PT2254629E - Um sistema de inalação de pó seco - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UM SISTEMA DE INALAÇÃO DE PÓ SECO

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o beneficio, ao abrigo do §119(e)do U.S.C. (Código dos Estados Unidos), dos Pedidos Provisóriosdos Estados Unidos número 61/040.112, entregue em 27 de marçode 2008, e número 61/143.370, entregue em 8 de janeiro de 2009.CAMPO TÉCNICO É descrito um sistema de administração de fármaco por viapulmonar. O sistema inclui um inalador de pó seco; e um cartuchode dose unitária para utilização com o inalador. O cartucho podeconter uma fórmula de administração farmacêutica paraadministração por via pulmonar, por exemplo, uma fórmulacompreendendo uma dicetopiperazina e uma substância ativa queinclua peptideos e proteínas, tais como insulina e peptídeo-1similar ao glucagon. O inalador de pó seco é compacto ecompreende um invólucro e um aplicador bucal com uma câmara parainstalar o cartucho de dose unitária que contém o medicamentoe que pode ser separado do seu invólucro para facilitar alimpeza.

ANTECEDENTES

Os sistemas de administração de fármacos para o tratamentode doenças, que introduzem substâncias ativas na circulação,são numerosos e incluem administração por via oral,transdérmica, inalação, subcutânea e intravenosa. Os fármacosadministrados por inalação são tipicamente administradosutilizado pressão positiva, em relação à pressão atmosférica,em ar com propulsores. Esses sistemas de administração defármacos administram fármacos na forma de aerossóis,nebulizações ou vaporizações. Mais recentemente, aadministração de fármacos para o tecido pulmonar foi atingidacom os inaladores de pó seco. Os inaladores de pó seco podemser acionados pela respiração para administrarem fármacos através da conversão de partículas de fármaco num veículo numpó seco fino, o qual é arrastado por um fluxo de ar e inaladopelo paciente. Os fármacos administrados através da utilizaçãode um inalador de pó seco já não se direcionam apenas aotratamento de doenças pulmonares, mas podem igualmente serutilizados fármacos específicos para tratamento de diversosproblemas de saúde, incluindo diabetes e obesidade.

Os inaladores de pó seco, utilizados para administrarmedicamentos aos pulmões, contêm um sistema de dosagem de umafórmula de pó, normalmente fornecida a granel ou quantificadaem doses individuais armazenadas em compartimentos de doseunitária, como cápsulas de gelatina dura ou embalagens blister.Os recipientes de material a granel estão equipados com umsistema de medição, operado pelo paciente, de modo a isolar umadose única do pó imediatamente antes da inalação. Areprodutibilidade da dosagem exige que a fórmula farmacêuticaseja uniforme e que a dose possa ser administrada ao pacientecom resultados consistentes e reproduzíveis. Assim sendo, osistema de dosagem tem de funcionar de modo a descarregarcompleta e efetivamente a totalidade da fórmula durante umamanobra inspiratória, quando o paciente está a tomar a sua dose.As características de fluidez da fórmula de pó, e a estabilidadefísica e mecânica a longo prazo das mesmas, são maispreponderantes para recipientes de material a granel que paracompartimentos de dose unitária. Uma boa proteção contra ahumidade pode ser mais facilmente alcançada nos compartimentosde dose unitária, tais como blisters; no entanto, as folhasmetálicas utilizadas para selar os blisters e,consequentemente, a fórmula farmacêutica perdem viabilidade emcaso de armazenamento prolongado.

Inaladores de pó seco, tais como os descritos na Patentedos E.U.A. n.° 7.305.986, e no Pedido de Patente dos E.U.A. n.°10/655.153 (US 20040182387), podem criar partículas de fármacoprimárias ou nuvens adequadas para inalação, durante umamanobra inspiratória, através da desaglomeração da fórmula de pó dentro de uma cápsula. A quantidade de fármaco finodescarregado através do aplicador bucal do inalador durante ainalação depende, em larga medida, das forças entre aspartículas na fórmula de pó (entre fármaco e partículas defármaco, ou entre fármaco e partículas excipientes) e daeficiência do fluxo de ar tal como medido pela queda de pressãoe caudal entrando e saindo do distribuidor de pó seco. Osbenefícios da administração de fármacos através da circulaçãopulmonar são numerosos e incluem a rápida absorção para acirculação arterial, a possibilidade de evitar a degradação dofármaco pelo metabolismo hepático (primeira passagem),facilidade de utilização, isto é, ausência do desconforto deadministração causado por outras formas de administração.

Os produtos de inaladores de pó seco desenvolvidos parainalação pulmonar obtiveram sucesso limitado até à data, devidoà falta de funcionalidade. Alguns dos problemas persistentesobservados nos inaladores do estado da técnica incluem arobustez do dispositivo, a inconsistência da dosagem, oincômodo do equipamento, e/ou a falta de adesão dos pacientes.Assim sendo, os inventores conceberam e fabricaram um inaladorde pó seco com características de administração de fármacoconsistentes, facilidade de utilização sem desconforto,robustez melhorada, e estruturas discretas que permitirão umamaior adesão dos pacientes.

SUMÁRIO São descritos sistemas de inaladores de pó seco paraadministração de fármacos por via pulmonar. Os sistemas deinalação de pó seco compreendem um dispositivo de inalação depó seco ou inalador e, pelo menos, um cartucho que contém umafórmula farmacêutica que compreende, pelo menos, umasubstância ativa para administração através da circulaçãopulmonar. Os presentes sistemas de inalação fornecemdispositivos robustos que são reutilizáveis, que utilizamcartuchos de dose unitária pré-medidos, e que podem serdesmontados nas suas principais peças componentes, para facilidade de limpeza. Os dispositivos fornecem tambémsistemas de inalação de elevada resistência que permitem adesaglomeração de partículas de pó seco, têm um fluxo de arconsistente, e são simples e fáceis de utilizar.

Numa forma de realização, um inalador de pó secocompreende um invólucro e um aplicador bucal, em que o invólucrocompreende uma secção de encaixe do aplicador bucalestruturalmente configurada para se encaixar no aplicadorbucal, sendo o aplicador bucal removível em predeterminadasposições em relação ao invólucro, e tendo um canal que permiteo fluxo de ar entre uma entrada de ar e uma porta de saída dear, e compreendendo uma câmara e uma secção de posicionamentooral; o aplicador bucal sendo, além disso, estruturalmenteconfigurado para ser movível dentro do invólucro numa posiçãoencaixada, e removível do invólucro numa predeterminadaposição. 0 aplicador bucal do inalador de pó seco estáestruturalmente configurado para receber, segurar e/oulibertar um cartucho contendo medicamento, na câmara.

Numa outra forma de realização, o invólucro compreende umrecipiente estruturalmente configurado para se adaptar aoaplicador bucal, e tem uma ou mais aberturas que permitem aadmissão de ar para dentro da câmara do aplicador bucal. Nessaforma de realização, o invólucro tem mecanismos de fixação parasegurar a câmara do aplicador bucal e permitir que o conjuntodo aplicador bucal seja movível dentro do invólucro para umaposição de armazenamento, para uma posição decarregamento/remoção do cartucho, para uma posição deseparação do aplicador bucal, para uma posição de inalação ena ordem inversa.

Ainda numa outra forma de realização, o conjunto doaplicador bucal encaixa o aplicador bucal na secção de encaixedo aplicador bucal do invólucro. 0 invólucro pode compreenderuma secção de admissão de ar com um canal de ar com uma ou maisprimeiras aberturas, para permitir a admissão de ar ambiente,e uma segunda abertura em comunicação com a secção de encaixe do aplicador bucal, que permite o fluxo de ar através do canalde ar e exteriormente para a secção de encaixe do invólucro,o encaixe do aplicador bucal evitando substancialmente que οar ambiente entre no canal que não por uma ou mais primeirasaberturas para admissão de ar do invólucro. Numa forma derealização, o invólucro também compreende uma secção dearmazenamento do aplicador bucal.

