ES2540771T3 - Composición de anticuerpos para uso en vacunación contra estafilococos - Google Patents

Composición de anticuerpos para uso en vacunación contra estafilococos Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende dos o más anticuerpos monoclonales, o fragmentos de los mismos, reactivos frente a CIfa estafilocócico y toxina alfa estafilocócica (Hla).

Description

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% o exacta, con cualquier secuencia de la figura 1.
Cuando una proteína se menciona específicamente en el presente documento, preferentemente es una referencia a una proteína de longitud completa, nativa o recombinante, u opcionalmente una proteína madura en la que se ha eliminado toda secuencia señal. La proteína se puede aislar directamente de la cepa de estafilococos o producirse mediante técnicas de ADN recombinante. Los fragmentos inmunógenos de la proteína se pueden incorporar en la composición inmunógena. Estos son fragmentos que comprenden al menos 10 aminoácidos, preferentemente 20 aminoácidos, más preferentemente 30 aminoácidos, más preferentemente 40 aminoácidos o 50 aminoácidos, lo más preferentemente 100 aminoácidos, tomados de forma contigua a la secuencia de aminoácidos de la proteína. Además, dichos fragmentos inmunógenos son inmunológicamente reactivos con los anticuerpos generados contra las proteínas de estafilococos o con los anticuerpos generados mediante la infección de un huésped mamífero con estafilococos. Los fragmentos inmunógenos también incluyen fragmentos que, cuando se administran a una dosis eficaz (solos o como un hapteno unido a un vehículo), producen una respuesta inmunitaria protectora contra la infección por estafilococos, más preferentemente es protectora contra la infección por S. aureus y/o S. epidermidis. Dicho fragmento inmunógeno puede incluir, por ejemplo, la proteína que carece de una secuencia líder en Nterminal, y/o un dominio transmembrana y/o un dominio de unión en C-terminal. En un aspecto preferido el fragmento inmunógeno comprende sustancialmente todo el dominio extracelular de una proteína que tiene una identidad de al menos un 85 %, preferentemente una identidad de al menos un 95 %, lo más preferentemente una identidad de al menos un 97 – 99 % %, con la de una secuencia seleccionada de la Figura 1 sobre la longitud completa de la secuencia del fragmento.
En las composiciones inmunógenas también se incluyen proteínas de fusión compuestas por proteínas de estafilococos, o fragmentos inmunógenos de proteínas de estafilococos. Dichas proteínas de fusión se pueden preparar de forma recombinante y pueden comprender una porción de al menos 2, 3, 4, 5 o 6 proteínas de estafilococos. Como alternativa, una proteína de fusión puede comprender múltiples porciones de al menos 2, 3, 4 o 5 proteínas de estafilococos. Estas pueden combinar diferentes proteínas de estafilococos o fragmentos inmunógenos de las mismas en la misma proteína. Como alternativa, la invención también incluye proteínas de fusión individuales de proteínas de estafilococos o fragmentos inmunógenos de las mismas y secuencias heterólogas, tales como un proveedor de epítopos de linfocitos T o marcadores de purificación, por ejemplo. βgalactosidasa, glutatión-S-transferasa, proteínas fluorescentes verdes (GFP), marcadores de epítopos tales como FLAG, myc tag, poli histidina o proteínas de la superficie vírica, tales como la hemaglutinina del virus de la gripe, o proteínas bacterianas, tales como el toxoide del tétanos, el toxoide diftérico, CRM197.
Tabla 1
En la tabla siguiente se exponen los números de SEC. ID de las secuencias proteicas preferidas y secuencias de ADN que se encuentran en la Figura 1 y en la Figura 2, respectivamente. SA indica una secuencia de S. aureus y SE indica una secuencia de S. epidermidis.
