(q,2H,J =14Hz),4.372(d,1H,J =6.4Hz),4.279(m,1H),3.800-3.697(m,2H),3.632(s,3H)3.597-3.445(m,7H),3.355(s,3H),2.876(m,2H),2.761(m,1H),2.583(m,2H),2.220(m,2H),1.764(m,1H),1.070(d,3H,J =6.4Hz),1.020(d,3H,J =6.4Hz),0.898(d,3H,J =6.4Hz)。

實例PG

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

標題化合物係以如實例LQ方式得到，但使用[(2S)-3-甲基-1-{(2S,4S)-4-甲基-2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(307mg,0.481mmol)代替2-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯，和以(S)-1-((S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(181mg,0.481mmol)代替(S)-1-((S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯。(200.8mg)

{(2S)-3-甲基-1-[(2S,4S)-4-甲基-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯：

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H- 咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(200mg,0.262mmol)用2mL1.25N HCl的乙醇溶液處理和在60℃受熱2小時，接著其在減壓下濃縮，和在高真空下泵乾，且直接用於下一步驟。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：

(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(13mg,0.063mmol)、COMU(30mg,0.069mmol)的1.5mL DMF混合物預活化5分鐘，之後將其加至來自前面之鹽的胺在1.5mL DMF和DIPEA(0.137mL,0.786mmol)的溶液中，且攪拌整夜。產物藉由逆相HPLC純化。產物係藉由溶於2mL的1：1乙腈：甲醇中及通過聚合物承載碳酸酯之預填充筒而被轉換成自由鹼。濃縮和乾燥提供灰白色粉末。(25.8mg)。

MS(ESI)m /z 853.8[M+H]⁺ 。

'H NMR(CD₃ CN)8.164(s,1H),7.781(m,1H),7.609(m,2H),7.535(m,2H),7.433-7.305(m,6H),7.229(s,1H),5.482(s,1H),5.290(m,1H),5.191(m,1H),4.997(m,2H),4.372(d,1H,J =6.4Hz),4.267(m,1H),3.735-3.445(m,10H),2.573(m,4H),2.197(m,2H),2.017(m,1H),1.760(m,1H),1.204(d,3H,J =6.4Hz),1.068(d,3H,J =6.4Hz),1.010(d,3H,J =6.8Hz),0.887(d,3H,J =6.8Hz)。

實例PH

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

標題化合物係以如實例OF(化合物(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯)方式得到，但於步驟6中使用(S)-1-(苄基氧基羰基)吡咯啶-2-羧酸代替(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸。

(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(5-{2-[(2S)-吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S)-1-[(苄基氧基)羰基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(724mg,0.96mmol)和70mg 10%Pd/C的20mL乙醇混合物在1atm氫化整夜。加入額外的10%Pd/C(300mg)和一部份固體NaHCO₃ ，且持續氫化4小時。透過矽藻土過濾和在減壓下濃縮濾液提供產物，其為深棕色固體，454mg。藉由逆相HPLC純化提供65mg經純化的產物。

{(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：

(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(22mg,0.105mmol)、COMU(45mg,0.069mmol)、和(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(5-{2-[(2S)-吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(65mg,0.105mmol)在1.5mL 10% DIPEA之DMF溶液中的混合物攪拌1.5小時。反應混合物被分配在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉之間。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製中間體用8mL 1.25N HCl的乙醇溶液在50℃處理4小時。加入飽和碳酸氫鈉，和用二氯甲烷萃取自由鹼。(106mg)

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯：

{(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(55mg,0.077mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(14mg,0.077mmol)、HATU(32mg, 0.085mmol)和0.4mL 10% DIPEA的DMF混合物在室溫攪拌1小時。產物藉由逆相HPLC純化。產物係藉由溶於2mL的1：1乙腈：甲醇中及通過聚合物承載碳酸酯之預填充筒而被轉換成自由鹼。沖提液被濃縮、溶於有1%TFA之1：1的乙腈：水中、冷凍和凍乾，以提供產物，其為三氟乙酸鹽。(30.7mg)

MS(ESI)m /z 869.9[M+H]⁺ 。

{(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：

{(1R)-2-[(2S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(51mg,0.072mmol)、(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(14mg,0.072mmol)、HATU(30mg,0.079mmol)和0.4mL 10% DIPEA的DMF混合物在室溫攪拌1小時。產物藉由逆相HPLC純化。產物係藉由溶於2mL的1：1乙腈：甲醇中及通過聚合物承載碳酸酯之預填充筒而被轉換成自由鹼。沖提液被濃縮、溶於有1%TFA之1：1的乙腈：水中、冷凍和凍乾，以提供產物，其為三氟乙酸鹽。(24mg)

MS(ESI)m /z 885.8[M+H]⁺ ；'H NMR(CD₃ CN)7.635(s,1H),7.434(m,3H),7.330(m,4H),7.233(m,1H),7.164(m,1H),6.983(m,1H),6.747(m,2H),6.127(m,1H),5.584(d,1H,J =6.4Hz),5.431(m,1H),5.145(m,1H),4.729(s,2H),4.442(m,1H),4.029(m,2H),3.838(m,1H),3.662-3.534(m,2H),3.572(s,3H)3.552(s,3H),3.444-3.310(m,3H),3.240(s,3H),3.225(s,3H),2.618(m,1H),2.464(m,1H),2.304(m,1H),2.129(m,1H), 2.041(m,1H),1.899(m,2H),1.107(d,3H,J =6.4Hz)。

實例PI

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[(苄基氧基)羰基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

標題化合物係以如實例OF(化合物(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,4,5,11-四氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯)方式得到，但使用(2S,5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸代替(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸。

(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(5-{2-[(2S,5S)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

683A(830mg,1.08mmol)和100mg 10%Pd/C的20mL乙醇混合物在1atm氫化整夜。加入額外的10%Pd/C(300mg)和一部份的固體NaHCO₃ ，且持續氫化4小時。透過矽藻土過濾和在減壓下濃縮濾液提供產物，其為深棕色固體，722mg。藉由逆相HPLC純化提供100mg經純化的產物。

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-蘇胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(5-{2-[(2S,5S)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(101mg,0.159mmol)、(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(30mg,0.159mmol)、HATU(61mg,0.159mmol)和2mL 10% DIPEA在DMF的混合物在室溫攪拌1.5小時。加入飽和碳酸氫鈉，和產物用二氯甲烷萃取、用硫酸鈉乾燥、過濾和在減壓下濃縮。此粗製產物用5mL 1.25N HCl的乙醇溶液在50℃處理4小時，且接著其在減壓下濃縮。加入飽和碳酸氫鈉，產物用二氯甲烷萃取、用硫酸鈉乾燥、過濾和在減壓下濃縮。(74.6mg)

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S,3R)-3-甲氧基-2-[(甲氧基羰基)胺基]丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯：

{(2S,3R)-3-甲氧基-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(74.6mg,0.105mmol)、(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(18.5mg,0.105mmol)、HATU(44mg,0.116mmol)和0.6mL 10% DIPEA在DMF的混合物在室溫攪拌1小時。產物藉由逆相HPLC純化。(48.1mg)

