PT2279187E - Derivados espirocíclicos como inibidores de histona desacetilase - Google Patents

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Florian Thaler
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Giacomo Carenzi
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS ESPIROCÍCLICOS COMO INIBIDORES DE HISTONA
DESACETILASE
Campo da Invenção A presente invenção está correlacionada aos inibidores de histona desacetilase (HDAC), a um processo para sua preparação, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, e ao uso desses inibidores como agentes terapêuticos, em particular, no tratamento do câncer.
Antecedentes da Invenção A acetilação reversível dos grupos ε-amino de diversos resíduos de lisina nos terminais de histona de terminal (-N) proporciona a mediação de importantes modificações de conformação nos nucleossomos. Essas modificações influenciam o acesso do fator de transcrição para o DNA e regulam a expressão do gene (Davie J.R., Curr. Opin. Genet. Dev., 1998, 8, 173-178). Duas classes de enzimas são envolvidas no processo de acetilação e desacetilação de histonas: a classe das histonas acetiltransferases (HAT), que catalisa a acetilação da histona atuando como co-ativadores transcricionais e a classe da histona desacetilase (HDAC).
Após ser recrutada para as regiões promotoras induzidas por repressores e co-repressores de transcrição, tais como, Sin3, SMRT e N-CoR, a histona desacetilase induz a formação de histonas hipo-acetiladas, o que, por fim, leva a um silenciamento transcricional (Wu J. et al.r Trends Biochem. 1
Sei., 2000, 25, 619-623). O extravagante recrutamento da histona desacetilase por proteínas oncogênicas ou a ruptura do equilíbrio entre as atividades da histona acetiltransferase e a histona desacetilase estão associadas a uma série de patologias, tais como, câncer, doenças do sistema nervoso central e periférico, infecções, doenças imunes, doenças cardiovasculares, distúrbios musculares, fibrose ou psoríase. A seguinte seleção (incompleta) de referências bibliográficas demonstra o envolvimento das HDACs em diferentes doenças, e o potencial benefício terapêutico que pode ser obtido através da inibição dessas enzimas: Timmermann S. et al. , Cell Mol Life Sei., 2001, 58, 728-736; Huang L., J. Cell. Physiol., 2006, 209, 611-616; Minucci S. et al., Nature Reviews Câncer, 2006, 6, 38-51; Ouaissi M. et al., J Biomed Biotechnol., 2006, 1-10; Sharma P. et al., Schizophr. Res. , 2006, 88, 227-231; Glozak M.A. et al., Oncogene., 2007, 26, 5420-5432; Elaut G. et al., Curr Pharm Des., 2007, 13, 2584-2620; Balakin K .V. et al.,
Anticancer Agents Med Chem., 2007, 7, 576-92; Lee H.B. et al., Kidney Int. Suppl., 2007, 106, S61-66; Morrison B.E. et al., Cell Mol Life Sei., 2007, 64, 2258-2269; Kazantsev A.G. et al., Nat Rev Drug Discov., 2008, 7, 854-868.
Nos últimos anos foi feito um considerável esforço para o desenvolvimento de inibidores de histona desacetilase e diversas classes de compostos foram encontradas como tendo atividades potentes e específicas em estudos ou pesquisas pré-clínicas. Entretanto, seus benefícios clínicos são limitados por problemas de toxicidade, por fracas propriedades farmacocinéticas, por fraca atividade farmacológica e falta de seletividade (Elaut G. et al., Curr Pharm Des., 2007, 13, 2584-2620; Vigushin D. et al., 2
Anti-Cancer Drugs, 2002, 13, 1-13). O Pedido de Patente WO 2004/113336 (Chroma Therapeutics) divulga derivados de carbolina e betacarbolina como inibidores de HDAC, com a seguinte fórmula geral:
em que os anéis fundidos Ai e A2 são opcionalmente substituídos, R1 representa um radical de fórmula -(Alk1),-,-(X) m- (Alk2) p-Z, e Z representa um radical de fórmula -C (=0) NH (OH) ou N(0H)C(=0)Y. O Pedido de Patente WO 2007/061880 (Merck) divulga compostos espirociclicos como inibidores de HDAC, com a seguinte fórmula geral:
onde A, B e D são independentemente selecionados de CR12, NRla, C (O) e O; E é selecionado de uma ligação, CR12, NRla, C(O) e O; em que pelo menos um dentre A, B, D ou E é CR12; G é CR12; R é selecionado de NH2 e OH; W e Z representam arila ou heteroarila.
Os presentes inventores descobriram agora que determinados 3 derivados espirocíclicos substituídos são inibidores de alta atividade farmacológica das enzimas de HDAC.
Resumo da Invenção
De acordo com a presente invenção, são proporcionados compostos dotados de uma potente atividade inibitória de HDAC, de fórmula geral (I):
em que: - a linha pontilhada é uma opcional ligação adicional; - n é zero ou um inteiro de 1 a 4; - R1 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por cicloalquila, arila ou heteroarila; (CO)R3; (S02)R4; cicloalquila; arila; ou heteroarila; - R2 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; heteroarila; ou (C0)R5; - X é CH2; oxigénio ou NR6; - Y é uma ligação; CHR7 ou NR8; -Zé oxigénio; CR9R10 ou C=R1:1; - R3 é Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; heteroarila; O-Ci-Cg alquila, opcionalmente substituído por arila; O-arila; ou NR12R13; - R4 é Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; ou heteroarila; - R5 é OH; C1-C6 alquila; O-Ci-Cô alquila ou NR14R15; - R6 é hidrogénio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituído 4 por arila ou por heteroarila; - R7 é hidrogénio; ou é ausente, quando a dita adicional ligação está presente; - R8 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; - R9 é hidrogénio; ou é ausente, quando a dita adicional ligação está presente; - R10 é hidrogénio; hidroxila; Ci-C6_alcóxi; C1-C6 acilamino; - R11 é oxigénio; enxofre ou NOR16; - R12 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; ou heteroarila; - R13 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila, heteroarila; ou R12 e R13 juntos, formam com o nitrogénio ao qual se encontram ligados, um anel C4-C9-heterocíclico, opcionalmente, contendo um ou mais 17 adicionais heteroátomos no anel, selecionados de NR , 0 ou S; R14, R15 representam, independentemente entre si, hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila ou heteroarila; ou R14 e R15 juntos, formam com o nitrogénio ao qual se encontram ligados, um anel C4-C9-heterociclico, opcionalmente, contendo um ou mais adicionais heteroátomos no anel, selecionados de NR , 0 ou S; - R16 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila; - R17, R18 representam, independentemente, hidrogénio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; heteroarila; (CO)-C1-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; (C0)-0-Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila; (CO)-O-arila; (CO)-NR19NR20; (S02)-Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; (SO2) -arila; ou (S02) -heteroarila; 5 - R19 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; ou heteroarila; - R20 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; desde que quando a dita ligação está presente, então Y e Z representam CH.
Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com a descrição e reivindicações seguintes, "arila" representa um sistema de anel aromático mono- ou biciclico, de, respectivamente, 6, 9 ou 10 átomos, tais como, benzeno, indeno e naftaleno, e inclui também indano e tetraidronaftaleno.
De acordo com a seguinte descrição e ainda com as reivindicações anexas, "heteroarila" representa um sistema de anel heteroaromático, mono- ou biciclico, de, respectivamente, 5 a 10 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre.
Exemplos das ditas heteroarilas incluem, sem que seja a isso limitado: pirrolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, furila, tienila, tiazolila, indolila, isoindolila, benzimidazolila, purinila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila, quinoxalinila, benzofuranila e benzopiranila. A arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados dentre halogênio, CN, Ci-C6 alquila, Ci-C6 haloalquila, C\-Cs alcóxi, Ci~C6 haloalcóxi, amino, Ci-C6 alquilamino, ou fenila. 6
De acordo com a descrição e reivindicações, o termo "cicloalquila" se refere a um sistema de anel de hidrocarbonetos, monocilcico saturado, tendo três a oito átomos de carbono e nenhum heteroátomo. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, sem que seja a isso limitado, ciclopropila, ciclopentila e cicloexila.
De acordo com a descrição e reivindicações, o termo "C1-C6 alquila" se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, consistindo somente de átomos de carbono e hidrogénio, tendo de um a seis átomos de carbono. 0 grupo "Ci-Cg alquila" é preferivelmente, um grupo C1-C4 alquila linear ou ramificado, mais preferivelmente, um grupo C1-C2 alquila.
De acordo com a descrição e reivindicações, o termo "C1-C6 alcóxi" se refere a um grupo O-C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, em que a alquila é como anteriormente definida. 0 grupo "C1-C6 alcóxi" é preferivelmente um grupo C1-C4 alcóxi linear ou ramificado, mais preferivelmente, um grupo C1-C2 alcóxi.
De acordo com a descrição e reivindicações, o termo "Ci-Cê haloalquila" se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, o qual é substituído por um ou mais átomos de halogênio, e apresenta de um a seis átomos de carbono. 0 grupo "C1-C6 haloalquila" é preferivelmente um grupo C1-C4 haloalquila linear ou ramificado, mais preferivelmente, um grupo C1-C2 haloalquila, em particular, CF3.
De acordo com a descrição e reivindicações, o termo "Ci-C6 haloalcóxi" se refere a um grupo O-C1-C6 haloalquila de 7 cadeia reta ou ramificada, em que haloalquila é conforme aqui já definido. 0 grupo "C1-C6 haloalcóxi" é preferivelmente um grupo C1-C4 haloalcóxi linear ou ramificado, mais preferivelmente, um grupo C1-C2 haloalcóxi, em particular, OCF3, OCHF2 ou OCH2F.
De acordo com a descrição e reivindicações, o termo "C1-C6 acilamino" se refere a um grupo -NH-C(0)-Ci-C6 alquila linear ou ramificado, onde C1-C6 alquila é conforme aqui já definido.
De acordo com a presente descrição e reivindicações anexas, o termo "C1-C6 alquilamino" se refere a um grupo -NH-C1-C6 alquila de cadeia reta ou ramificada, onde C1-C6 alquila é conforme aqui já definido. 0 termo "halogênios" inclui, preferivelmente, flúor, cloro ou bromo, sendo, em particular, flúor ou cloro.
Quando na fórmula (I) n é 1, 2, 3 ou 4, deve-se entender que os grupos R2 fixados ao anel de piperidina podem ser iguais ou diferentes entre si. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" compreendem os sais convencionais não-tóxicos obtidos mediante salificação com ácidos inorgânicos (por exemplo, os ácidos clorídrico, bromidrico, sulfúrico ou fosfórico), ou com ácidos orgânicos (por exemplo, os ácidos acético, propiônico, succinico, benzóico, cinâmico, mandélico, salicilico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maléico, malônico, fumárico, tartárico, citrico, p-toluenossulfônico ou metanossulfônico) .
Além disso, os compostos da presente invenção podem existir 8 na forma não-solvatada ou na forma solvatada, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, água, etanol e similares.
Os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem existir na forma de estereoisómeros simples, racematos e como misturas de diastereoisómeros. Os compostos podem também existir na forma de isómeros geométricos. Todos esses isómeros geométricos, estereoisómeros simples, racematos e misturas dos mesmos são idealizados de serem incluídos no escopo da presente invenção. A presente invenção compreende precursores metabólicos dos compostos de fórmula (I). 0 termo "precursores metabólicos" significa compostos tendo uma diferente estrutura daquela da pertinente fórmula (I), os quais após a administração ao paciente são direta ou indiretamente transformados em um composto da dita fórmula (I). Métodos para selecionar precursores metabólicos e sua relativa preparação são descritos, por exemplo, no livro de autoria de Bundgaard (Bundgaard H. ed., "Design of Prodrugs", Elsevier, 1985).
Conforme definido acima, a ligação adicional definida pela linha pontilhada na fórmula (I) é opcional, isto é, pode ou não estar presente; entretanto, sua presença é subordinada respeitando as valências dos átomos envolvidos na ligação adicional: assim, por exemplo, para respeitar a valência do espiro-carbono, quando Y for uma ligação, a ligação adicional pode não estar presente. Nesse caso, a fórmula (I) é representada como segue, onde R1, R2, η, X e Z são como definidos acima. 9
Por razões similares, quando a adicional ligação estiver presente, Y não poderá ser uma ligação, nem Z poderá ser oxigénio.
Um subgrupo preferido de compostos é aquele definido pela estrutura de fórmula (I), conforme descrito acima no resumo da invenção, em que: - a linha pontilhada é uma ligação adicional opcional; - n é 0 ou 1; - R1 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila ou por um grupo heteroarila de 5 a 10 membros; cicloalquila; (CO)R3; (SC>2)R4; fenila; ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, em que os ditos grupos heteroarilas contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre; - R2 é fenila ou (C0)NR14R15; - X é oxigénio ou NR6; - Y é uma ligação; CHR7 ou NR8; -Zé oxigénio; CR9R10 ou C=R1:1; - R3 é C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila; fenila; O-C1-C4 alquila; ou NR12R13; - R4 é C1-C4 alquila ou fenila; - R6 é hidrogénio ou C1-C4 alquila; - R7 quando presente, é hidrogénio; - R8 é hidrogénio, C1-C4 alquila ou benzila; - R9 quando presente, é hidrogénio; - R10 é hidrogénio, ou hidroxila ou C1-C4 acilamino; - R é oxigénio ou NOR ; - R12 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído 10 por fenila; ou fenila; - R13 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila; - R14, R15 representam, independentemente, hidrogénio ou fenila; - R16 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Também, para esse subgrupo de compostos, quando a adicional ligação estiver presente, então Y e Z serão CH.
Exemplos de compostos específicos pertencentes à fórmula (I) são indicados a seguir: (E)-3-{4-Oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{4-Oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 7 — i1}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]- 11 7-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -7-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-espiro[cromeno-2,4'-piperidino]-6-il}-N hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-acetilamino-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-benziloxiimino-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-metiloxiimino-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-hidroxiimino-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{3-Oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il} N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4' piperidin] -5-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4' piperidin] -5-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4' piperidin] -5-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etiloxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran 2 (3H) , 4 ' -piperidin] -5-il} -i7-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(l,3) benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l-Benzil-3',4'-diidro-4'-oxo-espiro[piperidino 4,2'(l'H)-quinazolino]-6'-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Metil-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' 12 piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(3-Metil-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Metil-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Metóxi-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(3-Metóxi-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Metóxi-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (2-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (3-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (2-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (3-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (4-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Piridin-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -l\Hhidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Piridin-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Fenilsulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)— 3 —{1'-(3-Fenil-propil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' 13 piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1' — [2 — (lH-Indol-3-il)etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(lH-Indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Metil-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1' — (6-Fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (5-Fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)— 3 —{1'-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)— 3 —{1'-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1' — [2—(4-Metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -Aí-hidróxi-acrilamida; (E)— 3 —{1'-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1' — [2—(3-Metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1' — [2—(4-Metil-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1' — [2—(4-Amino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano- 14 2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)— 3 —{1'-[2-(4-Metilamino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-(l-Metil-lH-indol-2-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Quinolin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Quinolin-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Bifenil-2il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1'-Isopropil-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Ciclopentil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; - (E)-3-{3,4-Diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; - (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro- 15 [2Η-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; - (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1,3)- benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{3,4-Diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1,3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-ZV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{3,4-Diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(1-Fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-AMiidróxi-acrilamida; (E)—3—{1'—(2-Fenil-tiazolil-4il-metil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1'—[2—(4-Fluoro-fenil)-etil]-3,4-diidro-4-oxo-espiro [2H- (1, 3) -benzoxazino-2,4 ' -piperidin] — 6 — i 1} — iV— hidróxi-acrilamida; (E)—3—{2'-Fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- 16 piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzoil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{2'-Fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzi1-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-(2-Fenil-etil)-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro-[ cromano-2,4 ' -piperidino ] - 6-il} -//-hidróxi-acrilamida .
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados, por exemplo, conforme mostrado nos esquemas reacionais abaixo, e de acordo com as etapas de reação especificadas como segue ou, particularmente, da maneira descrita por meio de exemplo nos exemplos seguintes apresentados ou, de forma análoga ou similar, usando procedimentos de preparação e estratégias de sínteses conhecidas dos especialistas versados na técnica.
Os compostos de fórmula geral (I), onde Z é C=NOR16, em que R16 é como definido acima, podem ser preparados mediante tratamento desses compostos de fórmula geral (I) , onde Z é C=0, com HNOR16, na presença de uma base adequada (por exemplo, piridina) em um solvente adequado (por exemplo, 17 etanol ou DMF) . A reação pode ser realizada a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente.
Os compostos de fórmula geral (I) , onde Z é diferente de C=NOR16, com R16 sendo conforme definido acima, podem ser preparados de acordo com o Esquema A, apresentado abaixo:
(l) onde n, R1, R2, X, e Y, são como definido acima na fórmula (I), Z é conforme definido acima, com a exclusão de C=NOR16, PG e PG1 são grupos de proteção selecionados dentre aqueles conhecidos no segmento da técnica, por exemplo, metila, terc-butila, etc., para PG e 0-(tetraidro-2H-piran-2-il), etc., para PG1.
Um composto de fórmula AI pode ser desprotegido, proporcionando um composto de fórmula A2, de acordo com métos conhecidos, por exemplo, mediante tratamento de um derivado de ester terc-butílico com TFA (ácido trifluoroacético) em um adequado solvente, tal como, diclorometano, sob uma temperatura variando de 0°C para a temperatura ambiente ou mediante tratamento de um éster metilico com LiOH ou NaOH em um solvente adequado, por exemplo, metanol ou uma mistura de metanol/água, sob uma 18 temperatura variando de 0°C ao ponto de ebulição do solvente. A reação de um composto de fórmula A2 com a hidroxilamina protegida de fórmula NH2OPG1 pode ser realizada com agentes de condensação, tais como, EDC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), opcionalmente, na presence de uma base adequada (por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina), em um solvente adequado (por exemplo, tetraidrofurano, diclorometano ou DMF). Geralmente, um ativador da reação de condensação, tal como, HOBT (1-hidróxi-benzotriazol) ou HOAT (1-hidróxi-7-aza-benzotriazol), pode ser adicionado à mistura reacional. A reação pode ser realizada à temperatura ambiente, durante um periodo entre 2 e 12 horas. A desproteção da hidroxilamina, no caso de tetraidropiranila, pode ser obtida através de métodos conhecidos, por exemplo, usando HC1 em solventes apróticos, tais como, THF, éter dietilico ou dioxano.
Os compostos de fórmula AI podem ser preparados por métodos sintéticos e reações quimicas já bem conhecidas no segmento da técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula Al em que X é oxigénio ou NR6; Y é CHR7 ou NR8; R6, R7 e R8 são como definido acima e Z é C=0 ou C=S, podem ser preparados de acordo com o Esquema B, apresentado abaixo: 19
onde n, R1, R2, e PG são como definido acima, e X é oxigénio ou um grupo amino, Y é CHR7 ou NR8, em gue R7 e R8 são como definido acima, Z é C=0 ou C=S, H é hidrogénio, e E representa bromo ou iodo.
Os compostos de fórmula Bl e B2 são compostos conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos. A reação entre um composto de fórmula Bl e B2 pode ser realizada na presença de uma base (por exemplo, pirrolidina) em um apropriado solvente, (por exemplo, metanol) sob uma temperatura variando de 0°C ao ponto de ebulição do solvente. A reação de um composto de fórmula B3 com o éster acroilico protegido B4 pode ser realizada de acordo com a reação de Heck. As condições reacionais são descritas, por exemplo, na publicação de Larhed e Hallberg (Larhed M.; Hallberg A., "Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis", Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience, 2002). A reação pode ser realizada em um solvente orgânico adeguado (por exemplo, DMF), na presença de sais de paládio (por exemplo, acetato de paládio), bases orgânicas ou inorgânicas (por exemplo, trietilamina, 1 \—1 diazabiciclo[2,2,2]-octano, carbonato de sódio ou potássio) e derivados de ligando de fosfina, como, por exemplo, 20 trifenilfosfina, sob uma temperatura entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente.
Alternativamente, os compostos de fórmula Al, onde X é oxigénio ou NR6; Y é CHR7 ou NR8; R6, R7 e R8 são conforme definido acima e Z é C=0 ou C=S, podem ser preparados de acordo com o Esquema C, apresentado abaixo:
onde n, R1, R2, E e PG são como definido acima, X é oxigénio ou um grupo amino, Y é CHR7 ou NR8, em que R7 e R8 são como definido acima, Z é C=0 ou C=S, H é hidrogénio, e PG2 é um grupo de proteção selecionado dentre os conhecidos no segmento da técnica, por exemplo, carboxibenzila, terc-butiloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, etc.
Os compostos de fórmula Cl e C2 são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos. A reação entre um composto de fórmula Cl e um composto de fórmula C2 pode ser realizada nas mesmas condições da reação entre um composto de fórmula Bl e um composto de fórmula B2, conforme destacado no Esquema B. A reação de Heck entre um composto de fórmula C3 com um éster acroilico protegido C4 pode ser realizada nas mesmas condições que a reação entre um composto de fórmula B3 com o éster acroilico protegido de fórmula B4, conforme destacado no Esquema B. Um 21 composto de fórmula C5 pode ser desprotegido em um composto de fórmula C6, de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, mediante tratamento de um derivado t-BOC com TFA (ácido trifluoroacético) em um adequado solvente, tal como, diclorometano ou dioxano, sob uma temperatura variando de 0°C à temperatura ambiente. 0 composto de fórmula AI pode ser preparado partindo de um composto de fórmula C6 e um composto de fórmula R^W, R3-(CO)W ou R4-(SC>2)W, onde R1 é como definido acima, W é um átomo de halogênio, por exemplo, cloro, R3 e R4 representam Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila, ou ainda arila, ou heteroarila. A reação entre o composto de fórmula C6 e um composto de fórmula R^W, um composto de fórmula R3-(CO)W ou um composto de fórmula R4-(S02)W, pode ser realizada em um adequado solvente orgânico, por exemplo, diclorometano, na presença de uma base (por exemplo, trietilamina), sob uma temperatura variando de cerca de 0°C a cerca de 50°C.
Os compostos de fórmula Al, onde X é oxigénio, Y é CHR7, Z é CR9R10, e R9 e R10 são como definido acima, podem ser preparados a partir de um composto de fórmula Dl, através de um composto intermediário que é indiferentemente selecionado dentre um dos compostos de fórmulas D2, D3, D4 ou D5, de acordo com o Esquema D, apresentado abaixo: 22
D3 onde n, R1, R2, e PG são como definido acima e X é oxigénio, Y é CHR7, e Z representa CR9R10, com R9 e R10 conforme definido acima e R21 é C1-C6 alquila.
Um composto de formula Dl é um composto conhecido ou pode ser preparado mediante procedimentos conhecidos, por exemplo, da mesma maneira da sintese do composto de fórmula B3, partindo de um composto de fórmula BI e um composto de fórmula B2, Um composto de fórmula Dl pode ser convertido em um composto de fórmula D2, mediante tratamento com um agente redutor, por exemplo, NaBíb, em um solvente apropriado, por exemplo, metanol, à temperatura ambiente. Um composto de fórmula D3 pode ser obtido mediante tratamento de um composto de fórmula Dl com um agente redutor, por exemplo, Zn/HCl, em um solvente apropriado, por exemplo, etanol. Um composto de fórmula D4 pode ser obtido mediante tratamento de um composto de fórmula D2 com ácido p-toluenossulfônico, em um solvente apropriado, por 23 exemplo, THF, sob uma temperatura variando da temperatura ambiente ao ponto de ebulição do solvente. Um composto de fórmula D2 pode ser convertido em um composto de fórmula D5, de acordo com a reação de Ritter, por exemplo, tratando um composto de fórmula D2 com Ci-C6 alquil-nitrila em um meio ácido, por exemplo, ácido sulfúrico, sob uma temperatura variando de -10 °C para a temperatura ambiente. A reação de Heck entre um composto de fórmulas D2, D3, D4, ou D5 com um éster acroilico protegido de fórmula D6 pode ser realizada nas mesmas condições da reação entre um composto de fórmula B3 com o éster acroilico protegido de fórmula B4, conforme destacado no Esquema B. Alternativamente, um composto de fórmula Dl pode ser primeiramente tratado de acordo com a reação de Heck, e depois convertido em um composto de fórmula Al, nas mesmas condições da conversão de um composto de fórmula Dl em um composto de fórmula D2, ou da conversão de um composto de fórmula D2 em um composto de fórmula D4 ou em um composto de fórmula D5,
Os compostos de fórmula Al em que X é oxigénio, Y é uma ligação, e Z é C=0, podem ser preparados de acordo com o Esquema E, apresentado abaixo: 24
PG
PG onde n, R1, R2, E, H, PG e PG2 são como definido acima e X é oxigénio, Y é uma ligação, Z é C=0, PG2 é um grupo de proteção selecionado dentre os conhecidos na técnica, por exemplo, carboxibenzila, terc-butiloxicarbonila, 9-fluorenilmetiloxicarbonila, etc., F é flúor e S é enxofre.
Os compostos de fórmula El e E2 são compostos conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos. A reação entre um composto de fórmula El e um composto de fórmula E2 pode ser realizada em um solvente orgânico adequado, tal como, tetraidrofurano, na presença de uma base apropriada, por exemplo, LDA, sob uma temperatura variando de cerca de -100°C a cerca de 0°C. A consequente hidrólise do grupo de proteção ditial pode ser obtida de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, mediante tratamento do composto com tribrometo de piridinio, em um solvente apropriado, tal como, diclorometano. 0 fechamento do anel de um composto de fórmula E3 em um composto de fórmula E4 pode ser obtido na presença de uma base apropriada, por exemplo, terc-butóxido de potássio, em um 25 solvente adequado, por exemplo, THF, sob uma temperatura variando de 0°C ao ponto de ebulição do solvente. A reação de Heck de um composto de fórmula E4 com um éster acroilico protegido de fórmula E5 pode ser realizada nas mesmas condições da reação entre um composto de fórmula B3 com o éster acroilico protegido de fórmula B4, conforme destacado no Esquema B. A desproteção do composto de E6 e a introdução do grupo R1 podem ser obtidas nas mesmas condições que as descritas para a conversão de um composto de fórmula C5 em um composto de fórmula Al, conforme ilustrado no Esquema C.
No caso de ser necessário proteger um grupo químico de um composto da presente invenção e/ou um intermediário do mesmo, antes da realização de uma das reações anteriormente descritas, o dito grupo químico pode ser protegido e desprotegido de acordo com métodos conhecidos. Uma discussão completa quanto às etapas de proteção e desproteção é proporcionada, por exemplo, na publicação de Greene e Wuts (Greene T.W., Wuts P.G.M., "Protective Groups em Organic Synthesis”, John Wiley & Sons Inc., 1991) ou na publicação de Kocienski (Kocienski P.J., "Protecting Groups", George Tieme Verlag, 1994). A salificação dos compostos de fórmula (I) e a preparação dos compostos de fórmula (I) livre de seus sais pode ser realizada mediante o emprego de métodos conhecidos. A invenção também compreende um método para prevenir e/ou tratar doenças ligadas à desrregulação da atividade de histona desacetilase, caracterizado pela administração a um paciente de uma quantidade farmacologicamente útil de um ou mais compostos de fórmula (I), conforme anteriormente definido. A invenção inclui os mesmos compostos para uso na 26 prevenção ou tratamento das doenças acima mencionadas. Ainda proporcionado pela presente invenção é o uso dos presentes compostos na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento das doenças supracitadas.
Tendo em vista os mecanismos de ação acima descritos, os compostos da presente invenção são de utilidade na prevenção ou tratamento de doenças tumorais, incluindo, mas não sendo a isso limitado: leucemia mielóide aguda e crónica, leucemia linfoblástica aguda e crónica, sindromes mielodisplásticas, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin, linfomas diferentes da doença de Hodgkin, linfoma cutâneo e periférico da célula T; tumores na mama; tumores pulmonares e mesoteliomas pleurais, adenocarcinoma, câncer de pulmão de célula grande, câncer de pulmão de célula pequena; tumores na pele, incluindo carcinomas de célula basal (basaliomas), melanonas, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kaposi, queratocantomas; osteossarcomas, fibrossarcomas, rabdomiossarcomas, neuroblastomas, glioblastomas, tumores cerebrais, tumores testiculares e no ovário, tumores endometriais e na próstata (por exemplo, câncer avançado da próstata), carcinomas na tiróide (por exemplo, câncer folicular da tiróide), câncer do cólon (por exemplo, adenocarcinoma do cólon, adenoma do cólon), tumores gástricos e adenocarcinomas gastrintestinais, carcinomas hepáticos, carcinomas pancreáticos (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), tumores renais, teratocarcinomas e carcinomas embriónicos.
Os compostos da presente invenção são também de utilidade na prevenção ou tratamento de condições doentias neurológicas, incluindo, sem que seja a isso limitado, epilepsia, isquemia cerebral, atrofia muscular espinhal e bulbar, ataxia de Friedreich, doença de Huntington, doença 27 de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose amiotrófica lateral, doenças causadas por agregados de proteínas, doença de Kennedy e esclerose múltipla.
Os compostos da presente invenção são também de utilidade na prevenção ou tratamento de retardamento mental, incluindo, sem que seja a isso limitado, a síndrome do X frágil e a síndrome de Rubinstein-Taybi.
Os compostos da invenção são também de utilidade na prevenção ou tratamento de distúrbios psiquiátricos, incluindo, sem que seja a isso limitado, os distúrbios bipolares e esquizofrenia. utilidade na inflamatórias, as respostas intestinais e
Os compostos da invenção são também de prevenção ou tratamento de doenças incluindo, sem que seja a isso limitado, inflamatórias do sistema nervoso, doenças colíticas e artrite.
Os compostos da invenção são também de utilidade na prevenção ou tratamento de distúrbios imunes, incluindo, sem que seja a isso limitado, as doenças autoimunes, reações imunes crónicas contra o hospedeiro, psoríase, dermatite atópica e lúpus sistémico eritematoso.
Os compostos da invenção são também de utilidade na prevenção ou tratamento de infecções, incluindo, sem que seja a isso limitado, as infecções de HIV, malária, leishmaniose, bilharziose, tripanosomíase Africano, doença de Chagas, infecções causadas por protozoários, fungos, agentes fitotóxicos, vírus e parasitas.
Os compostos da invenção são também de utilidade na 28 prevenção ou tratamento de distúrbios cardiovasculares, incluindo, sem que seja a isso limitado, hipertrofia e descompensação cardiaca e isquemia cardíaca.
