KR20130076807A - Ｃｇｒｐ 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 CGRP-수용체 길항제인 하기 화학식 I의 화합물, (R)-N-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (제약상 허용되는 염 포함)에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 편두통, 신경원성 혈관확장, 신경원성 염증, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경기와 연관된 홍조, 기도 염증성 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 암을 비롯한 CGRP 관련 장애의 치료에서의 상기 화합물의 사용을 위한 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

ＣＧＲＰ 수용체 길항제 {CGRP RECEPTOR ANTAGONIST}
관련 출원에 대한 상호 참조
이 특허 출원은 2010년 3월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/319,015의 우선권을 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로 CGRP-수용체 길항제인 화합물 (R)-N-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 I 또는 화학식 I의 화합물) (제약상 허용되는 염 포함)에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 편두통, 신경원성 혈관확장, 신경원성 염증, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경기와 연관된 홍조, 기도 염증성 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 및 암을 비롯한 CGRP 관련 장애의 치료에서의 상기 화합물의 사용을 위한 제약 조성물 및 방법에 관한 것이다.
칼시토닌 유전자-관련 펩티드 (CGRP)는 1982년에 처음 확인된 자연 발생 37-아미노산 펩티드이다 (문헌 [Amara, S. G. et al., Science 1982, 298, 240-244]). 래트 및 인간에서 각각 1개 및 3개의 아미노산이 상이한 2가지 형태의 펩티드가 발현된다 (αCGRP 및 βCGRP). 상기 펩티드는 말초 신경계 (PNS) 및 중추 신경계 (CNS) 둘 다에 광범위하게 분포되어 있으며, 주로 감각 구심성 뉴런 및 중추 뉴런에 국재화되어, 혈관확장을 비롯한 수많은 생물학적 효과를 나타낸다.
세포로부터 방출되는 경우, CGRP는 특정한 세포 표면 G 단백질-커플링된 수용체에 결합하여, 주로 세포내 아데닐레이트 시클라제의 활성화에 의해 그의 생물학적 작용을 발휘한다 (문헌 [Poyner, D. R. et al., Br J Pharmacol 1992, 105, 441-7]; [Van Valen, F. et al., Neurosci Lett 1990, 119, 195-8]). 펩티드 단편 CGRP(8-37)의 길항제 특성, 및 CGRP2 수용체를 활성화시키는 CGRP의 선형 유사체의 능력을 기준으로 하여, 2가지 부류의 CGRP 수용체 (CGRP1 및 CGRP2 수용체)가 제안된 바 있다 (문헌 [Juaneda, C. et al., TiPS 2000, 21, 432-438]). 그러나, CGRP2 수용체에 대한 분자적인 증거가 결여되어 있다 (문헌 [Brain, S. D. et al., TiPS 2002, 23, 51-53]). CGRP1 수용체는 하기 3가지 성분을 갖는다: (i) 7 막횡단 칼시토닌 수용체-유사 수용체 (CRLR); (ii) 단일 막횡단 수용체 활성 조절 단백질 유형 1 (RAMP1); 및 (iii) 세포내 수용체 성분 단백질 (RCP) (문헌 [Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43]). RAMP1은 CRLR의 원형질 막으로의 수송 및 CGRP-수용체로의 리간드 결합에 필요하다 (문헌 [McLatchie, L. M. et al., Nature 1998, 393, 333-339]). RCP는 신호 전달에 필요하다 (문헌 [Evans B. N. et al., J Biol Chem. 2000, 275, 31438-43]). CGRP-수용체에 대한 소분자 길항제의 결합에는 공지된 종-특이적 차이가 존재하며, 다른 종에 대해서보다 인간 수용체의 길항작용에 대해 전형적으로 더 큰 친화성을 나타낸다 (문헌 [Brain, S. D. et al., TiPS 2002, 23, 51-53]). RAMP1의 아미노산 서열은 종 선택성을 결정하고, 특히 아미노산 잔기 Trp74는 인간 수용체의 표현형을 담당한다 (문헌 [Mallee et al. J Biol Chem 2002, 277, 14294-8]).
CGRP에 대한 수용체 수준에서의 억제제는 과도한 CGRP 수용체 활성화가 발생하는 병리생리학적 상태에서 유용할 것으로 가정된다. 이들 중 일부는 신경원성 혈관확장, 신경원성 염증, 편두통, 군발 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경기 홍조, 및 천식을 포함한다. CGRP 수용체 활성화는 편두통의 발병기전과 관련되어 있다 (문헌 [Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53]; [Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178]; [Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362]). 편두통 동안 CGRP의 혈청 수준이 상승되며 (문헌 [Goadsby PJ, et al. Ann Neurol. 1990;28:183-7]), 항-편두통 약물을 사용한 치료는 두통의 완화와 동시에 CGRP의 수준을 정상으로 회복시킨다 (문헌 [Gallai V. et al. Cephalalgia 1995;15:384-90]). 편두통 환자는 대조군에 비해 상승된 기저 CGRP 수준을 나타낸다 (문헌 [Ashina M, et al., Pain 2000, 86(1-2):133-8.2000]). 정맥내 CGRP 주입은 편두통 환자에서 지속적인 두통을 발생시킨다 (문헌 [Lassen LH, et al. Cephalalgia 2002, Feb;22(1):54-61]). 개 및 래트에서의 전임상 연구는 펩티드 길항제 CGRP(8-37)을 사용한 전신 CGRP 차단이 휴지성 전신 혈류역학 및 국소 혈류를 변화시키지 않는 것으로 보고하고 있다 (문헌 [Shen, Y-T. et al., J Pharmacol Exp Ther 2001, 298, 551-8]). 따라서, CGRP-수용체 길항제는 비-선택적 5-HT1B/1D 효능제인 '트립탄' (예컨대 수마트립탄)과 연관된 활성 혈관수축의 심혈관 위험성을 회피하는 신규 편두통 치료법을 제시할 수 있다.
CGRP 길항제는 인간 임상 시험에서 효능을 나타내었다. 문헌 [Davis CD, Xu C. Curr Top Med Chem. 2008 8(16):1468-79]; [Benemei S, Nicoletti P, Capone JG, Geppetti P. Curr Opin Pharmacol. 2009 9(1):9-14. Epub 2009 Jan 20]; [Ho TW, Ferrari MD, Dodick DW, Galet V, Kost J, Fan X, Leibensperger H, Froman S, Assaid C, Lines C, Koppen H, Winner PK. Lancet. 2008 372:2115. Epub 2008 Nov 25]; [Ho TW, Mannix LK, Fan X, Assaid C, Furtek C, Jones CJ, Lines CR, Rapoport AM; Neurology 2008 70:1304. Epub 2007 Oct 3]을 참조한다.
본 발명은 예를 들어 본 화합물이 신규하며 CGRP를 억제한다는 기술적인 이점을 제공한다. 추가로, 본 화합물은 제약 용도를 위한, 예를 들어, 작용, 결합, 억제 효능, 표적 선택성, 용해도, 안전성 프로파일 또는 생체이용률 중 하나 이상의 그의 메카니즘에 관련된 장점을 제공한다.
CGRP 수용체 길항제는 WO2003/104236을 비롯한 PCT 공보에 개시되었다.
본 발명은 (R)-N-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (화합물 I 또는 화학식 I의 화합물), 및 CGRP를 조절하고 비정상적 수준의 CGRP 또는 CGRP 수용체 신호전달과 연관된 의학적 상태를 갖는 환자를 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
본 발명은 상기 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않으며, 그 자체로 약리학적 등가물로서 작용하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖되 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물은 다양한 잠재적 용도, 예를 들어 생물학적 활성의 측정에서의 표준물 및 시약으로서의 용도를 가질 수 있다. 안정성 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적 또는 약동학적 특성을 유리하게 개질시키는 잠재성을 가질 수 있다.
