ES2604319T3 - Composición nutritiva para promover el desarrollo y el crecimiento saludable - Google Patents

Abstract

Una composición nutritiva para un infante o niño que comprende a. un lípido o grasa; b. una fuente de proteínas; c. al menos 5 mg/100 kcal de una fuente de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprende ácido docosahexaenoico; y d. al menos 0,2 mg/100 kcal de una composición prebiótica, en donde la composición prebiótica comprende una pluralidad de oligosacáridos de manera que el perfil de velocidad total de fermentación de la composición prebiótica proporciona un aumento de la población de bacterias beneficiosas en el intestino humano tras un periodo de tiempo prolongado, en donde la composición prebiótica comprende galactooligosacárido y polidextrosa; y e. entre 0,015 y 0,1 (pg/μg) ppm de TGF-ß.

Description

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Composicion nutritiva para promover el desarrollo y el crecimiento saludable Campo tecnico

Esta descripcion se refiere, generalmente, al campo de las composiciones nutritivas. Mas particularmente, la descripcion se refiere a una composicion nutritiva que tiene una composicion prebiotica con un perfil de velocidad total de fermentacion que proporciona un aumento de la poblacion de bacterias beneficiosas en el intestino humano tras un periodo de tiempo prolongado; la composicion nutritiva proporciona digestibilidad mejorada, en comparacion con las composiciones convencionales.

Tecnica anterior

La microflora intestinal de un humano es una coleccion compleja de microbios relacionados entre si que actuan juntos para facilitar el proceso digestivo. En el caso de los infantes, la microflora del intestino se establece rapidamente en las primeras pocas semanas despues del nacimiento. La naturaleza de esta colonizacion intestinal se determina inicialmente mediante la exposicion temprana a fuentes ambientales de microbios asf como tambien la salud del infante. Si el infante se alimenta con leche materna o si se alimenta con formula tiene una fuerte influencia en la poblacion bacteriana intestinal.

En el infante alimentado con leche materna, por ejemplo, domina Bifidobacterium spp. entre las bacterias intestinales, con Streptococcus spp. y Lactobacillus spp. como los contribuyentes menos comunes. Por el contrario, la microflora de los infantes alimentados con formula es mas diversa, que contiene Bifidobacterium spp. y Bacteroides spp. asf como tambien las especies mas patogenas, Staphylococcus, Escherichia coli y Clostridia. Las variadas especies de Bifidobacterium en las heces de infantes alimentados con leche materna y alimentados con formula tambien difieren.

Las Bifidobacterias se consideran, generalmente, bacterias "beneficiosas" y se conoce que protegen de la colonizacion por bacterias patogenas. Es probable que esto suceda a traves de la competencia por los receptores de superficie celular, la competencia por nutrientes esenciales, la produccion de agentes antimicrobianos, y la produccion de compuestos inhibidores tales como acidos grasos de cadena corta (SCFA) que pueden disminuir el pH de las heces e inhibir potencialmente las bacterias patogenas.

Las Bifidobacterias se asocian, ademas, con resistencia a la infeccion del tracto gastrointestinal (GI) y respiratorio asf como tambien con una mejora de la funcion inmunologica, especialmente en ninos e infantes. Por lo tanto, la promocion de un ambiente intestinal en el que las Bifidobacterias dominen se ha convertido en una meta en el desarrollo de composiciones nutritivas, que incluyen formulaciones nutritivas para adultos y ninos y composiciones para infantes alimentados con formula.

La leche humana (HM) contiene un numero de factores que pueden contribuir al crecimiento y la poblacion de Bifidobacterias en la microflora del intestino de infantes. Entre estos factores se encuentra una mezcla compleja de mas de 130 oligosacaridos diferentes que alcanzan niveles tan altos como 8-12 g/L en la leche de transicion y la madura. Kunz, y otros, Oligosaccharides in Human Milk: Structure, Functional, and Metabolic Aspects, Ann. Rev. Nutr. 20: 699722 (2000). Estos oligosacaridos son resistentes a la digestion enzimatica en el tracto gastrointestinal superior y alcanzan el colon intacto, donde los mismos sirven como sustratos para la fermentacion colonica.

Se piensa que los oligosacaridos de HM provocan un aumento del numero de Bifidobacterias en la flora colonica, junto con una reduccion del numero de bacterias potencialmente patogenas. Kunz, y otros, Oligosaccharides in Human Milk: Structure, Functional, and Metabolic Aspects, Ann. Rev. Nutr. 20: 699-722 (2000); Newburg, Do the Binding Properties of Oligosaccharides in Milk Protect Human Infants from Gastrointestinal Bacteria?, J. Nutr. 217:S980-S984 (1997). Una via por la que los oligosacaridos de HM pueden aumentar el numero de Bifidobacterias y reducir el numero de bacterias potencialmente patogenas es actuando como receptores competitivos y mediante la inhibicion de la union de los patogenos a la superficie celular.Rivero-Urgell, y otros, Oligosaccharides: Application in Infant Flood, Early Hum. Dev. 65(S):43-52 (2001).

Ademas de reducir el numero de bacterias patogenas y promover la poblacion de Bifidobacterias, cuando los oligosacaridos de HM se fermentan, los mismos producen los SCFA tales como los acidos acetico, propionico y butfrico. Se piensa que estos SCFA contribuyen al contenido calorico, sirven como una fuente principal de energfa para el epitelio intestinal, estimulan la absorcion de sodio y agua en el colon, y mejoran la digestion y la absorcion en el intestino delgado. Ademas, se piensa que los SCFA contribuyen a la salud gastrointestinal general mediante la modulacion del desarrollo gastrointestinal y la funcion inmunologica.