Nombre
Secuencia de proteínas Secuencia de ADN
Transportador de ABC inmunodominante SA SE
SEC. ID 1
SEC. ID 34
SEC. ID 2
SEC. ID 35
Receptor de laminina SA SE
SEC. ID 3
SEC. ID 36
SEC. ID 4
SEC. ID 37
Antígeno secretor A SsaA SA 1 SA 2 SE
SEC. ID 5
SEC. ID 38
SEC. ID 6
SEC. ID 39
SEC. ID 7
SEC. ID 40
5
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(continuación)
En la tabla siguiente se exponen los números de SEC. ID de las secuencias proteicas preferidas y secuencias de ADN que se encuentran en la Figura 1 y en la Figura 2, respectivamente. SA indica una secuencia de S. aureus y SE indica una secuencia de S. epidermidis.
Nombre
Secuencia de proteínas Secuencia de ADN
SitC SA SE
SEC. ID 8
SEC. ID 41
SEC. ID 9
SEC. ID 42
saA / PisA (IssA) SA SE
SEC. ID 10
SEC. ID 43
SEC. ID 11
SEC. ID 44
EbhA / B SA EbhA SA EbhB SE EbhA SE EbhB
SEC. ID 12
SEC. ID 45
SEC. ID 13
SEC. ID 46
SEC. ID 14
SEC. ID 47
SEC. ID 15
SEC. ID 48
Pro Aap asociado con acumulación SA SE
SEC. ID 16
SEC. ID 49
SEC. ID 17
SEC. ID 50
Proteína de activación de ARN III RAP SA SE
SEC. ID 18
SEC. ID 51
SEC. ID 19
SEC. ID 52
FIG / SdrG SA SE
SEC. ID 20
SEC. ID 53
SEC. ID 21
SEC. ID 54
Proteína de unión a elastina EbpS SA SE
SEC. ID 22
SEC. ID 55
SEC. ID 23
SEC. ID 56
Proteína extracelular EFB SA
SEC. ID 24 SEC. ID 57
Toxina alfa SA
SEC. ID 25 SEC. ID 58
6
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(continuación)
En la tabla siguiente se exponen los números de SEC. ID de las secuencias proteicas preferidas y secuencias de ADN que se encuentran en la Figura 1 y en la Figura 2, respectivamente. SA indica una secuencia de S. aureus y SE indica una secuencia de S. epidermidis.
Nombre
Secuencia de proteínas Secuencia de ADN
SBI SA
SEC. ID 26 SEC. ID 59
IsdA SA
SEC. ID 27 SEC. ID 60
IsdB SA
SEC. ID 28 SEC. ID 61
SdrC SA
SEC. ID 29 SEC. ID 62
ClfA SA
SEC. ID 30 SEC. ID 63
FnbA SA
SEC. ID 31 SEC. ID 64
ClfB SA
SEC. ID 32 SEC. ID 65
Coagulasa SA
SEC. ID 33 SEC. ID 66
FnbB SA
SEC. ID 67 SEC. ID 71
MAP SA
SEC. ID 68 SEC. ID 72
SdrC SA
SEC. ID 69 SEC. ID 73
SdrG SA
SEC. ID 70 SEC. ID 74
Proteínas de unión al componente extracelular
Las proteínas de unión al componente extracelular son proteínas que se unen a los componentes extracelulares del huésped. El término incluye, entre otros, adhesinas.
