ES2547110T3

ES2547110T3 - Derivados de ácido carboxílico con un anillo de oxazolo[4,5-d]pirimidina

Info

Publication number: ES2547110T3
Application number: ES12735503.0T
Authority: ES
Inventors: Dieter Kadereit; Matthias SCHÄFER; Stephanie Hachtel; Thomas Huebschle; Katrin Hiss; Silke HAAG-DIERGARTEN
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2015-10-01
Anticipated expiration: 2032-07-06
Also published as: KR20140061386A; EP2729475B1; EP2729475A1; IL230313A; MY165099A; MX2014000033A; CN103797015B; WO2013004828A1; AU2012280208A1; CA2841229A1; JP2014518249A; CA2841229C; AU2012280208B2; MX369847B; CN103797015A; PT2729475E; RU2014104233A; EP2729475B8; HK1192237A1; US8735402B2

Abstract

Compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos o un solvato fisiológicamente aceptable de un compuesto de este tipo o de una sal de este tipo**Fórmula** en donde A se elige de NH, O y S; X es cicloalcano (C3-C7)-diilo, que eventualmente está sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de alquilo (C1-C4), flúor e hidroxi; R1 se elige de hidrógeno, alquilo (C1-C4) y cicloalquil (C3-C7)-CzH2z-, en donde z se elige de 0, 1 y 2; R2a, R2b y R2c se eligen, independientemente uno de otro, de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, cicloalquil (C3-C5)-CzH2z-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro, ciano, hidroxicarbonilo, alquiloxi (C1-C4)- carbonilo, aminocarbonilo y aminosulfonilo, en donde z se elige de 0, 1 y 2; R3 se elige de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u- y Het-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un radical de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 10 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4), y uno o dos de los átomos de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un anillo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R31 iguales o diferentes; R31 se elige de halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alquiloxi (C1-C4), oxo, alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, alquil (C1-C4)-amino, di((alquil (C1-C4))-amino, alquil (C1-C4)-carbonilamino, alquil (C1-C4)-sulfonilamino, nitro, ciano, alquil (C1-C4)-carbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C4)-aminosulfonilo y di(alquil (C1-C4))-aminosulfonilo; Het representa un radical de un heterociclo monocíclico saturado, de 4 miembros a 7 miembros, que contiene 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, en donde el radical de un heterociclo está eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4); m se elige de 0, 1 y 2; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalcanodiilo, independientemente uno de otro e independientemente de otros sustituyentes, están eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4); en donde todos los grupos alquilo, alcanodiilo, CuH2u-, CvH2v-, CzH2z-, alquenilo, alquenodiilo, alquinilo y alquinodiilo, independientemente uno de otro e independientemente de otros sustituyentes, están eventualmente sustituidos con uno o varios átomos de flúor.

