ES2659925T3 - Composición farmacéutica y vacuna contra infecciones estafilocócicas - Google Patents
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Abstract
Una composición inmunogénica que comprende PNAG de estafilococos que está N-acetilada en menos del 40 % en la que la PNAG está conjugada con una proteína portadora mediante un enlazador unido a un grupo amina en la PNAG para formar un conjugado de PNAG en la que el conjugado de PNAG tiene la estructura **(Ver fórmula)** en la que R1 es alquilo C1-C6 y R2 es alquilo C2-C6.
Description
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en la que R1 es alquilo C1-C6 y R2 es alquilo C2-C6. Por ejemplo, R1 es alquilo C1-C6, alquilo C2-C5, alquilo C3-C4, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5. Por ejemplo R2 es alquilo C1-C6, alquilo C2-C5, alquilo C3-C4, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5.
En una realización, el conjugado de PNAG tiene la estructura de fórmula II:
En una realización, la proteína portadora se selecciona del grupo constituido por toxoide tetánico, toxoide diftérico, CRM197, proteína D de Haemophilus influenzae, exoproteína A de Pseudomonas aeruginosa, neumolisina de neumococos y toxoide alfa.
En una realización, la proteína portadora comprende una proteína de estafilococos, o fragmento de la misma, seleccionada del grupo constituido por receptor de laminina, proteína de unión a saliva/MntC/SitC, EbhA, EbhB, proteína de unión a elastina (EbpS), EFB (FIB), SBI, autolisina, ClfA, SdrC, SdrG, SdrH, lipasa GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npasa, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, proteína de unión a vitronectina, proteína de unión a fibrinógeno, coagulasa, Fig, MAP, transportador ABC inmunodominante, IsdA, IsdB, transportador de Mg2+, transportador Ni ABC y SitC, toxina alfa (Hla), mutante H35R de toxina alfa y proteína de activación de ARN III (RAP).
Una proteína portadora alternativa para utilizar en la composición inmunogénica de la invención es una única proteína de estafilococos o fragmento de la misma o una proteína de fusión que comprende al menos o exactamente 1, 2, 3 o 4 o más de la proteínas de estafilococos enumeradas en la sección siguiente o fragmentos de las mismas.
Una nueva proteína portadora que podría ser particularmente ventajosa para usar en el contexto de una vacuna de estafilococos es el toxoide alfa de estafilococos. La forma natural puede conjugarse a un polisacárido, puesto que el proceso de conjugación reduce la toxicidad. Preferentemente, se utiliza una toxina alfa genéticamente detoxificada, tal como las variantes His 35 Leu o His 35 Arg, como portadoras, puesto que la toxicidad residual es menor. Alternativamente, la toxina alfa se detoxifica químicamente mediante el tratamiento con un reactivo de reticulación, formaldehído o glutaraldehído. Una toxina alfa genéticamente detoxificada opcionalmente se detoxifica químicamente, Preferentemente mediante el tratamiento con un reactivo de reticulación, formaldehído o glutaraldehído para reducir adicionalmente la toxicidad. Otras proteínas de estafilococos o fragmentos de las mismas, particularmente las enumeradas anteriormente, pueden utilizarse como una proteína portadora para los polisacáridos enumerados anteriormente. La proteína portadora puede ser una proteína de fusión que comprende al menos o exactamente 1, 2, 3, 4 o 5 de las proteínas de estafilococos enumeradas anteriormente.
La PNAG o los polisacáridos pueden unirse a la(s) proteína(s) portadora(s) mediante procedimientos conocidos (por ejemplo, mediante la patente de los EE.UU. 4830852 de Marburg, mediante la patente de los EE.UU. 4.372.945 de Likhite, mediante la patente de los EE.UU. 4.474.757 de Armor y col., mediante la patente de los EE.UU. 4.356.170 de Jennings y col., o mediante Glycoconjugates Journal 17, 425-433. 2000 de Kossaczka y Szu). Alternativamente, se lleva a cabo la química de conjugación de CDAP (véase el documento WO95/08348).
En CDAP, el reactivo de cianilación tetrafluoroborato de 1-ciano-dimetilaminopiridinio (CDAP) se usa Preferentemente para la síntesis de los conjugados polisacárido-proteína. La reacción de cianilación puede llevarse a cabo en condiciones relativamente suaves, lo que evita la hidrólisis de los polisacáridos sensibles a álcalis. Esta
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fragmentos inmunogénicos típicamente son reactivos inmunológicamente con los anticuerpos generados contra las proteínas de los estafilococos o con anticuerpos generados por la infección de un hospedador mamífero con estafilococos o contienen epítopos de linfocitos T. En una realización, los fragmentos inmunogénicos también incluyen fragmentos que cuando se administran a una dosis eficaz (bien solos o como un hapteno enlazado a un portador), provocan una respuesta inmune protectora contra la infección por estafilococos, opcionalmente es protector contra la infección de S. aureus y/o S. epidermidis. Dicho fragmento inmunogénico puede incluir, por ejemplo, la proteína que carece de una secuencia líder N-terminal y/o un dominio transmembrana y/o un dominio de anclaje C-terminal. En una realización, el fragmento inmunogénico de acuerdo con la invención comprende sustancialmente todo el dominio extracelular de una proteína que tiene al menos un 85 %, 90 %, 95 %, 97 % o 99 % de identidad, a la de una secuencia seleccionada de la Figura 1 sobre la longitud completa de la secuencia del fragmento.
