ES2560875T3

ES2560875T3 - Sistema de inhalación de polvo seco

Info

Publication number: ES2560875T3
Application number: ES09724539.3T
Authority: ES
Inventors: Chad C. Smutney; P. Spencer Kinsey; John M. Polidoro; Carl R. Sahi; Benoit Adamo; Scott Mclean; Dennis Overfield; Anthony Bryant
Original assignee: Mannkind Corp
Current assignee: Mannkind Corp
Priority date: 2008-03-27
Filing date: 2009-03-27
Publication date: 2016-02-23
Anticipated expiration: 2029-03-27
Also published as: RU2010143890A; IL208276A0; HK1151253A1; US20200121869A1; BRPI0910875B1; US20230149641A1; JP2015027559A; MX2010010513A; RU2491103C2; US20160008557A1; DK2254629T3; JP2011515202A; BRPI0910875B8; WO2009121020A1; IL234748A; AU2009228074B2; PL2254629T3; AU2009228074A1; CA2719205A1; EP2254629A1

Abstract

Un sistema de inhalación para la administración pulmonar de medicamentos, que comprende: un inhalador de polvo seco (100) que comprende una carcasa (102) y una boquilla (104), incluyendo dicha carcasa una boca de entrada y una de salida; un cartucho (1600) adaptado a dicho inhalador de polvo seco y conteniendo un medicamento en polvo seco para inhalación; comprendiendo dicho sistema de inhalador de polvo seco unos conductos de aire configurados para tener una distribución predeterminada de flujo de aire alrededor y a través de dicho cartucho funcionalmente configurado para mezclar el medicamento con aire formando una nube de polvo para administrar al sistema pulmonar de un paciente; en donde dicha distribución predeterminada de flujo de aire a través de dicho cartucho varía de aproximadamente el 10 al 30 % del volumen de flujo de aire total que entra en dicho inhalador de polvo seco durante la inhalación.

Description

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DESCRIPCION

Sistema de inhalacion de polvo seco Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio segun 35 U.S.C. § 119(e) de las Solicitudes Provisionales Estadounidenses numero 61/040.112, presentada el 27 de Marzo de 2008 y 61/143.370, presentada el 8 de Enero de 2009.

Campo de la tecnica

Se da a conocer un sistema de administracion de medicamentos pulmonares. El sistema incluye un inhalador de polvo seco; y un cartucho de dosis unitaria para usar con el inhalador. El cartucho puede contener una formulacion de medicamento para administracion pulmonar, por ejemplo, una formulacion que comprende una dicetopiperazina y un ingrediente activo que incluye peptidos y proteinas tales como insulina y peptido 1 glucagonoide. El inhalador de polvo seco es compacto y comprende una carcasa y una boquilla que tiene una camara para instalar el cartucho de dosis unitaria que contiene el medicamento y que puede separarse de su carcasa por facilidad de limpieza.

Antecedentes

Los sistemas de administracion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que introducen ingredientes activos en la circulacion son numerosos e incluyen administracion oral, transdermica, inhalacion, subcutanea e intravenosa. Los medicamentos administrados por inhalacion se administran normalmente utilizando aire con propelentes a una presion positiva con respecto a la presion atmosferica. Tales sistemas de administracion de medicamentos administran medicamentos en forma de aerosol, nebulizados o vaporizados. Mas recientemente, la administracion de medicamentos al tejido pulmonar se ha venido efectuando con inhaladores de polvo seco. Los inhaladores de polvo seco pueden ser activados por la respiracion para administrar medicamentos convirtiendo las particulas de medicamento de un vehiculo en un fino polvo seco que es arrastrado por un flujo de aire e inhalado por el paciente. Los medicamentos administrados mediante el uso de un inhalador de polvo seco ya no estan solo previstos para tratar enfermedades pulmonares, sino que tambien pueden usarse medicamentos especificos para tratar muchas condiciones, incluyendo diabetes y obesidad.

Los inhaladores de polvo seco, utilizados para administrar medicamentos a los pulmones, contienen un sistema de dosificacion de una formulacion de polvo normalmente suministrada a granel o cuantificada en dosis individuales almacenadas en compartimentos de dosis unitaria, como capsulas de gelatina dura o blisteres. Los contenedores a granel estan equipados con un sistema de medicion operado por el paciente para aislar una sola dosis de polvo inmediatamente antes de la inhalacion. La reproducibilidad de la dosificacion exige que la formulacion sea uniforme y que la dosis pueda ser administrada al paciente con resultados consistentes y reproducibles. Por consiguiente, el sistema de dosificacion debe funcionar para descargar toda la formulacion, completa y eficazmente, durante una maniobra de inspiracion cuando el paciente toma su dosis. Las propiedades del flujo de la formulacion en polvo, y la estabilidad fisica y mecanica a largo plazo, son mas criticas para los recipientes a granel que para los compartimentos de dosis unitaria. Es mas facil conseguir una buena proteccion antihumedad en los compartimentos de dosis unitaria, tales como los blisteres, aunque las laminas que se usan para sellar los blisteres y la subsiguiente formulacion de medicamentos pierden viabilidad con un almacenaje prolongado.

Los inhaladores de polvo seco como los que se describen en la Patente Estadounidense N° 7.305.986 y la Patente Estadounidense N° 10/655.153 (US 20040182387) pueden generar particulas primarias de medicamento o nubes de inhalacion adecuadas durante una maniobra de inspiracion por desaglomeracion de la formulacion de medicamento en el interior de una capsula. La cantidad de medicamento fino descargada por la boguilla del inhalador durante la inhalacion depende en gran medida de las fuerzas entre las particulas de la formulacion en polvo (entre particulas de medicamento o entre particulas de medicamento y excipiente) y de la eficiencia del flujo de aire medida por la caida de presion y el caudal entrante y saliente del dispensador de polvo seco. Los beneficios de administrar medicamentos a traves de la circulacion pulmonar son numerosos, e incluyen una rapida absorcion en la circulacion arterial, evitacion de degradacion del medicamento por el metabolismo del higado, facilidad de uso, es decir, carencia de la incomodidad de administracion por otras vias de administracion.

Los productos para inhaladores de polvo seco desarrollados para inhalacion pulmonar han tenido un exito limitado hasta la fecha, debido a su falta de funcionabilidad. Algunos de los problemas persistentes observados en los inhaladores de la tecnica anterior incluyen la resistencia del dispositivo, inconveniencia del equipo, y/o falta de adaptacion del paciente. Por lo tanto, los inventores han disenado y fabricado un inhalador de polvo seco con consistentes propiedades de administracion de medicamento, facilidad de uso sin incomodidad, mayor resistencia, y geometrias distintas que permitiran una mayor adaptacion del paciente.

Sumario

Se dan a conocer sistemas de inhalador de polvo seco para la administracion pulmonar de productos farmaceuticos.

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Los sistemas de inhalacion de polvo seco comprenden un dispositivo de inhalacion o inhalador de polvo seco y al menos un cartucho que contiene una formulacion farmaceutica que comprende al menos un ingrediente activo para su administracion a la circulacion pulmonar. Los presentes sistemas de inhalacion proporcionan dispositivos resistentes que son reutilizables, utilizan cartuchos de dosis unitaria premedida y sus componentes principales pueden desmontarse para facilitar la limpieza. Los dispositivos tambien proporcionan sistemas de inhalacion de alta resistencia que permiten la desaglomeracion de particulas secas de polvo, tienen un flujo de aire consistente y son de uso sencillo y facil.

En una realizacion, un inhalador de polvo seco comprende una carcasa y una boquilla, cuya carcasa comprende una seccion de encaje de boquilla estructuralmente configurada para encajar con la boquilla, y siendo la boquilla desmontable en posiciones predeterminadas con relacion a la carcasa, y teniendo un conducto que permite el flujo de aire entre unas bocas de entrada de aire y de salida de aire, y comprendiendo una camara y una seccion de colocacion oral; estando ademas la boquilla estructuralmente configurada para que sea movil dentro de la carcasa en una posicion encajada y desmontable de la carcasa en una posicion predeterminada. La boquilla del inhalador de polvo seco esta estructuralmente configurada para recibir, mantener y/o liberar de la camara un cartucho contenedor de medicamento.