Description

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sustituyentes alquilo (C1-C4). En una forma de realización, el número de sustituyentes facultativos en Het es 1, 2, 3, 4 ó 5, en otra forma de realización es 1, 2, 3 ó 4, en otra forma de realización es 1, 2 ó 3, en otra forma de realización es 1 ó 2, en otra forma de realización es 1. Het puede estar unido a través de un sistema de átomos de carbono del anillo adecuado arbitrario. En una forma de realización, Het está unido a través de un sistema de átomos de carbono del anillo, que no está contiguo a un heteroátomo del anillo. Het puede ser de 4 miembros, de 5 miembros, de 6 miembros o de 7 miembros. En una forma de realización, Het es de 4 miembros o de 5 miembros, en otra forma de realización, es de 5 miembros a 7 miembros, en otra forma de realización, es de 5 miembros o 6 miembros, en otra forma de realización, es de 4 miembros. Ejemplos de Het, de los que Het se elige en una forma de realización, son oxetanilo, incluidos oxetan-2-ilo y oxetan-3-ilo, tetrahidrofuranilo, incluidos tetrahidrofuran-2-ilo y tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiranilo, incluidos tetrahidropiran-2-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, oxepanilo, incluidos oxepan-2-ilo, oxepan-3-ilo y oxepan-4-ilo, [1,3]dioxolanilo, incluidos [1,3]dioxolan-2-ilo y [1,3]dioxolan-4-ilo, [1,4]dioxanilo, incluidos [1,4]dioxan-2-ilo, tietanilo, incluidos tietan-2-ilo y tietan-3-ilo, tetrahidrotiofenilo, incluidos tetrahidrotiofen-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo, tetrahidrotiopiranilo, incluidos tetrahidrotiopiran-2-ilo, tetrahidrotiopiran-3-ilo y tetrahidrotiopiran-4-ilo, [1,4]ditianilo, incluido [1,4]ditian-2-ilo, azetidinilo, incluidos azetidin-2-ilo y azetidin-3-ilo, pirrolidinilo, incluidos pirrolidinil-2-ilo y pirrolidinil-3-ilo, piperidinilo, incluidos piperidinil-2-ilo, piperidinil-3-ilo y piperidinil-4-ilo, azepanilo, incluido azepan-2-ilo, azepan-3-ilo y azepan-4ilo, oxazolidinilo, incluidos oxazolidin-2-ilo, oxazolidin-4-ilo y oxazolidin-5-ilo, tiazolidinilo, incluidos tiazolidin-2-ilo, tiazolidin-4-ilo y tiazolidin-5-ilo, morfolinilo, incluidos morfolin-2-ilo y morfolin-3-ilo, tiomorfolinilo, incluidos tiomorfolin2-ilo y tiomorfolin-3-ilo, todos los cuales están eventualmente sustituidos tal como se indica con relación a Het.

Objeto de la invención son todos los compuestos de la fórmula I, en donde uno o varios elementos estructurales tales como grupos, sustituyentes y números están definidos tal como se definen en una de las formas de realización

o definiciones de elementos indicadas o poseen uno o varios de los significados específicos que se indican aquí como ejemplos de elementos, en donde todas las combinaciones de una o varias formas de realización y/o definiciones y/o significados específicos de los elementos indicados son objeto de la presente invención. También en relación con todos los compuestos de fórmula I de este tipo, son objeto de la presente invención todas sus formas estereoisómeras y mezclas de formas estereoisómeras en relación arbitraria y sus sales fisiológicamente aceptables y los solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.

Un ejemplo de compuestos de acuerdo con la invención que, en relación con elementos estructurales arbitrarios tal como se definen en las formas de realización indicadas de la invención o definiciones de elementos de este tipo, y que son objeto de la invención, son compuestos de la fórmula I, en donde

R3 se elige de alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-y Het-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un radical de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 10 miembros, que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4), y uno de los átomos de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un anillo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo por sustituyentes R31 iguales o diferentes;

Het representa un radical de un heterociclo monocíclico, saturado, de 4 miembros a 6 miembros, que contiene 1 heteroátomo del anillo que se elige de N, O y S y que está unido a través de un átomo de carbono del anillo, estando sustituido el radical de un heterociclo eventualmente con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes, que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4);

y todos los otros grupos y números están definidos como en la definición general de los compuestos de la fórmula I

o de una de las formas de realización indicadas de la invención o definiciones de elementos estructurales.

Otra forma de realización se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde uno o varios radicales tienen los siguientes significados:

A O oS;

X

cicloalcano (C3-C7)-diilo;

R2a, R2b y R2c, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquil (C1-C4)-, alquiloxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S(O)m-, amino, nitro o ciano;

R1 hidrógeno o alquilo (C1-C4);

R3 alquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)-CuH2u-o Het-CvH2v-, en donde u y v se eligen de 1 y 2, o R3 representa un radical de un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3 miembros a 10 miembros, que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos del anillo iguales o diferentes que se eligen de N, O y S, en donde uno o dos de los átomos de nitrógeno del anillo puede portar un átomo de hidrógeno o un sustituyente alquilo (C1-C4), y uno de los átomos de azufre del anillo puede portar uno o dos grupos oxo, y en donde el radical de un anillo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo con sustituyentes R31 iguales o diferentes;

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en donde todos los grupos cicloalquilo, independientemente uno de otro e independientemente de otros sustituyentes, están eventualmente sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o diferentes que se eligen de flúor y alquilo (C1-C4);

en donde todos los grupos alquilo y cicloalcanodiilo, independientemente uno de otro e independientemente de otros sustituyentes, pueden estar sustituidos eventualmente con uno o varios sustituyentes flúor.

