JP2014518249A - オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン環を有するカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

発明は、式Ｉのシクロアルキルオキシカルボン酸誘導体に関し、ここで、Ａ，Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³、及びＸは、請求項で指定された通りに定義される。式Ｉの化合物は、例えば、創傷治癒に好適である。
【化１】

Description

本発明は、シクロアルキルオキシカルボン酸誘導体、及び生理学的に許容されるその塩に関する。
及びそれらの生理学的に許容される塩に関する。

多発性硬化症の処置に好適な構造的に類似の化合物は、先行技術（特許文献１参照）において既に記載されている。これらの化合物の作用様式は、次いでＥＤＧ１シグナル経路の機能的アンタゴニズムと同等の、ＥＤＧ１受容体を活性化すること（いわゆるスーパーアゴニズム）によるＥＤＧ１シグナル経路の脱感作をもたらすことにある。体系的には、特にリンパ球上で、ＥＤＧ１シグナル経路は、これらの細胞が血液とリンパ液間のＳ１Ｐ勾配に、もはや走化性的に追従できない結果として、恒久的に抑制されることを意味する。これは、病的リンパ球は、もはや二次リンパ組織を離れることができず（ホーミング増加）、そして血漿中の自由循環リンパ球の数は大幅に減少することを意味する。この血漿中のリンパ球欠乏（リンパ球減少）は、特許文献１に記載のＥＤＧ１受容体モジュレータの作用機構に不可欠に必要な免疫抑制をもたらす。

ＷＯ２００９／１５４７７５

発明の目的は、治療的に利用可能な作用を示す化合物を提供することであった。その目的は特に創傷治癒に及び特に糖尿病患者における創傷治癒障害の処置に特別に好適な新規化合物を提供することであった。また、糖尿病性足症候群（ＤＦＳ）の処置に好適な化合物を提供することが望まれた。更に、ＥＤＧ１受容体シグナル経路の再現性のある活性化を実現しそれによって薬理学的観点でＥＤＧ１シグナル経路の持続的活性化を可能にすることが望まれた。

本発明は、式Ｉのシクロアルキルオキシカルボン酸誘導体に関し、

ここでＡ、Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³及びＸは下記に定義される。

式Ｉの化合物の作用機構は、このようにＥＤＧ１シグナル経路の脱感作に基づくものではなく、そしてそれ故に特許文献１に記載の作用機構と全く正反対である。本発明は更に、式Ｉの化合物の製造方法、特に医薬品中の有効成分としてのそれらの使用、及びそれらを含んでなる医薬組成物に関する。

健常者と比べて、糖尿病患者は、特に例えば血糖調節不良によって引き起こされる長期高血糖症の場合に、創傷治癒遅延及び感染率増加を有する。原因として、組織の酸素及び栄養供給障害をもたらす、特に小血管の部位における循環障害を含む。その上、ケラチン細胞、線維芽細胞及び皮膚内皮細胞の細胞分裂及び細胞移動速度が低下する。加えて、食作用低下（バクテリアの飲み込み及び破壊）を伴う種々の防御細胞（顆粒細胞）の活性が制限される。高い血糖レベルでのバクテリアに対する抗体（免疫グロブリン）の作用もまた制限される。従って、糖尿病患者の創傷及び感染は特別の方法でケアされる必要がある。

Ｅｄｇ１受容体は、最近８つの同定されたクラスＡのＧＰＣＲ（Ｇタンパク質共役受容体）の内皮分化遺伝子（Ｅｄｇ）受容体ファミリーのメンバーである。このファミリーは、スフィンゴシン−１−ホスファート（Ｓ１Ｐ）活性化受容体 （５メンバー）、及びリゾホスファチジン酸によって活性化される受容体（ＬＰＡ；３メンバー）のサブクラスに分けることができる。内因性リガンドＳ１Ｐは、Ｅｄｇ受容体ファミリーからのＧＰＣＲを活性化することによって種々の細胞タイプに作用する多能性リゾリン脂質、即ちＥｄｇ１（＝Ｓ１Ｐ１）、Ｅｄｇ３（＝Ｓ１Ｐ３）、Ｅｄｇ５（＝Ｓ１Ｐ２）、Ｅｄｇ６（＝Ｓ１Ｐ４）及びＥｄｇ８（Ｓ１Ｐ５）である。Ｓ１Ｐはまた細胞内メッセンジャーとして記載され、Ｓ１Ｐの多数の細胞反応はＥｄｇ受容体の活性化を介して媒介される。Ｓ１Ｐはスフィンゴシンキナーゼ（ＳＰＨＫ）の酵素ファミリーによって生成され、そして種々のホスファターゼ又はリアーゼによって分解される。

Ｅｄｇ１受容体アゴニストの公知の適応は、例えば、心血管障害、アテローム性動脈硬化症、心不全、心臓保護、末梢動脈閉塞性疾患、腎障害及び呼吸器障害である。

本発明は、任意の立体異性体形態の式Ｉの化合物、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物を供する：

式中、
Ａは、ＮＨ、Ｏ及びＳから成るグループから選択され；
Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり、それは、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基により置換され；
Ｒ¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_zＨ_2z-から成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₃−Ｃ₅）−シクロアルキル−Ｃ_zＨ_2z-、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-又はＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-から成るグループから選択され、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又は、Ｒ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される、０、１，２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、一つ又は二つの環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、及び一つ又は二つの環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含みそしてそれは環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜７員環の単環ヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
ｍは、０、１及び２から成るグループから選択され；
ここで、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、フッ素 及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
ここで、全てのアルキル、アルカンジイル、Ｃ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v、Ｃ_zＨ_2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る。

式Ｉの化合物において数回発生できる、基、置換基、ヘテロ環メンバー、数又は他の機能、例えば、アルキル基、Ｒ²²、Ｒ³¹のような基、ｍ、ｕ及びｖのような数などの構造エレメントは、全て互いに独立に、いかなる指示した意味を有してもよく、そして各々の場合、互いに同一、又は異なってもよい。例えば、ジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同一、又は異なってもよい。

アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、線状、即ち、直鎖、又は分枝してもよい。これは、また、それらが他の基、例えば、アルキルオキシ基 （＝アルコキシ基、アルキルＯ基）、アルキルオキシカルボニル基又はアルキル置換アミノ基の一部であるとき、又はそれらが置換されるとき当てはまる。それぞれの定義に依存して、アルキル基中の炭素原子の数は、１、２、３、４、５若しくは６、又は１、２、３若しくは４、又は１、２若しくは３であり得る。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含むプロピル；ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含むブチル；ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含むペンチル；並びにｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基及びアルキニル基中の二重結合、三重結合は、いずれの位置にも存在できる。発明の一つの実施態様において、アルケニル基は、一つの二重結合を含み、そしてアルキニル基は、一つの三重結合を含む。発明の一つの実施態様において、アルケニル基又はアルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、そして二重結合又は三重結合の一部でない炭素原子を介して分子の残部に結合する。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（＝アリル）、ブタ−２−エニル、２−メチルプロパ−２−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、プロパ−２−イニル（＝プロパルギル）、ブタ−２−イニル，ブタ−３−イニル，ヘキサ−４−イニル又はヘキサ−５−イニルである。置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、それぞれの化合物が十分安定であり、そして薬物物質としての使用などの望ましい目的のために好適であるという条件で、いかなる位置にも置換できる。式Ｉの特定の基及び化合物が、十分安定であり、そして薬物物質としての使用などの望ましい目的のために好適であるという必要条件は、式Ｉの化合物中の全ての基の定義に関して一般的に当てはまる。

適用可能である限り、アルキル、アルケニル及びアルキニル基に関する前述の説明は、基アルカンジイルＣ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v、Ｃ_wＨ_2w、Ｃ_xＨ_2x、Ｃ_yＨ_2y及びＣ_zＨ_2zなどの二価のアルキル基、及びアルケンジイル及びアルキンジイルなどの二価のアルケニル基及びアルキニル基に対応して当てはまり、それらは、また、線状、及び分枝であってよい。アルケンジイル及びアルキンジイル基中の二重結合及び三重結合は、いかなる位置にも存在できる。発明の一つの実施態様において、アルケンジイル基は、一つの二重結合を含み、及びアルキンジイル基は一つの三重結合を含む。二価のアルキル基の例は、−ＣＨ₂−（＝メチレン）、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−であり；二価のアルケニル基の例は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝Ｃ（ＣＨ₃）−であり；二価のアルキニル基の例は、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−である。基Ｃ_zＨ_2z中の数ｚなどの二価の基中の数が、例えば、０（＝ゼロ）である場合、Ｃ_zＨ_2zなどの想定基（contemplated group）に結合する二つの基は、直接、単結合を介して互いに連結される。

シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、３、４、５、６又は７であり得る。発明の一つの実施態様において、シクロアルキル基中の環炭素原子の数は、他のシクロアルキル基の環炭素原子の数と独立して、３、４、５又は６である、別の実施態様においては、３、４又は５であり、別の実施態様においては、３又は４であり、別の実施態様においては、３であり、別の実施態様においては、５、６又は７であり、別の実施態様においては、５又は６であり、別の実施態様においては、６又は７であり、別の実施態様においては、６である。これは、二価のシクロアルキル基、即ち、シクロアルカンジイル基にも準用され、それは、どんな一つ又は二つの環炭素原子を介しても隣接した基に結合できる。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。二価のシクロアルキル基の例は、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，２−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，４−ジイルである。互いに独立して、及びその他の置換基と独立して、シクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基は、場合により、いかなる位置にも位置できる一つ又はそれ以上の同一又は異なる（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基で置換され、即ち、シクロアルキル基は、アルキル置換基で置換できず、又はアルキル置換基、例えば、１、２，３又は４個、又は１又は２個の（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基、例えば、メチル基で置換できる。アルキル置換のシクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基の例は、４−メチルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル又は２，３−ジメチルシクロペンチル、２，２−ジメチルシクロプロパン−１，１−ジイル、２，２−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジイル、２，２−ジメチルシクロペンタン−１，３−ジイル、６，６−ジメチルシクロヘプタン−１，４−ジイルである。（Ｃ₃−Ｃ₅）−シクロアルキル−Ｃ_zＨ_2z−などの基で表すことができるシクロアルキルアルキル基の例は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、１−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−シクロヘプチルエチルである。

互いに独立して、及びいずれのその他の置換基とも独立して、アルキル基、二価のアルキル基、アルケニル基、二価のアルケニル基、アルキニル基、二価のアルキニル基、シクロアルキル基及び二価のシクロアルキル基は、場合により、一つ又はそれ以上の、いかなる位置にも位置できるフッ素置換基で置換されてもよく、即ち、これらの基は、フッ素置換基で置換できず、又は、フッ素置換基、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２若しくは１３個、又は、１、２、３、４、５、６、７、８若しくは９個、又は、１、２、３、４、５、６若しくは７個、又は１、２、３、４若しくは５個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個のフッ素置換基で置換できる。そのようなフッ素置換基の例は、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、ヘプタフルオロイソプロピル、−ＣＨＦ−、−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ₂−ＣＦ₂−、−ＣＦ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＦ₃）₂−、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１−フルオロシクロヘキシル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，３，４，４，５，５−ヘキサフルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１，２−ジイルである。アルキル部分がフッ素置換されるアルキルオキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ及び３，３，３−トリフルオロプロポキシである。発明の一つの実施態様において、いずれかその他の置換基と独立して、式Ｉの化合物中のシクロアルキル基及びシクロアルカンジイル基上に、場合により、存在する、フッ素置換基、及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基の合計数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１であり、別の実施態様においては、１、２、３、４、５、６、７、８又は９であり、別の実施態様においては、１、２、３、４又は５であり、別の実施態様においては、１、２、３又は４である。