En otra realizacion, la carcasa comprende un contenedor estructuralmente configurado para adaptarse a la boquilla y tiene una o mas aberturas para permitir la admision de aire a la camara de la boquilla. En tal realizacion, la carcasa tiene mecanismos de sujecion para mantener la camara de la boquilla y permitir que el conjunto de la boquilla pueda moverse en el interior de la carcasa hasta una posicion de almacenamiento, una posicion de carga/descarga del cartucho, una posicion de separacion de la boquilla, una posicion de inhalacion, y en orden inverso.

En otra realizacion mas, el conjunto de boquilla encaja la boquilla en la seccion de encaje de boquilla de la carcasa. La carcasa puede comprender una seccion de admision de aire que tiene un conducto de aire con una o mas primeras aberturas para permitir la admision de aire ambiente y una segunda abertura en comunicacion con la seccion de encaje de boquilla que permite el flujo de aire a traves del conducto de aire y hasta la seccion de encaje con la carcasa. El encaje de la boquilla impide sustancialmente que el aire ambiente penetre en el conducto excepto por la una o mas aberturas de la carcasa para admision de aire. En una realizacion, la carcasa comprende tambien una seccion de almacenaje de la boquilla.

En otra realizacion mas, el conjunto de boquilla del inhalador de polvo seco puede moverse con relacion a la carcasa, y el movimiento de la boquilla dentro de la carcasa puede reconfigurar un cartucho asentado en el inhalador desde una configuracion cerrada hasta una configuration abierta, o desde una configuration abierta hasta una cerrada. El movimiento de la boquilla dentro de la carcasa puede ser de varios tipos, tales como translacional o rotacional. En tal realizacion, el movimiento alrededor de la carcasa es rotacional, y puede ser restringido con respecto a la carcasa en localizaciones predeterminadas para proporcionar la coincidencia de posiciones con la boquilla en uso. En una realizacion, por ejemplo, el movimiento del conjunto de la boquilla es rotacional y la boquilla puede rotar desde la posicion de almacenaje hasta una posicion de carga/descarga de cartucho y una posicion de inhalacion. En otra realizacion, la boquilla comprende ademas una seccion de colocacion oral de la boquilla y una seccion de reception de cartucho que contiene medicamento; estando la seccion de reception de cartucho configurada para permitir y dirigir el flujo de aire a traves y alrededor del cartucho.

En una realizacion adicional, el conducto de aire de la seccion de admision de aire de la carcasa esta en comunicacion con la boca de salida de aire de la boquilla cuando el cartucho esta en una configuracion abierta. El conducto de flujo de aire esta establecido desde una o mas de las primeras aberturas de la carcasa; luego el aire pasa a traves del conducto de flujo de aire por el interior de la carcasa y sale por una segunda abertura de la seccion de encaje de la boquilla y penetra en la camara de la boquilla, en donde un porcentaje del volumen de aire de admision pasa a traves del cartucho y un porcentaje del volumen de aire de admision pasa alrededor del cartucho durante una maniobra de inhalacion. En esta realizacion, el camino del flujo de aire entra despues en la camara de la boquilla y entra y sale del conducto de la seccion de colocacion oral de la boquilla. En una realizacion adicional, con un cartucho conteniendo medicamento colocado en la camara, el flujo de aire que entra en la camara desde la boca de salida de la carcasa se bifurca de manera que un porcentaje del volumen de aire de admision pase a traves del cartucho y un porcentaje del volumen de aire de admision pase alrededor del cartucho. Ambos volumenes de flujo de aire, el que sale del cartucho con un medicamento y el que fluye alrededor del cartucho, convergen antes de entrar y salir por la boca de salida de aire de la seccion de colocacion oral de la boquilla.

En otra realizacion, se proporciona un inhalador de polvo seco que comprende una carcasa y un conjunto de boquilla, teniendo la carcasa una pared superior, una pared inferior y unas paredes laterales; teniendo una seccion de encaje de boquilla, una seccion de almacenaje de boquilla y una seccion de admision de aire que tiene un conducto con una primera abertura para permitir la admision de aire ambiente y una segunda abertura en comunicacion con la seccion de encaje de boquilla que permite el flujo de aire a su traves; siendo desmontable el subconjunto de boquilla y comprendiendo una camara estructuralmente configurada para alojar un cartucho y encajar con la seccion de encaje de boquilla de la carcasa; extendiendose desde la carcasa una seccion de colocacion oral y teniendo una entrada de aire que comunica con la camara y una salida de aire en comunicacion con el aire ambiente.

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En las realizaciones aqui descritas, se proporciona un inhalador accionado por la respiracion, que comprende un inhalador con unos valores de resistencia que pueden ser ajustables o cambiados a voluntad por el paciente, ya sea un adulto o un nino. En una realization, los valores de resistencia del inhalador pueden ser alterados cambiando las geometrias o configuration de los conductos de aire de manera que la distribution de flujo de aire a traves del cartucho y alrededor del cartucho pueda variar. En una realizacion, los valores de resistencia del inhalador pueden variar entre 0,08 y 0,15 VkPa/litros por minuto. En ciertas realizaciones, la distribucion del balance de flujo puede variar de aproximadamente 10 % a 30 % a traves del cartucho y aproximadamente de 70 % a 90 % pasando alrededor del cartucho.

En una realizacion adicional mas, el sistema de inhalation de polvo seco comprende un inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, un cartucho que contiene medicamento, cuyo medicamento puede comprender una dicetopiperazina y un agente activo. En algunas realizaciones, el agente activo comprende peptidos y proteinas. En otra realizacion, el sistema de inhalacion comprende un cartucho que contiene un medicamento en el que el peptido o proteina puede ser una hormona endocrina, incluyendo insulina, peptido glucosico (GLP-1), hormona paratiroidea, proteina relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), y similares.

En una realizacion, el sistema de inhalacion de polvo seco puede comprender un cartucho que comprende una formulation para administration pulmonar que puede proporcionarse para el uso con diferentes fuerzas de dosificacion, en el que el sistema puede administrar la dosificacion con consistencia y de manera lineal. En esta realizacion, por ejemplo, multiples cartuchos de una sola dosis, para ser administrados a un sujeto, pueden ser reemplazados o sustituidos indistintamente proporcionando el sistema con un unico cartucho de la suma de la fuerza de dosificacion de los multiples cartuchos, en el que el sistema puede administrar una dosis bioequivalente con un unico cartucho.

Breve descripcion de los dibujos

La FIG. 1 ilustra una vista lateral tridimensional de una realizacion de un inhalador de polvo seco en una position de almacenaje.

La FIG. 2 ilustra la vista del lado posterior del inhalador de polvo seco de la FIG. 1 mostrando el subconjunto de boquilla desplazado desde la posicion de almacenaje hasta una posicion de carga de cartucho en la que esta abierta la caperuza. En esta realizacion tambien es la posicion en la que puede separarse la boquilla.

La FIG. 3 ilustra la vista del lado posterior del inhalador de polvo seco de la FIG. 1 mostrando que el subconjunto de boquilla ha sido desplazado a la posicion de inhalacion para el uso.

La FIG. 4 ilustra la vista del lado posterior del inhalador de polvo seco de la FIG. 1 mostrando que el subconjunto de boquilla ha sido desplazado a una posicion de descarga tras la inhalacion.

La FIG. 5 ilustra el inhalador de polvo seco de la FIG. 1, mostrando el subconjunto de carcasa y el subconjunto de boquilla desencajados el uno del otro.

La FIG. 6 ilustra una section de vista superior de un subconjunto de carcasa de un inhalador de polvo seco.

La FIG. 7 ilustra en seccion transversal el inhalador de polvo seco representado en la FIG. 3.

La FIG. 8 ilustra el inhalador de polvo seco de la FIG. 1, mostrando una vista despiezada del subconjunto de carcasa.