A O;

X cicloalcano (C3-C7)-diilo;

R1 hidrógeno;

R2c

hidrógeno;

R2a y R2b, independientemente uno de otro, alquil (C1-C4)-;

R3 fenilo, en donde el anillo de fenilo está eventualmente sustituido en uno o varios átomos de carbono del anillo con sustituyentes R31 iguales o diferentes;

R31

halógeno, alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7), hidroxi o alquiloxi (C1-C4);

A O;

X cicloalcano (C3-C7)-diilo;

R1 hidrógeno;

R2c

hidrógeno;

R2a y R2b, independientemente uno de otro, alquil (C1-C4)-, en donde R2a y R2b están unidos en las posiciones 2 y 6 del anillo de fenilo;

R31

halógeno.

Asimismo se cumple también, en relación con todos los compuestos específicos divulgados en esta memoria, tales como los compuestos de ejemplos que representan formas de realización de la invención, en los que los diferentes grupos y números en la definición general de los compuestos de la fórmula I poseen los significados específicos presentes en el respectivo compuesto específico, que son objeto de la presente invención en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias y/o una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria y en forma de sus sales fisiológicamente aceptables y en forma de los solvatos fisiológicamente aceptables de compuestos de este tipo

o sales de este tipo. Independientemente de si un compuesto específico se divulga en esta memoria como compuesto libre y/o como sal específica, es objeto de la invención tanto en forma del compuesto libre como también en forma de todas sus sales fisiológicamente aceptables y en el caso de una divulgación de una sal específica, adicionalmente en forma de esta sal específica y en forma de los solvatos fisiológicamente aceptables de un compuesto de este tipo o sales de este tipo. Por consiguiente, objeto de la invención es también un compuesto de la fórmula I que se elige de uno o varios de los compuestos de fórmula I específicos divulgados en esta memoria, incluidos los compuestos de ejemplos recogidos más adelante, y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos y los solvatos fisiológicamente aceptables de un compuesto de este tipo o sales de este tipo, siendo objeto de la invención el compuesto de la fórmula I en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o como mezcla de formas estereoisómeras en relación arbitraria, en la medida en que sea aplicable. Como ejemplo, se menciona un compuesto de la fórmula I o un solvato fisiológicamente aceptable, que se elige de

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ácido 3-{4-[5-(2-fluorofenoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-ciclobutanocarboxílico, ácido 3-{4-[5-(3clorofenoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}-ciclobutanocarboxílico, en donde un compuesto tal como, por ejemplo, ácido 3-{4-[5-(2-fluorofenoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetilfenoxi}-ciclobutanocarboxílico o ácido 3-{4-[5-(3-clorofenoxi)-oxazolo[5,4-d]pirimidin-2-il]-2,6-dimetil-fenoxi}ciclobutanocarboxílico, que pueden presentarse en configuración cis o configuración trans, en configuración cis y en configuración trans y como mezcla de las formas isómeras en relación arbitraria es objeto de la invención.

Otro objeto de la presente invención son procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos, según los cuales se pueden obtener los compuestos y que se esbozan en lo que sigue. En el caso de un procedimiento, un compuesto de la fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III para dar un compuesto de la fórmula I,

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en donde los grupos A, X, R1, R2a, R2b, R2c y R3 en los compuestos de las fórmulas II y III están definidos como en los compuestos de la fórmula I y adicionalmente pueden presentarse grupos funcionales en forma protegida o en forma de un grupo precursor que posteriormente se transforma en el grupo definitivo. El grupo L1 en los compuestos de la fórmula II es un grupo lábil, el cual puede ser intercambiado en una reacción de sustitución aromática, nucleófila, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo cloro o bromo, o un grupo sulfóxido o un grupo sulfona, por ejemplo un grupo de la fórmula -S(O)-Alk o -S(O2)-Alk, en donde Alk es un grupo alquilo (C1-C4) por ejemplo metilo

