ES2580209T3 - Dispositivos para reducir la presión de la aurícula izquierda - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo (100, 800, 900) para regular la presión sanguínea entre la aurícula izquierda y la aurícula derecha de un paciente, comprendiendo el dispositivo: un estent (110, 910) que comprende una región de cuello (104, 904) y una primera (102, 902) y segunda (106, 906) regiones de extremo acampanadas, estando dispuesta la región de cuello (104, 904) entre la primera y segunda regiones de extremo y configurada para acoplar con la fosa oval del septo de la aurícula del paciente; una válvula tisular unidireccional (130, 830, 930) que tiene una salida acoplada a una primera parte de la primera región final acampanada y una entrada acoplada a una segunda parte de la primera región final acampanada próxima a la región de cuello (104, 904), la válvula (130, 830, 930) configurada para derivar sangre desde la aurícula izquierda hasta la aurícula derecha cuando la presión sanguínea en la aurícula izquierda excede la presión sanguínea en la aurícula derecha, y un material biocompatible (120, 920) dispuesto sobre la región de cuello (104, 904) y la segunda región final acampanada (106, 906), pero no sobre la primera porción de la primera región final acampanada (102, 902).
Description
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DESCRIPCION
Dispositivos para reducir la presion de la auricula izquierda Remision a solicitudes relacionadas Campo de la invencion
Esta solicitud se refiere, en lmeas generales, a dispositivos para reducir la presion de la auricula izquierda, particularmente en sujetos con patologfas cardiacas tales como insuficiencia cardfaca congestiva (ICC) o infarto de miocardio (MI).
Antecedentes de la invencion
La insuficiencia cardfaca es el estado fisiologico en que el rendimiento ca^aco es insuficiente para cumplir las necesidades del organismo y los pulmones. La ICC sucede cuando el rendimiento cardfaco es relativamente bajo y el organismo queda congestionado con fluido. Existen muchas causas subyacentes posibles de ICC, incluyendo infarto de miocardio, arterioparia coronaria, enfermedad valvular y miocarditis. La insuficiencia cardfaca cronica esta asociado con activacion neurohormonal y alteraciones en control autonomico. Aunque estos mecanismos neurohormonales compensatorios proporcionan apoyo valioso al corazon en circunstancias fisiologicas normales, tambien tienen un papel fundamental en el desarrollo y posterior progresion de ICC. Por ejemplo, uno de los mecanismos compensadores principales del organismo para un flujo reducido de sangre en ICC es aumentar la cantidad de sal y agua retenida por los rinones. La retencion de sal y agua en lugar de excretarla en la orina, aumenta el volumen de sangre en el torrente sangumeo y ayuda a mantener la presion sangumea. Sin embargo, el mayor volumen de sangre tambien estira el musculo cardfaco, agrandando las camaras del corazon como particularmente los ventriculos. A una cierta de cantidad de estiramiento las contracciones del corazon quedan debilitadas, y empeora el insuficiencia cardfaca. Otro mecanismo compensador es la vasoconstriccion del sistema arterial. Este mecanismo, como la retencion de sal y agua, eleva la presion sangumea para ayudar a mantener una perfusion adecuada.
En insuficiencia cardfaca con baja fraccion de eyeccion (EF), las altas presiones en el corazon resultan del intento del organismo por mantener las altas presiones necesarias para una perfusion periferica adecuada. Sin embargo, el corazon se debilita como resultado de las altas presiones, agravando el trastorno. La presion en la auricula izquierda puede exceder de 25 mmHg (3,33 kPa), fase en la cual, los fluidos de la sangre que fluye a traves del sistema circulatorio pulmonar fluye de los espacios intersticiales y a los alveolos, causando edema pulmonar y congestion pulmonar.
La Tabla 1 enumera los intervalos ripicos de presion de la auricula derecha (RAP), la presion del ventriculo derecho (RVP), la presion de la auricula izquierda (LAP), la presion del ventriculo izquierdo (LVP), el rendimiento cardfaco (CO), el volumen sistolico (SV) para un corazon normal y para un corazon que padece ICC. En un corazon normal que late a aproximadamente 70 latidos/minuto, el volumen sistolico necesario para mantener el rendimiento cardfaco normal es de aproximadamente 60 a 100 mililitros. Cuando la precarga, carga posterior, y contractilidad del corazon son normales, las presiones necesarias para conseguir un rendimiento cardfaco normal se enumeran en la Tabla 1. En un corazon que padece ICC, cambian los parametros hemodinamicos (como se muestra en la Tabla 1) para maximizar la perfusion periferica.
Tabla 1
- Parametro
- Intervalo normal Intervalo CHEF
- RAP (mmHg)
- 2-6 (0,27-0,80 kPa) 6-15
- RVP (mmHg)
- 15-25 (2-3,33 kPa) 20-40
- LAP (mmHg)
- 6-12 (0,80-1,60 kPa) 15-30
- LVP (mmHg)
- 6-120 (0,80-15,96 kPa) 20-220
- CO (litros/minuto)
- 4-8 (0,53-1,06 kPa) 2-6
- SV (mililitros/latido)
- 60-100 (7,98-13,30 kPa) 30-80
La ICC se clasifica, en lmeas generales, como insuficiencia cardfaca sistolica (ICS) o insuficiencia cardfaca diastolica (ICD). En la ICS, la accion de bombeo del corazon esta reducida o debilitada. Una medicion clmica comun es la fraccion de eyeccion, que es una funcion de la sangre expulsada del ventriculo izquierdo (volumen sistolico), dividida por el volumen maximo que queda en el ventriculo izquierdo al final de la fase de diastole o relajacion. Una fraccion normal de eyeccion es mayor del 50 %. Una insuficiencia cardfaca sistolica tiene una fraccion de eyeccion disminuida de menos del 50 %. Un paciente con ICS habitualmente puede tener un ventriculo izquierdo mas grande a causa de un fenomeno llamado remodelado cardfaco que aparece de forma secundaria a presiones ventriculares mayores.
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En la ICD, el corazon, en lmeas generales, se contrae normalmente, con una fraccion de eyeccion normal, pero es mas rigido, o menos adaptable, de lo que seria un corazon sano cuando se relaja y se llena con sangre. Esta rigidez puede impedir que la sangre llene el corazon y produce retorno a los pulmones, lo que puede provocar hipertension venosa pulmonar y edema pulmonar. La ICD es mas comun en pacientes mayores de 75 anos, especialmente en mujeres con alta presion sangumea.
Ambas variantes de ICC se han tratado usando enfoques farmacologicos, que implican normalmente el uso de vasodilatadores para reducir la carga de trabajo del corazon reduciendo la resistencia vascular sistemica, asf como diureticos que inhiben la acumulacion de fluidos y la formacion de edema, y reducen la presion de llenado cardfaco.
En casos mas severos de ICC, se han usado dispositivos de asistencia tales como bombas mecanicas para reducir la carga en el corazon realizando toda o parte de la funcion de bombeo normalmente hecha por el corazon. Los dispositivos de asistencia cronicos del ventriculo izquierdo (LVAD), y el trasplante de corazon, se usan a menudo como medidas de ultimo recurso. Sin embrago, dichos dispositivos de asistencia normalmente pretenden mejorar la capacidad de bombeo del corazon, aumentar el rendimiento cardfaco hasta niveles compatibles con la vida normal y mantener al paciente hasta que este disponible un corazon donante para su trasplante. Dichos dispositivos mecanicos posibilitan la propulsion de volumenes significativos de sangre (litros/min), pero estan limitados por una necesidad de suministro de energfa, bombas relativamente grandes, y el riesgo de hemolisis, formacion de trombos e infeccion. Los dispositivos de asistencia temporal, globos intraaorticos, y dispositivos de estimulacion tambien se han usado.
Ademas del trasplante de corazon, que es muy invasivo y limitado por la capacidad de los corazones donantes, tambien pueden usarse enfoques quirurgicos tales como cardiomioplastia dinamica o ventriculectoirna izquierda parcial de Batista en casos severos.
Se han desarrollado diversos dispositivos que usan estents o conductos para modificar la presion sangumea y el flujo dentro de un vaso dado, o entre camaras del corazon. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 6.120.534 de Ruiz se refiere a un estent endoluminal para regular el flujo de fluidos a traves de un vaso u organo corporal, por ejemplo, para regular el flujo de sangre a traves de la arteria pulmonar para tratar defectos cardfacos congenitos. El estent puede incluir una malla expansible que tiene partes lobuladas o conicas unidas por una region constrenida, que limita el flujo a traves del estent. La malla puede comprender riostras longitudinales conectadas por miembros de conexion sinusoides o en serpentm transversales. Ruiz no hace mencion sobre el tratamiento de ICC o la reduccion de la presion de la auricula izquierda.
La patente de Estados Unidos n.° 6.468.303 de Amplatz et al. describe un dispositivo medico plegable y metodo asociado para derivar organos y vasos seleccionados. Amplatz describe que el dispositivo puede ser adecuado para derivar un defecto del septo del corazon de un paciente, por ejemplo, creando una derivacion en el septo de la auricula de un neonato con smdrome cardfaco izquierdo hipoplasico (HLHS). Amplatz describe que el aumento mezclando sangre venosa pulmonar y sistemica mejora la saturacion de oxfgeno. Amplatz describe que, dependiendo de la hemodinamica, el paso de derivacion puede despues cerrarse por un dispositivo de oclusion. Amplatz no hace mencion sobre el tratamiento de ICC o la reduccion de la presion de la auricula izquierda, asf como sobre medios para regular la tasa de flujo de sangre a traves del dispositivo.
La publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2005/0165344 de Dobak, III describe un aparato para tratar el insuficiencia cardfaca que incluye un conducto posicionado en un orificio en el septo de la auricula del corazon, para permitir el flujo desde la auricula izquierda a la auricula derecha. Dobak describe que la derivacion de sangre reducira las presiones de la auricula izquierda, previniendo de eso modo el edema pulmonar y la disfuncion progresiva del ventriculo izquierdo, y reduciendo LVEDP. Dobak describe que el conducto puede incluir un tubo autoexpandible con riostras de retencion, tales como brazos metalicos para ejercer una ligera fuerza sobre el septo de la auricula sobre ambos lados y pinza o afianza la valvula al septo, y un miembro de valvula unidireccional, tal como un diseno de disco oscilante, bicuspide, o una valvula de mariposa formada o fijada de tejido pericardico animal. Sin embrago, Dobak indica que un diseno de valvula puede no ser optimo debido a un riesgo de inmovilidad de la sangre y formacion de trombos en la valvula, y que las valvulas tambien pueden danar los componentes de la sangre debido a efectos de flujo turbulento. Dobak no proporciona ninguna directriz espedfica sobre el modo de evitar dicho problema.
El documento WO 2010/128501 describe un dispositivo para regular la presion sangumea en las camaras del corazon. La derivacion posicionable entre un septo del corazon esta disenada para posibilitar el flujo de sangre entre la camara izquierda del corazon y la camara derecha del corazon, donde la capacidad de caudal del dispositivo es principalmente una funcion de la presion sobre la camara izquierda del corazon.
Sumario de la invencion
La invencion se define por las reivindicaciones adjuntas. Cuando se usa a continuacion la palabra invencion y/o se presentan caracteristicas como opcionales, esto debe interpretarse de tal modo que se busque proteccion para la invencion reivindicada.
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Las realizaciones de la presente invencion proporcionan dispositivos con forma de reloj de arena para reducir la presion de la auricula izquierda. Como se elabora adicionalmente en este documento, dichas reducciones en la presion de la auricula izquierda pueden aumentar el rendimiento ca^aco, aliviar la congestion pulmonar, y disminuir la presion de la arteria pulmonar, entre otros beneficios. Estos dispositivos de la invencion estan configurados para su implante a traves del septo de la auricula, y particularmente a traves del centro de la fosa oval, desde el limbo adyacente, la vena cava inferior (IVC), y la pared de la auricula. Los dispositivos estan configurados para proporcionar flujo sangumeo unidireccional desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha cuando la presion en la auricula izquierda excede la presion en la auricula derecha, y por tanto descomprime la auricula izquierda. Dicha disminucion de la presion de la auricula izquierda puede compensar la hemodinamica anormal asociada con ICC, por ejemplo, para reducir la congestion, asf como la aparicion de edema pulmonar cardiogenico agudo (ACPE), que es una manifestacion severa de ICC en que filtra fluido desde los capilares pulmonares al intersticio y los alveolos del pulmon. En particular, la disminucion de la presion de la auricula izquierda puede mejorar la funcion cardfaca por:
(1) Disminucion de la presion en la circulacion pulmonar global, disminuyendo por tanto la carga posterior en el corazon,
(2) Aumento del rendimiento cardfaco por la reduccion de las dimensiones sistolicas finales del ventriculo izquierdo, y
(3) Reduccion de la presion diastolica final del ventriculo izquierdo (LVEDP) y la presion de la arteria pulmonar (PAP), que a su vez puede posibilitar que el corazon trabaje de forma mas eficaz y con el tiempo aumente el rendimiento cardfaco. Por ejemplo, la captacion de oxfgeno del miocardio puede reducirse, creando un punto de trabajo mas eficaz para el miocardio.
Como se describe en detalle adicional a continuacion, los dispositivos proporcionados en este documento comprenden un estent con forma de reloj de arena o "diabolo" encapsulado con un material biocompatible, y fijado (por ejemplo, suturado) a una valvula tisular. El estent, que puede estar formado de material con memoria de forma, por ejemplo, un metal con memoria de forma, tal como NiTi, comprende una region de cuello dispuesta entre dos regiones de extremo acampanadas. La valvula tisular se acopla a una region final acampanada configurada para su implante en la auricula derecha. Espedficamente, el dispositivo puede implantarse formando una perforacion a traves del septo de la auricula, particularmente a traves de la fosa oval, y despues insertando de forma percutanea el dispositivo a traves del mismo de modo que el cuello se ajuste en la perforacion, a cuyo extremo acampanado se ajusta en el lado derecho del septo de la auricula, y el otro extremo acampanado flanquea el lado izquierdo del septo de la auricula (por ejemplo, esta espaciado de y no contacta con el lado izquierdo del septo de la auricula). La colocacion en el centro de la fosa oval es util porque el acoplamiento del extremo acampanado del lado derecho con el septo de la auricula potencia la estabilidad de la valvula. La region de cuello y la region final acampanada para su colocacion en la auricula izquierda puede cubrirse cada una con un material biocompatible, tal como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), poliuretano, DACRON (tereftalato de polietileno), silicona, policarbonato uretano, o tejido pericardico de una fuente equina, bovina, o porcina, que se trata opcionalmente para promover una cantidad limitada de increscencia tisular, por ejemplo, de tejido epitelial o una capa neomtima. La valvula tisular se conecta al polfmero biocompatible en la region final acampanada del lado derecho, cerca de la region de cuello, y es preferiblemente una valvula tricuspide, bicuspide, o de pico de pato, configurada para permitir que la sangre fluya desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha cuando la presion en la auricula izquierda excede la de la auricula derecha, para evitar el flujo desde la auricula derecha a la auricula izquierda. En realizaciones preferidas, el dispositivo es eficaz para mantener la presion diferencial entre la auricula izquierda y la auricula derecha a 15 mmHg (2 kPa) o menos.
En un aspecto de la presente invencion, un dispositivo para regular la presion sangumea entre la auricula izquierda y la auricula derecha de un paciente comprende un estent con forma de reloj de arena que comprende un cuello y una primera y segunda regiones de extremo acampanadas, estando dispuesto el cuello entre la primera y segunda regiones de extremo y configurado para acoplar con la fosa oval del septo de la auricula del paciente; y una valvula tisular unidireccional acoplada a la primera region final acampanada y configurada para derivar sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha cuando la presion sangumea en la auricula izquierda excede la presion sangumea en la auricula derecha. De acuerdo con un aspecto de la invencion hay partes moviles de la valvula dispuestas en la auricula derecha, unidas a, pero espaciadas de la region de cuello.
El estent con forma de reloj de arena puede incluir un material con memoria de forma (por ejemplo, metal) recubierto con un polfmero biocompatible de una parte de la primera region final acampanada, a traves de la region de cuello, y a traves de la segunda region final acampanada, y la valvula tisular puede extenderse entre la primera region final acampanada y el polfmero biocompatible. Proporcionar la valvula tisular en el interior del dispositivo a implantarse en la auricula derecha (es decir, en la primera region final acampanada) puede inhibir la formacion de trombos y la increscencia tisular proporcionando que la valvula tisular, asf como la region donde se fija la valvula tisular (por ejemplo, se sutura) al material biocompatible, se riegue abundantemente de forma continua con sangre que fluye a traves de la auricula derecha. Por comparacion, si la valvula tisular se fija en su lugar (por ejemplo, se sutura) al material biocompatible en la region de cuello, entonces la superficie de contacto entre las dos contactaria con el tejido de la fosa oval, que potencialmente alentaria una increscencia tisular excesiva, crearia filtraciones, y causaria inflamacion. Ademas, la increscencia tisular en la region de cuello causaria un escalon en el flujo de sangre en la
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parte mas estrecha del dispositivo, donde el flujo es mas rapido, lo que aumentaria las tensiones de corte y causaria coagulacion. En lugar de proporcionar la valvula tisular completamente dentro de la auricula derecha, el lado del dispositivo inhibe el contacto entre la valvula tisular y el tejido del septo de la auricula y la fosa oval. Ademas, cualquier tejido encarnado en la valvula no afectara sustancialmente al flujo de sangre a traves del dispositivo, porque la valvula esta localizada en una parte del dispositivo que tiene un diametro significativamente mas grande que la region de cuello. Ademas, si el tejido biocompatible fuera en su lugar continuo sobre las partes del tramo posicionado sobre la valvula tisular, puede crear localizaciones de inmovilidad de la sangre entre las laminillas de la valvula tisular y el material biocompatible. Teniendo la valvula completamente en el lado de la auricula derecha y sin material biocompatible sobre el tramo de recubrimiento se posibilita un riego abundante continuo de los lados externos de la valvula tisular con sangre que circula en la auricula derecha.