La FIG. 9 ilustra el inhalador de polvo seco de la FIG. 1, mostrando el subconjunto de boquilla retirado del componente de carcasa.

La FIG. 10 ilustra el inhalador de polvo seco de la FIG. 1, mostrando una vista despiezada del subconjunto de boquilla.

La FIG. 11 ilustra una realizacion alternativa del sistema de inhalador de polvo seco mostrando el inhalador en una posicion de carga de cartucho. La FIG. 11 tambien representa una realizacion de cartucho para uso con un inhalador de polvo seco de acuerdo con la presente descripcion.

La FIG. 12 ilustra la realizacion de la FIG. 11 con un cartucho cargado en el inhalador de polvo seco con la caperuza abierta.

La FIG. 13 ilustra la realizacion de la FIG. 11 mostrando el inhalador de polvo seco en una posicion de inhalacion.

La FIG. 14 ilustra la realizacion de la FIG. 13 mostrando el inhalador de polvo seco en posicion de inhalacion

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como una seccion transversal a traves del eje medio longitudinal.

La FIG. 15 ilustra una seccion transversal de una realizacion en la que el inhalador de polvo seco esta representado en la posicion de dosificacion y conteniendo un cartucho.

La FIG. 16 ilustra una realizacion de una vista lateral tridimensional de un cartucho para uso con el sistema de inhalador de polvo seco.

La FIG. 17 ilustra una realizacion de una vista posterior tridimensional de un cartucho para uso con el sistema de inhalador de polvo seco.

La FIG. 18 ilustra una realizacion de una vista tridimensional despiezada del cartucho para uso con el sistema de inhalador de polvo seco.

La FIG. 19 ilustra una velocidad de infusion de glucosa (GIR), promediada y corregida a la linea base, para dos cartuchos de 15 U y un cartucho de 30 U de un polvo de inhalacion que comprende insulina y fumaril dicetopiperazina, y para 10 IU de AAR.

La FIG. 20A muestra una representacion esquematica en seccion transversal de un cartucho cargado en un portacartuchos para medir la presion a traves del cartucho. La FIG. 20B ilustra un diagrama de un circuito de resistencia que ilustra los diversos resistores asociados con el portacartuchos ilustrado en la FIG. 20A.

La FIG. 21A ilustra una representacion esquematica en seccion transversal de una porcion del inhalador mostrando las partes componentes. La FIG. 21B ilustra un diagrama de un circuito de resistencia de una realizacion de inhalador de la FIG. 21A que se usa para medir la resistencia y la presion del dispositivo.

La FIG. 22 representa una grafica de regresion lineal que ilustra la resistencia R3 medida a traves de un portacartuchos ejemplar ensayado, a caudales comprendidos entre 2 y 9 litros/min.

Descripcion detallada

En las realizaciones dadas a conocer en el presente documento, se dan a conocer sistemas de inhalacion de polvo seco para administrar medicamentos farmaceuticos a la circulacion pulmonar. Los sistemas de inhalacion comprenden un inhalador de polvo seco, accionado por la respiracion o activado por la respiracion, uno o mas cartuchos conteniendo una formulacion farmaceutica que comprende una o mas sustancias farmaceuticas activas o ingredientes activos, y un vehiculo farmaceutico aceptable.

En la FIG. 1 se muestra una realizacion de un inhalador de polvo seco. En ella, el inhalador de polvo seco 100 comprende una carcasa 102 y un conjunto o subconjunto de boquilla desmontable 104. La FIG. 1 ilustra el inhalador de polvo seco 100 en una posicion cerrada o de almacenaje, en la que una seccion 106 de colocacion oral de boquilla (ilustrada en la FIG. 2) esta guardada bajo una cubierta 108. La FIG. 1 tambien ilustra una cubierta o tapa 110 sobre una camara 112 de boquilla (ilustrada en la FIG. 2). En una realizacion de la FIG. 1, la carcasa 102 esta estructuralmente configurada para que sea de forma relativamente rectangular, y tiene una pared superior 114, una pared inferior 116, una pared posterior 118, una primera pared lateral 120, una segunda pared lateral 122, una seccion de almacenaje de boquilla 124, y una seccion de admision de aire como parte de la carcasa 102.

La FIG. 2 ilustra el inhalador de polvo seco 100 de la FIG. 1, mostrando el inhalador en una posicion de carga/descarga de cartucho con la tapa 110 abierta para permitir la insercion de un correspondiente cartucho en la cavidad central de la camara de boquilla 112. La FIG. 2 tambien ilustra que el subconjunto de boquilla desmontable 104 puede moverse, rotando sobre el eje y 204, desde la posicion de almacenaje en la carcasa hasta unos 90° con respecto al eje longitudinal x 202 de la carcasa 102. En ciertas realizaciones, la posicion de carga/descarga de cartucho del conjunto de boquilla 104 puede estar en cualquier angulo predeterminado que se desee. Segun se ilustra en la FIG. 2, la seccion de encaje de boquilla 122 de la carcasa 102 es de forma relativamente circular sobre la pared lateral y es de menor altura en comparacion con el resto de la carcasa 102 para acomodar la camara de boquilla 112 y puede formar un extremo del inhalador 100. La carcasa 102 tambien puede comprender un conducto de aire con una o mas primeras aberturas para permitir la admision de aire ambiente y una segunda abertura en comunicacion con la seccion de encaje de boquilla 122 que permite el flujo de aire desde la seccion de admision, a traves del conducto, hasta la camara de boquilla 112 en la posicion de inhalacion.

La FIG. 3 muestra el inhalador de polvo seco 100 ilustrado en la FIG. 1, mostrando el conjunto de boquilla desmontable 104 en una posicion extendida o de inhalacion. En esta realizacion, el conjunto de boquilla desmontable 104 esta rotado sobre el eje y 204 un angulo de unos 180° con respecto al eje longitudinal x 202 de la carcasa 102. En algunas realizaciones, dependiendo de la configuracion estructural del diseno del cartucho, puede variarse la posicion de inhalacion del conjunto de boquilla 104, para adaptarlo al inhalador, y los grados de rotacion que puede girarse el cartucho para alinear adecuadamente las aberturas que permiten al aire entrar y salir del cartucho llevando una nube de medicamento hasta la boca de salida 302 de la boquilla.

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La FIG. 4 ilustra el inhalador de polvo seco 100 de la FIG. 1, mostrando el conjunto de boquilla desmontable 104 que puede moverse alrededor de la posicion de carga/descarga despues del uso. Debera observarse que la tapa 110 permanece cerrada durante el movimiento del conjunto de boquilla desmontable 104 sobre la carcasa 102. La FIG. 4 tambien ilustra que la seccion de colocacion oral de la boquilla 106 puede ser configurada con un depresor de lengua 402 que sirve para presionar adecuadamente la lengua de un usuario.

La FIG. 5 ilustra el inhalador de polvo seco 100 de la FIG. 1 que comprende las partes componentes, el conjunto de boquilla desmontable 104 y la carcasa 102. Comprendiendo el conjunto de boquilla desmontable 104 una camara de boquilla 112 estructuralmente configurada con una zona de sujecion de cartucho 502, uno o mas cinturones 504 y una o mas bridas 506, la tapa 110 y una boca de entrada de aire 508 que se comunica con la segunda abertura de la carcasa para encajar con la seccion de encaje de boquilla 122 de la carcasa 102; extendiendose la seccion de colocacion oral de boquilla 106 desde la camara de boquilla 112 y teniendo una boca de entrada de aire 508 que se comunica con la camara de boquilla 112 y una boca de salida de boquilla 302 que esta en comunicacion con el aire ambiente. En la FIG. 2 y la FIG. 5 se muestra tambien una chaveta de accionamiento 510 configurada para tener un indicador 512, por ejemplo en forma de lagrima, para la adecuada colocacion de un cartucho en el inhalador de polvo seco 100. La adecuada alineacion de un cartucho en el inhalador indica la correcta orientacion rotacional y determina el buen asentamiento, insercion y vaciado del cartucho durante el uso. En tal realizacion, un cartucho no puede quedar adecuadamente asentado a menos que la lagrima 1602 del cartucho 1600 (FIG. 11) y la chaveta de accionamiento 510 esten alineadas entre si.

