ES2562610T3 - Antagonista del receptor de CGRP - Google Patents

Abstract

El compuesto (R)-N-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-4-(2-oxo- 1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.**Fórmula**

Description

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DESCRIPCIÓN

Antagonista del receptor de CGRP

5 Antecedentes de la invención

Referencia a solicitudes relacionadas

Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos nº 61/319.015 presentada el 30 de marzo de 2010.

La divulgación, en general, se refiere al compuesto (R)-N-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamida (compuesto I o el compuesto de fórmula I), incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, que es un antagonista del receptor de

15 CGRP. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas y a procedimientos para usar el compuesto en el tratamiento de trastornos relacionados con CGRP incluyendo migraña, vasodilatación neurógena, inflamación neurógena, daño térmico, choque circulatorio, sofoco asociado a menopausia, enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cáncer.

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es un péptido de 37 aminoácidos que se da en la naturaleza identificado por primera vez en 1982 (Amara, S. G. y col, Science 1982, 298, 240-244). Se expresan dos formas del péptido (αCGRP y βCGRP) que difieren en uno y tres aminoácidos en ratas y seres humanos, respectivamente. El péptido está distribuido ampliamente tanto en el sistema nervioso periférico (SNP) como en el sistema nervioso central (SNC), localizado principalmente en neuronas sensoriales aferentes y centrales, y presenta

25 un número de efectos biológicos, incluyendo vasodilatación.

Cuando se libera de la célula, CGRP se une a receptores acoplados a proteína G de la superficie celular específicos y ejerce su acción biológica predominantemente mediante la activación de adenilato ciclasa intracelular (Poyner, D.

R. y col, Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7; Van Valen, F. y col, Neurosci Lett 1990, 119, 195-8.). Se han propuesto dos clases de receptores de CGRP, CGRP1 y CGRP2, basándose en las propiedades antagonistas del fragmento peptídico CGRP(8–37) y la capacidad de los análogos lineales de CGRP para activar receptores CGRP2 (Juaneda,

C. y col. TiPS 2000, 21, 432-438). Sin embargo, hay una falta de evidencia molecular para el receptor CGRP2 (Brain, S. D. y col, TiPS 2002, 23, 51-53). El receptor CGRP1 tiene tres componentes: (i) un receptor similar a receptor de calcitonina con 7 dominios transmembrana (CRLR); (ii) el tipo uno de proteína que modifica la actividad

35 del receptor transmembrana individual (RAMP1); y (iii) la proteína componente del receptor intracelular (RCP) (Evans B. N. y col., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). RAMP1 se requiere para el transporte de CRLR a la membrana plasmática y para la unión de ligando al receptor de CGRP (McLatchie, L. M. y col, Nature 1998, 393, 333-339). RCP se requiere para transducción de señales (Evans B. N. y col., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43). Hay diferencias específicas de especie conocidas en la unión de antagonistas de moléculas pequeñas al receptor de CGRP con afinidad normalmente mayor vista para el antagonismo del receptor humano que para otras especies (Brain, S. D. y col, TiPS 2002, 23, 51-53). La secuencia de aminoácidos de RAMP1 determina la selectividad de especie, en particular, el resto de aminoácido Trp74 es responsable para el fenotipo del receptor humano (Mallee y col. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8).

45 Se postula que los inhibidores a nivel de receptor de CGRP son útiles en afecciones patofisiológicas donde se ha producido una activación de receptor de CGRP excesiva. Algunas de éstas incluyen vasodilatación neurógena, inflamación neurógena, migraña, cefaleas en racimo y otras cefaleas, daño térmico, choque circulatorio, sofocos de la menopausia y asma. La activación del receptor de CGRP se ha implicado en la patogénesis de la migraña (Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53; Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178.; Grant, A.

D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362.). Los niveles séricos de CGRP están elevados durante la migraña (Goadsby PJ, y col. Ann Neurol 1990; 28: 183-7) y el tratamiento con fármacos contra la migraña devuelve los niveles de CGRP a normales, coincidiendo con el alivio de la cefalea (Gallai V. y col. Cephalalgia 1995;15: 384-90). Los migrañosos presentan niveles de CGRP basales elevados en comparación con los controles (Ashina M, y col., Pain 2000, 86(1-2):133-8.2000). La infusión intravenosa de CGRP produce cefalea duradera en migrañosos (Lassen

55 LH, y col. Cephalalgia Febrero 2002; 22(1):54-61). Estudios preclínicos en ratas y perros comunican que el bloqueo de CGRP sistémico con el antagonista peptídico CGRP(8-37) no altera las hemodinámicas sistémicas en reposo ni el flujo sanguíneo regional (Shen, Y-T. y col., J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8). Así, los antagonistas del receptor de CGRP pueden presentar un tratamiento novedoso para migraña que evita las desventajas cardiovasculares de la vasoconstricción activa asociada a agonistas no selectivos de 5-HT1B/1D, ‘triptanos’ (por ejemplo, sumatriptano).

Los antagonistas de CGRP han mostrado eficacia en ensayos clínicos con seres humanos. Véase Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16):1468-79; Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9(1):9-14. Epub 20 de enero de 2009; Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger 65 H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372:2115. Epub 25 de noviembre de 2008; Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70:1304. Epub 3 de

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octubre de 2007.

La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, el compuesto es novedoso e inhibe el CGRP. Adicionalmente, el compuesto proporciona ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, de unión, de eficacia de inhibición, de selectividad del objetivo, de solubilidad, de perfiles de seguridad o de biodisponibilidad.