La fermentacion de los oligosacaridos de HM reduce, ademas, las concentraciones de amonio, amina, y fenol en las heces, los que se han implicado como los componentes olorosos principales de las heces. Cummings & Macfarlane, The Control and Consequences of Bacterial Fermentation in the Human Colon, J. Appl. Bacteriol. 70:443-459 (1991); Miner & Hazen, Ammonia and Amines: Components of Swine-Building Odor ASAE 12:772-774 (1969); Spoelstra, Origin

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of Objectionable Components in Piggery Wastes and the Possibility of Applying Indicator Components for Studying Odour Development, Agric. Environ. 5:241-260 (1980); O'Neill & Phillips, A Review of the Control of Odor Nuisance from Livestock Buildings: Parte 3. Properties of the Odorous Substances which have been Identified in Livestock Wastes or in the Air Around them J. Agric. Eng. Res. 53:23-50 (1992).

Como un resultado de los oligosacaridos presentes en HM, el perfil de SCFA de un infante alimentado con leche materna es muy diferente al de un infante alimentado con formula. Por ejemplo, los infantes alimentados con leche materna casi no producen butirato, con acetato que comprende aproximadamente el 96 % de la produccion total de SCFA. Lifschitz, y otros, Characterization of Carbohydrate Fermentation in Feces of Formula-Fed and Breast-Fed Infants, Pediatr. Res. 27:165-169 (1990);Siigur, y otros, Faecal Short-Chain Fatty Acids in Breast-fed and Bottle-Fed Infants. Acta. Paediatr. 82:536-538 (1993); Edwards, y otros, Faecal Short-Chain Fatty Acids in Breast-Fed and Formula- Fed Babies, Acta. Paediatr. 72:459-462 (1994); Parrett & Edwards, In Vitro Fermentation of Carbohydrates by Breast Fed and Formula Fed Infants, Arch. Dis. Child 76:249-253 (1997). Por el contrario, mientras que los infantes alimentados con formula tambien tienen acetato (74 %) como el SCFA principal en heces, los mismos tambien tienen presentes cantidades considerables de propionato (23 %) y cantidades pequenas de butirato (3 %). Estas diferencias entre los perfiles de SCFA de los infantes alimentados con leche materna y los infantes alimentados con formula podrfan afectar la energfa, la digestion, y la salud general del infante alimentado con formula.

Debido a que la leche de vaca y las formulas infantiles comercialmente disponibles que se basan en leche de vaca solo proporcionan trazas de oligosacaridos, los prebioticos se usan, frecuentemente, para complementar la dieta de los infantes alimentados con formula. Los prebioticos se han definido como "ingredientes alimentarios no digeribles que afectan beneficiosamente al huesped mediante la estimulacion selectiva del crecimiento y/o la actividad de uno o un numero limitado de bacterias en el colon que puede mejorar la salud del huesped". Gibson, G.R. & Roberfroid, M.B., Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota-Introducing the Concept of Probiotics, J. Nutr. 125:1401-1412 (1995). Los prebioticos comunes incluyen fructooligosacarido, glucooligosacarido, galactooligosacarido, isomaltooligosacarido, xilooligosacarido y lactulosa.

Se ha descrito la incorporacion de varios ingredientes prebioticos en las formulas infantiles. Por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos num. 2003/0072865 otorgada a Bindels, y otros describe una formula infantil con un contenido mejorado de protefnas y al menos un prebiotico. El componente prebiotico puede ser lacto-N-tetaosa, lacto-N- fuco-pentaosa, lactulosa (LOS), lactosacarosa, rafinosa, galactooligosacarido (GOS), fructooligosacarido (FOS), oligosacaridos derivados de polisacaridos de soja, oligosacaridos basados en manosa, arabinooligosacaridos, xilooligosacaridos, isomaltooligosacaridos, glucanos, sialil oligosacaridos, y fucooligosacaridos.

Igualmente, la solicitud de patente de Estados Unidos num. 2004/0191234 otorgada a Haschkedescribe un metodo para mejorar la respuesta inmunologica que comprende administrar al menos un prebiotico. El prebiotico puede ser un oligosacarido producido a partir de glucosa, galactosa, xilosa, maltosa, sacarosa, lactosa, almidon, xilano, hemicelulosa, inulina, o una mezcla de estos. El prebiotico puede estar presente en un cereal infantil. WO 2008/056983 describe suplementos alimentarios y dieteticos de infantes y ninos que comprenden prebioticos tales como galactooligosacaridos y probioticos.

Ademas, se piensa que otros factores presentes en leche materna humana son beneficiosos para el cuerpo en desarrollo. Por ejemplo, las protefnas funcionales tales como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-13) juega un papel importante en muchos procesos necesarios para la salud y el desarrollo, en infantes y ninos, asf como tambien adultos.

Mas especfficamente, el TGF-13 es el nombre general para una familia de polipeptidos, cuyos miembros tienen actividades reguladoras de multiples funciones. Tres isoformas de mamfferos diferencialmente reguladas (denominadas TGF-131, TGF-132 y TGF-133) juegan papeles importantes en una multitud de procesos en el infante, el nino y el adulto en desarrollo. El TGF-13 es una citosina homodimerica de 25-kDa conocida por mediar funciones pleiotropicas dentro del sistema inmunologico y sistematicamente, se expresa en varios tipos celulares en la mucosa intestinal que incluye linfocitos, celulas epiteliales, macrofagos, y celulas estromales asf como tambien celulas T, neutrofilos, macrofagos, celulas epiteliales, fibroblastos, plaquetas, osteoblastos, osteoclastos y otros. Ademas, el TGF-13 esta presente en la leche materna humana y puede influir en multiples aspectos de la salud y el desarrollo infantil. WO 2005/039318 describe composiciones nutritivas adecuadas para pacientes que experimentan quimioterapia y/o radiacion, tales como pacientes con cancer. Las composiciones comprenden tGF-13 como fuente de protefnas, en combinacion con carbohidratos y lfpidos, y pueden comprender un prebiotico tal como galactooligosacarido y un probiotico.