El material biocompatible preferiblemente promueve increscencia tisular limitada (o inhibe el exceso) en la valvula, incluyendo la increscencia tisular una capa endotelial o capa neomtima que inhibe la trombogenicidad del dispositivo. La capa endotelial o neomtima puede crecer hasta un grosor de 0,2 mm o menos, para hacer que el material sea inerte e inhiba la hiperplasia.
El estent con forma de reloj de arena puede incluir una pluralidad de anillos sinusoides interconectados por riostras que se extienden de forma longitudinal. En algunas realizaciones, cuando la derivacion se despliega a traves del septo de la auricula del paciente, la primera region final acampanada sobresale de 5,5 a 7,5 mm en la auricula derecha. La segunda region final acampanada puede sobresalir de 2,5 a 7 mm en la auricula izquierda. El cuello puede tener un diametro de 4,5 a 5,5 mm. La primera region final acampanada puede tener un diametro entre 9 y 13 mm, y la segunda region final acampanada puede tener un diametro entre 8 y 15 mm. La primera y segunda region acampanada puede cambiar de diametro, cada una, en aproximadamente 50 a 120 grados. Por ejemplo, en una realizacion, la primera region final acampanada, cambia de diametro en aproximadamente 80 grados, es decir la parte mas abrupta de la superficie exterior de la primera region acampanada esta a un angulo de aproximadamente 40 gados respecto a un eje longitudinal central del dispositivo. La segunda region final acampanada puede cambiar de diametro en aproximadamente 75 grados, es decir la parte mas abrupta de la superficie exterior de la segunda region final acampanada puede estar a un angulo de aproximadamente 37,5 grados respecto al eje longitudinal central del dispositivo.
La entrada de la valvula tisular puede estar aproximadamente 1-3 mm de una parte mas estrecha de la region del cuello, y la salida de la valvula tisular puede estar aproximadamente 5-8 mm de la parte mas estrecha de la region del cuello. La valvula tisular puede comprender una lamina de tejido que tiene una longitud aplanada de aproximadamente 10-16 mm, y la lamina de tejido puede estar plegada y suturada de modo que defina dos o mas laminillas teniendo cada una, una longitud de aproximadamente 5-8 mm. Por ejemplo, la lamina de tejido puede tener una longitud aplanada de no mas de 18 mm, por ejemplo, una longitud de 10-16 mm, o 12-14 mm, o 14-18 mm, y puede plegarse y suturarse para definir dos o mas laminillas teniendo cada una, una longitud de, por ejemplo, 9 mm o menos, o 8 mm o menos, o 7 mm o menos, o 6 mm o menos, o incluso 5 mm o menos, por ejemplo, 5-8 mm. La lamina de tejido puede tener una altura aplanada no mayor de 10 mm, por ejemplo, una altura de 2-10 mm, o 4-10 mm, o 4-8 mm, o 6-8 mm, o 4-6 mm. La lamina de tejido puede tener un area aplanada de no mas de 150 mm2, por ejemplo, 60-150 mm2, u 80-120 mm2, o 100-140 mm2, o 60-100 mm2.
El estent con forma de reloj de arena puede estar configurado para la transicion entre un estado colapsado adecuado para suministro percutaneo y un estado expandido cuando se despliega a traves de la fosa oval del paciente. El estent puede tener una configuracion de reloj de arena en el estado expandido. La configuracion de reloj de arena puede ser asimetrica. El estent puede estar configurado para su implante a traves del centro de la fosa oval, lejos del limbo adyacente, la vena cava inferior, y la pared de la auricula.
La valvula tisular unidireccional puede tener dos o mas laminillas, por ejemplo, puede tener un diseno tricuspide o bicuspide. La valvula tisular unidireccional puede comprender tejido pericardico, que en una realizacion puede consistir principalmente en las capas tisulares mesoteliales y conectivas sueltas, y sustancialmente nada de capa fibrosas densa. Observese que las dimensiones del dispositivo con forma de reloj de arena pueden ser significativamente mas pequenas que las de las valvulas aorticas de remplazo, que pueden tener, por ejemplo, un diametro de 23 mm y requieren el uso de laminillas de valvula mas grandes y gruesas para mantener las mayores tensiones generadas por la combinacion de mayores presiones y diametros mas grandes. Por comparacion el dispositivo de la invencion tiene dimensiones mucho mas pequenas, que permiten el uso de tejido mas delgado (por ejemplo, aproximadamente un tercio del grosor del tejido usado en una valvula aortica de remplazo), por ejemplo, tejido pericardico en que la capa fibrosa densa externa esta deslaminada y se retiene el tejido mesotelial y conectivo suelto.
En otro aspecto de la presente invencion, un dispositivo para regular la presion sangumea entre la auricula izquierda y la auricula derecha de un paciente incluye un estent que comprende una region de cuello y una primera y segunda region final acampanada, estando dispuesta la region de cuello entre la primera y segunda regiones de extremo y configurado para acoplar con la fosa oval del septo de la auricula del paciente; un material biocompatible dispuesto sobre el estent en la region de cuello y la segunda region final acampanada y una parte de la primera region final acampanada; y un valvula tisular unidireccional configurada para desviar sangre desde la auricula izquierda hasta la
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auricula derecha cuando la presion sangumea en la auricula izquierda excede la presion sangumea en la auricula derecha, teniendo la valvula una salida acoplada a la primera region final acampanada y una entrada acoplada a un borde del material biocompatible, definiendo la valvula y el material biocompatible una vaina continua que inhibe la increscencia tisular excesiva en la valvula y canaliza la sangre que fluye a traves de la valvula. En una realizacion, el borde del material biocompatible esta aproximadamente 1-3 mm, por ejemplo, 2 mm, desde una parte mas estrecha de la region de cuello.
En otro aspecto, un metodo de tratamiento de un sujeto con patologfa cardfaca comprende: proporcionar un dispositivo que tiene una primera y segunda regiones de extremo acampanadas y una region de cuello dispuesta entre las mismas. Y una valvula tisular acoplada a la primera region final acampanada; desplegar el dispositivo a traves de una perforacion a traves de la fosa oval del sujeto de modo que la region de cuello se posicione en la perforacion, la primera region final acampanada se disponga en, y acople con, el septo de la auricula, y la segunda region final acampanada se disponga en, y flanquee, el septo de la auricula; y reducir la presion de la auricula izquierda y la presion diastolica final del ventriculo izquierdo derivando sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha a traves del dispositivo cuando la presion de la auricula izquierda excede la presion de la auricula derecha.
Pueden tratarse sujetos con una diversidad de patologfas cardfacas con, y pueden beneficiarse de, el dispositivo de la invencion. Por ejemplo, los sujetos con infarto de miocardio pueden tratarse, por ejemplo, desplegando el dispositivo durante un periodo inmediatamente despues del infarto de miocardio, por ejemplo, en seis meses despues del infarto de miocardio, o en dos semanas despues del infarto de miocardio. Otras patologfas cardfacas que pueden tratarse incluyen insuficiencia cardfaca y congestion pulmonar. La reduccion de la presion de la auricula izquierda y la presion diastolica final del ventriculo izquierdo puede proporcionar una diversidad de beneficios, incluyendo, aunque sin limitacion, aumento del rendimiento cardfaco; disminucion de la congestion pulmonar; disminucion de la presion de la arteria pulmonar; aumento de la fraccion de eyeccion; aumento de la contraccion fraccionada, y disminucion del diametro interno del ventriculo izquierdo en sfstole. Pueden proporcionarse medios para medir dichos parametros.
Dichos metodos pueden incluir identificar el centro de la fosa oval del septo de la auricula presionando una aguja contra la fosa oval para taponar parcialmente la fosa oval; y perforar el centro de la fosa oval con la aguja.
En otro aspecto mas de la presente invencion, un metodo de fabricacion de un dispositivo comprende: proporcionar un tubo de metal con memoria de forma; expandir el tubo en un mandril para definir una primera y segunda regiones de extremo acampanadas y un cuello entre las mismas, y calentar el tubo expandido para establecer la forma; recubrir el cuello y la segunda region final acampanada con un material biocompatible; proporcionar una valvula de tejido pericardico animal que tiene laminillas fijadas en una posicion normalmente cerrada; y fijar una entrada de la valvula a la primera region final acampanada y al polfmero biocompatible en la region de cuello. El tubo puede cortarse por laser y puede incluir una pluralidad de anillos sinusoides conectados por riostras, que se extienden de forma longitudinal, y la valvula puede suturarse a las riostras y al material biocompatible para formar un paso para la sangre.
Breve descripcion de los dibujos
Las Fig. 1A-1D ilustran vistas en perspectiva de un dispositivo con forma de reloj de arena que tiene una valvula tricuspide de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
La Fig. 2A ilustra esquematicamente una vista en planta del lado de la auricula derecha del septo de la auricula, incluyendo un sitio para el implante de un dispositivo con forma de reloj de arena a traves del centro de la fosa oval. La Fig. 2B ilustra esquematicamente una vista en seccion transversal del dispositivo con forma de reloj de arena de las Fig. 1A-1D posicionado en la fosa oval del septo de la auricula, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
La Fig. 3A es un diagrama de flujo de las etapas en un metodo de fabricacion de un dispositivo con forma de reloj de arena, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
Las Fig. 3B-3E ilustran vistas en planta de laminas de material para su uso en la preparacion de valvulas tisulares, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
La Fig. 4 es un diagrama de flujo de las etapas en un metodo de implante percutaneo de un dispositivo con forma de reloj de arena en una perforacion a traves de la fosa oval, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
Las Fig. 5A-5D ilustran esquematicamente las etapas adoptadas durante el metodo de la Fig. 4, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
La Fig. 6A es una imagen de un modelo informatico dinamico de fluidos del flujo a traves de un dispositivo con forma de reloj de arena en la configuracion abierta.
La Fig. 6B es un diagrama que muestra la relacion entre el diferencial de presion entre la auricula izquierda a derecha y el caudal a traves de la valvula para dispositivos con forma de reloj de arena que tienen diferentes diametros de valvula, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
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La Fig. 7 es un diagrama de flujo de las etapas en un metodo de determinacion no invasiva de la presion de la auricula izquierda usando un dispositivo con forma de reloj de arena, y ajustando un plan de tratamiento basado en la misma, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
Las Fig. 8A-8C ilustran vistas en perspectiva de un dispositivo alternativo con forma de reloj de arena de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
La Fig. 9 es una vista en perspectiva de un dispositivo alternativo adicional con forma de reloj de arena, de acuerdo con algunas realizaciones de la presente invencion.
Las Fig. 10A-10D son diagramas que muestran respectivamente la presion de la auricula izquierda, la presion de la auricula derecha, la fraccion de eyeccion, y la presion de la arteria pulmonar en animales en que se implanto un dispositivo ejemplar con forma de reloj de arena, asf como animales de control, durante un estudio de doce semanas.
Las Fig. 11A-11B son imagenes fotograficas que muestran un dispositivo con forma de reloj de arena despues de su explante de un animal despues de estar implantado durante 12 semanas.
La Fig. 11C es una imagen de microscopio de una seccion transversal de un dispositivo con forma de reloj de arena despues de su explante de un animal despues de estar implantado durante 12 semanas.
Descripcion detallada
Las realizaciones de la presente invencion se refieren a dispositivos que reducen la presion de la auricula izquierda, y por tanto pueden ser utiles en el tratamiento de sujetos que padecen insuficiencia cardfaca congestiva (ICC) u otros trastornos asociados con elevada presion de la auricula izquierda. Espedficamente, el dispositivo de la invencion incluye un estent con forma de reloj de arena o "diabolo", preferiblemente formado de un metal con memoria de forma y una valvula biocompatible acoplada al mismo. El estent esta configurado para alojarse de forma fija en el septo de la auricula, preferiblemente la fosa oval, y la valvula esta configurada para permitir un flujo de sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha, preferiblemente a traves de la fosa oval, cuando la presion sangumea en la auricula izquierda excede la de la derecha. Habitualmente, los dispositivos de la presente invencion estan configurados de modo que se reduce la presion sangumea en la auricula izquierda incluso cuando el diferencial de presion entre las mismas es relativamente bajo; para proporcionar un paso de flujo suave con una abertura grande de valvula, inhibiendo por tanto la turbulencia y las altas tensiones de corte que promoverian de lo contrario la formacion de trombos; para sellar de forma fija el cierre rapido de la valvula cuando las presiones de la auricula izquierda y derecha se igualan o la presion de la auricula derecha excede la presion de la auricula izquierda; y para tener una huella de implante relativamente pequena de modo que se inhiba el sobrecrecimiento tisular y la respuesta inflamatoria.
En primer lugar, se describira una realizacion preferida del dispositivo con forma de reloj de arena de la invencion, y despues se describiran metodos de fabricacion, implante, y uso del mismo. Despues, se describiran las caracteristicas de flujo hemodinamico de algunos dispositivos ilustrativos, asf como un metodo para usar unos dispositivos con forma de reloj de arena para determinar de forma no invasiva la presion de la auricula izquierda basandose en imagenes de la sangre que fluye a traves del dispositivo implantado. Entonces se describiran algunas realizaciones alternativas. Finalmente, se proporcionara un ejemplo que describe un estudio realizado en varios animales en que se implanto un dispositivo ejemplar en comparacion con un grupo de animales de control.
Las Fig. 1A-1D ilustran vistas en perspectiva de una realizacion ilustrativa del dispositivo de la invencion. En primer lugar, con referencia a la Fig. 1A, el dispositivo 100 incluye un estent con forma de reloj de arena 110 y una valvula tisular 130, de forma ilustrativa, una valvula tricuspide que incluye tres laminillas de coaptacion. El dispositivo 100 tiene tres regiones generales: una primera region final acampanada o con forma de embudo 102, una segunda region acampanada con forma de embudo 106, y una region de cuello 104 dispuesta entre la primera y la segunda regiones de extremo acampanadas. La region de cuello 104 esta configurada para alojarse en una perforacion formada en el septo de la auricula, preferiblemente en la fosa oval, usando metodos descritos en mayor detalle a continuacion. La primera region final acampanada 102 esta configurada para acoplar con el lado derecho del septo de la auricula y la segunda region final acampanada 106 esta configurada para flanquear el lado izquierdo del septo de la auricula, cuando esta implantado. Las dimensiones y configuraciones particulares de la region de cuello 104 y la primera y segunda regiones de extremo acampanadas 102, 106 pueden seleccionarse de modo que se inhiba la formacion de corrientes en remolino cuando esta implantado, y por tanto inhibir la formacion de trombos; para inhibir la increscencia tisular en regiones seleccionadas; para promover la increscencia tisular en otras regiones seleccionadas; y para proporcionar una tasa deseable de flujo de sangre entre la auricula izquierda y la derecha.
El estent con forma de reloj de arena 110 esta formado preferiblemente de un metal con memoria de forma, por ejemplo, NITINOL, o cualquier otro material adecuado conocido en la tecnica. El estent 110 incluye una pluralidad de anillos sinusoides 112-116 interconectados por riostras que se extienden de forma longitudinal 111. Los anillos 112116 y las riostras 111 pueden ser de construccion unitaria, es decir, el estent completo 110 puede cortarse por laser a partir de un tubo de metal con memoria de forma. Como puede observarse en la Fig. 1A, la region de cuello 104 y la segunda region final acampanada 106 estan cubiertas con material biocompatible 120, por ejemplo, una lamina de un polfmero tal como politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), silicona, policarbonato uretano, DACRON (tereftalato de polietileno), o poliuretano, o de un material natural tal como tejido pericardico, por ejemplo, de una fuente equina, bovina, o porcina. Espedficamente, la region que se extiende aproximadamente desde el anillo sinusoide 113 hasta
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el anillo sinusoide 116 esta cubierta con material biocompatible 120. El material 120 preferiblemente es generalmente suave para inhibir la formacion de trombos, y opcionalmente puede estar impregnado con carbono de modo que se promueva la increscencia tisular. Preferiblemente, las partes del estent 110 asociadas con la primera region final acampanada 102 no estan cubiertas con el material biocompatible, sino que se dejan como metal desnudo, para inhibir la formacion de regiones de flujo estancado en la auricula derecha de lo contrario, y para proporcionar un flujo de sangre sustancialmente libre alrededor de las laminillas 131, para inhibir el crecimiento tisular significativo en las laminillas 131. Las regiones de metal desnudo del estent 110, asf como cualquier otra region del estent, opcionalmente puede electropulirse o tratarse de otro modo para inhibir la formacion de trombos, usando cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica.
Un extremo de entrada de la valvula tisular 130 esta acoplado al estent 110 en la primera region final acampanada 102. En la realizacion ilustrada, la valvula tisular 130 es una valvula tricuspide que incluye la primera, segunda, y tercera laminillas 131 que definen la abertura de la valvula 132. Otras realizaciones, ilustradas adicionalmente a continuacion, pueden incluir una valvula bicuspide o en pico de pato, u otra construccion adecuada de valvula. Sin embargo, se cree que las valvulas tricuspides pueden proporcionar coaptacion potenciada de laminillas en comparacion con otros tipos de valvula, de modo que incluso si se endurece la valvula tisular como resultado de increscencia del tejido despues del implante, aun pueda haber material de laminillas suficiente para proporcionar coaptacion con las otras laminillas y cerrar la valvula. Preferiblemente, la valvula tisular 130 se abre a una presion de menos de 1 mmHg (0,13 kPa), se cierra a un gradiente de presion entre 0-0,5 mmHg (0-0,07 kPa), y permanece cerrada a contrapresiones relativamente altas, por ejemplo, a contrapresiones de al menos 40 mmHg (5,32 kPa). La valvula tisular 130 puede formarse usando cualquier material biocompatible natural o sintetico, incluyendo, aunque sin limitacion, tejido pericardico, por ejemplo, tejido bovino, equino, o porcino, o un polfmero adecuado. El tejido pericardico, y en particular el tejido pericardico bovino, es preferido a causa de su resistencia y durabilidad. El tejido pericardico puede adelgazarse para potenciar la adaptabilidad, por ejemplo, como se describe en mayor detalle a continuacion, y puede fijarse usando cualquier metodo adecuado, por ejemplo, usando glutaraldehrido u otro agente de fijacion biocompatible.