Ainda numa outra forma de realização, o conjunto doaplicador bucal do inalador de pó seco pode-se mover em relaçãoao invólucro e o movimento do aplicador bucal dentro doinvólucro pode reconfigurar um cartucho inserido no inaladorde uma configuração fechada para uma configuração aberta, oude uma configuração aberta para uma fechada. 0 movimento doaplicador bucal dentro do invólucro pode ser de vários tipos,tais como de translação ou de rotação. Numa tal forma derealização, o movimento no invólucro é de rotação, e pode serrestringido a predeterminadas localizações relativamente aoinvólucro, para fornecer um registo de posições do aplicadorbucal em utilização. Numa forma de realização, por exemplo, omovimento do conjunto do aplicador bucal é de rotação e oaplicador bucal pode rodar da posição de armazenamento para umaposição de carregamento/remoção do cartucho, e para uma posiçãode inalação. Noutra forma de realização, o aplicador bucalcompreende ainda uma secção de posicionamento oral do aplicadorbucal e uma secção para colocação de um cartucho contendomedicamento; estando a secção para colocação de cartuchoconfigurada para permitir e direcionar o fluxo de ar atravése em torno do cartucho.

Numa outra forma de realização, o canal de ar da secçãode admissão de ar do invólucro está em comunicação com a portade saída de ar do aplicador bucal quando o cartucho está numaconfiguração aberta. 0 canal de fluxo de ar é criado entre umaou mais primeiras aberturas no invólucro; depois, o ar passaatravés do canal de fluxo de ar dentro do invólucro e sai poruma segunda abertura da secção de encaixe do aplicador bucal e entra na câmara do aplicador bucal, na qual uma percentagemdo volume de ar admitido passa através do cartucho e umapercentagem do volume de ar admitido passa em torno do cartucho,durante uma manobra de inalação. Nesta forma de realização, atrajetória do fluxo de ar entra então na câmara do aplicadorbucal e entra e sai do canal da secção de posicionamento oraldo aplicador bucal. Numa outra forma de realização, com umcartucho contendo medicamento colocado na câmara, o fluxo dear que entra na câmara pela porta de saída do invólucro édesviado, de modo a que uma percentagem do volume de fluxo dear passe através do cartucho e uma percentagem do volume defluxo de ar passe em torno do cartucho. Ambos os volumes de fluxode ar, o que sai do cartucho com um medicamento e o fluxo dear em torno do cartucho, convergem antes de entrarem e saírempela porta de saída de ar da secção de posicionamento oral doaplicador bucal.

Noutra forma de realização, é fornecido um inalador de póseco compreendendo um invólucro, e um conjunto de aplicadorbucal, tendo o invólucro uma parede superior, uma paredeinferior, e paredes laterais; uma secção de encaixe doaplicador bucal, uma secção de armazenamento do aplicadorbucal, e uma secção de admissão de ar com um canal com umaprimeira abertura, para permitir a admissão de ar ambiente, euma segunda abertura em comunicação com a secção de encaixe doaplicador bucal, que permite a passagem do fluxo de ar atravésde si; o subconjunto do aplicador bucal sendo removível ecompreendendo uma câmara estruturalmente configurada paraabrigar um cartucho e para se encaixar na secção de encaixe doaplicador bucal do invólucro; uma secção de posicionamento oralque se estende a partir da câmara e com uma entrada de ar quecomunica com a câmara e uma saída de ar que comunica com o arambiente.

Em formas de realização aqui descritas, é fornecido uminalador acionado pela respiração, compreendendo um inaladorcom valores de resistência que podem ser regulados ou modificados conforme o paciente seja um adulto ou uma criança.Numa forma de realização, os valores de resistência do inaladorpodem ser alterados mudando a geometria ou a configuração doscanais de ar, de modo a que a distribuição do fluxo de ar atravésdo cartucho e em torno do cartucho possa variar. Numa forma derealização, os valores de resistência do inalador podem variarentre 0,08 e 0,15 VkPa/litros por minuto. Em determinadasformas de realização, a distribuição do equilíbrio do fluxopode variar entre cerca de 10 % e cerca de 30 % através docartucho, e entre cerca de 70 % e 90 % em torno do cartucho.

Ainda numa outra forma de realização, o sistema deinalação de pó seco compreende um inalador de pó seco acionadopela respiração, um cartucho contendo medicamento, em que omedicamento pode compreender uma dicetopiperazina e umasubstância ativa. Em algumas formas de realização, a substânciaativa compreende peptídeos e proteínas. Noutra forma derealização, o sistema de inalação compreende um cartuchocontendo medicamento em que o peptídeo ou proteína pode ser umahormona endócrina, incluindo: insulina, peptídeo-1 similar aoglucagon (GLP-1), hormona paratiroide, proteina relacionadacom a hormona paratiroide (PTHrP), e afins.

Numa forma de realização, o sistema de inalação de pó secopode compreender um cartucho incluindo uma fórmula paraadministração por via pulmonar, a qual pode ser fornecida parautilização com diferentes dosagens, em que o sistema podeadministrar a dose com consistência e de um modo linear. Nestaforma de realização, por exemplo, vários cartuchos de doseunitária a serem administrados a um paciente podem serindistintamente trocados ou substituídos, abastecendo osistema com um único cartucho com a soma das dosagens dos várioscartuchos, em que o sistema pode administrar uma dosebioequivalente à de um único cartucho.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 ilustra uma vista lateral tridimensional de umaforma de realização de um inalador de pó seco numa posição de armazenamento. A figura 2 ilustra a vista oposta do inalador de pó secoda figura 1, mostrando o subconjunto do aplicador bucalmovido da posição de armazenamento para uma posição decarregamento do cartucho, em gue a tampa está aberta.Nesta forma de realização, esta é também a posição em gueo aplicador bucal pode ser separado. A figura 3 ilustra a vista oposta do inalador de pó secoda figura 1, mostrando o subconjunto do aplicador bucaldepois de movido para a posição de inalação parautilização. A figura 4 ilustra a vista oposta do inalador de pó secoda figura 1, mostrando o subconjunto do aplicador bucaldepois de movido para uma posição remoção depois da inalação. A figura 5 ilustra o inalador de pó seco da figura 1,mostrando o subconjunto do invólucro e o subconjunto doaplicador bucal desencaixados um do outro. A figura 6 ilustra uma vista superior de secção de umsubconjunto do invólucro de um inalador de pó seco. A figura 7 ilustra o inalador de pó seco mostrado na figura3, em corte de secção transversal. A figura 8 ilustra o inalador de pó seco da figura 1,mostrando uma vista explodida do subconjunto doinvólucro. A figura 9 ilustra o inalador de pó seco da figura 1,mostrando o subconjunto do aplicador bucal removido doinvólucro. A figura 10 ilustra o inalador de pó seco da figura 1,mostrando uma vista explodida do subconjunto do aplicadorbucal. A figura 11 ilustra uma forma de realização alternativado sistema de inalador de pó seco, mostrando o inaladornuma posição de carregamento do cartucho. A figura 11também representa uma forma de realização do cartucho para utilização com o inalador de pó seco, de acordo com apresente descrição. A figura 12 ilustra a forma de realização da figura 11,com um cartucho carregado no inalador de pó seco, com atampa aberta. A figura 13 ilustra a forma de realização da figura 11,mostrando o inalador de pó seco numa posição de inalação.A figura 14 ilustra a forma de realização da figura 13,mostrando o inalador de pó seco em posição de inalação,em corte de secção transversal ao longo do eixolongitudinal central. A figura 15 ilustra um corte de secção transversal de umaforma de realização, em que o inalador de pó seco émostrado na posição de dosagem e contendo um cartucho.A figura 16 ilustra uma vista lateral tridimensional deuma forma de realização de um cartucho para utilização como sistema de inalação de pó seco. A figura 17 ilustra a vista tridimensional oposta de umaforma de realização de um cartucho para utilização com osistema de inalação de pó seco. A figura 18 ilustra uma vista explodida tridimensional deuma forma de realização do cartucho para utilização como sistema de inalação de pó seco. A figura 19 ilustra um valor de referência médio corrigidode TIG (taxa de infusão de glicose) para dois cartuchosde 15 U e um cartucho de 30 U de um pó de inalaçãocompreendendo insulina e fumaril dicetopiperazina, e para10 IU de um AAC (análogo de insulina de ação curta). A figura 20A mostra uma representação esquemática em cortede secção transversal de um cartucho carregado num suportede cartucho para medir a pressão ao longo do cartucho. Afigura 20B ilustra um diagrama de um circuito deresistência que ilustra as diversas resistênciasassociadas ao suporte de cartucho ilustrado na figura 20A.A figura 21A ilustra uma representação esquemática em corte de secção transversal de uma parte das peçascomponentes do inalador. A figura 21B ilustra um diagramade um circuito de resistência de uma forma de realizaçãode um inalador da figura 21A, utilizado para medir aresistência e pressão do dispositivo. A figura 22 representa um cálculo de regressão linearilustrando a resistência medida através de um suporte decartucho exemplificativo testado, ou R3, com caudaisentre 2 e 9 litros/minuto.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Em formas de realização aqui descritas, são descritossistemas de inalação de pó seco para administração de fármacospara a circulação pulmonar. Os sistemas de inalação compreendemum inalador de pó seco acionado pela respiração, ou ativado pelarespiração, um ou mais cartuchos contendo uma fórmulafarmacêutica compreendendo uma ou mais substânciasfarmacologicamente ativas ou princípios ativos, e um veículofarmacologicamente aceitável.