o etilo. La reacción de los compuestos de las fórmulas II y III es una reacción de sustitución aromática, nucleófila en el átomo de carbono en la posición 5 del anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina, es decir, en la agrupación pirimidina, y puede llevarse a cabo bajo condiciones estándares para reacciones de este tipo que son bien conocidas por el experto en la materia. En general, la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como tetrahidrofurano (THF), dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o 1,2-dimetoxietano (DME), una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, un nitrilo tal como acetonitrilo, una amina tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o Nmetilpirrolidin-2-ona (NMP) o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 160ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 100ºC, en función de las particularidades del caso respectivo. En general, es favorable, con el fin de aumentar la nucelofilia del compuesto de la fórmula III, añadir una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógenocarbonato de metal alcalinotérreo tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógeno-carbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula III también puede ser tratado, antes de la reacción con el compuesto de la fórmula II, por separado con una base y puede ser transformado en una sal.

Los compuestos de partida de las fórmulas II y III se pueden obtener según modos de proceder descritos en la bibliografía o basándose en ellos, y en muchos casos se pueden adquirir en el comercio. Los compuestos de la fórmula II se pueden obtener, por ejemplo, mediante reacción de un derivado de 5-amino-pirimidina de la fórmula IV con un derivado de ácido carboxílico activado de la fórmula V para dar un compuesto de la fórmula VI, ciclación del último compuesto bajo formación del sistema de anillo de oxazolo[5,4-d]pirimidina para dar un compuesto de la fórmula VII e introducción de la agrupación R1O-C(O)-X-en el compuesto de la fórmula VII mediante reacción con un compuesto de la fórmula VIII para dar un compuesto de la fórmula IX que, en función del significado de R’ y L1, ya puede ser un compuesto de la fórmula II, y eventualmente modificación del grupo R’ en el compuesto de la fórmula IX, obteniéndose un compuesto de la fórmula II.

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Los grupos X, R1, R2a, R2b y R2c en los compuestos de las fórmulas V, VI, VIII y IX están definidos como en los compuestos de la fórmula I, y adicionalmente pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en 5 forma de un grupo precursor, que posteriormente se transforma en el grupo definitivo. El átomo de oxígeno entre el anillo X y el grupo fenileno es componente del grupo FG1 o FG2 en los compuestos de las fórmulas VII y VIII,de modo que después de la reacción de los compuestos de las fórmulas VII y VIII, cualesquiera partes de los grupos FG1 y FG2, que permanecen en el compuesto de la fórmula IX, forman juntas el éter deseado. Así, por ejemplo, el grupo FG2 puede ser un grupo hidroxi, y el grupo FG1 en el compuesto de la fórmula VII es asimismo un grupo

10 hidroxi, cuyo átomo de oxígeno, junto con la parte de alcanodiilo, después de la eterificación del compuesto de la fórmula VII, forma con el compuesto de la fórmula VIII el grupo alcanodiiloxi deseado.

Los grupos FG1 y FG2 en los compuestos de las fórmulas V, VI, VII y VIII son grupos funcionales que son adecuados para el tipo de acoplamiento utilizado para la formación del éter deseado en la parte de los grupos FG1 y FG2 que permanece en el compuesto de la fórmula IX. Por ejemplo, cuando el grupo X es unido a través de una reacción de

15 sustitución nucleófila a un átomo de oxígeno en el grupo FG1 en la fórmula VII, tal como se menciona arriba, en el caso de FG2 se puede tratar de un grupo lábil tal como un átomo de halógeno tal como, cloro, bromo o yodo, o de un grupo sulfoniloxi tal como metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o toluensulfoniloxi.