Como se muestra en la Fig. 1B, la valvula tisular 130 se acopla, por ejemplo, sutura, a la primera, segunda, y tercera riostras que se extienden longitudinalmente 111', 111'', y 111''' en la region que se extiende entre el primer (superior) anillo sinusoide 112 y el segundo anillo sinusoide 113. Con referencia a la Fig. 1A y 1D, la valvula tisular 130 tambien esta acoplada al borde superior del material biocompatible 120, en o cerca del anillo sinusoide 113, por ejemplo, a lo largo de la lmea 121 como se muestra. Por tanto, la valvula tisular 130 y el material biocompatible 120 juntos proporcionan un perfil suave para guiar el flujo de sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha, es decir, desde la segunda region final acampanada 106, a traves de la region de cuello 104, y a traves de la primera region final acampanada 102. De acuerdo con un aspecto de la invencion, la entrada a la valvula tisular 130 esta anclada a la region de cuello 104, de modo que las laminillas 131 se extienden al interior de la auricula derecha. De este modo, cualquier excentricidad que pueda surgir fuera de la redondez de la perforacion a traves de la fosa oval durante el implante no se transferira a los extremos libres de las laminillas 131, reduciendo por tanto el riesgo de que cualquier excentricidad del estent en la region de cuello 104 pudiera alterar la coaptacion apropiada de las laminillas de la valvula.
Las Fig. 1A y 1B ilustran el dispositivo 100 cuando la valvula tisular 130 esta en una configuracion abierta, en que las laminillas 131 estan en una posicion abierta para permitir el flujo y la Fig. 1C ilustra el dispositivo 100 cuando la valvula tisular 130 esta en una configuracion cerrada, en que las laminillas 131 estan en una posicion cerrada para inhibir el flujo. La valvula tisular 130 esta configurada para abrirse cuando la presion en la segunda region final acampanada 106 excede a aquella en la primera region final acampanada 102. Preferiblemente, sin embargo, la valvula tisular 130 esta configurada para cerrarse y por lo tanto inhibir el flujo en la direccion opuesta, es decir, inhibir el flujo desde la primera region final acampanada 102, a traves de la region de cuello 104, y a traves de la segunda region final acampanada 104, cuando la presion en la primera region final acampanada excede la de la segunda. Entre otras cosas, se espera que dicha caracteristica inhiba el paso de trombos desde la auricula derecha hasta la auricula izquierda, que podria causar apoplejfa o muerte. Ademas, permitir el flujo de sangre con baja oxigenacion desde la auricula derecha a la izquierda agravaria adicionalmente ICC. Ademas, la valvula tisular 130 esta configurada preferiblemente para cerrarse y por lo tanto inhibir el flujo en cualquier direccion cuando las presiones en la primera y segunda regiones de extremo acampanadas son aproximadamente iguales. Preferiblemente, la valvula tisular 130 esta dimensionada y tiene caracteristicas dinamicas seleccionadas para mantener un diferencial de presion entre la auricula izquierda y la derecha de 15 mmHg (2 kPa) o menos.
Para conseguir dichos efectos de flujo, asf como reducir la complejidad de la fabricacion del dispositivo, la valvula tisular 130 es preferiblemente una valvula tricuspide, como se ilustra en las Fig. 1A-1D, pero, como alternativa puede ser una valvula bicuspide, por ejemplo, una valvula en pico de pato, o una valvula mitral, como se describe aqrn posteriormente con respecto a las Fig. 8A-8C y 9. Por ejemplo, como se describe en mayor detalle a continuacion con respecto a las Fig. 3A-3E, la valvula tisular 130 puede formarse a partir de una unica pieza de tejido pericardico animal adelgazado que se sutura a lo largo de al menos un borde para formar un tubo conico u ovoide de extremo abierto, y despues se fija de forma tridimensional para asumir una posicion normalmente cerrada. La entrada o extremo inferior (mas estrecho) del tubo puede acoplarse, por ejemplo, suturarse, al material biocompatible 120 en o cerca del anillo sinusoide 113, y los lados del tubo opcionalmente pueden suturarse a las riostras 111', 111'', y 111''',
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como se ilustra en la Fig. 1D (riostra 111' no se muestra en la Fig. 1D). En una realizacion, el extremo inferior del tubo se sutura al material biocompatible 120 a lo largo de la lmea sustancialmente recta 121 que esta aproximadamente 2-3 mm a la derecha de la parte mas estrecha de la region de cuello 104. Sin el deseo de limitarse a teoria alguna, se cree que dicha localizacion para la lmea 121 puede ser suficientemente grande para inhibir que crezca tejido desde el septo de la auricula 210 en la valvula tisular 130. En otra realizacion (no ilustrada), el extremo inferior de la valvula tisular 130 se fija, por ejemplo, sutura al material biocompatible 120 a lo largo de una curva que sigue la forma del anillo sinusoide 113. Durante el uso, la salida o extremo superior (mas ancho) del tubo puede abrirse y cerrarse basandose en el diferencial de presion entre los extremos de entrada y salida, es decir, entre la auricula izquierda y derecha cuando esta implantado. Otras configuraciones adecuadas de valvula pueden incluir valvulas bicuspides, valvulas en pico de pato, valvulas con camisa (windsock), valvulas de mariposa, y similares.
Como se ha indicado anteriormente, el dispositivo con forma de reloj de arena 100 preferiblemente esta configurado para su implante a traves de la fosa oval en el septo de la auricula, particularmente a traves del centro de la fosa oval. Como saben los expertos en la materia, la fosa oval es una parte adelgazada del septo de la auricula causada durante el desarrollo fetal del corazon, que aparece como una indentacion en el lado derecho del septo de la auricula y esta rodeado por una parte mas gruesa del septo de la auricula. Mientras que el septo de la auricula en sf mismo puede tener varios milfmetros de grosor y ser muscular, la fosa oval puede ser unicamente de aproximadamente un milfmetro de grosor, y esta formado principalmente de tejido fibroso. De forma ventajosa, como la fosa oval comprende tejido predominante fibroso, no se espera que esa region del septo de la auricula experimente tension significativa o contraccion durante el ciclo cardfaco, y por tanto no debe imponer tensiones radiales significativas en el estent 110 que podrian conducir a agrietamiento inducido por tension. Ademas, la composicion de la fosa oval como tejido principalmente fibroso se espera que evite la endotelizacion excesiva despues del implante.
En algunas realizaciones de la presente invencion, el dispositivo con forma de reloj de arena 100 esta conformado de forma asimetrica para aprovechar las caracteristicas naturales del septo de la auricula 210 cerca de la fosa oval, y para proporcionar caracteristicas adecuadas de flujo. La Fig. 2A ilustra una vista en planta del lado de la auricula derecha del septo de la auricula 210, incluyendo un sitio de implante 201 a traves de la fosa oval 212. Preferiblemente, el sitio del implante 201 es a traves del centro de la fosa oval 212, de modo que el dispositivo puede implantarse a una distancia espaciada del limbo adyacente 214, la vena cava inferior (IVC) 216, y la pared de la auricula 210. Por ejemplo, como se ilustra en la Fig. 2B, la primera region final acampanada 102 esta configurada para implantarse en la auricula derecha 204 y puede estar ahusada para que tenga una forma mas cilmdrica que la segunda region final acampanada 106, que esta configurada para implantarse en la auricula izquierda 202. La forma mas cilmdrica de la primera region final acampanada 102 puede potenciar la abertura y cierre de la valvula tisular 130, reduciendo al mismo tiempo el riesgo de que la valvula tisular caiga hacia el estent 110; puede aumentar la proporcion de valvula tisular 130 que se mueve durante cada ciclo de abertura-cierre, y por tanto inhibe el crecimiento de tejido sobre la valvula; y puede reducir o inhibir el contacto entre la primera region final acampanada 102 y el limbo 214 de la fosa oval 212, es decir, entre la primera region acampanada 102 y el margen prominente de la fosa oval, anclando aun al mismo tiempo el dispositivo 100 a traves del septo de la auricula 210. La forma mas cilmdrica de la primera region acampanada 102 puede reducir adicionalmente o inhibir el contacto entre la primera region final campanada 102 y la pared de la auricula derecha, asf como el reborde 218 que separa el seno coronario de la vena cava inferior (IVC) (mostrado en la Fig. 2A, pero no en la Fig. 2B). Adicionalmente, en algunas realizaciones la primera region final acampanada 102 no se extiende sustancialmente mas alla de la indentacion de la fosa oval en la auricula derecha, y por lo tanto no restringe sustancialmente el flujo de sangre desde la IVC 216.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, el dispositivo 100 esta configurado preferiblemente para evitar la imposicion de fuerzas mecanicas significativas en el septo de la auricula 210 o la auricula 202, 204, que permite que el septo se deforme de forma natural segun late el corazon. Por ejemplo, las areas musculares del septo 210 pueden cambiar en mas del 20 % entre la sfstole y la diastole. Se cree que cualquier restriccion mecanica significativa sobre el movimiento del septo de la auricula 210 en dichas areas conducirian al desarrollo de fuerzas relativamente grandes que actuan sobre el septo y/o sobre el tejido de la auricula que contacta con el dispositivo 100, que potencialmente causaria por lo demas que el tejido tenga una respuesta inflamatoria e hiperplasia y posiblemente cause que el dispositivo 100 finalmente pierda permeabilidad. Sin embargo, configurando el dispositivo 100 de modo que la region de cuello puede implantarse completa o predominantemente en el tejido fibroso de la fosa oval 212, se espera que la forma de reloj de arena del dispositivo 100 sea suficientemente estable para quedar retenido en el septo, reduciendo al mismo tiempo las cargas mecanicas sobre el tejido adyacente del septo de la auricula 210. Como se ha indicado en otra parte en este documento, la increscencia tisular desde el septo de la auricula 210 en las regiones 230 puede potenciar adicionalmente la union del dispositivo 100 al septo.
Ademas, por ejemplo, como se ilustra en la Fig. 2B, la region de cuello 104 del dispositivo 100 es significativamente mas estrecha que las regiones de extremo acampanadas 102, 106, que facilita que el dispositivo 100 se "autolocalice" en una perforacion a traves del septo de la auricula 210, particularmente cuando se implanta a traves de la fosa oval. En algunas realizaciones, la region de cuello 104 puede tener un diametro adecuado para su implante en la fosa oval, por ejemplo, que es mas pequena que la fosa oval, y que tambien se selecciona para inhibir los caudales de sangre que exceden un umbral predeterminado. Por ejemplo, el diametro mas pequeno de cuello 104 puede ser entre aproximadamente 3 y 6 mm, por ejemplo, entre aproximadamente 4,5 mm y 5,5 mm,
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referiblemente entre aproximadamente 4,5 mm y 5,5 mm. Por ejemplo, se cree que diametros de menos de aproximadamente 4,5 mm pueden, en algunas circunstancias no permitir que fluya suficiente sangre a traves del dispositivo para descomprimir la auricula izquierda, y puede reducir la patencia a largo plazo del dispositivo 100, mientras que diametros de mas de aproximadamente 5,5 mm pueden permitir que fluya demasiada sangre. Por ejemplo, caudales de mas de 1,2 litros/minuto, o incluso mayores de 1,0 litros/minuto se cree que conducen potencialmente al remodelado de la auricula derecha. Preferiblemente el diametro eficaz en el punto mas estrecho en el dispositivo 100, es decir el diametro mas estrecho proporcionado por la combinacion del cuello 104 y el material biocompatible 120 es de aproximadamente 4,5 mm a 4,8 mm. Se espera que dicho intervalo de diametro proporcione un caudal de aproximadamente 0,80 litros/minuto o menos despues de la increscencia del tejido del septo, que puede anclar el dispositivo 100 en su sitio, y que puede provocar una reduccion global del diametro de aproximadamente 1,0 en el tiempo.
En algunas realizaciones, la longitud de la primera region final acampanada 102 tambien puede seleccionarse para que sobresalga en la auricula derecha en una distancia seleccionada para inhibir la increscencia tisular que puede interferir de otro modo con el funcionamiento de la valvula tisular 130. Por ejemplo, la distancia R entre la parte mas estrecha de la region de cuello 104 y el final de la primera region acampanada 102 puede ser de aproximadamente
5.0 a 9,0 mm, por ejemplo, de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,5 mm, o de aproximadamente 6 mm, para no sobresalir significativamente por encima del limbo de la fosa oval 212. La segunda region final acampanada 106 no acopla significativamente en el lado izquierdo del septo de la auricula 210, y la distancia L puede ser entre
2.0 y 6,0 mm, por ejemplo, de aproximadamente 2,5 a 7 mm, o aproximadamente 3,0 mm. Se cree que configurar la primera y segunda regiones de extremo acampanadas 102, 106 para prolongarse una distancia lo mas corta posible en la auricula derecha e izquierda respectivamente, manteniendo aun al mismo tiempo caracteristicas satisfactorias de flujo y estabilizacion en el septo de la auricula 210, puede reducir el bloqueo del flujo desde la vena cava inferior (IVC) en la auricula derecha y desde las venas pulmonares en la auricula izquierda. En una realizacion ilustrativa, la distancia R es de aproximadamente 6,0 mm y la distancia L es de aproximadamente 3,0 mm. En algunas realizaciones, las dimensiones globales del dispositivo 100 pueden ser de 10-20 mm de longitud (L+R, en la Fig. 2B), por ejemplo, aproximadamente 12-18 mm, por ejemplo, aproximadamente 14-16 mm, por ejemplo, aproximadamente 15 mm.
Los diametros de la primera y segunda regiones de extremo acampanadas pueden seleccionarse adicionalmente para estabilizar el dispositivo 100 en la perforacion a traves del septo de la auricula 210, por ejemplo, en la perforacion a traves de la fosa oval 212. Por ejemplo, la primera region final acampanada 102 puede tener un diametro de 10-15 mm en su punto mas ancho, por ejemplo, aproximadamente 9,0-13 mm; y la segunda region final acampanada 106 puede tener un diametro de 10-20 mm en su punto mas ancho, por ejemplo, aproximadamente 1315 mm. El diametro mas grande de la primera region final acampanada 102 puede seleccionarse para evitar las cargas mecanicas en el limbo de la fosa oval 212, que podria de lo contrario causar inflamacion. El diametro mas grande de la segunda region final acampanada 106 puede seleccionarse para proporcionar un angulo suficiente entre la primera y segunda regiones de extremo acampanadas 102, 106 para estabilizar el dispositivo 100 en el septo de la auricula, limitando al mismo tiempo el grado al cual la segunda region final acampanada 106 sobresale en la auricula izquierda (por ejemplo, inhibiendo la interferencia con el flujo desde las venas pulmonares), y proporcionando suficiente flujo de sangre desde la auricula izquierda a traves de la region de cuello 104. En una realizacion, el angulo entre la primera y segunda regiones de extremo acampanadas es de aproximadamente 50-90 grados, por ejemplo, aproximadamente 60 a 80 grados, por ejemplo, aproximadamente 70 grados. Dicho angulo puede estabilizar el dispositivo 100 a traves de la fosa oval, inhibiendo al mismo tiempo el contacto excesivo entre el dispositivo y el septo de la auricula. Dicho contacto excesivo podria causar inflamacion a causa de la expansion y contraccion del septo de la auricula durante el ciclo cardfaco, particularmente entre la diastole y la sfstole. En una realizacion, la primera region final acampanada delimita un angulo de aproximadamente 80 grados, es decir, la parte mas abrupta de la superficie exterior de la primera region final acampanada es un angulo de aproximadamente 40 grados respecto a un eje longitudinal central del dispositivo. La segunda region final acampanada puede delimitar un angulo de aproximadamente 75 grados, es decir, la parte mas abrupta de la superficie exterior de la segunda region final acampanada esta a un angulo de aproximadamente 37,5 grados respecto al eje longitudinal central del dispositivo.
La valvula tisular 130 se configura preferiblemente de modo que cuando se cierra, las laminillas 131 definan lmeas aproximadamente rectas resultantes de la tension ejercida por el estent 110 a traves de la abertura de la valvula 132, como se ilustra en la Fig. 1C. Adicionalmente, la transicion entre la valvula tisular 130 y el material biocompatible 120 preferiblemente es suave, para reducir la turbulencia y la posibilidad de estancamiento del flujo, que aumentaria la coagulacion y la posibilidad de bloqueo e increscencia tisular excesiva. Como se desarrollan diferenciales de presion a traves de la valvula tisular 130 (por ejemplo, entre la auricula izquierda y derecha), el flujo de sangre sigue preferiblemente un vector que es sustancialmente perpendicular a las fuerzas de tension ejercidas por el estent 110 y, por tanto, se altera el equilibrio de fuerzas y las laminillas 131 empiezan a abrirse. Segun se abren las laminillas, la direccion de las fuerzas de tension ejercidas por el estent 110 cambia, posibilitando un equilibrio de las fuerzas y soporte de flujo continuo. Una posicion de equilibrio para cada diferencial de presion se controla mediante la geometria de la valvula tisular 130 y el comportamiento elastico del estent 110. Cuando se desarrolla un diferencial de presion negativo (presion en la auricula derecha mayor que la presion en la auricula
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izquierda), las laminillas 131 de la valvula se coaptan, cerrando la valvula tisular y la prevencion del contraflujo de derecha a izquierda.