Uma forma de realização de um inalador de pó seco émostrada na figura 1. Neste, o inalador de pó seco 100compreende um invólucro 102, e um conjunto ou subconjuntoremovível de aplicador bucal 104. A figura 1 ilustra o inaladorde pó seco 100 numa posição fechada ou de armazenamento, em quea secção de posicionamento oral 106 do aplicador bucal(ilustrada na figura 2) está arrumada por baixo da cobertura108. A figura 1 também ilustra a cobertura ou tampa 110 sobrea câmara 112 do aplicador bucal (ilustrada na figura 2). Numaforma de realização da figura 1, o invólucro 102 estáestruturalmente configurado para ter uma forma relativamenteretangular e ter uma parede superior 114, uma parede inferior116, uma parede posterior 118, uma primeira parede lateral 120,uma segunda parede lateral (não ilustrada), uma secção deencaixe 122 do aplicador bucal, uma secção de armazenamento 124do aplicador bucal, e uma secção de admissão de ar como partedo invólucro 102. A figura 2 ilustra o inalador de pó seco 100 da figura 1,mostrando o inalador numa posição de carregamento/remoção docartucho com a tampa 110 aberta para permitir que um cartuchocorrespondente seja inserido na cavidade central da câmara 112do aplicador bucal. A figura 2 também ilustra que o subconjuntode aplicador bucal 104 removível é movivel da posição dearmazenamento no invólucro para cerca de 90° em relação ao eixox 202 longitudinal do invólucro 102, rodado em relação ao eixoy 204. Em determinadas formas de realização, a posição decarregamento/remoção do cartucho do conjunto de aplicadorbucal 104 pode ser em qualquer ângulo predeterminado, conformedesejado. Como ilustrado na figura 2, a secção de encaixe 122do aplicador bucal do invólucro 102 tem uma forma relativamentecircular na parede lateral e tem uma altura inferior, emcomparação com o restante invólucro 102, para acomodar a câmara112 do aplicador bucal, e pode formar uma extremidade doinalador 100. O invólucro 102 também pode compreender um canalde ar com uma ou mais primeiras aberturas para permitir aadmissão de ar ambiente e uma segunda abertura em comunicaçãocom a secção de encaixe 122 do aplicador bucal, a qual permiteo fluxo de ar desde a secção de admissão, através do canal, eaté à câmara 112 do aplicador bucal, na posição de inalação. A figura 3 representa o inalador de pó seco 100 ilustradona figura 1, mostrando o conjunto de aplicador bucal 104removível numa posição estendida ou de inalação. Nesta formade realização, o conjunto de aplicador bucal 104 removível estánum ângulo de cerca de 180° em relação ao eixo x 202 longitudinaldo invólucro 102, rodado em relação ao eixo y 204. Em algumasformas de realização, a posição de inalação do conjunto doaplicador bucal 104 pode ser alterada, dependendo daconfiguração estrutural do desenho do cartucho a adaptar aoinalador, e dos graus de rotação a que um cartucho pode serrodado para alinhar corretamente as aberturas que permitem queo ar entre e saia do cartucho, carregando uma nuvem demedicamento para a porta de saída 302 do aplicador bucal. A figura 4 ilustra o inalador de pó seco 100 da figura 1,mostrando o conjunto de aplicador bucal 104 removível sendomovido em relação à posição de carregamento/remoção, apósutilização. Deve ser notado que a tampa 110 permanece fechadadurante o movimento do conjunto de aplicador bucal 104removível em relação ao invólucro 102. A figura 4 também ilustraque a secção de posicionamento oral 106 do aplicador bucal podeser configurada com um cataglosso 402 que age para baixaradequadamente a língua de um utilizador. A figura 5 ilustra o inalador de pó seco 100 da figura 1,compreendendo as peças componentes, o conjunto do aplicadorbucal 104 removível e o invólucro 102. 0 conjunto de aplicadorbucal 104 removível compreendendo uma câmara 112 do aplicadorbucal estruturalmente configurada com uma área de suporte 502do cartucho, um ou mais cintas 504 e uma ou mais flanges 506,uma tampa 110 e uma porta de entrada de ar 508 que comunica coma segunda abertura do invólucro para encaixar na secção deencaixe 122 do aplicador bucal do invólucro 102; a secção deposicionamento oral 106 do aplicador bucal estendendo-se apartir da câmara 112 do aplicador bucal, e tendo uma porta deentrada de ar 508 que comunica com a câmara 112 do aplicadorbucal e a porta de saída 302 do aplicador bucal, a qual estáem comunicação com o ar ambiente. É também mostrada na figura2 e na figura 5 uma chave acionadora 510 estruturalmenteconfigurada para ter um indicador 512, por exemplo, com a formade uma lágrima para o correto posicionamento de um cartucho noinalador de pó seco 100. 0 alinhamento adequado de um cartuchono inalador indica a orientação de rotação relativa correta edetermina que o posicionamento, inserção e esvaziamentodurante utilização do cartucho sejam bem sucedidos. Nessa formade realização, um cartucho não pode ser adequadamenteposicionado sem que a lágrima 1602 do cartucho 1600 (figura 11)e a chave acionadora 510 estejam alinhadas entre si. A tampa 110 é posicionada sobre a câmara 112 do aplicadorbucal e está mecanicamente ligada ao conjunto de aplicador bucal 104 removível por uma dobradiça 514. A tampa 110 tem umasuperfície externa e uma superfície interna e estáestruturalmente configurada com um batente na sua superfíciesuperior interna e relativamente centrado no topo. A tampa 110apenas pode ser aberta quando o conjunto de aplicador bucal 104removível está na posição de carregamento/remoção. Quando oconjunto de aplicador bucal 104 removível está encaixado noinvólucro 102, um mecanismo de bloqueio evita o movimento parauma posição de dosagem/inalação ou para uma posição dearmazenamento, quando a tampa 110 está aberta ou levantada. 0mecanismo de bloqueio pode compreender, por exemplo, uma oumais cintas ou braços radiais flexíveis, que são incorporadosnas paredes da câmara 112 do aplicador bucal, e funcionam comoum mecanismo de autoaperto 602 na figura 6. 0 mecanismo debloqueio permite que o conjunto de aplicador bucal 104removível obtenha o registo correto das diversas posições,quando o inalador de pó seco 100 está em utilização. A tampa110 pode ser mantida numa posição fechada por um mecanismo deaperto, por exemplo, uma mola que empurre uma saliência, comoum botão de bloqueio que se pode encaixar numa lingueta dentrodo invólucro 102. Numa forma de realização alternativa, omecanismo de aperto compreende uma extensão vertical da parededo invólucro. O mecanismo de aperto 602 também pode servir paraproteger o subconjunto do aplicador bucal contra rotaçãoadicional. 0 registo de posição do conjunto de aplicador bucal104 removível permite que o inalador seja utilizadocorretamente, e evita o movimento do conjunto de aplicadorbucal 104 removível para a posição de dosagem sem que a tampa110 seja premida. A figura 5 também ilustra o invólucro 102 separado doconjunto de aplicador bucal 104 removível, mostrando a secçãode encaixe 122 do aplicador bucal tendo uma abertura ou cavidade516 com a parede superior 114 parcialmente descontínua para seadaptar ao, receber e segurar o conjunto de aplicador bucal 104removível e estruturalmente configurada para acomodar o aplicador bucal. 0 invólucro 102 está configurado para ter umaprojeção vertical da parede ou segunda flange 518 em torno daporção externa superior da secção de encaixe 122 do aplicadorbucal, e uma saliência configurada como uma chave acionadorana sua parede inferior, configurada para se engatar numaestrutura de chave de um cartucho. 0 alinhamento adequado deum cartucho dentro do inalador de pó seco 100 está dependentede a chave acionadora 510 ter um indicador 512, e de uma ou maisreentrâncias 126 (figura 2) no conjunto de aplicador bucal 104removível, chave acionadora 510 e invólucro 102. 0 invólucro 102 compreende uma secção de encaixe 122 doaplicador bucal com uma parede exterior, uma parede interiore uma parede inferior contíguas respetivamente às paredeslaterais e inferior do invólucro 102, e configurada para seadaptar à secção de mistura do conjunto de aplicador bucal 104removível. A figura 6 ilustra um corte de secção transversalparalelo através do plano longitudinal central do invólucro102, contendo uma porção da câmara 112 do aplicador bucal. Afigura 6 também ilustra o mecanismo de bloqueio 604 (cintas 504na figura 5); a parede interior 606 da câmara definindo umespaço para acomodar o cartucho. A estrutura circular ou tomada608 é a parede do canal de ar do invólucro 102, a qual é contínuaà parede posterior 118 do invólucro 102. A figura 7 ilustra uma vista de secção transversal doinalador de pó seco 100 numa posição de dosagem ou inalação.Como visto na figura 7, o invólucro 102 tem uma formasubstancialmente retangular; no entanto, outras formas tambémsão apropriadas. 0 invólucro 102 compreende uma ou mais portasde entrada ou primeiras aberturas 702, o pistão 706 e mola 708do canal de ar 704, e uma porta de saída 710 que se abre paraa secção de encaixe 122 do aplicador bucal e se alinha com aporta de entrada da câmara 112 do aplicador bucal. 0 canal dear 704 tem uma ou mais aberturas 712 que permitem que o fluxode ar entre. A secção de encaixe 122 do aplicador bucal é parcialmente configurada na forma de uma taça, compreendendo além disso umasegunda chave acionadora 802, como visto na figura 8, a partirda parede inferior 116, configurada para receber e segurar umcartucho contendo medicamento. A figura 7 também mostra oencaixe entre a flange 506 da câmara 112 do aplicador bucal noinvólucro 102; a dobradiça 514, tampa 110 e secção deposicionamento oral 106 do aplicador bucal com cataglosso 402e canal de fluxo de ar 714 do conjunto do aplicador bucal 104removível. A figura 8 mostra uma vista explodida do invólucro 102,ilustrando a totalidade dos componentes do inalador de pó seco100, incluindo a tomada 608, pistão 706 e mola 708 que se montamno canal de ar 704; a estrutura exterior do invólucro 102compreendendo uma parede posterior 118, uma parede lateral 120,uma parede superior 114, e uma parede inferior 116; a secçãode encaixe 122 do aplicador bucal com uma segunda chaveacionadora 802, e uma porta corrediça 804 que cobre ocompartimento de armazenamento da secção de posicionamentooral 106 do aplicador bucal. 0 canal de ar 704 está configuradopara ter um orifício ou abertura 712 que permite e direcionaa entrada de fluxo de ar no invólucro 102 para a secção deencaixe 122 do aplicador bucal, durante uma manobrainspiratória. A secção de encaixe 122 do aplicador bucal tambémpode compreender um mecanismo de fixação que pode compreendersaliências ou projeções a partir da parede interior da câmaraque engatam na flange 506 e estrutura 902 de engate, como vistona figura 9, da câmara 112 do aplicador bucal. Nesta forma derealização, o pistão 706 e mola 708 de compressão funcionam comoum mecanismo indicador posicionado no canal de ar 704 doinvólucro 102, estruturalmente configurado para indicar oesforço inspiratório. 0 pistão 706 e a mola 708 podem serdispostos noutras posições da trajetória do fluxo de ar doinalador de pó seco 100. Durante uma manobra inspiratória, ofluxo de ar que entra no canal de ar 704 dentro do invólucro102 passa em torno do pistão 706 e move o pistão 706 para que este comprima a mola 708. Este mecanismo de regulação do fluxode ar durante a inalação indica o esforço inspiratório atravésde uma sensação tátil. Numa forma de realização, o mecanismoindica o esforço inspiratório através de um estalido audivel.Noutra forma de realização, o mecanismo indica o esforçoinspiratório através de uma sensação tátil e/ou de um estalidoaudivel. A secção de encaixe 122 do aplicador bucal do invólucro102 tem uma ou mais saliências, tais como estruturas 902 deengate, que se engatam na câmara 112 do aplicador bucal parasegurar o aplicador bucal quando o inalador de pó seco 100 estáa ser utilizado.

