ES2592273T3

ES2592273T3 - Dihidropiridopirimidinas y dihidropiridazinas sustituidas con 5-arilo y su uso como antagonistas mineralocorticoides

Info

Publication number: ES2592273T3
Application number: ES07725586.7T
Authority: ES
Inventors: Santiago Figueroa Perez; Peter Kolkhof; Lars BÄRFACKER; Ingo Flamme; Karl-Heinz Schlemmer; Alexander Kuhl; Rolf Grosser; Klaus Münter; Andreas Knorr
Original assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2006-06-07
Filing date: 2007-05-25
Publication date: 2016-11-29
Anticipated expiration: 2027-05-25
Also published as: JP5306999B2; US20100035902A1; DE102006026583A1; CA2654313C; EP2035419A1; US8399471B2; EP2035419B1; JP2009539784A; WO2007140894A1; CA2654313A1

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que D representa C-R4, en donde R4 significa hidrógeno, amino, metoxilo o metiltio, E representa N, Ar representa un grupo de fórmula**Fórmula** en la que * significa el sitio de unión y R12 significa etilo, metoxilo o trifluorometoxilo, R1 representa ciano, acetilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, R2 representa metilo o trifluorometilo y R3 representa amino, alcoxilo (C1-C3) o un grupo de fórmula -O-SO2-R16, en la que R16 significa alquilo (C1-C3), así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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en la etapa de procedimiento (VII) + (VIII) → (I-A1) tetrahidrofurano o dimetilformamida, en la etapa de procedimiento

(VII) + (IX) → (I-A1) diclorometano y en la etapa de procedimiento (VII) + (X) → (I-A2) piridina.

Como bases para la etapa de procedimiento (VII) + (VIII) → (I-A1) son adecuadas en particular carbonatos alcalinos

o alcalinotérreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio, amidas tales como bis-(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio o diisopropilamida de litio, compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, o también bases de fosfaceno tales como por ejemplo P2-t-Bu o P4-t-Bu [las denominadas “bases de Schwesinger”, véase R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167 (1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)]. Preferentemente se usa hidruro de sodio o la base de fosfaceno P4-t-Bu.

Como bases para la etapa de procedimiento (VII) + (X) → (I-A2) son adecuadas en particular carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio, compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®). Preferentemente se usa piridina que sirve al mismo tiempo también como disolvente.

La etapa de procedimiento (VII) + (IX) → (I-A1) se realiza en general sin adición de una base.

Las reacciones (VII) + (VIII) → (I-A1), (VII) + (IX) → (I-A1) y (VII) + (X) → (I-A2) se realizan en general en un intervalo de temperatura de -20 ºC a +100 ºC, preferentemente a de 0 ºC a +50 ºC. Las reacciones pueden realizarse con presión normal, elevada o con presión reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa). En general se trabaja con presión normal.

Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse comercialmente, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse en analogía a procedimientos conocidos en la bibliografía (véanse los siguientes esquemas de reacción 1-7). Los compuestos de fórmulas (III), (IV), (VIII), (IX) y (X) pueden obtenerse comercialmente de manera múltiple, se conocen en la bibliografía o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía.

Adicionalmente se describe un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I-B) de acuerdo con la invención

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en la que Ar, R1, R2 y R4 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente y

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representa alcoxilo (C1-C6) o alquil(C1-C6)-tio, que pueden estar sustituidos en cada caso con cicloalquilo (C3-C7), o representa trifluorometoxilo, amino, mono-alquil(C1-C6)-amino o un grupo de fórmula -O-SO2-R16, en la que R16 tiene el significado indicado anteriormente,

caracterizado porque se condensa un compuesto de fórmula (II)

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en la que Ar tiene el significado indicado anteriormente, con un compuesto de fórmula (XI)

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en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (XII)

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para dar compuestos de fórmula (I-B1)

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en la que Ar, R1, R2, R4 y R17 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, o se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (XV) en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (X)

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en la que R16 tiene el significado indicado anteriormente, para dar compuestos de fórmula (I-B2)

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en la que Ar, R1, R2, R4 y R16 en cada caso tienen los significados indicados anteriormente, y dado el caso se separan los compuestos de fórmula (I-B), (I-B1) o (I-B2) resultantes en cada caso según procedimientos conocidos por el experto en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se transforman con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

La etapa de procedimiento (II) + (XI) → (XII) se realiza en general en un disolvente inerte, dado el caso en presencia de un ácido y/o una base, en un intervalo de temperatura de +20 ºC hasta el punto de ebullición del disolvente con presión normal.