합성 방법
약어는 일반적으로 당업계에서 사용되는 관례에 따른다. 본 명세서 및 실시예에 사용된 화학적 약어는 하기와 같이 정의된다: "NaHMDS" = 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드; "DMF" = N,N-디메틸포름아미드; "MeOH" = 메탄올; "NBS" = N-브로모숙신이미드; "Ar" = 아릴; "TFA" = 트리플루오로아세트산; "LAH" = 수소화알루미늄리튬; "BOC", "DMSO" = 디메틸술폭시드; "h" = 시간; "rt" = 실온 또는 체류 시간 (문맥에서 지시될 것임); "min" = 분; "EtOAc" = 에틸 아세테이트; "THF" = 테트라히드로푸란; "EDTA" = 에틸렌디아민테트라아세트산; "Et2O" = 디에틸 에테르; "DMAP" = 4-디메틸아미노피리딘; "DCE" = 1,2-디클로로에탄; "ACN" = 아세토니트릴; "DME" = 1,2-디메톡시에탄; "HOBt" = 1-히드록시벤조트리아졸 수화물; "DIEA" = 디이소프로필에틸아민, "Nf" = CF3(CF2)3SO2-; 및 "TMOF" = 트리메틸오르토포르메이트.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x" = 1회, "2 x" = 2회, "3 x" = 3회, "℃" = 섭씨 온도, "eq" = 당량, "g" = 그램, "mg" = 밀리그램, "L" = 리터, "mL" 또는 "ml" = 밀리리터, "μL" = 마이크로리터, "N" = 노르말, "M" = 몰, "mmol" = 밀리몰, "min" = 분, "h" = 시간, "rt" = 실온, "RT" = 체류 시간, "atm" = 기압, "psi" = 제곱 인치 당 파운드, "conc." = 진한, "sat" 또는 "sat'd" = 포화, "MW" = 분자량, "mp" = 융점, "ee" = 거울상이성질체 과잉률, "MS" 또는 "Mass Spec" = 질량 분광측정법, "ESI" = 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR" = 고해상도, "HRMS" = 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS" = 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC" = 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC" = 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc" = 박층 크로마토그래피, "NMR" = 핵 자기 공명 분광분석법, "1H" = 양성자, "δ" = 델타, "s" = 단일선, "d" = 이중선, "t" = 삼중선, "q" = 사중선, "m" = 다중선, "br" = 넓은, "Hz" = 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E" 및 "Z" = 당업자에게 공지된 입체화학적 배열.
화합물 I은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 이 합성은 14개의 화학적 단계이고 고도로 집중적이며, 마지막 3개 단계에서 3개의 주요 단편을 커플링시킨다. 이와 같이, 상기 합성은 주요 단편 A (반응식 2) 및 B (반응식 3)의 제조부터 시작한다.
<반응식 1>
Figure pct00002
단편 A의 합성은 트리메틸포스포노아세테이트로부터 생성된 일라이드와 N-BOC-4-피페리돈과의 호르너-에몬스(Horner-Emmons) 반응으로 개시하여 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트를 우수한 수율로 수득한다 (반응식 2). 탄소상 팔라듐에 의해 매개되는 촉매 수소화는 불포화 이중 결합을 환원시킨다. tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 LDA로 처리하여 에놀레이트를 생성하고, 이것을 2-니트로벤즈알데히드로 포착시켜 니트로 알콜을 제공한다. 니트로 기를 아세트산 중의 철을 사용하여 환원시킨 다음, 디옥산 중의 염화수소로 처리하여 단편 A의 합성을 완성한다.
<반응식 2>
Figure pct00003
인다졸 아미노산 B의 합성은 아이오딘 모노클로라이드의 작용에 의한 2,6-디메틸아닐린의 아이오딘화로부터 시작한다 (반응식 3). 이 중간체는 일시적으로 확보해 두었다. N-CBZ-L-세린 메틸 에스테르는 원-포트 메틸술포닐화/제거 반응을 경험하여 N-CBZ-데히드로알라닌 메틸 에스테르를 제공한다. 보유하고 있던 아이오다이드 및 데히드로알라닌을 사용하여, 이들을 헤크 커플링(Heck coupling)에서 팔라듐 (II) 아세테이트를 사용하여 효율적으로 커플링시켜 생성물을 65% 수율로 수득한다. 이 시점에서, 키랄 중심이 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)벤젠(시클로옥타디엔)로듐(I) 테트라플루오로보레이트 및 수소 (60 psi)를 사용하는 촉매 비대칭 수소화를 이용하여 장착되어 키랄 아미노산을 ~96% ee로 제공한다. 이어서, 인다졸 고리는 이소-아밀 니트라이트의 작용에 의해 형성된다. 생성된 인다졸은 고도로 결정질이다. 아세톤/헥산으로부터의 한번의 재결정화는 인다졸 아미노산을 우수한 순도 및 개선된 99.8% ee로 수득한다. 수소화 조건 하에 CBZ 보호기를 제거하여 단편 B의 제조를 완성한다. 인다졸 아미노산 B는 또한 라세미 아미노산 또는 케토 산의 효소적 분해를 이용하여 제조될 수 있다 (문헌 [Hanson, Ronald L.; Davis, Brian L.; Goldberg, Steven L.; Johnston, Robert M.; Parker, William L.; Tully, Thomas P.; Montana, Michael A.; Patel, Ramesh N. Process Research and Development, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, NJ, USA. Organic Process Research & Development (2008), 12(6), 1119-1129]).
<반응식 3>
Figure pct00004
단편 A 및 B를 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 사용하여 효율적으로 커플링시켜 우레아 모이어티를 78% 수율로 설비한다 (반응식 4). 메틸 에스테르를 수산화리튬으로 비누화시켜 거의 정량적 수율의 카르복실산을 얻는다. 상기 산과 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진의 TBTU® 매개 커플링은 화합물 I의 합성을 완성한다. 플래쉬 크로마토그래피로 생성물을 무정형 분말로서 수득하고, 이것을 아세톤으로부터 결정화시켜 화합물 I을 우수한 백색 결정질 분말로서 수득한다.
<반응식 4>
Figure pct00005
Figure pct00006
tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (60%, 7.92 g, 198.02 mmol)을 헥산으로 세척하고, 이어서 디메틸포름아미드 (220 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리메틸 포스포노아세테이트 (29.0 mL, 189.82 mmol)를 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 0℃에서 20분 후에, 디메틸포름아미드 (80 mL) 중 N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (30.41 g, 152.62 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 디에틸 에테르 (650 mL)로 희석하였다. 혼합물을 물로 1회 세척하고, 수성 층을 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 4회 세척하고, 수성 상을 따라버렸다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 92% 수율로 수득하였다.
Figure pct00007
Figure pct00008
tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트. 1:1 에틸 아세테이트/메탄올의 혼합물 (220 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카르복실레이트 (35.71 g, 140 mmol)의 용액을 50% 습윤 10% 탄소상 팔라듐 (3.3 g)으로 조심스럽게 처리하였다. 반응 용기를 수소 기체의 55 psi로 충전시키고, 혼합물은 16시간 동안 실온에서 파르(Parr) 장치 상에서 진탕시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 투명한 무색 오일로서 97% 수율로 수득하였다.
Figure pct00009
Figure pct00010
4-[2-히드록시-1-메톡시카르보닐-2-(2-니트로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. N,N-디이소프로필아민 (4.40 mL, 31.3 mmol)을 테트라히드로푸란 (50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 12.4 mL, 31 mmol)을 교반된 용액에 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후에, 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.65 g, 25.8 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반을 계속하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-니트로벤즈알데히드 (3.90 g, 25.8 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 이어서 추가 2.5시간 동안 -78℃에서 교반을 계속하였다. 반응물을 저온 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 이어서 물로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 수성 상을 따라버렸다. 물질을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 목적 생성물을 94% 수율로 밝은 황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00011
Figure pct00012
4-(4-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 질소 입구, 온도계 및 기계적 교반기가 설비된 3구 플라스크에서, 4-[2-히드록시-1-메톡시카르보닐-2-(2-니트로-페닐)-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (9.93 g, 24.3 mmol)를 아세트산 (1.75 mol, 100 mL) 중에 용해시켰다. 철 분말 (8.90 g, 159 mmol)을 교반하면서 상기 용기에 첨가하였다. 교반된 혼합물을 30분 동안 80℃로 서서히 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 고체를 20% 메탄올/에틸 아세테이트 및 이어서 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨에 분배하였다. 층을 분리하였다. 생성된 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하였다. 혼합물을 물로 2회 세척하고, 수성 상을 따라버렸다. 물질을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 밝은 황색 발포체로서 77% 수율로 수득하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H) 히드로클로라이드. 에틸 아세테이트 (70 mL) 중 4-(4-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.60 g, 16.2 mmol)의 교반된 용액을 디옥산 중 HCl (4N, 40 mmol, 10 mL)로 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 추가의 디옥산 중 HCl (4N, 120 mmol, 30 mL)을 첨가하고, 16시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이어서, 이것을 5% 물-이소프로판올 (100 mL) 중에 현탁시키고, 혼합물을 환류로 가온시키고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 이소프로판올로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 75% 수율로 수득하였다.