Se dan a conocer antagonistas del receptor de CGRP en publicaciones PCT incluyendo los documentos WO2003/104236 y WO2005/065779.

Descripción de la invención

La invención incluye (R)-N-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-4-(2oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamida (compuesto I o el compuesto de fórmula I) y composiciones farmacéuticas y que son útiles en procedimientos para modular el CGRP y tratar a pacientes con afecciones médicas asociadas a niveles aberrantes de señalización de CGRP o de receptor de CGRP.

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imagen3ON H Nimagen4N

O O

N N

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I

La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales se pueden preparar de acuerdo con técnicas orgánicas comunes empleando reactivos disponibles comercialmente. Algunas formas salinas aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.

Se desea que la invención incluya todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Como ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente usando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado que se emplea en otros casos. Tales compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo como estándares y reactivos en la determinación de actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.

Procedimientos de síntesis

Las abreviaturas generalmente siguen las convenciones usadas en la técnica. Las abreviaturas químicas usadas en la memoria y en los ejemplos se definen como sigue: “NaHMDS” para bis(trimetilsilil)amida de sodio; "DMF" para N,N-dimetilformamida; “MeOH” para metanol; “NBS” para N-bromosuccinimida; “Ar” para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético; “LAH” para hidruro de litio y aluminio; “BOC”, “DMSO” para dimetilsulfóxido; “h” para horas; “ta” para temperatura ambiente o “tr” para tiempo de retención; “min” para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; “EDTA” para ácido etilendiaminotetraacético; “Et2O” para éter dietílico; "DMAP" para 4dimetilaminopiridina; “DCE” para 1,2-dicloroetano; “ACN” para acetonitrilo; “DME” para 1,2-dimetoxietano; “HOBt” para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; “DIEA” para diisopropiletilamina, “Nf” para CF3(CF2)3SO2-; y “TMOF” para trimetilortoformiato. Las abreviaturas, tal como se usan en el presente documento, se definen como sigue: “1 x” para una vez, “2 x” para

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mineral (60 %, 7,92 g, 198,02 mmol), luego se suspendió en dimetilformamida (220 ml). Se enfrió la mezcla hasta 10 ºC. Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trimetilo (29,0 ml, 189,82 mmol) a la mezcla de reacción agitada. Después de 20 min a 0 ºC, se añadió a la mezcla gota a gota una solución de N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (30,41 g, 152,62 mmol) en dimetilformamida (80 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h y luego se diluyó con éter dietílico (650 ml). Se lavó la mezcla una vez con agua y se extrajo una vez la capa acuosa con éter dietílico. Se lavaron 4 veces con agua las capas orgánicas combinadas y se desechó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento del 92 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ = 5,68 (s, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,40-3,51 (m, 4 H), 2,90 (t, J = 5,49, 2 H), 2,25 (t, J = 5,49, 2 H), 1,44 (s, 9 H).

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O H2, Pd-C imagen11O N

O

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4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Se trató cuidadosamente una solución de 4-(2-metoxi-2oxoetiliden)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (35,71 g, 140 mmol) en una mezcla de acetato de etilo/etanol 1:1 (220 ml) con paladio al 10 % sobre carbón húmedo al 50 % (3,3 g). Se cargó el recipiente de reacción con 55 psi (379,21 kPa) de gas hidrógeno y se agitó la mezcla en un aparato Parr a temperatura ambiente durante 16 h. luego, se filtró la mezcla de reacción para retirar el catalizador y se concentró el filtrado a vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un aceite incoloro transparente con un rendimiento del 97 %. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ = 4,04 (d, J = 10,25, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 2,68 (t, J = 12,44, 2 H), 2,21 (d, J = 6,95, 2 H), 1,98-1,77 (m, 1 H), 1,64 (d, J = 13,54, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,25-0,99 (m, 2 H).

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LDA

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Oimagen18HO O2N O2N

Éster terc-butílico del ácido 4-[2-hidroxi-1-metoxicarbonil-2-(2-nitro-fenil)-etil]-piperidina-1-carboxílico. Se disolvió N,N-diisopropilamina (4,40 ml, 31,3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). Se enfrió la mezcla hasta -78 ºC. Se añadió gota a gota butillitio (2,5 M en hexanos, 12,4 ml, 31 mmol) a la solución agitada. Después de agitar a -78 ºC durante 30 min, se añadió a la mezcla gota a gota una solución de 4-(2-metoxi-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (6,65 g, 25,8 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se continuó la agitación a -78 ºC durante 1 h. Luego, se añadió a la mezcla gota a gota una solución de 2-nitrobenzaldehído (3,90 g, 25,8 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), y luego se continuó la agitación a -78 ºC durante 2,5 h adicionales. Se desactivó la reacción con cloruro de amonio acuoso frío y luego se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo y se desechó la fase acuosa. Se secó el material (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta sequedad. La cromatografía en gel de sílice dio el producto deseado con un rendimiento del 94 % como una espuma amarillo claro. EM m/e (M-C4H8+H)+ = 353,1.