MS(ESI)m /z 866.1[M+H]⁺ 。

實例PJ

(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯：

標題化合物係以如針對化合物(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之實例OF方式予以製備，係藉由使用(2S,4S)-1- ((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-羧酸代替(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸，和以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸代替(2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：

(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(<0.412mmol,crude from previous step)用6mL 4N HCl的二溶液在室溫處理整夜，且接著在50℃處理1小時。加入二乙醚(20mL)，且鹽酸鹽沈澱物係藉由真空過濾而收集。(126mg,0.16mmol)。此物質與(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(34mg,0.16mmol)、COMU(70mg,0.16mmol)、和1.6mL of 10% DIPEA在DMF中混合。在室溫1小時之後，混合物邊攪拌邊逐滴加至25mL飽和碳酸氫鈉中，而得到的沈澱物藉由真空過濾而收集和用2mL水清洗。產物被純化，接著藉由逆相HPLC再次純化。(3.5mg)。

MS(ESI)m /z 938.1[M+H]⁺ 。

實例PK

2-甲醯基-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯：

(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸(5.2g,22.7mmol)、O,N-二甲基羥基胺鹽酸鹽(2.4g,24.9mmol)、HATU(10.4g,27.2mmol)和DIPEA(9.5mL,54.5mmol)在114mL DMF的混合物在室溫攪拌整夜。混合物用乙酸乙酯萃取，且用飽和碳酸鹽和水清洗，用硫酸鈉乾燥，過濾，和濃縮。其接著溶於二乙醚(100mL)和用水清洗以移除殘留的DMF、乾燥、過濾、和濃縮成為淡黃色油狀物(5.30g,19.5mmol)的2-(甲氧基(甲基)carbamoyl)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。

2-(甲氧基(甲基)胺基甲醯基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(5.30g,19.5mmol)溶於120mL THF、冷卻至-78℃、和經由添加漏斗用氫化鋰鋁逐滴(1M的THF溶液，19.5mL,19.5mmol)處理。1小時之後，使混合物至0℃且保持在該溫度達2小時。其藉由逐滴添加50mL的3.0g KHSO₄ 水溶液而驟冷，從冰浴移出，和在室溫攪拌15分鐘。產物用3個75mL乙酸乙酯萃取，和用鹽水清洗。有機相用硫酸鈉乾燥、過濾、和濃縮，以提供粗製2-甲醯基-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。(4.89g)

2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯：

於2-甲醯基-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(4.89g,22.9mmol)、氫氧化銨(17mL)和水(17mL)溶液中逐滴加入乙二醛(40%的水溶液，14.6mL,128mmol)，而得到的混合物在室溫攪拌整夜。加入飽和碳酸氫鈉(100mL)，而混合物用四個75mL二氯甲烷萃取。有機相用水清洗、用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮，且接著藉由矽膠層析法純化，以提供總量3.76g產物。

2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯：

2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(1.0g,3.97mmol)、碘(2.22g,8.75mmol)和碳酸鈉(1.3g,12.31mmol)在20mL二和13.25mL水的混合物用箔蓋住且在室溫攪拌整夜。混合物用乙酸乙酯稀釋和用10%硫代硫酸鈉(5mL)處理且攪拌10分鐘。有機相用鹽水清洗，且接著水相用乙酸乙酯反萃取。結合的有機相用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮，以提供粗製2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(2.25g)，其為淡黃色固體。

2-(4,5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(2.25g,4.4mmol)的18mL乙醇和18mL水的溶液用亞硫酸鈉(5.59g,44.4mmol)處理和在90℃受熱整夜。混合物被分配在乙酸乙酯與水之間。水相用更多乙酸乙酯萃取，且結合的有機相用鹽水清洗、用硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮、和藉由矽膠層析法純化，以提供766mg 2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯。

實例PL

六氫環戊並[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸(2S,3aS,6aS)-2-苄基1-第三丁酯： 於商場取得之六氫環戊並[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸(2S,3aS,6aS)-2-苄基1-第三丁酯(4.70g,16.68mmol)的二氯甲烷(42mL)溶液中加入二碳酸二-第三丁酯(7.28g,33.36mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(5.82mL,33.36mmol)和4-(二甲基胺基)吡啶(0.20g,1.67mmol)。溶液在空氣下攪拌16小時。一旦結束之後，反應在真空中濃縮、用乙酸乙酯稀釋、和用1N HCl清洗。水層用乙酸乙酯反萃取2次，而結合的有機層用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。得到的殘留物用矽膠層析法純化(5-40%乙酸乙酯的己烷溶液)以提供六氫環戊並[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸(2S,3aS,6aS)-2-苄基1-第三丁酯，其無需進一步純化即可使用。MS(ESI)m /z 368.47[M+Na]⁺ 。

(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊並[b]吡咯-2-羧酸： 於已置入攪拌棒和六氫環戊並[b]吡咯-1,2(2H)-二羧酸(2S,3aS,6aS)-2-苄基1-第三丁酯(5.76g,16.68mmol)的250mL圓底燒瓶內加入10%鈀/碳(1.77g)。乙醇倒至混合物中，且反應混合物被排空和用氫氣沖洗3次。懸浮液在室溫於氫氛圍下攪拌24小時。一旦結束之後，反應混合物透過矽藻土過濾和濃縮以提供(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊並[b]吡咯-2-羧酸(4.45g,>99%)。MS(ESI)m /z 256.21[M+ H]⁺ 。

實例PM

2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]八氫環戊並[b]吡咯-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 ：此化合物係以類似於(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之方式予以製備，以(2S,3aS,6aS)-1-(第三丁氧基羰基)八氫環戊並[b]吡咯-2-羧酸替換9-溴-3-氯-10,11-二氫-6H-萘並[2,3-c]烯-8(9H)-酮的最初烷化反應。2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)- L-纈胺醯基]八氫環戊並[b]吡咯-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成反應提供類似的產物產率，如同(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成。MS(ESI)m /z 774.1[M+H]⁺ 。

實例PN

{(1R)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}八氫環戊並[b]吡咯-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： 於2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]八氫環戊並[b]吡咯-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.128g,0.165mmol)在CH₂ Cl₂ (1.6mL)和MeOH(0.33mL)混合物中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，1.24mL,4.9mmol)。溶液在室溫攪拌1.5 小時和濃縮至乾。

中間體溶於CH₂ Cl₂ (1.6mL)。接著將(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.052g,0.25mmol)和DIPEA(0.087mL,0.496mmol)加至溶液中。反應混合物冷卻至-40℃(外部溫度，MeCN/CO₂ (s)浴)。接著加入COMU(0.113g,0.265mmol)，和使溶液回暖至0℃，歷經1.5小時。一旦藉由LCMS確定結束之後，溶液用DMF稀釋和濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC純化(Gemini管柱，10-47% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)，和結合所欲之部分。濃縮溶液，直到剩下水層，和緩慢加入碳酸鹽水溶液(飽和)，直到溶液為鹼性。得到的漿料在室溫攪拌2小時和過濾。得到的固體在真空中乾燥，以提供{(1R)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}八氫環戊並[b]吡咯-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯(0.068g,48%)。