5 Ejemplos de proteínas de unión al componente extracelular incluyen el receptor de laminina (Naidu et al. J. Med. Microbiol. 1992, 36; 177), la proteína de unión a SitC/MntC/saliva (documento US5801234, Wiltshire y Foster Infec. Immun. 2001, 69; 5198), EbhA (Williams et al. Infect. Immun. 2002, 70; 6805), EbhB, proteína de unión a la elastina (EbpS) (Park et al. 1999, J. Biol. Chem. 274; 2845), EFB (FIB) (Wastfelt y Flock 1995, J. Clin. Microbiol. 33; 2347), SBI (Zhang et al. FEMS Immun. Med. Microbiol. 2000, 28; 211), autolisina (Rupp et al. 2001, J. Infect. Dis. 183;
10 1038), ClfA (documento US6008341, McDevitt et al. Mol. Microbiol. 1994, 11; 237), SdrC, SdrG (McCrea et al. Microbiology 2000, 146; 1535), SdrH (McCrea et al. Microbiology 2000, 146; 1535), Lipasa GehD (documento US2002/0169288), SasA, FnbA (Flock et al. Mol Microbiol. 1994, 12; 599, documento US6054572), FnbB (documento WO 97/14799, Booth et al. 2001 Infec. Immun. 69; 345), proteína de unión al colágeno Cna (Visai et al. 2000, J. Biol. Chem. 275; 39837), ClfB (documento WO 99/27109), FbpA (Phonimdaeng et al. 1988 J. Gen
15 Microbiol.134; 75), Npasa (Flock 2001 J. Bacteriol. 183; 3999), IsaA/PisA (Lonenz et al. FEMS Immuno. Med. Microbiol. 2000, 29; 145), SsaA (Lang et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2000, 29; 213), EPB (Hussain y Hermann symposium on Staph Denmark 14 – 17ª 2000), SSP-1 (Veenstra et al. 1996, J. Bacteriol. 178; 537), SSP-2 (Veenstra et al. 1996, J. Bacteriol. 178; 537), proteína de unión a la heparina de 17 kDa HBP (Fallgren et al. 2001, J. Med. Microbiol. 50; 547), proteína de unión a la vitronectina (Li et al. 2001, Curr. Microbiol. 42; 361), proteína de
20 unión al fibrinógeno, coagulasa, Fig (documento WO 97/48727) y MAP (documento US5648240).
Proteína de unión a Sitc/MntC/saliva
Esta es una proteína transportadora de ABC que es un homólogo de la adhesina PsaA en S. pneumoniae. Es una lipoproteína de 32 kDa altamente inmunógena que está distribuida por la pared celular bacteriana (Cockayne et al. Infect. Immun. 1998 66; 3767). Se expresa en S. aureus y S. epidermidis como lipoproteína de 32 kDa y está 25 presente un homólogo de 40 kDa en S. hominis. En S. epidermidis, es un componente de un operón regulado por hierro. Muestra una homología considerable con ambas adhesinas, incluyendo FimA de Streptococcus parasanguis y con lipoproteínas de una familia de transportadores de ABC con funciones de transporte de hierro metálico probado o teórico. Por tanto SitC está incluido como una proteína de unión extracelular y como transportador de
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Los polipéptidos Ebh son capaces de unirse a la fibronectina. Los fragmentos preferidos de estas secuencias polipeptídicas conservan la capacidad para unirse a la fibronectina. La unión a la fibronectina se puede evaluar mediante ELISA, como describen Clarke et al. (Infection and Immunity 70; 6680 -6687 2002).
Otros fragmentos preferidos adicionales son aquellos que comprenden un epítopo para linfocitos B o linfocitos T colaboradores, por ejemplo los fragmentos/péptidos descritos en las Tablas 3 y 4.
TABLA 2. Secuencias de repetición en la secuencia de longitud completa de Ebh.
La secuencia completa de Ebh se divulga en Kuroda et al. (2001) Lancet 357; 1225 -1240. La siguiente tabla muestra los residuos de aminoácidos en los que las repeticiones de 127 aminoácidos comienzan y terminan dentro de la secuencia de longitud completa.