Os compostos da invenção são também de utilidade na prevenção ou tratamento de outras doenças, tais como, diabetes, doenças fibróticas da pele, fibrose, doenças renais, beta-talassemia e doenças respiratórias, incluindo, sem que seja a isso limitado, distúrbios pulmonares obstrutivos crónicos e asma.
Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados em combinação com agentes adicionais, em particular, agentes anti-tumorais e agentes de diferenciação, em administrações separadas ou mediante inclusão de dois princípios ativos na mesma formulação farmacêutica. Exemplos não-exaustivos ou incompletos de adequados agentes de adição incluem: a) outros inibidores de histona desacetilase (por exemplo, SAHA, PXD101, JNJ-16241199, JNJ-26481585, SB939, ITF-2357, LBH589, PCI-24781, ácido valpróico, ácido butírico, MS-275, MGCD0103 ou FK-228); b) moduladores de receptor retinóide, tais como, ácido 13-cis-retinóico, ácido 9-cis-retinóico, bexaroteno, alitretinoína, ou tretinoína; vitamina D; c) drogas antiproliferativas/antineoplásticas e combinações das mesmas, conforme usado na oncologia médica, tais como, agentes de alquilação (por exemplo, derivados de platina, como, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, lobaplatina, satraplatina, nedaplatina, heptaplatina; nitrogénio mustarda, tais como, clorambucil, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalana, uramustina, bendamustina; bussulfano, temozolomida ou nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como, aminopterina, metotrexato, pemetrexed, raltitrexed); 29 purinas, tais como, cladribina, clofarabina, fludarabina, mercaptopurina, pentostatina, tioguanina; pirimidinas, tais como, capecitabina, citarabina, fluorouracil, floxuridina, gemcitabina; citosina arabinoside ou hidróxiurea; antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, por exemplo, antraciclinas, do tipo doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarabicina, mitoxantrona, valrrubicina; ou antibióticos de estreptomices, como actinomicina, bleomicina, mitomicina, ou plicamicina) ; agentes antimitóticos (por exemplo, vinca-alcalóides, como vincristina, vinblastina, vindesina ou vinorrelbina; taxóides, como docetaxel ou paclitaxel; epotilonas, como ixabepilona) e inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, como etoposida e teniposida; amsacrina, hicaptamina, topotecana, irinotecana, rubitecana e camptotecina); d) agentes citostáticos, tais como, antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, torremifeno, raloxifeno, droloxifeno e idoxifeno), sub-reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo, fulvestrant), antiandrógenos (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, liarozol ou acetato de ciproterona) , antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserrelina, leuprorrelina ou busserelina) , progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5-alfa-reductase, como, finasterida; e) agentes de inibição de invasão de célula do câncer (por exemplo, inibidores de metaloproteinase e inibidores da função do receptor ativador de urocinase plasmonogênio) ; f) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento (por exemplo, o anticorpo trastuzumab anti-erbb2, o anticorpo cetuximab anti-erbbl e 30 panitumumab), inibidores de farnesil transferase, inibidores de MEK, inibidores de tirosina cinase e inibidores de serina/treonina cinase, por exemplo, dasatinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, sorafenib, sunitinib, everolimus, sirolimus ou temsirolimus; g) agentes antiangiogênicos, tais como, os inibidores de efeitos do fator do crescimento vascular endotelial (por exemplo, o anticorpo bevacizumab do fator de crescimento anti-vascular endotelial [Avastin™] ) ; h) inibidores de ciclo cellular, incluindo, eg, os inibidores de CDK (por exemplo, flavopiridol, roscovitina) e outros inibidores de pontos de verificação de ciclo celular; inibidores de aurora cinase e outras cinases envolvidas na regulação da mitose e citocinese; i) inibidores de proteassomos (por exemplo, lactacistina, bortezomib, epoxomicina) ; j) inibidores de HSP90 (por exemplo, 17-AAG, KOS-953, KOS-1022, CNF-1010, CNF-2024, IPI-504 ou SNX 5422) .
Em outro aspecto, um composto geral de fórmula (I) pode ser usado em combinação com terapia por radiação. Em ainda outro aspecto, um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado em combinação com combinações de quimioterapia padrões, tais como, mas sem ser restringido, compostos de CMF (ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluorouracil), CAF (ciclofosfamida, doxorrubicina e 5-fluorouracil), AC (doxorrubicina e ciclofosfamida), FEC (5-fluorouracil, epirrubicina e ciclofosfamida), ACT ou ATC (doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel), ou CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, 5-fluorouracil e prednisona). A invenção também compreende composições farmacêuticas 31 caracterizadas por conterem um ou mais princípios ativos de fórmula (I) , em associação com veículos, excipientes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados através de qualquer modo de administração aceitável ou através de agentes que apresentam utilidades similares. Assim, a administração pode ser, por exemplo, oral, nasal, parenteral (intravenosa, subcutânea, intramuscular), bucal, sublingual, retal, tópico, transdérmica, intravesical, ou usando qualquer outra rota de administração.
Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados farmaceuticamente, de acordo com métodos conhecidos. As composições farmacêuticas podem ser selecionadas com base em exigências de tratamento. Essas composições são preparadas mediante mistura e são adequadamente adaptadas para administração oral ou parenteral, dessa forma, podendo ser administradas na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais, pós, grânulos, pílulas, soluções injetáveis ou de infusão, suspensões ou supositórios.
Os comprimidos e cápsulas para administração oral são normalmente apresentados na forma de dosagem unitária e contêm convencionais excipientes, tais como, aglutinantes, agentes de carga, diluentes, agentes de formação de comprimidos, lubrificantes, detergentes, agentes de desintegração, agentes de coloração, agentes aromatizantes e agentes umectantes. Os comprimidos podem ser revestidos usando métodos já conhecidos do segmento da técnica.
Adequados agentes de carga incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes similares. Adequados agentes de desintegração incluem polivinilpirrolidona e derivados de 32 amido, como, por exemplo, amido de glicolato de sódio. Adequados lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio. Adequados agentes umectantes incluem sulfato de lauril-sódio.
Essas composições sólidas orais podem ser preparadas mediante métodos convencionais de mistura, enchimento ou formação de comprimidos. A operação de mistura pode ser repetida para distribuir o principio ativo através de composições contendo grandes quantidades de agentes de carga. Essas operações são convencionais.
As preparações liquidas orais podem se apresentar na forma, por exemplo, de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem se apresentar na forma de um produto seco para reconstrução com água ou com um adequado veiculo antes do uso. Essas preparações liquidas podem conter convencionais aditivos, tais como, agentes de suspensão, por exemplo, sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de aluminio ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agentes emulsificantes, tais como, lecitina, monooleato de sorbitan, ou goma arábica; veículos não-aquosos (podendo incluir óleos comestíveis) , tais como, óleo de amêndoa, óleo de coco fracionado, ésteres oleosos, tais como, ésteres de glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico; conservantes, tais como, p-hidróxi-benzoato de metila ou propila ou ácido sórbico e, se desejado, convencionais agentes aromatizantes ou de coloração. As formulações orais também incluem convencionais formulações de lenta liberação, tais como, comprimidos entericamente revestidos ou grânulos.
Para administração parenteral (por exemplo, injeção de 33 massa farmacêutica ou infusão contínua), podem ser preparadas dosagens unitárias de fluido contendo o composto e um veículo estéril. 0 composto pode ser colocado em suspensão ou dissolvido, dependendo do veículo e da concentração. As soluções parenterais são normalmente preparadas mediante dissolução do composto em um veiculo, esterilização mediante filtração, enchimento de adequados frascos e selagem. Vantajosamente, coadjuvantes, tais como, anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento podem também ser dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada após os frascos terem sido cheios e a água ter sido removida sob vácuo. As suspensões parenterais são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto em que o composto pode ser colocado em suspensão no veiculo, ao invés de ser dissolvido e esterilizado mediante exposição ao óxido de etileno, antes de ser colocado em suspensão no veículo estéril. Vantajosamente, um tensoativo ou um agente umectante pode ser incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto da invenção.
Outro meio de administrar os compostos da invenção está correlacionado ao tratamento tópico. As formulações tópicas podem conter, por exemplo, pomadas, cremes, loções, géis, soluções, pastas e/ou conter lipossomos, micelas e/ou microesferas. Exemplos de pomadas incluem as pomadas oleaginosas, como, por exemplo, pomadas de óleos vegetais, gorduras animais, hidrocarbonetos semisólidos, pomadas emulsifiçáveis, como, por exemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anidra, vaselina hidrofílica, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, ácido moleculares. Uma a publicação da esteárico, pomadas solúveis em água contendo polietilenoglicóis de diversos pesos referência para essas formulações é 34
Practice of
Remington ("Remington: The Science e
Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 2000). Os cremes, conforme é do conhecimento dos especialistas em formulações, são líquidos viscosos ou emulsões semisólidas, contendo uma fase oleosa, uma fase emulsificante e uma fase aquosa. A fase oleosa, geralmente, contém vaselina e um álcool, tal como, álcool cetílico ou álcool esteárico. O emulsificante numa formulação de creme é selecionado de agentes de superfície ativa não-iônicos, aniônicos, catiônicos ou anfóteros. Os géis monofásicos contêm as moléculas orgânicas uniformemente distribuídas no líquido, o qual é geralmente aquoso, porém, preferivelmente, também contêm um álcool e, opcionalmente, um óleo. Agentes de gelificação preferidos incluem os polímeros reticulados de ácido acrílico (por exemplo, polímeros tipo Carbomer, tais como, carboxipolialquilenos, que são comercialmente disponíveis sob a marca comercial Carbopol™) . Os polímeros hidrofílicos são também preferidos, tais como, polioxietileno, copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno, e álcool polivinílico; polímeros de celulose, tais como, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e metilcelulose; gomas, tais como, goma xantano e goma de tragacanto; alginato de sódio; e gelatina. Agentes dispersantes, tais como, álcool ou glicerina, podem ser adicionados à preparação de gel. O agente de gelificação pode ser disperso mediante ruptura finamente dividida e/ou mistura.
As formulações adequadas para administração tópica aos olhos também incluem os colírios de gotas, em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um adequado veículo, especialmente, um solvente aquoso para o ingrediente ativo. 35
Um adicional método de administração dos compostos da invenção está correlacionado com a liberação transdérmica. Formulações transdérmicas tipicas compreendem convencionais vetores aquosos e não-aquosos, tais como, cremes, óleos, loções ou pastas, ou podem se apresentar na forma de membranas ou de emplastros medicinais. Um exemplo de tal formulação provê que um composto da invenção é disperso dentro de um emplastro sensível à pressão, o qual é aderido à pele. Essa formulação possibilita ao composto se difundir do emplastro para o paciente através da pele. Para uma liberação constante da droga através da pele, podem ser usados borracha natural e silício como adesivos sensíveis à pressão.
Os usos e os métodos acima mencionados também incluem a possibilidade de co-administração de adicionais agentes terapêuticos, simultaneamente ou com algum retardo em relação à administração do composto de fórmula (I).
Nos usos e métodos anteriormente mencionados, a dosagem dos compostos de fórmula (I) pode variar, dependendo de uma variedade de fatores, incluindo o tipo e a condição doentia do paciente, o grau da gravidade da doença, o modo e o tempo de administração, e a combinação da dieta e dos fármacos. A título de indicação, os compostos podem ser administrados dentro de uma faixa de dosagem entre 0,001 e 1000 mg/kg/dia. A determinação da dosagem ótima para um paciente específico é bem conhecida para um especialista versado na técnica.
Como é prática comum, as composições são normalmente acompanhadas de instruções escritas ou impressas, para uso no tratamento em questão. 36
Os exemplos seguintes servem para proporcionar uma adicional observação da invenção, mas, de nenhum modo, pretendem restringir o seu escopo.
Parte Experimental 1. Sínteses Químicas Métodos A menos que indicado em contrário, todos os reagentes de partida foram encontrados como comercialmente disponíveis e foram usados sem qualquer etapa posterior de purificação. Especificamente, as seguintes abreviações foram usadas na descrição dos métodos experimentais. NMR (Ressonância Magnética Nuclear) 1H (próton) MHz (Megahertz) Hz (Hertz) HPLC (Cromatografia Líquida de Alto Desempenho) LC-MS (Espectro de Massa por Cromatografia Líquida) s (segundos) min (minutos) h (horas) mg (miligramas) g (gramas) μL (microlitros) mL (mililitros) mmol (milimoles) M (molaridade) rt (tempo de retenção em minutos) RT (temperatura ambiente) AcOH (ácido acético) AcOEt (acetato de etila) BOC (terc-butoxicarbonila) tBuOK (terc-butóxido de potássio) CH3CN (acetonitrila) CHCI3 (clorofórmio) CDCI3 (clorofórmio carregado de deutério) DCM (diclorometano) DMF (dimetilformamida) DMSO (sulfóxido de dimetila) DMS0-d6 (sulfóxido de 37 dimetila carregado de deutério) EDO (cloridrato de [1-3(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida] Et20 (éter dietilico) EtOH (etanol) FA (ácido fórmico) H2S04 (ácido sulfúrico) HC1 (ácido clorídrico) HOBT (1-hidróxi-benzotriazol) LDA (diisopropilamida de lítio) MeOH (metanol) NaBH4 (boroidreto de sódio) NaHC03 (carbonato hidrogenado de sódio) NaOH (hidróxido de sódio) Na2S04 (sulfato de sódio) NH2OTHP (0-(tetraidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina) NH3, NH4OH (amónia) NH4C1 (cloreto de amónio) Pd(OAc)2 (acetato de paládio) PPh3 (trifenilfosfina) TBAB (brometo de tetra-iV-butilamônio) TEA (trietilamina) TFA (ácido trifluoroacético) THF (tetraidrofurano) THP (3,4,5,6-tetraidro-2H-piranila) p-TsOH (ácido p-toluenossulfônico) MW (microondas) HCHO (formaldeído) K2C03 (carbonato de potássio) Kl (iodeto de potássio) N2 (nitrogénio) Na2CC>3 (carbonato de sódio) NaCNBH3 (cianoboroidreto) NaH (hidreto de sódio) SnCl2 (cloreto estanoso)
Excepto quando indicado em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus centígrados).
Os espectros de 1H-NMR foram registados em 300 ou 400 MHz, em um espectrômetro Bruker. Os desvios químicos são 38 expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ). As constantes de acoplamento são expressas em Hertz (Hz) e os padrões de divisão são descritos como s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto), bs (sinal amplo).
As análises de LC-MS foram realizadas de acordo com os métodos que se seguem:
MÉTODO A - Coluna: Water Atlantis (50 x 4,6 mm, 3 ym); - Fase A: Água Milli-Q contendo TFA 0,05%; - Fase B: Acetonitrila contendo TFA 0,05%; - Vazão: 1 mL/min, dividida após detector de UV (50% para MS ESI); - Detecção de UV em 220 e 254 nm; - Detecção de ESI+ na faixa de 50-2000 m/z, com alternações de MS/MS; - HPLC: Agilent; - MS: Espectrômetro Bruker, tipo captador de íon, modelo Esquire 3000+, com ESI; - Gradiente: de 10% B para 90% B em 6 minutos, lavagem em 100% B por 1 minuto, equilíbrio em 10% B nos próximos 3 minutos.
MÉTODO B - Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μπι) ; - Fase A: Água Milli-Q contendo FA 0,07% e acetonitrila 5%; - Fase B: Acetonitrila contendo FA 0,05%; - Vazão: 0,6 mL/min; - Detecção de UV (sistema DIODE) de 210 a 400 nm; - Detecção de ESI+ na faixa de 100-2000 m/z; - HPLC: Waters Acquity UPLC; 39 - MS: Micromass SQD Quadripolar Simples (Waters); - Gradiente: de 2% B para 100% B em 3 minutos, lavagem em 100% B por 0,5 minuto, equilíbrio em 2% B no próximo minuto.
MÉTODO C - Coluna: Waters Atlantis (100 x 4,6 mm, 3 ym); - Fase A: Água Milli-Q contendo TFA 0,05%; - Fase B: Acetonitrila contendo TFA 0,05%; - Vazão: 1 mL/min, dividida após detector de UV (50% para MS ESI); - Detecção de UV em 215 e 254 nm; - Detecção de ESI+ na faixa de 50-2000 m/z, com alternações de MS/MS; - HPLC: Agilent 1100; - MS: Espectrômetro Bruker, tipo captador de íon, modelo
Esquire 3000+, com ESI; - Gradiente: de 0% B para 30% B em 12 minutos, lavagem em 50% B por 1 minuto, equilíbrio em 0% B nos próximos 3 minutos.
MÉTODO D - Coluna: Supelco Discovery (150 x 4,6 mm, 5 ym); - Fase A: Água Milli-Q contendo TFA 0,05%; - Fase B: Acetonitrila contendo TFA 0,05%; - Vazão: 1 mL/min, dividida após detector de UV (50% para MS ESI); - Detecção de UV em 220 e 254 nm; - Detecção de ESI+ na faixa de 50-2000 m/z, com alternações de MS/MS; - HPLC: Agilent; - MS: Espectrômetro Bruker, tipo captador de íon, modelo Esquire 3000+, com ESI; - Gradiente: de 20% B para 90% B em 15 minutos, lavagem em 40 100% B por 1 minuto, equilíbrio em 20% B nos próximos 4 minutos.
MÉTODO E - Coluna: Supelco Discovery (150 x 4,6 mm, 5 ym) ; - Fase A: Água Milli-Q contendo TFA 0,05%; - Fase B: Acetonitrila contendo TFA 0,05%; - Vazão: 1 mL/min, dividida após detector de UV (50% para MS ESI); - Detecção de UV em 220 e 254 nm; - Detecção de ESI+ na faixa de 50-2000 m/z, com alternações de MS/MS; - HPLC: Agilent 1100; - MS: Espectrômetro Bruker, tipo captador de íon, modelo Esquire 3000+, com ESI; - Gradiente: de 5% B para 50% B em 15 minutos, lavagem em 100% B por 1 minuto, equilíbrio em 5% B nos próximos 4 minutos.
MÉTODO F - Coluna: Waters Atlantis (50 x 4,6 mm, 3 ym); - Fase A: Água Milli-Q contendo TFA 0,05%; - Fase B: Acetonitrila contendo TFA 0,05%; - Vazão: 1 mL/min, dividida após detector de UV (50% para MS ESI); - Detecção de UV em 220 e 254 nm; - Detecção de ESI+ na faixa de 50-2000 m/z, com alternações de MS/MS; - HPLC: Agilent; - MS: Espectrômetro Bruker, tipo captador de íon, modelo Esquire 3000+, com ESI; - Gradiente: de 10% B para 40% B em 10 minutos, lavagem em 100% B por 1 minuto, equilíbrio em 10% B nos próximos 3 minutos. 41
MÉTODO G - Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 ym); - Fase A: água/CH3CN 95/5 + TFA 0,1%; - Fase B: água/CH3CN 5/95 + TFA 0,1%; - Vazão: 0,6 mL/min; - Detecção de UV em comprimento de onda de 254 nm ou BPI; - Detecção de ESI+: 3,2KV, 25V, 350°C; - HPLC: Waters Acquity UPLC; - MS: Micromass ZQ Quadripolar Simples (Waters); - Gradiente: 0-0,25 min (A: 95%, B: 5%), 0,25-3,30 min (A: 0%, B: 100%), 3,30-4,00 min (A: 0%, B: 100%), 4,00-4,10 min (A: 95%, B: 5%); 4,10-5,00 min (A: 95%, B: 5%);
MÉTODO H - Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 ym); - Fase A: água/CH3CN 95/5 + TFA 0,1%; - Fase B: água/CH3CN 5/95 + TFA 0,1%; - Vazão: 0,6 mL/min; - Detecção de UV em comprimento de onda de 254 nm ou BPI; - Detecção de ESI+: 3,2KV, 25V, 350°C; - HPLC: Waters Acquity UPLC; - MS: Micromass ZQ Quadripolar Simples (Waters); - Gradiente: 0-1,00 min (A: 100%, B: 0%), 1,00-1,50 min (A: 95%, B: 5%) , 1,50-3,50 min (A: 0%, B: 100%), 3,50-4,00 min (A: 0%, B: 100%); 4,00-4,10 min (A: 100%, B: 0%); 4,10-5,00 min (A: 100 %, B: 0%) .
MÉTODO I - Coluna: Acquity UPLC-BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 ym); - Fase A: água/CH3CN 95/5 + TFA 0,1%; - Fase B: água/CH3CN 5/95 + TFA 0,1%; - Vazão: 0,6 mL/min; - Detecção de UV em comprimento de onda de 254 nm ou BPI; - Detecção de ESI+: 3,2KV, 25V, 350°C; 42 - HPLC: Waters Acquity UPLC; - MS: Micromass ZQ Quadripolar Simples (Waters); (A: min - Gradiente: 0-0,50 min (A: 95%, B: 5%), 0,50-6,00 min 0%, B: 100%), 6,00-7,00 min (A: 0%, B: 100%), 7,00-7,10 (A: 95%, B: 5%); 7,10-8,50 min (A: 95%, B: 5%).
MÉTODO L - Coluna: Atlantis dC18 (100 x 2,1 mm, 3 ym); - Fase A: água/CH3CN 95/5 + TFA 0,1%; - Fase B: água/CH3CN 5/95 + TFA 0,1%; - Vazão: 0,30 mL/min;
- Detecção de UV em comprimento de onda de 254 nm ou BPI - Detecção de ESI+: 3,2KV, 25V, 350°C; - HPLC: Waters Acquity UPLC; - MS: Micromass ZQ Quadripolar Simples (Waters); (A: min - Gradiente: 0-0,20 min (A: 95%, B: 5%), 0,20-5,00 min 0%, B: 100%), 5,00-6,00 min (A: 0%, B: 100%), 6,00-6,10 (A: 95%, B: 5%); 6,10-7,00 min (A: 95%, B: 5%).
MÉTODO M - Coluna: XBridge C8 (4,6 x 50 mm 3,5 ym); - Fase A: água + TFA 0,1%; - Fase B: CH3CN + TFA 0,1%; - Vazão: 2 mL/min;
- Detecção de UV em comprimento de onda de 254 nm ou BPI - Detecção de ESI+: 3,2KV, 25V, 350°C; - HPLC: Waters; - MS: Micromass ZQ Quadripolar Simples (Waters); (A: min B: - Gradiente: 0-0,25 min (A: 95%, B: 5%), 0,25-3,50 min 0%, B: 100%), 3,50-4,50 min (A: 0%, B: 100%), 4,50-4,60 (A: 95%, B: 5%); 4,60-6,00 min (A: 95%, B: 5%). - Gradiente: 0 min (A: 95%, B: 5%), 0-8,00 min (A: 0%, 100%), 8,00-8,10 min (A: 90%, B 10%). 43 A maioria das reações foi monitorizada por meio de cromatografia de camada fina (TLC) , com placas de silica gel da Merck de 0,2 mm (60F-254), ditas reações visualizadas com luz UV (254 nm) . As colunas cromatográficas foram recheadas com silica gel 60 da Merck (0,04-0,063 mm).
Intermediário 1: Éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico
Uma mistura de 2-hidróxi-5-bromoacetofenona (10,75 g, 50 mmol), N-BOC-4-piperidona (9,96 g, 50 mmol) e pirrolidina (2,09 ml, 25 mmol) em MeOH (80 mL) foi aquecida ao refluxo durante 11 horas. O solvente foi removido a vácuo e a mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (eluente: hexano/AcOEt, 90:10 a 80:20), proporcionando o éster terc-butílico do ácido 6-bromo-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-1'-carboxílico (18,55 g) , na forma de um produto sólido amarelo.
Rendimento: 94% (o Rendimento será abreviado como Y no restante dos Exemplos). LC-MS: Método A, rt = 6,4 min; (ES+) MNa+: 419,8, 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 7,96 (s, 1H) , 7,55 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 6,82 (d, J=7, 6 Hz, 1H) , 3,84 (m, 2H) , 3,18 (t, J=L1,6 Hz, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 2,00 (m, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) . 44
ETAPA B
Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 6-bromo-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-1'-carboxílico (1,04 g, 2,62 mmol), Pd(OAc)2 (59 mg, 0,262 mmol), PPh3 (137 mg, 0,52 mmol), TEA (0,73 mL, 5,2 mmol), acrilato de metila (0,47 mL, 5,2 mmol) em DMF anidra (10 mL) foi aquecida à temperatura de 100°C por 8 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada em um meio de filtração Celite e lavada com AcOEt (100 mL) . O filtrado foi lavado com NH4CI, uma solução saturada de NaHC03 e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SC>4 e evaporada a vácuo. O residuo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: hexano/AcOEt, 90:10 a 70:30), proporcionando o éster metilico do ácido (E)—3—{l'— terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (594 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 56%; LC-MS: Método A, rt = 6,0 min ; (ES + ) MNa+: 424,0; 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) : 8,00 (bs, 1H) , 7, 62 (m, 2H) , 7,00 (d, 7=8,4 Hz, 1H) , 6,31 (d, 7=16, 0 Hz, 1H),3,85 (bs, 2H) , 3,78 (s, 3H), 3,20 (t, <7=12, 0 Hz, 2H) , 2,73 (s, 2H) , 2,00 (d, J=15,2 Hz, , 2H) , 1,64 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). ETAPA C Uma solução de HC1 4M em dioxano (2 mL, 8 mmol) foi adicionada a uma solução de éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (590 mg, 1,47 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O precipitado sólido foi filtrado e lavado com 45 DCM, depois, seco a vácuo e coletado (374 mg) como um produto sólido branco (sal de cloridrato). Y = 77%; LC-MS: Método A, rt = 3,3 min; (ES+) MH+: 302,3; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 8,95 (bs, 2H) , 8,04 (m, 2H) , 7,69 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,60 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,19 (m, 2H) , 3,11 (m, 2H) , 2,99 (s, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) .
Intermediário 2: Éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico
o
ETAPA A 0 composto de 3-bromo-fenol (10,0 g, 57,8 mmol) foi dissolvido em 10 mL de piridina e 10 mL de anidrido acético, e agitado durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi então derramada em água, e foi adicionado HC1 1M até se obter um valor de pH neutro. O procedimento de extração com AcOEt proporcionou um produto bruto, o qual foi tratado com AICI3 (13,25 g, 100 mmol) à temperatura de 140°C. Depois de 2 horas, a mistura foi derramada em água e extraída com éter dietílico. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: hexano/AcOEt, 70:30), proporcionando o composto de 1-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-etanona (10,1 g) , na forma de um produto sólido vermelho. Y = 81%; LC-MS: Método B, rt = 1,95 min; (ES+) MH+: 215; 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 12,34 (s, 1H) , 7,58 (d, J= 8 Hz, 1H) , 46 7,18 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H) , 2,61 (s 3H) . O composto de 1-(4-bromo-2-hidróxi-fenil)-etanona (10,1 g, 47,0 mmol) foi acoplado ao composto de iV-BOC-4-piperidona, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa A, proporcionando o éster terc-butilico do ácido 7-bromo-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-1'-carboxilico (18 g) , na forma de um produto sólido de cor laranj a. Y = 98%; LC-MS: Método B, rt = 2,57 min; (ES+) MH+: 395; 1H-NMR (CDCls) δ (ppm) : 7,70 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 1
Hz, 1H) , 7, , 15 (dd, J= 1, 8 Hz, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 3,87 (bs, 2H) , 3, 20 (t, J=12 Hz, 2H) , 1, 99 (d, J=13 Hz, 2H) , 1,61 (dt, J= 13, 4 Hz, 2H), 1, 46 (s, 9H) .
ETAPA B O éster terc-butilico do ácido 7-bromo-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-1'-carboxilico (9,1 g, 23 mmol) foi tratado com acrilato de metila, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa B, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrilico (7,07 g) , na forma de um produto sólido amarelo. Y = 77%; LC-MS: Método A, rt = 6,0 min; (ES+) MNa+: 424,3; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,86 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,62 (d, J=16
Hz, 1H) , 7,15 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,12 (s, 1H) , 6,50 (d, J=16
Hz, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,82 (s, 3H) , 3,22 (t, J=ll Hz, 2H) , 2,72 (s, 2H) , 2,02 (d, J=13 Hz, 2H), 1,63 (dt, J=14, 4 Hz, 2H), 1,95 (s, 9H) . 47 ETAPA C 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico (2,45 g, 6,1 inmol) foi desprotegido com HC1, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa C, proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico (1,98 g), na forma de um produto sólido amarelo (sal de cloridrato). Y = 96%; LC-MS: Método A, rt = 3,4 min; (ES+) MH+: 302,2; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 9,04 (bs, 1H) , 8,77 (bs, 1H) , 7,75 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7, 65 (d, J=16 Hz, 1H) , 7,52 (d, J= 1 Hz, 1H) , , 7,44 (dd, J= =8, 1 Hz, 1H), 6,78 (d, J- =16 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,12 (m, 4H) , 2,94 (s, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) ,
Intermediário 3: 1'-Benzil-6-bromo-4-hidróxi-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]
ETAPA A
Uma mistura de 2· -hidróxi-5-bromoacetofenona (5, 85 q, 27,2 mmol), N-benzil- 4-piperidona (5,14 g, 27 ,21 mmol) e pirrolidina (1,11 mL, 13,60 mmol) em MeOH (100 mL) foi aquecida ao refluxo. Depois de 11 horas, o solvente foi removido a vácuo e a mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna (eluente: hexano/AcOEt, 90:10 a 70:30), proporcionando o composto de 1'-benzil-6-bromo- 48 espiro[cromano-2,4'-piperidino]-4-ona (7,0 g) na forma de um produto sólido amarelo. Y = 66%; LC-MS: Método B, rt = 1,35 min; (ES+) MH+: 387; 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) : 7, 79 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J=8 2 Hz, 1H), 7( ,30 (m, 5H) , 6,89 (d, J= 8 Hz, 1H) , 3,53 (s 2H) , 2 ,70 (s, 2H) , 2 , 61 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 1, 99 (m 2H) , 1,77 (m, 2H) .