Em funcionamento, o conjunto do aplicador bucal 104removível é rodado de uma posição de armazenamento para umaposição de carregamento/remoção do cartucho, em que a tampa 110é aberta e um cartucho contendo medicamento é colocado na câmara112 do aplicador bucal e bem fixado. A tampa 110 contém umbatente 1102 (figura 11) no interior, em que, se um cartuchofor inserido na posição correta, o batente irá ajudar aassegurar que o cartucho atinja um alinhamento verticaladequado. Uma pressão para baixo sobre a tampa 110 fecha acobertura e o conjunto do aplicador bucal 104 removível poderodar para a posição de dosagem, em que um registo de segurançasegura o conjunto do aplicador bucal 104 removível no lugar.Se o alinhamento vertical adequado não for atingido, a tampa110 não pode ser completamente fechada e a subsequente rotaçãodo conjunto do aplicador bucal 104 removível não pode ocorrer.Isto fornece um mecanismo de bloqueio. A figura 9 ilustra um conjunto do aplicador bucal 104removível que foi separado do invólucro 102. 0 conjunto doaplicador bucal 104 removível compreende uma câmara 112 doaplicador bucal, uma tampa 110 articulada com o conjunto doaplicador bucal 104 removível, de modo a que, na posiçãofechada, a tampa 110 cubra a câmara 112 do aplicador bocal, euma secção de posicionamento oral 106 do aplicador bucal tendoum canal de fluxo de ar 714 com uma porta de saída 302 do aplicador bucal. A câmara 112 do aplicador bucal compreende umaporta de entrada de ar 508, uma ou mais flanges 506 com fendase estrutura de engate 902 para engatar e segurar o conjunto doaplicador bucal 104 removível ao invólucro 102. É fornecida umaflange 506, posicionada na extremidade inferior da câmara 112do aplicador bucal, a qual está estruturalmente configuradapara se encaixar no invólucro 102, e compreende múltiplossegmentos com fendas entre os segmentos; a secção com fendascontém uma estrutura de engate 902 para engatar no invólucro102. Os múltiplos segmentos da flange 506 e as fendas entre ossegmentos podem ser posicionados em posições predeterminadasda câmara 112 do aplicador bucal, para realizar a fixaçãoadequada do conjunto do aplicador bucal 104 removível noinvólucro 102. A figura 10 é uma vista explodida do conjunto do aplicadorbucal 104 removível. A câmara 112 do aplicador bucal compreendeuma chave acionadora 510 com indicador 512, uma tampa 110, umasecção de posicionamento oral 106, um mecanismo de fixação 1002do cartucho, uma mola radial 1004, uma ou mais cintas 504 elinguetas de bloqueio 1006.