フェニル、ナフチル（＝ナフタリニル）などの基、及び場合により、一つ又はそれ以上の置換基で置換される芳香族ヘテロ環の残基は、置換できず、又は、例えば、１、２、３、４若しくは５個の、又は１、２、３若しくは４個の、又は１、２若しくは３個の、又は１若しくは２個の、又は１個の、同一又は異なる、いずれの位置にも位置できる置換基で置換できる。発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物中のニトロ置換基の合計数は、２より多くない。元の環系（parent ring system）において、例えば、ピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾール環などの５員環中の環窒素原子上で水素原子を保有する（carry）芳香族窒素ヘテロ環は、炭素原子上で、及び／又は、そのような環窒素原子上で置換できる。発明の一つの実施態様において、そのような環窒素原子上の置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基から選択され、即ち、芳香族ヘテロ環中のそのような環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有する。水素原子又は置換基を保有できる芳香族ヘテロ環及びいかなる他のヘテロ環中の環窒素原子に関して述べるとき、そのような環窒素原子は、水素原子若しくは置換基を保有し、又はそれらは、水素原子若しくは置換基を保有しない。水素原子若しくは置換基を保有する環窒素原子は、例えば、ピロール、イミダゾール、インドール又はベンゾイミダゾールに存在するような窒素含有芳香族５員環で、及び飽和環を含む非芳香族環で発生する（occur）。水素原子若しくは置換基を保有しない環窒素原子は、それらが正に電荷を帯びた形態で存在しなければ、水素原子又は置換基を保有する環窒素原子に加えて、いかなる更なる環窒素原子を含み、例えば、チアゾール、イミダゾール、ピリジン又はベンゾイミダゾールで存在するような芳香族環で発生し、及びそれらが橋かけ原子であり又は二重結合の一部である非芳香族環で存在し、そして、それらは、それを介して環が結合する環窒素原子として発生する。ピリジン環中の環窒素原子、具体的にはＲ²で表す芳香族ヘテロ環中の環窒素原子などの、式Ｉの化合物中の芳香族ヘテロ環の好適な環窒素原子は、また、オキシ置換基Ｏ^-を保有することができ、そしてＮ−オキシドとして存在できる。そしてそのような環窒素原子は、また、第四級塩と、例えば、Ｎ−メチル塩などの、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル塩として存在できる、ここで、発明の一つの実施態様において、そのような第四級塩の対アニオンは、生理学的に許容可能な塩を生成する酸から誘導される生理学的に許容可能なアニオンである。一置換のフェニル基において、置換基は、２位、３位、又は４位に位置することができる。二置換のフェニル基において、置換基は、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することができる。三置換のフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３．５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することができる。ナフチルは、１−ナフチル（ナフタフタン−１−イル）又は２−ナフチル（ナフタフタン−２−イル）があり得る。一置換の１−ナフチル基において、置換基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−位に位置することができる。一置換の２−ナフチル基において、置換基は、１−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−位に位置することができる。二置換のナフチル基において、置換基は、同様に、ナフチル基が結合する環、及び／又は、他方の環の両方の環のいずれの位置にも位置することができる。一価の残基に関するこの供述は、Ｒ²で表すフェニレン基、例えば、無置換であり、又は、例えば、１、２、３若しくは４個、又は１，２若しくは３個、又は１若しくは２個、又は１個の、いかなる位置にも位置できる同一又は異なった置換基で置換できる二価の残基にも準用する。

ヘテロアリール及びヘテロアリーレン基として命名され得るＲ³で表される芳香族ヘテロ環において、並びに、基Ｈｅｔ及びＲ³で表される非芳香族ヘテロ環基を含む式Ｉの化合物中の全ての他のヘテロ環及び非芳香族のヘテロ環基において、環ヘテロ原子は、一般的に、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択され、ここでＮは、水素原子又は置換基を保有する環窒素原子、並びに、水素原子又は置換基を保有しない環窒素原子を含む環窒素原子を含む。環ヘテロ原子は、ヘテロ環システムは当該分野で公知であり、そして安定で、薬物物質としての使用など式Ｉの化合物の好ましい目的のためのサブグループとして好適である条件下で、いかなる位置にも位置できる。発明の一つの実施態様において、二つの環酸素原子は、いかなるヘテロ環の隣接した環にも存在できない、別の実施態様において、酸素と硫黄から選択される二つの環ヘテロ原子は、いかなるヘテロ環の隣接した環位置に存在できない。飽和環は環に二重結合を含有しない。不飽和環系は、芳香族、又は部分的に芳香族を含む部分的に不飽和であり得て、ここで、後者の場合、二環系の一環は、芳香族であり、そして環系は、非芳香族環の原子を介して結合される。それぞれの基に依存して、不飽和環は、環に、一つ、二つ、三つ、四つ又は五つの二重結合を含有することができる。芳香族基は、環に６個又は１０個の非局在化したπ電子を含有する。それぞれの基に依存して、Ｒ³で表すＨｅｔ及び非芳香族基を含む飽和の、及び非芳香族のヘテロ環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、又は１０員環であってよい。発明の一つの実施態様において、芳香族のヘテロ環は、５員環若しくは６員環の単環、又は８員環、９員環若しくは１０員環の二環であり、別の実施態様において、５員環若しくは６員環の単環、又は９員環若しくは１０員環の二環であり、別の実施態様において、５員環若しくは６員環の単環であり、ここで、８員環、９員環又は１０員環の二環は、二つの縮合した５員環、互いに縮合した５員環と６員環、二つの縮合した６員環よりそれぞれ構成されている。二環の芳香族ヘテロ環基において、一つ又は両方の環は、ヘテロ環メンバーであり得て、そして一つ又は両方の環は、芳香族であり得る。一般的に、芳香族環及び非芳香族環を含む二環系は、それらが芳香族環中の炭素原子を介して結合されるとき、芳香族と見なせ、そして、それらは、非芳香族環中の炭素原子を介して結合されるとき、非芳香族を見なせる。特に明記しない限り、芳香族ヘテロ環基を含むヘテロ環基は、いかなる好適な環炭素原子を介しても、窒素ヘテロ環の場合、いかなる環窒素原子を介しても結合できる。発明の一つの実施態様において、いかなるその他の芳香族ヘテロ環基からも独立して、式Ｉの化合物中の芳香族ヘテロ環基は、環窒素原子を経由した別の実施態様において、環炭素原子を介して結合する。それぞれのヘテロ環基の定義に依存して、発明の一つの実施態様において、いかなるその他のヘテロ環基中の環ヘテロ原子の数から独立して、ヘテロ環基に存在し得る環ヘテロ原子の数は、１、２、３又は４であり、別の実施態様においては、１、２又は３であり、別の実施態様においては、１又は２であり、別の実施態様においては、１であり、ここで環ヘテロ原子は同一又は異なってもよい。場合により置換されるヘテロ環基は、その他いかなるヘテロ環基からも独立して、無置換、又は、例えば、一つ又はそれ以上の同一又は異なった置換基で、例えば、１、２、３、４若しくは５個の、又は１、２、３若しくは４個の、又は１、２若しくは３個の、１若しくは２個の，又は１個のそれぞれの基の定義で指示した置換基で置換される。へテロ環基上の置換基はいかなる位置にも位置することができる。例えば、ピリジン−２−イル基において、置換基は、３位、及び／又は、４−位、及び／又は、５位、及び／又は、６−位に位置することができ、ピリジン−３−イル基において、置換基は、２位、及び／又は、４−位、及び／又は、５位、及び／又は、６−位に位置することができ、ピリジン−４−イル基において、置換基は、２位、及び／又は、３−位、及び／又は、５位、及び／又は、６−位に位置することができる。

芳香族ヘテロ環基、飽和ヘテロ環基、及び非芳香族不飽和のヘテロ環基を含むヘテロ環基から誘導できる元の複素環の例としては、アゼト、オキセト、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、［１，３］ジオキソール、オキサゾール（＝［１，３］オキサゾール）、イソオキサゾール（＝［１，２］オキサゾール）、チアゾール（＝［１，３］チアゾール）、イソチアゾール（＝［１，２］チアゾール）、［１，２，３］トリアゾール、［１，２，４］トリアゾール、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラン、チオピラン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、［１，３］オキサジン、［１，４］オキサジン、［１，３］チアジン、［１，４］チアジン、［１，２，３］トリアジン、［１，３］ジチイン、［１，４］ジチイン、［１，２，４］トリアジン、［１，３，５］トリアジン、［１，２，４，５］テトラジン、アゼピン、［１，３］ジアゼピン、［１，４］ジアゼピン、［１，３］オキサゼピン、［１，４］オキサゼピン、［１，３］チアゼピン、［１，４］チアゼピン、アゾシン、アゼシン、シクロペンタ［ｂ］ピロール、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、インドール、イソインドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、［１，３］ベンゾジオキソール（＝１，２−メチレンジオキシベンゼン）、［１，３］ベンゾオキサゾール、［１，３］ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、クロメン、イソクロメン、［１，４］ベンゾジオキシン、［１，４］ベンゾオキサジン、［１，４］ベンゾチアジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、チエノチオフェン、［１，８］ナフチリジン及び他のナフチリジン、プテリジン，並びに、例えば、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、クロマン、イソクロマン、［１，４］ベンゾジオキサン（＝ １，２−エチレンジオキシベンゼン）、２，３−ジヒドロベンンゾフラン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなどの、芳香族環中の二重結合を含む、環系内の一つ又はそれ以上、例えば、一つ、二つ、三つ、四つ、又は全ての二重結合が単結合で代替されるそれぞれ飽和及び部分的に飽和のヘテロ環がある。

式Ｉの化合物で発生できる芳香族ヘテロ環の残基の例としては、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを含む、チオフェニル（＝チエニル）；ピリジン−２−イル（＝２−ピリジル）、ピリジン−３−イル（＝３−ピリジル）、ピリジン−４−イル（＝４−ピリジル）を含むピリジニル（＝ピリジル）；例えば、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イルを含むイミダゾリル；１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、４Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルを含む［１，２，４］トリアゾリル；１Ｈ−テトラゾール−１−イル及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含むテトラゾリル；キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル及びキノリン−８−イルを含むキノリニル（＝キノリル）があり、それらは、全て、場合によりそれぞれの基の定義で指示した通りに置換される。式Ｉの化合物で発生できる飽和及び部分的に不飽和のヘテロ環残基の例は、アゼチジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル；１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、アゼパニル、アゾカニル、アゼカニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロリル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルを含む２，３−ジヒドロベンゾフラニル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、１，２−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、ピペラジニル、［１，３］ジアゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、オキサゾリジニル、［１，３］オキサジナニル、［１，３］オキサゼパニル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル及びモルホリン−４−イルを含むモルホリニル；［１，４］オキサゼパニル、チアゾリジニル、［１，３］チアジナニル、チオモルホリン−２−イル、チオモルホリン−３−イル及びチオモルホリン−４−イルを含むチオモルホリニル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］チアジニル、［１，３］チアゼパニル、［１，４］チアゼパニル、［１，４］チアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、［１，２，４］−オキサジアゾリジニル、［１，２，４］−チアジアゾリジニル、［１，２，４］トリアゾリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリジニル、［１，３，４］チアジアゾリジニル、［１，３，４］トリアゾリジニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロチエニル、２，５−ジヒドロチエニル、 ２，３−ジヒドロピロリル、２，３−ジヒドロイソオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、２，５−ジヒドロイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロイソチアゾリル、４，５−ジヒドロイソチアゾリル、２，５−ジヒドロイソチアゾリル、２，３−ジヒドロピラゾリル、４，５−ジヒドロピラゾリル、２，５−ジヒドロピラゾリル、２，３−ジヒドロオキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、２，５−ジヒドロオキサゾリル、２，３−ジヒドロチアゾリル、４，５−ジヒドロチアゾリル、２，５−ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロイミダゾリル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、２，５−ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラジニル、テトラヒドロ［１，３，５］トリアジニル、［１，３］ジチアニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，３］ジオキソラニル、３，４，５，６−テトラヒドロピリジニル、４Ｈ−［１，３］チアジニル、１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロチエニル、２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イルを含む２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル；３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルを含む３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル；２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタ−５−イルを含む２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプチルがあり、それら全ては、いかなる好適な環炭素原子又は環窒素原子を介して結合され、そして場合により、それぞれの基の定義で指示した通りに置換される。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。発明の一つの実施態様において、式Ｉの化合物中のいかなるハロゲンも、フッ素、塩素及び臭素、他の実施態様においては、フッ素及び塩素からから選択された他のいかなるハロゲンから独立している。

オキソ基が炭素原子に結合するとき、それは、元の系の炭素原子上の二つの水素原子を置換する。それ故、鎖又は環中のＣＨ₂基はオキソで、即ち、二重結合の酸素原子で置換される場合、それはＣ（Ｏ）（＝Ｃ（＝Ｏ））基となる。明らかに、オキソ基は、例えば、フェニル基などの芳香族環中の炭素原子上に置換基として発生できない。ヘテロ環基中の環硫黄原子が、一つ又は二つのオキソ基を保有することができるとき、それは、オキソ基を保有しない場合の非酸化の硫黄原子であり、又はそれは一つのオキソ基を保有する場合のＳ（Ｏ）基（スルホキシド基、Ｓオキシド基）であり、又はそれは二つのオキソ基を保有する場合のＳ（Ｏ）₂基（＝スルホン基、Ｓ，Ｓジオキシド基）である。

