JP2011516594A - ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬としてのスピロ環誘導体 - Google Patents

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Abstract

この発明は、一般式（Ｉ）［式中、点線は任意の追加結合であり；ｎはゼロ又は１〜４の整数であり；Ｒ１は、水素；シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、(ＣＯ)Ｒ３；(ＳＯ２)Ｒ４；シクロアルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；又は(ＣＯ)Ｒ５であり；Ｘは、ＣＨ２、酸素又はＮＲ６であり；Ｙは、結合、ＣＨＲ７又はＮＲ８であり；Ｚは、酸素、ＣＲ９Ｒ１０又はＣ＝Ｒ１１であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、明細書において更に定義したとおりである］及びその薬剤的に許容できる塩に従う新規のヒストン脱アセチル化酵素阻害薬に関するものである。

Description

本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）の阻害薬、その調製方法、それを含む医薬組成物、及びその治療薬としての、特には癌の治療のための使用に関するものである。
Ｎ−末端ヒストン尾部における幾つかのリシン残基のε−アミノ基の可逆的アセチル化は、ヌクレオソームにおける重要な立体構造修飾を媒介する。該修飾は、転写因子のＤＮＡへの接近に影響し、遺伝子の発現を制御する（非特許文献１）。二つの酵素のクラスが、ヒストンのアセチル化及び脱アセチル化の過程に含まれる：転写活性化補助因子として作用することによりヒストンアセチル化を触媒するヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）とヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）である。
Ｓｉｎ３、ＳＭＲＴ及びＮ−ＣｏＲ等の転写抑制因子及び抑制補助因子により誘発されるプロモーター領域へのそれらの補充後に、ヒストン脱アセチル化酵素は、低アセチル化ヒストンの形成を誘導し、最終的には転写サイレンシングを招く（非特許文献２）。癌遺伝子タンパク質によるヒストン脱アセチル化酵素の異常補充、又はヒストンアセチル化酵素とヒストン脱アセチル化酵素の活性間の平衡の破壊は、癌、中枢神経系及び末梢神経系の疾患、感染、免疫疾患、循環器疾患、筋疾患、線維症又は乾癬等の一連の病態に結び付けられる。
以下に示す（非網羅的な）参照文献の選集は、異なる疾患でのＨＤＡＣｓの関与、及びそれらを阻害することにより達成できる可能性のある治療効果を実証している：非特許文献３〜１３。
近年では、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害薬を開発するためにかなりの努力がなれており、前臨床試験において強力で特異的な活性を有する化合物群が幾つか発見されている。しかしながら、それらの臨床的利点は、毒性問題、弱い薬物動態的特性、弱い効力、及び選択性の欠乏により制限される（非特許文献１４〜１５）。
ＰＣＴ出願ＷＯ ２００４／１１３３３６（Ｃｈｒｏｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（特許文献１）は、以下の一般式を有するＨＤＡＣ阻害薬としてのカルボリン及びベータカルボリン誘導体を開示する：

ここで、縮合環Ａ１及びＡ２は、任意に置換され、Ｒ１は、式−(Ａｌｋ１)ｎ−(Ｘ)ｍ−(Ａｌｋ２)ｐ−Ｚのラジカルであり、Ｚは、式−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(ＯＨ)又はＮ(ＯＨ)Ｃ(＝Ｏ)Ｙのラジカルである。
ＰＣＴ出願ＷＯ ２００７／０６１８８０（Ｍｅｒｃｋ）（特許文献２）は、以下の一般式を有するＨＤＡＣ阻害薬としてのスピロ環化合物を開示する：

ここで、Ａ、Ｂ及びＤは、独立して、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ(Ｏ)及びＯから選択され；Ｅは、結合、ＣＲ１ ２、ＮＲ１ａ、Ｃ(Ｏ)及びＯから選択され；Ａ、Ｂ、Ｄ又はＥのうち少なくとも一つがＣＲ１ ２であり；ＧはＣＲ１ ２であり；ＲはＮＨ２及びＯＨから選択され；Ｗ及びＺはアリール又はヘテロアリールである。
国際公開２００４／１１３３３６ 国際公開２００７／０６１８８０
Davie, J.R. Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 173-178 Wu, J. et al. Trends Biochem. Sci. 2000, 25, 619-623 Timmermann S. et al. Cell Mol Life Sci. 2001 58, 728-736 Huang, L. J. Cell. Physiol. 2006, 209, 611-616 Minucci, S. et al. Nature Reviews Cancer, 2006, 6, 38-51 Ouaissi, M. et al. J Biomed Biotechnol. 2006, 1-10 Sharma, P. et al. Schizophr. Res. 2006, 88, 227-231 Glozak M.A. et al. Oncogene. 2007, 26, 5420-5432 Elaut G. et al. Curr Pharm Des. 2007, 13, 2584-2620 Balakin K.V. et al. Anticancer Agents Med Chem. 2007 7, 576-92 Lee H.B. et al. Kidney Int. Suppl. 2007, 106, S61-66 Morrison B.E. et al. Cell Mol Life Sci. 2007, 64, 2258-2269 Kazantsev A. G et al. Nat Rev Drug Discov. 2008, 7, 854-868 Elaut G. et al. Curr Pharm Des. 2007, 13, 2584-2620 Vigushin, D. et al. Anti-Cancer Drugs 2002, 13, 1-13
現在、本発明者らは、特定の置換されたスピロ環誘導体がＨＤＡＣ酵素の非常に有力な阻害薬であることを見出した。
本発明によれば、有力なＨＤＡＣ阻害活性に恵まれた、一般式（Ｉ）
［式中：
点線は、任意の追加結合であり；
ｎは、ゼロ又は１〜４の整数であり；
Ｒ１は、水素；シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；(ＣＯ)Ｒ３；（ＳＯ２）Ｒ４；シクロアルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；又は(ＣＯ)Ｒ５であり；
Ｘは、ＣＨ２；酸素又はＮＲ６であり；
Ｙは、結合；ＣＨＲ７又はＮＲ８であり；
Ｚは、酸素；ＣＲ９Ｒ１０又はＣ＝Ｒ１１であり；
Ｒ３は、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールにより任意に置換されるＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｏ−アリール；又はＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ４は、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
Ｒ５は、ＯＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ６は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、水素であるか又は前記追加結合が存在する場合には不在であり；
Ｒ８は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、水素であるか又は前記追加結合が存在する場合には不在であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アシルアミノであり；
Ｒ１１は、酸素、硫黄又はＮＯＲ１６であり；
Ｒ１２は、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ１７、Ｏ又はＳから選択される１個以上の更なるヘテロ原子を環中に任意に含有するＣ４−Ｃ９複素環を形成し；
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール又はヘテロアリールであり；或いは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ１８、Ｏ又はＳから選択される１個以上の更なるヘテロ原子を環中に任意に含有するＣ４−Ｃ９複素環を形成し；
Ｒ１６は、水素；又はアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換される(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル；アリールにより任意に置換される(ＣＯ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；(ＣＯ)−Ｏ−アリール；(ＣＯ)−ＮＲ１９ＮＲ２０；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換される(ＳＯ２)−Ｃ１−Ｃ６アルキル；(ＳＯ２)−アリール；又は(ＳＯ２)−ヘテロアリールであり；
Ｒ１９は、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
Ｒ２０は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである］の化合物、及びその薬剤的に許容できる塩を提供し、
但し、前記追加結合が存在する場合、そのときのＹ及びＺはＣＨである。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「アリール」は、それぞれが６、９又は１０個の原子の、ベンゼン、インデン及びナフタレンのような単環式又は二環式の芳香環系を表し、また、インダン及びテトラヒドロナフタレンも含む。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「ヘテロアリール」は、それぞれが５〜１０員環の、単環式又は二環式のヘテロ芳香環系を表し、窒素、酸素又は硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する。
前記ヘテロアリールの例としては、限定されないが、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル及びベンゾピラニルが挙げられる。
アリール及びヘテロアリールは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、又はフェニルから選択される一種以上の置換基で、任意に置換されていてもよい。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「シクロアルキル」の語は、飽和単環式の、３〜８個の炭素原子を有し、ヘテロ原子がゼロである炭化水素環系を指す。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」の語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する直線状又は枝分かれの炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１−Ｃ６アルキル」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ２アルキル基である。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」の語は、直線状又は枝分かれのＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを指し、ここで、アルキルは、ここに定義されたとおりである。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ２アルコキシ基である。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」の語は、１個以上のハロゲン原子で置換され、１〜６個の炭素原子を有する直線状又は枝分かれの炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４ハロアルキル基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ２ハロアルキル基であり、特にはＣＦ３である。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」の語は、直線状又は枝分かれのＯ−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルを指し、ここで、ハロアルキルは、ここに定義されたとおりである。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」基は、好ましくは線状又は枝分かれのＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ基であり、更に好ましくはＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ基であり、特にはＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２又はＯＣＨ２Ｆである。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アシルアミノ」の語は、直線状又は枝分かれの−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−Ｃ６アルキルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ここに定義されたとおりである。
明細書及び特許請求の範囲によれば、「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」の語は、直線状又は枝分かれの−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを指し、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ここに定義されたとおりである。
「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素又は臭素であり、特にはフッ素又は塩素である。
式（Ｉ）においてｎが２、３又は４である場合、ピペリジン環に結合するＲ２基は、互いに等しくてもよいし、異なっていてもよい。
「薬剤的に許容できる塩」は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸）又は有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、ｐ-トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸）での塩化によって得られる通常の非毒性の塩を含む。
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和の形態で存在することもでき、また水、エタノール等の薬剤的に許容できる溶媒との溶媒和の形態で存在することもできる。
本発明の化合物及びその薬剤的に許容できる塩は、単一の立体異性体、ラセミ化合物として存在することができ、またジアステレオ異性体の混合物として存在することができる。また、上記化合物は、幾何異性体として存在することもできる。かかる幾何異性体、単一立体異性体、ラセミ化合物及びその混合物の全ては、本発明の範囲内であると意図されている。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の代謝前駆体を含む。「代謝前駆体」の語は、関連性のある式（Ｉ）と異なる構造を有する化合物であって、患者への投与後に、前記式（Ｉ）の化合物に直接又は間接的に転換される化合物を意味する。代謝前駆体を選択する方法及びその関連のある調製方法は、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる書籍において記載される（Bundgaard, H. ed., “Design of Prodrugs”, Elsevier, 1985）。
先に定義したとおり、式（Ｉ）において点線で定義された追加結合は、任意であり、即ち有っても無くてもよく；しかしながら、その存在は、追加結合に含まれる原子の価数に関して従属している：従って、例えば、スピロ−炭素の価数を順守するため、Ｙが結合であるとき、追加結合は存在することができない。この場合、式（Ｉ）は、以下のように表され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ及びＺは、先に定義したとおりである。
同じような理由で、追加結合が存在するとき、Ｙは結合になり得ないし、Ｚも酸素になり得ない。
化合物の好ましいサブグループは、発明の概要において描かれた式（Ｉ）の構造によって定義されたものと、その薬剤的に許容できる塩であり、式（Ｉ）中：
上記点線は、任意の追加結合であり；
ｎは、ゼロ又は１であり；
Ｒ１は、水素；フェニル若しくは５〜１０員環ヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル；シクロアルキル；(ＣＯ)Ｒ３；（ＳＯ２）Ｒ４；フェニル；又は５〜１０員環ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリールが、窒素、酸素又は硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ２は、フェニル又は(ＣＯ)ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｘは、酸素又はＮＲ６であり；
Ｙは、結合；ＣＨＲ７又はＮＲ８であり；
Ｚは、酸素；ＣＲ９Ｒ１０又はＣ＝Ｒ１１であり；
Ｒ３は、フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル；Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；又はＮＲ１２Ｒ１３であり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はフェニルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は、存在する場合に水素であり；
Ｒ８は、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル又はベンジルであり；
Ｒ９は、存在する場合に水素であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アシルアミノであり；
Ｒ１１は、酸素又はＮＯＲ１６であり；
Ｒ１２は、水素；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル；又はフェニルであり；
Ｒ１３は、水素；又はフェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素又はフェニルであり；
Ｒ１６は、水素；又はフェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。また、この化合物のサブグループについても、追加結合が存在する場合、そのときのＹ及びＺはＣＨである。
式（Ｉ）に属する具体的な化合物の例は、以下のものである：
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ベンジルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-メチルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-アセチル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ピリミジン-２-イル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(３-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(４-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(３-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(４-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(３-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(３-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(４-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-フェニルスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-エチルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチルアミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(１-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(キノリン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(キノリン-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-２イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-エチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-イソプロピル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-シクロペンチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾリル-４イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-エチル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-アセチル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-アセチル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド。
本発明に従う化合物は、例えば、以下の反応スキームに示されるように、次のように特定された反応工程に従って調製でき、特には例として以下に示す例において記載されるように又は当業者に知られる調製手順及び合成戦略を用いてそれと類似した又は同様の方法で調製できる。
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣ＝ＮＯＲ１６であり、Ｒ１６は先に定義したとおりである）は、適切な塩基（例えばピリジン）の存在下、適切な溶媒（例えばエタノール又はＤＭＦ）中、式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣ＝Ｏである）をＨＮＯＲ１６で処理することにより調製できる。該反応は、室温と溶媒の沸点間の温度で行うことができる。
一般式（Ｉ）の化合物（ここで、ＺはＣ＝ＮＯＲ１６以外であり、Ｒ１６は先に定義したとおりである）は、スキームＡに従って調製できる：

ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＹは、式（Ｉ）において先に定義したとおりであり、Ｚは、Ｃ＝ＮＯＲ１６を除いて先に定義したとおりであり、ＰＧ及びＰＧ１は、当該技術分野において知られる保護基から選択される保護基であり、例えば、ＰＧについてはメチル、tert-ブチル等であり、ＰＧ１についてはＯ-(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)等である。
式Ａ１の化合物を、既知の方法に従い、例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中０℃から室温までの範囲の温度にてtert-ブチルエステル誘導体のＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）による処理、又は適切な溶媒、例えばメタノール若しくはメタノール／水混合物中０℃から該溶媒の沸点までの範囲の温度にてメチルエステルのＬｉＯＨ若しくはＮａＯＨによる処理によって、式Ａ２の化合物に脱保護することができる。
式Ａ２の化合物の保護されたヒドロキシルアミンＮＨ２ＯＰＧ１との反応は、ＥＤＣ（１-(３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミド）等の縮合剤を用いて、任意には適切な塩基（例えばトリエチルアミン又はジ-イソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はＤＭＦ）中で行うことができる。一般に、ＨＯＢＴ（１-ヒドロキシベンゾトリアゾール）又はＨＯＡＴ（１-ヒドロキシ-７-アザ-ベンゾトリアゾール）等の縮合反応活性剤を反応混合物に加えることができる。該反応は、室温で、約２〜１２時間行うことができる。ヒドロキシルアミンの脱保護は、テトラヒドロピラニルの場合、既知の方法により、例えば非プロトン性溶媒（ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサン等）中でＨＣｌを用いて達成できる。
式Ａ１の化合物は、当該技術分野においてそれ自体が周知である合成方法及び化学反応によって調製できる。例えば、式Ａ１の化合物（ここで、Ｘは酸素又はＮＲ６であり、ＹはＣＨＲ７又はＮＲ８であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりであり、ＺはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）は、スキームＢに従って調製できる：
ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧは先に定義したとおりであり、Ｘは酸素又はアミノ基であり、ＹはＣＨＲ７又はＮＲ８であり、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりであり、ＺはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、Ｈは水素であり、Ｅは臭素又はヨウ素である。
式Ｂ１及びＢ２の化合物は、既知化合物であるか又は既知の方法で調製できる。式Ｂ１及びＢ２の化合物間の反応を、塩基（例えばピロリドン）の存在下、適切な溶媒（例えばメタノール）中で、０℃から該溶媒の沸点までの範囲の温度にて行うことができる。
式Ｂ３の化合物の保護されたアクロイルエステルＢ４との反応を、ヘック反応に従って行うことができる。反応条件は、例えばＬａｒｈｅｄ及びＨａｌｌｂｅｒｇによる書籍において記載されている（Larhed, M.; Hallberg, A. “Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis”, Negishi, E., Ed.; Wiley-Interscience, 2002）。該反応を、適切な有機溶媒（例えばＤＭＦ）中で、パラジウム塩（例えば酢酸パラジウム）、有機又は無機塩基（例えばトリエチルアミン、１,４-ジアザビシクロ[２,２,２]-オクタン，炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）及びトリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子誘導体の存在下、室温と該溶媒の沸点間の温度にて行うことができる。
或いは、式Ａ１の化合物（ここで、Ｘは酸素又はＮＲ６であり、ＹはＣＨＲ７又はＮＲ８であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりであり、ＺはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓである）は、スキームＣに従って調製できる：
ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ及びＰＧは先に定義したとおりであり、Ｘは酸素又はアミノ基であり、ＹはＣＨＲ７又はＮＲ８であり、Ｒ７及びＲ８は先に定義したとおりであり、ＺはＣ＝Ｏ又はＣ＝Ｓであり、Ｈは水素であり、ＰＧ２は当該技術分野において知られる保護基、例えばカルボキシベンジル、tert-ブトキシカルボニル、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル等から選択される保護基である。
式Ｃ１及びＣ２の化合物は、既知化合物であるか又は既知の方法によって調製できる。式Ｃ１の化合物と式Ｃ２の化合物間の反応を、スキームＢにおいて概要を説明した式Ｂ１の化合物と式Ｂ２の化合物間の反応と同じような条件で行うことができる。式Ｃ３の化合物と保護されたアクロイルエステルＣ４間のヘック反応を、スキームＢにおいて概要を説明した式Ｂ３の化合物と保護されたアクロイルエステルＢ４間の反応と同じような条件で行うことができる。式Ｃ５の化合物を、既知の方法に従って、例えばジクロロメタン又はジオキサン等の適切な溶媒中０℃から室温の範囲の温度にてｔ-ＢＯＣ誘導体をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）で処理することにより、式Ｃ６の化合物に脱保護することができる。式Ａ１の化合物は、式Ｃ６の化合物と式Ｒ１−Ｗ、Ｒ３−(ＣＯ)Ｗ又はＲ４−(ＳＯ２)Ｗの化合物とから出発して調製でき、ここで、Ｒ１は先に定義したとおりであり、Ｗはハロゲン原子、例えば塩素であり、Ｒ３及びＲ４はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、アリール又はヘテロアリールである。式Ｃ６の化合物と、式Ｒ１−Ｗの化合物、式Ｒ３−(ＣＯ)Ｗの化合物又は式Ｒ４−(ＳＯ２)Ｗの化合物間の反応を、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタン中、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下、約０℃〜約５０℃の範囲の温度にて行うことができる。
式Ａ１の化合物（ここで、Ｘは酸素であり、ＹはＣＨＲ７であり、ＺはＣＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は先に定義したとおりである）は、スキームＤに従って、式Ｄ１の化合物から、式Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４又はＤ５のうち一種類から差別せずに選択される中間体化合物を経由して調製できる。
ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＰＧは先に定義したとおりであり、Ｘは酸素であり、ＹはＣＨＲ７であり、ＺはＣＲ９Ｒ１０であり、Ｒ９及びＲ１０は先に定義したとおりであり、Ｒ２１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
式Ｄ１の化合物は、既知化合物であるか、又は既知の手順によって、例えば式Ｂ１の化合物と式Ｂ２の化合物から出発した式Ｂ３の化合物の合成と同様な方法で調製できる。式Ｄ１の化合物を、適切な溶媒、例えばメタノール中室温にて還元剤、例えばＮａＢＨ４で処理することにより、式Ｄ２の化合物に転換することができる。式Ｄ３の化合物は、適切な溶媒、例えばエタノール中において式Ｄ１の化合物を還元剤、例えばＺｎ／ＨＣｌで処理することにより得ることができる。式Ｄ４の化合物は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中室温から該溶媒の沸点までの範囲の温度にて式Ｄ２の化合物をｐ-トルエンスルホン酸で処理することにより得ることができる。式Ｄ２の化合物は、リッター反応に従い、例えば、酸性媒体、例えば硫酸中−１０℃から室温までの範囲の温度にて式Ｄ２の化合物をＣ１−Ｃ６アルキル−ニトリルで処理することにより、式Ｄ５の化合物へ転換できる。式Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４又はＤ５の化合物と保護されたアクロイルエステルＤ６間のヘック反応を、スキームＢにおいて概要を説明した式Ｂ３の化合物と保護されたアクロイルエステルＢ４間の反応と同じような条件で行うことができる。或いは、最初に式Ｄ１の化合物をヘック反応に従って処理し、次いで式Ｄ１の化合物の式Ｄ２の化合物への転換又はＤ２の化合物のＤ４の化合物若しくはＤ５の化合物への転換と同じような条件でＡ１の化合物に転換することができる。
式Ａ１の化合物（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ＝Ｏである）は、スキームＥに従って調製できる：
ここで、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、Ｈ、ＰＧ及びＰＧ２は先に定義したとおりであり、Ｘは酸素であり、Ｙは結合であり、ＺはＣ＝Ｏであり、ＰＧ２は当該技術分野において知られる保護基、例えばカルボキシベンジル、tert-ブトキシカルボニル、９-フルオレニルメチルオキシカルボニル等から選択される保護基であり、Ｆはフルオロであり、Ｓは硫黄である。
式Ｅ１及びＥ２の化合物は、既知化合物であるか又は既知の方法で調製できる。式Ｅ１の化合物と式Ｅ２の化合物間の反応を、テトラヒドロフラン等の適切な有機溶媒中、適切な塩基、例えばＬＤＡの存在下、約−１００℃〜約０℃の範囲の温度にて行うことができる。結果として起こるジチアル保護基の加水分解は、既知の方法に従って、例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中で該化合物をピリジニウムトリブロミドで処理することにより達成できる。式Ｅ３の化合物の式Ｅ４の化合物への閉環は、適切な塩基、例えばカリウムtert-ブトキシドの存在下、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、０℃から該溶媒の沸点までの範囲の温度にて達成できる。式Ｅ４の化合物の保護されたアクロイルエステルＥ５とのヘック反応を、スキームＢにおいて概要を説明した式Ｂ３の化合物と保護されたアクロイルエステルＢ４間の反応と同じような条件で行うことができる。Ｅ６の脱保護及びＲ１基の導入を、スキームＣにおいて概要を説明した式Ｃ５の化合物の式Ａ１の化合物への転換について記載したのと同様な条件で達成することができる。
上述の反応のうちの一つを行う前に、本発明の化合物及び／又はその中間体の化学基を保護する必要がある場合、前記化学基を既知の方法に従って保護し、脱保護することができる。保護／脱保護工程の徹底的な議論は、例えばＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons Inc., 1991）又はＫｏｃｉｅｎｓｋｉ（Kocienski, P.J. “Protecting Groups”, George Thieme Verlag, 1994）において提供される。
式（Ｉ）の化合物の塩化、及びその塩を含まない式（Ｉ）の化合物の調製を既知の通常の方法により行うことができる。
また、本発明は、先に定義した式（Ｉ）の化合物の一種以上を薬理学的に有効な量で患者に投与することを特徴とするヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気を予防及び／又は治療するための方法を含む。本発明は、上述の病気の予防又は治療で用いるための該化合物を含む。更に、本発明は、上述の病気の予防又は治療用薬剤を製造するための該化合物の使用を提供する。
上述の作用機序を考慮すれば、本発明の化合物は、腫瘍型疾患の予防又は治療に有用であり、該疾患には、限定されないが、急性及び慢性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫；乳房腫瘍；肺腫瘍、胸膜中皮腫、腺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌；基底細胞癌（ｂａｓａｌｉｏｍａｓ）を含む皮膚腫瘍、メラノーマ、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ケタトカントーマ（keratocanthomas）；骨肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、脳腫瘍、精巣腫瘍、卵巣腫瘍、子宮内膜腫瘍、前立腺腫瘍（例えば進行前立腺癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺濾胞癌）、結腸癌（例えば結腸腺癌、結腸腺腫）、胃腫瘍、胃腸腺癌、肝癌、膵癌（例えば膵外分泌癌）、腎腫瘍、奇形癌腫、胚性癌腫が挙げられる。
また、本発明の化合物は、限定されないが、癲癇、脳虚血、球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タンパク質の凝集に起因する病気、ケネディー病、多発性硬化症を含む神経学的状態の予防又は治療に有用である。
また、本発明の化合物は、限定されないが、脆弱Ｘ症候群、ルビンシュタイン・テイビ症候群を含む精神遅延の予防又は治療に有用である。
また、本発明の化合物は、限定されないが、双極性障害、統合失調症を含む精神障害の予防又は治療に有用である。
また、本発明の化合物は、限定されないが、神経系の炎症反応、腸疾患、大腸炎疾患、関節炎を含む炎症性疾患の予防又は治療に有用である。
また、本発明の化合物は、限定されないが、自己免疫疾患、ホストに対する慢性免疫反応、乾癬、アトピー性皮膚炎、全身性エリテマトーデスを含む免疫異常の予防又は治療に有用である。
また、本発明の化合物は、限定されないが、ＨＩＶ感染症、マラリア、リーシュマニア症、ビルハルツ住血吸虫症、アフリカトリパノソーマ症、シャーガス病、原虫、真菌、植物毒性病原体、ウイルス及び寄生虫による感染を含む感染症の予防又は治療に有用である。
また、本発明の化合物は、限定されないが、肥大心代償不全、心虚血を含む心血管障害の予防又は治療に有用である。
また、本発明の化合物は、糖尿病、皮膚の線維性の病気、線維症、腎疾患、ベータサラセミア、限定されないが慢性閉塞性肺障害及び喘息を含む呼吸器疾患等の他の病気の予防又は治療に有用である。
また、式（Ｉ）の化合物は、追加の薬剤、特には抗腫瘍薬及び分化剤と組み合わせて、別々の投与により又は同一の医薬品製剤において二種の有効成分を含めることにより使用できる。適切な追加の薬剤の非網羅的な例としては以下のものが挙げられる：
ａ）他のヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（例えば、ＳＡＨＡ，ＰＸＤ１０１，ＪＮＪ−１６２４１１９９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＳＢ９３９、ＩＴＦ−２３５７、ＬＢＨ５８９、ＰＣＩ−２４７８１、バルプロ酸、酪酸、ＭＳ−２７５、ＭＧＣＤ０１０３又はＦＫ−２２８）；
ｂ）１３-シス-レチノイン酸、９-シス-レチノイン酸、ベキサロテン、アリトレチノイン又はトレチノイン等のレチノイド受容体修飾薬；ビタミンＤ；
ｃ）腫瘍内科学で使用されるような、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチンのようなプラチン誘導体；クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ウラムスチン、ベンダムスチン等のナイトロジェンマスタード；ブスルファン、テモゾロミド又はニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えばアミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド等の葉酸代謝拮抗薬）；クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニン等のプリン；カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビンのようなピリミジン；シトシンアラビノシド又はヒドロキシ尿素；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダラビシン、ミトキサントロン、バルルビシンのようなアントラサイクリン；又はアクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン若しくはプリカマイシンのようなストレプトマイセスからの抗生物質）；有糸分裂阻害薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン又はビノレルビンのようなビンカアルカロイド；ドセタキセル又はパクリタキセルのようなタキソイド；イクラベピロンのようなエポチロン）及びトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン；アムサクリン、ヒカプタミン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン並びにカンプトテシン）等の抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬及びその組み合わせ；
ｄ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びイドキシフェン）、エストロゲン受容体下方制御薬（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、リアロゾール又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン又はブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及びフィナステリド等の５-アルファ-還元酵素阻害薬等の細胞分裂阻害剤；
ｅ）癌細胞の侵入を阻害する薬剤（例えばメタロプロテアーゼ阻害薬及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬）；
ｆ）成長因子機能の阻害薬、例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ及びパニツムマブ）、ファルネシル転移酵素阻害薬、ＭＥＫ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬及びセリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、例えばダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エベロリムス、シロリムス又はテムシロリムス；
ｇ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生薬（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ［ＡｖａｓｔｉｎＴＭ］）；
ｈ）例えばＣＤＫ阻害薬（例えばフラボピリドール、ロスコビチン）及び細胞周期チェックポイントの他の阻害薬を含む細胞周期阻害薬；並びにオーロラキナーゼの阻害薬、有糸分裂及び細胞質分裂制御に関与する他のキナーゼの阻害薬；
ｉ）プロテアソーム阻害薬（例えばラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン）；
ｊ）ＨＳＰ９０阻害薬（例えば１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、ＫＯＳ−１０２２、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、ＩＰＩ−５０４又はＳＮＸ５４２２）。
他の態様では、一般式（Ｉ）の化合物を、放射線治療と組み合わせて使用することができる。更に他の態様では、本発明の化合物又は薬剤的に許容できる塩を、制限されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及び５-フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、ドキソルビシン及び５-フルオロウラシル）、ＡＣ（ドキソルビシン及びシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５-フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）、ＡＣＴ若しくはＡＴＣ（ドキソルビシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル）、又はＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５-フルオロウラシル及びプレドニゾン）等の標準的な化学療法の組み合わせと組みわせて投与してもよい。
また、本発明は、一種以上の式（Ｉ）の有効成分を、薬剤的に許容できるキャリヤー、賦形剤及び希釈剤と併せて含有することを特徴とする医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、受け入れられる投与モード又は同様の有用性を供給するための薬剤のいずれかによって投与できる。従って、投与は、例えば経口、経鼻、非経口（静脈内、皮下、筋肉内）、頬側、舌下、直腸内、局所的、経皮、膀胱内、又は他の投与経路の使用である。
式（Ｉ）の化合物は、既知の方法に従って薬剤的に配合できる。上記医薬組成物は、処理要求に基づいて選択できる。かかる組成物は、ブレンディングにより調製され、経口又は非経口投与に適切に適応しており、それ自体は、錠剤、カプセル、経口剤、粉末、顆粒、ピル、注射可能又は点滴可能な溶液、懸濁液又は坐薬の形態で投与できる。
経口投与用の錠剤及びカプセルは、通常、単位用量の形で提示されており、バインダー、充填剤、希釈剤、タブレット形成剤、滑沢剤、洗剤、崩壊剤、着色料、香味料及び湿潤剤等の通常の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術分野においてよく知られる方法を用いてコーティングできる。
適切な充填剤には、セルロース、マンニトール、ラクトース、及び類似の他の薬剤が含まれる。適切な崩壊剤には、ポリビニルピロリドン、及びデンプングリコール酸ナトリウム等のデンプン誘導体が含まれる。適切な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適切な潤滑剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
それら固体の経口用組成物は、ブレンド、充填及びタブレット形成の通常の方法によって調製できる。配合操作を繰り返して、大量の充填剤を含有する組成物全体に亘って有効成分を分散させることができる。かかる操作は、標準的である。
経口用の液体組成物は、例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、乳濁液又はエリキシル剤の形態とすることができ、又は使用時に水若しくは適切な媒体で再構成するための乾燥製品として提示できる。かかる液体組成物は、懸濁剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪；レシチン、ソルビタンモノオレアート又はアカシア等の乳化剤；アーモンドオイル、分画ココナツオイル、グリセリンエステル等の油状エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール等の非水性媒体（食用油が含まれ得る）；ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸等の保存剤、必要に応じて通常の香味料又は着色料を含有することができる。
また、経口用製剤としては、腸溶コーティングされた錠剤又は顆粒剤のような通常の徐放性製剤が挙げられる。
非経口投与（例えばボーラス注入又は持続点滴）については、上記化合物及び滅菌媒体を含有する液体単位用量を調製することができる。上記化合物は、媒体及び濃度に応じて、懸濁又は溶解させることができる。非経口溶液は、通常、上記化合物を媒体中に溶解し、ろ過により滅菌し、適切なバイアルに充填し、封着することにより調製できる。有利には、局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤等のアジュバントを媒体中に溶解することもできる。安定性を増大させるため、バイアルに充填して真空下で水を除去した後、上記組成物を凍結することができる。非経口懸濁液は、上記化合物が媒体中での溶解の代わりに懸濁され得ることを除いて、本質的には同様な方法で調製され、滅菌媒体中に懸濁させる前にエチレンオキシドにさらして滅菌する。有利には、本発明の化合物の均等な分布を容易にするため、界面活性剤又は湿潤剤を組成物中に含むことができる。
本発明の化合物を投与するための他の手段は、局所的な処理であると考える。局所製剤は、例えば軟膏、クリーム、ローション、ゲル、溶液、ペーストを含有することができ、及び／又はリポソーム、ミセル及び／又はミクロスフェアを含有することができる。軟膏の例としては、植物油、動物性脂肪、半固体炭化水素等の油性軟膏、硫酸ヒドロキシステアリル、脱水ラノリン、親水性ワセリン、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、ステアリン酸等の乳化可能な軟膏、様々な分子量のポリエチレングリコールを含有する水溶性軟膏が挙げられる。該製剤の参考資料は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎによる書籍である（“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams & Wilkins, 2000）。クリームは、製剤の専門家に知られているように、粘性液体又は半固体乳濁液であり、油相、乳化剤及び水相を含有する。油相は、一般に、ペトロラタム及びセチル又はステアリルアルコール等のアルコールを含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の表面活性剤から選択される。単相ゲルは、一般的には水性である液体中に均一に分布した有機分子を含有するが、好ましくはアルコールも、任意にはオイルを含有する。好ましいゲル化剤は、架橋アクリル酸重合体（例えば、ＣａｒｂｏｐｏｌＴＭの商標で商業的に入手できる、カルボキシポリアルキレン等のカルボマー型重合体）である。また、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体及びポリビニルアルコール等の親水性重合体；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート及びメチルセルロース等のセルロース重合体；キサンタンゴム及びトラガカントゴム等のゴム；アルギン酸ナトリウム；並びにゼラチンが好ましい。アルコール又はグリセリン等の分散剤をゲル製剤に加えることができる。ゲル化剤は、細かく刻み及び／又は混合することで分散できる。
また、眼に対する局所投与に適した製剤には、点眼薬が含まれ、ここで、有効成分は、適切なキャリヤー、特には有効成分用の水性溶媒中に溶解又は懸濁している。
本発明の化合物を投与するための更なる方法は、経皮送達であると考える。典型的な経皮製剤は、クリーム、オイル、ローション又はペースト等の通常の水性及び非水性ベクターを含むか、或いは膜又は薬用パッチの形態であってもよい。一の製剤は、本発明の化合物が皮膚に付着する粘着パッチ内に分散したものを提供する。この製剤は、上記化合物をパッチから皮膚を介して患者に拡散できるようにする。皮膚を通した薬物の一定な放出については、天然ゴム及びシリコンを、粘着剤として使用することができる。
また、上述の使用及び方法は、式（Ｉ）の化合物の投与に対して同時に又は遅れて追加の治療薬を共投与する可能性を含む。
先に述べた使用及び方法において、式（Ｉ）の化合物の投与量は、患者のタイプ及び状態、疾患重症度の程度、投与の様式及び時間、食生活並びに薬物の組み合わせを含む様々な要因によって変えることができる。目安としては、それは、０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量の範囲内で投与できる。特定の患者についての最適投与量の決定は、当業者に周知である。
一般的な実施であるが、上記組成物は、通常、関連のある治療で用いるため、記載された又は印刷された指示が添付されている。
以下に示す例は、本発明の更なる認識を与えるのに役立つものであるが、本発明の範囲を制限するものと決して意図するものではない。
（実験パート）
１．化学合成
（方法）
特に指示が無い限り、全ての出発試薬が市販されていることが分かり、更なる精製を行わずに使用した。具体的には、以下に示す略語を実験方法の説明において使用した場合もある。
他に指定した場合を除いて、全ての温度は℃（摂氏温度）で表される。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒスペクトロメータに３００又は４００ＭＨｚで記録した。化学シフトを１００万分の１で表す（ｐｐｍ、δ単位）。カップリング定数をヘルツ（Ｈｚ）で表し、分裂パターンをｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｂｓ（広域シグナル）として記載する。
ＬＣ−ＭＳ分析を以下に示す方法に従って行った：
方法Ａ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（５０×４．６ｍｍ，３μｍ）；フェーズＡ：０．０５％ＴＦＡを含有するＭｉｌｌｉ−Ｑ水；フェーズＢ：０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ，ＵＳ検出器の後で分配（ＭＳ ＥＳＩに対して５０％）；２２０及び２５４ｎｍでのＵＶ検出；交互ＭＳ／ＭＳで５０〜２０００ｍ／ｚ範囲のＥＳＩ＋検出．ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ；ＭＳ：ＥＳＩを備えたＢｒｕｋｅｒイオントラップＥｓｑｕｉｒｅ３０００＋．
勾配：６分で１０％Ｂ〜９０％Ｂ，１００％Ｂで１分間洗浄，次の３分で１０％Ｂにて平衡化．
方法Ｂ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ）；フェーズＡ：０．０７％ＦＡ及び５％アセトニトリルを含有するＭｉｌｌｉ−Ｑ水；フェーズＢ：０．０５％ＦＡを含有するアセトニトリル；流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ；２１０〜４００ｎｍでのＵＳ検出（ＤＩＯＤＥアレイ）；１００〜２０００ｍ／ｚ範囲のＥＳＩ＋検出；ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＳＱＤ Ｓｉｎｇｌｅ四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
勾配：３分で２％Ｂ〜１００％Ｂ，１００％Ｂで０．５分間洗浄，次の１分で２％Ｂにて平衡化．
方法Ｃ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（１００×４．６ｍｍ，３μｍ）；フェーズＡ：０．０５％ＴＦＡを含有するＭｉｌｌｉ−Ｑ水；フェーズＢ：０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ，ＵＳ検出器の後で分配（ＭＳ ＥＳＩに対して５０％）；２１５及び２５４ｎｍでのＵＶ検出；交互ＭＳ／ＭＳで５０〜２０００ｍ／ｚ範囲のＥＳＩ＋検出，ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００；ＭＳ：ＥＳＩを備えたＢｒｕｋｅｒイオントラップＥｓｑｕｉｒｅ３０００＋．
勾配：１２分で０％Ｂ〜３０％Ｂ，５０％Ｂで１分間洗浄，次の３分で０％Ｂにて平衡化．
方法Ｄ：
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；フェーズＡ：０．０５％ＴＦＡを含有するＭｉｌｌｉ−Ｑ水；フェーズＢ：０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ，ＵＳ検出器の後で分配（ＭＳ ＥＳＩに対して５０％）；２２０及び２５４ｎｍでのＵＶ検出；交互ＭＳ／ＭＳで５０〜２０００ｍ／ｚ範囲のＥＳＩ＋検出；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ；ＭＳ：ＥＳＩを備えたＢｒｕｋｅｒイオントラップＥｓｑｕｉｒｅ３０００＋．
勾配：１５分で２０％Ｂ〜９０％Ｂ，１００％Ｂで１分間洗浄，次の４分で２０％Ｂにて平衡化．
方法Ｅ：
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（１５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；フェーズＡ：０．０５％ＴＦＡを含有するＭｉｌｌｉ−Ｑ水；フェーズＢ：０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ，ＵＳ検出器の後で分配（ＭＳ ＥＳＩに対して５０％）；２２０及び２５４ｎｍでのＵＶ検出；交互ＭＳ／ＭＳで５０〜２０００ｍ／ｚ範囲のＥＳＩ＋検出，ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００；ＭＳ：ＥＳＩを備えたＢｒｕｋｅｒイオントラップＥｓｑｕｉｒｅ３０００＋．
勾配：１５分で５％Ｂ〜５０％Ｂ，１００％Ｂで１分間洗浄，次の４分で５％Ｂにて平衡化．
方法Ｆ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（５０×４．６ｍｍ，３μｍ）；フェーズＡ：０．０５％ＴＦＡを含有するＭｉｌｌｉ−Ｑ水；フェーズＢ：０．０５％ＴＦＡを含有するアセトニトリル；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ，ＵＳ検出器の後で分配（ＭＳ ＥＳＩに対して５０％）；２２０及び２５４ｎｍでのＵＶ検出；交互ＭＳ／ＭＳで５０〜２０００ｍ／ｚ範囲のＥＳＩ＋検出．ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ；ＭＳ：ＥＳＩを備えたＢｒｕｋｅｒイオントラップＥｓｑｕｉｒｅ３０００＋．
勾配：１０分で１０％Ｂ〜４０％Ｂ，１００％Ｂで１分間洗浄，次の３分で１０％Ｂにて平衡化．
方法Ｇ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ）；フェーズＡ：水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；フェーズＢ：水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ；流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ；
ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ Ｓｉｎｇｌｅ四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
勾配：０〜０．２５分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０．２５〜３．３０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），３．３０〜４．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），４．００〜４．１０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）；４．１０〜５．００分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）．
方法Ｈ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ）；フェーズＡ：水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；フェーズＢ：水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ；流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ Ｓｉｎｇｌｅ四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
勾配：０〜１．００分（Ａ：１００％，Ｂ：０％），１．００〜１．５０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），１．５０〜３．５０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），３．５０〜４．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％）；４．００〜４．１０分（Ａ：１００％，Ｂ：０％）；４．１０〜５．００分（Ａ：１００％，Ｂ：０％）．
方法Ｉ：
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＢＥＨ Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ，１．７μｍ）；フェーズＡ：水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；フェーズＢ：水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ；流速：０．６ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
勾配：０〜０．５０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０．５０〜６．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），６．００〜７．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），７．００〜７．１０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）；７．１０〜８．５０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）．
方法Ｌ：
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８（１００×２．１ｍｍ，３μｍ）；フェーズＡ：水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；フェーズＢ：水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ；流速：０．３０ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ Ｓｉｎｇｌｅ四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
勾配：０〜０．２０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０．２０〜５．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），５．００〜６．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），６．００〜６．１０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）；６．１０〜７．００分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）．
方法Ｍ：
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ（２０×２．０ｍｍ，２．５μｍ）；フェーズＡ：水／ＣＨ３ＣＮ９５／５＋０．１％ＴＦＡ；フェーズＢ：水／ＣＨ３ＣＮ５／９５＋０．１％ＴＦＡ；流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ Ｓｉｎｇｌｅ四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
勾配：０〜０．２５分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０．２５〜３．５０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），３．５０〜４．５０分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），４．５０〜４．６０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）；４．６０〜６．００分（Ａ：９５％，Ｂ：５％）．
方法Ｎ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８（４．６×５０ｍｍ，３．５μｍ）；フェーズＡ：水＋０．１％ＴＦＡ；フェーズＢ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；流速：２ｍｌ／ｍｉｎ；ＵＶ検出波長２５４ｎｍ又はＢＰＩ；ＥＳＩ＋検出３．２ＫＶ，２５Ｖ，３５０℃；Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ，Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ２０００ Ｓｉｎｇｌｅ四重極（Ｗａｔｅｒｓ）．
勾配：０分（Ａ：９５％，Ｂ：５％），０〜８．００分（Ａ：０％，Ｂ：１００％），８．００〜８．１０分（Ａ：９０％，Ｂ：１０％）．
０．２ｍｍのＭｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）を用いた薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、紫外線（２５４ｎｍ）で視覚化して、反応の大部分を監視した。そのクロマトグラフィーカラムは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（０．０４〜０．０６３ｍｍ）が充填されている。
（中間体１：(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル）