Como disolventes inertes son adecuados según esto por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano o 1,2-dicloroetano, u otros disolventes tales como acetonitrilo, ácido acético glacial, piridina, benceno, clorobenceno, tolueno o xileno. Preferentemente se realiza la reacción en diclorometano o tolueno a la temperatura de reflujo respectiva con presión normal.

La reacción (II) + (XI) → (XII) se realiza ventajosamente en presencia de un ácido en combinación con piperidina o piridina como base y/o un agente deshidratante, tal como por ejemplo un tamiz molecular. Como ácidos son adecuados por ejemplo ácido acético o ácido p-toluenosulfónico. Se prefiere una conducción de reacción con adición de acetato de piperidinio.

Los disolventes inertes para las etapas de procedimiento (XII) + (XIII) → (I-B) o (XII) + (XIV) → (XV) son por ejemplo alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, u otros disolventes tales como acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno o ácido acético glacial. Las reacciones se realizan en general en un intervalo de temperatura de +50 ºC a +120 ºC. Preferentemente se realizan las reacciones en etanol o isopropanol a la respectiva temperatura de reflujo con presión normal.

Los disolventes inertes para las etapas de procedimiento (XV) + (VIII) → (I-B1), (XV) + (IX) → (I-B1) y (XV) + (X) → (I-B2) son por ejemplo éteres tales como dietiléter, metil-terc-butiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dietilenglicoldimetiléter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, tricloroetileno, clorobenceno o clorotolueno, u otros disolventes tales como N,Ndimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidona (NMP), piridina o acetonitrilo. Igualmente es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usan en la etapa de procedimiento (XV) + (VIII) → (I-B1) tetrahidrofurano o dimetilformamida, en la etapa de procedimiento (XV) + (IX) → (I-B1) diclorometano y en la etapa de procedimiento (XV) + (X) → (I-B2) piridina.

Como bases para la etapa de procedimiento (XV) + (VIII) → (I-B1) son adecuadas en particular carbonatos alcalinos

o alcalinotérreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio, amidas tales como bis-(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio o diisopropilamida de litio, compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, o también bases de fosfaceno tales como por ejemplo P2-t-Bu o P4-t-Bu [las denominadas “bases de Schwesinger”, véase R. Schwesinger, H. Schlemper, Angew. Chem.

Int. Ed. Eng/. 26, 1167(1987); T. Pietzonka, D. Seebach, Chem. Ber. 124, 1837 (1991)]. Preferentemente se usa hidruro de sodio o la base de fosfaceno P4-t-Bu.

Como bases para la etapa de procedimiento (XV) + (X) → (I-B2) son adecuadas en particular carbonatos alcalinos o alcalinotérreos tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio, hidruros alcalinos tales como hidruro de

5 sodio o de potasio, compuestos organometálicos tales como butil-litio o fenil-litio, o aminas orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO®). Preferentemente se usa piridina que sirve al mismo tiempo también como disolvente.

La etapa de procedimiento (XV) + (IX) → (I-B1) se realiza en general sin adición de una base.

10 Las reacciones (XV) + (VIII) → (I-B1), (XV) + (IX) → (I-B1) y (XV) + (X) → (I-B2) se realizan en general en un intervalo de temperatura de -20 ºC a +100 ºC, preferentemente a de 0 ºC a +50 ºC. Las reacciones pueden realizarse con presión normal, elevada o con presión reducida (por ejemplo de 50 a 500 kPa). En general se trabaja con presión normal.

Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse comercialmente, se conocen en la bibliografía o pueden

15 prepararse en analogía a procedimientos conocidos en la bibliografía (véanse los siguientes esquemas de reacción 1-7). Los compuestos de fórmulas (XIII) y (XIV) pueden obtenerse en parte comercialmente o sin embargo se conocen en la bibliografía o pueden prepararse según procedimientos de la bibliografía (véanse esquemas de reacción 9 y la bibliografía allí citada).

Los compuestos de fórmulas (VIII), (IX), (X) y (XI) pueden obtenerse comercialmente de manera múltiple, se 20 conocen en la bibliografía o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía.

La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede ilustrarse mediante los siguientes esquemas de síntesis:

Esquema 1

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25 [a): bromuro de alilo, carbonato de potasio, yoduro de potasio catalítico, acetona, reflujo; b): 230 ºC, 4 h; c): bis(benzonitrilo)dicloropaladio(II), tolueno, 120 ºC, 16 h; d): cloruro de acetilo, hidruro de sodio, THF, 10-25 ºC, 16 h; e):

1. ozono, diclorometano, -60 ºC, 30 min; 2. sulfuro de dimetilo].

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Esquema 4

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[a): anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico, piridina, 0 ºC →TA, 30 min.; b): éster terc-butílico del ácido acrílico, bis(trifenilfosfina)dicloropaladio(II), DMF, 120 ºC, 24 h; c): tetraóxido de osmio catalítico, cloruro de benciltrietilamonio catalítico, peryodato de sodio, THF/agua, 20-25 ºC, 2 h].

Esquema 5

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[a): n-butil-litio, THF, -78 ºC, entonces N-formilmorfolina; b): cianuro de zinc, tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), DMF, microondas 250 ºC / 5 min].

Esquema 6

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[a): dimetilacetal de N,N-dimetilformamida, DMF, 140-180 ºC; b): peryodato de sodio, THF/agua]. Esquema 7

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[X, Y = N, O o S; a): isopropanol, reflujo, 12 h; b): R3O+ BF4-, diclorometano, TA, 2-12 h; c): R-SO2-Cl, piridina, TA, 13 h].

Los compuestos de acuerdo con la invención actúan como antagonistas del receptor mineralocorticoide y muestran un espectro de acción no previsible, valioso farmacológico. Son adecuados, por tanto, para su uso como fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades en seres humanos y animales.

Los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de diversas enfermedades y estados patológicos, especialmente de enfermedades que o bien se caracterizan por un aumento de la concentración de aldosterona en el plasma o por una modificación de la concentración plasmática de aldosterona con respecto a la concentración plasmática de renina o bien van acompañadas de estas modificaciones. Por ejemplo se mencionan: hiperaldosteronismo primario idiopático, hiperaldosteronismo con hiperplasia de glándulas suprarrenales, adenomas de glándulas suprarrenales y/o carcinomas de glándulas suprarrenales, hiperaldosteronismo con cirrosis hepática, hiperaldosteronismo con insuficiencia cardiaca así como hiperaldosteronismo (relativo) con hipertonía esencial.

Los compuestos de acuerdo con la invención son además adecuados, debido a su mecanismo de acción, para la profilaxis de la muerte cardiaca repentina en pacientes que se encuentran en un elevado riesgo de fallecer por muerte cardiaca repentina. Éstos son especialmente pacientes que, por ejemplo, padecen de una de las siguientes enfermedades: hipertonía, insuficiencia cardíaca, enfermedad cardiaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, isquemia miocárdica, infarto de miocardio, cardiomiopatía dilatada, choque, arteriosclerosis, arritmia auricular y ventricular, ataque transitorio e isquémico, ictus, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, trastornos de la circulación sanguínea periférica, hipertonía pulmonar, espasmos de las arterias coronarias y arterias periféricas, trombosis, enfermedades tromboembólicas así como vasculitis.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse además para la profilaxis y/o el tratamiento de formación de edemas tal como por ejemplo edema pulmonar, edema renal o edema relacionado con la insuficiencia cardiaca, y de restenosis tal como tras terapias trombolíticas, angioplastia transluminal percutánea (PTA) y angioplastia coronaria transluminal (PTCA), trasplantes de corazón y operaciones de bypass.