En consecuencia, esto podrfa ser beneficioso para proporcionar una composicion nutritiva que proporciona una combinacion de nutrientes disenados para fomentar el desarrollo y el crecimiento saludable, especialmente en un infante. En la composicion nutritiva podrfa incluirse una sustancia prebiotica que estimula los atributos funcionales de los oligosacaridos de la leche materna en infantes, tales como un aumento de la poblacion y especies de bacterias beneficiosas en el intestino de los infantes y la produccion de un perfil de SCFA similar al de un infante alimentado con leche materna, y materiales que proporcionan una fuente dietetica de TGF-13 bioactivo. Ademas, la composicion nutritiva debe ser bien tolerada en animales, especialmente en infantes humanos y no debe producir o provocar exceso de gas, distension abdominal, hinchazon o diarrea.

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Descripcion de la invencion

Brevemente, la presente descripcion se dirige, en una modalidad, a una composicion nutritiva para un infante o nino que comprende un lfpido o grasa, una fuente de protefnas, al menos 5 mg/100 kcal de una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que incluye el acido docosahexaenoico (DHA), al menos 0,2 mg/100 kcal de una composicion prebiotica que incluye una pluralidad de oligosacaridos de manera que el perfil de velocidad total de fermentacion de la composicion prebiotica proporciona un aumento de la poblacion de bacterias beneficiosas en el intestino humano tras un periodo de tiempo prolongado, en donde la composicion prebiotica comprende galactooligosacarido y polidextrosa, y entre 0,015 y 0,1 (pg/pg) ppm de TGF-U. Mas particularmente, la composicion prebiotica incluye una pluralidad de oligosacaridos, de manera que al menos uno de los oligosacaridos tiene una velocidad de fermentacion relativamente rapida y uno de los oligosacaridos tiene una velocidad de fermentacion relativamente lenta, en donde la combinacion de los oligosacaridos proporciona una velocidad total de fermentacion beneficiosa.

Se describe, ademas, una composicion nutritiva que comprende:

a. hasta aproximadamente 7 g/100 kcal de una grasa o lfpido, mas preferentemente aproximadamente 3 a aproximadamente 7 g/100 kcal de una grasa o lfpido;

b. hasta aproximadamente 5 g/100 kcal de una fuente de protefnas, mas preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 g/100 kcal de una fuente de protefnas;

c. aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/100 kcal de una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que incluye DHA, mas preferentemente aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/100 kcal de una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que incluye DHA; y

d. aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 g/L, mas preferentemente aproximadamente 2,0 g/L a aproximadamente 8,0 g/L, de una composicion prebiotica que comprende una pluralidad de oligosacaridos de manera que el perfil de velocidad total de fermentacion de la composicion prebiotica proporciona un aumento de la poblacion de bacterias beneficiosas en el intestino humano tras un periodo de tiempo prolongado. La composicion nutritiva incluye, ademas, aproximadamente 0,015 a aproximadamente 0,1 (pg/pg) ppm de TGF-13, mas preferentemente aproximadamente 0,0225 a aproximadamente 0,075 (pg/pg) ppm de TGF-13.

Se describe, ademas, una composicion nutritiva que tiene digestibilidad mejorada, la composicion que comprende un lfpido o grasa, un fuente de protefnas, una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que incluye acido docosahexaenoico (DHA), una composicion prebiotica que comprende al menos 20 % de una mezcla de oligosacaridos que comprende polidextrosa y galactooligosacarido, y, TGF-13.

Mejor modo de llevar a cabo la invencion

El problema tecnico a resolver por la presente invencion es proporcionar composiciones nutritivas novedosas que se digieran facilmente, proporcionen beneficios fisicoqufmicos, y/o proporcionen beneficios fisiologicos. En una modalidad de la presente invencion, una composicion nutritiva comprende un lfpido o grasa, un fuente de protefnas, una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que incluye acido docosahexaenoico (DHA), y una composicion prebiotica que incluye una pluralidad de oligosacaridos de manera que el perfil de velocidad total de fermentacion e la composicion prebiotica proporciona un aumento de la poblacion de bacterias beneficiosas en el intestino humano tras un periodo de tiempo prolongado, y que comprende al menos 20 % de una mezcla de oligosacaridos que comprende una mezcla de D-glucosa y D-galactosa (referida comunmente como galactooligosacarido o trans galactooligosacarido, o GOS) y polidextrosa (referida comunmente como PDX). Mas particularmente, la composicion descrita en la presente comprende:

a. hasta aproximadamente 7 g/100 kcal de una grasa o lfpido, mas preferentemente aproximadamente 3 a aproximadamente 7 g/100 kcal de una grasa o lfpido;

b. hasta aproximadamente 5 g/100 kcal de una fuente de protefnas, mas preferentemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 g/100 kcal de una fuente de protefnas;

c. aproximadamente 5 a aproximadamente 100 mg/100 kcal de una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que incluye DHA, mas preferentemente aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/100 kcal de una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que incluye DHA; y

d. aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 g/L de una composicion prebiotica que tiene al menos 20 % de una mezcla de oligosacaridos que comprende galactooligosacarido y polidextrosa, mas preferentemente aproximadamente 2,0 g/L a aproximadamente 8,0 g/L de una composicion prebiotica que tiene al menos 20 % de una mezcla de galactooligosacarido y polidextrosa.