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Fe, AcOH O

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NH

HO HO

O2N

Éster terc-butílico del ácido 4-(4-Hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico. En un matraz de 3 bocas equipado con una entrada de nitrógeno, un termómetro y un agitador mecánico, se disolvió éster tercbutílico del ácido 4-[2-hidroxi-1-metoxicarbonil-2-(2-nitro-fenil)-etil]-piperidina-1-carboxílico (9,93 g, 24,3 mmol) en ácido acético (1,75 moles, 100 ml). Se añadió polvo de hierro (8,90 g, 159 mmol) al recipiente con agitación. Se calentó lentamente la mezcla agitada hasta 80 ºC durante 30 min y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Luego se diluyó acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de celite. Se lavaron los sólidos con acetato de

etilo/metanol al 20 % y luego con metanol. Se concentró el filtrado y se fraccionó el residuo entre acetato de etilo y carbonato de sodio acuoso. Se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa resultante dos veces con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas. Se lavó la mezcla dos veces con agua y se desechó la fase acuosa. Se secó el material (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró hasta sequedad. La cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del título como una espuma amarillo claro con un rendimiento del 77 %. EM m/e (M-H)-= 345,1.

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Clorhidrato de 3-(piperidin-4-il)quinolina-2(1H). Se trató una solución agitada de éster terc-butílico del ácido 4-(4

10 hidroxi-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-3-il)-piperidina-1-carboxílico (5,60 g, 16,2 mmol) en acetato de etilo (70 ml) con HCl en dioxano (4 N, 40 mmol, 10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. Luego, se añadió más HCl en dioxano (4N, 120 mmol, 30 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se recogió por filtración el sólido resultante y se lavó con acetato de etilo. Luego, se suspendió en agua-isopropanol al 5 % (100 ml) y se calentó la mezcla a reflujo y se agitó durante 20 min. Se enfrió la mezcla hasta temperatura

15 ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con isopropanol y se secó a alto vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco con un rendimiento del 75 %. RMN de 1H-(DMSO-d6) δ 11,85 (s, 1 H), 9,02 (bs, 1 H), 8,88 (bs, 1 H), 7,70 (t, J = 3,81 Hz, 2 H), 7,53 – 7,30 (d, J = 8,24 Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 7,48 Hz, 2 H), 3,36 (d, J = 12,51 Hz, 2 H), 3,10 – 2,94 (m, 3 H), 2,01 (d, J = 13,43 Hz, 2 H), 1,87 – 1,73 (m, 2 H); EM m/e (M+H)+ = 229,0.

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imagen25NH2 imagen26NH2 HCl

ICl, NaHCO3

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I

Clorhidrato de 4-yodo-2,6-dimetilbencenamina. A una suspensión de bicarbonato de sodio (126 g, 1,5 moles) y 2,6dimetilanilina (61,5 ml, 500 mmol) en metanol (700 ml) se añadió monocloruro de yodo (1,0 M en diclorometano, 550 25 ml, 550 mmol) a temperatura ambiente sobre 1 h. Después de que se completara la reacción, se continuó la agitación durante 3 h. Se filtró la reacción para retirar el bicarbonato de sodio en exceso y se retiró el disolvente a vacío. Se redisolvió el residuo en dietil éter (1,5 l) y se trató con ácido clorhídrico (2 M en éter, 375 ml, 750 mmol). Se almacenó la suspensión resultante en el congelador (-15 ºC) durante toda la noche. Se filtró el sólido y se lavó con dietil éter hasta que se volvió incoloro para proporcional 126,5 g (89 %) como un polvo verde grisáceo. RMN de 1H

30 (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 6 H), 7,48 (s, 2 H), 9,05 (bs, 3 H); RMN de 13C (DMSO-d6) δ 17,4, 91,5, 133,1, 131,2, 136,9.

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H Nimagen30O imagen31

H Nimagen32Oimagen33

MsCl, Et3N

imagen34Oimagen35O

O HO

O

2-(Benziloxicarbonil)acrilato de metilo. A un matraz de fondo redondo de 3 bocas secado con llama, equipado con un

35 agitador mecánico, se añadió 2-(benciloxicarbonil)-3-hidroxipropanoato de (S)-metilo (129 g, 509 mmol), diclorometano anhidro (2 l) y cloruro de metanosulfonilo (49,3 ml, 636 mmol). Se enfrió la mezcla hasta -15 ºC y se trató con trietilamina (213 ml, 1527 mmol), gota a gota, para asegurar que la temperatura de la mezcla de reacción no excediera de 0 ºC. La adición del primer equivalente de trietilamina fue exotérmica. Después de la adición de trietilamina, se agitó la mezcla a 0 ºC durante 30 min. Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla

40 temperatura ambiente durante 1,5 h. Se desactivó la reacción mediante la adición de metanol (21 ml). Se lavó la mezcla con bisulfato de potasio acuoso al 0,5 % hasta que los lavados fueron de pH 5, luego con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/hexanos 1:9) proporcionó 111 g (92 %) como un aceite incoloro viscoso, que cristalizó tras dejar en reposo. RMN de 1H (DMSO-d6) δ 3,71 (s, 3 H), 5,10 (s, 2 H), 5,60 (s, 1 H), 5,76 (s, 1 H), 7,39-7,35 (m, 5 H),

45 8,96 (s, 1 H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 52,3, 65,9, 127,8, 128,1, 128,3, 128,8, 133,3, 136,3, 153,5, 163,7.