Además son adecuados los compuestos de acuerdo con la invención para su uso como diuréticos y en trastornos electrolíticos tales como por ejemplo hipercalcemia.

Además pueden usarse los compuestos de acuerdo con la invención para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes mellitus y deuteropatías diabéticas tales como por ejemplo neuropatía y nefropatía, de afecciones renales agudas y crónicas así como de la insuficiencia renal crónica.

Otro objetivo de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.

Otro objeto de la presente invención es un compuesto tal como se ha definido en la reivindicación 1 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse solos o en caso necesario en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:

•: principios activos que disminuyen la tensión arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta e inhibidores de Rhocinasa;

•: diuréticos, en particular diuréticos del asa así como tiazidas y diuréticos similares a tiazida;

•: agentes de acción antitrombótica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinolíticas;

•: principios activos que modifican el metabolismo lipídico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas del receptor tiroideo, inhibidores de la síntesis del colesterol tales como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la síntesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbedores poliméricos del ácido biliar, inhibidores de la reabsorción del ácido biliar y antagonistas de lipoproteína(a);

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En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.

En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW-501516 o BAY 68-5042.

En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.

En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.

En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un adsorbedor polimérico del ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestagel o colestimida.

En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un inhibidor de la reabsorción del ácido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores ASBT (= IBAT) tales como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.

En una forma de realización preferente de la invención se administran los compuestos de acuerdo con la invención en combinación con un antagonista de lipoproteína(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabeno cálcico (CI-1027) o ácido nicotínico.

Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados, así como su uso para los fines mencionados anteriormente.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar sistémica o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dérmica, transdérmica, conjuntival, ótica o como implante o endoprótesis vascular.

Para estas vías de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.

Para la administración oral son adecuadas formas de administración que suministran los compuestos de acuerdo con la invención de manera rápida y/o modificada, que actúan de acuerdo con el estado de la técnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, gránulos, microgránulos, polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administración parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorción (por ejemplo por vía intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorción (por ejemplo por vía intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otras cosas preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.

Para los otros modos de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales, comprimidos que van a aplicarse por vía lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftálmicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprótesis vasculares.

Se prefieren la administración oral o parenteral, en particular la administración oral.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden transformarse en las formas de administración mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en sí conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo

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solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se recristaliza en isopropanol. Se obtienen 24,3 g (73 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 4): Rt = 1,91 min; [M+H]+ = 271 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,24 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H).

Ejemplo 7A

2-[(2-Metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)metilen]-3-oxobutanoato de etilo

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Se agitaron 5 g (26,57 mmol) de 2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-carbaldehído, 3,4 ml (26,57 mmol) de 3-oxo-butanoato de etilo, 1,9 ml (33,21 mmol) de ácido acético y 263 l (2,66 mmol) de piperidina en 50 ml diclorometano libre de agua durante 24 h en un separador de agua con reflujo. Tras el enfriamiento se diluye la solución con diclorometano (50 ml) y se lava sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se recristaliza en isopropanol. Se obtienen 7,63 g (91 % d. t.) del compuesto del título como mezcla E/Z. CL-EM (Método 3): Rt = 1,91 y 2,03 min; [M+H]+ = 301 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,04 (t, 1,5H), 1,28 (t, 1,5H), 2,34 (s, 1,5H), 2,42 (s, 1,5H), 2,49 (s, 1,5H), 2,55 (s, 1,5H), 4,14 (c, 1H), 4,29 (c, 1H), 6,32 (s, 0,5H), 6,33 (s, 0,5H), 7,47 (t, 0,5H), 7,52 (t, 0,5H), 7,65 (dd, 0,5H), 7,65 (dd, 0,5H), 7,98 (s, 0,5H), 8,07 (dd, 0,5H), 8,08 (s, 0,5H), 8,09 (dd, 0,5H).