Comienzo
Fin
1
3204 3330
2
3331 3457
3
3457 3583
4
3583 3709
5
3709 3835
6
3835 3961
7
3961 4087
8
4200 4326
9
4326 4452
10
4452 4578
11
4578 4704
12
4704 4830
13
4830 4956
14
4956 5082
15
5082 5208
16
5208 5334
17
5334 5460
18
5460 5586
19
5585 5711
20
5711 5837
21
5837 5963
22
5963 6089
10
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Comienzo
Fin
23
6089 6215
24
6215 6341
25
6341 6467
26
6467 6593
27
6593 6719
28
6719 6845
29
6845 6971
30
6971 7097
31
7097 7223
32
7223 7349
33
7349 7475
34
7475 7601
35
7601 7727
36
7727 7853
37
7852 7978
38
7978 8104
39
8104 8230
40
8230 8356
41
8356 8482
42
8482 8608
43
8604 8730
44
8858 8984
Tabla 3. Predicción del epítopo de los linfocitos B para una repetición de 127 aminoácidos:
La secuencia de longitud completa se divulga en Kuroda et al. (2001) Lancet 357: 1225-1240. Una de estas repeticiones, codificada por los aminoácidos 3204 – 3331 de la secuencia de longitud completa se eligió para llevar a cabo una predicción de epítopo.
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basal vascular. Esto se consigue mediante la unión a la laminina a través del receptor de la laminina (Lopes et al. Science 1985, 229; 275).
Los receptores de laminina se exponen en la superficie y están presentes en muchas cepas de estafilococos, incluidos S. aureus y S. epidermidis.
SBI
Sbi es una proteína que tiene una región de unión a IgG y un dominio de unión a la apolipoproteína H y se expresa en la mayoría de las cepas de S. aureus (Zhang et al. 1998, Microbiology 144; 985).
El extremo N de la secuencia de Sbi tiene una secuencia señal típica con un sitio de escisión tras el aminoácido 29. Por tanto, un fragmento preferido de Sbi a incorporarse en una composición inmunógena comienza en el residuo de aminoácidos 30, 31, 32 o 33 y sigue hasta el extremo C de Sbi, por ejemplo de SEC. ID N.º: 26.
El dominio de unión a IgG de Sbi se ha identificado como una región hacia el extremo N de la proteína desde los aminoácidos 41 -92. Este dominio es homólogo a los dominios de unión a IgG de la proteína A.
El dominio de unión a IgG de Sbi contiene la secuencia siguiente:
imagen8
* -indica los aminoácidos que son similares entre dominios de unión a IgG
El fragmento preferido de Sbi a incluir en la composición inmunógena contiene un dominio de unión a IgG. Este fragmento contiene la secuencia consenso para un dominio de unión a IgG como se designa con * como se muestra en la secuencia anterior. Preferentemente el fragmento contiene o consiste en la secuencia completa mostrada anteriormente. Más preferentemente, el fragmento contiene o consiste en los aminoácidos 30 -92, 33 -92, 30 -94, 33 -94, 30 -146, 33 -146, 30 -150, 33 -150, 30 -160, 33 -160, 33 -170, 33 -180, 33 -190, 33 -200, 33 -205 o 33 -210 de Sbi, por ejemplo de SEC. ID N.º: 26.
El fragmento preferido puede contener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 sustituciones de aminoácidos de las secuencias indicadas.
Fragmentos preferidos pueden contener múltiples repeticiones (2, 3, 4, 5, 6, 7,8, 9 o 10) del dominio de unión a IgG.
EFB -FIB
Fib es una proteína de unión a fibrinógeno de 19 kDa que S. aureus secreta al medio extracelular. Es producida por todos los aislados de S. aureus analizados (Wastfelt y Flock 1995, J. Clin. Microbiol. 33; 2347).
S. aureus se agrupa en presencia de fibrinógeno y se une a las superficies recubiertas con fibrinógeno. Esta capacidad facilita la colonización por estafilococos de los catéteres y células endoteliales.
Fib contiene una secuencia señal en el extremo N de la proteína con un sitio de escisión teórico aproximadamente en el aminoácido 30. Por tanto un fragmento preferido que se va a introducir en la composición inmunógena de la invención contendría la secuencia de la proteína madura (desde aproximadamente el aminoácido 30 al extremo C de la proteína).