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H

Nimagen37O imagen38

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H

Nimagen41Oimagen42

O

Pd(OAc)2, Et3N O

O

+ imagen43 NH2 HCl

TBAC

H2N

I

3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benciloxicarbonil)acrilato de (Z)-metilo. En un matraz de fondo redondo de 2 l se cargó la sal de clorhidrato de 4-yodo-2,6-dimetilbencenamina (55 g, 194 mmol), 2-(benciloxicarbonil)acrilato de metilo (59,2 5 g, 252 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (59,2 g, 213 mmol), acetato de paladio (II) (4,34 g, 19,4 mmol) y tetrahidrofurano (1,2 l, desgasificado mediante un flujo de nitrógeno durante 30 min). Se agitó la mezcla para que se formara una suspensión y luego se desgasificó mediante un flujo de nitrógeno durante 30 min. Se añadió trietilamina (110 ml, 789 mmol) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite, se levó con tetrahidrofurano (2 × 100 10 ml) y se concentró. Se disolvió el residuo en diclorometano, se lavó con agua (3X) y salmuera (2X), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, usando acetato de etilo/diclorometano 1:9) proporcionó un sólido de color canela. Se recristalizó el sólido a partir de metanol templado (210 ml) y agua (100 ml). Se mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche, luego a 0 ºC durante 2 h, y finalmente a 15 ºC durante 2 h. Se filtró el sólido resultante, se lavó con metanol/agua 1:1 enfriado con hielo y se secó a alto

15 vacío durante toda la noche para dar 44,7 g (65 %) como un sólido de color canela claro que fue una mezcla de isómeros Z/E (73:27). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 2,05 (s, 6 H), 3,61 (s, 0,8 H), 3,68 (s, 2,2 H), 5,00 (s, 0,54 H), 5,13 (s, 1,46 H), 5,24 (s, 2 H), 7,40-7,21 (m, 8 H), 8,51 (s, 0,27 H), 8,79 (s, 0,73 H); 13C-NMR (DMSO-d6) δ 17,8, 51,7, 65,3, 119,4, 120,0, 120,3, 127,3, 127,7, 128,3, 130,9, 135,8, 137,2, 146,9, 154,7, 166,0.

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H

H

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O

O O

O

[(2R,5R)-Et-DuPhosRh]BF4

H2

H2N

H2N

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3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benciloxicarbonil)propanoato de (R)-metilo. Un recipiente de hidrogenación Parr de 2 l secado con llama se cargó con 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2-(benciloxicarbonil)acrilato de (Z)-metilo (84,5 g, 239 mmol), diclorometano (300 ml) y metanol (300 ml). Se removió el recipiente para que se formara una suspensión 25 marrón claro. Se desgasificó la mezcla usando un flujo de nitrógeno durante 30 min. A ésta se añadió rápidamente tetrafluoroborato de (-)-1,2-bis((2R,5R)-2,5-dietilfosfolano)-benceno(ciclooctadieno)rodio (I) ([(2R,5R)-EtDuFosRh]BF4) (2,11 g, 3,20 mmol). Inmediatamente se sujetó el recipiente a un hidrogenador Parr. Después de 5 ciclos de hidrógeno (60 psi, 413,7 kPa) y vacío, se presurizó el recipiente hasta 65 psi (448,16 kPa) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se volvió homogénea. Se concentró la mezcla de

30 reacción y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/diclorometano 1:9) para dar 82,9 g (98 %). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 2,04 (s, 6 H), 2,65 (dd, J = 13,4, 9,8 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 4,15-4,10 (m, 1H), 4,41 (s, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 6,68 (s, 2 H), 7,377,28 (m, 5 H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1 H); RMN de 13C (DMSO-d6) δ 17,7, 35,9, 51,7, 56,1, 65,3, 120,4, 124,0, 127,5, 127,7, 128,2, 128,3, 136,9, 142,6, 155,9, 172,5.

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imagen50O imagen51OH H

Nimagen52O imagen53Nimagen54Oimagen55O OO i-AmONO, AcOH

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KOAc H2N

HN N

2-(benciloxicarbonil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de (R)-metilo. Se pesó el 3-(4-amino-3,5-dimetilfenil)-2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(benciloxicarbonil)propanoato de (R)-metilo (50,0 g, 140 mmol) en un matraz de fondo redondo de tres bocas secado con llama de 5 l, seguido de la adición de tolueno (2,4 l) y ácido acético glacial (120 ml, 2,1 moles). La mezcla se agitó mecánicamente para formar una solución transparente y luego, se añadió acetato de potasio (103 g, 1,05 moles). A la suspensión blanca resultante, se añadió nitrito de iso-amilo (20,7 ml, 154 mmol) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió bicarbonato de sodio saturado (1 l), seguido de la adición cuidadosa de bicarbonato de sodio sólido para neutralizar el ácido acético. Se extrajo la mezcla con una mezcla de diclorometano (2 l) y salmuera (1,5 l). Después de la separación, se extrajo la capa acuosa con diclorometano (500 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. Se retiraron los disolvente para dar un sólido de color canela, que se lavó con hexanos (2 l) y tolueno (150 ml). Se recristalizó el sólido a partir de acetona caliente (260 ml) y hexanos (700 ml). Se dejó que la mezcla ligeramente turbia se enfriara hasta temperatura ambiente lentamente, luego hasta 0 ºC durante 1,5 h y finalmente hasta -15 ºC durante 1,5 h. Se filtró el sólido resultante y se lavó con acetona/hexanos (1:1, 200 ml) enfriado con hielo para dar 39,1 g (rendimiento del 76 %). La HPLC analítica mostró una pureza de UV >98 %. Se determinó que el exceso enantiomérico (ee) fue del 99.8 % (condiciones: columna Chiralpak AD, 4,6 × 250 mm, 10 µm; A = etanol, B = dietilamina/heptano al 0,05 %; 85 %B a 1,0 ml/min durante 55 min. Los tiempos de retención para R fueron de 44,6 min y para S fue de 28,8 min). RMN de 1H (DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3 H), 2,93 (dd, J = 13,4, 10,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 4,97 (s, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,24-7,22 (m, 2 H), 7,29 -7,27 (m, 3 H), 7,41 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 13,1 (s, 1 H); RMN de 13C (DMSO-d6) δ 16,7, 36,5, 51,8, 56,0, 65,3, 117,6, 119,6, 122,7, 127,2, 127,4, 127,6, 128,2, 129,3, 133,4, 136,8, 139,2, 155,9, 172,4. Espec. de masas: 368,16 (MH)+.