En una realización, las composiciones inmunogénicas de la invención pueden comprender proteínas de fusión de proteínas de estafilococos, o fragmentos de proteínas de estafilococos. Dichas proteínas de fusión pueden producirse recombinantemente y pueden comprender una porción de al menos 2, 3, 4, 5 o 6 proteínas de estafilococos, por ejemplo las combinaciones de proteínas de estafilococos listadas a continuación. Alternativamente, una proteína de fusión puede comprender múltiples porciones de al menos 2, 3, 4 o 5 proteínas de estafilococos. Estas pueden combinar diferentes proteínas de estafilococos o fragmentos de las mismas en la misma proteína. Alternativamente, la invención también incluye proteínas de fusión individuales tales como un proveedor de epítopos de linfocitos T o etiquetas de purificación, por ejemplo: β-galactosidasa, glutatión-S-transferasa, proteínas fluorescentes verdes (GFP), etiquetas de epítopo tales como FLAG, etiqueta myc, poli histidina, o proteínas de la superficie vírica tales como la hemaglutinina del virus de la gripe, o proteínas bacterianas tales como el toxoide tetánico, el toxoide diftérico, CRM197. La proteína de fusión puede estar presente en la composición inmunogénica de la invención como una proteína libre o puede ser una proteína portadora conectada a un sacárido.
Proteínas
En una realización, la composición inmunogénica de la invención comprende adicionalmente una o más de las proteínas mencionadas más adelante o fragmentos inmunogénicos de las mismas. Muchas de las proteínas caen dentro de las categorías de proteínas de unión a componentes extracelulares, proteínas transportadoras o toxinas y reguladores de la virulencia. La composición inmunogénica de la invención comprende además opcionalmente una proteína de unión a componentes extracelulares de estafilococos o una proteína transportadora de estafilococos o una toxina de estafilococos o un regulador de la virulencia. La composición inmunogénica de la invención comprende opcionalmente al menos o exactamente 1, 2, 3, 4, 5 o 6 proteínas de estafilococos.
Tabla 1
- La siguiente tabla explica los números de SEQ ID de las secuencias de proteínas preferidas y las secuencias de ADN que se encuentran en la figura 1 y la figura 2, respectivamente. SA indica una secuencia de S. aureus y SE indica una secuencia de S. epidermidis.
- Nombre
- Secuencia de proteínas Secuencia de ADN
- Transportador ABC inmunodominante SA SE
- SEQ ID 1
- SEQ ID 34
- SEQ ID 2
- SEQ ID 35
- Receptor de laminina SA SE
- SEQ ID 3
- SEQ ID 36
- SEQ ID 4
- SEQ ID 37
- Antígeno secretor A SsaA SA 1 SA 2 SE
- SEQ ID 5
- SEQ ID 38
- SEQ ID 6
- SEQ ID 39
- SEQ ID 7
- SEQ ID 40
- SitC SA SE
- SEQ ID 8
- SEQ ID 41
- SEQ ID 9
- SEQ ID 42
- IsaA / PisA (IssA) SA SE
- SEQ ID 10
- SEQ ID 43
- SEQ ID 11
- SEQ ID 44
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(continuación)
- Nombre
- Secuencia de proteínas Secuencia de ADN
- EbhA / B SA EbhA SA EbhB SE EbhA SE EbhB
- SEQ ID 12
- SEQ ID 45
- SEQ ID 13
- SEQ ID 46
- SEQ ID 14
- SEQ ID 47
- SEQ ID 15
- SEQ ID 48
- Proteína asociada a la acumulación Aap SA SE
- SEQ ID 16
- SEQ ID 49
- SEQ ID 17
- SEQ ID 50
- Proteína de activación de ARN III RAP SA SE
- SEQ ID 18
- SEQ ID 51
- SEQ ID 19
- SEQ ID 52
- FIG / SdrG SA SE
- SEQ ID 20
- SEQ ID 53
- SEQ ID 21
- SEQ ID 54
- Proteína de unión a elastina EbpS SA SE
- SEQ ID 22
- SEQ ID 55
- SEQ ID 23
- SEQ ID 56
- Proteína extracelular EFB SA
- SEQ ID 24 SEQ ID 57
- toxina alfa SA
- SEQ ID 25 SEQ ID 58
- SBI SA
- SEQ ID 26 SEQ ID 59
- IsdA SA
- SEQ ID 27 SEQ ID 60
- IsdB SA
- SEQ ID 28 SEQ ID 61
- SdrC SA
- SEQ ID 29 SEQ ID 62
- ClfA SA
- SEQ ID 30 SEQ ID 63
- FnbA SA
- SEQ ID 31 SEQ ID 64
- ClfB SA
- SEQ ID 32 SEQ ID 65
- Coagulasa SA
- SEQ ID 33 SEQ ID 66
- FnbB SA
- SEQ ID 67 SEQ ID 77
- MAP SA
- SEQ ID 68 SEQ ID 78
- HarA SA
- SEQ ID 69 SEQ ID 79
- Autolisina glucosaminidasa SA
- SEQ ID 70 SEQ ID 80
- Autolisina amidasa SA
- SEQ ID 71 SEQ ID 81
- Fragmento de Ebh SA
- SEQ ID 72 SEQ ID 82
- Autolisina Ant SA
- SEQ ID 73 SEQ ID 83
- SdrC SA
- SEQ ID 74 SEQ ID 84
- MRPII SA
- SEQ ID 75 SEQ ID 85
- SdrG SA
- SEQ ID 76 SEQ ID 86
Proteínas de unión a componentes extracelulares
Las proteínas de unión a componentes extracelulares son proteínas que se unen a componentes extracelulares del hospedador. El término incluye, pero no se limita a, las adhesinas.