工程Ａ
２-ヒドロキシ-５-ブロモアセトフェノン（１０．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｎ-ＢＯＣ-４-ピペリドン（９．９６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びピロリドン（２．０９ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中での混合物を加熱し、１１時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０：１０〜８０：２０）により精製し、６-ブロモ-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル（１８．５５ｇ）を黄色固体として得た。
収率＝９４％（残りの例においては収率をＹと省略する）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝６．４分；（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４１９．８
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.96 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.18 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程Ｂ
６-ブロモ-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル（１．０４ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（５９ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．７３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（０．４７ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中での混合物を１００℃で８時間加熱した。該混合物をＲＴまで冷却し、セライトパッド上にろ過し、ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）で洗浄した。そのろ液をＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上にて乾燥し、真空下で蒸発させた。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０：１０〜７０：３０）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５９４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝５６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝６．０分；（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４２４．０
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.00 (bs, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=16.0 Hz, 1H),3.85 (bs, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.00 (d, J=15.2 Hz, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程Ｃ
ＨＣｌのジオキサン中での４Ｍ溶液（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中での溶液に加え、その混合物をＲＴで４時間攪拌した。沈澱した固体をろ別し、ＤＣＭで洗浄し、次いで真空下で乾燥し、白色固体（塩酸塩）として集めた（３７４ｍｇ）。
Ｙ＝７７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝３．３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０２．３
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.95 (bs, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.69 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
（中間体２：(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル）

工程Ａ
３-ブロモフェノール（１０．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍｌ及び無水酢酸１０ｍｌ中に溶解し、ＲＴにて一晩攪拌した。次いで、その混合物を水中に注ぎ、中性ｐＨ値に達するまで１ＭのＨＣｌを加えた。ＡｃＯＥｔによる抽出により未精製の生成物を得、これをＡｌＣl３（１３．２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）により１４０℃で処理した。２時間後、その混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７０：３０）により精製し、１-(４-ブロモ-２-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン（１０．１ｇ）を赤色固体として得た。
Ｙ＝８１％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．９５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２１５
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 12.34 (s, 1H), 7.58 (d, J=8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H).
１-(４-ブロモ-２-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン（１０．１ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を、中間体１の調製工程Ａの手順に従って、Ｎ-ＢＯＣ-４-ピペリドンとカップリングさせ、７-ブロモ-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル（１８ｇ）を橙色固体として得た。
Ｙ＝９８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝２．５７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９５
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.70 (d, J=8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1, 8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87 (bs, 2H), 3.20 (t, J=12 Hz, 2H), 1.99 (d, J=13 Hz, 2H), 1.61 (dt, J=13, 4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程Ｂ
７-ブロモ-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル（９．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、中間体１の調製工程Ｂの手順に従って、アクリル酸メチルで処理し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（７．０７ｇ）を黄色固体として得た。
Ｙ＝７７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝６．０分；（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４２４．３
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.86 (d, J=8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=16 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.50 (d, J=16 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.22 (t, J=11 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.02 (d, J=13 Hz, 2H), 1.63 (dt, J=14, 4 Hz, 2H), 1.95 (s, 9H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（２．４５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、中間体１の調製工程Ｃの手順に従って、ＨＣｌにより脱保護し、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．９８ｇ）を黄色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝３．４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０２．２
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.04 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 7.75 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=16 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=16 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.92 (m, 2H).
（中間体３：１'-ベンジル-６-ブロモ-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]）

工程Ａ
２-ヒドロキシ-５-ブロモアセトフェノン（５．８５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、Ｎ-ベンジル-４-ピペリドン（５．１４ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．１１ｍｌ、１３．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中での混合物を加熱して還流させた。１１時間後、溶媒を真空下で除去し、未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９０：１０〜７０：３０）により精製し、１'-ベンジル-６-ブロモ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-４-オン（７．０ｇ）を黄色固体として得た。
Ｙ＝６６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．３５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８７
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.79 (d, J=2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
工程Ｂ
１'-ベンジル-６-ブロモ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-４-オン（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１．４７ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中での混合物をＲＴにて攪拌した。３時間後、その溶液を水中に注ぎ、生成物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させ、１'-ベンジル-６-ブロモ-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]（３．０ｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝９９％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．２９分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８９
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.55 (d, J=2 Hz, 1H), 7.29 (m, 6H), 6.73 (d, J=8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (dt, J=11, 3 Hz, 1H), 2.46 (dt, J=11, 3 Hz, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75 (m, 4H).
（中間体４：(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステル）

工程Ａ
ヨウ素（９４４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を、５-ブロモ-２-フルオロ-ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び１,３-プロパンジチオール（１３．２３ｍＬ、１２２．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４００ｍｌ）中での溶液に加えた。ＲＴで１８時間攪拌した後、その橙色溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（０．４Ｍ、１８０ｍｌ）中に注ぎ、ＮａＯＨの４０％溶液１５０ｍｌを加えた。有機相を分離し、水相を更にＣＨＣl３（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を水（４００ｍｌ）、食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、ろ過し、蒸発させ、黄色固体（３２．１ｇ）を得た。ＤＣＭ−ヘキサンからの再結晶により、２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-[１,３]ジチアン２０．０ｇを白色固体として得た。
Ｙ＝５５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝６．４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２９３
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.74 (dd, J=6, 2 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.10 (ddd, J=14, 12, 2 Hz, 2H), 2.92 (dt, J=14, 4 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.94 (m, 1H).
工程Ｂ
２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-[１,３]ジチアン（１９ｇ、６４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中での溶液を、脱気して攪拌したＬＤＡ（３２．４２ｍｌ、６４．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中での２Ｍ溶液に−７８℃で加え、−２０℃で３０分間反応を行った。その反応を再び−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４-オキソ-１-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル（１３．０３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。３０分後、更に、４-オキソ-１-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルを加えた（０．５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）。１時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機画分を水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、ろ過し、蒸発させ、黄色油を得た。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン３０／７０）により精製し、４-[２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-[１,３]ジチアン-２-イル]-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステルを白色固体として得た（１３ｇ）。
Ｙ＝４０％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝２．５４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４９３．０
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 8.21 (dd, J=7, 2 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=8, 3, 2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 3.95 (bs, 2H), 2.99 (bs, 2H), 2.86 (dt, J=14, 4 Hz, 2H), 2.64 (ddd, J=14, 9, 5 Hz, 2H), 2.46 (bs, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程Ｃ
ピリジントリブロミド（１２．７ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＢ（８５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、攪拌した４-[２-(５-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-[１,３]ジチアン-２-イル]-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（１３ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０７ｍｌ、３９．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／水混合物（５：１、１８０ｍｌ）中での溶液に加えた。２４時間ＲＴにて攪拌した後、その溶液を水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、生成物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍｌ）、食塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、ろ過し、蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン：２０／８０）により精製し、４-(５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾイル)-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル９．５ｇを黄色油として得た。
Ｙ＝８９％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝２．１４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０１
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.54 (ddd, J=8, 4, 2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5, 2 Hz, 1H), 7.01 (t, J=8 Hz, 1H), 3.96 (bs, 2H), 3.47 (bs, 1H), 3.13 (t, J=10 Hz, 2H), 1.96 (td, J=12, 4 Hz, 2H), 1.65 (d, J=13 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
工程Ｄ
ｔＢｕＯＫ（５４．１０ｍｌ、５４．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中での１Ｍ溶液を、４-(５-ブロモ-２-フルオロ-ベンゾイル)-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸tert-ブチルエステル（１４．５ｇ、３６．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）中での溶液に加え、その混合物を７０℃で攪拌した。３０分後、その溶液を氷水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、生成物をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、ろ過し、蒸発させ、淡黄色油を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０からＡｃＯＥｔ）による精製によって、５-ブロモ-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル１．５ｇを黄色結晶性固体として得た。
Ｙ＝１１％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝２．４４分；（ＥＳ＋）Ｍ−１５＋：３６６
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.79 (d, J=2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8 Hz, 1H), 4.15 (bs, 2H), 3.22 (t, J=12 Hz, 2H), 1.94 (ddd, J=13, 12, 5 Hz, 2H), 1.59 (d, J=13 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
工程Ｅ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステルを、中間体１の調製工程Ｂの手順に従い、５-ブロモ-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステルから出発して合成した。カラムクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／ＡｃＯＥｔ：８０／２０〜７０／３０）による精製によって、所望の化合物（７８０ｍｇ）が提供された。
Ｙ＝５１％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝２．４４分；（ＥＳ＋）Ｍ−１５＋：３７３
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.81 (m, 2H), 7.68 (d, J=16 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9 Hz, 1H), 6.38 (d, J=16 Hz, 1H), 4.13 (bs, 2H), 3.24 (m, 2H), 1.96 (td, J=12, 4 Hz, 2H), 1.60 (d, J=14 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
工程Ｆ
(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステルを、中間体１の調製工程Ｃの手順に従い、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステル（７５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から出発して合成し、その塩酸塩を得た（３８０ｍｇ）。
Ｙ＝６１％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．０２分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８８
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 9.00 (bs, 1H), 8.84 (bs, 1H), 8.20 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=16 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=16 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.45 (bs, 2H), 3.15 (q, J=9 Hz, 2H), 2.37 (t, J=2 Hz, 2H), 2.13 (bs, 2H).
（中間体５：(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩）

工程Ａ
５-ブロモサリチルアミド（各５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｂｏｃ-ピペリジン-４-オン（３．４５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．６４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の三つのバッチを、異なるフラスコ中、ＭＷ照射下、７２℃で１時間加熱した。更に、Ｎ-Ｂｏｃ-ピペリジン-４-オン（３．４５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間７２℃にて加熱した。得られた沈殿物をろ過により集め、ＭｅＯＨで洗浄し、６-ブロモ-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル（１７．２ｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝６３％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.86 (s, 1H), 7.82 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.66, 2.49 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.80 Hz, 1H), 3.64-3.88 (m, 2H), 3.02-3.21 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
工程Ｂ
６-ブロモ-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル（５．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を熱いＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、次いで、ＴＥＡ（５．２６ｍｌ、３７．８ｍｍｏｌ）、トリス(ｏ-トリル)ホスフィン（１５３ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＯＡｃ)２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（３．２５ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）をＲＴにて加えた。その混合物を、３時間後にトリス(ｏ-トリル)ホスフィン（１５３ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ(ＯＡｃ)２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を更に加えて、Ｎ２下１００℃で６時間加熱し、次いで、食塩水とＡｃＯＥｔ間に分配した。有機相を水及び食塩水ですすぎ洗いし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ及び石油エーテル中で粉砕し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５．０５ｇ）を得た。
Ｙ＝９９％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.82 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1H), 7.68 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.57 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.98-3.25 (m, 2H), 1.90-2.08 (m, 2H), 1.60-1.83 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４．０２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍｌ）中に溶解し、攪拌したＮａＨ（６０％油状分散液、４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）中での懸濁液に４℃にて加えた。１０分後、ＣＨ３Ｉ（２．１３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液とＡｃＯＥｔ間に分配した。有機相を水ですすぎ洗いし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。未精製の混合物をＡｃＯＥｔ及び石油エーテル中での粉砕により精製し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３．６６ｇ）を得た。
Ｙ＝８８％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.04 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1H), 7.69 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.58 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.96 (d, J=13.20 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.95-3.14 (m, 2H), 1.72-2.19 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
工程Ｄ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中での混合物をＲＴにて４時間攪拌した。沈澱物をろ別し、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（２．４６ｇ）を得た。
Ｙ＝９７％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.21 (bs, 2H), 8.06 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1H), 7.70 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.60 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.21-3.40 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.12-2.29 (m, 2H).
（中間体６：(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、例２５、工程Ａ）をＮ２下で乾燥ＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＮａＨ（２６８．６ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁液）を加えた。１０分の攪拌後、臭化ベンジル（１．０７ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、その混合物を８０℃にて３時間加熱した。該混合物を水中に注ぎ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ９０：１０〜７０：３０）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．３ｇ、５９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.14 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.12 - 7.46 (m, 6 H), 6.61 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.85 (s, 2 H), 3.77 - 3.98 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.82 - 3.14 (m, 2 H), 1.75 - 2.07 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（９００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、中間体１の調製工程Ｃの手順に従い、ＨＣｌで脱保護し、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（７００ｍｇ）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝８９％
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.09 (bs, 2 H), 8.16 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.14 - 7.47 (m, 6 H), 6.63 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.18 - 3.31 (m, 2 H), 2.93 - 3.18 (m, 2 H), 2.39 (td, J=13.64, 4.70 Hz, 2 H), 1.99 - 2.20 (m, 2 H).
（中間体７：(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル）