Cuando el dispositivo 100 se implanta a traves del septo de la auricula, como se ilustra en la Fig. 2B, las presiones de la auricula izquierda pueden regularse en pacientes que tienen insuficiencia cardfaca congestiva (ICC). Por ejemplo, el dispositivo 100 puede reducir la presion en la auricula izquierda en aproximadamente 2-5 mmHg (0,270,67 kPa) inmediatamente despues del implante. Dicha reduccion de presion puede conducir a un beneficio a largo plazo en el paciente, porque entonces comienza un proceso mediante el cual la presion en la auricula izquierda disminuida reduce el gradiente transpulmonar, que reduce la presion de la arteria pulmonar. Sin embargo, la presion de la auricula derecha no se aumenta significativamente porque la auricula derecha tiene una adaptabilidad relativamente elevada. Ademas, los capilares pulmonares pueden autorregularse para aceptar un alto volumen de sangre si fuera necesario, sin aumentar la presion. Cuando la presion en la auricula izquierda es elevada, los capilares pulmonares se constrinen para mantener el gradiente transpulmonar, pero segun disminuye la presion en la auricula izquierda, y hay mas sangre proveniente de la auricula derecha, aparecen caudales realmente mayores a presiones inferiores que pasan a traves de la circulacion pulmonar. Despues de un periodo entre unas pocas horas y una semana despues del implante del dispositivo 100, se ha observado que la circulacion pulmonar funciona a presiones inferiores, mientras que la circulacion sistemica mantiene presiones mayores y por tanto una adecuada perfusion. Las presiones pulmonares inferiores resultantes, y la inferior presion diastolica final del ventriculo izquierdo (LVEDP) disminuyen la poscarga trabajando a presiones inferiores, lo que provoca una menor demanda de oxfgeno y menor resistencia al flujo. Dichas pequenas disminuciones en la poscarga pueden aumentar drasticamente el rendimiento cardfaco (CO) en insuficiencia cardfaca, provocando una fraccion de eyeccion (EF) aumentada. Ademas, a causa de la liberacion de la poscarga y en las presiones de la circulacion pulmonar, la presion en la auricula derecha disminuye en el tiempo tambien. Despues del infarto de miocardio, el efecto es incluso mas pronunciado, porque el periodo despues del infarto es muy importante para el remodelado del corazon. Espedficamente, cuando el corazon se remodela a presiones inferiores, el resultado es mejor.
En la region de contacto entre el dispositivo 100 y el septo de la auricula 210, preferiblemente hay un crecimiento limitado del tejido. El tejido conectivo del septo de la auricula 210 no es material vivo, de modo que no existe alimentacion de celulas sustancialmente entre el septo y el dispositivo 100. Sin embargo, el estancamiento local en el flujo puede conducir a acumulacion limitada de celulas y crecimiento del tejido cuando el dispositivo 100 contacta con el septo de la auricula 210, por ejemplo, en regiones denominadas 230 en la Fig. 2B. Dicho crecimiento tisular en las regiones 230 puede anclar el dispositivo 210 a traves del septo de la auricula 210. Ademas, dicho crecimiento tisular puede causar que el flujo entre la superficie externa del dispositivo 100 y el septo de la auricula 210 quede mas suave y mas continuo, reduciendo de ese modo o inhibiendo la acumulacion adicional de celulas y el crecimiento tisular en las regiones 230. Como se ha indicado anteriormente, la primera region final acampanada 102 del estent 110, por ejemplo, entre la lmea a lo largo de la cual se acopla la valvula tisular 130 al material biocompatible 120 y el primer anillo sinusoide 112 preferiblemente es metal desnudo. Se espera que esta configuracion inhiba la formacion de puntos de estancamiento en el flujo de sangre en la auricula derecha 204, que de lo contrario puede conducir a crecimiento tisular sobre las superficies externas de las laminillas 131 de la valvula tisular 130.
Ahora se describira un metodo 300 de fabricacion del dispositivo 100 ilustrado en las FIG. 1A-1D y la FIG. 2B con respecto a las FIG. 3A-3E.
En primer lugar, se proporciona (etapa 301 de la FIG. 3A) un tubo de material con memoria de forma, por ejemplo, un metal con memoria de forma tal como mquel titanio (NiTi), tambien conocido como NITINOL. Otros materiales adecuados conocidos en la tecnica de estents deformables para implante percutaneo pueden usarse de forma alternativa, por ejemplo, otras aleaciones con memoria de forma, polfmeros, y similares. En una realizacion, el tubo tiene un grosor de 0,25 mm.
Despues, el tubo se corta por laser para definir una pluralidad de anillos sinusoides conectados por riostras de extension longitudinal (etapa 302). Por ejemplo, las riostras 111 y los anillos sinusoides 112-116 ilustrados en la FIG. 1A, pueden definirse usando corte con laser de un tubo unico de metal con memoria de forma, y por tanto pueden formar una pieza integral de construccion unitaria. Como alternativa, las riostras 111 y los anillos sinusoides 112-116 pueden definirse por separado a partir de diferentes piezas de metal con memoria de forma y posteriormente acoplarse juntos.
Con referencia de nuevo a la FIG. 3A, el tubo cortado por laser despues se expande en un mandril para definir la primera y segunda region final acampanadas y un cuello entre ellas, por ejemplo, para definir la primera region final 102, la segunda region final 106, y la region de cuello 104 como se ilustra en la FIG. 1A; el tubo expandido despues puede calentarse para establecer la forma del dispositivo 110 (etapa 303). En un ejemplo, el tubo se forma de NITINOL, se conforma usando un mandril de moldeado, y se coloca en un horno durante 11 minutos a 530 C para establecer la forma. Opcionalmente, el estent asf definido tambien puede electropulirse para reducir la trombogenicidad, o tratarse adecuadamente de otro modo. Dicho electropulido puede realizarse como alternativa en un momento diferente, por ejemplo, antes de la conformacion usando el mandril.
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Como se muestra en la FIG. 3A, el cuello y la segunda region final acampanada del estent pueden despues recubrirse con un material biocompatible (etapa 304). Ejemplos de materiales biocompatibles adecuados incluyen politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), poliuretano, DACRON (tereftalato de polietileno), silicona, policarbonato uretano, y tejido pericardico animal, por ejemplo, de una fuente equina, bovina, o porcina. En una realizacion, el estent se recubre con el material biocompatible cubriendo la superficie interior del estent con una primera lamina de ePTFE, y cubriendo la superficie exterior del estent con una segunda lamina de sPTFE. La primera y segunda lamina primero pueden fijarse temporalmente juntas para facilitar la disposicion general, por ejemplo, usando un adhesivo, sutura, o soldadura, y despues uniendolas de forma fija usando sinterizado para formar un recubrimiento fuerte, suave, sustancialmente continuo que cubra las superficies interior y exterior del estent. Partes del recubrimiento despues se retiran segun se desee de partes seleccionadas del estent, por ejemplo, usando corte con laser o corte mecanico. Por ejemplo, como se muestra en la FIG. 1A, el material biocompatible 120 puede cubrir el estent 110 entre el anillo sinusoide 113 y el anillo sinusoide 116, es decir, puede cubrir la region de cuello 104 y la segunda region final acampanada 106, pero puede retirarse entre el anillo sinusoide 113 y el anillo sinusoide 112, es decir, puede retirarse de (o no aplicarse a) la primera region final acampanada 102.
El material biocompatible facilita la canalizacion de la sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha facilitando la formacion de un gradiente de presion de la valvula tisular 130, asf como proporcionando un perfil hemodinamico sustancialmente suave sobre ambas superficies interior y exterior del dispositivo 100. De forma ventajosa, se espera que esta configuracion inhiba la formacion de corrientes en remolino que de lo contrario pueden causar que se formen embolos, y facilita la union suave del dispositivo al septo de la auricula, por ejemplo, la fosa oval. El material biocompatible 120 preferiblemente se configura de modo que dirija el flujo de sangre desde la auricula izquierda, a traves de la region de cuello 104 y hacia las laminillas 131 de la valvula tisular. El material biocompatible 120 preferiblemente tambien esta configurado para inhibir el crecimiento de tejido desde el septo de la auricula 210 y el tejido adyacente en el dispositivo 100 y particularmente hacia las laminillas 131 de la valvula tisular. En algunas realizaciones, el material biocompatible 120 tiene una porosidad que se preselecciona para permitir un crecimiento celular limitado sobre su superficie; las celulas que crecen sobre dicha superficie son preferiblemente celulas endoteliales que estan expuestas a la sangre e inhiben que la sangre coagule sobre el material biocompatible. Despues de que dichas celulas crezcan sobre el material biocompatible 120, el material preferiblemente es sustancialmente inerte y por tanto no se rechaza por el organismo. Opcionalmente, el material biocompatible puede impregnarse con un segundo material que facilite la increscencia tisular, por ejemplo, carbono. Dicha impregnacion puede realizarse antes o despues de aplicar el material biocompatible al estent.
Despues, como se muestra en la FIG. 3A, se forma una valvula que tiene dos o mas laminillas, tal como una valvula tricuspide, bicuspide, o de pico de pato, o cualquier otra valvula adecuada, plegando y suturando una lamina de tejido pericardico animal adelgazado, por ejemplo, material equino, bovino, o porcino (etapa 305). Las FIG. 3B-3E ilustran vistas en planta de laminas ejemplares de tejido pericardico animal que puede usarse para formar valvulas tisulares. Espedficamente, la FIG. 3B ilustra una lamina aproximadamente semicircular 310 de tejido para su uso en la preparacion de una valvula tisular tricuspide. Aunque la lamina 310 pueda ser de cualquier dimension adecuada, en la realizacion ilustrada la lamina tiene una anchura de 10-16 mm, una longitud de 6-8 mm. Los bordes opuestos pueden estar en un angulo entre 0-70° respecto a los otros de modo que cuando la lamina se pliega y esos bordes se fijan, por ejemplo, se suturan juntos, la lamina 310 forma una forma generalmente en tipo de embudo que tiene aproximadamente el mismo angulo que la primera region final acampanada a la cual se tiene que fijar. La FIG. 3C ilustra una realizacion similar a la de la FIG. 3B, pero en la que la lamina 320 tambien incluye las alas 321 que proporcionan material tisular adicional en regiones a lo largo de la lmea de sutura que puede someterse a altas tensiones, asf como un contorno superior curvado 322 que proporciona una region ampliada para la coaptacion entre las laminillas cuando la valvula esta cerrada. Las alas pueden ser de aproximadamente 2-5 mm de longitud, y extenderse 0,5-1,5 mm mas alla de los bordes laterales de la lamina 320. La FIG. 3D ilustra una realizacion similar a la de la FIG. 3C, por ejemplo, que incluye las alas 331 que pueden ser de dimension similar que las alas 321, pero en que la lamina 330 carece de un contorno superior curvado. Las suturas 332 se muestran en la FIG. 3D. La FIG. 3E ilustra una lamina 340 de tejido adecuada para su uso en la preparacion de una valvula tisular bicuspide, que tiene una forma generalmente rectangular, por ejemplo, que tiene una anchura de 14-15 mm y una longitud de 6,0
7,0 mm. Pueden usarse adecuadamente otras dimensiones. Por ejemplo, la lamina de tejido puede tener una longitud aplanada de no mas de 18 mm, por ejemplo, una longitud de 10-16 mm, o 12-14 mm, o 14-18 mm, y puede plegarse y suturarse para definir dos o mas laminillas teniendo, cada una de ellas, una longitud, por ejemplo, de 9 mm o menos, o 8 mm o menos, o 7 mm o menos, o 6 mm o menos, o incluso 5 mm o menos, por ejemplo, 5-8 mm. La lamina de tejido puede tener una altura aplanada no mayor de 10 mm, por ejemplo, una altura de 2-10 mm, o 4-10 mm, o 4-8 mm, o 6-8 mm, o 4-6 mm. La lamina de tejido puede tener un area aplanada de no mas de 150 mm cuadrados, por ejemplo, 60-150 mm cuadrados, o 80-120 mm cuadrados, o 100-140 mm cuadrados, o 60-100 mm cuadrados. En algunas realizaciones ejemplares, la lamina de tejido puede tener una forma generalmente trapezoidal o "de abanico", de modo que cuando los bordes opuestos se ponen juntos y se suturan juntos, la lamina tiene una forma general "de embudo", con una abertura anchura a lo largo de la salida o borde superior y una abertura estrecha a lo largo de la entrada o borde inferior. Observese que pueden usarse otros metodos adecuados de fijacion de los bordes opuestos de la lamina como alternativa, por ejemplo, adhesivo, soldadura, y similares.
El tejido puede tener un grosor, por ejemplo, entre 0,050 mm y 0,50 mm, por ejemplo, aproximadamente 0,10 mm y 0,20 mm. Normalmente, el tejido pericardico bovino recogido tiene un grosor entre aproximadamente 0,3 mm y 0,5
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mm, que como se sabe en la tecnica es un grosor adecuado para aplicaciones de alta tension tales como construccion de valvulas aorticas. Sin embargo, para su uso en el dispositivo de la presente invencion, puede ser preferible adelgazar el tejido pericardico. Por ejemplo, las tensiones a las cuales se exponen las laminillas de la valvula en un dispositivo construido de acuerdo con la presente invencion pueden ser una pequena fraccion (por ejemplo, 1/25°) de las tensiones en una aplicacion de valvula aortica, a causa del area superficial relativamente grande de las laminillas y los gradientes de presion relativamente bajos a traves del dispositivo. Por esta razon, puede usarse tejido pericardico adelgazado, que posibilita la construccion de una valvula mas adaptable que puede fijarse facilmente en una posicion normalmente cerrada pero que se abre en gradientes de presion relativamente bajos. Adicionalmente, se espera que el uso de laminillas mas delgadas permita que el perfil global del dispositivo se reduzca cuando el dispositivo se comprime al estado de suministro contrafdo, posibilitando de ese modo su uso en una gama mas amplia de pacientes.
Por ejemplo, el tejido pericardico recogido normalmente incluye tres capas: la capa mesotelial suave y delgada, el tejido conectivo suelto interior, y el tejido fibroso denso exterior. El tejido pericardico puede adelgazarse deslaminando y retirando el tejido fibroso denso, y usando una lamina de las restantes capas mesotelial y conectiva suelta, que puede tener un grosor de 0,10 mm a 0,20 mm, para construir la valvula tisular. El tejido fibroso denso puede retirarse mecanicamente, por ejemplo, usando un dermatomo, herramienta de retencion, o a mano, y recortarse cualquier fibra restante.
El tejido pericardico animal despues puede conformarse de forma tridimensional sobre un mandril para definir una valvula tisular que tenga laminillas de valvula que estan normalmente en una posicion cerrada, y despues se fijan en esa posicion usando glutaraldefndo u otra sustancia adecuada (etapa 306). El exceso de glutaraldefndo puede retirarse usando un tratamiento anti-calcificacion, por ejemplo, para inhibir la formacion de depositos de calcio sobre la valvula tisular.
La salida o parte superior (mas ancha) de la valvula tisular, despues puede fijarse, por ejemplo, suturarse, a la primera region final acampanada, y la entrada o parte inferior (mas estrecha) de la valvula tisular se fija, por ejemplo por sutura, al polfmero biocompatible en la region de cuello (etapa 307). Por ejemplo, como se ilustra en las FIG. 1A- 1D, la parte inferior de la valvula tisular 130 puede fijarse usando suturas al material biocompatible 120 en o cerca del anillo sinusoide 113 (por ejemplo, a lo largo de una lmea 121 aproximadamente 2-3 mm a la derecha de la parte mas estrecha de la region de cuello 104), y tambien puede suturarse a las riostras elongadas 111', 111'', 111''' para definir una valvula tricuspide que tiene laminillas 131. Pueden usarse como alternativa otros metodos adecuados de fijacion de la valvula tisular al estent 111 y al material biocompatible 120. Preferiblemente, la valvula tisular 130 se fija al dispositivo 100 de modo que, cuando se implanta, la valvula tisular este dispuesta sustancialmente en la auricula derecha unicamente. Dicha configuracion puede facilitar el riego abundante de las superficies externas de las laminillas 131 con sangre que entra en la auricula derecha. Por comparacion, se cree que si las laminillas 131 se disponen en cambio dentro de la region de cuello 104 o la segunda region final acampanada 106, podrian inhibir el flujo de sangre y/o perder gradualmente permeabilidad con el tiempo como resultado de increscencia tisular causada por el estancamiento de sangre alrededor de las laminillas.
Ahora se describira un metodo 400 de uso del dispositivo 100 ilustrado en las FIG. 1A-1D para reducir la presion en la auricula izquierda en un sujeto, por ejemplo, un ser humano que tiene ICC, con referencia a la FIG. 4. Algunas de las etapas del metodo 400 pueden elaborarse adicionalmente por referencia a las FIG. 5A-5D.
En primer lugar, se proporciona (etapa 401) un dispositivo con forma de reloj de arena que tiene una pluralidad de anillos sinusoides conectados por riostras de extension longitudinal que definen la primera y segunda region final acampanada y un cuello dispuesto entre ellas, asf como una valvula tisular acoplada a la primera region final acampanada. Dicho dispositivo puede proporcionarse, por ejemplo, usando el metodo 300 descrito anteriormente con respecto a las FIG. 3A-3E.