IsaA/PisA
IsaA es una proteína de 29 kDa, también conocida como PisA, que se ha demostrado que es una proteína estafilocócica inmunodominante durante la sepsis en pacientes hospitalizados (Lorenz et al. 2000, FEMS Immunol. Med. Microb. 29; 145).
Se piensa que los primeros 29 aminoácidos de la secuencia de IsaA son una secuencia señal. Por tanto, un fragmento preferido de IsaA que se va a incluir en una composición inmunógena contendría los residuos de aminoácidos desde el 30 hacia adelante, hasta el final de la secuencia codificada.
Proteínas de unión a fibronectina
La proteína A de unión a fibronectina (FnbA) se describe en el documento US5320951 y Schennings et al. (1993, Microb. Pathog. 15; 227). La proteína A de unión a fibronectina contiene varios dominios que están implicados en la unión a fibronectina (documento WO 94/18327). Estos se denominan D1, D2, D3 y D4. Fragmentos preferidos de la proteína A o B de unión a fibronectina comprenden o consisten en D1, D2, D3, D4, D1-D2, D2-D3, D3-D4, D1-D3, D2-D4 o D1-D4 (como se describe en el documento WO 94/18327).
La proteína de unión a fibronectina contiene una secuencia señal de 36 aminoácidos. Por ejemplo:
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kDa y 300 kDa y está desacetilado de modo que menos del 60 %, 50 %, 40 %, 30 % o 20 % de los grupos amino están acetilados.
El término PNAG desacetilado (dPNAG) hace referencia a un polisacárido u oligosacárido PNAG en el que menos del 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de los grupos amino están acetilados.
En una realización, el PNAH se desacetila para formar dPNAG tratando químicamente el polisacárido nativo. Por ejemplo, el PNAG nativo se trata con una solución básica de modo que el pH aumenta por encima de 10. Por ejemplo, el PNAH se trata con NaOH, KOH o NH4OH 0,1 -5M, 0,2 -4M, 0,3 -3M, 0,5 -2M, 0,75 -1,5 M o 1 M. El tratamiento se realiza durante al menos 10 o 30 minutos o 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20 horas a una temperatura de 20 100, 25 -80, 30 -60 o 30 -50 o 35 -45 ° C. El dPNAG se puede preparar como se ha descrito en el documento WO 04/43405.
El o los polisacáridos incluidos en la composición inmunógena de la invención están preferentemente conjugados a una proteína transportadora como se describe más adelante o como alternativa no están conjugados.
Polisacáridos de tipo 5 y de tipo 8 de S. aureus
La mayoría de las cepas de S. aureus que causan infección en el ser humano contienen polisacáridos de tipo 5 o de tipo 8. Aproximadamente el 60 % de las cepas humanas son de tipo 8 y aproximadamente el 30 % son de tipo 5. Las estructuras de los antígenos polisacáridos capsulares de tipo 5 y de tipo 8 se describen en Moreau et al. Carbohydrate Res. 201; 285 (1990) y Fournier et al. Infect. Immun. 45; 87 (1984). Ambos tienen FucNAcp en su unidad de repetición así como ManNAcA que se pueden usar para introducir un grupo sulfhidrilo. Las estructuras se notificaron como:
Tipo 5
→4)-β-D-ManNAcA(30Ac)-(1 →4)-α-L-FucNAc(1 →3)-β-D-FucNAc-(1 →
Tipo 8
→3)-β-D-ManNACA(4OAc)-(1 →3)-α-L-FucNAc(1 →3)-(3-D-FucNAc-(1 →
Recientemente (Jones Carbohydrate Research 340, 1097 -1106 (2005)), la espectroscopia RMN revisó las estructuras a:
Tipo 5
→4)-β-D-ManNAcA-(1 →4)-α-L-FucNAc(3OAc)-(1 →3)-β-D-FucNAc-(1 →
Tipo 8
→3)-β-D-ManNACA(40Ac)-(1 →3)-α-L-FucNAc(1 →3)-(α-D-FucNAc(1 →
Los polisacáridos se pueden extraer de la cepa adecuada de S. aureus usando un procedimiento bien conocido para el experto, por ejemplo como se describe en el documento US6294177. Por ejemplo, ATCC 12902 es una cepa de