ETAPA B
Uma mistura de 1'-benzil-6-bromo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-4-ona (3,0 g, 7,8 mmol) e NaBH4 (1,47 g, 38,75 mmol) em MeOH (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a solução foi derramada em água e o produto foi extraido com DCM (50 mL) . A fase orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e evaporada a vácuo, proporcionando o composto de 1'-benzil-6-bromo-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4'-piperidina] (3,0 g) , na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 99%; LC-MS: Método B, rt = 1,29 min; (ES+) MH+: 389; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 7,55 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,29 (m, 6H) , 6,73 (d, J=8 Hz, 1H) , 4,80 (m, 1H) , 3,52 (s, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,47 (dt, J=ll, 3 Hz, 1H) , 2,46 (dt, J=ll, 3 Hz, 1H) , 2,10 (m, 1H) , 1,88 (m, 1H) , 1,75 (m, 4H) .
Intermediário 4: Éster metílico do ácido (E)-3-{3-Oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico
49
ETAPA A
Iodo (944 mg, 3,72 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2-fluoro-benzaldeído (25,0 g, 124 mmol) e 1,3-propanoditiol (13,23 mL, 122,5 mmol) em CHCI3 (400 mL). Após agitação à temperatura ambiente por 18 horas, a solução de cor laranja foi derramada em uma solução de Na2S203 (0,4 M, 180 mL) e 150 mL de uma solução de NaOH a 40% foram adicionados. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraida com uma porção adicional de CHCI3 (300 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 mL) , salmoura (400 mL) , secas em Na2SC>4, depois, filtradas e evaporadas, proporcionando um produto sólido amarelo (32,1 g). O procedimento de recristalização de DCM-hexano produziu 20,0 g do composto de 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-[1,3]ditiano, na forma de um produto sólido branco. Y = 55%; LC-MS: Método A, rt = 6,4 min; (ES+) MH+: 293; 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) : 7,74 (dd, J= 6, 2 Hz, 1H) , 7,39 (ddd, J=8 Hz, 1H) , 6,94 (t, J= 9 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,10 (ddd, <7=14, 12, 2 Hz, 2H) , 2,92 (dt, J=14, 4 Hz, 2H) , 2,18 (m, 1H) , 1, 94 (m, 1H) .
ETAPA B
Uma solução do composto de 2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-[l,3]ditiano (19 g, 64,84 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada a uma solução de LDA 2M desgaseifiçada e agitada (32,42 mL, 64,84 mmol) em THF anidro (150 mL) à temperatura de -78°C e a reação foi realizada à temperatura de -20°C durante 30 minutos. A reação foi resfriada novamente para a temperatura de -78°C e foi adicionado o composto de terc-butil 4-oxo-l-piperidinocarboxilato (13,03 g, 65,5 mmol) em 50 THF (100 mL) na forma de gotas. Depois de 30 minutos, uma adicional porção de terc-butil 4-oxo-l-piperidino-carboxilato foi adicionada (0,5 g, 0,25 mmol). Depois de 1 hora, a mistura reacional foi derramada em uma solução saturada de NH4C1 (200 mL) e então extraída com AcOEt. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), salmoura (100 mL) , secas em Na2S04, depois filtradas e evaporadas, proporcionando um produto sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (AcOEt/hexano, 30/70), de modo a proporcionar o éster terc-butílico do ácido 4-[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-[l,3]ditian-2-il]-4-hidróxi-piperidino-l-carboxílico, na forma de um produto sólido branco (13 g). Y = 40%; LC-MS: Método B, rt = 2,54 min; (ES+) MH+: 493,0; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 8, 21 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7,44 (ddd J=8,3,2 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J=12, 8 Hz, 1H) , 3, 95 (bs 2H) , 2,99 (bs, 2H) , 2,86 (dt, <7=14, 4 Hz, 2H), 2, 64 (ddd J=14, 9, 5 Hz, 2H) , 2,46 (bs, 1H), 1, 92 -1,85 (m, 2H) , 1,84
1,73 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). ETAPA C
Tribrometo de piridina (12,7 g, 39,6 mmol) e TBAB (850 mg, 2,64 mmol) foram adicionados a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-[2-(5-bromo-2-fluoro-fenil)-[1,3]ditian-2-il]-4-hidróxi-piperidino-l-carboxílico (13 g, 26, 42 mmol) e piridina (2,07 mL, 39,63 mmol), em uma mistura de DCM/água (5:1, 180 mL) . Após agitação por 24 horas à temperatura ambiente, a solução foi derramada em água (150 mL) e o produto foi extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 mL), salmoura (400 mL) , secas em Na2S04, depois, filtradas e 51 evaporadas. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (AcOEt/hexano: 20/80), proporcionando 9,5 g do éster terc-butílico do ácido 4 — (5 — bromo-2-fluoro-benzoil)-4-hidróxi-piperidino-l-carboxílico, na forma de um óleo amarelo. Y = 89%; LC-MS: Método B, rt = 2,14 min; (ES+) MH+: 401; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,54 (ddd, J= 8, 4, 2 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J= 5, 2 Hz, 1H) , 7,01 (t, J=8 Hz, 1H) , 3,96 (bs, 2H) , 3,47 (bs, 1H), 3,13 (t, J=10 Hz, 2H) , 1,96 (td, J=12, 4 Hz, 2H) , 1,65 (d, J=13 Hz, 2H) , 1,43 (s, 9H) .
ETAPA D
Uma solução de tBuOK 1M (54,10 mL, 54,10 mmol) em THF foi adicionada a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(5-bromo-2-fluoro-benzoil)-4-hidróxi-piperidino-l-carboxílico (14,5 g, 36, 07 inmol) em THF (200 mL) e a mistura foi agitada à temperatura de 70°C. Depois de 30 minutos, a solução foi derramada em água gelada (150 mL) e o produto foi extraído com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) , salmoura (50 mL) , secas em Na2SC>4, depois, filtradas e evaporadas, proporcionando um óleo amarelo claro. O procedimento de purificação por cromatografia de coluna (hexano/AcOEt: 80/20, para AcOEt), proporcionou 1,5 g do éster terc- butílico do ácido 5-bromo-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-1'-carboxílico, na forma de um produto sólido amarelo cristalino. Y = 11%; LC-MS: Método B, rt = 2,44 min; (ES+) M- -15+: 366; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,7 9 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,71 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7, 04 (d, J=8 Hz, 1H) , 4,15 (bs, 2H) , 3,22 52 (t, J= 12 Hz, 2H) , 1,94 (ddd, J=13, 12, 5 Hz, 2H) , 1,59 (d, J=13 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H).
ETAPA E 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrilico foi sintetizado, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa B, partindo do éster terc-butílico do ácido 5-bromo-3-oxo-espiro-[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-1'-carboxílico. Em seguida, o procedimento de purificação por cromatografia de coluna (eluente: hexano/AcOEt: 80/20 a 70/30) forneceu o composto desejado (780 mg). Y = 51%; LC-MS: Método B, rt = 2,44 min; (ES+) M-15+: 373; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 7,81 (m, 2H) , 7,68 (d, J=16 Hz, 1H) , 7,16 (d, J= 9 Hz, 1H), 6,38 (d, J=16 Hz, 1H), 4,13 (bs, 2H), 3,24 (m, 2H) , 1,96 (td, J=12, 4 Hz, 2H) , 1,60 (d, J=14 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
ETAPA F 0 éster metilico do ácido (E)-3-{3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico foi sintetizado, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa C, partindo do éster metílico do ácido (E)—3—{l'— tert-butoxicarbonil-3-oxo-espiro-[benzofuran-2(3H), 4 ' -piperidin]-5-il}-acrílico (750 mg, 1,93 mmol), proporcionando seu sal de cloridrato (380 mg). Y = 61%; LC-MS: Método B, rt = 1,02 min; (ES+) MH+: 288; 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 9,00 (bs, 1H) , 8,84 (bs, 1H) , 8,20 53 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H) , 8,09 (d, J=2 Hz, 1H), 7,74 (d, J=16 Hz, 1H) , 7,37 (d, J=8 Hz, 1H) , 6,70 (d, J=16 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,45 (bs, 2H) , 3, 15 (q, J= 9 Hz , 2H) , 2,37 (t, J=2 Hz, 2H) , 2,13 (bs, 2H) #
Intermediário 5: Éster metilico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato)
o o
ETAPA A
Três lotes do composto de 5-bromo salicilamida (5,00 g cada, 23,1 mmol), N-Boc-piperidin-4-ona (3,45 g, 17,3 mmol) e pirrolidina (1,64 g, 23,1 mmol) foram aquecidas em diferentes frascos sob temperatura de 72°C e irradiação de microondas (MW) durante 1 hora. Uma quantidade adicional do composto de N-Boc-piperidin-4-ona (3,45 g, 17,3 mmol) foi adicionada e as misturas foram aquecidas por 1 hora à temperatura de 72°C. Os precipitados resultantes foram coletados mediante filtração e lavados com MeOH, proporcionando o éster terc-butílico do ácido 6-bromo-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-1'-carboxílico (17,2 g) , na forma de um produto sólido branco. Y = 63% r xh : NMR (DMSO-de! 1 δ (ppm) : 8,86 (s, 1H), 7,82 (d, J= =2, , 35 Hz 1H) , 7, 69 (dd, J= 8,66, 2,49 Hz, 1H), 7,06 (d, J= =8, 80 Hz 1H) , 3, 64- -3, 88 (m , 2H) , r 3,02-3,21 (m, 2H) , 1, 91- 2, 10 (m 2H) , i, 63- 1,78 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H). 54
ETAPA B 0 éster terc-butilico do ácido 6-bromo-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-1'-carboxílico (5,00 g, 12,6 mmol) foi dissolvido em DMF quente (15 mL) e, depois, foram adicionados TEA (5,26 mL, 37,8 mmol), tris(o-tolil)fosfina (153 mg, 0,504 mmol), Pd(OAc)2 (56 mg, 0,25 mmol) e acrilato de metila (3,25 g, 37,8 mmol), à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida à temperatura de 100°C durante 6 horas sob N2, com uma nova adição de tris(o-tolil)fosfina (153 mg, 0,504 mmol) e Pd(OAc)2 (56 mg, 0,25 mmol) depois de 3 horas, sendo então fracionada em salmoura e AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em Na2SC>4 e evaporada. O resíduo foi triturado em AcOEt e éter de petróleo, proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6- il} - acríli co (5,05 g) · Y = 99%; NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 8 ,82 (: 3, 1H) , 8 , 03 (d, J= 2, 05 Hz, 1H) , 7, 93 (dd, J= 8 , 66, 2,2 0 Hz, 1H) , 7, 68 (d, J=16, 14 Hz, 1H) , 7,12 (d, J=8, ,51 Hz, 1H) , 6, 57 (d, J= 46,14 Hz r 1H) , 3, 73 -3, 83 (m, 2H) , 3, 72 (s , 3H) , 2,98-3, 25 (m, 2H) , 1 ,90- 2,08 (m, 2H) , 1,60- 1,83 (m, 2H) , 1,41 (s, 9h: ) .
ETAPA C O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (4,02 g, 10,0 mmol) foi dissolvido em DMF (35 mL) e adicionado a uma suspensão agitada de NaH (dispersão em óleo a 60%, 480 mg, 12 mmol) em DMF (35 mL) à temperatura de 4°C. Depois de 10 minutos, 55 15,0 iranol) foi adicionado CH3I (2,13 g, 15,0 iranol), a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e depois fracionada em uma solução aquosa saturada de NH4CI e AcOEt. A fase orgânica foi lavada com água, seca em Na2SC>4 e evaporada. A mistura bruta foi purificada por meio de trituração em AcOEt e éter de petróleo, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)— benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (3,66 g). Y = 88%; XH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 8,04 (d, J=2,35 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J=8,51, 2,35 Hz, 1H) , 7,69 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,58 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 3,96 (d, J=13,20
Hz, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 3,01 (s, 3H) , 2,95-3,14 (m, 2H) , 1,72-2,19 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
ETAPA D
Uma mistura de éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)— benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (3,00 g, 7,21 mmol) e HC1 4M em dioxano (5 mL) em DCM (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O precipitado foi filtrado, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico, como sal de cloridrato (2,46 g) . Y = 97% XH NMR (DMSO-de) δ (ppm): 9,21 (bs, 2H) , 8,06 (d, J=2,35 Hz, 1H) , 7, 98 (dd, J=8, 66, 2, 20 Hz, 1H), 7,70 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,24 (d, J= 8,51 Hz, 1H) , 6,60 (d, J=16, 14 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,21-3,40 (m, 2H) , 3, 05-3,20 (m, 2H) , 3,03 (s, 3H) , 2 ,38-2,48 (m, 2H) , 2,12-2,29 (m, 2H). 56
Intermediário 6: Éster metilico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico
ETAPA A 0 éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4 ' -piperidin]-6-il}-acrílico (1,8 g, 4,5 mmol, Exemplo 25, Etapa A) foi disslvido em DMF anidra (25 mL) sob N2, e foi adicionado NaH (268, 6 mg, 6,71 mmol, suspensão a 60% em óleo mineral). . Depois de 10 minutos de agitação, foi adicionado na forma de gotas, brometo de benzila (1,07 mL, 8,95 mmo1) e a mistura foi aquecida por 3 horas à temperatura de CO O o O > mistura foi derramada em água e foi adicionada uma solução saturada de NH4C1. A fase aquosa foi extraída com DCM, e as fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas. 0 resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: éter de petróleo/AcOEt, 90:10 a 70:30), proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (1,3 g, 59%), na forma de um produto sólido branco. -NMR (DMSO -d6) δ (ppm) : 8,14 (d, J=2,05 Hz, 1 H) , 7, 99 (dd, J= = 8,51, 2,35 Hz, 1 H) , 7,72 (d, J=16,14 Hz, 1 H) , r 7,12 - 7, 46 (m, 6 H) , 6,61 (d, J=15,85 Hz , 1 H), 4,85 (s, 2 H), 3, 77 - 3, 98 (m, 2 H), 3,73 (s, 3 H) , 2,82 - 3, 14 (m, 2 H), 1/ 75 - 2,07 (m, 4H) , 1,37 (s, 9H) . 57
ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H- (1,3)-benzoxazino-2,4 ' -piperidin]-6-il}-acrilico (900 mg, 1,83 mmol) foi desprotegido com HC1, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa C, proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (700 mg), na forma de seu sal de cloridrato. Y = 89%; -NMR (DMSO-de ) δ (ppm) : 9, 09 (bs, 2 H), . 8,16 (d, J= 2,35 Hz , 1 H) , 8,03 (dd, J= 8,66 , 2,20 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=16,14 Hz , 1 H) , 7,14 - 7, .47 (m, 6 H), 6, 63 (d, J= 16,14 Hz , 1 H), 4, 81 (s, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3, ,18 - 3, 31 (m, 2 H), 2,93 - 3, 18 (m, 2 H), 2,39 (td, J=13, 64, ' 4,70 Hz, 2 H), 1, 99 - 2, 20 (m, 2 H) .
Intermediário 7: Éster metílico do ácido (E)-3-{l'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il)-acrílico
o o Éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (Intermediário 5, Etapa B, 500 mg, 1,24 mmol) foi dissolvido em DMF anidra (4,5 mL) e adicionado na forma de gotas a uma suspensão agitada de NaH (dispersão em óleo a 60%, 59,6 mg, 1,49 mmol) em DMF anidra (4,5 mL) e depois resfriado para a temperatura de 4°C. A mistura foi agitada 58 por 10 minutos à temperatura de 0°C e, depois, foi adicionado o composto de 1-bromobutano (0,205 mL, 1,86 mmol) na forma de gotas. A solução amarela resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e depois fracionada em EtOAc e uma solução saturada de NH4CI. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, seca em Na2SC>4 e concentrada à secura. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna (eluente: éter de petróleo: AcOEt, 75:25), proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico, na forma de uma espuma branca (225 mg). Y = 40%; XH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 8,04 (d, J= 2,35 Hz, 1H) , 7,94 (dd, J= 8,66, 2,20 Hz, X \—1 7,69 (d, J= 16,14 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,51 Hz, 1H) , 6,58 (d, J= 16 ,14 Hz, 1H), 3,88-4, 02 (m, H) , 3,73 (S, 3H) , 3,44-3,58 (m, 2H) , 2,88-3,15 (m, 2H) 2,04-2,15 (m, 2H) , 1,86-2,02 (m, 2H) , 1,46-1,58 (m, 2H) 1,41 (s, 9H) , 1,23-1,38 (m, 2H) , 0,91 (t, J=7,34 Hz, 3H) .
Exemplo 1: (E)-3-{4-Oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6- il}-W-hidróxi-acrilamida
o o
ETAPA A
NaOH (160 mg, 4 mmol) em H20 (2 mL) foi adicionado a uma suspensão de éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (462 mg, 1,15 mmol, Intermediário 1, Etapa B) em MeOH (6 mL) . A mistura foi agitada à temperatura de 50 °C. Depois de 2 horas, MeOH foi evaporado e o pH da fase aguosa 59
foi ajustado com HC1 1M para um valor de pH de 5. A suspensão resultante foi extraída com DCM, a fase orgânica seca em Na2SC>4 e concentrada, proporcionando o ácido (E) -3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (410 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 92%; LC-MS: Método A, rt = 5,2 min; (ES+) MNa+: 409,9; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 8,05 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,04 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,39 (d, 7=16,0 Hz, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,22 (m, 2H) , 2,75 (s, 2H) , 1,61 (m, 4H) , 1,50 (s, 9H) .
ETAPA B
Uma solução de ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (387 mg, 1 mmol) em DCM (15 mL) foi resfriada para a temperatura de 0°C. Em seguida, foram adicionados EDC (383 mg, 2 mmol) e HOBT (135 mg, 1 mmol) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Depois, o composto de NH2OTHP (146 mg, 1,25 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado na forma de gotas e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 4 horas, a mistura reacional foi lavada com uma solução saturada de NaHCCb e salmoura, seca em Na2SC>4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 98:2), proporcionando o composto de (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (464 mg), na forma de um óleo amarelo claro. Y = 95%; LC-MS: Método A, rt = 5,3 min; (ES+) 2MNa+: 995,7; 60 NMR (DMSO-C U) δ (ppm) : 7, 91 (s, 1H) , 7,80 (d, J=7, 6 Hz 1H) , 7 ,48 (d, J=16, , 0 Hz, 1H) , 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6, 4 (d, J= 16, 0 Hz , 1H) , 4,90 (bs, 1H) , 3, 85 (m, 1H) , 3,75 (m, 2H) , 3 ,54 (m, 1H) , . 3, 13 (m, 2H) , 2,88 (s, 2H) , 1,86 (m. 4H) , i , 65 (m, 6H) , 1,40 (s í, 9h: ) .
ETAPA C HC1 4M em dioxano (2 mL, 8 mmol) foi adicionado na forma de gotas, a uma solução do composto de (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (434 mg, 0,89 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O precipitado foi coletado mediante filtração, lavado com DCM e seco a vácuo, de modo a proporcionar 260 mg de um produto sólido branco (sal de cloridrato). Y = 86%; LC-MS: Método C, rt = 7,5 min; (ES + ) 2MNa+: 627,3; 1H-NMR (DMS0-d6 ) □ (ppm) : 10,27 (bs, 1H) , 8,98 (bs, 1H), 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J= 8, 8, 2, 4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 16,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, J=8,4 Hz, \—1 LO to (d, J= 16,0
Hz, 1H) , 3,15 (m, 4H) , 2,95 (s, 2H) , 2,11 (m, 2H) , 1,89 (m, 2H) .
Exemplo 2: (E)-3-{1'-Benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o
OH
O 61
ETAPA A
Uma suspensão de éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (451 mg, 1,34 mmol, Intermediário 1) em DCM (12 mL) foi tratada com TEA (0,42 mL, 3 mmol) e brometo de benzila (0,54 mL, 4,5 mmol), e ainda agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi lavada com água, o valor do pH ajustado para 5 com HC1 0,5M, depois, seca e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH 95:5), proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-acrílico (440 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 84%; LC-MS: Método A, rt = 4,1 min; (ES+) 2MNa+: 805,5; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) , 7 ',47 (m, r 3H) , 7,01 (d <7=9, 2 Hz , 1H) , 00 00 %£> (d, J= 16 , 0 Hz, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 3, 55 (m, 2H) , 2,76 (m, 2H), : 2, 62 (m, 2H) , 2, 46 (m, 2H) , 2, 04 (m, • 2H), 1, 77 (m, 2H) , 1,57 (m, 2H) . ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E) -3- {1 '-benzil- 4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (414 mg, 1,06 mmol) foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-acrílico (380 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 96%; LC-MS: Método A, rt = 3,5 min; (ES+) MH+: 378,2; 62 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,47 (m, 5H) , 7,01 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 6,38 (d, J=16,0
Hz, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,40 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H) .
ETAPA C O ácido (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-acrílico (365 mg, 0,97 mmol) foi tratado com o composto de NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (328 mg), na forma de um óleo amarelo claro. Y = 69%; LC-MS : Método A, rt = 3,9 min; (ES + ) MH+: 477 ,5; 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm) : 8 ,31 (bs, 1H), ! 3,05 (d, J=2,0 Hz 1H) , 7 i r 60 (m, 2H) , 7,35 (m, 4H) , 6,97 (m, 1H) , 6, 36 (bs 1H) , 4, r 99 (bs , 1H) , 3, 96 (m, 1H) , 3,60 (m, 1H) , 3,53 (m 1H) , 2 ,76 (s, 2H) , 2, 64 (m, 2H), 2,46 (m, 2H) , 2,09 (m 2H) , 1, 82 (m, 4H), 1 , 55 (m, 6H) .
ETAPA D Ácido clorídrico (HC1) 1M em Et20 (1,5 mL, 1,5 mmol) foi adicionado na forma de gotas a uma solução do composto de (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (300 mg, 0,63 mmol) em DCM (10 mL) . Imediatamente depois, ocorreu a precipitação de um produto sólido. O precipitado foi filtrado, lavado com DCM, seco a vácuo e coletado (210 mg) na forma de um produto sólido amarelo claro, como seu sal de cloridrato. 63 Υ = 78%; LC-MS: Método D, rt = 4,1 min; (ES+) MH+: 393,0; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,72 (bs, 1H) , 7,90 (m 1H) , 7,81 (m 1H) , 7,62 (m, 2H) , 7,44 (m, 4H) , 7,14 (m, 1H) , 6,44 (m, 1H), 4,36 (s, 2 H), 3,20 (m, 4H) , 2,88 (s, 2H) , 2,15 (m, 2H) , 2,09 (m, 2H) .
Exemplo 3: (E)-3-{1'-Acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
H N. OH Λ 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-acetil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (301 mg, 1 mmol, Intermediário 1) e cloreto de acetila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (330 mg, 96%) . O grupo do éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-acetil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico na forma de um produto sólido branco (205 mg, 67%) . O produto resultante foi tratado com o composto de NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-acetil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (164 mg, 62%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, 64
Etapa D, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (59 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 15% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método E, rt = 8,7 min; (ES + ) MH+: 344 , 9; 1H-NMR (DMSO-d 6) δ (ppm) : 7,90 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7, 82 (dd J=8,8, 2,4 Hz, 1H) , 7,44 (d, J- =15, 6 Hz, 1H) , 7,14 (d , J- =8,· Hz, 1H) , 6,41 (d, J=15,6 Hz, 1H) , 4,19 (m, 1H) , 3 , 64 (m 1H), 3, 35 (m, 1H) , 3, 01 (m, 1H), 2,88 (s, 2H) , 2, ,01 (s 3H), 1, 95 (m, 2H) , 1,76 (m, 1H) , 1,60 (m, r 1H) e
Exemplo 4: (E)-3-{1'-Benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida o
o o 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (301 mg, 1 mmol, Intermediário 1) e cloreto de benzoíla, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (357 mg, 88%) . O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (287 mg, 83%) . O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido 65 amarelo (282 mg, 78%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionou o composto de (E)—3—{1' — benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (176 mg), na forma de um produto sólido de cor vermelho claro. Y = 43% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método E, rt = 12,6 min; (ES+) MH+: 407,0; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 7,89 (m, 1H) , 7,80 (m, 1H) , 7,42 (m, 6H), 7,14 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,91 (s, 2H) , 1,92 (m, 4H) , 1,76 (m, 2H) .
Exemplo 5: (E)-3-{1'-Metil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
OH
ETAPA A O composto de 1'-metil-6-bromo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-4-ona foi sintetizado, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa A, usando N-metil-4-piperidona (1,13 g, 10 mmol) , e 2-hidróxi-5-bromoacetofenona, para proporcionar um produto sólido de cor laranja (2,29 g) . Y = 74%; LC-MS: Método A, rt = 3,6 min; (ES + ) MH+ : 311 ,6; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,95 (d, J= =1, 6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8, 8, 1,6 Hz, 1H) , 6,89 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 2,70 (s, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,03 (m, 2H) , 1,76 (m, 2H) . 66
ETAPA B 0 éster terc-butílico do ácido (E)-3-{1'-metil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi sintetizado, partindo do composto de 1'-metil-6-bromo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-4-ona (1,62 g, 5,22 mmol), de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa B, usando terc-butilacrilato, proporcionando um produto sólido amarelo (1,45 g) . 0 produto resultante foi dissolvido em uma mistura a 20% de TFA/DCM (25 mL) e agitado à temperatura ambiente. Depois de 16 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi fracionado em DCM e uma solução saturada de NaHCCd. Em seguida, a fase aquosa foi acidificada com uma solução de HC1 6M, e evaporada. O resíduo foi colocado em suspensão em uma mistura de DCM/MeOH (9:1) (70 mL) e os sais insolúveis foram filtrados. O solvente foi seco em Na2SC>4 e evaporado, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-metil-4-οχο- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (890 mg), na forma de um produto sólido amarelo. Y = 57%; LC-MS: Método A, rt = 2,8 min; (ES + ) MH+: 301, 8; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 8, 01 (d, J=8,0 Hz, 1H) , 7, 97 (s, 1H) , 7,60 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 7,17 (d, J- =8,8 Hz, 1H) r 6,47 (d, J=16, 0 Hz, 1H) , 3,32 (m, 4H) , 2, 96 (m, 2H) , 2, 81 (s, 3H) , 2,14 (m, 2H) , 1,97 (m, 2H) .
ETAPA C O composto de (E)-3-{1'-metil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida foi sintetizado, partindo do ácido (E)-3-{1'-metil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (386 mg, 67 1,28 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando um óleo amarelo (294 mg) . Y = 57%; LC-MS: Método A, rt = 3,2 min; (ES+) 2MNa+: 823,6; 1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 11,14 (bs, 1H) , 7, 91 (s, 1H) , 7,7' (d, 7=11,2 Hz, 1H) , 7,47 (d, 7 =15, 6 Hz, 1H) , 7,10 (d, 7=8, ! Hz, 1H) , 6,46 (d, 7=15,i δ Hz, 1H) , 4, 90 (s, 1H) , 3, 95 (m 1H) , 3,53 (d, 7=11, 6 Hz, 1H) , 3, 30 (m, 2H) , 2,84 (s , 2H) , 2,55 (m, 2H) , 2,33 (m, 2H) , 2,22 (s, 3H) , 1, 90 (m , 2H) , 1,75 (m, 4H) , 1,54 (m, 2H) .
ETAPA D 0 composto de (E)-3-{l'-metil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino ] - 6-il}-i7-hidróxi-acrilamida foi sintetizado, partindo do composto de (E)-3-{1'-metil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (234 mg, 0,585 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionando um produto sólido de cor vermelho claro (55 mg). Y = 30%; LC-MS: Método E, rt = 5,8 min; (ES+) MH+: 316,9; 1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 7,85 (m, 2H) , 7,44 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 7,19 (d, <7=8,8 Hz, 1H) , 6,44 (d, 7=16,0 Hz, 1H) , 3,40 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2,91 (s, 2H) , 2,79 (s, 3H) , 2,19 (m, 2H) , 2,00 (m, 2H) .
Exemplo 6: (E)-3-{1'-Etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida o
o o 68 ETAPA A 0 éster metílico do ácido 6-bromo-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-1'-carboxílico foi sintetizado, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa A, usando o éster etílico do ácido 4-oxo-piperidino-l-carboxílico (1,51 mL, 10 mmol) e o composto de 2-hidróxi-5-bromo-acetofenona, proporcionando um produto sólido amarelo claro (3,04 g). Y = 83%; LC-MS: Método A, rt = 5,8 min; (ES+) MH+: 369,8; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 7, 95 (d, J=2, 4 Hz, \—1 7,57 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H) , 6,90 (d, J=8, 8 Hz, 1H) , 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2H) , 3,92 (m, 2H), 3,23 (m, 2H) , 2, 71 (s , 2H) , 2,03 (m, 2H) , 1,61 (m, 2H) , 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
ETAPA B O ácido (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi sintetizado, partindo do éster metílico do ácido 6-bromo-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-1'-carboxílico (2,0 g, 5,43 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5, Etapa B, proporcionando um produto sólido branco (621 mg). Y = 32%; LC-MS: Método A, rt = 4,6 min; (ES+ ) MH+: 359, 9; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 12,34 (s, 1H) , 7,96 (m, 2H) , 7,59 (d, J=16, 0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8, 8 Hz, 1H) , 6,45 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 4,04 (q, J= 6, 8 Hz, 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 2,89 (s, 2H) , 1,89 (m, 2H) , 1, 66 (m, 2H) , 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H). 69
ETAPA C 0 composto de (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida foi sintetizado, partindo do ácido (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (610 mg, 1,70 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando um produto sólido branco (690 mg). Y = 89%; LC-MS: Método A, rt = 4,9 min; (ES+) 2MNa+: 939,2; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 8,04 (m, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,01 (d, J=8,4 Hz, 1H) , 6, 38 (bs, 1H), 5,01 (bs, 1H) , 4,13 (q, J= =7,: Hz, 2H) , 3, 96 (m, 3H) , 3, 66 (m, 1H) , 3,25 (t, J=ll,2 Hz 2H) , 2, 92 (m, 1H) , 2,74 (s, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 1,85 (m 2H) , 1,63 (m, 6H) , 1,26 (t, J= =7,2 Hz, 3H) .