Ejemplo 8A

4-Bromo-2-(trifluorometoxi)benzaldehído

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Se disuelven 20,00 g (54,51 mmol) de 4-bromo-2-(trifluorometoxi)yodobenceno en 200 ml de THF y se enfrían hasta -78 ºC. A continuación se añaden gota a gota 26,16 ml (65,41 mmol) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano. Se agita posteriormente durante 30 min y a continuación se dosifican 14,43 g (125,37 mmol) de N-formilmorfolina. Después de que se haya detectado la conversión completa (control DC), se solvoliza a -78 ºC con isopropanol. Tras el calentamiento hasta temperatura ambiente se mezcla con agua y se extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio y se separa por destilación el disolvente con presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se obtienen 11,43 g (78 % d. t.) del compuesto del título. CG-EM (Método 7): Rt = 4,24 min; EM (EIpos): m/z = 270 [M+H]+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7,85-7,92 (m, 3H), 10,20 (s, 1H).

Ejemplo 9A

4-Formil-3-(trifluorometoxi)benzonitrilo

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A una solución desgasificada de 37,13 g (132 mmol) de 4-ciano-2-metoxifenil-trifluorometanosulfonato, 35 ml (245 mmol) de acrilato de terc-butilo y 90 ml (645 mmol) de trietilamina en DMF (250 ml) se añaden 4 g (5,7 mmol) de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II). La solución se agita bajo atmósfera de gas protector durante 24 h a 100 ºC. A

5 continuación se añade agua helada (1000 ml) y se extrae la suspensión con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica se lava con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: ciclohexano-acetato de etilo 10:1). Se obtienen 24,6 g (72 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 1): Rt = 2,59 min; EM (EIpos): m/z = 260 [M+H]+

10 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,48 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 6,65 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).

Ejemplo 13A

4-Formil-3-metoxibenzonitrilo

imagen34

15 A una solución fuertemente agitada de 48 g (185 mmol) de (2E)-3-(4-ciano-2-metoxifenil)acrilato de terc-butilo, 207 mg (0,81 mmol) de tetróxido de osmio y 1,4 g (6,14 mmol) de cloruro de benciltrietilamonio en 750 ml de agua/THF

(2:1) se añaden en porciones 79 g (370 mmol) de metaperyodato de sodio, manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de 30 ºC. La solución se agita posteriormente durante 1 h a TA. Se añade agua (2000 ml) y se filtra a continuación la mezcla. El sólido que queda se disuelve en acetato de etilo y se lava la solución con solución

20 saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se mezcla con agitación con éter de petróleo. Se obtienen 21,18 g (71 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 4): Rt = 1,87 min; EM (EIpos): m/z = 162 [M+H]+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3,98 (s, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 10,37 (s, 1H).

25 Ejemplo 14A

4-(2-Acetil-3-oxobut-1-en-1-il)-3-metoxibenzonitrilo

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Se agitan 21 g (130 mmol) de 4-formil-3-metoxibenzonitrilo, 14,7 ml (143 mmol) de 2,4-pentanodiona, 11,2 ml (195 mmol) de ácido acético y 2,6 ml (26 mmol) de piperidina en 400 ml de diclorometano seco durante 24 h en un 30 separador de agua con reflujo. Tras el enfriamiento se lava la solución de reacción sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre

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sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se recristaliza en dietiléter. Se obtienen 23,2 g (92 % d. t.) del compuesto del título como sólido ligeramente marrón. CL-EM (Método 4): Rt = 2,05 min; [M+H]+ = 244 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,20 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 7,37 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,68 (s, 1H).

Ejemplo 15A

4-(2-Acetil-3-oxobut-1-en-1-il)-benzonitrilo

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Se agitan 2,3 g (17,5 mmol) de 4-formilbenzonitrilo, 1,98 ml (19,29 mmol) de 2,4-pentanodiona, 1 ml (26 mmol) de ácido acético y 0,34 ml (3,5 mmol) de piperidina en 40 ml de diclorometano libre de agua durante 24 h en un separador de agua con reflujo. Tras el enfriamiento se lava la solución de reacción sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El residuo se recristaliza en dietiléter. Se obtienen 3,18 g (85 % d. t.) del compuesto del título como sólido ligeramente marrón.1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,26 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,93 (d, 2H).