MS(ESI)m /z 865.7[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.44-8.30(m,1H),8.02-7.82(m,2H),7.81-7.58(m,4H),7.50-7.11(m,6H),7.09-6.83(m,2H),5.72-5.45(m,2H),5.41(s,1H),5.34-5.28(m,1H),5.22(s,3H),4.69-4.64(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.66(d,4H),2.98-2.91(m,1H),2.88-2.83(m,1H),2.58-2.48(m,1H),2.27-2.12(m,4H),2.11-2.00(m,3H),2.00-1.89(m,2H),1.77-1.72(m,1H),1.31-1.04(m,3H),0.93(d,6H)。

實例PO

{(2S)-1-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}八氫環戊並[b]吡咯-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 於2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]八氫環戊並[b]吡咯-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.030g,0.039mmol)在CH₂ Cl₂ (0.39mL)和MeOH(0.078mL)混合物中的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，0.29mL,1.16mmol)。溶液在室溫攪拌1.5小時和濃縮至乾。中間體溶於CH₂ Cl₂ (0.39mL)。接著將(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.007g,0.043mmol)和DIPEA(0.020mL,0.116mmol)加至溶液中。加入HATU(0.018g,0.047mmol)，和溶液在室溫攪拌。一旦結束之後，溶液用DMF稀釋和濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC純化(Gemini管柱，10-47% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)及所欲之部分被結合和凍乾，以提供{(2S)-1-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}八氫環戊並[b]吡咯-2-基]- 1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.010g,31%)。MS(ESI)m /z 832.2[M+H]⁺ 。

實例PP

[(1S)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}八氫環戊並[b]吡咯-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-(四氫-2H-喃-4-基)乙基]胺基甲酸甲酯： 此化合物係以類似於{(2S)-1-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}八氫環戊並[b]吡咯-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯之方式予以製備，以(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H- 喃-4-基)乙酸替換(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸以提供[(1S)-2-[2-(5-{2-[(2S,3aS,6aS)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}八氫環戊並[b]吡咯-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-(四氫-2H- 喃-4-基)乙基]胺基甲酸甲酯(0.039,56%)。MS(ESI)m /z 874.34[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.58(s,2H),8.26-8.08(m,2H),7.96-7.75(m,4H),7.65-7.54(m,5H),5.36-5.11(m,4H),4.34-4.04(m,4H),3.97-3.79(m,4H),3.65(s,4H),3.53-3.44(m,2H),2.68-2.47(m, 4H),2.32-2.02(m,7H),1.95-1.82(m,3H),1.77-1.54(m,4H)，1.49-1.24(m,5H),1.10-0.99(m,3H),0.92-0.85(m,4H)。

實例PQ

2-[5-(2-{(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 ：此化合物係以類似於2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]八氫環戊並[b]吡咯-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之方式予以製備，以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-羧酸替換9-溴-3-氯-10,11-二氫-6H-萘並[2,3-c]烯-8(9H)-酮的最初烷化反應。2-[5-(2-{(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成反應提供類似的產物產率，如同2-[5-(2-{(2S,3aS,6aS)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]八氫環戊並[b]吡咯-2- 基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成。MS(ESI)m /z 815.04[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.58(s,1H),8.18(d,1H),7.96-7.85(m,3H),7.70(s,1H),7.60(d,1H),7.50-7.38(m,4H),7.10(s,1H),6.46(t,1H),5.51(s,1H),5.39-5.36(m,1H),5.31-5.28(m,2H),4.43-4.36(m,1H),4.24(d,1H),4.13-4.02(m,3H),3.75-3.62(m,7H),3.51-3.47(m,1H),3.18-3.11(m,2H),2.93-2.83(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.23-2.09(m,3H),2.01-1.94(m,2H),0.87(dd,6H)。

實例PR

(2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 此化合物係以類似於(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之方式予以製備，以(1R,5R)-2-(第三丁氧基羰基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸替換9-溴-3-氯-10,11-二氫-6H-萘並[2,3-c]烯-8(9H)-酮的最初烷化反應，和以2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯替換Suzuki-Miyara偶合反應。(2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成反應提供類似產物產率，如同(2R)-2-[5-(2-{(2S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]吡咯啶-2-基}-3,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成。MS(ESI)m /z 791.0[M+H]⁺ 。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1R,3S,5R)-2-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯 ：於(2S,4S)-2-[5-(2-{(1R,3S,5R)-2-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.060g,0.076mmol)在CH₂ Cl₂ (0.76mL)和MeOH(0.15mL)混合物的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，0.570mL,2.28mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。

中間體溶於CH₂ Cl₂ (0.76mL)。接著將(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(0.024g,0.114mmol)和DIPEA(0.040mL,0.228mmol)加至溶液中。反應混合物冷卻至-40℃(外部溫度，MeCN/CO₂ (s)浴)。接著加入COMU(0.052g,0.122mmol)，和溶液回暖至0℃，歷經1.5小時。藉由LCMS確定一旦反應結束之後，溶液用DMF稀釋和濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC純化(Gemini管柱，10-45% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)和凍乾以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(1R,3S,5R)-2-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-2-氮雙環[3.1.0]己-3-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸酯(0.028g,42%)。MS(ESI)m /z 881.8[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.45-8.33(m,1H),8.02-7.94(m,1H),7.91-7.75(m,2H),7.72-7.67(m,1H),7.61(s,1H),7.59-7.34(m,6H),7.09-6.91(m,2H),5.62-5.38(m,2H),5.29(t,1H),5.24-5.09(m,3H),4.61(d,1H),4.37-4.26(m,1H),3.83-3.73(m,1H),3.69-3.56(m,6H),3.50-3.40(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.99(s,1H),2.83(d,1H),2.63-2.50(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.29-2.13(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.37-1.23(m,3H),1.19-1.10(m,1H),1.03-0.78(m,7H)。

實例PS

(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-[(二氟甲氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 ：此化合物係以類似於(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之方式予以製備，以(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸替換3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮的最初烷化反應，和以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-羧酸替換一連串的其他烷化反應。(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-[(二氟甲氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成反應提供類似產物產率，如同(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成。MS(ESI)m /z 772.03[M+H]⁺ 。

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 於(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-[(二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.081g,0.105mmol)在CH₂ Cl₂ (1.05mL)和MeOH(0.210mL)混合物的溶液中加入HCl(4M的1,4-二溶液，0.788mL,3.15mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。

中間體溶於CH₂ Cl₂ (1.05mL)。接著將(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3- 甲基丁酸(0.040g,0.231mmol)和DIPEA(0.055mL,0.315mmol)加至溶液中。加入HATU(0.176g,0.462mmol)，且溶液在室溫攪拌。一旦結束之後，溶液用DMF稀釋和濃縮。粗製產物藉由製備型HPLC純化(Gemini管柱，10-45% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)和結合所欲之部分。濃縮溶液直到剩下水層，和緩慢加入碳酸鹽水溶液(飽和)直到溶液為鹼性。得到的漿料在室溫攪拌2小時和過濾。得到的固體在真空中乾燥以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.025g,27%)。MS(ESI)m /z 886.1[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.49-8.25(m,2H),8.08-7.82(m,2H),7.79-7.27(m,5H),6.45(t,1H),5.36-5.26(m,1H),5.22-5.07(m,3H),4.78-4.49(m,2H),4.45-4.19(m,3H),4.16-4.05(m,2H),3.99-3.92(m,1H),3.85-3.71(m,2H),3.66(s,3H),2.88-2.70(m,2H),2.69-2.49(m,2H),2.42-2.26(m,2H),2.23-2.10(m,2H),2.07-1.87(m,3H),1.51(d,2H),1.34-1.20(m,2H),1.17-0.76(m,12H)。