Ejemplos de proteínas de unión a componentes extracelulares incluyen el receptor de laminina (Naidu y col, J. Med. Microbiol. 1992, 36; 177), proteína de unión a saliva/MntC/SitC (documento US5801234, Wiltshire y Foster, Infec.
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Immun. 2001, 69; 5198), EbhA (Williams y col, Infect. Immun. 2002, 70; 6805), EbhB, proteína de unión a elastina (EbpS) (Park y col, 1999, J. Biol. Chem. 274; 2845), EFB (FIB) (Wastfelt y Flock 1995, J. Clin. Microbiol. 33; 2347), SBI (Zhang y col, FEMS Immun. Med. Microbiol. 2000, 28; 211), autolisina (Rupp y col, 2001, J. Infect. Dis. 183; 1038), ClfA (documento US6008341, McDevitt y col, Mol. Microbiol. 1994, 11; 237), SdrC, SdrG (McCrea y col, Microbiology 2000, 146; 1535), SdrH (McCrea y col Microbiology 2000, 146; 1535), lipasa GehD (documento US2002/0169288), SasA, FnbA (Flock y col Mol Microbiol. 1994, 12; 599, documento US6054572), FnbB (documento WO 97/14799, Booth y col, 2001 Infec. Immun. 69; 345), proteína de unión a colágeno Cna (Visai y col, 2000, J. Biol. Chem. 275; 39837), ClfB (documento WO 99/27109), FbpA (Phonimdaeng y col 1988 J. Gen Microbiol.134; 75), Npasa (Flock 2001 J. Bacteriol. 183; 3999), IsaA/PisA (Lonenz y col, FEMS Immuno. Med. Microbiol. 2000, 29; 145), SsaA (Lang y col, FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2000, 29; 213), EPB (Hussain y Hermann, symposium on Staph Denmark 14-17º 2000), SSP-1 (Veenstra y col, 1996, J. Bacteriol. 178; 537), SSP-2 (Veenstra y col, 1996, J. Bacteriol. 178; 537), proteína de unión a heparina HBP de 17 KDa (Fallgren y col, 2001, J. Med. Microbiol. 50; 547), proteína de unión a vitronectina (Li y col 2001, Curr. Microbiol. 42; 361), proteína de unión a fibrinógeno, coagulasa, Fig (documento WO 97/48727) y MAP (documento US5648240).
Proteína de unión a saliva/MntC/SitC
Ésta es una proteína transportadora ABC que es un homólogo de adhesina PsaA en S. pneumoniae. Es una lipoproteína altamente inmunogénica de 32 kDa que se distribuye a través de la pared celular bacteriana (Cockayne y col, Infect. Immun. 1998 66; 3767). Se expresa en S. aureus y S. epidermidis como una lipoproteína de 32 kDa y un homólogo de 40 kDa está presente en S. hominis. En S. epidermidis, es un componente de un operón regulado por hierro. Muestra una homología considerable tanto a adhesinas, incluyendo a FimA de Streptococcus parasanguis, como a lipoproteínas de una familia de transportadores ABC con funciones de transporte de hierro metálico supuestas o probadas. Por tanto, SitC se incluye como una proteína de unión a componentes extracelulares y como un transportador de hierro metálico.
La proteína de unión a saliva descrita en el documento US5.801.234 también es una forma de SitC y puede incluirse en una composición inmunogénica de la invención.
ClfA y ClfB
Estas dos proteínas tienen actividad de unión a fibrinógeno y provocan a S. aureus para que forme aglutinaciones en presencia de plasma. Contienen un motivo LPXTG común a las proteínas asociadas a la pared.
ClfA se describe en el documento US6008341 y ClfB se describe en el documento WO 99/27109.
Coagulasa (FbpA)
Ésta es una proteína de unión a fibrinógeno que provoca a S. aureus para que forme aglutinaciones en presencia de plasma. Se describe en referencias relacionadas con la coagulasa: Phonimdaeng y col (J. Gen. Microbio. 1988, 134:75-83), Phonimdaeng y col. (Mol Microbiol 1990; 4:393-404), Cheung y col. (Infect Immun 1995; 63:1914-1920) y Shopsin y col. (J. CLin. Microbiol. 2000; 38:3453-3456).