ETAPA D 0 composto de (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida foi sintetizado, partindo do composto de (E)—3—{l'— etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (630 mg, 1,37 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionando um produto sólido branco (460 mg). Y = 89%; LC-MS: Método D, rt = 6,7 min; (ES+) MH+: 374,7; ΧΗ· -NMR (DMSO-de d δ (ppm) : 7,8 9 (d, J=2,0 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J= :8,8, 2, 0 Hz, 1H) , , 7,43 (d, J= 16,0 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 8, 8 Hz , 1H), 6,42 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 4,04 (q, J= 6, 8 Hz, 2H) , 3, 76 (m, 2H) , 3,1: 8 (m, 2H) , 2,88 (s, 2H) , 1, 90 (m, 2H) , 1, 6 6 (m, 2H) , : 1,18 (t, J= =7,2 Hz, 3H) . 70 (Ε)-3-{1'-Fenil-4-oxo-espiro[cromano-2, 4' -
Exemplo 7: piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
OH ETAPA A 0 composto de 1'-fenil-6-bromo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-4-ona foi sintetizado, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa A, usando o composto de l-fenil-piperidin-4-ona (607 mg, 3,47 mmol) e o composto de 2-hidróxi-5-bromoacetofenona (746 mg, 3,47 mmol), proporcionando 650 mg, na forma de um produto sólido branco. Y = 50%; LC-MS: Método B, rt = 2,42 min; (ES + ) MH+: 374; XH-NMR (CDC13) δ (ppm) : 7,99 (d, 7=2 Hz, 1H), 7,57 (dd, 7=8, 2 Hz, 1H) , 7, 27 (m, 2H) , 6,97 (m, 3H) , 6,90 (d, 7=8 Hz, 1H) , 3,45 (d, <J=12 Hz, 2H) , 3 ,20 (m, 2H) , 2,76 (s, 2H) , 2,15 (d, J=12 Hz, 2H), 1,87 (m, 2H) .
ETAPA B O éster metilico do ácido (E)-3-{1'-fenil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi sintetizado, partindo do composto de 1'-fenil-6-bromo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-4-ona (650 mg, 1,75 mmol) e acrilato de metila (541 mg, 6,2 mmol), de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 1, Etapa B, proporcionando 541 mg do produto. Y = 82%; LC-MS: Método B, rt = 2,19 min; (ES+) MH+: 378; XH-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 8,05 (s, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,65 71 (d, <7=16 Hz, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 7,04 (m, 4H) , 6,39 (d, J=16 Hz, 1H) , 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,80 (s, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 1,88 (m, 2H) .
ETAPA C O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-fenil-4-οχο- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (541 mg, 1,43 mmol) foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-acrílico na forma de um produto sólido branco (455 mg, 87%). O produto resultante foi tratado com o composto de NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (393 mg, 69%). Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por HPLC preparatória, proporcionando 50 mg do composto de (E)-3-{1'-fenil-4-οχο-espiro [cromano-2,4 ' -piperidino] - 6-il} -N-hidróxi-acrilamida, na forma de seu sal de ácido trifluoroacético. Y = 7% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método E, rt = 10,3 min; (es+; i MH+ : 379 r 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 1C I, 69 (bs, 1H) , 7, 96 (s, 1H), 7,83 (d, 7=8 i Hz, 1H) , 7,40 (m, 5H) , 7,26 (d, 7=8 Hz, 1H), 7, 07 (m, 1H) , 6,47 (d, 7=16 Hz, 1H) , 3,42 (m, 4H) , 2,96 (s, 2H) , 2,12 (m, 4H) . 72
Exemplo 8: (E)-3-{4-0xo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7- il} -íí-hidróxi-acrilamida
.OH 0 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico (602 mg, 1,5 mmol, Intermediário 2, Etapa B) foi tratado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (560 mg, 96%) . O produto resultante foi tratado com o composto de NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (572 mg, 81%) . Finalmente, a remoção dos grupos de proteção THP e BOC, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)—3—{4 — oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-hidróxi-acrilamida (280 mg, 70%), na forma de um produto sólido amarelo (sal de cloridrato). Y=55% (depois de 3 etapas) LC-MS: Método E, rt=6,1 min; (ES+) MH+: 303,1; 1H-NMR (DMSO-de ) δ (ppm) : 9,02 (bs, 1H) , 8,76 (bs, 1H) , 7,76 (d, J- =8,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J=16, 0 Hz, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 6, 60 (d, J=16, 0 Hz , 1H) , 3,15 (m, 4H) , 2, 92 (s, 2H) , 1, 93 (m, 2 H) , 1,77 (m, 2H) . 73
Exemplo 9: (E)-3-{1'-Benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-7-il}-W-hidróxi-acrilamida
o 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico (1,12 g, 3,32 mmol, Intermediário 2) e brometo de benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (1,0 g, 77%). O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-7-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (900 mg, 94%) . O ácido resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (550 mg, 58%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado pelo procedimento de LC-MS preparatória, de modo a proporcionar o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro [cromano-2,4 ' -piperidino] - 7- il} -77-hidróxi-acrilamida (122 mg, 21%), na forma de seu sal de trifluoroacetato. Y = 7% (depois de 4 etapas) LC-MS: Método E, rt = 8,9 min; (ES+) MH+: 393,0; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,90 (bs, 1H) , 9,68 (bs, 1H) , 7,80 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,50 (m, 6H) , 7,29 (m, 2H) , 6,58 (d, 74 J= 16 Hz, 1H) , 4,38 (s, 2H) , 3,27 (m, 4H) , 2,90 (s, 2H) , 2,20 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Exemplo 10: (E)-3-{1'-Acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-7-il}-W-hidróxi-acrilamida
O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico (1,12 g, 3,32 mmol, Intermediário 2) e cloreto de acetila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (1,05 g, 92%). O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-7-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (850 mg, 80%) . O ácido resultante foi tratado com o composto de NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)— 3 — {1' - acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida na forma de um produto sólido amarelo (850 mg, 76%). Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il} -IY-hidróxi-acrilamida (250 mg, 36%), na forma de um produto sólido de cor vermelha. Y = 22% (depois de 4 etapas); 75 LC-MS: Método E, rt = 8,7 min; (ES+) MH+: 345,0; 1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 10,82 (bs, 1H) , 7,74 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,41 (d, 7=16 Hz, 1H) , 7,23 CM 6,58 (d, <7=16 Hz 1H) , 4,10 (m, 1H) , 3,66 (m, 1H) , 3,41 (m, 1H) , 3,02 (m 1H) , 2,85 (s, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 1, 94 (m, 2H) , 1,61 (m 2H) .
Exemplo 11: (E)-3-{l'-Benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-7-il}-W-hidróxi-acrilamida
•OH 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzoil-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico (673 mg, 2 mmol) e cloreto de benzoíla, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (780 mg, 96%) . O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)—3—{1' — benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (540 mg, 72%) . O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (427 mg, 63%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-benzoil-4- 76 oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-hidróxi-acrilamida (295 mg, 83%), na forma de um produto sólido de cor vermelho claro. Y = 36% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método F, rt = 8,1 min; (ES+) MH+: 407,0; 1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 7,74 (m, 1H) , 7,45 (m, 6H) , 7,38 (m, 2H) , 6,58 (d, J=16,0 Hz, 1H) , 3,20 (m, 4H) , 2,88 (s, 2H), 1,80 (m, 4H).
Exemplo 12: (E) -3-{l'-Etilóxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-7-il}-W-hidróxi-acrilamida 7 kx
O N O éster metilico do ácido (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico (1,12 g, 3,32 mmol) e formiato de cloroetila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (1,17 g, 94,5%). O éster metilico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{l'-etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (800 mg, 71%) . O ácido resultante foi tratado com NH20THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—{l'— etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (750 mg, 73%). Finalmente, a remoção 77 do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{l'-etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-IY-hidróxi-acrilamida (300 mg, 49%). Y = 24% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método D, rt = 6,6 min; (ES+) MH+: 375,0; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 7,74 (d, 7=8 Hz, 1H) , 7,42 (d, 7= 16 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H) , 6,59 (d, 7=16 Hz, 1H), 4,04 (q, 7=7 Hz, 2H) , 3,76 (d, 2H) , 3,19 (bs, 2H) , 2,84 (s, 2H), 1,89 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) , 1,19 (t, <7=7 Hz, 3H) .
Exemplo 13: (E)-3-{1'-Benzil-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o
ETAPA A O composto de 1'-benzil-6-bromo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-4-ona (2,42 g, 6,27 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) e foi adicionado pó de Zn (7,33 g, 113 mmol). Depois de 20 minutos, foram adicionados 10 mL de HCl concentrado na forma de gotas, e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi filtrada e a solução resultante foi trazida para um valor de pH de 8,0 com NH3 aquosa (30%), extraída com AcOEt, seca em Na2S04 e evaporada a vácuo. O produto bruto foi tratado com acrilato de metila, conforme o procedimento para o Intermediário 1, Etapa B, de modo a proporcionar o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico. O composto (800 mg, 2,12 mmol) foi hidrolisado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-benzil-espiro[cromano- 78 2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco. 0 ácido resultante foi tratado com NH2OTHP e depois desprotegido, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapas B-C, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzi1-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, o qual foi purificado por meio de HPLC preparatória, para proporcionar 43 mg na forma de seu sal de trifluoroacetato. Y = 2% (depois de 5 etapas); LC-MS: Método E, rt = 10,3 min; (ES + ) MH+: 379; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,63 (bs, 1H) , 9,76 (bs, 1H) , 7,70 (m, 3H) , 7,56 (m, 4H) , 7,30 (m, 2H) , 6,88 (m, 1H) , 4,40 (s, 2H) , 3,30 (m, 4H) , 1,87 (m, 8H) .
Exemplo 14: (E)-3-{1'-Benzil-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il)-W-hidróxi-acrilamida
Uma mistura de cloridrato de (E)-3-{1'-benzil-4-οχο- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-17-hidróxi-acrilamida (60 mg, 0,14 mmol) e NaBH4 (17,6 mg, 0,459 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Depois de 3 horas, a solução foi evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por meio de HPLC preparatória, de modo a proporcionar o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-I7-hidróxi-acrilamida (45 mg), na forma de seu sal de trifluoroacetato. Y = 58%; LC-MS: Método E, rt = 9,2 min; (ES+) MH+: 395; 79 1H-NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 10,64 (bs, 1H) , 9,60 (bs, 1H) , 7,50 (m, 8H) , 6,89 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,30 (d, J= 16 Hz, 1H) , 4,71 (bs, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 3,25 (m, 4H) , 1,98 (m, 6H) .
Exemplo 15: (E)-3-{1'-Benzil-espiro[cromeno-2,4'- piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
ETAPA A O composto de 1'-benzil-6-bromo-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4'-piperidino] (3,0 g, 7,7 mmol, Intermediário 3) foi tratado com acrilato de metila, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa B, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-benzil-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (3,1 g). O produto bruto intermediário foi dissolvido em THF (20 mL) sob N2 e foi adicionado p-TsOH (0,15 g, 0,79 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo. Após 16 horas, a mistura foi derramada em água e foi adicionada uma solução de NaOH a 10%, até se obter um valor de pH neutro. A solução foi extraída com DCM, seca em Na2SC>4, filtrada e evaporada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna, usando DCM/MeOH (90/10) e, depois, hexano/AcOEt (70/30) como eluente, para proporcionar o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-benzil-espiro [cromeno-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (150 mg). Y = 5%; LC-MS: Método B, rt = 1,53 min; (ES + ) MH+: 37 6; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm): 7,59 (d, J=16 Hz, 1H) , 7,30 (m, 6H) , 7,14 (d, J=2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,34 (d, J= 9 80
Hz, 1H) , 6,29 (d, J=16 Hz, 1H), 5,63 (d, <7=9 Hz, 1H) , 3,78 (s, 3H) , 3, 55 (s, 2H) , 2, 61 (m, 2H), 2,54 (m, 2H) , , 2, 02 (m, 2Η) , 1,77 (m, 2H) .
ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-espiro[cromeno-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (150 mg, 0,4 mmol) foi hidrolisado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-[l'-benzil-espiro[cromeno-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (71 mg, 49%) . O produto foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzi1-espiro[cromeno-2,4'-piperidino]-6-il}- N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (73 mg, 80%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-benzi1-espiro[cromeno-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (57 mg, 96%). Y = 38% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método E, rt = 13,8 min; (ES+) MH+: 377; ΧΗ- NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 10,76 (bs, 1H), 7, 65 (m, 2H) , 7,40 (m, 7H) , 6,89 (d, 7=8 Hz, 1H), 6,59 (d, 7=10 Hz, 1H) , 6, 32 (d, 7=16 Hz, 1H), 4,37 (d, 7=5 Hz, 2H) , 3,24 (m, 4H) , 2,09 (m, 4H). 81
Exemplo 16: (E)-3-{1'-Benzil-4-acetilamino-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
ETAPA A Ácido sulfúrico (H2SO4) concentrado (2 mL) foi adicionado na forma de gotas a uma suspensão do composto de l'-benzil-6-bromo-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4'-piperidino] (1,3 g, 3,3 mmol, Intermediário 3), em CH3CN (50 mL), mantendo a temperatura entre -10°C e 0°C. A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, depois, derramada em água fria, trazida para um valor de pH básico com uma solução saturada de NaHCC>3 e extraida com AcOEt. As camadas orgânicas foram coletadas, secas em Na2SC>4, filtradas e evaporadas a vácuo. O produto bruto foi depois tratado com acrilato de metila, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa B, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-benzil-4-acetilamino-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (1,4 g, 3,22 mmol), na forma de um produto sólido branco. Y = 98%; LC-MS: Método B, rt = 1,21 min; (ES + ) MH+: 435; 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 8,22 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,59 (m, 2H) , 7,31 (m, 5H) , 6,68 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,40 (d, <7=16 Hz, 1H) , 5,07 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3, 49 (s, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H), 2,09 (m, 1H) , 1,93 (s, 3H) , 1,68 (m, 6H) . 82
ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-4-acetilamino-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (1,2 g, 2,76 mmol) foi hidrolisado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)—3—(1' — benzil-4-acetilamino-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (950 mg, 82%) . 0 produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-acetilamino-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (624 mg, 53%). Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo í, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-acetilamino-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -IV-hidróxi-acrilamida (40 mg, 7%), na forma de seu sal de cloridrato. Y = 3% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método E, rt = 9,1 min; (ES+) MH+: 436; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,72 (bs, 1H) , 10,31 (bs, 1H) , 8,35 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,63 (m, 3H) , 7,46 (m, 4H) , 6,91 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,33 (d, J=16 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4,41 (d, J=5 Hz, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,08 (m, 9H).
Exemplo 17: (E)-3-{1'-Benzil-4-benziloxiimino-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
83
Uma mistura de cloridrato de (E)-3-{1'-benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (150 mg, 0,35 mmol) , NH2OCH2Ph (94 mg, 0,76 mmol) e piridina (61 DL, 0,700 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida ao refluxo. Após 2 horas, a solução foi resfriada para a temperatura ambiente e evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi triturado com Et20/H20, 90/10, de modo a proporcionar o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-benziloxiimino-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (55 mg) , na forma de uma mistura na proporção de 70/30 de dois isómeros (sais de cloridrato). Y = 30%; LC-MS: Método D, rt = 7,5 min; (ES+) MH+: 498; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,73 (bs, 1H) , 10,49 (bs, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,60 (m, 3H) , 7,42 (m, 9H) , 7,03 (d, J=4,8 Hz, 1H) , 6,36 (d, J=16 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,18 (m, 4H) , 2,90 (s, 2H) , 2,00 (m, 4H) .
Exemplo 18: (E)-3-{l'-Benzil-4-metiloxiimino-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
Uma mistura de cloridrato de (E)-3-{1'-benzil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-I7-hidróxi-acrilamida (150 mg, 0,35 mmol), NH2OCH3-HC1 (63,5 mg, 0,76 mmol) e piridina (61 DL, 0,70 mmol) em EtOH (10 mL) foi aquecida ao refluxo. Após 2 horas, a solução foi evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi triturado com Et20/H20, 90/10, de modo a proporcionar o composto de (E)-3-{1'-benzil-4- metiloxiimino-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -N-hidróxi-acrilamida (150 mg), na forma de uma mistura na 84 proporção 90/10 de dois isómeros (sais de cloridrato). Y = 94%; LC-MS: Método E, rt = 10,8 min; (ES+) MH+: 422; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,74 (bs, 1H) , 9,03 (bs, 1H) , 7, 98 (s, 1H) , 7,50 (m, 7H) , 7,07 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6, 42 (d J= 4 6 Hz, 1H) , 4,39 (m , 2H) , 3,99 (s, 3H) , 3,14 (m, 4H) 2, 89 (s, 2H) , 2,0 6 (m, 4H) .
Exemplo 19: (E)-3-{l'-Benzil-4-hidróxiimino-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
Uma mistura de cloridrato de (E)-3-{1'-Benzil-4-οχο-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (150 mg, 0,35 mmol) , NH2OH -HC1 (53 mg, 0,7 6 mmol) e piridina (61 μΕ, 0,700 mmol) em EtOH (10 ml) foi aquecida ao refluxo. Após 2 horas, a solução foi evaporada a vácuo. O resíduo bruto foi triturado com Et20/H20, 90/10, de modo a proporcionar o composto de (E)-3-{1'-benzil-4-hidróxiimino-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (150 mg), na forma de uma mistura na proporção de 98/2 de dois isómeros (sais de cloridrato). Y = 97%; LC-MS: Método E, rt = 9,7 min; (ES + ) MH+: 408; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 11,57 (bs, 1H) , 10,71 (bs, 1H) , 10,32 (bs, 1H), 7,96 (m, 1H) , 7,52 (m, 7H) , 7,01 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,41 (d, J=16 Hz , 1H) , 4,36 (m, 2H) , 3,40 (m, 4H) , 2,85 (s, 2H) , 2,11 (m, 4H) . 85
Exemplo 20: (E)-3-{3-Oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'- piperidin]-5-il}-W-hidróxi-acrilamida
0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il[-acrílico (100 mg, 0,258 mmol, Intermediário 4, Etapa E) foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)—3—{l'— terc-butoxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H), 4 ' -piperidin]-5-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (95 mg, 98%). 0 produto foi tratado com NH20THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (89 mg, 74%) . Finalmente, a remoção dos grupos de proteção, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-N-hidróxi-acrilamida (14 mg, 23%), na forma de seu sal de cloridrato. Y = 17% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método E, rt = 4,9 min; (ES+) MH+: 289; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,74 (bs, 1H) , 8,96 (bs, 1H) , 8,80 (bs, 1H), 8,02 (dd, 7= 8, 1,6 Hz, 1H) , 7,87 (d, 7=1 Hz, 1H) , 7,52 (d, <7=16 Hz, 1H) , 7,36 (d, 7=8 Hz, 1H) , 6,46 (d, 7=16 Hz, 1H) , 3,15 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) , 1, 95 (m, 2H) . 86
Exemplo 21: (E)-3-{l'-Benzil-3-oxo-espiro[benzofuran- 2(3H),4'-piperidin]-5-il}-W-hidróxi-acrilamida
0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-3-οχο-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrilico foi obtido a partir do éster metilico do ácido (E)-3-{3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]— 5 — i1}-acrílico (247 mg, 0,76 mmol, Intermediário 4) e brometo de benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A (280 mg, 98%) . O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-benzil-3-oxo-espiro-[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (249 mg, 93%) . O ácido resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'- piperidin]-5-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (62 mg, 20%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C proporcionou o composto de (E)-3-{1'-benzil-3-οχο-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-N-hidróxi-acrilamida, na forma de seu sal de cloridrato (30 mg, 50%). Y = 9% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método D, rt = 4, 1 min; (ES+) MH+: 379 r 1H-NMR (DMSO- d6) δ (ppm) : 10,89 (bs, 1H) , 8, 0 0 (d, J= 8 Hz 1H), 7, . 65 (m , 2H) , 7,4 7 (m, 4H) , 7 ,31 (m, 1H) , 6,47 (d J=16 Hz ,, 1H), 4,42 (d, J= =4 Hz, 2H) , 3,44 (m, 2H) , 3,21 (m 2H), 2, 27 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H). 87
Exemplo 22: (E)-3-{1'-Acetil-3-oxo-espiro[benzofuran- 2(3H),4'-piperidin]-5-il}-N-hidróxi-acrilamida o. o ΌΗ o
O 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-acetil-3-οχο-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrilico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico (112 mg, 0,348 mmol, Intermediário 4) e cloreto de acetila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (100 mg, 87%) . O grupo de éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-acetil-3-οχο- espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (34 mg, 36%). O produto foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—{1'-acetil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'- piperidin]-5-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (25 mg, 56%). Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, e purificação por meio de procedimento de LC-MS, proporcionou o desejado composto de (E)—3—{1'-acetil-3-οχο- espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-W-hidróxi-acrilamida (4 mg). Y = 2% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método E, rt = 8,3 min; (ES+) MH+: 331; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,75 (bs, 1H) , 8,03 (m, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,55 (d, J=16 Hz, 1H) , 7,41 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6,49 88 (d, <7=16 Hz, 1H) , 4,43 (bs, 1H) , 3,58 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H), 2,11 (s, 3H) , 1,92 (m, 4H) .
Exemplo 23: (E)-3-{1'-Benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran- 2(3H),4'-piperidin]-5-il}-N-hidróxi-acrilamida
O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrilico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]— 5 — i1}-acrílico (100 mg, 0,309 mmol) e cloreto de benzoíla, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (110 mg, 91%) . O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3—{1'-benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (62 mg, 59%) . O produto foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (48 mg, 61%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionou o composto de (E)—3—{l'— benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran-2 (3H),4'-piperidin]-5-il}-IY-hidróxi-acrilamida (14 mg, 35%). Y = 11% (depois de 4 etapas) LC-MS: Método E, rt = 12,8 min; (ES+) MH+: 393; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,70 (bs, 1H) , 7,99 (d, J= 8 Hz, 89 1Η), 7,86 (s, 1H), 7,48 (m, 6H) , 7,37 (d, J=8 Hz, 1H) , 6,45 (d, J=16 Hz, 1H), 3,50 (m, 4H), 1,83 (m, 4H).
Exemplo 24: (E)-3-{1'-Etiloxicarbonil-3-oxo-espiro- [benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-N-hidróxi-acrilamida
O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]— 5 — i1}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico (29 mg, 0,090 mmol, Intermediário 4) e formiato de cloroetila , de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido (30 mg, 93%) . O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]-5-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (28 mg, 97%) . O ácido resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{l'-etiloxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H) , 4 ' -piperidin]-5-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (28 mg, 77%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-etiloxicarbonil-3-oxo-espiro [benzofuran-2 (3H) , 4 ' -piperidin] -5-il} -N-hidróxi-acrilamida, na forma de seu sal de cloridrato (10,9 mg, 48%) . Y = 34% (depois de 4 etapas); 90 LC-MS: Método B, rt = 1,24 min; (ES + ) MH+: 361; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,80 (bs, 1H) , 8,03 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,55 (d, J=16 Hz, 1H) , 7,40 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J=16 Hz, 1H), 4,12 (q, J=7 Hz, 2H), 4,06 (bs, 2H) , 3,24 (bs, 2H) , 1,76 (m, 4H) , 1,26 (t, J=7 Hz, 3H) .
Exemplo 25: (E)-3-{1'-Benzil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H- (1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
ETAPA A
Uma mistura de 5-bromo salicilamida (2,5 g, 11,6 mmol), N-BOC-4-piperidona (2,30 g, 11,6 mmol) e pirrolidina (0,96 mL, 11,6 mmol) em tolueno (40 mL) foi aquecida ao refluxo sob atmosfera de N2. Após 3 horas, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, derramada em água e extraida com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solução de NaOH 2M (150 mL) e depois com HC1 2M (150 mL) , seca em Na2SC>4, filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna, usando DCM/MeOH, na proporção de 90/10 como eluente, para proporcionar 1,82 g do éster terc-butílico do ácido 6-bromo-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-1'-carboxilico, na forma de um produto sólido branco (40%) . A reação com acrilato de metila, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa B, proporcionou o éster metilico do ácido (E)—3—{1' — terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrilico (1,3 g, 71%), na forma de um produto sólido amarelo. 91 LC-MS: Método B, rt = 1,91 min; (ES+) MH+: 403; 1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 8,81 (s, 1 H) , 8,03 (d, J=2,35 Hz,
1 H) , 7, 93 (dd, J= 8,66 , 2,20 Hz, 1 H) , 7, 68 (d, . J= = 16, 14 Hz, 1 H) , 7, 12 (d, J= 8,51 Hz, 1 H), 6,57 (d, J= = 16, 14 Hz, 1 H) , 3, 74 - - 3 , 82 (m, 2 H) , 3,73 (s, 3 H) , 3,00 - 3, 24 (m, 2 H) , 1, 87 - - 2 ,12 (m, 2H), 1 ,60 - 1,84 (m, 2H), 1, 41 (s, 9H) • ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (1,20 g, 3,0 mmol) foi desprotegido com HC1, de acordo com o procedimento de preparação do Intermediário 1, Etapa C, proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (694 mg), na forma de seu sal de cloridrato. Y = 69%; LC-MS: Método B, rt = 0,84 min; (ES+) MH+: 303; ΧΗ- -NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9,20 (s, 1H) , 9, 01 (bs, 1H) , 8,08 (d , J=2 Hz, 1H) , 8,0 0 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H) , 7,72 (d, J=16 Hz , 1H), 7,21 (d, J=8 Hz, 1H) , 6, 63 (d, J= 16 Hz, 1H) , 3,76 (s , 3H), 3,30 (bs, 2H) , 3,16 (bs, 2H) , 2,26 (bs, 2H) , 2,09 (bs, 2H) .
ETAPA C O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (0,28 g, 0,83 mmol) e brometo de benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 92 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (145 mg, 45%). 0 éster metilico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (110 mg, 79%). O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (50 mg, 36%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il} -I7-hidróxi-acrilamida (12 mg, 27%), na forma de seu sal de cloridrato. Y = 3% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método E, rt=8,3 min; (ES+) MH+: 394 1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 10,78 (bs, 1H) , 9,96 (bs, 1H) , 9,16 (m, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 7,87 (m, 1H) , 7,66 (m, 6H) , 7,15 (d, J=2 Hz, 1H), 6,46 (d, J=16 Hz, 1H), 4,42 (bs, 2H), 3,30 (m, 4H) , 2,36 (m, 2H) , 2,12 (m, 2H) .
Exemplo 26: (E)-3-{l-Benzil-3',4'-diidro-4'-oxo- espiro[piperidino-4,2'(1Ή)-quinazolino]-6'-il}-W-hidróxi-acrilamida
o ΌΗ
O 93
ETAPA A
Anidrido isatóico (5,0 g, 21 iranol) foi dissolvido NH3 aquosa (30%) e agitado à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura foi derramada em água e extraida com DCM, seca, filtrada e evaporada a vácuo, de modo a proporcionar o composto de 2-amino-5-bromo-benzamida (4,5 g, 100%), o qual foi usado sem qualquer purificação posterior. LC-MS: Método B, rt = 1,19 min; (ES+) MH+: 216; 1H-NMR (CDC13) δ (ppm) : 7,40 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,22 (dd, J= 8, 2 Hz, 1H) , 6,50 (d, J=8 Hz, 1H) , 5,62 (bs, 2H) .
ETAPA B O composto de N-benzil 4-piperidona (1,76 g, 9,3 mmol) e H2SO4 concentrado (2 gotas) foram adicionados a uma solução de 2-amino-5-bromo-benzamida (2 g, 9,3 mmol) dissolvida em ácido acético (15 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, depois, derramada em água gelada e trazida para um valor de pH de 8-9 com NaHC03 saturado. O precipitado branco foi filtrado e lavado com água, proporcionando 1,05 g do composto de l-benzil-6'-bromo-3',4'-diidro-espiro[piperidino-4,2'(l'H)-quinazolino]-4'-ona. LC-MS: Método B, rt = 1,16 min; (ES+) MH+: 387; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 8,19 (bs, 1H) , 7,66 (d, J=2 Hz, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,00 (s, 1H) , 6,85 (d, J=8 Hz, 1H) , 3,53 (s, 2H) , 2,70 (t, J= 6 Hz, 1H) , 2,59 (m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 2,38 (t, J=6 Hz, 1H), 1,82 (m, 4H). 94 ETAPA C 0 éster terc-butílico do ácido (E)-3-{l-benzil-3', 4 ' -diidro-4'-oxo-espiro[piperidino-4,2'(1Ή)-quinazolino]- 6'-il}-acrílico foi sintetizado, partindo do composto de 1-benzil-6'-bromo-3',4'-diidro-espiro[piperidino-4,2'(1Ή)-quinazolino]-41-ona (600 mg, 1,55 mmol) e acrilato de terc-butila, de acordo com o procedimento descrito para o Intermediário 1, Etapa B, proporcionando 486 mg do produto. Y = 72%; LC-MS: Método B, rt = 1,43 min; (ES+) MH+: 434; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 7,80 (m, 1H) , 7,65 (dd, J= 6, 1 Hz, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 7,38 (m, 5H) , 6,90 (d, J= 8 Hz, 1H), 6,24 (d, J= 16 Hz, 1H) , 3, 64 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 1,83 (m, 4H), 1,50 (s, 9H) .
ETAPA D O éster terc-butílico do ácido (E)-3-{l-benzil-3', 4 ' -diidro-4'-oxo-espiro[piperidino-4,2'(1'H)-quinazolino]-6'-il}-acrílico (480 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DCM (5 mL) e TFA (0,82 mL) . O ácido (E) —3—{1 — benzil-3',4'-diidro-4'-oxo-espiro[piperidino-4,2'(1' H) -quinazolino]-6'-il}-acrílico foi recuperado na forma de um produto sólido branco, após evaporação a vácuo (520 mg, 98%) . O produto bruto foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{l-benzil-3',4'-diidro-4'-oxo-espiro-[piperidino-4,2'(1'H)-quinazolino]-6'-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (12 mg, 3%). Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionou o composto de 95 (Ε)-3-{l-benzil-3', 4 '-diidro-4'-οχο-espiro[piperidino- 4,2' (1 Ή)-quinazolino]-6'-il}-W-hidróxi-acrilamida (10 mg, 93%), na forma de seu sal de cloridrato. Y = 2% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método E, rt = 7,5 min; (ES+) MH+: 393; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 11,05 (bs, 1H) , 10,36 (bs, 1H) , 8,50 (m, 2H) , 7,64 (m, 5H) , 7,09 (m, 1H) , 6,81 (m, 1H) , 6,30 (m, 1H) , 5,80 (bs, 1H) , 3,32 (m, 6H) , 2,15 (m, 4H) .