S. aureus de tipo 5 y ATCC 12605 es una cepa de S. aureus de tipo 8.
Los polisacáridos son del tamaño nativo o como alternativa pueden dimensionarse por ejemplo por microfluidizacion, irradiación ultrasónica o por tratamiento químico. La invención también cubre los oligosacáridos derivados de los polisacáridos de tipo 5 y de tipo 8 de S. aureus.
Los polisacáridos de tipo 5 y de tipo 8 incluidos en la composición inmunógena están preferentemente conjugados a una proteína transportadora como se describe más adelante o como alternativa no están conjugados.
Las composiciones inmunógenas contienen alternativamente bien polisacárido de tipo 5 o bien polisacárido de tipo
8.
Antígeno 336 de S. aureus
En una realización, la composición inmunógena comprende el antígeno 336 de S. aureus descrito en el documento US6294177.
El antígeno 336 comprende hexosamina unida con β, no contiene grupos O-acetilo y específicamente se une a los anticuerpos para tipo 336 de S. aureus depositados en la ATCC con el número 55804.
En una realización, el antígeno 336 es un polisacárido que es de tamaño nativo o como alternativa pueden dimensionarse por ejemplo por microfluidizacion, irradiación ultrasónica o por tratamiento químico. La invención también cubre los oligosacáridos derivados del antígeno 336.
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El antígeno 336, cuando está incluido en la composición inmunógena está preferentemente conjugado a una proteína transportadora como se describe más adelante o como alternativa no están conjugados.
Polisacáridos de tipo I, II y III de S. epidermidis
Las cepas ATCC-31432, SE-360 y SE-10 de S. epidermidis son características de tres tipos capsulares diferentes, I, II y III, respectivamente (Ichiman y Yoshida 1981, J. Appl. Bacteriol. 51; 229). Los polisacáridos capsulares extraídos de cada serotipo de S. epidermidis constituyen los polisacáridos de tipo I, II y III. Los polisacáridos se pueden extraer mediante varios procedimientos, incluyendo el procedimiento descrito en el documento US4197290 o como se describe en Ichiman et al. 1991, J. Appl. Bacteriol. 71; 176.
En una realización, la composición inmunógena comprende polisacáridos u oligosacáridos de tipo I y/o II y/o III de S. epidermidis.
Los polisacáridos son del tamaño nativo o como alternativa pueden dimensionarse por ejemplo por microfluidizacion, irradiación ultrasónica o por escisión química.
Estos polisacáridos no están conjugados o preferentemente están conjugados como se describe más adelante.
Conjugación de polisacáridos
Entre los problemas asociados con el uso de polisacáridos en vacunación, se encuentra el hecho de que los polisacáridos per se son malos inmunógenos. Estrategias, que se han diseñado para superar esta falta de inmunogenicidad, incluyen la unión del polisacárido a vehículos proteicos grandes, que proporcionan ayuda por los linfocitos T inespecíficos. Se prefiere que los polisacáridos estén ligados a un vehículo proteico que proporcione ayuda por los linfocitos T inespecíficos. Ejemplos de tales vehículos que pueden estar conjugados con inmunógenos polisacáridos incluyen los toxoides de difteria y tétanos (DT, DT CRM197 y TT, respectivamente), hemocianina de lapa californiana (KLH) y el derivado proteico purificado de la tuberculina (PPD), la exoproteína A de Pseudomonas aeruginosa (rEPA), la proteína D de Haemophilus influenzae, neumolisina o fragmentos de cualquiera de los anteriores. Fragmentos adecuados para usar incluyen fragmentos que abarcan los epítopos de linfocitos T colaboradores. En concreto, el fragmento de proteína D contiene, preferentemente, el 1/3 en el extremo N de la proteína. La proteína D es una proteína de unión a IgD de Haemophilus influenzae (documento EP 0 594 610 B1) y es un inmunógeno potencial.