本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体並びにその塩及び溶媒和物を含む。各々のキラル中心に関しては、他のいかなるキラル中心から独立して、式Ｉの化合物は、Ｓ構成、若しくは実質的にＳ構成で、又はＲ構成、若しくは実質的にＲ構成で、又はＳ−異性体とＲ−異性体のいかなる比率での混合物としても存在できる。本発明は全ての可能なエナンチオマ、及びジアステレオマ及び二つ又はそれ以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマ、及び／又は、ジアステレオマのあらゆる比率での混合物を含む。それ故、エナンチオマとして存在できる本発明に記載の化合物は、エナンチオマ的に純粋な形態、左旋性の、及び右旋性の両対掌体として、そしてラセミ体を含むあらゆる比率での二つのエナンチオマの混合物の形態で存在できる。例えば、二重結合、又はシクロアルカン環などの環に関するＥ／Ｚ異性、又はシス／トランス異性の場合、発明は、Ｅ形態及びＺ形態又はシス形態及びトランス形態、並びに、あらゆる比率でのこれらの形態の混合物を含む。発明の一つの実施態様において、二つ又はそれ以上の立体異性形態において発生できる化合物は、純粋な、又は実質的に純粋な個別の立体異性体である。個々の立体異性体の製造は、例えば、従来の方法による異性体混合物の分離、例えば、クロマトグラフィ又は結晶化により、合成において立体化学的に均一な出発物質の使用により、又は立体選択的合成により実施できる。場合により、誘導体化が立体異性体の分離の前に実施できる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の段階で、又は出発物質又は合成中の中間体の段階で実施できる。本発明は、また、式Ｉの化合物及びその塩、及び溶媒和物の形態の全ての互変異性体を含む。

式Ｉの化合物が一つ又はそれ以上の酸性、及び／又は、塩基性基、即ち、塩形成基を含む場合、発明は、また、その対応する生理学的又は毒性学的に許容可能な塩、即ち、非毒性塩、特に、その薬学的に許容可能な塩を含む。

本発明は、式Ｉの化合物の全ての溶媒和物、例えば、水和物、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコールなどのアルコールとの付加物、式Ｉの化合物の活性代謝物、及びまた、インビトロでは必ずしも薬理学的活性を示さないが、インビボでは、薬理学的に活性な化合物、例えば、カルボン酸のエステル又はアミド基に転換する式Ｉの化合物のプロドラッグ及び誘導体を含む。

発明の一つの実施態様において、Ａは、ＮＨ及びＯから成るグループから選択され、別の実施態様において、Ａは、ＮＨ及びＳから成るグループから選択され、別の実施態様において、Ａは、Ｏ及びＳから成るグループから選択され、別の実施態様において、Ａは、ＮＨであり、別の実施態様において、Ａは、Ｏであり、別の実施態様において、Ａは、Ｓである。

Ｘで表すシクロアルカンジイル基の場合、一つの実施態様において、基Ｒ¹Ｏ−Ｃ（Ｏ）及びフェニル環は、互いに対して、１，２−位、１，３−位、又は１，４−位にある二つの環炭素原子に結合し、別の実施態様においては、互いに対して、１，２−位又は１，３−位に、別の実施態様においては、互いに対して、１，２−位に、別の実施態様においては、互いに対して、１，４−位に結合する。一つの実施態様においては、Ｘで表す（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイル基は、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルカンジイル基であり、別の実施態様においては、（Ｃ₃−Ｃ₄）−シクロアルカンジイル基であり、別の実施態様において、シクロプロパンジイル基であり、別の実施態様において、シクロブタンジイル基であり、別の実施態様において、シクロペンタンジイル基であり、別の実施態様において、シクロヘキサンジイル基であり、ここで全てのこれらの基は、特定された通りに置換され得る。一つの実施態様において、場合により、Ｘに存在する置換基の数は、０、１、２、３又は４個であり、別の実施態様においては、０、１、２又は３個であり、別の実施態様においては、０、１又は２個であり、別の実施態様においては、０又は１個であり、別の実施態様においては、１個であり、そして別の実施態様においては、基Ｘは、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される置換基で置換されない。一つの実施態様において、Ｘ中のヒドロキシ置換基の数は、２つより多くはなく、別の実施態様において、１つより多くはない。一つの実施態様において、一つより多くないヒドロキシ置換基が、Ｘ中の個々の炭素原子上に存在する。

発明の一つの実施態様において、数ｚは、０及び１から選択され、別の実施態様において、それは０であり、別の実施態様において、それは１である。発明の一つの実施態様において、基Ｒ¹は、水素及び基 Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択され、別の実施態様において、Ｒ¹は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソプロピルから選択され、別の実施態様において、水素、メチル及びエチルから、別の実施態様において、Ｒ¹は水素であり、 別の実施態様において、Ｒ¹は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、別の実施態様において、Ｒ¹は、メチルであり、そして別の実施態様において、Ｒ¹は、エチルである。一つの実施態様において、Ｒ¹に存在する（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル基は、（Ｃ₃−Ｃ₆）−シクロアルキルであり、別の実施態様において、それはシクロプロピルである。

発明の一つの実施態様において、置換基Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、ニトロ及びシアノから成るグループから選択され、別の実施態様において、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、アミノ及びシアノから選択され、別の実施態様において、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選択され、別の実施態様において、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから、別の実施態様において、水素、フッ素、塩素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選択され、及び別の実施態様において、それらは、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基である。

一つの実施態様において、Ｒ^2cは、水素であり、そしてＲ^2a及びＲ^2bは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、ニトロ及びシアノから成るグループから選択され、ここで、全てのアルキル基は、互いに独立に、場合により、アルキル基に一般的に適用される一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。一つの実施態様において、Ｒ^2cは、水素であり、そしてＲ^2a及びＲ^2bは、一般定義で定義される通り、フェニルが、図１で示されるオキサゾロピリミジン環にそれを介して結合する原子に隣接するフェニル環の環炭素原子に位置しない。一つの実施態様において、更なる置換基Ｒ^2a及びＲ^2bは、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−、アミノ、シアノから成るグループから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−から、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ−から、別の実施態様において、ハロゲン及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−から選択され、ここで全てのこれらの実施態様において。全てのアルキル基は、互いに独立に、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。

発明の一つの実施態様において、置換基Ｒ^2a、Ｒ^2bは、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、ニトロ及びシアノから成るグループから選択され、そしてＲ^2cは、水素である。

発明の一つの実施態様において、置換基Ｒ^2a、Ｒ^2bは、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから選択され、そして、Ｒ^2cは水素である。

発明の一つの実施態様において、置換基Ｒ^2a、Ｒ^2bは、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ここで、置換基Ｒ^2a、Ｒ^2bは、フェニル環の２−位、及び６−位に結合し、そしてＲ^2cは水素である。

発明の一つの実施態様において、置換基Ｒ^2a、Ｒ^2bは、メチルであり、ここで、置換基Ｒ^2a及びＲ^2bは、フェニル環の２−位、及び６−位に結合し、そしてＲ^2cは水素である。

発明の一つの実施態様において、Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル及び（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニルから成るグループから選択され、別の実施態様において、Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、別の実施態様において、Ｒ³は、（Ｃ₂−Ｃ₅）−アルキルであり、及び、別の実施態様において、Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである。別の実施態様において、Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-から成るグループから選択され、別の実施態様において、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-から選択され、別の実施態様において、Ｒ³は、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-であり、及び別の実施態様において、Ｒ³は、Ｈｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-であり、ここで、この実施態様において、ｕ及びｖは、互いに独立して、１及び２から成るグループから選択される。一つの実施態様において、ｕは１であり、別の実施態様において、ｕは２である。一つの実施態様において、ｖは１である。別の実施態様において、ｖは２である。一つの実施態様において、Ｒ³で表す基（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-は、シクロプロピル−Ｃ_uＨ_2u-、シクロブチル−Ｃ_uＨ_2u-及びシクロペンチル−Ｃ_uＨ_2u-から成るグループから選択され、Ｒ³で表す基Ｈｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-は、テトラヒドロフラニル−Ｃ_vＨ_2v-である。一つの実施態様において、Ｒ³は、シクロプロピル−Ｃ_uＨ_2u-、シクロブチル−Ｃ_uＨ_2u-及びシクロペンチル−Ｃ_uＨ_2u-から成るグループから選択される。

一つの実施態様において、Ｒ³は、（Ｃ₇−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-から成るグループから選択され、又は、Ｒ³は、Ｎ，Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１、２、３若しくは４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、一つ又はそれ以上の環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして一つ又はそれ以上の環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なるＲ³¹により置換され、そして、別の実施態様において、Ｒ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される、０、１，２、３又は４個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、一つ又は二つの環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして一つ又は二つの環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の残基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換される。 一つの実施態様において、Ｒ³で表す環中の環ヘテロ原子の数は、０、１、２又は３個であり、別の実施態様において、０、１又は２個であり、別の実施態様において、０又は１個であり、別の実施態様において、０個であり、別の実施態様において、それは、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、１、２又は３個であり、別の実施態様において、１又は２個であり、別の実施態様において、１個である。それ故、Ｒ³で表す環の基は、炭素環又はヘテロ環であってもよい。一つの実施態様において、Ｒ³中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから成るグループから選択され、別の実施態様において、Ｎ及びＳから、別の実施態様において、Ｏ及びＳから選択され、別の実施態様において、それらはＮであり、ここで環窒素原子は、水素原子、又は飽和若しくは部分不飽和のヘテロ環、又は、例えば、ピロール若しくはベンゾイミダゾールなどのヘテロ環中の５員環の芳香族環で発生するような（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、又は、水素原子、若しくは、例えば、イミダゾール又はピリジンなどの芳香族ヘテロ環において発生するような（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよい。一つ又はそれ以上の環硫黄原子を含む、Ｒ³で表すヘテロ環の基において、一つの実施態様において、環硫黄原子の一つは、非酸化であり、又は、一つ又は二つのオキソ基を保有し、そして、他の環硫黄原子は非酸化である。Ｒ³で表す単環又は二環の基は、いかなる好適な環炭素原子又は環窒素原子を介しても基Ａに結合し得る。一つの実施態様において、それは環炭素原子を介して結合され、別の実施態様において、それは、環炭素原子を介して結合され、又はＡがＮＨの場合、環窒素原子を介して、そして、別の実施態様において、それは、環窒素原子を介して結合される。Ｒ³であらわす単環又は二環は、不飽和であってもよく、そしてこの場合、環に１、２、３、４若しくは５個、又は１、２、３若しくは４個、又は１、２若しくは３個、又は１若しくは２個、又は１個の二重結合を含んでもよく、そして一つ又は二つのいずれかの環において、芳香族又は非芳香族であってもよく、又は、それは飽和であり、そして後者の場合、環に二重結合は全く含まない。一つの実施態様において、Ｒ³で表す環の基は、飽和又は芳香族であり、別の実施態様において、それは飽和であり、そして別の実施態様において、それは、芳香族である。一つの実施態様において、Ｒ³で表す３員環又は４員環の基は、飽和である。Ｒ³が水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有できる環窒素原子を含む場合、そのような環窒素原子の一つ、又はそのような環窒素原子の二つは存在し得る。一つの実施態様において、Ｒ³で表す環中の環炭素原子上の任意の置換基Ｒ³¹の数は、１、２、３、４、５又は６個であり、別の実施態様において、１、２、３、４又は５個であり、別の実施態様において、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、１、２又は３個であり、別の実施態様において、１又は２であり、別の実施態様において、１個である。

Ｒ³で表すことができる環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環又は１０員環であり得る。一つの実施態様において、Ｒ³は、４員環〜１０員環であり、別の実施態様において、４員環〜９員環であり、別の実施態様において、４員環〜８員環であり、別の実施態様において、４員環〜７員環であり、別の実施態様において、５員環〜７員環であり、別の実施態様において、５員環又は６員環であり、別の実施態様において、６員環であり、別の実施態様において、８員環〜１０員環であり、別の実施態様において、９員環〜１０員環である。一つの実施態様において、Ｒ³で表す３員環は、いかなる環ヘテロ原子も含まない。一つの実施態様において、 Ｒ³は、単環であり、別の実施態様において、二環である。一つの実施態様において、Ｒ³で表す二環の基は、少なくとも７員環である。とりわけ、Ｒ³で表す環の基は、シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、不飽和、芳香族又は非芳香族ヘテロ環の基、又は飽和ヘテロ環の基であり得て、ここで、全ては、場合により、Ｒ³に関して特定する通り、環炭素原子及び環窒素原子上に置換される。適用可能である限り、そのような基に関する上記の全ての説明は、同様にＲ³に当てはまる。Ｒ³で表し得る基の別の例は、（Ｃ₅−Ｃ₇）−シクロアルケニル基などのシクロアルケニル基であり、それはいかなる環炭素原子を介して結合してもよく、そして、場合により、Ｒ³に対して特定するように置換される。一つの実施態様において、Ｒ³で表すシクロアルケニル基上の任意の置換基Ｒ³¹は、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される。一つの実施態様において、シクロアルケニル基は、環に一つの二重結合を含み、その二重結合はいかなる位置にも存在し得る。シクロアルケニルの例は、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル及びシクロペンタ−３−エニルを含むシクロペンテニル；シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル及びシクロヘキサ−３−エニルを含むシクロヘキセニル；及び、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル及びシクロヘプタ−４−エニルを含むシクロヘプテニルである。Ｒ³が、発明の一つの実施態様において選択される環の基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル，シクロヘキシル，フェニル；オキセタン−３−イルを含むオキセタニル；テトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル；テトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル；テトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル；アゼチジン−１−イルを含むアゼチジニル；ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル；モルホリン−１‐イルを含むモルホリニル；チオモルホリニル；フラン−３−イルを含むフラニル；チオフェン−３−イルを含むチオフェニル；ピラゾール−３−イルを含むピラゾリル；イミダゾリル；チアゾール−２−イルを含むチアゾリル；ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含むピリジニル；ピリダジン−３−イルを含むピリダジニルである。ここで、それら全てにおいて、適用可能ならば、一つ又はそれ以上の環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルを保有してもよく、そしてここで、それら全ては、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され、そしてここで、それら全てにおいて、適用可能ならば、環硫黄原子は非酸化でもよく、即ち、硫黄原子として存在し、又は、一つ若しくは二つのオキソ基を保有してもよく、即ち、スルホキシド又はスルホンの形体で存在してもよい。