Exemplo 27: (E)-3-{l'-Pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-Pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi obtido mediante reação do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (1,32 g, 3,92 mmol, Intermediário 1) com 2-cloro-pirimidina (0,536 g, 4,70 mmol) e TEA (1,36 ml, 9,8 mmol) em 20 mL de tolueno aquecido ao refluxo por 8 horas. Os sais formados foram então filtrados, o solvente removido a vácuo e o composto intermediário foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: hexano/AcOEt, 7:3 para AcOEt), proporcionando um produto sólido branco (530 mg, 36%) . O éster metílico foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico na forma de um produto sólido amarelo (400 mg, 80%) . O ácido resultante foi tratado com 96 NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E) pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um óleo amarelo (180 mg, 35%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-[l'-pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida (50 mg, 34%). Y = 3% (depois de 4 etapas) LC-MS: Método E, rt = 10,8 min; (ES+) MH+: 381; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,65 (bs, 1H) , 9,07 (bs, 1H) , 8,40 (m, 2H) , 8,04 (m, 1H) , 7,83 (d, J= 8 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 1 6 Hz, 1H) , 7, 19 (d, J= 8 Hz, 1H) , 6, 66 (t, <7=4, 1H) , 6,46 (d, J=16 Hz, 1H) , 4 ,41 (d, J=13 Hz, 2H) , 3,40 (m, 2H) , 2, 94 (s, 2H) , 1, 99 (d, J- =13 Hz, 2H) , 1,74 (t, J=10 Hz, 2H) .
Exemplo 28: (E)-3-{l'-(2-Metil-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O composto do titulo foi preparado a partir do éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e brometo de 2-metil-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método I rt = 1,89; (ES+) MH+: 407; 2H NMR (DMSO-de) δ (ppm): 7,77-7, 86 (m, 1H) , 7, 69-7,77 (m, 1H), 6, 85-7,33 (m, 6H) , 6,37 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 2,82 (s, 2H) , 2,52-2, 60 (m, 2H) , 2,34-2,46 (m, 2H) , 97 2,32 (s, 3H), 1,80-2,03 (m, 2H), 1,40-1,78 (m, 2H).
Exemplo 29: (E)-3-{l'-(3-Metil-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o
H n*oh 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4 ' -piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e cloreto de 3-metil-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método G, rt = 1,36; (ES+) MH+: 407; XH NMR (DMSO-de 373K) δ (ppm): 7, 90 (d, J=2,35 Hz, \—1 co (dd, J=8,51, 2,35 Hz, 1H) , 7,38- 7,50 (m, 3H), 7,34 (t, J=7,34 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H) , 7,12 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,52 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 3,22 (bs, 4H) , 2, 91 (bs, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 2,13-2,25 (m, 4H) .
Exemplo 30: (E)-3-{l'-(4-Metil-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o O composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e cloreto de 4-metil-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. 0 composto do 98 título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método G, rt = 1,35; (ES+) MH+: 407; NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 7, 85 (s, 1H) , 7, 63- -7,81 (m, 1H) , 7,38 (d , J=15,85 Hz, 1H) , 7, 18 (m, 2H) , 7, 11 (m, 2H) , 7,08 (d, J=1 .1,15 Hz, 1H) , 6,44 (d, J= 15,55 Hz, 1H) , 3,44 (s, 2H) , 2, 82 (s, 2H) , 2,55 (bs , 2H) , 2,28- -2,41 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,79-2,03 (m, 2H), 1,55-1, 80 (m, r 2H)
Exemplo 31: (E)-3-{1'-(2-Metóxi-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida o'
o o O composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e brometo de 2-metóxi-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método G, rt = 1,29; (ES+) MH+: 423; ΧΗ NMR (DMSO-d e) § (ppm) : 7,79 (d, J=2, 05 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= 8, 51, 2 , 05 Hz, 1H) , 7,14-7, 42 (m, 3H) , 7, .05 (d, J= =8,51 Hz, 1H) r 6,96 (d, J=7, 92 Hz, 1H) , 6, 91 (td, , J=7 ,41, 1,03 Hz, 1H) r 6,36 (d, J=15, ,55 Hz, 1H) , 3, 77 (s, 3H) , 3,49 (s, 2H) , 2, 82 (s, 2H) , 2,53-2,65 (m, 2H) , 2,32- -2,46 (m, 2H) , 1,81 -2, 03 (m, 2H) , 1,59 -1,81 (m, 2H) . 99
Exemplo 32: (E)-3-{1'-(3-Metóxi-benzil)-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida i
o o 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e cloreto de 3-metóxi-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método G, rt = 1,29; (ES+) MH+: 423; 1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,77 (d, J=l,76 Hz, 1H) , 7,72 (dd,
o J= 8, 80, 2,35 Hz , 1H) , 7,22 (t, J=8,0 7 Hz, 1H) i, 7,17 (d, J=15 , 85 Hz, 1H) , 7,03 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6, 61-6,96 (m, 3H) , 6, 35 (d, J-- =15,85 H z, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3, 47 (s, 2H) , 2,82 (s , 2H) , 2 ,52-2,64 (m, 2H), 2,27-2,45 (m, 2H) , 1 , 82- 2,04 (m , 2H) , 1, 58-1,81 (m, 2H) . Exemplo 33 . (E) -3- -(4-Metóxi-benzil) -4- -oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
OH 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e brometo de 4-metóxi-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. 100 LC-MS: Método G, rt = 1,28; (ES+) MH+: 423; ΧΗ NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 7,7 '9 (d, J= 1, ,76 Hz, 1H) , 7, 73 (dd, J= 8, 80, 2,35 Hz, 1H) , I ', 14- -7,29 (m, 3H) , 7, . 04 (d, J= 8,51 Hz, 1H) , 6, 87 (m, 2H) , 6, 35 (d, J=15 , 85 Hz, 1H) , 3 ,73 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , , 2,81 (s, 2H) , 2,52-2, r 60 (m, 2H) , 2 ,29- 2,41 (m, 2H) , 1,82 -1, 97 (m, 2H) , 1, 60- 1,7 9 (m , 2H) .
Exemplo 34: (E)-3-{1'-(2-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O O
H
%H 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4 ' -piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e brometo de 2-fluoro-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC -MS : Método I, rt = 1, 72; (ES +) MH+: 411; XH NMR (1 DMSO-d6) δ (ppm) : 7, 78 (d, J=l, 91 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= =8, 6 6, 1,91 Hz, 1H) , 7, 41 (td, J= =7,5 6 , 1,91 Hz, 1H) , 7,24- 7, 36 (m, 1H), 7, 08-7 , 25 (m , 3H) , 7,03 (d, J =8, 51 Hz, 1H) , 6, 35 (d, J=15,26 Hz, 1H) , 3 ,55 (s, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 2,53- 2, 67 (m, 2H), 2, 31-2 ,46 (m , 2H) , 1,81 -2,02 (m, 2H) , 1,58- 1, 81 (m, 2H) . 101
Exemplo 35: (E)-3-{1'-(3-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e brometo de 3-fluoro-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método G, rt = 1,24; (ES+) MH+: 411; XH NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7,90 (d, J=2,05 Hz, 1H), 7,78 (dd, J=8,51, 2,35 Hz, 1H), 7,38-7,58 (m, 4H) , 7,16-7,31 (m, 1H) , 7,12 (d, J= 8,80 Hz, 1H) , 6,52 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 4,31 (bs, 2H) , 3,20 (bs, 4H) , 2,91 (bs, 2H) , 2,11-2,26 (m, 4H) .
Exemplo 36: (E)-3-{l'-(4-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il)-W-hidróxi-acrilamida
o o O composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e cloreto de 4-fluoro-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método G rt = 1,27; (ES+) MH+: 411; 102 NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 7,79 (d, J=l,47 Hz, 1H) , 7,68-7,76 (m, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,21 (d, J=16,43 Hz, 1H) , 7,13 (m, 2H) , 7,04 (d, J= 8,51 Hz, 1H) , 6,35 (d, J=16,14 Hz, 1H) , 3,48 (s, 2H) , 2,82 (s, 2H) , 2,55-2,60 (m, 2H) , 2,29-2,43 (m, 2H) , 1,82-1, 97 (m, 2H) , 1,61-1,79 (m, 2H) .
Exemplo 37: (E)-3-{1'-(2-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
Cl
o o O composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4 ' - piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e brometo de 2-cloro-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. O composto do título foi obtido na forma de seu sal ( de cloridrato • LC-MS: Método G, rt = 1, 2 9; (ES + ) MH+: 427 r XH NMR (DMSO-' d6) δ (ppm) : 7, 79 (d, J=l, 7 6 Hz, 1H), 7 ,73 (dd J= 8, 66, 2,20 Hz, 1H) , 7, 49 (dd, J-- =7,4 8 , i, , 91 Hz, 1H), 7 ,38 7,46 (m, 1H) , 7,24-7 ',37 (m, , 2H) , 7,19 (d, J= =15,55 Hz, 1H) 7,06 (d ., J= 8, 51 Hz, 1H) , 6, 36 (d, J=15 , 85 Hz, 1H) , 3, 60 (s 2H) , 2, 83 (s , 2H) , 2,55-2, r 67 (m, 2H) , 2 ,37- -2,48 (m, 2H) 1,84 -2, 02 (m, 2H) , 1 , 62- 1, 83 (m, 2H) .
Exemplo 38: (E)-3-{1'-(3-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
Cl
O H N.
OH
O 103 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e brometo de 3-cloro-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método G, rt = 1,37; (ES+) MH+: 427; 1r NMR (DMSO-d6 373K) δ (ppm): 7,91 (d, J=2,35 Hz, 1H), 7,78 (dd, 7=8,51, 2,35 Hz, lH)f lfll (Sf iH), 7,52-7,62 (m, 1H), 7 / 3 δ 7,52 (nif 3H) , 7 1 9 / < το on π ilj\ r ci t ^ (d, J= 8,80 Hz, 1H) , 6,51 (d, (bs, 2H) , 3,18 (bs, 4H) , 2,91 (bs, J=15, 8 5 Hz, 1H) , 4,28 2H), 2,04-2,25 (m, 4H).
Exemplo 39: (¾) r „ , , 3"{1'-(4-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4 ' -ριρθπ,^χ '6-il}-W-hidróxi-acrilamida
Cl
OH O composto do títux metílico do áciçj piperidino] -6-il}-ac^· (Intermediário 1) e foi preparado a partir do éster (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-c° (sal de cloridrato) com o procedimento ^ ^to de 4 cloro benzila, de acordo >C;cito no Exemplo 2. 0 composto do título foi obtido na -p 1 LC-MS: Método G, rt a de seu sal de cloridrato. lti NMR (DMS0-d6) δ m) . 41; (ES + ) MH+: 427; 7, 65-7,79 (m, 2H) , 7,28-7,42 (m, 4H) , 7,08 (d, J=16,x4 6,31 (d, <7=15,55 Hz, 7H) , 7,01 (d, 7-8,22 Hz, 1H) , 3,49 (s, 2H) , 2,81 (s, 2H) , 2,54- 2,59 (m, 2H) , 2,31-2, 1,78 (m, 2 H). (m, 2H) , 1,84-1, 97 (m, 2H) , 1,62- 104 44
Exemplo 40: (E)-3-{l'-(Piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O 0
ETAPA A
Uma suspensão de éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (150 mg, 0,44 mmol, Intermediário 1) em DCM (7 mL) foi tratada com TEA (0,49 mL, 3,52 mmol) e cloridrato de 2-(clorometil)piridina (145 mg, 0,89 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Uma quantidade catalítica de Kl foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois lavada com água e salmoura, seca e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NfUOH, 96:4:0,2), proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (136 mg). Y = 78%; NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 8,48 (ddd, J=4,70, 1,76, 0, 88 Hz, 1H) , 7, 99 (dd, , J= 6, 46, 2,05 Hz, , 1H), 7,97 (d, J~- =2, 35 Hz, 1H) , 7,75 (td, J=7,' 70, 1, 91 Hz, 1H) , 7,66 (d, J=. 15, 85 Hz, 1H) , 7,44 (d, J=7,63 Hz, 1H) , 7, 25 (ddd, J=7,41, 4 , 92 , 1,17 Hz, 1H), 7 ,10 (d, J= 9,39 Hz, 1H) , 6,55 (d, J= 16, 14 Hz j r 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3, 63 (s, 2H) , 2( r 86 (s, 2H) , 2, 54- -2, 68 (m, 2H) , 2,35 -2,4' 7 (m, 2H) , 1, . 85- 2,01 (m, 2H), 1, 76 (ddd, J=14 ,38, 1 0,86 , 4,11 Hz, 2H) . 105
ETAPA B
NaOH 4M (0,104 mL, 0,416 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metilico do ácido (E)-3-{1'-(piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (136 mg, 0,347 mmol) em dioxano (2 mL) e água (1 mL) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O pH foi trazido para o valor de 5 com HC1 1M, a mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi introduzido em um tubo tipo cartucho SCX. Após lavagem com MeOH, o ácido (E)-3-{1'-(piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi eluído com NH4OH a 3% em MeOH. O composto bruto (134 mg) foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação. Y = quantitativo.
ETAPA C O ácido (E)-3-{1(piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (133mg, composto bruto da Etapa B) foi dissolvido em DCM (4 mL) e TEA (0, 098 mL, 0,704 mmol). Em seguida, foram adicionados os compostos de EDC (101 mg, 0,53 mmol) HOBT (71 mg, 0,53 mmol) e NH2OTHP (49 mg, 0,42 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois fracionada em água e DCM. A fase orgânica foi seca em Na2S04 e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 96:4:0,2) e o composto resultante de (E)-3-{1'-(piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -17- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida foi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et20 por 4 horas. 0 precipitado foi filtrado e lavado com DCM, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-(piridin-2-ilmetil)-4-oxo- espiro [cromano-2,4 ' -piperidino] - 6-il} -i7-hidróxi-acrilamida 106 na forma de seu di-cloridrato (66 mg, pó branco). Y = 41% (2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 0,98; (ES+) MH+: 394; XH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10, 94 (bs, 1H) , i 3, 69 (ddd, J= =4 ,77, 1, 69 , o , 88 Hz, 1H) , 7,96 (td, J=7, 92, 1, r 7 6 Hz, 1H) , 7, 90 (d, J=2 , 05 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J= 8, 66, 1, ,91 Hz, 1H) , 7,72 (d, J=1 ,92 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J=7, 63, 4, 99, 1,17 Hz, 1H) , 7,44 (d , J= 15,85 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8, 51 Hz, 1H) , 6,4 6 (d, J=15 , 85 Hz, 1H) , 4,56 (s, 2H) , 3, 23 -3, 48 (m, 4H) , 2, 9 6 (s, 2H) , 1, 94-2 ,36 (m, 4H).
Exemplo 41: (E)-3-{l'-(Piridin-3-ilmetil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o O composto do titulo foi preparado a partir do éster metilico do ácido (E) - 3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4 ' -piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e cloridrato de 3-(clorometil)piridina, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de di-cloridrato . LC-MS: Método G, rt = 2,12 ; (ES + ) MH+: 3 94; 1ti NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 11,93 (bs, 1H) , 11,58 (bs, 1H) 9,03 (d, J=1,47 Hz, 1H) , 8,84 (dd, J= 5,28 , 1,17 Hz, 1H) 8,54 (d, J=7,92 Hz, 1H) , 7,74-7,99 (m, 3H) , 7,45 (d J=15, 85 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,46 (d, J=15,55
Hz, 1H), 4,54 (bs, 2H) , 3, 04-3, 53 (m, 4H) , 2,89 (s, 2H) , 2,04-2,32 (m, 4H). 107
Exemplo 42: (E)-3-{1'-(Piridin-4-ilmetil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4 ' -piperidino] -6-il}-íí-hidróxi-acrilamida
o o 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e cloridrato de 4-(clorometil)piridina, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de di-cloridrato. LC-MS: Método G, rt = 1,72; (ES+) MH+: 394; XH NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 12,26 (bs, 1H) , 11,92 (bs, 1H) , 8,75-9, 05 (m, 2H) , 8, 08-8,35 (m, 2H) , 7,72-8,02 (m, 2H) , 7,44 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,17 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,45 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 3,28 (bs, 4H) , 2,89 (bs, 2H) , 2,20 (bs, 4H) .
Exemplo 43: (E)-3-{1'-Metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida o
o o
ETAPA A TEA (0,185 mL, 1,33 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,067 mL, 0,88 mmol) foram adicionados a uma suspensão de éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (150 mg, 108 0,44 mmol, Intermediário 1) em DCM (3 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 97:3), proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{l'-metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (162 mg). Y = 97%;
1H NMR (CDCl3-d) δ (ppm) : 8,05 (d, J=2,35 Hz, 1H) , 7, 68 (dd, J=8,61, 2,35 Hz, 1H) , 7,65 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,04 (d, J=8, 8 0 Hz, 1H) , 6,40 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 3, 82 (s, 3H) , 3, 60-3,72 (m, 2H) , 3,14 (td, J=12,03, 2,64 Hz, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,78 (s, 2H) , 2,09-2,29 (m, 2H) , 1,73 -1, 93 (m, 2H) . ETAPA B O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (162 mg, 0,42 mmol) foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (147 mg, 96%). O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionou o produto bruto, o qual foi purificado por meio do procedimento de LC-MS preparatória, proporcionando 35 mg do composto de (E)-3-{1'-metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano- 109 2,4' -piperidino] -6-il} -iV-hidróxi-acrilamida. Y = 21% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,24; (ES+) MH+: 381; 2H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,65 (bs, 1H) , 7,90 (d, J=2,05 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 8,66, 1,91 Hz, 1H) , 7,44 (d, J=15,85 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,42 (d, J=15,55 Hz, 1H) , 3,32-3,48 (m, 2H) , 2,98-3,16 (m, 2H) , 2,82-2, 98 (m, 5H) , 1,93-2,14 (m, 2H) , 1, 67-1, 93 (m, 2H) .
Exemplo 44: (E)-3-{l'-Fenilsulfonil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e cloreto de fenilsulfonila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 43. O composto do título foi triturado com Et20 e isopropanol, sendo obtido na forma de um produto sólido branco. LC-MS: Método G, rt = 1,78; (ES+) MH+:443; 2H NMR (DMSO-de) δ (ppm): 10,64 (bs, 1H) , 7,86 (d, J=2,05 Hz, 1H) , 7,55-7,82 (m, 6H) , 7,40 (d, J=15, 85 Hz, 1H) , 6,84 (d, J=8,80 Hz, 1H) , 6,38 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 3,43-3,58 (m, 2H) , 2,84 (s, 2H) , 2,61 (td, J=ll,81, 1,91 Hz, 2H) , 1,91-2,09 (m, 2H) , 1,68-1,91 (m, 2H) . 110
Exemplo 45: (E)-3-{1'-(3-Fenil-propil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
Os compostos de TEA (0,185 mL, 1,33 mmol) e (3- bromopropil)benzeno (0,134 mL, 0,88 mmol) foram adicionados a uma suspensão de éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (sal de cloridrato) (150 mg, 0,44 mmol, Intermediário 1) em DCM (3 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, depois, sob refluxo por 18 horas. O solvente foi removido e a mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 97:3), proporcionando o éster metilico do ácido (E)—3—{1' — (3 — fenil-propil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -acrílico (173 mg), na forma de um óleo amarelo. Y = 94%.
ΕΤΑΡΆ B O éster metilico do ácido (E)-3-{1'-(3-fenil-propil)-4-oxo-espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (173 mg, 0,41 mmol) foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1(3-fenil-propil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (165 mg, 98%). O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'—(3-fenil-propil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]- 111 6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. A remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionou o sal de cloridrato do composto de (E)-3-{1'-(3-fenil-propil)1-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, na forma de um produto sólido branco (48 mg). Y = 26% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,41; (ES+) MH+:421; XH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 7,81 (d, J=2,05 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J=8, 80, 2,05 Hz, 1H) , 7, 09-7,38 (m, 6H) , 7,05 (d, J= 8,80
Hz, 1H) , 6,37 (d, J= =15, 85 Hz, 1H), 2,82 (s, 2H) , 2,53-2, 65 (m, 4H) , 2,13-2,45 (m, 4H) , 1,82-1,98 (m, 2H) , 1,54-1, 81 (m, 4H) .
Exemplo 46: (E)-3-{1'-Etilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida o
o o
ETAPA A
Os compostos de TEA (0,185 mL, 1,33 mmol) e isocianato de etila (38 mg, 0,53 mmol) foram adicionados a uma suspensão de éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4 '-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (150 mg, 0,44 mmol, Intermediário 1) em DCM (4 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora e meia. A mistura foi fracionada em NaHC03 aquoso (solução saturada) e DCM, e a fase orgânica foi seca em Na2S04 e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 97:3:0,3), proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-etilcarbamoil-4-oxo- 112 espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (150 mg). Y = 92%; 2h nmr (DMSO-d6) δ (ppm) : 7, 99 (d, J= 2, 05 Hz, 1H), 8, 00 (dd, J= 7, 34, 2, 35 Hz, 1H), 7, 67 (d, J- = 16, 14 Hz, 1H) , 7 ,13 (d, <7=9, 39 Hz, 1H) , 6, ,56 (d, J = 16 ,14 Hz, 1H), 6, ,47 (t, J= :5,28 Hz, 1H) r 3, 72 (s, 3H) , 3, 46- 3, 87 (m , 2H) , 2,96-3 ,20 (m, 4H) , 2, 88 (s, 2H) , 1,74- -1, 98 (m, 2H) , 1,46- •1,73 (: m, 2H) , 1,01 (t , J =7,04 Hz , 3H) . ETAPA B NaOH 4M (0 , 148 mL, 0,591 mmol) foi adi cionado a uma solução de éster metílico do ácido (E)-3-{1'-etilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (220 mg, 0,591 mmol) em dioxano (3 mL) e água (3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma nova quantidade de NaOH 4M (0,073 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por mais 2 horas. O dioxano foi removido a vácuo e o resíduo foi acidificado com HC1 2M. O precipitado resultante foi filtrado, proporcionando o ácido (E)-3-{l'-etilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}- acrílico. 0 composto bruto (163 mg) foi dissolvido em uma mistura de DCM (3 mL) e TEA (0,12 6 mL, 0,91 mmo1) . Os compostos de EDC (174 mg, 0, 91 mmol) e HOBT (61 mg, 0,45 mmol) foram adicionados a uma temperatura de 0°C e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. O composto de NH2OTHP (66 mg, 0,56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, depois, lavada com uma solução aquosa a 5% de NaHC03. A fase orgânica foi lavada com água, seca em Na2SC>4 e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 97:3:0,3) e o composto resultante de (E)-3-{1'-etilcarbamoil-4-oxo- 113 espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida foi dissolvido em DCM e tratado com HCl 4M em dioxano por 2 horas. 0 precipitado foi filtrado e lavado com DCM, proporcionando o composto do titulo na forma de um pó amarelo claro (118 mg). Y = 53% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,09; (ES+) MH+:374; NMR (DMSO- -d6) δ (ppm) : 7,89 (d, 7=2, 05 Hz, 1H), 7, 78 (dd, 7= 8, 66, 1, 61 Hz , i H) , 7,43 (d, <7=15, 85 Hz, 1H), 7, ,12 (d, 7= 8, 80 Hz, 1H) , • 6 ,43 (d, 7= 15,85 Hz r 1H) , 3,52-3, 80 (m, 2H) , 3/ ,06- 3, 21 (m, 2H) , . 3, 04 (q, 7= 7, 34 Hz, 2H), 2, r 87 (s, 2H) , 1, . 73- 1, 97 (m, 2H) , 1,41- 1,72 (m, 2H) , 1 ,00 (t, 7= 1,19
Hz, 3H).
Exemplo 47: (E)-3-{1'-Benzilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida o
o o O composto do titulo foi preparado a partir do éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (na forma de sal de cloridrato) (Intermediário 1) e isocianato de benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46. O composto do título foi obtido na forma de um pó amarelo claro. LC-MS: Método G, rt = 1,64; (ES+) MH+:436; XH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10, 20- -10,33 (m, 1H) , 7, 89 (d, 7=2, 05 Hz, 1H), 7,78 (dd , 7=8 ,80 , 1,76 Hz, 1H) , 7, 43 (d, <7=15 , 85 Hz, 1H) , 7 ,16-7, 35 (m r 5H), 7, . 13 (d, J~- =8, 51 Hz, 1H) , 6, 43 (d, 7= =15, 55 Hz, 1H) , 4, 24 (s, 2H) , 3, 64- -3, 90 (m, 2H) , 3, 03-3,31 (m, 2H) , 2,88 (s, 2H) , 1,79 -2,00 (ir d 2H) , 1,52-1,77 (m, 2H). 114
Exemplo 48: (E)—3—{1'-Fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida o A-,
OH H |^,0. 0 composto do título foi preparado a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (Intermediário 1) e isocianato de fenila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 46. 0 composto do título foi cristalizado a partir de CH3CN e obtido na forma de um produto sólido branco. LC-MS: Método G, rt = 1,64; (ES+) MH+:422; NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,65 (s, 1H) , 8,52 (s, 1H) , 7,91 (d, <7=2,05 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J=7, 92, 1,76 Hz, 1H) , 7,35- 7,59 (m, 3H) , 7,19- -7,28 (m, 2H) , 7,16 (d, J= =8,51 Hz, 1H) , 1 00 r- yo -7,02 (m, 1H) , 6,42 (d, <7=15, 26 Hz, 1H) , 3,76- -4,02 (m, 2H) , 3, 14 -3, 34 (m, 2H) , 2, 91 (s, 2H) , 1,85- 2,06 (m, 2H) , 1,58-1,84 (m, 2H).
Exemplo 49: (E)-3-{1'—[2-(lH-Indol-3-il)etil]-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
Os compostos de TEA (0,46 mL, 3,3 mmol) e 3-(2-bromoetil)-lH-indol (193 mg, 0,863 mmol) foram adicionados a uma 115 suspensão de éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (220 mg, 0,66 mmol, Intermediário 1) em DCM (5 mL) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente de DCM foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DMF e aquecido à temperatura de 60°C durante a noite. A mistura foi fracionada em água e AcOEt e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas coletadas foram secas Na2S04 e evaporadas. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NfUOH, 94:6:0,2), proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(lH-indol-3-il)etil]-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (130 mg). Y = 45%; NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,73 (bs, 1H) , 7, 92-8,02 (m, 2H) ,
7, 67 (d, J=16, 14 Hz r 1H), 7, 50 (d, J=7, 92 Hz, 1H) , 7, 32 (d, J=7,92 Hz , 1H) , 7,0 8- 7,18 (m, 2H) , 7,00 -7 ,09 (m, 1H) , 6, 89- 7,01 (m, 1H) , 6, 56 (d L, J= 16, 14 Hz, 1H) , 3 ,72 (s, 3H) , 2, 78- 2, 99 (m, 4H) , 2 ,59- -2 ,78 (m, 4H) , 2,35- 2, 48 (m, 2H) , 1, 86- 2,06 (m, 2H) , 1, 63- 1, 8 6 (m, 2H) . ETAPA B O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(lH-indol-3- il)etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1} — acrílico (129 mg, 0,29 mmol) foi hidrolisado com NaOH 4M, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-[2-(lH-indol-3- il)etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (109 mg, 87%). O produto foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-[2-(lH-indol-3-il)etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- 116 (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. A remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionou o composto de (E)—3—{1' — [2-(lH-indol-3-il)etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-IV-hidróxi-acrilamida, o qual foi purificado pelo procedimento de LC-MS preparatória, sendo obtido na forma de seu sal de trif luoroacetato (37 mg, sólido branco) . Y = 26% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,38; (ES+) MH+:446; NMR (DMSO-d e) δ (ppm) : 10, . 96 (bs, 1H) , 10, 67 (bs, 1H) , 9, 39 (t >s, 1H) , 9, 0 3 (bs, 1H) , 7, 80-7, 98 (m , 2H) , 7,62 (d, J= =7, 92 Hz, 1H) , 7, 46 (d, J=1 5,85 Hz, 1H) , 7,38 (d, J= =7, 92 Hz , 1H) , 7 ,26 (d, J=2,3 5 Hz, 1H) , 7, 1E ) (d, J= 8,51 Hz, 1H) , 7, 08-7, 16 (m, 1H) , 7,03 (t , J- =6, 90 Hz, 1H) , 6, 44 (d, J= =16, 14 Hz 1H), 3,52-3, , 69 (m, 2H) , 3,19 '-3,36 (m, 4H) , 3, 04-3, 19 (m, 2H) , 2, 97 (s, 2H) , 2,15 -2,35 (m, 2H) , 1 ,79- 2,09 (m, 2H) .
Exemplo 50: (E)-3-{l'-(lH-Indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
H N.
OH
O
ETAPA A
Uma mistura de éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (170 mg, 0,564 mmol, Intermediário 1, base livre), AcOH (0,039 mL, 0,67 mmol), e HCHO (35% em H20, 0,055 mL, 0,67 mmol) em
MeOH (8 mL) e dioxano (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e depois tratada com indol (94 mg, 117 0,80 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, depois, uma nova quantidade de HCHO (0,02 mL) foi adicionada. Após aquecimento à temperatura de 50°C por 4 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 aquoso a 5% e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2S04, evaporada, e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 96:4:0,4), proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (140 mg). Y = 58%;
ETAPA B
NaOH 4M (0,081 mL, 0,325 mmol) foi adicionado a uma solução de éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (140 mg, 0,325 mmol) em dioxano (2 mL) e água (1 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. O pH foi trazido para o valor de 4 com a adição de HC1 2M, e o solvente foi removido a vácuo, proporcionando o ácido (E) -3-{1'-(lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico. O composto bruto (135 mg) foi dissolvido em THF (12 mL). Em seguida, foram adicionados os compostos de TEA (0,092 mL, 0,66 mmol), EDC (126 mg, 0,66 mmol), HOBT (44 mg, 0,33 mmol) e NH2OTHP (48 mg, 0,41 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi fracionado em DCM e água. A fase orgânica foi seca em Na2S04, evaporada e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH/NH4OH, 96:4:0,4). O composto resultante de (E)-3-{1'-(lH-indol-3- 118 ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida foi dissolvido em DCM e tratado com HCl/Et20 por 3 horas. 0 precipitado foi filtrado e lavado com DCM, proporcionando cloridrato de (E)-3-{1'-(lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida, na forma de um produto sólido branco (40 mg). Y = 26% (depois de 3 etapas); LC-MS : Método G, rt = 1,35; (ES + ) MH' f: 432 r XH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,88 (bs, 1H) , 7, 67· -7, 91 (m, 2H) , 7, 62 (d ., J=7, 92 Hz, 1H) , 7,33 (d, J- =7, 92 Hz, 1H) , 7, 21 (s, 1H) , 7, 16 (d, J~- =16, 14 Hz , 1H) , 6,88- -7, 11 (m, 3H) , 6, 34 (d, J=15, 85 Hz, 1H), 3, 65 (s , 2H) , 2,80 (s, 2H) , 2,56- -2, 69 (m, 2H) , 2, 30-2,44 (m, 2H) , 1,80-1,98 (m, 2H) , 1,57- 1, 78 (m, 2H) .