La tapa 110 esta situada sobre la camara 112 de boquilla y esta mecanicamente conectada al conjunto de boquilla desmontable 104por una bisagra 514. La tapa 110 tiene una superficie externa y una superficie interna y esta estructuralmente configurada con un yunque en su superficie superior interna y relativamente centrado dentro de la parte superior. La tapa 110 solo puede abrirse cuando el conjunto de boquilla desmontable 104 esta en la posicion de carga/descarga. Cuando el conjunto de boquilla desmontable 104 esta encajado en la carcasa 102, un mecanismo de enclavamiento impide el movimiento hasta una posicion de dosificacion/inhalacion o hasta una posicion de almacenaje cuando la tapa 110 este abierta o levantada. El mecanismo de enclavamiento puede comprender, por ejemplo, uno o mas cinturones o brazos radiales flexibles, que estan incorporados en las paredes de la camara de boquilla 112 y actuan como un mecanismo autosincronizante 602 en la FIG. 6. El mecanismo de enclavamiento permite al conjunto de boquilla desmontable 104 obtener una apropiada alineacion de las diversas posiciones cuando el inhalador de polvo seco 100 esta en uso. La tapa 110 puede mantenerse en una posicion cerrada gracias a un mecanismo de bloqueo, por ejemplo una protuberancia cargada por muelle tal como un boton de bloqueo que puede enganchar un trinquete receptor dentro de la carcasa 102. En una realizacion alternativa, el mecanismo de bloqueo comprende una extension ascendente de la pared de carcasa. El mecanismo de bloqueo 602 puede servir tambien para asegurar el subconjunto de boquilla frente a una rotacion adicional. La posicion alineada del conjunto de boquilla desmontable 104 permite usar adecuadamente el inhalador e impide el movimiento del conjunto de boquilla desmontable 104 hasta la posicion de dosificacion si no esta apretada la tapa 110.

La FIG. 5 tambien ilustra la carcasa 102 separada del conjunto de boquilla desmontable 104 mostrando que la seccion de encaje de boquilla 122 tiene una abertura o cavidad 516 con una pared superior 114 parcialmente discontinua para adaptar, recibir y sujetar el conjunto de boquilla desmontable 104, y esta estructuralmente configurada para acomodar la boquilla. La carcasa 102 esta configurada para tener una proyeccion ascendente de la pared o segunda brida 518 alrededor de la porcion superior externa de la seccion de encaje de boquilla 122 y una protuberancia en su pared inferior, configurada como una chaveta de accionamiento, configurada para coincidir con una estructura de chavetero de un cartucho. La adecuada alineacion de un cartucho dentro del inhalador de polvo seco 100 depende de la chaveta de accionamiento 510, que tiene un indicador 512 y una o mas muescas 126 (FIG. 2) en el conjunto de boquilla desmontable 104 y la chaveta de accionamiento 510, y de la carcasa 102.

La carcasa 102 comprende una seccion de encaje de boquilla 122 que tiene una pared externa, una pared interna y una pared inferior, contiguas a las respectivas paredes laterales e inferior de la carcasa 102, y configuradas para adaptarse a la seccion de mezcla del conjunto de boquilla desmontable 104. La FIG. 6 ilustra una seccion transversal paralela a traves del plano medio longitudinal de la carcasa 102 que contiene una porcion de la camara de boquilla 112. La FIG. 6 ilustra tambien el mecanismo de enclavamiento 604 (cinturones 504 en la FIG. 5); definiendo la pared interna de camara 606 un espacio para alojar un cartucho. Una estructura circular o tapon 608 es la pared del conducto de aire de la carcasa 102 que es continua a la pared posterior 118 de la carcasa 102.

La FIG. 7 ilustra una vista en seccion transversal del inhalador de polvo seco 100 en una posicion de dosificacion o inhalacion. Segun se aprecia en la FIG. 7, la carcasa 102 tiene una forma sustancialmente rectangular, aunque tambien son adecuadas otras formas. La carcasa 102 comprende una o mas bocas de entrada o primeras aberturas 702, un conducto de aire 704, un piston de carcasa 706 y un muelle 708, y una boca de salida 710 que se abre a la seccion de encaje de boquilla 122 y esta alineada con la boca de entrada de la camara de boquilla 112. El conducto de aire 704 tiene una o mas aberturas 712 que permiten la entrada del flujo de aire.

La seccion de encaje de boquilla 122 esta parcialmente configurada en forma de copa, comprendiendo ademas una segunda chaveta de accionamiento 802, segun se aprecia en la FIG. 8, desde la pared inferior 116, configurada para recibir y mantener un cartucho que contiene medicamento. La FIG. 7 muestra tambien el encaje entre la brida 506

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de la camara de boquilla 112 y la carcasa 102; la bisagra 514, la tapa 110 y la seccion de colocacion oral de boquilla 106 con el depresor de lengua 402 y el conducto de flujo de aire 714 del conjunto de boquilla desmontable 104.

La FIG. 8 representa una vista despiezada de la carcasa 102 ilustrando los componentes integrales del inhalador de polvo seco 100, incluyendo el tapon 608, el piston 706 y el muelle 708 que se montan en el conducto 704; la estructura externa de la carcasa 102 que comprende la pared posterior 118, la pared lateral 120, la pared superior 114 y la pared inferior 116; la seccion de encaje de boquilla 122 con la segunda chaveta de accionamiento 802 y la puerta deslizante 804 que cubre el compartimento de almacenaje para la seccion de colocacion oral de boquilla 106. El conducto de aire 704 esta configurado con una abertura o agujero 712 que, durante una maniobra de inspiracion, permite y dirige hacia la seccion de encaje de boquilla 122 el flujo de aire que penetra en la carcasa 102. La seccion de encaje de boquilla 122 puede comprender tambien un mecanismo de sujecion que puede comprender protuberancias o proyecciones, desde la pared interna de la camara, que coinciden con la brida 506 y la estructura coincidente 902 de la camara de boquilla 112, segun se aprecia en la FIG. 9. En esta realizacion, el piston 706 y el muelle de compresion 708 actuan como un mecanismo indicador, situado en el conducto de aire 704 de la carcasa 102, estructuralmente configurado para indicar el esfuerzo inspiratorio. El piston 706 y el muelle 708 pueden estar colocados en otras posiciones del camino del flujo de aire del inhalador de polvo seco 100. Durante una maniobra de inspiracion, el flujo de aire que penetra en el conducto de aire 704, dentro de la carcasa 102, pasa alrededor del piston 706 y mueve el piston 706 para comprimir el muelle 708. Este mecanismo de control del flujo de aire durante la inhalacion indica el esfuerzo inspiratorio por medio de una sensacion tactil. En una realizacion, el mecanismo indica el esfuerzo inspiratorio por medio de un clic audible. En otra realizacion, el mecanismo indica el esfuerzo inspiratorio por medio de una sensacion tactil y/o un clic audible. La seccion de encaje de boquilla 122 de la carcasa 102 tiene una o mas protuberancias, tales como unas estructuras coincidentes 902, que coinciden con la camara de boquilla 112 para sujetar la boquilla cuando el inhalador de polvo seco 100 esta en uso.

En funcionamiento, se rota el conjunto de boquilla desmontable 104 desde una posicion de almacenaje hasta una posicion de carga/descarga de cartucho en la que se abre la tapa 110 y se coloca y se asienta firmemente en la camara de boquilla 112 un cartucho conteniendo medicamento. La tapa 110 contiene en su interior un yunque 1102 (FIG. 11) que, si un cartucho esta insertado en la posicion correcta, el yunque asegurara ademas que el cartucho alcance una adecuada alineacion vertical. Un empuje descendente de la tapa 110 cierra la cubierta, y el conjunto de boquilla 104 desmontable puede rotar hasta la posicion de dosificacion, en la que un seguro de alineacion mantiene el conjunto 104 de boquilla desmontable en su sitio. Si no se ha logrado la alineacion vertical adecuada, no puede cerrarse por completo la tapa 110 y no puede producirse la subsiguiente rotacion del conjunto de boquilla desmontable 104. Esto proporciona un mecanismo de enclavamiento.