Ejemplo 16A

9-Oxo-9H-fluoren-4-carbaldehído

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Bajo argón se dispone 9-oxo-9H-fluoren-4-carbonato de metilo (9,85 g, 41,3 mmol) en 180 ml de THF libre de agua. A TA se añade gota a gota en el intervalo de 90 min RED-AL® (38 ml, 136 mmol) [dihidruro de bis-(2metoxietoxi)aluminio y sodio, solución al 70 % en tolueno] y se agita posteriormente la mezcla de reacción durante 1

h. La mezcla de reacción se hidroliza mediante adición cuidadosa, gota a gota de 15 ml de agua. A continuación se añaden 60 ml de ácido clorhídrico 6 N y se extrae con acetato de etilo (4 x en cada caso 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de cloruro de sodio (2 x en cada caso 100 ml), se secan sobre sulfato de sodio y se concentran en un rotavapor. Se obtienen 12,1 g del correspondiente alcohol. De esto se disuelven 8,77 g (41,3 mmol) en 200 ml de dioxano y se mezclan con dióxido de manganeso activado (25,1 g, 289 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 1 h a TA y después durante 30 min a 50 ºC. Se separa por filtración con succión del agente de oxidación, se lava el residuo del filtro con dioxano (3 x en cada caso 50 ml) y se concentra el filtrado en un rotavapor. El material bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de eluyente: ciclohexano → ciclohexano/acetato de etilo 3:1). Se obtienen 6,50 g (76 % d. t.) del compuesto del título. CL-EM (Método 5): Rt = 2,14 min; EM (ESIpos): m/z = 209 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,50 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,5 (s, 1H).

Ejemplo 17A

3-Oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-il)metilen]butanonitrilo

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El compuesto del ejemplo 10A (5,21 g, 25,0 mmol) se dispone en 180 ml de diclorometano y se añaden el compuesto del ejemplo 16A (2,89 g, 27,5 mmol), ácido acético (1,72 ml, 30,0 mmol) y piperidina (0,25 ml, 2,50 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 4 h en un separador de agua a la temperatura de ebullición. Tras el

5 enfriamiento hasta TA se diluye con 30 ml de diclorometano, se lava con agua (2 x 50 ml), se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se separa el disolvente en un rotavapor. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice-60 con diclorometano como eluyente. Tras la combinación de las fracciones de producto y la separación del disolvente se obtienen 5,40 g (79 % d. t.) del compuesto del título como mezcla de isómeros E/Z.

10 CL-EM (Método 5): Rt = 2,24 min; EM (ESIpos): m/z = 274 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2,64 (s, 3H), 7,49 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,88 (s, 1H).

Ejemplo 18A

6-Etoxipirimidin-2,4-diamina

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A una solución fuertemente agitada de 500 mg (3,96 mmol) de 2,6-diaminopirimidin-4-ol en 10 ml de DMF se añaden en porciones bajo una atmósfera de argón 174 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 4,36 mmol). Tras 30 min se añaden gota a gota 700 l (5,15 mmol) de trifluorometanosulfonato de etilo y se agita posteriormente la solución durante 20 min. La mezcla de reacción se mezcla entonces con metanol (1 ml) y se purifica directamente

20 mediante HPLC preparativa. Tras la combinación de las fracciones de producto y separación del disolvente se obtienen 370 mg (64 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 5): Rt = 2,24 min; EM (ESIpos): m/z = 155 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,21 (t, 3H), 4,12 (c, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,87 (s, 2H), 6,01 (s, 2H).