Figure pct00015
Figure pct00016
4-아이오도-2,6-디메틸벤젠아민 히드로클로라이드. 메탄올 (700 mL) 중 중탄산나트륨 (126 g, 1.5 mol) 및 2,6-디메틸아닐린 (61.5 mL, 500 mmol)의 현탁액에 1시간에 걸쳐 실온에서 아이오딘 모노클로라이드 (디클로로메탄 중 1.0 M, 550 mL, 550 mmol)를 첨가하였다. 첨가를 완성한 후에, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 여과하여 잉여량의 중탄산나트륨을 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (1.5 L) 중에 재용해시키고, 염산 (에테르 중 2M, 375 mL, 750 mmol)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 밤새 동결기 (-15℃)에 보관하였다. 고체를 여과하고, 이것이 무색이 될 때까지 디에틸 에테르로 세척하여 126.5 g (89%)을 회색-녹색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00017
Figure pct00018
메틸 2-(벤질옥시카르보닐)아크릴레이트. 기계적 교반기가 설비되고 화염 건조된 3구 둥근 바닥 플라스크에, (S)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐)-3-히드록시프로파노에이트 (129 g, 509 mmol), 무수 디클로로메탄 (2 L) 및 메탄술포닐 클로라이드 (49.3 mL, 636 mmol)를 가하였다. 혼합물을 -15℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (213 mL, 1527 mmol)으로 방울씩 처리하여, 반응 혼합물의 온도가 0℃를 초과하지 않도록 하였다. 트리에틸아민의 제1 당량의 첨가는 발열성이었다. 트리에틸아민의 첨가 후에, 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 메탄올 (21 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 세척액이 pH 5가 될 때까지 0.5% 수성 중황산칼륨, 및 이어서 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:9 에틸 아세테이트/헥산)로 111 g (92%)을 점성 무색 오일로서 수득하고, 이것을 정치시켜 결정화시켰다.
Figure pct00019
Figure pct00020
(Z)-메틸 3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-(벤질옥시카르보닐)아크릴레이트. 2L 둥근 바닥 플라스크를 4-아이오도-2,6-디메틸벤젠아민 히드로클로라이드 염 (55 g, 194 mmol), 메틸 2-(벤질옥시카르보닐)아크릴레이트 (59.2 g, 252 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (59.2 g, 213 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (4.34 g, 19.4 mmol) 및 테트라히드로푸란 (1.2 L, 30분 동안 질소의 흐름에 의해 탈기시킴)으로 충전시켰다. 혼합물을 교반하여 현탁액이 형성되도록 하고, 이어서 30분 동안 질소의 흐름에 의해 탈기시켰다. 트리에틸아민 (110 mL, 789 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란 (2 x 100 mL)으로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 (3X) 및 염수 (2X)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:9 에틸 아세테이트/디클로로메탄 사용)로 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 따뜻한 메탄올 (210 mL) 및 물 (100 mL)로부터 재결정화하였다. 혼합물을 밤새 실온에서, 이어서 2시간 동안 0℃에서, 및 최종적으로 2시간 동안 -15℃에서 유지하였다. 생성된 고체를 여과하고, 빙냉 1:1 메탄올/물로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜, 44.7 g (65%)을 Z/E 이성질체 (73:27)의 혼합물인 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00021
Figure pct00022
(R)-메틸 3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-(벤질옥시카르보닐)프로파노에이트. 화염 건조된 2L 파르 수소화 병을 (Z)-메틸 3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-(벤질옥시카르보닐)아크릴레이트 (84.5 g, 239 mmol), 디클로로메탄 (300 mL) 및 메탄올 (300 mL)로 충전시켰다. 상기 병을 와류시켜 밝은 갈색 현탁액이 형성되도록 하였다. 혼합물을 30분 동안 질소의 흐름을 이용하여 탈기시켰다. 여기에 (-)-1,2-비스((2R,5R)-2,5-디에틸포스폴라노)-벤젠(시클로옥타디엔) 로듐 (I) 테트라플루오로보레이트 ([(2R,5R)-Et-DuPhosRh]BF4) (2.11 g, 3.20 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 상기 병을 즉시 파르 수소화기에 부착시켰다. 수소 (60 psi) 및 진공의 5회 순환 후에, 상기 병을 65 psi로 가압하고, 현탁액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 균질하게 만들었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:9 에틸 아세테이트/디클로로메탄)에 의해 정제하여 82.9 g (98%)을 얻었다.
Figure pct00023
Figure pct00024
(R)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)프로파노에이트. (R)-메틸 3-(4-아미노-3,5-디메틸페닐)-2-(벤질옥시카르보닐)프로파노에이트 (50.0 g, 140 mmol)를 화염 건조된 5L 3구 둥근 바닥 플라스크 내로 칭량하고, 그 후에 톨루엔 (2.4 L) 및 빙초산 (120 mL, 2.1 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 기계적으로 교반하여 투명한 용액을 형성하고, 이어서 아세트산칼륨 (103 g, 1.05 mol)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액에, 이소-아밀 니트라이트 (20.7 mL, 154 mmol)를 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (1 L)을 첨가하고, 그 후에 고체 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 아세트산을 중성화시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 L) 및 염수 (1.5 L)의 혼합물로 추출하였다. 분리 후에, 수성 층을 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 제거하여 황갈색 고체를 수득하고, 이것을 헥산 (2 L) 및 톨루엔 (150 mL)으로 세척하였다. 고체를 고온 아세톤 (260 mL) 및 헥산 (700 mL)으로부터 재결정화하였다. 약간 흐린 혼합물을 서서히 실온으로, 이어서 1.5시간 동안 0℃로, 및 최종적으로 1.5시간 동안 -15℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 빙냉 아세톤/헥산 (1:1, 200 mL)으로 세척하여 39.1 g (76% 수율)을 수득하였다. 분석용 HPLC는 >98% UV 순도를 나타내었다. 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 99.8%인 것으로 측정되었다 (조건: 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼, 4.6 x 250 mm, 10 μm; A = 에탄올, B = 0.05% 디에틸아민/헵탄; 55분 동안 85%B @1.0 mL/분. R에 대한 체류 시간은 44.6분이었고, S에 대한 체류 시간은 28.8분임).
Figure pct00025
Figure pct00026
(R)-메틸 2-아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)프로파노에이트. 파르 수소화 병을 (R)-메틸 2-(벤질옥시카르보닐)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)프로파노에이트 (11.0 g, 29.9 mmol) 및 메탄올 (75 mL)로 충전시켰다. 현탁액을 질소로 퍼징시키고, 팔라듐 (목탄상 10%, 700 mg)으로 처리하였다. 병을 밤새 수소 (15 psi) 하에 진탕시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 용리액을 농축시켜 오일로서 7.7 g (정량적)을 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00027
Figure pct00028
(R)-메틸 3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미도)프로파노에이트. 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 (R)-메틸 2-아미노-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)프로파노에이트 히드로클로라이드 (7.26 g, 27.0 mmol)의 용액에 실온에서 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 (7.60 g, 29.7 mmol)에 이어, 트리에틸아민 (11.29 mL, 81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 3-(피페리딘-4-일)퀴놀린-2(1H)-온 (6.77 g, 29.9 mmol)으로 조금씩 처리하였다. 반응물이 24시간 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수 및 0.5 N HCl (2X)로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 20:1 에틸 아세테이트/메탄올)에 의해 정제하여 11.9 g (78%)을 수득하였다.
Figure pct00029
Figure pct00030
(R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미도)프로판산. 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 (R)-메틸 3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미도)프로파노에이트 (5.50 g, 11.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에 물 (20 mL) 중 수산화리튬 1수화물 (0.95 g, 22.6 mmol)의 저온 (0℃) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 추가의 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 최소량의 물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, pH 2가 될 때까지 저온 (0℃) 1N HCl으로 처리하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉수 및 에테르로 세척하고, 이어서 고진공 하에 밤새 건조시켜 5.0 g (94%)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00031
Figure pct00032
(R)-N-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 (I). 플라스크를 (R)-3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-(4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미도)프로판산 (2.9 g, 6.11 mmol), 트리에틸아민 (3.00 mL, 21.5 mmol), 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (1.23 g, 6.72 mmol) 및 디메틸포름아미드 (10 mL)로 충전시켰다. 생성된 용액을 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (2.26 g, 7.03 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응물이 밤새 실온에서 교반되도록 하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 디메틸포름아미드를 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중 7% 메탄올 중에 용해시키고, 용리액으로서 2%의 수성 수산화암모늄을 함유하는 디클로로메탄 중 7% 메탄올을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 목적 생성물을 고온 아세톤으로부터 결정화하여 화합물 I을 77% 수율로 수득하였다. 분석용 HPLC로 230 nm에서 99.0 % UV 순도를 나타내었다. 거울상이성질체 과잉률 (ee)은 >99.9%인 것으로 측정되었다 (조건: 키랄팩 AD 칼럼, 4.6 x 250 mm, 10 μm; 용리액: 70% (0.05% 디에틸아민)/헵탄/30% 에탄올; 45분 동안 @1.0 mL/분. 체류 시간은 R에 대해 18.7분, 및 S에 대해 28.1분임).