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o isopropanol, una cetona tal como acetona o butan-2-ona, un éster tal como éster etílico del ácido acético o éster butílico del ácido acético, un nitrilo tal como acetonitrilo, una amida tal como N,N-dimetilformamida o Nmetilpirrolidin-2-ona, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 100ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 40ºC hasta aproximadamente 80ºC. Por lo general, es favorable, para aumentar la nucleofilia del compuesto de la fórmula XIII y/o para la unión de un ácido que es liberado durante la reacción, añadir una base, por ejemplo una base, por ejemplo una amina terciaria tal como trietilamina, etildiisopropilamina o N-metilmorfolina, o una base inorgánica tal como hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógeno-carbonato de sodio, o un alcóxido o amida tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, amida de sodio o diisopropilamida de litio. Un compuesto de la fórmula VII, en donde FG1 representa hidroxi, también puede ser tratado antes de la reacción con el compuesto de la fórmula VIII, por separado con una base y puede ser transformado en una sal. Un compuesto de la fórmula VII, en donde FG1 representa hidroxi, puede transformarse en un compuesto de la fórmula IX no sólo mediante reacción con un compuesto de la fórmula VIII, en donde FG2 representa un grupo lábil tal como se ha indicado, sino también mediante reacción con el correspondiente alcohol, es decir, con un compuesto de la fórmula VIII, en donde FG2 representa hidroxi, bajo las condiciones de la reacción de Mitsunobu en presencia de un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisobutilo y de una fosfina tal como trifenilfosfina o tributilfosfina en un disolvente aprótico inerte, por ejemplo un éter tal como THF o dioxano (véase O. Mitsunobu, Synthesis (1981), 1-28).

El compuesto de la fórmula IX puede ser ya un compuesto de la fórmula II y emplearse en la reacción con el compuesto de la fórmula III cuando se haya obtenido a partir de un compuesto de la fórmula VI, en donde R’ representa halógeno tal como cloro, y el átomo de halógeno no haya sido reemplazado en el transcurso de la síntesis, por ejemplo mediante un grupo hidroxi durante el tratamiento cuando haya sido obtenido a partir de un compuesto de la fórmula VI, en donde R’ representa hidroxi y simultáneamente con la ciclación el segundo grupo hidroxilo se haya halogenado en el compuesto de la fórmula VI, por ejemplo sea reemplazado por un átomo de cloro tal como puede suceder en el caso de la ciclación con ayuda de un haluro de fósforo. Cuando un compuesto de la fórmula VII, en donde R’ representa hidroxi, se obtiene como producto de ciclación, el grupo hidroxi en el compuesto de la fórmula IX puede transformarse bajo condiciones estándares en un grupo lábil, por ejemplo mediante tratamiento con un agente halogenante tal como un haluro de fósforo en un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, o mediante tratamiento con un cloruro de sulfonilo o anhídrido de ácido sulfónico en un grupo sulfoniloxi conforme a los datos anteriores. En función de las particularidades del caso especial, tal como la reactividad del compuesto específico de la fórmula III que se ha de hacer reaccionar con el compuesto de la fórmula II, puede ser también ventajoso modificar el grupo R’ en un compuesto de la fórmula IX, incluso cuando en este caso se trate ya de un grupo lábil. De esta forma, por ejemplo, un compuesto de la fórmula IX, en donde R’ representa halógeno tal como cloro se puede transformar mediante tratamiento con un ácido alcanosulfínico de la fórmula Alk-S(O)-OH, en donde Alk representa alquilo (C1-C4), en un compuesto de la fórmula II, en donde L1 representa el grupo -S(O)2-Alk, y que luego se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III. Una transformación de este tipo se lleva a cabo, por lo general, en presencia de una base tal como de un hidruro, hidróxido, carbonato o hidrógeno-carbonato de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidrógeno-carbonato de sodio, en un disolvente inerte tal como un hidrocarburo o hidrocarburo clorado tal como benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorometano, cloroformo o dicloroetano, un éter tal como THF, dioxano, dibutiléter, diisopropiléter o DME, una amida tal como DMF o NMP, o una mezcla de disolventes, a temperaturas de aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 150ºC, por ejemplo a temperaturas de aproximadamente 50ºC hasta aproximadamente 120ºC. Un ácido alcanosulfínico puede también tratarse, antes de la reacción con el compuesto de la fórmula IX por separado con una base y transformarse en una sal.