En algunas modalidades, la composicion nutritiva puede ser una formula infantil. Como se usa en la presente, el termino "infante" significa una persona que no tiene mas de 12 meses de edad. El termino "formula infantil" se aplica a una composicion en forma lfquida o en polvo que satisface los requerimientos de nutrientes de un infante por ser un sustituto de leche humana. En los Estados Unidos, el contenido de una formula infantil se establece por las regulaciones federales que se exponen en 21 C.F.R. §§100, 106 y 107. Estas regulaciones definen los niveles de macronutrientes, vitaminas, minerales, y otros ingredientes en un esfuerzo para estimular las propiedades nutritivas y otras de la leche

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materna humana. En una modalidad aparte, la composicion nutritiva puede ser un fortificante de la leche humana, lo que significa que es una composicion que se anade a la leche humana para mejorar el valor nutritivo de la leche humana. Como un fortificante de la leche humana, la composicion ingeniosa puede encontrarse en forma de polvo o lfquida. Aun en otra modalidad, la composicion nutritiva ingeniosa puede ser una composicion nutritiva de ninos. El termino "nino pequeno" o "ninos pequenos" como se usa en la presente significa personas de mas de 12 meses de edad hasta la edad de tres anos (36 meses). El termino "nino" o "ninos" como se usa en la presente significa personas sobre la edad de 3 anos y antes de la adolescencia.

Las composiciones nutritivas de la invencion pueden proporcionar apoyo nutritivo mfnimo, parcial, o total. Las composiciones pueden ser suplementos nutritivos o sustitutos de comida. En algunas modalidades, las composiciones pueden administrarse junto con un alimento o composicion nutritiva. En esta modalidad, las composiciones pueden entremezclarse con el alimento u otras composiciones nutritivas antes de la ingestion por el sujeto o pueden administrarse al sujeto ya sea antes o despues de la ingestion de un alimento o composicion nutritiva. Las composiciones pueden administrarse a infantes preterminos que reciben formula infantil, leche materna, un fortificante de la leche humana, o combinaciones de estos. Como se usa en la presente, el termino "infantes preterminos" o "infantes prematuros" significa infantes nacidos despues de menos de 37 semanas de gestacion. En una modalidad, la composicion se administra a infantes preterminos como un suplemento nutritivo enterico.

Las composiciones pueden ser, pero no necesariamente, nutritivamente completas. El experto reconocera que "nutritivamente completa" varfa en dependencia de un numero de factores que incluyen, pero sin limitarse a, edad, condicion clfnica, e ingesta dietetica del sujeto al que se le aplica el termino. En general, "nutritivamente completa" significa que la composicion nutritiva de la presente invencion proporciona cantidades adecuadas de todos los carbohidratos, lfpidos, acidos grasos esenciales, protefnas, aminoacidos esenciales, aminoacidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y energfa requerida para el crecimiento normal. Cuando se aplica a nutrientes, el termino "esencial" se refiere a cualquier nutriente que no puede sintetizarse en el cuerpo en cantidades suficientes para el crecimiento normal y para mantener la salud y que por lo tanto debe suministrarse en la dieta. El termino "condicionalmente esencial" cuando se aplica a nutrientes significa que el nutriente debe suministrarse en la dieta bajo condiciones cuando no hay disponibles cantidades adecuadas del compuesto precursor en el cuerpo para que se produzca la sfntesis endogena.

La composicion que es "nutritivamente completa" para el infante pretermino proporcionara, por definicion, cantidades cualitativamente y cuantitativamente adecuadas de todos los carbohidratos, lfpidos, acidos grasos esenciales, protefnas, aminoacidos esenciales, aminoacidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y energfa requerida para el crecimiento del infante pretermino. El experto reconocera que "infante a termino" se refiere a infantes nacidos despues de al menos 37 semanas de gestacion, y comunmente entre 37 y 42 semanas de gestacion. La composicion que es "nutritivamente completa" para el infante a termino proporcionara, por definicion, cantidades cualitativamente y cuantitativamente adecuadas de todos los carbohidratos, lfpidos, acidos grasos esenciales, protefnas, aminoacidos esenciales, aminoacidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y energfa requerida para el crecimiento del infante a termino. La composicion que es "nutritivamente completa" para un nino proporcionara, por definicion, cantidades cualitativamente y cuantitativamente adecuadas de todos los carbohidratos, lfpidos, acidos grasos esenciales, protefnas, aminoacidos esenciales, aminoacidos condicionalmente esenciales, vitaminas, minerales, y energfa requerida para el crecimiento de un nino dada la edad y la etapa de desarrollo especffica de dicho nino.

La composicion nutritiva puede proporcionarse en cualquier forma conocida en la materia, que incluye un polvo, un gel, una suspension, una pasta, un solido, un concentrado lfquido, o un producto listo para el uso. En una modalidad preferida, la composicion nutritiva es una formula infantil, especialmente una formula infantil adaptada para el uso como unica fuente de nutricion para un infante. En otra modalidad, la composicion nutritiva es una composicion adaptada para el uso como unica fuente de nutricion para infantes preterminos. En otras modalidades, la composicion nutritiva puede ser una formula de seguimiento, leche de crecimiento, modificador de leche y combinaciones de estos.

En las modalidades preferidas, la composicion nutritiva descrita en la presente puede administrarse de forma enterica. Como se usa en la presente, "enterica" significa a traves de o dentro del tracto gastrointestinal, o digestivo, y la "administracion enterica" incluye alimentacion oral, alimentacion intragastrica, administracion transpilorica, o cualquier otra introduccion en el tracto digestivo.

Las fuentes adecuadas de grasas o lfpidos para poner en practica la presente invencion pueden ser cualquiera de las conocidas o usadas en la materia, que incluyen pero sin limitarse a, fuentes animales, por ejemplo, grasa de leche, mantequilla, grasa de mantequilla, lfpido de la yema de huevo; fuentes marinas, tales como aceites de pescado, aceites marinos, aceites de celula unica; aceites de verduras y plantas, tales como aceite de mafz, aceite de canola, aceite de girasol, aceite de soja, palmolefna, aceite de coco, aceite de girasol alto en oleico, aceite de onagra, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de semilla de lino (linaza), aceite de semilla de girasol, aceite de cartamo alto en oleico, estearina de palma, aceite de almendra de palma, aceite de germen de trigo; aceites de trigliceridos de cadena media y emulsiones y esteres de acidos grasos; y cualquiera combinaciones de estos.