imagen57O imagen58O H NH2Nimagen59O imagen60OO O H2, Pd-C

HN HN

2-Amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de (R)-metilo. Un recipiente de hidrogenación Parr se cargó con 2(benciloxicarbonil)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de (R)-metilo (11,0 g, 29,9 mmol) y metanol (75 ml). Se purgó la suspensión con nitrógeno y se trató con paladio (10 % sobre carbón vegetal, 700 mg). Se agitó el recipiente bajo hidrógeno (15 psi, 103,42 kPa) durante la noche. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de celite para retirar el catalizador. La concentración del eluyente proporcionó 7,7 g (cuant.) como un aceite que se usó sin purificación adicional. RMN de 1H (CD3OD) δ 2,54 (s, 3 H), 2,98 (dd, J = 13,5, 7,0 Hz, 1 H), 3,09 (dd, J = 13,5, 5,9 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,75 (dd, J = 7,0, 6,2 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). Espec. de masas: 232,34 (M-H)-.

H

ON

imagen61O HN imagen62

OO

NH2 HO

NN NH DSC, Et3N imagen63O

+

O

HN N

N

H

3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)propanoato de (R)-metilo.A una solución de clorhidrato de 2-amino-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)propanoato de (R)-metilo (7,26 g, 27,0 mmol) en dimetilformamida (50 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de N,N’-disuccinimidilo (7,60 g, 29,7 mmol) seguido de trietilamina (11,29 ml, 81 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 30 min y se trató con 3-(piperidin4-il)quinolin-2(1H)-ona (6,77 g, 29,9 mmol) en partes. Se dejó que la reacción se agitara durante 24 h. Se concentró la mezcla, se disolvió en acetato de etilo y se lavó secuencialmente con agua, salmuera y HCl 0,5 N (2X). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo/metanol 20:1) para dar 11,9 g (78 %). RMN de 1H (CD3OD) δ 13,0 (s, 1 H), 11,8 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,45 -7,41 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,31 – 4,26 (m, 1 H), 4,10 – 4,08 (m, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,07 – 3,01 (m, 2 H), 2,93 – 2,88 (m, 1 H), 2,77 – 2,67 (m, 2 H), 2,48 (s, 3 H), 1,78 – 1,72 (m, 2 H),

imagen64

1,34 – 1,26 (m, 2 H). Espec. de masas: 488,52 (MH)+.

H H

imagen65

5 Ácido (R)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)propanoico. Una solución de 3-(7-Metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)propanoato de (R)-metilo (5,50 g, 11,3 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (10 ml) se enfrió hasta 0 ºC. A esto se añadió una solución fría (0 ºC) monohidrato de hidróxido de litio (0,95 g, 22,6 mmol) en agua (20 ml), gota a gota durante 15 min. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 h adicionales. Se concentró la mezcla para retirar los

10 disolventes orgánicos. Se disolvió el residuo resultante en una cantidad mínima de agua, se enfrió hasta 0 ºC y se trató con HCl 1 N frío (0 ºC) hasta que se logró pH 2. Se recogió el sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y éter y luego se secó durante toda la noche a alto vacío para dar 5,0 g (94 %) como un sólido blanco. RMN de 1H-(DMSO-d6) δ 13,05 (bs, 1 H), 11,77 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,2Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,65 (d, J = 7,9

15 Hz, 1 H), 4,27 – 4,22 (m, 1 H), 4,10 – 4,07 (m, 2 H), 3,12 – 3,07 (m, 1 H), 3,03 – 2,99 (m, 1 H), 2,93 – 2,88 (m, 1 H), 2,77 – 2,66 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,77 – 1,74 (m, 2 H), 1,34 – 1,27 (m, 2 H). Espec. de masas: 474,30 (MH)+.