Figure pct00033
정확한 질량 분석: m/z 639.3770, [MH]+, Δ = -0.2 ppm. 광학 회전: -27.36° @ 589 nm, 농도 = 메탄올 중 4.71 mg/mL.
생물학적 방법 및 다른 특성
반응식 5. 화합물 I 및 비교 화합물 II 및 III.
Figure pct00034
수용해도. 고체 유리 염기를 카르보네이트 및 에탄올아민 완충제와 혼합하였다. 제3 샘플의 pH를 HCl로 조절하였다. 고체를 25℃로 설정된 인큐베이터 내에 둘러싸인 혼합기를 이용하여 비히클과 혼합하였다. 평형화 후에, 상청액의 샘플을 수거하고, 적절하게 희석하고, HPLC에 의해 분석하였다.
수성 매질 중 용해도, pH 의존성. pH 용해도 프로파일을 측정하는 동안 결정질 화합물 I은 젤라틴 상으로 변환되었다. 물과의 평형상태에서 결정질 상의 부재는 화합물 I이 열역학적으로 안정한 용액으로서 제제화될 수 있는 pH 범위의 확실한 평가를 방해한다. 물 중에 평형화될 수 있는 화합물 I의 결정질 유리 염기 형태를 생성하기 위한 노력이 계속되고 있다. 젤라틴 상에서 수집된 데이터를 표 1에 열거하였다.
표 1: 25℃에서 수성 매질 중 화합물 I의 용해도
Figure pct00035
용액 상태 안정성. 화합물 I의 용액 상태 안정성은 온도, pH, 고강도 광 (HIL), 완충제 농도 및 약물 농도의 함수로서 평가하였다. 이용된 실험 매트릭스는 표 2에 나타내었다.
표 2: 용액 상태 안정성 매트릭스
Figure pct00036
숙시네이트 완충제를 모든 용액에 사용하였다. 광에 노출된 샘플을 위해, 광안정성 챔버를 ICH 가이드라인 (가시 광선에 대해 1.2 백만 럭스 시간 노출, 및 UV에 대해 200 왓트 시간/m2)에 따라 이용하였다. 4, 8 및 12주에 분석을 수행하였다.
10가지 분해물이 용액 안정성 연구 동안 발견되었다. 저장 12 주 후에 샘플 중에서 발견된 각 분해물의 백분율은 표 3에 열거하였다. 개시 시점에서, 분해물 B 및 G가 존재하는 유일한 분해물이었고, 이들의 초기 농도가 각각 0.17% 및 0.06%였음을 주목한다.
질량 분광분석 평가는 그 분해물이 질량 측정을 허용하기에 충분한 양으로 존재하는 경우에 수행하였다. 그 결과는 표 4에 열거하였다. 2가지 분해물이 현행 HPLC 방법으로 잘 분리되지 않는 것으로 발견되었기 때문에, 분해물 B에 대하여 2개의 피크가 나열하였다. 분해물 A 및 C는 가수분해 생성물에 해당한다 (도 2).
가장 바람직한 실험 조건 (표 2에서의 조건 I) 하에서, 화합물 I은 40℃에서 12주 후에 단지 0.3%의 분해를 나타내었다. 이것은 화학적 안정성에 있어서 ICH 가이드라인을 1년 이상 동안 충족시키는 수성 제제가 발견될 수 있음을 제안한다.
표 3: 12주 후에 나타난 분해물의 면적 백분율 및 그의 체류 시간 (분)
Figure pct00037
표 4: 분해물 분자량
Figure pct00038
<반응식 6>
Figure pct00039
용액 안정성: 온도의 효과. 온도의 효과를 표 5에 요약하였다. 온도에 따른 분해 비율의 증강은 주로 가수분해에서의 증강으로 인한 것이다. 가장 고온에서의 분해는 생성물 C로 계속 진행되었지만, 더 저온에서의 분해는 생성물 A에서 지연되었다 (도 2).
표 5: 용액 안정성 및 온도
Figure pct00040
용액 안정성: 광의 효과. 안정성에 대한 광의 효과를 표 6에 요약하였다. 7가지 분해물은 광에 대해 노출된 샘플의 경우에 언급되고, 이 중 3가지 분해물은 임의의 다른 조건 하에 저장된 샘플에서는 나타나지 않았다. 가수분해 (분해물 A)는 광에 대한 노출에 의해 증진되었다.
표 6: 용액 안정성 및 광
Figure pct00041
용액 안정성: pH의 효과. 분해 비율에 대한 pH의 효과를 표 7에 요약하였다. 분해 비율에서의 증강은 pH와 반비례로 변화하였고, 가수분해에서의 증강에 의해 우세해졌다. pH 4에서의 분해는 가수분해 생성물 C로 진행되지만, pH 5 및 6에서의 분해는 가수분해 생성물 A에서 지연되었다.
표 7: 용액 안정성 및 pH
Figure pct00042
용액 안정성: 완충제 농도의 효과. 숙시네이트 완충제의 농도가 더 높을 수록 분해물 A로의 가수분해의 비율이 더 높게 생성되는 경향이 있었다 (표 8).
표 8 :용액 안정성 및 숙시네이트 완충제 농도
Figure pct00043
용액 안정성: 약물 농도의 효과. 높은 약물 부하는 가수분해 속도를 저속화시켰고, 분해물 A의 형성을 위한 가수분해를 제한하였다 (표 9). 단지 고농도 샘플에서만 검출되는 분해물 G는 연구 동안 농도가 유의하게 증가하지는 않았고, 단순하게 불순물일 수 있다. 분해물 J는 단지 최종 시점에서만 검출될 수 있다.
표 9: 용액 안정성 및 화합물 I 농도
Figure pct00044
[125I]CGRP 결합에 대한 경쟁
결합 검정. SK-N-MC 세포 막 균질물을 수용체 공급원으로서 사용하였다. 인간 신경모세포종 SK-N-MC 세포는 이들이 클로닝된 인간 CGRP 수용체와 동일한 서열을 갖는 CGRP 수용체를 내인성으로 발현하기 때문에 시험관내 검정에 사용된다 (아이야르 등(Aiyar et al.), 2001). 상기 세포를, 10% 태아 소 혈청으로 보충되고 얼(Earle) 염 및 L-글루타민을 함유하는 MEM으로 구성된 배지 중에서 37℃에서 5% CO2 하에 성장시켰다. 상기 세포를 포스페이트-완충 염수로 2회 세정하여 수확하고, 10 mM 트리스(Tris) (pH 7.4) 및 5 mM EDTA로 구성된 저장성 용해 완충액 중에서 4℃에서 5-10분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 수집하고, 폴리프로필렌 튜브에 옮기고, 폴리트론을 이용하여 균질화시켰다. 균질물을 30분 동안 32,000 x g에서 원심분리하였다. 펠릿을 0.1% 포유동물 프로테아제 억제제 칵테일을 함유한 저온 저장성 용해 완충제 중에 재현탁시키고, 단백질 농도에 대해 검정하였다. 이어서, 막 균질물을 분취하고, 검정일까지 -80℃에서 보관하였다.
방사성표지된 ([125I]CGRP, 아머샴 바이오사이언시스(Amersham Biosciences)) 내인성 펩티드 인간 알파 CGRP (hαCGRP)와 경쟁하는 화합물 I의 능력은 방사성리간드 경쟁 검정을 이용하여 측정하였다. 화합물 I을 먼저 100% DMSO 중에 가용화시키고, 100% DMSO를 사용하는 연속 희석을 통해 전달하였다. 추가로, 화합물을 검정 완충액 (50 mM 트리스-Cl pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.005% 트리톤(Triton) X-100) 내로 25배 희석시키고, 96웰 검정 플레이트 내로 옮겼다 (50 μl). [125I]-CGRP를 검정 완충액 중에 600 pM로 희석시키고, 50 μl의 부피를 각 웰에 첨가하였다 (검정 시 최종 농도 15 pM). SK-N-MC 막 펠릿을 해동시키고, 신선한 0.1% 포유동물 프로테아제 억제제 칵테일을 함유한 검정 완충액 중에 희석시키고, 상기 기재된 바와 같이 균질화시켰다. 이어서, 단백질 5 내지 10 μg/웰을 100 μl의 부피로 첨가하였다. 이어서, 상기 검정 플레이트를 실온 (25℃)에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 과량의 저온 세척 완충액 (20 mM 트리스-Cl pH 7.5, 0.1% BSA)을 첨가한 직후에, 0.5% PEI 중에 예비-침지시킨 유리 섬유 필터 상에 여과하여 검정을 종결하였다. 비특이적 결합은 1 μM β-CGRP를 사용하여 규정하였다. 단백질 결합 방사능을 감마 섬광 계수기를 이용하여 측정하였다. IC50은 방사성리간드 결합의 50%를 억제하기 위해 요구되는 화합물의 농도로서 정의된다.