Las fuentes de protefnas de leche bovina utiles para poner en practica la presente invencion incluyen, pero sin limitarse a, polvos de protefnas de la leche, concentrados de protefnas de la leche, aislados de protefnas de la leche, solidos de

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leche sin grasa, leche sin grasa, leche seca sin grasa, protefna de suero de la leche, aislados de protefnas de suero de la leche, concentrados de protefnas de suero de la leche dulce, suero de la leche acido, casefna, casefna acida, caseinato (por ejemplo, caseinato sodico, caseinato calcico sodico, caseinato calcico) y cualquiera de las combinaciones de estos.

En una modalidad, las protefnas se proporcionan como protefnas intactas. En otras modalidades, las protefnas se proporcionan como una combinacion de protefnas intactas y protefnas parcialmente hidrolizadas, con un grado de hidrolisis de entre aproximadamente 4 % y 10 %. Aun en otra modalidad, la fuente de protefnas puede suplementarse con peptidos que contienen glutamina.

En una modalidad particular de la invencion, la relacion suero de la leche:casefna de la fuente de protefnas es similar a la encontrada en leche materna humana. En una modalidad, la fuente de protefnas comprende de aproximadamente 40 % a aproximadamente 80 % de protefna de suero de la leche y de aproximadamente 20 % a aproximadamente 60 % de casefnas.

En una modalidad de la invencion, la composicion nutritiva puede contener uno o mas probioticos. El termino "probiotico" significa un microorganismo que ejerce efectos beneficiosos sobre la salud del huesped. Cualquier probiotico conocido en la materia puede ser aceptable en esta modalidad siempre que logre el resultado deseado. En una modalidad particular, el probiotico puede seleccionarse de Lactobacillus species, Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium species, Bifidobacterium longum, y Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12.

Si se incluye en la composicion, la cantidad del probiotico puede variar de aproximadamente 104 a aproximadamente 1010 unidades formadoras de colonias (cfu) por kg de peso corporal por dfa. En otra modalidad, la cantidad del probiotico puede variar de aproximadamente 106 a aproximadamente 109 cfu por kg de peso corporal por dfa. Aun en otra modalidad, la cantidad del probiotico puede ser al menos aproximadamente 106 cfu por kg de peso corporal por dfa.

En una modalidad, el(los) probiotico(s) puede(n) ser viable(s) o no viable(s). Como se usa en la presente, el termino "viable", se refiere a microorganismos vivos. El termino "no viable" o "probiotico no viable" significa microorganismos sin vida, sus componentes celulares y/o metabolitos de estos. Tales probioticos no viables pueden haberse destruido con calor o inactivarse de cualquier otra manera pero mantienen la capacidad de influir favorablemente en la salud del huesped. Los probioticos utiles en la presente invencion pueden ser de orfgenes naturales, sinteticos o desarrollados a traves de la manipulacion genetica de microorganismos, ya se conozca o se desarrolle mas tarde esta nueva fuente.

La composicion nutritiva contiene prebioticos que comprenden galactooligosacarido y polidextrosa. El termino "prebiotico" como se usa en la presente se refiere a ingredientes alimentarios no digeribles que ejercen beneficios para la salud del huesped. Tales beneficios para la salud pueden incluir, pero sin limitarse a, estimulacion selectiva del crecimiento y/o actividad de uno o un numero limitado de bacterias beneficiosas en intestino, estimulacion del crecimiento y/o actividad de los microorganismos probioticos ingeridos, reduccion selectiva de patogenos en intestino, e influencia favorable en el perfil de acidos grasos de cadena corta en intestino. Tales prebioticos pueden ser de orfgenes naturales, sinteticos, o desarrollados a traves de la manipulacion genetica de organismos y/o plantas, ya se conozca o se desarrolle mas tarde esta nueva fuente. Los prebioticos utiles en la presente invencion pueden incluir oligosacaridos, polisacaridos, y otros prebioticos que contienen fructosa, xilosa, soja, galactosa, glucosa y manosa. Mas especfficamente, los prebioticos utiles en la presente invencion pueden incluir polidextrosa, polvo de polidextrosa, lactulosa, lactosacarosa, rafinosa, glucooligosacarido, inulina, fructooligosacarido, isomaltooligosacarido, oligosacaridos de soja, lactosacarosa, xilooligosacarido, quitooligosacarido, manooligosacarido, aribinooligosacarido, sialiloligosacarido, fucooligosacarido, galactooligosacarido, y gentiooligosacaridos.

En una modalidad, la cantidad total de prebioticos presentes en la composicion nutritiva puede ser de aproximadamente 1,0 g/L a aproximadamente 10,0 g/L de la composicion. Como se anota, la cantidad total de prebioticos presentes en la composicion nutritiva puede ser de aproximadamente 2,0 g/L y aproximadamente 8,0 g/L de la composicion. Al menos 20 % de los prebioticos deberfan comprender una mezcla de galactooligosacarido y polidextrosa. La cantidad de cada uno de galactooligosacarido y polidextrosa en la composicion nutritiva puede encontrarse, en una modalidad, dentro del intervalo de aproximadamente 1,0 g/L a aproximadamente 4,0 g/L.

La cantidad de galactooligosacarido en la composicion nutritiva puede ser, en una modalidad, de aproximadamente 0,1 mg/100 Kcal a aproximadamente 1,0 mg/100 Kcal. En otra modalidad, la cantidad de galactooligosacarido en la composicion nutritiva puede ser de aproximadamente 0,1 mg/100 Kcal a aproximadamente 0,5 mg/100 Kcal. La cantidad de polidextrosa en la composicion nutritiva puede encontrarse, en una modalidad, dentro del intervalo de aproximadamente 0,1 mg/100 Kcal a aproximadamente 0,5 mg/100 Kcal. En otra modalidad, la cantidad de polidextrosa puede ser aproximadamente 0,3 mg/100 Kcal. En una modalidad particular, galactooligosacarido y polidextrosa se suplementan en la composicion nutritiva en una cantidad total de aproximadamente al menos aproximadamente 0,2 mg/100 Kcal y puede ser aproximadamente 0,2 mg/100 Kcal a aproximadamente 1,5 mg/100 Kcal.