La secuencia de las etapas en la preparación de los compuestos de la fórmula I se puede también modificar y, por ejemplo, se puede introducir el grupo -A-R3 en una etapa anterior mediante reacción de un compuesto de la fórmula VII, en donde R’ representa un grupo lábil, o mediante reacción de un compuesto de la fórmula VII que contiene el grupo L1 conforme a la definición anterior, que ha sido obtenido mediante transformación del grupo R’ en el grupo L1 a partir de un compuesto de la fórmula VII, con un compuesto de la fórmula III, y el producto obtenido se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula VIII para dar el compuesto de la fórmula I. Las explicaciones anteriores para la reacción del compuesto de las fórmulas II y III y la reacción de los compuestos de las fórmulas VII y VIII son válidas de manera correspondiente para las correspondientes etapas de reacción en el caso de una síntesis de este tipo de los compuestos de la fórmula I.

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caso respectivo, para evitar un transcurso indeseado de una reacción o de reacciones secundarias en el transcurso de la síntesis de un compuesto, es generalmente necesario o ventajoso bloquear temporalmente grupos funcionales mediante la introducción de grupos protectores y desprotegerlos de nuevo en una etapa posterior de la síntesis o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores que posteriormente se transforman en los grupos funcionales deseados. Como ejemplos de grupos protectores se pueden mencionar grupos protectores amino, en los que se puede tratar de grupos acilo o grupos alquiloxicarbonilo, por ejemplo de un grupo terc.-butiloxicarbonilo (= Boc) que puede ser disociado mediante tratamiento con ácido trifluoroacético (= TFA), un grupo benciloxicarbonilo que puede ser disociado mediante hidrogenación catalítica, o un grupo fluoren-9-ilmetoxicarbonilo que puede ser disociado mediante tratamiento con piperidina, y grupos protectores de grupos ácido carboxílico que pueden ser protegidos como grupos éster tales como éster terc.-butílico que pueden ser desprotegidos mediante tratamiento con ácido trifluoroacético, o ésteres bencílicos que pueden ser desprotegidos mediante hidrogenación catalítica. Como ejemplos de un grupo precursor se puede mencionar el grupo nitro que puede ser transformado mediante reducción, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica, en un grupo amino. Estrategias de síntesis y grupos protectores y grupos precursores de este tipo, que son adecuados en un caso determinado, son conocidas por el experto en la materia.

Otro objeto de la presente invención son los nuevos compuestos de partida y productos intermedios que se presentan en la síntesis de los compuestos de la fórmula I, incluidos los compuesto de las fórmulas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI y XII, en donde A, X, R1, R2, R2a, R2b, R2c, R3, R’, FG1, FG2, L1 y L2 están definidos como arriba, en una de sus formas estereoisómeras arbitrarias o en una mezcla de formas estereoisómeras en una relación arbitraria y sus sales y solvatos de compuestos de este tipo y sales de este tipo y su uso como productos intermedios. La invención abarca también todas las formas tautómeras de los productos intermedios y compuestos de partida. Todas las explicaciones y formas de realización indicadas arriba con relación a los compuestos de la fórmula I son válidas de manera correspondiente también para los productos intermedios y compuestos de partida. Objeto de la invención son, en particular, los nuevos compuestos de partida específicos y productos intermedios dados a conocer en esta memoria. Independientemente de sí se dan a conocer como compuesto libre y/o como sal específica, son objeto de la invención tanto en forma de los compuestos libres como también en forma de sus sales y, en el caso de la divulgación de una sal específica, adicionalmente en forma de esta sal específica y en forma de solvatos de compuestos de este tipo o sales de este tipo.

Los compuestos de la fórmula I, eventualmente en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos, pueden ser administrados a animales, preferiblemente mamíferos, incluido el hombre, como productos farmacéuticos por sí solos o en mezclas entre sí o en forma de composiciones farmacéuticas. La administración puede llevarse a cabo por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos con película, grageas, granulados, cápsulas de gelatina dura y blanda, disoluciones, incluidas disoluciones acuosas, alcohólicas u oleosas, zumos, gotas, jarabes, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o por vía parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones para la inyección o infusión subcutánea, intramuscular o intravenosa, en particular disoluciones acuosas. Los compuestos de la fórmula I pueden además de ello utilizarse en modo de la aportación local de medicamentos, por ejemplo en stents revestidos para impedir o reducir la restenosis de stent o mediante la aplicación local con la ayuda de un catéter. La forma de administración adecuada depende, entre otros, de la enfermedad a tratar y de su gravedad.