H

H

imagen66

20 (R)-N-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-4-(2-oxo-1,2dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamida (I). Se cargó un matraz con (R)-3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-2-(4-(2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamido)propanoico (2,9 g, 6,11 mmol), trietilamina (3,00 ml, 21,5 mmol), 1(1-metilpiperidin-4-il)piperazina (1,23 g, 6,72 mmol) y dimetilformamida (10 ml). Se trató la solución resultante con tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (2,26 g, 7,03 mmol) en partes. Se dejó que la

25 reacción se agitara a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla a vacío para eliminar dimetilformamida. Se disolvió el producto bruto en metanol al 7 % en diclorometano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando metanol al 7 % en diclorometano que contenía un 2 % de hidróxido de amonio acuoso como eluyente. Se recogieron las fracciones puras y se retiró el disolvente a vacío. Se cristalizó el producto deseado a partir de acetona caliente para dar el compuesto I con un rendimiento del 77 %. La HPLC analítica

30 mostró una pureza de UV >99,0 % a 230 nm. Se determinó que el exceso enantiomérico (ee) fue del >99,9 % (condiciones: columna Chiralpak AD, 4,6 × 250 mm, 10 µm; eluyente: 70 % (dietilamina al 0,05 %)/heptano/etanol al 30 %; a 1,0 ml/min durante 45 min. Los tiempos de retención fueron de 18,7 min para R y de 28,1 min para S). RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,01 (s, 1 H), 11,76 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 7,10 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,69 (d, J = 8,25 Hz, 1 H), 4,78

35 (q, J = 7,79 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 12,37 Hz, 2 H), 3,54 (dd, J = 9,16, 4,58 Hz, 1 H), 3,24 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,97 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,69 (m, 4 H), 2,32 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,07 (m, 4 H), 1,95 (t, J = 8,25 Hz, 1 H), 1,87 (m, J = 11,28, 11,28, 3,55, 3,44 Hz, 1 H), 1,76 (t, J = 12,03 Hz, 2 H), 1,68 (t, J = 11,11 Hz, 2 H), 1,53 (t, J = 8,25 Hz, 1 H), 1,32 (m, 4 H), 1,16 (m, 2 H); RMN de 13C (DMSO-d6) δ 16,80, 27,30, 30,51, 30,51, 30,67, 35,50, 38,04, 41,74, 44,00, 44,16, 45,35, 45,78, 48,14, 48,39, 51,45, 54,76, 54,76, 60,61, 114,53, 117,79, 119,29, 119,34, 121,57, 122,78,

40 127,46, 127,79, 129,29, 129,79, 133,31, 133,72, 136,98, 137,41, 139,12, 156,50, 161,50, 170,42. Análisis de masa precisa: m/z 639,3770, [MH]+, Δ = -0,2 ppm. Rotación óptica: -27,36º a 589 nm, concentración = 4,71 mg/ml en metanol.

Procedimientos biológicos y otras propiedades Esquema 5. Compuesto I compuestos de comparación II y III.

imagen67NHN

H imagen68 ON H N imagen69 N

OO

N N I

imagen70N N

HN F

imagen71H ON

H NN

O ON II

imagen72

imagen73N

HN

H imagen74 ON

H Nimagen75N

OO

N

N III

5

Solubilidad acuosa. Se mezcló base libre de sólido con tampones de carbonato y etanolamina. Se ajustó el pH de una tercera muestra con HCl. Se mezclaron los sólidos con los vehículos usando un mezclador que estaba contenido dentro de un incubador ajustado a 25C. Después de la equilibración, se retiraron las muestras del

10 sobrenadante, se diluyó lo apropiado y se analizó mediante HPLC.

Solubilidad en medio acuoso, dependencia de pH. Se convirtió el compuesto I cristalino a una fase gelatinosa durante la medida del perfil de solubilidad de pH. La ausencia de una fase cristalina en equilibrio con agua evita una evaluación confiada del intervalo de pH en el que se puede formular el compuesto I como una solución 15 termodinámicamente estable. Están en curso esfuerzos para generar una forma de base libre cristalina del compuesto I que se pueda equilibrar en agua. Los datos recogidos sobre la fase gelatinosa se enumeran en la tabla

1.

Tabla 1: Solubilidad de compuesto I en medio acuoso a 25C

Vehículo

Solubilidad (mg/ml)

Tampón de carbonato, pH=10,4

0,2

Tampón de etanolamina, pH=9,4

0,5

Valoración parcial del compuesto I con HCl, pH=8,5

105

pH < 8,5

> 300

Estabilidad del estado de solución. Se evaluó la estabilidad del estado de solución del compuesto I en función de la temperatura, pH, luz de alta intensidad (HIL), concentración del tampón y concentración del fármaco. La matriz experimental usada se muestra en la tabla 2.

Tabla 2: Matriz de estabilidad del estado de solución

Muestra

pH Temp (ºC) Conc. de fármaco (mg/ml) Conc. de tampón (M)

A

4 40 0,1 0,05

B

5 25 0,1 0,05

C

5 25/luz 0,1 0,05

D

5 60 0,1 0,05

E

5 40 0,1 0,05

F

6 40 0,1 0,05

G

4 40 40 0,05

H

5 40 40 0,05

I

6 40 40 0,05

J

5 40 0,1 0,01

10 Se usó tampón de succinato para todas las soluciones. Para muestras expuestas a la luz, se usó una cámara de fotoestabilidad de acuerdo con las directrices de ICH (1,2 millones de lux-hora de exposición a la luz visible y 200 watios hora/m2 a UV). Se realizaron análisis en 4, 8 y 12 semanas.

Se encontraron diez degradantes durante el estudio de estabilidad de la solución. El porcentaje de cada degradante

15 encontrado en muestras después de 12 semanas de almacenamiento se enumera en la tabla 3. Anótese que en el punto temporal inicial, los degradantes B y G eran los únicos degradantes presentes y sus concentraciones iniciales fueron del 0,17 % y del 0,06 % respectivamente.