Los fragmentos preferidos para su inclusión en la composición inmunogénica de la invención incluyen la proteína madura en la que se ha retirado el péptido señal (aminoácidos del 27 al extremo C-terminal).
La coagulasa tiene tres dominios distintos. Los aminoácidos 59-297 que constituyen una región de hélice helicoidal, los aminoácidos 326-505 que es una región rica en prolina y glicina y el dominio C-terminal desde el aminoácido 506 hasta el 645 que tiene una conformación de lámina beta. Cada uno de estos dominios es un fragmento que puede incorporarse en la composición inmunogénica de la invención.
SdrG
Esta proteína se describe en el documento WO 00/12689. SdrG se encuentra en estafilococos coagulasa negativos y es una proteína asociada a la pared celular que contiene una secuencia LPXTG.
SdrG contiene un péptido señal (aminoácidos 1-51), una región que contiene sitios de unión a fibrinógeno y sitios de unión a colágeno (aminoácidos 51-825), dos dominios CnaB (aminoácidos 627-698 y 738-809), una región de repetición SD (aminoácidos 825-1000) y un dominio de anclaje (aminoácidos 1009-1056).
Los fragmentos preferidos de SdrG incluyen polipéptidos en los que se han eliminado el péptido señal y/o las repeticiones SD y el dominio de anclaje. Estos incluyen polipéptidos que comprenden o que están constituidos por los aminoácidos 50-825, los aminoácidos 50-633, los aminoácidos 50-597 (SEQ ID NO 2 del documento WO 03/76470), los aminoácidos 273-597 (SEQ ID NO 4 del documento WO 03/76470), los aminoácidos 273-577 (SEQ ID NO 6 del documento WO 03/76470), los aminoácidos 1-549, los aminoácidos 219-549, los aminoácidos 225-549, los aminoácidos 219-528, los aminoácidos 225-528 de la SEQ ID NO: 70 o 20 o 21.
Preferentemente, un polipéptido SdrG que tiene una secuencia al menos el 80 %, 85 %, 90 %, 92 %, 95 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % homóloga a la secuencia de SEQ ID NO: 70, 20 o 21 se incorpora en la composición
12
Haciendo referencia a la secuencia descrita en Kuroda y col (2001) Lancet 357; 1225-1240, y en la tabla 2, las secuencias de repetición dentro de las proteínas Ebh se deducen fácilmente.
En una realización, los fragmentos que van a incluirse en la composición inmunogénica de la invención incluyen proteínas que contienen una, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nuevo, diez o más de 10 de las unidades de 5 repetición de 127 aminoácidos. Tales fragmentos pueden estar constituidos por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más repeticiones de la región de repetición de 127 aminoácidos o pueden estar constituidos por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10
o más repeticiones con restos de aminoácidos adicionales presentes en cualquiera o en ambos extremos de los fragmentos. Opcionalmente, los fragmentos es el polipéptido H2 de aproximadamente 44 kDa que abarca tres repeticiones (aminoácidos 3202-3595) tal como se describe en Clarke y col, Infection and Immunity 70, 6680-6687, 10 2002. Tales fragmentos podrán unirse Preferentemente a fibronectina y/o provocar anticuerpos que son reactivos frente a la proteína Ebh completa.
Las proteínas Ebh pueden unirse a fibronectina. Los fragmentos preferidos de estas secuencias de polipéptidos conservan la capacidad para unirse a fibronectina. La unión a fibronectina puede evaluarse mediante ELISA, tal como se describe por Clarke y col (Infection and Immunity 70; 6680-6687 2002).
15 En una realización, el fragmento es uno que comprende un epítopo de célula T cooperadora o célula B, por ejemplo los fragmentos / péptidos descritos en las tablas 3 y 4.
TABLA 2 Secuencias de repetición en la secuencia de longitud completa de Ebh.
- La secuencia de longitud completa de Ebh se describe en Kuroda y col (2001) Lancet 357; 1225-1240. La tabla siguiente muestra los restos de aminoácidos en los que las repeticiones de 127 de aminoácidos comienzan y terminan dentro de la secuencia de longitud completa.