La composicion nutritiva de la invencion contiene una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA) que comprende acido docosahexaenoico (DHA). Otros LCPUFA adecuados, pero sin limitarse a, a-acido linoleico, Y-acido linoleico, acido linoleico, acido linolenico, acido eicosapentanoico (EPA) y acido araquidonico (ARA).

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En una modalidad, la composicion nutritiva se complementa con DHA y ARA. En esta modalidad, la relacion en peso de ARA:DHA puede ser de 1:3 a 9:1. En una modalidad de la presente invencion, esta relacion es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 4:1.

La cantidad de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga en la composicion nutritiva es al menos 5 mg/100 Kcal, y puede variar de 5 mg/100 kcal a aproximadamente 100 mg/100 kcal, mas preferentemente de aproximadamente 10 mg/100 kcal a aproximadamente 50 mg/100 kcal.

La composicion nutritiva puede complementarse con aceites que contienen DHA y ARA mediante el uso de tecnicas estandar conocidas en la materia. Por ejemplo, DHA y ARA pueden anadirse a la composicion mediante el reemplazo de una cantidad equivalente de un aceite, tal como aceite de girasol alto en oleico, normalmente presente en la composicion. Como otro ejemplo, los aceites que contienen DHA y ARA pueden anadirse a la composicion mediante el reemplazo de una cantidad equivalente del resto de la combinacion total de grasas normalmente presente en la composicion sin DHA y ARA.

Si se utiliza, la fuente de DHA y ARA puede ser cualquier fuente conocida en la materia tal como aceite marino, aceite de pescado, aceite de celula unica, lfpido de la yema de huevo, y lfpido cerebral. En algunas modalidades, el DHA y ARA provienen del aceite Martek de celula unica, DHASCO®, o variaciones de estos. El DHA y ARA pueden encontrarse en forma natural, siempre que el resto de la fuente de LCPUFA no resulte en cualquier efecto perjudicial sustancial en el infante. Alternativamente, el DHA y ARA pueden usarse en forma refinada.

En una modalidad de la presente invencion, las fuentes de DHA y ARA son aceites de celula unica como se considera en las patentes de Estados Unidos num. 5.374.567; 5.550.156; y 5.397.591, cuyas descripciones se incorporan en la presente en su totalidad como referencia. Sin embargo, la presente invencion no se limita solo a estos aceites.

En una modalidad particular, la composicion de la invencion es una composicion nutritiva a base de leche que proporciona beneficios fisicoqufmicos y fisiologicos. Como se conoce en la materia, la protefna de la leche bovina comprende dos componentes principales: protefna de suero de la leche soluble en acido y casefna insoluble en acido, con la ultima que representa aproximadamente 80 % del contenido total de protefnas de la leche bovina. Tras entrar al ambiente acido del estomago, la casefna precipita y se acompleja con minerales lo que forma grumos semisolidos de tamano y firmeza variables. Los grumos mas suaves, pequenos son mas faciles de digerir por el cuerpo que los grumos mas grandes, mas duros. La formacion de grumos puede ser una consideracion importante en el desarrollo de composiciones nutritivas, que incluye, pero sin limitarse a formulas infantiles, alimentos medicos, y formulas para infantes prematuros. En una modalidad de la presente invencion, la composicion de la invencion proporciona una composicion nutritiva que tiene grumos mas suaves y pequenos que las formulas infantiles estandar.

Como se discute anteriormente, la composicion nutritiva de la invencion contiene, ademas, TGF-13. El nivel de TGF-13 en la composicion ingeniosa es de 0,0150 (pg/pg) ppm a 0,1 (pg/pg) ppm. En otra modalidad, el nivel de TGF-13 en la composicion ingeniosa es de aproximadamente 0,0225 (pg/pg) ppm a aproximadamente 0,0750 (pg/pg) ppm.

En una modalidad particular de la invencion, el nivel de TGF-13 en la composicion ingeniosa es de 2500 pg/mL a 10,000 pg/mL de composicion, mas preferentemente de aproximadamente 3000 pg/mL a aproximadamente 8000 pg/mL.

En una modalidad, la relacion de TGF-131: TGF-132 en la composicion ingeniosa se encuentra en el intervalo de 1:1 a 1:20, o, mas particularmente, en el intervalo de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:15.

En algunas modalidades, la bioactividad de TGF-13 en una composicion nutritiva se mejora mediante la adicion de una fraccion bioactiva de suero de la leche enriquecido. Cualquier fraccion bioactiva de suero de la leche conocida en la materia puede usarse en esta modalidad siempre que se alcance el resultado deseado. En una modalidad, esta fraccion bioactiva de suero de la leche puede ser un concentrado de protefnas de suero de la leche. En una modalidad particular, el concentrado de protefnas de suero de la leche puede ser Salibra®800, disponible de Glanbia Nutritionals. En otra modalidad, el concentrado de protefnas de suero de la leche puede ser Nutri Whey 800, disponible de DMV International. Aun en otra modalidad, el concentrado de protefnas de suero de la leche puede ser Salibra-850, disponible de Glanbia Nutritionals. Aun en otra modalidad, el concentrado de protefnas de suero de la leche puede ser Prolacta Lacatalis WPI90, disponible de Lactilus Industrie U.S.A., Inc. En una modalidad adicional, el concentrado de protefnas de suero de la leche puede suministrarse por MG Nutritionals.