Despues, el dispositivo se colapsa radialmente hasta un estado de suministro contrafdo, y se carga en un tubo de carga (etapa 402). Por ejemplo, como se ilustra en las FIG. 5A-5B, el dispositivo 100 puede cargarse en un tubo de carga 510 usando el impulsador 520 que tiene un extremo con forma de "estrella" 521. El tubo de carga 510 incluye un extremo de carga ahusado 511, que facilita la compresion radial del dispositivo 100 en el lumen 512 que tiene un diametro interno adecuado. Una vez cargado el dispositivo 100 en el lumen 512, el impulsador 520 se retrae. Preferiblemente, el dispositivo 100 se carga en el tubo de carga 510 poco antes de su implante, para evitar que se comprima innecesariamente el dispositivo 100 o se reestablezca la forma cerrada de las laminillas 132, que puede interferir con el posterior despliegue o funcionamiento del dispositivo. En algunas realizaciones, el tubo de carga 510 tiene un diametro de 16 F o menos, o 14 F o menos, o 10 F o menos, o 6 F o menos, por ejemplo, aproximadamente 5 F, y el dispositivo 100 tiene un diametro restringido de 16 F o menos, o 14 F o menos, o 10 F o menos, o 6 F o menos, por ejemplo, aproximadamente 5 F. En una realizacion ilustrativa, el tubo de carga tiene un diametro de 15 F y el dispositivo 100 tiene un diametro restringido de 14F.
Con referencia de nuevo a la FIG. 4, el dispositivo despues se implanta, en primer lugar, identificando la fosa oval del septo del corazon, a traves del cual tiene que desplegarse el dispositivo 100 (etapa 403). Espedficamente, puede introducirse de forma percutanea una aguja BROCKENBROUGH en la auricula derecha mediante la
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vasculatura venosa del sujeto, por ejemplo, mediante la arteria femoral. Despues, bajo visualizacion fluoroscopica o ecocardiografica, la aguja se presiona contra la fosa oval, a una presion insuficiente para perforar la fosa oval. Como se ilustra en la FIG. 5C, la presion procedente de la aguja 530 causa "taponamiento" de la fosa oval 541, es decir, causa que la fosa oval se estire a la auricula izquierda. Otras partes del septo de la auricula 540 son gruesos y musculares, y no se estiran al mismo grado que la fosa oval. Por tanto, por visualizacion del grado al cual diferentes partes del septo de la auricula 540 se taponan bajo presion de la aguja 530, puede identificarse la fosa oval 541, y en particular puede localizarse la parte central de la fosa oval 541.
Con referencia de nuevo a la FIG. 4, la fosa oval (particular su region central) puede perforarse con la aguja BROCKENBROUGH, y puede insertarse una sonda a traves de la perforacion enrollando la sonda a traves de la aguja y despues retirando la aguja (etapa 404, no ilustrada en la FIG. 5). La perforacion a traves de la fosa oval despues puede expandirse haciendo avanzar un dilatador sobre la sonda. Como alternativa, puede hacerse avanzar un dilatador sobre la aguja BROCKENBROUGH, sin la necesidad de una sonda. El dilatador se usa para dilatar adicionalmente la perforacion y despues se hace avanzar una vaina sobre el dilatador y a traves de la fosa oval; el dilatador y la sonda o la aguja despues se retiran (etapa 405, no ilustrada en la FIG. 5). El tubo de carga, con el dispositivo 100 dispuesto en un estado de suministro contrafdo en el mismo, despues se hace avanzar en la vaina (etapa 406, no ilustrada en la FIG. 5).
El dispositivo despues se hace avanzar desde el tubo de carga y al interior de la vaina usando un impulsador, y despues se hace avanzar parcialmente desde la vaina, de modo que el segundo extremo acampanado del dispositivo sobresalga de la vaina y en el interior de la auricula izquierda, y se expanda a su estado desplegado (etapa 407). Por ejemplo, como se ilustra en la FIG. 5D, el impulsador 550 puede usarse para hacer avanzar parcialmente el dispositivo 100 desde la vaina 512 y al interior de la auricula izquierda 502, lo que causa que la segunda region final acampanada se expanda en la auricula izquierda. El impulsador puede configurarse de modo que no pueda hacer avanzar el dispositivo 100 completamente desde la vaina, pero en su lugar puede empujar solamente el lado del dispositivo a disponer en la auricula izquierda, es decir, la segunda region final acampanada. Despues de que el impulsador haya hecho avanzar la segunda region final acampanada desde la vaina, puede bloquearse mecanicamente que el impulsador haga avanzar el dispositivo mas. Por ejemplo, puede disponerse una region expandida sobre el extremo del impulsador proximal al medico que colinde con la vaina y evite el avance adicional del impulsador despues de que se haya hecho avanzar hasta la segunda region final acampanada desde la vaina. El dispositivo despues puede desplegarse completamente tirando hacia atras de la vaina, causando que la segunda region final acampanada del dispositivo acople en el lado izquierdo del septo de la auricula. Dicha caracteristica puede evitar el despliegue accidental del dispositivo completo en la auricula izquierda.
La vaina despues se retrae, causando que la segunda region final acampanada flanquee el lado izquierdo del septo de la auricula y el cuello del dispositivo que se aloja en la perforacion a traves de la fosa oval, y permitiendo la expansion del primer extremo acampanado del dispositivo en la auricula derecha (etapa 408, vease tambien la FIG. 2B). Cualquier componente restante del sistema de suministro despues puede retirarse, por ejemplo, la vaina y el tubo de carga (etapa 409). Una vez posicionado en la fosa oval, el dispositivo deriva sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha cuando la presion de la auricula izquierda excede la presion de la auricula derecha (etapa 410), facilitando por tanto el tratamiento y/o la mejora de los smtomas asociados con ICC.
Las caracteristicas de rendimiento del dispositivo 100 se caracterizaron usando modelado informatico dinamico de fluidos. La FIG. 6A es una imagen en seccion transversal del flujo de fluido a traves del dispositivo 100 en la configuracion abierta, en que la intensidad indica la velocidad del fluido a traves del dispositivo. Como puede observarse en la FIG. 6A, no hay sustancialmente puntos de estancamiento o turbulencia en el flujo de sangre. Las tensiones de corte maximas dentro del dispositivo 100 se calcularon en aproximadamente 50-60 pascales, que es significativamente inferior que los valores que pueden conducir a la formacion de trombos, que estan por encima de 150 pascales.
El rendimiento del dispositivo 100 tambien se caracterizo usando ensayo hemodinamico. La Fig. 6B es un diagrama del caudal a traves del dispositivo 100 como una funcion del diferencial de presion entre la auricula izquierda y la derecha, para dispositivos que tienen diametros interiores de 3,5 mm (trazo 610), 4,2 mm (trazo 620), 4,8 mm (trazo 630), y 5,2 mm (trazo 640). A un diferencial de presion de 10 mmHg (1,33 kPa), puede observarse que el caudal del dispositivo de 3,5 mm era de 670 ml/minuto; el caudal del dispositivo de 4,2 mm era de 1055 ml/minuto; el caudal del dispositivo de 4,8 mm era de 1400 ml/minuto; y el caudal del dispositivo de 5,2 mm era de 1860 ml/minuto. Basandose en estas mediciones, se cree que los dispositivos que tienen diametros interiores de 4,5 mm a 4,8 mm pueden proporcionar parametros de flujo adecuados en el tiempo, cuando se implantan, porque la increscencia del tejido del septo sobre los primeros 6 meses despues del implante puede reducir el diametro interior hasta aproximadamente 3,5 a 3,8 mm, reduciendo por tanto el caudal hasta por debajo de aproximadamente 800 ml/minuto. En estado estacionario, dicho caudal puede reducir la presion de la auricula izquierda en 5 mmHg (0,67 kPa), hasta aproximadamente 10-15 mmHg (1,33-2,00 kPa), y puede reducir el diferencial de presion entre la auricula izquierda y la derecha hasta aproximadamente 4-6 mmHg (0,53-0,80 kPa).
Adicionalmente, el dispositivo 100 se sometio a un ensayo acelerado de desgaste y fatiga para hasta 100 millones de ciclos para simular y predecir la durabilidad por fatiga, y se observo que funcionaba satisfactoriamente.
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Los dispositivos y metodos descritos en este documento pueden usarse para regular las presiones de la auricula izquierda en pacientes que tienen una diversidad de trastornos incluyendo insuficiencia cardfaca congestiva(ICC), as^ como otros trastornos tales como fosa oval permeable (PFO), o comunicacion interauricular (ASD). Los dispositivos y metodos tambien pueden usarse para reducir los smtomas y complicaciones asociados con dichos trastornos, incluyendo infarto de miocardio. Se cree que pacientes que reciben el dispositivo pueden beneficiarse de una mejor tolerancia al ejercicio, menor incidencia de hospitalizacion debido a episodios agudos de insuficiencia cardfaca, y tasas reducidas de mortalidad.
Los dispositivos y metodos descritos en este documento pueden usarse adicionalmente para determinar de forma no invasiva la presion en la auricula izquierda, y por tanto para evaluar la eficacia del dispositivo y/o de cualquier medicacion que se este administrando al paciente. Espedficamente, con respecto a la Fig. 7, el metodo 700 incluye la formacion de imagenes de un dispositivo implantado con forma de reloj de arena, por ejemplo, el dispositivo 100 descrito anteriormente con respeto a las Fig. 1A-1D (etapa 701). Dichas imagenes pueden ser ultrasonicas, por ejemplo, cardioecograficas, o pueden ser fluoroscopicas. Usando dichas imagenes, puede medirse la duracion de tiempo de la abertura de la valvula tisular 130 (etapa 702). Basandose en la duracion medida del tiempo, puede calcularse el flujo de sangre a traves de la valvula (etapa 703). La presion de la auricula izquierda despues puede calcularse basandose en el flujo calculado, por ejemplo, basandose en una curva tal como se muestra en la Fig. 6B (etapa 704). Basandose en la presion calculada de la auricula izquierda, puede evaluarse la eficacia de la valvula y/o de cualquier medicacion (etapa 705). Un medico puede ajustar la medicacion y/o puede prescribir un nuevo plan de tratamiento basandose en la eficacia evaluada de la valvula y/o la medicacion.
Algunas realizaciones alternativas del dispositivo 100 descrito anteriormente con respecto a las Fig. 1A-1D se describen ahora. En particular, pueden emplearse valvulas tisulares diferentes a la valvula tricuspide 130 ilustrada anteriormente con respecto a las Fig. 1A-1D con el dispositivo 100. Por ejemplo, el dispositivo 800 ilustrado en las Fig. 8A-8C incluye el estent con forma de reloj de arena 110, que puede ser sustancialmente igual al estent 110 descrito anteriormente, el material biocompatible 120, y la valvula tisular en pico de pato 830. Igual que el dispositivo 100, el dispositivo 800 tiene tres regiones generales: la primera region final acampanada o en forma de embudo 102 configurada para flanquear el lado derecho del septo de la auricula, la segunda region final acampanada o con forma de embudo 106 configurada para flanquear el lado izquierdo del septo de la auricula, y la region de cuello 104 dispuesta entre la primera y segunda regiones de extremo acampanadas y configurada para alojarse en una perforacion formada en el septo de la auricula, preferiblemente en la fosa oval. El estent 110 incluye una pluralidad de anillos sinusoides 112-116 interconectados por riostras de extension longitudinal 111, que pueden cortarse por laser a partir de un tubo de metal con memoria de forma. La region de cuello 104 y la segunda region final acampanada 106 puede cubrirse con material biocompatible 120, por ejemplo, en la region que se extiende aproximadamente desde el anillo sinusoide 113 hasta el anillo sinusoide 116.
La valvula tisular en pico de pato 830 se acopla al estent 110 en la primera region final acampanada 102. Preferiblemente, la valvula tisular 830 se abre a una presion de menos de 1 mmHg (0,13 kPa), se cierra a un gradiente de presion de 0 mmHg (0 kPa), y permanece cerrada a contrapresiones relativamente altas, por ejemplo, a contrapresiones de al menos 40 mmHg (5,32 kPa). Igual que la valvula tisular 130, la valvula tisular 830 puede formarse usando cualquier material biocompatible natural o sintetico, incluyendo, aunque sin limitacion, tejido pericardico, por ejemplo, tejido pericardico bovino, equino, o porcino adelgazado y fijado. Como se muestra en la Fig. 8B la salida de la valvula tisular en pico de pato 830 se acopla, por ejemplo, se sutura, a la primera y segunda riostras de extension longitudinal 111', 111'' en la region que se extiende entre el primer (superior) anillo sinusoide 112 y el segundo anillo sinusoide 113. Con referencia de nuevo a la Fig. 8A, la entrada a la valvula tisular 830 tambien se acopla, por ejemplo, sutura, al borde superior del material biocompatible 120 a lo largo de la lmea 121, en o cerca del anillo sinusoide 113, para proporcionar un perfil suave.
Las Fig. 8A y 8B ilustran el dispositivo 800 cuando la valvula tisular en pico de pato 830 esta en una configuracion abierta, en que las laminillas 931 estan en una posicion abierta para permitir el flujo. La Fig. 8C ilustra el dispositivo 800 cuando la valvula tisular 830 esta en una configuracion cerrada, en que las laminillas 831 estan en una posicion cerrada para inhibir el flujo, en cuya posicion forman preferiblemente una lmea sustancialmente recta. El dispositivo 800 preferiblemente esta configurado para proporcionar caracteristicas de flujo similares a las descritas anteriormente para el dispositivo 100.
Con referencia ahora a la Fig. 9, se describe un dispositivo alternativo de la presente invencion. El dispositivo 900 tiene una primera y segunda regiones de extremo acampanadas 902, 906 con la region de cuello 904 dispuesta entre las mismas. El dispositiva 900 incluye el estent con forma de reloj de arena 910, el material biocompatible 920, y la valvula tisular 930 y comprende adicionalmente tres regiones generales como se ha descrito para las realizaciones anteriores: una primera region final acampanada o con forma de embudo 902 configurada para flanquear el lado derecho del septo de la auricula, una segunda region final acampanada o con forma de embudo 906 configurada para flanquear el lado izquierdo del septo de la auricula, y la region de cuello 904 dispuesta entre la primera y segunda regiones de extremo acampanadas y configurada para alojarse en una perforacion formada en el septo de la auricula, preferiblemente la fosa oval. Igual que los dispositivos descritos anteriormente, el estent 910 incluye una pluralidad de anillos sinusoides 912 interconectados por riostras de extension longitudinal 911, que pueden cortarse por laser a partir de un tubo de metal con memoria de forma. Sin embargo, en comparacion con los
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dispositivos 100 y 800 anteriormente descrito adicionalmente, los anillos sinusoides 912 no se extienden al interior de la primera region final acampanada 902. En su lugar, el extremo de salida de la valvula tisular 930 esta acoplada a riostras de extension longitudinal 911' y 911''. La region de cuello 904 y la segunda region final acampanada 906 pueden cubrirse con material biocompatible 920.
La valvula tisular en pico de pato 930 se acopla al estent 910 en la primera region final acampanada 902. Espedficamente, la salida de la valvula tisular 930 se acopla, por ejemplo, sutura, a la primera y segunda riostras de extension longitudinal 911', 911'' en la region que se extiende entre el primer (superior) anillo sinusoide 912 y los extremos distales de las riostras 911', 911''. El extremo de entrada de la valvula tisular 930 tambien se acopla, por ejemplo, sutura, al borde superior del material biocompatible 920 en o cerca del primer (superior) anillo sinusoide 912, para proporcionar un perfil suave. El dispositivo 900 esta configurado preferiblemente para proporcionar caracteristicas de flujo similares a las descritas anteriormente para el dispositivo 100.
Ejemplo
Se implanto un dispositivo ejemplar 800 tal como el descrito anteriormente con respecto a las Fig. 8A-8C en cuatro ovejas con insuficiencia cardfaca cronico inducido (V1-V4), mientras que cuatro ovejas con insuficiencia cardfaca cronico inducido no recibieron el dispositivo y se usaron como control (C1-C4). Un animal de control adicional se sometio a solamente un protocolo parcial de insuficiencia cardfaca, y no recibio el dispositivo (S1).
La insuficiencia cardfaca cronica se indujo en animales C1-C4 y V1-V4, que son de menos de 1 ano de edad y pesaban entre 31, 75 y 54,43 kg (70 y 120 libras), anestesiando primero los animales mediante un cateter venoso posicionado en el vaso periferico, es decir, la oreja. A los animales se les administro un opiaceo u opiaceo sintetico (por ejemplo, morfina o butorfanol) por via intravenosa a 0,25 a 0,5 mg/k, asf como telazol a 0,3 mg/k, a traves del cateter venoso, y se anestesiaron por etomidato intravenoso. La anestesia se mantuvo con usoflurano al 1,5 % suministrado en O2 al 100 % mediante un tubo traqueal. Los animales se colocaron en una mesa de fluoroscopio en decubito lateral izquierdo, y se inserto un tubo gastrico (aproximadamente 7F) en el rumen para que sirviera como ventilacion.
Despues se posiciono un introductor dentro de la arteria carotida mediante una tecnica de corte y Seldinger modificada. Se hizo avanzar un cateter 6F o 7F Judkins left 4.5 a traves del introductor en la arteria coronaria circunfleja izquierda (LCxA) bajo grna fluoroscopica, y se inyectaron aproximadamente 60.000 microesferas de poliestireno de aproximadamente 90 pm de diametro en la LCxA para inducir embolia para inducir infarto de miocardio seguido por insuficiencia cardfaca cronico. Las incisiones en la arteria y la piel despues se cerraron, y se administro a los animales aproximadamente 500 mg de cefalexina p.o. dos veces al dfa, durante dos dfas, asf como un opiaceo sintetico prn, espedficamente buprenorfina administrada por via intramuscular de aproximadamente 0,03 a 0,05 mg/k, una vez durante la recuperacion y despues de la anestesia. A los animales en los que se observo que ternan arritmia despues o durante de la inyeccion de microesferas tambien se les administro lidocama despues de embolia, a aproximadamente 2 a 4 mg/k mediante bolo intravenoso, seguido por infusion de contaste a aproximadamente 20 a 80 pf/kf/minuto.
Este procedimiento se repitio una semana despues del primer procedimiento en animales V1-V4 y C1-C4. Este modelo de insuficiencia cardfaca cronico inducido tiene una tasa de mortalidad de aproximadamente el 100 % a las 12 semanas, y como se analiza a continuacion cada uno de los animales de control murio antes del final del estudio de 12 semanas. Este procedimiento se realizo una unica vez en el animal S1, y como se analiza a continuacion, este animal sobrevivio las 12 semanas del estudio, pero se deterioro durante el curso del estudio.