La administración de los compuestos de la fórmula I puede tener lugar también por vía tópica. Composiciones farmacéuticas adecuadas para la aplicación tópica sobre la piel se presentan en forma de pomada, crema, loción, pasta, gel, hidrogel, spray, aerosol o aceite. Como soportes pueden utilizarse vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El principio activo está presente, por lo general, en una concentración de 0,0001 a 15% en peso de la composición, por ejemplo de 0,0005 a 2%.

En una forma de realización, el preparado tópico está presente en forma de gel.

En otra forma de realización, la formulación tópica se presenta en forma de hidrogel. Por un hidrogel se entiende un polímero con contenido en agua, pero insoluble en agua, cuyas moléculas están enlazadas químicamente, p. ej., mediante enlaces covalentes o iónicos, o físicamente, p. ej., mediante el enredo de cadenas poliméricas, para formar una red tridimensional. Mediante componentes poliméricos hidrófilos incorporados, se expanden en agua bajo un aumento considerable del volumen, pero sin perder su conexión material. Un hidrogel se compone, por ejemplo, de un disolvente hidrófilo (p. ej., agua), un agente humectante (p. ej., glicerol) y un formador de gel (p. ej., croscarmelosa sódica).

Los siguientes Ejemplos muestran preparados de gel adecuados:

Ejemplo de preparación 1

Compuesto del Ejemplo 1: 0,0004%

Glicerol al 85%: 10%

Metilparabeno: 0,2%

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10-09-2015

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Tabla 2

Ejemplo: X R3 Método LC/MS m/z [M+H]+ Rt [min]

3: 1,3-ciclobutildiilo 2,4-difluorofenilo LC3 468,23 2,05

4: 1,3-ciclobutildiilo 2-fluoro-3-trifluorometilfenilo LC3 518,24 2,12

5: 1,3-ciclobutildiilo 2-clorofenilo LC4 466,24 4,82

6: 1,3-ciclobutildiilo 3,5-difluorofenilo LC3 468,24 2,08

7: 1,3-ciclobutildiilo 3-cloro-4-fluorofenilo LC4 484,26 4,89

8: 1,3-ciclobutildiilo 2,3-difluorofenilo LC3 468,25 2,06

9: 1,3-ciclobutildiilo 3-cloro-2-fluorofenilo LC4 484,26 4,9

10: 1,3-ciclobutildiilo 4-fluoro-3-metilfenilo LC3 464,26 2,08

11: 1,3-ciclobutildiilo 3-fluorofenilo LC3 450,24 2,04

12: 1,3-ciclobutildiilo 4-cloro-2-fluorofenilo LC4 484,26 4,91

13: 1,3-ciclobutildiilo 2-metilfenilo LC3 446,25 2,04

14: 1,4-ciclohexildiilo 2-fluorofenilo LC3 477,26 2,04

15: 1,3-ciclobutildiilo ciclohexilmetilo LC3 452,32 2,11

16: 1,3-ciclobutildiilo iso-butilo LC3 412,28 1,97

17: 1,3-ciclobutildiilo 3,3,3-trifluoropropilo LC4 452,19 4,7

18: 1,3-ciclobutildiilo ciclopropiletilo LC3 424,28 1,97

Determinación de la actividad farmacológica

5 A) Ensayo de GTP--S usando receptores Edg-1 humanos

Para determinar la activación del receptor Edg-1 por los compuestos de la invención, se utilizó un ensayo de GTP--S (guanosina 5'-[tio]trifosfato) para la unión al receptor acoplado a proteína G basado en el principio del ensayo de proximidad de centelleo, empleando una preparación de membranas celulares de una línea celular CHO Flp-In que sobre-expresa constitutivamente el receptor Edg-1 humano.

10 (a) Generación de la línea celular

El sistema de expresión Flp-In™ (Invitrogen/ Life Technologies™, nº cat. K6010-01) permite la generación de líneas celulares de mamífero estables en las que el gen de interés se ha integrado a través de recombinación homóloga en una localización genómica específica denominada sitio FRT (FRT = Diana de Recombinación Flp) con ayuda de una Flp recombinasa codificada por el plásmido de expresión pOG44. La integración de la construcción de expresión

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Claims

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