(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（中間体５工程Ｂ、５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４．５ｍｌ）中に溶解し、攪拌したＮａＨ（６０％油状分散液、５９．６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４．５ｍｌ）中での懸濁液に滴下しながら４℃に冷却して加えた。その混合物を０℃にて１０分間攪拌し、次いで、１-ブロモブタン（０．２０５ｍｌ、１．８６ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。得られた黄色溶液をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌの飽和溶液間に分配した。有機層を水で二回すすぎ洗いし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾燥した。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：ＡｃＯＥｔ７５：２５）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルを白色発泡体として得た（２２５ｍｇ）。
Ｙ＝４０％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.04 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1H), 7.69 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.58 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.88-4.02 (m, 2 H), 3.73 (s, 3H), 3.44-3.58 (m, 2H), 2.88-3.15 (m, 2H), 2.04-2.15 (m, 2H), 1.86-2.02 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.23-1.38 (m, 2H), 0.91 (t, J=7.34 Hz, 3H).
（例１：(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）中のＮａＯＨ（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４６２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体１、工程Ｂ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）中での懸濁液に加えた。その混合物を５０℃で攪拌した。２時間後、ＭｅＯＨを蒸発させ、水相のｐＨを１ＭのＨＣｌでｐＨ５に調整した。得られた懸濁液をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（４１０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝９２％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝５．２分；（ＥＳ＋）ＭＮａ＋：４０９．９
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（３８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中での溶液を０℃に冷却した。ＥＤＣ（３８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにて１時間攪拌した。ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＮＨ２ＯＴＨＰ（１４６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下しながら加え、その混合物をＲＴにて攪拌した。４時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８：２）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（４６４ｍｇ）を淡黄色油として得た。
Ｙ＝９５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝５．３分；（ＥＳ＋）２ＭＮａ＋：９９５．７
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.90 (bs, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.65 (m, 6H), 1.40 (s, 9H).
工程Ｃ
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（４３４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中での溶液に滴下しながら加え、その混合物をＲＴにて２時間攪拌した。沈澱物をろ過により集め、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体（塩酸塩）２６０ｍｇを得た。
Ｙ＝８６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｃ，ｒｔ＝７．５分；（ＥＳ＋）２ＭＮａ＋：６２７．３
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.27 (bs, 1H), 8.98 (bs, 1H), 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
（例２：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、中間体１）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中での懸濁液をＴＥＡ（０．４２ｍｌ、３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．５４ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて５時間攪拌した。その混合物を水で洗浄し、ｐＨ値を０．５ＭのＨＣｌにより５に調整し、次いで乾燥させて濃縮した。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝８４％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝４．１分；（ＥＳ＋）２ＭＮａ＋：８０５．５
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４１４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ａに記載の手順に従い、ＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（３８０ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝９６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝３．５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８．２
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (m, 5H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（３６５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、例１の工程Ｂに記載の手順に従い、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（３２８ｍｇ）を淡黄色油として得た。
Ｙ＝６９％
ＬＣ−ＭＳ＝方法Ａ，ｒｔ＝３．９分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４７７．５
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.31 (bs, 1H), 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 6.97 (m, 1H), 6.36 (bs, 1H), 4.99 (bs, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.55 (m, 6H).
工程Ｄ
Ｅｔ２Ｏ中１ＭのＨＣｌ（１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中での溶液に滴下しながら加えた。固体の沈殿がすぐに起きた。沈澱物をろ別し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、その塩酸塩としての淡黄色固体を集めた（２１０ｍｇ）。
Ｙ＝７８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ，ｒｔ＝４．１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．０
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.72 (bs, 1H), 7.90 (m 1H), 7.81 (m 1H), 7.62 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.36 (s, 2 H), 3.20 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
（例３：(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、例２の工程Ａに記載の手順に従い、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体１）及び塩化アセチルから出発して得られ、白色固体を与えた（３３０ｍｇ、９６％）。メチルエステル基を、例１の工程Ａに記載の手順に従い、ＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（２０５ｍｇ、６７％）。得られた生成物を、例１の工程Ｂに記載の手順に従い、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（１６４ｍｇ、６２％）。最後に、例２の工程Ｄに記載の手順に従い、ＴＨＰ保護基を除去し、化合物(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（５９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝１５％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝８．７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４４．９
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
（例４：(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、例２の工程Ａに記載の手順に従い、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、中間体１）及び塩化ベンゾイルから出発して得られ、白色固体を与えた（３５７ｍｇ、８８％）。メチルエステルを、例１の工程Ａに記載の手順に従い、ＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（２８７ｍｇ、８３％）。得られた生成物を、例１の工程Ｂに記載の手順に従い、ＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（２８２ｍｇ、７８％）。最後に、例２の工程Ｄに記載の手順に従い、ＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１７６ｍｇ）を淡赤色固体として得た。
Ｙ＝４３％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝１２．６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．０
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.14 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.92 (m, 4H), 1.76 (m, 2H).
（例５：(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
１'-メチル-６-ブロモ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-４-オンを、中間体１の調製工程Ａの手順に従い、Ｎ-メチル-４-ピペリドン（１．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び２-ヒドロキシ-５-ブロモアセトフェノンを用いて合成し、橙色固体を得た（２．２９ｇ）。
Ｙ＝７４％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝３．６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１１．６
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸tert-ブチルエステルは、１'-メチル-６-ブロモ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-４-オン（１．６２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）から出発し、中間体１の調製工程Ｂの手順に従い、tert-ブチルアクリレートを用いて合成され、黄色固体を与えた（１．４５ｇ）。得られた生成物を２０％のＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（２５ｍｌ）中に溶解し、ＲＴにて攪拌した。１６時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液間に分配した。次いで、水相をＨＣｌの６Ｍ溶液で酸性にし、蒸発させた。その残留物を９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（７０ｍｌ）中に懸濁させ、不溶性の塩をろ別した。溶媒をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発し、(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（８９０ｍｇ）を黄色固体として得た。
Ｙ＝５７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝２．８分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０１．８
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.97 (m, 2H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドは、例１の工程Ｂに記載の手順に従い、(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（３８６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から出発して合成され、黄色油を与えた（２９４ｍｇ）。
Ｙ＝５７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝３．２分；（ＥＳ＋）２ＭＮａ＋：８２３．６
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.14 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.53 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.54 (m, 2H).
工程Ｄ
(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドは、例２の工程Ｄに記載の手順に従い、(Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（２３４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）から出発して合成され、淡赤色固体を与えた（５５ｍｇ）。
Ｙ＝３０％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝５．８分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１６．９
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.85 (m, 2H), 7.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 2H).
（例６：(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
６-ブロモ-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸エチルエステルは、中間体１の調製工程Ａの手順に従い、４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸エチルエステル（１．５１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）及び２-ヒドロキシ-５-ブロモ-アセトフェノンを用いて合成され、淡黄色固体を与えた（３．０４ｇ）。
Ｙ＝８３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝５．８分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６９．８
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸は、例５の工程Ｂに記載の手順に従い、６-ブロモ-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）から出発して合成され、白色固体を与えた（６２１ｍｇ）。
Ｙ＝３２％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝４．６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３５９．９
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.34 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.59 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドは、例１の工程Ｂに記載の手順に従い、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（６１０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）から出発して合成され、白色固体を与えた（６９０ｍｇ）。
Ｙ＝８９％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ａ，ｒｔ＝４．９分；（ＥＳ＋）２ＭＮａ＋：９３９．２
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 8.04 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.38 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.96 (m, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (t, J=11.2 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.63 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).
工程Ｄ
(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドは、例２の工程Ｄに記載の手順に従い、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（６３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から出発して合成され、白色固体を与えた（４６０ｍｇ）。
Ｙ＝８９％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ，ｒｔ＝６．７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７４．７
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
（例７：(Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
１'-フェニル-６-ブロモ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-４-オンは、中間体１の調製工程Ａの手順に従い、１-フェニル-ピペリジン-４-オン（６０７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び２-ヒドロキシ-５-ブロモアセトフェノン（７４６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を用いて合成され、白色固体として６５０ｍｇを与えた。
Ｙ＝５０％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝２．４２分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７４
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.99 (d, J=2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.97 (m, 3H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1H), 3.45 (d, J=12 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.15 (d, J=12 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、中間体１の工程Ｂに記載の手順に従い、１'-フェニル-６-ブロモ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-４-オン（６５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸メチル（５４１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）から出発して合成され、生成物５４１ｍｇを与えた。
Ｙ＝８２％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝２．１９分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７８
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.05 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.65 (d, J=16 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.04 (m, 4H), 6.39 (d, J=16 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５４１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨにより加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（４５５ｍｇ、８７％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（３９３ｍｇ、６９％）。最後に、例２の工程Ｄに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去して、未精製の生成物を得、予備ＨＰＬＣにより精製し、(Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド５０ｍｇをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｙ＝７％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝１０．３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.69 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.26 (d, J=8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.47 (d, J=16 Hz, 1H), 3.42 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 2.12 (m, 4H).
（例８：(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（６０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、中間体２、工程Ｂ）を例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで処理し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（５６０ｍｇ、９６％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（５７２ｍｇ、８１％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＢＯＣ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２８０ｍｇ、７０％）を黄色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝５５％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝６．１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０３．１
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.02 (bs, 1H), 8.76 (bs, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.60 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.92 (s, 2H), 1.93 (m, 2 H), 1.77 (m, 2H).
（例９：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．１２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体２）及び臭化ベンジルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（１．０ｇ、７７％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（９００ｍｇ、９４％）。得られた酸を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（５５０ｍｇ、５８％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、未精製の生成物を得、これを予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１２２ｍｇ、２１％）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｙ＝７％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝８．９分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３．０
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.90 (bs, 1H), 9.68 (bs, 1H), 7.80 (d, J=8 Hz, 1H), 7.50 (m, 6H), 7.29 (m, 2H), 6.58 (d, J=16 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H).
（例１０：(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．１２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、中間体２）及び塩化アセチルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（１．０５ｇ、９２％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（８５０ｍｇ、８０％）。得られた酸を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（８５０ｍｇ、７６％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２５０ｍｇ、３６％）を赤色固体として得た。
Ｙ＝２２％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝８．７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４５．０
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.82 (bs, 1H), 7.74 (d, J=8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=16 Hz, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.58 (d, J=16 Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.61 (m, 2H).
（例１１：(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（６７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（７８０ｍｇ、９６％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（５４０ｍｇ、７２％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（４２７ｍｇ、６３％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２９５ｍｇ、８３％）を淡赤色固体として得た。
Ｙ＝３６％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｆ，ｒｔ＝８．１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７．０
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.74 (m, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.38 (m, 2H), 6.58 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.80 (m, 4H).
（例１２：(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．１２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（１．１７ｇ、９４．５％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（８００ｍｇ、７１％）。得られた酸を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（７５０ｍｇ、７３％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３００ｍｇ、４９％）を得た。
Ｙ＝２４％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ，ｒｔ＝６．６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７５．０
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.74 (d, J=8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=16 Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (d, J=16 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7 Hz, 2H), 3.76 (d, 2H), 3.19 (bs, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.19 (t, J=7 Hz, 3H).
（例１３：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
１'-ベンジル-６-ブロモ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-４-オン（２．４２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中に溶解し、Ｚｎ粉末（７．３３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、濃縮ＨＣｌ１０ｍｌを滴下しながら加えて、その混合物を２時間を超えて攪拌した。該混合物をろ過し、得られた溶液のｐＨ値をＮＨ３水（３０％）で８にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。未精製の生成物を中間体１の工程Ｂの手順に従ってアクリル酸メチルで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルを得た。該化合物（８００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を例１の工程Ａに記載の手順に従って加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た。得られた酸を、例１の工程Ｂ〜Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理して脱保護し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを得、予備ＨＰＬＣにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として４３ｍｇを得た。
Ｙ＝２％（５工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝１０．３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.63 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.56 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.87 (m, 8H).
（例１４：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１７．６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中での混合物をＲＴにて攪拌した。３時間後、その溶液を真空下で蒸発させた。未精製の残留物を予備ＨＰＬＣにより精製し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４５ｍｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｙ＝５８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝９．２分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９５
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.64 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 7.50 (m, 8H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 6.30 (d, J=16 Hz, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 1.98 (m, 6H).
（例１５：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
１'-ベンジル-６-ブロモ-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ、中間体３）を中間体１の調製工程Ｂの手順に従ってアクリル酸メチルで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３．１ｇ）を得た。未精製の中間体をＮ２下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、ｐ-ＴｓＯＨ（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を加熱して還流させた。１６時間後、該混合物を水中に注ぎ、中性のｐＨ値に達するまで１０％ＮａＯＨ溶液を加えた。その溶液をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。未精製の混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）と、その後にヘキサン／ＡｃＯＥｔ（７０／３０）とを溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１５０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．５３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７６
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.59 (d, J=16 Hz, 1H), 7.30 (m, 6H), 7.14 (d, J=2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9 Hz, 1H), 6.29 (d, J=16 Hz, 1H), 5.63 (d, J=9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を例１の工程Ａに記載の手順に従って加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（７１ｍｇ、４９％）。生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（７３ｍｇ、８０％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（５７ｍｇ、９６％）を得た。
Ｙ＝３８％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝１３．８分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７７
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.76 (bs, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.40 (m, 7H), 6.89 (d, J=8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=10 Hz, 1H), 6.32 (d, J=16 Hz, 1H), 4.37 (d, J=5 Hz, 2H), 3.24 (m, 4H), 2.09 (m, 4H).
（例１６：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
濃縮Ｈ２ＳＯ４（２ｍｌ）を、１'-ベンジル-６-ブロモ-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、中間体３）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中での懸濁液に、−１０℃〜０℃の温度に保ちつつ、滴下しながら加えた。その溶液をＲＴにて１時間攪拌し、次いで、冷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で酸性のｐＨ値にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を集めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で蒸発させた。次いで、未精製の生成物を中間体１の調製工程Ｂの手順に従ってアクリル酸メチルで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．４ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
Ｙ＝９８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．２１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３５
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 8.22 (d, J=8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J=8 Hz, 1H), 6.40 (d, J=16 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.50 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.68 (m, 6H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．２ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を例１の工程Ａに記載の手順に従って加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（９５０ｍｇ、８２％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（６２４ｍｇ、５３％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４０ｍｇ、７％）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝３％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝９．１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３６
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.72 (bs, 1H), 10.31 (bs, 1H), 8.35 (d, J=8 Hz, 1H), 7.63 (m, 3H), 7.46 (m, 4H), 6.91 (d, J=8 Hz, 1H), 6.33 (d, J=16 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.41 (d, J=5 Hz, 2H), 3.22 (m, 4H), 2.08 (m, 9H).
（例１７：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ベンジルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＣＨ２Ｐｈ（９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６１μｌ、０．７００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中での混合物を加熱して還流させた。２時間後、その溶液をＲＴに冷却し、真空下で蒸発させた。未精製の残留物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ９０／１０で粉砕し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ベンジルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（５５ｍｇ）を二種類の異性体の７０／３０混合物（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝３０％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ，ｒｔ＝７．５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４９８
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.73 (bs, 1H), 10.49 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.42 (m, 9H), 7.03 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=16 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.00 (m, 4H).
（例１８：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-メチルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＣＨ３・ＨＣｌ（６３．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６１μｌ、０．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中での混合物を加熱して還流させた。２時間後、その溶液を真空下で蒸発させた。未精製の残留物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ９０／１０で粉砕し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-メチルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１５０ｍｇ）を二種類の異性体の９０／１０混合物（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９４％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝１０．８分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２２
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.74 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50 (m, 7H), 7.07 (d, J=8 Hz, 1H), 6.42 (d, J=16 Hz, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.06 (m, 4H).
（例１９：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びピリジン（６１μｌ、０．７００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中での混合物を加熱して還流させた。２時間後、その溶液を真空下で蒸発させた。未精製の残留物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ９０／１０で粉砕し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１５０ｍｇ）を二種類の異性体の９８／２混合物（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝９．７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 11.57 (bs, 1H), 10.71 (bs, 1H), 10.32 (bs, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.52 (m, 7H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H), 6.41 (d, J=16 Hz, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.11 (m, 4H).
（例２０：(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、中間体４、工程Ｅ）を例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（９５ｍｇ、９８％）。生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（８９ｍｇ、７４％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従って保護基を除去し、(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１４ｍｇ、２３％）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝１７％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝４．９分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２８９
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.74 (bs, 1H), 8.96 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 8.02 (dd, J=8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=16 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
（例２１：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステルを、例２の工程Ａに記載の手順に従い、(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステル（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、中間体４）及び臭化ベンジルから出発して得た（２８０ｍｇ、９８％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（２４９ｍｇ、９３％）。得られた酸を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（６２ｍｇ、２０％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをその塩酸塩として得た（３０ｍｇ、５０％）。
Ｙ＝９％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｄ，ｒｔ＝４．１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７９
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.89 (bs, 1H), 8.00 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.31 (m, 1H), 6.47 (d, J=16 Hz, 1H), 4.42 (d, J=4 Hz, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 1.96 (m, 2H).
（例２２：(Ｅ)-３-{１'-アセチル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-アセチル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステル（１１２ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、中間体４）及び塩化アセチルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（１００ｍｇ、８７％）。メチルエステル基を例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-アセチル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（３４ｍｇ、３６％）。生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-アセチル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（２５ｍｇ、５６％）。最後に、例２の工程Ｄに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、ＬＣ−ＭＳによって精製し、必要な(Ｅ)-３-{１'-アセチル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（４ｍｇ）を得た。
Ｙ＝２％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝８．３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３１
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.75 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, J=16 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16 Hz, 1H), 4.43 (bs, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (m, 4H).
（例２３：(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（１１０ｍｇ、９１％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（６２ｍｇ、５９％）。生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（４８ｍｇ、６１％）。最後に、例２の工程Ｄに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１４ｍｇ、３５％）を得た。
Ｙ＝１１％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝１２．８分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (bs, 1H), 7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 (m, 6H), 7.37 (d, J=8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=16 Hz, 1H), 3.50 (m, 4H), 1.83 (m, 4H).
（例２４：(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸メチルエステル（２９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、中間体４）及びクロロギ酸エチルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、固体を与えた（３０ｍｇ、９３％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（２８ｍｇ、９７％）。得られた酸を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（２８ｍｇ、７７％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをその塩酸塩として得た（１０．９ｍｇ、４８％）。
Ｙ＝３４％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．２４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３６１
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.80 (bs, 1H), 8.03 (d, J=8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.55 (d, J=16 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8 Hz, 1H), 6.49 (d, J=16 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7 Hz, 2H), 4.06 (bs, 2H), 3.24 (bs, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.26 (t, J=7 Hz, 3H).
（例２５：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
５-ブロモサリチルアミド（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ-ＢＯＣ-４-ピペリドン（２．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びピロリドン（０．９６ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）中での混合物を加熱し、Ｎ２雰囲気下で還流させた。３時間後、該混合物をＲＴに冷却し、水中に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相をＮａＯＨの２Ｍ溶液（１５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、２ＭのＨＣｌ（１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上にて乾燥させ、ろ過し、その溶媒を真空下で蒸発させた。未精製の混合物を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ９０／１０を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、６-ブロモ-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-１'-カルボン酸tert-ブチルエステル１．８２ｇを白色固体として得た（４０％）。中間体１の調製工程Ｂの手順に従うアクリル酸メチルとの反応により、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．３ｇ、７１％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．９１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０３
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.81 (s, 1 H), 8.03 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.12 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.74 - 3.82 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.00 - 3.24 (m, 2 H), 1.87 - 2.12 (m, 2H), 1.60 - 1.84 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を中間体１の調製工程Ｃの手順に従ってＨＣｌで脱保護し、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（６９４ｍｇ）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝６９％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝０．８４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０３
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.20 (s, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.08 (d, J=2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=16 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=16 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (bs, 2H), 3.16 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.09 (bs, 2H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（０．２８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジルから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（１４５ｍｇ、４５％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（１１０ｍｇ、７９％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（５０ｍｇ、３６％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１２ｍｇ、２７％）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝３％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝８．３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.78 (bs, 1H), 9.96 (bs, 1H), 9.16 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.66 (m, 6H), 7.15 (d, J=2 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16 Hz, 1H), 4.42 (bs, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 2.12 (m, 2H).
（例２６：(Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
イサト酸無水物（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＮＨ３水（３０％）中に溶解し、ＲＴにて攪拌した。２時間後、その混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させ、２-アミノ-５-ブロモ-ベンズアミド（４．５ｇ、１００％）を生成した。これを更に精製することなく用いた。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．１９分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：２１６
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 7.40 (d, J=2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8, 2 Hz, 1H), 6.50 (d, J=8 Hz, 1H), 5.62 (bs, 2H).
工程Ｂ
Ｎ-ベンジル４-ピペリドン（１．７６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及び濃縮Ｈ２ＳＯ４（２滴）を、酢酸（１５ｍｌ）中に溶解した２-アミノ-５-ブロモ-ベンズアミド（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物をＲＴにて２時間攪拌し、次いで氷水中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ値を８〜９にした。白色の沈殿物をろ別し、水で洗浄し、１-ベンジル-６'-ブロモ-３',４'-ジヒドロ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-４'-オン（１．０５ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．１６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８７
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.19 (bs, 1H), 7.66 (d, J=2 Hz, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, J=8 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.70 (t, J=6 Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.38 (t, J=6 Hz, 1H), 1.82 (m, 4H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-アクリル酸tert-ブチルエステルは、１-ベンジル-６'-ブロモ-３',４'-ジヒドロ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-４'-オン（６００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸tert-ブチルから出発し、中間体１の工程Ｂに記載の手順に従って合成され、生成物４８６ｍｇを与えた。
Ｙ＝７２％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｂ，ｒｔ＝１．４３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３４
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 7.80 (m, 1H), 7.65 (dd, J=6, 1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.90 (d, J=8 Hz, 1H), 6.24 (d, J=16 Hz, 1H), 3.64 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
工程Ｄ
(Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-アクリル酸tert-ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＴＦＡ（０．８２ｍｌ）の混合物中に溶解した。真空下での蒸発後、(Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-アクリル酸を白色固体として回収した（５２０ｍｇ、９８％）。未精製の生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（１２ｍｇ、３％）。最後に、例２の工程Ｄに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１０ｍｇ、９３％）をその塩酸塩として得た。
Ｙ＝２％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝７．５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９３
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.05 (bs, 1H), 10.36 (bs, 1H), 8.50 (m, 2H), 7.64 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 5.80 (bs, 1H), 3.32 (m, 6H), 2.15 (m, 4H).
（例２７：(Ｅ)-３-{１'-ピリミジン-２-イル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．３２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、中間体１）を２-クロロ-ピリミジン（０．５３６ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．３６ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）と、トルエン２０ｍｌ中で加熱し８時間還流させて反応させることにより、(Ｅ)-３-{１'-ピリミジン-２-イル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルを得た。次いで、形成される塩をろ別し、その溶媒を真空下で除去し、中間体をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＡｃＯＥｔ７：３からＡｃＯＥｔ）により精製し、白色固体を得た（５３０ｍｇ、３６％）。メチルエステルを例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ピリミジン-２-イル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を黄色固体として得た（４００ｍｇ、８０％）。得られた酸を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ピリミジン-２-イル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色油として得た（１８０ｍｇ、３５％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-ピリミジン-２-イル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（５０ｍｇ、３４％）を得た。
Ｙ＝３％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｅ，ｒｔ＝１０．８分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８１
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.65 (bs, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.40 (m, 2H), 8.04 (m, 1H), 7.83 (d, J=8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=16 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1H), 6.66 (t, J=4, 1H), 6.46 (d, J=16 Hz, 1H), 4.41 (d, J=13 Hz, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.99 (d, J=13 Hz, 2H), 1.74 (t, J=10 Hz, 2H).
（例２８：(Ｅ)-３-{１'-(２-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び２-メチル-ベンジルブロミドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｉ，ｒｔ＝１．８９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.77-7.86 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 1H), 6.85-7.33 (m, 6H), 6.37 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.80-2.03 (m, 2H), 1.40-1.78 (m, 2H).
（例２９：(Ｅ)-３-{１'-(３-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び３-メチル-ベンジルクロリドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
1H NMR (DMSO-d6373K) δ (ppm): 7.90 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.34 (t, J=7.34 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.22 (bs, 4H), 2.91 (bs, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.13-2.25 (m, 4H).
（例３０：(Ｅ)-３-{１'-(４-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び４-メチル-ベンジルクロリドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.63-7.81 (m, 1H), 7.38 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J=11.15 Hz, 1H), 6.44 (d, J=15.55 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.55 (bs, 2H), 2.28-2.41 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.79-2.03 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 2H).
（例３１：(Ｅ)-３-{１'-(２-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び２-メトキシ-ベンジルブロミドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２３
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.79 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1H), 7.14-7.42 (m, 3H), 7.05 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.92 Hz, 1H), 6.91 (td, J=7.41, 1.03 Hz, 1H), 6.36 (d, J=15.55 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 1.81-2.03 (m, 2H), 1.59-1.81 (m, 2H).
（例３２：(Ｅ)-３-{１'-(３-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び３-メトキシ-ベンジルクロリドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２３
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.77 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.80, 2.35 Hz, 1H), 7.22 (t, J=8.07 Hz, 1H), 7.17 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.61-6.96 (m, 3H), 6.35 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 2.27-2.45 (m, 2H), 1.82-2.04 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 2H).
（例３３：(Ｅ)-３-{１'-(４-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び４-メトキシ-ベンジルブロミドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２３
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.79 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.80, 2.35 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.35 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.29-2.41 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.60-1.79 (m, 2H).
（例３４：(Ｅ)-３-{１'-(２-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び２-フルオロ-ベンジルブロミドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｉ，ｒｔ＝１．７２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.78 (d, J=1.91 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.66, 1.91 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.56, 1.91 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.35 (d, J=15.26 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.53-2.67 (m, 2H), 2.31-2.46 (m, 2H), 1.81-2.02 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 2H).
（例３５：(Ｅ)-３-{１'-(３-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び３-フルオロ-ベンジルブロミドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１１
1H NMR (DMSO-d6373K) δ (ppm): 7.90 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1H), 7.38-7.58 (m, 4H), 7.16-7.31 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.31 (bs, 2H), 3.20 (bs, 4H), 2.91 (bs, 2H), 2.11-2.26 (m, 4H).
（例３６：(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び４-フルオロ-ベンジルクロリドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.79 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.68-7.76 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J=16.43 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.35 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.55-2.60 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 2H), 1.82-1.97 (m, 2H), 1.61-1.79 (m, 2H).
（例３７：(Ｅ)-３-{１'-(２-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び２-クロロ-ベンジルブロミドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２７
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.79 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.48, 1.91 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.36 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.55-2.67 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 2H), 1.84-2.02 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 2H).
（例３８：(Ｅ)-３-{１'-(３-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び３-クロロ-ベンジルブロミドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２７
1H NMR (DMSO-d6373K) δ (ppm): 7.91 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.38-7.52 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.51 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.28 (bs, 2H), 3.18 (bs, 4H), 2.91 (bs, 2H), 2.04-2.25 (m, 4H).
（例３９：(Ｅ)-３-{１'-(４-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び４-クロロ-ベンジルクロリドから出発し、例２に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．４１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２７
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.65-7.79 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.08 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.31 (d, J=15.55 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 2H), 1.62-1.78 (m, 2 H).
（例４０：(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ，中間体１）のＤＣＭ（７ｍｌ）中での懸濁液をＴＥＡ（０．４９ｍｌ、３．５２ｍｍｏｌ）及び２-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩（１４５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて４８時間攪拌した。触媒量のＫＩを加え、反応をＲＴにて一晩攪拌した。次いで、その混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．２）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１３６ｍｇ）を得た。
Ｙ＝７８％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.48 (ddd, J=4.70, 1.76, 0.88 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=6.46, 2.05 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.75 (td, J=7.70, 1.91 Hz, 1H), 7.66 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.25 (ddd, J=7.41, 4.92, 1.17 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.39 Hz, 1H), 6.55 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.54-2.68 (m, 2H), 2.35-2.47 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 1.76 (ddd, J=14.38, 10.86, 4.11 Hz, 2H).
工程Ｂ
４ＭのＮａＯＨ（０．１０４ｍｌ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１３６ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中での溶液に加え、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌した。ｐＨを１ＭのＨＣｌで５にし、該混合物を真空下で濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジに投入した。ＭｅＯＨで洗浄した後、(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸をＭｅＯＨ中３％ＮＨ４ＯＨで溶出した。未精製の化合物（１３４ｍｇ）を更に精製せずに次の工程で用いた。
Ｙ＝定量的
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１３３ｍｇ、工程Ｂからの未精製化合物）をＤＣＭ（４ｍｌ）及びＴＥＡ（０．０９８ｍｌ、０．７０４ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（７１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いで水とＤＣＭ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．２）により精製し、得られた(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドをＤＣＭ中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで４時間処理した。沈澱物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドをその二塩酸塩として得た（６６ｍｇ、白色粉末）。
Ｙ＝４１％（２工程）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝０．９８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.94 (bs, 1H), 8.69 (ddd, J=4.77, 1.69, 0.88 Hz, 1H), 7.96 (td, J=7.92, 1.76 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.66, 1.91 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=7.63, 4.99, 1.17 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.23-3.48 (m, 4H), 2.96 (s, 2H), 1.94-2.36 (m, 4H).
（例４１：(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び３-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩から出発し、例４０に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその二塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝２．１２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.93 (bs, 1H), 11.58 (bs, 1H), 9.03 (d, J=1.47 Hz, 1H), 8.84 (dd, J=5.28, 1.17 Hz, 1H), 8.54 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.74-7.99 (m, 3H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.54 (bs, 2H), 3.04-3.53 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.04-2.32 (m, 4H).
（例４２：(Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び４-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩から出発し、例４０に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその二塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．７２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.26 (bs, 1H), 11.92 (bs, 1H), 8.75-9.05 (m, 2H), 8.08-8.35 (m, 2H), 7.72-8.02 (m, 2H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.28 (bs, 4H), 2.89 (bs, 2H), 2.20 (bs, 4H).
（例４３：(Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
ＴＥＡ（０．１８５ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．０６７ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ，中間体１）のＤＣＭ（３ｍｌ）中での懸濁液に加え、その混合物をＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６２ｍｇ）を得た。
Ｙ＝９７％
1H NMR (CDCl3-d) δ (ppm): 8.05 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.61, 2.35 Hz, 1H), 7.65 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.40 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.14 (td, J=12.03, 2.64 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.09-2.29 (m, 2H), 1.73-1.93 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（１４７ｍｇ、９６％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。最後に、例２の工程Ｄに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、未精製の生成物を得、それを予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、(Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド３５ｍｇを得た。
Ｙ＝２１％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.65 (bs, 1H), 7.90 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.66, 1.91 Hz, 1H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.42 (d, J=15.55 Hz, 1H), 3.32-3.48 (m, 2H), 2.98-3.16 (m, 2H), 2.82-2.98 (m, 5H), 1.93-2.14 (m, 2H), 1.67-1.93 (m, 2H).
（例４４：(Ｅ)-３-{１'-フェニルスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及び塩化フェニルスルホニルから出発し、例４３に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をＥｔ２Ｏ及びイソプロパノールで粉砕し、白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．７８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４３
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.64 (bs, 1H), 7.86 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.55-7.82 (m, 6H), 7.40 (d, J=15.85 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.38 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.61 (td, J=11.81, 1.91 Hz, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 1.68-1.91 (m, 2H).
（例４５：(Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
ＴＥＡ（０．１８５ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）及び(３-ブロモプロピル)ベンゼン（０．１３４ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ，中間体１）のＤＣＭ（３ｍｌ）中での懸濁液に加え、その混合物をＲＴにて２４時間攪拌し、次いで還流下で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７３ｍｇ）を黄色油として得た。
Ｙ＝９４％
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（１６５ｍｇ、９８％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。例２の工程Ｄに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩を白色固体として得た（４８ｍｇ）。
Ｙ＝２６％（２工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．４１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.81 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.80, 2.05 Hz, 1H), 7.09-7.38 (m, 6H), 7.05 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.37 (d, J=15.85 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.53-2.65 (m, 4H), 2.13-2.45 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 2H), 1.54-1.81 (m, 4H).
（例４６：(Ｅ)-３-{１'-エチルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
ＴＥＡ（０．１８５ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）及びエチルイソシアナート（３８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、中間体１）のＤＣＭ（４ｍｌ）中での懸濁液に加え、その混合物をＲＴにて１．５時間攪拌した。該混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）とＤＣＭ間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．３）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-エチルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１５０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝９２％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.99 (d, J=2.05 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=7.34, 2.35 Hz, 1H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.13 (d, J=9.39 Hz, 1H), 6.56 (d, J=16.14 Hz, 1H), 6.47 (t, J=5.28 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.46-3.87 (m, 2H), 2.96-3.20 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 1.74-1.98 (m, 2H), 1.46-1.73 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.04 Hz, 3H).
工程Ｂ
４ＭのＮａＯＨ（０．１４８ｍｌ、０．５９１ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{１'-エチルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中での溶液に加え、その混合物をＲＴにて１時間攪拌した。更に、４ＭのＮａＯＨ（０．０７３ｍｌ）を加え、該混合物を更に２時間攪拌した。ジオキサンを真空下で除去し、残留物を２ＭのＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿物をろ過し、(Ｅ)-３-{１'-エチルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を得た。未精製の化合物（１６３ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）及びＴＥＡ（０．１２６ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。ＥＤＣ（１７４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、得られた溶液をＲＴにて１時間攪拌した。ＮＨ２ＯＴＨＰ（６６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにて４時間攪拌し、次いでＮａＨＣＯ３の５％水溶液で洗浄した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．３）により精製し、得られた(Ｅ)-３-{１'-エチルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドをＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌにより２時間処理した。沈澱物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、上記名称の化合物を淡黄色粉末として得た（１１８ｍｇ）。
Ｙ＝５３％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．０９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.66, 1.61 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.43 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.52-3.80 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 2H), 3.04 (q, J=7.34 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.73-1.97 (m, 2H), 1.41-1.72 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.19 Hz, 3H).
（例４７：(Ｅ)-３-{１'-ベンジルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及びベンジルイソシアナートから出発し、例４６に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物を淡黄色粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．６４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３６
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.20-10.33 (m, 1H), 7.89 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.80, 1.76 Hz, 1H), 7.43 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.16-7.35 (m, 5H), 7.13 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.43 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.64-3.90 (m, 2H), 3.03-3.31 (m, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.79-2.00 (m, 2H), 1.52-1.77 (m, 2H).
（例４８：(Ｅ)-３-{１'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体１）及びフェニルイソシアナートから出発し、例４６に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をＣＨ３ＣＮから結晶化し、白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．６４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２２
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.92, 1.76 Hz, 1H), 7.35-7.59 (m, 3H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.78-7.02 (m, 1H), 6.42 (d, J=15.26 Hz, 1H), 3.76-4.02 (m, 2H), 3.14-3.34 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.85-2.06 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 2H).
（例４９：(Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
ＴＥＡ（０．４６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）及び３-(２-ブロモエチル)-１Ｈ-インドール（１９３ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ，中間体１）のＤＣＭ（５ｍｌ）中での懸濁液に加え、その混合物をＲＴにて一晩攪拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残留物をＤＭＦ中に溶解し、６０℃にて一晩加熱した。その混合物を水とＡｃＯＥｔ間に分配し、水相をＤＣＭで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９４：６：０．２）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１３０ｍｇ）を得た。
Ｙ＝４５％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.73 (bs, 1H), 7.92-8.02 (m, 2H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.89-7.01 (m, 1H), 6.56 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.78-2.99 (m, 4H), 2.59-2.78 (m, 4H), 2.35-2.48 (m, 2H), 1.86-2.06 (m, 2H), 1.63-1.86 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１２９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を例４０の工程Ｂに記載の手順に従って４ＭのＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１０９ｍｇ、８７％）を得た。生成物を例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを得、これを予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として得た（３７ｍｇ、白色固体）。
Ｙ＝２６％（２工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.96 (bs, 1H), 10.67 (bs, 1H), 9.39 (bs, 1H), 9.03 (bs, 1H), 7.80-7.98 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.03 (t, J=6.90 Hz, 1H), 6.44 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.52-3.69 (m, 2H), 3.19-3.36 (m, 4H), 3.04-3.19 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.15-2.35 (m, 2H), 1.79-2.09 (m, 2H).
（例５０：(Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ，中間体１遊離塩基）、ＡｃＯＨ（０．０３９ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中３５％、０．０５５ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）中での混合物をＲＴにて２０分間攪拌し、次いで、インドール（９４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、ＨＣＨＯ（０．０２ｍｌ）を更に加えた。５０℃で４時間加熱した後、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、５％水性ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．４）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルを白色固体として得た（１４０ｍｇ）。
Ｙ＝５８％
工程Ｂ
４ＭのＮａＯＨ（０．０８１ｍｌ、０．３２５ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中での溶液に加え、その混合物をＲＴにて１０時間攪拌した。ｐＨを２ＭのＨＣｌで４にし、溶媒を真空下で除去し、(Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を得た。未精製の化合物（１３５ｍｇ）をＴＨＦ（１２ｍｌ）中に溶解した。ＴＥＡ（０．０９２ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（４８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにて一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと水間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させ、未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９６：４：０．４）により精製した。得られた(Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドをＤＣＭ中に溶解し、ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏで３時間処理した。沈澱物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、(Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩を白色固体として得た（４０ｍｇ）。
Ｙ＝２６％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３２
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.88 (bs, 1H), 7.67-7.91 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.92 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, J=16.14 Hz, 1H), 6.88-7.11 (m, 3H), 6.34 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 2H), 1.80-1.98 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 2H).
（例５１：(Ｅ)-３-{１'-(２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（中間体１、遊離塩基）及び２-メチルインドールから出発し、例５０に記載の手順に従って調製された。該名称の化合物をその塩酸塩として得た（６０ｍｇ、桃色固体）。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.76 (s, 1H), 7.60-7.82 (m, 2H), 7.49 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.92 Hz, 1H), 6.87-7.11 (m, 4H), 6.29 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.55-2.68 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.43 (m, 2H), 1.78-1.96 (m, 2H), 1.54-1.77 (m, 2H).
（例５２：(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間体１、遊離塩基）及び４-フェニル-ベンジルクロリドから出発し、例２の工程Ａに記載の手順に従って得られ、白色固体を与えた（２００ｍｇ、９５％）。メチルエステルを例４０の工程Ｂに記載の手順に従って４ＭのＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を黄色固体として得た（１４５ｍｇ、７５％）。得られた生成物を例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。最後に、例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（８７ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝５４％（２工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝２．５０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６９
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.70 (bs, 1H), 10.59 (bs, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.63-7.96 (m, 8H), 7.30-7.59 (m, 4H), 7.17 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.44 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.41 (bs, 2H), 3.11-3.35 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 1.99-2.32 (m, 4H).
（例５３：(Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、中間体１、遊離塩基）、ＡｃＯＨ（０．０５１ｍｌ、０．９０ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（Ｈ２Ｏ中３５％、０．０７ｍｌ、０．８４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）中での混合物をＲＴにて２０分間攪拌し、次いで、６-フルオロ-１Ｈ-インドール（１００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を５０℃で１時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭで溶解し、５％水性ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９７：３：０．３）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルを茶色固体として得た（１４０ｍｇ）。
Ｙ＝５５％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.94 (bs, 1H), 7.85-8.10 (m, 2H), 7.49-7.76 (m, 2H), 7.22 (d, J=1.17 Hz, 1H), 6.96-7.17 (m, 2H), 6.71-6.96 (m, 1H), 6.55 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (bs, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.55-2.71 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.58-1.80 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を例４０の工程Ｂに記載の手順に従って４ＭのＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を黄色固体として得た（９５ｍｇ、７６％）。生成物を例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを得、それを予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、そのトリフルオロ酢酸塩として得た（１５ｍｇ、白色固体）。
Ｙ＝１３％（２工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３２；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４５０
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.53 (s, 1H), 10.67 (bs, 1H), 9.27 (bs, 1H), 9.00 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71-7.87 (m, 2H), 7.59 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.45 (d, J=16.43 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9.83, 2.20 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.94-7.07 (m, 1H), 6.43 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.40-4.66 (m, 2H), 3.13-3.35 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.12-2.34 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 2H).
（例５４：(Ｅ)-３-{１'-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、中間体１、遊離塩基）及び５-フルオロ-１Ｈ-インドールから出発し、例５０の工程Ａに記載の手順に従って得られた（１７０ｍｇ、８５％）。メチルエステルを例４０の工程Ｂに記載の手順に従って４ＭのＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１００ｍｇ、６３％）を得た。得られた生成物を例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。最後に、例４０の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（７６ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝３５％（４工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３９；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４５０
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.44-11.72 (m, 1H), 10.69 (bs, 1H), 9.95 (bs, 1H), 7.75-7.99 (m, 2H), 7.59-7.75 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 2H), 7.13 (m, J=8.51 Hz, 1H), 7.01 (td, J=9.17, 2.49 Hz, 1H), 6.44 (d, J=15.55 Hz, 1H), 4.49 (d, J=4.11 Hz, 2H), 3.23-3.39 (m, 2H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.13-2.35 (m, 2H), 1.89-2.13 (m, 2H).
（例５５：(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）の１ＭのＫ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）中での懸濁液を１０分間攪拌し、次いで、ＤＣＭ（３×３０ｍｌ）を加えて対応する遊離塩基を抽出した。有機相を乾燥し、５０ｍｌに濃縮し、次に、フェニルアセトアルデヒド（０．７９ｍｌ、７．１０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８８ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を後で加えた。その混合物を３時間攪拌し、水で洗浄し、ｐＨ値をアンモニア水で８に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、有機溶液を乾燥させ、濃縮した。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１〜９７：３）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．７２ｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝７２％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.14 - 7.33 (m, 5 H), 7.10 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.61 - 2.80 (m, 4 H), 2.56 (dd, J=9.54, 6.31 Hz, 2 H), 2.33 - 2.47 (m, 2 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 1.61 - 1.82 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１．７０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を酢酸（２０ｍｌ）中に溶解した。６ＭのＨＣｌ（２０ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を８５℃で４時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１．７３ｇ）を淡黄色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９７％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.21 (bs, 1 H), 10.40 (bs, 1 H), 7.80 - 8.13 (m, 2 H), 7.61 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 5 H), 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.43 - 3.62 (m, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 2.98 - 3.15 (m, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 1.97 - 2.30 (m, 4 H)
工程Ｃ
工程Ｂで得た(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１．７１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に懸濁させた。ＴＥＡ（０．８４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１．６２ｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝８３％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.10 (bs, 1 H), 7.91 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.13 - 7.34 (m, 5 H), 7.10 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=16.43 Hz, 1 H), 4.91 (bs, 1 H), 3.81 - 4.14 (m, 1 H), 3.44 - 3.68 (m, 1 H), 2.85 (s, 2 H), 2.54 - 2.81 (m, 6 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 1.83 - 2.07 (m, 2 H), 1.48 - 1.81 (m, 8 H).
工程Ｄ
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１．６０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中での溶液に滴下しながら加えた。４時間攪拌した後、形成された沈殿物をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、次いでジエチルエーテルで粉砕し、最終的に白色固体（塩酸塩）として集めた（１．１９ｇ）。
Ｙ＝８２％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３２分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.21 (bs, 1 H), 10.40 (bs, 1 H), 7.80 - 8.13 (m, 2 H), 7.61 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.23 - 7.43 (m, 5 H), 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.43 - 3.62 (m, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 2 H), 3.15 - 3.25 (m, 2 H), 2.98 - 3.15 (m, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 1.97 - 2.30 (m, 4 H).
（例５６：(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び１-(２-ブロモ-エチル)-４-フルオロ-ベンゼン（０．２１ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２５４ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）のアセトン（１０ｍｌ）中での懸濁液に加えた。その混合物を５０℃で５４時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水とＤＣＭ間に分配した。有機相を乾燥させ、次いで、蒸発させ、未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１〜９８：２）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝９４％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.87 - 8.06 (m, 2 H), 7.67 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.18 - 7.36 (m, 2 H), 6.91 - 7.14 (m, 3 H), 6.56 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.60 - 2.78 (m, 4 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H), 2.30 - 2.47 (m, 2 H), 1.82 - 1.99 (m, 2 H), 1.57 - 1.82 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２９５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（３０７ｍｇ）を淡橙色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９９％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.16 (bs, 1 H), 10.61 (bs, 1 H), 8.03 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 2 H), 7.03 - 7.27 (m, 3 H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.41 - 3.57 (m, 2 H), 3.00 - 3.25 (m, 6 H), 2.94 (s, 2 H), 2.00 - 2.31 (m, 4 H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（３００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に懸濁させた。ＴＥＡ（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（２３０ｍｇ）を黄色固体として得た。保護されたヒドロキサム酸誘導体をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶媒を蒸発させ、残留物を１ＭのＮａＨＣＯ３で後処理し、ＤＣＭで抽出し、それを乾燥させ、蒸発させた。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１〜９０：１０）により精製し、橙色固体（９５ｍｇ）を遊離塩基として得た。
Ｙ＝２工程を通して３４％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.64 (bs, 1 H), 8.99 (bs, 1 H), 7.89 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=8.66, 1.91 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 2 H), 6.96 - 7.17 (m, 3 H), 6.41 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 2.84 (s, 2 H), 2.53 - 2.79 (m, 6 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 1.80 - 2.00 (m, 2 H), 1.56 - 1.80 (m, 2 H).
（例５７：(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）を、例５６の工程Ａに記載されるように１-(２-ブロモ-エチル)-４-クロロベンゼン（０．１５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２０４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
Ｙ＝９３％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.89 - 8.06 (m, 2 H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.29 (m, 4 H), 7.10 (d, J=9.39 Hz, 1 H), 6.55 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 1.82 - 1.99 (m, 2 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２０６ｍｇ）を淡黄色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９８％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.17 (bs, 1 H), 10.40 (bs, 1 H), 8.03 (dd, J=8.51, 1.76 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.43 (m, J=8.51 Hz, 2 H), 7.33 (m, J=8.51 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.33 - 3.58 (m, 4 H), 2.99 - 3.25 (m, 4 H), 2.94 (s, 2 H), 2.15 - 2.34 (m, 2 H), 1.94 - 2.15 (m, 2 H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中で懸濁させた。ＴＥＡ（０．０９ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１３０ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、その化合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理し、必要なヒドロキサム酸を淡黄色固体（８９ｍｇ、塩酸塩）として得た。
Ｙ＝２工程を通して４４％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．６１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.84 (bs, 2 H), 7.72 - 8.00 (m, 2 H), 7.38 - 7.57 (m, 3 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.18 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.02 - 3.54 (m, 8 H), 2.93 (s, 2 H), 1.94 - 2.35 (m, 4 H).
（例５８：(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）を、例５６の工程Ａに記載されるように１-(２-ブロモ-エチル)-４-メトキシ-ベンゼン（０．１６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１８１ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝８３％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.87 - 8.09 (m, 2 H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 6.99 - 7.22 (m, 3 H), 6.73 - 6.91 (m, 2 H), 6.56 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.58 - 2.71 (m, 4 H), 2.54 (bs, 2 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 1.82 - 2.00 (m, 2 H), 1.59 - 1.81 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１７１ｍｇ）を白色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９２％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.28 (bs, 1 H), 10.32 (bs, 1 H), 7.86 - 8.15 (m, 2 H), 7.61 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.08 - 7.35 (m, 3 H), 6.79 - 7.07 (m, 2 H), 6.47 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.05 - 3.20 (m, 4 H), 2.77 - 3.05 (m, 4 H), 2.13 - 2.26 (m, 2 H), 1.90 - 2.13 (m, 2 H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１６５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で懸濁させた。ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１６３ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、その化合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理し、必要なヒドロキサム酸を淡黄色固体（１０３ｍｇ、塩酸塩）として得た。
Ｙ＝２工程を通して６３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．４３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.63 (bs, 2 H), 7.78 - 7.99 (m, 2 H), 7.45 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 7.08 - 7.28 (m, 3 H), 6.78 - 7.04 (m, 2 H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.11 - 3.55 (m, 6 H), 2.95 - 3.09 (m, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.01 - 2.30 (m, 4 H).
（例５９：(Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）を、例５６の工程Ａに記載されるように１-(２-ブロモ-エチル)-２-フルオロ-ベンゼン（０．１６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１８１ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝８３％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (dq, J=4.55, 2.30 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.20 - 7.39 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 2.53 - 2.71 (m, 4 H), 2.41 (td, J=10.93, 2.20 Hz, 2 H), 1.82 - 1.98 (m, 2 H), 1.62 - 1.81 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７６ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１７１ｍｇ）を白色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９５％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.19 (bs, 1 H), 10.54 (bs, 1 H), 8.03 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.30 - 7.51 (m, 2 H), 7.04 - 7.30 (m, 3 H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.44 - 3.65 (m, 2 H), 3.34 - 3.44 (m, 2 H), 3.03 - 3.25 (m, 4 H), 2.94 (s, 2 H), 1.98 - 2.30 (m, 4 H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１６５ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で懸濁させた。ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１６３ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、その化合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理し、ヒドロキサム酸を淡黄色固体（１０３ｍｇ、塩酸塩）として得た。
Ｙ＝２工程を通して６３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．４３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.33 - 11.30 (m, 2 H), 7.78 - 8.02 (m, 2 H), 7.29 - 7.54 (m, 3 H), 7.08 - 7.28 (m, 3 H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.21 - 3.43 (m, 3 H), 3.03 - 3.21 (m, 3 H), 2.93 (s, 2 H), 2.00 - 2.30 (m, 4 H).
（例６０：(Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）を、例５６の工程Ａに記載されるように１-(２-ブロモ-エチル)-３-メトキシ-ベンゼン（０．１６ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１８１ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝８３％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 - 8.06 (m, 2 H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.18 (t, J=8.22 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=9.10 Hz, 1 H), 6.69 - 6.89 (m, 3 H), 6.55 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.53 - 2.79 (m, 6 H), 2.31 - 2.47 (m, 2 H), 1.82 - 2.00 (m, 2 H), 1.60 - 1.82 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１７１ｍｇ）を白色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９２％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.18 (bs, 1 H), 10.11 (bs, 1 H), 7.84 - 8.13 (m, 2 H), 7.61 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.27 (t, J=7.92 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 6.75 - 6.98 (m, 3 H), 6.47 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.44 - 3.61 (m, 2 H), 3.32 - 3.44 (m, 2 H), 3.09 - 3.26 (m, 2 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 2.95 (s, 2 H), 2.18 - 2.36 (m, 2 H), 1.93 - 2.18 (m, 2 H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１６５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で懸濁させた。ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１６３ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、その化合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理し、淡黄色固体（１０３ｍｇ、塩酸塩）を得た。
Ｙ＝２工程を通して６３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．４６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３７
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.33 - 11.30 (m, 2 H), 7.78 - 8.02 (m, 2 H), 7.29 - 7.54 (m, 3 H), 7.08 - 7.28 (m, 3 H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H) 3.78 (s, 3 H), 3.43 - 3.56 (m, 2 H), 3.21 - 3.43 (m, 3 H), 3.03 - 3.21 (m, 3 H), 2.93 (s, 2 H), 2.00 - 2.30 (m, 4 H).
（例６１：(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２５３ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）を、例５６の工程Ａに記載されるように１-(２-ブロモ-エチル)-４-メチル-ベンゼン（０．２３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２８２ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
Ｙ＝９０％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.10, 2.35 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 6.96 - 7.24 (m, 5 H), 6.55 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.59 - 2.79 (m, 4 H), 2.53 - 2.59 (m, 2 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 1.82 - 1.99 (m, 2 H), 1.60 - 1.82 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２７０ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２７９ｍｇ）を黄色固体（塩酸塩）として得た。
Ｙ＝９８％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.23 (bs, 1 H), 10.40 (bs, 1 H), 8.03 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.05 - 7.35 (m, 5 H), 6.47 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.40 - 3.63 (m, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 2 H), 3.22 (d, J=13.50 Hz, 2 H), 2.96 - 3.06 (m, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２５７ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で懸濁させた。ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（２６５ｍｇ）を黄色固体として得た。得られた生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．５ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理し、所望のヒドロキサム酸を淡黄色固体（２０４ｍｇ、塩酸塩）として得た。
Ｙ＝２工程を通して７７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.66 (bs, 1 H), 7.92 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.80, 1.76 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.03 - 7.29 (m, 5 H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.40 - 3.56 (m, 2 H), 3.24 - 3.40 (m, 2 H), 3.10 - 3.24 (m, 2 H), 2.96 - 3.10 (m, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.15 - 2.26 (m, 2 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H).
（例６２：(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３３７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）を、例５６の工程Ａに記載されるように１-(２-ブロモ-エチル)-４-ニトロ-ベンゼン（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-ニトロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４２０ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
Ｙ＝９３％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.14 (m, 2 H), 7.98 (d, J=2.35 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.39, 2.35 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.10 (d, J=9.39 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.86 - 2.95 (m, 2 H), 2.85 (s, 2 H), 2.58 - 2.71 (m, 4 H), 2.31 - 2.48 (m, 2 H), 1.82 - 2.03 (m, 2 H), 1.56 - 1.82 (m, 2 H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-ニトロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３７７ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ中に溶解した。ＳｎＣl２・２Ｈ２Ｏ（７５３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１２時間還流下で加熱した。室温まで冷却した後、その溶液を酒石酸カリウムナトリウム及び重炭酸ナトリウムの水溶液で処理し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１〜９７：３）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２２５ｍｇ）を淡茶色固体として得た。
Ｙ＝６５％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.39, 2.05 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=9.39 Hz, 1 H), 6.85 (m, 2 H), 6.55 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 6.33 - 6.51 (m, 2 H), 4.78 (bs, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 2.85 (s, 2 H), 2.54 - 2.76 (m, 6 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 1.90 (d, J=13.50 Hz, 2 H), 1.53 - 1.82 (m, 2 H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１１４ｍｇ）を黄色固体（二塩酸塩）として得た。
Ｙ＝１００％
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.54 (bs, 1 H), 8.03 (dd, J=9.10, 2.35 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.18 - 3.49 (m, 5 H), 3.15 (bs, 1 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 1.96 - 2.27 (m, 4 H).
工程Ｄ
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１０８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中で懸濁させた。ＴＥＡ（０．０９ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（３７ｍｇ）を黄色固体として得、次にこれをＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、淡黄色固体（２８ｍｇ、二塩酸塩）を得た。
Ｙ＝２工程を通して２６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ，ｒｔ＝２．２４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.40 - 11.35 (m, 2 H), 7.89 - 8.05 (m, 1 H), 7.69 - 7.89 (m, 1 H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 2 H), 7.18 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 3.42 - 3.56 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 3.06 - 3.28 (m, 4 H), 2.93 (s, 2 H), 2.03 - 2.29 (m, 4 H).
（例６３：(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチルアミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