El dispositivo 800 se implanto en cuatro animales V1-V4. Se implantaron cateteres llenos de fluido en los animales V1-V4 y C1-C4, aproximadamente siete dfas despues del segundo procedimiento de embolia. No se implantaron cateteres llenos de fluido en el animal S1. El dispositivo implantado 800 terna una longitud global de 15 mm (7 mm sobre el lado de la auricula izquierda y 8 mm sobre el lado de la auricula derecha), un diametro sobre el lado de la auricula izquierda de 14 mm, un diametro sobre el lado de la auricula derecha de 13 mm, un diametro de cuello interior de 5,3 mm, y un angulo entre los lados de la auricula izquierdo y derecho del dispositivo de 70 grados. Los cateteres llenos de fluidos se implantaron en la vena cava inferior (IVC), vena cava superior (SVC), arteria pulmonar, y auricula izquierda a traves de una minitoracotoiTHa derecha bajo anestesia, y se configuraron para medir las saturaciones de oxfgeno y las presiones en la IVC, arteria pulmonar, auricula derecha y auricula izquierda. Despues del implante y durante todo el estudio, los animales se trataron cada uno diariamente con aspirina, plavix y clopidogrel. Su ritmo cardfaco se controlo periodicamente.
Se obtuvieron periodicamente ecocardiogramas bidimensionales en modo M del ventriculo izquierdo para documentar la fraccion de eyeccion (EF), asf como la fraccion de contraccion, calculada como 100(EDD-ESD)/EDD, donde EDD es la dimension diastolica final (diametro a traves del ventriculo al final de la diastole) y ESD es la dimension sistolica final (diametro a traves del ventriculo al final de la sfstole). Se realizaron estudios ecocardiograficos de los animales mientras estaban conscientes o bajo ligera restriccion qmmica con butorfanol, y se restringieron manualmente en posicion de decubito derecho o izquierdo, usando un sistema de ultrasonidos con un transductor de 3,5 a 5,0 mHz (Megas ES, unidad de ecocardiograffa modelo 7038). Los ecocardiogramas se
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registraron para posterior analisis. La contraccion de area fraccionada del ventriculo izquierdo (FAS), una medida de la funcion sistolica del ventriculo izquierdo, se midio a partir de la vista del eje corto a nivel de los musculos papilares. Las mediciones de las dimensiones del ventriculo izquierdo, el grosor de la pared posterior, y el septo intraventricular se obtuvieron y usaron como un mdice del remodelado del ventnculo izquierdo. Los ejes mayor y menor del ventnculo izquierdo se midieron y usaron para estimar la tension en la pared circunferencial diastolica final del ventnculo izquierdo.
Las afecciones clmicas de los animales se evaluaron comparando diversos parametros sobre un periodo de doce semanas, incluyendo presion de la auricula izquierda, presion de la auricula derecha, presion de la arteria pulmonar, y fraccion de eyeccion (EF). Se obtuvieron parametros tales como las presiones de la auricula izquierda y derecha, las dimensiones del ventriculo izquierdo y derecho, y la funcion del ventriculo izquierdo y derecho basandose en los datos recogidos. Los datos obtenidos durante el estudio se analizan a continuacion adicionalmente con respecto a las Fig. 10A-10D y las Tablas 2-15.
Durante el curso del estudio, se observo que los cuatro animales de control C1-C4 padedan alta presion de la arteria pulmonar, alta presion de la auricula derecha, y baja fraccion de eyeccion, y estaban inmoviles. Los cuatro animales de control murieron durante el ensayo, C3 en la semana 1, C4 en la semana 3, C1 en la semana 6, y C2 en la semana 9. El animal S1 sobrevivio, pero se deterioro durante el curso del estudio.
Por comparacion, se observo que todos los animales V1-V4 en que se habfa implantado el dispositivo teman condiciones hemodinamicas drasticamente mejoradas durante el curso del estudio, y paredan sanos y energicos sin signos de congestion al final del estudio. Como se analiza a continuacion con referencia a las Fig. 10A-10D, se observo que el dispositivo 800 reduda la presion de la auricula izquierda en los animales con implante en aproximadamente 5 mmHg (0,67 kPa), con un aumento en el rendimiento cardfaco, y conservacion de la presion de la auricula derecha y la presion de la arteria pulmonar. Se observo que los parametros del ventriculo izquierdo estaban sustancialmente mejorados en los animales con implante en comparacion con los animales de control, y tambien se observo que la presion del ventriculo derecho y la arteria pulmonar era normal en los animales con implante.
Tres de los cuatro animales con implante, V1-V3 y V4 sobrevivieron a las doce semanas del estudio. Uno de los animales con implante, V2, murio en la semana 10 de una causa que no era por insuficiencia cardfaca. Espedficamente se diagnostico arritmia como la causa de la muerte. Se observo que el animal tema arritmia al inicio, y se habfa desfibrilado antes del implante. Durante todo el estudio, se observo que este animal tema buenos datos hemodinamicos. Al final del estudio, se observo que los animales con implante supervivientes respondfan de forma normal a dosis de dobutamina, lo que indica mejora significativa en la afeccion de su insuficiencia cardfaca.
La Fig. 10A es un diagrama de la presion medida de la auricula izquierda de los animales de control (C1-C4), y de los animales con implante (V1-V4), junto con los valores medios para cada uno (M.C. y M.V., respectivamente). No se muestran los datos para el animal de control C3, ya que el animal murio en la primera semana del estudio. Se observo que la presion media de la auricula izquierda para los animales de control (M.C.) aumentaba de forma constante durante el curso del estudio, desde aproximadamente 14 mmHg (1,68 kPa) al inicio hasta mas de 27 mmHg (3,59 kPa) cuando murio el ultimo animal de control (C1). Por comparacion, se observo que la presion media de la auricula izquierda para los animales con implante (M.V.) bajaba desde aproximadamente 15 mmHg (2,00 kPa) al inicio hasta menos de 12 mmHg (1,60 kPa) en la semana uno, y permaneda por debajo de 14 mmHg (1,68 kPa) durante todo el estudio.
La Fig. 10B es un diagrama de la presion medida de la auricula derecha de los animales de control (C1-C4), y de los animales con implante (V1-V4) junto con los valores medios para cada uno (M.C. y M.V., respectivamente). No se muestran los datos para el animal de control C3. Igual que para la presion de la auricula izquierda, se observo que la presion media de la auricula derecha para los animales de control (M.C.) aumentaba de forma constante durante el curso del estudio, desde aproximadamente 5,5 mmHg (0,73 kPa) al inicio hasta mas de 12 mmHg (1,60 kPa) cuando murio el ultimo animal de control (C1). Por comparacion, se observo que la presion media de la auricula derecha para los animales con implante (M.V.) permaneda relativamente estacionaria durante todo el estudio, aumentando desde aproximadamente 6 mmHg (0,80 kPa) hasta aproximadamente 7 mmHg (0,93 kPa) durante las dos primeras semanas del estudio, y despues disminuyendo de nuevo hasta aproximadamente 6 mmHg (0,80 kPa) durante el resto del estudio.
La Fig. 10C es un diagrama de la fraccion de eyeccion medida de los animales de control (C1-C4), y de los animales con implante (V1-V4), junto con valores medios para cada uno (M.C. y M.V., respectivamente). No se muestran los datos para el animal de control C3. Se observo que la fraccion de eyeccion media para los animales de control (M.C.) disminma de forma constante durante el curso del estudio, desde aproximadamente el 38 % al inicio hasta aproximadamente el 16 % cuando murio el ultimo animal de control (C1). Por comparacion, se observo que la fraccion de eyeccion media para los animales con implante (M.V.) aumentaba de forma constante durante el curso del estudio, desde aproximadamente el 33 % al inicio hasta aproximadamente el 46 % a la conclusion del estudio.
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La Fig. 10D es un diagrama de la presion medida de la arteria pulmonar de los animales de control (C1-C4), y de los animales con implante (V1-V4) junto con los valores medios para cada uno (M.C. y M.V., respectivamente). No se muestran los datos para el animal de control C3. Se observo que la presion media de la arteria pulmonar para los animales de control (M.C.) variaba significativamente durante el curso del estudio, desde aproximadamente 27 mmHg (3,59 kPa) durante la primera semana del estudio, hasta aproximadamente 45 mmHg (5,99 kPa) en la semana seis, despues disminuyendo hasta 40 mmHg (5,32 kPa) en la semana ocho, y despues hasta aproximadamente 47 mmHg (6,25 kPa) en la semana nueve, cuando murio el ultimo animal de control (C1). Por comparacion, se observo que la presion media de la arteria pulmonar para los animales con implante (M.V.) permaneda relativamente estacionaria, aumentando desde aproximadamente 22 mmHg (2,93 kPa) durante la semana uno, hasta aproximadamente 27 mmHg (3,59 kPa) durante las semanas cuatro a nueve, y despues de vuelta hasta 24 mmHg (3,19 kPa) en la semana doce, en la conclusion del estudio.
Tras el explante al final del estudio, se observo que tres de los cuatro dispositivos implantados eran completamente permeables y funcionales. Por ejemplo, las Fig. 11A-11B son imagenes fotograficas del dispositivo 800 tras su explante de uno de los animales con implante, recogido de los lados de la auricula izquierda y auricula derecha respectivamente. Se observo que un cuarto dispositivo era permeable hasta la semana 11, usando mediciones de Fick y ecocardiograffa. En la histopatologfa, no se observo inflamacion alrededor de las valvulas, y se observo una capa endotelial delgada que tema increscencia. Por ejemplo, la Fig. 11C es una imagen de microscopfa del dispositivo 800 tras el explante desde uno de los animales con implante, que muestra aproximadamente 0,2 mm de tejido endotelial en el dispositivo en la region de cuello.
Las Tablas 2 a 15 presentan datos sin procesar obtenidos de los animales de control C1-C4 y S1 y los animales con implante V1-V4, mientras estaban despiertos, durante el curso del estudio de 12 semanas, incluyendo al inicio inmediatamente antes del implante (Dfa 0, durante el cual los animales estuvieron sedados). Los valores medios para los animales de control C1-C4 y S1 (M.C.) y los valores medios para los animales con implante V1-V4 (M.V.), con desviaciones ripicas, tambien se presentan en las tablas. Los datos ausentes indican muerte del animal u omision en obtener los datos. Los datos para el animal C3 no se muestran porque el animal murio en la primera semana del estudio. Los datos no se recogieron para ningun animal en la semana 7 del estudio. Como se ha indicado anteriormente, al animal S1 no se le implantaron monitores de presion y flujo de saturacion, de modo que no se muestran los datos para ese animal para ciertas mediciones.
La Tabla 2 presenta los resultados del estudio que se refieren a la presion de la auricula derecha (RAP, mmHg (kPa)). Como puede observarse a partir de la Tabla 2, la RAP promedio para los animales de control (C1-C4) aumento significativamente durante el curso del estudio. Por ejemplo, el animal C1 experimento un aumento de RAP hasta aproximadamente el 330 % de la medida inicial antes de la muerte, C2 hasta aproximadamente el 110 % de la medida inicial antes de la muerte, y C4 hasta aproximadamente el 340 % de la medida inicial antes de la muerte. El aumento fue relativamente constante durante este periodo. Por contraste, la RAP para los animales con implante (V1-V4) empezo en un valor similar al de los animales de control, a un promedio de 6±2 mmHg (0,80±0,27 kPa) al inicio, pero no vario significativamente durante el curso del estudio. En su lugar, la RAP promedio delos animales con implante permanecio en aproximadamente 1-2 mmHg (0,13-0,27 kPa) del valor inicial para el estudio completo (entre uno alto de 7±1 y uno bajo de 5±1). Por tanto, el dispositivo de la invencion puede inhibir los aumentos en la presion de la auricula derecha en sujetos que padecen insuficiencia cardfaca, y de hecho pueden mantener la presion de la auricula derecha en o cerca de un valor basal. Esto es particularmente notable porque, como se describe en otra parte en este documento, el dispositivo puede descargar un volumen relativamente grande de sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha; sin embargo, la adaptabilidad relativamente alta de la auricula derecha inhibe que dicha descarga aumente significativamente RAP.
Tabla 2: Presion de la auricula derecha (RAP, mmHg (kPa))
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 3,8 (0,51) 4,3 (0,57) 5,1 (0,68) 4,1 (0,55) 10,8 (1,44) 11,6 (1,54) 12,1 (1,61) 12,8 (1,70) 12,6 (1,68)
- C2
- 9,2 (1,22) 10,1 (1,34) 10,5 (1,40) 9,8 (1,30) 8,6 (1,14) 9,8 (1,30) 10,3 (1,37)
- C4
- 3,3 (0,44) 5,7 (0,76) 6,1 (0,81) 11,4 (1,52)
- S1
- V1
- 8,9 (1,18) 7,1 (0,94) 8,2 (1,09) 5,6 (0,74) 6,8 (0,90) 5,7 (0,76) 6,1 (0,81) 6,9 (0,92) 7,1 (0,94) 6,5 (0,86) 5,7 (1,16) 6,3 (0,84)
- V2
- 7,4 (0,98) 6,1 (0,81) 6,7 (0,89) 5,5 (0,73) 5,6 (0,74) 6,0 (0,80) 6,4 (0,85) 7,0 (0,93) 6,5 (0,86)
- V3
- 8,0 (1,06) 7,7 (1,02) 7,7 (1,02) 7,6 (1,01) 6,7 (0,89) 6,0 (0,80) 5,5 (0,73) 5,8 (0,77) 5,4 (0,72) 6,7 (0,89) 7,2 (0,96) 5,7 (0,76)
- V4
- 0,9 (0,12) 5,2 (0,69) 5,1 (0,68) 4,9 (0,65) 5,7 (0,76) 5,8 (0,77) 3,4 (0,45) 3,8 (0,51) 4,8 (0,64) 5,0 (0,67) 5,6 (0,74) 5,7 (0,76)
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- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- M.C.
- 5±2 (0,67± 0,27) 7±2 (0,93± 0,27) 7±1 (0,93± 0,13) 8±2 (1,06± 0,27) CD'Zl “*• “£i 1+ CD'Zl “*• “Si 1+ CD'Zl “*• “Si 1+ 13 (1,73) 13 (1,73)
- M.V.
- 1+ 7±1 (0,93± 0,13) 7±1 (0,93± 0,13) 6±1 (0,80± 0,13) 6±0 (0,80± 0)_____ 6±0 (0,80± 0)_____ 5±1 (0,67± 0,13) 6±1 (0,80± 0,13) 6±1 (0,80± 0,13) 6±1 (0,80± 0,13) 6±1 (0,80± 0,13) 6±0 (0,80± 0)______
La Tabla 3 presenta los resultados del estudio que se refieren a la presion de la auricula izquierda (LAP, mmHg (kPa)). Como puede observarse a partir de la Tabla 3, la LAP promedio de los animales de control empezo a un valor similar en el inicio que el de los animales con implante, 14±1 mmHg (1,86±0,13 kPa) para el primero y 15±2 mmHg (2,00±0,27 kPa) para el ultimo. Sin embargo, la LAP de los animale de control aumento significativamente durante el curso del estudio. Por ejemplo, el animal C1 tema una LAP inicial de 10,6 mmHg (1,41 kPa), y una LAP de 27,3 mmHg (3,63k kPa) en la semana 9 justo antes de la muerte, aproximadamente el 250 % de la medida inicial. Los aumentos de LAP de los animales de control fueron mas pequenos, pero aun significativamente mas grandes que los de los animales con implante. De hecho, en cada caso la LAP de los animales con implante realmente disminuyo inmediatamente despues del implante. Por ejemplo, la LAP para el animal V1 disminuyo de 15,7 mmHg (2,09 kPa) al inicio hasta 11,4 mmHg (1,52 kPa) una semana despues del implante, aproximadamente el 73 % de la medida inicial. La LAP promedio para los animales con implante disminuyo de 15±2 al inicio hasta una baja de 11±0 en la semana uno, y despues aumento gradualmente hasta aproximadamente 13±1 en la semana seis (aproximadamente el 87 % de la medida inicial), donde permaneda durante el resto del estudio.
Tabla 3: Presion de la auricula izquierda (LAP, mmHg (kPa))
- D^a 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 10,6 (1,41) 12,8 (1,70) 15,9 (2,11) 13,6 (1,81) 17,0 (2,26) 23,5 (3,13) 24,4 (3,25) 26,0 (3,46) 27,3 (3,63)
- C2
- 14,4 (1,92) 15,1 (2,01) 16,3 (2,17) 18,1 (2,41) 18,1 (2,41) 19,7 (2,62) 20,7 (2,75)
- C4
- 16,4 (2,18) 17,7 (2,35) 18,9 (2,51) 23,7 (3,15)
- S1
- V1
- 15,7 (2,09) 11,4 (1,52) 11,3 (1,50) 8,8 (1,17) 9,2 (1,22) 13,4 (1,78) 14,3 (1,90) 15,0 (2,00) 14,9 (1,98) 13,9 (1,85) 15,2 (2,02) 15,6 (2,07)
- V2
- 19,8 (2,63) 11,7 (1,56) 11,7 (1,56) 12,1 (1,61) 12,3 (1,64) 13,0 (1,73) 14,7 (1,96) 14,2 (1,89) 14,0 (1,86)
- V3
- 14,3 (1,90) 12,1 (1,61) 12,4 (1,65) 12,7 (1,69) 12,0 (1,60) 11,5 (1,53) 11,6 (1,54) 11,8 (1,57) 11,9 (1,58) 12,4 (1,65) 13,0 (1,73) 12,3 (1,64)
- V4
- 10,3 (1,37) 10,1 (1,34) 11,3 (1,50) 11,4 (1,52) 11,0 (1,46) 10,2 (1,36) 10,8 (1,44) 11,2 (1,49) 11,7 (1,56) 11,9 (1,58) 12,2 (1,62) 12,1 (1,61)
- M.C.