Se realizó una evaluación espectroscópica de masas sobre estos degradantes presentes en cantidad suficiente para

20 permitir una determinación de masas. Los resultados se enumeran en la tabla 4. Se enumeran dos picos bajo el degradante B debido a que se descubrió que los dos degradantes no están bien separados por el procedimiento de HPLC actual. Los degradantes A y C corresponden a productos de hidrólisis (figura 2).

Bajo la condición más favorable examinada, la condición I en la tabla 2, el compuesto I mostró solo una degradación

25 del 0,3 % después de 12 semanas a 40C. Esto sugiere que se puede encontrar una formulación acuosa que cumpla las directrices de ICH durante al menos un año de estabilidad química.

Tabla 3: Porcentaje de área de degradantes observados a las doce semanas y sus tiempos de retención (minutos)

Deg A tr=3,9

Deg B tr=5,4 Deg C tr=4,6 Deg D tr=4,1 Deg E tr=5,0 Deg F tr=6,6 Deg G tr=7,5 Deg H tr=6,7 Deg I tr=4,3 Deg J tr=5,6

A

2,0 - 10,5 - - - - - - -

B

,5 0,1 - - - - - - - -

C

16,9 2,9 2,8 5,2 1,0 7,7 - - 5,7

D

1,2 - 55,0 - - - - - - -

E

1,9 0,2 - - ,1 - - - - -

F

,4 0,1 - - ,1 - - - - -

G

4,9 - - - 3,5 - 0,1 ,1 - 0,1

H

1,2 0,1 - - 0,0 - 0,1 - - 0,0

I

,2 0,1 0,0 - 0,0 - 0,1 - - 0,1

J

1,1 0,1 - - ,1 - - 0,5 - -

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imagen77

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baños de tejidos que contienen el tampón Krebs y los vasos montados se controlan por temperatura (37 ºC) y pH (7,4) y se burbujea continuamente con carbógeno. Se deja que los segmentos de arteria se equilibren durante aproximadamente 30-45 minutos hasta que se logre un tono de descanso estable (de 0,25 a 0,5 g). Antes del ensayo, los vasos se ceban (se condicionan) con KCl 100 mM y se lavan posteriormente.

5 Para probar el efecto antidilatador del compuesto I, en primer lugar se contraen los vasos con cloruro de potasio 10 mM (KCl) para imitar el tono endógeno, luego se dilatan completamente con hαCGRP 1 nM, y finalmente se revierte la dilatación mediante la adición acumulativa de concentraciones incrementadas del compuesto I en unidades de log a la mitad (permitiendo el cálculo de CE50). En cada concentración, los efectos de los fármacos se expresan como reversión en % de la dilatación inducida por CGRP en cada vaso. Se realiza el análisis de datos para cada vaso individualmente, ajustando los datos de respuesta a concentración a una función logística de cuatro parámetros mediante análisis de regresión no lineal, para estimar los valores de CE50.

Resultados. El compuesto I muestra una reversión potente y completa de la dilatación inducida por CGRP de arterias 15 intracraneales humanas ex vivo con CE50 = 880 ± 50 pM.

Análisis Schild: Inhibición de la curva de respuesta de concentración de CGRP en arteria intracraneal humana ex vivo

Para evaluar el antagonismo funcional frente a un intervalo de concentraciones de CGRP, se incuba previamente el compuesto I con anillos de arteria individuales en el baño de tejidos y luego se genera una curva de respuesta de concentración de CGRP para lograr la dilatación completa (usando dosis de agonista múltiples y de antagonista múltiples). Concentraciones más altas de antagonista producen un ‘desplazamiento a la derecha’ en la curva de respuesta de concentración de CGRP, requiriendo concentraciones mayores de agonista para superar la presencia

25 de antagonista y lograr la dilatación completa. En resumen, se incuban previamente los anillos de arteria montados en catéter con antagonista, luego se contraen con KCl (para imitar el tono endógeno), y seguido de la adición de concentraciones incrementadas de CGRP para lograr la relajación completa. El pretratamiento con compuesto I es eficaz en la inhibición de la dilatación inducida por CGRP de arterias intracraneales humanas, y presenta una desviación a la derecha paralela de la curva de respuesta de concentración de CGRP.

Procedimientos. Se incuba previamente cada anillo de arteria montados en catéter durante 30 minutos con una única concentración (0,1-30 nM) del compuesto I de antagonista, luego se contrae con KCl 10 nM (para imitar el tono endógeno), seguido de la adición de concentraciones incrementadas de CGRP para lograr la relajación completa. Se deja que la contracción de KCl se estabilice, para que el tiempo de pretratamiento de antagonista total sea

35 aproximadamente 45 min antes de la aplicación de CGRP.

Resultados. El compuesto I produce una desviación a la derecha paralela de la curva de respuesta de concentración de CGRP en arterias intracraneales humanas ex vivo. El análisis Schild revela una Kb de 91 pM. Estos resultados se comparan favorablemente con los ensayos de unión in vitro (Ki = 22,7 pM) y funcionales (Kb = 21,5 pM).

Eficacia in vivo del compuesto I en el flujo sanguíneo facial de tití

Para evaluar la eficacia in vivo de antagonistas de receptores de CGRP novedosos, los titís recibieron una serie de cuatro inyecciones intravenosas de hαCGRP (a intervalos de 45 min). El primero sirve como control del valor de

45 referencia, y está seguido de la administración subcutánea del artículo de prueba. Las tres exposiciones de CGRP subsiguientes proporcionan una evaluación del antagonismo de CGRP funcional in vivo. En el presente estudio, el compuesto I demostró antagonismo de CGRP duradero, sólido.