- Comienzo
- Final
- 1
- 3204 3330
- 2
- 3331 3457
- 3
- 3457 3583
- 4
- 3583 3709
- 5
- 3709 3835
- 6
- 3835 3961
- 7
- 3961 4087
- 8
- 4200 4326
- 9
- 4326 4452
- 10
- 4452 4578
- 11
- 4578 4704
- 12
- 4704 4830
- 13
- 4830 4956
- 14
- 4956 5082
- 15
- 5082 5208
- 16
- 5208 5334
- 17
- 5334 5460
- 18
- 5460 5586
- 19
- 5585 5711
- 20
- 5711 5837
- 21
- 5837 5963
- 22
- 5963 6089
- 23
- 6089 6215
- 24
- 6215 6341
- 25
- 6341 6467
- 26
- 6467 6593
- 27
- 6593 6719
- 28
- 6719 6845
14
(continuación)
- Comienzo
- Final
- 29
- 6845 6971
- 30
- 6971 7097
- 31
- 7097 7223
- 32
- 7223 7349
- 33
- 7349 7475
- 34
- 7475 7601
- 35
- 7601 7727
- 36
- 7727 7853
- 37
- 7852 7978
- 38
- 7978 8104
- 39
- 8104 8230
- 40
- 8230 8356
- 41
- 8356 8482
- 42
- 8482 8608
- 43
- 8604 8730
- 44
- 8858 8984
15
- -
- Las columnas de “Comienzo” y “Final” presentan la posición de los epítopos predichos de las células B en la
- repetición de 127 aminoácidos
- -
- Las columnas “Inicio” y “Detención” presentan la posición de los epítopos predichos de las células B en la
- secuencia de longitud completa de Ebh
- 5
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
-La columna “Posición de repetición” presenta la posición de los epítopos predichos de las células T en la
repetición -La columna “Posición de secuencia” presenta la posición de los epítopos predichos de las células T en la
secuencia de longitud completa de Ebh.
Los fragmentos de las proteínas de la invención pueden emplearse para producir el polipéptido de longitud completa correspondiente mediante síntesis de péptidos; por tanto, estos fragmentos pueden emplearse como intermediarios para producir las proteínas de longitud completa de la invención.
En una realización, se utilizan variantes en las que varios, 5-10, 1-5, 1-3, 1-2 o 1 aminoácidos se sustituyen, se delecionan o se añaden en cualquier combinación.
Proteína de unión a elastina (EbpS)
EbpS es una proteína que contiene 486 aminoácidos con un peso molecular de 83 kDa. Está asociada con la membrana citoplasmática de S. aureus y tiene tres regiones hidrófobas que mantienen a la proteína en la membrana (Downer y col 2002, J. Biol. Chem. 277; 243; Park y col 1996, J. Biol. Chem. 271; 15803).
Dos regiones entre los aminoácidos 1-205 y 343-486 están expuestas en la superficie de la cara externa de la membrana citoplasmática. El dominio de unión a ligando de EbpS se ubica entre los restos 14-34 en el extremo Nterminal (Park y col 1999, J. Biol. Chem. 274; 2845).
En una realización, el fragmento que va a incorporarse en la composición inmunogénica de la invención es el fragmento expuesto en la superficie que contiene la región de unión a elastina (aminoácidos 1-205). Opcionalmente, los fragmentos no contienen el bucle expuesto completo, pero deben contener la región de unión a elastina (aminoácidos 14-34). Un fragmento alternativo que podría utilizarse está constituido por los aminoácidos que forman el segundo bucle expuesto en la superficie (aminoácidos 343-486). También son posibles fragmentos alternativos que contienen hasta 1, 2, 5, 10, 20, 50 aminoácidos menos en uno o ambos extremos.
Receptores de laminina
El receptor de laminina de S. aureus desempeña un importante papel en la patogenicidad. Un rasgo distintivo característico de la infección es la invasión del torrente circulatorio, que permite la formación de abscesos metastáticos generalizados. La invasión del torrente circulatorio requiere la capacidad para extravasarse a través de la membrana basal vascular. Esto se logra mediante la unión a laminina a través del receptor de laminina (Lopes y col Science 1985, 229; 275).
Los receptores de laminina se exponen en la superficie y están presentes en muchas cepas de estafilococos, incluyendo S. aureus y S. epidermidis.
SBI
Sbi es una segunda proteína de unión a IgG además de la proteína A y se expresa en la mayoría de las cepas de S. aureus (Zhang y col 1998, Microbiology 144; 985).
El extremo N-terminal de la secuencia de Sbi tiene una secuencia señal típica con un sitio de escisión tras el aminoácido 29. Por tanto, un fragmento de Sbi que podría utilizarse en una composición inmunogénica de la invención comienza en el resto de aminoácido 30, 31, 32 o 33 y continúa hasta el extremo C-terminal de Sbi, por ejemplo de SEQ ID NO: 26.
Se ha identificado el dominio de unión a IgG de Sbi como una región hacia el extremo N-terminal de la proteína desde los aminoácidos 41-92. Este dominio es homólogo al dominio de unión a IgG de la proteína A.
El dominio de unión a IgG mínimo de Sbi contiene la secuencia siguiente:
* -indica los aminoácidos que son similares entre los dominios de unión a IgG
En una realización, un fragmento de Sbi que va a incluirse en la composición inmunogénica de la invención contiene un dominio de unión a IgG. Este fragmento contiene la secuencia consenso para un dominio de unión a IgG tal como se designa por *, tal como se muestra en la secuencia anterior. Opcionalmente, el fragmento contiene o está constituido por la secuencia completa mostrada anteriormente. Opcionalmente, el fragmento contiene o está constituidos por los aminoácidos 30-92, 33-92, 30-94, 33-94, 30-146, 33-146, 30-150, 33-150, 30-160, 33-160, 33170, 33-180, 33-190, 33-200, 33-205 o 33-210 de Sbi, por ejemplo de SEQ ID NO:26.