Em formas de realização aqui descritas, o inalador de póseco 100 está estruturalmente configurado para efetuar umaregulação da resistência do fluxo de ar, a qual é modular. Aresistência do inalador de pó seco 100 pode ser modificada,alterando a área de corte transversal em qualquer secção docanal de ar 704 do inalador. Numa forma de realização, oinalador de pó seco 100 pode ter um valor de resistência de fluxode ar entre cerca de 0,08 e cerca de 0,13 de raiz quadrada dekPa/litros por minuto.

Numa forma de realização alternativa ilustrada nasfiguras 11-14, o inalador de pó seco 100 compreende um invólucro1104 alternativo, configurado para ser compacto, e compreendeuma configuração de forma quadrada que se ajustaconfortavelmente ao conjunto do aplicador bucal 104 removível.0 conjunto do aplicador bucal 104 removível tem estrutura semelhante, senão idêntica em algumas formas de realização,àquele da forma de realização descrita com referência àsfiguras 1-10. A figura 11 mostra um inalador de pó seco 1100na posição de carregamento/remoção do cartucho, com tampa 110aberta, secção de posicionamento oral 106, porta de saída 302do aplicador bucal, batente 1102, câmara 112 do aplicador bucale mecanismo de bloqueio 604 (figura 6) . 0 cartucho 1600 tem umindicador de lágrima 1602 a alinhar com o indicador 512 dacâmara 112 do aplicador bucal, para inserção adequada. 0invólucro 1104 alternativo nesta forma de realização tem umaentrada de ar situada numa das paredes laterais; no entanto,em formas de realização alternativas, a entrada de ar pode serum ou mais orifícios situados noutras posições, por exemplo,na parede inferior 1106 do invólucro alternativo. 0 inaladorde pó seco 1100 alternativo pode ter uma ou mais aberturas noinvólucro, de dimensões, formas e localizações variáveis.

Os cartuchos contendo um medicamento de pó seco parainalação, tais como o cartucho 1600, podem ser adaptados aoinalador de pó seco e estão configurados para administrar umadose unitária de um medicamento. Numa forma de realização, ocartucho 1600 pode ser estruturalmente configurado para conteruma dose de, por exemplo, 0,5 mg a cerca de 30 mg de pó secopara inalação. A figura 12 ilustra um inalador de pó seco 1100 alternativocom um cartucho 1600 carregado e pronto para o fecho da tampa110. Como pode ser visto, a tampa 110 está na posição aberta,a câmara 112 do aplicador bucal e o invólucro 1104 alternativocom uma entrada de ar 1202 alternativa. A figura 13 mostra osistema de inalador de pó seco da figura 12 na posição de dosageme pronto para inalação. A figura 14 mostra um corte de secção transversal doinalador de pó seco 1100 da figura 13, mostrando ascaracterísticas internas do sistema de inalador e cartucho. Atampa 110 segura firmemente o cartucho 1600 através de umbatente 1102, que é então instalado firmemente na câmara 112 do aplicador bucal. 0 canal de fluxo de ar 714 da secção deposicionamento oral 106 com porta de entrada 1402 do aplicadorbucal e porta de saida 302.

Em algumas formas de realização, como mostrado na figura15, o inalador de pó seco 100 compreende um conjunto deaplicador bucal 104 removível compreendendo uma tampa 110 sobrea área de suporte 502 do cartucho, movível de uma posiçãofechada para uma aberta, tendo um batente que encaixa nocartucho 1600 numa posição fechada, em que o invólucrocompreende além disso um mecanismo de regulação do fluxo de arcompreendendo uma válvula de verificação 1502.

Em formas de realização aqui descritas, o sistema deinalador de pó seco em utilização tem uma distribuiçãopredeterminada de fluxo de ar em torno e através de um cartuchoconfigurado funcionalmente para misturar um medicamento comar, formando uma nuvem de pó para administração ao sistemapulmonar de um paciente . A distribuição predeterminada de fluxode ar através do cartucho pode variar entre cerca de 10 % e cercade 30 % do total do volume de fluxo de ar que entra no inaladorde pó seco durante a inalação. A distribuição predeterminadade fluxo de ar em torno do cartucho pode variar entre cerca de70 % e cerca de 90 % do total do volume de fluxo de ar. O fluxode ar predeterminado para passar em torno do cartucho e o fluxode ar que sai através do cartucho convergem para desfazer edesaglomerar ainda mais o medicamento em pó antes de saírem pelaporta de saída do aplicador bucal.

Numa forma de realização, o cartucho 1600 contendomedicamento, como mostrado nas figuras 1-6-18, podecompreender uma estrutura com uma forma definida tendo umaparede com uma ou mais primeiras aberturas 1604, segundaabertura 1702 e terceira abertura 1802, lágrima 1602, sistemade aperto 1606, e primeiro mecanismo de chave 1608 de inaladore segundo mecanismo de chave 1610 de inalador. 0 cartucho 1600tem uma configuração fechada movível para uma configuraçãoaberta para dosear um medicamento em pó, ou de uma posição aberta para uma fechada, após utilização. 0 cartucho 1600compreende além disso uma superfície externa e uma superfícieinterna que definem um volume interno; em que a confiquraçãofechada restringe a comunicação, tal como a passagem de ar paraou através do volume interno, e a configuração aberta cria umapassagem de ar através do volume interno para permitir que ummedicamento em pó aí contido seja aerossolizado e administradoa um paciente numa corrente de fluxo de ar criada peloutilizador. A configuração aberta é criada fornecendo uma oumais aberturas (por exemplo, primeira abertura 1604, segundaabertura 1702 e terceira abertura 1802), orifícios, ranhurasou janelas nas paredes do cartucho, que podem ter bordasbiseladas para direcionar o fluxo de ar. Numa forma derealização, o cartucho 1600 pode ser configurado a partir deduas peças elementares, por exemplo, dois segmentos (porexemplo, primeiro segmento 1804 e segundo segmento 1806) quepodem ter aberturas nas suas paredes que se podem alinhar entresi na configuração aberta e ficar em posições opostas quandoas aberturas não estão alinhadas. Numa forma de realização, porexemplo, o cartucho 1600 pode ser estruturalmente configuradoa partir de dois elementos separados que se podem ajustar entresi e serem movíveis entre si; cada um deles tendo aberturas quese podem alinhar entre si, de modo similar ao das cápsulasdescritas na Patente dos E.U.A. n.° 7.305.986. Nesta forma derealização, no entanto, o cartucho 1600 é concebido parafuncionar integralmente com o inalador de pó seco e pode sermovido dentro do inalador para posições predeterminadas.

Numa forma de realização, um método de administração deuma substância ativa compreendendo: a) fornecer um inalador depó seco compreendendo um invólucro e um aplicador bucal, oaplicador bucal compreendendo uma câmara contendo um cartuchocom uma fórmula de pó seco compreendendo uma dicetopiperazinae a substância ativa; o inalador tendo uma distribuição de fluxocom cerca de 10 % a 30 % do fluxo de ar passando através docartucho, e b) administrar a substância ativa a um indivíduo com necessidade de tratamento através de inalação profunda erápida durante cerca de 4 a 6 segundos, e repetindoopcionalmente o passo b).

Em formas de realização aqui descritas, o inalador de póseco pode administrar uma dose de fórmula de pó seco a umpaciente, com diferenciais de pressão entre 2 kPa e 20 kPa.