결과. 화합물 I은 SK-N-MC 세포 막에서 내인성으로 발현된 CGRP 수용체에 결합하는 [125I]CGRP의 농도-의존성 억제를 나타낸다. 평균 Ki는 22.7 ± 1.6 pM이다.
CGRP 펩티드와의 상호작용
방법. 내인성 CGRP 펩티드와 화합물 I 사이의 상호작용의 성질은 포화 결합 실험을 이용하여 상세히 연구하였다. 간략하게, SK-N-MC 세포 막 제제에 대한 [125I]CGRP의 결합은 화합물 I의 부재 하에 (대조 조건) 또는 2가지 농도 (30 pM 및 100 pM) 중 하나의 존재 하에 (시험 조건) [125I]CGRP의 농도를 증가시키면서 측정하였다. 포화 데이터를 켈(Kell) 소프트웨어 (바이오소프트(Biosoft), 영국 캠브리지 소재)를 이용하는 쌍곡형 방정식으로 분석하여 해리 상수 (Kd) 및 결합 부위의 최대 개수 (Bmax)를 추정하였다. [125I]CGRP의 결합 파라미터 (Kd, Bmax)에 대한 화합물 I의 첨가의 영향을 측정하고 비교하였다.
결과. 화합물 I은, [125I]CGRP 결합의 결합 부위의 최대 개수 (Bmax)를 유의하게 변화시키지 않으면서도 [125I]CGRP 결합의 해리 상수 Kd를 농도-의존적으로 증가시켰다 (그의 친화성을 감소시킴). 이것은 인간 수용체에서 [125I]CGRP의 결합에 대한 화합물 I에 의한 억제의 경쟁 메카니즘을 나타낸다 (표 10).
표 10. 화합물 I의 존재 하에 또는 부재 하에 SK-N-MC 세포 막 제제에 대한 [125I]CGRP의 Kd, Bmax.
Figure pct00045
세포 기능적 검정 - 시클릭 AMP 검정
방법. CGRP 수용체 복합체는 G 단백질의 Gs 부류에 커플링된다. CGRP가 이 복합체에 결합하는 것은 아데닐레이트 시클라제의 Gs-의존성 활성화를 통한 시클릭 AMP (아데노신 3'5'-시클릭 모노포스페이트)의 생성을 유도하였다.
화합물 I에 의한 기능적 길항작용은 부착성 SK-N-MC 전세포에서 CGRP-자극된 시클릭 AMP의 형성을 억제하는 그의 능력을 측정함으로써 결정된다. 상기 SK-N-MC 세포를 실온에서 단독의 0.3 nM CGRP와 함께 30분 동안 인큐베이션하거나, 또는 다양한 농도의 화합물 I과 함께 15분 동안 예비-인큐베이션한 후에 0.3 nM CGRP를 첨가하고, 이어서 30분 동안 추가로 인큐베이션하였다. 생성된 시클릭 AMP (cAMP)를 "용해 시약(Lysis Reagent)"을 사용하여 추출하고, 이것의 농도를 RPA559 cAMP SPA 직접 스크리닝 검정 키트(Direct Screening Assay Kit) (아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))를 사용하는 방사성면역검정에 의해 측정하였다. IC50 값은 0.3 nM CGRP-자극된 cAMP 생성의 50%를 억제하기 위해 요구되는 화합물의 농도로서 정의된다. Ymax는 0.3 nM CGRP-자극된 cAMP 생성의 최대 퍼센트 억제로서 정의된다.
결과. 화합물 I은 부착성 SK-N-MC 전세포에서 CGRP-자극된 cAMP 생성의 농도-의존성 억제를 38.6 ± 4.2 pM의 IC50, 및 95.4 (± 1.3)%의 Ymax로 나타내었다. 관찰된 최대 (대략 100%) 억제는 CGRP 수용체에서 완전 길항작용을 나타낸다.
쉴드(Schild) 분석
방법. 쉴드 분석은 화합물 I의 길항작용의 성질을 특성화하기 위해 이용되었다. CGRP-자극된 cAMP 생성의 용량 반응은, CGRP를 단독으로 사용하거나, 또는 다양한 농도의 화합물 I의 존재 하에 CGRP를 사용하여 생성하였다. 특히, CGRP에 의한 용량-의존성 cAMP 자극은 5가지 상이한 농도의 화합물 I의 존재 또는 부재 하에 검정하였다. 화합물 I의 농도는 Y-축 상의 용량 비 - 1 (용량 비는 화합물 I의 존재 하의 CGRP의 EC50 / 단독 CGRP의 EC50으로 정의됨)에 대하여 X-축 상에 플로팅하였다. 이어서, 선형 회귀는 로그-변환된 X 및 Y 축 둘 다를 이용하여 수행하였다. 통일성으로부터 크게 상이하지 않은 기울기 (1)는 경쟁적 길항작용을 나타낸다. Kb는 길항제 해리 상수이다.
결과. 화합물 I에 대한 쉴드 분석은 평균 기울기 1.02 ± 0.04 및 평균 길항제 해리 상수 Kb 21.5 ± 9.4 pM을 나타내었다. 증가하는 농도의 화합물 I의 존재 하에서 CGRP 농도-반응의 평행 우측향 이동은 CGRP-자극된 cAMP 생성의 화합물 I에 의한 경쟁적 길항작용을 나타낸다. 쉴드 플롯으로부터의 1.02의 기울기는 화합물 I과 CGRP 기능 사이의 경쟁적 상호작용을 추가로 지지한다. 21.5 pM의 Kb는 결합 Ki (22.7 pM)와 일치하였다.
생체외 인간 두개내 동맥의 CGRP-유도성 확장의 역전
임상 조건 (요법의 개시에 선행하여 편두통-관련된 CGRP가 방출되는 임상 조건)을 모방한 생체외 측정을 제공하기 위해, 먼저 혈관을 CGRP에 의해 확장시키고, 이어서 상기 확장을 화합물 I을 사용하여 역전시켰다. 이러한 역전 프로토콜에서, 길항제 후-처리는 CGRP-유도성 동맥 확장을 역전시켰다 (단일 효능제 용량 및 다중 길항제 용량을 사용함). 간략하게, 와이어가 탑재된 동맥 고리를 칼륨 이온을 사용하여 수축시키고 (내인성 긴장도를 모방함), CGRP를 사용하여 완전히 확장시키고, CGRP 길항제 화합물 I의 농도를 증가시키면서 확장을 역전시켰다. 화합물 I 후-처리는 생체외 인간 두개내 동맥의 확립된 CGRP-유도성 확장을 역전시키는데 효과적이다.
조직 샘플. 인간 동맥의 부검 샘플을 조직 조달 업체로부터 입수하였다. 모든 혈관은 빙냉 HEPES 완충제 (조성 (mM): NaCl 130, KCl 4, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, CaCl2 1.8, 글루코스 6, NaHCO3 4, HEPES 10, EDTA 0.025) 중에서 수송된다. 수령 시, 혈관은 카보젠 (5% CO2 및 95 % 산소)으로 포화된 저온 크렙(Kreb) 완충액 (조성 (mM): NaCl 118.4, KCl 4.7, KH2PO4 1.2, MgSO4 1.2, CaCl2 1.8, 글루코스 10.1, NaHCO3 25) 중에 있었다.
방법. 혈관에서 결합 조직을 제거하고, 길이 4-5 mm의 실린더형 절편으로 절단하였다. 이어서, 상기 혈관을 2개의 스테인레스강 후크 사이에 있는 조직 배스에 탑재하였으며; 상기 후크 중 하나는 고정되어 있고, 다른 하나는 힘 변위 변환기에 연결되었다. 혈관 장력을 데이터 획득 시스템 (파워랩(Powerlab), AD 인스트루먼츠(AD Instruments), 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재)을 이용하여 계속 기록하였다. 크렙스 완충액 및 탑재된 혈관을 함유하는 조직 배스는 온도 (37℃) 및 pH (7.4)에 대해 제어되고, 카보젠으로 계속 버블링시켰다. 동맥 절편은 안정적 휴지기 긴장도 (0.25 내지 0.5 g)가 달성될 때까지 약 30-45분 동안 평형화되도록 하였다. 검정 전에, 혈관을 100 mM KCl로 프라이밍시키고 (컨디셔닝함), 그 후에 세척하였다.