Un fragmento puede contener 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 sustituciones de aminoácidos a partir de las secuencias indicadas.
20
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
pérdida de la viabilidad de los estafilococos.
Los ejemplos de proteínas transportadoras incluyen el transportador ABC inmunodominante (Burnie y col 2000 Infect. Imun. 68; 3200), IsdA (Mazmanian y col 2002 PNAS 99; 2293), IsdB (Mazmanian y col 2002 PNAS 99; 2293), trasportador de Mg2+, SitC (Wiltshire y Foster 2001 Infect. Immun. 69; 5198) y el transportador Ni ABC.
Transportador ABC inmunodominante
El transportador ABC inmunodominante es una proteína bien conservada que puede generar una respuesta inmunitaria que ejerce una protección cruzada frente a diferentes cepas de estafilococos (Mei y col 1997, Mol. Microbiol. 26; 399). Se han encontrado anticuerpos frente a esta proteína en pacientes con septicemia (Burnie y col 2000, Infect. Immun. 68; 3200).
Los fragmentos opcionales del transportador ABC inmunodominante incluirán los péptidos DRHFLN, GNYD, RRYPF, KTTLLK, GVTTSLS, VDWLR, RGFL, más Preferentemente KIKVYVGNYDFWYQS, TVIVVSHDRHFLYNNV y/o TETFLRGFLGRMLFS, puesto que estas secuencias contienen epítopos que se reconocen por el sistema inmunitario humano.
IsdA-IsdB
Los genes isd (determinante de superficie regulado por hierro) de S. aureus codifican para proteínas responsables de la unión a hemoglobina y el paso del hierro hemínico al citoplasma, donde actúa como un nutriente esencial. IsdA e IsdB se ubican en la pared celular de estafilococos. IsdA parece estar expuesto en la superficie de la bacteria, puesto que es sensible a la digestión por la proteinasa K. IsdB se digirió parcialmente, lo que sugiere que está parcialmente expuesto en la superficie de la bacteria (Mazmanian y col, 2003 Science 299; 906).
IsdA e IsdB son ambas proteínas de 29 kDa que se unen al grupo hemo. Su expresión está regulada por la disponibilidad del hierro mediante el represor Fur. Su expresión será alta durante la infección en un hospedador en el que la concentración de hierro será baja.
También se conocen como FrpA y FrpB (Morrissey y col 2002, Infect. Immun. 70; 2399). FrpA y FrpB son proteínas principales de la superficie con una alta carga. Se ha demostrado que proporciona una contribución principal a la adhesión a plástico.
En una realización, la composición inmunogénica de la invención comprende un fragmento de IsdA y/o IsdB que se describe en el documento WO 01/98499 o WO 03/11899.
Toxinas y reguladores de la virulencia
Los miembros de esta familia de proteínas incluyen toxinas tales como toxina alfa, hemolisina, enterotoxina B y TSST-1, así como proteínas que regulan la producción de toxinas tales como RAP.
Toxina alfa (Hla)
La toxina alfa es un importante determinante de la virulencia producido por la mayor parte de las cepas de S. aureus. Es una toxina formadora de poros con actividad hemolítica. Se ha demostrado que los anticuerpos frente a la toxina alfa neutralizan los efectos perjudiciales y mortales de la toxina alfa en modelos animales (Adlam y col 1977 Infect. Immun. 17; 250). Las plaquetas, las células endoteliales y las células mononucleares humanas son sensibles a los efectos de la toxina alfa.
La alta toxicidad de la toxina alfa requiere que deba detoxificarse antes de usarse como un inmunógeno. Esto puede lograrse mediante tratamiento químico, por ejemplo, mediante el tratamiento con formaldehído, glutaraldehído u otros reactivos de reticulación o mediante la conjugación química a polisacáridos bacterianos, tal como se describe más adelante.
Una forma adicional de eliminar la toxicidad es introducir mutaciones puntuales que eliminan la toxicidad mientras mantienen la antigenicidad de la toxina. La introducción de una mutación puntual en el aminoácido 35 de la toxina alfa, en la que un resto de histidina se sustituye por un resto de leucina, da como resultado la eliminación de la toxicidad mientras que se mantiene la inmunogenicidad (Menzies y Kernodle 1996; Infect. Immun. 64; 1839). La histidina 35 parece ser crítica para la oligomerización apropiada requerida para la formación de poros y la mutación de este resto conduce a la pérdida de toxicidad.
Cuando se incorpora en las composiciones inmunogénicas de la invención, la toxina alfa se detoxifica opcionalmente mediante la mutación de la His 35, por ejemplo, sustituyendo la His 35 por Leu o Arg. En una realización alternativa, la toxina alfa se detoxifica mediante la conjugación a otros componentes de la composición inmunogénica, por ejemplo a polisacáridos capsulares o PNAG, lo más Preferentemente al polisacárido de tipo 5 de S. aureus y/o al polisacárido de tipo 8 de S. aureus y/o a PNAG.