La FIG. 9 ilustra un conjunto de boquilla desmontable 104 que ha sido separado de la carcasa 102. El conjunto de boquilla desmontable 104 comprende la camara de boquilla 112, la tapa 110 articulada al conjunto de boquilla desmontable 104 de manera que en una posicion cerrada la tapa 110 cubra la camara de boquilla 112, y la seccion 106 de colocacion oral de boquilla que tiene el conducto de aire 714 con la boca de salida de boquilla 302. La camara de boquilla 112 comprende la boca de entrada de aire 508, una o mas bridas 506 que tienen unos huecos y una estructura coincidente 902 para coincidir con la carcasa 102 y sujetar a la misma el conjunto de boquilla desmontable 104. La brida 506, situada en el extremo inferior de la camara de boquilla 112, esta estructuralmente configurada para encajar con la carcasa 102, y comprende multiples segmentos que tienen huecos entre los segmentos; la seccion de huecos contiene la estructura coincidente 902 para coincidir con la carcasa 102. Los multiples segmentos de la brida 506 y los huecos entre los segmentos pueden situarse en posiciones predeterminadas de la camara de boquilla 112 para efectuar una adecuada sujecion del conjunto de boquilla desmontable 104 en la carcasa 102.

La FIG. 10 es una vista despiezada del conjunto de boquilla desmontable 104. La camara de boquilla 112 comprende la chaveta de accionamiento 510 con el indicador 512, la tapa 110, la seccion de colocacion oral de boquilla 106, el mecanismo de sujecion de cartucho 1002, un muelle radial 1004, uno o mas cinturones 504 y los trinquetes 1006 de enclavamiento.

En las realizaciones descritas en este documento, el inhalador de polvo seco 100 esta estructuralmente configurado para presentar una resistencia graduable al flujo de aire, que es modular. La resistencia del inhalador de polvo seco 100 puede modificarse variando el area de seccion transversal en cualquier seccion del conducto de aire 714 del inhalador. En una realizacion, el inhalador de polvo seco 100 puede tener una resistencia al flujo de aire con un valor de aproximadamente 0,08 a 0,13 raiz cuadrada de kPa/litros por minuto.

En una realizacion alternativa ilustrada en las FIGs 11-14, el inhalador de polvo seco 100 comprende una carcasa 1104 alternativa configurada para ser compacta y comprende una configuracion en forma cuadrada que ajusta estrechamente con el conjunto de boquilla desmontable 104. El conjunto de boquilla desmontable 104 es de estructura similar, si no identica en algunas realizaciones, a la realizacion descrita con respecto a las FIGs 1-10. La FIG. 11 representa un inhalador de polvo seco 1100 alternativo en la posicion de carga/descarga de cartucho, con la tapa 110 abierta, la seccion de colocacion oral de boquilla 106, la boca de salida de boquilla 302, el yunque 1102, la camara de boquilla 112 y el mecanismo de enclavamiento 604 (FIG. 6). El cartucho 1600 tiene un indicador de lagrima 1602 para alinear con el indicador 512 de la camara de boquilla 112 para la adecuada insercion. En esta

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realizacion, la carcasa 1104 alternativa tiene una entrada de aire situada en una de las paredes laterales; aunque en realizaciones alternativas la entrada de aire puede ser uno o mas orificios colocados en otras posiciones, por ejemplo en la pared inferior 1106 de carcasa alternativa. El inhalador de polvo seco 1100 alternativo puede tener en la carcasa una o mas aberturas de tamano, forma y situacion variables.

Los cartuchos tales como el cartucho 1600 pueden ser adaptados al inhalador de polvo seco conteniendo un medicamento en polvo seco para su inhalacion, y estan configurados para administrar una sola dosis unitaria de un medicamento. En una realizacion, el cartucho 1600 puede estar estructuralmente configurado para contener una dosis de, por ejemplo, aproximadamente 0,5 mg a 30 mg de polvo seco para su inhalacion.

La FIG. 12 ilustra un inhalador 1100 con el cartucho 1600 cargado y listo para cerrar la tapa 110. Segun puede observarse, la tapa 110 esta en la posicion abierta, la camara de boquilla 112 y la carcasa 1104 alternativa con la entrada de aire 1202 alternativa. La FIG. 13 representa el sistema inhalador de polvo seco de la FIG. 12 en la posicion de dosificacion y listo para la inhalacion.

La FIG. 14 representa una seccion transversal del inhalador de polvo seco 1100 alternativo de la FIG. 13, mostrando las caracteristicas internas del sistema de inhalador y cartucho. La tapa 110 sujeta firmemente el cartucho 1600 por medio del yunque 1102, que luego se instala firmemente en la camara de boquilla 112. El conducto de flujo de aire 704 de la seccion de colocacion oral de boquilla 106 esta comunicado con la boca de entrada de boquilla 1402 y la boca de salida de boquilla 302.

En algunas realizaciones, segun se muestra en la FIG. 15, el inhalador de polvo seco 100 comprende un conjunto de boquilla desmontable 104 que comprende la tapa 110, sobre la zona 502 de sujecion de cartucho, movil entre una posicion cerrada y una posicion abierta, que tiene el yunque 1102 que encaja con el cartucho 1600 en una posicion cerrada, en el que la carcasa comprende ademas un mecanismo de control de flujo de aire que comprende una valvula de retencion 1502.

En las realizaciones descritas en este documento, el sistema de inhalador de polvo seco, en uso, tiene una distribucion predeterminada de aire alrededor y a traves de un cartucho funcionalmente configurado para mezclar un medicamento con aire, formando una nube de polvo para su administracion al sistema pulmonar de un paciente. La distribucion de aire predeterminada a traves del cartucho puede variar de aproximadamente 10 a 30 % del volumen total de flujo de aire que penetra en el inhalador de polvo seco durante la inhalacion. La distribucion de aire predeterminada alrededor del cartucho puede variar de aproximadamente 70 a 90 % del volumen total de flujo de aire. El flujo de aire predeterminado que rodea el cartucho y el flujo de aire predeterminado que sale a traves del cartucho convergen para cortar y desaglomerar ademas el medicamento en polvo antes de que salga por la boca de salida de la boquilla.

En una realizacion, el cartucho 1600 que contiene el medicamento, segun se muestra en las FIGs 1-6-18, puede comprender una estructura con una forma definida que tiene una pared con una o mas primeras aberturas 1604, una segunda abertura 1702 y una tercera abertura 1802, una lagrima 1602, una caracteristica de agarre 1606, y un primer mecanismo de chaveta de inhalador 1608 y un segundo mecanismo de agarre de inhalador 1610. El cartucho 1600 tiene una configuration cerrada que puede pasar a una configuration para dosificar un medicamento en polvo, o desde una posicion abierta hasta una cerrada despues del uso. El cartucho 1600 comprende ademas una superficie externa y una superficie interna que define un volumen interno; en el que la configuracion cerrada restringe la comunicacion, tal como el transito de aire hacia o a traves del volumen interno, y la configuracion abierta forma un paso de aire a traves del volumen interno para permitir que un medicamento en polvo contenido en el mismo sea aerosolizado y administrado a un paciente en una corriente de flujo de aire creada por el usuario. La configuracion abierta se establece proporcionando en las paredes del cartucho una o mas aberturas (por ejemplo, primera abertura 1604, segunda abertura 1702 y tercera abertura 1802), orificios, rajas o ventanas que pueden tener los bordes biselados para dirigir el flujo de aire. En una realizacion, el cartucho 1600 puede estar configurado con dos partes elementales, por ejemplo dos segmentos (por ejemplo, un primer segmento 1802 y un segundo segmento 1806) que pueden tener en sus paredes unas aberturas que pueden estar alineadas entre si en la configuracion abierta, y estar en posiciones opuestas en las que las aberturas no estan alineadas. En una realizacion, por ejemplo, el cartucho 1600 puede estar estructuralmente configurado en dos elementos separados que pueden ajustar entre si y moverse el uno sobre el otro, teniendo cada uno unas aberturas que pueden alinearse entre si, similarmente a las capsulas descritas en la Patente Estadounidense N° 7.305.986. En esta realizacion, sin embargo, el cartucho 1600 esta disenado para funcionar integralmente con el inhalador de polvo seco y puede ser movido dentro del inhalador hasta unas posiciones predeterminadas.