一つの実施態様において、Ｒ³は、フェニル及び飽和又は不飽和の３員環〜７員環の単環の基から成るグループから選択され、別の実施態様において、フェニル及び飽和又は不飽和の５員環〜７員環の単環の基から、別の実施態様において、フェニル、ピリジニル、及び飽和又は不飽和の３員環〜７員環の単環の基から、別の実施態様において、フェニル、ピリジニル、及び飽和又は不飽和の５員環〜７員環の単環の基から、別の実施態様において、フェニル及び飽和又は不飽和の３員環〜７員環の単環の基から、別の実施態様において、フェニル、及び飽和又は不飽和の５員環〜７員環の単環の基から選択され、ここで、全てのこれらの実施態様において、単環は、Ｎ、Ｏ、Ｓから成るグループから選択される１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含み、ここで、一つ又は二つの環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして一つ又は二つの環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、フェニル、ピリジニル及び環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され、そしてここで、ピリジニルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを含む。別の実施態様において、Ｒ³は、場合により、一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換される。

発明の一つの実施態様において、Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから選択され、別の実施態様において、ハロゲン（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及び アミノスルホニルから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから選択され、 別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選択され、別の実施態様において、フッ素、塩素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選択され、ここで、これら全ての実施態様において、全てのアルキル基は、互いに独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。

一つの実施態様において、Ｒ³で表す芳香族環の基、例えば、Ｒ³で表すフェニル基又はピリジニル基中の任意の置換基Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され；別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから選択され；別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから選択され；別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、シアノ及びアミノスルホニルから選択され；別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから選択され；別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノから選択され；別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選択され；別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選択され；別の実施態様において、フッ素、塩素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシから選択され；ここで、これら全ての実施態様において、全てのアルキル基は、互いに独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。

一つの実施態様において、Ｒ³で表す飽和、又は非芳香族の不飽和環の基中の任意の置換基Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ及びシアノから成るグループから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ及びシアノから選択され，別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びオキソから選択され、別の実施態様において、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びオキソから選択され、別の実施態様において、フッ素、塩素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ及びオキソから選択され、別の実施態様において、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択され、別の実施態様において、アルキル及びヒドロキシルから選択され、及び別の実施態様において、それらは、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ここで、これら全ての実施態様において、全てのアルキル基は、互いに独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。Ｒ³で表す環の基が、置換基Ｒ³¹として幾つかのオキソ基を含む場合、一つの実施態様において、二つより多くないそのようなオキソ置換基が存在し、別の実施態様において、一つより多くないそのようなオキソ置換基が存在する。

発明の一つの実施態様において、Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子は、Ｎ及びＯから成るグループから選択され、別の実施態様において、Ｏ及びＳから選択され、別の実施態様において、それらは、Ｏ原子である。別の実施態様において、Ｈｅｔ中の環ヘテロ原子の数は１である。一つの実施態様において、Ｈｅｔ中の二つの環酸素原子は、隣接した環位置には存在しない。別の実施態様において、Ｏ及びＳから成るグループから選択される二つの環ヘテロ原子は、隣接した環位置に存在せず、別の実施態様において、二つの環ヘテロ原子は、隣接した環位置に存在しない。Ｈｅｔ中の環窒素原子は、水素原子、又は指示する通りの置換基を保有する。一つの実施態様において、Ｈｅｔ中の環窒素原子での任意の置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基である。一つの実施態様において、Ｈｅｔ中の環窒素原子及び環炭素原子での任意の置換基は、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基である。一つの実施態様において、Ｈｅｔ上の任意の置換基の数は、１、２、３、４又は５個であり、別の実施態様において、１、２、３又は４個であり、別の実施態様において、１、２又は３個であり、別の実施態様において、１又は２個であり、別の実施態様において、１個である。Ｈｅｔは、好適な環炭素原子を介して結合され得る。一つの実施態様において、Ｈｅｔは、環ヘテロ原子に隣接しない環炭素原子を介して結合される。Ｈｅｔは、４員環、５員環、６員環又は７員環であり得る。一つの実施態様において、Ｈｅｔは、４員環又は５員環であり、別の実施態様において、Ｈｅｔは、５員環〜７員環であり、別の実施態様において、５員環又は６員環であり、別の実施態様において、４員環である。Ｈｅｔが一つの実施態様において選択されるＨｅｔの例は、オキセタン−２−イル及びオキセタン−３−イルを含むオキセタニル；テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルを含むテトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル及びテトラヒドロピラン−４−イルを含むテトラヒドロピラニル；オキセパン−２−イル、オキセパン−３−イル及びオキセパン−４−イルを含むオキセパニル：［１，３］ジオキソラン−２−イル及び［１，３］ジオキソラン−４−イルを含む［１，３］ジオキソラニル；［１，４］ジオキサン−２−イルを含む［１，４］ジオキサニル；チエタン−２−イル及びチエタン−３−イル含むチエタニル；テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イルを含むテトラヒドロチオフェニル；テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル及びテトラヒドロチオピラン−４−イルを含むテトラヒドロチオピラニル；［１，４］ジチアン−２−イルを含む［１，４］ジチアニル；アゼチジン−２−イル及びアゼチジン−３−イルを含むアゼチジニル；ピロリジン−２−イル及びピロリジン−３−イルを含むピロリジニル；ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルを含むピペリジニル；アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル及びアゼパン−４−イルを含むアゼパニル： オキサゾリジン−２−イル、オキサゾリジン−４−イル及びオキサゾリジン−５−イルを含むオキサゾリジニル；チアゾリジン−２−イル、チアゾリジン−４−イル及びチアゾリジン−５−イルを含むチアゾリジニル；モルホリン−２−イル及びモルホリン−３−イルを含むモルホリニル；チオモルホリン−２−イル 及びチオモルホリン−３−イルを含むチオモルホリニルである。これら全ては、場合により、Ｈｅｔに対して指示した通りに置換される。

発明は、式Ｉの全ての化合物を提供し、ここで、基、置換基及び数などの構造上のエレメントは、特定な実施態様又はエレメントのいずれかの定義において定義した通りであり、又はエレメントの例として本明細書で記載したいずれか一つ又はそれ以上の特定な意味を有し、ここで、一つ又はそれ以上の特定な実施態様の全ての組合せ、及び／又は、エレメントの定義、及び／又は、特定な意味は、本発明の主題である。また、式Ｉのそのような全ての化合物に対して、全ての立体異性体、及びいかなる比率での立体異性体の混合物、及びその生理学的に許容可能な塩、及びそのいずれかの生理学的に許容可能な溶媒和物は、本発明の主題でもある。

いかなる構造エレメントに対しても、発明の特定の実施態様において、又はそのようなエレメントの定義において、定義された通りであり、そして発明の主題物質の一部を形成する、発明に記載の化合物の例は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ³が、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-から成るグループから選択され、ここでｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又はＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、一つ又は二つの環窒素原子は、水素原子、又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして一つの環硫黄原子は、二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子において、同一又は異なる置換基Ｒ³¹で置換され；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１個の環ヘテロ原子を含みそして環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜６員環の単環のヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
そして全てのその他の基及び数は、式Ｉの化合物の一般的定義において、又は発明の指示された実施態様の一つにおいて、又は構造エレメントの定義において、定義された通りである；
化合物である。

更なる実施態様は、一つ又はそれ以上基が以下の意味を有する式Ｉの化合物に関する：
Ａは、Ｏ又はＳであり；
Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、ニトロ又はシアノであり；
Ｒ¹は、水素又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-又はＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-であり、ここでｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又は、Ｒ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで一つ又は二つの環窒素原子は水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして、一つの環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル又はジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルであり；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する飽和の４員環〜６員環の単環のヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
ｍは、０、１又は２であり；
ここで全てのシクロアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基から独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基により置換され；
ここで、全てのアルキル、アルカンジイル、Ｃ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v、Ｃ_zＨ_2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換されてもよい。

更なる実施態様は、一つ又はそれ以上の基が以下の意味を有する式Ｉの化合物に関する：
Ａは、Ｏであり；
Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-又はＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-であり、ここでｕ及びｖは、０及び１から成るグループから選択され、又は、Ｒ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜７員環の単環又は二環の基であり、ここで一つ又は二つの環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして、一つの環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
Ｈｅｔは、Ｏ及びＳから成るグループから選択される１個の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して結合する飽和の４員環〜６員環の単環のヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
ここで、全てのアルキル、シクロアルカンジイル、Ｃ_uＨ_2u及びＣ_vＨ_2v基は、互いに独立して、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。

更なる実施態様は、一つ又はそれ以上基が以下の意味を有する式Ｉの化合物に関する：
Ａは、Ｏであり；
Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
Ｒ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を含む飽和又は不飽和の３員環〜７員環の単環の基であり、ここで、環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして、環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
ここで、全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして他の置換基から独立に、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
ここで、全てのアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基から独立に、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。

更なる実施態様は、一つ又はそれ以上基が以下の意味を有する式Ｉの化合物に関する：
Ａは、Ｏであり；
Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
Ｒ¹は、水素であり；
Ｒ^2cは、水素であり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
Ｒ³は、フェニルであり、ここでフェニル環は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され、
Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
ここで、全てのシクロアルキル基は、互いに独立して、そして他の置換基から独立に、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の同一又は異なる置換基で置換され；
ここで、全てのアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立して、そして他の置換基から独立に、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される。

更なる実施態様は、一つ又はそれ以上基が以下の意味を有する式Ｉの化合物に関する：
Ａは、Ｏであり；
Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイル；
Ｒ¹水素であり；
Ｒ^2cは、水素であり；
Ｒ^2a及びＲ^2bは、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり、ここで、Ｒ^2a及びＲ^2bは、フェニル環の２−位、及び６位に結合し；
Ｒ³は、フェニルであり、ここで、フェニル環は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹で置換され；
Ｒ³¹は、ハロゲンである。

同様に、また発明の実施態様で表す例示化合物など本明細書に開示された全ての特定な化合物に関して、ここで、式Ｉの化合物の一般的な定義中の様々な基及び数が、それぞれの特定な化合物に存在する特定な意味を有し、いかなる立体異性体、及び／又は、いかなる比率での立体異性体の混合物において、及び生理学的に許容可能な塩の形態において、及びそのような化合物又はそのような塩の生理学的に許容可能な溶媒和物において、それらが本発明の主題であることが当てはまる。特定な化合物が遊離化合物として、及び／又は、特定な塩として本明細書に開示されるかどうかに関係なく、発明は、遊離化合物の形体で、及び全てのその生理学的に許容される塩の形体の両方の形体での化合物を提供し、そして、特定な塩が開示される場合、更に、その特定な塩の形体で、及びそのいずれかの生理学的に許容される溶媒和物の形体で提供する。それ故、発明は、また、以下に特定化した例示化合物を含む、本明細書で開示された式Ｉのいずれか一つ又はそれ以上の特定化合物、及び生理学的に許容されるその塩、及びそれらの内いずれかの生理学的に許容される溶媒和物から選択される式Ｉの化合物を提供し、ここで、発明は、式Ｉの化合物、いずれかの任意の立体異性体形態の、又は適用可能ならば、任意の比率での立体異性体形態の混合物を提供する。言及され得る例は
３−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）−オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
３−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
から成るグループから選択される式Ｉの化合物、又は生理学的に許容可能なその溶媒和物であり；
ここで発明は、例えば：
３−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；又は
３−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸；
などの化合物を提供し、それは、シス構成であっても、又はトランス構成であってもよく、及びいかなる比率での異性体の混合物として存在してもよい。

本発明の別の主題は、式Ｉの化合物、及びその塩、及び溶媒和物の、それにより、化合物が入手可能となり、そして以下に概略を述べる製造方法である。一つの方法において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物と反応し、式Ｉの化合物を与え、