實例PT

甲基{(2S)-1-[(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸酯 ：此化合物係以類似於(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之方式予以製備，以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-羧酸替換3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮的最初烷化反應，和以(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸替換一連串的其他烷化反應。(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-[(二氟甲氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成反應提供類似的產物產率，如同(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成。MS(ESI)m /z 772.31[M+H]⁺ 。

{(2S)-1-[(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 於(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-[(二氟甲氧基)甲基]吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.057g,0.074mmol)在CH₂ Cl₂ (0.739mL)和MeOH(0.148mL)的混合物加入HCl(4M的1,4-二溶液，0.555mL,2.218mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。

中間體溶於CH₂ Cl₂ (0.739mL)。接著將(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.028g,0.163mmol)和DIPEA(0.039mL,0.222mmol)加至溶液中。加入HATU(0.124g,0.325mmol)，且溶液在室溫攪拌。一旦結束之後，溶液用DMF稀釋和濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化(Gemini管柱，10-46% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)，及所欲之部分被結合和凍乾，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-2-(5-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.011g,17%)。MS(ESI)m /z 886.1[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.67-8.51(m,1H),8.26-8.11(m,1H),8.04-7.75(m,3H),7.69-7.58(m,2H),6.43(t,1H),5.41-5.15(m,4H),4.48-3.90(m,6H),3.82(s,1H),3.71-3.57(m,5H),3.53-3.43(m,1H),3.20-3.01(m,2H),2.92-2.63(m,3H),2.60-2.25(m,4H),2.15-1.86(m,4H),1.57 (d,3H),1.24(d,2H),1.07(dd,2H),0.98-0.77(m,9H)。

實例PU

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-[(二氟甲氧基)甲基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 ：此化合物係以類似於(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之方式予以製備，以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸替換3-(2-溴乙醯基)-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮的最初烷化反應，和以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-羧酸替換一連串的其他烷化反應。(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-[(二氟甲氧基)甲基]吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成反應提供類似的產物產率，如同(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯的合成。MS(ESI)m /z 801.1[M+H]⁺ 。

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 於(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-[(二氟甲氧基)甲基]吡咯啶-2-基}-1,11二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(0.092g,0.115mmol)在CH₂ Cl₂ (1.15mL)和MeOH(0.230mL)的混合物中加入HCl(4M的1,4-二溶液，0.862mL,3.446mmol)。溶液在室溫攪拌2小時和濃縮至乾。

中間體溶於CH₂ Cl₂ (1.149mL)。接著將(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(0.044g,0.253mmol)和DIPEA(0.060mL,0.345mmol)加至溶液中。加入HATU(0.192g,0.505mmol)，且溶液在室溫攪拌。一旦結束之後，溶液用DMF稀釋和濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化(Gemini管柱，10-45% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)和結合所欲之部分。濃縮溶液直到剩下水層，和緩慢加入碳酸鹽水溶液(飽和)直到溶液為鹼性。得到的漿料在室溫攪拌2小時和過濾。得到的固體在真空中乾燥，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-4-[(二氟甲氧基)甲基]-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(0.042g, 40%)。MS(ESI)m /z 916.30[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.55-8.25(m,1H),8.15-7.85(m,2H),7.83-7.26(m,5H),6.44(t,1H),5.37-5.02(m,4H),4.47-4.35(m,1H),4.33-4.18(m,3H),4.15-3.90(m,3H),3.81-3.45(m,11H),3.39(s,3H),2.90-2.27(m,5H),2.22-1.92(m,4H),1.12-0.73(m,13H)。

實例PV

(S)-1-((S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[2,1-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：此化合物係使用類似於用於製備(R)-2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(2'- ((1R,3S,5R)-2-((S)-3-甲基-2-甲氧基羰基胺基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯之程序製備，於Suzuki-Miyaura交叉偶合反應中使用(S)-3-甲基-1-側氧基-1-((S)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)丁烷-2-基胺基甲酸酯和2-(7-溴-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸甲基(2R,4S)-第三丁酯以提供(S)-1-((S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[2,1-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.203g,56%)。MS(ESI)m /z 944.10[M+H]⁺ 。

(S)-1-((S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[2,1-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：於(S)-1-((S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[2,1-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.203g,0.215mmol)在DCM(2.15mL)和MeOH(0.43mL)混合物的液中加入HCl(2.15mL,4N的1,4-二溶液8.6mmol)。反應在室溫攪拌30分鐘。一旦結束之後，粗製反應混合物在真空中濃縮。

殘留物溶於DMF(2.15mL)。DIPEA(0.15mL,0.861mmol)、丙烷羧酸(0.020mL,0.258mmol)、和HATU(0.123g,0.323mmol)。一旦結束之後，反應混合物透過注射器過濾器過濾，粗產物藉由製備型HPLC純化(Gemini管柱，10-52% MeCN/H₂ O，有0.1% TFA)和結合所欲之部分。濃縮溶液直到剩下水層，和緩慢加入碳酸鹽水溶液(飽和)直到溶液為鹼性。得到的漿料在室溫攪拌2小時和過濾。得到的固體在真空中乾燥以提供(S)-1-((S)-2-(2'-((2S,4S)-1-((R)-2-(環丙烷羧醯胺)-2-苯基乙醯基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[2,1-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.098g,50%)。MS(ESI)m /z 911.7[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.68-8.50(m,2H),8.42-8.23(m,2H),8.14-7.90(m,2H),7.86-7.67(m,3H),7.62-7.51(m,J =6.2Hz,2H),7.49-7.39(m,J =15.3,7.6Hz,2H),6.86-6.01(m,5H),5.83-5.67(m,1H),5.59(s,1H),5.49-5.33(m,2H),4.64-4.18(m,3H),4.13-3.92(m,2H),3.87-3.76(m,J =7.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.89-2.22(m,7H),2.19-2.00(m,3H),1.77-1.48(m,2H),1.11-0.85(m,7H),0.80-0.68(m,J =4.5Hz,2H)。

實例PW

(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[2,1-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯：此化合物係使用與用於製備(R)-2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((S)-3-甲基-2-甲氧基羰基胺基丁醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-1-苯基乙基胺基甲酸甲酯之相同程序製備，於Suzuki-Miyaura交叉偶合反應中使用(S)-1-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)-2-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯和3-(7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(1R,3S,5R)-第三丁酯以提供(S)-1-((2S,4S)-2-(2'-((1R,3S,5R)-2-((R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙醯基)-2-氮雙環[3.1.0]己烷-3-基)-1H,1'H-7,7'-聯萘並[2,1-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(0.048g,27%)。MS(ESI)m /z 877.71[M+H]⁺ 。¹ H NMR(400MHz,cd₃ od)δ 8.68-8.50(m,2H),8.42-8.23(m,2H),8.14-7.90(m,2H),7.86-7.67(m,3H),7.62-7.51(m,J =6.2Hz,2H),7.49-7.39(m,J =15.3,7.6Hz,2H),6.86-6.01(m,5H),5.83-5.67(m,1H),5.59(s,1H),5.49-5.33(m,2H),4.64-4.18(m,3H),4.13-3.92(m,2H),3.87-3.76(m,J =7.2Hz,2H),3.68(s,2H),2.89-2.22(m,7H),2.19-2.00(m,3H),1.77-1.48(m,2H),1.11-0.85(m,7H),0.80-0.68(m,J =4.5Hz,2H)。