En una realizacion, un metodo para administrar un ingrediente activo comprende: a) proporcionar un inhalador de polvo seco que comprende una carcasa y una boquilla, comprendiendo la boquilla una camara que contiene un cartucho con una formulation en polvo seco que comprende una dicetopiperazina y el agente activo; teniendo el inhalador una distribucion de flujo de aproximadamente 10 % a 30 % de flujo de aire pasando a traves del cartucho, y b) administrar el ingrediente activo a un individuo, que necesite tratamiento, por inhalacion rapida y profunda durante 4 a 6 segundos y, opcionalmente, repetir el paso b).

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En las realizaciones descritas en este documento, el inhalador de polvo seco puede administrar una dosis de una formulacion en polvo seco a un paciente con diferenciales de presion de 2 a 20 kPa.

En otra realizacion adicional, el metodo para tratar la hiperglucemia y/o la diabetes comprende la administracion de una composicion en polvo seco inhalable que comprende una dicetopiperazina que tiene la formula 2,5-diceto-3,6- di(4-X-aminobutil)piperazina, en la que X se selecciona del grupo consistente en succinil, glutaril, maleil y fumaril. En esta realizacion, la composicion en polvo seco puede comprender una sal de dicetopiperazina. En otra realizacion mas de la presente invencion, se proporciona una composicion en polvo seco, en la que la dicetopiperazina es 2,5- diceto-3,6-di(4-fumaril-aminobutil)piperazina (FDKP), que tiene la estructura:

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con o sin un vehiculo, o excipiente, farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion, el sistema de inhalacion comprende un inhalador de polvo seco activado por la respiracion, un cartucho que contiene un medicamento, cuyo medicamento puede comprender una dicetopiperazina y un agente activo. En algunas realizaciones, el agente activo comprende peptidos y proteinas. En otra realizacion, el sistema de inhalacion comprende un cartucho que comprende un medicamento en el que el peptido o proteina puede ser una hormona endocrina, incluyendo insulina, GLP-1, calcitonina, hormona paratiroidea, proteina relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP), y analogos y similares.

En otra realizacion, el medicamento en polvo seco puede comprender una dicetopiperazina y un ingrediente farmaceuticamente activo. En esta realizacion, el ingrediente farmaceuticamente activo comprende un peptido, una proteina, una hormona, analogos de los mismos y combinaciones de los mismos, en el que el ingrediente activo es insulina, hormona paratiroidea 1-34, peptido 1 glucagonico (GLP-1), oxintomodulina, peptido YY, tirosina cinasa inducible por interleucina 2, tirosina cinasa de Bruton (BTK), cinasa 1 que requiere inositol (IRE1), heparina, o analogos de los mismos. En una realizacion particular, la composicion farmaceutica comprende fumaril dicetopiperazina e insulina.

En una realizacion particular, el sistema de inhalacion de polvo seco puede comprender un cartucho que incluye una formulacion para administracion pulmonar que comprende FDKP y un peptido incluyendo, por ejemplo, insulina o GLP-1, que puede ser proporcionado para el uso con diferente fuerza de dosificacion en un unico o multiples cartuchos. En una realizacion, el sistema puede administrar la dosificacion eficientemente, con consistencia y de manera lineal. En esta realizacion, por ejemplo, multiples cartuchos de una sola dosis para administrar a un sujeto pueden reemplazarse o sustituirse indistintamente proporcionando al sistema un unico cartucho que tenga la suma de la fuerza de dosificacion de los multiples cartuchos. En una realizacion adicional, el sistema puede administrar una dosis proporcional, bioequivalente, con un solo cartucho. En una realizacion ejemplar que usa el sistema para tratar la diabetes con polvos de insulina inhalables, el sistema puede usar dos cartuchos de 15 U de un polvo de inhalacion que comprende insulina y FDKP, o el sistema puede usar un solo cartucho de 30 U conteniendo un polvo de inhalacion que comprende FDKP y administrar a un paciente dosis bioequivalentes de insulina. Similarmente, el sistema puede ser utilizado para administrar dosis mas altas, por ejemplo, pueden usarse tres cartuchos de 15 U de un polvo de inhalacion compuesto por insulina y FDKP, o un cartucho de 15 U mas un cartucho de 30 U, o un solo cartucho de 45 U que contenga la formulacion inhalable de insulina y FDKP. Alternativamente, dos cartuchos de 30 U conteniendo una formulacion inhalable de insulina y FDKP pueden intercambiarse por un cartucho de 60 U de la formulacion de insulina y FDKP.

En las realizaciones descritas en el presente documento, el sistema de inhalacion de polvo seco efectua una exposicion a la insulina proporcional a la dosificacion, por lo que las dosificaciones son intercambiables. En una realizacion, la dosificacion puede ser proporcionada como dosis rellenada.

Ejemplos

Se incluyen los siguientes ejemplos para demostrar ciertas realizaciones de la invencion. Los expertos en la tecnica apreciaran que las tecnicas divulgadas en los ejemplos dilucidan tecnicas representativas que funcionan bien en la puesta en practica de la presente invencion. No obstante, los expertos en la tecnica deberan apreciar que, a la luz de la presente divulgacion, pueden hacerse muchos cambios en las realizaciones especificas que se divulgan, y aun asi obtener un resultado igual o similar sin salirse del alcance de la invencion.

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Ejemplo 1

Intercambiabilidad de la fuerza de dosificacion

El estudio fue efectuado en sujetos con diabetes mellitus tipo 1. Este estudio se efectuo para determinar si una formulacion para administracion pulmonar que comprend^a insulina y dicetopiperazina en la formulacion: 1) podria administrarse consistentemente usando diferentes fuerzas de dosificacion y 2) si podria alcanzarse una linealidad de dosificacion con dosis proporcionales, dado que la intercambiabilidad de las fuerzas de dosificacion puede ser importante para la seguridad del paciente. Una insulina inhalada, comercializada por la tecnica anterior, no

conseguia esto, y las combinaciones de dosis no eran equivalentes, lo que llevaba a un riesgo potencial de

dosificacion incorrecta. Por lo tanto, un objetivo importante en el desarrollo del sistema de administracion pulmonar con una formulacion consistente en insulina y FDKP (insulina-FDKP) era conseguir una linealidad de la dosis sobre el margen terapeutico de la dosis.

En el estudio se hicieron comparaciones de exposicion a la insulina tras la inhalacion de dos cartuchos de 15 U de un polvo de insulina para inhalacion y de un cartucho de 30 U de polvo de insulina para inhalacion. Ademas se calculo la biodisponibilidad de insulina de un cartucho de 30 U de polvo de insulina-FDKP para inhalacion comparada con una inyeccion subcutanea (sc) de 10-IU de insulina lispro (analogo de accion rapida [AAR]).