화합물 I의 항-확장 효과를 시험하기 위해, 먼저 혈관을 10 mM 염화칼륨 (KCl)으로 수축시켜 내인성 긴장도를 모방하고, 이어서 1 nM hαCGRP를 사용하여 완전히 확장시키고, 최종적으로 1/2 로그 유닛으로 화합물 I의 농도를 증가시키면서 누적 첨가하여 상기 확장을 역전시켰다 (EC50의 계산을 허용함). 각각의 농도에서, 약물의 효과는 각각의 혈관에서 CGRP-유도성 확장의 역전 %로서 표현하였다. 데이터 분석은 각각의 혈관에 대하여 개별적으로 수행되며, 농도-반응 데이터를 비-선형 회귀 분석에 따라 4 파라미터 로지스틱 함수에 피팅하여 EC50 값을 추정하였다.
결과. 화합물 I은 EC50 = 880 ± 50 pM로 생체외 인간 두개내 동맥의 CGRP-유도성 확장을 강력하고 완전하게 역전시키는 것으로 나타났다.
쉴드 분석: 생체외 인간 두개내 동맥에서의 CGRP 농도-반응 곡선의 억제
소정 범위의 CGRP 농도에 대한 기능적 길항작용을 평가하기 위해, 화합물 I을 개별 동맥 고리와 함께 조직 배스에서 예비-인큐베이션하고, 이어서 CGRP 농도-반응 곡선을 생성하여 완전한 확장을 달성하였다 (다중 효능제 및 다중 길항제 용량을 사용함). 길항제 농도가 더 높을수록 CGRP 농도-반응 곡선에서는 '우측-이동'이 발생하였고, 이에 따라 길항제의 존재를 극복하고 완전한 확장을 달성하기 위해서는 더 높은 농도의 효능제가 필요해진다. 간략하게, 와이어가 탑재된 동맥 고리를 길항제와 함께 예비-인큐베이션하고, 이어서 KCl로 수축시키고 (내인성 긴장도를 모방함), 이 후에 CGRP의 농도를 증가시키면서 첨가하여 완전한 확장을 달성하였다. 화합물 I 전-처리는 생체외 인간 두개내 동맥의 CGRP-유도성 확장을 억제하는데 효과적이고, CGRP 농도-반응 곡선의 평행 우측향 이동을 나타낸다.
방법. 와이어가 탑재된 동맥 고리 각각을 단일 농도 (0.1-30 nM)의 길항제 화합물 I과 30분 동안 예비-인큐베이션하고, 이어서 10 mM KCl로 수축시키고 (내인성 긴장도를 모방함), 이 후에 CGRP 농도를 증가시키면서 첨가하여 완전한 이완을 달성하였다. KCl 수축을 안정화시켜, 총 길항제 전-처리 시간이 CGRP 적용 전 대략 45분이 되도록 하였다.
결과. 화합물 I은 생체외 인간 두개내 동맥에서 CGRP 농도-반응 곡선의 평행 우측향 이동을 생성하였다. 쉴드 분석은 Kb가 91 pM임을 나타내었다. 이러한 결과는 바람직하게는 시험관내 결합 (Ki = 22.7 pM) 및 기능 (Kb = 21.5 pM) 검정에 필적한다.
마모셋 안면 혈류에서의 화합물 I의 생체내 효능
신규 CGRP 수용체 길항제의 생체내 효능을 평가하기 위해, 마모셋에 hαCGRP의 일련의 4개 정맥내 주사를 (45 분 간격으로) 투여하였다. 제1 주사는 기준 대조군으로서 작용하고, 이 후에 시험 제조품을 피하로 전달하였다. 연속 3개의 CGRP 챌린지로 생체내 기능적 CGRP 길항작용을 평가하였다. 본 연구에서, 화합물 I은 CGRP 길항작용을 지속하는 강력한 것임이 증명되었다.
방법. 마모셋을 마취시키고, 안면 혈류를 45분 간격으로의 (-30, 15, 60 & 105분) hαCGRP의 정맥내 (IV) 투여에 의해 증가시켰다. 안면 혈류에서의 hαCGRP-유도성 변화에 있어서, 0분에 전달된 시험 화합물의 효과는 레이저 도플러(Doppler) 유속측정법에 의해 측정하였다. 효과적인 화합물은 15, 60 & 105분에 보여지는 안면 혈류에서의 hαCGRP-유도성 증가를 억제할 것이다 (-30분에 보여지는 기준 hαCGRP 효과와 비교 시).
대상체: 체중이 350-650 g인 성체 수컷 및 암컷 정상 마모셋 (칼리트릭스 자쿠스(Callithrix jacchus))을 대상체로서 사용하였다.
마취 및 제제: 동물을 유도 챔버에서 이소플루란 흡입에 의해 마취시켰다 (4-5% 신속 유도, 1-2.5%로 유지함; 솔로몬 등(Solomon et al.), 1999). 삽관 및 (혈액 기체 모니터링과 함께) 환기를 통해 공기:산소 (50:50) 및 이소플루란의 일정 공급을 전달함으로써 마취를 유지하였다. 직장 프로브가 있는 자동화 온도 제어 표면 상에 위치시킴으로써 체온을 38 ± 0.5℃에서 유지하였다. 작은 부위의 털 (대략 1.5 cm2)을 탈모 크림의 도포 및/또는 면도에 의해 안면의 한 측 또는 양 측으로부터 제거하였다. 수술 부위를 클립핑하고, 베타딘으로 준비하였다. 시험 화합물 및 CGRP 수용체 효능제 hαCGRP의 투여를 위해, IV 라인을 복재 정맥에 위치시켰다. 추가로, 이 IV 라인은 혈액 기체 모니터링 및 화합물 혈장 수준의 분석을 위한 혈액 샘플 (최대 2.5 ml, 10%)의 회수를 위해 준비하였다. 5% 덱스트로스 용액을 IV 투여하여 혈당 수준을 유지하였다. 혈압 및 심박수를 각각 비-침습성 암 커프(arm cuff) 및 맥박 산소농도계를 이용하여 측정함으로써 마취 깊이를 모니터링하였다. 구아네티딘 5-10 mg/kg IV (필요에 따라 5 mg/kg IV로 보충됨)를 제공하여, 달리 반복적 자극 후에 점진적 감소를 나타내는 안면 혈류의 피크 플럭스를 안정화시켰다 (에스코트 등(Escott et al.), 1995). 자가 점착성 레이저 도플러 플로우 프로브를 안면 피부에 부착시킴으로써 미세혈관 혈류를 모니터링하였다. 상기 프로브는 2개의 레이저 빔의 경로를 가로지르는 적혈구 세포 수를 기록하였다 (이들의 속도를 곱함) (플럭스에서의 변화로서 기록됨).
약물 전달: 시험 화합물을 목의 목덜미에 SC 투여하였다 (0.1-0.6 ml/kg). CGRP-수용체 효능제, hαCGRP는 10 μg/kg 용량으로 IV (1 ml/kg) 전달하였다.
시험 프로토콜: 생체내 효능 및 작용 지속시간을 평가하기 위해, 약물 전달 전 30분 (-0.5시간)에 hαCGRP (10 μg/kg IV)를 투여하여 안면 혈류에서의 대조 증가를 유도하였다. 이어서, 화합물 I을 타임 제로 (0분)에 투여하고, hαCGRP를 ~2시간 동안 45분 간격으로 전달하는 것을 반복하였다 (투여 후 0.25, 1 및 1.75시간에 데이터를 수집함). 화합물 I을 0.003, 0.01 및 0.03 mg/kg SC로 투여하였다. 혈장 샘플을 각 hαCGRP 투여 직전에 수득하였다. 시험 후, 완전히 깨어나 보행할 때까지 동물을 따뜻하게 유지하는 온도 제어된 표면 상에 위치한 수송 케이지로 동물들을 복귀시켰다. 동물은 14-21일 휴식 및 약효세척 기간 후에 다시 시험할 수 있다.
결과. 화합물 I (0.003-0.03 mg/kg, SC)은 마모셋 안면 혈류에서 CGRP-유도성 증가의 용량-의존성 억제를 나타내었다. 강력한 (53-80%) 억제는 0.03 mg/kg에서 투여 후 0.25, 1 및 1.75시간에 관찰되었다. 유의한 (35-40%) 억제는 0.01 mg/kg에서 모든 투여 후 시험 시간에 걸쳐 나타났다. 0.003 mg/kg에서, 약한 (20%) 그러나 유의한 억제가 0.25시간에서 관찰되었고, 이후의 시험 시간에서 어떠한 효과도 없었다.
효능 대 노출을 비교하면, 혈장 수준 ≥ 8 nM은 유의한 생체내 효능과 연관되고, 혈장 수준 ≥ 25 nM은 화합물 I에 대한 최대 효능과 연관된다.