Además, las proteínas estafilocócicas se pueden usar como proteína vehículo en los conjugados de polisacáridos. Las proteínas estafilocócicas descritas más adelante se pueden usar como proteína vehículo; por ejemplo el receptor de laminina, la proteína de unión a SitC/MntC/saliva, EbhA, EbhB, proteína de unión a elastina (EbpS), EFB (FIB), SBI, ClfA, SdrC, SdrG, SdrH, Lipasa GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npasa, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, proteína de unión a vitronectina, proteína de unión a fibrinógeno, coagulasa, Fig, MAP; transportador de ABC inmunodominante, IsdA, IsdB, transportador de Mg2+, SitC, toxina alfa del transportador de Ni ABC (Hla), mutante H35R de la toxina alfa, proteína de activación de RNA III (RAP) o fragmentos de las mismas.
Una nueva proteína vehículo que sería particularmente ventajosa para usar en el contexto de una vacuna de estafilococos es el alfa toxoide de estafilococos. La forma nativa puede estar conjugada a un polisacárido ya que el proceso de conjugación reduce la toxicidad. Preferentemente una toxina alfa genéticamente destoxificada tal como las variantes His35Leu o His 35 Arg se usan como vehículos, ya que la toxicidad residual es menor. Como alternativa la toxina alfa se destoxifica químicamente mediante tratamiento con un reactivo de reticulación, formaldehído o glutaraldehído. Una toxina alfa destoxificada genéticamente se destoxifica químicamente opcionalmente, preferentemente mediante tratamiento con un reactivo de reticulación, formaldehído o glutaraldehído para reducir aún más la toxicidad.
Los polisacáridos pueden unirse a la(s) proteína(s) vehículo por cualquier procedimiento conocido (por ejemplo, por Likhite, Patente de EE.UU. 4.372.945 y por Armor et al., Patente de EE.UU. 4.474.757 y Jennings et al., Patente de EE.UU. 4.356.170). Preferentemente se lleva a cabo la química de conjugación CDAP (documento WO 95/08348).
En CDAP, el reactivo de cianilación tetrafluoroborato de 1–ciano-dimetilaminopiridinio (CDAP) se usa preferentemente para la síntesis de conjugados de polisacárido-proteína. La reacción de cianilación puede realizarse según condiciones relativamente suaves, que evitan la hidrólisis de los polisacáridos sensibles a la alcalinidad. Esta síntesis permite un acoplamiento directo con una proteína vehículo.
El polisacárido se solubiliza en agua o una solución salina. CDAP se disuelve en acetonitrilo y se añade inmediatamente a la solución de polisacáridos. El CDAP reacciona con los grupos hidroxilo del polisacárido para formar un éster de cianato. Después de la etapa de activación, se añade la proteína vehículo. Los grupos amino de la lisina reaccionan con el polisacárido activado para formar un enlace covalente de isourea. Después de la reacción de acoplamiento, se añade luego un gran exceso de glicina para inactivar los grupos funcionales activados residuales. Después el producto se hace pasar a través de una columna de permeación en gel para eliminar la proteína vehículo sin reaccionar y los reactivos residuales.
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Cabe destacar que los niveles de expresión de las proteínas en estafilococos variarán en función de las condiciones de cultivo. Por tanto, un resultado negativo puede reflejar la elección de condiciones de cultivo incorrectas en lugar de una falta de inmunogeneicidad.