Se efectuo un estudio de administracion repetida en ensayo abierto, fase I, monodosis, en sujetos con diabetes tipo 1 (TIDM) para comprobar el perfil farmacocinetico o PK de 30 U de insulina-FDKP dosificada como un solo cartucho de 30 U y compararlo con dos cartuchos de 15 U administrados con el presente sistema de inhalacion. Tambien se probo una inyeccion subcutanea de 10 U del analogo de insulina de accion rapida (AAR, HUMALOG ® (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)). Los sujetos (edad: 19-61 anos) fueron aleatorizados en 1 a 6 secuencias. Los sujetos activos recibieron insulina-FDKP o AAR entre 4 y 6 horas despues de iniciar un clamp hiperinsulinemico- euglucemico. La aleatorizacion determino el orden de la dosificacion de insulina-FDKP (2 primeras visitas de

tratamiento (tx)), y la localizacion de la inyeccion de AAR (abdomen, brazo o pierna; 3a visita tx). Despues se

tomaron muestras de sangre y se analizo la insulina, insulina lispro y fumaril dicetopiperazina (FDKP (insulina-FDKP tx solo)). Al estudiar la insulina-FDKP, se efectuo la infusion de insulina basal con HUMALOG®, y cuando se estudio el HUMALOG®, se uso insulina humana regular. Las metodologias analiticas permitieron la medicion independiente de cada insulina ensayada.

La Tabla 1 muestra los resultados del estudio. La exposiciones medias a la insulina (AUC0-360) de un unico cartucho de 30 U o dos cartuchos de 15 U fueron comparables. La exposicion media a la FDKp (AUCn) tambien fue similar. La exposicion a insulina y FDKP, tmax y ti/2 (FDKP) fue la misma independientemente del numero de cartuchos. Debido a los perfiles PK significativamente diferentes de la insulina-FDKP y el AAR, la tasa de exposicion relativa media (AUC) depende del intervalo de tiempo estudiado. La exposicion relativa media a la insulina (insulina-FDKP: HUMALOG® AUC, medias geometricas normalizadas a la dosis) comprobada a intervalos de tiempo de 0-180 min y 0-360 min fue de 24 % a 18 %.

Tabla 1

Parametros PK insulina: 2 cartuchos de 15 U TI 1 cartucho de 30 U TI I 10 IU Humalog

AUCo-36o(uU*min/mL): 3337 3397 5915

AUCo-i8o(jU*min/mL): 3121 3199 4432

Cmax(|jU/mL): 65,72 69,08 42,60

tmax(min): 10 10 60

90 % CI (Tasa Media Geometrica: AUC0-360): 0,846, 1,141 ND

Parametros FDKP PK

AU Co-48o(ng*min/mL): 19552 20159 -

AUCo-inf(ng*min/mL): 23146 24355 -

Cmax(ng/mL): 118 131 -

tmax(min): 6 5 -

90 % CI (Tasa Media Geometrica: AUC0-480): 0,867, 1,084

Este estudio evaluo tambien los efectos de las dosificaciones administradas y los requisitos de velocidad de infusion de glucosa (GIR) de los pacientes del estudio. La FIG. 19 ilustra los resultados de la evaluacion de GIR. Los datos muestran la velocidad media de infusion de glucosa (GIR) corregida a la linea base para dos cartuchos de 15 U y un cartucho de 30 U de polvo de insulina-FDKP para inhalacion y para la 10 IU de AAR. Despues de ambos tratamientos con polvos de insulina-FDKP para inhalacion, las GIRs alcanzaron un nivel maximo aproximadamente 30 minutos despues de la administracion, mientras que la GRI llego al maximo aproximadamente 150 minutos despues de la administracion subcutanea de AAR. Las GIRs para el polvo de insulina-FDKP de inhalacion volvio a la linea base aproximadamente a los 180 minutos, frente a 300 minutos para el AAR. En conclusion, el efecto de

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bajada de glucosa del polvo de insulina-FDKP para inhalacion de ambas formas de dosificacion ensayadas fue comparable basandose en GIR AUC, GIRmax y GIRtmax.

Ejemplo 2

Medicion del valor de resistencia del inhalador de polvo seco

La resistencia total del inhalador y el cartucho puede medirse debido a que las bocas de entrada y salida de un cartucho actuan como resistores en serie. En primer lugar, se mide la resistencia debida a la boca de entrada en el portacartuchos. La representacion en forma de esquema de circuito para el portacartuchos esta ilustrada en las FIGs 20A y 20B, en las que el cartucho reposa en el portacartuchos en una configuracion abierta y la circuiteria esta definida de tal modo que R3 representa la resistencia al flujo de aire que entra en el cartucho; R4 representa la resistencia al flujo de aire que sale del cartucho; Pa es el diferencial de presion a traves del cartucho y P representa la presion medida a traves de las bocas de entrada y salida. En segundo lugar, se determina la resistencia debida al sistema de inhalador que comprende el inhalador y el cartucho, segun se ilustra en las FIGs 21A y 21B, en las que R1 representa la resistencia debida al flotador o valvula; R2 representa la resistencia al flujo de aire alrededor del cartucho; R3 representa la resistencia al flujo de aire a traves del cartucho; R4 representa la resistencia al flujo de aire que sale del cartucho; P representa la presion medida; Pa representa la presion a traves del sistema y F representa la medida de flujo total. Una vez determinados los valores de los resistores y teniendo las medidas de caida de presion, puede determinarse la distribucion del balance de flujo a traves y alrededor del cartucho.

Se hicieron mediciones de la configuracion de dosificacion del cartucho y del sistema cartucho/inhalador, y la resistencia al flujo de aire a traves del cartucho, R3, se determino a partir de la formula:

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Basandose en las mediciones hechas segun se ilustra en las FIGs 20A-21B, se determino la resistencia debida a las bocas de entrada y salida y se usaron los valores para calcular el balance de flujo del sistema, en particular el balance de flujo a traves del cartucho, usando la formula anterior, que se determina como VP dividido por R3. Se calculo que la distribucion del balance de flujo a traves del cartucho para el presente sistema de inhalador y cartucho estaba en el intervalo de aproximadamente 10 % a 30 % con un promedio de aproximadamente 15,92 %.

La resistencia para el sistema de cartucho ensayado en el presente documento puede ser determinada experimentalmente a partir de los valores obtenidos de la misma manera. La resistencia para el presente inhalador, calculada a partir de las mediciones, resulto en unos valores de resistencia al flujo de aire de entre 0,08 y 0,15 VkPa/litros por minuto. La FIG. 22 representa una curva de regresion lineal que ilustra la resistencia R3, medida a traves de un portacartuchos ejemplar, a caudales comprendidos entre 2 y 9 litros por minuto. Segun se muestra en la FIG. 22, la resistencia a traves del cartucho ensayado (R2) se determino como igual a 0,999 VkPa/litros por minuto.

Por consiguiente, los inhaladores pueden ser estructuralmente configurados para que tengan una resistencia variable al flujo de aire variando el area de seccion transversal en cualquier seccion del camino del flujo de aire del sistema de inhalador y cartucho.

Las divulgaciones anteriores son realizaciones ilustrativas. Los expertos en la tecnica apreciaran que las tecnicas divulgadas en el presente documento dilucidan tecnicas representativas que funcionan bien en la puesta en practica de la presente divulgacion. No obstante, los expertos en la tecnica apreciaran que, a la luz de la presente divulgacion, pueden hacerse muchos cambios en las realizaciones especificas divulgadas y aun asi obtener un resultado igual o similar sin salirse del alcance de la invencion.

De no indicarse lo contrario, se entiende que todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reaccion y similares, usados en la memoria tecnica y las reivindicaciones, estan modificados en todos los casos por el termino “aproximadamente". Por consiguiente, de no indicarse lo contrario, los parametros numericos establecidos en la memoria tecnica y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busca obtener por medio de la presente invencion. Por ultimo, y sin pretension de limitar la aplicacion de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parametro numerico debera interpretarse al menos a la luz del numero de digitos significativos reportados y aplicando las tecnicas de redondeo habituales. A pesar de que los margenes y parametros numericos que establecen el alcance amplio de la invencion son aproximaciones, los valores numericos establecidos en los ejemplos especificos estan presentados con la mayor precision posible. Cualquier valor numerico, sin embargo, contiene inherentemente ciertos errores necesariamente resultantes de la desviacion estandar que aparece en sus respectivas mediciones de ensayo.