Exemplo 51: (E)-3-{1(2-Metil-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo- espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O composto do titulo foi preparado a partir do éster metilico do ácido (E)-3-{ 4-oxo-espiro[cromano-2,4 ' -piperidino]-6-il}-acrílico (Intermediário 1, base livre) e do composto de 2-metil-indol, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 50. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato (60 mg, sólido de cor rosa). LC-MS: Método G, rt = 1,38; (ES+) MH+:446; NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,76 (s, , 1H), 7,60 -7,82 (m, 2H) , 7,49 (d , <7=7,63 Hz, 1H) , 7,22 (d, 7=7,92 Hz, 1H) , 6, 87- 7,11 (m, 4H) , 6,29 (d, 7=15, 85 Hz, 1H) , 3,57 (s, 2H) , 2,78 (s, 2H) , 2, 55-2,68 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,32- -2,43 (m, 2H) , 119 1,78-1, 96 (m, 2H) , 1,54-1,77 (m, 2H) .
Exemplo 52: (E)-3-{l'-(Bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi
obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (135 mg, 0,45 mmol, Intermediário 1, base livre) e cloreto de 4-fenil-benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (200 mg, 95%) . 0 éster metílico foi hidrolisado com NaOH 4M, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido amarelo (145 mg, 75%) . O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionou o cloridrato de (E)-3-{1'—(bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -.N-hidróxi-acrilamida (87 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 54% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 2,50; (ES+) MH+:469; NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,70 (bs, 1H) , 10,59 (bs, 1H) , 10,00 (s, 1H) , 7,63-7, 96 (m, 8H) , 7,30-7,59 (m, 4H) , 7,17 120 (d, J= 8,51 Hz, 1H) , 6,44 (d, J=15,55 Hz, 1H) , 4,41 (bs, 2H) , 3,11-3,35 (m, 4H) , 2,90 (s, 2H) , 1, 99-2,32 (m, 4H) .
Exemplo 53: (E)-3-{l'-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida v>
*OH
ETAPA A
Uma mistura de éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (170 mg, 0,564 mmol, Intermediário 1, base livre), AcOH (0,051 mL, 0,90 mmol), e HCHO (35% em H20, 0, 07 mL, 0,847 mmol) em MeOH (12 mL) e dioxano (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos e depois tratada com o composto de 6-fluoro-lH-indol (100 mg, 0,734 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura de 50°C por 1 hora. O solvente foi então evaporado, o resíduo dissolvido em DCM e lavado com uma solução aquosa de NaHCCh a 5% e salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SC>4 e evaporada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/Me0H/NH40H, 97:3:0,3), proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido marrom (140 mg). Y = 55%; JH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,94 (bs, 1H) , 7,85-8,10 (m, 2H) , 7,76 (m, 2H) , 7,22 (d, J=1,17 Hz, 1H) , 6,96-7,17 (m, 6, 71- 6, 96 (m, 1H) , 6,55 (d, J=16,14 Hz, 1H), 3,71 (s, 3, 64 (bs, 2H) , 2,84 (s, 2H), 2,55-2,71 (m, 2H) , 2, 30- 2,46 (m, 2H) , 1, 80-2,02 (m, 2H) , 1,58-1, 80 (m, 2H) . 121
ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (130 mg, 0,29 mmol) foi hidrolisado com NaOH 4M, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-(6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido amarelo (95 mg, 7 6%) . O produto foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-(6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6—il}—IV— (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. A remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionou o composto de (E)—3—[l1— (6-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -I7-hidróxi-acrilamida, o qual foi purificado pelo procedimento de LC-MS preparatória, sendo obtido na forma de seu sal de trif luoroacetato (15 mg, white solid). Y = 13% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,32; (ES+) MH+:450; XH NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 11,53 (s, 1H) , 10,67 (bs, 1H) , 9,27 (bs, 1H) , 9,00 (bs, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,71-7,87 (m, 2H) , 7,59 (d, <7=2,35 Hz, 1H) , 7,45 (d, <7=16,43 Hz, 1H) , 7,24 (dd, 7=9, 83, 2,20 Hz, 1H) , 7,13 (d, 7=8,51 Hz, 1H) , 6, 94-7,07 (m, 1H) , 6,43 (d, J=15,55 Hz, 1H) , 4,40-4, 66 (m, 2H) , 3,13-3,35 (m, 4H) , 2,91 (s, 2H) , 2,12-2,34 (m, 2H) , 1,74-1,98 (m, 2H). 122
Exemplo 54: (E)-3-{1' -(5-Fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
F
O O 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(5 — fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (135 mg, 0,45 mmol, Intermediário 1, base livre) e do composto de 5 -fluoro-lH-indol, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 50, Etapa A (170 mg, 85%). 0 éster metílico foi hidrolisado com NaOH 4M, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40 , Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-(5-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (100 mg, 63%) . O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-(5-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40, Etapa C, proporcionou o cloridrato de (E)-3-{1'-(5-fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il}-N-hidróxi-acrilamida (76 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 35% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,39; (ES+) MH+:450; XH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 11,44-11,72 (m, 1H) , 10,69 (bs, 1H), 9,95 (bs, 1H), 7,75-7, 99 (m, 2H) , 7,59-7,75 (m, 2H) , 123 7,33-7,55 (m, 2H), 7,13 (m, J=8,51 Hz, 1H), 7,01 (td, J=9, 17, 2,49 Hz, 1H) , 6,44 (d, J=15,55 Hz, 1H) , 4,49 (d, J=4, 11 Hz, 2H) , 3,23-3,39 (m, 2H) , 3, 05-3,23 (m, 2H) , 2,89 (s, 2H), 2,13-2,35 (m, 2H), 1,89-2,13 (m, 2H).
Exemplo 55: (E)-3-{l'-(2-Fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o
ETAPA A
Uma suspensão do éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro [cromano-2, 4 '-piperidino]-6-il}-acrílico (2,0 g, 5,9 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) em uma solução de K2CO3 1M (30 mL) foi agitada por 10 minutos, depois, foi adicionado DCM (3 x 30 mL) ao extrato da correspondente base livre. A fase orgânica foi seca e concentrada para 50 mL, e ainda foram adicionados fenilacetaldeído (0,79 mL, 7,10 mmol) e triacetóxi-boroidreto de sódio (1,88 g, 8,88 mmol) . A mistura foi agitada por 3 horas, lavada com água, e o valor do pH foi ajustado para 8 com amónia aquosa. 0 produto foi extraído com DCM e a solução orgânica foi seca e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 99:1 a 97:3), proporcionando o éster metílico do ácido (E)—3—{1' — (2 — fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (1,72 g) , na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 72%; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,98 (d, J=2,35 Hz, 1 H) , 7,98 (dd, J= 9, 39, 2,35 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 7,14 - 7,33 (m, 5 H) , 7,10 (d, J=9,10 Hz, 1 H) , 6,56 (d, 124 J=15,85 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 2,85 (s, 2 H), 2,61 - 2,80 (m, 4 H), 2,56 (dd, J=9,54, 6,31 Hz, 2 H) , 2,33 - 2,47 (m, 2 H) , 1,83 - 2,00 (m, 2 H) , 1,61 - 1,82 (m, 2 H) .
ETAPA B O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(2-fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (1,70 g, 4,19 mmol) foi dissolvido em ácido acético (20 mL) . Em seguida, HC1 6M (20 mL) foi adicionado e a suspensão resultante foi aquecida à temperatura de 85°C por 4 horas, depois, os solventes foram evaporados e o resíduo foi seco a vácuo, proporcionando o ácido (E)-3-{1(2-fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (1,73 g), na forma de um produto sólido amarelo claro (sal de cloridrato). Y = 97%; XH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm): 12,21 (bs, 1 H) , 10 ,40 (bs, 1 H), 7 ,80 - 8,13 (m , 2 H), 7, 61 (d, J=16, 14 Hz, 1 H) , 7,23 - 7,43 (m, 5 H), 7, 19 (d, J= =8,51 H: z, 1 H) , 6, 47 (d, J=16,14 Hz, 1 H) , 3,43 - 3, 62 (m, 2 H), 3,33 - 3 ,43 (m , 2 H), 3,1 5-3 , 25 (m, 2 H), 2, .98-3 ,15 (m, 2 H) , 2 , 94 (s , 2 Η) , 1, 97 - 2,30 (m, 4 H) .
ETAPA C 0 ácido (E)-3-{1(2-fenil-etil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (1,71 g, 4,00 mmol) obtido na Etapa B foi colocado em suspensão em DCM (50 mL) . Em seguida, foi adicionado o composto de TEA (0,84 mL, 6,0 mmol) e a solução transparente foi tratada com NH20THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1(2-fenil-etil)-4- 125 oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (1,62 g) , na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 83%; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11,10 (bs, 1 H) , 7,91 (d,
7=2,35 Hz, 1 H), 7,7 9 (d, <7=8,80 Hz, 1 H) , 7,47 (d, 7=16,14 Hz, 1 H) , 7,13 - 7,34 (m, 5 H) , 7,10 (d, 7=8,51 Hz , 1 H), 6,47 (d, <7=16, 43 Hz, 1 H), 4,91 (bs, 1 H) , 3,81 - 4 ,14 (m, 1 H) , 3, 44 - 3, 68 (m, 1 H) , 2,85 (s, 2 H) , 2,54 - 2 ,81 (m, 6 H) , 2,32 - 2,46 (m, 2 H) , 1,83 - 2, 07 (m, 2 H) , 1,48 - 1,81 (m, 8 H) . ETAPA D HC1 4M em dioxano (3 mL, 12 mmol) foi adicionado na forma de gotas a uma solução de (E)-3-{1'-(2-fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (1,60 g, 3,26 mmol), em DCM (50 mL). Após 4 horas de agitação, o precipitado formado foi filtrado, lavado com DCM, seco a vácuo, depois, triturado com éter dietilico e finalmente coletado (1,19 g) , na forma de um produto sólido branco (sal de cloridrato). Y = 82%; LC-MS: Método G, rt = 1,32 min; (ES + ) MH+: 407; XH NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 12,21 (bs, 1 H) , 10 ,40 (bs, 1 H), 7 ,80 - 8,13 (m, , 2 H), 7, 61 (d, 7=16, 14 Hz, 1 H) , 7,23 - 7,43 (m, 5 H), 7, 19 (d, 7= =8,51 H: z, 1 H) , 6, 47 (d, 7=16,14 Hz, 1 H) , 3,43 - 3, 62 (m, 2 H), 3, 33 - 3 ,43 (m , 2 H) , 3,15 - 3 ,25 (m, 2 H) , 2, .98-3 ,15 (m, 2 H) , 2 ,94 (s , 2 Η) , 1, 97 - 2,30 (m, 4 H) . 126
Exemplo 56: (E)-3-{l'-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
Os compostos de K2C03 (414 mg, 3 mmol) e 1-(2-bromo-etil)-4-fluoro-benzeno (0,21 mL, 1,5 mmol) foram adicionados a uma suspensão do éster metálico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (254 mg, 0,752 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato), em acetona (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura de 50°C por 54 horas, depois, o solvente foi evaporado e o resíduo foi fracionado em água e DCM. A fase orgânica foi seca e depois evaporada, e o resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 99:1 a 98:2), proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (300 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 94%; NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm] 1 : 7 ,8 7 - 8, 06 (m, 2 H) , 7, 67 (d, J= =15, 85 Hz, 1 H) , 7,18 - 7 ,3 6 (m, 2 H) , 6, ! 31 - 7, 14 (m, 3 H) , 6, r 56 (d, J- =16,14 Hz, 1 H) , 3, 72 (s, 3 H) , 2, 85 (s, 2 H), 2, 60 - 2, 78 (m, 4 H) , 2, 53 - 2 ,59 (m, 2 H) , 2, 30 - 2, 47 (m, 2 H) , 1, 82 - 1, 99 (m, 2 H) , i, 57 - 1, . 82 (m, 2 H) .
ETAPA B O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4 — fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico 127 (295 mg, 0,697 mmol) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (307 mg), na forma de um produto sólido de cor laranja claro (sal de cloridrato). Y = 99%;
NMR (300 MHz , DMSO-d6) δ (ppm) : 12,16 (bs, 1 H) , 10,61 (bs, 1 H), 8,03 (dd, J=8,51, 2,05 Hz, 1 H) , 7,98 (d, J=2,35 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,27 - 7,40 (m, 2 H) , 7,03 - 7,27 (m, , 3 H), 6,48 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 3,41 - 3, 57 (m, 2 H), 3, 00 - 3,25 (m, 6 H), 2,94 (s, 2 H) , 2,00 - 2,31 (m, 4 H) . ETAPA C O ácido (E)-3-{1[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo- espiro [cromano-2, 4 '-piperidino]-6-il}-acrílico (300 mg, 0, 673 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (10 mL) . Em seguida, foi adicionado o composto de TEA (0,14 mL, 1 mmol) e a solução transparente foi tratada com NH20THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (230 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O derivado de ácido hidroxâmico protegido foi dissolvido em DCM (10 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (1 mL, 4 mmol) . Após uma hora, os solventes foram evaporados, o resíduo foi processado com NaHCC>3 1M, extraído com DCM, seco e evaporado. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 99:1 a 90:10), proporcionando um produto sólido de cor laranja (95 mg) como uma base livre. Y = 34% (depois de 2 etapas); 128 LC- MS: Método G, rt = 1,37 min; (ES + ) MH+: 425; NMR (300 MHz , DMSO-d6) δ (ppm) : 10, 64 (bs, 1 H), 8 ,99 (bs , i H), 7,89 (d, 7 =2,05 Hz, 1 H), 7,77 (dd, 7=8 , 66, 1 , 91 Hz, 1 H), 7,43 (d, 7= 15, 85 Hz, 1 H) , 7,19 - 7, 36 (m, 2 H) , 6, 96 - 7,17 (m, 3 H), 6, 41 (d, 7=15,55 Hz, 1 H) , 2 ,84 (s , 2 H) , 2, 53 - 2,79 (m, 6 H), 2 ,31 - 2,46 (m, 2 H), 1, 80 - 2 , 00 (m, 2 H) , 1,56- • 1, 80 (m, 2 H) .
Exemplo 57: (E)-3-{l'-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-oxo- espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o
ETAPA A 0 éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (169 mg, 0,500 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi alquilado usando 1-(2-bromo-etil)-4-cloro-benzeno (0,15 mL, 1,5 mmol), conforme descrito no Exemplo 56, Etapa A, proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (204 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. Y = 93%; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,89 - 8,06 (m, 2 H) , 7,67 (d, <7=16, 14 Hz, 1 H) , 7,29 (m, 4 H) , 7,10 (d, <7=9,39
Hz, 1 H) , 6, 55 (d, 7= =16, 14 Hz, 1 H) , 3,72 (s, 3 H) , 2, 85 (s, 2 H) , 2, 69 - - 2, 78 (m, . 2 H) , 2, • 59 - 2, 69 (m, 2 H) , 2, 53 - 2 ,55 1 (m, 2 H) , 2 ,31 - 2,47 (m, 2 H) , 1,82 - 1, 99 (m, 2 H) , 1, 61 - 1,78 (m, 2 H) . 129 ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-cloro-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-acrílico (200 mg, 0,455 mmol) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{l' — [2 — (4-cloro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (206 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro (sal de cloridrato). Y = 98%; 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 12,17 (bs, 1 H) , 10,40 (bs, 1 H) , 8,03 (dd, J= 8 ,51, 1 ,76 Hz, 1 H) , 7, 98 (d, J=2,05 Hz, 1 H), 7, 61 (d, J- =15, 85 Hz, 1 H), 7,43 (m, J-- =8,51 Hz, 2 H) , 7,33 (m, J- =8,51 Hz, 2 H) , 7,18 (d, J= 8, 51 Hz, 1 H), 6, 47 (d, J=15,8 15 Hz, 1 H) , 3 ,33-3 , 58 (m, 4 H) , 2, 99 - 3,25 (m, 4 H), 2, 94 (s, 2 H), 2,15 - 2,34 (m, 2 H) , 1,94 - 2,15 (m, 2 H) .
ETAPA C O ácido (E)-3-{1'-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-oxo- espiro [ cromano-2 , 4 ' -piperidino] -6-il } -acrílico (200 mg, 0,433 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (10 mL) . Em seguida, foi adicionado o composto de TEA (0,09 mL, 0,6 mmol) e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1[2-(4-cloro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (130 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O composto foi então dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com HC1 4M, em dioxano (0,5 mL, 2 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando o desejado ácido hidroxâmico na forma de um 130 produto sólido amarelo claro (89 mg, sal de cloridrato). Y = 44% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,61 min; (ES+) MH+: 441; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10,84 (bs, 2 H) , 7,72 - 8,00 (m, 2 H) , 7,38 - 7,57 (m, 3 H) , 7,28 - 7,37 (m, 2 H) , 7,18 (d, J=8, 80 Hz, 1 H), 6,45 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 3,02 -3,54 (m, 8 H) , 2,93 (s, 2 H) , 1, 94 - 2,35 (m, 4 H) .
Exemplo 58: (E)-3-{l'-[2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-4-oxo- espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
OH
ETAPA A O éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (169 mg, 0,500 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi alquilado usando o composto de 1-(2-bromo-etil)-4-metóxi-benzeno (0,16 mL, 1,5 mmol), conforme descrito no Exemplo 56, Etapa A, proporcionando o éster metílico do ácido (E)—3—{11 — [2 — (4 — metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (181 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 83%; XH NMR (3 OC ) MHz r DMSO-de) δ (ppm): 7 r 87 - 8,09 (m, 2 H) , 7, 67 (d, J-- =16, 1 4 Hz, 1 H) , 6,99 - 7 , 22 (m , 3 H) , 6, 73 - 6, 91 (m, 2 H) , 6/ ,56 (d, J: =16,14 Hz, 1 H) r 3,72 (s, 3 H), 3, 72 (s, 3 H) , 2, .85 (s, 2 H) , 2,58 - 2,7 '1 (m, 4 H) , 2,54 (b s, 2 H) r 2,31 - 2,46 (m, 2 H) , 1,82 - 2, 00 (m, 2 H) , 1,59 - 1, 81 (m r 2 H) . 131 ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (176 mg, 0,404 mmol) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-(l[2— (4-metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (171 mg), na forma de um produto sólido branco (sal de cloridrato). Y = 92%; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 12,28 (bs, 1 H) , 10,32 (bs, 1 H) , 7,86 - 8,15 (m, 2 H) , 7,61 (d, J=16,14 Hz, 1 H) , 7, 08 - 7,35 (m, 3 H) , 6, 79 - 7,07 (m, 2 H) , 6,47 (d, J=16,14 Hz, 1 H) , 3,74 (s, 3 H) , 3, 36 - 3, 53 (m, 2 H) , 3,05 - 3,20 (m, 4 H) , 2,77 - 3, 05 (m, 4 H) , 2,13 - 2,26 (m, 2 Η) , 1, 90 - 2,13 (m, 2 H) .
ETAPA C 0 ácido (E)-3-{1'-[2-(4-Metóxi-fenil)-etil]-4-oxo- espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (165 mg, 0. 360 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (5 mL) . Em seguida, o composto de TEA (0,075 mL, 0,54 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—[l1 — [2 — (4 — metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (163 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O composto foi então dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (0,5 mL, 2 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando o desejado ácido hidroxâmico, na forma de um produto sólido amarelo claro (103 mg, sal de cloridrato). 132 Υ = 63% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,43 min; (ES+) MH+: 437; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10,63 (bs, 2 H) , 7,78 - 7,99 (m, 2 H) , 7,45 (d, J=15,55 Hz, 1 H), 7, 08 - 7 ,28 (m, 3 H), 6,78 - 7,04 (m, 2 H) , 6,45 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 3,74 (s, 3 H) , 3,11 - 3, 55 (m, 6 H) , 2,95 - 3,09 (m, 2 H) , 2, 93 (s, 2 H) , 2,01 - 2,30 (m, 4 H) .
Exemplo 59: (E)-3-{l'-[2-(2-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo- espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
F H N.
OH
O
O
ETAPA A O éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (169 mg, 0,500 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi alquilado usando o composto de 1-(2-bromo-etil)-2-fluoro-benzeno (0,16 mL, 1,5 mmol), conforme descrito no Exemplo 56, Etapa A, proporcionando o éster metilico do ácido (E)—3—{1' — [2—(2 — fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (181 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 83%; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,98 (dq, J=4,55, 2,30
Hz, 2 H) , 7,67 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 7,20 - 7,39 (m, 2 H) , 7,09 - 7,16 (m, 2 H) , 7,10 (d, J=8,80 Hz, 1 H) , 6,56 (d, J= 16,14 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 2,85 (s, 2 H), 2,71 - 2,81 (m, 2 H), 2,53 - 2,71 (m, 4 H), 2,41 (td, J=10,93, 2,20 Hz, 2 H) , 1,82 - 1, 98 (m, 2 H) , 1,62 - 1,81 (m, 2 H) . 133 ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)—3—{11 — [2—(2-fluoro-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (176 mg, 0,416 mmol) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (171 mg), na forma de um produto sólido branco (sal de cloridrato). Y = 95%; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 12,19 (bs, 1 H) , 10,54 (bs, 1 H), 8,03 (dd, J=8,51, 2,05 Hz, 1 H) , 7,98 (d, J=2,05 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J=16,14 Hz, 1 H) , 7,30 - 7,51 (m, 2 H) , 7, 04 - 7,30 (m, 3 H) , 6,48 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 3,44 -3,65 (m, 2 H) , 3,34 - 3,44 (m, 2 H) , 3, 03 - 3,25 (m, 4 H) , 2,94 (s, 2 H) , 1, 98 - 2,30 (m, 4 H) .
ETAPA C O ácido (E)-3-{1'-[2-(2-fluoro-fenil)-etil]-4-oxo- espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (165 mg, 0. 370 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (5 mL) . Em seguida, o composto de TEA (0,075 mL, 0,54 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—{1' — [2 — (2 — fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (163 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O composto foi então dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (0,5 mL, 2 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando ácido hidroxâmico na forma de um produto sólido amarelo claro (103 mg, sal de cloridrato). 134 Υ = 63% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,43 min; (ES+) MH+: 425; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10,33 - 11,30 (m, 2 H) , 7,78 - 8,02 (m, 2 H) , 7,29 - 7,54 (m, 3 H) , 7, 08 - 7,28 (m, 3 H) , 6,45 (d, J= 15,85 Hz, 1 H) , 3,43 - 3,56 (m, 2 H) , 3,21 - 3,43 (m, 3 H) , 3,03 - 3,21 (m, 3 H) , 2,93 (s, 2 H) , 2,00 -2,30 (m, 4 H) .
Exemplo 60: (E)-3-{l'-[2-(3-Metóxi-fenil)-etil]-4-oxo- espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o
ETAPA A O éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (169 mg, 0,500 mmol,
Intermediário 1, sal de cloridrato) foi alquilado usando o composto de 1-(2-bromo-etil)-3-metóxi-benzeno (0,16 mL, 1,5 mmol), conforme descrito no Exemplo 56, Etapa A, proporcionando o éster metilico do ácido (E)—3—{11 — [2 — (3 — metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (181 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 83%; NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 7, 90 - 8,06 (: m, 2 H) , 7, 67 (d, J= =16, 14 Hz, 1 H) , 7,18 (t, J-- =8, 22 Hz, 1 H) , 7 ,10 (d , J= 9, 10 : Hz, 1 H) , 6, 69 - - 6, 89 (m, 3 H) , 6, 55 (d, . J= =16 ,14 Hz , 1 H) , 3 ,72 (s , 3 H) , 3, 73 (s, 3 H) , 2 ,85 (s, 2 H) , 2 , 53 - 2,79 (m, 6 H), 2, 31 - 2 ,47 (m, 2 H) / 1,82 - 2, 00 (m , 2 H) , 1, 60 - 1,82 (m, 2 H) . 135 ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)—3—{1' — [2—(3-metóxi-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-acrílico (176 mg, 0,404 mmol) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1' - [2-(3-metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (171 mg), na forma de um produto sólido branco (sal de cloridrato). Y = 92%; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 12,18 (bs, 1 H) , 10,11 (bs, 1 H) , 7,84 - 8,13 (m, 2 H) , 7,61 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 7,27 (t, J=7, 92 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J= 8,22 Hz, 1 H) , 6,75 -6,98 (m, 3 H), 6,47 (d, J=L6,14 Hz, 1 H) , 3,76 (s, 3 H) , 3,44 - 3,61 (m, 2 H) , 3, 32 - 3, 44 (m, 2 H) , 3, 09 - 3,26 (m, 2 H) , 2, 97 - 3, 07 (m, 2 H) , 2,95 (s, 2 H) , 2,18 - 2,36 (m, 2 Η), 1,93 - 2,18 (m, 2 H).
ETAPA C O ácido (E)-3-{1'-[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-4-oxo- espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (165 mg, 0. 360 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (5 mL) . Em seguida, o composto de TEA (0,075 mL, 0,54 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—[1’ — [2 — (3 — metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (163 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O composto foi então dissolvido em DCM (5 mL) e tratado HC1 4M em dioxano (0,5 mL, 2 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando um produto sólido amarelo claro (103 mg, sal 136 de cloridrato). Y = 63% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,46 min; (ES+) MH+: 437; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10,33 - 11,30 (m, 2 H) , 7,78 - 8,02 (m, 2 H) , 7,29 - 7,54 (m, 3 H) , 7, 08 - 7,28 (m, 3 H) , 6,45 (d, J=15,85 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) , 3,43 - 3,56 (m, 2 H) , 3,21 - 3,43 (m, 3 H) , 3,03 - 3,21 (m, 3 H) , 2,93 (s, 2 H) , 2,00 - 2,30 (m, 4 H) .
Exemplo 61: (E)-3-{l'-[2-(4-Metil-fenil)-etil]-4-oxo- espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
OH
ETAPA A O éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (253 mg, 0,749 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi alquilado usando o composto de 1-(2-bromo-etil)-4-metil-benzeno (0,23 mL, 1,5 mmol), conforme descrito no Exemplo 56, Etapa A, proporcionando o éster metílico do ácido (E)—3—{11 — [2 — (4 — metil-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (282 mg), na forma de um produto sólido de cor marrom claro. Y = 90%; NMR (3 00 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 7 , 98 (d , J=2, 35 Hz, 1 H) r 7, 98 (dd, J =9,10 , 2,35 Hz, 1 H), 7, 67 (d, J=16, 14 Hz, 1 H) r 6, 96 - 7, 24 (m, 5 H), 6, 55 (d, J=16 , 14 Hz , 1 H) , 3,72 (s, 3 H) , 2, 85 (s , 2 H), 2, 59 - 2,79 (m, 4 H), 2,53 - 2,59 (m, 2 H) , 2, 33 - 2,46 (m, 2 H) , 2,26 (s, 3 H) , 1,82 - 1, 99 (m, 2 H) , i, 60 - 1,82 (m, 2 H) . 137 ETAPA B 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-metil-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-acrílico (270 mg, 0,644 mmol) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)—3—{1' — [2 — (4-metil-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (279 mg), na forma de um produto sólido amarelo (sal de cloridrato). Y = 98%; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ (ppm) : 12,23 (bs, 1 H) , 10,40 (bs, 1 H) , 8,03 (dd, J=8, 66, 2,20 Hz, 1 H) , 7,98 (d, J=2,05
Hz r 1 H), , 7, 61 (d, . J=15,1 35 Hz, 1 H) , 7,05 - 7,35 (m, 5 H), 6/ 47 (d, J= 16, 14 Hz, 1 H), 3, 40 - 3, 63 (m, 2 H) , 3 , 33 - 3, 40 (m, 2 H), 3,22 (d, J=13,50 Hz, 2 H), 2,96 - 3,06 (m, 2 H) r 2, 94 (s, 2 H) , 2,29 (s, 3 H) , 2,13 - 2,27 (m, 2 H), 1/ 95 - 2, 14 (m, 2 H) .
ETAPA C O ácido (E)-3-{1'-[2-(4-metil-fenil)-etil]-4-oxo- espiro [cromano-2, 4 ' -piperidino] -6-il } -acrílico (257 mg, 0. 581 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (5 mL) . Em seguida, o composto de TEA (0,12 mL, 0,87 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—[1’ — [2 — (4 — metil-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (265 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O produto resultante foi dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (0,5 mL, 2 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando o desejado ácido hidroxâmico na 138 forma de um produto sólido amarelo claro (204 mg, sal de cloridrato). Y = 77% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,26 min; (ES+) MH+: 421; NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 10, i 56 (bs, 1 H) , 7, 92 (d, J=2, 05 Hz, 1 H) , 7 ,84 (dd, J=8, 80, 1, 7 6 Hz, 1 H) , 7,45 (d, J=15 ,85 Hz, 1 H) r 7,03 - 7 ,29 (m, 5 H) , 6, r 45 (d, J=15 , 85 Hz, 1 H) , 3 ,40 - 3 ,56 (m, 2 H) , 3,24 - 3,40 (m , 2 H) , 3 ,10 - 3, 24 (m, 2 H) , 2 , 96 - 3, 1 0 (m , 2 H) , 2,93 (s , 2 H) , 2 ,29 (s, 3 H) , 2 ,15 - 2, 26 (m, 2 H) , 1, 99 - - 2,15 (m, 2 H) .