實例PX

4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯： 於100mL圓底燒瓶內置入4-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)- 1-第三丁基2-甲酯(3.33g,12.84mmol)、CuI(0.489g,2.56mmol)、和無水乙腈(57.1mL)。反應受熱至45℃(外部.油浴)。在45℃，經由注射器泵加入2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(2.655mL,25.68mmol)，歷經30分鐘。反應受熱達30分鐘。藉由TLC監測確認一旦結束之後，反應混合物冷卻至室溫和在真空中濃縮。粗製殘留物用EtOAc稀釋和用碳酸氫鈉(水溶液(清洗。碳酸氫鹽層用乙酸乙酯反萃取2次。結合的有機層用鹽水清洗、用硫酸鈉乾燥、過濾和濃縮。得到的殘留物進一步經由矽膠層析法純化(10至40% EtOAc/己烷)，以提供4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,4S)-1-第三丁基2-甲酯(2.41g,61%)。MS(ESI)m /z 210.21[M+H-Boc]⁺ 。

(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-羧酸： 於(2S,4S)-1-第三丁基2-甲基4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸酯(2.41g,7.79mmol)在THF(39mL)和MeOH(15.6mL)混合物的溶液中加入LiOH(2.5M aqueous,15.6mL,38.9mmol)。得到的溶液在室溫攪拌1小時。藉由TLC確認一旦結束之後，反應混合物用HCl(1N)水溶液酸化。所欲之產物用CH₂ Cl₂ 萃取(3x)。結合的有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮以提供(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-((二氟甲氧基)甲基)吡咯啶-2-羧酸(2.4g,99%)。MS(ESI)m /z 294.96[M-H]^- 。¹ H-NMR：400MHz,(acetone-d₆ )δ(mixture of rotomers)：6.50(t,1H),4.36-4.17(m,1H),3.93(d,2H),3.77-3.67(m,1H),3.63-3.59(m,1H),3.26-3.12(m,1H),2.72-2.41(m,2H),1.89-1.73(m,2H),1.41(s,9H)。

實例PY

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： A solution of(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(150mg,0.19mmol)在1.25N HCl之EtOH溶液中(3mL)的溶液攪拌整夜且接著受熱至50℃達3小時。濃縮反應，且粗製物質溶於DMF(2mL)。於此溶液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(52mg,0.25mmol)和COMU(90mg,0.21mmol)的溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.099mL,0.57mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用1N HCl(0.200mL)驟冷和藉由HPLC純化。凍乾之後，TFA鹽溶於EtOAc和用飽和NaHCO₃ 清洗。有機層用 Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。自由鹼接著溶於MeCN/H₂ O和凍乾，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(65mg,39%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₉ H₅₄ N₈ O₈ 計算值：882.4；觀察值[M+1]⁺ ：884.1。NMR特徵峰'H NMR(CD₃ OD)：8.28(s,1H),8.21(s,1H),8.04(s,1H),7.91-7.01(m,10H),3.62(s,3H),3.34(s,3H),3.23(s,3H),1.56(d,3H),1.03(d,3H),0.94(d,3H)。

實例PZ

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基- 1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(100mg,0.13mmol)在1.25N HCl的EtOH(3mL)溶液中受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(34mg,0.20mmol)、HATU(54mg,0.14mmol)和DMF(1.3mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.043mL,0.39mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(91mg,82%)。

LCMS-ESI⁺ ：計算值C₄₆ H₅₆ N₈ O₈ ：848.4；觀察值[M+1]⁺ ：850.2。

實例QA

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-甲氧基-2-[(甲氧基羰基)胺基]丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁基(酯(119mg,0.15mmol)在1.25N HCl的EtOH(3mL)溶液中受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(43mg,0.23mmol)、HATU(63mg,0.17mmol)和DMF(2mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.050mL,0.45mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3S)-3-甲氧基-2-[(甲氧基羰基)胺基]丁醯基}-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(76mg,59%)。

LCMS-ESI⁺ ：計算值C₄₆ H₅₆ N₈ O₉ ：864.4；觀察值[M+1]⁺ ：866.1。

實例QB

(2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸甲酯： 2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(100mg,0.13mmol)在1.25N HCl的 EtOH(15mL)溶液中受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸(625mg,3.30mmol)、HATU(1.05g,2.77mmol)和DMF(10mL)處理，接著逐滴加入DIPEA(1.33mL,7.62mmol)。2小時之後，混合物倒至飽和NaHCO₃ 水溶液且接著用EtOAc萃取。有機相依序用5%LiCl水溶液和鹽水清洗。有機液用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(30至90%的10%MeOH/EtoAc至己烷)，以提供(2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸甲酯(932mg,81%)。

(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-別異白胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 4-(甲氧基甲基)-2-(9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(856mg,1.4mmol)、(2S,3S)-1-((2S,4S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基胺基甲酸甲酯(932mg,2.1mmol)、Pd(PPh₃ )₄ (162mg,0.14mmol)、PdCl₂ (dppf)₂ (102mg,0.14mmol)、和K₂ CO₃ (2M in H₂ O,2.31mL,4.62mmol)於DMSO(8mL)和二(8mL)中混合。混合物以氬冒泡除氣10分鐘和受熱至95℃達1小時。冷卻之後，反應混合物用EtOAc稀釋，且依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(1%至20% MeOH/EtOAc)，以提供(2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-別異白胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(701mg,62%)。

{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-別異白胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(218mg,0.27mmol)在1.25N HCl的EtOH(3mL)溶液中受熱至50℃達3小時。濃縮反應，且粗製物質溶於DMF(3mL)。於此溶液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(73mg,0.35mmol)和COMU(127mg,0.30mmol)的溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.141mL,0.81mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用1N HCl(0.200mL)驟冷和藉由HPLC純化。凍乾之後，TFA鹽溶於EtOAc和用飽和NaHCO₃ 清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。自由鹼接著溶於MeCN/H₂ O和凍乾，以提供{(1R)-2-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-2-側氧基-1-苯基乙基}胺基甲酸甲酯：(121mg,50%)。LCMS-ESI⁺ ：C₅₀ H₅₆ N₈ O₈ 計算值：896.4；觀察值[M+1]⁺ ：897.5。

實例QC

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-別異白胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(105mg,0.13mmol)在1.25N HCl的EtOH(3mL)溶液中受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(32mg,0.18mmol)、HATU(59mg,0.16mmol)和DMF(1.3mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.043mL,0.39mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1- {(2S,3R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(80mg,71%)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₈ N₈ O₈ 計算值：862.4；觀察值[M+1]⁺ ：864.2。