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Los terminos “un”, “una, “el", “la" y referentes similares usados en el contexto de describir la invencion (especialmente en el contexto de la siguientes reivindicaciones) deben ser interpretados como cubriendo tanto el singular como el plural, a no ser que se indique los contrario o que este claramente contradicho por el contexto. La presentacion de margenes de valores en el presente documento solo pretende servir como metodo abreviado para referirse individualmente a cada valor independiente que caiga dentro del margen. De no indicarse lo contrario en el presente documento, cada valor individual ha sido incorporado a la memoria tecnica como si estuviera contemplado individualmente en la misma. Todos los metodos descritos en el presente documento pueden ser efectuados en cualquier orden adecuado a no ser que se indique lo contrario o que este claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquier o todos los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, “tal que”) en el presente documento solo pretende iluminar mejor la invencion y no plantea una limitacion al alcance de la invencion reivindicado: ninguna frase de la memoria tecnica debera interpretarse como indicacion de que cualquier elemento no reivindicado es esencial para la puesta en practica de la invencion.

Las agrupaciones de elementos o realizaciones alternativos de la invencion divulgada en el presente documento no deben ser interpretadas como limitaciones. Cada elemento de un grupo puede ser referido y reivindicado individualmente o en cualquier combinacion con otros miembros del grupo u otros elementos encontrados en el presente documento. Se anticipa que uno o mas miembros de un grupo pueden ser incluidos en, o eliminados de, un grupo por razones de conveniencia y/o patentabilidad. Cuando se produzca cualquiera de tales inclusiones o eliminaciones, se considerara que la memoria tecnica contiene el grupo segun modificado, cumpliendo asi la descripcion escrita de todos los grupos Markush usados en la reivindicaciones adjuntas.

Ciertas reivindicaciones de esta invencion estan descritas en el presente documento, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invencion. Naturalmente, variaciones de estas reivindicaciones descritas se haran aparentes para los expertos en la tecnica al leer la anterior descripcion. El inventor espera que artesanos expertos empleen tales variaciones segun sea apropiado, y los inventores preven que la invencion sea puesta en practica de manera diferente a la especificamente descrita en el presente documento. En consecuencia, esta invencion incluye todas las variaciones y equivalentes del tema descrito en las reivindicaciones adjuntas segun lo permita la legislacion aplicable. Es mas, cualquier combinacion de los elementos anteriormente descritos en cualquier posible variacion de los mismos esta amparada por la invencion de no indicarse lo contrario en el presente documento o este claramente contradicho por el contexto.

Ademas, a lo largo del presente documento se han hecho numerosas referencias a patentes y publicaciones impresas.

Las realizaciones especificas divulgadas en el presente documento pueden estar ademas limitadas en las reivindicaciones usando las frases “consistente en” o “consistente esencialmente en”. Cuando se usa en las reivindicaciones, ya sea segun presentado o anadido por enmienda, el termino de transicion “consistente en” excluye cualquier elemento, paso o ingrediente no especificado en las reivindicaciones. El termino de transicion “consistente esencialmente en” limita el alcance de una reivindicacion a los materiales o pasos especificos y a los que no afectan materialmente a la(s) caracteristica(s) basica(s) y nueva(s). Las realizaciones de la invencion asi reivindicadas estan inherentemente o expresamente descritas y habilitadas en el presente documento.

Para terminar, debe entenderse que las realizaciones de la invencion divulgadas en el presente documento son ilustrativos de los principios de la presente invencion. Otras modificaciones que puedan emplearse estan dentro del alcance de la invencion. Asi, a titulo de ejemplo, aunque no de limitacion, pueden utilizarse configuraciones alternativas de la presente invencion con las ensenanzas del presente documento. En consecuencia, la presente invencion no esta limitada a lo precisamente mostrado y descrito.

Claims

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de inhalacion para la administracion pulmonar de medicamentos, que comprende:

un inhalador de polvo seco (100) que comprende una carcasa (102) y una boquilla (104), incluyendo dicha carcasa una boca de entrada y una de salida;

un cartucho (1600) adaptado a dicho inhalador de polvo seco y conteniendo un medicamento en polvo seco para inhalacion;

comprendiendo dicho sistema de inhalador de polvo seco unos conductos de aire configurados para tener una distribucion predeterminada de flujo de aire alrededor y a traves de dicho cartucho funcionalmente configurado para mezclar el medicamento con aire formando una nube de polvo para administrar al sistema pulmonar de un paciente; en donde dicha distribucion predeterminada de flujo de aire a traves de dicho cartucho varia de aproximadamente el 10 al 30 % del volumen de flujo de aire total que entra en dicho inhalador de polvo seco durante la inhalacion.
2. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 1, en el que la distribucion de flujo de aire predeterminada alrededor de dicho cartucho varia de aproximadamente el 70 al 90 % del volumen total de flujo de aire.
3. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 1, en el que el medicamento en polvo seco comprende una dicetopiperazina y un ingrediente farmaceuticamente activo seleccionado entre un peptido, una proteina, una hormona, analogos de los mismos o combinaciones de los mismos.
4. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 1, en el que el inhalador y el cartucho estan configurados para proporcionar una resistencia al flujo de aire que varia entre 0,08 y 0,15 VkPa/litros por minuto.
5. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 1,

teniendo dicha carcasa una pared superior, una pared inferior, una primera pared lateral y una segunda pared lateral; una seccion de encaje de boquilla, una seccion de almacenaje de boquilla y una seccion de admision de aire que tiene un conducto con una primera abertura para permitir la admision de aire ambiente y una segunda abertura en comunicacion con la seccion de encaje de boquilla que permite el flujo de aire a traves de la misma; siendo dicha boquilla separable de dicha carcasa y comprendiendo una camara configurada estructuralmente para alojar dicho cartucho y para encajar con dicha seccion de encaje de boquilla de dicha carcasa; una seccion de colocacion oral que se extiende desde dicha camara y que tiene una entrada de aire que comunica con dicha camara y una salida de aire en comunicacion con el aire ambiente.
6. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que dicha seccion de encaje de boquilla de dicha carcasa tiene una pared externa, una pared interna y una pared inferior contiguas a dicha primera pared lateral, dicha segunda pared lateral y paredes inferiores respectivas de dicha carcasa, y configuradas para adaptarse a dicha camara de boquilla de dicha boquilla.
7. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que dicha seccion de encaje de boquilla comprende ademas una protuberancia desde dicha pared inferior configurada para recibir y mantener el cartucho que contiene medicamento.
8. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que dicha seccion de encaje de boquilla comprende ademas un mecanismo de sujecion desde dicha pared interna configurado estructuralmente para encajar con dicha camara de boquilla de dicha boquilla.
9. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que dicha camara de boquilla comprende ademas una brida que tiene unos huecos que coinciden con dichas protuberancias o proyecciones de la pared interna de la seccion de encaje de boquilla.
10. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que dicha boquilla es movil desde una posicion de almacenaje hasta una posicion de carga de cartucho y hasta una posicion de inhalacion, y comprende una camara de mezcla configurada para mantener el cartucho que contiene medicamento y para tener una abertura que se alinea con la segunda abertura de la seccion de admision en dicha posicion de inhalacion.
11. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que la camara de boquilla comprende una entrada de aire y esta configurada para sujetar el cartucho que contiene medicamento, y tiene un indicador para permitir la adecuada colocacion del cartucho en el inhalador.
12. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que la boquilla comprende una caperuza sobre la camara, movil desde una posicion cerrada hasta una abierta, teniendo un yunque que encaja con el cartucho en una posicion cerrada.
13. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que la carcasa comprende ademas un mecanismo de

control de flujo de aire que comprende una valvula de retencion.
14. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 5, en el que

en uso, dicho sistema de inhalador de polvo seco tiene la distribucion predeterminada de flujo de aire alrededor y a 5 traves de dicho cartucho del volumen de flujo de aire que entra en dicha camara.
15. El sistema de inhalacion de la reivindicacion 14, en el que la distribucion predeterminada de flujo de aire a traves de dicho cartucho varia aproximadamente entre el 10 % y el 30 % del volumen de flujo de aire que entra en la seccion de mezcla y aproximadamente entre el 70 % y el 90 % del volumen de flujo de aire que entra en la camara

10 de boquilla.