Ainda numa outra forma de realização, o método detratamento da hiperglicemia e/ou diabetes compreende aadministração de uma composição de pó seco inalávelcompreendendo uma dicetopiperazina com a fórmula 2.5- diceto-3, 6-di(4-X-aminobutil)piperazina, em que X éselecionado de entre um grupo consistindo em succinil,glutaril, maleil e fumaril. Nesta forma de realização, acomposição de pó fino pode compreender um sal dedicetopiperazina. Ainda numa outra forma de realização dapresente invenção, é fornecida uma composição de pó seco, emque a dicetopiperazina é 2.5- diceto-3,6-di-(4-fumaril-aminobutil)piperazina (FDKP),tendo a estrutura:

com ou sem um veiculo farmacologicamente aceitável, ouexcipiente.

Numa forma de realização, o sistema de inalação compreendeum inalador de pó seco acionado pela respiração, um cartuchocontendo medicamento, em que o medicamento pode compreender umadicetopiperazina e uma substância ativa. Em algumas formas derealização, a substância ativa compreende peptídeos eproteínas. Noutra forma de realização, o sistema de inalaçãocompreende um cartucho contendo medicamento em que o peptídeoou proteína pode ser uma hormona endócrina, incluindo: insulina, GLP-1, calcitonina, hormona paratiroide, proteínarelacionada com a hormona paratiroide (PTHrP), e análogos dasmesmas, e afins.

Noutra forma de realização, o medicamento de pó seco podecompreender uma dicetopiperazina e uma substânciafarmacologicamente ativa. Nesta forma de realização, asubstância farmacologicamente ativa pode ser de qualquer tipo.Em determinadas formas de realização, a substância ativacompreende um peptideo, uma proteína, uma hormona, análogos dasmesmas ou combinações das mesmas, em que a substância ativa éinsulina, hormona paratiroide 1-34, peptídeo-1 similar aoglucagon (GLP-1), oxintomodulina, peptídeo YY, tirosinaquinase induzível da interleucina-2, tirosina quinase deBruton (BTK), quinase-1 dependente de inositol (IREl),heparina, ou análogos das mesmas. Numa forma de realizaçãoespecífica, a composição farmacêutica compreendedicetopiperazina fumaril e insulina.

Numa forma de realização específica, o sistema de inalaçãode pó seco pode compreender um cartucho incluindo uma fórmulapara administração por via pulmonar compreendendo FDKP e umpeptídeo incluindo, por exemplo, insulina ou GLP-1, as quaispodem ser fornecidas para utilização em diferentes dosagens numúnico ou em múltiplos cartuchos. Numa forma de realização, osistema pode administrar a dose eficazmente, com consistênciae de modo linear. Nesta forma de realização, por exemplo, várioscartuchos de dose unitária a serem administrados a um pacientepodem ser indistintamente trocados ou substituídos,abastecendo o sistema com um único cartucho tendo a soma dasdosagens dos vários cartuchos. Noutra forma de realização, osistema pode administrar uma dose proporcional,bioequivalente, com um único cartucho. Numa forma de realizaçãoexemplificativa, utilizando o sistema para tratamento dadiabetes com pós inaláveis de insulina, o sistema pode utilizardois cartuchos de 15 U de um pó de inalação compreendendoinsulina e FDKP, ou o sistema pode utilizar um único cartucho de 30 U contendo um pó de inalação compreendendo FDKP, eadministrar doses bioequivalentes de insulina a um paciente.De igual modo, o sistema pode ser utilizado para administrardoses mais elevadas, por exemplo, podem ser utilizados trêscartuchos de 15 U de um pó de inalação compreendendo insulinae FDKP, ou um cartucho de 15 U mais um cartucho de 30 U, ou umúnico cartucho de 45 U contendo a fórmula inalável de insulinae FDKP; ou quatro cartuchos de 15 U de uma fórmula de insulinae FDKP podem ser intermutáveis com um cartucho de 60 U de formade insulina e FDKP. Alternativamente, dois cartuchos de 30 Ucontendo uma fórmula inalável de insulina e FDKP pode serintermutável com um cartucho de 60 U da fórmula de insulina eFDKP.

Nas formas de realização aqui descritas, o sistema deinalação de pó seco efetua uma exposição à insulinaproporcional a uma dose, de modo a que as dosagens sejamintermutáveis. Numa forma de realização, a dosagem pode serfornecida como uma dose cheia.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrardeterminadas formas de realização da invenção. Deve ser tidoem conta pelos especialistas na técnica que as técnicasdescritas nos exemplos esclarecem técnicas representativas quefuncionam bem na utilização prática da presente invenção. Noentanto, os especialistas na técnica devem, à luz da presentedescrição, ter em conta que podem ser realizadas muitasmodificações às formas de realização específicas que sãodescritas, e obter na mesma um resultado idêntico ou similar,sem que saiam do âmbito da invenção. EXEMPLO 1

Intermutabilidade das Dosagens O estudo foi realizado em indivíduos com diabetes melittustipo 1. Este estudo foi realizado para determinar se uma fórmulapara administração por via pulmonar, compreendendo insulina euma dicetopiperazina na fórmula, 1) pode ser administrada consistentemente utilizando diferentes dosagens, e 2) se alinearidade da dosagem pode ser atingida com dosesproporcionais, assumindo que a intermutabilidade das dosagenspode ser importante para a segurança do paciente. Uma insulinainalável comercializada, do estado da técnica, não atingiu istoe as combinações de doses eram não equivalentes, levando a umrisco potencial de dosagem incorreta. Assim sendo, um objetivoimportante no desenvolvimento do sistema de administração porvia pulmonar com uma fórmula compreendendo insulina e FDKP(insulina-FDKP) era atingir a linearidade de dosagem ao longodo intervalo de dosagem terapêutica.

No estudo, foram realizadas comparações da exposição àinsulina na sequência da inalação de dois cartuchos de 15 U depó de inalação de insulina e de um cartucho de 30 U de pó deinalação de insulina. Adicionalmente, foi calculada abiodisponibilidade de um cartucho de 30 U de pó de inalação deinsulina-FDKP, e comparada com a de uma injeção subcutânea de10-IU de insulina lispro [análogo de ação curta (AAC)].

Foi realizado um estudo de Fase 1, em regime aberto, dedose única, com administração repetida em indivíduos comdiabetes tipo 1 (DMT1) para avaliar o perfil farmacocinético,ou FC, de 30 U de insulina-FDKP doseada num único cartucho de30 U em comparação com dois cartuchos de 15 U administrados como presente sistema de inalação. Foi também testada uma injeçãosubcutânea (sc) de 10 U do análogo de insulina de ação curta[AAC, HUMALOG® (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN)]. Osindivíduos (idades entre 16-19 anos) foram distribuídosaleatoriamente por 1 de 6 sequências. Os indivíduos em jejumreceberam insulina-FDKP ou AAC entre 4 e 6 horas depois deiniciarem um grampo hiperinsulinémico e euglicémico. Adistribuição aleatória determinou a ordem da dosagem deinsulina-FDKP [2 primeiras visitas de tratamento (tx)], e alocalização da injeção de AAC (abdômen, braço ou perna;terceira visita de tx) . Depois da dosagem, foram colhidasamostras sanguíneas e analisados os valores de insulina, insulina lispro e dicetopiperazina fumaril [FDKP (apenas tx deinsulina-FDKP)]. Ao estudar a insulina-FDKP, a infusão deinsulina basal foi efetuada com HUMALOG®, e ao estudar oHUMALOG®, foi utilizada insulina humana normal. Asmetodologias analíticas permitiram a medição independente decada insulina testada. 0 quadro 1 mostra os resultados do estudo. As exposiçõesmédias à insulina (AUC0-36o) de um único cartucho de 30 U ou dedois cartuchos de 15 U foram comparáveis. A exposição média àFDKP (AUCinf) foi também similar. A exposição à insulina e FDKP,tmáx e 11/2 (FDKP) foram as mesmas, independentemente do númerode cartuchos. Devido aos perfis FC significativamentediferentes da insulina-FDKP e do AAC, o rácio da exposiçãorelativa média (AUC — área sob a curva) está dependente dointervalo de tempo estudado. A exposição relativa média àinsulina (insulina-FDKP: HUMALOG® AUC, médias geométricasnormalizadas de dose), quando avaliada em intervalos de tempoentre 0-180 minutos e entre 0-360 minutos, foi de 24 % a 18 %._Quadro 1_