例６２の工程Ｂに記載されるようにして得た(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１１８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、例５５の工程Ａに記載の手順に従って、水性ＨＣＨＯ（０．０２４ｍｌ、０．３２２ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチルアミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３７ｍｇ）を黄色固体として得た。該エステルを例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチルアミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（４２ｍｇ）を黄色固体（二塩酸塩）として得た。該酸をＤＣＭ（３ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．０４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチルアミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。保護されたヒドロキサム酸をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、淡黄色固体（９ｍｇ、二塩酸塩）を得た。
Ｙ＝４工程を通して７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４３６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.64 (bs, 2 H), 7.72 - 8.01 (m, 2 H), 7.45 (d, J=16.14 Hz, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 6.91 - 7.23 (m, 3 H), 6.45 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 3.41 - 3.55 (m, 2 H), 3.11 - 3.41 (m, 4 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.02 - 2.29 (m, 4 H).
（例６４：(Ｅ)-３-{１'-(１-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）の１ＭのＮａ２ＣＯ３中での懸濁液を１０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出し、例５５の工程Ａに記載の手順に従って、Ｎ-メチル-インドール-２-カルバルデヒド（９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）で処理し、(Ｅ)-３-{１'-(１-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１７９ｍｇ）を白色固体として得た。得られたエステルを例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(１-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１８７ｍｇ）を橙色固体（塩酸塩）として得た。生成物をＤＣＭ（３ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(１-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（３７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。次いで、その化合物をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．１ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）で処理し、水性後処理及びカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１〜９５：５）の後に淡黄色固体を得た（７ｍｇ、遊離塩基）。
Ｙ＝４工程を通して３％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３３分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４６
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.83 - 7.99 (m, 1 H), 7.77 (dd, J=8.36, 1.32 Hz, 1 H), 7.27 - 7.57 (m, 3 H), 7.04 - 7.19 (m, 2 H), 6.86 - 7.04 (m, 1 H), 6.41 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 2.85 (s, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.33 - 2.48 (m, 2 H), 1.83 - 1.99 (m, 2 H), 1.58 - 1.83 (m, 2 H).
（例６５：(Ｅ)-３-{１'-(キノリン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）の１ＭのＮａ２ＣＯ３中での懸濁液を１０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出し、例５５の工程Ａに記載の手順に従って、キノリン-２-カルバルデヒド（９６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）で処理し、(Ｅ)-３-{１'-(キノリン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１９６ｍｇ）を黄色固体として得た。該エステルを例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(キノリン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１９０ｍｇ）を橙色固体（塩酸塩）として得た。該酸をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．１６ｍｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(キノリン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１６２ｍｇ）を黄色固体として得た。次いで、その化合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、黄色固体を得た（１４５ｍｇ、二塩酸塩）。
Ｙ＝４工程を通して５６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.94 (bs, 1 H), 8.52 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.01 - 8.18 (m, 2 H), 7.77 - 8.01 (m, 4 H), 7.70 (ddd, J=8.22, 7.04, 1.17 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.37 - 3.54 (m, 4 H), 2.98 (s, 2 H), 2.06 - 2.34 (m, 4 H).
（例６６：(Ｅ)-３-{１'-(キノリン-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、例６５に記載の手順に従い、中間体１（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、塩酸塩）から出発して調製され、白色固体を得た（９４ｍｇ、二塩酸塩）。
Ｙ＝４工程を通して３６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．０４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４４４
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.28 (bs, 1 H), 9.25 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.17 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=7.92 Hz, 1 H), 7.82 - 8.00 (m, 3 H), 7.69 - 7.82 (m, 1 H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 4.66 (bs, 2 H), 3.15 - 3.33 (m, 4 H), 2.90 (s, 2 H), 1.96 - 2.37 (m, 4 H).
（例６７：(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-２イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）を、例２の工程Ａに記載の手順に従って臭化２-フェニルベンジル（０．１８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化し、(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-２イル-メチル)-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１６３ｍｇ）を白色固体として得た。その中間体を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-２イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（１６２ｍｇ）を白色固体（塩酸塩）として得た。該酸をＤＣＭ（５ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．０７ｍｌ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-２イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１６３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。その化合物をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解し、例５５の工程Ｄに記載されるようにジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）で処理し、淡黄色固体（１１４ｍｇ、塩酸塩）を得た。
Ｙ＝４工程を通して４５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．６１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４６９
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.76 - 7.84 (m, 1 H), 7.71 (dd, J=8.36, 1.32 Hz, 1 H), 7.14 - 7.55 (m, 10 H), 7.03 (d, J=8.22 Hz, 1 H), 6.37 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 3.42 (s, 2 H), 2.80 (s, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.10 - 2.37 (m, 2 H), 1.78 - 1.98 (m, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 2 H).
（例６８：(Ｅ)-３-{１'-エチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）の１ＭのＮａ２ＣＯ３中での懸濁液を１０分間攪拌し、次いでＤＣＭで抽出し、例５５の工程Ａに記載の手順に従って、アセトアルデヒド（８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、(Ｅ)-３-{１'-エチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２００ｍｇ）を黄色固体として得た。該エステルを例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-エチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２１０ｍｇ）を白色固体（塩酸塩）として得た。得られた酸をＤＣＭ（７ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-エチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミド（１８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。その化合物をＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、例２の工程Ｄに記載されるようにジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）で処理し、淡黄色固体を得た（１１４ｍｇ、塩酸塩）。
Ｙ＝４工程を通して３１％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｈ，ｒｔ＝２．０５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.70 (bs, 1 H), 10.22 (bs, 1 H), 7.71 - 8.01 (m, 2 H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.51 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 0 H), 3.27 - 3.46 (m, 2 H), 3.00 - 3.27 (m, 4 H), 2.92 (s, 2 H), 1.96 - 2.29 (m, 4 H), 1.26 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
（例６９：(Ｅ)-３-{１'-イソプロピル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）をアセトニトリル（６５ｍｌ）中に懸濁させた。その後、Ｋ２ＣＯ３（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピル（５２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７５℃で１４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させ、未精製の油状残留物（５７５ｍｇ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-イソプロピル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（４７５ｍｇ）を橙色固体（塩酸塩）として得た。得られた酸をＤＣＭ（１６ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．３０ｍｌ）を加え、得られた透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-イソプロピル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを橙色固体として得た（３１４ｍｇ）。その化合物をＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、例２の工程Ｄに記載されるようにジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）で処理し、予備ＨＰＬＣによる精製後に淡桃色固体（１９２ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
Ｙ＝４工程で２８％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝０．８７分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３４５
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.67 (bs, 1 H), 9.47 (bs, 1 H), 7.92 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.40 - 3.73 (m, 1 H), 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 3.02 - 3.26 (m, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 2.13 - 2.34 (m, 2 H), 1.83 - 2.13 (m, 2 H), 1.30 (d, J=6.46 Hz, 6 H).
（例７０：(Ｅ)-３-{１'-シクロペンチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体１、塩酸塩）をアセトニトリル（６５ｍｌ）中に懸濁させた。その後、Ｋ２ＣＯ３（８１８ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及び臭化シクロペンチル（８８２ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７５℃で１４時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥し、蒸発させた。未精製の橙色固体（５４０ｍｇ）を例５５の工程Ｂに記載のように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-シクロペンチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（５００ｍｇ）を淡茶色固体として得た。該酸をＤＣＭ（１６ｍｌ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（０．３０ｍｌ）を加え、得られた透明な溶液を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-シクロペンチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを橙色固体として得た（３６０ｍｇ）。保護されたヒドロキサム酸をＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解し、例２の工程Ｄに記載されるようにジエチルエーテル中１ＭのＨＣｌ（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）で処理し、予備ＨＰＬＣによる精製後に淡桃色固体（２４７ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
Ｙ＝４工程で３５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．０６分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３７１
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.67 (bs, 1 H), 9.26 (bs, 1 H), 7.93 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.46 (d, 1 J=15.85 Hz 1 H), 7.19 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 3.55 - 3.71 (m, 1 H), 3.40-3.50 (m, 2 H), 3.08-3.26 (m, 2 H), 2.96 (s, 2 H), 2.14 - 2.27 (m, 2 H), 1.82-2.10 (m, 4 H), 1.66-1.79 (m, 3 H), 1.51-1.66 (m, 3 H).
（例７１：(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（例２５の工程Ｂに記載のようにして得た、３００ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解した。そのｐＨをＡｃＯＨ及びＭｅＯＨ中１ＭのＮａＯＨで５に調整し、次いで、フェニル-アセトアルデヒド（１２８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴにて一晩攪拌し、次いで、溶媒を除去し、残留物を５％水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭ間に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（３２２ｍｇ）を得た。
Ｙ＝９２％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 5H), 7.08 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.56 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.67-2.88 (m, 4H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.29-2.45 (m, 2H), 1.93-2.11 (m, 2H), 1.67-1.93 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（２９２ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中に懸濁させた。１ＭのＮａＯＨ（０．９３ｍｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて一晩攪拌した。その混合物を１ＭのＨＣｌで中性にし、真空下で濃縮した。ｐＨを１ＭのＨＣｌで４にし、得られた固体をデカントし、乾燥し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２６５ｍｇ）を得た。
Ｙ＝９４％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 12.30 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 7.99 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.66, 2.20 Hz, 1H), 7.60 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.15-7.34 (m, 5H), 7.09 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.45 (d, J=16.14 Hz, 1H), 2.57-3.02 (m, 6H), 1.65-2.45 (m, 6H).
工程Ｃ
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２４０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＴＥＡ（０．１７ｍｌ、１．２３ｍｍｏｌ）中に溶解した。ＥＤＣ（１６９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴにて一晩攪拌した。該混合物をＤＣＭと５％水性ＮａＨＣＯ３間に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製した。得られた(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドをＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで３時間処理した。沈澱物をろ別し、ＤＣＭで洗浄し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（１７５ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝６４％（２工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.81 (bs, 1H), 10.71 (bs, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.96 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.51, 1.76 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.55 Hz, 1H), 7.22-7.40 (m, 5H), 7.15 (d, J=8.22 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.47-3.66 (m, 2H), 3.15-3.45 (m, 4H), 3.04-3.13 (m, 2H), 2.17-2.39 (m, 4H).
（例７２：(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（例２５の工程Ａに記載のようにして得た、３００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）を、塩酸の代わりにクエン酸を用いた例７１の工程Ｂに記載の手順に従って１ＭのＮａＯＨで処理し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（２８７ｍｇ、９９％）を得た。得られた生成物を例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。最後に、例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ及びＢＯＣ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（１０９ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝４３％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ，ｒｔ＝２．０５；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３０４
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 9.29-9.48 (m, 1H), 9.15-9.29 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.94 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.36, 1.91 Hz, 1H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.17-3.40 (m, 2H), 2.95-3.17 (m, 2H), 2.02-2.33 (m, 4H).
（例７３：(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、例７１に記載の合成手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（例２５の工程Ｂに記載のようにして得た）及びホルムアルデヒドから出発して得られた。該名称の化合物をその塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ，ｒｔ＝２．０８；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１８
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.93 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.36, 1.91 Hz, 1H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.28-3.51 (m, 2H), 2.97-3.28 (m, 2H), 2.78 (d, J=4.70 Hz, 3H), 2.07-2.39 (m, 4H).
（例７４：(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、例７１に記載の合成手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（例２５の工程Ｂに記載のようにして得た）及び４-フルオロ-ベンズアルデヒドから出発して得られた。該名称の化合物をその塩酸塩（白色固体）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．１６；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４１２
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 11.23 (bs, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.80, 1.76 Hz, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.45 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.20-7.38 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.36 (d, J=4.70 Hz, 2H), 3.08-3.41 (m, 4H), 2.15-2.43 (m, 4H).
（例７５：(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、中間体５）を、例７１の工程Ａに記載の手順に従って４-フルオロ-ベンズアルデヒドで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５４２ｍｇ）を得た。
Ｙ＝７５％
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.03 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1H), 7.68 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.28-7.46 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.56 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 2H), 2.21-2.41 (m, 2H), 2.02-2.19 (m, 2H), 1.88-2.02 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中に懸濁させた。１ＭのＮａＯＨ（１．５９ｍｌ）を加え、得られた混合物をＲＴにて５時間攪拌した。該混合物を１ＭのＨＣｌで中性にし、溶媒を除去した。得られた酸をＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＥＡ（０．３３８ｍｌ、２．４４ｍｍｏｌ）中に溶解した。得られた溶液に、ＥＤＣ（３５０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＴＨＰ（１７２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴにて６時間攪拌し、次いで、５％水性ＮａＨＣＯ３とＤＣＭ間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製の生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７：３）により精製し、得られた化合物をＤＣＭ中に溶解し、ジオキサン中４ＭのＨＣｌで４時間処理した。沈澱物をろ過し、(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（４５１ｍｇ）を白色固体として得た。
Ｙ＝８０％（３工程）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２３；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２６
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.32 (bs, 1H), 10.72 (bs, 1H), 7.97 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.36, 1.91 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.47 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.38 (d, J=4.40 Hz, 2H), 3.10-3.48 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.58-2.85 (m, 2H), 2.11-2.34 (m, 2H).
（例７６：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、例７５に記載の合成手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体５）及びベンズアルデヒドから出発して得られた。該名称の化合物をその塩酸塩（白色粉末）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．１７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.25 (bs, 1 H), 7.97 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.73-7.89 (m, 1H), 7.58-7.72 (m, 2H), 7.35-7.57 (m, 4H), 7.18 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.47 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.38 (d, J=4.99 Hz, 2H), 3.10-3.45 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.58-2.86 (m, 2H), 2.10-2.34 (m, 2H).
（例７７：(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、例７５に記載の合成手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体５）及びフェニルアセトアルデヒドから出発して得られた。該名称の化合物をその塩酸塩（白色粉末）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．３０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４２２
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.31 (bs, 1H), 7.98 (d, J=1.76 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.51, 1.76 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.24-7.41 (m, 5H), 7.21 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.49-3.70 (m, 2H), 3.16-3.49 (m, 4H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.58-2.82 (m, 2H), 2.18-2.37 (m, 2H).
（例７８：(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、例７５に記載の合成手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（中間体５）及びホルムアルデヒドから出発して得られた。該名称の化合物をその塩酸塩（白色粉末）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ，ｒｔ＝２．２０；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３３２
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 11.26 (bs, 1H), 10.28 (bs, 1H), 7.97 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.36, 1.91 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.32-3.49 (m, 2H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.40 Hz, 3H), 2.63 (td, J=13.79, 4.40 Hz, 2H), 2.08-2.34 (m, 2H).
（例７９：(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