Exemplo 62: (E)-3-{l'-[2-(4-Amino-fenil)-etil]-4-oxo- espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
ETAPA A O éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (337 mg, 1,00 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi alquilado usando o composto de 1-(2-bromo-etil)-4-nitro-benzeno (460 mg, 2 mmol), conforme descrito no Exemplo 56, Etapa A, proporcionando o éster metílico do ácido (E)—3—{11 — [2 — (4 — nitro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6- 11}- acr í lico (420 mg) , na forma de um produt o sói ido de cor marrom claro. Y = 93% r ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ (ppm) : 8, 14 (m, 2 H) , 7, 98 (d, J=2, 35 Hz, 1 H) , 7, 98 (dd, , J= 9, 39, 2, 35 Hz, 1 H) , 7, 67 (d, J= 16 ,14 Hz, 1 H) , 7,53 (m, , 2 H) , 7 ,10 (d, J =9 ,39 Hz, 1 H) , 6,56 (d , J=16 ,14 Hz, 1 H) , 3,72 (s, 3 H), 2, 86 - 2, 95 (m -, 2 139 2,48 (m, 2 Η), 2,85 (s, 2 Η), 2,58 - 2,71 (m, 4 Η), 2,31 - Η), 1,82 - 2,03 (m, 2 Η), 1,56 - 1,82 (m, 2 Η). ETAPA Β Ο éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-Nitro-fenil-)etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (377 mg, 0,833 mmol) foi dissolvido em AcOEt. O composto de SnCl2 ·2Η20 (753 mg, 3,35 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida ao refluxo por 12 horas. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a solução foi tratada com uma solução aquosa de tartarato de potássio e sódio, e bicarbonato de sódio, e a fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 99:1 a 97:3), proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-amino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-i1}-acrílico (225 mg), na forma de um produto sólido de cor marrom claro. Y = 65%; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,98 (d, J=2,05 Hz, 1 H) , 7,98 (dd, J=9, 39, 2,05 Hz, 1 H) , 7,67 (d, J=16,14 Hz, 1 H) , 7,10 (d, J= 9,39 Hz, 1 H) , 6,85 (m, 2 H) , 6,55 (d, J=16,14
Hz, 1 H) , 6,33 - 6,51 (m, 2 H) , 4,78 (bs, 2 H) , 3,72 (s, 3 H), 2,85 (s, 2 H) , 2,54 - 2,76 (m, 6 H) , 2,31 - 2,46 (m, 2 H) , 1,90 (d, J=13,50 Hz, 2 H) , 1,53 - 1,82 (m, 2 H) .
ETAPA C O éster metílico do ácido (E)—3—{1' — [2—(4-amino-fenil) -etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (100 mg, 0,238 mmol) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)—3—{1' — [2 — 140 (4-amino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (114 mg), na forma de um produto sólido amarelo (sal de di-cloridrato). Y = 100%;
2h NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10,54 (bs, 1 H), 8,03 (dd , J=9,10, 2, 35 Hz, 1 H), 7,98 (d, <7=2,05 Hz, 1 H) , 7, 61 (d, <7=16, 14 Hz, 1 H), 7,27 (m, 2 H) , 7,19 (d, 7=8,51 Hz, 1 H), 7,13 (m, 2 H) , 6, 48 (d, 7=15,85 Hz, 1 H), 3,18 - 3,49 (m, 5 H) , 3,15 (bs, 1 H) , 2,98 - 3,10 (m, 2 H) , 2,94 (s, 2 H) , 1,96 - 2,27 (m, 4 H) . ETAPA D O ácido (E)-3-{1[2-(4-amino-fenil)-etil]-4-oxo-
espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (108 mg, 0,225 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (5 mL) . O composto de ΤΕΔ (0,09 mL, 0,67 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1[2-(4-amino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (37 mg), na forma de um produto sólido amarelo, o qual foi então dissolvido em DCM (3 mL) e tratado com HCl 4M em dioxano (0,1 mL, 0,4 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando um produto sólido amarelo claro (28 mg, sal de di-cloridrato). Y = 26% (depois de 2 etapas); LC-MS: Método H, rt = 2,24 min; (ES+) MH+: 422; ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10,40 - 11,35 (m, 2 H) , 7,89 - 8,05 (m, 1 H) , 7, 69 - 7,89 (m, 1 H) , 7, 45 (d, 7=15,85 Hz, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 2 H) , 7,23 - 7,32 (m , 2 H), 7,18 (d, 7=8 ,80 Hz, 1 H) , 6,45 (d, 7=15,55 Hz, 1 H) , 141 3,40 (m, 2 Η) , 3, 06 - 3,28 (m, 3,42 - 3,56 (m, 2 Η), 3,30 -4 Η), 2,93 (s, 2 Η), 2, 03 - 2,29 (m, 4 Η).
Exemplo 63: (Ε)-3-{1'-[2-(4-Metilamino-fenil)-etil]-4-οχο- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il)-N-hidróxi-acrilamida
I
o o 0 éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-amino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (118 mg, 0,281 mmol), obtido conforme descrito no Exemplo 62, Etapa B, foi tratado com HCHO aquoso (0,024 mL, 0,322 mmol) e triacetóxi-boroidreto de sódio (89 mg, 0,42 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa A, proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{1'-[2-(4-metilamino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (37 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O éster foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)—3—[1' — [2-(4-metilamino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (42 mg), na forma de um produto sólido amarelo (sal de di-cloridrato). O ácido foi colocado em suspensão em DCM (3 mL) , o composto de TEA (0,04 mL, 0,28 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-[2-(4-metilamino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (18 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. O ácido hidroxâmico protegido foi dissolvido em DCM (3 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (0,1 mL, 0,4 mmol), 142 conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando um produto sólido amarelo claro (9 mg, sal de di-cloridrato). Y = 7% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,37 min; (ES+) MH+: 436; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10,64 (bs, 2 H) , 7,72 - 8,01 (m, 2 H), 7,45 (d, J=16,14 Hz, 1 H) , 7,28 (m, 2 H) , 6,91 - 7,23 (m, 3 H) , 6,45 (d, J=15,55 Hz, 1 H) , 3,41 - 3,55 (m, 2 H), 3,11 - 3,41 (m, 4 H) , 2,98 - 3,10 (m, 2 H) , 2,93 (s, 2 H) , 2,81 (s, 3 H) , 2,02 - 2,29 (m, 4 H) .
Exemplo 64: (E)-3-{1'-(l-Metil-lH-indol-2-ilmetil)-4-oxo- espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o
Uma suspensão de éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (169 mg, 0,500 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) em Na2CC>3 1M foi agitada por 10 minutos, depois extraída com DCM e tratada com AMnetil-indol-2-carbaldeído (95 mg, 0,60 mmol) e triacetóxi-boroidreto de sódio (159 mg, 0,750 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa A, proporcionando o éster metilico do ácido (E)—3—{1' — (1 — metil-lH-indol-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (179 mg), na forma de um produto sólido branco. O éster resultante foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-4-oxo-espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (187 mg), na forma de um produto sólido de cor laranja (sal de cloridrato) . 0 produto foi colocado em suspensão em DCM (3 mL) , TEA (0,08 mL, 0,58 mmol) foi adicionado e a solução 143 transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-(l-metil-lH-indol-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (37 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. 0 composto foi então dissolvido em DCM (3 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (0,1 mL, 0,4 mmol) , conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando um produto sólido amarelo claro após processamento aquoso e cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 99:1 a 95:5) (7 mg, base livre) . Y = 3% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,33 min; (ES+) MH+: 446; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm) : 7,83 - 7, 99 (m, 1 H) , 7,77 (dd, J=8,36, 1,32 Hz, 1 H) , 7,27 - 7,57 (m, 3 H) , 7,04 - 7,19 (m, 2 H) , 6, 86 - 7,04 (m, 1 H) , 6,41 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 6,34 (s, 1 H) , 3,76 (s, 3 H) , 3,68 (s, 2 H) , 2,85 (s, 2 H) , 2,54 - 2,70 (m, 2 H) , 2,33 - 2,48 (m, 2 H) , 1,83 - 1,99 (m, 2 H) , 1,58 - 1,83 (m, 2 H) .
Exemplo 65: (E)-3-{1'-(Quinolin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il)-N-hidróxi-acrilamida
o o
Uma suspensão de éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (169 mg, 0,500 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) em Na2C03 1M foi agitada por 10 minutos, depois extraida com DCM e tratada com o composto de quinolino-2-carbaldeido (96 mg, 0,61 mmol) e triacetóxi-boroidreto de sódio (159 mg, 0,750 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa A, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3- 144 {1'-(quinolin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (196 mg), na forma de um produto sólido amarelo. 0 éster foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{l'-(quinolin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (190 mg), na forma de um produto sólido de cor laranja (sal de cloridrato) . O ácido foi colocado em suspensão em DCM (5 mL) , TEA (0,16 mL, 1,16 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—{l'— (quinolin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (162 mg), na forma de um produto sólido amarelo. O composto foi então dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (0,4 mL, 1,6 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando um produto sólido amarelo (145 mg, sal de di-cloridrato) Y = 56% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,35 min; (ES+) MH+: 444 r XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 10, 94 (bs, 1 H) , 8,52 (d, J= 8,51 Hz, 1 H) , 8,01 - 8,18 (m, 2 H) , 7,77 - 8,01 (m, 4 H) , 7,70 (ddd, J=8,22, 7,04, 1,17 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 7,19 (d, J= 8,80 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 4,77 (s, 2 H), 3,37 - 3 ,54 (m, 4 H) , 2, 98 (s, 2 H) , 2,06 - 2,34 (m, 4 H) .
Exemplo 66: (E)-3-{l'-(Quinolin-3-ilmetil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o O composto do título foi preparado de acordo com o 145 partindo do 65, procedimento descrito no Exemplo Intermediário 1 (169 mg, 0,500 mmol, sal de cloridrato) e obtendo um produto sólido branco (94 mg, sal de di- cloridrato). Y = 36% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,04 min; (ES+) MH+: 444; 1R NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11,28 (bs, 1 H) , 9,25 (d, J=2,05 Hz, 1 H) , 8,82 (s, 1 H) , 8,17 (d, J=8,51 Hz, 1 H) , 8,10 (d, J=7,92 Hz, 1 H) , 7,82 - 8, 00 (m, 3 H) , 7,69 - 7,82 (m, 1 H) , 7,45 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 7,19 (d, J=8,51 Hz, 1 H) , 6,46 (d, J=15,55 Hz, 1 H) , 4,66 (bs, 2 H) , 3,15 - 3,33 (m, 4 H) , 2,90 (s, 2 H) , 1, 96 - 2,37 (m, 4 H) .
Exemplo 67: (E)-3-{l'-(Bifenil-2il-metil)-4-oxo-espiro- [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O éster metilico do ácido (E)-3-{4-Oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il} -acrílico (169 mg, 0,500 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi alquilado usando brometo de 2-fenilbenzila (0,18 mL, 1,0 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{l'- (bifenil-2il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il}-acrílico (163 mg), na forma de um produto sólido branco. O intermediário foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{l'-(bifenil-2il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (162 mg), na forma de um produto sólido branco (sal de cloridrato). O ácido foi colocado em 146 suspensão em DCM (5 mL) , TEA (0,07 mL, 0,47 mmol) foi adicionado e a solução transparente foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—{1' — (bifenil-2il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (163 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. O composto foi dissolvido em DCM (5 mL) e tratado com HC1 4M em dioxano (0,4 mL, 1,6 mmol), conforme descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionando um produto sólido amarelo claro (114 mg, sal de cloridrato). Y = 45% (depois de 4 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,61 min; (ES + ) MH+: 469; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 7,76 - 7,84 (m, 1 H) , 7,71 (dd, J=8,36, 1, 32 Hz, 1 H), 7,14 - 7 ',55 (m, 10 H), 7,03 (d, J= 8,22 Hz r 1 H), 6, 37 (d, J=15 , 55 Hz, 1 H), 3,42 (s, 2 H) , 2,80 (s, 2 H), 2, 38 - - 2,47 (m, 2 H) , 2,10 - 2,37 (m, 2 H) , 1,78 - 1, 98 (m, 2 H) , 1,57 - 1, 77 (m, 2 H) .
Exemplo 68: (E)-3-{l'-Etil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o 0
Uma suspensão de éster metilico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (338 mg, 1,00 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) em Na2CC>3 1M foi agitada por 10 minutos, depois extraída com DCM e tratada com acetaldeído (88 mg, 2,0 mmol) e triacetóxi-boroidreto de sódio (318 mg, 1,5 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa A, proporcionando o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-etil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (200 147 mg), na forma de um óleo amarelo. 0 éster foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-etil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (210 mg), na forma de um produto sólido branco (sal de cloridrato). O ácido resultante foi colocado em suspensão em DCM (7 mL) , TEA (0,13 ml, 0,93 mmol) foi adicionado e a solução transparente resultante foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{l'-etil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida (180 mg), na forma de um produto sólido amarelo claro. O composto foi dissolvido em DCM (6 mL) e tratado com HC1 1M em éter dietílico (6 mL, 6 mmol), conforme descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionando um produto sólido amarelo claro (114 mg, sal de cloridrato) Y = 31% (depois de 4 etapas); LC-MS : Método H, rt = 2,05 min; (ES + ) MH+: 331; 1R NMR (30 0 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): : L0,70 (bs, 1 H), 10,22 (bs, 1 H) r 7,71 - 8, 01 (m, 2 H) , 7,45 (d, J=15, , 85 i Hz, 1 H), 7,19 (d, j= =8,51 Hz, 1 H), 6, 45 (d, J- =15, 85 Hz, 0 H), 3,27 - 3,46 (m, 2 H), 3 , 00 - 3,27 (m, 4 H), 2, 92 (s, 2 H) , 1,96- 2,29 (m, 4 Η) , 1 ,26 (t, J= 7,34 Hz, 3 H) .
Exemplo 69: (E)-3-{1'-Isopropil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
0 éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (500 mg, 1,48 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi colocado em 148 acetonitrila (65 mL) . K2CO3 (818 mg, 5,92 mmol) e iodeto de isopropila (523 mg, 3,07 mmol) foram subsequentemente adicionados e a mistura foi aquecida à temperatura de 75°C por 14 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas, evaporadas, e o resíduo oleoso bruto (575 mg) foi hidrolisado, conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{l'-isopropil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1} — acrílico (475 mg) , na forma de um produto sólido de cor laranja (sal de cloridrato). O ácido resultante foi colocado em suspensão em DCM (16 mL) , TEA (0,30 mL) foi adicionado e a solução transparente resultante foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—{1' — isopropil-4-oxo-espiro [cromano-2,4 ' -piperidino] — 6—i 1} — AT— (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido de cor laranja (314 mg). O composto foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HC1 1M em éter dietílico (6 mL, 6 mmol), conforme descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionando um produto sólido de cor rosa claro (192 mg, sal de trifluoroacetato) , após purificação pelo procedimento de HPLC preparatória. Y = 28% (em 4 etapas); LC -MS : Método G , rt = 0, 87 min; (ES + ) MH + # 345; XH NMR (300 MH: z, DMSO-d e) δ (ppm) : 10, 67 (bs, 1 H) , 9, 47 (b s, 1 H) , 7, 92 (d, J=2, 05 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J- =8, 51, 2, 05 Hz , 1 H) , 7,45 (d, J=15, 55 Hz, 1 H), 7, 22 (d, J-- =8, 80 Hz, 1 H) , 6 ,44 (d, J= 15,85 Hz, 1 H) , 3,40 - - 3, 73 (m, 1 H) , 3 ,27 - 3, 40 (m, 2 H) r 3,02 - 3, 26 (m, 2 H) , 2, 94 (s, 2 H) , 2 ,13 - 2, 34 (m, 2 H) r 1,83 - 2, 13 (m, 2 H), 1, 30 (d, J~- =6, 46 Hz, 6 H) . 149
Exemplo 70: (E)-3-{l'-Ciclopentil-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o 0 éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (500 mg, 1,48 mmol, Intermediário 1, sal de cloridrato) foi colocado em suspensão em acetonitrila (65 mL). Em seguida, foram adicionados os compostos de K2C03 (818 mg, 5,92 mmol) e brometo de ciclopentila (882 mg, 5,92 mmol) e a mistura foi aquecida à temperatura de 75°C por 14 horas. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etila, após o que, foi seco e evaporado. O produto bruto sólido de cor laranja (540 mg) foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-ciclopentil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (500 mg), na forma de um produto sólido de cor marrom claro. O ácido foi colocado em suspensão em DCM (16 mL) , TEA (0,30 mL) foi adicionado e a solução transparente resultante foi tratada com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)—3—{1' — ciclopentil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido de cor laranja (360 mg). O ácido hidroxâmico protegido foi dissolvido em DCM (4 mL) e tratado com HC1 1M em éter dietílico (4 mL, 4 mmol), conforme descrito no Exemplo 2, Etapa D, proporcionando um produto sólido de cor rosa claro (247 mg, sal de trifluoroacetato) , após purificação pelo procedimento de HPLC preparatória. Y = 35% (em 4 etapas); 150 LC-MS: Método G, rt = 1,06 min; (ES+) MH+: 371; ΧΗ NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 10,67 (bs, 1 H) , 9,26 (bs, 1 H) , 7,93 (d, J= 8,31 Hz, 1 H) , 7,85 (m, 1 H) , 7,46 (d, 1 J= 15,85 Hz 1 H) , 7,19 (d, J=8,31 Hz, 1 H) , 6,43 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 3,55 - 3,71 (m, 1 H), 3,40-3,50 (m, 2 H), 3, 08-3,26 (m, 2 H) , 2,96 (s, 2 H) , 2,14 - 2,27 (m, 2 H) , 1,82-2,10 (m, 4 H) , 1, 66-1,79 (m, 3 H) , 1,51-1,66 (m, 3 H) .
Exemplo 71: (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo- espiro-[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o
ETAPA A O éster metílico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-4-oxo- espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (obtido conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B, 300 mg, 0, 886 mmol) foi dissolvido em MeOH (30 mL) . O pH foi ajustado para o valor de 5 com AcOH e NaOH 1M em MeOH e, depois, foram adicionados os compostos de fenil-acetaldeído (128 mg, 1,06 mmol) e NaCNBH3 (67 mg, 1,06 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois, o solvente foi removido e o resíduo fracionado em NaHC03 aquoso a 5% e DCM. A fase orgânica foi seca em Na3S04 e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 95:5), proporcionando o composto de éster metílico do ácido (E)— 3 —{1'-(2-fenil-etil) - 3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazina-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (322 mg). 151 Υ = 92%; ΧΗ NMR (DMSO-cU) δ (ppm) : 8,77 (s, 1Η) , 8,02 (d, J=2,05 Hz, 1H) , 7,91 (dd, J= 8,51, 2,35 Hz, 1H) , 7,67 (d, J=16,14 Hz, 1H) , 7,12-7,35 (m, 5H) , 7,08 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,56 (d, J= 15,8 5 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H), 2, 67-2, 88 (m, 4H), 2,54-2,62 (m, 2H) , 2,29-2,45 (m, 2H) , 1,93-2,11 (m, 2H) , 1,67-1,93 (m, 2H).
ETAPA B O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(2-fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (292 mg, 0,719 mmol) foi colocado em suspensão em dioxano (5 mL) e água (5 mL) . NaOH 1M (0,93 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com HC1 1M e concentrada a vácuo. O pH foi trazido para o valor de 4 com HC1 1M e o produto sólido resultante foi decantado e seco, proporcionando o ácido (E)—3—{1' — (2 — fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino- 2, 4'-piperidin]- 6-il}-acrilico (265 mg) • Y = 94%; XH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 12,30 (b s, 1H) , 8,81 (bs, 1H) 7, 99 (d, J=2,05 Hz, 1H), 7,88 (dd, J= = 8, 66, 2,20 Hz, 1H) 7, 60 (d, J=15,< 35 Hz, 1H) , 7,15-7 ,34 (m, 5H) , 7,09 (d J= :8,51 Hz, 1H) , 6,45 (d, J=16,14 Hz, 1H) , 2,57-3,02 (m 6H), 1,65-2,45 (m, 6H).
ETAPA C O ácido (E)-3-{1'-(2-fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo-
espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrilico (240 mg, 0,612 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e TEA 152 (0,17 mL, 1,23 iranol) . Em seguida, foram adicionados os compostos de EDC (169 mg, 0,88 mmol) , HOBT (119 mg, 0,88 mmol) e NH2OTHP (86 mg, 0,74 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi fracionada em DCM e NaHCCb aquoso a 5%, e a fase orgânica foi seca em Na2SC>4 e evaporada. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 95:5). O composto resultante de (E)—3—{1(2 — fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida foi dissolvido em DCM e tratado com HC1 4M em dioxano, durante 3 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com DCM, proporcionando cloridrato de (E)—3—{1' — (2 — fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida (175 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 64% (depois de 2 etapas); LC -MS : Método G, rt = 1,23; (ES + ) MH +: 4 0 8 ; XH NMR ( DMSO- d6) δ (ppm) : 10,81 (bs , 1H) r 10,71 (bs, 1H) , 9, 11 (s, 1H) , 7 , 96 (d, J=2, . 05 Hz, 1H) , 7, 77 (dd, J= =8,51, 1, 76 Hz, 1H) , 7, 46 (d, J=15, .55 Hz, 1H) , 7,22-7,40 (m, 5H) , 7, 15 (d, J= 8, 22 Hz, . 1H), 6, ,46 (d, J=15, 85 Hz, 1H) , 3, 47- 3, 66 (m, 2H) , 3 / , 15- 3,45 (m, 4H) , 3, .04-3, 13 (m, 2H) , 2,17- 2, 39 (m, 4H) .
Exemplo 72: (E)-3-{3,4-Diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)- benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O O
H
%H O éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrilico (obtido conforme descrito no 153
Exemplo 25, Etapa A, 300 mg, 0,745 mmol) foi tratado com NaOH 1M, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa B, usando ácido cítrico ao invés de ácido clorídrico, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)— benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-acrílico (287 mg, 99%). O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-tert-butoxycarbonil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-T7-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Finalmente, a remoção dos grupos de proteção THP e BOC, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionou o composto cloridrato de (E)-3-{3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-N-hidróxi-acrilamida hydrochloride (109 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 43% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método L, rt = 2,05; (ES+) MH+:304; NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 9,29-9, 48 (m, 1H) , 9,15-9,29 (m, 1H) , 9,11 (s, 1H), 7,94 (d, J=2,05 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J= 8,36, 1,91 Hz, 1H) , 7,45 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,46 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 3,17-3,40 (m, 2H) , 2,95-3,17 (m, 2H) , 2,02-2,33 (m, 4H) .
Exemplo 73: (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H- (1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o O composto do título foi obtido a partir do éster metílico 154 (Ε)-3-{3,4-diidro-4-oxo-espiro[2Η-(1,3)- do ácido benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (na forma de sal de cloridrato) (obtido conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B) e formaldeído, de acordo com o procedimento sintético descrito no Exemplo 71. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato. LC-MS: Método L, rt = 2,08; (ES+) MH+:318; NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,93 (bs, 1H) , 9,06 (s, 1H) , 7,95 (d, J=1,76 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J= 8,36, 1,91 Hz, 1H) , 7,45 (d, J= 15,85 Hz, 1H) , 7,16 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,46 (d, J=15,85 Hz, 1H), 3,28-3,51 (m, 2H), 2,97-3,28 (m, 2H), 2,78 (d, J=4,70 Hz, 3H) , 2,07-2,39 (m, 4H) .
Exemplo 74: (E)-3-{l'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-4-oxo- espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o 0 composto do título foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)- benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (na forma de sal de cloridrato) (obtido conforme descrito no Exemplo 25, Etapa B) e do composto de 4-fluoro-benzaldeído, de acordo com o procedimento sintético descrito no Exemplo 71. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato (produto sólido branco). LC-MS: Método G, rt = 1,16; (ES+) MH+:412; JH NMR (DMSO-de) δ (ppm): 11,23 (bs, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 7,94 (d, J=1,76 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J=8,80, 1,76 Hz, 1H) , 7,67-7,75 (m, 2H) , 7,45 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,20-7,38 (m, 2H), 7,12 (d, J=8,51 Hz, 1H), 6,46 (d, J=15,85 Hz, 1H), 4,36 (d, 155 J=4,70 Hz, 2H), 3,08-3,41 (m, 4H), 2,15-2,43 (m, 4H) .
Exemplo 75: (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-metil- 4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o
ETAPA A O éster metílico do ácido (E)-3-{-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (600 mg, 1,70 mmol, Intermediário 5) foi tratado com 4-fluoro-benzaldeído, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa A, proporcionando o éster metílico do ácido (E)—3—{1' — (4 — fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (542 mg). Y = 75%; NMR (DMSO- -d6) δ (ppm) : 8,03 (d, J= 2,0 5 Hz, 1H) , 7, 93 (dd, J= 8, 51, 2,35 Hz , 1H) , 7,68 (d , J= = 16, 14 Hz, 1H) , 7,28- 7,46 (m, 2H), 7,1 .0-7 ,20 (m, 2H) , 7 ,11 (d, J= :8,51 Hz, 1H) , 6,56 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 3 ,72 (s, 3H) , 3,51 (s, 2H) , 3, 02 (s, 3H) , 2,65-2, 80 (m, 2H) , 2,21- 2,41 (m, 2H) , 2,02 -2,19 (m, 2H) , 1,88-2, 02 (m, 2H).
ETAPA B O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-(4-fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (520 mg, 1,22 mmol) foi colocado em suspensão em dioxano (20 mL) e água (10 mL). Em seguida, 156
NaOH 1M (1,59 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura foi neutralizada com HC1 1M e o solvente foi removido. 0 ácido resultante foi dissolvido em DCM (10 mL) e TEA (0,338 mL, 2,44 mmol) . Em seguida, os compostos de EDC (350 mg, 1,83 mmol) , HOBT (247 mg, 1,83 mmol) e NH2OTHP (172 mg, 1,46 mmol) foram adicionados à solução resultante. A mistura foi agitada por 6 horas à temperatura ambiente e depois fracionada em NaHC03 aquoso a 5% e DCM. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e evaporada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 97:3) e o composto resultante foi dissolvido em DCM e tratado com HC1 4M em dioxano, durante 4 horas. O precipitado foi filtrado, proporcionando o composto de cloridrato de (E)-3-{1'-(4-fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il} -I7-hidróxi-acrilamida (451 mg), na forma de um produto sólido branco. Y = 80% (3 etapas); LC-MS: Método G, rt = 1,23; (ES+) MH+:426; XH NMR (DMSO- d6) δ (ppm) : : 11,32 (bs, 1H) , 10,72 (bs, 1H) 7, 97 (d, J= 1, 76 Hz , 1H) , 7,79 (dd, J= 8,36, . 1, 91 Hz, 1H) 7, 64 -7,75 (m, 2H) r 7,46 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,23 -7,39 (m 2H) , 7,18 (d, r J- =8, 51 Hz , 1H) , 6, 47 (d, J- =15,85 Hz, 1H) 4,38 (d, J=4, 40 Hz , 2H) , 3,10-3 ,48 (m, 4H) , 3,01 (s, 3H) 2,58 -2,85 (m, 2H) r 2,11-2 ,34 (m, 2H) .
Exemplo 76: (E)-3-{l'-Benzil-3,4-diidro-3-metil-4-oxo- espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o 157 0 composto do título foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (na forma de sal de cloridrato) (Intermediário 5) e do composto de benzaldeído, de acordo com o procedimento sintético descrito no Exemplo 75. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato (pó branco). LC-MS: Método G, rt = 1,17; (ES+) MH+:408; NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 11,25 (bs, 1 H) , 7,97 (d, J=2,05 Hz, 1H) , 7,73-7,89 (m, 1H) , 7,58-7,72 (m, 2H) , 7,35-7,57 (m, 4H), 7,18 (d, J=8,51 Hz, 1H), 6,47 (d, J=15, 85 Hz, 1H), 4,38 (d, J=4,99 Hz, 2H) , 3,10-3,45 (m, 4H) , 3,01 (s, 3H) , 2,58-2,86 (m, 2H), 2,10-2,34 (m, 2H).
Exemplo 77: (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-3-metil-4- oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o 0 composto do título foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (na forma do sal de cloridrato) (Intermediário 5) e do composto de fenil-acetaldeído, de acordo com o procedimento sintético descrito no Exemplo 75. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato (pó branco). LC-MS: Método G, rt = 1,30; (ES+) MH+:422; XH NMR (DMSO-de) δ (ppm): 11,31 (bs, 1H) , 7,98 (d, J=l,76
Hz, 1H) , 7,79 (dd, J=8,51, 1,76 Hz, 1H) , 7,46 (d, J= 15,85 Hz, 1H) , 7,24-7,41 (m, 5H) , 7,21 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,48 (d, J= 15,85 Hz, 1H), 3, 49-3, 70 (m, 2H), 3,16-3,49 (m, 4H), 158 3,07-3,16 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,58-2,82 (m, 2H) , 2,18- 2,37 (m, 2H) .
Exemplo 78: (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-3-metil-4-oxo- espiro-[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o 0 composto do título foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (na forma do sal de cloridrato) (Intermediário 5) e do composto de formaldeído, de acordo com o procedimento sintético descrito no Exemplo 75. O composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato (pó branco). LC -MS: Método L, rt = 2,20 ; (ES + ) MH+: 332; XH NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 11,26 (bs, 1H) , io ,28 (bs, 1H) , 7, 97 (d, r J=2,0 5 Hz , 1H) , 7,78 (dd, J= 8, 36, 1, 91 Hz, 1H) , 7, 46 (d, J=15,85 Hz , 1H) , 7,22 (d, J= 8,51 Hz, 1H) , 6, 48 (d, J= 15, 85 Hz, 1H), 3, 32-3,49 (m, 2H), 3 ,15- 3,32 (m, 2H) , 3, 02 (s , 3H) ( , 2,79 (d r J=4,4 0 Hz, 3H) , 2, 63 (td, J=13 ,79, 4,40 Hz , 2H) , 2,08-2,34 (m, 2H) 4
Exemplo 79: (E)-3-{3,4-Diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o O composto do título foi obtido a partir do éster metílico do ácido (E)-3-{1'-tert-butoxycarbonil-3,4-diidro-3-metil- 159 4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1} — acrílico (obtido conforme descrito para o Intermediário 5, Etapa C) , de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 72. 0 composto do título foi obtido na forma de seu sal de cloridrato (produto sólido branco). LC-MS: Método L, rt = 2,17; (ES+) MH+:318; NMR (DMSO-dg) δ (ppm) : 10,30 (s, 1H) , 9, 06-9, 63 (m, 2H) , 7,96 (d, J=2,05 Hz, 1H) , 7,76 (dd, J=8,51, 2,05 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=15,85 Hz, 1H) , 7,22 (d, J=8,51 Hz, 1H), 6,48 (d, J=15,85 Hz, 1H), 3,18-3,42 (m, 2H) , 3,06-3,21 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,38-2,58 (m, 2H), 2,10-2,27 (m, 2H).