ここで、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物中の基Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c及びＲ³は、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして更に、官能基は、保護された形態で、又は、後程、最終基に転換する前駆体基の形体で存在できる。式ＩＩの化合物中の基Ｌ¹は、ハロゲン原子、例えば、塩素若しくは臭素、又はスルホキシド基若しくはスルホン基、例えば、式−Ｓ（Ｏ）−Ａｌｋ若しくは−Ｓ（Ｏ）₂−Ａｌｋ、ここで、Ａｌｋは（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル基、例えば、メチル又はエチルであり、などの親核的芳香族置換反応により代替できる脱離基である。

式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の反応は、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環の５位における、即ち、ピリミジングルーピングにおける炭素原子での親核的芳香族置換反応であり、そして、それは、当業者に公知のそのような反応に対して、標準条件下で実施できる。一般に、反応は、本件の特別の環境に依存して、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又は１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）などのエーテル；アセトン又はブタン−２−オンなどのケトン；酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル；アセトニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）又はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）などのアミン；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約１６０℃の温度で、例えば、約４０℃〜約１００℃の温度で実施される。一般に、式ＩＩＩの化合物の親核性を上昇させるために、塩基を、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基；又は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアルコキシド又はアミドを加えることは有益である。式ＩＩの化合物との反応より前に、式ＩＩＩの化合物は、また、個別に塩基と処理され、そして塩に転換され得る。

式ＩＩ及びＩＩＩの出発物質は、文献に記載の方法により、又は文献に記載の方法に類似して得ることができ、そして多くの場合、それらは、市販されている。例えば、式ＩＶの５−アミノピリミジン誘導体を式Ｖの活性化カルボン酸誘導体と反応させて式ＶＩの化合物を得て、後者の化合物をオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン環システムの生成と共に環化して、式ＶＩＩの化合物を得て、そして式ＶＩＩＩの化合物との反応によりグルーピングＲ¹Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ−を式ＶＩＩの化合物内へ導入して、式ＩＸの化合物を得て、それは、Ｒ′及びＬ¹の意味にも依存するが、既に、式ＩＩの化合物であるかも知れず、及び、場合により、式ＩＸの化合物中の基Ｒ′を改変して式ＩＩの化合物を得ることもできる。

式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸの化合物中の基Ｘ、Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、式Ｉの化合物で定義した通りであり、そして更に、官能基グループは、保護された形体で、又は、後程、最終基に転換される前駆体基の形体で存在できる。環Ｘとフェニレン基の間の酸素原子は、式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物の反応の後で、式ＩＸの化合物において残留する基ＦＧ¹及びＦＧ²のいずれかの部分が、一緒になって望ましいエーテルを形成するように、式ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中の基ＦＧ¹又は基ＦＧ²中のいずれかの構成成分である。それ故、例えば、基ＦＧ²は、ヒドロキシル基であってもよく、そしてＶＩＩの化合物中の基ＦＧ¹は、同様に、その酸素原子がアルカンジイル部分と一緒になり、その後、式ＶＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とのエーテル化の後、望ましアルカンジイルオキシ基を形成するヒドロキシル基である。

式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩＩの化合物中中の基ＦＧ¹及びＦＧ²は、式ＩＸの化合物に残留する基ＦＧ¹及びＦＧ²の望ましいエーテル部分を形成するために使用されるカップリングタイプに好適な官能基である。例えば、基Ｘが、上述した通り、式ＶＩＩ中の基ＦＧ¹の酸素原子に、親核的置換反応を介して結合する場合、ＦＧ²は、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基などの脱離基であってもよい。

式Ｖ、ＶＩ及びＶＩＩの化合物中の基ＦＧ¹は、また、保護された形体で、又は、式ＶＩＩの化合物において、又は、後程、式ＶＩＩＩの化合物と反応する基に転換する前駆体基の形体で存在し得る。それ故、例えば、式ＶＩＩの化合物においてＦＧ¹で表すヒドロキシル基は、式Ｖ、ＶＩの化合物における保護された形体で、例えば、ベンジルエーテル、又はメチルエーテルなどのアルキルエーテルなどエーテル化ヒドロキシル基の形体で存在し得る。そのようなエーテルは、当業者に公知の方法を用いて切断できる。保護基を脱離する方法の総括は、文献に、例えば、P. J. Kocienski, Protecting Groups （保護基）(Thieme Verlag, 1994)、又は T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基） (John Wiley & Sons, 1999) に見出すことができる。

式Ｖの化合物中の基Ｌ²は、親核的に置換可能な脱離基であり、そして、特に、塩素又は臭素などのハロゲン原子であってもよく、それ故、式Ｖの化合物は、カルボニルハライドであってもよい。式Ｖの化合物は、また、例えば、カルボン酸無水物であってもよい。式ＩＶ、ＶＩ及びＩＸの化合物中の基Ｒ′は、ヒドロキシル基、又は塩素及び臭素などのハロゲン原子であってもよい。式ＩＶの化合物など式Ｉの化合物の合成において出会う化合物は、また、別の互変異性体、例えば、式ＩＶの化合物中の基Ｒ′が、ヒドロキシル基である条件では、ケト体で存在してもよい。出発物質、中間体及び生成物を含めて、式Ｉの化合物の合成において出会う化合物は、また、塩の形体で使用してもよく、又は得られてもよい。

式ＩＶとＶの化合物の反応は、酸ハライド又は無水物など活性化カルボン酸誘導体によるアミンのアシル化反応の標準条件下で実施できる。一般的に、反応は、不活性溶媒中で、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＥなどのエーテル；アセトン又はブタン−２−オンなどのケトン；酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル；又は水；又は溶媒の混合物中で、約−１０℃〜約４０℃の温度で、例えば、約０℃〜約３０℃の温度で実施される。一般的に、反応は、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基を添加して実施される。式ＶＩとＶＩＩの化合物の反応は、不活性溶媒中で、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール；又はＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥなどのエーテル；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約８０℃の温度で、例えば、約４０℃〜約８０℃の温度で、塩基、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルコキシドの存在下で実施される。

式ＶＩの化合物中の基Ｒ′がヒドロキシルである場合、式ＶＩの化合物の式ＶＩＩの化合物への環化は、五塩化リン又はオキシ塩化リン又はその混合物などのリンハライドなどのハロゲン化剤の存在下で、不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタンなどの炭化水素、又は塩素化炭化水素中で、約２０℃〜約１００℃の温度で、例えば。約５０℃〜約８０℃の温度で都合よく実施できる。式ＶＩの化合物中のＲ′が、塩素などのハロゲンである場合、式ＶＩの化合物の式ＶＩＩの化合物への環化は、熱的に、不活性溶媒中、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はＮＭＰなどのアミド；又は、例えば、アセトニトリルなどのニトリル；中で、約１００℃〜約２００℃の温度で、例えば、約１２０℃〜約１８０℃の温度で、場合により、圧力の下で、そして場合により、塩基の存在下で、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸ナトリウム，炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基の存在下で、式ＶＩの化合物を加熱することにより実施できる。熱環化反応は、都合よく、マイクロ波反応器内で実施できる。

式ＶＩＩＩの化合物の式ＶＩＩの化合物とのカップリングは、既に上記で述べた通り、様々なタイプの反応を用いて、例えば、アルキル化反応を介して実施できる。それ故、式ＶＩＩの化合物中のフェニレン基は、例えば、それがＦＧ¹を表すヒドロキシル基を保有するとき、ＦＧ²が、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子、又はメタンスルホニルオキシ又はトルエンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基などの親核的置換反応に好適な脱離基である式ＶＩＩＩの化合物を用いてアルキル化できる。基ＦＧ²を保有する式ＶＩＩＩの化合物の炭素原子中の親核的置換反応は、当業者に公知のそのような反応のための標準条件下で実施できる。一般的に、反応は、本件の特別な環境に依存するが、不活性溶媒中で、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＥなどのエーテル；メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール；アセトン又はブタン−２−オンなどのケトン；酢酸エチル又は酢酸ブチルなどのエステル；アセトニトリルなどのニトリル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリジン−２−オンなどのアミド；又は溶媒の混合物中で、約２０℃〜約１００℃の温度で、例えば、約４０℃〜約８０℃の温度で実施される。一般的に、式ＸＩＩＩの化合物の親核性を上昇させるために、及び／又は、反応中放出される酸を結合するために、塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ−メチルモルホリンなどの第三級アミン；又は水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの無機塩基；又はナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムアミド又はリチウムジイソプロピルアミドなどのアルコキシド又はアミドを加えることは有益である。式ＶＩＩＩの化合物と反応する前に、ＦＧ¹がヒドロキシルである式ＶＩＩの化合物は、また、個別に塩基で処理し、塩に転換し得る。ＦＧ¹がヒドロキシルである式ＶＩＩの化合物は、ＦＧ²が指示した通りの脱離基である式ＶＩＩＩの化合物との反応のみならず、対応するアルコールとの反応で、即ち、ＦＧ²がヒドロキシルである式ＶＩＩＩの化合物との反応により、Mitsunobu反応の条件下で、アゾジカルボン酸ジエチル又はアゾジカルボン酸ジイソプロピルなどのアゾジカルボン酸ジエステル、及びトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンなどのホスフィンの存在下で、不活性溶媒中、例えば、ＴＨＦ又はジオキサンなどのエーテル中、式ＩＸの化合物に転換できる（参照、O. Mitsunobu, Synthesis(1981), 1-28）。

式ＩＸの化合物は、それは、Ｒ′が塩素などのハロゲンであり、そして環化生成物中のハロゲン原子が、合成工程の間、例えば、ワークアップ工程中、ヒドロキシル基により代替されない式ＶＩの化合物から得られる場合、又は、それは、Ｒ′がヒドロキシルであり、リンハライドの支援での環化反応中の場合であり得るように、そして環化と同時に、式ＶＩの化合物中の第二のヒドロキシル基がハロゲン化され、例えば、塩素原子で代替される場合、式ＩＩの化合物であってもよく、及び式ＩＩＩの化合物との反応で使用してもよい。得られた環化生成物は、Ｒ′がヒドロキシルである式ＶＩＩの化合物である場合、式ＩＸの化合物中のヒドロキシル基が、標準的条件下で、上記で述べたことに基づき、例えば、リンハライドなどのハロゲン化剤の処理で塩素などのハロゲン原子、又はスルホニルクロリド又はスルホン酸無水物の処理でスルホニルオキシ基などの脱離基へ転換できる。式ＩＩの化合物と反応すべき式ＩＩＩの特定化合物の反応性などの特定ケースの特別な環境に依存して、式ＩＸの化合物中の基Ｒ′を、たとえ、それが脱離基であっても、改変することは、また、有利であり得る。それ故、例えば、Ｒ′が塩素などのハロゲンである式ＩＸの化合物は、Ａｌｋが（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルである式Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）−ＯＨのアルカンスルフィン酸で、Ｌ¹が基−Ｓ（Ｏ）₂−Ａｌｋである式ＩＩの化合物に処理することにより転換され得て、そしてその後、それが式ＩＩＩの化合物と反応する。そのような反応は、一般的に、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸セシウム若しくは重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩などの塩基の存在下で、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタンなどの炭化水素又は塩素化炭化水素；ＴＨＦ、ジオキサン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はＤＭＥなどのエーテル；ＤＭＦ又はＮＭＰなどのアミド；又は溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、約２０℃〜約１５０℃の温度で、例えば、約５０℃〜１２０℃の温度で実施される。式ＩＸの化合物との反応の前に、アルカンスルフィン酸は、また、個別に、塩基と処理し、そして塩に転換させてもよい。

式Ｉの化合物の製造における工程の順序は、また、変更可能であり、そして、例えば、基−Ａ−Ｒ³は、早い工程で、Ｒ′が脱離基である式ＶＩＩの化合物を反応させ、又は上記の定義基づく基Ｌ¹を含む式ＶＩＩの化合物を反応させることにより導入することができ、それは、式ＶＩＩの化合物から、式ＩＩＩの化合物を用いて、基Ｒ′を基Ｌ¹に転換させ、そして式Ｉの化合物を得るために、得られた生成物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させる。式ＩＩとＩＩＩの化合物の反応、及び式ＶＩＩとＶＩＩＩの化合物の反応に関する上記の説明は、同様に、式Ｉの化合物のそのような合成における対応する反応工程に同様に当てはまる。

従って、式Ｉの化合物の合成の結論での工程の順序は、また、変更可能である。
例えば、上記の合成において、Ｒ¹は、式ＸＩＩ中の脱離基Ｌ²として存在してもよく、ここで、脱離基は、Ｒ¹を解離するために最終合成工程で除去される。例えば、Ｌ¹がベンジル基であり、それは好適な条件で、例えば、水素化条件下で除去される。保護基を脱離する方法の総括は、文献に、例えば、P. J. Kocienski, Protecting Groups （保護基）(Thieme Verlag, 1994)、又は T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基） (John Wiley & Sons, 1999) に見出すことができる。