上記名称の化合物は、例７２に記載の手順に従って、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（中間体５の工程Ｃに記載のようにして得た）から出発して得られた。該名称の化合物をその塩酸塩（白色固体）として得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｌ，ｒｔ＝２．１７；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３１８
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.30 (s, 1H), 9.06-9.63 (m, 2H), 7.96 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.51, 2.05 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1H), 3.18-3.42 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.38-2.58 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 2H).
（例８０：(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、例２の工程Ａに記載の手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体６）を臭化ベンジルと反応させることにより得られ、白色固体を与えた（５４４ｍｇ、定量的）。メチルエステル（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載の手順に従ってＨＣｌ２０％及びＡｃＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（５００ｍｇ、９５％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（２２８ｍｇ、４０％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基（１７７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を除去し、予備ＨＰＬＣによる精製後に、(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１５０ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
Ｙ＝８０．５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．５５分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４８４
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.72 (bs, 1 H), 9.51 (bs, 1 H), 8.06 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.42 - 7.69 (m, 6 H), 7.19 - 7.42 (m, 6 H), 6.49 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.36 (bs, 2 H), 3.12 - 3.45 (m, 4 H), 2.10 - 2.34 (m, 4 H).
（例８１：(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、例５５の工程Ａに記載の手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、中間体６、塩酸塩）とＨＣＨＯ（１２５μｌ、１．６８ｍｍｏｌ、３７％水溶液）間での反応により得られ、白色固体を与えた（４９５ｍｇ、８７％）。メチルエステル（４８８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載の手順に従ってＨＣｌ２０％及びＡｃＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸塩酸塩を白色固体として得た（４９０ｍｇ、９５％）。得られた生成物（４６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、２８％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、予備ＨＰＬＣによる精製後に、(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１２ｍｇ）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｙ＝７．５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２１分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０８
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.71 (bs, 1 H), 9.39 (bs, 1 H), 8.07 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.36, 1.91 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=15.55 Hz, 1 H), 7.12 - 7.44 (m, 6 H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 3.12 - 3.46 (m, 4 H), 2.81 (bs 3 H), 2.04 - 2.33 (m, 4 H).
（例８２：(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（８００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、中間体６、工程Ａ）を、例１の工程Ａに記載の手順に従ってＮａＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（７５０ｍｇ、９６％）。得られた生成物を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを白色固体として得た（４３０ｍｇ、４８％）。最後に、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ及びＢＯＣ保護基（４２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を除去し、予備ＨＰＬＣによる精製後に(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（２０８ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
Ｙ＝５６％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．２２分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３９４
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.71 (bs, 1 H), 8.59 - 8.74 (m, 1 H), 8.20 - 8.51 (m, 1 H), 8.06 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.80, 1.76 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.08 - 7.41 (m, 6 H), 6.48 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.19 - 3.33 (m, 2 H), 2.88 - 3.16 (m, 2 H), 1.99 - 2.25 (m, 4 H).
（例８３：(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、例５５の工程Ａに記載の手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体６）及び４-フルオロ-ベンズアルデヒド（１６１μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）間での反応により得られ、白色固体を与えた（５５３ｍｇ、９８％）。メチルエステル（５３３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載の手順に従ってＨＣｌ２０％及びＡｃＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸塩酸塩を白色固体として得た（５１０ｍｇ、９２％）。該酸（４９７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを白色固体として得た（３４３ｍｇ、６２％）。最後に、例５５の工程Ｄに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（１９７ｍｇ、塩酸塩）を白色固体として得た。
Ｙ＝６５％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．６２分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：５０２
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.09 (bs, 1 H), 8.05 (d, J=2.05 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J=8.36, 1.61 Hz, 1 H), 7.66 (m, 2 H), 7.49 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.24 - 7.40 (m, 8 H), 6.49 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.34 (d, J=4.40 Hz, 2 H), 3.06 - 3.35 (m, 4 H), 2.55 - 2.77 (m, 2 H), 2.00 - 2.23 (m, 2 H).
（例８４：(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステルは、例５５の工程Ａに記載の手順に従って、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（４８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体６）及びフェニルアセトアルデヒド（１７１μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）間での反応により得られ、白色固体を与えた（５５４ｍｇ、９９％）。メチルエステル（５４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を例５５の工程Ｂに記載の手順に従ってＨＣｌ２０％及びＡｃＯＨで加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を白色固体として得た（４４０ｍｇ、７８％）。この酸（４２３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を例１の工程Ｂに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを白色固体として得た（４２２ｍｇ、８９％）。最後に、例５５の工程Ｄに記載の手順に従い、９５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から始めてＴＨＰ保護基を除去し、予備ＨＰＬＣによる精製後に、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド（３７ｍｇ、トリフルオロ酢酸塩）を得た。
Ｙ＝３７％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．６４分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４９８
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.71 (bs, 1 H), 9.62 (bs, 1 H), 8.07 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J=8.36, 1.91 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 7.19 - 7.44 (m, 11 H), 6.49 (d, J=15.85 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 3.47 - 3.63 (m, 2 H), 3.31 - 3.47 (m, 2 H), 3.10 - 3.31 (m, 2 H), 2.85 - 3.04 (m, 2 H), 2.00 - 2.44 (m, 4 H).
（例８５：(Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、中間体１）、ＴＥＡ（０．４１ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）及び(±)-(１-ブロモエチル)ベンゼン（５４７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中での混合物をＲＴにて４８時間攪拌し、次いで、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６：４）により精製し、(±)-(Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５４６ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 7.96 (d, J=2.35 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.51, 2.35 Hz, 1H), 7.65 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.13-7.45 (m, 5H), 7.02 (d, J=9.10 Hz, 1H), 6.54 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.38-3.59 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.66 (bs, 1H), 2.19-2.47 (m, 3H), 1.62-1.95 (m, 4H), 1.30 (d, J=6.46 Hz, 3 H).
工程Ｂ
(±)-(Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（５２６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を例７１の工程Ｂに記載の手順に従って１ＭのＮａＯＨで処理し、(±)-(Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（４４５ｍｇ、８８％）を得た。得られた生成物を例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(±)-(Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。最後に、例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(±)-(Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（１９７ｍｇ）を得た。
Ｙ＝３４％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｇ，ｒｔ＝１．４；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４０７
H NMR (DMSO-d6+Na2CO3) δ (ppm): 7.83 (d, J=1.47 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.66, 1.91 Hz, 1H), 7.15-7.46 (m, 6H), 7.00 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.41 (d, J=15.55 Hz, 1H), 3.48 (q, J=6.75 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.60-2.76 (m, 1H), 2.14-2.48 (m, 3H), 1.49-2.05 (m, 4H), 1.29 (d, J=6.75 Hz, 3H).
（例８６：(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾリル-４イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