實例QD

{(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-別蘇胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-別異白胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(105mg,0.13mmol)在1.25N HCl的EtOH (3mL)溶液中受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(35mg,0.18mmol)、HATU(59mg,0.16mmol)和DMF(1.3mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.043mL,0.39mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(2S,3R)-1-[(2S,4S)-2-(5-{2-[(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-O-甲基-L-別蘇胺醯基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基]-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯(92mg,81%)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₈ N₈ O₉ 計算值：878.4；觀察值[M+1]⁺ ：879.3。

實例QE

{(3R)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[9-(2-{(2S,4S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-別異白胺醯基]-4-甲基吡咯啶-2-基}-1H-咪唑-5-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(105mg,0.13mmol)在1.25N HCl的EtOH(3mL)溶液中受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸(34mg,0.18mmol)、HATU(59mg,0.16mmol)和DMF(1.3mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.043mL,0.39mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(3R)-1-[(2S,4S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S,3R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基戊醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基戊烷-2-基}胺基甲酸甲酯(98mg,86%)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₆₀ N₈ O₈ 計算值：876.5；觀察值[M+1]⁺ ：878.2。

實例QF

5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g] 烯-9-基)酯： 於9-溴-3-氯-10,11-二氫-5H-二苯並[c,g]烯-8(9H)-酮(1.41g,3.88mmol)的MeCN(17mL)溶液中加入(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(980mg,4.27mmol)和DIPEA(1.49mL,8.54mmol)。在50℃攪拌18小時之後，溶液用EtOAc稀釋，且依序用1N HCl、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(10%至30% EtOAc/己烷)，以提供5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)酯(1.63g,81%)。

2-(9-氯-4,5-二氫-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-5-(甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯： 5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,5S)-1-第三丁基2-(3-氯-8-側氧基-8,9,10,11-四氫-5H-二苯並[c,g]烯-9-基)酯(1.63g,3.18mmol)加入甲苯(30mL)、2-甲氧基乙醇(3mL)、和乙酸銨(3.68g,77.1mmol)，和溶液受熱迴流整夜。次晨，溶液冷卻至室溫和用EtOAc稀釋，且依序用水、飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機液用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(40%至80% EtOAc/己烷)，以提供2-(9-氯-4,5-二氫-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(1.13g,72%)。

2-(9-氯-5H-萘並[c,g] 烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯： 於2-(9-氯-4,5-二氫-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-5-(甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(1.13g,2.3mmol)的CH₂ Cl₂ (25mL)溶液中加入MnO₂ (9.98g,115mmol)。反應混合物攪拌整夜且接著用矽藻土過濾。濾餅用大量的CH₂ Cl₂ 和MeOH清洗，且濾液在減壓下濃縮，以提供粗產物2-(9-氯-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(931mg,83%)。

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-氯-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 2-(9-氯-5H-萘並[c,g]烯並[8,9-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯(931mg,1.9mmol)在1.25N HCl的EtOH(8mL)溶液中受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(499mg,2.9mmol)、HATU(795mg, 2.1mmol)和DMF(10mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.627mL,5.7mmol)。攪拌1小時之後，反應用EtOAc稀釋，且依序用飽和NaHCO₃ 水溶液、5% LiCl、和鹽水清洗。有機液用Na₂ SO₄ 乾燥、過濾和在減壓下濃縮。粗製殘留物藉由矽石管柱層析法純化(50%至100%EtOAc/己烷)，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(950mg,91%)。

[(2S)-3-甲基-1-{(2S,5S)-2-甲基-5-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯： 於{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-氯-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(950mg,1.74mmol)的二(17mL)溶液中加入聯硼酸頻那醇酯(662mg,2.61mmol)、KOAc(512mg,5.22mmol)、X-Phos(25mg,0.05mmol)、和Pd₂ dba₃ (80mg,0.08mmol)。溶液用N₂ 除氣10分鐘，接著受熱至90℃達16小時。溶液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO₃ 水溶液、鹽水清洗，用Na₂ SO₄ 乾燥，和濃縮。藉由矽膠層析法純化(30%至75%梯度溶液，使用5%MeOH/EtOAc至己烷)以提供[(2S)-3-甲基-1-{(2S,5S)-2-甲基-5-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷-2-基]胺基甲酸甲酯(800mg,72%)。

(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯： 於[(2S)-3-甲基-1-{(2S,5S)-2-甲基-5-[9-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基]吡咯啶-1-基}-1-側氧基丁烷- 2-基]胺基甲酸酯(269mg,0.42mmol)、(S)-1-((2S,4S)-2-(5-溴-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(206mg,0.54mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(49mg,0.042mmol)和二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(31mg,0.042mmol)的DMSO(3mL)和二(3mL)溶液中加入碳酸鉀溶液(2M的水溶液，0.69mL,1.39mmol)。得到的混合物被除氣且接著受熱至95℃達2小時。冷卻至室溫之後，反應用乙酸乙酯稀釋。有機液用飽和碳酸氫鈉和鹽水清洗、用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。粗製殘留物藉由快閃層析法純化(1至20% MeOH/EtOAc)，以產生(2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(202mg,63%)。

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-2-苯基乙醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(80mg,0.11mmol)在1.25N HCl的EtOH(2mL)溶液受熱至50℃達3小時。濃縮反應，且粗製物質溶於DMF(1.5mL)。於此溶液中加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(29mg,0.14mmol)和COMU(52mg,0.12mmol)的溶液。於得到的溶液中加入二異丙基乙基胺(0.057mL,0.33mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用1N HCl(0.200mL)驟冷和藉由HPLC純化。凍乾之後，TFA鹽溶於EtOAc和用飽和NaHCO₃ 清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。自由鹼接著溶於MeCN/H₂ O和凍乾，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2R)-2-[(甲氧基羰基)胺基]- 2-苯基乙醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯：(42mg,45%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₈ H₅₂ N₈ O₇ 計算值：852.4；觀察值[M+1]⁺ ：854.2。

實例QG

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(60mg,0.079mmol)在1.25N HCl的EtOH(2mL)溶液受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(21mg,0.12mmol)、HATU(36mg,0.095mmol)和DMF(1.5 mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.027mL,0.24mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(33mg,51%)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₄ N₈ O₇ 計算值：818.4；觀察值[M+1]⁺ ：820.2。

實例QH

{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異 烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： (2S,4S)-2-[5-(2-{(2S,5S)-1-[N-(甲氧基羰基)-L-纈胺醯基]-5-甲基吡咯啶-2-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-9-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(20mg,0.079mmol)在1.25N HCl的EtOH(2mL)溶液受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸(8mg,0.04mmol)、HATU(12mg,0.03mmol)和DMF(0.5mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.009mL,0.078mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,5S)-2-(9-{2-[(2S,4S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-4-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-1,11-二氫異烯並[4',3'：6,7]萘並[1,2-d]咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(7.5mg,35%)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₄ N₈ O₈ 計算值：834.4；觀察值[M+1]⁺ ：835.7。

實例QI

雙(5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,2'S,5R,5'R)-1-第三丁基'2,2-2,2'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基)酯)：