更なる式Ｉの化合物は、例えば、エステル化、アミド化、加水分解、エーテル化、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元、酸化、塩又はその他への転換による標準手法に基づき、存在するいかなる官能基の官能化又は改変により、上記で記載の方法に基づき製造される好適な化合物から入手できる。例えば、エーテル切断によるエーテル基から、例えば、三臭素化ホウ素を用いて、又は保護されたヒドロキシル基の脱保護から解放され得るヒドロキシル基は、カルボン酸エステル又はスルホン酸エステルを得るためにエステル化でき、又はエーテル化できる。ヒドロキシル基のエーテル化は、都合よく、それぞれのハロゲン化合物、例えば、臭化物、ヨウ化物とのアルキル化により、塩基、例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどのアルカリ金属の炭酸塩の存在下；不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ又はＮＭＰなどのアミド、又はアセトン又はブタン−２−オンなどのケトン中で；又はそれぞれのアルコールと上記で参照したMitsunobu反応の条件下で行うことができる。ヒドロキシル基は、ハロゲン化剤との処理でハライドに転換できる。ハロゲン原子は、また、遷移金属触媒反応であり得る置換反応で多様な基に代替できる。ニトロ基は、例えば、接触水素化でアミノ基に還元できる。アミノ基は、例えば、ハロゲン化合物との反応により、又はカルボニル化合物の還元アミノ化によるアルキル化に対して、又は、例えば、酸クロリド又は酸無水物又はスルホン酸クロリドなどの反応性カルボン酸誘導体との反応により、又は、例えば、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド；Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（シアノ（エトキシカルボニル）メチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボラート（ＴＯＴＵ）又は［（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ジメチルアミノメチレン］ジメチルアンモニウム・テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤との処理によるカルボン酸から得られ活性化カルボン酸との反応によるアシル化又はスルホニル化に対して、標準条件下で改変できる。カルボン酸エステル基は、酸性又は塩基性条件下で加水分解し、カルボン酸を得ることができる。カルボン酸基は活性化され、又は上記の反応性誘導体へ転換でき、そしてアルコール又はアミン又はアンモニアと反応してエステル又はアミドを得る。第一級アミドは、脱水素化してニトリルを得る。アルキル−Ｓ基又はヘテロ環中の硫黄原子は、例えば、過酸化水素又過酸などの過酸化物で酸化して、スルホキシド部分Ｓ（Ｏ）又はスルホン部分Ｓ（Ｏ）₂を得ることができる。カルボン酸基、カルボン酸エステル基及びケトン基は、例えば、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド又はナトリウムボロヒドリドなどのヒドリド錯体を用いてアルコールに還元できる。式Ｉの化合物、又は基Ｘに二重結合若しくは三重結合を含み、そして基Ｘ^a中の二重結合若しくは三重結合を含む式ＸＩＶの化合物から、遷移金属触媒によるカップリング反応を介して容易に得ることができる式ＩＩの化合物などの中間体は、Ｘがパラジウム触媒などの水素化触媒の存在下での水素化により飽和基である化合物に転換できる。

式Ｉの化合物の上記の合成で用いられる全ての反応は、それ自身、当業者に公知であり、そして、例えば、Houbeｎ−Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, 又はOrganic Reactions, John Wiley & Sons, New York、の文献に記載された手法に基づき、又はそれに類似した標準条件下で実施できる。もし望めば、式Ｉの得られた化合物、並びに、いかなる中間体も、従来の精製手法、例えば、再結晶化又はクロマトグラフィで精製することができる。既に記載した通り、全ての出発化合物及び酸性基又は塩基性基を含む上記の合成で使用された中間体は、また、塩の形体で使用でき、そして全ての中間体及び最終の目標化合物は、また、塩の形体で得ることができる。同様に上記で記載した通り、特定の場合の環境に依存して、化合物の合成中、反応又は副反応の望まない工程を避けるために、保護基を導入し、及びそれらを合成の後半で、脱保護することにより、一次的に官能基をブロックすること、又は、後に、望ましい官能基に転換する前駆体の形体で官能基を導入することは、一般的に必要であり、又は有利であり得る。保護基の例として、アシル基又はアルキルオキシカルボニル基、例えば、トリフルオロ酢酸（＝ＴＦＡ）での処理で除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基（＝Ｂｏｃ）；接触水素化により除去できるベンジルオキシカルボニル基；又はピペリジンでの処理により除去できるフルオレン−9−イルメトキシカルボニル基であり得るアミノ保護基；及びトリフルロ酢酸での処理により脱保護化できるｔｅｒｔ−ブチルエステル；又は接触水素化により脱保護化できるベンジルエステルなどのエステル基として保護できるカルボン酸基の保護基が説明され得る。前駆体基の例として、例えば、接触水素化による還元によりアミノ基に転換できるニトロ基が説明され得る。そのような合成戦略及び保護基及び特定な場合、好適である前駆体は、当業者に公知である。

本発明の別の主題は、Ａ、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ^2a、Ｒ^2b、Ｒ^2c、Ｒ³、Ｒ′、ＦＧ¹、ＦＧ²、Ｌ¹及びＬ²が上記で定義した通りである、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ及びＸＩＩの化合物を含む、新規な出発物質及び式Ｉの化合物の合成中に発生する中間体、いずれかの立体異性体又は立体異性体のいかなる比率での混合物、及びその塩、及びそのような化合物若しくはそのような塩の溶媒和物であり、及び中間体としてのその使用である。発明は、また、前記中間体及び出発化合物の全ての互変異性体を含む。上記の全ての説明、及び式Ｉの化合物に関して上記で特定された実施態様は、また、前記中間体及び出発物質に対して、同様に当てはまる。発明の主題は、特に、本明細書で開示される新規な特定の出発化合物及び中間体である。それらが遊離の化合物、及び／又は、特定の塩として開示されるか否かとは無関係に、それらは、遊離化合物の形体、及びその塩の形体の両方において、及び、特定の塩が開示される場合、更に、この特定の塩の形体、及びそれらの溶媒和物形体が発明の主題である。

式Ｉの化合物は、場合により、他の薬理学的に活性な化合物との組合せにおいて、動物に対して、特に、ヒトを含む哺乳類に対して、それ自身薬剤として、互いに混合物で、又は薬学的組成物の形態で投与できる。投与は、経口的に、例えば、錠剤、フィルムでコートした錠剤、砂糖をコートした錠剤、顆粒、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液及び油性溶液を含む溶液、ジュース、ドロップ、シロップ、乳化液又は懸濁液の形態、直腸に、例えば、坐薬の形態、又は非経口的に、例えば、皮下の、筋肉内の、又は静脈内の注射又は注入のための溶液、特に、水溶液の形態で実施できる。式Ｉの化合物は、更に、局所薬物送達のモデルにおいて、例えば、ステント再狭窄を阻止し、又は低下させるため、又はカテーテルを用いて局部的にそれらに適用するために、コートされたステントにおいて使用できる。適切な投与形態は、その間で、処置すべき疾病及びその深刻度に依存する。

式Ｉの化合物は，また、局部的に投与することができる。皮膚上の局所使用に好適な薬学的組成物は、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、ヒドロゲル、スプレイ、エアロゾル、又は油の形態である。使用できる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の二つ又はそれ以上の組合せである。有効成分（active ingredient）は、一般的に、組成物の質量当たり、０．０００１〜１５％、例えば、０．０００５〜２％の濃度で存在する。一つの実施態様において、局所用製剤は、ゲルとして存在する。

更なる実施態様において、局所用製剤は、ヒドロゲルとして存在する。

ヒドロゲルは、水を含むが、水に不溶である高分子であり、そしてその分子は化学的に、例えば、共有結合で又はイオン結合で結合され、又は、物理的に、例えば、三次元ネットワークを形成するために、高分子鎖のループにより結合される意味として理解される。親水性の高分子成分を導入するために、それらは、水中でかなり体積増加して膨潤するが、しかしその物質の保持量は減らない。ヒドロゲルは、例えば、親水性の溶媒（例えば、水）、保湿剤（例えば、グリセロール）、及びゲル形成剤（例えば、クロスカルメロール−ナトリム）より成る。

以下の例は、ゲル製剤を示す：
製造例１
式Ｉの化合物：０．０００４％；
グリセロール８５％：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため）
水：ａｄ １００％；
製造例２
式Ｉの化合物：０．０４％；
グリセロール８５％：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため）
水：ａｄ １００％；
製造例３
式Ｉの化合物：０．０００４％；
ＰＧＡ４００：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため）
水：ａｄ １００％；
製造４
式Ｉの化合物：０．０４％；
ＰＧＡ４００：１０％；
メチルパラベン：０．２％；
プロピルパラベン：０．０３％；
クロスカルメロース−ナトリウム：４％：
ＨＣｌ／ＮａＯＨ：ｑｓ（ｐＨ７．５に調整するため）
水：ａｄ １００％；

ヒドロゲルは、真皮用途のための製剤である。ヒドロゲルは、創傷領域を開くために適用できる。ヒドロゲルは、溶解した形態での薬剤を含み、その結果、急速な皮膚及び組織への浸透を確実にする。

無菌製剤プロセスは、薬剤の適用結果として、更なる微生物汚染が創傷内に進入しないことを確実にする。一つの実施態様において、防腐剤（メチル−及びプロピルパラベン）は、更に、病原体負荷を低く維持するためにヒドロゲル内に導入される。

一つの実施態様において、ヒドロゲルは、式Ｉの化合物を、０．０４〜０．０００４％（質量比）の濃度で含む。

無菌のヒドロゲルは、無菌容器内に貯蔵される。一つの実施態様において、ヒドロゲルはポリプロピレンで作られた無菌容器内に貯蔵される。

式Ｉの化合物、及び／又は、その生理学的に許容可能な塩、及び／又は、薬学的組成物に存在する溶媒和物の量は、通常、単回用量当たり、約０．２〜約８００ｍｇ、例えば、約０．５〜約５００ｍｇ、例えば、約１〜約２００ｍｇの範囲にあるが、しかし薬学的組成物のタイプに依存し、それは、また、高いかもしれない。薬学的組成物は、普通は、式Ｉの化合物、及び／又は、その生理学的に許容可能な塩、及び／又は、溶媒和物の質量で、約０．５〜約９０％を含む。薬物的組成物の生産は、それ自身、公知の方法で実施できる。この目的のために、式Ｉの一つ又はそれ以上の化合物、及び／又は、その生理学的に許容可能な塩、及び／又は、溶媒和物は、一つ又はそれ以上の固体又は液体の薬学的担体物質、又は賦形剤、及び／又は、添加剤、又は、助剤物質、及び、薬剤の組合せが望ましい場合、その他の治療的又は予防的作用を有する薬理学的に活性な化合物と一緒に、ヒト又は獣医学的薬品に使用可能な投与及び用量のための好適な形態をもたらす。担体物質及び添加剤として、式Ｉの化合物又はその生理学的に許容可能な塩又は溶媒和物と望ましくない方法で反応しない好適な有機及び無機物質は使用できる。薬学的組成物及び薬剤、滑剤に含むことができる添加剤のタイプの例として、保存剤、増粘剤、安定化剤、崩壊剤、湿潤剤、貯蔵効果を達成する薬剤、乳化剤、例えば、浸透圧に影響する塩、緩衝剤、着色剤、着香及び芳香物質は記載され得る。担体物質及び添加剤の例は、水、生理学的塩化ナトリウム溶液、野菜油、ワックス、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、ベンジルアルコール又はグリセロールなどのアルコール；ポリオール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロールトリアセタート、ポリビニルピロリドン、セルロース、ラクトース、グルコース、サッカロースなどの炭水化物；又はコーンスターチなどのスターチ、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムなどのその塩、タルク、ラノリン、ワセリン又はその混合物、例えば、水とアルコール混合物などの水と一つ又はそれ以上の有機溶媒の混合物である。式Ｉの化合物及び生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、凍結乾燥することができ、そして、例えば、得られた凍結乾燥物は、注射可能な組成物の生産のために使用される

投与すべき式Ｉの化合物、及び／又は、生理学的に許容可能な塩、及び／又は、その溶媒和物の用量は、具体的な場合に依存し、そして、最適効果を達成するために、通常通り、個々の環境に対する慣例及び手法に基づき、医師により適合される必要がある。それは、例えば、処置すべき疾病の性質及び深刻度、性、年齢、ヒト又は動物の患者の体重及び個別の応答性、使用する化合物の作用の効能及び継続期間、治療が急性又は慢性疾患又は予防の治療のためかどうか、又は他の有効成分が式Ｉの化合物に加えて投与されるかどうかに依存する。一般的に、一日当たりの用量、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、又は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、又は、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ、体重１ｋｇ当たりのｍｇ）は、例えば、望ましい結果を得るために、体重７５ｋｇの成人に投与するために適切である。一日当たりの用量は、単回用量で投与でき、又は特に、多量に投与されるとき、数回に、例えば、二、三、又は四回の個別用量に分割される。投与は、また、継続して、例えば、連続注入又は注射により実施できる。特定な場合における個人的挙動に依存して、指示用量から上方に、又は下方に逸脱することは必要であり得る。