- CD'Zl “*• “Si l+ 15±1 (2,00± 0,13) 17±1 (2,26± 0,13) 18±3 (2,39± 0,40) 18±0 (2,39± 0) 22±2 (2,93± 0,27) 23±2 (3,06± 0,27) 26 (3,46) 27 (3,59)
- M.V.
- i+ 11±0 (1,46± 0)_____ 12±0 (1,60± 0)____ 11±1 (1,46± 0,13) 11±1 (1,46± 0,13) 12±1 (1,60± 0,13) 13±1 (1,73± 0,13) 13±1 (1,73± 0,13) 13±1 (1,73± 0,13) 13±1 (1,73± 0,13) 13±1 (1,73± 0,13) 13±1 (1,73± 0,13)
La Tabla 4 detalla adicionalmente los resultados presentados en la Tabla 3, y presenta el cambio calculado en LAP (ALAP, %). Como puede observarse en la Tabla 4, los animales de control C2 y C4 murieron cada uno despues de que su LAP aumentara en aproximadamente el 44 %, mientras que el animal de control C1 murio despues de que su LAP aumentara en aproximadamente un 158 %. En comparacion, los animales con implante V1, V2, y V3 experimentaron cada uno disminuciones significativas en LAP inmediatamente despues del implante, por ejemplo, en aproximadamente -27 %, -41 %, y -15 % respecto a la medida inicial. La LAP para el animal V4 permanecio casi basal despues del implante. La LAP para el animal V1 aumento lentamente de nuevo a la medida inicial durante el curso del estudio; la LAP para el animal V2 permanecio significativamente por debajo de la medida inicial antes de su muerte, pero aumento un poco; la LAP para el animal V3 tambien permanecio por debajo de la medida inicial durante todo el estudio, pero aumento algo; y la LAP para el animal V4 fluctuo algo por encima de la medida inicial pero permanecio en aproximadamente el 18 % de la medida inicial. Por tanto, puede observarse que el dispositivo de la invencion puede inhibir aumentos en la presion de la auricula izquierda en pacientes que padecen insuficiencia cardfaca. De hecho, el dispositivo realmente puede aumentar la presion en la auricula izquierda por debajo de la medida inicial en pacientes que padecen insuficiencia cardfaca durante un periodo de tiempo inmediatamente despues del implante, en algunas realizaciones hasta un nivel aproximadamente un 20 % por debajo de la medida inicial. La presion en la auricula izquierda posteriormente puede aumentar gradualmente de vuelta al nivel inicial sobre un periodo de tiempo de semanas o meses, ya que el corazon se remodela y mejora en eficacia. Es importante observar que los animales de control murieron de edema pulmonar, que se correlaciona con LAP que exceden las "zona de peligro" de 25 mmHg (3,33 kPa) o mas en que sucede edema.
Tabla 4: Cambio en la presion de la auricula izquierda (ALAP, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- +5 +51 +29 +61 + 122 + 131 + 145 + 158
- C2
- +21 + 14 +26 +26 +37 +44
- C4
- +8 + 15 +44
- S1
- V1
- -27 -28 -44 -41 -15 -9 -4 -5 -11 -3 0
- V2
- -41 -41 -39 -38 -34 -26 -28 -29
- V3
- -15 -13 -11 -16 -20 -19 -17 -16 -13 -9 -13
- V4
- -2 -2 + 10 + 10 +7 -1 +5 +8 + 13 + 16 + 18 + 17
- M.C.
- + 11 +27 +33 +44 +80 +87 + 145 + 158
- ±4 ±10 ±5 ±14 ±42 ±35
- M.V.
- -21 -18 -21 -22 -17 -12 -10 ±8 -9 ±9 -3 +2 + 1
- ±8 ±11 ±13 ±11 ±7 ±7 ±9 ±8 ±9
La Tabla 5 presenta los resultados del estudio referente a la presion de la arteria pulmonar (PAP, mmHg (kPa)). Como puede observarse la Tabla 5, los animales de control experimentaron aumentos significativos en PAP antes 5 de su muerte, por ejemplo, aproximadamente un 230 % de la medida inicial para el animal C1, un 217 % de la medida inicial para el animal C2, y un 180 % de la medida inicial para el animal C4. La PAP para los animales con implante tambien aumento durante el curso del estudio, pero no la mayona de los casos por significativamente menos que la de los animales de control, por ejemplo, hasta aproximadamente 133 % de la medida inicial para el animal V1, aproximadamente 161 % de la medida inicial para el animal V2, aproximadamente 156 % de la medida 10 inicial para el animal V3, y aproximadamente 169 % para el animal V4. El dispositivo de la invencion, por tanto, puede inhibir aumentos en la presion de la arteria pulmonar en sujetos que padecen insuficiencia cardfaca, respecto a lo que pueden haber experimentado por lo demas durante la insuficiencia cardfaca.
Tabla 5: Presion de ^ la arteria ^ pulmonar (PAP, mmHg (kPa))
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 20,8 (2,77) 27,9 (3,71) 28,5 (3,79) 27,9 (3,71) 28,0 (3,72) 41,7 (5,55) 40,2 (5,35) 48,0 (6,38)
- C2
- 22,3 (2,97) 25,8 (3,43) 29,7 (3,95) 26,9 (3,58) 32,0 (4,26) 43,5 (5,79) 48,4 (6,44)
- C4
- 20,1 (2,67) 28,4 (3,78) 31,2 (4,15) 36,1 (4,80)
- S1
- V1
- 18,6 (2,47) 21,2 (2,82) 20,7 (2,75) 27,1 (3,60) 30,2 (4,02) 28,4 (3,78) 29,0 (3,86) 29,8 (3,96) 29,2 (3,88) 27,1 (3,60) 26,3 (3,50) 24,8 (3,30)
- V2
- 20,9 (2,78) 21,5 (2,86) 21,4 (2,85) 21,9 (2,91) 25,4 (3,38) 29,7 (3,95) 33,0 (4,39) 33,0 (4,39) 33,6 (4,47)
- V3
- 14,1 (1,88) 22,0 (2,93) 23,3 (3,10) 23,5 (3,13) 23,1 (3,07) 22,6 (3,01) 21,0 (2,79) 21,6 (2,87) 21,8 (2,90) 22,6 (3,01) 22,0 (2,93) 22,0 (2,93)
- V4
- 14,0 (1,86) 24,1 (3,21) 24,2 (3,22) 24,1 (3,21) 26,8 (3,56) 22,0 (2,93) 23,4 (3,11) 24,3 (3,23) 24,2 (3,22) 24,7 (3,29) 25,0 (3,33) 23,6 (3,14)
- M.C.
- 21±1 (2,79± 0,13) 27±1 (3,59± 0,13) 30±1 (3,99± 0,13) 30±3 (3,99± 0,40) 30±2 (3,99± 0,27) 43 (5,72) 45±3 (5,99± 0,40) 40 (5,32) 48 (6,38)
- M.V.
- 17±2 (2,26± 0,27) 22±1 (2,93± 0,13) 22+1 (2,93+ 0,13) 24±1 (3,19± 0,13) 26±1 (3,46± 0,13) 26±2 (3,46± 0,27) 27±3 (3,59± 0,40) 27±3 (3,59± 0,40) 27±3 (3,59± 0,40) 25±1 (3,33± 0,13) 24±1 (3,19± 0,13) 23±1 (3,06± 0,13)
15
La Tabla 6 presenta los resultados del estudio referente a los ritmos cardfacos (HR, latidos por minuto). Durante cada semana del estudio, excepto para la semana uno, puede observarse que los ritmos cardfacos de los animale de control (C1-C4 y S1) fueron mayores que los de los animales con implante. Por tanto, el dispositivo de la invencion puede reducir el ritmo cardiaco en sujetos que padecen insuficiencia cardfaca. Dicho de otra manera, el 20 dispositivo de la invencion proporcionado puede potenciar la eficacia del sistema pulmonar y, por lo tanto, reducir la frecuencia con la que el corazon debe latir para satisfacer las demandas de oxfgeno del organismo.
Tabla 6: Ritmo cardiaco (HR, latidos por minuto)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 131 147 127 127 117 123 127 143
- C2
- 146 192 165 138 156 149
- C4
- 135
- S1
- 143 131 124 123 125 125 130 133 131
- V1
- 121 149 151 110 132 137 94 106 91
- V2
- 142 132 120 140 137 144 126 135
- V3
- 151 107 74 82 111 98 95 107 112 105 96
- V4
- 187 159 118 130 139 101 72 112 122 102
- M.C.
- 139 157 139 129 136 133 126 136 133 131
- ±3 ±18 ±13 ±5 ±20 ±8 ±1 ±6
- M.V.
- 150 137 116 115 130 120 97 115 108 105 99
- ±4 ±1 ±16 ±3 ±6 ±12 ±11 ±7 ±9 ±2
La Tabla 7 presenta los resultados del estudio referente a la saturacion de oxfgeno en la vena cava (VC_SO2, %). Los animales de control y los animales con implante tienen niveles similares de VC_SO2 durante todo el curso del 5 estudio, aunque para ambos grupos los niveles fueren inferiores que en la medida inicial. Se espera que la saturacion de oxfgeno en la vena cava sea relativamente baja, porque el vaso transporta sangre desoxigenada desde el organismo hasta el corazon.
Tabla 7: Saturacion de oxigeno en la vena cava (VC SO2, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 90 85 84 85 80 83 80 80 79
- C2
- 80 81 75 77 75 78
- C4
- 82 77 62
- S1
- V1
- 94 80 80 81 79 80 68 80 80 80 79 80
- V2
- 98 78 78 70 81 78 73 79 79
- V3
- 75 74 75 74 71 75 74 79 67 74 78
- V4
- 73 73 72 67 76 71 76 79 73 74 75
- M.C.
- 90 82±1 81±2 74±6 79±1 79±4 79±1 80 79
- M.V.
- 96±1 76±2 76±2 75±2 75±3 76±2 72±1 77±2 79±0 73±4 76±2 78±1
10
La Tabla 8 presenta los resultados del estudio referente a la saturacion de oxfgeno en la arteria pulmonar (PA_SO2, %). Los valores de PA_SO2, para los animales con implante son algo mayores que aquellos para los animales de control (por ejemplo, entre aproximadamente 5-10 % mayor), lo que indica que el dispositivo 100 era permeable y transferia sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha. Se espera que la saturacion de oxfgeno en 15 la arteria pulmonar sea relativamente baja, porque el vaso transporta sangre desoxigenada desde el corazon hasta los pulmones.
Tabla 8: Saturacion de oxigeno en la arteria pulmonar (PA SO2, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 84 81 76 78 71 76 75 73
- C2
- 64 77 67 70 69 70
- C4
- 78 76 57
- S1
- V1
- 91 81 83 82 81 85 82 83 84 83 80 80
- V2
- 92 81 80 84 87 87 80 82 84
- V3
- 77 79 84 79 76 80 78 85 71 77 81
- V4
- 76 80 84 75 78 76 83 83 78 77 77
- M.C.
- 84 74±5 76±0 67±5 71±0 69 73±2 75 73
- M.V.
- 92±0 79±1 81±1 84±1 81±3 82±3 80±1 81±1 84±0 77±3 78±1 79±1
20 La Tabla 9 presenta la saturacion de oxigeno en la auricula izquierda (LA_SO2, %). Los valores de LA_SO2 para los animales con implante son similares a aquellos para los animales de control. Los animales con valores LA_SO2 de menos del 94 % se considera que tienen bajo rendimiento cardfaco.
5
10
15
20
25
Tabla 9: Saturacion de oxigeno en la auricula izquierda (LA SO2, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 100 96 97 94 93 95 92 96 93
- C2
- 96 97 98 99 96 95
- C4
- 95 95 98
- S1
- V1
- 100 93 96 97 94 96 97 97 97 97 96 96
- V2
- 100 97 97 96 92 96 87 95 97
- V3
- 96 93 97 96 93 97 96 96 94 96 96
- V4
- 95 96 96 97 97 97 99 98 97 98 98
- M.C.
- 100 96±0 96±1 97±1 96±2 96±1 94±1 96 93
- M.V.
- 100±0 95±1 96±1 97±0 95±1 96±1 95±3 97±1 97±0 96±1 97±1 97±1
La tabla 10 presenta los resultados del estudio referente al diametro interno del ventriculo izquierdo en diastole (LVIDd, cm), que tambien puede mencionarse en la tecnica como dimension diastolica final del ventnculo izquierdo (LVEDD o LVDD). Puede observarse que el LVIDd para los animales de control (C1-C4 y S1) y con implante (V1-V4) era relativamente similar, y no variaba significativamente durante las semanas 1-12 del estudio. Esto puede atribuirse a las presiones relativamente bajas durante el implante. Puede esperarse que cuando el dispositivo 100 se implanta en un sujeto con alta LAP, el LVIDd disminuira despues del implante como resultado de la reduccion significativa en LAP.
Tabla 10: Diametro interno del ventnculo izquierdo en diastole (LVIDd, cm)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 4,6 5,4 5,0 5,1 5,4 5,3 4,8 4,8 4,8
- C2
- 4,0 4,1 4,4 4,4 4,0 4,0 3,8
- C4
- 4,2 5,7 5,7 5,5
- S1
- 4,3 4,7 4,9 5,0 4,7 5,0 5,0 5,0 4,4 5,0
- V1
- 3,8 4,1 4,2 4,3 3,8 4,0 4,1 4,5 4,3 4,4 4,3 4,0
- V2
- 5,3 4,5 4,5 5,4 5,0 4,9 5,0 4,9 5,0
- V3
- 5,4 6,3 6,2 5,9 6,0 5,6 5,5 6,0 6,2 6,3 5,9 5,6
- V4
- 4,4 4,9 4,7 4,3 4,0 3,9 4,1 4,1 4,1 4,2 4,4 4,1
- M.C.
- 4,3 5,0 5,0 5,0 4,7 4,7 4,5 4,9 4,9 4,4 5,0
- ±0,1 ±0,4 ±0,3 ±0,2 ±0,4 ±0,7 ±0,4 ±0,1 ±0,1
- M.V.
- 4,7 5,0 4,9 5,0 4,7 4,6 4,7 4,9 4,9 5,0 4,9 4,6
- ±0,4 ±0,5 ±0,4 ±0,4 ±0,5 ±0,4 ±0,3 ±0,4 ±0,5 ±0,7 ±0,5 ±0,5
La Tabla 11 presenta los resultados del estudio referente al diametro interno del ventnculo en sfstole (LVIDs, cm), que tambien puede mencionarse en la tecnica como dimension sistolica final del ventnculo izquierdo (LVESD o LVSD). Aunque el LVIDd analizado anteriormente con respecto a la Tabla 10 fue similar para ambos grupos de animales, puede observarse aqrn que, para los animales de control, el LVIDs aumento desde la medida inicial en la semana uno (por ejemplo, desde un promedio de 3,5±0,2 en la medida inicial hasta 4,2±0,3 en la semana uno), y despues aumento adicionalmente y/o permanecio elevado. Por comparacion, el LVIDs para los animales con implante aumento ligeramente desde la medida inicial en la semana uno (por ejemplo, desde un promedio de 4,0±0,2 en la medida inicial hasta 4,2±0,4 en la semana uno), pero despues disminuyo de forma relativamente constante durante el curso del estudio (por ejemplo, hasta 3,5±0,4 en la semana doce). Esta disminucion refleja el remodelado del ventnculo izquierdo en el tiempo que resulta del flujo de descarga de sangre desde la auricula izquierda de vuelta a la auricuia derecha a traves del dispositivo de la invencion.
Tabla 11: Diametro interno^ del ventriculo izquierdo en sistole (LVIDs, cm)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 3,8 4,7 4,4 4,5 4,9 4,9 4,4 4,4 4,4
- C2
- 3,0 3,3 3,8 3,8 3,5 3,7 3,6
- C4
- 3,5 4,8 5,0 5,1
- S1
- 3,6 4,1 4,3 4,4 4,2 4,5 4,6 4,6 4,7 4,7
- V1
- 3,6 3,5 3,5 3,6 3,2 3,3 3,4 3,7 3,6 3,6 3,5 3,2
- V2
- 4,7 3,8 3,7 3,8 4,0 3,9 3,9 3,9 4,0
- V3
- 4,6 5,3 5,2 4,9 4,9 4,6 4,5 4,9 5,0 5,0 4,7 4,4
- V4
- 3,4 4,0 3,7 3,3 3,1 2,9 3,1 3,1 3,0 3,1 3,2 2,9
- M.C.
- 3,5 4,2 4,3 4,5 4,2 4,3 4,2 4,5 4,5 4,7 4,7
- ±0,2 ±0,3 ±0,3 ±0,3 ±0,4 ±0,6 ±0,3 ±0,1 ±0,1
- M.V.
- 4,0 4,2 4,0 3,9 3,8 3,7 3,7 3,9 3,9 3,9 3,8 3,5
- ±0,3 ±0,4 ±0,4 ±0,4 ±0,4 ±0,4 ±0,3 ±0,4 ±0,4 ±0,6 ±0,5 ±0,4
5
10
15
20
25
30
35
La Tabla 12 detalla los resultados de la Tabla 11, y presenta los cambios en el diametro interno del ventnculo izquierdo en s^stole (ALVIDs, %). Como puede observarse en la Tabla 12, los animales de control experimentaron un aumento promedio en LVIDs de aproximadamente el 20-29 % durante el curso del estudio, mientras que los animales con implante experimentaron una disminucion promedio en LVIDs de aproximadamente el 0-9 %. Por tanto, el dispositivo de la invencion puede inhibir los aumentos en el diametro interno del ventnculo izquierdo en sujetos que padecen enfermedad cardfaca y de hecho pueden reducir el diametro interno del ventnculo izquierdo en sujetos que padecen enfermedad cardfaca, en algunas realizaciones en hasta el 10 %.