1,1'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(400mg,0.88mmol))、和(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(507mg,2.21mmol)在有三乙基胺(0.385mL,2.21mmol)之10mLDMF中的混合物在80℃受熱4小時。溶液冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，且依序用1N HCl、飽和NaHCO₃ 水溶液、和鹽水清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥、濃縮、和藉由矽膠層析法純化(20%至50% EtOAc/己烷)，以提供雙(5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,2'S,5R,5'R)-1-第三丁基'2,2-2,2'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基)酯)(208mg,32%)。

5,5'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S,5S,5'S)-第三丁酯)： 雙(5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二羧酸(2S,2'S,5R,5'R)-1-第三丁基'2,2-2,2'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基)酯)(208mg,0.28mmol)、乙酸銨(323mg,4.2mmol)、甲苯(2.5mL)和2-甲氧基丙醇(0.25mL)的混合物迴流受熱4小時。溶液冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，且依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥、濃縮、和藉由矽膠層析法純化(20%至50% EtOAc/己烷)，以提供5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S,5S,5'S)-第三丁酯)(163mg,82%)。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,2'S,5S,5'S)-第三丁酯)(81mg,0.11mmol)在1.25N HCl的EtOH(2mL)溶液受熱至50℃達3小時，且接著在減壓下濃縮。粗製殘留物用(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(50mg,0.12mmol)、HATU(88mg,0.23mmol)和DMF(1mL)處理，接著逐滴加入N-甲基啉(0.060mL,0.55mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基) 雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(62mg,68%)。

LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₄ N₈ O₈ 計算值：822.4；觀察值[M+1]⁺ ：823.2。

實例QJ

(2S,2'S,3R,3'R)-1,1'-((2S,2'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲氧基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 標題化合物係如針對實例QI所述予以製備，以(2S,3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基胺基)丁酸替換(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₄ N₈ O₁₀ 計算值：854.4；觀察值[M+1]⁺ ：856.0。'H NMR(CD₃ CN with D₂ O)7.600(s,2H),7.303(s,1H),7.189(s,1H),7.093(m,4H),5.237(s,4H),4.581(m,2H),4.344(m,2H),3.608(s,6H),3.580(m,2H),3.294(s,2H),3.243(s,6H),2.460(m,2H),2.3-2.1(m,4H),1.9-1.82(m,2H),1.425(d,6H,J =6.4Hz),1.067(d,6H,J =6.0Hz)。

實例QK

2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 1,1'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(2-溴乙酮)(1.08g,2.39mmol))、(2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-羧酸(819mg,3.11mmol)、和(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸(806mg,3.11mmol)在有三乙基胺(1.25mL,7.18mmol)之24mL DMF中的混合物在80℃受熱整夜。溶液冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，且依序用 1N HCl、飽和NaHCO₃ 水溶液、和鹽水清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥，接著濃縮以提供粗製混合物1.86grams)。於粗製混合物(1.86grams)中加入乙酸銨(2.65g,34.3mmol)、甲苯(20mL)和2-甲氧基丙醇(2.5mL)，且迴流受熱整夜。溶液冷卻至室溫，接著用EtOAc稀釋，且依序用飽和NaHCO₃ 水溶液和鹽水清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥、濃縮、和藉由矽膠層析法純化(50%至100% EtOAc/己烷)，以提供2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(610mg,33%)。

2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯： 2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-(苄基氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(300mg,0.38mmol)、10mL乙醇、和19mg 10%Pd/C在氫(氣球)氛圍下攪拌整夜。透過矽藻土過濾和濃縮提供粗製胺。粗製胺溶於DMF(4mL)，且接著加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(66mg,0.38mmol)、HATU(160mg,0.42mmol)和N-甲基啉(0.084mL,0.76mmol)。2小時之後，反應用EtOAc稀釋，且依序用飽和NaHCO₃ 水溶液、5% LiCl、和鹽水清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥、濃縮、和藉由矽膠層析法純化(1%至20% MeOH/EtOAc)，以提供2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(177mg,58%)。

(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫 烯並[5,4,3- cde] 烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯： 2-(5-(7-(2-((2S,5S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁醯基)-5-甲基吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4S)-第三丁酯(177mg,0.11mmol)在1.25N HCl的EtOH(3mL)溶液受熱至50℃達3小時。反應被濃縮以提供(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(164mg)的粗製HCl鹽。(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(124mg)的部分HCl鹽溶於DMF(2mL)，且接著加入(R)-2-(甲氧基羰基胺基)-2-苯基乙酸(38mg,0.18mmol)、COMU(64mg,0.15mmol)、二異丙基乙基胺(0.078mL,0.45mmol)。在室溫攪拌2小時之後，反應用1N HCl(0.200mL)驟冷和藉由HPLC純化。凍乾之後，TFA鹽溶於EtOAc和用飽和NaHCO₃ 清洗。有機層用Na₂ SO₄ 乾燥和濃縮。自由鹼接著溶於MeCN/H₂ O和凍乾，以提供(2S,2'S)-1,1'-((2S,2'S,5S,5'S)-5,5'-(5,5'-(5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2,7-二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(2-甲基吡咯啶-5,1-二基))雙(3-甲基-1-側氧基丁烷-2,1-二基)二胺基甲酸二甲酯(42mg,45%)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₄ H₅₄ N₈ O₈ 計算值：886.4；觀察值[M+1]⁺ ：888.1。

實例QL

[(1R)-2-{(2S,4S)-2-[5-(7-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基吡咯啶-1-基}-2-側氧基-1-苯基乙基]胺基甲酸甲酯： 標題化合物係如針對實例QK所述予以製備，以(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲基吡咯啶-2-羧酸替換(2S,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-羧酸。LCMS-ESI⁺ ：C₄₇ H₅₂ N₈ O₈ 計算值：856.4；觀察值[M+1]⁺ ：858.3。

實例QM

{(2S)-1-[(2S,4S)-2-[5-(7-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-5,10-二氫 烯並[5,4,3-cde] 烯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯： 於(S)-1-((2S,5S)-2-(5-(7-(2-((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-1H-咪唑-5-基)-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基)-5-甲基吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基胺基甲酸甲酯(40mg)的HCl鹽的DMF(1mL)溶液中加入(S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(13mg,0.075mmol)、HATU(21mg,0.055mmol)和N-甲基啉(0.016mL,0.15mmol)。3小時之後，混合物用1N HCl(0.100mL)驟冷和接著藉由HPLC純化，以提供{(2S)-1-[(2S,4S)-2-[5-(7-{2-[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(甲氧基羰基)胺基]-3-甲基丁醯基}-5-甲基吡咯啶-2-基]-1H-咪唑-5-基}-5,10-二氫烯並[5,4,3-cde]烯-2-基)-1H-咪唑-2-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基}胺基甲酸甲酯(43mg)。LCMS-ESI⁺ ：C₄₅ H₅₆ N₈ O₉ 計算值：852.4；觀察值[M+1]⁺ ：853.1。

生物試驗

血清蛋白質對複製子效力的影響：複製子試驗是在有補充生理濃度的人類血清白蛋白(40mg/mL)或α-酸性糖蛋白質(1mg/mL)之正常細胞培養基(DMEM+10%FBS)中進行。將在人類血清蛋白質存在下的EC₅₀ 與正常培養基的EC₅₀ 相比以測定效力的倍數轉變(fold shift in potency)。