工程Ａ
(Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体１）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中での懸濁液をＴＥＡ（０．２５ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理した。ｐＨをＡｃＯＨで５に調整し、次いで、２-フェニルチアゾール-４-カルバルデヒド（４０４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ(ＯＡｃ)３（５５４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をＲＴにて２時間攪拌し、次いで、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３水溶液間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。未精製の残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９：１）により精製し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾール-４-イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（６０２ｍｇ）を得た。
Ｙ＝７１％
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.98 (d, J=2.05 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.80, 2.35 Hz, 1H), 7.67 (d, J=16.14 Hz, 1H), 7.37-7.58 (m, 6H), 7.08 (d, J=9.39 Hz, 1H), 6.55 (d, J=16.14 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.60-2.77 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 2H).
工程Ｂ
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾール-４-イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を例７１の工程Ｂに記載の手順に従って１ＭのＮａＯＨで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾール-４-イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸（５４８ｍｇ、９５％）を得た。得られた生成物を例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾール-４-イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。最後に、例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾール-４-イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド塩酸塩（２０２ｍｇ）を得た。
Ｙ＝３１％（３工程を通して）
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｍ，ｒｔ＝２．７１；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：４７６
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.54-11.14 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.88-8.02 (m, 3H), 7.69-7.87 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.44 (d, J=15.85 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.51 Hz, 1H), 6.45 (d, J=15.85 Hz, 1H), 4.43-4.74 (m, 2H), 3.23-3.56 (m, 4H), 2.90 (s, 2H), 2.17-2.38 (m, 2H), 1.93-2.17 (m, 2H).
（例８７：(Ｅ)-３-{１'-エチル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド）