22 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Proteína activadora de ARN III (RAP)
RAP no es en sí misma una toxina, sino que es un regulador de la expresión de factores de virulencia. RAP se produce y se secreta por estafilococos. Activa el sistema de regulación agr de otros estafilococos y activa la expresión y liberación posterior de factores de virulencia, tales como hemolisina, enterotoxina B y TSST-1.
Otras proteínas inmunodominantes
Proteína asociada a la acumulación (Aap)
Aap es una proteína de 140 kDa que es esencial para la acumulación de cepas de S. epidermidis sobre superficies (Hussain y col Infect. Immun. 1997, 65; 519). Las cepas que expresan esta proteína produjeron cantidades significativamente mayores de biopelícula y Aap parece participar en la formación de la biopelícula. Los anticuerpos frente a Aap pueden inhibir la formación de la biopelícula e inhiben la acumulación de S. epidermidis
Antígeno SsaA secretor de estafilococos
SsaA es una proteína fuertemente inmunogénica de 30 kDa encontrada tanto en S. aureus como en S. epidermidis (Lang y col 2000 FEMS Immunol. Med. Microbiol. 29; 213). Su expresión durante la endocarditis sugirió un papel específico en la virulencia para la patogénesis de la enfermedad infecciosa.
SsaA contiene una secuencia líder en el extremo N-terminal y un sitio de escisión de peptidasa señal. El péptido líder va seguido por una región hidrófila de aproximadamente 100 aminoácidos desde el resto 30 hasta el resto 130.
Un fragmento opcional de SsaA que va a incorporarse en la composición inmunogénica de la invención se forma de la proteína madura (aminoácidos 27 hasta el extremo C-terminal o aminoácidos 30 hasta el extremo C-terminal).
Un fragmento opcional adicional contiene la zona hidrófila de SsaA desde el aminoácido 30 hasta el aminoácido 130.
Combinaciones
Las infecciones producidas por estafilococos evolucionan a través de varias fases diferentes. Por ejemplo, el ciclo vital de los estafilococos implica la colonización comensal, el inicio de la infección accediendo a los tejidos colindantes o al torrente circulatorio, la multiplicación anaerobia en la sangre, la interacción entre los determinantes de virulencia de S. aureus y los mecanismos de defensa del hospedador y la inducción de complicaciones que incluyen endocarditis, la formación de abscesos metastáticos y el síndrome de septicemia. Diferentes moléculas en la superficie de la bacteria participarán en diferentes etapas del ciclo de infección. Mediante la selección como diana de la respuesta inmunitaria frente a una combinación de antígenos particulares implicados en diferentes procesos de la infección por estafilococos, resultan afectados múltiples aspectos de la función de los estafilococos y esto puede dar como resultado una buena eficacia de la vacuna.
En particular, las combinaciones de ciertos antígenos de diferentes clases, algunos de los cuales participan en la adhesión a las células hospedadoras, algunos de los cuales participan en la obtención de hierro o en otras funciones transportadoras, algunos de los cuales son toxinas o reguladores de la virulencia y antígenos inmunodominantes, pueden provocar una respuesta inmunitaria que protege frente a las múltiples fases de la infección.
Algunas combinaciones de antígenos son particularmente eficaces para inducir una respuesta inmunitaria. Esto puede medirse o bien en ensayos con modelos animales, tal como se describe en los ejemplos y/o utilizando un ensayo opsonofagocítico, tal como se describe en los ejemplos. Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que varias características de la respuesta inmunitaria frente a la combinación de antígenos permiten tales combinaciones eficaces de antígenos. Los propios antígenos normalmente se exponen en la superficie de las células de estafilococos, tienden a estar conservados, pero también tienden a no estar presentes en cantidad suficiente en la superficie de la célula como para que tenga lugar una respuesta bactericida óptima usando anticuerpos provocados frente al único antígeno. La combinación de los antígenos de la invención puede dar como resultado una formulación que provoca una combinación de anticuerpos ventajosa que interacciona con la célula de estafilococo más allá de un umbral crítico. A este nivel crítico, suficientes anticuerpos de calidad suficiente se unen a la superficie de la bacteria para permitir o bien la muerte eficaz mediante el complemento o bien la neutralización de la bacteria. Esto puede medirse o bien en un modelo de exposición con animales o bien en un ensayo de opsonización, tal como se describe en los ejemplos.
Las composiciones inmunogénicas preferidas de la invención comprenden una pluralidad de proteínas seleccionadas de al menos dos categorías diferentes de proteínas, que tienen diferentes funciones dentro de los estafilococos. Ejemplos de tales categorías de proteínas son las proteínas de unión extracelular, las proteínas transportadoras tales como las proteínas de obtención de Fe, las toxinas o los reguladores de la virulencia y otras proteínas inmunodominantes.
En una realización preferida, la composición inmunogénica de la invención comprende además un número de proteínas igual o superior a 2, 3, 4, 5 o 6 seleccionadas de 2, 3 o 4 grupos diferentes seleccionados de;
23
- ●
- Grupo a) proteínas de unión a componentes extracelulares;
- ●
- Grupo b) proteínas transportadoras;
- ●
- Grupo c) toxinas o reguladores de la virulencia
- ●
- Grupo d) proteínas estructurales.