MT-4細胞毒性：MT4細胞用化合物的一系列稀釋液處理達5天期限。細胞存活率係使用Promega CellTiter-Glo試驗在處理期間結束時測量，且進行非線性迴歸以計算CC₅₀ 。

在EC₅₀ 與細胞有關的化合物濃度：Huh-luc培養物用等於EC₅₀ 之濃度的化合物培養。在多個時間點(0-72小時)，細胞用冷的培養基清洗2X，和用85%乙腈萃取；亦將萃取在每一時間點之培養基的樣品。藉由LC/MS/MS分析細胞和培養基萃取物，以測定每一部分的化合物莫耳濃度。本發明代表性化合物已顯示出活性。

溶解度和安定性：溶解度係藉由下列測定：取一份10mM DMSO儲備溶液和以具有總DMSO濃度為1%之試驗介質溶液(PBS,pH 7.4和0.1N HCl,pH 1.5)製備化合物的最終濃度100μM。試驗介質溶液在室溫培養邊搖動1小時。接著將溶液離心，且所回收之上澄液在HPLC/UV檢驗。將藉由比較在所限定之試驗溶液中所偵測化合物之數量與在DMSO中在相同濃度所偵測之數量以計算溶解度。在37℃用PBS培養1小時之後，亦將測定化合物的安定性。

在極冷保藏之人類、狗、和大鼠肝細胞中的安定性：每一化合物在37℃在肝細胞懸浮液(100μl,80,000°細胞/井)中被培養達至多1小時。極冷保藏之肝細胞在無血清之培養基中重構。將懸浮液移至96- 井板(50μL/井)。化合物在培養基中稀釋成2μM，且接著被加至肝細胞懸浮液，以開始培養。樣品在培養開始之後0、10、30和60分鐘取出，且反應將用由0.3%甲酸的90%乙腈/10%水溶液中所組成之混合物驟冷。使用LC/MS/MS分析在每一樣品內的化合物濃度。在肝細胞懸浮液中的化合物消失半衰期係藉由使濃度-時間數據與單相指數方程式相符而測定。數據亦將被按比例放大以表示內在肝清除率和/或總肝清除率。

在來自人類、狗、和大鼠之肝S9部分的安定性：每一化合物在37℃在S9懸浮液(500μl,3mg蛋白質/mL)培養達至多1小時(n=3)。將化合物加至S9懸浮液以開始培養。樣品在培養開始之後0、10、30和60分鐘取出。使用LC/MS/MS分析每一樣品內的化合物濃度。在S9懸浮液中的化合物消失半衰期係藉由使濃度-時間數據與單相指數方程式相符而測定。

Caco-2滲透性：經由契約服務(contract service)(Absorption Systems,Exton,PA)檢驗化合物。將化合物以雙盲方式提供給立契約者。將測量往前(A-至-B)和反向(B-至-A)之滲透性。在12-井Costar TRANSWELL®板中，Caco-2單層在膠原塗層、微孔、聚碳酸酯膜上生長匯流。在頂側劑量投予化合物以測量往前滲透性(A-至-B)，和在底側劑量投予化合物以測量反向滲透性(B-至-A)。細胞在濕潤培養器內在37℃用5% CO₂ 培養。在開始培養時、及在培養後1小時和2小時，一份200μ L從接收室取出且和更換新鮮的試驗緩衝液。用LC/MS/MS測定每一樣品內的化合物濃度。計算外觀滲透性，Papp。

血漿蛋白質結合：藉由平衡透析測量血漿蛋白質結合。將最終濃度為2μM的每一化合物定量加到(spiked into)空白血漿。將有定量化合物之血漿和磷酸鹽緩衝液置於組裝透析槽的相反側，其接著將在37℃水浴內旋轉。在培養結束時，測量在血漿和磷酸鹽緩衝液中的化合物濃度。使用下面方程式計算未結合之百分比：

其中C_f 和C_b 分別為所測量為後透析緩衝液和血漿濃度之自由和結合濃度。

CYP450輪廓：每一化合物在有或無NADPH存在下用5種重組人類CYP450酶中之每一者培養，包括CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19。一系列樣品將在培養開始時及在培養開始後5、15、30、45和60分鐘，由培養混合物中取出。藉由LC/MS/MS測定在培養混合物中的化合物濃度。藉由與培養開始時之樣品比較，計算培養後在每一時間點所剩餘之化合物的百分比。

在大鼠、狗、猴子和人類血漿內的安定性：化合物在37℃在血漿(大鼠、狗、猴子、或人類)中培養達至多2小時。將最終濃度為1和10μg/mL之化合物加到血漿中。在添加化合物之後0、5、15、30、60、和120分鐘取出等份。藉由LC/MS/MS測量在每一時間點之化合物和主要代謝物的濃度。

評估基於細胞之抗HCV活性：使用基於Renilla 螢光酶(RLuc)之HCV複製子報告子試驗測定抗病毒效力(EC₅₀ )。為進行基因型1和2之試驗，將HCV 1b RLuc細胞(編碼RLuc報告子之含有雙順反子基因型1b Con1複製子)、或HCV 1a RLuc細胞(編碼RLuc報告子之含有雙順反子基因型1a H77複製子)、或HCV 2a Rluc細胞(編碼RLuc報告子之含有雙順反子基因型2a JFH-1複製子)分置於384-井盤。為進行基因型3和4之試驗，將HCV 3a Rluc或4a Rluc細胞(編碼RLuc報告子之含有雙順反子NS5A嵌合體基因型1b Con1複製子)和共有基因型3a NS5A基因或基因型4a NS5A基因(基於Los Alamos HCV資料庫分離株)分別分置於96-井盤。化合物再次懸浮於DMSO，濃度為10mM，且用手或使用自動移液管裝置於以DMSO進行一系列稀釋。一系列稀釋之化合物與細胞培養基混合且加至播種細胞內。使用DMSO作為陰性(溶劑)控制組，且培養蛋白酶抑制劑ITMN-191，濃度為>100 x EC₅₀ ，作為陽性控制組。72小時後，溶解細胞，且如製造商(Promega-Madison,WI)建議定量Renilla 螢光酶活性。進行非線性迴歸計算EC₅₀ 值。

為測定抵抗抗藥突變株之抗病毒效力(EC₅₀ )，藉由定點突變(site-directed mutagenesis)將抗藥突變(包括基因型1a NS5A之M28T、Q30R、Q30H、L31M、和Y93C，及基因型1b NS5A之Y93H)分別引至上述之1a Rluc或1b Rluc複製子。將每一抗藥突變珠之複製子RNA轉移至Huh-7矯正的-51細胞，且在這些如上所述之轉移細胞上測定抗病毒效力。

本發明代表性化合物之生物數據(以HCV 1b RLuc複製子報告子試驗測定抗病毒效力[EC₅₀ ])示於下表。

Claims

一種如下式之化合物：或其藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽，以及藥學上可接受之載劑。
如請求項2之醫藥組成物，其進一步包含NS5B聚合酶抑制劑。