En algunas modalidades, la composicion de la invencion induce tolerancia oral. Como se usa en la presente, el termino "tolerancia oral" se refiere a la supresion especffica de respuestas inmunologicas celulares y/o humorales a un antfgeno mediante la previa administracion del antfgeno por la via oral. La tolerancia oral afecta la sensibilidad del sistema inmunologico local en la mucosa intestinal en sf, lo que evita por lo tanto las reacciones de hipersensibilidad a protefnas alimentarias que pudieran por otra parte provocar reacciones inflamatorias potentes en el intestino. El desarrollo de tolerancia oral es un componente importante en la funcion inmunologica mucosal adecuada. Los antfgenos orales, como el alimento, las protefnas alimentarias, o las bacterias comensales, se procesan normalmente de forma que resulte en una respuesta inmunologica regulada. Esta respuesta no dana al huesped y resulta en hiposensibilidad sistemica en el

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

desaffo oral posterior con el mismo antfgeno alimentario. Por lo tanto se establece la tolerancia oral. La tolerancia oral puede fracasar, sin embargo, en respuesta al desarrollo y a la patogenesis de varias enfermedades con base inmunologica, que incluye enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerativa. En una modalidad particular, la combinacion de TGF-U y los prebioticos de la presente invencion puede contribuir sinergicamente a la induccion de tolerancia oral a antfgenos en circunstancias donde la tolerancia oral ha fracasado previamente. En algunas modalidades, la induccion de tolerancia oral puede mejorarse mediante la administracion de la composicion de la invencion. En otras modalidades, la tolerancia oral adquirida por un sujeto puede mantenerse mediante la administracion de la composicion de la invencion.

El siguiente ejemplo describe una modalidad de la presente descripcion. Otras modalidades dentro del alcance de las reivindicaciones en la presente seran evidentes para un experto en la materia a partir de la consideracion de la descripcion o la practica de la invencion como se describe en la presente. En los ejemplos, todos los porcentajes se dan sobre una base en peso a menos que se indique de cualquier otra manera.

EJEMPLO

Este ejemplo ilustra una modalidad de una formula infantil en polvo de la presente descripcion.

Ingredientes

Ingrediente

Cantidad por 100 kg

Lactosa, rutina A

35,119 kg

Aceite de olefna de palma

12,264 kg

Aceite de coco

5,451 kg

Aceite de Soja

5,451 kg

Aceite de girasol alto en oleico

4,088 kg

Leche seca sin grasa, calor medio, secada por atomizacion

14,667 kg

Concentrado de protefnas de suero de la leche, 35 % de Protefna, Super Saco

14,667 kg

Jarabe de galactooligosacaridos (77 % de solidos, 44 % de fibra)

3,477 kg

Polvo de polidextrosa (96 % de solidos totales, 96 % de carbohidratos, 86 % de fibra)

1,770 kg

Gluconato calcico, monohidratado

1,606 kg

Aceite de acido araquidonico de celula unica

0,347 kg

Aceite de acido docosahexaenoico de celula unica

0,238 kg

Bitartrato de colina

0,228 kg

Cloruro potasico

0,198 kg

Cloruro sodico

24,780 g

Oxido magnesico, luz

22,790 g

L-Carn itina

9,910 g

Acido ascorbico

156,687 g

Inositol

39,887 g

Solidos de jarabe de mafz

35,478 g

Taurina

33,875 g

Acetato de tocoferilo de vitamina E seca, 50 %

25,279 g

Palmitato de vitamina A, perlas secas, CW dispersable, 250

7,871 g

Niacinamida

6,475 g

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25

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65

Polvo USP fitonadiona seco de vitamina K1, 1 %

5,454 g

Pantotenato calcico

3,299 g

Vitamina B12, 0,1 % en almidon

2,122 g

Trituracion de biotina, 1 %

1,608 g

Polvo de vitamina D3

0,969 g

Riboflavina

0,755 g

Hidrocloruro de tiamina

0,601 g

Hidocloruro de piridoxina

0,518 g

Acido folico

0,122 g

Solidos de jarabe de mafz

192,187 g

Sulfato ferroso, heptahidratado

49,600 g

Acido ascorbico

6,213 g

Maltodextrina

146,096 g

5'-Monofosfato de citidina, libre de acido

11,604 g

5'-Monofosfato de uridina, sal disodica

3,419 g

5'-Monofosfato de adenosina, libre de acido

2,711 g

5'-Monofosfato de guanosina, sal disodica

2,170 g

Lactosa, rutina A

138,017 g

Sulfato de zinc, monohidratado

16,422 g

Solidos de jarabe de mafz

3,616 g

Selenita sodica, anhidra

0,018 g

Sulfato cuprico, polvo (CuSO4-5H2O)

1,688 g

Sulfato de manganeso, monohidratado

0,239 g

Analisis aproximado

Gramos por 100 g Gramos por 100 mL a dilucion normal Distribucion calorica

Protefna

10.84 1.47 8.50

Grasa

28.57 3.89 50.67

Carbohidrato

54.87 7.46 40.83

Ceniza

2.70 0.37

Humedad

3.02 89.9

Calorfas

508 69.1

Nutrientes

Nutriente

Cantidades por 100 Calorfas

Calorfas

100

Protefna, g

2.1

Grasa, g

5.6

Carbohidratos, g

10.6

Ceniza, g

0.6

Agua, mL (dilucion normal)