5 En una realización preferida, la composición inmunogénica de la invención comprende además un número de proteínas igual o superior a 2, 3, 4, 5 o 6 seleccionadas de 2, 3 o 4 de los grupos siguientes:
● grupo a) -al menos una proteína de unión a componentes extracelulares de estafilococos, o fragmento de la misma, seleccionada del grupo constituido por receptor de laminina, proteína de unión a saliva/MntC/SitC, EbhA, EbhB, proteína de unión a elastina (EbpS), EFB (FIB), SBI, ClfA, SdrC, SdrG, SdrH, lipasa GehD, SasA, FnbA,
10 FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npasa, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, proteína de unión a vitronectina, proteína de unión a fibrinógeno, coagulasa, Fig y MAP;
● grupo b) -al menos una proteína transportadora de estafilococos, o fragmento de la misma, seleccionada del grupo constituido por transportador ABC inmunodominante, IsdA, IsdB, trasportador de Mg2+, HarA, SitC y transportador Ni ABC;
15 ● grupo c) -al menos un regulador de la virulencia, toxina o fragmento de los mismos, de estafilococos, seleccionados del grupo constituido por toxina alfa (Hla), mutante H35R de toxina alfa, proteína activadora de ARN III (RAP);
● grupo d) -al menos una proteína estructural de estafilococos o fragmento inmunogénico de la misma, seleccionada del grupo constituido por MRPII y autolisina.
20 En una realización preferida, la composición inmunogénica de la invención comprende un número de proteínas igual
o superior a 2, 3, 4, 5 o 6 seleccionadas de 2 o 3 de los grupos siguientes:
● grupo a)-al menos una proteína de unión a componentes extracelulares de estafilococos, o fragmento inmunogénico de la misma, seleccionada del grupo constituido por receptor de laminina, proteína de unión a saliva/MntC/SitC, EbhA, EbhB, proteína de unión a elastina (EbpS), EFB (FIB), SBI, autolisina, ClfA, SdrC, SdrG,
25 SdrH, lipasa GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npasa, IsaA/PisA, SsaA, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, proteína de unión a vitronectina, proteína de unión a fibrinógeno, coagulasa, Fig y MAP;
● grupo b)-al menos una proteína transportadora de estafilococos, o fragmento inmunogénico de la misma, seleccionada del grupo constituido por transportador ABC inmunodominante, IsdA, IsdB, HarA, trasportador de Mg2+, SitC y transportador Ni ABC;
30 ● grupo c)-al menos un regulador de la virulencia, toxina o fragmento de los mismos, de estafilococos, seleccionados del grupo constituido por toxina alfa (Hla), mutante H35R de toxina alfa, proteína activadora de ARN III (RAP).
En una realización preferida, la composición inmunogénica de la invención contiene al menos una proteína seleccionada del grupo a) y una proteína adicional seleccionada del grupo b) y/o el grupo c).
35 En una realización adicional, la composición inmunogénica de la invención contiene al menos un antígeno seleccionado del grupo b) y una proteína adicional seleccionada del grupo c) y/o del grupo a).
En una realización adicional, la composición inmunogénica de la invención contiene al menos un antígeno seleccionado del grupo c) y una proteína adicional seleccionada del grupo a) y/o del grupo b).
Una combinación de proteínas opcional en la composición inmunogénica de la invención comprende el receptor de
40 laminina y 1, 2, 3, 4 o 5 antígenos adicionales seleccionados del grupo constituido por transportador ABC inmunodominante, IsdA, IsdB, trasportador de Mg2+, transportador Ni ABC, SitC, toxina alfa, mutante H35L o H35R de toxina alfa, RAP, Aap y SsaA.
Una combinación de proteínas adicional en la composición inmunogénica de la invención comprende SitC y 1, 2, 3, 4
o 5 antígenos adicionales seleccionados del grupo constituido por transportador ABC inmunodominante, IsdA, IsdB,
45 trasportador de Mg2+, transportador Ni ABC, SitC, toxina alfa, mutante H35L o H35R de toxina alfa, RAP, Aap y SsaA.
Una combinación de proteínas adicional en la composición inmunogénica de la invención comprende EbhA y 1, 2, 3, 4 o 5 antígenos adicionales seleccionados del grupo constituido por transportador ABC inmunodominante, IsdA, IsdB, trasportador de Mg2+, transportador Ni ABC, SitC, toxina alfa, mutante H35L o H35R de toxina alfa, RAP, Aap
50 y SsaA.
Una combinación de proteínas adicional en la composición inmunogénica de la invención comprende EbhB y 1, 2, 3, 4 o 5 antígenos adicionales seleccionados del grupo constituido por transportador ABC inmunodominante, IsdA, IsdB, trasportador de Mg2+, transportador Ni ABC, SitC, toxina alfa, mutante H35L o H35R de toxina alfa, RAP, Aap y SsaA.
55 Una combinación de proteínas adicional en la composición inmunogénica de la invención comprende EbpS y 1, 2, 3, 4 o 5 antígenos adicionales seleccionados del grupo constituido por transportador ABC inmunodominante, IsdA,
24
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-
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