Exemplo 80: (E)-3-{l'-Benzil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo- espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-i1}-acrílico foi obtido mediante reação do éster metílico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (485 mg, 1,13 mmol, Intermediário 6) com brometo de benzila, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (544 mg, guantitativo). O éster metílico (500 mg, 1,03 mmol) foi hidrolisado com HC1 a 20% e AcOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6- 160 il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (500 mg, 95%) . 0 produto resultante foi tratado com NH20THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (228 mg, 40%). Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, (177 mg, 0,312 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-benzil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-i7-hidróxi-acrilamida (150 mg, sal de trif luoroacetato) , após a purificação pelo procedimento de HPLC preparatória. Y = 80,5%; LC-MS: Método G, rt = 1,55 min; (ES+) MH+: 484; 1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 10,72 (bs, 1 H) , 9,51 (bs, 1 H) , 8,06 (d, J= 1,76 Hz, 1 H) , 7,86 (d, J= 8,80 Hz, 1 H) , 7,42 - 7,69 (m, 6 H) , 7,19 - 7,42 (m, 6 H) , 6,49 (d, J= 15,85 Hz, 1 H) , 4,76 (s, 2 H) , 4,36 (bs, 2 H) , 3,12 - 3,45 (m, 4 H) , 2,10 - 2,34 (m, 4 H) .
Exemplo 81: (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo- espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il)-N-hidróxi-acrilamida
O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-i1}-acrílico foi obtido mediante reação entre o éster metílico do ácido (E) - 3-{3,4-diidro-3-benzil-4-oxo- 161 espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-acrílico (600 mg, 1,40 mmol, Intermediário 6, sal de cloridrato) e o composto de HCHO (125 μΐ, 1,68 mmol, solução aquosa a 37%), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (495 mg, 87%). O éster metílico (488 mg, 1,20 mmol) foi hidrolisado com HC1 a 20% e AcOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o sal de cloridrato do ácido (E)-3-{1' -metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (490 mg, 95%). O produto resultante (460 mg, 1,07 mmol) foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido amarelo (150 mg, 28%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto do título, após purificação pelo procedimento de HPLC preparatória, ou seja, o composto de (E)-3-{1'-metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-.N-hidróxi-acrilamida (12 mg), na forma de seu sal de trifluoroacetato. Y = 7,5%; LC-MS: Método G, rt = 1,21 min; (ES+) MH+; 408; 1H-NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,71 (bs, 1 H) , 9,39 (bs, 1 H) , 8,07 (d, J= 1,76 Hz, 1 H) , 7,85 (dd, J= 8,36, 1,91 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J= 15,55 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,44 (m, 6 H) , 6,48 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 3,12 - 3,46 (m, 4 H), 2,81 (bs 3 H), 2,04 - 2,33 (m, 4 H). 162
Exemplo 82: (E)-3-{3,4-Diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H- (1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrllamida
0 éster metilico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (800 mg, 1,63 mmol, Intermediário 6, Etapa A) foi hidrolisado com NaOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa A, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-tert-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (750 mg, 96%) . 0 produto resultante foi tratado com NH20THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, obtendo-se o composto de (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido branco (430 mg, 48%) . Finalmente, a remoção dos grupos de proteção THP e BOC (420 mg, 0,73 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-{3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida (208 mg, sal de trifluoroacetato), após purificação por meio de procedimento de HPLC preparatória. Y = 56%; LC-MS: Método G, rt = 1,22 min; (ES+) MH+: 394; 1H-NMR (DMS0-d6) δ (ppm) : 10,71 (bs, 1 H) , 8,59 - 8,74 (m, 1 H) , 8,20 - 8,51 (m, 1 H) , 8,06 (d, J=2,05 Hz, 1 H) , 7,82 163 (dd, J= 8,8 0, 1,76 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,08 - 7,41 (m, 6 H) , 6,48 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 4,80 (s, 2 H) , 3,19 - 3,33 (m, 2 H) , 2,88 - 3,16 (m, 2 H) , 1, 99 - 2,25 (m, 4 H) .
Exemplo 83: (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-3- benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-i1}-acrílico foi obtido mediante reação entre o éster metílico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-acrílico (485 mg, 1,13 mmol, Intermediário 6) e o composto de 4-fluoro-benzaldeído (161 μΐ, 1,53 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (553 mg, 98%) . O éster metílico (533 mg, 1,07 mmol) foi hidrolisado com HC1 a 20% e AcOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o sal de cloridrato do ácido (E)—3—{1' — (4 — fluorobenzil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (510 mg, 92%). O ácido (497 mg, 0,95 mmol) foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-(4 — fluorobenzil) -3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro-[2H-(1,3)-benzoxazino- 164 2,4'-piperidin]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido branco (343 mg, 62%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-(4 — fluorobenzil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-AMiidróxi-acrilamida (197 mg, sal de cloridrato) na forma de um produto sólido branco. Y = 65%; LC-MS: Método G, rt = 1,62 min; (ES+) MH+: 502; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) : 11,09 (bs, 1 H) , 8,05 (d, J=2, 05 Hz, 1 H) , 7,84 (dd, J= 8, 36, 1, 61 Hz, 1 H) , 7, 66 (m, 2 H) r 7,49 (d, J=15,85 Hz, 1 H) , 7,24 - 7,40 (m, 8 H) , 6,49 (d, j= 45, 85 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 2 H), 4,34 (d, J=4 ,40 Hz, 2 H) , 3, 06 - 3, 35 (m, 4 H), 2 , 55 - 2,77 (m, 2 H), 2, 00 - 2,23 (m, 2 H) .
Exemplo 84: (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-3-benzil-4- oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
0 éster metilico do ácido (E)-3-{1'-metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-i1}-acrílico foi obtido mediante reação entre o éster metilico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(l,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (485 mg, 1,13 mmol, Intermediário 6) e o composto de fenil-acetaldeído (17 1 μΐ, 1, 53 mmol), de acordo com o 165 procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa A, proporcionando um produto sólido branco (554 mg, 99%) . 0 éster metilico (540 mg, 1,09 mmol) foi hidrolisado com HC1 a 20% e AcOH, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa B, proporcionando o ácido (E)—3—{1' — (2 — fenil-etil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)— benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico, na forma de um produto sólido branco (440 mg, 78%) . Este ácido (423 mg, 0,81 mmol) foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa B, proporcionando o composto de (E)-3-{1'-(2-fenil-etil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida, na forma de um produto sólido branco (422 mg, 89%) . Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, partindo de 95 mg (0,16 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 55, Etapa D, proporcionou o composto de (E)-3-{1'-(2-fenil-etil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il} -17-hidróxi-acrilamida (37 mg, sal de trifluoroacetato), após purificação pelo procedimento de HPLC preparatória. Y = 37%; LC- MS : Método G, rt = 1, 64 min; (ES + ) MH+: 4 98; NMR (30 0 MHz ( , DMS0-d6) δ (ppm) : 10,71 (bs , 1 H) , 9, 62 (bs r 1 H), 8,07 (d, J=1,7 6 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,3 6 , 1, 91 Hz, 1 H), 7,50 (d, J=15,85 Hz, 1 H), 7,19 - 7, 44 (m, 11 H), 6, 4 9 (d, J=15,85 Hz , 1 H), 4,82 (s, 2 H) , 3,47 - 3, 63 (m, 2 H) , 3 ,31 - 3,47 (m, 2 H), 3, 10 - 3,31 (m, 2 H) , 2,85 - 3, 04 (m, 2 H) , 2,00- 2, 44 (m, 4 H) . 166
Exemplo 85: (E)-3-{l'-(1-Fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano- 2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
OH
ETAPA A
Uma mistura de éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (na forma de sal de cloridrato) (500 mg, 1,48 mmol, Intermediário 1), TEA (0,41 ml, 2,96 mmol) e (±) - (1-bromoetil) benzeno (547 mg, 2,96 mmol) em DCM (25 mL) foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente e depois lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca em Na2SC>4 e evaporada. O resíduo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: de DCM a DCM/MeOH, 96:4), para proporcionar o éster metílico do ácido (±)-(E)-3-{1(1-fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (546 mg, 90%). XH NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7,96 (d, J= 2,35 Hz, 1H) , 7,95 (dd, J= 8, 51, 2,35 Hz, 1H) , 7 , 65 (d, J= :15, 85 Hz , 1H), 7,13- 7,45 (m, 5H) , 7,02 (d, J= 9, 10 Hz, 1H) r 6,54 (d, J=16,14 Hz, 1H) , 3,71 (s, 3H) , 3,38-3, 59 (m, 1H) r 2,82 (s, , 2H) , 2,66 (bs, 1H) , 2,1 9-2,47 (m , 3H) 1 , 1, 62 -1, 95 (m, 4H) , 1,30 (d, J= :6, 46 Hz, 3 H) • ETAPA B 0 éster metílico do ác: ido (±) - (E )-3-{1' - (1-fenil-etil )-4- oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (526 mg, 1,30 mmol) foi tratado com NaOH 1M, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa B, proporcionando o ácido (±)-(E)-3-{1'-(1-fenil-etil)-4-oxo- 167 espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-acrílico (445 mg, 88%) . 0 produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionando o composto de (±)-(E)-3-{1'-(1-fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-N-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionou o composto de cloridrato de (±)-(E)-3-{l'-(l-fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -N-hidróxi-acrilamida (197 mg). Y = 34% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método G rt = 1,4; (ES+) MH+:407; H NMR (DMS0-d6+Na2C03 ) δ (ppm) : 7,83 (d, J=l,47 Hz, 1H) , 7,73 (dd, J= 8,66, 1,91 Hz, 1H) , 7,15-7,46 (m, 6H) , 7,00 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,41 (d, J=15,55 Hz, 1H) , 3,48 (q, J=6,75
Hz, 1H) , 2,80 (s, 2H) , 2, 60-2,76 (m, 1H) , 2,14-2,48 (m, 3H) , 1,49-2,05 (m, 4H) , 1,29 (d, J= 6,75 Hz, 3H) .
Exemplo 86: (E)-3-{1(2-Fenil-tiazolil-4-il-metil)-4-oxo- espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida
o o
ETAPA A
Uma suspensão de éster metílico do ácido (E)-3-{4-oxo-espiro [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (na forma de sal de cloridrato) (600 mg, 1,78 mmol, Intermediário 1) em DCM (30 mL) foi tratada com TEA (0,25 mL, 1,77 mmol). O pH foi ajustado para o valor de 5 com a adição de AcOH, e depois foram adicionados os compostos de 2-feniltiazol-4-carbaldeído (404 mg, 2,13 mmol) e NaBH(OAc) 3 (554 mg, 2,62 168 mmol) . A mistura foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente e depois fracionada em DCM e solução aquosa de NaHCCb. A camada orgânica foi seca em Na2SC>4 e evaporada. 0 residuo bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (eluente: DCM/MeOH, 99:1), para proporcionar o éster metilico do ácido (E)-3-{1'-(2-fenil-tiazol-4-il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrílico (602 mg) . Y = 71%; NMR (DMSO-d6) δ (ppm) : 7,98 (d, J=2,05 Hz, 1H) , 7,98 (dd, J=8, 8 0, 2,35 Hz, 1H) , 7,67 (d, J=16,14 Hz, 1H) , 7,37-7,58 (m, 6H) , 7,08 (d, J= 9,39 Hz, 1H) , 6,55 (d, J=16,14 Hz, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,70 (s, 2H) , 2,86 (s, 2H) , 2, 60-2,77 (m, 4H) , 1, 84-1, 98 (m, 2H) , 1,58-1, 84 (m, 2H) .
ETAPA B O éster metilico do ácido (E)-3-{1'-(2-fenil-tiazol-4-il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (600 mg, 1,26 mmol) foi tratado com NaOH 1M, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-(2-fenil-tiazol-4-il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-acrilico (548 mg, 95%). O produto resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionando o composto de (E)—3—[1'—(2— fenil-tiazol-4-il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4 ' -piperidino]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionou o composto de cloridrato de (E)—3—{1' — (2 — fenil-thiazol-4-il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -IV-hidróxi-acrilamida (202 mg). 169 Υ = 31% (depois de 3 etapas); LC-MS: Método M, rt = 2,71; (ES+) MH+: 476; NMR (DMSO-de) δ (ppm) : 10,54-11,14 (m, 2H) , 8,03 (s, 1H) , 7, 88-8,02 (m, 3H) , 7, 69-7, 87 (m, 1H) , 7,50-7, 60 (m, 3H) , 7,44 (d, J=15,8 5 Hz, 1H) , 7,08 (d, J=8,51 Hz, 1H) , 6,45 (d, J= 15, 85 Hz, 1H) , 4,43-4,74 (m, 2H) , 3,23-3,56 (m, 4H) , 2,90 (s, 2H), 2,17-2,38 (m, 2H), 1,93-2,17 (m, 2H) .
Exemplo 87: (E)-3-{1'-Etil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo- espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida
o o O éster metílico do ácido (E)-3-{1'-terc-butoxicarbonil- 3.4- diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (182 mg, 0,397 mmol, Intermediário 7) foi tratado com HC1 4M em dioxano, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, Etapa C, proporcionando o éster metílico do ácido (E)-3-{3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (sal de cloridrato) (157 mg, 99%) . A reação com acetaldeído (24 μΐ, 0,42 mmol) e NaCN (BH3) (26 mg, 0,42 mmol), de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa A, proporcionou o composto de éster metílico do ácido (E)-3-{1'-etil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico (123 mg, 80%). O éster foi hidrolisado conforme descrito no Exemplo 71, Etapa B, proporcionando o ácido (E)-3-{1'-etil- 3.4- diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-acrílico. Em seguida, o ácido resultante foi tratado com NH2OTHP, de acordo com o procedimento 170 descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionando o composto de (E)— 3 —{1'-etil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N- (tetraidro-piran-2-ilóxi)-acrilamida. Finalmente, a remoção do grupo de proteção THP, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 71, Etapa C, proporcionou o composto de (E)-3-[l'-etil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida, o qual foi purificado por meio do procedimento de LC-MS preparatória, sendo obtido na forma de sal de trifluoroacetato (18 mg). Y = 11%; LC-MS : Método N, rt = 3,19 min; (ES +) MH+: 3 8 8 XH NMR (DMSO- d6 353K) δ (ppm) : : 10 ,75 (bs, 1H) , 7, 98 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J=8 ,5, 2,3 Hz, 1H) , 7,46 (d, J=15, 8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 6, 52 (d, J- = 15, 8 Hz, 1H) , 3 ,51 (m, 5H) , 3 , 15-3,24 (m, 4H) , 2,55 -2, 69 (m, 1H) , 2,29- 2, . 42 (m, 2H), 1, ,53-1,70 (m, 2H) , 1,32· -1,44 (m, 2H) , 1,31 (t, J- =7,3 Hz, 3H) , 0,97 (t , J= 7,3 Hz, 3H).
De modo análogo, partindo dos apropriados intermediários, os seguintes compostos foram preparados: (E)—3—{1' — [2—(4-Fluoro-fenil)-etil]-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(l,3) -benzoxazino-2,4 ' -piperidin] — 6 — i 1} — TV— hidróxi-acrilamida; (E)-3-{2'-Fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—[1'-Benzi1-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; 171 (Ε)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{2'-Fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzi1-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida. 2. Testes Biológicos Métodos e Resultados 2.1 - Ensaio de Acetilação da Histona A fim de avaliar a capacidade dos compostos em modificar os niveis de acetilação da histona, um estudo de resposta à dosagem foi realizado usando a linha celular K562 (derivada do linfoma humano). As células foram incubadas com o composto por 3 horas, depois, fixadas com formaldeido a 1% em PBS, e permeabilizadas com uma solução contendo 0,1% de Triton X-100 em PBS. Após lavagem, as células foram pré-incubadas com soro de cabra a 10% em PBS, durante 30 minutos, à temperatura de 4°C, expostas por 1 hora à temperatura ambiente a um anticorpo monoclonal contra histonas acetiladas e, depois, incubadas por 1 hora com um anticorpo secundário conjugado a FITC. Os niveis de acetilação da histona foram medidos por citofluorometria (FACS) (Ronzoni S. et al. Cytometry A., 2005, 66, 52-61). 172 2.2 - Ensaio de Inibição da Enzima Histona Desacetilase (HDAC) A atividade in vitro dos inibidores de HDAC foi testada usando um kit BIOMOL, de acordo com as instruções do fabricante (Biomolecular Research Laborator). Em seguida, 15 μ]1 da fração nuclear diluida 30 vezes das células Hela foram diluidos para o volume de 50 μΐ,, com o ensaio tampão contendo o inibidor de HDAC e o substrato (lisina com grupo amino acetilado na cadeia lateral), numa concentração de 200 μΜ. As amostras foram incubadas durante 15 minutos à temperatura ambiente e depois expostas a um revelador (10 minutos à temperatura ambiente). Nessa última etapa foi produzido um fluoróforo, cuja fluorescência foi medida usando um comprimento de onda de excitação de 355 nm e de emissão em 460 nm. O IC50 foi calculado usando o software GraphPad.
Os resultados obtidos são ilustrados na seguinte Tabela 1. Os resultados de IC50 foram alocados em uma das três faixas seguintes: Faixa A: IC50 ^0,1 μΜ; Faixa B: de 0,1 a 1,0 μΜ;
Faixa C: IC50 ê 1, 0 μΜ. 173
Tabela 1: Resultados do Ensaio de Inibição de HDAC
Exemplo Biomol IC50 [μΜ] 1 A 2 B 3 B 4 B 5 B 6 B 7 B 8 C 9 C 10 C 11 B 12 B 13 C 14 C 15 C 16 C 17 C 18 B 19 A 20 B 21 B 22 C 23 C 24 C 25 A 26 B 27 B 28 B 29 B
Exemplo Biomol IC50 [μΜ] 43 B 44 B 45 B 46 B 47 B 48 B 49 A 50 A 51 A 52 B 53 A 54 A 55 B 56 A 57 B 58 A 59 B 60 B 61 A 62 A 63 A 64 B 65 A 66 B 67 B 68 A 69 B 70 B 71 A 174
30 B 31 B 32 B 33 B 34 B 35 B 36 B 37 B 38 B 39 B 40 B 41 B 42 B
72 A 73 A 74 B 75 B 76 B 77 B 78 B 79 B 80 B 81 B 82 A 83 B 84 B 2.3 - Crescimento Celular 0 Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo® (Promega) é um método homogéneo de determinação do número de células viáveis na cultura, baseado na quantificação do presente ATP, o que indica a presença de células metabolicamente ativas. 0 procedimento de ensaio homogéneo envolve a adição de um único reagente (Reagente CellTiter-Glo®) diretamente às células, que leva à lise da célula e geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP e ao número de células presentes na cultura. 0 ensaio se fundamenta nas propriedades de uma luciferase termoestável registrada (luciferase recombinante Ultra-Glo®) , que gera um sinal luminescente.
As células K562, A549 e HCT-116, em crescimento exponencial, foram incubadas por 72 horas com diferentes concentrações dos inibidores. Após 72 horas, foi adicionado um volume de Reagente CellTiter-Glo®, igual ao volume do 175 meio de cultura celular. 0 conteúdo foi misturado por 2 minutos, para induzir a lise da célula. A luminescência foi registrada depois de mais 10 minutos à temperatura ambiente, a fim de obter um sinal luminescente estabilizado. O IC50 foi calculado usando o software GraphPad.
Os resultados obtidos são apresentados na seguinte Tabela 2. Os resultados de IC50 foram alocados em uma das três faixas seguintes: Faixa A: IC50 ^ 1,0 μΜ; Faixa B: de 1,0 a 3,0 μΜ; Faixa C: IC50 ^3,0 μΜ.
Tabela 2: Resultados do Ensaio Antiproliferativo
Exemplo K562 A549 HCT116 1 C B B 2 A A A 3 C C C 4 B C B 5 A B A 6 B C B 7 A B B 8 C C C 9 C C C 10 C C C 11 C C C 12 B B C 13 C C C 14 B C B 15 C C C 16 C C C 17 B B B 18 B B A
Exemplo K562 A549 HCT116 40 A B A 41 B B A 42 B B A 43 C C C 44 B C B 45 A B A 46 C C C 47 C C C 48 B C B 49 A A A 50 A A A 51 A A A 52 A B A 53 A B A 54 A A A 55 A A A 56 A A A 57 A A A 176 19 Β Β Α 20 Β Β Α 21 C C C 22 C C C 23 C C C 24 Β C C 25 Α Β Α 26 C C C 27 C C Β 28 Α Β Β 29 Α Β Α 30 Α Β Α 31 Α Α Α 32 Α Β Α 33 Α Α Α 34 Α Β Α 35 Α Β Β 36 Α Β Α 37 Β Β Β 38 Α Β Β 39 Α Β Α 58 Α Α Α 59 Α Α Α 60 Α Α Α 62 Α Α Α 63 Α Α Α 64 Β Β Β 68 Α Α Α 69 Α Α Α 71 Α Β Α 72 C C C 73 Β Β Α 74 Α Β Α 75 Α Β Α 76 Β Β Α 77 Α Β Β 78 Β C Β 79 C C C 80 Β Β Β 81 Α Α Α 83 Β C Β 84 Β Β Β 177

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula (I): e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, caracterizado pelo facto de que: - a linha pontilhada é uma opcional ligação adicional; - n é zero ou um inteiro de 1 a 4; - R1 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por cicloalquila, arila ou heteroarila; (C0)R3; (S02)R4; cicloalquila; arila; ou heteroarila; - R2 é Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; heteroarila; ou (C0)R5; g - X é CH2; oxigénio ou NR ; - Y é uma ligação; CHR7 ou NR8; -Zé oxigénio; CR9R10 ou C=R11; - R3 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; heteroarila; O-Ci-Cê alquila, opcionalmente substituído por arila; O-arila; ou NR12R13; - R4 é Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; ou heteroarila; - R5 é OH; C1-C6 alquila; O-C1-C6 alquila ou NR14R15; - R6 é hidrogénio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; - R7 é hidrogénio; ou é ausente, quando a dita adicional ligação está presente; - R8 é hidrogénio; C1-C6 alquila, opcionalmente substituído 1 por arila ou por heteroarila; - R9 é hidrogénio; ou é ausente, quando a dita adicional ligação está presente; - R10 é hidrogénio; hidroxila; Ci-C6-alcóxi; C1-C6 acilamino; - R11 é oxigénio; enxofre ou NOR16; - R12 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; ou heteroarila; - R13 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila, heteroarila; ou R12 e R13 quando juntos, formam com o nitrogénio ao qual se encontram ligados um anel C4-C9-heterocíclico, opcionalmente, contendo um ou mais adicionais heteroátomos no anel, selecionados de NR17, 0 ou S; R14, R15 representam, independentemente entre si, hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila ou heteroarila; ou R14 e R15 quando juntos, formam com o nitrogénio ao qual se encontram ligados um anel C4-C9-heterocíclico, opcionalmente, contendo um ou mais adicionais heteroátomos no anel, selecionados de NR18, 0 ou S; - R16 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila; - R17, R18 representam, independentemente, hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; heteroarila; (CO)-C1-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; (CO)-O-Ci-Ce alquila, opcionalmente substituído por arila; (CO)-o-arila; (CO)-NR19NR20; (S02)-Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; (SO2) -arila; ou (S02) -heteroarila; - R19 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou por heteroarila; arila; ou heteroarila; - R20 é hidrogénio; Ci-C6 alquila, opcionalmente substituído por arila ou heteroarila; 2 desde que, quando a dita ligação estiver presente, então Y e Z irão representar CH.
1, com um composto de fórmula HNOR16, onde R16 é como definido na reivindicação 1, dessa forma, obtendo os compostos de fórmula (I) , onde Z é C=NOR16; ou a") tratar um composto de fórmula:
em que Z é oxigénio, CR9R10, C=R1:L, onde R11 é oxigénio ou enxofre, com um composto de hidroxilamina protegido, seguido de uma reação de desproteção, dessa forma, obtendo os compostos de fórmula (I), onde Z é diferente de C=NOR16.
2. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de que os ditos grupos alquila, alcóxi, acilamino, são respectivamente os grupos C1-C4 alquila, C1-C4 alcóxi e C1-C4 acilamino.
3. Compostos, de acordo com as reivindicações 1-2, caracterizado pelo facto de que: - a linha pontilhada é uma adicional opcional ligação; - n é 0 ou 1; - R1 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila ou por um grupo heteroarila de 5 a 10 membros; cicloalquila; (CO)R3; (S02)R4; fenila; ou um grupo heteroarila de 5 a 10 membros, em que os ditos grupos heteroarilas contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados de nitrogénio, oxigénio ou enxofre; - R2 é fenila ou (C0)NR14R15; - X é oxigénio ou NR6; - Y é uma ligação; CHR7 ou NR8; -Zé oxigénio; CR9R10 ou C=R11; - R3 é C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila; fenila; O-C1-C4 alquila; ou NR12R13; - R4 é C1-C4 alquila ou fenila; - R6 é hidrogénio ou C1-C4 alquila; - R7 quando presente, é hidrogénio; - R8 é hidrogénio, C1-C4 alquila ou benzila; - R9 quando presente, é hidrogénio; - R10 é hidrogénio, ou hidroxila ou C1-C4 acilamino; - R11 é oxigénio ou NOR16; - R12 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila; ou fenila; - R13 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído 3 por fenila; - R14, R15 representam, independentemente, hidrogénio ou fenila; - R16 é hidrogénio; C1-C4 alquila, opcionalmente substituído por fenila; desde que, quando a dita ligação estiver presente, então Y e Z irão representar CH.
4. Compostos, de acordo com as reivindicações 1-3, caracterizado pelo facto de que os ditos compostos são selecionados dentre os seguintes: (E)-3-{4-Oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]- 6- il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1'-Fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-.N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{4-Oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-7-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]- 7- il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etiloxicarbonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- 4 piperidino]-7-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-4-hidróxi-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-espiro[cromeno-2,4'-piperidino]-6-il}-N hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-acetilamino-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-benziloxiimino-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-metiloxiimino-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-4-hidroxiimino-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{3-Oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4'-piperidin]— 5 — i1} N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-3-οχο-espiro[benzofuran-2(3H),4' piperidin] -5-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H) , 4' piperidin] -5-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-3-oxo-espiro[benzofuran-2(3H),4' piperidin] -5-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etiloxicarbonil-3-oxo-espiro[benzofuran 2 (3H) , 4 ' -piperidin] -5-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(l,3) benzoxazino-2,4 ' -piperidin] - 6-il} - Aí-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l-Benzil-3',4'-diidro-4'-oxo-espiro[piperidino 4,2' (l'H)-quinazolino]-6'-il} -iV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Pirimidin-2-il-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Metil-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(3-Metil-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' 5 piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Metil-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Metóxi-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(3-Metóxi-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Metóxi-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (2-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(3-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (2-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino ] - 6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (3-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (4-Cloro-benzil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Piridin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Piridin-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Piridin-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -I\/-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metanossulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Fenilsulfonil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)— 3 —{1'- (3-Fenil-propil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4' piperidino] -6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' 6 piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-À/-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-[2-(lH-Indol-3-il)etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1'—(lH-Indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-iV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Metil-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Bifenil-4-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — (6-Fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(5-Fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4 ' -piperidino] - 6-il} -IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -iV-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1[2—(4-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)— 3 —{1[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — [2—(4-Metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — [2—(2-Fluoro-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — [2—(3-Metóxi-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — [2—(4-Metil-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — [2—(4-Amino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — [2—(4-Metilamino-fenil)-etil]-4-oxo-espiro- 7 [cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(l-Metil-lH-indol-2-ilmetil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Quinolin-2-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-AMiidróxi-acrilamida; - (E)-3-{1'-(Quinolin-3-ilmetil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(Bifenil-2il-metil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Etil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il} -iV-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1'-Isopropil-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Ciclopentil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'- (2-Fenil-etil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; - (E)-3-{3,4-Diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-IV-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4 ' -piperidin] - 6-il} - Aí-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-3-metil-4-oxo-espiro-[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-W-hidróxi-acrilamida; (Ε)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-3-metil-4-οχο-espiro[2Η-(1,3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{3,4-Diidro-3-metil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H- (1.3) -benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-//-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{3,4-Diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H—(1,3)— benzoxazino-2,4'-piperidin]— 6 — i1}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(4-Fluoro-benzil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro [2H- (1,3) -benzoxazino-2,4 ' -piperidin] — 6 — i 1} — AT— hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-(2-Fenil-etil)-3,4-diidro-3-benzil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1'—(1-Fenil-etil)-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-(2-Fenil-tiazolil-4il-metil)-4-oxo-espiro-[cromano-2,4 ' -piperidino] -6-il} -//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Etil-3,4-diidro-3-butil-4-oxo-espiro[2H-(1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il]-//-hidróxi-acrilamida; (E)—3—{1' — [2—(4-Fluoro-fenil)-etil]-3,4-diidro-4-oxo-espiro [2H- (1,3)-benzoxazino-2,4'-piperidin]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{2'-Fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il}-//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino] -6-il} -//-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'- 9 piperidino]— 6 — i1}-I7-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Benzoil-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]— 6 — i1}-I7-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-(2-Fenil-etil)-2'-fenil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{2'-Fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Metil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{1'-Acetil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-Benzoil-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro[cromano-2,4' -piperidino] -6-il} -N-hidróxi-acrilamida; (E)-3-{l'-(2-Fenil-etil)-2'-fenilcarbamoil-4-oxo-espiro-[cromano-2,4'-piperidino]-6-il}-N-hidróxi-acrilamida.
5. Compostos, de acordo com o definido nas reivindicações 1-4, caracterizado pelo facto de que os ditos compostos são indicados para uso no tratamento de doenças correlacionadas à desrregulação da atividade de histona desacetilase.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender um ou mais dos compostos definidos nas reivindicações 1-4.
7. Processo para preparar os compostos de fórmula (I) , conforme definido nas reivindicações 1-4, caracterizado pelo facto de compreender ainda: a') tratar um composto de fórmula : 10
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de que no caso (a"), a reação é conduzida em um solvente adequado, na presença de uma base.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de que o solvente é etanol ou dimetilformamida e a base é piridina.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de que no caso (a") , a reação com a hidroxilamina protegida é conduzida em um solvente adequado, na presença de um agente de condensação e, 11 opcionalmente, uma base.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de que o solvente é tetraidrofurano, diclorometano ou dimetilformamida, o agente de condensação é 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, e a opcional base é trietilamina ou diisopropiletilamina. 12
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