Tabla 12: Cambio en el diametro interno del ventnculo izquierdo en sistole (ALVIDs, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- +23 + 15 + 18 +28 +28 + 16 + 16 + 16
- C2
- + 11 +25 +27 + 17 +23 +20
- C4
- +37 +43 +46
- S1
- + 13 + 17 +22 + 17 +24 +26 +27 +29 +28
- V1
- -1 -2 + 1 -11 -8 -6 +4 + 1 +2 -2 -10
- V2
- -18 -21 -19 -14 -17 -17 -17 -14
- V3
- + 17 + 13 +8 +7 + 1 -2 +7 + 10 + 10 +2 -4
- V4
- + 19 +9 -2 -9 -12 -7 -8 -9 -8 -6 -14
- M.C.
- +21 +25 +28 +21 25±2 +20 +21 +22 +29 +28
- ±6 ±6 ±6 ±4 ±2 ±5 ±6
- M.V.
- +4 +0 -3±6 -7±5 -9±4 -8±3 -4±6 -3±5 + 1±5 -2±2 -9±3
- ±9 ±8
La Tabla 13 presenta los resultados del estudio referente a la fraccion de eyeccion (EF, %). Puede observarse que la EF de los animales de control disminuye significativamente durante el curso del estudio, mientras que la EF de los animales con implante aumenta significativamente durante el curso del estudio. Por ejemplo, puede observarse que para los animales de control, C1 experimento una disminucion en la EF hasta aproximadamente el 45 % de la medida inicial; C2 hasta aproximadamente el 28 % de la medida inicial; C4 hasta aproximadamente el 47 % de la medida inicial; y S1 hasta aproximadamente el 41 % de la medida inicial. Por comparacion, para los animales con implante, V1 experimento un aumento en la EF hasta aproximadamente el 169 % de la medida inicial; V2 tambien hasta aproximadamente el 169 % de la medida inicial; V3 hasta aproximadamente el 129 % de la medida inicial; y V4 hasta aproximadamente 127 % de la medida inicial. El dispositivo de la invencion, por tanto, puede no solamente inhibir las disminuciones en la EF de sujetos que padecen insuficiencia cardfaca, sino que, de hecho, puede aumentar la EF de dichos sujetos significativamente, por ejemplo, en aproximadamente el 25-50 %, o incluso el 2570 % o mas.
Tabla 13: Fraccion de eyeccion (EF, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 35,5 28,9 26,8 23,5 21,0 18,3 17,8 16,4 16,0
- C2
- 45,3 40,1 29,1 28,0 23,6 20,9 12,7
- C4
- 34,3 32,4 25,2 16,2
- S1
- 33,2 27,6 26,9 25,0 22,6 20,7 18,6 16,8 14,8 13,7
- V1
- 24,5 27,3 36,1 36,6 35,9 36,0 35,7 35,7 35,6 37,7 37,8 41,4
- V2
- 26,4 33,2 37,3 37,2 40,5 42,0 42,9 43,0 44,6
- V3
- 32,6 33,6 33,3 34,5 37,2 37,2 37,9 38,2 38,9 41,0 41,8 41,9
- V4
- 45,3 45,7 46,0 47,5 47,9 47,8 47,9 49,7 52,7 53,2 55,5 57,5
- M.C.
- 37,1 ±2,8 32,3 ±2,8 27,0 ±0,8 23,2 ±2,5 22,4 ±0,7 19,6 ±1,3 17,0 ±2,3 17,5 ±1,1 16,4 ±0,4 14,8 13,7
- M.V.
- 32,2 ±4,7 34,9 ±3,9 38,2 ±2,7 39,0 ±2,9 40,4 ±2,7 40,8 ±2,7 41,1 ±2,7 41,6 ±3,1 42,9 ±3,7 44,0 ±4,7 45,0 ±5,4 46,9 ±5,3
La Tabla 14 detalla los resultados presentados en la Tabla 14, y presenta el cambio en la fraccion de eyeccion. Como puede observarse en la Tabla 14, la EF de cada uno de los animales de control disminuyo significativamente respecto a la medida inicial, por ejemplo, en hasta un 72 % para el animal C2, mientras que la EF para cada uno de los animales con implante aumento significativamente.
Como se ha observado anteriormente con respecto a la Tabla 10, el diametro interno del ventnculo izquierdo en diastole (LVIDd) no cambio significativamente para los animales con implante durante el curso del estudio. Ausente de dicha disminucion en LVIDd, un aumento en la EF puede interpretarse como un aumento en el rendimiento cardiaco. El dispositivo de la invencion puede, por tanto, no solamente inhibir disminuciones en el rendimiento cardfaco de sujetos que padecen insuficiencia cardfaca, sino que, de hecho, puede aumentar el rendimiento cardfaco de dichos sujetos significativamente.
5
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35
Tabla 14: Cambio en la fraccion de ^ eyeccion (EF, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- -18 -24 -34 -41 -48 -50 -54 -55
- C2
- -11 -36 -38 -48 -54 -72
- C4
- -6 -19 -53
- S1
- -17 -27 -25 -32 -38 -44 -49 -55 -59
- V1
- + 11 +47 +49 +46 +47 +46 +45 +45 +54 +54 +69
- V2
- +26 +42 +41 +54 +59 +63 +63 +69
- V3
- +3 +2 +6 + 14 + 14 + 16 + 17 + 19 +26 +28 +29
- V4
- + 1 +2 +5 +6 +6 +6 + 10 + 16 + 18 +23 +27
- M.C.
- -13 -26 -37 -40 -51 -53 -49 -52 -55 -59
- ±3 ±4 ±6 ±5 ±3 ±10 ±5 ±3
- M.V.
- + 10 +23 +25 +30 +32 +33 +34 +38 +32 +35 +41
- ±6 ±2 ±12 ±12 ±13 ±13 ±12 ±12 ±11 ±10 ±14
La Tabla 15 presenta los resultados del estudio referente a la contraccion fraccionada (FS, %). Similar a la fraccion de eyeccion analizada anteriormente con respecto a las Tablas 13-14, puede observarse en la Tabla 15 que la FS de cada uno de los animales de control disminuye significativamente durante el curso del estudio. Por ejemplo, el animal C1 experimenta una disminucion en FS hasta aproximadamente el 47 % de la medida inicial antes de su muerte; el animal C2 hasta aproximadamente el 24 % de la medida inicial; el animal C4 hasta aproximadamente el 46 % de la medida inicial; y el animal S1 hasta aproximadamente el 39 % de la medida inicial. En contraste, la FS de cada uno de los animales con implante aumento significativamente durante el curso del estudio. Por ejemplo, el animal V1 experimento un aumento en FS hasta aproximadamente el 183 % de la medida inicial; el animal V2 hasta aproximadamente el 166 % de la medida inicial; el animal V3 hasta aproximadamente el 132 % de la medida inicial; y el animal V4 hasta aproximadamente el 127 % de la medida inicial. Por tanto, el dispositivo de la invencion no solamente inhibe las disminuciones en la contraccion fraccionada para sujetos que padecen insuficiencia cardfaca, sino que tambien puede aumentar la contraccion fraccionada significativamente, por ejemplo, en aproximadamente el 25-85 % de la medida inicial.
Tabla 15: Contraccion fraccionada (FS, %)
- Dfa 0 Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12
- C1
- 17,0 13,7 12,5 10,9 9,7 8,4 8,0 7,5 8,0
- C2
- 23,2 19,3 13,5 13,0 10,7 9,1 5,5
- C4
- 16,2 15,5 11,8 7,4
- S1
- 15,6 12,8 12,5 11,6 10,3 9,4 8,4 7,6 6,6 6,1
- V1
- 10,9 12,6 17,1 17,5 16,9 16,9 16,9 17,0 16,9 18,1 17,6 20,0
- V2
- 12,4 15,8 18,1 19,0 19,9 20,7 21,2 21,6 20,6
- V3
- 15,7 16,4 16,2 16,7 18,3 18,2 18,5 18,8 19,3 20,5 20,8 20,8
- V4
- 22,4 22,6 22,9 23,7 23,7 23,6 23,8 24,9 26,7 27,1 28,8 28,4
- M.C.
- 18,0 15,3 12,6 10,7 10,2 8,7 7,7 8,0 7,8 6,6 6,1
- ±1,8 ±1,4 ±0,4 ±1,2 ±0,3 ±0,4 ±1,2 ±0,4 ±0,2
- M.V.
- 15,3 16,8 18,6 19,2 19,7 19,8 20,1 20,6 20,9 21,9 22,4 23,1
- ±2,5 ±2,1 ±1,5 ±1,6 ±1,5 ±1,5 ±1,5 ±1,7 ±2,1 ±2,7 ±3,3 ±2,7
Como ilustran los resultados anteriores, los dispositivos construidos implantados de acuerdo con la presente invencion pueden proporcionar tasas de mortalidad significativamente mejoradas en sujetos que padecen insuficiencia cardfaca. En particular, los dispositivos pueden potenciar significativamente la fraccion de eyeccion, la contraccion fraccionada, y/o el rendimiento cardfaco en sujetos que de lo contrario tendrian una funcion cardfaca significativamente disminuida como resultado de las excesivas presiones en la auricula izquierda y el ventriculo izquierdo. Por ejemplo, los sujetos pueden clasificarse segun el sistema de clasificacion de la New York Heart Association (NYHA) como que tienen insuficiencia cardfaca de clase II (leve), que tienen limitacion ligera de la actividad ffsica y estan comodos en reposo, pero para los que la actividad ffsica habitual provoca fatiga, palpitacion o disnea; insuficiencia cardfaca de clase III (moderado), que tienen limitacion marcada de la actividad ffsica, pueden estar comodos en reposo y pueden experimentar fatiga, palpitacion o disnea si participan en una actividad menor de la normal; o como que tienen insuficiencia cardfaca de clase IV (severo), que son incapaces de realizar ninguna actividad ffsica sin malestar, muestran smtomas de insuficiencia cardfaca en reposo, y tienen malestar aumentado si emprenden cualquier actividad ffsica. Los presentes dispositivos pueden aumentar significativamente el rendimiento cardfaco de dichos sujetos de clase III o clase IV, particularmente aquellos con baja fraccion de eyeccion, posibilitandoles participar en significativamente mas actividad ffsica que lo que podrian de lo contrario. Los presentes dispositivos pueden disminuir adicionalmente la presion de la arteria pulmonar en sujetos con insuficiencia cardfaca izquierdo, y adicionalmente pueden reducir o inhibir la congestion pulmonar en pacientes con congestion pulmonar resultante de dicho insuficiencia cardfaca, por ejemplo, inhibiendo episodios de edema pulmonar agudo. De hecho, como ilustra el Ejemplo descrito anteriormente, el dispositivo de la invencion puede reducir la LAP y PAP significativamente respecto a lo que serian esas presiones de lo contrario; dichas reducciones de presion pueden no solamente proporcionar alivio inmediato de los smtomas agudos, sino que adicionalmente pueden facilitar el
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remodelado ca^aco durante las semanas despues del implante y por tanto proporcionar funcion cardfaca potenciada. Los dispositivos pueden, en algunas realizaciones, incluir un medio para medir los diversos parametros de interes, por ejemplo, un medio tal como el analizado anteriormente con respecto a los ensayos en animales.
Debe apreciarse que los dispositivos de la invencion tambien pueden usarse con pacientes que tienen trastornos diferentes a insuficiencia cardfaca. Por ejemplo, en una realizacion, el dispositivo puede implantarse en un sujeto que padece infarto de miocardio, por ejemplo, en el periodo inmediatamente despues del infarto de miocardio (por ejemplo, en unos pocos dfas del evento, o en dos semanas del evento, o incluso en seis meses del evento. Durante dicho penodo, el corazon se remodela para compensar la funcion miocardica reducida. Para algunos sujetos que padecen infarto de miocardio severo, dicho remodelado puede causar que la funcion del ventriculo izquierdo se deteriore significativamente, lo que puede conducir al desarrollo de insuficiencia cardfaca. El implante de un dispositivo de la invencion durante el penodo inmediatamente despues del infarto de miocardio puede inhibir dicho deterioro en el ventnculo izquierdo reduciendo la LAP y LVEDP durante el penodo de remodelado. Por ejemplo, en el Ejemplo descrito anteriormente, se indujo insuficiencia cardfaca en las ovejas inyectando microesferas que bloquean la arteria coronaria e inducen infarto de miocardio. Despues del infarto de miocardio, las ovejas desarrollaron insuficiencia cardfaca. Como puede observarse en los diversos resultados para los animales con implante el implante del dispositivo de la invencion incluso una semana despues del infarto de miocardio inhibio la degradacion del corazon y produjo tasas de mortalidad y funcionamiento cardfaco significativamente mejorados tanto inmediatamente como con el tiempo segun se remodelaban los corazones de los sujetos. Por tanto, se cree que el implante de un dispositivo de la invencion incluso unas pocas semanas o meses despues del infarto de miocardio puede proporcionar beneficios significativos a los sujetos segun se remodela su corazon. El dispositivo puede, opcionalmente, retirarse despues.
Aunque se han descrito anteriormente diversas realizaciones ilustrativas de la invencion, sera evidente que un experto en la materia puede hacer diversos cambios y modificaciones en este documento sin alejarse de la invencion. Se apreciara adicionalmente que los dispositivos descritos en este documento pueden implantarse en otras posiciones en el corazon. Por ejemplo, el dispositivo 100 ilustrado en las Fig. 1A-1D puede implantarse en una orientacion opuesta a la mostrada en la Fig. 2B, para derivar sangre desde la auricula derecha hasta la auricula izquierda, disminuyendo por tanto la presion de la auricula derecha; dicha caracteristica puede ser util para tratar una alta presion de la auricula derecha que aparece en hipertension pulmonar. Asimismo, el dispositivo 100 puede implantarse a traves del septo ventricular en una orientacion adecuada para derivar sangre desde el ventriculo izquierdo hasta el ventriculo derecho, o en una orientacion adecuada para derivar sangre desde el ventriculo derecho hasta el ventriculo izquierdo. Las reivindicaciones adjuntas pretender cubrir todos estos cambios y modificaciones que estan dentro del alcance de la invencion.
Claims (15)
- 51015202530354045505560REIVINDICACIONES1. Un dispositivo (100, 800, 900) para regular la presion sangumea entre la auricula izquierda y la auricula derecha de un paciente, comprendiendo el dispositivo:un estent (110, 910) que comprende una region de cuello (104, 904) y una primera (102, 902) y segunda (106, 906) regiones de extremo acampanadas, estando dispuesta la region de cuello (104, 904) entre la primera y segunda regiones de extremo y configurada para acoplar con la fosa oval del septo de la auricula del paciente; una valvula tisular unidireccional (130, 830, 930) que tiene una salida acoplada a una primera parte de la primera region final acampanada y una entrada acoplada a una segunda parte de la primera region final acampanada proxima a la region de cuello (104, 904), la valvula (130, 830, 930) configurada para derivar sangre desde la auricula izquierda hasta la auricula derecha cuando la presion sangumea en la auricula izquierda excede la presion sangumea en la auricula derecha, y un material biocompatible (120, 920) dispuesto sobre la region de cuello (104, 904) y la segunda region final acampanada (106, 906), pero no sobre la primera porcion de la primera region final acampanada (102, 902).
- 2. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que la primera (102, 902) y segunda (106, 906) regiones de extremo acampanadas cambian de diametro, cada una, en aproximadamente 50 o 120 grados.
- 3. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que el estent (110, 910) comprende una pluralidad de anillos sinusoides (112-116, 912) interconectados por riostras de extension longitudinal (111, 911).
- 4. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que el estent (110, 910) comprende un material con memoria de forma.
- 5. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que la valvula tisular (130, 830, 930) se extiende entre la primera region final acampanada (102, 902) y el material biocompatible (120, 920).
- 6. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que la entrada de la valvula tisular (130, 830, 930) esta aproximadamente 1-3 mm desde una parte mas estrecha de la region de cuello (104, 904), y la salida de la valvula tisular (130, 830, 930) esta aproximadamente 5-8 mm desde la parte mas estrecha de la region de cuello (104, 904).
- 7. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 6, en el que la valvula tisular (130, 830, 930) comprende una lamina de tejido que tiene una longitud aplanada de aproximadamente 10-16 mm, y la lamina de tejido esta plegada y suturada para definir dos o mas laminillas, teniendo, cada de ellas, una longitud de aproximadamente 5-8 mm.
- 8. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que la valvula tisular (130, 830, 930) comprende una lamina de tejido que tiene una longitud aplanada no mayor de 18 mm, una altura aplanada no mayor de 10 mm, y un area aplanada no mayor de 150 mm cuadrados.
- 9. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que el cuello tiene un diametro de 4,5 a 5,5 mm.
- 10. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que la primera region final acampanada (102, 902) tiene un diametro entre 9 y 13 mm, y en el que la segunda region final acampanada (106, 9069 tiene un diametro entre 8 y 15 mm.
- 11. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que el estent (110, 910) esta configurado para transicionar entre un estado colapsado adecuado para suministro percutaneo y un estado expandido cuando se despliega a traves de la fosa oval del paciente.
- 12. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que el estent (110, 910) tiene una configuracion de reloj de arena en el estado expandido.
- 13. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que la valvula tisular unidireccional (130, 830, 930) comprende tejido pericardico de origen bovino, porcino o equino.
- 14. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que la valvula tisular unidireccional (130, 830, 930) comprende dos o mas laminillas.
- 15. El dispositivo (100, 800, 900) de la reivindicacion 1, en el que el material biocompatible (120, 920) comprende politetrafluoroetileno expandido, poliuretano, DACRON (tereftalato de polietileno), silicona, policarbonato uretano, o tejido pericardico de una fuente equina, bovina o porcina.
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