(Ｅ)-３-{１'-tert-ブトキシカルボニル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１８２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、中間体７）を、例１の工程Ｃに記載の手順に従ってジオキサン中４ＭのＨＣｌで処理し、(Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル塩酸塩（１５７ｍｇ、９９％）を得た。例７１の工程Ａに記載の手順に従ってアセトアルデヒド（２４μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ(ＢＨ３)（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、(Ｅ)-３-{１'-エチル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸メチルエステル（１２３ｍｇ、８０％）を得た。該エステルを例７１の工程Ｂに記載されるように加水分解し、(Ｅ)-３-{１'-エチル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-アクリル酸を得た。得られた酸を例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＮＨ２ＯＴＨＰで処理し、(Ｅ)-３-{１'-エチル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルオキシ)-アクリルアミドを得た。最後に、例７１の工程Ｃに記載の手順に従ってＴＨＰ保護基を除去し、(Ｅ)-３-{１'-エチル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミドを得、予備ＬＣ−ＭＳにより精製し、トリフルオロ酢酸塩として得た（１８ｍｇ）。
Ｙ＝１１％
ＬＣ−ＭＳ：方法Ｎ，ｒｔ＝３．１９分；（ＥＳ＋）ＭＨ＋：３８８
1H NMR (DMSO-d6 353K) δ (ppm): 10.75 (bs, 1H), 7.98 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=15.8 Hz, 1H), 3.51 (m, 5H), 3.15-3.24 (m, 4H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.29-2.42 (m, 2H), 1.53-1.70 (m, 2H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H).
似たように、適切な中間体から出発して、以下に示す化合物を調製した：
(Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-アセチル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-メチル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-アセチル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンジル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
(Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド。
２．生物学的試験
（方法及び結果）
２．１ ヒストンアセチル化アッセイ
上記化合物のヒストンアセチル化レベルを変更する能力を評価するため、株細胞Ｋ５６２（ヒトリンパ腫から得た）を用いて用量反応調査を行った。該細胞を該化合物と共に３時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳ中１％ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有する溶液で透過処理した。洗浄後、その細胞をＰＢＳ中１０％ヤギ血清と共に４℃にて３０分間プレインキュベートし、ＲＴにて１時間アセチル化ヒストンに対するモノクローナル抗体にさらされ、次いで、ＦＩＴＣに抱合した二次抗体と共に１時間インキュベートした。ヒストンアセチル化レベルを細胞蛍光測定法（ＦＡＣＳ）により測定した（Ｒｏｎｚｏｎｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａ．２００５，６６，５２−６１）。
２．２ ＨＤＡＣの酵素阻害アッセイ
ＨＤＡＣ阻害薬の生体外での活性を、製造業者からの使用法に従いＢＩＯＭＯＬ Ｋｉｔを用いてアッセイした（Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ）。ヒーラー細胞の３０倍に希釈した核画分１５μｌを、ＨＤＡＣ阻害薬及びその基質（側鎖にアセチル化したアミノ基を持つリシン）を２００μＭの濃度で含有するアッセイ緩衝液で５０μｌに希釈した。そのサンプルをＲＴにて１５分間インキュベートし、次いで、展開液にさらした（ＲＴにて１０分間）。この最後の工程では、フルオロフォアを作り、その蛍光を、３５５ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍでの発光を用いて測定した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＩＣ５０を求めた。
得られた結果を以下の表１に示す。ＩＣ５０の結果を以下のように３つの範囲の１つに割り当てた：範囲Ａ：ＩＣ５０≦０．１μＭ；範囲Ｂ：０．１〜１．０μＭ；範囲Ｃ：ＩＣ５０≧１．０μＭ。
２．３ 細胞成長
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）は、存在しているＡＴＰの定量化に基づいた培養液における生存細胞の数を決定するホモジニアス法であり、代謝的に活性のある細胞の存在を示す。ホモジニアスアッセイ手順は、細胞への単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接的な添加を含み、細胞溶解を引き起こし、ＡＴＰの量及び培養液中に存在する細胞の数に比例して発光シグナルを発生する。該アッセイは、発光シグナルを発生する特許の熱安定性ルシフェラーゼ（Ｕｌｔｒａ−Ｇｌｏ（登録商標）組換えルシフェラーゼ）の特性に依存する。
Ｋ５６２、Ａ５４９及びＨＣＴ−１１６細胞を、指数関数的な成長で、異なる濃度の阻害薬と共に７２時間インキュベートした。７２時間後、細胞培地の体積に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を加えた。内容物を２分間混合し、細胞溶解を引き起こした。安定した発光シグナルを得るため、ＲＴにて更に１０分後に発光を記録した。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＩＣ５０を求めた。
得られた結果を以下の表２に示す。ＩＣ５０の結果を以下のように３つの範囲の１つに割り当てた：範囲Ａ：ＩＣ５０≦１．０μＭ；範囲Ｂ：１．０〜３．０μＭ；範囲Ｃ：ＩＣ５０≧３．０μＭ。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）
    ［式中：
    点線は、任意の追加結合であり；
    ｎは、ゼロ又は１〜４の整数であり；
    Ｒ１は、水素；シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；(ＣＯ)Ｒ３；（ＳＯ２）Ｒ４；シクロアルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；又は(ＣＯ)Ｒ５であり；
    Ｘは、ＣＨ２；酸素又はＮＲ６であり；
    Ｙは、結合；ＣＨＲ７又はＮＲ８であり；
    Ｚは、酸素；ＣＲ９Ｒ１０又はＣ＝Ｒ１１であり；
    Ｒ３は、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールにより任意に置換されるＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｏ−アリール；又はＮＲ１２Ｒ１３であり；
    Ｒ４は、アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
    Ｒ５は、ＯＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＮＲ１４Ｒ１５であり；
    Ｒ６は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７は、水素であるか又は前記追加結合が存在する場合には不在であり；
    Ｒ８は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ９は、水素であるか又は前記追加結合が存在する場合には不在であり；
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アシルアミノであり；
    Ｒ１１は、酸素、硫黄又はＮＯＲ１６であり；
    Ｒ１２は、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
    Ｒ１３は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ１７、Ｏ又はＳから選択される１個以上の更なるヘテロ原子を環中に任意に含有するＣ４−Ｃ９複素環を形成し；
    Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール又はヘテロアリールであり；或いは、Ｒ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素と共に、ＮＲ１８、Ｏ又はＳから選択される１個以上の更なるヘテロ原子を環中に任意に含有するＣ４−Ｃ９複素環を形成し；
    Ｒ１６は、水素；又はアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換される(ＣＯ)−Ｃ１−Ｃ６アルキル；アリールにより任意に置換される(ＣＯ)−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；(ＣＯ)−Ｏ−アリール；(ＣＯ)−ＮＲ１９ＮＲ２０；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換される(ＳＯ２)−Ｃ１−Ｃ６アルキル；(ＳＯ２)−アリール；又は(ＳＯ２)−ヘテロアリールであり；
    Ｒ１９は、水素；アリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；アリール；又はヘテロアリールであり；
    Ｒ２０は、水素；又はアリール若しくはヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    但し、前記追加結合が存在する場合、そのときのＹ及びＺはＣＨである］の化合物及びその薬剤的に許容できる塩。
  2. 前記アルキル基、アルコキシ基、及びアシルアミノ基が、それぞれＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、及びＣ１−Ｃ４アシルアミノ基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記点線が、任意の追加結合であり；
    ｎは、ゼロ又は１であり；
    Ｒ１は、水素；フェニル若しくは５〜１０員環ヘテロアリールにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル；シクロアルキル；(ＣＯ)Ｒ３；（ＳＯ２）Ｒ４；フェニル；又は５〜１０員環ヘテロアリールであり；ここで、前記ヘテロアリールが、窒素、酸素又は硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ２は、フェニル又は(ＣＯ)ＮＲ１４Ｒ１５であり；
    Ｘは、酸素又はＮＲ６であり；
    Ｙは、結合；ＣＨＲ７又はＮＲ８であり；
    Ｚは、酸素；ＣＲ９Ｒ１０又はＣ＝Ｒ１１であり；
    Ｒ３は、フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル；フェニル；Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；又はＮＲ１２Ｒ１３であり；
    Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はフェニルであり；
    Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ７は、存在する場合に水素であり；
    Ｒ８は、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル又はベンジルであり；
    Ｒ９は、存在する場合に水素であり；
    Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アシルアミノであり；
    Ｒ１１は、酸素又はＮＯＲ１６であり；
    Ｒ１２は、水素；フェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル；又はフェニルであり；
    Ｒ１３は、水素；又はフェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素又はフェニルであり；
    Ｒ１６は、水素；又はフェニルにより任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    但し、前記追加結合が存在する場合、そのときのＹ及びＺはＣＨである
    ことを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
  4. (Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-メチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-アセチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-７-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-アセチルアミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ベンジルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-メチルオキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-４-ヒドロキシイミノ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-アセチル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-エチルオキシカルボニル-３-オキソ-スピロ[ベンゾフラン-２(３Ｈ),４'-ピペリジン]-５-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１-ベンジル-３',４'-ジヒドロ-４'-オキソ-スピロ[ピペリジン-４,２'(１'Ｈ)-キナゾリン]-６'-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ピリミジン-２-イル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(３-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(４-メチル-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(３-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(４-メトキシ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(３-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(３-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(４-クロロ-ベンジル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(ピリジン-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-メタンスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-フェニルスルホニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(３-フェニル-プロピル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-エチルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(１Ｈ-インドール-３-イル)エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-メチル-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-４-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(６-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチル-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(４-アミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(４-メチルアミノ-フェニル)-エチル]-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(１-メチル-１Ｈ-インドール-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(キノリン-２-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(キノリン-３-イルメチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(ビフェニル-２イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-エチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-イソプロピル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-シクロペンチル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-メチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-メチル-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(４-フルオロ-ベンジル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-３,４-ジヒドロ-３-ベンジル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(１-フェニル-エチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-チアゾリル-４イル-メチル)-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-エチル-３,４-ジヒドロ-３-ブチル-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-３,４-ジヒドロ-４-オキソ-スピロ[２Ｈ-(１,３)-ベンゾオキサジン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-メチル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-アセチル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-２'-フェニル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-メチル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-アセチル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンジル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-ベンゾイル-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    (Ｅ)-３-{１'-(２-フェニル-エチル)-２'-フェニルカルバモイル-４-オキソ-スピロ[クロマン-２,４'-ピペリジン]-６-イル}-Ｎ-ヒドロキシ-アクリルアミド；
    から選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. ヒストン脱アセチル化酵素活性の調節不全と関係のある病気の予防又は治療で用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 請求項１〜４のいずれかに記載の化合物を一種以上含むことを特徴とする医薬組成物。
  7. ａ'）式：

    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｘ及びＹは請求項１で定義したとおりである］の化合物を式ＨＮＯＲ１６［式中、Ｒ１６は請求項１で定義したとおりである］の化合物で処理し、式（Ｉ）［式中、ＺはＣ＝ＮＯＲ１６である］の化合物を得る工程、又は
    ａ''）式：

    ［式中、Ｚは酸素、ＣＲ９Ｒ１０又はＣ＝Ｒ１１であり、Ｒ１１は酸素又は硫黄である］の化合物を保護されたヒドロキシルアミンで処理し、次に脱保護反応を行い、式（Ｉ）［式中、ＺはＣ＝ＮＯＲ１６以外である］の化合物を得る工程
    を備えることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  8. ａ'）の場合、塩基の存在下、適切な溶媒中で反応を行うことを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 前記溶媒が、エタノール又はジメチルホルムアミドであり、前記塩基がピリジンであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
  10. ａ''）の場合、縮合剤と任意には塩基の存在下、適切な溶媒中で、前記保護されたヒドロキシルアミンとの反応を行うことを特徴とする請求項７に記載の方法。
  11. 前記溶媒が、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドであり、前記縮合剤が、１-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチルカルボジイミドであり、任意の前記塩基が、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
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