Este estudo também avaliou os efeitos das dosagensadministradas e os requisitos da taxa de infusão de glicose(TIG) dos pacientes do estudo. A figura 19 ilustra os resultadosda avaliação da TIG. Os dados mostram o valor de referênciamédio corrigido da taxa de infusão de glicose (TIG) para doiscartuchos de 15 U e um cartucho de 30 U de pó de inalação deinsulina-FDKP e para as 10 IU de AAC. As TIG após ambos ostratamentos com pós de inalação de insulina-FDKP atingiram umnivel máximo aproximadamente 30 minutos depois daadministração, ao passo que a TIG atingiu o picoaproximadamente 150 minutos depois da administração subcutâneado AAC. As TIG para o pó de inalação de insulina-FDKPregressaram ao valor de referência aproximadamente após 180minutos, comparando com os 300 minutos para o AAC. Em conclusão,o efeito de diminuição de glicose do pó de inalação deinsulina-FDKP de ambas as formas de dosagem testadas foicomparável, baseado na TIG AUC, TIGmáx e TIGtmáx. EXEMPLO 2

Medições do Valor de Resistência do Inalador de Pó Seco A resistência total do inalador e cartucho pode ser medidadevido às portas de entrada e saída de um cartucho funcionaremcomo resistências em série. Primeiro, a resistência devida àporta de entrada é medida no suporte de cartucho. Arepresentação de uma forma de diagrama de circuito para osuporte de cartucho é ilustrada nas figuras 20A e 20B, em queo cartucho assenta no suporte numa configuração aberta e ocircuito é definido de modo a que R3 represente a resistênciaao fluxo de ar a entrar no cartucho; R4 represente a resistênciaao fluxo de ar a sair do cartucho; Pa seja o diferencial depressão ao longo do cartucho e P represente a pressão medidaao longo das portas de entrada e saída. Em segundo lugar, aresistência devida ao sistema de inalador compreendendo oinalador e cartucho é determinada como ilustrado nas figuras21A e 21B, em que RI representa a resistência devida aoflutuador ou válvula; R2 representa a resistência ao fluxo de ar em torno do cartucho; R3 representa a resistência ao fluxode ar através do cartucho; R4 representa a resistência ao fluxode ar a sair do cartucho; P representa a pressão medida; Parepresenta a pressão ao longo do sistema e F representa amedição de fluxo total. Assim que os valores sejam determinadospara as resistências e tendo as medidas da diminuição depressão, a distribuição do equilíbrio do fluxo através e emtorno do cartucho pode ser determinada.

Foram realizadas medidas do cartucho e da configuração dosistema de dosagem cartucho/inalador, e a resistência ao fluxode ar através do cartucho, R3, foi determinada a partir dafórmula:

Baseada nas medidas realizadas como ilustrado nas figuras20A-21B, a resistência devida às portas de entrada e sarda foideterminada e os valores foram utilizados para calcular oequilíbrio de fluxo do sistema, em particular o equilíbrio defluxo através do cartucho, utilizando a fórmula acima, o qualé determinado como o Vp dividido por R3. A distribuição doequilíbrio do fluxo através do cartucho, para o presentesistema de inalador e cartucho, foi calculada para se situarnum intervalo entre cerca de 10 % e cerca de 30 %, com uma médiade aproximadamente 15,92 %. A resistência para o sistema de inalador e cartucho aquitestada pode ser determinada experimentalmente a partir dosvalores obtidos do mesmo modo. A resistência para os presentesinaladores, quando calculada a partir das medições, apresentouvalores de resistência ao fluxo de ar entre 0,08 e 0,15VkPa/litros por minuto. A figura 22 representa um cálculo deregressão linear ilustrando a resistência medida através de umsuporte de cartucho exemplificativo testado, ou R3, com caudaisentre 2 e 9 litros/minuto. Como mostrado na figura 22, aresistência através do cartucho (R2) testada foi determinada como sendo igual a 0,999 VkPa/litros por minuto.

Assim sendo, os inaladores podem ser estruturalmenteconfigurados para terem uma resistência ao fluxo de arregulável, alterando a área de corte transversal em qualquersecção da trajetória do fluxo de ar do sistema de inalador ecartucho.

As anteriores descrições são formas de realizaçãoexemplificativas. Deve ser tido em conta pelos especialistasna técnica que as técnicas aqui descritas esclarecem técnicasrepresentativas que funcionam bem na utilização prática dapresente descrição. No entanto, os especialistas na técnicadevem, à luz da presente descrição, ter em conta que podem serrealizadas muitas modificações às formas de realizaçãoespecificas que são descritas, e obter na mesma um resultadoidêntico ou similar, sem que saiam do âmbito da invenção.

Salvo indicação em contrário, todos os números queexpressam quantidades de substâncias, propriedades tais comopeso molecular, condições de reação, e outras, utilizados nasespecificações e nas reivindicações devem ser entendidos comosendo modificados em todos os casos pelo termo «cerca». Dessemodo, salvo indicação em contrário, os parâmetros numéricosestabelecidos nas especificações e reivindicações anexas sãoaproximações que poderão variar, dependendo das propriedadespretendidas que se procurem obter pela presente invenção. Nomínimo, e não como uma tentativa de limitar a aplicação dadoutrina dos equivalentes ao âmbito das reivindicações, cadaparâmetro numérico deve ser interpretado, pelo menos, à luz donúmero de algarismos significativos reportados e aplicandotécnicas de arredondamento comuns. Não obstante os intervalose parâmetros numéricos que estabelecem o âmbito alargado dainvenção serem aproximações, os valores numéricosestabelecidos nos exemplos específicos são reportados tãoprecisamente quanto possível. No entanto, todos os valoresnuméricos contém inerentemente determinados erros,resultantes necessariamente do desvio padrão encontrado nas suas respetivas medições de teste.

Os termos «um», «uma», «o/a», e referentes similaresutilizados no contexto da descrição da invenção (especialmenteno contexto das reivindicações seguintes) devem serinterpretados de modo a abranger guer o singular, guer o plural,salvo indicação em contrário aqui especificada, ou seclaramente contradito pelo contexto. A citação de intervalosde valores aqui realizada tem apenas o objetivo de servir demétodo abreviado de referência individual de cada valorseparado que se situe dentro do intervalo. Salvo indicação emcontrário aqui especificada, cada valor individual éincorporado nas especificações como se aqui fosseindividualmente citado. Todos os métodos aqui descritos podemser executados em qualquer ordem adequada, salvo indicação emcontrário aqui especificada ou se claramente contradito pelocontexto. A utilização de todos e quaisquer exemplos, ou delinguagem exemplificativa (por exemplo, «tal como»), aquifornecidos tem apenas o objetivo de esclarecer melhor ainvenção e não representa uma limitação do âmbito da invençãoreivindicada em contrário. Nenhuma linguagem dasespecificações deve ser interpretada como indicando umelemento não reivindicado essencial para a utilização práticada invenção.

Os grupos de elementos ou formas de realização da invençãoalternativas aqui descritos não devem ser interpretados comolimitações. Cada membro de um grupo pode ser referido ereivindicado individualmente ou em qualquer combinação comoutros membros do grupo ou outros elementos aqui encontrados.Prevê-se que um ou mais membros de um grupo possam ser incluídosem, ou eliminados de, um grupo, por razões de conveniência e/opatenteabilidade. Quando uma tal inclusão ou eliminaçãoocorrer, as especificações é considerada como contendo o grupotal como modificado, assim cumprindo a descrição escrita detodos os grupos de Markush utilizados nas reivindicaçõesanexas.