以下の実施例は、発明を説明する。

塩基性を含む実施例の化合物が、慣例通り、逆相（ＲＰ）カラム物質搭載の分取型高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で精製するとき、溶出液は、水及びトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むアセトニトリルとの傾斜混合物であり、それらは、蒸発又は凍結乾燥条件などのワークアップの詳細に依存するが、トリフルオロ酢酸との酸付加塩の形態で得られる一部である。実施例の化合物及びその構造式の名称において、そのようなトリフルオロ酢酸は現在のところいずれも特定されていない。

製造された化合物は、一般に、スペクトルデータ及びクロマトグラフィデータにより、特に、組み合わされた分析用のＨＰＬＣ／ＭＳ特性分析（ＬＣ／ＭＳ）により得られたマススペクトル（ＭＳ）及びＨＰＬＣ保持時間（Ｒｔ；分）、及び／又は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより特性評価される。ＮＭＲの特性解析において、ケミカルシフトδ（ｐｐｍ）、水素原子の数、及びシグナルの多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重の二重項、ｔ＝三重項、ｄｔ＝二重の三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝幅）が与えられる。ＭＳの特性解析において、 一般的に、分子イオンＭ、例えば、Ｍ⁺、又はＭ＋１などの関連イオン、例えば、［Ｍ＋１］⁺、即ち、使用されるイオン化法に依存して生成されるプロトン付加分子イオン［Ｍ＋Ｈ］⁺のピークの質量数（ｍ／ｚ）が与えられる。一般的に、イオン化法は、エレクトロスプレイオン化法（ＥＳＩ）である。用いたＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった。

方法ＬＣ１
カラム：UPLC BEH C18製：５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０８％ギ酸；グラジエント（gradient）：９５％Ａ＋５％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ、１．１分間、その後、５％Ａ＋９５％Ｂ、０．６分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ⁺。

方法ＬＣ２
カラム：Phenomenex製：４μＭ、１０×２ｍｍ、１．７μｍ；流速：１．１ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：９３％Ａ＋７％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ、１．２分間、その後、５％Ａ＋９５％Ｂ、０．２分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ⁺。

方法ＬＣ３
カラム：UPLC BEH C18製：５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．０５％ギ酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％ギ酸；グラジエント：９８％Ａ＋２％Ｂ〜５％Ａ＋９５％Ｂ、２分間、その後、５％Ａ＋９５％Ｂ、０．６分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ⁺。

方法ＬＣ４
カラム：XBridge C18製：５０×４．６ｍｍ、２．５μｍ；流速：０．９ｍｌ／ｍｉｎ；溶出液Ａ：水＋０．１％ギ酸；溶出液Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸；グラジエント：９７％Ａ＋３％Ｂ〜４０％Ａ＋６０％Ｂ、３．５分間、その後、４０％Ａ＋６０％Ｂ〜２％Ａ＋９８％Ｂ、０．５分間、その後、２％Ａ＋９８％Ｂ、１．０分間；ＭＳイオン化法：ＥＳＩ⁺。

〔実施例１〕
３−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸

（ａ）Ｎ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド

酢酸エチル（５０ｍｌ）中の５−アミノ−２，４−ジクロロピリミジン（３．２ｇ）を、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）の混合物に加えた。室温で、３，５−ジメチル−４−メトキシベンゾイルクロリド（４．９ｇ）の溶液を１５分間かけて加えた。混合物を４時間強く撹拌した。その後、相が分離し、その後、水相を二回酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物（７．５４ｇ）を得た。組成の生成物をイソプロパノール（２５ｍｌ）で粉砕した。濾過とイソプロパノール（１０ｍｌ）の洗浄で標題化合物（２．７４ｇ）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３２６．０；３２８．０［Ｍ＋Ｈ］⁺（ジクロロ ｐａｔｔｅｒｎ）。

（ｂ）５−クロロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン

アセトニトリル（１７ｍｌ）中のＮ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド（２．７４ｇ）及び Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍｌ）の溶液を二つの分量に分け、それぞれをマイクロ波反応器で１６０℃、１時間加熱した。分量を再結合し、そして沈殿物を、その後、濾過し、それにより、標題化合物を暗色であるが相対的に純粋な固体（６００ｍｇ）として得た。母液から溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルでの傾斜溶出）に掛け、それにより、更に、標題化合物（６００ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）４−（５−クロロオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノール

ジクロロメタン（４２ｍｌ）中の５−クロロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、そして１Ｍのジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１０ｍｌ）を１０分間で加えた。混合物を、０℃、１時間撹拌し、そして、更に、１Ｍのジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（３ｍｌ）を加えた。数時間撹拌した後、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）をゆっくり加えた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、それにより標題化合物（１ｇ）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝２７６．０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｄ）３−［４−（５−クロロオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］シクロブタンカルボン酸ベンジル

０℃で、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．６９ｍｌ）を、始めに、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に加え、そして混合物を１５分間撹拌した。４−（５−クロロオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノール（１．００ｇ）、トリエチルアミン（０．６１ｍｌ）と３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ベンジル（０．９０ｇ）を、その後、加え、そして、反応溶液を、初めに、アルゴン雰囲気下、室温で６時間撹拌した。更にその後、トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．６９ｍｌ）を更に加え、反応溶液を１２時間撹拌した。トリフェニルホスフィン（１．１４ｇ）とアゾジカルボン酸ジエチル（０．６９ｍｌ）の更なる添加と、室温で更に２時間の反応の後で、反応溶液を濃縮し、そして生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。これにより標題化合物（１．４５ｇ、８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．４６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｅ）３−［４−（５−メタンスルホニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］シクロブタンカルボン酸ベンジル

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の３−［４−（５−クロロオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］シクロブタンカルボン酸ベンジル（２００ｍｇ）とメチルスルフィン酸ナトリウム（４８ｍｇ）の溶液を、マイクロ波反応器内で１００℃、６０分間加熱した。室温で混合物を濾過し、その後、ＤＭＦで洗浄した。濾過液を濃縮し、生成した残留物を、分取型ＨＰＬＣで精製した。これにより、標題化合物（７１ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．３６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｆ）３−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸ベンジル

炭酸カリウム（４８ｍｇ）及び３−クロロフェノール（２０ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（５ｍｌ）中の３−［４−（５−メタンスルホニルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］シクロブタンカルボン酸ベンジル（７０ｍｇ）溶液に加えた。反応混合物を室温で、１．５時間撹拌し、そして６０℃で、４時間、更に、撹拌した。ワークアップのため、１０％強度のクエン酸水溶液を加え、そして反応溶液をジクロロメタンで抽出した。組合わせた有機相を濃縮し、減圧下で乾燥した。これにより、標題化合物（７７ｍｇ、１００％）を得た。それは、いかなる精製もせずに、更に反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｇ）３−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸

３−｛４−［５−（３−クロロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸ベンジル（７７ｍｇ）を酢酸エチル（４．４ｍｌ）に溶解し、炭素上のパラジウム（５％）（２．５ｍｇ）を加え、そして、混合物を、室温、３バールで、水素化した。５時間後、触媒を濾過した。濾過液を濃縮し、そして分取型ＨＰＬＣの精製で標題化合物（２０ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．３６ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

〔実施例２〕
３−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸

（ａ）４−［５−（２−フルオロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノール

アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（０．４８ｇ）を、無水のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）中の２−フルオロフェノール（１．１２ｍｌ）の溶液に少しずつ加えた。室温で３０分間放置した後、無水のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍｌ）中の４−（５−クロロオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノール（２．７８ｇ）の懸濁液を加え（参照、実施例１（ｃ））、そして反応溶液を６０℃、１．５時間、そして８０℃で、５．５時間撹拌した。更に、無水のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０ｍｌ）中の２−フルオロフェノール（１．１２ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％）（０．４８ｇ）と反応させ、この混合物を、室温で反応溶液に加えた。８０℃で更に９時間放置した後、反応溶液を室温に冷却し、そして１０％強度のクエン酸水溶液で中和した。沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、減圧下、４５℃で乾燥した。これにより標題化合物（３．３７ｇ、９６％）を得た。それは、更なる精製なしで反応させた。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｂ）３−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸ベンジル

０℃で、トリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（１０７μｌ）を、始めに、テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）に加え、そして混合物を１５分間撹拌した。４−［５−（２−フルオロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノール（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（９５μｌ）及び３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸ベンジル（１４１ｍｇ）を、その後、反応溶液に加え、反応溶液を、初めに、アルゴン雰囲気下、室温で、３時間撹拌した。更にトリフェニルホスフィン（１７９ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（１０７μｌ）を、その後、加え、そして、反応溶液を１２時間撹拌した。ワークアップのため、反応溶液を濃縮し、生成した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル）で精製した。これにより、標題化合物（２１６ｍｇ、７０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ２）：Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝５４０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

（ｃ）３−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸

実施例１（ｇ）に類似して、３−｛４−［５−（２−フルオロフェノキシ）オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］−２，６−ジメチルフェノキシ｝シクロブタンカルボン酸ベンジル（２１６ｍｇ）を、接触水素化反応をおこない、標題化合物（８３ｍｇ、４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（方法ＬＣ１）：Ｒｔ＝１．３３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１と類似して製造した更なる実施例は、以下の表２に表示される。

薬理活性の測定
Ａ）ヒトＥｄｇ１受容体を用いるＧＴＰ−γ−Ｓアッセイ
本発明の化合物によるＥｄｇ１受容体活性化を測定するために、ヒトＥｄｇ１受容体を構成的に過剰発現するＣＨＯＦｌｐ−Ｉｎ細胞株由来の細胞膜製剤を用いて、シンチレーション近接アッセイ原理に基づくＧタンパク質共役受容体結合の、ＧＴＰ−γ−Ｓ（（ＧＴＰ−γ−Ｓ＝グアノシン５′−［チオ］トリホスファート）アッセイを使用した。

（ａ）細胞株生成
Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）発現システム (Invitrogen/Life Technologies（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．Ｋ６０１０−０１) は、関心のある遺伝子が、ｐＯＧ４４発現プラスミドによってコード化されたＦｌｐリコンビナーゼを用いてＦｌｐ組換標的（ＦＲＴ）部位と呼ばれる特異的ゲノム位置における相同組換を通して組み込まれている、安定な哺乳動物細胞株の生成を可能にする。Ｆｌｐ−Ｉｎ宿主細胞株ゲノムへのｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ発現構成物の組み込みは、関心のある遺伝子の転写をもたらす。安定的トランスフェクト化細胞はヒグロマイシン耐性となる。

トランスフェクションより１日前に、２０００００Ｆｌｐ−Ｉｎ−ＣＨＯ細胞を、６ウェルプレートで１０％のウシ胎児血清（ＦＣＳ; Perbio Science, ｃａｔ．ｎｏ．ＳＨ３００６８．０３）を補充したＨａｍＦ−１２培地(Invitrogen/Life Technologies（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．３１７６５)にシードし、そして３７℃／５％ＣＯ₂で一夜インキュベートした。FuGENE（登録商標）6 トランスフェクション試薬(Roche, ｃａｔ．ｎｏ．１１９８８３８７００１)を用いて、Ｆｌｐリコンビナーゼプラスミド発現ｐＯＧ４４、及び加えてｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ１と呼ばれるｅｄｇ−１遺伝子（信託ｎｏ．ＮＭ＿００１４００）を含有する修飾プラスミドと９：１の比で細胞をコトランスフェクトした。修飾ｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴプラスミドを得るために、プラスミドｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ (Invitrogen/Life Technologies（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．Ｖ６５２０−２０)を、ｃｃｄＢ遺伝子及びクロラムフェニコール耐性遺伝子 (Gateway変換システム, Invitrogen/Life Technologies（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．１１８２８−０２９)を側面に置く、ａｔｔＲ組換部位を含有するGatewayカセットを挿入することにより、Gateway（登録商標） (Invitrogen/Life Technologies（登録商標）)クローニングシステムに適合した。加えて、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ付きタンパク質の組換発現を可能にするために、ＦＬＡＧタグエピトープを５′ａｔｔ組換部位の前に加えた。