Procedimientos. Se anestesian titís y se incrementa el flujo sanguíneo facial mediante administración intravenosa

(IV) de hαCGRP a intervalos de 45 min (-30, 15, 60 y 105 min). El efecto del compuesto de prueba, suministrado a 0 min, sobre los cambios inducidos por hαCGRP en el flujo sanguíneo facial se mide mediante flujometría de láser Doppler. Los compuestos eficaces suprimirían el incremento inducido por hαCGRP en el flujo sanguíneo facial observado a los 15, 60 y 105 min (comparado con el efecto de hαCGRP del valor de referencia observado a los -30 min).

55 Sujetos: Titís comunes machos y hembras adultos (Callithrix jacchus) que pesan 350-650 g sirven como sujetos.

Anestesia y preparación: Se anestesiaron los animales mediante inhalación de isoflurano en una cámara de inducción (inducción rápida del 4-5 %, mantenida con el 1-2,5 %; Solomon y col., 1999). Se mantiene la anestesia suministrando un suministro constante de aire:oxígeno (50:50) e isofluran por medio de intubación y ventilación (con monitorización de gas en sangre). Se mantiene la temperatura corporal a 38 ± 0,5 ºC colocándolos sobre una superficie de temperatura controlada automática con una sonda rectal. Se retira una pequeña área del pelo (aproximadamente de 1,5 cm cuadrados) de uno o de ambos lados de la cara mediante aplicación de una crema depilatoria y/o afeitado. Se recortan las áreas quirúrgicas y se preparan con betadine. Se coloca una línea IV en la 65 vena safena para la administración de compuestos de prueba y del hαCGRP agonista del receptor CGRP. Adicionalmente, esta línea IV proporciona la retirada de muestras de sangre (máx. 2,5 ml, 10 %) para la

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Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de afecciones relacionadas con niveles aberrantes de la señalización de CGRP o del receptor de CGRP.

5 Otro aspecto de la invención es el compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento de tratamiento de la migraña.

Otro aspecto de la invención es el compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento de tratamiento de dolor neuropático.

Otro aspecto de la invención se refiere al compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento de tratamiento de inflamación (particularmente inflamación neurógena), dolor, daño término, choque circulatorio, diabetes, síndrome de Reynaud, insuficiencia arterial periférica, hemorragia subaracnoidea/craneal, crecimiento tumoral y sofoco asociado a menopausia. El tratamiento se puede llevar a cabo por el antagonismo del receptor de CGRP mediante la

15 administración de composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I tal como se define en el presente documento.

El compuesto de fórmula I también es útil en procedimientos seleccionados del grupo constituido por (a) regulación inmune en mucosa del intestino (b) efecto protector contra daño anafiláctico cardiaco (c) estimular o evitar interleucina-1b (estimulación de IL-1b) de resorción ósea (d) modular expresión de receptores de NK1 en neuronas espinales y (e) enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar obstructiva crónica incluyendo asma. Véase (a) Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Alemania. Digestion (2002), 66(4), 197-203; (b) Protective 25 effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, NaunynSchmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311; (c) The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307, (d) Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, 35 Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160 (e) Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970; (f) Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Alemania. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130; and (g) Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of

45 Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218.

Otro aspecto de esta invención se refiere al compuesto de fórmula I para su uso en un procedimiento de tratamiento para el cáncer de mama o glioma o enfermedades proliferativas. También se ha sugerido que los antagonistas de CGRP muestran utilidad en el tratamiento de enfermedad maligna, particularmente frente a gliomas y cáncer de mama que metastatiza al cerebro. Los antagonistas de CGRP pueden ser especialmente útiles frente a tumores hipóxicos y en la prevención de implantación metastática. Véase la publicación de aplicación PCT WO2010006168.

El compuesto de fórmula I también es útil en un procedimiento de tratamiento usando combinaciones de compuestos 55 de fórmula I con uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por inhibidores de COX-2, NSAIDS, aspirina, acetaminofeno, triptanos, ergotamina y cafeína para el tratamiento de migraña.

“Migraña”, “cefalea” y términos relacionados son tal como se entienden por los practicantes de la medicina. La migraña comprende todas las clases de migraña incluyendo común, clásica, en racimo, fulgurante, hemipléjica, oftalmopléjica, y oftálmica.

“Terapéuticamente efectiva” quiere decir que hay un beneficio del paciente significativo como se entiende por los practicantes de la medicina.

65 “Paciente” quiere decir una persona que puede beneficiarse del tratamiento como se determina por practicantes de la medicina.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   El compuesto (R)-N-(3-(7-metil-1H-indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-4-(2-oxo1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-1-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. 2.

   Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (R)-N-(3-(7-metil-1H

   imagen1

   indazol-5-il)-1-(4-(1-metilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-4-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)piperidina-110 carboxamida en asociación a un adyuvante, un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar la inflamación, el dolor, la lesión térmica, el choque circulatorio, la diabetes, el síndrome de Reynaud, la insuficiencia arterial periférica, la hemorragia subaracnoidea/craneal, el crecimiento tumoral y el sofoco

   15 asociado a menopausia.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar la migraña.

   20 5. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar el dolor neuropático.
5. 6. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un

   procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa. 25
6. 7. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer de mama o glioma.

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