Ejemplo 19A

25 6-Acetil-7-metil-5-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona

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Se mezclan 500 mg (1,85 mmol) de 3-[(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)metilen]pentano-2,4-diona con 308 mg (2,77 mmol) de 6-aminopirimidin-4(3H)-ona, se disuelven en 10 ml de isopropanol y se calientan bajo argón durante 2 días con reflujo. La mezcla se concentra a continuación y se recristaliza el residuo en metanol. Se obtienen 341 mg (51 %

30 d. t.) del compuesto del título como sólido amarillo. CL-EM (Método 1): Rt = 1,08 min; [M+H]+ = 364

1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,12 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,95 (s a, 1H).

Ejemplo 20A

6-Isopropoxipirimidin-2,4-diamina

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A una solución fuertemente agitada de 1,8 g (14,27 mmol) de 2,6-diaminopirimidin-4-ol en 20 ml de DMF se añaden en porciones bajo una atmósfera de argón 634 mg de hidruro de sodio (60 % en aceite mineral, 17,12 mmol). Tras 30 min se añaden gota a gota 1,6 ml (17,12 mmol) de bromuro de isopropilo y se agita la solución durante 12 h a 40 ºC. La mezcla de reacción se mezcla entonces con metanol (1 ml) y se purifica directamente mediante HPLC

10 preparativa. Tras la combinación de las fracciones de producto y separación del disolvente se obtienen 250 mg (12 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 5): Rt = 2,31 min; EM (ESIpos): m/z = 169 [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,31 (d, 6H), 5,22 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 7,25 (s, 2H).

Ejemplo 21A

15 8-(6-Acetil-2-amino-4-hidroxi-7-metil-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metil-4H-cromen-4-ona

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Se mezclan 500 mg (1,85 mmol) de 3-[(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)metilen]pentano-2,4-diona con 349 mg (2,77 mmol) de 2,6-diaminopirimidin-4-ol, se disuelven en 10 ml de isopropanol y se calientan bajo argón durante 2 días con reflujo. Se filtra y se lava el residuo que queda con isopropanol. Se obtienen 660 mg (94 % d. t.) del compuesto

20 del título como sólido blanco. CL-EM (Método 1): Rt = 1,03 min; [M+H]+ = 379 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,08 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 9,25 (s, 1H), 10,22 (s, 1H).

Ejemplo 22A

25 2-(4-Ciano-2-metoxibenciliden)-3-oxobutanoato de etilo

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Ejemplo 1

8-(6-Acetil-4-etoxi-7-metil-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metil-4H-cromen-4-ona

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Se suspenden 140 mg (0,38 mmol) de 6-acetil-7-metil-5-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)-5,8-dihidropirido-[2,3

5 d]pirimidin-4(3H)-ona bajo atmósfera de argón en diclorometano (7 ml), se mezclan con 219 mg (1,15 mmol) de tetrafluoroborato de trietiloxonio y se agitan durante 12 h a TA. La mezcla de reacción se mezcla entonces con metanol y se concentra. Se purifica en residuo mediante HPLC preparativa y se obtienen 9 mg (6 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 1): Rt = 1,62 min; [M+H]+ = 392

10 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,05 (t, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).

Ejemplo 2

Trifluorometanosulfonato de 6-acetil-2-amino-7-metil-5-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)-5,8-dihidropirido[2,3d]pirimidin-4-ilo

imagen47

Se disponen 200 mg (0,52 mmol) de 8-(6-acetil-2-amino-4-hidroxi-7-metil-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)-2metil-4H-cromen-4-ona en 5 ml de piridina, se mezclan con 188 l (1,057 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico y se agitan durante 30 min a TA. La mezcla de reacción se concentra entonces y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con un 0,1 % de ácido fórmico, gradiente

20 20:80 → 95:5). Se obtienen 95 mg (35 % d. t.) del compuesto del título como sólido amarillo claro. CL-EM (Método 1): Rt = 1,85 min; EM (EIpos): m/z = 510 [M+H]+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 5,52 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,84 (dd, 1H), 10,18 (s, 1H).