１つのウェルのトランスフェクションに対して、１．０８μｇのｐＯＧ４４及び０．１２μｇのｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯ＿ｎＦＬＡＧ＿ＤＥＳＴ−ＥＤＧ １を、６μｌのFuGENE（登録商標）6 トランスフェクション試薬を含有する１００μｌの無血清ＨａｍＦ−１２培地と混合した。２０分のインキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ複合体を滴々と細胞上に分配した。細胞を３７℃で２４時間インキュベートした。次いで３ウェルからの細胞を、抗生物質のない１０％のＦＣＳで補充したＨａｍＦ−１２培地を含有するＴ７５フラスコ (Greiner Cellstar（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．６５８１７５)に移して、そして更に２４時間インキュベートした。トランスフェクションの４８時間後、培地を選択培地（１０％のＦＣＳ及び３００μｇ／ｍｌのヒグロマイシンＢ(Invitrogen/Life Technologies（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．１０６８７−０１０)で補充したＨａｍＦ−１２）に交換した。培地は、細胞の耐性集団が増殖するまで２〜３日毎に交換した。細胞が２５％より大きい密集度に達しないように、細胞を数回分けてそして新しいフラスコにシードした。２週の選択後、細胞を、Ｔ１７５フラスコ (Greiner Cellstar（登録商標）, ｃａｔ．ｎｏ．６６０１７５)に移して、そしてバッチ生産のために培養した。細胞はAccutase (PAA, ｃａｔ．ｎｏ．Ｌ１１−００７)によって短時間（２〜５分）で培養フラスコから回収し、選択培地（上記参照）中で再懸濁し、そして２００ｘ ｇで５分間遠心分離した。細胞は９０％のＦＣＳ及び１０％のジメチルスルホキシドの混合液中で再懸濁し、そして液体窒素中で凍結保存した。

（ｂ）膜製剤
膜製剤は、前述のヒトＥｄｇ１受容体を構成的に過剰発現するＣＨＯＦｌｐ−Ｉｎ細胞株から標準方法によって得た。この目的ために、凍結保存細胞は、培養で取り入れ、そしてＴ１７５細胞培養フラスコ(Becton Dickinson，ｃａｔ．ｎｏ．３５ ５００１)において密集まで増殖した。細胞培養は、無カルシウムリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ; Gibco,ｃａｔ．ｎｏ．１４１９０)で洗浄することによって停止し、そして細胞は、プロテアーゼ阻害剤カクテル（完全プロテアーゼ阻害剤; Roche, ｃａｔ．ｎｏ．１６９７４９８；１錠／５０ｍｌ）で補充した４℃の冷却及び無カルシウムＰＢＳ中においてゴム−ポリスマンで回収し、そしてその後４℃で１５分間１１００ｘ ｇ(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。細胞溶解のために、ペレットは、細胞が氷上で更に１５分間保存されたプロテアーゼ阻害剤カクテル（上記）で補充した５ｍＭのＨＥＰＥＳ(Gibco 1M, ｃａｔ．ｎｏ．１５６３０)、１ｍＭのＥＤＴＡ(ジナトリウム塩; Sigma-Aldrich ０．５Ｍ，ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅ−７８８９) から成る４℃の冷却低張緩衝液中で再懸濁した。溶解後、細胞は４℃で１０分間４００ｘ ｇ(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。ペレットは、Dounceホモジナイザ中で破壊し、既遠心分離の上清で希釈し、そして主として上清中に存在する膜から核及び尚インタクト細胞を分離するために、４℃で１０分間５００ｘ ｇ(Heraeus Minifuge T)で遠心分離した。次いで上清は、低張緩衝液で希釈し、そして４℃において凡そ１８６００ｘ ｇで２時間遠心分離(Beckmann, Avanti J251)した。遠心分離後、膜ペレットは、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上記）で補充した２０ｍＭのＨＥＰＥＳ; １５０ｍＭのＮａＣｌ(Sigma-Aldrich,ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ−３０１４)、１ｍＭのＥＤＴＡから成る緩衝液中で再懸濁した。膜製剤は等分しそして−８０℃で保存した。膜製剤のタンパク質濃度は市販のタンパク質アッセイ(Bio-Rad, DC Protein Assay, ｃａｔ．ｎｏｓ．５００−０１１３、５００−０１１４、５００−０１１５)を用いてサンプルで測定した。

（ｃ）ＧＴＰ−γ−Ｓ−アッセイ
（ｂ）で得たＥＤＧ−１膜製剤は最初に、受容体活性化を定量するために、市販のシンチレーション近接アッセイキット（Amersham Biosciences/GE Healthcare、ｃａｔ．ｎｏ．ＲＰＮＱ０２１０）で使用した。ここでは、受容体含有膜への³⁵Ｓ−放射性標識ＧＴＰ−γ−Ｓのリガンド誘導結合は、膜製剤に付着したシンチレーションビーズにおいて光の放射を引き起こし、そしてＥｄｇ１アゴニスト化合物のインビトロ活性の定量を可能にする。このアッセイは、実質的にメーカー使用説明書により９６ウェルプレートで行った。その後、シンチレーションビーズ及び³⁵Ｓ−放射性標識ＧＴＰ−γ−Ｓもまた、Perkin Elmer (ｃａｔ．ｎｏ．ＲＰＮＱ０００１)及びBiotrend Chemikalien GmbH （ｃａｔ．ｎｏ．ＳＣＳ−３０２）から得た。実験の開始前に、シンチレーションビーズを、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）(Sigma-Aldrich ｃａｔ．ｎｏ．Ｔ−２１９４、１ＭトリズマＨＣｌ)から成る再構成緩衝液中で懸濁し、そして続いてアッセイ緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ（上記）、１ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ、Sigma-Aldrich ｃａｔ．ｎｏ．Ｄ−９１６３）から成る）により氷上でｐＨ７．４に調整し、そして３０ｍｇ／ｍｌの最終ビーズ濃度に希釈した。

問題のウェルは、２０μｌの規定のアッセイ緩衝液、１０μｌの１００μＭグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）溶液、及び１０μｌのアッセイ緩衝液／ジメチルスルホキシド中で試験化合物溶液を負荷し、１０μＭの試験化合物の最終濃度をもたらした。陽性対照では、１０μｌのスフィンゴシン−１−ホスファート（Ｓ１Ｐ; Sigma, ｃａｔ．ｎｏ．Ｓ−９６６６）溶液が、１０μＭの最終Ｓ１Ｐ濃度をもたらし、そして陰性対照では１０μｌのアッセイ緩衝液（リガンドなし）を試験化合物の溶液の代わりに問題のウェルに加えた。全ウェルは等量のジメチルスルホキシドを含有した。次いで１０μｌの［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ溶液（４ｎＭ）及び（ｂ）（１００μｌのアッセイ緩衝液中での１５μｇ膜タンパク質）で得たＥｄｇ１膜製剤を各ウェルに加えた。室温で５分間のプレートのインキュベーション後、５０μｌの記載のシンチレーションビーズ懸濁液（３０ｍｇ／ｍｌ）を加えた。室温で４５分の更なるインキュベーション時間後、プレートを５００ｘ ｇで１０分間遠心分離した。［³⁵Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓ結合及びひいては受容体活性化の定量化を、β照射用シンチレーションカウンタ(Wallac, MicroBeta) を用いて１分を超えて測定した。値は、それぞれの陰性対照の減算によってバックグラウンド補正した。全測定は三重で実施した。試験化合物による受容体活性化は、それぞれの陽性対照の百分率(１０μＭＳ１Ｐ；１００％活性化と見なした)で表す。表３には、１０μＭの実施例化合物で実測された活性化が記載される。

測定データから見られるように、本発明化合物は、薬理活性の点で、創傷治癒にそして特に糖尿病患者の創傷治癒障害の処置に極めて好適である。

Claims (16)

1. 任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物：
   

   

   ［式中、
   Ａは、ＮＨ、Ｏ及びＳから成るグループから選択され、
   Ｘは、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、フッ素及びヒドロキシルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換される（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
   Ｒ¹は、水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、及び（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_zＨ_2z-から成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
   Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₅）−シクロアルキル−Ｃ_zＨ_2z-、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル及びアミノスルホニルから成るグループから選択され、ここで、ｚは、０、１及び２から成るグループから選択され；
   Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）−アルキニル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-から成るグループから選択され、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又はＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１、２、３又は４個の、同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、環窒素原子の一つ又は二つは、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして一つ又は二つの環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、ここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
   Ｒ³¹は、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル及びジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルから成るグループから選択され；
   Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される一つ又は二つの、同一又は異なる環ヘテロ原子を含みそして環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜７員環の単環ヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環の基は、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
   ｍは、０、１及び２から成るグループから選択され；
   ここで、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
   ここで、全てのアルキル、アルカンジイル、Ｃ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v、Ｃ_zＨ_2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る］。
2. 請求項１に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物であって、
   Ａは、Ｏ又はＳであり；
   Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
   Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、ニトロ又はシアノであり；
   Ｒ¹は、水素（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
   Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u-及びＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v-、ここで、ｕ及びｖは、１及び２から成るグループから選択され、又はＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の３員環〜１０員環の単環又は二環の基であり、ここで、環窒素原子の一つ又は二つは、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして環硫黄原子の一つ又は二つは、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、ここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
   Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシ、オキソ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル−Ｓ（Ｏ）_m-、アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノ、ジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルスルホニルアミノ、ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルアミノスルホニル又はジ（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル）アミノスルホニルであり；
   Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される一個の環ヘテロ原子を含みそしてそれは環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜６員環の単環ヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環基は、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
   ｍは、０、１及び２から成るグループから選択され；
   ここで、すべてのシクロアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、フッ素 及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
   ここで、全てのアルキル、アルカンジイル、Ｃ_uＨ_2u、Ｃ_vＨ_2v、Ｃ_zＨ_2z、アルケニル、アルケンジイル、アルキニル及びアルキンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換され得る；
   ことを特徴とする上記化合物。
3. 請求項１又は２に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物であって、
   Ａは、Ｏであり；
   Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
   Ｒ¹は、水素であり；
   Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
   Ｒ³は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル−Ｃ_uＨ_2u−又はＨｅｔ−Ｃ_vＨ_2v−であり、ここで、ｕ及びｖは、０及び１から成るグループから選択され；又はＲ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０、１又は２個の同一又は異なる環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の３員環〜７員環の単環又は二環の基であり、ここで、環窒素原子の一つ又は二つは、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして一つ又は二つの環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、ここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
   Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
   Ｈｅｔは、Ｏ及びＳから成るグループから選択される一個の環ヘテロ原子を含みそして環炭素原子を介して結合する、飽和の４員環〜６員環の単環ヘテロ環の基であり、ここで、ヘテロ環基は、場合により、フッ素及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
   ここで、全てのアルキル、シクロアルカンジイル、Ｃ_uＨ_2u及びＣ_vＨ_2v基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される；
   ことを特徴とする上記化合物。
4. 請求項１〜３の一つ又はそれ以上に記載の、任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物であって、
   Ａは、Ｏであり；
   Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
   Ｒ¹は、水素であり；
   Ｒ^2a、Ｒ^2b及びＲ^2cは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
   Ｒ³は、Ｎ、Ｏ及びＳから成るグループから選択される０又は１個の環ヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の３員環〜７員環の単環の基であり、ここで、環窒素原子は、水素原子又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル置換基を保有してもよく、そして環硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を保有してもよく、そしてここで、環の基は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
   Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
   ここで、すべてのシクロアルキルは、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、フッ素 及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
   ここで、全てのアルキル、シクロアルカンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される；
   ことを特徴とする上記化合物。
5. 請求項１〜４の一つ又はそれ以上に記載の任意の立体異性体形態の、又は任意の比率での立体異性体形態の混合物である式Ｉの化合物、又は生理学的に許容可能なその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物であって：
   Ａは、Ｏであり；
   Ｘは、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルカンジイルであり；
   Ｒ¹は、水素であり；
   Ｒ^2cは、水素であり；
   Ｒ^2a及びＲ^2bは、互いに独立して、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルであり；
   Ｒ³は、フェニルであり、ここで、フェニル環は、場合により、一つ又はそれ以上の環炭素原子で、同一又は異なる置換基Ｒ³¹により置換され；
   Ｒ³¹は、ハロゲン、（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₃−Ｃ₇）−シクロアルキル、ヒドロキシル又は（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルオキシであり；
   ここで、すべてのシクロアルキルは、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、フッ素 及び（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルキルから成るグループから選択される一つ又はそれ以上の、同一又は異なる置換基で置換され；
   ここで、全てのアルキル及びシクロアルカンジイル基は、互いに独立に、そして他の置換基から独立して、場合により、一つ又はそれ以上のフッ素置換基で置換される；
   ことを特徴とする上記化合物。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも一つの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含んでなる、薬学的組成物。
7. 薬学的組成物がヒドロゲル製剤であることを特徴とする、請求項６に記載の薬学的組成物。
8. 薬剤として使用するための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
9. 創傷治癒障害の処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
10. 創傷治癒のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
11. 糖尿病患者における創傷治癒のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
12. 糖尿病性足症候群の処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
13. 心血管系障害の処置のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
14. 心臓保護のための、請求項１〜５のいずれかに記載の式Ｉの化合物、又は生理学的に許容されるその塩、又はそのような化合物若しくはそのような塩の生理学的に許容される溶媒和物。
15. 糖尿病患者における創傷治癒のための、請求項７記載の薬学的組成物。
16. 糖尿病性足症候群の処置のための、請求項７記載の薬学的組成物。