래트에서의 비강내 자극 연구
화합물 I 및 화합물 III: 래트에서의 1-주 비교 비강내 자극 연구. 이 연구는 1주 동안 수컷 래트에게 비강내로 제공되는 경우에 화합물 I 내지 화합물 III의 잠재적 비강내 자극을 비교하기 위해 수행되었다. 수컷 래트 (10마리/군)에게 화합물 I 또는 화합물 III 용액 (225 mM 숙신산, 0.02% 벤즈알코늄 클로라이드, 1.25% 무수 덱스트로스 중 25, 75 또는 175 mg/L, pH 5.8-6.2)을 투여 부피 100 μL/비공으로 1일 1회 비강내로 점적주입하였다. 이러한 투여 패러다임을 이용하여, 시험 제조품의 고정 용량 5, 15 또는 35 mg을 매일 전달하였다. 결과로서, 투여량은, 래트가 성장하는 경우와 같이, 시간에 따라 감소된 체중에 대해 표준화시켰다. 하나의 대조군에는 숙시네이트 비히클을 제공하였고, 모의 대조군에는 비강내 점적주입에 의해 염수를 제공하였다. 평가된 파라미터는 임상 관찰, 체중, 음식물 소비, 독성동력학 및 비강 조직의 조직학적 평가를 포함하였다.
독성동력학 파라미터를 위한 값은 표 11에 나타냈다.
표 11: 화합물 I에 대해 유래된 독성동력학 데이터.
Figure pct00046
화합물 I의 비강내 투여는 24시간 후에 래트에서 전신 노출을 제공하였고, 이 1-주 연구에서 투여 제1일 및 마지막 날 사이에는 차이가 거의 관찰되지 않았다.
화합물 I의 비강내 투여는 잘 용인되었으며; 생체에서의 소견은 모든 용량 군 및 비히클 대조군에서 타액분비 상승에 한정되었고, 아마도 연구를 위해 과도하게 큰 투여 부피가 사용된 것과 관련될 것이다. 염수를 투여한 래트에서는 타액분비가 관찰되지 않았다.
비강 자극은 화합물 둘 다에 대해 관찰되었지만, 용량 범위에 걸쳐 화합물 I이 화합물 III보다 후각 상피 위축을 확실히 덜 발생시켰다 (표 12). 관찰된 병변의 유형은 화합물 II에 대해 이루어진 이전 관찰과 일치하였다. 비강 소견의 중증도 및 발병률은 화합물 I이 화합물 III의 비측 독성 프로파일보다 우수한 비측 독성 프로파일을 가지고 있었음을 입증하였다.
표 12: 래트에서의 화합물 III 또는 화합물 I의 비강 점적주입 후 후각 상피 위축의 발병률 및 중증도
Figure pct00047
화합물 I 및 화합물 II. 래트에서의 1-주 예비 비강내 자극 연구. 화합물 I 및 화합물 II는 또한 비강내 자극에 대해 직접적으로 비교하였다. 수컷 래트 (6마리/군)에게 화합물 I 또는 화합물 II 용액 (225 mM 숙신산, 1.25% 무수 덱스트로스 중 75 또는 175 mg/L, pH 5.8-6.2)을 용량 부피 12.5, 25 또는 100 μL/비공으로 1일 1회 비강내로 점적주입하였다. 이 연구에서 평가된 유일한 종점은 비갑개의 조직학적 평가였다.
화합물 I에 의해 야기된 후각 상피 위축은 평가된 각각의 용량 (부피 × 농도)에서 화합물 II에 의해 생성된 것보다 확실히 덜 심각하였다 (표 13).
표 13: 화합물 I 및 화합물 II에 대한 후각 상피 독성, 중증도 점수.
Figure pct00048
화합물 II의 용량-반응 관계는 다른 연구에서 관찰된 것과 일치하였다. 증가된 부피 및 증가된 농도는 둘 다 보다 유의한 비강 독성에 기여하지만, 아마도 농도가 더 중요한 요소일 것이다.
요약하면, 비강 자극과 관련하여, 화합물 I이 화합물 II보다 우월함이 입증되었다.
비강 전달에 대한 잠재성. CGRP 길항제를 위한 비강내 (IN) 투여 경로는 이것이 신속한 작용 개시를 위해 잠재적으로 비-침습성 전달을 제공하기 때문에 매력적이다. 고도로 투과성인 비강 상피 장벽 (우수한 관류성 점막 조직) 및 제한된 대사 용량/조직 체류 시간은, 매우 부족한 경구 흡수를 나타내는 화합물 I과 같은 화합물의 비강내 전달을 지지하는, 잠재적으로 유용한 특징이다.
비강 전달의 실현가능성은 비강 전달 화합물 I에 대한 혈장 농도-시간 프로파일 및 약동학 파라미터 (Cmax, Tmax, AUC 및 생체이용률)를 IV 경로에 의해 전달된 것과 비교함으로써 IN 토끼 모델에서 평가하였다. 투여 용액 농도 및 전달 부피 각각은 연구에 대한 데이터 표에 포함된다. 비히클 조성은 표 아래의 각주에 기재되어 있다.
방법. 체중 범위가 3-3.5 kg인 3마리의 수컷 뉴질랜드 백색 토끼의 군은 다음 처리 중 하나에서 약물의 단일 용량을 수용하였다: 30초에 걸친 0.5 mg/kg IV 볼루스 주사, 또는 시린지 미세 스프레이 장치를 이용한 0.3-3 mg/kg IN 투여. IN 투여 이전에, 토끼를 흡입 마취제, 세보플루란(Sevoflurane)을 사용하여 약간 진정시켰다. 상기 토끼는 2-5분 내에 의식을 되찾았다. 연속 혈액 샘플을 투여전, 투여후 2, 5, 10, 15, 30분 및 1, 2, 4, 6, 및 24시간에 헤파린-함유 배큐테이너에 수집하였다. 혈액 샘플을 4℃에서 즉시 원심분리하고, 분리된 혈장은 LC/MS/MS 검정에 의한 추가 분석 시까지 -80℃에서 보관하였다.
결과. 약동학적 프로파일은 화합물 I이 용액으로서 분무되는 경우 토끼의 비강으로부터 신속하게 흡수됨을 나타내었다. 피크 농도 (Tmax)에 도달하기 위한 시간은 연구된 모든 용량에서 0.2-0.3 시간 내에 발생하였다 (15-20분). 0.3, 1 및 3 mg/kg에서의 절대 생체이용률은 13% 내지 30%의 범위에 있고, Cmax는 0.12 내지 2.0 μM 의 범위에 있었다 (표 14).
표 14: IV 및 IN 투여 후 토끼에서의 화합물 I에 대한 약동학 파라미터.
Figure pct00049
토끼에서의 화합물 I의 IN 흡수는 매우 신속하였다. 혈장 수준 >10 nM이 5분내에 측정되었다. 상기 약물은 투여 후 적어도 6시간 동안 및 고용량에서 24시간 이하 동안 혈장 중에서 검출되었다.
이전에, 화합물 II의 경우, 투여 농도를 변화시키는 경우보다 오히려 비강내 전달 부피를 변화시키는 경우에 직선성으로부터 더 큰 편차가 존재하였다. 화합물 I의 전달 부피를 일정하게 유지하고 투여 용액 농도를 다양하게 함으로써, IN AUC 및 Cmax가 용량-의존성 직선성에 대한 경향을 나타냈다 (표 15). 이들 파라미터에서의 가변성은 또한 용량에 따라 증가하였다. 더 구체적인 실험에 따라, IN 생체이용률은 시험된 3가지 용량에 있어서 용량 (또는 투여 농도)에 따라 증가하는 것으로 나타났다 (표 15).
표 15: 토끼에서의 IN 화합물 I의 용량 직선성
Figure pct00050
요약하면, 화합물 I에 대한 비강내 투여 경로는 경구 경로와 비교하여 신속한 전신 흡수 및 비교적 장기간의 혈장 수준을 제공한다. 높은 수용해도 및 개선된 용액 안정성은 바람직하게는 적절한 스프레이 장치에서의 비강 스프레이 생성물의 실용성을 지지한다. 약물 용액의 전달 및 인간의 비강에서의 그의 침착은 전임상 IN 동물 모델의 경우에 가능한 것보다 더 강력하고 재생가능한 것으로 기대된다. 화합물 I 제제는 재사용가능한 다중-용량 비강 스프레이 장치 또는 일회용 단위 용량 비강 스프레이 장치에서 전달되도록 계획된다.
제약 조성물 및 치료 방법
본 발명의 또 다른 측면은 화합물 I을 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이다.