Determinadas formas de realização desta invenção são aquidescritas, incluindo o melhor modo conhecido pelos inventorespara concretizar a invenção. Obviamente, variações destasformas de realização descritas tornar-se-ão evidentes para osespecialistas na técnica, após a leitura da descrição acima.0 inventor espera que os especialistas na técnica empreguemessas variações conforme adequado, e os inventores têm aintenção que a invenção seja utilizada na prática de formadiferente à aqui especificamente descrita. Desse modo, estainvenção inclui todas as modificações e equivalentes dosargumentos citados nas reivindicações a seguir anexadas, talcomo previsto pela legislação aplicável. Além disso, todas ascombinações dos elementos acima descritos em todas as possíveisvariações das mesmas estão englobadas pela invenção, salvoindicação em contrário aqui especificada ou se claramentecontradito pelo contexto.

Além disso, foram realizadas numerosas referências apatentes e publicações impressas ao longo destasespecificações.

As formas de realização específicas aqui descritas podemser adicionalmente limitadas nas reivindicações pelautilização das expressões consistindo em e/ou consistindoessencialmente em. Quando utilizado nas reivindicações, querapresentado ou adicionado por alteração, a expressão de ligação«consistindo em» exclui todos os elementos, passos, ousubstâncias não especificados nas reivindicações. A expressãode ligação «consistindo essencialmente em» limita o âmbito deuma reivindicação aos materiais ou passos especificados eaqueles a não afetam materialmente a(s) característica(s)básicas e inovadoras. As formas de realização da invenção assimreivindicadas são inerentemente ou expressamente descritas eaqui permitidas.

Em conclusão, deve ser entendido que as formas derealização da invenção aqui descritas são exemplificativas dosprincípios da presente invenção. Outras modificações que possam ser efetuadas estão dentro do âmbito da invenção. Assim,a titulo de exemplo, mas não de limitação, podem ser utilizadasconfigurações alternativas da presente invenção de acordo comas presentes explicações. Desse modo, a presente invenção nãoestá limitada àquilo que é precisamente mostrado e descrito.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presentepedido de patente foi elaborada apenas para informação doleitor. Não é parte integrante do documento de patenteeuropeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP nãoassume qualquer responsabilidade por eventuais erros ouomissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 61040112 B [0001] • US 61143370 B [0001] • US 7305986 B [0005] [0040] • US 655153 A [0005] • US 20040182387 A [0005]

Lisboa, 27 de Janeiro de 2016

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um sistema de inalação para administração de fármaco porvia pulmonar, compreendendo: um inalador de pó seco (100) compreendendo um invólucro(102) e um aplicador bucal (104), o dito invólucroincluindo uma porta de entrada e uma de sarda;um cartucho (1600) adaptado ao dito inalador de pó secoe contendo um medicamento de pó seco para inalação;o dito sistema de inalador de pó seco compreendendo canaisde ar configurados para terem uma distribuiçãopredeterminada de fluxo de ar em torno e através do ditocartucho configurado funcionalmente para misturar ummedicamento com ar, formando uma nuvem de pó paraadministração ao sistema pulmonar de um paciente; em quea dita distribuição predeterminada de fluxo de ar atravésdo dito cartucho varia entre cerca de 10 % e 30 % do totaldo volume de fluxo de ar que entra no dito inalador de póseco durante a inalação.
2. 2. O sistema de inalação da reivindicação 1, em que a distribuição predeterminada de fluxo de ar em torno do ditocartucho varia entre cerca de 70 % e 90 % do total do volumede fluxo de ar.
3. 3. O sistema de inalação da reivindicação 1, em que o medicamento de pó seco compreende uma dicetopiperazina e umasubstância farmacologicamente ativa selecionada entre umpeptideo, uma proteína, uma hormona, análogos dos mesmos oucombinações dos mesmos.
4. 4. O sistema de inalação da reivindicação 1, em que o inaladore o cartucho estão configurados para fornecerem uma resistênciaao fluxo de ar que varia entre 0,08 e 0,15 VkPa/litros porminuto.
5. 5. 0 sistema de inalação da reivindicação 1, o dito invólucro tendo uma parede superior, uma paredeinferior, uma primeira parede lateral e uma segunda paredelateral; uma secção de encaixe do aplicador bucal, uma secçãode armazenamento do aplicador bucal, e uma secção de admissãode ar com um canal com uma primeira abertura, para permitir aadmissão de ar ambiente, e uma segunda abertura em comunicaçãocom a secção de encaixe do aplicador bucal, que permite apassagem do fluxo de ar através de si; o dito aplicador bucal sendo separável do dito invólucro ecompreendendo uma câmara estruturalmente configurada paraabrigar o dito cartucho e para se encaixar com a dita secçãode encaixe do aplicador bucal do dito invólucro; uma secção deposicionamento oral que se estende a partir da dita câmara ecom uma entrada de ar que comunica com a dita câmara e uma saídade ar que comunica com o ar ambiente.
6. 6. 0 sistema de inalação da reivindicação 5, em que a ditasecção de encaixe do aplicador bucal do dito invólucro tem umaparede exterior, uma parede interior e uma parede inferiorcontíguas respetivamente às ditas primeira parede lateral,segunda parede lateral e parede inferior do dito invólucro, eestá configurada para se adaptar à dita câmara do aplicadorbucal do dito aplicador bucal.
7. 7. 0 sistema de inalação da reivindicação 5, em que a ditasecção de encaixe do aplicador bucal compreende ainda umasaliência partir da dita parede inferior, configurada parareceber e segurar o cartucho contendo medicamento.
8. 8. 0 sistema de inalação da reivindicação 5, em que a ditasecção de encaixe do aplicador bucal compreende ainda ummecanismo de fixação a partir da dita parede interior,estruturalmente configurado para encaixar a dita câmara doaplicador bucal do dito aplicador bucal.
9. 9. 0 sistema de inalação da reivindicação 5, em que a câmarado aplicador bucal compreende ainda uma flange com fendas queengatam nas ditas saliências ou projeções a partir da paredeinterior da secção de encaixe do aplicador bucal.
10. 10. O sistema de inalação da reivindicação 5, em que o ditoaplicador bucal é movível de uma posição de armazenamento, parauma posição de carregamento do cartucho e para uma posição deinalação, e compreende uma câmara de mistura configurada parasegurar o cartucho contendo medicamento e para ter uma aberturaque se alinha com a segunda abertura da secção de admissão nadita posição de inalação.
11. 11. O sistema de inalação da reivindicação 5, em que a câmarado aplicador bucal compreende uma entrada de ar e estáconfigurada para segurar o cartucho contendo medicamento, e temum indicador para permitir o alinhamento adequado do cartuchono inalador.
12. 12. O sistema de inalação da reivindicação 5, em que oaplicador bucal compreende uma tampa por cima da câmara,movivel de uma posição fechada para uma aberta, tendo um batenteque se encaixa no cartucho, numa posição fechada.
13. 13. 0 sistema de inalação da reivindicação 5, em que oinvólucro compreende ainda um mecanismo de regulação do fluxode ar compreendendo uma válvula de verificação.
14. 14. O sistema de inalação da reivindicação 5, em que o dito sistema de inalador de pó seco em utilização tem adistribuição predeterminada de fluxo de ar em torno e atravésdo dito cartucho do volume de fluxo de ar que entra na ditacâmara.
15. 15. 0 sistema de inalação da reivindicação 14, em que adistribuição predeterminada de fluxo de ar através do ditocartucho varia entre cerca de 10 % e cerca de 30 % do volumede fluxo de ar que entra na secção de mistura, e entre cercade 70 % e cerca de 90 % do volume de fluxo de ar que entra nacâmara do aplicador bucal.