Los resultados usando sueros de ratón se muestran en la Tabla 5 y algunos de los gráficos se muestran en la Figura
5 6. Se observa un débil reconocimiento de la cepa 5 de S. aureus con los sueros dirigidos contra SdrC, FnbpA, Ebh, Sbi e IsaA. El reconocimiento de la cepa 8 de S. aureus solo se observa con el suero dirigido contra Sbi. El débil reconocimiento de S. epidermidis Hay se observa con los sueros dirigidos contra Atl amidasa, MRP, IsdA, IsaA, Ebh, Aaa y Sbi.
Una selección de los resultados generados usando sueros de conejo se muestra en la Figura 7 y se resume en la
10 Tabla 6. Se observó un reconocimiento muy bueno de las tres cepas con IsaA e IsdB. Un débil reconocimiento de las tres cepas se observó con HarA, aunque los animales solo recibieron una inyección en lugar de las tres inyecciones usadas para las otras proteínas.
Tabla 5
Nombre de la proteína
Reacción en SA5 Reacción en SA8 Reacción en SE Hay
IsaA
(+) (+) (+)
ClfA
- (+) (+)
Atl amidasa
- - ++
SdrG
- - -
Glucosamidasa
- - -
IsdA
- - ++
Toxina alfa
- - -
SrdC
++ (+) -
Ebh
+ - +
AaA
- - ++
MRP
- - ++
Sbi
++ ++ +++
FnbpA
+ + (+)
Tabla 6
Nombre de la proteína
Reacción en SA5 Reacción en SA8 Reacción en SE Hay
IsaA
+++ +++ +++
ClfA
+ ++ ++
Atl amidasa
- ++ +
IsdB
+++ +++ +++
SdrG
+ + +
Glucosamidasa
- - -
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Se llevó a cabo un análisis de regresión lineal múltiple clásico con los datos usando el software "Design Expert 6". La presencia de un antígeno se codificó como +1 y la ausencia de un antígeno por -1. Usando la ecuación del modelo, fue posible determinar qué antígenos eran los antígenos fundamentales que produjeron una gran disminución del número de colonias por nariz.
5 Resultados
Los resultados del ensayo de colonización nasal se muestran en la Tabla 7. El grupo control tenía un log medio de UFC/nariz de 3,51335 y una disminución de la colonización nasal se pudo ver para todos los grupos de ratas algodoneras a las que se habían inoculado proteínas de estafilococos. Los grupos 4, 9 y 13 mostraron la mayor disminución en la colonización nasal con una disminución de más de 2 log en las UFC/nariz. Los grupos 12 y 16
10 también dieron buenos resultados, lo que muestra una disminución de aproximadamente 2 log en las UFC/nariz.
Tabla 7
Grupo
Log medio observado de UFC/nariz Log medio previsto de UFC/nariz
1
1,77527 2,03560
2
2,90435 2,52684
3
1,96556 2,23033
4
1,27748 1,21872
5
1,67304 1,93128
6
2,79745 2,98193
7
2,21481 2,30705
8
3,51355 3,47317
9
1,22480 1,44080
10
2,03085 1,93204
11
2,02522 1,81581
12
1,53402 1,70996
13
1,36063 1,49100
14
2,31201 1,73909
15
2,22979 1,98223
16
1,58109 1,44004
La contribución de los antígenos específicos dentro de la mezcla antigénica se calculó usando un análisis de regresión múltiple de los datos de colonización nasal. El modelo final contiene los siete mejores antígenos. Los resultados para estos antígenos se muestran en la Tabla 8. Dentro del contexto de la mezcla de proteínas, la
15 inclusión de HarA dio la mayor disminución de la colonización nasal, seguido de IsaA, Sbi, SdrC, autolisinaglucosamina, MRP y Ebh.
Tabla 8. Efectos en la diferencia del log de UFC/nariz y proporción de UFC/nariz para los siete mejoresantígenos en el modelo y los correspondientes valores de p
Antígeno
prob >F Estimación del efecto Proporción de la reducción Efecto acumulativo Proporción acumulativa
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