화합물 I은 일반적으로 치료 유효량의 화합물 I 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체로 구성되는 제약 조성물로서 제공될 것이며, 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 당업계에서 진료의에 의해 결정된 바와 같은 의미있는 환자 이익을 제공하는데 필요한 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 갖는 통상적으로 공지된 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 산제 뿐만 아니라 액상 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포함한다. 고체 조성물은 적시 또는 지속 방출 제제로 형성될 수 있다. 조성물은 통상의 제제화 기법 및 통상의 부형제 (예컨대, 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예컨대, 물 및 알콜)을 사용하여 제조된다.
고체 조성물은 보통 용량 당 활성 성분 약 1 내지 약 1000 mg을 제공하는 투여량 단위로 제제화된다. 고체 투여 단위의 일부 예는 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 500 mg 및 1000 mg이다. 액체 조성물은 일반적으로 1-100 mg/mL의 단위 투여량 범위를 갖는다. 액체 투여 단위의 일부 예는 0.1 mg/mL, 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL이다.
본 발명은 경구, 비경구, 비강내, 설하 및 경피 방법을 비롯한 모든 통상적인 투여 양식을 포함한다. 전형적으로, 1일 용량은 체중 1 kg 당 1일 0.01 내지 100 mg일 것이다. 일반적으로, 경구로 보다 많은 화합물이 요구되며, 비경구로 보다 적은 화합물이 요구된다. 그러나, 특정한 투약 계획은 타당한 의학적 판단을 이용하여 의사에 의해 결정되어야 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 비강내 투여이다.
CGRP에 대한 수용체 수준에서의 억제제는 과도한 CGRP 수용체 활성화가 발생하는 병리생리학적 상태에서 유용할 것으로 가정된다. 이들 중 일부는 신경원성 혈관확장, 신경원성 염증, 편두통, 군발 두통 및 기타 두통, 열 손상, 순환 쇼크, 폐경기 홍조, 및 천식을 포함한다. CGRP 수용체 활성화는 편두통의 발병기전과 관련이 있다 (문헌 [Edvinsson L. CNS Drugs 2001, 15(10),745-53]; [Williamson, D. J. Microsc. Res. Tech. 2001, 53, 167-178]; [Grant, A. D. Brit. J. Pharmacol. 2002, 135, 356-362]). 편두통 동안 CGRP의 혈청 수준이 상승되며 (문헌 [Goadsby P. J. et al. Ann. Neurol. 1990, 28, 183-7]), 항-편두통 약물을 사용한 치료는 두통의 완화와 동시에 CGRP의 수준을 정상으로 회복시킨다 (문헌 [Gallai V. et al. Cephalalgia 1995, 15, 384-90]). 편두통 환자는 대조군에 비해 상승된 기저 CGRP 수준을 나타낸다 (문헌 [Ashina M. et al., Pain 2000, 86(1-2), 133-8]). 정맥내 CGRP 주입은 편두통 환자에서 지속적인 두통을 발생시킨다 (문헌 [Lassen L.H. et al. Cephalalgia. 2002, 22(1), 54-61]). 개 및 래트에서의 전임상 연구는 펩티드 길항제 CGRP(8-37)을 사용한 전신 CGRP 차단이 휴지성 전신 혈류역학 및 국소 혈류를 변화시키지 않는 것으로 보고하고 있다 (문헌 [Shen, Y-T. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298, 551-8]). 따라서, CGRP-수용체 길항제는 비-선택적 5-HT1B/1D 효능제인 "트립탄" (예컨대 수마트립탄)과 연관된 활성 혈관수축의 심혈관 위험성을 회피하는 신규 편두통 치료법을 제시할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 CGRP 수용체를 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, CGRP 수용체의 억제 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 수준의 CGRP 또는 CGRP 수용체 신호전달과 연관된 상태의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 비정상적 수준의 CGRP 또는 CGRP 수용체 신호전달과 관련된 상태의 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 편두통 또는 두통의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 신경병증성 통증의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 투여에 의한 CGRP 수용체의 길항작용에 의해 치료가 달성될 수 있는, 염증 (특히 신경원성 염증), 통증, 열 손상, 순환 쇼크, 당뇨병, 레이노 증후군, 말초 동맥 부전, 지주막하/두개 출혈, 종양 성장, 폐경기와 연관된 홍조 및 기타 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 (a) 소화관 점막에서의 면역 조절, (b) 심장 아나필락시스성 손상에 대한 보호 효과, (c) 골 재흡수의 인터류킨-1b(IL-1b)-자극의 자극 또는 방지, (d) 척추 뉴런에서의 NK1 수용체의 발현의 조절 및 (e) 기도 염증성 질환 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (천식 포함)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다. (a) 문헌 [Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells. Hagner, Stefanie; Knauer, Jens; Haberberger, Rainer; Goeke, Burkhard; Voigt, Karlheinz; McGregor, Gerard Patrick. Institute of Physiology, Philipps University, Marburg, Germany. Digestion (2002), 66(4), 197-203]; (b) 문헌 [Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis. Rang, Wei-Qing; Du, Yan-Hua; Hu, Chang-Ping; Ye, Feng; Tan, Gui-Shan; Deng, Han-Wu; Li, Yuan-Jian. School of Pharmaceutical Sciences, Department of Pharmacology, Central South University, Xiang-Ya Road 88, Changsha, Hunan, Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003), 367(3), 306-311]; (c) 문헌 [The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1. Lian, Kai; Du, Jingyuan; Rao, Zhenyu; Luo, Huaican. Department of Orthopedics, Xiehe Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, Peop. Rep. China. Journal of Tongji Medical University (2001), 21(4), 304-307], (d) 문헌 [Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons. Seybold VS, McCarson KE, Mermelstein PG, Groth RD, Abrahams LG. J. Neurosci. 2003 23 (5): 1816-1824. epartment of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota 55455, and Department of Pharmacology, Toxicology, and Therapeutics, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas 66160]; (e) 문헌 [Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice. Aoki-Nagase, Tomoko; Nagase, Takahide; Oh-Hashi, Yoshio; Shindo, Takayuki; Kurihara, Yukiko; Yamaguchi, Yasuhiro; Yamamoto, Hiroshi; Tomita, Tetsuji; Ohga, Eijiro; Nagai, Ryozo; Kurihara, Hiroki; Ouchi, Yasuyoshi. Department of Geriatric Medicine, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan. American Journal of Physiology (2002), 283(5,Pt. 1), L963-L970]; (f) 문헌 [Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator. Springer, Jochen; Geppetti, Pierangelo; Fischer, Axel; Groneberg, David A. Charite Campus-Virchow, Department of Pediatric Pneumology and Immunology, Division of Allergy Research, Humboldt-University Berlin, Berlin, Germany. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130]; 및 (g) 문헌 [Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation. Helyes, Zsuzsanna; Pinter, Erika; Nemeth, Jozsef; Szolcsanyi, Janos. Department of Pharmacology and Pharmacotherapy, Faculty of Medicine, University of Pecs, Pecs, Hung. Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allergy Agents (2003), 2(2), 191-218]을 참조한다.
본 발명의 또 다른 측면은 암 및 증식성 질환 및 상태를 위한 치료 방법에 관한 것이다. CGRP 길항제는 또한 악성 질환, 특히 뇌로 전이한 신경교종 및 유방암에 대한 치료에서 유용성을 나타내는 것으로 제안된 바 있다. CGRP 길항제는 저산소증 종양에 대하여 및 전이성 이식의 예방에서 특히 유용할 수 있다. PCT 출원 공보 WO2010006168을 참조한다.
본 발명의 또 다른 측면은 편두통의 치료를 위한, COX-2 억제제, NSAIDS, 아스피린, 아세트아미노펜, 트립탄, 에르고타민 및 카페인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 화학식 I의 화합물의 조합을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
"편두통", "두통" 및 관련 용어들은 의료 전문의에 의해 이해되는 바와 같다. 편두통은 일반, 고전적, 군발성, 전격성, 편마비성, 안근마비성 및 안성을 비롯한 모든 부류의 편두통을 포괄한다.
"치료상 유효한"은 의료 전문의에 의해 이해된 바와 같이 의미있는 환자 이익이 존재함을 의미한다.
"환자"는 의료 전문의에 의해 결정되는 바와 같은 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 사람을 의미한다.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 이것이 그의 본질적 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 특정한 형태로 구현될 수 있음이 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않는 실시예, 상기 실시예 이외의 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형법이 그 안에 포함되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (7)

  1. 화합물 (R)-N-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00051
  2. 치료 유효량의 (R)-N-(3-(7-메틸-1H-인다졸-5-일)-1-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-4-(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일)피페리딘-1-카르복스아미드를 제약상 허용되는 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  3. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 수준의 CGRP 또는 CGRP 수용체 신호전달과 연관된 상태의 치료 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상태가 편두통인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상태가 신경병증성 통증인 방법.
  6. 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, 증식성 질환이 유방암 또는 신경교종인 방법.
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