133

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Acido linoleico, mg

900

a-Acido linolenico, mg

85

Acido araquidonico, mg

25

Acido docosahexaenoico, mg

17

Vitamina A, IU

300

Vitamina D, IU

60

Vitamina E, IU

2

Vitamina K, mcg

8

Tiamina, mcg

80

Riboflavina, mcg

140

Vitamina B6, mcg

60

Vitamina B12, mcg

0.3

Niacina, mcg

1000

Acido folico, mcg

16

Acido pantotenico, mcg

500

Biotina, mcg

3

Vitamina C, mg

12

Colina, mg

24

Inositol, mg

6

Taurina, mg

6

Carnitina, mg

2

Calcio, mg

78

Fosforo, mg

43

Magnesio, mg

8

Hierro, mg

1.8

Zinc, mg

1

Manganeso, mcg

15

Cobre, mcg

75

Yodo, mcg

10

Sodio, mg

27

Potasio, mg

108

Cloro, mg

63

Selenio, mcg

2.8

Polidextrosa

0.3

Galactooligosacarido

0.3

Equivalentes de AMP, mg

0.5

Equivalentes de CMP, mg

2.5

Equivalentes de GMP, mg

0.3

Equivalentes de UMP, mg

0.9

Equivalentes de Nucleotidos, mg

4.2

5

10

15

20

25

30

35

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60

65

Nutriente

Cantidades por 100 Calorfas

Calorfas

100

Protefna, g

2.1

Grasa, g

5.6

Carbohidratos, g

10.6

Ceniza, g

0.6

Agua, mL (dilucion normal)

133

Acido linoleico, mg

900

a-Acido linolenico, mg

85

Acido araquidonico, mg

25

Acido docosahexaenoico, mg

17

Vitamina A, IU

300

Vitamina D, IU

60

Vitamina E, IU

2

Vitamina K, mcg

8

Tiamina, mcg

80

Riboflavina, mcg

140

Vitamina B6, mcg

60

Vitamina B12, mcg

0.3

Niacina, mcg

1000

Acido folico, mcg

16

Acido pantotenico, mcg

500

Biotina, mcg

3

Vitamina C, mg

12

Colina, mg

24

Inositol, mg

6

Taurina, mg

6

Carnitina, mg

2

Calcio, mg

78

Fosforo, mg

43

Magnesio, mg

8

Hierro, mg

1.8

Zinc, mg

1

Manganeso, mcg

15

Cobre, mcg

75

Yodo, mcg

10

Sodio, mg

27

Potasio, mg

108

Cloro, mg

63

Selenio, mcg

2.8

Polidextrosa

0.3

5

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15

20

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30

Galactooligosacarido

0.3

Equivalentes de AMP, mg

0.5

Equivalentes de CMP, mg

2.5

Equivalentes de GMP, mg

0.3

Equivalentes de UMP, mg

0.9

Equivalentes de Nucleotidos, mg

4.2

Para preparar 1 litro de producto a la dilucion estandar (20 kcal/fl. oz.), se mezclo 136 gramos de polvo con 895,2 gramos de agua. Para preparar 1 cuarto de producto a la dilucion estandar, se mezclo 128,7 gramos de polvo con 847,2 gramos de agua.

Tras la reconstitucion, la formula infantil descrita en este ejemplo contiene aproximadamente 2 g/L de galactooligosacarido y 2 g/L de polidextrosa. La formula infantil tiene un nivel de ARA de 25 mg/100 kcal. La formula contiene 5,6 g de grasa/100 kcal, para lograr un contenido de grasa que es similar a la leche humana. La formula tiene, ademas, una baja resistencia de amortiguacion.

Todos los ajustes de pH con respecto a esta formula infantil se realizaron con soluciones de hidroxido potasico. La densidad especffica de la formula es 1,03117.

La discusion de las referencias en la presente se destina simplemente para resumir las afirmaciones hechas por los autores y no se hace admision que cualquier referencia constituye la materia anterior.

Aunque las modalidades preferidas de la invencion se han descrito mediante el uso de terminos, dispositivos y metodos especfficos, tal descripcion es solo para propositos ilustrativos. Debe entenderse que los aspectos de las varias modalidades pueden intercambiarse por completo o en parte. Por ejemplo, mientras que se han ejemplificado los metodos para la produccion de un suplemento nutritivo lfquido comercialmente esteril realizado de acuerdo con esos metodos, se contemplan otros usos.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composicion nutritiva para un infante o nino que comprende

   10

   15
2. 2.

   a. un lipido o grasa;

   b. una fuente de protefnas;

   c. al menos 5 mg/100 kcal de una fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga que comprende acido docosahexaenoico; y

   d. al menos 0,2 mg/100 kcal de una composicion prebiotica, en donde la composicion prebiotica comprende una pluralidad de oligosacaridos de manera que el perfil de velocidad total de fermentacion de la composicion prebiotica proporciona un aumento de la poblacion de bacterias beneficiosas en el intestino humano tras un periodo de tiempo prolongado, en donde la composicion prebiotica comprende galactooligosacarido y polidextrosa; y

   e. entre 0,015 y 0,1 (pg/pg) ppm de TGF-U.

   La composicion nutritiva de la reivindicacion 1, en donde la fuente de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga comprende, ademas, acido araquidonico.
3. 3. La composicion nutritiva de la reivindicacion 2, en donde la relacion de acido araquidonico a acido 20 docosahexaenoico es de 1:3 a 9:1.
4. 4. La composicion nutritiva de la reivindicacion 1, en donde el lipido o grasa esta presente a un nivel de hasta 7 g/100 kcal.

   25 5. La composicion nutritiva de la reivindicacion 1, en donde la fuente de protefnas esta presente a un nivel de hasta

   5 g/100 kcal.
5. 6. La composicion nutritiva de la reivindicacion 1, que comprende, ademas, al menos un probiotico.

   30 7. La composicion nutritiva de la reivindicacion 1, que comprende una formula infantil.
6. 8. La composicion nutritiva de la reivindicacion 1, en donde el nivel de TGF-U es de 2500 pg/mL a-10,000 pg/mL de composicion.

   35 9. La composicion nutritiva de la reivindicacion 1, en donde la relacion de TGF-131: TGF-132 es 1:1 a 1:20.