Ejemplo 3

25 Trifluorometanosulfonato de 6-acetil-7-metil-5-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-4-ilo

imagen48

Se disponen 50 mg (0,13 mmol) de 6-acetil-7-metil-5-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)-5,8-dihidropirido-[2,3-d]pirimidin4(3H)-ona en 2 ml de piridina, se mezclan con 29 l (0,165 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico y se agitan durante 30 min a TA. La mezcla de reacción se concentra entonces y el residuo se purifica por medio de

5 HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua con un 0,1 % de ácido fórmico, gradiente 20:80 → 95:5). Se obtienen 31 mg (45 % d. t.) del compuesto del título como sólido amarillo claro. CL-EM (Método 2): Rt = 2,31 min; EM (EIpos): m/z = 496 [M+H]+ 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,21 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,79 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,79 (s, 1H).

10 Ejemplo 4

8-(6-Acetil-2-amino-4-etoxi-7-metil-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metil-4H-cromen-4-ona

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Se disuelven 270 mg (1 mmol) de 3-[(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)metilen]pentano-2,4-diona y 170 mg (1,1 mmol) de 6-etoxipirimidin-2,4-diamina en 5 ml de isopropanol y se calientan bajo argón durante 2 días con reflujo. La

15 mezcla se concentra entonces y el residuo se purifica por medio de HPLC preparativa. Se obtienen 230 mg (56 % d. t.) del compuesto del título como sólido amarillo. CL-EM (Método 3): Rt = 1,68 min; [M+H]+ = 407 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,00 (t, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,18 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H), 9,49 (s, 1H).

20 Ejemplo 5

8-(6-Acetil-2-amino-4-isopropoxi-7-metil-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metil-4H-cromen-4-ona

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Se disuelven 100 mg (0,37 mmol) de 3-[(2-metil-4-oxo-4H-cromen-8-il)metilen]pentano-2,4-diona y 62 mg (0,37 mmol) de 6-isopropoxipirimidin-2,4-diamina en 5 ml de isopropanol y se calientan bajo argón durante 2 días con

reflujo. La mezcla se filtra y el sólido que queda se lava con isopropanol. Se obtienen 80 mg (51 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 1): Rt = 1,63 min; [M+H]+ = 421 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0,66 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 5,01 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 9,46 (s, 1H).

Ejemplo 6

2-Amino-4-isopropoxi-7-metil-5-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-5,8-dihidropirido[2,3-d]pirimidin-6-carbonitrilo

imagen51

Se disuelven 81 mg (0,29 mmol) de 3-oxo-2-[(9-oxo-9H-fluoren-4-il)metilen]butanonitrilo con 50 mg (0,29 mmol) de

10 6-isopropoxipirimidin-2,4-diamina en 5 ml de isopropanol y se calientan bajo argón durante 6 h con reflujo. La suspensión se separa por filtración con succión tras el enfriamiento y el sólido que queda se lava con isopropanol. Se obtienen 74 mg (59 % d.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 8): Rt = 4,29 min; [M+H]+ = 424 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): δ = 0,53 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 5,01 (m, 1H), 5,57 (s, 1H), 6,49

15 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,98 (d, 1H).

Ejemplo 7

4-Amino-5-(4-ciano-2-metoxifenil)-7-metil-2-(metiltio)-5,8-dihidropirido[2,3-d]-pirimidin-6-carboxilato de etilo

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Se disuelven 740 mg (2,70 mmol) de 2-(4-ciano-2-metoxibenciliden)-3-oxobutanoato de etilo y 422 mg (2,70 mmol)

20 de 2-(metiltio)-pirimidin-4,6-diamina en 5 ml de isopropanol y se calientan bajo argón durante 12 h con reflujo. La mezcla se filtra y el sólido que queda se lava con isopropanol. Se obtienen 395 mg (35 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Método 1): Rt = 2,06 min; [M+H]+ = 412 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1,02 (t, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,86 (c, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,19 (s, 1H),

25 6,27 (s, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 9,58 (s, 1H).

Ejemplo 8

4-(3-Acetil-5-etoxi-2-metil-1,4-dihidropirido[2,3-d]piridazin-4-il)-3-metoxibenzonitrilo

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Claims

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